JPH09500396A - 新規フラノジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は心不整脈の治療に有用な、構造式（Ｉ）及び（II）により表される新規化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 新規フラノジアゼピン類発明の背景 不整脈は心筋梗塞や心不全などの心臓病の合併症として生じることが多い。重 度症例では、不整脈は心室細動を生じ、突然死の原因となり得る。 種々の抗不整脈剤が現在市販されているが、満足な効果と高い安全性とを兼備 するものは得られていない。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類 によるクラスＩの抗不整脈剤は活動電位の上昇運動の最大速度（Ｖｍａｘ）の選 択的抑制をもたらし、心室細動の予防には不適切である。更に、安全性に関する 問題もあり、即ちインパルス伝導の抑制により心筋収縮性の低下をもたらし、不 整脈を誘発する傾向がある。それぞれクラスII及びIVに属するβアドレナリン受 容体遮断薬とカルシウム拮抗薬は、その効果が特定型の不整脈に限られていたり 、特定の心血管病患者では心機能抑制特性により禁忌であるという欠点がある。 もっとも、安全性についてはクラスＩの抗不整脈剤よりも 優れている。 クラスIIIの抗不整脈剤はＶｍａｘをさほど低下させずに活動電位の持続時間 の選択的延長をもたらす薬剤である。このクラスの薬剤は多くない。例えばソタ ロールやアミオダロンなどはクラスIII特性をもつことが示されている。しかし ながら、ソタロールはクラスIIの効果もあるので、心機能低下を生じる恐れがあ り、所定の感受性患者では禁忌となる。また、アミオダロンは副作用により厳し い制限がある。このクラスの薬剤は心室細動の予防に有効であると期待される。 純粋なクラスIII抗不整脈剤は、クラスＩ不整脈剤に認められるような活動電位 伝導の抑制による心筋機能低下又は不整脈誘発を生じないものと定義される。発明の要約 本発明は抗不整脈剤として有用な、構造式Ｉ及びII： ［式中、 ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリール（ここでアリール環は非置換 又は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、ＮＲ⁵Ｒ⁶もしくはヒドロキシにより置換され ている）、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 であり Ｒ¹は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆置換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルアリール、アリール、置換アリール（ここでアリール環は非置換又は、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アル キル、ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、ＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されている）、複 素環、ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、 Ｒ²はＨ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はアルキルアミンであり、 ＸはＯであるか、あるいは Ｒ²とＸは一緒になってＣ₁−Ｃ₆で置換されているかもしくは非置換のイミダゾ リン、イミダゾールもしくはトリアゾールを含む複素環を形成してもよく、 Ｒ³は非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＯ₂、シアノ、ＣＯＯＨ 、ＣＯＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換 基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶である）であり、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか又は、Ｒ⁵とＲ⁶は 一緒になって５もしくは６員環を形成してもよい］ により表される新規化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、水和物もしくは結 晶形態、そのラセミ混合物もしくは個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混 合物、純ジアステレオマーもしくはエナンチオマーに関する。 本発明は不整脈の治療を必要とする患者に前記新規化合物又は組成物の１種を 投与することによる不整脈の治療方法にも関する。発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は、構造式Ｉ及びII： ［式中、 ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリール（ここでアリール環は非置換 又は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、ＮＲ⁵Ｒ⁶もしくはヒドロキシにより置換され ている）、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 であり、 Ｒ¹は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆置換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルアリール、アリール、置換アリール（ここでアリール環は非置換又は、 Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁵ Ｒ⁶Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、ＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されている）、複素環、ＮＲ⁵ Ｒ⁶であり、Ｒ²はＨ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はアルキルアミ ンであり、 ＸはＯであるか、あるいは Ｒ²とＸは一緒になってＣ₁−Ｃ₆で置換されているかもしくは非置換のイミダゾ リン、イミダゾールもしくはトリアゾールを含む複素環を形成してもよく、 Ｒ³は非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＯ₂、シアノ、ＣＯＯＨ 、ＣＯＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換 基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶である）であり、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか又は、Ｒ⁵とＲ⁶は 一緒になって５もしくは６員環を形成してもよい］ を有する化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、水和物もしくは結晶形態、そ のラセミ混合物もしくは個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、純ジ アステレオマーもしくはエナンチオマーである。 式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形 成される式Ｉ及びIIの化合物の慣用非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。 例えば、このような慣用非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸 、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸 、グルコン酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ ン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン 酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル 酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセ チオン酸等の有機酸から製造される塩を含む。 本発明の医薬的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分を含む式Ｉ及びIIの化 合物から慣用化学法により合成することができる。一般に、これらの塩は適切な 溶剤又は種々の併用溶剤中で遊離塩基又は酸を計算量又は過剰の所望の塩形成無 機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造される。 本発明の新規化合物の１態様は下記構造： により表すことができる。 本発明の新規化合物の特定例はＲが であり、Ｒ¹がフェニルであり、Ｒ²がメチルであり、ＸがＯである化合物である 。この型の化合物の製造を実施例Ｉに説明し、図式Ｉに概略的に示す。 実施例Ｉ 本実施例では図式Ｉに要約した合成経路を更に詳しく説明する（注：化合物名 の前に括弧内に示した番号は図式中の構造に対応する）。（１）２−ベンゾイル−３−フロ酸 窒素雰囲気下、−７８℃〜−５５℃でテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の３ −フロ酸（２２．４ｇ，０．２ｍｏｌ）の撹拌溶液にリチウムジイソプロピルア ミド（２７６ｍＬ，１．５Ｍシクロヘキサン溶液，０．４ｍｏｌ）を４５分間か けて滴下した。１時間後に温度を１／２時間かけて−１０℃まで上げた。黄色い 溶液を−７８℃まで再冷却し、ベンゾニトリル（２０．６ｇ，０．２ｍｏｌ）を １／４時間かけて加えた。−７８℃で１時間後、温度を２．５時間かけて０℃ま で上げた。０℃で１時間後、反応混合物を冷水（２００ｍＬ）で希釈した。テト ラヒドロフランを減圧除去した。残渣を塩酸でｐＨ５まで酸性化し、室温で一晩 放置した。混合物を更にｐＨ３まで酸性化し、沈殿した黄褐色固体をエーテル（ ６００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。生成物（２６．０ｇ）を塩 化ｎ−ブチル（１００ｍＬ）と石油エーテル（１００ｍＬ）から再結晶させた。 回収された淡黄褐色固体の重量は２０．５ｇであった。（２）２−ベンゾイル−３−フロイルアジド ２−ベンゾイル−３−フロ酸（２７ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を無水アセトン（ ５００ｍＬ）に溶かした。溶液を窒素雰囲気下に０℃まで冷却し、トリエチルア ミン（２０．９ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）、次いでクロロギ酸エチル（１５．３ｍ Ｌ，０．１６ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３／４時間撹拌し、ナトリウム アジド（１３．６５ｇ，０．２１ｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。１時 間後に固体混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、アセトンを室温で減圧除去した。 残留油−水混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。抽出層をあわせて飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧濃縮し、定量的収 量（３０ｇ）のアシルアジドを赤色液体として得た。この生成物を精製せずに中 和反応で使用した。（４）（２−ベンゾイルフラン−３−イル）カルバミン酸 ｔ−ブチル ２−ベンゾイル−３−フロイルアジド（３０ｇ，０．１ ２５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、ｔ−ブチルアルコ ール（１４ｍＬ）を加えた。窒素発生が停止するまで混合物を窒素下に６０℃の 油浴中で４時間加熱した。次いで氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチ ル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で脱水し、濾過及び減圧濃縮した。粘性茶色液体を得た（３０．２ｇ）。（５又は６）３−アミノ−２−ベンゾイルフラン ２種の手順を使用してこの中間体を生成した。これらの手順を本明細書では方 法Ａ及び方法Ｂとして説明する。 方法Ａ：（２−ベンゾイルフラン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３０ ．１ｇ，０．１０５ｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃ まで冷却し、無水塩化水素ガスで飽和した。混合物を一晩放置し、温度を室温ま で上昇させた。次に、混合物を減圧濃縮し、過剰の塩化水素を除去した。残留固 体を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）にとった 。酢酸エチル溶液を活性炭で濾過し、黄色濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過 及び減圧濃縮し、黄色固体（１５．５ｇ）を得た。 方法Ｂ：（２−ベンゾイルフラン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１０ ０ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶かした。溶液を０ ℃まで冷却し、ヨウ化トリメチルシリル（８３．６ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ） を窒素下に加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、減圧下に濃縮乾涸した。 残渣をエーテル（３ｍＬ）に懸濁し、メタノール（０．０７ｍＬ）を加え、溶液 を形成した。溶液を減圧濃縮し、方法Ａで得たと同一の生成物を得た。（７）３−（２−ブロモアセトアミド）−２−ベンゾイルフラン ３−アミノ−２−ベンゾイルフラン（４．９３ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を無水 塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした。溶液を窒素下に０℃まで冷却し、トリエ チルアミン（３．８ｍＬ，０．０２７５ｍｏｌ）、次いで臭化ブロモアセチル（ ２．４ｍＬ，０．０２７５ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した。 次に１０％トリエチルアミン及び臭化ブロモアセチルを追加し、反応混合物を一 晩放置した。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（７５ｍＬ）を加えた 。酢酸エチル層を分離し、飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び減圧濃縮した。理論収量 （７．７ｇ）の黄褐色固体を得た。（８）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−フロ［３ ，２−ｅ］ジアゼピン 無水エタノール（５０ｍＬ）を０℃で無水アンモニアガスで飽和した。この溶 液に３−（２−ブロモアセトアミド）−２−ベンゾイルフラン（７．７ｇ，０． ０２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した 。次に、反応フラスコを密閉し、室温で一晩放置した。反応混合物を減圧濃縮し 、過剰のアンモニアを除去し 篩（５ｇ）を加えた。環化が実質的に完了するまで（５時間）混合物を還流温度 で加熱した。分子篩を濾去し、エタノールを減圧除去した。残留固体を酢酸エチ ル（５００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル抽出層を飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び減圧濃縮し、茶色固体（ ８．４ｇ）を得た。酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより 純生成物３．１４ｇを得た。ｍｐ２２０〜２２２℃。（９）２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン 窒素雰囲気下、鉱油（０．６４ｇ，０．０１６ｍｏｌ）中６０％水素化ナトリ ウムから無水ヘキサンで鉱油を洗い流した。次に２，３−ジヒドロ−２−オキソ −５−フェニル−１Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン（３．１１ｇ， ０．０１３８ｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液を氷浴冷 却下に加えた。１／２時間後、ヨウ化メチル（２．３７ｇ，０．０１６６ｍｏｌ ）を加えた。室温で１時間後にジメチルホルムアミドを減圧除去した。残渣を酢 酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶かした。混合物を重炭 酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル溶液を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸 ナトリウムで脱水し、濾過及び減圧濃縮した。琥珀色油状物が得られ、放置する と凝固した（３．３１ｇ）。（１０）２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミド−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−フロ［３，２ −ｅ］ジアゼピン−２−オン（２．９０ｇ，０．０１２ｍｏｌ）の無水トルエン （７０ｍｌ） 溶液を−１０℃まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（３．５５ｇ，０．０３ｍ ｏｌ）を加えた。混合物を１／４時間撹拌した後、亜硝酸イソアミル（２．９０ ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を数分間かけて滴下した。−１０℃で１．５時間後に反 応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び酢酸（５０ｍｌ） の冷混合物に注いだ。重炭酸ナトリウムを加えて混合物を塩基性化した。酢酸エ チル溶液を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過及び減圧 濃縮し、琥珀色油状物（２．４７ｇ）を得た。（１１）３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミド−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−２−オン（２．５６ｇ，９．５ｍｍｏｌ ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶かし、窒素下に炭素担持５％パラジウム（２．０ｇ ）を加えた。混合物を１０ＰＳＩＧ水素下で３．５時間水素化した。触媒を濾過 し、濾液を減圧濃縮した。残留琥珀色油状物を飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）で 中和し、酢酸エチル（１５０ｍｌを３回に分けて）で抽出した。 抽出層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過及び減圧濃縮し、粘性油状物（１．５８ｇ） を得た。水溶液を再処理し、追加の同一油状物（０．１１ｇ）を得た。１０％メ タノールクロロホルムを使用して生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製した。精製物は黄色油状物（１．１４ｇ）であった。（１２）Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシル プロパンアミド ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４− フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−２−オン（２５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と３ −シクロヘキシルプロピオン酸（１７２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン （５ｍｌ）に溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０６ｍｇ，１．０ｍ ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル 尿素を濾過し、濾液を減圧濃縮し、薄黄色固体（４４４ｍｇ）を得た。酢酸エチ ルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体（３０５ｍｇ）を得 た。ｍｐ２１１〜２ １４℃。（１３）Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジク ロロフェニル）プロパンアミド ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４− フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−２ーオン（２５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を窒 素下に無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした。次に３−（２，４−ジ クロロフェニル）プロピオン酸（２１９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８ ８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０３ｍ ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を 加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、残 渣を酢酸エチル（３５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）に溶かした。酢酸エチルを分離し 、１．５Ｎ ＨＣｌと水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過及び減圧濃縮し、 薄黄色固体（４４６ｍｇ）を得た。酢酸エチルを使用してシリカゲルクロ マトグラフィーにより生成物３４０ｍｇを得、酢酸エチルから再結晶させた。白 色固体の融点は２１４〜２１５．５℃であった（重量２５８ｍｇ）。 単に手順の最終段階で適当なカルボン酸を使用するだけでＲを他の基に置換す ることができる。 本発明の新規化合物の他の特定例は、Ｒが であり、Ｒ¹がｔ−ブチルであり、Ｒ²がメチルである化合物である。この型の化 合物の製造を実施例IIに説明し、図式IIに概略的に示す。 実施例II （１４）２−ピバロイル−３−フロ酸 ３−フロ酸（８．９７ｇ，０．０８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍ ｌ）溶液を−７０℃まで冷却し、窒素下に−７０〜−２０℃でＴＨＦ−エチルベ ンゼン−ヘプタン（８０ｍｌ，０．１６ｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルア ミドの２．０Ｍ溶液を３／４時間かけて滴下し、黄褐色懸濁液を得た。−２０℃ で１．７５時間撹拌後に赤色溶液が形成された。この溶液に−４０℃でＮ−メト キシ−Ｎ−メチルピバルアミド（１１．６７ｇ，０．０８ｍｏｌ）のテトラヒド ロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩放置した。次いで 氷冷し、６Ｎエタノール性塩化水素（５０ｍｌ）で中和した。中和した溶液を１ ．５Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で酸性化し、エーテル（３００ｍｌ）で抽出した 。エーテル抽出層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過及び減圧 濃縮し、茶色固体（１５．４ｇ）を得た。ヘキサン−ＴＨＦ−酢酸(１０−２− ０．２)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより黄色固体(９．８ｇ)を 得た。ｍｐ８５〜８９℃。（１５）２−ピバロイル−３−フロイルアジド ２−ピバロイル−３−フロ酸（１．９６ｇ，０．０１ｍｏｌ）をアセトン（４ ０ｍｌ）に溶かし、溶液を窒素下に０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１．７ ｍｌ，０．０１２ｍｏｌ）、次いでクロロギ酸エチル（１．２４ｍｌ，０．０１ ３ｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。ナトリウムアジド（１．１１ ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の水（４ｍｌ）溶液を加え、懸濁液を更に２時間０℃で 撹拌した。固体を濾去し、濾液を水（２５ｍｌ）で希釈した。減圧濃縮し、アセ トンを除去した。油−水残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を飽和 ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過及び濃縮し、ＨＰＬＣにより純度 ８７％の琥珀色油状物（２．０６ｇ）を得た。（１６）（２−ピバロイルフラン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル ２−ピバロイル−３−フロイルアジド（２．０５ｇ，０．０１ｍｏｌ）を１， ４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、ｔ−ブチルアルコール（１．２ｍｌ，０ ．０１３ｍｏｌ）を加えた。窒素の発生が停止するまで溶液を窒素下で６０℃に ４．５時間加熱した。次にジオキサンを減圧除去し、残渣を水（４０ｍｌ）で希 釈した。生成物を酢酸エチル （４０ｍｌ）で抽出し、抽出層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、 濾過及び減圧濃縮し、琥珀色油状物（２．１７ｇ）を得た。（１７）３−アミノ−２−ピバロイルフラン （２−ピバロイルフラン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２．１５ｇ， ８．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）溶液を０℃で無水塩化水素ガスで飽 和した。溶液を室温で５時間撹拌した後、減圧下に蒸発乾涸した。残留固体を酢 酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ）に溶かした。更に固体Ｎ ａＨＣＯ₃を加えて混合物を塩基性化した。酢酸エチル抽出層を分離し、飽和Ｎ ａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過及び減圧濃縮し、琥珀色液体（１． ３４ｇ）を得た。（１８）３−（２−ブロモアセトアミド）−２−ピバロイルフラン 窒素下に３−アミノ−２−ピバロイルフラン（１．３３ｇ，８．０ｍｍｏｌ） を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルア ミン（１．３４ｍｌ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化２−ブロモアセチル （１．９４ｇ，９．６ｍｍｏ１）を１／４時間か けて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ） 及び飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過及び減圧濃縮した。理論量の茶色油状物（２． １８ｇ）を得た。（１９）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ｔ−ブチル−１Ｈ−１，４−フロ ［３，２−ｅ］ジアゼピン 無水エタノール（２５ｍｌ）を０℃で無水アンモニアで飽和し、３−（２−ブ ロモアセトアミド）−２−ピバロイルフラン（２．１８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の エタノール（５ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下した。２．５時間後までにブロ モ化合物が反応し、アミンを形成した。過剰のアンモニアとエタノールを減圧除 去した。残留油−固体混合物をエタノール（２５ｍｌ）に溶かし、３Å分子篩（ ２．５ｇ）を加えた。混合物を窒素下で還流温度に９６時間加熱し、環化物を得 た。クロマトグラフィーにより薄黄色固体０．５８ｇを得た。ｍｐ１７８〜１８ ２℃。（２０）２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−ｔ−ブチル−１Ｈ− １，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン 化合物８の手順で化合物８を化合物１９に置き換えると、２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−ｔ−ブチル−１Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピンの Ｎ−メチル化が達せられる。Ｎ−メチル化構造２０は５−フェニル類似体につい て記載したように単離する。（２１）２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミド−５−ｔ−ブチル− １Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−２−オン 化合物９の手順で構造９を構造２０に置き換えると、５−ｔ−ブチル系の３− オキシイミド類似体が調製される。（２２）３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−ｔ−ブチル−１Ｈ− １，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−２−オン 化合物１０の手順で構造１０を対応する５−ｔ−ブチル類似体２１に置き換え 、接触水添により５−ｔ−ブチル系の３−オキシイミド基を３−アミノ基に還元 する。（２３）Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−ｔ−ブチル− １Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシ ルプロパンアミド ５−ｔ−ブチル系の所望の３−シクロヘキシルプロパンアミドは、化合物１２ 又は１３の手順で化合物１１を５−ｔ−ブチル等価化合物２２に置き換えること により得られる。化合物１３の手順を使用する場合には、３−（２，４−ジクロ ロフェニル）プロピオン酸を３−シクロヘキシルプロピオン酸に置き換えなけれ ばならない。（２４）Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−ｔ−ブチル− １Ｈ−１，４−フロ［３，２−ｅ］ジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジ クロロフェニル）プロパンアミド ５−ｔ−ブチル系の３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド誘導体 は、化合物１３の製造に関する実施例１の反応で中間体１１を対応する５−ｔ− ブチル等価物である化合物２２に置き換えることにより得られる。化合物１２の 手順を使用する場合には、３−シクロヘキシルプロピオン酸を３−（２，４−ジ クロロフェニル）プロピオン酸に置き換えなければならない。 この場合も、単に手順の最終段階で適当なカルボン酸を使用するだけでＲを他 の基に置換することができる。 本発明の新規化合物の別の特定例は、フラノジアゼピン 環系： （式中、Ｒは のいずれかであり、Ｒ¹はフェニルであり、Ｒ²はメチルであり、ＸはＯである） の８位に酸素を含む化合物である。この型の化合物の製造を実施例IIIに説明し 、図式IIIに概略的に示す。 実施例III （２５）３−ブロモ−２−フロ酸 ３−ブロモフラン（１４．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン （１００ｍｌ）溶液を窒素下に−７８℃まで冷却し、１．５Ｍのリチウムジイソ プロピルアミドのシクロヘキサン（７３．３ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）溶液を１／ ２時間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２．２５時間撹拌した。次に、混合 物を窒素下に撹拌しながら過剰の粉末ドライアイスに移し、一晩放置した。 水（１００ｍｌ）を加えて固体を溶解し、テトラヒドロフランを減圧除去した 。水性残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。 次に過剰の６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。酢 酸エチル抽出層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過及び減圧濃 縮し、黄褐色固体を得た。ヘキサン−ＴＨＦ−酢酸（１０−２−０．２）の混合 物を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより１１．４７ｇの２５を得た。（２６）３−ベンゾイル−２−フロ酸 ３−ブロモ−２−フロ酸（１．９１ｇ，０．０１ｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。次に２．５Ｍ のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８ｍｌ，０．０２ｍｏｌ）を窒素下に２ ０分間かけて滴下した。得られた薄黄色懸濁液を−７８℃で２時間撹拌した。 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．８２ｇ，０．０１１ｍｏｌ）の テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を数分間かけて滴下し、混合物を室温で一晩 放置した。混合物を氷冷し、６Ｎエタノール性塩化水素（７ｍｌ）を加えた。テ トラヒドロフランを減圧除去し、残渣をエーテル（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ ）に溶かした。エーテル層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過 及び減圧濃縮し、油状物を得た。ヘキサン−ＴＨＦ−酢酸（１０−３−０．２） の混合物を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより薄黄色固体２６（１． ３４ｇ）を得た。（２７）３−ベンゾイル−２−フロイルアジド ２−ベンゾイル−３−フロ酸（化合物２）を３−ベンゾイル−２−フロ酸（化 合物２６）に置き換える以外は実施例Ｉの手順を使用すると、対応するアシルア ジドが調製される。（２８）（３−ベンゾイルフラン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル 化合物２を化合物２７に置き換える以外は化合物４の手順に従ってｔ−ブチル アルコールの存在下にジオキサン中で加熱すると、アシルアジドの分解及び対応 するｔ−ブチルカルバメートへの転位が達せられる。（２９）２−アミノ−３−ベンゾイルフラン 化合物４を化合物２８に置き換える以外は化合物５及び６の手順に従ってｔ− ブチルカルバメートを加水分解すると、２−アミノ−３−ベンゾイルフラン（化 合物２９）が得られる。（３０）２−（２−ブロモアセトアミド）−３−ベンゾイルフラン 化合物７の手順を使用して２−アミノ−３−ベンゾイルフランを臭化ブロモア セチルでアシル化することができる。この手順で化合物６を化合物２９に置き換 えると標記化合物が得られる。（３１）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−フロ［ ２，３−ｅ］ジアゼピン 化合物７を化合物３０に置き換える以外は化合物８の手 順に従って化合物３０をアミノ化し、所望のジアゼピン中間体に環化する。（３２）２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−フロ［２，３−ｅ］ジアゼピン 化合物９の製造について記載した手順を使用してジアゼピン中間体３１をＮ− メチル化することができる。化合物８を中間体３１に置き換えると、標記構造が 得られる。（３３）２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミド−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−フロ［２，３−ｅ］ジアゼピン−２−オン 化合物１０の製造について記載した反応を使用し、化合物９を化合物３０に置 き換えると、３−オキシイミド類似体３３が調製される。（３４）３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−フロ［２，３−ｅ］ジアゼピン−２−オン オキシイミド同族体３３の還元は、化合物１１の製造手順に従って触媒的に実 施される。化合物１０を化合物３３に置き換えると、最後から２番目のアミノ中 間体３４が得 られる。（３５）Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−フロ［２，３−ｅ］ジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシル プロパンアミド 化合物１２の製造で記載したようなＤＣＣアシル化で化合物１１を化合物３４ に置き換えることにより所望の３−シクロヘキシルプロパンアミドが調製される 。（３６）Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−フロ［２，３−ｅ］ジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジク ロロフェニル）プロパンアミド アミノ中間体３４からの３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドの 合成は、化合物１３の製造手順により最良に達せられる。化合物１１を構造３４ に置き換えると、標記化合物が得られる。 本明細書全体を通して「複素環」なる用語を使用したが、この用語は、環系を 構成するために炭素以外に窒素、硫黄、酸素等の原子を使用する環状構造を意味 する。 本発明の新規化合物はクラスIIIの抗不整脈剤に必要な薬 理特性をもち、即ちＶｍａｘをさほど低下させずにｉｎ ｖｉｔｒｏ心筋活動電 位を延長し、麻酔したイヌでＱＴｃ間隔を延長する。 これらの化合物は心室及び心房（心室上）不整脈を含むあらゆる型の不整脈の 治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再入不整脈を防止し、心室細動に 起因する突然死を予防するのに特に有用である。これらの化合物は心臓ポンプ機 能不全の治療及び予防にも有効である。 本発明による不整脈の新規治療方法では、約０．０００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ 体重／日、好ましくは約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の前記化合物の １種又は医薬的に許容可能なその塩を１回又は２〜４回に分けて投与する。 これらの化合物は単独活性成分として投与してもよいし、他の抗不整脈剤又は 他の心血管剤と併用投与してもよい。 これらの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を上記用量で経口、腹腔内、皮 下、筋肉内、経皮、舌下又は静脈内投与する。静脈内投与するか、又は例えば当 業者に周知の方法により製造された錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、 懸濁液、シロップ、ウェファー、チューインガム 等の剤形で経口投与するのが好ましい。このような治療的に有用な組成物又は製 剤中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるように選択する。 本明細書中に抗不整脈剤として記載する化合物の活性は、下記試験手順により 測定されるようなＩＫｓ及びＩＫｒを遮断する能力により測定される。 文献（ＳａｎｇｕｉｎｅｔｔｉとＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，１９９０，ｔｗｏ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｌａｙｅｄ ａｃｔｉｆｉ ｅｒ Ｋ⁺ ｃｕｒｒｅｎｔ： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖ ｉｔｙ ｔｏ ｂｌｏｃｋ ｂｙ Ｃｌａｓｓ III ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈ ｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｇｅｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ．９６： １９５−２１５ ）に詳述されている全細胞電圧固定法を使用して単個モルモット心室筋細胞で外 向きカリウム電流を測定する。筋細胞はＬａｎｇａｎｄｏｒｆ潅流心臓の酵素（ コラゲナーゼとプロテアーゼ）消化により分離する。次に０．５Ｍ グルコン酸 カリウム、２５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｋ（２）ＡＴＰを充填した１ｍｍ平方内 腔付きピペットを用いて単個細胞を電圧固定する。ｍＭで表した場合に１３２Ｎ ａＣｌ、４ＫＣ ｌ、１．２ＭｇＣｌ₂、１０ＨＥＰＥＳ、１０グルコースを含有する溶液（ｐＨ ７．２）に温度３５℃で細胞を浸漬する。 各細胞を−５０ｍＶの保持電位に維持する。−８５から−５０ｍＶまでの電圧 勾配と−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０秒）までのステップとし て試験脱分極を適用する。Ｉ ［ＫＩ］は電圧勾配中のピーク外向き電流として 測定する。Ｉ ［Ｋｒ］は−１０ｍＶから−５０ｍＶまで再分極した際のテール 電流として測定する。Ｉ［ＫＳ］は＋５０ｍＶまでのパルス中の時間依存性電流 として測定する。電流は対照中に測定した後、２種の異なる濃度の薬剤に暴露後 に測定する。 この試験によると、本発明の化合物はＩＫｓ及び／又はＩＫｒ遮断薬として１ ０００ｎＭ未満のＩＣ₅₀をもつ。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１０月２５日 【補正内容】請求の範囲 １．構造式Ｉ又はII： ［式中、 ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリール（ここでアリール環は非置換 又は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、ＮＲ⁵Ｒ⁶もしくはヒドロキシにより置換され ている）、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 であり、 Ｒ¹は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆置 換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリール、アリール、置換アリール（ここでアリ ール環は非置換又は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、ＮＲ⁵Ｒ⁶により 置換されている）であり、 Ｒ²はＨ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はアルキルアミンであり、 ＸはＯであるか、あるいは Ｒ²とＸは一緒になってＣ₁−Ｃ₆で置換されているかもしくは非置換のイミダゾ リン、イミダゾールもしくはトリアゾールを含む複素環を形成してもよく、 Ｒ³は非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＯ₂、シアノ、ＣＯＯＨ 、ＣＯＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換 基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶である）であり、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか又は、Ｒ⁵とＲ⁶は 一緒になって５もしくは６員環を形成してもよい］ の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、水和物もしくは結晶形態、そのラセ ミ混合物もしくは個々のエナンチオ マー、ジアステレオマー混合物、純ジアステレオマーもしくはエナンチオマー。 （式中、Ｒは のいずれかであり、 Ｒ¹はフェニルであり、 Ｒ²はメチルであり、 ＸはＯである）から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。 ４．医薬的に許容可能なキャリヤーと、治療薬として有効な量の請求項１に記載 の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤。 ５．更に別の適切なクラスＩ、II、III又はIV抗不整脈剤を含む請求項４に記載 の医薬製剤。 ６．不整脈の治療を必要とする非ヒト患者に抗不整脈剤として有効な量の請求項 １に記載の化合物を投与する、不整脈の予防又は治療方法。 ７．別のクラスＩ、II、III又はIV抗不整脈剤を併用投与する請求項６に記載の 方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 ボールドウイン，ジヨン・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 レミー，デビツド・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式Ｉ及びII： ［式中、 ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリール（ここでアリール環は非置換 又は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、ＮＲ⁵Ｒ⁶もしくはヒドロキシにより置換され ている）、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、 であり、 Ｒ¹は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆置 換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリール、アリール、置換アリール（ここでアリ ール環は非置換又は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、ＮＲ⁵Ｒ⁶により 置換されている）、複素環、ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ²はＨ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、又はアルキルアミンであり、 ＸはＯであるか、あるいは Ｒ²とＸは一緒になってＣ₁−Ｃ₆で置換されているかもしくは非置換のイミダゾ リン、イミダゾールもしくはトリアゾールを含む複素環を形成してもよく、 Ｒ³は非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＯ₂、シアノ、ＣＯＯＨ 、ＣＯＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換 基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶である）であり、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか又は、Ｒ⁵とＲ⁶は 一緒になって５もしくは６員環を形成してもよい］ の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、水和物もしくは結晶形態、そのラセ ミ混合物もしくは個々のエナンチオ マー、ジアステレオマー混合物、純ジアステレオマーもしくはエナンチオマー。 ２．下記化合物： （式中、Ｒは のいずれかであり、 Ｒ¹はフェニル又はｔ−ブチルであり、 Ｒ²はメチルであり、 ＸはＯである）から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。 ３．下記化合物： （式中、Ｒは のいずれかであり、 Ｒ¹はフェニルであり、 Ｒ²はメチルであり、 ＸはＯである）から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。 ４．医薬的に許容可能なキャリヤーと、治療薬として有効な量の請求項１に記載 の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬製剤。 ５．更に別の抗不整脈剤又は他の心血管剤を含む請求項４に記載の医薬製剤。 ６．不整脈の治療を必要とする非ヒト患者に抗不整脈剤として有効な量の請求項 １に記載の化合物を投与する、不整脈の予防又は治療方法。 ７．別の抗不整脈剤又は他の心血管剤を併用投与する請求項６に記載の方法。