JPH09500393A - 抗不整脈性ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

抗不整脈性ベンゾジアゼピン類

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JPH09500393A JP7515175A JP51517595A JPH09500393A JP H09500393 A JPH09500393 A JP H09500393A JP 7515175 A JP7515175 A JP 7515175A JP 51517595 A JP51517595 A JP 51517595A JP H09500393 A JPH09500393 A JP H09500393A
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Abstract

(57)【要約】 3位にアミド又は尿素官能基をもつベンゾジアゼピン誘導体は不整脈の治療に有用である。該化合物は構造式(I)を有する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 抗不整脈性ベンゾジアゼピン類発明の背景 不整脈は心筋梗塞や心不全などの心臓病の合併症として生じることが多い。重 度症例では、不整脈は心室細動を生じ、突然死の原因となり得る。 種々の抗不整脈剤が現在市販されているが、満足な効果と高い安全性とを兼備 するものは得られていない。例えば、Vaughan−Williamsの分類 によるクラスIの抗不整脈剤は活動電位の上昇運動の最大速度(Vmax)の選 択的抑制をもたらし、心室細動の予防には不適切である。更に、安全性に関する 問題もあり、即ちインパルス伝導の抑制により心筋収縮性の低下をもたらし、不 整脈を誘発する傾向がある。それぞれクラスII及びIVに属するβアドレナリン受 容体遮断薬とカルシウム拮抗薬は、その効果が特定型の不整脈に限られていたり 、特定の心血管病患者では心機能抑制特性により禁忌であるという欠点がある。 もっとも、安全性についてはクラスIの抗不整脈剤よりも 優れている。 クラスIIIの抗不整脈剤はVmaxをさほど低下させずに活動電位の持続時間 の選択的延長をもたらす薬剤である。このクラスの薬剤は多くない。例えばソタ ロールやアミオダロンなどはクラスIII特性をもつことが示されている。しかし ながら、ソタロールはクラスIIの効果もあるので、心機能低下をもたらす恐れが あり、所定の感受性患者では禁忌となる。また、アミオダロンは副作用により厳 しい制限がある。このクラスの薬剤は心室細動の予防に有効であると期待される 。純粋なクラスIII抗不整脈剤は、クラスI不整脈剤に認められるような活動電 位伝導の抑制による心筋機能低下又は不整脈誘発を生じないものと定義される。発明の要約 本発明は一般構造式I: の化合物の投与による新規不整脈治療方法に関する。 本発明は、単独又はクラスI、クラスIIもしくはクラスIV抗不整脈剤の1種以 上と組み合わせて上記化合物の1種以上を活性成分として含有する医薬製剤にも 関する。発明の詳細な説明 本発明の新規不整脈治療方法は、不整脈の治療を必要とする宿主動物(ヒトを 含む)に有効量の構造式I: [式中、 R1は 1)非置換又は、Cl、F、CF3、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選 択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル、又は 2)インダン−5−イルであり、 R2及びR3は独立して 1)非置換もしくはフェニルで置換されたC1-3アルキル、又は 2)C3-7シクロアルキルであるか、あるいは R2とR3は一緒になって 1)これらの基が結合している窒素原子と共に5〜7員アザ環を形成し、該環は 環の1員として別の窒素原子を含んでもよく、 a)C1-3アルキル、及び b)−NCH2CF3 から選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよく、又は 2)6〜10員アザ二環を形成し、 R4は 1)非置換もしくはフェニルで置換されたC1-5アルキル、又は 2)フェニルであり、 R5は 1)水素、又は 2)C1-3アルキルである] の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することからなる。 特定の代表的な化合物は下表に示す化合物である。 式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形 成される式Iの化合物の慣用非毒性塩又は第4級アンモニウム塩を含む。例えば 、このような慣用非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン 酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ コール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸 、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、 安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、 トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオ ン酸等の有機酸から製造される塩を含む。 本発明の医薬的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分を含む式Iの化合物か ら慣用化学法により合成することができる。一般に、これらの塩は適切な溶剤又 は種々の併用溶剤中で遊離塩基又は酸を計算量又は過剰の所望の塩形成無機又は 有機酸又は塩基と反応させることにより製造される。 本発明の新規治療方法で有用な化合物はクラスIIIの抗不整脈剤に必要な薬理 特性をもち、即ちVmaxをさほど低 下させずにin vitro心筋活動電位を延長し、麻酔したイヌでQTc間隔 を延長する。 これらの化合物は心室及び心房(心室上)不整脈を含むあらゆる型の不整脈の 治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再入不整脈を防止し、心室細動に 起因する突然死を予防するのに特に有用である。これらの化合物は心臓ポンプ機 能不全の治療及び予防にも有効である。 本発明による不整脈の新規治療方法では、約0.0001〜約20mg/kg 体重/日、好ましくは約0.001〜約10mg/kg体重/日の前記化合物の 1種又は医薬的に許容可能なその塩を1回又は2〜4回に分けて投与する。 これらの化合物は単独活性成分として投与してもよいし、他の抗不整脈剤又は 他の心血管剤と併用投与してもよい。 これらの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を上記用量で経口、腹腔内、皮 下、筋肉内、経皮、舌下又は静脈内投与する。静脈内投与するか、又は例えば当 業者に周知の方法により製造された錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、 懸濁液、シロップ、ウェファー、チューインガム等の剤形で経口投与するのが好 ましい。このような治療的 に有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるように選 択する。 本明細書中に抗不整脈剤として記載する化合物の活性は、下記試験手順により 測定されるようなIKs及びIKrを遮断する能力により測定される。 文献(SanguinettiとJurkiewicz,1990,Two components of cardiac delayed actifi er K+ current: differential sensitiv ity to block by Class IIIantiarrhythm ic agents.J.Gen Physiol.96: 195−215) に詳述されている全細胞電圧固定法を使用して単個モルモット心室筋細胞で外向 きカリウム電流を測定する。筋細胞はLangandorf潅流心臓の酵素(コ ラゲナーゼとプロテアーゼ)消化により分離する。次に0.5M グルコン酸カ リウム、25mM KCl、5mM K(2)ATPを充填した1mm平方内腔 付きピペットを用いて単個細胞を電圧固定する。mMで表した場合に132Na Cl、4KCl、1.2MgCl2、10HEPES、10グルコース を含有する溶液(pH7.2)に温度35℃で細胞を浸漬する。 各細胞を−50mVの保持電位に維持する。−85から−50mVまでの電圧 勾配と−10mV(0.5秒)及び+50mV(1.0秒)までのステップとし て試験脱分極を適用する。I[KI]は電圧勾配中のピーク外向き電流として測 定する。I[Kr]は−10mVから−50mVまで再分極した際のテール電流 として測定する。I[KS]は+50mVまでのパルス中の時間依存性電流とし て測定する。電流は対照中に測定した後、2種の異なる濃度の薬剤に暴露後に測 定する。 この試験によると、本発明の化合物はIKs及び/又はIKr遮断薬として1 000nM未満のIC50をもつ。 実施例1 N−[3(R,S)−5−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−2,3 −ジヒドロ−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3 −イル]−N’−[3−メチルフェニル]尿素 ステップA5−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−2−オキソ−1 −プロピル−1,4−ベンゾジアゼ ピンの調製 2,5−ジオキソ−1−プロピル−1,4−ベンゾジアゼピン(実施例8参照 )(10.0g,46mmol)のジクロロメタン(200ml)溶液に、ジク ロロメタン(400ml)中の五塩化リン(11.5g,55mmol)を30 分間かけて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶剤を減圧除去し、 得られた油状物を高減圧下に乾燥した。油状物をジクロロメタン(200ml) に再溶解し、N−メチルシクロヘキシルアミン(15.6g,138mmol) のジクロロメタン(125ml)溶液を滴下した。添加が完了したら反応混合物 を18時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で洗浄 し、水層をジクロロメタン(2×100ml)で再抽出した。有機層をあわせて ブライン(100ml)で洗浄し、脱水(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃 縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、2%メタノール/0.5%0. 88アンモニア溶液/ジクロロメタン(3リットル)→5%メタノール/0.5 %0.88アンモニア溶液/ジクロロメタンを溶離剤としてフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製した。収量=15.8g(定量 的)、茶色油状物。1HNMR(DMSO)δ0.68(3H,t,J=7.3 Hz),1.84−2.04(3H,m),2.72(3H,s),3.40( 1H,d,J=12.2Hz),3.54(1H,m),3.88(1H,d, J=12.2Hz),4.22(1H,m),7.34(1H,m),7.50 (1H,d,J=7.43Hz),7.60(2H,m)。ステップB5−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−3−オキシイミ ノ−2−オキソ−1−プロピル−1,4−ベンゾジアゼピンの調製 ステップ(A)からの生成物(5g,16mmol)を無水トルエン(500 ml)に溶かし、窒素雰囲気下で−20℃まで冷却した。カリウムt−ブトキシ ド(8.59g,80mmol)を加え、30分後に亜硝酸イソアミル(2.3 6ml,17.6mmol)を滴下した。反応混合物を−20℃で18時間撹拌 した。水(50ml)を加えて反応を停止し、1M塩酸を加えて混合物をpH7 .4まで中和した。溶剤を減圧除去し、得られた固体をジクロロメタンに再懸濁 し、シリカに吸着させた。0.5%0.88アンモニウム溶液/2%メタノール /ジクロロメタン を溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグラフィー、次いで2%メタノール/ ジクロロメタン→5%メタノール/ジクロロメタンを溶離剤とするアルミナカラ ムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量=2.31g(42%)、 薄黄色泡状物。1HNMR(DMSO)δ0.52−2.06(16H,m), 2.60−2.92(3H,m),3.60(1H,m),4.26(1H,m ),7.22−7.66(14H,m),9.84及び10.02(1H,2× s)。 ステップ(C):N−[3(RS)−5−(N−シクロヘキシル−N−メチルア ミノ)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾ ジアゼピン−3−イル]−N’−[3−メチルフェニル]尿素の調製 ステップ(B)からの生成物(2.31g,6.8mmol)を活性化亜鉛( 8.83g,135mmol)及びトリフルオロ酢酸(5.21ml,67mm ol)と共に酢酸(40ml)に溶かした。反応混合物を激しく撹拌しながら4 0℃に8時間加熱した後、室温まで冷却し、ハイフロで濾過し、酢酸(2×20 ml)で洗浄した。溶剤を減圧除去し、得られた油状物をトルエンと共沸させ、 30 分間高減圧乾燥し、黄色泡状物を得た。泡状物をテトラヒドロフラン(50ml )に再溶解し、トリエチルアミン(1.0ml,7.4mmol)、次いでイソ シアン酸m−トリル(0.87ml,6.8mmol)を加えた。反応混合物を 室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(100ml) に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し、分離し、水 相をジクロロメタン(2×25ml)で再抽出した。有機層をあわせてブライン (50ml)で洗浄し、脱水(硫酸ナトリウム)し、溶剤を減圧除去し、濃青色 固体を得た。固体をメタノールに再溶解し、フラッシュシリカに吸着させた。0 .5%0.88アンモニア溶液/ジクロロメタンを溶離剤としてLobarカラ ム上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物を 黄色固体として単離した。収量=0.25g(8%)。mp118℃(未補正) 。1HNMR(DMSO)δ0.70(3H,t,J=7.4Hz), 0.9 0−1.90(13H,m),2.23(3H,s),2.68(3H,s), 3.64(1H,m),4.26(1H,m),4.90(1H,d,J=8. 4Mz),6.71(1 H,d,J=8.0Hz),6.92(1H,d,J=8.6Hz),7.12 (2H,m),7.16(1H,s),7.38(1H,m),7.51(1H ,d,J=7.5Hz),7.64(2H,m)。MS(CI)m/e462[ MH]+。元素分析。C273552・1.5H2Oの実測値:C66.38;H 7.72;N14.07。計算値:C66.37;H7.84;N14.33% 。 実施例2 (−)−N−[5−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−2,3−ジヒ ドロ−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル ]−N’−[3−メチルフェニル]尿素 ステップA : 94:5:1の1−クロロブタン:メタノール:酢酸を移動相(流速20ml /min、330nMで紫外検出)として用いてジニトロベンゾイルロイシンカ ラム(250×20mm内径、5μm)による分取キラルHPLCを使用して実 施例1のラセミ化合物(430mg)を分離した。2種のエナンチオマーはピー クA(最初に溶出)とピーク B(2番目に溶出)に有効に分離された。ステップB : ステップ(A)からのピークAを減圧蒸発させ、ジクロロメタンと炭酸ナトリ ウム溶液に分配した。有機相を脱水(MgSO4)し、減圧蒸発させ、得られた 残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、得られた固体を濾取し、ピークA(1 27mg)を得た。mp121−123℃。1HNMR(360MHz,D6−D MSO)δ0.69(3H,t,=7.4Hz),0.9−1.90(13H ,m),2.21(3H,s),2.66(3H,s),3.64(1H,m) ,4.25(1H,m),4.89(1H,d,=8.4Hz),6.70( 1H,d,=8.0Hz),6.94(1H,d,=7.5Hz),7.1 0(2H,m),7.16(1H,s),7.37(1H,m),7.50(1 H,d,=7.5Hz),7.65(2H,m),8.80(1H,s)。M S(CI)m/e462[MH]+。元素分析。C273552・0.85H2O の実測値:C68.38;H7.74;N14.29。計算値:C68.00; H7.76;N14.69。[α]22 D−114° (c=0.1,MeOH)。純度A:B≧99%。 実施例3 (+)−N−[5−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−2,3−ジヒ ドロ−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル ]−N’−[3−メチルフェニル]尿素 実施例2からのピークBを実施例2のステップBのピークAと同様に処理し、 所望の生成物を固体(62mg)として得た。mp126−127℃。1HNM R(360MHz,D6−DMSO)δ0.69(3H,t,=7.4Hz) ,0.9−1.90(13H,m),2.21(3H,s),2.66(3H, s),3.62(1H,m),4.25(1H,m),4.89(1H,d, =8.4Hz),6.70(1H,d,=8.0Hz),6.94(1H,d ,=7.5Hz),7.00(2H,m),7.17(1H,s),7.38 (1H,m),7.50(1H,d,=7.5Hz),7.65(2H,m) ,8.80(1H,s)。MS(CI)m/e462[MH]+。元素分析。C2 73552・0.2H2Oの実測値:C69.93; H7.54;N14.62。計算値:C69.71;H7.67;N15.05 %。[α]22 D+108°(c=0.1,MeOH)。純度B:A≧96.4% 。 実施例4 N−[3(RS)−5−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−2,3− ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ ル]−N’−[3−メチルフェニル]尿素 ステップA2−(N−ブロモアセチル−N−メチルアミノ)安息香酸メチルの 調製 臭化ブロモアセチル(209g,1.03mol)のジクロロメタン(200 ml)溶液をN−メチルアントラニル酸メチル(158g,0.96mol)の ジクロロメタン(1.4l)冷却(氷浴)溶液に滴下した。水酸化ナトリウム( 59g,1.47mol)の水(400ml)溶液をこの氷冷溶液に滴下した後 、添加後に反応混合物を室温で20時間撹拌した。有機相を分離し、1M塩酸( 500ml)、ブライン(300ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(400 ml)で洗浄し、脱水(硫酸ナトリウム)した後、蒸発させ、所望の生成物を固 体(255g,92 %)として得た。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ3.23(3H,s ),3.54(1H,d,=11Hz),3.60(1H,d,=11Hz ),3.90(3H,s),7.40(1H,d,=8Hz),7.51(1 H,dd,1 2 =8Hz),7.65(1H,dd,1 2 =8Hz), 8.04(1H,d,=8Hz)。ステップB2,5−ジオキソ−1−メチル−1,4−ベンゾジアゼピンの調製 2−(N−ブロモアセチル−N−メチルアミノ)安息香酸メチル(255g, 0.89mol)のメタノール(1.6l)氷冷溶液に、アンモニアガスを飽和 するまで通気した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で18時間放置した。沈 殿を集め、所望の生成物(79g)を得た。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメ タン(300ml)と10%クエン酸溶液(200ml)に分配した。有機層を 分離し、ブライン(200ml)で洗浄し、脱水(硫酸ナトリウム)した後、蒸 発させて固体を得、ジクロロメタン/石油エーテル(60−80)から再結晶さ せ、更に生成物(32.5g)を得た。合計収量=111.5g(73%)。m p 190−193℃。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ3.42(3H, s),3.80(2H,広幅s),6.80(1H,s),7.24(1H,d ,=8Hz),7.32(1H,dd,1 2 =8Hz),7.57(1H ,dd,1 2 =8Hz),7.90(1H,d,=8Hz)。元素分析。 C101022の実測値:C63.20;H5.25;N14.77。計算値: C63.15;H5.30;N14.73%。ステップC : 2,5−ジオキソ−1−プロピル−1,4−ベンゾジアゼピンの代わりに2, 5−ジオキソ−1−メチル−1,4−ベンゾジアゼピンを使用して実施例1のス テップA、B及びCと同様に所望の生成物を調製し、得られた白色固体をメタノ ール、水から再結晶させ、所望の生成物(70mg)を得た。mp145−14 7℃。1HNMR(360MHz,D6−DMSO)δ0.99(10H,m), 2.21(3H,s),2.65(3H,s),3.31(4H,m),4.9 2(1H,d,=8.4Hz),6.70(1H,d,=8.0Hz),6 .93(1H,d,=7.5Hz),7.09(2 H,m),7.17(1H,s),7.36(1H,m),7.49−7.69 (3H,m),8.80(1H,s)。MS(CI)m/e434[MH]+。 元素分析。C253152・0.75H2Oの実測値:C67.22;H7.2 3;N15.29。計算値:C67.17;H7.33;N15.67%。 実施例5 (−)−N−[5−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−2,3−ジヒ ドロ−2−オキソ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル] −N’−[3−メチルフェニル]尿素塩酸塩 実施例2のステップAと同様にキラルHPLCにより実施例4のラセミ混合物 から所望の生成物を分離した。ピークA(最初に溶出)を実施例2のステップB と同様に処理し、得られた遊離塩基をジクロロメタンに溶かした。エーテル性塩 化水素を加え、5分後に溶剤を減圧除去した。得られた油状物をジクロロメタン /エーテルから結晶させ、所望の塩酸塩を白色固体(100mg)として得た。 mp193−195℃。1HNMR(360MHz,D6−DMSO,トリフルオ ロ酢酸)δ0.95−1.95(10H, m),2.23(3H,s),3.12(3H,s),3.43(4H,m), 5.39(1H,m),6.76(1H,d,=7.2Mz),7.11−7 .90(7H,m)。MS(CI)m/e[MH]+。元素分析。C253152 ・HCl・1.5H2Oの実測値:C60.45;H7.02;N14.05。 計算値:C60.41;H7.02;N14.35%。[α]22 D−195°( c=0.1,MeOH)。純度A:B≧99%。 実施例6 (+)−N−[5−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−2,3−ジヒ ドロ−2−オキソ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル] −N’−[3−メチルフェニル]尿素塩酸塩 実施例2のステップAと同様にキラルHPLCにより実施例4のラセミ混合物 から所望の生成物を分離した。ピークB(2番目に溶出)を実施例5のピークA と同様に処理し、所望の塩酸塩(90mg)を得た。mp194−196℃。1 HNMR(360MHz,D6−DMSO+トリフルオロ酢酸)δ0.95−1 .95(10H,m), 2.24(3H,s),3.12(3H,s),3. 43 (4H,m),5.39(1H,m),6.76(1H,d,=7.5Mz) ,7.06−7.86(7H,m),9.20(1H,s)。MS(CI)m/ e434[MH]+。元素分析。C253152・HCl・2.35H2Oの実測 値:C58.28;H6.82;N13.47。計算値:C58.61;H7. 22;N13.67%。[α]22 D+154°(c=0.1,MeOH)。純度 B:A≧95%。 実施例7 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−(4− メチルピペリジン−1−イル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル] −N’−[3−メチルフェニル]尿素 ステップA5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1−メチル−3H−1,4−ベン ゾジアゼピン−2−オン塩酸塩 五塩化リン(1.2g)のジクロロメタン(50ml)溶液を室温で撹拌下に 1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン −2,5−ジオン(0.9g)のジクロロメタン(20ml)溶液に滴下した。 2時間後に溶剤を蒸発させ、揮発分をトルエンと 共沸蒸留させ、生成物をオレンジ色泡状物として得、これはそれ以上精製しなか った。ステップB1,2−ジヒドロ−1−メチル−5−(4−メチルピペリジン−1 −イル)−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン 粗5−クロロ−1,2−ジヒドロ−1−メチル−3H−1,4−ベンゾジアゼ ピン−2−オン塩酸塩(5mmol)のジクロロメタン(50ml)氷冷溶液に 、4−メチルピペリジン(1.56g)を加えた。室温まで昇温後に重炭酸ナト リウム(20ml)を加えた。有機相を分離し、脱水(Na2SO4)し、蒸発さ せてオレンジ色の油状物を得、CH2Cl2→CH2Cl2:MeOH95:5を溶 離剤としてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。ステップC1,2−ジヒドロ−1−メチル−3−オキシイミド−5−(4−メ チルピペリジン−1−イル)−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン 窒素下、−10℃未満に冷却した無水トルエン(50ml)中の1,2−ジヒ ドロ−1−メチル−5−(4−メチルピペリジン−1−イル)−3H−1,4− ベンゾジアゼ ピン−2−オン(0.64g)の溶液にカリウムt−ブトキシド(0.65g) を少量ずつ加えた。15分後に亜硝酸イソアミル(0.33ml)を一度に加え 、撹拌を25分間続けた。次にクエン酸(1M,20ml)を加え、混合物を酢 酸エチル(4×50ml)で抽出した。有機相をあわせて水洗し、脱水(Na2 SO4)し、蒸発させ、ガム状固体を得、これにジエチルエーテルを加えて磨砕 し、生成物を得た。mp225−228℃。1HNMR(360MHz,D6−D MSO)δ0.90−1.15(4H,m),1.20−1.36(1H,m) ,1.54−1.76(3H,m),2.77−3.01(2H,m),3.2 6(3H,s),3.69−4.24(2H,m),7.24−7.32。ステップD3−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−メチル5−(4−メチルピペ リジン−1−イル)−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン 1,2−ジヒドロ−1−メチル−3−オキシイミノ−5−(4−メチルピペリ ジン−1−イル)−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(0.27g) と炭素担持5%ルテニウム(0.16g)のメタノール(50ml)懸 濁液を70℃で24時間55psiH2で水素化した。次に触媒を濾去し、溶剤 を蒸発させた。残渣を濾過により精製し、溶剤を蒸発させた、CH2Cl2:Me OH98:2→9:1を溶離剤として残渣をシリカカラムクロマトグラフィーに より精製し、生成物を得た。ステップEN−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ −5−(4−メチルピペリジン−1−イル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン −3−イル]−N’−(3−メチルフェニル)尿素 室温で3−アミノ−1,2,−ジヒドロ−1−メチル−5−(4−メチルピペ リジン−1−イル)−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(0.57g )のTHF(16ml)溶液に、イソシアン酸m−トリル(0.26ml)を一 度に加えた。実施例1のステップCの手順に従って生成物を得た。メタノールか ら再結晶後、mp142℃(分解)であった。1HNMR(360MHz,CD Cl3)δ0.95(3H,d,J=6.3Hz),1.06−1.19(1H ,m),1.24−1.36(1H,m),1.46−1.60(2H,m), 1.65−1.76(1H,m),2.28(3H,s),2. 62−2.82(2H,m),3.41(3H,s),3.48−3.58(1 H,m),3.90−3.98(1H,m),5.28(1H,d,J=8.6 Hz),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.82(1H,d,J=7 .3Hz),6.95(1H,s),7.04−7.16(2H,m),7.2 1−7.32(3H,m),7.45−7.56(2H,m)。MS(CI)m /e420[MH]+。元素分析。C242952・1.25H2Oの実測値:C 65.09;H6.79;N15.94。計算値:C65.21;H7.18; N15.84%。 実施例8 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イ ル)−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル ]−N’−[3−メトキシフェニル]尿素 ステップAN−プロピルアントラニル酸メチル アントラニル酸メチル(10.0g)のメタノール(50ml)撹拌溶液にプ ロピオニトリル(4.77ml)、次いで氷酢酸(20ml)を加えた。温度を 30℃未満に 維持しながらシアノホウ水素化ナトリウム(4.5g)を30分間かけて少量ず つ加えた。添加後、反応混合物を2時間撹拌した。溶剤を減圧蒸発させ、残渣を 酢酸エチル(50ml)と10%炭酸カリウム溶液(100ml)に分配した。 有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50ml)で再抽出した。有機層をあ わせてブラインで洗浄し、脱水(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて黄色油状物を 得、これを減圧蒸留した。標記化合物を薄黄色油状物(10.6g)として得た 。bp138−140℃(0.3mmHg)。シリカプレート上酢酸エチル/n −ヘキサン(1:1)中Rf0.65。1HNMR(360MHz,CDCl3) δ1.03(3H,t,J=7Hz),1.71(2H,6重線,J=7Hz) ,5.15(2H,q,J=7Hz),5.85(3H,s),6.56(1H ,dd,J1=J2=8Hz),6.67(1H,d,J=8Hz),7.34( 1H,ddd,J1=J2=8Hz,J3=3Hz),7.69(1H,広幅共鳴 ),7.88(1H,dd,J1=3Hz,J2=8Hz)。元素分析。C1115 NO2・0.25H2Oの実測値:C66.79;H7.62;N7.33。計算 値:C66.81; H7.90;N7.08%。ステップB1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベ ンゾジアゼピン−2,5−ジオン 実施例4のステップA及びBに記載した方法を用いてN−プロピルアントラル 酸メチルから標記化合物を調製した。mp137−138℃。シリカプレート上 酢酸エチル/石油エーテル(60−80)(1:1)中Rf0.20。MS(C I+)m/z219(M+H)+ステップCN−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラ ジン−1−イル)−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ ン−3−イル]−N’−[3−メトキシフェニル]尿素 イソシアン酸3−メチルフェニルの代わりにイソシアン酸3−メトキシフェニ ルを使用して実施例1のステップA〜Cに記載したようにステップBの生成物か ら標記化合物を調製した。mp180℃(分解)。シリカプレート上10%メタ ノール/ジクロロメタン中Rf0.30。元素分析。C253263・1.5H2 Oの実測値:C61.30;H6.98;N16.87。計算値:C61.08 ;H7.18;N17.10%。 実施例9 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(4−エチルピペラジン−1−イ ル)−1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ ピン−3−イル]−N’−[3−メトキシフェニル]尿素 ステップAN−(2−メチルプロピル)アントラニル酸メチル 実施例8に記載した手順でアントラニル酸メチルとイソブチルアルデヒドから 標記化合物を得た。bp145℃(0.3mmHg)(Kugelrohr)。 シリカプレート上酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1)中Rf0.75。ステップB1−(2−メチルプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3 H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン 実施例4に記載した方法を使用してN−(2−メチルプロピル)アントラニル 酸メチルから標記化合物を調製した。mp176−178℃(ジクロロメタン/ ジエチルエーテル)。元素分析。C131622の実測値:C67.35;H6 .74;N12.13。計算値:C67.22;H 6.94;N12.06%。ステップC1,2−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1 −(2−メチルプロピル)−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン 実施例1(ステップA)に記載した方法を使用して1−(2−メチルプロピル )−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5 −ジオンとN−メチルピペラジンから標記化合物を調製した。mp134−13 6℃(ジクロロメタン/ジエチルエーテル)。元素分析。C18264Oの実測 値:C68.98;H8.40;N17.92。計算値:C68.76;H8. 33;N17.82%。ステップDN−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラ ジン−1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1H−1,4− ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’−[3−エチルフェニル]尿素 実施例1(ステップB〜C)に記載した手順を使用してイソシアン酸3−エチ ルフェニルとステップCからの生成物から標記化合物を得た。mp223−22 4℃(酢酸エチル/n−ヘキサン)。シリカプレート上10%メタノー ル/ジクロロメタン中Rf0.36。元素分析。C273662の実測値:C6 8.44;H7.64;N17.81。計算値:C68.04;H7.61;N 17.63%。 実施例10 (−)−N−[2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)− 1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン− 3−イル]−N’−[3−エチルフェニル]尿素 ジクロロメタン(0.8%酢酸含有)中2%メタノールを溶離剤として半分取 ジニトロベンゾイルロイシンPirkleカラム[(250×20)mm]を使 用して、N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン −1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1H−1,4−ベン ゾジアゼピン−3−イル]−N’−[3−エチルフェニル]尿素(実施例9、7 00mg)をその2種のエナンチオマーに分離した。流速=20ml/min、 280nmで紫外検出。ジクロロメタン(1%酢酸含有)中3%メタノールを溶 離剤として分析ジニトロベンゾイルロイシンPirkleカラム[(250×4 .6)mm]上で分析を実施した。流速=1ml/m in、250nmで紫外検出。 遊離塩基を脱離し、クリーム状粉末(200mg)として得た。HPLC Rt 3.43分。[α]23 D−59.5°(c=0.2,メタノール)。mp>11 3℃(分解)。 実施例11 (+)−N−[2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)− 1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン− 3−イル]−N’−[3−エチルフェニル]尿素 実施例10に記載した手順を使用して標記化合物(270mg)を得た。HP LC Rt5.61分。[α]23 D+50.0°(c=0.2,メタノール)。m p>113℃(分解)。 実施例12 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イ ル)−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル ]−N’−[5−インダニル]尿素 ステップA3−アミノ−1,2−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1 −イル)−1−プロピル−3H−1, 4−ベンゾジアゼピン−2−オントリフルオロ酢酸塩 1,2−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキシイ ミド−1−プロピル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(2.0g) を氷酢酸(35ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸(4.68ml)を加え、 溶液を40℃まで昇温させた。活性化亜鉛粉末(Fieser and Fie ser,1967,Volume 1,1276、3.97g)を加え、混合物 を40℃で5時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した後、蒸発させ、粗アミン トリフルオロ酢酸塩を得、これを次ステップで使用した。ステップBN−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラ ジン−1−イル)−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ ン−3−イル]−N’−[5−インダニル]尿素 無水テトラヒドロフラン(10ml)中の5−アミノインダン(220mg) の撹拌冷却(4℃)溶液にトリホスゲン(122mg)を加えた。トリエチルア ミン(0.175ml)を加え、混合物を4℃で20分間撹拌した。3−アミノ −1,2−ジヒドロ−1−プロピル−5−(4− メチルピペラジン−1−イル)−3H−1,4−ペンゾジアゼピン−2−オント リフルオロ酢酸塩(粗650mg)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に懸 濁した。トリエチルアミン(0.145ml)を加え、得られた赤色溶液を4℃ で予め形成しておいたイソシアネートに加えた。添加後、冷却浴を除去し、混合 物を室温で1時間撹拌した。標記化合物を単離し、プロパン−2−オールから再 結晶させ、無色固体を得た。mp170−171℃(メタノール)。シリカプレ ート上ジクロロメタン/メタノール(9:1)中Rf0.30。1HNMR(36 0MHz,CDCl3)δ0.77(3H,t,J=7Hz),1.35−1. 55(2H,m),2.0−2.1(2H,m),2.33(3H,s),2. 3−2.4(2H,m),2.44−2.56(2H,m),2.8−2.9( 4H,m),3.20−3.35(4H,m),3.50−3.58(1H,m ),4.31−4.40(1H,m),5.24(1H,d,J=8Hz),6 .37(1H,d,J=8Hz),6.44(1H,s),7.03(1H,d ,J=8Hz),7.13(1H,d,J=8Hz),7.24−7.29(2 H, m),7.35(1H,d,J=8Hz),7.46−7.55(2H,m)。 MS(CI+)m/z476。元素分析。C273462・H2Oの実測値:C6 5.83;H7.37;N17.06。計算値:C66.09;H7.16;N 17.30%。 実施例13 (−)−N−[2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)− 2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N ’−[5−インダニル]尿素 ステップAα−アミノ−N−[2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジ ン−1−イル)−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン −3−イル]ベンゼンプロパンアミド 3−アミノ−1,2−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)− 1−プロピル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(実施例12、2. 96g)の無水ジメチルホルムアミド(30ml)撹拌溶液に、BOC−D−フ ェニルアラニン(2.61g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.33 g)、1−(3−ジメチル アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.89g)及びトリエ チルアミン(1.37ml)を加えた。室温で15分間撹拌後、溶液を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で処理した後、酢酸エチル(4×100ml)で抽出した。 有機層をあわせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水(硫酸ナトリウム)し 、蒸発乾涸させ、5%メタノール/ジクロロメタン→10%メタノール/ジクロ ロメタンを使用して、得られた茶色油状物をシリカカラムクロマトグラフィーに より精製した。得られた生成物(5.28g)を0℃で酢酸エチル(100ml )で処理し、塩化水素ガスで飽和し、0℃で1時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水 素ナトリウム溶液でpH=9まで塩基性化し、有機層を分離し、水層を酢酸エチ ル(4×100ml)で再抽出した。有機層をあわせて脱水(硫酸ナトリウム) し、高極性(シリカtlcによる)ジアステレオマーをメタノール/ジエチルエ ーテルから結晶させ、ベージュ色固体(460mg)を得た。mp152−15 3℃。シリカプレート上ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(9:1:0 .1)中Rf0.50。HPLC(Spherisorb ODS2カラム、ア セトニトリル25%/0.2%トリエチルア ミン水溶液75%、オルトリン酸でpH3に調整):Rt5.09分、99.5 %。1HNMR(360MHz,DMSO−d6)δ0.68(3H,t,J=7 Hz),1.20−1.29(1H,m),1.37−1.44(1H,m), 2.19(3H,s),2.25−2.35(2H,m),2.40−2.48 (2H,m),2.59(1H,dd,J1=9,J2=13Hz),3.00( 1H,dd,J1=4,J2=13Hz),3.10−3.30(4H,m),3 .47(1H,dd,J1=4Hz,J2=9Hz),3.60−3.68(1H ,m),4.19−4.28(1H,m),4.97(1H,d,J=8Hz) ,7.16−7.30(5H,m),7.36−7.42(1H,m),7.5 5(1H,d,J=8Hz),7.63−7.66(2H,m),8.76(1 H,d,J=8Hz)。元素分析。C263462の実測値:C67.62;H 7.24;N18.17。計算値:C67.51;H7.41;N18.17% 。ステップB(−)−N−[2,3−ジヒドロ−5−(4−メチルピペラジン− 1−イル)−2−オキソ−1−プロ ピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’−[5−インダニル ]尿素 上記ジアステレオマーアミド(0.41g)の無水ジクロロメタン(20ml )撹拌溶液にイソチオシアン酸フェニル(117μl)を加えた後、40℃に3 時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタ ノール/アンモニア(20:1:0.1)勾配溶離を使用して残渣をシリカカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、チオ尿素(0.53g)を得た。トリフル オロ酢酸(20ml)を固体チオ尿素(0.53g)に加え、混合物を室温で4 0分間撹拌した。混合物を蒸発乾涸し、残渣を水(50ml)に溶かし、ジエチ ルエーテル(20ml)で洗浄した後、水層を凍結乾燥し、トルエンと共沸させ 、ホモキラルアミントリフルオロ酢酸塩(0.54g)を塩、粗生成物のまま使 用した。 (トリフルオロ酢酸塩として得た)上記ホモキラルアミン遊離塩基、5−アミ ノインダン及びトリホスゲンを使用し、混合物をpH=9に確保しながら実施例 12のステップBに記載したように処理して(−)−N−[2,3−ジヒドロ− 5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2− オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’− [5−インダニル]尿素(170mg)を得た。mp>152℃。HPLC(S pherisorb ODS2カラム、アセトニトリル50%/0.2%トリエ チルアミン水溶液50%、オルトリン酸でpH3に調整):Rt6.9分、>9 9%。キラルHPLC(Pirkleジニトロベンゾイルロイシンカラム、ジク ロロメタン(1%酢酸含有)中3%メタノール):98.6%ee。[α]23 D −71.5°(c=0.2,メタノール)。元素分析。C273462の実測値 :C68.25;H7.16;N17.85。計算値:C68.33;H7.2 2;N17.71%。 実施例14 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−7−メチル−5−(4−メチルピペラ ジン−1−イル)−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ ン−3−イル]−N’−[3−メチルフェニル]尿素 実施例8に記載した手順を使用して5−メチルアントラニル酸メチルから標記 化合物を得た。mp62℃(水)。MS,m/z=462M+1HNMR(36 0MHz,D MSO−d6)δ0.68(3H,t,J=7Hz),1.14−1.40(2 H,m),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.24−2.48 (7H,m),3.04−3.24(4H,m),3.58−3.62(1H, m),4.20−4.25(1H,m),4.92(H,d,J=8Hz),6 .70(1H,d,J=8Hz),7.02(1H,d,J=8Hz),7.0 4−7.12(2H,m),7.16(1H,s),7.33(1H,d,J= 2Hz),7.46(1H,dd,J1=2,J2=8Hz),7.54(1H, d,J=8Hz),7.46(1H,dd,J1=2,J2=8Hz),7.54 (1H,d,J=8Hz),8.80(1H,s)。元素分析。C263462 ・0.7H2Oの実測値:C65.74;H7.31;N17.64。計算値: C65.72;H7.51;N17.69%。 実施例15 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)− 1−メチル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’ −[5−インダ ニル]尿素 実施例12のステップBに記載したような手順で3−アミノ−1,2−ジヒド ロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)−1−メチル−3H−1,4−ベンゾジ アゼピン−2ーオン(実施例7、ステップA〜Fと同様の手順により調製)及び 5−アミノインダンから標記化合物(145mg)を得た。mp>130℃(ジ クロロメタン)。シリカプレート上ジクロロメタン/メタノール(9:1)中Rf 0.50。MS,CI+,m/z446(M+H)+1HNMR(360MHz ,CDCl3)δ1.40−1.80(8H,m),1.99−2.08(2H ,m),2.80−2.87(4H,m),3.34−3.46(7H,m), 5.24(1H,d,J=8Hz),6.33(1H,d,J=8Hz),6. 74(1H,s),7.01(1H,dd,J1=2Hz,J2=8Hz),7. 09(1H,d,J=8Hz),7.20−7.32(3H,m),7.45− 7.51(2H,m)。元素分析。C263152・0.7CH2Cl2の実測値 :C63.37;H6.43;N13.93。計算値:C63.50;H6.4 7;N13.87%。 実施例16 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)− 2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N ’−[3−メチルフェニル]尿素 ステップA1,2−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)−1−プロ ピル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン ホモピペリジンと1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1, 4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンを使用して実施例1のステップAを実施 し、標記化合物を薄黄色固体(10.5g)として得た。mp115−118℃ 。塩酸塩はmp186−188℃(酢酸エチル)であった。MS,CI+,m/ z300、遊離塩基の(M+H)+。元素分析。C18253O・HCl・H2O の実測値:C60.90;H7.79;N11.79。計算値:C61.09; H7.97;N11.87%。ステップB1,2−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)−3−オキ シイミノ−1−プロピル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン 上記ベンゾジアゼピンを使用して実施例1のステップBを実施し、反応混合物 を−20℃で6時間放置し、標記化合物をクリーム状固体(2.40g)として 得た。mp163−165℃(酢酸エチル/n−ヘキサン)。MS(CI+)m /z=329(M+H)+。元素分析。C182442の実測値:C65.66 ;H7.32;N16.87。計算値:C65.83;H7.37;N17.0 6%。ステップCN−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン− 1−イル)−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3 −イル]−N’−[3−メチルフェニル]尿素 実質的に実施例1のステップC及びDに記載したような手順により上記オキシ ムから標記化合物を得た。mp190−192℃(酢酸エチル)。元素分析。C263352の実測値:C69.57;H7.37;N15.53。計算値:C 69.77;H7.43;N15.65%。 実施例17 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)− 1−メチル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’ −[3−トリフ ルオロメチルフェニル]尿素 実施例1のステップCに記載したような手順で3−アミノ−1,2−ジヒドロ −5−(ホモピペリジン−1−イル)−1−メチル−3H−1,4−ベンゾジア ゼピン−2−オンとイソシアン酸3−トリフルオロメチルフェニルから標記化合 物を得た。mp127−130℃(ジクロロメタン/ジエチルエーテル)。シリ カプレート上ジクロロメタン/メタノール(9:1)中Rf0.70。MS(C I+)m/z474(M+H)+。元素分析。C2426352・0.5H2Oの 実測値:C59.79;H5.48;N14.45。計算値:C59.74;H 5.64;N14.51%。 実施例18 (−)−N−[2,3−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)−1−メ チル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’−[5 −インダニル]尿素塩酸塩 1−クロロブタン(1%酢酸含有)中3%メタノールを溶離剤として半分取ジ ニトロベンゾイルロイシンPirkleカラム(5μ)[(250×20)mm ]を使用して、 N−[3(R,S)−2,3−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)− 1−メチル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’ −[5−インダニル]尿素(実施例19、2.9g)をその2種のエナンチオマ ーに分離した。 遊離塩基を脱離し、無色固体(840mg)として得た。塩酸塩はmp195 ℃(分解)(アセトン/酢酸エチル(1:1))であった。シリカプレート上ジ クロロメタン中10%メタノール中Rf0.62。[α]23 D−162.5°(c =0.2,メタノール)。元素分析。C263152・HCl・0.75H2O の実測値:C62.87;H6.78;N14.00。計算値:C63.02; H6.81;N14.13%。 実施例19 (+)−N−[2,3−ジヒドロ−5−(ホモピペリジン−1−イル)−1−メ チル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’−[5 −インダニル]尿素塩酸塩 実施例18に記載した手順を使用して標記化合物遊離塩基(900mg)を得 た。塩酸塩はmp195℃(分解) であった。シリカプレート上ジクロロメタン中10%メタノール中Rf0.62 。[α]23 D+159°(c=0.2,メタノール)。元素分析。C263152 ・HCl・0.75H2Oの実測値:C62.81;H6.86;N14.08 。計算値:C63.02;H6.81:N14.13%。
【手続補正書】特許法第184条の8 【提出日】1995年10月20日 【補正内容】 3.式Iの化合物を別の抗不整脈剤又は心血管剤と共に含む請求項1に記載の薬 剤。 4.医薬キャリヤーと有効量の構造式I: [式中、 R1は 1)非置換又は、Cl、F、CF3、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選 択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル、又は 2)インダン−5−イルであり、 R2及びR3は独立して 1)非置換もしくはフェニルで置換されたC1-3アルキル、又は 2)C3-7シクロアルキルであるか、あるいは R2とR3は一緒になって 1)これらの基が結合している窒素原子と共に5〜7員ア ザ環を形成し、該環は環の1員として別の窒素原子を含んでもよく、 a)C1-3アルキル、及び b)−NCH2CF3 から選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよく、又は 2)6〜10員アザ二環を形成し、 R4は 1)非置換もしくはフェニルで置換されたC1-5アルキル、又は 2)フェニルであり、 R5は 1)水素、又は 2)C1-3アルキルである] の化合物、個々のジアステレオマー、エナンチオマー及びその混合物又は医薬的 に許容可能なその塩を別の抗不整脈剤又は心血管剤と共に含有する医薬製剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ),AM, AU,BB,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,E E,FI,GE,HU,JP,KG,KR,KZ,LK ,LR,LT,LV,MD,MG,MN,NO,NZ, PL,RO,RU,SI,SK,TJ,TT,UA,U S,UZ (72)発明者 クレアモン,デビツド・エー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 エリオツト,ジエイソン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リバートン,ナイジエル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 レミー,デビツド・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク,ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.不整脈の治療に有用な薬剤であって、治療薬として有効な量の構造式I [式中、 R1は 1)非置換又は、Cl、F、CF3、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選 択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニル、又は 2)インダン−5−イルであり、 R2及びR3は独立して 1)非置換もしくはフェニルで置換されたC1-3アルキル、又は 2)C3-7シクロアルキルであるか、あるいは R2とR3は一緒になって 1)これらの基が結合している窒素原子と共に5〜7員ア ザ環を形成し、該環は環の1員として別の窒素原子を含んでもよく、 a)C1-3アルキル、及び b)−NCH2CF3 から選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよく、又は 2)6〜10員アザ二環を形成し、 R4は 1)非置換もしくはフェニルで置換されたC1-5アルキル、又は 2)フェニルであり、 R5は 1)水素、又は 2)C1-3アルキルである] の化合物、個々のジアステレオマー、エナンチオマー及びその混合物又は医薬的 に許容可能なその塩を含む前記薬剤。 2.化合物が下表に示すものから選択される請求項1に記載の薬剤。 3.式Iの化合物を別の抗不整脈剤又は心血管剤と共に含む請求項1に記載の薬 剤。 4.医薬キャリヤーと有効量の請求項1に記載の化合物を別の抗不整脈剤又は心 血管剤と共に含有する医薬製剤。
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