JP3457312B2 - ベンゾジアセピン誘導体 - Google Patents

ベンゾジアセピン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコレシストキニン及びガストリンレセプター
のアンタゴニストとして有用なベンゾジアゼピン化合物
に係る。
コレシストキニン（CCK）とガストリンは、胃腸組織
及び中枢神経系中に存在する構造的に相互に関連するペ
プチドである（V.Mutt,Gastrointestinal Hormones,G.
B.J.Green編,Raven Press,N.Y.,p.169及びG.Nission,
同書p.127参照）。
コレシストキニンには、最初に単離された形態の33ア
ミノ酸のニューロペプチドであるCCK−33（Mutt及びJor
pes,Biochem.J.125,678（1971）参照）、そのカルボキ
シル末端オクタペプチドであるCCK−８（同様に天然に
存在するニューロペプチドであり、最小の全活性配
列）、並びに39アミノ酸形態及び12アミノ酸形態があ
る。ガストリンは34、17及び14アミノ酸形態として存在
しており、最小活性配列はCCKとガストリンの両方に共
有される共通構造要素であるＣ末端テトラペプチドTrp
−Met−Asp−Phe−NH2である。
CCKは生理的満腹ホルモンであるため、食欲調節にお
いて重要な役割を果たす（G.P.Smith,Eating and Its
Disorders,A.J.Stunkard及びE.Stellar編,Raven Pre
ss,New York,1984.p.67）と共に、結腸運動性、胆嚢収
縮、膵臓酵素分泌を刺激し、胃が空になるのを阻止する
と考えられている。CCKはある種の中脳ニューロン中に
ドーパミンと共存すると報告されており、従って、それ
自体神経伝達物質として機能する以外に、脳におけるド
ーパミン作用性系の機能にも所定の役割を果たし得る
（A.J.Prangeら，“Peptides in the Central Nerv
ous System",Ann.Repts.Med.Chem.17,31,33［1982］及
びその引用文献;J.A.Williams,Biomed.Res.３,107［198
2］；並びにJ.E.Morley,Life Sci.30,479［1982］参
照）。
他方、ガストリンの主な役割は胃からの水及び電解質
の分泌の刺激であると思われ、従って、胃酸及びペプシ
ン分泌の調節に関与する。ガストリンの他の生理的作用
としては、粘膜血流の増大及び洞運動性の増大が挙げら
れる。ラット試験の結果、DNA、RNA及びタンパク質合成
が増大したことから、ガストリンは胃粘膜に正の栄養作
用を及ぼすことが立証された。
コレシストキニンレセプターには、CCK−Ａ及びCCK−
Ｂと呼称される少なくとも２種のサブタイプが存在する
（T.H.Moranら，“Two brain cholecystokinin rece
ptors:implications for behavioural actions",Bra
in Res.,362,175−79［1986］）。いずれのサブタイプ
も末梢神経系及び中枢神経系の両方に見出される。
動物、特に哺乳類、より特定的にはヒトの胃腸（GI）
及び中枢神経（CNS）系のCCK関連及び／又はガストリン
関連障害を予防及び治療するためにCCK及びガストリン
レセプターアンタゴニストが開示されている。CCK及び
ガストリンの生物活性にいくつかの重複があるのと同様
にアンタゴニストにもCCK−Ｂレセプターとガストリン
レセプターの両方に親和性を有する傾向がある。他のア
ンタゴニストはCCK−Ａサブタイプに対する活性を有す
る。
選択的CCKアンタゴニストは、動物の食欲調節系のCCK
関連疾患の治療、並びにアヘン剤により媒介される無痛
覚の強化及び延長にそれ自体有用であり（P.L.Farisら,
Science 226,1215［1984］参照）、従って、疼痛の治
療に有用である。CCK−Ｂ及びCCK−Ａアンタゴニストは
更に、直接的鎮痛作用を有することが示されている（M.
F. Ｏ′Neillら,Brain Research,534,287［199
0］）。選択的CCK及びガストリンアンタゴニストは、ド
ーパミン作用性及びセロトニン作用性ニューロン系によ
り媒介される行動の調節に有用であり、従って精神分裂
病及び鬱病の治療用として（Rasmussenら,1991,Eur.J.P
harmacol.,209,135−138;Woodruffら,1991,Neuropeptid
es,19,45−46;Cervoら,1988,Eur.J.Pharmacol.,158,53
−59）、胃腸新生物の緩和剤として、更にはヒト及び動
物の胃腸系のガストリン関連障害（例えば消化性潰瘍、
ゾリンジャー−エリソン症候群、洞Ｇ細胞増殖及びガス
トリン活性低減が治療価値を有するような他の症状）の
治療及び予防用として（例えば米国特許第4,820,834号
参照）有用である。ある種のCCKアンタゴニストは有用
な不安寛解剤であり、パニック及び不安病の治療に使用
することができる。
CCKはストレスホルモン（例えば副腎皮質刺激ホルモ
ン、β−エンドルフィン、バソプレッシン及びオキシト
シン）の放出を誘起することが報告されており、CCKは
ストレスに対する反応の媒介物質及び覚醒系の一部とし
て機能し得る。CCK−ＡレセプターはCNSの多数の領域に
存在することが現在知られており、これらのホルモンの
いずれの調節にも関与し得る。
CCKは、ストレスの調節及び薬剤乱用とのその関係、
例えばベンゾジアゼピン禁断症候群の緩和（Singhら,19
92,Br.J.Pharmacol.,105,8−10）や神経順応プロセスに
関与し得る。
CCK及びガストリンは更に、ある種の腫瘍に栄養作用
を及ぼすので（K.Okayama,Hokkaido J.Med.Sci.,206−
216［1985］）、CCK及びガストリンのアンタゴニストは
これらの腫瘍の治療に有用である（R.D.Beauchampら,An
n.Surg.,202,203［1985］参照）。
C.Xuら,Peptides,8,1987,769−772における論考によ
ると、CCKアンタゴニストは神経防御においても有効で
あり得る。
CCKレセプターアンタゴニストは、サル及びヒトの眼
の虹彩括約筋及び毛様体筋に及ぼすCCKの収縮作用を抑
制することが判明しており（Eur.J.Pharmacol.,211
（２）,183−197;A.Billら,Acta Physiol.Scand.,138,
479−485［1990］）、従って、治療目的で縮瞳を誘発す
るのに有用である。
脳CCK（CCK−Ｂ及びCCK−Ａ）及びガストリンレセプ
ターと選択的に結合するある種のベンゾジアゼピン拮抗
性化合物が報告されている（M.Bockら,J.Med.Chem.,32,
13−16［1989］参照）。
欧州特許出願第0,167,919号は、特にフェニル尿素又
はインドールアミドにより３位を置換され且つ任意に置
換されたフェニル又はピリジル基により５位を置換され
たベンゾジアゼピンCCK及びガストリンアンタゴニスト
を開示している。
米国特許第3,414,563号は、C1-4アルキル又はフェニ
ルにより３位を任意に置換され且つアミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基又は３〜８員アザ環によ
り５位を任意に置換されたベンゾジアゼピン誘導体を開
示しており、前記アザ環は窒素を介して結合され、任意
に別のＯ、Ｓ又はＮ原子を含み得る。化合物はCNS活性
を有すると述べられている。３位の窒素含有置換基につ
いては示唆されていない。開示された化合物がCCK又は
ガストリンレセプターのアンタゴニストであるという示
唆もない。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 R1はＨ、１個以上のハロにより任意に置換されたC1-6
アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロプロピルメチ
ル、（CH2）ｒイミダゾリル、（CH2）ｒトリアゾリル、
（CH2）ｒテトラゾリル（式中、ｒは１、２又は３であ
る）、CH2CO2R11（式中、R11はC1-4アルキルである）又
はCH2CONR6R7｛式中、R6及びR7は各々独立してＨもしく
はC1-4アルキルを表すか、又はR6及びR7は一緒になって
（CH2）ｐ鎖（式中、ｐは４又は５である）を形成す
る｝を表し； R2はNHR12又は（CH2）sR13（式中、ｓは０、１又は２
である）を表し； R3はC1-6アルキル、ハロ又はNR6R7（式中、R6及びR7
は上記と同義である）を表し； R4及びR5は各々独立してH;NR9R9'（式中、R9及びＲ9'
は下記と同義である）、アザサイクリック基もしくはア
ザビサイクリック基により任意に置換されたC1-12アル
キル;1個以上のC1-4アルキル基により任意に置換された
C4-9シクロアルキル；シクロアルキル環内を１個以上の
C1-4アルキル基により任意に置換されたC4-9シクロアル
キルC1-4アルキル；任意に置換されたアリール；任意に
置換されたアリールC1-6アルキル、アザサイクリック基
もしくはアザビサイクリック基を表すか；又はR4及びR5
は一緒になって任意に置換されたアザサイクリック基も
しくはアザビサイクリック基の残基を形成し； ｘは０、１、２又は３であり； R12は、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アル
コキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に
置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミ
ダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル（式中、ｑは０、
１、２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、
NR6R7、NR9COR11、NR9CONR9'R11（式中、R9及びＲ9'は
各々独立してＨ又はC1-4アルキルであり、R11は上記と
同義である）、CONR6R7（式中、R6及びR7は上記と同義
である）、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキ
ル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8（式
中、R8はC1-6アルキル、任意に置換されたアリール、2,
2−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチル
である）、SO2NHR10（式中、R10は窒素含有複素環であ
る）、Ｂ（OH）２、（CH2）qCO2H（式中、ｑは上記と同
義である）から選択される１個以上の置換基により任意
に置換されたフェニルもしくはピリジル基を表すか；又
は R12は基： ｛式中、X1はCH又はＮを表し;WはCH2又はNR9（式中、R9
は上記と同義である）を表し、W1はCH2を表すか；又は
Ｗ及びW1は各々Ｏを表す｝を表すか；又は R12は基： ｛式中、X2はＯ、Ｓ又はNR9（式中、R9は上記と同義で
ある）であり、;Zは結合、Ｏ又はＳであり;mは１、２又
は３であり;nは１、２又は３であり;yは０、１、２又は
３である｝により置換されたフェニルを表し； R13は基： ｛式中、R14はＨ又はC1-6アルキルを表し;R15はＨ、C
1-6アルキル、ハロ又はNR6R7（式中、R6及びR7は上記と
同義である）を表し；、点線は任意の共有結合を表す｝
を表し； 但しNR4R5が非置換アザサイクリック環系を表すとき、R
2はNHR12（式中、R12は任意に置換されたフェニル又は
基： である）以外のものを表す］ のベンゾジアゼピン化合物とその塩及びプロドラッグを
提供する。
式（Ｉ）は、光学異性体を含めた考えられるすべての
異性体、及びラセミ体を含めたその混合物を包含するも
のと理解されたい。
本明細書中に使用する各用語の定義は、構造中で２回
以上使用する場合には同一構造中の他の場合の定義から
独立するものとする。
本発明は、上記式Ｉの化合物のプロドラッグをその範
囲内に包含する。一般にこのようなプロドラッグは、式
（Ｉ）の所望の化合物にin vivoで容易に変換可能な式
（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラ
ッグ誘導体の慣用選択及び製造方法は、例えば“Design
of Prodrugs",H.Bungaard編,Elsevier,1985に記載さ
れている。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
好ましくは、ハロはフルオロ又はクロロである。
本明細書中では特に指定しない限り、アルキルは直鎖
又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
本明細書中で使用するアザサイクリックなる用語は非
芳香族窒素含有単環式を意味し、アザビサイクリックな
る用語は非芳香族窒素含有二環式を意味する。
特に指定しない限り、アリールは任意に置換された炭
素環式又は複素環式芳香族基、特にフェニルを意味す
る。
ヘテロアリールは、好ましくは５又は６個の環原子を
有しており且つＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも
１個の原子を含む芳香族環を意味する。
本発明の化合物の第１のサブ群は、 R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロプロ
ピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表し； R2がNHR12｛式中、R12はC1-6アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、C1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキ
ルにより任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、
（CH2）ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、
５−ヒドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CO
NR9'R11、CONR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6ア
ルキル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCO
R8、SO2NHR10、Ｂ（OH）２及び（CH2）tCO2H（式中、ｔ
は０、１又は２である）から選択される１個以上の置換
基により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は R12は基： を表す｝を表し； NR4R5が基： （式中、各R16は独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ、オキソ、SR11、NR6R7、NR9C1-4アルキ
ルR17、＝NOR9又は基： を表し、ここでR11、R6、R7及びR9は上記と同義であ
り、R17はハロ又はトリフルオロメチルであり、ｄは２
又は３であり;vは１、２、３、４、５、６、７又は８で
あり;wは４、５、６、７、８、９、10又は11である）を
表す式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ
により表される。
本発明の化合物の上記サブ群に該当するものとして
は、R12がC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アル
コキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に
置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミ
ダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキシ
−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9COR9'R11、CONR6R
7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）、トリフ
ルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、SO2NHR10、Ｂ
（OH）２及び（CH2）tCO2Hから選択される１個以上の置
換基により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は R12が基： （式中、ＷはCH2又はNR9を表す）を表し； R16がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、
オキソ、SR11、NR6R7、NR9C1-4アルキルR17、＝NOR9又
はOR18（式中、R18及びR19は各々独立しOR19てC1-4アル
キルを表すか又はR18及びR19は一緒になってCH2CH2もし
くはCH2CH2CH2鎖を形成する）を表し； ｖが１である式（Ｉ）の化合物のサブクラス並びにそ
の塩及びプロドラッグが挙げられる。
本発明の化合物の第２のサブ群は、 R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロ
プロピルメチル、（CH2）ｒイミダゾリル、（CH2）ｒト
リアゾリル、（CH2）ｒテトラゾリル、CH2CO2R11又はCH
2CONR6R7であり； R2がNHR12｛式中、R12はC1-6アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、C1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキ
ルにより任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、
（CH2）ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−テトラゾリル、
５−ヒドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CO
NR9'R11、CONR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6ア
ルキル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCO
R8、SO2NHR10、Ｂ（OH）２及び（CH2）qCO2Hから選択さ
れる１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル
基を表すか；又は、 R12は基： を表す｝であり； R4及びR5が一緒になって架橋アザビサイクリック環系
の残基を形成する式（Ｉ）の化合物並びにその塩及プロ
ドラッグにより表される。
本発明の化合物の上記第２のサブ群に該当するものと
しては、 R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロプロ
ピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表し； R12がC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコ
キシ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に置
換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミダ
ゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキシ−
４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CONR9'R11、CONR
6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）、トリ
フルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、SO2NHR10、Ｂ
（OH）２及び（CH2）tCO2H（式中、ｔは０、１又は２で
ある）から選択される１個以上の置換基により任意に置
換されたフェニル基を表すか；又は R12が基： （式中、ＷはCH2又はNR9を表す）を表す式（Ｉ）の化合
物のサブクラス並びにその塩及プロドラッグが挙げられ
る。
本発明の化合物の第３のサブ群は、 R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロ
プロピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表し； R12がC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコ
キシ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に置
換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミダ
ゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキシ−
４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CONR9'R11、CONR
6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）、トリ
フルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、SO2NHR10、Ｂ
（OH）２及び（CH2）qCO2Hから選択される１個以上の置
換基により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は R12が基： を表し； R4及びR5がＨ、C1-12アルキル、１個以上のC1-4アル
キル基により任意に置換されたC4-9シクロアルキル（CH
2）ｋ、架橋C6-10ビシクロアルキル、（CH2）kR20（式
中、R20は上記NR6R7であるか又はアザサイクリックもし
くはアザビサイクリック基であり、ｋは０、１、２、３
又は４である）、任意に置換されたアリール及び任意に
置換されたアリールC1-6アルキルから独立して選択され
る式（Ｉ）の化合物並びにその塩及びプロドラッグによ
り表される。
本発明の化合物のこの第３のサブ群に該当するものと
しては、 R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロプロ
ピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表し； R12がC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコ
キシ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に置
換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミダ
ゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキシ−
４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9COR9'R11、CONR
6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）、トリ
フルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、SO2NHR10、Ｂ
（OH）２及び（CH2）tCO2H（式中、ｔは０、１又は２で
ある）から選択される１個以上の置換基により任意に置
換されたフェニル基を表すか；又は R12が基： （式中、ＷはCH2又はNR9を表す）を表し； R4及びR5がＨ、C1-12アルキル、C4-9シクロアルキ
ル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリ
ールC1-6アルキル、アザサイクリック基及びアザビサイ
クリック基から独立して選択される式（Ｉ）の化合物の
サブクラス並びにその塩及びプロドラッグが挙げられ
る。
本発明の化合物の第４のサブ群は、 R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロプロ
ピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表し； R2がNHR12（式中、R12は基： により置換されたフェニル基を表す）を表し； R4及びR5がＨ、C1-12アルキル、C4-9シクロアルキ
ル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリ
ールC1-6アルキル、アザサイクリック基もしくはアザビ
サイクリックから独立して選択されるか、又はR4及びR5
が一緒になってアザサイクリックもしくは架橋アザビサ
イクリック環系の残基を形成する式（Ｉ）の化合物並び
にその塩及びプロドラッグにより表される。
本発明の化合物の第５のサブ群は、 R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロ
プロピルメチル、（CH2）ｒイミダゾリル、（CH2）ｒト
リアゾリル、（CH2）ｒテトラゾリル、CH2CO2R11又はCH
2CONR6R7を表し； R2がNHR12｛式中、R12はC1-6アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、C1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキ
ルにより任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、
（CH2）ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、
５−ヒドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CO
NR9'R11、CONR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6ア
ルキル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCO
R8、SO2NHR10、Ｂ（OH）２及び（CH2）qCO2Hから選択さ
れる１個以上の置換基により任意に置換されたピリジル
基を表すか；又は、 R12は基： を表す｝を表し； R4及びR5がＨ、C1-12アルキル、１個以上のC1-4アル
キル基により任意に置換されたC4-9シクロアルキル、C
4-9シクロアルキルC1-4アルキル、任意に置換されたア
リール、任意に置換されたアリールC1-6アルキル、アザ
サイクリックもしくはアザビサイクリック基を各々独立
して表すか、又はR4及びR5が一緒になって任意に置換さ
れたアザサイクリックもしくは架橋アザビサイクリック
環系の残基を形成する式（Ｉ）の化合物並びにその塩及
びプロドラッグにより表される。
本発明の化合物の第６のサブ群は、 R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロ
プロピルメチル、（CH2）ｒイミダゾリル、（CH2）ｒト
リアゾリル、（CH2）ｒテトラゾリル、CH2CO2R11又はCH
2CONR6R7を表し； R2が（CH2）sR13を表し； R4及びR5が一緒になってアザサイクリック又はアザビ
サイクリック環系の残基を形成する式（Ｉ）の化合物並
びにその塩及びプロドラッグにより表される。
本発明の化合物の第７のサブ群は、 R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、シクロ
プロピルメチル、（CH2）ｒイミダゾリル、（CH2）ｒト
リアゾリル、（CH2）ｒテトラゾリル、CH2CO2R11又はCH
2CONR6R7を表し； R2がNHR12｛式中、R12はC1-6アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、C1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキ
ルにより任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、
（CH2）ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、
５−ヒドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CO
NR9'R11、CONR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6ア
ルキル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCO
R8、SO2NHR10、Ｂ（OH）２及び（CH2）qCO2Hから選択さ
れる１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル
基を表すか；又は R12は基： を表す｝を表し； R4及びR5が一緒になって融合又はスピロアザビサイク
リック環系の残基を形成する式（Ｉ）の化合物並びにそ
の塩及びプロドラッグにより表される。
R1がC3-7シクロアルキルであるとき、適切なシクロア
ルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル及
びシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくはシクロプロ
ピルである。
好ましくは、R1が１個以上のハロにより任意に置換さ
れたC1-6アルキル、例えば１、２又は３個のフルオロに
より任意に置換されたC1-4アルキルを表す。R1の好適例
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル及
び2,2,2−トリフルオロエチルが挙げられる。
R2がNHR12であり且つR12がCONHSO2R8又はSO2NHCOR8に
より任意に置換されたフェニル又はピリジルを表すと
き、R8の適切な例としては、C1-6アルキル、任意に置換
されたアリール及びトリフルオロメチルが挙げられる。
R8が任意に置換されたアリールであるとき、R8は好ま
しくは任意に置換されたフェニルである。適切な置換基
としてはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ及びトリ
フルオロメチルが挙げられる。置換基をもたないフェニ
ル又はC1-6アルキル（例えばメチル）により置換された
フェニルが好適であり、例えばオルト位をC1-6アルキル
により置換されたフェニルが挙げられる。
R8がC1-6アルキルであるとき、R8は好ましくはC1-4ア
ルキルである。特に好適な例はメチル及びイソプロピ
ル、特にイソプロピルである。
R12がSO2NHR10により置換されたフェニル又はピリジ
ルであるとき、R10の適切な例としては例えばチアゾー
ル、チアジアゾール及びピラジンが挙げられる。
好ましくはｑは０である。
R2がNHR12を表し且つR12が任意に置換されたフェニル
又はピリジルを表すとき、この置換基は好ましくはC1-6
アルキル（例えばメチル及びエチル）、ハロ（例えばク
ロロ、ブロモ、フルオロ及びヨード）及びトリフルオロ
メチルから選択される。
R12が一置換フェニルを表すとき、この置換基は好ま
しくはフェニル環の３又は４位、より好ましくは３位に
位置する。R12が二置換フェニルを表すとき、この置換
基は好ましくはフェニル環の３及び４位に位置する。
R12が任意に置換されたピリジルを表すとき、該基は
好ましくは任意に置換された３−ピリジルを表す。R12
が一置換３−ピリジルを表すとき、この置換基は好まし
くはピリジル環の５位に位置する。
R12が基： を表し且つX1がCHであるとき、融合５員環は好ましくは
フェニル環の３及び４位を介して融合され、X1がＮであ
るとき、５員環は好ましくはフェニル環の４及び５位を
介して融合される。
好ましくはＷ及びW1はCH2である。
R12が基： により置換されたフェニルを表すとき、この置換基は好
ましくはフェニル環の３又は４位、より好ましくは３位
に位置する。
好ましくはｍは１又は２、より好ましくは１である。
好ましくはｎは１又は２、より好ましくは１である。
好ましくはｙは０又は１、より好ましくは０である。
X2の適切な例はＯ、Ｓ、NH及びNCH3である。
好ましくはＺは結合を表す。
R2が（CH2）sR13を表すとき、ｓは好ましくは０又は
１、より好ましくは０であり、R14は好ましくはＨであ
り、R15は好ましくはＨである。任意共有結合は存在し
てもしなくてもよいが、存在したほうが好ましい。
特に好適な化合物は、R2がNHR12を表し、R12がC1-6ア
ルキル、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１
又は２個の置換基により置換されたフェニルを表すか又
は、R12が基： を表す式（Ｉ）の化合物である。
R3の適切な例としてはメチル及びジメチルアミノが挙
げられる。
好ましくはｘは０又は１、より好ましくは０である。
R4又はR5が任意に置換されたアリール又は任意に置換
されたアリールC1-6アルキルを表すとき、適切なアリー
ル基としてはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル及
びピリジルが挙げられ、好ましくはフェニルである。適
切なアリール置換基としては例えば、C1-4アルキル、C
1-4アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルが挙げら
れる。
R4又はR5がアザサイクリック基、アザビサイクリック
基又はアザサイクリックもしくはアザビサイクリック基
により置換されたC1-6アルキルを表すとき、アザサイク
リックもしくはアザビサイクリック基は窒素原子以外
に、Ｏ、Ｓ又はNR21基（式中、R21はＨ又はC1-4アルキ
ルである）から選択される別のヘテロ原子を含み得る。
R4又はR5がアザサイクリック基又はアザサイクリック
基により置換されたC1-6アルキルを表すとき、アザサイ
クリック基は適切には５〜10個の環原子を含む。
R4又はR5がアザビサイクリック基又はアザビサイクリ
ック基により置換されたC1-6アルキルを表すとき、アザ
ビサイクリック基は適切には７〜10個の環原子を含む。
R4又はR5が１個以上のC1-4アルキル基により置換され
たC4-9シクロアルキル又はシクロアルキル環内を１個以
上のC1-4アルキル基により置換されたC4-9シクロアルキ
ルC1-4アルキルを表すとき、C1-4アルキル基は利用可能
な環炭素原子上に位置し得る。特に、gem−二置換が提
供される。C1-4アルキル基は好ましくはメチル基であ
る。
適切にはR4及びR5はＨ、C1-6アルキル（例えばメチ
ル、エチル及びｎ−プロピル）、１個以上のメチル基に
より任意に置換されたC4-9シクロアルキル（例えばシク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシク
ロオクチル）、C4-9シクロアルキルC1-4アルキル（例え
ばシクロヘキシルメチル）、アリールC1-6アルキル（例
えばベンジル）、NR9R9'により置換されたC1-6アルキル
（例えばCH2CH2N（CH3）２）、アザサイクリック基によ
り置換されたC1-6アルキル（例えばモルホリニルにより
置換されたC1-4アルキル）及びアザサイクリック基（例
えばＮ−メチルピペリジン）から選択される。
R4及びR5が一緒になってアザサイクリック又はアザビ
サイクリック環系の残基を形成するとき、アザサイクリ
ック又はアザビサイクリック環系はR4及びR5が結合して
いる窒素原子以外に、Ｏ、Ｓ又はNR22基｛式中、R22は
Ｈ、C1-4アルキル、CO2Ra、CORa又はSO2Ra（式中、Raは
C1-6アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル
環内を１個以上の置換基により任意に置換されたベンジ
ルであり、ここでフェニル置換基はC1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され
る｝から選択される第２のヘテロ原子を含み得る。
R4及びR5が一緒になってアザサイクリック環系の残基
を形成するとき、環系はC1-6アルキル、C1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、
SR11、NR6R7、NR9C1-4アルキルR23、＝NOR9又は基： から選択される１個以上の基により置換されてもよく、
ここでR6、R7、R9及びR11は上記と同義であり、R23はハ
ロ又はトリフルオロメチルであり、ｂは２又は３であ
る。置換基は利用可能な炭素原子上に位置し得る。特
に、gem−二置換が適宜提供される。特に適切な置換基
としてはオキソ、ケチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキ
シ、トリフルオロメチル及びNHC1-4アルキルCF3基が挙
げられる。C1-6アルキル基、特にメチルが好適である。
R4及びR5がアザサイクリック環系の残基を形成すると
き、環系は適切には５〜10個、好ましくは６、７又は８
個、より好ましくは７個の環原子を含む。
R4及びR5が一緒になってアザビサイクリック環系の残
基を形成するとき、アザビサイクリック環系は融合、ス
ピロ又は架橋され得、好ましくは融合又は架橋、より好
ましくは架橋され得る。アザビサイクリック環系は１個
以上のC1-4アルキル（例えばメチル）基により任意に置
換され得る。アルキル置換基はアザビサイクリック環系
の利用可能な炭素原子上に位置し得る。特に、gem−二
置換が提供される。
好ましくはアザビサイクリック環系は置換基をもたな
い。
適切にはアザビサイクリック環系は７〜10個、好まし
くは７、８又は９個の環原子を含む。
特に好適な化合物は、R4及びR5が一緒になって１個以
上のメチル基により置換されたアザサイクリック環系の
残基を形成するか又は、R4及びR5が一緒になって架橋ア
ザビサイクリック環系の残基、特に３−アザビシクロ
［3.2.2］ノナン−３−イルを形成する式（Ｉ）の化合
物である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容可
能であるが、医薬的に許容不能な塩を医薬的に許容可能
な塩の製造に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物の医薬
的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機もしくは
有機酸又は塩基から形成される式（Ｉ）の化合物の従来
の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を挙げることがで
きる。例えば、このような従来の非毒性塩の例として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸等のような無機酸から誘導される塩や、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、パルモエ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、
スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、蓚酸及びイソチオン酸のような有機酸から製造
される塩を挙げることができる。
本発明の塩は慣用化学的方法により塩基性又は酸性部
分を含む式（Ｉ）の化合物から合成することができる。
一般に、塩は適切な溶剤又は溶剤の種々の組み合わせ中
で遊離塩基又は酸を化学量論的量又は過剰量の所望の塩
形成無機もしくは有機酸又は塩基と反応させることによ
り製造される。
本発明は更に式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはプ
ロドラッグと医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有す
る医薬組成物にも係る。
式（Ｉ）の化合物並びにその塩及びプロドラッグは、
動物、好ましくは哺乳類、特にヒト被験者に単独で投与
するか又は好ましくは、標準医薬プラクティスに従って
医薬組成物中に任意に公知アジュバント（例えばミョウ
バン）と共に医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤
と組み合わせて投与する。本化合物は、経口的、非経口
的（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下投与を含む）、又
は局所的に投与し得る。
本発明によるCCKのアンタゴニストを経口投与するに
は、選択化合物を例えば錠剤又はカプセルの形態で投与
してもよいし、水溶液又は水性懸濁液として投与しても
よい。経口用錠剤の場合には、一般に使用されるキャリ
ヤーとしてはラクトース及びコーンスターチを挙げるこ
とができ、一般に滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム）を添加する。カプセル形態で経口投与する場合に
は、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスタ
ーチを挙げることができる。経口用として水性懸濁液が
必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合
わせる。所望により、所定の甘味剤及び／又は風味剤を
添加してもよい。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには、活
性成分の滅菌溶液を調製することが一般的であり、溶液
のpHは適切に調整及び緩衝すべきである。静脈内使用に
際しては、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節
すべきである。
局所投与のためには、式（Ｉ）の化合物を例えば懸濁
液、ローション、クリーム又は軟膏として調剤し得る。
局所投与用として医薬的に許容可能なキャリヤーは例
えば水、水と水混和性溶剤（例えば低級アルカノール又
はアリールアルカノール）との混合物、植物油、ポリア
ルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセル
ロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル
及びその他の慣用の非毒性且つ医薬的に許容可能な有機
及び無機キャリヤーである。製剤は更に、非毒性助剤
（例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤等、例えばポ
リエチレングリコール200、300、400及び600、カーボワ
ックス1,000、1,500、4,000、6,000及び10,000）、抗菌
成分（例えば第４級アンモニウム化合物、低温滅菌特性
を有することが知られており且つ使用に際して無害なフ
ェニル水銀塩、チメロサール、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノー
ル）、緩衝成分（例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤）、及び他
の慣用成分（例えばソルビタンモノラウレート、トリエ
タノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスル
ホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビト
ール、エチレンジアミン四酢酸等）を含有し得る。
式（Ｉ）の化合物はCCK及び／又はガストリンに拮抗
し、CCK及び／又はガストリンが関与し得る中枢神経系
障害を含む障害の治療及び予防に有用である。このよう
な疾患状態の例としては、胃腸病（消化性潰瘍及び十二
指腸潰瘍のような胃腸潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆
流疾患、過剰膵液分泌、過剰ガストリン分泌、急性膵炎
又は運動性障害を含む）;CCKとドーパミン、セロトニン
及びその他のモノアミン神経伝達物質との相互作用によ
り生じる中枢神経系障害（例えば神経弛緩性障害、向遅
発性ジスキネジー、パーキンソン病、精神病又はジル・
ド・ラ・トゥーレット症候群）を含む中枢神経系障害；
鬱病（例えば人格喪失に関連するストレスに後発する器
質性疾患に起因する鬱病、又は特発性鬱病）；精神分裂
病；食欲調節系の障害；ゾリンジャー−エリソン症候
群、洞及び細胞過形成又は疼痛を含む。
式（Ｉ）の化合物は、CCK及び／又はガストリンが関
与する神経系障害（不安障害及びパニック障害を含む）
の治療又は予防に特に有用である。このような障害の例
としては、パニック障害、不安障害、パニック症候群、
予期不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因
性不安が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、アヘン剤又は非アヘン剤に媒介
される無痛覚及び麻酔即ち疼痛感覚の消失を直接誘起す
るためにも有用である。
式（Ｉ）の化合物は更に、慢性治療又は薬物もしくは
アルコールの乱用により生じる禁断症状反応の予防又は
治療にも有用である。このような薬剤の非限定的な例と
してはベンゾジアゼピン、コカイン、アルコール及びニ
コチンが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は更に、ストレス及び薬剤乱用との
その関連の治療にも有用である。
式（Ｉ）の化合物は更に、CCKが関与し得る腫瘍障害
の治療にも有用である。このような腫瘍障害の例として
は、小細胞腺癌や、中枢神経系グリア細胞及びニューロ
ン細胞の一次腫瘍を挙げることができる。このような腺
癌及び腫瘍の非限定的な例としては、小細胞肺癌を含め
た下部食道、胃、小腸、結腸及び肺の腫瘍を挙げること
ができる。
式（Ｉ）の化合物は、例えば発作、低血糖症、脳性麻
痺、一過性脳虚血発作、心臓肺手術中又は心臓停止中の
脳虚血、周産期仮死、癲癇、ハンティングトン舞踏病、
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン
病、オリーブ橋小脳萎縮、例えば溺れたことによる酸素
欠乏症、脊髄及び頭部損傷、並びに環境神経毒を含めた
神経毒による中毒のような病理状態の結果として生じる
神経変性障害の治療及び／又は予防における神経防御剤
としても有用である。
式（Ｉ）の化合物は更に、ある種の検査及び眼内手術
後の治療目的で縮瞳を誘発するためにも使用され得る。
眼内手術の例としては、人工レンズの移植による白内障
手術が挙げられる。本発明のCCKアンタゴニスト化合物
は、虹彩炎、ぶどう膜炎及び外傷に併発する縮瞳を予防
するために用い得る。
従って本発明は、医薬製造用としての式（Ｉ）の化合
物又はその塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は更に、治療用としての式（Ｉ）の化合物を提
供する。
更に別の態様において、本発明はCCK及び／又はガス
トリンに関連した生理的障害の治療又は予防のための方
法を提供し、該方法はこのような治療又は予防を必要と
する患者にCCK及び／又はガストリン拮抗量の式（Ｉ）
の化合物を投与することからなる。
式（Ｉ）の化合物をヒト被験者にCCK又はガストリン
のアンタゴニストとして用いる場合、１日用量は一般に
個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症状の重
篤度に応じて処方医師により決定される。しかしなが
ら、殆どの場合、有効１日用量は約0.005mg〜約100mg/k
g体重、好ましくは0.05mg〜約50mg/kg、例えば約0.5mg
〜約20mg/kg体重の範囲であり、１回又は何回かに分け
て投与する。もっとも、これらの限界外の用量を用いる
ことが必要な場合もある。例えば動物実験によると、1n
g程度の低用量でも有効であり得ることが示されてい
る。
パニック症候群、パニック障害、不安障害等の有効な
治療においては、好ましくは約0.05mg/kg〜約0.5mg/kg
のCCKアンタゴニストを１日１回又は何回かに分けて
（b.i.d.）経口的に（p.o.）投与する。他の投与経路も
適切である。
無痛覚、麻酔又は疼痛感覚の消失を直接誘起するため
には、有効用量は好ましくは静注による約100ng/kg〜約
1mg/kgの範囲である。経口投与や他の投与経路を用いて
もよい。
刺激反応性腸症候群の治療においては、好ましくは約
0.1〜10mg/kgのCCKアンタゴニストを１日１回又は何回
かに分けて（b.i.d.）経口的に（p.o.）投与する。他の
投与経路も適切である。
ガストリンレセプターを有する胃腸新生物に対する腫
瘍緩和剤として、中枢神経活動の調節剤として、ゾリン
ジャー−エリソン症候群の治療用として又は消化性潰瘍
疾患の治療用としてガストリンアンタゴニストを使用す
る場合には、好ましくは約0.1〜約10mg/kgの有効用量を
１日に１〜４回に分けて投与する。
神経防御剤として用いるためには、有効用量は好まし
くは約0.5mg/kg〜約20mg/kgの範囲である。
これらの化合物は動物におけるCCKの機能に拮抗する
ので、動物の食物摂取を増大させるために好ましくは約
0.05mg/kg〜約50mg/kg体重の１日用量で食物添加物とし
て用いてもよい。
R2がNHR12である式（Ｉ）の化合物は、式（II）の中
間体を式（III）： ｛式中、R1、R3、R4、R5、R12及びｘは上記式（Ｉ）と
同義であり、R30及びR31の一方はNH2を表し、R30及びR
31の他方は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表す｝の化合物と反応させる
ことにより製造することができる。
反応はエーテルのような適切な有機溶剤（例えばテト
ラヒドロフラン）中で実施すると好都合である。
R2が（CH2）sR13である式（Ｉ）の化合物は、残基及
びカップリング剤の存在下でR30がNH2である式（II）の
中間体｛以下、中間体（II A）と呼称する｝を式HOC
（＝Ｏ）（CH2）sR13（式中、ｓ及びR13は上記と同義で
ある）と反応させることにより製造することができる。
反応で使用するのに適切な塩基としては第３アミン
（例えばトリエチルアミン）が挙げられる。
反応で使用するのに好適なカップリング剤は、好まし
くは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（EDC）である。
反応は適切な有機溶剤（例えばジメチルホルムアミ
ド）中で実施すると好都合である。
式（II A）の中間体は還元により、例えば酸性条件下
で適切な金属を使用する接触水添又は還元により、式
（IV）： ｛式中、R1、R3、R4、R5及びｘは上記式（Ｉ）と同義で
ある｝の化合物から製造することができる。
適切な水添触媒としては例えば貴金属触媒（例えば場
合により炭素に担持されたルテニウム又はロジウム）を
挙げることができる。
反応は好ましくは適切な有機溶剤（例えばアルコー
ル、例えばメタノール）中で昇温下（例えば60〜70℃、
好ましくは約60℃）で実施される。
金属を使用する適切な還元方法としては、例えば好ま
しくは昇温下（例えば約40℃）で適切な溶剤（例えば酢
酸）中で亜鉛とトリフルオロ酢酸を使用する。
好ましくは、式（II A）の中間体は式（Ｖ）： ｛式中、R1、R3、R4、R5及びｘは式（Ｉ）と同義であ
り、R50はC1-4アルキルを表す｝の化合物から還元、例
えば接触水添により製造することができる。
適切な水添触媒としては、例えば貴金属触媒（例えば
場合により炭素に担持されたパラジウム）を挙げること
ができる。
反応は適切な有機溶剤（例えばアルコール、例えばメ
タノール）中で適切には周囲温度で実施すると好都合で
ある。
R30が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（II）の中間体｛以下、
中間体（II B）と呼称する｝は第３アミン（例えばトリ
エチルアミン）のような塩基の存在下でトリホスゲンと
反応させることにより式（II A）のアミンから製造する
ことができる。反応は適切な有機溶剤（例えばエーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン）中で低温（例えば０
℃）で実施すると好都合である。
式（Ｖ）の中間体は式R50N＝Ｃ＝Ｏ（式中、R50は上
記と同義である）の化合物と反応させることにより式
（IV）の中間体から製造することができる。
反応は適切な溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン）中で適切には昇温下（例えば約60℃）で実
施すると好都合である。
式（IV）の中間体は塩基の存在下で亜硝酸イソアミル
と反応させることにより式（VI）： ｛式中、R1、R3、R4、R5及びｘは式（Ｉ）と同義であ
る｝の化合物から製造することができる。
反応で使用する適切な塩基としては、アルカリ金属ア
ルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド）を挙げる
ことができる。
式（VI）の化合物は式HNR4R5のアミンとの反応によ
り、式（VII）： ｛式中、R1、R3及びｘは式（Ｉ）と同義であり、Halは
ハロ、例えばクロロを表す｝の化合物から製造すること
ができる。
式（VII）の化合物は、英国特許第1,145,471号に記載
されているように製造することができる。
R31が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（III）の化合物（III
B）は、式（II A）の化合物から式（II B）の化合物を
製造するのと同様に、R31がNH2である式（III）に対応
する化合物（III A）から製造することができる。
式（III A）及びHOC（＝Ｏ）（CH2）sR13の化合物は
市販品でもよいし、市販出発物質から公知方法により製
造してもよい。
本発明の化合物の上記製造方法により立体異性体の混
合物が生成される場合には、これらの異性体を所望によ
り適切な慣用方法（例えば分取クロマトグラフィー）に
より分離する。
新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナン
チオ特異的合成又は分割により個々のエナンチオマーを
製造してもよい。新規化合物は例えば常法によりその成
分エナンチオマーに分割することができ、例えば任意の
光学活性酸（例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−
酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒
石酸）を用いて塩生成後、遊離塩基の分別結晶化及び再
生によりジアステレオマー対を形成する。ジアステレオ
マーエステル又はアミドの生成後、クロマトグラフィー
分離及びキラル助剤の除去により新規化合物を分割する
こともできる。あるいは、キラルカラムを用いたHPLCに
より新規化合物のエナンチオマーを分離してもよい。
上記合成反応のいずれにおいても、関連する全分子上
の感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及
び／又は望ましい。これは、例えばProtective Groups
in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie編,Plenum Pr
ess,1973;並びにT.W.Greene及びP.G.M.Wuts,Protective
Groups in Organic Synthesis,John Wiley ＆
Sons,1991に記載されているような慣用保護基を介して
達成し得る。保護基は、その後の好都合な段階で当業者
に公知の方法を用いて除去し得る。
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。
実施例１ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（1,4−ジオキ
サ−８−アザスピロ〔4,5〕デカン８−イル）−２−オ
キソ−１−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）５−（1,4−ジオキサ−８−アザスピロ〔4,5〕デカ
ン−８−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1,4−ベ
ンゾジアゼピン １−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2,5−ジオン（13.5g）（出発物質とし
てＮ−プロピルアントラニル酸メチルエステルを使用す
る以外は実施例4aおよびｂに記載した方法と同様にして
合成）のジクロロメタン（250ml）溶液に、五塩化リン
（15.9g）／ジクロロメタン（100ml）を30分かけて添加
した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、高真空下
で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（200ml）
に再溶解し、０℃に冷却して1,4−ジオキサ−８−アザ
スピロ〔4,5〕デカン（24.2ml）／ジクロロメタン（100
ml）を滴下した。反応混合物を室温に温めて、14時間攪
拌を続け、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×15ml）で洗
浄し、脱水（MgSO4）・濾過・真空濃縮した。残渣をジ
クロロメタンに溶解し、短いシリカプラグにより濾過し
て（溶離液:20％酢酸エチル／ジクロロメタン）、ジエ
チルエーテルと共に磨砕すると、所望の化合物（18.2
g）が得られた。融点:142℃;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）
δ0.68（3H,t,J＝7.4Hz）,1.24（1H,m）,1.38（1H,m）,
1.51（2H,m）,1.72（2H,m）,3.25（4H,m）,3.35（1H,d,
J＝11.4Hz）,3.55（1H,m）,3.88（4H,s）,3.94（1H,d,J
＝11.4Hz）,4.20（1H,m）,7.31（1H,m）,7.54（3H,m）;
MS（CI）m/e344〔MH〕＋ ｂ）５−（1,4−ジオキサ−８−アザスピロ〔4,5〕デカ
ン−８−イル）−３−オキシミド−２−オキソ−１−プ
ロピル−1,4−ベンゾジアゼピン 工程ａ）で得た物質（18g）を脱水トルエンに溶解
し、窒素雰囲気下で−20℃に冷却した。カリウムｔ−ブ
トキシド（16.3g）を添加し、20分後に亜硝酸イソアミ
ル（7.72ml）を滴下した。反応混合物を−20℃で14時間
攪拌した後、室温に温め、希塩酸で反応を停止してpH7
とした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×200m
l）で抽出した。有機層を一緒にして、脱水（MgSO4）・
濾過・真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに
磨砕すると、所望の化合物（5.27g）が得られた。融点:
197℃;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ0.71（3H,2×t,J＝
7.3Hz）,1.24〜1.54（6H,m）,3.04〜3.80（5H,m）,3.91
（4H,s）,4.23（1H,m）,7.18〜7.62（4H,m）,9.95およ
び10.17（1H,2×ｓ）;MS（CI）m/e373〔MH〕＋ ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（1,4−ジ
オキサ−８−アザスピロ〔4,5〕デカン−８−イル）−
２−オキソ−１−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 工程ｂ）で得た物質（1.5g）をメタノール（40ml）に
溶解し、その溶液に５％ロジウム／炭素触媒（1.5g）を
添加した。反応混合物を、Parr装置上、50psiの水素
下、60℃で６時間加熱した後、冷却し、濾過・真空濃縮
した。残渣を脱水ジクロロメタン（40ml）に溶解し、イ
ソシアン酸ｍ−トリル（0.5ml）を一度に添加した。反
応混合物を室温で２時間攪拌した後、真空濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液:65％酢酸
エチル／ヘキサン）により精製すると、標記化合物（0.
14g）が得られた。融点:238〜240℃;1HNMR（360MHz,D6
−DMSO）δ0.70（3H,t,J＝7.5Hz）,1.26（1H,m）,1.39
（1H,m）,1.54（2H,m）,1.73（2H,m）,2.21（3H,s）,3.
25（4H,m）,3.64（1H,m）,3.88（4H,s）,4.23（1H,m）,
4.92（1H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝6.8Hz）,7.01〜
7.65（8H,m）,8.82（1H,s）;MS（CI）m/e492〔MH〕+;元
素分析：実験値:C,65.92;H,6.61;N,14.27;計算値（C27H
33N5O4として）:C,65.97;H,6.77;N,14.25 実施例２ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
（４−オキソピペリジン−１−イル）−１−プロピル−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレア 実施例1c）で得た物質（0.1g）の1,4−ジオキサン（3
0ml）溶液に過塩素酸（3ml）を添加した。反応混合物を
室温で14時間攪拌した後、高真空下で濃縮した。残渣を
酢酸エチル（50ml）および飽和炭化水素ナトリウム水溶
液（30ml）に分配した後、有機層を脱水（Na2SO4）し
て、濾過・真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液:65％酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製すると標記化合物（0.06g）が得られた。融点:
150〜152℃;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ0.70（3H,t,J
＝7.3Hz）,1.27（1H,m）,1.41（1H,m）,2.22（3H,s）,
2.26（2H,m）,2.49（2H,m）,3.52（4H,m）,3.64（1H,
m）,4.23（1H,m）,4.97（1H,d,J＝8.4Hz）,6.71（1H,d,
J＝7.2Hz）,7.10（3H,m）,7.17（1H,s）,7.42（1H,m）,
7.68（3H,m）,8.83（1H,s）;MS（CI）m/e448〔MH〕+;元
素分析：実験値:C,65.45;H,6.49;N,15.09;計算値（C25H
29N5O3・0.6H2Oとして）:C,65.51;H,6.64;N,15.28 実施例３ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−プ
ロピル−５−（４−〔1,1,1−トリフルオロエチルアミ
ン〕ピペリジン−１−イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例２で得た物質（0.5g）をトリフルオロエチルア
ミン塩酸塩（0.272g）とともにエタノール（50ml）に溶
解した。その混合物に、砕いた３Å分子ふるい（10
g）、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（0.087g）を
添加した。メタノール性塩化水素を滴下してpHを５と
し、室温で４日間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、
溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を脱水
（Na2SO4）して、濾過・真空濃縮した。得られた固体を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、標記化合物
（0.16g）が得られた。融点:209〜210℃;1HNMR（360MH
z,D6−DMSO）δ0.70（3H,t,J＝7.3Hz）,1.14〜1.45（4
H,m）,1.73〜1.85（2H,m）,2.21（3H,s）,2.35（1H,m,D
2O振とうにより消滅）,2.65〜2.83（3H,m）,3.22（2H,
m）,3.60〜3.67（3H,m）,4.23（1H,m）,4.92（1H,d,J＝
8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝6.8Hz）,6.99〜7.12（4H,m）,
7.38（1H,m）,7.54（1H,d,J＝7.6Hz）,7.64（2H,m）,8.
81（1H,s）;MS（CI）m/e531〔MH〕+;元素分析：実験値:
C,61.48;H,6.18;N,15.82;計算値（C27H33F3N6O2とし
て）:C,61.12;H,6.27;N,15.84 実施例４ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔インダ
ン−５−イル〕ウレア 中間体1:4,4−ジメチルピペリジン 水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液
（1.0M溶液430ml）に、窒素下、還流下で、3,3−ジメチ
ルグルタルイミド（20g）の無水ジエチルエーテル（570
ml）における懸濁物を１時間かけて滴下した。次いで、
混合物をさらに８時間加熱還流した後、０℃に冷却し
た。水（16ml）を滴下した後、水酸化ナトリウム水溶液
（4N水溶液16ml）および水（48ml）を滴下した。得られ
た固体を濾別し、濾液を脱水（Na2SO4）して蒸発した。
淡黄色の油状物を減圧下で蒸留すると、標記のピペリジ
ン（12.3g）が得られた。沸点:44℃/25mmHg;1HNMR（360
MHz,CDCl3）δ0.93（6H,s）,1.29〜1.32（4H,m）,2.78
〜2.81（4H,m） ａ）２−（Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミノ）安
息香酸メチル 臭化ブロモアセチル（209g）のジクロロメタン（200m
l）溶液を冷却した（氷浴）Ｎ−メチルアントラニル酸
メチル（168g）のジクロロメタン（1.4l）溶液に滴下し
た。水酸化ナトリウム（59g）の水溶液（400ml）を滴下
し、反応混合物を室温で20時間攪拌した。有機層を分離
し、1M塩酸（500ml）、ブライン（300ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（400ml）で洗浄し、脱水（Na2S
O4）して蒸発乾固すると、所望の物質（255g）が得られ
た。1HNMR（360MHz,CDCl3）δ3.23（3H,s）,3.54（1H,
d,J＝11Hz）,3.60（1H,d,J＝11Hz）,3.90（3H,s）,7.40
（1H,d,J＝8Hz）,7.51（1H,dd,J1＝J2＝8Hz）,7.65（1
H,dd,J1＝J2＝8Hz）,8.04（1H,d,J＝8Hz） ｂ）１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2,5−ジオン 氷冷した２−（Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）安息香酸メチル（255g）のメタノール（1600ml）溶
液にアンモニアガスを飽和するまで通気した。冷却浴を
取り外し、反応混合物を室温で18時間放置した。析出物
を集めると、所望の物質（79g）が得られた。融点:190
〜193℃;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ3.42（3H,s）,3.80
（2H,brs）,6.80（1H,s）,7.24（1H,d,J＝8Hz）,7.32
（1H,dd,J1＝J2＝8Hz）,7.57（1H,dd,J1＝J2＝8Hz）,7.
90（1H,d,J＝8Hz）；元素分析：実験値:C,63.20;H,5.2
5;N,14.77;計算値（C10H10N2O2として）:C,63.15;H,5.3
0;N,14.73 ｃ）1,2−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピペリジン−
１−イル）−１−メチル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン 工程ｂ）で得た物質（10g）の無水ジクロロメタン（7
00ml）溶液に五塩化リン（13.17g）／無水ジクロロメタ
ン（500ml）を30分かけて添加した。反応混合物を室温
で2.5時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を無水
ジクロロメタン（400ml）に再溶解した。０℃に冷却
後、4,4−ジメチルピペリジン（中間体１）（5.95g）お
よびトリエチルアミン（18.3ml）の無水ジクロロメタン
（100ml）溶液を滴下した。反応混合物を19時間攪拌し
ながら室温に温め、飽和炭酸カリウム水溶液（500m
l）、水（200ml）およびブライン（150ml）で洗浄し
た。有機層を脱水し（K2CO3）、脱色炭およびシリカゲ
ルで処理した。濾過後、溶媒を真空蒸発させた。残渣を
ジクロロメタン（300ml）に再溶解し、クエン酸水溶液
（10％,3×50ml）で抽出した。水層を一緒にして塩基性
にし（4MのNaOH水溶液）、ジクロロメタン（６×125m
l）で抽出した。これらの有機抽出物を合わせて脱水し
（K2CO3）、真空蒸発させると、標記化合物（7.5g）が
得られた。融点:143〜145℃;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ
0.98（6H,s）,1.26〜1.36（2H,m）,1.46〜1.53（2H,
m）,3.13〜3.32（4H,m）,3.36（3H,s）,3.50（1H,d,J＝
12.0Hz）,4.24（1H,d,J＝12.0Hz）,7.21（1H,t,J＝8.3H
z）,7.27（1H,d,J＝8.3Hz）,7.46〜7.53（2H,m）;MS（C
I）m/e286〔MH〕＋ ｄ）1,2−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピペリジン−
１−イル）−１−メチル−３−オキシミド−3H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 工程ｃ）で得た物質（7g）の無水トルエン（200ml）
溶液を窒素雰囲気下で−20℃に冷却し、カリウムｔ−ブ
トキシド（7.5g）を５分かけて少しずつ添加した。−20
℃で30分攪拌した後、亜硝酸イソペンチル（3.9ml）を
滴下した。反応混合物を−20℃で５時間30分攪拌した
後、室温に温めた。混合物を、クエン酸（4.68g）を含
む急激に攪拌されている酢酸エチル（300ml）および水
（50ml）の混合物に注入し、５分間激しく攪拌した後、
飽和炭酸カリウム水溶液を使用してpH7に中和した。有
機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×100ml）で抽出
した。有機層を一緒にして脱水（Na2SO4）し、真空蒸発
乾固すると、橙色の固体が得られた。これをジエチルエ
ーテルとともに磨砕すると、標記化合物（6.92g）が得
られた。融点:215℃（分解）;1HNMR（360MHz,D6−DMS
O）δ0.97（6H,s）,1.23〜1.36（2H,m）,1.40〜1.50（2
H,m）,3.22〜3.50（7H,m）,7.26〜7.32（1H,m）,7.44
（1H,d,J＝7.9Hz）,7.48〜7.60（2H,m）,10.10（1H,br
s）;MS（CI）m/e315〔MH〕＋ ｅ）1,2−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピペリジン−
１−イル）−１−メチル−３−（Ｏ−エチルアミノカル
ボニル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン 工程ｄ）で得た物質（3.64g）の無水テトラヒドロフ
ラン（60ml）懸濁物にトリエチルアミン（1.6ml）、次
いでイソシアン酸エチル（1.4ml）を滴下した。この混
合物を、窒素雰囲気下で３時間、60℃で加熱した。溶媒
を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液:0％→３％メタノール／ジクロロメタン）にか
けると、標記化合物（4.5g）が得られた。1HNMR（360MH
z,CDCl3）δ1.02（6H,brs）,1.13（3H,t,J＝7.3Hz）,1.
20〜1.84（4H,m）,3.20〜3.30（3H,m）,3.35〜3.42（4
H,m）,3.60〜3.78（1H,m）,3.80〜4.00（1H,m）,6.36〜
6.42（1H,m）,7.20〜7.35（3H,m）,7.46〜7.52（1H,
m）;MS（CI）m/e386〔MH〕＋ ｆ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジ
メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔イ
ンダン−５−イル〕ウレア 工程ｅ）で得た物質（4.5g）のメタノール（250ml）
溶液に、10％パラジウム／炭素（1g）を添加した。その
混合物を40psiで３時間水素添加した後、触媒を濾別
し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させるとア
ミン（3.5g）が得られ、これをさらに精製することなく
使用した。
５−アミノインダン（2.32g）の無水テトラヒドロフ
ラン（150ml）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、こ
れにトリホスゲン（1.72g）を一度に添加した。トリエ
チルアミン（7.2ml）を滴下した。０℃で30分攪拌した
後、アミン（3.5g）の無水テトラヒドロフラン（20ml）
溶液を滴下した。混合物を０℃で５分間攪拌した後、室
温に温めて10分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣
を酢酸エチル（150ml）および水（75ml）に分配した。
溶解しなかった固体を濾取すると、標記物質（3.17g）
が得られた。融点:132℃（分解）;1HNMR（360MHz,CDC
l3）δ0.96（6H,s）,1.30〜1.39（2H,m）,1.44〜1.56
（2H,m）,2.40（2H,五重線,J＝7.4Hz）,2.84（4H,q,J＝
7.0Hz）,3.16〜3.26（2H,m）,3.28〜3.38（2H,m）,3.42
（3H,s）,5.32）1H,d,J＝8.0Hz）,6.59〜6.66（1H,m）,
6.95〜7.13（3H,m）,7.24〜7.36（3H,m）,7.51〜7.58
（2H,m）;MS（CI）m/e460〔MH〕+;元素分析：実験値:C,
67.85;H,7.11;N,14.60;計算値（C27H33N5O2・H2Oとし
て）:C,67.90;H,7.39;N,14.66 以下のような別の方法を使用して、Ｎ−〔３（R,S）
−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピペリジン−１
−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル〕N'−〔インダン−５−イル〕ウ
レアを合成することもできる。
工程1:イソシアン酸インダン−５−イル ５−アミノインダン（25g）の無水ジエチルエーテル
（1250ml）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、トリホスゲ
ン（18.3g）を添加した。混合物を０℃で２分間攪拌し
た後、pHが８になるまでトリエチルアミン（64.7ml）を
添加した。混合物を０℃で10分間、次いで10℃で10分間
攪拌した。溶解しなかった固体を濾別し、濾液を真空蒸
発させた。残渣を100℃/1ミリバールで蒸留すると、標
記化合物（20g）が得られた。1HNMR（360MHz,CDCl3）δ
2.07（2H,五重線,J＝7.5Hz）,2.86（4H,m）,6.84（1H,d
d,J＝7.9および2.0Hz）,6.94（1H,s）,7.13（1H,d,J＝
7.9Hz） 工程2:N−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジ
メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔イ
ンダン−５−イル〕ウレア 1,2−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピペリジン−１
−イル）−１−メチル−３−（Ｏ−エチルアミノカルボ
ニル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（10.3g）のメタノール（400ml）溶液に、10％パラ
ジウム／炭素（2.24g,21％（w/w））を添加した。混合
物を40psiで４時間水素添加した後、触媒を濾別し、メ
タノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させると、粗アミ
ン（8.3g）が得られた。
粗アミン（8.3g）の無水ジエチルエーテル（50ml）溶
液を窒素雰囲気下、室温で攪拌し、これにイソシアン酸
インダン−５−イル（4.2g）の無水ジエチルエーテル
（7ml）溶液を添加した。室温で10分間攪拌した後、標
記化合物（8.9g）を濾取した。
実施例５ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔インダ
ン−５−イル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメ
チルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔イン
ダン−５−イル〕ウレア（0.17g）を1:1のクロロホル
ム：メタノール（4ml）に溶解した。１回の実験につき4
40μｌのこの溶液をジニトロベンゾイルロイシンカラム
（250×20mm i.d.,5μｍ）に注入し、移動相として95:
5:1の１−クロロブタン：メタノール：酢酸を使用し
た。流速を20ml/分とし、330nmで紫外検出を行うと、２
つのエナンチオマーが効率的に分割された。各エナンチ
オマーを含む画分を一緒にして真空蒸発させた。各エナ
ンチオマーを別々に酢酸エチル（25ml）および炭酸カリ
ウム水溶液（0.5M,10ml）に分配した。有機層を脱水（N
a2SO4）して真空蒸発乾固した。得られた残渣をジクロ
ロメタンに再溶解し、エーテル性飽和塩化水素（〜2m
l）を添加した。溶媒を真空蒸発させ、得られた残渣を
ジエチルエーテルとともに磨砕し、得られた固体を濾取
すると、下記ＡおよびＢが得られた。
ピークＡ（69mg）：融点180℃（分解）;1HNMR（360MHz,
D6−DMSO）δ0.92〜1.06（6H,m）,1.22〜1.62（4H,m）,
1.97（2H,五重線,J＝7.3Hz）,2.77（4H,q,J＝7.3Hz）,
3.23〜3.70（7H,m）,5.30〜5.38（1H,m）,7.05〜7.13
（2H,m）,7.29（2H,brs）,7.56（1H,t,J＝7.5Hz）,7.71
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.83〜7.92（2H,m）,9.93（1H,br
s）,10.56（1H,brs）;MS（CI）m/e460〔MH〕+;元素分
析：実験値:C,61.67;H,6.81;N,13.67;計算値（C27H33N5
O2・HCl・1.5H2Oとして）:C,62.00;H,7.13;N,13.39;
〔α〕22 D＝−241.1゜（ｃ＝0.54,MeOH）；純度A:B＝＞
99.5:0.5 ピークＢ（67mg）：融点180℃（分解）;1HNMR（360MHz,
D6−DMSO）δ0.92〜1.06（6H,m）,1.22〜1.62（4H,m）,
1.97（2H,五重線,J＝7.3Hz）,2.77（4H,q,J＝7.3Hz）,
3.23〜3.70（7H,m）,5.30〜5.38（1H,m）,7.05〜7.13
（2H,m）,7.28（2H,brs）,7.56（1H,t,J＝7.5Hz）,7.71
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.83〜7.92（2H,m）,9.33（1H,br
s）,10.46（1H,brs）;MS（CI）m/e460〔MH〕+;元素分
析：実験値:C,61.49;H,7.06;N,13.39;計算値（C27H33N5
O2・HCl・1.75H2Oとして）:C,61.47;H,7.16;N,13.27;
〔α〕26 D＝＋226.8゜（ｃ＝0.63,MeOH）；純度A:B＝1.
7:98.3 実施例６ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（シス−2,6−
ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−５−（シス−2,6−ジメチルピペリ
ジン−１−イル）−１−メチル−３−オキシミド−3H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程ｃ）およびｄ）と同様に、１−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2,5−ジオン（5g）およびシス−2,6−ジメチルピペリジ
ン（3.5ml）から合成した。融点240℃（分解）;1HNMR
（360MHz,D6−DMSO）δ0.85〜0.96（3H,m）,1.20〜1.92
（9H,m）,3.31（3H,s）,3.97〜4.09（1H,m）,4.36〜4.5
6（1H,m）,7.25〜7.34（1H,m）,7.40（1H,d,J＝7.7H
z）,7.49〜7.60（2H,m）,9.88〜10.16（1H,m）;MS（C
I）m/e315〔MH〕＋ ｂ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（シス−2,
6−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア 工程ａ）で得た物質（1.5g）のメタノール（150ml）
懸濁物に、５％ロジウム／炭素（1.5g,100％（w/w））
を添加した。混合物を40psi、60℃で６時間30分間水素
添加し、冷却した後、触媒を濾別し、メタノールで洗浄
した。溶媒を真空蒸発させるとアミン（1.43g）が得ら
れた。
アミンを無水テトラヒドロフラン（20ml）に再溶解
し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。イソシアン酸ｍ−
トリル（0.62ml）を滴下した。10分間攪拌した後、混合
物を冷蔵庫で一夜放置した。反応混合物を真空蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル（50ml）および水（30ml）に分配
した。水層を分離し、酢酸エチル（25ml）で抽出した。
有機層を一緒にして脱水（Na2SO4）し、真空蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液:0％
→50％酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけるとゴム状
物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液:20％酢酸エチル／ジクロロメタン）によりさ
らに精製すると固体が得られた。これをジエチルエーテ
ルとともに磨砕すると、標記化合物（0.32g）が得られ
た。融点248℃（分解）;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ0.88
〜1.03（3H,m）,1.33（3H,d,J＝6.9Hz）,1.42〜1.90（6
H,m）,2.28（3H,s）,3.42（3H,s）,3.90〜4.32（2H,
m）,5.27（1H,d,J＝8.0Hz）,6.42〜6.50（1H,m）,6.81
（1H,d,J＝7.0Hz）,6.91（1H,brs）,7.06〜7.16（2H,
m）,7.21〜7.28（2H,m）,7.32（1H,d,J＝7.8Hz）,7.42
〜7.52（2H,m）;MS（CI）m/e434〔MH〕+;元素分析：実
験値:C,68.07;H,7.12;N,15.98;計算値（C23H31N5O2・0.
35H2Oとして）:C,68.27;H,7.26;N,15.92 実施例７ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピ
ペリジン−１−イル）−３−オキシミド−3H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程ｃ）およびｄ）と同様に、１−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2,5−ジオン（5g）および４−メチルピペリジン（10.9m
l）から合成した。融点225〜228℃;1HNMR（360MHz,D6−
DMSO）δ0.90〜1.15（4H,m）,1.20〜1.36（1H,m）,1.54
〜1.76（3H,m）,2.77〜3.01（2H,m）,3.26（3H,s）,3.6
9〜4.24（2H,m）,7.24〜7.32（1H,m）,7.38〜7.43（1H,
m）,7.46〜7.58（2H,m）,9.93および10.16（1H,2×
ｓ）;MS（CI）m/e301〔MH〕＋ ｂ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５
−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレア 実施例6b）と同様にして、1,2−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オ
キシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（0.6
g）からアミン（0.57g）を得た。次いで、実施例6b）に
記載したように粗アミンおよびイソシアン酸ｍ−トリル
（0.26ml）から標記化合物を合成し、メタノールから再
結晶した。融点142℃（分解）;1HNMR（360MHz,CDCl3）
δ0.95（3H,d,J＝6.3Hz）,1.06〜1.19（1H,m）,1.24〜
1.36（1H,m）,1.46〜1.60（2H,m）,1.65〜1.76（1H,
m）,2.28（3H,s）,2.62〜2.82（2H,m）,3.41（3H,s）,
3.48〜3.58（1H,m）,3.90〜3.98（1H,m）,5.28（1H,d,J
＝8.6Hz）,6.54（1H,d,J＝7.9Hz）,6.82（1H,d,J＝7.3H
z）,6.95（1H,s）,7.04〜7.16（2H,m）,7.21〜7.32（3
H,m）,7.45〜7.56（2H,m）;MS（CI）m/e420〔MH〕+;元
素分析：実験値:C,65.09;H,6.79;N,15.94;計算値（C24H
29N5O2・1.25H2Oとして）:C,65.21;H,7.18;N,15.84 実施例８ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレア（0.6g）を1:24のメタノール：ジク
ロロメタン（6ml）に溶解した。エナンチオマーを実施
例５に記載したように分割した。
ピークＡ（250mg）：融点178℃（分解）;1HNMR（360MH
z,CDCl3）δ0.96〜1.08（3H,m）,1.30〜1.44および1.64
〜1.86（4H,2×ｍ）,1.95〜2.06（1H,m）,2.28（3H,
s）,3.14〜3.60（5H,m）,3.62〜3.76（1H,m）,4.32〜4.
42および4.64〜4.70（1H,2×ｍ）,5.67〜5.76（1H,m）,
6.80（1H,d,J＝7.4Hz）,7.11（1H,t,J＝7.8Hz）,7.16〜
7.34（3H,m）,7.38〜7.64（3H,m）,7.72〜7.82（1H,
m）,8.07および8.50（1H,2×brs）,11.85および11.96
（1H,2×brs）;MS（CI）m/e420〔MH〕+;〔α〕23 D−24
7.7゜（ｃ＝0.50,MeOH）；純度A:B＝＞99.5:0.5 ピークＢ（270mg）：融点180℃（分解）;1HNMR（360MH
z,CDCl3）δ0.96〜1.08（3H,m）,1.30〜1.44および1.64
〜1.86（4H,2×ｍ）,1.95〜2.06（1H,m）,2.28（3H,
s）,3.14〜3.60（5H,m）,3.62〜3.76（1H,m）,4.32〜4.
42および4.64〜4.70（1H,2×ｍ）,5.67〜5.76（1H,m）,
6.80（1H,d,J＝7.4Hz）,7.11（1H,t,J＝7.8Hz）,7.16〜
7.34（3H,m）,7.38〜7.64（3H,m）,7.72〜7.82（1H,
m）,8.07および8.50（1H,2×brs）,11.85および11.96
（1H,2×brs）;MS（CI）m/e420〔MH〕+;〔α〕23 D＋24
4.3゜（ｃ＝0.50,MeOH）；純度A:B＝2.3:97.7 実施例９ Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレア 実施例6b）と同様に、1,2−ジヒドロ−５−（4,4−ジ
メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−３−オキ
シミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（7.5
g）からアミンを合成した。標記化合物を、実施例6b）
に記載したように、粗アミンおよびイソシアン酸ｍ−ト
リル（3.1ml）から合成した。融点135℃（分解）;1HNMR
（360MHz,CDCl3）δ0.95（6H,s）,1.28〜1.38（2H,m）,
1.44〜1.51（2H,m）,2.26（3H,s）,3.15〜3.24（2H,
m）,3.26〜3.39（2H,m）,3.43（3H,s）,5.33（1H,d,J＝
8.0Hz）,6.65〜6.72（1H,m）,6.82（1H,d,J＝7.0Hz）,
7.06〜7.19（3H,m）,7.22〜7.35（3H,m）,7.50〜7.57
（2H,m）;MS（CI）m/e434〔MH〕+;元素分析：実験値:C,
66.76;H,7.03;N,15.60;計算値（C25H31N5O2・0.9H2Oと
して）:C,66.76;H,7.03;N,15.57 実施例10 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメ
チルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−
メチルフェニル〕ウレア（0.27g）を2:3のメタノール：
ジクロロメタン（5ml）に溶解した。実施例５に記載し
たようにエナンチオマーを分割した。
ピークＡ（103mg）：融点170℃（分解）;1HNMR（360MH
z,D6−DMSO）δ0.92〜1.07（6H,m）,1.27〜1,40（1H,
m）,1.49〜1.65（3H,m）,2.23（3H,s）,3.30〜3.77（7
H,m）,5.30〜5.38（1H,m）,6.76（1H,d,J＝7.3Hz）,7.0
8〜7.19（2H,m）,7.23（1H,s）,7.32〜7.39（1H,m）,7.
56（1H,t,J＝7.6Hz）,7.71（1H,d,J＝8.1Hz）,7.82〜7.
92（2H,m）,9.50（1H,brs）,10.57（1H,brs）;MS（CI）
m/e434〔MH〕+;元素分析：実験値:C,62.00;H,7.09;N,1
4.11;計算値（C25H31N5O2・HCl・0.8H2Oとして）:C,61.
99;H,6.99;N,14.46;〔α〕22 D−264.9゜（ｃ＝0.61,MeO
H）；純度A:B＝＞99.5:0.5 ピークＢ（89mg）：融点172℃（分解）;1HNMR（360MHz,
D6−DMSO）δ0.92〜1.05（6H,m）,1.25〜1.40（1H,m）,
1.45〜1.65（3H,m）,2.23（3H,s）,3.16〜3.76（7H,
m）,5.26〜5.37（1H,m）,6.76（1H,d,J＝7.2Hz）,7.06
〜7.36（4H,m）,7.50〜7.60（1H,m）,7.67〜7.74（1H,
m）,7.78〜7.94（2H,m）,9.40（1H,brs）,10.46（1H,br
s）;MS（CI）m/e434〔MH〕+;元素分析：実験値:C,61.8
3;H,7.07;N,14.03;計算値（C25H31N5O2・HCl・H2Oとし
て）:C,61.53;H,7.02;N,14.35;〔α〕22 D＋216.6゜（ｃ
＝0.65,MeOH）；純度A:B＝3.0:97.0 実施例11 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メトキシ
ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−
１−イル）−3H−１−メチル−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン 実施例4c）に記載したように、１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジ
オン（4.5g）および４−メトキシピペリジン塩酸塩（3.
6g）から合成した。1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.43〜1.8
6（3H,m）,1.98〜2.08（1H,m）,2.91〜3.18（2H,m）,3.
33〜3.60（9H,m）,3.63〜3.75（1H,m）,4.25〜4.31（1
H,m）,7.20〜7.32（2H,m）,7.47〜7.53（2H,m）;MS（C
I）m/e288〔MH〕＋ ｂ）1,2−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−
１−イル）−１−メチル−３−オキシミド−3H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例4d）と同様に、1,2−ジヒドロ−５−（４−メ
トキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−3H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン（2.3g）から合成した。
融点:176℃（分解）;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ1.29
〜1.50（1H,m）,1.53〜1.65（1H,m）,1.76〜1.88（1H,
m）,1.90〜2.04（1H,m）,3.05〜3.95（11H,m）,7.25〜
7.32（1H,m）,7.41〜7.63（3H,m）,9.97および10.21（1
H,2×brs）;MS（CI）m/e317〔MH〕＋ ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メト
キシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−
メチルフェニル〕ウレア 実施例6b）の方法により、1,2−ジヒドロ−５−（４
−メトキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−３−
オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（1.4g）からアミンを得た。その粗アミンおよびイソシ
アン酸ｍ−トリル（0.57ml）から、実施例6b）に記載し
たように標記化合物を合成した。融点:145〜148℃;1HNM
R（360MHz,CDCl3）δ1.45〜1.58（1H,m）,1.60〜1.72
（1H,m）,1.74〜1.80（1H,m）,1.92〜2.05（1H,m）,2.2
8（3H,s）,2.97〜3.10（2H,m）,3.30〜3.55（8H,m）,3.
64〜3.78（1H,m）,5.33（1H,d,J＝8.0Hz）,6.65〜6.75
（1H,m）,6.82（1H,d,J＝6.7Hz）,7.03〜7.36（6H,m）,
7.49〜7.58（2H,m）;MS（CI）m/e436〔MH〕+;元素分
析：実験値:C,62.94;H,6.63;N,15.40;計算値（C24H29N5
O3・1.25H2Oとして）:C,62.93;H,6.93;N,15.29 実施例12 （−）−Ｎ−〔2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（４
−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔インダン−５
−イル〕ウレア 塩酸塩 1,2−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペ
リジン−１−イル）−３−オキシミド−3H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（5.7g）を使用して、実施例6
b）の方法によりアミンを合成した。５−アミノインダ
ン（2.53g）の無水テトラヒドロフラン（120ml）溶液を
窒素雰囲気下で０℃に冷却し、これにトリホスゲン（1.
88g）を一度に添加した。トリエチルアミン（5.3ml）を
滴下した。０℃で20分攪拌した後、アミン（5.4g）の無
水テトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。混合物
を０℃で10分攪拌した後、冷蔵庫で一夜放置した。反応
混合物を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（100ml）お
よび水（50ml）に分配した。水層を分離し、酢酸エチル
（50ml）で抽出した。有機層を一緒にして脱水（Na2S
O4）し、真空蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンとと
もに磨砕すると、Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１
−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−
２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕
N'−〔インダン−５−イル〕ウレア（2.44g）が得られ
た。
標記化合物を実施例５の方法に従って分離した。融点
185℃（分解）;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ0.87〜1.04
（3H,m）,1.20〜1.88（5H,m）,1.97（2H,五重線,J＝7.4
Hz）,2.77（4H,q,J＝7.3Hz）,3.08〜3.62（6H,m）,3.87
〜4.20（1H,m）,5.26〜5.38（1H,m）,7.02〜7.11（2H,
m）,7.20〜7.33（2H,m）,7.50〜7.58（1H,m）,7.65〜7.
72（1H,m）,7.75〜7.93（2H,m）,9.40（1H,brs）,10.52
（1H,brs）;MS（CI）m/e446〔MH〕+;元素分析：実験値:
C,62.51;H,6.93;N,13.91;計算値（C26H31N5O2・HCl・H2
Oとして）:C,62.45;H,6.85;N,14.01;〔α〕22 D−245.4
゜（ｃ＝0.62,MeOH）；純度A:B＝99.0:1.0 実施例13 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（シス−2,6−
ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔インダン−５−イル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−５−（シス−2,6−ジメチルピペリ
ジン−１−イル）−１−メチル−３−（Ｏ−エチルアミ
ノカルボニル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例4eに記載したように、1,2−ジヒドロ−５−
（シス−2,6−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−
メチル−３−オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（1.15g）およびイソシアン酸エチル（0.43m
l）から合成した。1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.01（3H,
d,J＝7.1Hz）,1.12（3H,t,J＝7.2Hz）,1.36（3H,d,J＝
7.0Hz）,1.37〜1.94（6H,m）,3.20〜3.31（2H,m）,3.44
および3.46（3H,2×ｓ）,4.14〜4.23（1H,m）,4.58〜4.
67および4.72〜4.80（1H,2×ｍ）,6.12〜6.19および6.3
8〜6.46（1H,2×ｍ）,7.20〜7.38（3H,m）,7.43〜7.50
（1H,m）;MS（CI）m/e386〔MH〕＋ ｂ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（シス−2,
6−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔インダン−５−イル〕ウレア 実施例4f）と同様に、1,2−ジヒドロ−５−（シス−
2,6−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−
３−（Ｏ−エチルアミノカルボニル）オキシミド−3H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（1.41g）からアミン
を合成した。
次いで、実施例4f）に記載したように、粗アミン（1.
1g）および５−アミノインダン（0.73g）から標記化合
物を合成した。融点:240℃（分解）;1HNMR（360MHz,CDC
l3）δ0.84〜0.94（3H,m）,1.25（3H,d,J＝6.8Hz）,1.4
0〜1.84（6H,m）,1.96（2H,五重線,J＝7.4Hz）,2.75（4
H,q,J＝7.0Hz）,3.33（3H,s）,3.80〜4.14（2H,m）,4.9
3（1H,d,J＝8.6Hz）,6.88（1H,d,J＝8.5Hz）,7.03（2H,
s）,7.29（1H,s）,7.33〜7.39（1H,m）,7.48（1H,d,J＝
8.0Hz）,7.54〜7.64（2H,m）,8.74（1H,s）;MS（CI）m/
e460〔MH〕+;元素分析：実験値:C,69.83;H,7.15;N,14.8
2;計算値（C27H33N5O2・0.25H2Oとして）:C,69.88;H,7.
28;N,15.09 実施例14 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メトキシ
ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレア Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メトキ
シピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレア（実施例11）（0.32g）を4:1のク
ロロホルム：メタノール（4ml）に溶解した。実施例５
に記載したようにエナンチオマーを分離した。
ピークＡ（135mg）：融点165℃（分解）;1HNMR（360MH
z,D6−DMSO）δ1.42〜1.60（1H,m）,1.63〜1.87（2H,
m）,1.94〜2.08（1H,m）,2.23（3H,s）,3.14〜3.86（11
H,m）,5.26〜5.38（1H,m）,6.76（1H,d,J＝7.0Hz）,7.0
8〜7.17（2H,m）,7.22（1H,brs）,7.28〜7.38（1H,m）,
7.50〜7.59（1H,m）,7.70（1H,d,J＝8.5Hz）,7.78〜7.8
3（1H,m）,9.39（1H,brs）,10.54（1H,brs）;MS（CI）m
/e436〔MH〕+;〔α〕25 D−265.2゜（ｃ＝0.16,MeOH）；
純度A:B＝＞99.5:0.5ピークＢ（125mg）：融点165℃
（分解）;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ1.42〜1.60（1H,
m）,1.63〜1.87（2H,m）,1.94〜2.08（1H,m）,2.23（3
H,s）,3.14〜3.86（11H,m）,5.26〜5.38（1H,m）,6.76
（1H,d,J＝7.0Hz）,7.08〜7.17（2H,m）,7.22（1H,br
s）,7.28〜7.38（1H,m）,7.50〜7.59（1H,m）,7.70（1
H,d,J＝8.5Hz）,7.78〜7.83（1H,m）,9.41（1H,brs）,1
0.54（1H,brs）;MS（CI）m/e436〔MH〕+;〔α〕25 D＋24
4.2゜（ｃ＝0.18,MeOH）；純度A:B＝1:99 実施例15 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（シス−2,6−
ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔インダン−５−イル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（シス−2,6
−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔インダン−５−イル〕ウレア（実施例13）（0.95g）
を3:1のクロロホルム：メタノール（20ml）に溶解し
た。エナンチオマーを実施例５に記載したように分割し
た。
ピークＡ（0.44g）：融点:160℃（分解）;1HNMR（360MH
z,D6−DMSO）δ0.93〜1.10（3H,m）,1.28〜2.08（11H,
m）,2.70〜2.85（4H,m）,3.34〜3.54（3H,m）,3.78〜4.
68（2H,m）,5.28〜5.44（1H,m）,7.02〜7.30（4H,m）,
7.64〜7.96（4H,m）,9.30（1H,brs）,10.18および10.30
（1H,2×brs）;MS（CI）m/e460〔MH〕+;元素分析：実験
値:C,65.32;H,7.14;N,13.73;計算値（C27H33N5O2・HCl
として）:C,65.38;H,6.91;N,14.12;〔α〕25 D−194.4゜
（ｃ＝0.50,MeOH）；純度A:B＝＞99.5:0.5 ピークＢ（0.45g）：融点:159℃（分解）;1HNMR（360MH
z,D6−DMSO）δ0.93〜1.10（3H,m）,1.28〜2.08（11H,
m）,2.70〜2.85（4H,m）,3.34〜3.54（3H,m）,3.78〜4.
68（2H,m）,5.28〜5.44（1H,m）,7.02〜7.30（4H,m）,
7.64〜7.96（4H,m）,9.39（1H,brs）,10.20および10.35
（1H,2×brs）;MS（CI）m/e460〔MH〕+;元素分析：実験
値:C,65.14;H,7.41;N,13.52;計算値（C27H33N5O2・HCl
・0.25Et2O・0.15H2Oとして）:C,65.01;H,7.17;N,13.5
4;〔α〕25 D＋183.5゜（ｃ＝0.50,MeOH）；純度A:B＝0.
7:99.3 実施例16 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（シス−2,6−
ジメチルモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−５−（シス−2,6−ジメチルモルホ
リン−４−イル）−１−メチル−3H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例4c）に記載したように、１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジ
オン（10g）およびシス−2,6−ジメチルモルホリン（6.
5ml）から合成した。1HNMR（250MHz,CDCl3）δ1.10（3
H,d,J＝7Hz）,1.24（3H,d,J＝7Hz）,2.40〜2.76（2H,
m）,3.20〜3.88（8H,m）,4.29（1H,d,J＝12Hz）,7.19〜
7.39（2H,m）,7.47〜7.60（2H,m） ｂ）1,2−ジヒドロ−５−（シス−2,6−ジメチルモルホ
リン−４−イル）−１−メチル−３−オキシミド−3H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例4d）に記載したように、1,2−ジヒドロ−５−
（シス−2,6−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−
メチル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（4.8
g）から合成した。1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ1.80（6
H,brs）,2.42〜2.64（2H,m）,3.80〜4.20（7H,brm）,7.
30（1H,dd,J＝7.0および7.0Hz）,7.46〜7.60（3H,m）,1
0.10〜10.42（1H,2×brs）;MS（CI）m/e317〔MH〕＋ ｃ）1,2−ジヒドロ−５−（シス−2,6−ジメチルモルホ
リン−４−イル）−１−メチル−３−（Ｏ−エチルアミ
ノカルボニル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例4e）に記載したように、1,2−ジヒドロ−５−
（シス−2,6−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−
メチル−３−オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（1.5g）から合成した。1HNMR（360MHz,CDCl
3）δ1.09〜1.26（9H,m）,2.52〜3.40（2H,brm）,3.22
〜3.92（8H,m）,4.36〜4.44および4.70〜4.92（1H,br
m）,6.39（1H,m）,7.24〜7.34（3H,m）,7.53（1H,dd,J
＝7.0および7.0Hz）;MS（CI）m/e388〔MH〕＋ ｄ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（シス−2,
6−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア 工程ｃ）で得た物質（1.52g）のメタノール（80ml）
溶液に、10％パラジウム／炭素（400mg,26％（w/w））
を添加した。混合物を40psiで２時間水素添加した後、
触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発
させると、アミン（1.06g）が得られた。
アミン（1.06g）の無水テトラヒドロフラン（10ml）
溶液を窒素雰囲気下、０℃で攪拌し、これにイソシアン
酸ｍ−トリル（0.45ml）を滴下した。０℃で５分間攪拌
した後、所望の化合物（1.45g）を濾取し、石油：酢酸
エチル（1:1）から再結晶した。融点:253〜255℃;1HNMR
（360MHz,CDCl3）δ1.11（3H,d,J＝6.2Hz）,1.17（3H,
d,J＝6.2Hz）,2.29（3H,s）,2.41〜2.47（1H,m）,2.59
〜2.66（1H,m）,3.41〜3.45（4H,m）,3.62〜3.80（3H,
m）,5.34（1H,d,J＝8.0Hz）,6.69〜6.73（1H,m）,6.83
（1H,d,J＝7.1Hz）,7.08〜7.16（3H,m）,7.24〜7.35（3
H,m）,7.52〜7.57（2H,m）;MS（CI）m/e436〔MH〕＋ 実施例17 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メチルピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレア ａ）無水Ｎ−プロピルイサトン酸 無水イサトン酸（100g）およびヨウ化プロピル（66m
l）のジメチルホルムアミド（600ml）溶液を０℃、窒素
下で攪拌し、これに水素化ナトリウム（28g,55％鉱物油
分散物）を少しずつ添加した。混合物を室温に温めて18
時間攪拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸
エチル（1000ml）および水（500ml）に分配した。有機
層を分離し、ブライン（２×500ml）で洗浄し、脱水（M
gSO4）蒸発乾固した。残渣を無水ジエチルエーテルとと
もに磨砕すると、標記化合物（57g）が得られた。1HNMR
（360MHz,CDCl3）δ1.06（3H,t,J＝7.5Hz）,1.75〜1.86
（2H,m）,4.01〜4.05（2H,m）,7.17（1H,d,J＝8.5Hz）,
7.26〜7.32（1H,m）,7.73〜7.78（1H,m）,8.17（1H,dd,
J＝7.9および1.7Hz）;MS（CI）m/e205〔Ｍ〕＋ ｂ）１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−
ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン 無水Ｎ−プロピルイサトン酸（56g）およびグリシン
（20.5g）を氷酢酸（375ml）中、窒素下で５時間加熱還
流した。その溶液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン
（1500ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（1000m
l）に分配した。有機層を分離し、脱水（MgSO4）蒸発乾
固すると、橙色のゴム状物質が得られた。そのゴム状物
質を０℃に冷却した後、無水ジエチルエーテルとともに
磨砕すると、ビス−ラクタム（47g）が無色の針状晶と
して得られた。1HNMR（360MHz,CDCl3）δ0.84（3H,t,J
＝7.3Hz）,1.46〜1.66（2H,m）,3.52〜3.64（1H,m）,3.
70〜3.85（2H,m）,4.18〜4.28（1H,m）,7.22〜7.36（3
H,m）,7.55（1H,d t,J＝7.5および1.7Hz）,7.90（1H,d
d,J＝7.8および1.7Hz）;MS（CI）m/e219〔MH〕＋ ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メチ
ルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−
メチルフェニル〕ウレア 実施例４工程ｃ）〜ｆ）に記載したように、１−プロ
ピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−2,5−ジオン（30g）および４−メチルピペリジン
（16.3ml）から合成した。融点:133〜136℃;1HNMR（360
MHz,CDCl3）δ0.79（3H,t,J＝7.4Hz）,0.96（3H,t,J＝
6.4Hz）,1.10〜1.75（7H,m）,2.28（3H,s）,2.76〜3.02
（2H,m）,3.55〜3.86（2H,m）,3.91〜4.04（1H,m）,4.2
3〜4.36（1H,m）,5.35（1H,d,J＝8.2Hz）,6.79〜6.84
（2H,m）,7.11〜7.14（2H,m）,7.24〜7.40（4H,m）,7.5
1〜7.59（2H,m）;MS（CI）m/e448〔MH〕＋ 実施例18 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メチルピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレア（1.74g）を9:1のクロロホルム：
メタノール（11ml）に溶解した。440μｌのこの溶液を
ジニトロベンゾイルロイシンカラム（250×20mm i.d.,
5μｍ）に注入した（移動相として95:5:1の１−クロロ
ブタン：メタノール：酢酸を使用）。流速を20ml/分と
し、330nmで紫外検出を行うと、実施例５に記載したよ
うに、２つのエナンチオマーが効率的に分離され、単離
された。
ピークＡ（0.68g）：融点167〜170℃;1HNMR（360MHz,D6
−DMSO）δ0.66〜1.96（13H,m）,2.22（3H,s）,3.00〜
4.20（9H,m）,5.30〜5.34（1H,m）,6.74〜6.76（1H,
m）,7.08〜7.22（2H,m）,7.22（1H,s）,7.24〜7.40（1
H,m）,7.56〜7.62（1H,m）,7.78〜7.98（3H,m）,9.46〜
9.58（1H,m）,10.52〜10.64（1H,m）;MS（CI）m/e448
〔MH〕+;〔α〕22 D−211.3゜（ｃ＝0.56,MeOH）；純度
A:B＝＞99.5:0.5 ピークＢ（0.71g）：融点164〜167℃;1HNMR（360MHz,D6
−DMSO）δ0.66〜1.96（13H,m）,2.22（3H,s）,3.00〜
4.20（9H,m）,5.30〜5.34（1H,m）,6.74〜6.76（1H,
m）,7.08〜7.22（2H,m）,7.22（1H,s）,7.24〜7.40（1
H,m）,7.56〜7.62（1H,m）,7.78〜7.98（3H,m）,9.46〜
9.58（1H,m）,10.52〜10.64（1H,m）;MS（CI）m/e448
〔MH〕+;〔α〕22 D＋201.8゜（ｃ＝0.57,MeOH）；純度
A:B＝2:98 実施例19 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−
イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩 10％パラジウム／炭素（2.4g,21％（w/w））を含む２
−クロロ−４−トリフルオロメチルピペリジン（11.6
g）の氷酢酸（70ml）溶液を40psiで４時間水素添加し
た。濃塩酸（20ml）を添加し、水素添加をさらに１時間
続けた。触媒を濾別し、濾液を真空蒸発させると、４−
トリフルオロメチルピリジニウム塩酸塩が得られた。
そのピリジニウム塩酸塩をエタノール（70ml）および
水（5ml）に溶解し、５％ロジウム／炭素（4.8g,41％
（w/w））の存在下、40psi、60℃で水素添加を行った。
４時間後、触媒を濾別し、濾液を真空蒸発させた。残渣
をトルエン（30ml）と共沸させた後、無水ジエチルエー
テルとともに磨砕した。1HNMR（250MHz,D6−DMSO）δ1.
62〜2.01（4H,m）,2.56〜3.00（3H,m）,3.18〜3.39（2
H,m）,9.00〜9.60（2H,2×brs）;MS（CI）m/e154〔MH〕
＋ ｂ）1,2−ジヒドロ−１−メチル−３−（Ｏ−エチルア
ミノカルボニル）オキシミド−５−（４−トリフルオロ
メチルピペリジン−１−イル）−3H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例４工程ｃ）〜ｅ）に記載したように、１−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2,5−ジオン（11.1g）および４−トリフルオロメチ
ルピペリジン塩酸塩（10.64g）から合成した。1HNMR（3
60MHz,CDCl3）δ1.13（3H,t,J＝7.1Hz）,1.70〜2.40（5
H,m）,2.80〜3.04（2H,brm）,3.22〜3.30（2H,m）,3.45
（3H,s）,3.50〜4.94（2H,brm）,6.00〜6.10および6.35
〜6.39（1H,2×brs）,7.24〜7.38（3H,m）,7.53（1H,d
t,J＝7.2および1.5Hz）;MS（CI）m/e426〔MH〕＋ ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−
１−イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕
N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例4f）と同様に、工程ｂ）で得た物質からアミン
を合成した。次いで、実施例16d）に記載したように、
そのアミンおよびイソシアン酸ｍ−トリル（490μｌ）
から標記化合物を合成した。1HNMR（360MHz,D6−DMSO）
δ1.30〜2.24（8H,m）,2.40〜3.00（2H,brm）,3.04〜4.
20（5H,brm）,5.22〜5.40（1H,brs）,6.75（1H,d,J＝7.
2Hz）,7.08〜7.17（2H,m）,7.22（1H,s）,7.24〜7.46
（1H,brm）,7.50〜7.60（1H,m）,7.68〜7.72（1H,m）,
7.80〜8.00（2H,m）,9.46（1H,brs）,10.72（1H,brs）;
MS（CI）m/e474〔MH〕＋ 実施例20 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−
イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１
−イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア（1.44g）を9:1のクロ
ロホルム：メタノール（20ml）に溶解した。１実験につ
き、1.5mlのこの溶液をジニトロベンゾイルロイシンカ
ラム（250×20mm i.d.,5μｍ）に注入した（移動相と
して95:5:1の１−クロロブタン：メタノール：酢酸を使
用）。実施例５に記載したように、２つのエナンチオマ
ーが効率的に分離され、単離された。
ピークＡ（704mg）：融点185〜188℃;1HNMR（360MHz,D6
−DMSO）δ1.30〜2.24（8H,m）,2.40〜3.00（2H,m）,3.
04〜4.20（5H,brm）,5.22〜5.40（1H,brs）,6.75（1H,
d,J＝7.2Hz）,7.08〜7.17（2H,m）,7.22（1H,s）,7.24
〜7.46（1H,brm）,7.50〜7.60（1H,m）,7.68〜7.72（1
H,m）,7.80〜8.00（2H,m）,9.46（1H,brs）,10.72（1H,
brs）;MS（CI）m/e474〔MH〕+;〔α〕22 D−227.7゜（ｃ
＝0.53,MeOH）；純度A:B＝＞99.5:0.5 ピークＢ（0.71g）：融点185〜188℃;1HNMR（360MHz,CD
Cl3）δ1.44〜1.62（1H,m）,1.66〜1.98（3H,m）,2.08
〜2.22（1H,m）,2.29（3H,s）,2.58〜3.40（2H,m）,3.4
3（3H,s）,3.58〜3.68（1H,m）,4.01〜4.09（1H,m）,5.
30（1H,d,J＝7.9Hz）,6.59（1H,d,J＝7.8Hz）,6.95（1
H,brs）,7.05〜7.08（1H,m）,7.14（1H,dd,J＝7.8およ
び7.8Hz）,7.23〜7.34（3H,m）,7.52〜7.56（2H,m）;MS
（CI）m/e474〔MH〕+;〔α〕22 D＋211゜（ｃ＝0.52,MeO
H）；純度A:B＝2:98 実施例21 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（2,2−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレア ａ）6,6−ジメチルピペリジン−２−オン 2,2−ジメチルシクロペンタノン（2g）のギ酸（97％,
27ml）溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（3.02g）を10分かけて少しずつ添加した。その混合物
を５時間加熱還流した。冷却後、氷を添加し、混合物を
水酸化ナトリウム水溶液（4M,〜200ml）で中和した後、
ジクロロメタン（４×50ml）で抽出した。有機相を一緒
にして脱水（Na2SO4）し、溶媒を真空蒸発させた。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液:0→20％酢酸
エチル／ジクロロメタン、次いで10％メタノール／ジク
ロロメタン）にかけると無色の固体が得られた。これを
ヘキサンとともに磨砕すると標記化合物（0.43g）が得
られた。融点128〜131℃;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.25
（6H,s）,1.64〜1.68（2H,m）,1.80〜1.88（2H,m）,2.3
1（2H,t,J＝6.6Hz）,5.82（1H,brs）;MS（CI）m/e128
〔MH〕＋ ｂ）2,2−ジメチルピペリジン 水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液
（1.0M溶液66ml）に、窒素下、還流下で6,6−ジメチル
ピペリジン−２−オン（4.2g）の無水ジエチルエーテル
（120ml）懸濁物を15分かけて少しずつ添加した。その
混合物を窒素下で５時間加熱還流した後、０℃に冷却し
た。水（2.5ml）を滴下し、次いで、水酸化ナトリウム
水溶液（4N溶液2.5ml）および水（7.5ml）を滴下した。
得られた顆粒状固体を濾別し、濾液を脱水（Na2SO4）蒸
発した。淡黄色油状物を減圧下で蒸留すると、標記ピペ
リジン（2.7g）が得られた。沸点:70℃/60mmHg;1HNMR
（360MHz,CDCl3）δ1.13（6H,s）,1.36〜1.50（4H,m）,
1.53〜1.62（2H,m）,2.83〜2.87（2H,m）;MS（CI）m/e1
14〔MH〕＋ ｃ）1,2−ジヒドロ−５−（2,2−ジメチルピペリジン−
１−イル）−１−メチル−３−（Ｏ−エチルアミノカル
ボニル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン 実施例４工程ｃ）〜ｅ）に記載したように、１−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2,5−ジオン（4.54g）および2,2−ジメチルピペリ
ジン（2.7g）から合成した。1HNMR（360MHz,CDCl3）δ
1.20および1.25（3H,2×t,J＝7.3Hz）,1.43〜1.44（3H,
m）,1.55〜1.82（9H,m）,2.93〜3.04（1H,m）,3.19〜3.
30（3H,m）,3.43〜3.46（3H,m）,6.02〜6.08および6.26
〜6.32（1H,m）,7.18〜7.34（2H,m）,7.44〜7.52（2H,
m）;MS（CI）m/e368〔MH〕＋ ｄ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（2,2−ジ
メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３
−メチルフェニル〕ウレア 実施例4f）に記載したように、工程ｃ）で得た物質
（2.3g）からアミンを合成した。次いで、標記化合物
を、実施例6b）に記載したように、粗アミンおよびイソ
シアン酸ｍ−トリル（0.78ml）から合成した。融点235
℃（分解）;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.42〜1.66（9H,
m）,2.29（3H,s）,2.80〜2.98（2H,m）,3.42（3H,s）,
5.20（1H,d,J＝7.9Hz）,6.42〜6.50（1H,m）,6.70〜6.8
6（2H,m）,7.06〜7.16（2H,m）,7.18〜7.28（3H,m）,7.
45〜7.52（1H,m）,7.69（1H,dd,J＝7.8および1.6Hz）;M
S（CI）m/e434〔MH〕+;元素分析：実験値:C,69.13;H,7.
23;N,16.08;計算値（C25H31N5O2として）:C,69.26;H,7.
21;N,16.15 実施例22 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（2,2−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（2,2−ジメ
チルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−
メチルフェニル〕ウレア（1.8g）を9:1のクロロホル
ム：メタノール（12ml）に溶解した。１実験につき、40
0μｌのこの溶液をジニトロベンゾイルロイシンカラム
（250×20mm i.d.,5μｍ）に注入した（移動相として9
0:10:1の１−クロロブタン：メタノール：酢酸を使
用）。実施例５に記載したように、２つのエナンチオマ
ーが効率的に分割され、単離された。
ピークＡ（0.8g）：融点150℃（分解）;1HNMR（360MHz,
d6−DMSO）δ1.17〜1.80（12H,m）,2.23（3H,s）,2.72
〜3.82（5H,m）,5.10〜5.28（1H,m）,6.74（1H,d,J＝7.
0Hz）,7.06〜7.36（4H,m）,7.42〜7.58（1H,m）,7.61〜
7.98（3H,m）,9.42（1H,brs）;MS（CI）m/e434〔Ｍ＋
１〕+;〔α〕22 D−423.1゜（ｃ＝0.68,MeOH）；純度A:B
＝＞99.5:0.5 ピークＢ（0.8g）：融点150℃（分解）;1HNMR（360MHz,
d6−DMSO）δ1.12〜1.83（12H,m）,2.23（3H,s）,2.83
〜3.70（5H,m）,5.08〜5.30（1H,m）,6.74（1H,d,J＝6.
9Hz）.7.04〜7.31（4H,m）,7.40〜7.57（1H,m）,7.62〜
7.96（3H,m）,9.37（1H,brs）;MS（CI）m/e434〔MH〕+;
〔α〕22 D＋420.5゜（ｃ＝0.67,MeOH）；純度A:B＝1.3:
98.7 実施例23 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−（シス−2,4,6−トリメチルピペリジン−１
−イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−１−メチル−３−（Ｏ−エチルア
ミノカルボニル）オキシミド−５−（シス−2,4,6−ト
リメチルピペリジン−１−イル）−3H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン 実施例４工程ｃ）〜ｅ）に記載したように、１−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2,5−ジオン（5g）およびシス−2,4,6−トリメチル
ピペリジン（11.7g）から合成した。1HNMR（360MHz,CDC
l3）δ0.92〜1.50（14H,m）,1.68〜2.23（3H,m）,3.16
〜3.30（2H,m）,3.41〜3.47（3H,m）,3.82〜3.88および
4.07〜4.18（1H,m）,4.54〜4.76（1H,m）,6.13〜6.20お
よび6.32〜6.45（1H,m）,7.18〜7.38（3H,m）,7.42〜7.
50（1H,m）;MS（CI）m/e400〔MH〕＋ ｂ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−（シス−2,4,6−トリメチルピペリジン
−１−イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例4f）と同様に、工程ａ）で得た物質からアミン
を合成した。次いで、標記化合物を、実施例6b）に記載
したように、粗アミンおよびイソシアン酸ｍ−トリル
（0.8ml）から合成し、酢酸エチル：ジクロロメタン
（9:1）から再結晶した。融点223〜225℃;1HNMR（360MH
z,CDCl3）δ0.76〜1.18（11H,m）,1.55〜1.90（3H,m）,
2.22（3H,s）,3.29〜3.38（4H,m）,3.56〜3.72（1H,
m）,4.97（1H,d,J＝8.3Hz）,6.71（1H,d,J＝7.0Hz）,7.
05〜7.13（3H,m）,7.16（1H,s）,7.35（1H,t,J＝7.0H
z）,7.55（1H,d,J＝7.9Hz）,7.61〜7.65（2H,m）,8.85
（1H,s）;MS（CI）m/e448〔MH〕+;元素分析：実験値:C,
70.00;H,7.49;N,15.45;計算値（C26H33N5O2として）:C,
69.77;H,7.43;N,15.65 実施例24 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−（シス−2,4,6−トリメチルピペリジン−１
−イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−（シス−2,4,6−トリメチルピペリジン−
１−イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕
N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア（1.25g）を9:1のク
ロロホルム：メタノール（20ml）に溶解した。実施例５
に記載したようにエナンチオマーを分割した。
ピークＡ（0.59g）：融点170℃（分解）;1HNMR（360MH
z,D6−DMSO）δ0.84〜1.74（11H,m）,1.80〜2.32（6H,
m）,3.28〜3.84（4H,m）,4.14〜4.48（1H,m）,5.25〜5.
44（1H,m）,6.75（1H,d,J＝7.1Hz）,7.08〜7.36（4H,
m）,7.50〜7.62（1H,m）,7.66〜7.94（3H,m）,9.45（1
H,brs）,10.16（1H,brs）;MS（CI）m/e448〔MH〕+;元素
分析：実験値:C,60.42;H,7.02;N.13.35;計算値（C26H33
N5O2・HCl・1.75H2Oとして）:C,60.57;H,7.33;N,13.58;
〔α〕22 D−138.8゜（ｃ＝0.64,MeOH）；純度A:B＝＞9
9.5:0.5 ピークＢ（0.53g）：融点170℃（分解）;1HNMR（360MH
z,D6−DMSO）δ0.84〜1.73（11H,m）,1.80〜2.30（6H,
m）,3.32〜3.84（4H,m）,4.16〜4.46（1H,m）,5.24〜5.
46（1H,m）,6.75（1H,d,J＝7.1Hz）,7.07〜7.18（2H,
m）,7.20〜7.34（2H,m）,7.50〜7.63（1H,m）,7.66〜7.
94（3H,m）,9.45（1H,brs）,10.14（1H,brs）;MS（CI）
m/e448〔MH〕+;元素分析：実験値:C,62.14;H,7.10;N,1
3.60;計算値（C26H33N5O2・HCl・H2Oとして）:C,62.20;
H,7.23;N,13.95;〔α〕22 D＋138.3゜（ｃ＝0.65,MeO
H）；純度A:B＝＜0.5:99.5 実施例25 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（3,3−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−５−（3,3−ジメチルピペリジン−
１−イル）−１−メチル−３−オキシミド−3H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程ｃ）およびｄ）に記載したように、１−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−2,5−ジオン（16.7g）および3,3−ジメチルピ
ペリジン（10.0g）から合成した。1HNMR（360MHz,D6−D
MSO）δ0.69（3H,s）,0.82（3H,s）,1.28〜1.45（3H,
m）,1.62〜1.80（1H,m）,2.75〜3.00（3H,m）,3.30（3
H,s）,3.50〜3.60（1H,m）,7.25〜7.30（1H,m）,7.40〜
7.60（3H,m）,9.95（1H,brs）,10.20（1H,brs）;TLC（1
0％MeOH/ジクロロメタン：シリカ）Rf＝0.40 ｂ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（3,3−ジ
メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３
−メチルフェニル〕ウレア 実施例4e）に記載したように、工程ａ）で得た物質か
ら1,2−ジヒドロ−５−（3,3−ジメチルピペリジン−１
−イル）−１−メチル−３−（Ｏ−エチルアミノカルボ
ニル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（11.4g）を合成した。実施例4f）と同様に、1,2−
ジヒドロ−５−（3,3−ジメチルピペリジン−１−イ
ル）−１−メチル−３−（Ｏ−エチルアミノカルボニ
ル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（11.4g）からアミンを合成した。次いで、標記化合
物を、実施例6b）に記載したように、粗アミン（8.5g）
およびイソシアン酸ｍ−トリル（4ml）から合成した。
融点213〜215℃;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ0.71（3H,
s）,0.85（3H,s）,1.30〜1.47（3H,m）,1.64〜1.80（1
H,m）,2.22（3H,s）,2.75〜2.82（1H,m）,2.84〜3.00
（2H,m）,3.31（3H,s）,3.50〜3.60（1H,m）,4.95（1H,
d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝6.9Hz）,6.99〜7.00（1H,
m）,7.02〜7.20（3H,m）,7.34〜7.40（1H,m）,7.50〜7.
70（3H,m）,8.80（1H,m） 実施例26 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（3,3−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレアのキラル分割 （−）−Ｎ−〔2,3−ジヒドロ−（3,3−ジメチルピペ
リジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチルフ
ェニル〕ウレアを、実施例５と同様にラセミ化合物から
合成した。1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ0.56（3H,s）,
0.81（3H,s）,1.40〜1.90（4H,m）,2.24（3H,s）,3.17
（1H,d,J＝11.8Hz）,3.22〜3.60（2H,m）,3.41（3H,
s）,4.00〜4.10（1H,m）,5.41（1H,d,J＝6.7Hz）,6.77
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.08〜7.18（3H,m）,7.23（1H,s）,
7.34（1H,d,J＝6.7Hz）,7.58（1H,t,J＝7.3Hz）,7.79
（1H,d,J＝7.6Hz）、7.78〜7.95（2H,m）,9.26（1H,
s）,10.50（1H,m）;MS（CI）m/e434〔MH〕+;純度A:B＝9
9.5:0.5;〔α〕25 D−86.3゜（ｃ＝0.75,CH2Cl2） 実施例27 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（2,2,2
−トリフルオロエチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−３−イル〕N'−（３−メチルフェニル）ウレア ａ）２−〔Ｎ−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−（2,2,2
−トリフルオロエチル）アミノ安息香酸メチル〕 アントラニル酸メチル（98.3g）およびトリクロロメ
タンスルホン酸トリフルオロエチル（91.5g）のｍ−キ
シレン（200ml）溶液を窒素下で３時間加熱還流した。
反応混合物を一夜冷却した後、白色固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで充分洗浄した。濾液を合わせて真空蒸発
し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、10％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製
すると、トリクロロメタンスルホン酸トリフルオロエチ
ルが混入した２−〔Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）アミノ安息香酸メチルが得られた。この混合物（3
5.8g）のジクロロメタン（150ml）溶液を窒素下で１℃
に冷却し、これに、温度を＋３℃以下に保持しながら臭
化ブロモアセチル（10.1ml）を滴下した。反応混合物を
０±３℃で12分間撹拌した後、4NのNaOH水溶液（33.4m
l）を18分にわたって滴下した。冷却浴を取り外し、反
応混合物を室温で４時間攪拌した。さらに臭化ブロモア
セチル（1.6ml）を滴下し、混合物をさらに６時間攪拌
した。一夜放置した後、有機層を分離し、10％クエン酸
（30ml）、ブライン（30ml）、飽和炭酸カリウム水溶液
（30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、脱水（Na2S
O4）して真空蒸発すると、黄色油状物が残った。これを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、20→25％
EtOAc/石油エーテル）により精製すると、標記化合物
（27.4g）が得られた。1HNMR（CDCl3）δ3.58（1H,d,J
＝11.4Hz）,3.64（1H,d,J＝11.3Hz）,3.83（1H,m）,3.9
0（3H,s）,4.79（1H,m）,7.49（1H,d,J＝7.8Hz）,7.57
（1H,t d,J＝7.6および1.3Hz）,7.68（1H,t d,J＝7.6
および1.7Hz）,8.09（1H,dd,J＝7.8および1.6Hz）;MS
（CI＋,NH3）m/e373/371（Ｍ＋NH4）＋ ｂ）1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（2,2,2−トリフルオ
ロエチル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン 工程ａ）で得た物質（27.3g）の無水メタノール（150
ml）溶液に、温度を＋４±９℃に保ちながら、４時間ア
ンモニアガスを通気した。その反応混合物を開放したま
ま一夜放置した後、１時間窒素を通気した。溶媒を真空
除去し、残渣を５％MeOH/CH2Cl2とともに攪拌した。固
体を濾別し、さらに５％MeOH/CH2Cl2で充分に洗浄し
た。濾液を合わせてフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、３→５％MeOH/CH2Cl2）により精製すると、
標記化合物（15.2g）が得られた。1HNMR（CDCl3）δ3.8
7（2H,m）,4.19（1H,m）,5.03（1H,m）,6.84（1H,br
s）,7.29（1H,d,J＝8.3Hz）,7.42（1H,t d,J＝7.6およ
び0.8Hz）,7.60（1H,t d,J＝7.6および1.6Hz）,7.93
（1H,dd,J＝7.8および1.6Hz）;MS（CI＋,NH3）m/e259
〔MH〕＋ ｃ）1,2−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピペリジン−
１−イル）−３−（Ｏ−エチルアミノカルボニル）オキ
シミド−１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程ｃ）〜ｅ）の方法により、工程ｂ）で得
た物質（18.0g）および4,4−ジメチルピペリジン（3.51
g）から合成した。1HNMR（CDCl3）δ0.97および1.05（6
H,2×brs）,1.10および1.13（3H,2×t,J＝7.3Hz）,1.16
〜1.26（4H,m）,3.25（2H,m）,3.39〜4.11（5H,m）,5.2
4〜5.42（1H,m）,6.16および6.33（1H,2×brt）,7.31〜
7.56（4H,m）;MS（CI＋,NH3）m/e454〔MH〕＋ ｄ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジ
メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（2,
2,2−トリフルオロエチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例4f）の方法に従って、工程ｃ）で得た物質（45
0mg）を水素添加して３−アミノ−1,2−ジヒドロ−５−
（4,4−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−（2,2,2
−トリフルオロエチル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（313mg）を得た。これを窒素下で無水テト
ラヒドロフラン（6ml）に溶解し、氷／水浴で冷却して
イソシアン酸ｍ−トリル（0.110ml）を滴下した。その
混合物を40分攪拌した後、冷却浴を取り外し、さらに１
時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエー
テル（10ml）とともに磨砕すると、標記化合物（347m
g）が得られた。融点236〜239℃;1HNMR（CDCl3）δ0.96
（6H,s）,1.30〜1.50（4H,m）,2.29（3H,s）,3.30（4H,
m）,4.08（1H,m）,5.23（1H,m）,5.38（1H,d,J＝8.2H
z）,6.46（1H,brd,J＝7.9Hz）,6.84〜6.88（2H,m）,7.0
8〜7.17（2H,m）,7.21（1H,s）,7.34〜7.37（2H,m）,7.
53〜7.58（2H,m）;MS（CI＋,NH3）m/e502〔MH〕+;元素
分析：実験値:C,61.21;H,5.88:N,13.19;計算値（C26H30
F3N5O2・0.6H2O・0.1C4H8Oとして）:C,61.03;H,6.21;N,
13.48 実施例28 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（2,2,2
−トリフルオロエチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレアのキラ
ル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4
−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−
（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア
（330mg）の50％CHCl3/EtOH（5ml）溶液を、0.5mlの体
積でジニトロベンゾイルロイシンカラム（250×20.4mm
i.d.,5μｍ）に注入し、50％エタノール／ヘキサン
（20ml/分）で溶離した。各エナンチオマーを含む画分
を別々に真空蒸発させ、残渣を濾過したジクロロメタン
（10ml）に再溶解し、エーテル性塩化水素（2ml）を添
加した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエ
ーテル（5ml）とともに磨砕すると、下記ＡおよびＢが
得られた。
ピークA:HCl塩（134mg）：融点153〜158℃;1HNMR（d6−
DMSO）（353K）δ0.98（6H,s）,1.26〜1.51（4H,m）,2.
23（3H,s）,3.41〜3.63（4H,brm）,4.73（1H,m）,5.15
（1H,m）,5.35（1H,m）,6.75（1H,d,J＝7.1Hz）,7.06〜
7.20（4H,m）,7.59（1H,m）,7.78〜7.85（3H,m）,9.16
（1H,brs）;MS（CI＋,NH3）m/e502〔MH〕+;〔α〕25 D−
195.5゜（ｃ＝0.2,MeOH）；純度A:B＝＞99.5:0.5;元素
分析：実験値:C,55.83;H,6.04;N,11.93;計算値（C26H30
F3N5O2・HCl・1.42H2O・0.06C4H10Oとして）:C,55.48;
H,6.11;N,12.33 ピークB:HCl塩（128mg）：融点145〜151℃;1HNMR（d6−
DMSO）（353K）ピークＡと同じ;MS（CI＋,NH3）m/e502
〔MH〕+;〔α〕25 D＋204゜（ｃ＝0.2,MeOH）;ee＝99
％；元素分析：実験値:C,56.67;H,5.86;N,12.29;計算値
（C26H30F3N5O2・HCl・0.8H2Oとして）:C,56.53;H,5.9
5;N,12.68 実施例29 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−エチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピペリジン−
１−イル）−１−エチル−３−（Ｏ−エチルアミノカル
ボニル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン 実施例４工程ｃ）〜ｅ）に記載したように、１−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2,5−ジオン（18g）および4,4−ジメチルピペリジ
ン（10g）から合成した。1HNMR（360MHz,d6−DMSO）δ
0.9〜1.20（16H,brm）,2.94〜3.03（2H,m）,3.1〜3.96
（5H,brm）,4.26（1H,m）,7.2〜7.7（5H,m）ｂ）Ｎ−
〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピ
ペリジン−１−イル）−１−エチル−２−オキソ−５−
（4,4−ジメチルピペリジン−１−イル）−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニ
ル〕ウレア 実施例4f）と同様に、工程ａ）で得た物質（5.2g）か
らアミンを合成した。次いで、標記化合物を、実施例16
d）に記載したように、粗アミンおよびイソシアン酸ｍ
−トリル（1.6ml）から合成し、石油エーテルから再結
晶した。
実施例30 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−１−エチル−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メ
チルフェニル〕ウレアのキラル分割 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメ
チルピペリジン−１−イル）−１−エチル−２−オキソ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−
メチルフェニル〕ウレア（2.4g）を9:1のクロロホル
ム：メタノール（20ml）に溶解した。１実験につき、1m
lのこの溶液をジニトロベンゾイルロイシンカラム（250
×20mm i.d.,5μｍ）に注入した（移動相として96:3:1
のクロロブタン：メタノール：酢酸を使用）。流速を20
ml/分とし、330nmで紫外検出することにより、２つのエ
ナンチオマーを効率的に分離した。エナンチオマーＡを
含む画分を一緒にして減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ル（50ml）および炭酸カリウム水溶液に分配した。有機
層を分離し、脱水（MgSO4）して、濾過・減圧蒸発乾固
すると、泡状物質が得られた。
Gilson Prep HPLC（移動相として、3:2のアセトニト
リル／水（0.1％TFAを含む）を使用）を使用してピーク
Ａを精製した。所望の物質を含む溶液を減圧蒸発させて
アセトニトリルを除去した。水溶液を炭酸ナトリウムで
塩基性にし、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。酢
酸エチル抽出物を一緒にして、脱水（MgSO4）・濾過・
蒸発乾固すると、泡状物質（0.45g）が得られた。その
泡状物質をジエチルエーテル（0.28g）から再結晶し
た。融点:211〜213℃；元素分析：実験値:C,69.82;H,7.
24;N,15.60;計算値（C26H33N5O2として）:C,69.77;H,7.
43;N,15.65;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ0.95（6H,s）,1.0
9（3H,t）,1.31（2H,m）,1.47（2H,m）,2.28（3H,s）,
3.2（4H,brm）,3.68（1H,m）,4.33（1H,m）,5.30（1H,
d）,6.74（1H,d）,6.80（1H,d）,7.07〜7.37（6H,m）,
7.52（2H,m） 実施例31 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 方法Ａ ａ）５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イ
ル）−1,3−ジヒドロ−2H−１−メチル−３−オキシミ
ド−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程ｃ）およびｄ）と同様に、１−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2,5−ジオン（10.0g）および３−アザビシクロ〔3.2.
2〕ノナン（6.89g）から合成した。融点:220〜222℃;1H
NMR（360MHz,CDCl3）δ1.30〜2.30（10H,m）,3.32〜3.4
0（1H,m）,3.45（3H,s）,3.47〜3.54（1H,m）,3.74〜3.
80（1H,m）,4.66〜4.73（1H,m）,7.20〜7.35（3H,m）,
7.49（1H,ddd,J1＝J2＝7Hz,J3＝1Hz）；元素分析：実験
値:C,66.31;H,6.93;N,17.07;計算値（C18H22N4O2とし
て）:C,66.24;H,6.79;N,17.17 ｂ）３（R,S）−アミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.
2.2〕ノナン−３−イル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 前記オキシム（6.68g）を、５％ロジウム／炭素（6.7
g）上、メタノール（670ml）中、40psi、60℃で6.5時間
水素添加を行った。混合物を濾過した後、蒸発させると
粗アミンが得られた。これを直ちに次の工程に使用し
た。ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 氷冷した前記アミン（6.4g）の無水テトラヒドロフラ
ン（70ml）溶液にイソシアン酸ｍ−トリル（3.17ml）を
添加した後、４℃で16時間放置した。その溶液を蒸発さ
せ、残渣を炭酸カリウム水溶液（100ml）およびジクロ
ロメタン（200ml）に分配した。有機層を分離し、水層
をジクロロメタン（５×100ml）で再抽出した。有機層
を一緒にして脱水（硫酸ナトリウム）した後、蒸発乾固
し、粗生成物をジクロロメタンから結晶化すると、標記
化合物（1.55g）が得られた。融点：＞242℃（分解）;1
HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.54〜2.04（10H,m）,2.29（3
H,s）,3.26〜3.40（2H,m）,3.42（3H,s）,3.52〜3.60
（2H,m）,5.28（1H,d,J＝8Hz）,6.44（1H,d,J＝8Hz）,
6.80〜6.84（2H,m）,7.07〜7.16（2H,m）,7.22〜7.33
（3H,m）,7.47〜7.55（2H,m）；元素分析：実験値:C,6
3.39;H,6.65;N,14.15;計算値（C26H31N5O2・2H2O・0.15
CH2Cl2として）:C,63.54;H,7.20;N,14.17 方法Ｂ ａ）５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イ
ル）−1,3−ジヒドロ−2H−１−メチル−３−（Ｏ−
（エチルアミノカルボニル）オキシミド）−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン ５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イル）
−1,3−ジヒドロ−2H−１−メチル−３−オキシミド−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（5.17g）およびイソ
シアン酸エチル（1.9ml）を60℃、無水テトラヒドロフ
ラン（200ml）中で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメ
タン−１％メタノール／ジクロロメタンを使用）により
精製すると、泡状クリーム（5.53g,90％,E/Z異性体混合
物）が得られた。融点:168℃;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ
1.10および1.12（3H,各t,J＝7Hz）,1.24〜1.96（9H,
m）,2.16〜2.28（1H,m）,3.12〜3.36（3H,m）,3.38〜3.
52（1H,m）（3.44および3.45（3H,各ｓ）とオーバーラ
ップ）,3.58〜3.70（1H,m）,4.56〜4.78（1H,m）,6.13
〜6.22および6.36〜6.44（1H,各ｍ）,7.18〜7.52（4H,
m） ｂ）３（R,S）−アミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.
2.2〕ノナン−３−イル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イ
ル）−1,3−ジヒドロ−2H−１−メチル−３−（Ｏ−
（エチルアミノカルボニル）オキシミド）−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（5.4g）を10％パラジウム／炭
素（1.8g）上、メタノール（500ml）中、40psi、室温で
３時間、水素添加した。その混合物を濾過した後、蒸発
乾固すると、標記アミン（4.45g）が得られた。
ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.
2〕ノナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕
N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 前記アミン（4.45g）／無水テトラヒドロフラン（15m
l）をイソシアン酸ｍ−トリル（1.9ml）で処理した。10
分間放置した後、沈澱を集めると、標記化合物の遊離塩
基（4.90g）が得られた。これは、クロマトグラフィー
および分光測定による特性が方法Ａで得られた物質と同
じであった。
実施例32 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（（1S,4S）−
５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
２−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニ
ル〕ウレア ａ）1,3−ジヒドロ−５−（（1S,4S）−５−メチル−2,
5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル）−2H
−１−プロピル−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例4c）と同様に、１−プロピル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン
（5.0g）および（1S,4S）−２−メチル−2,5−ジアザビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタン 二臭化水素酸塩（17.3g）
（J.Org.Chem.,1990,55,1684−1687）から合成した。
ｂ）1,3−ジヒドロ−５−（（1S,4S）−５−メチル−2,
5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル）−2H
−３−オキシミド−１−プロピル−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（（1S,4S）−５−メチル−2,5
−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル）−2H
−１−プロピル−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（2.0g）の無水トルエン（250ml）における懸濁物を攪
拌・冷却（−20℃）し、これに、窒素雰囲気下で、カリ
ウムｔ−ブトキシド（3.6g）を少しずつ添加した。−20
℃で30分攪拌した後、亜硝酸イソペンチル（1.9ml）を
添加し、反応混合物を−20℃で１時間、次いで室温で３
日間攪拌した。混合物を−20℃に再冷却し、さらにカリ
ウムｔ−ブトキシド（1.8g）および亜硝酸イソペンチル
（1ml）を添加した。混合物を−20℃で１時間、次いで
室温で１日攪拌した。反応混合物を固体の二酸化炭素で
処理した後、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（アルミナ；ジクロロメタン−10％メタノール／
ジクロロメタン（１％アンモニアを含む）を使用）によ
り精製すると、オキシム（0.60g）が得られた。MS,m/z
＝341〔M+〕 ｃ）３（R,S）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（（1S,4
S）−５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２−イル）−2H−１−プロピル−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン 前記オキシム（0.6g）の氷酢酸（70ml）溶液を攪拌
し、これに、40℃でトリフルオロ酢酸（1.36ml）および
活性亜鉛粉末（Fieser and Fieser,1967,Volume 1,127
6,1.14g）を添加した後、その混合物をこの温度で６時
間攪拌した。反応混合物を冷却・濾過した後、蒸発乾固
すると、粗アミンのトリフルオロ酢酸塩が得られた。
ｄ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（（1S,4
S）−５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチルフ
ェニル〕ウレア 前記アミンのトリフルオロ酢酸塩の無水テトラヒドロ
フラン（30ml）における懸濁物を攪拌し、これにトリエ
チルアミン（0.3ml）を添加した。次いで、反応混合物
をイソシアン酸ｍ−トリル（0.3ml）処理し、反応混合
物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固した
後、残渣を酢酸エチル（50ml）および1Mクエン酸（50m
l）に分配した。有機層を別の1Mクエン酸（50ml）で抽
出し、水層を一緒にして酢酸エチル（３×50ml）で洗浄
した後、重炭酸ナトリウムで塩基性にしてpH＞９にし、
酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。有機層を一緒に
し、脱水（硫酸ナトリウム）した後、蒸発乾固すると固
体が得られ、これは、カラムクロマトグラフィー（シリ
カ；ジクロロメタン−20％メタノール／ジクロロメタン
（１％アンモニアを含む）を使用）により精製した。得
られた固体をエタノール／水から再結晶すると、標記化
合物（25mg）がジアステレオマーの1:1混合物として得
られた。融点126〜128℃;MS（CI+）m/z461〔Ｍ＋Ｈ〕+;
元素分析：実験値:C,65.07;H,7.08;N,16.94;計算値（C
26H32N6O2・1.25H2Oとして）:C,64.64;H,7.20;N,17.39 実施例33 （−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 ラセミ化合物（実施例31,1.5g）を、半分離用キラルH
PLC（Pirkleジニトロベンゾイルロイシンカラム（５
μ）〔（250×21.4）mm〕;3％メタノール/1−クロロブ
タン（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエナンチオ
マーに分離した。流速は20ml/分とし、290nmで紫外検出
を行った。分析は分析用Pirkleジニトロベンゾイルロイ
シンカラム（５μ）〔（250×4.6）mm〕;5％メタノール
/1−クロロブタン（１％酢酸を含む）で溶離）で行っ
た。流速は1ml/分とし、250nmで紫外検出を行った。
遊離塩基を単離し、無色の固体（680mg）として得
た。塩酸塩の融点は189〜190℃（分解）（酢酸エチル／
アセトン（10:1））であった。Rf＝0.55（ジクロロメタ
ン／メタノール（9:1）、シリカプレート）;MS（CI+）m
/z＝446〔Ｍ＋Ｈ〕+;〔α〕23 D＝−216゜（ｃ＝0.2,メ
タノール）；元素分析：実験値:C,63.75;H,6.99;N,13.9
8;計算値（C26H31N5O2・HCl・0.5H2Oとして）:C,63.60;
H,6.77;N,14.26;HPLC（Pirkleジニトロベンゾイルロイ
シンカラム、５％メタノール/1−クロロブタン（１％酢
酸を含む））：＞99％ee（Rt＝5.6分）;HPLC（Spheriso
rb ５μｍフェニルカラム〔（250×4.6）mm〕,50％ア
セトニトリル/50％の0.2％トリエチルアミンおよび50mM
リン酸カリウム水溶液,pH＝３）：＞99％化学的に純粋 実施例34 （＋）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 標記化合物を実施例33に記載の方法を使用して得た
（660mg）。塩酸塩の融点は189〜191℃（分解）（酢酸
エチル／アセトン（10:1））であった。Rf＝0.55（ジク
ロロメタン／メタノール（9:1）、シリカプレート）;MS
（CI+）m/z＝446〔Ｍ＋Ｈ〕+;〔α〕23 D＝＋222゜（ｃ
＝0.2,メタノール）；元素分析：実験値:C,63.59;H,7.0
5;N,13.86;計算値（C26H31N5O2・HCl・0.5H2Oとして）:
C,63.60;H,6.77;N,14.26;HPLC（Pirkleジニトロベンゾ
イルロイシンカラム,5％メタノール/1−クロロブタン
（１％酢酸を含む））:99％ee（Rt＝8.24分）;HPLC（Sp
herisorb ５μｍフェニルカラム〔（250×4.6）mm〕,5
0％アセトニトリル/50％の0.2％トリエチルアミンおよ
び50mMリン酸カリウム水溶液,pH＝３）：＞99％化学的
に純粋 実施例35 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−フルオロフェニル〕ウレア 標記化合物を、実施例31方法Ａに記載したように、イ
ソシアン酸３−フルオロフェニルおよび３（R,S）−ア
ミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−
イル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンから得た（450mg）。融点（ジク
ロロメタン／ジエチルエーテル）:196〜197℃;MS（C
I+）m/z＝450〔Ｍ＋Ｈ〕+;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.5
4〜1.90（8H,m）,1.95〜2.02（2H,m）,3.26〜3.40（2H,
m）,3.43（3H,s）,3.52〜3.62（2H,m）,5.28（1H,d,J＝
8Hz）,6.62〜6.67（2H,m）,6.98（1H,dd,J1＝1Hz,J2＝8
Hz）,7.10〜7.55（7H,m）；元素分析：実験値:C,67.23;
H,6.12;N,15.46;計算値（C25H28FN5O2として）:C,66.8
0;H,6.28;N,15.58 実施例36 （−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−フルオロフェニル〕ウレア 塩酸塩 ラセミ化合物（実施例35,320mg）を、半分離用HPLC
（Pirkleジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μ）
〔（250×21.4）mm〕;5％メタノール/1−クロロブタン
（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエナンチオマー
に分離した。
遊離塩基を単離し、無色の固体（140mg）として得
た。塩酸塩の融点は208〜210℃（アセトン／酢酸エチル
（1:1））であった。〔α〕24 D＝−235゜（ｃ＝0.2,メ
タノール）;1HNMR（360MHz,D2O）δ1.24〜1.98（9H,
m）,2.28〜2.36（1H,m）,3.50（3H,s）,3.61（1H,d,J＝
15Hz）,3.70（1H,d,J＝15Hz）,3.76〜3.84（1H,m）,3.9
6〜4.04（1H,m）,5.58（1H,s）,6.88（1H,ddd,J1＝1Hz,
J2＝J3＝8Hz）,7.07（1H,d,J＝8Hz）,7.21（1H,ddd,J1
＝J2＝1Hz,J3＝8Hz）,7.33（1H,ddd,J1＝J2＝J3＝8H
z）,7.58（1H,dd,J1＝J2＝8Hz）,7.65（1H,d,J＝8Hz）,
7.75（1H,d,J＝8Hz）,7.86（1H,dd,J1＝J2＝8Hz）；元
素分析：実験値:C,60.84;H,6.15;N,13.32;計算値（C25H
28FN5O2・HCl・0.5H2O・0.5CH3COCH3として）:C,60.74;
H,6.35;N,13.36 実施例37 （＋）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−フルオロフェニル〕ウレア 塩酸塩 標記化合物を実施例36に記載の方法を使用して得た
（115mg）。塩酸塩の融点は207〜209℃（アセトン／酢
酸エチル（1:1））であった。〔α〕24 D＝＋240゜（ｃ
＝0.2,メタノール）；元素分析：実験値:C,60.87;H,6.2
3;N,13.44;計算値（C25H28FN5O2・HCl・0.5H2O・0.5CH3
COCH3として）:C,60.74;H,6.35;N,13.36 実施例38 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）５−（３−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−
イル）−1,3−ジヒドロ−2H−１−メチル−３−オキシ
ミド−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 標記化合物を、実施例４工程ｃ）およびｄ）に記載し
たように、１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−
1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンおよび３−アザビ
シクロ〔3.2.1〕オクタン（J.Pharm.Sci.1968,57,1785
−1787）から得た。融点:249〜252℃（酢酸エチル／ジ
エチルエーテル）;MS（CI+）m/z＝313〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素
分析：実験値:C,62.28;H,6.41;N,16.54;計算値（C17N20
N4O2・H2Oとして）:C,61.80;H,6.71;N,16.95 ｂ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 標記化合物を、実施例31方法Ａに記載したように、前
記オキシムから得た（1.75g）。融点:237〜239℃;MS（C
I+）m/z＝432〔Ｍ＋Ｈ〕+;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.4
6〜1.49（6H,m）,1.90〜2.24（2H,m）,2.28（3H,s）,2.
74〜2.82（1H,m）,3.06〜3.12（1H,m）,3.40〜3.50（2
H,m）,3.42（3H,s）,5.35（1H,d,J＝8Hz）,6.66〜6.78
（1H,m）,6.81（1H,d,J＝8Hz）,7.06〜7.58（8H,m）；
元素分析：実験値:C,69.38;H,6.79;N,15.92;計算値（C
25H29N5O2として）:C,69.58;H,6.77;N,16.23 実施例39 （−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 標記化合物の遊離塩基を、実施例36に記載の方法を使
用して、ラセミ化合物（実施例38,1.4g）から得た（580
mg）。塩酸塩の融点は218〜220℃（アセトン／酢酸エチ
ル（1:1））であった。〔α〕23 D＝−215.5゜（ｃ＝0.
2,メタノール）;MS（CI+）m/z＝432〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素分
析：実験値:C,62.90;H,6.46;N,14.59;計算値（C25H29N5
O2・HCl・0.5H2Oとして）:C,62.95;H,6.55;N,14.68 実施例40 （＋）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 標記化合物の遊離塩基を、実施例36に記載の方法を使
用して、ラセミ化合物（実施例38,1.4g）から得た（610
mg）。塩酸塩の融点は190℃（分解）であった。MS（C
I+）m/z＝432〔Ｍ＋Ｈ〕+;〔α〕23 D＝＋182゜（ｃ＝0.
2,メタノール）；元素分析：実験値:C,62.77;H,6.66;N,
14.07;計算値（C25H29N5O2・HCl・0.6H2O・0.1CH3CO2CH
2CH3として）:C,62.56;H,6.61;N,14.36 実施例41 （−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔５−インダニル〕ウレア ａ）α−アミノ−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ〔3.2.
2〕ノナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
ベンゼンプロパンアミド ３（R,S）−アミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.2.
2〕ノナン−３−イル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（2.22g）の無水
ジメチルホルムアミド（25ml）溶液を攪拌し、これにBO
C−Ｄ−フェニルアラニン（2.07g）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（1.02g）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（1.
49g）およびトリエチルアミン（5ml）を添加した。室温
で30分攪拌した後、反応混合物を４℃で16時間放置し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび10％炭酸
カリウム水溶液に分配した。有機層を脱水（硫酸ナトリ
ウム）し、蒸発乾固して、得られた油状物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン−メタノール
／ジクロロメタン（1:99）を使用）により精製した。得
られた物質（2.7g）を４℃で酢酸エチル（15ml）により
処理し、塩化水素ガスを飽和させ、室温で40分間攪拌し
た。溶液を４℃に冷却し、飽和炭酸水素カリウム水溶液
で塩基性にし、有機層を分離して、水層を酢酸エチル
（30ml）で再抽出した。有機層を一緒にして脱水（硫酸
ナトリウム）し、蒸発乾固した。得られた油状物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン−アン
モニア／メタノール／ジクロロメタン（0.2:2:98）（勾
配溶離）を使用）により精製すると、ジアステレオマー
Ａ（0.38g）:HPLC（Spherisorb ODS2カラム、70％アセ
トニトリル/30％の0.2％トリエチルアミン水溶液、オル
トリン酸によりpH＝３）:Rt6.8分、およびジアステレオ
マーＢ（0.51g、23％）:Rf0.37（メタノール／ジクロロ
メタン（1:9）、シリカプレート）;HPLC（ジアステレオ
マーＡと同じ条件）:Rt8.4分が得られた。ｂ）（−）−
３−アミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
−３−イル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン トリフルオロ酢酸塩 前記ジアステレオマーのアミドＡ（380mg）の無水ジ
クロロメタン（10ml）溶液を攪拌し、これにイソチオシ
アン酸フェニル（120μｌ）を添加した後、40℃（油浴
温度）で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン
−メタノール／ジクロロメタン（5:95））により精製す
ると、チオウレア（440mg）が得られた。無水トリフル
オロ酢酸（16.8ml）をその固体チオウレア（430mg）に
添加し、その溶液を室温で50分攪拌した。混合物を蒸発
乾固し、黄色油状物をトルエンとともに共沸させた。残
渣を水およびジエチルエーテルに分配した後、水層を凍
結乾燥してトルエンとともに共沸すると、均一キラル体
のアミントリフルオロ酢酸塩（218mg）が得られた。Rf
0.30（メタノール／ジクロロメタン（1:9）、シリカプ
レート）；〔α〕23 D＝−20.5゜（ｃ＝0.2,メタノー
ル） ｃ）（−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕
ノナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔５−インダニル〕ウレア ５−アミノインダン（81mg）の無水テトラヒドロフラ
ン（15ml）溶液を攪拌・冷却（０℃）し、トリホスゲン
（60.4mg）およびトリエチルアミン（250μｌ）で処理
した。０℃で15分攪拌した後、（−）−３−アミノ−５
−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イル）−
1,3−ジヒドロ−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン トリフルオロ酢酸塩（218mg）の無水テ
トラヒドロフラン（15ml）溶液を添加した。０℃で10分
間攪拌した後、反応混合物を４℃で２日間放置した。反
応混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液
および酢酸エチルに分配した。有機層を脱水（硫酸ナト
リウム）して蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ；ジクロロメタン−２％メタノール／ジク
ロロメタン（勾配溶離））により精製した。標記化合物
が無色の固体（145mg,60％）として得られた。融点:256
℃；〔α〕22 D＝−124゜（ｃ＝0.1,メタノール）;1HNMR
（360MHz,DMSO−d6）δ1.5〜1.66（6H,m）,1.76〜1.87
（2H,m）,1.9〜2.04（4H,m）,2.76（4H,dd,J1＝J2＝6.5
Hz）,3.23〜3.36（2H,m）,3.32（3H,s）,3.6〜3.7（2H,
m）,4.96（1H,d,J＝7Hz）,6.79（1H,d,J＝7Hz）,7.0〜
7.64（7H,m）,8.78（1H,s）；元素分析：実験値:C,71.5
9;H,6.82;N,14.73;計算値（C28H33N5O2として）:C,71.3
1;H,7.05;N,14.85 実施例42 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−トリフルオロメチルフェニル〕ウレア 標記化合物を、実施例31方法Ａに記載したように、３
（R,S）−アミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンおよびイソシアン酸
３−トリフルオロメチルフェニルから得た（690mg）。
融点:152〜154℃（ジクロロメタン／ジエチルエーテル
（2:1））;MS（CI+）m/z＝500〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素分析：
実験値:C,60.58;H,5.96;N,12.91;計算値（C26H28F3N5O2
・H2Oとして）:C,60.34;H,5.84;N,13.50 実施例43 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（８−メチル−
3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−イル）−
２−オキソ−１−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例32と同様にして、１−プロピル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン
および８−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン（J.Med.Chem.,1974,17,481−487）から合成した。
融点:247〜250℃;MS（CI+）m/z＝474〔Ｍ＋Ｈ〕+;1HNMR
（360MHz,DMSO−d6）δ0.70（3H,t,J＝7Hz）,1.24（1H,
m）,1.39（1H,m）,1.57（1H,m）,1.79（1H,m）,1.92（1
H,m）,2.15（3H,s）,2.21（3H,s）,2.62（1H,m）,3.0
（4H,m）,3.62（1H,m）,4.42（1H,m）,4.93（1H,d,J＝8
Hz）,6.71（1H,d,J＝7Hz）,6.98（1H,d,J＝8Hz）,7.06
（3H,m）,7.59（4H,m）,9.80（1H,s）；元素分析：実験
値:C,67.99;H,6.95;N,17.54;計算値（C27H34N6O2とし
て）:C,67.68;H,7.26;N,17.19 実施例44 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−フルオロ−４−メチルフェニル〕ウレア 実施例31、方法Ｂに記載したように合成した。融点:2
54〜255℃；元素分析：実験値:C,65.87;H,6.36;N,14.5
4;計算値（C26H30FN5O2・0.5H2H2Oとして）:C,66.08;H,
6.61;N,14.82 実施例45 （−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−フルオロ−４−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 ラセミ化合物（実施例44,1.5g）を、半分離用HPLC（P
irkle ジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μ）
〔（250×21.4）mm〕;3％メタノール/1−クロロブタン
（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエナンチオマー
に分離した。20ml/分、λ＝305nm。
ピークＡの画分を蒸発乾固し、遊離塩基を単離して単
色の泡状物質（660mg）として得た。塩酸塩の融点は235
〜236℃（アセトン／酢酸エチル）であった。〔α〕23 D
＝−242゜（ｃ＝0.2,メタノール）;1HNMR（360MHz,DMSO
−d6）δ1.50〜1.80（10H,m）,2.12（3H,d,J＝2Hz）,3.
10〜3.88（1H,m）,3.41（3H,s）,3.44〜3.58（2H,m）,
3.70〜4.00（1H,m）,5.28〜5.36（1H,brd）,6.90〜7.86
（8H,m）,9.46（1H,brs）；元素分析：実験値:C,61.65;
H,6.20;N,13.49;計算値（C26H30FN5O2・HCl・0.5H2Oと
して）:C,61.35;H,6.33;N,13.75 実施例46 （＋）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−フルオロ−４−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 標記化合物を実施例45に記載の方法を使用して得た。
ピークＢの画分を蒸発乾固し、遊離塩基を単離して、無
色の泡状物質（560mg）として得た。塩酸塩の融点は232
〜234℃（アセトン／酢酸エチル）であった。〔α〕23 D
＝＋275゜（ｃ＝0.2,メタノール）；元素分析：実験値:
C,61.54;H,6.30;N,13.23;計算値（C26H30FN5O2・HCl・
0.5H2O・0.1CH3CO2CH2CH3として）:C,61.23;H,6.38;N,1
5.52 実施例47 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−ヨードフェニル〕ウレア 標記化合物を、実施例41に記載したように、３（R,
S）−アミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
−３−イル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例31、方法Ｂ）およ
びｍ−ヨードアニリンから得た。融点：＞176℃（クロ
ロホルム）;MS（CI+）m/z＝558〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素分析：
実験値:C,52.02;H,5.00;N,11.86;計算値（C25H28IN5O2
・H2Oとして）:C,52.18;H,5.25;N,12.17 実施例48 （−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−ヨードフェニル〕ウレア ラセミ化合物を、半分離用HPLC（Pirkleジニトロベン
ゾイルロイシンカラム（５μ）〔（250×21.4）mm〕;4
％メタノール/1−クロロブタン（１％酢酸を含む）で溶
離）を使用してエナンチオマーに分離した。20ml/分、
λ＝305nm。
遊離塩基を単離した後、酢酸エチルから再結晶する
と、無色の固体（600mg）が得られた。融点:219〜221
℃；〔α〕23 D＝−132゜（ｃ＝0.2,メタノール）；元素
分析：実験値:C,54.23;H,5.03;N,12.54;計算値（C25H28
IN5O2として）:C,53.87;H,5.06;N,12.56 実施例49 （＋）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−ヨードフェニル〕ウレア 標記化合物を実施例48に記載した方法を使用して得
た。融点:220〜222℃；〔α〕23 D＝＋132゜（ｃ＝0.2,
メタノール）；元素分析：実験値:C,54.31;H,4.99;N,1
2.28;計算値（C25H28IN5O2として）:C,53.87;H,5.06;N,
12.56 実施例50 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔フェニル〕ウレア 標記化合物を、実施例31に記載した方法に従って合成
したが、イソシアン酸ｍ−トリルの代わりにイソシアン
酸フェニルを使用した。融点:214〜215℃（テトラヒド
ロフラン）;MS（CI+）m/z＝432〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素分析：
実験値:C,69.78;H,7.29;N,14.62;計算値（C25H29N5O2・
0.5C4H8Oとして）:C,69.35;H,7.11;N,14.98 実施例51 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン−２−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン 1M水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル
（57ml）溶液を攪拌し、これに無水ジエチルエーテル
（150ml）を添加した。粉末状の３−イソキヌクリジノ
ン（9g,Organic Synthesis,Coll.Vol.V,670）を15分か
けて少しずつ添加した後、反応混合物を５時間加熱還流
した。混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（5m
l）で反応を停止した後、30分間攪拌した。ジエチルエ
ーテル（150ml）を添加した後、反応混合物を濾過して
脱水（炭酸カリウム）し、蒸発して約10mlにした後、ｎ
−ヘキサン（20ml）で処理して−20℃で１時間おいた。
２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンを無色の固体とし
て単離した（4.80g）。融点:175〜180℃;1HNMR（360MH
z,CDCl3）δ1.50〜1.95（9H,m）,2.84（1H,s）,3.00（2
H,s）,3.38（1H,brs） ｂ）５−（２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−２−
イル）−1,3−ジヒドロ−2H−１−メチル−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 標記化合物を、実施例31に記載したように、１−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2,5−ジオンおよび２−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タンから合成した。融点:140〜142℃（ジエチルエーテ
ル/n−ヘキサン）;MS（CI+）m/z＝284〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素
分析：実験値:C,70.62;H,7.27;N,14.41;計算値（C17H21
N3O・0.25H2Oとして）:C,70.93;H,7.53;N,14.60 ｃ）５−（２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−２−
イル）−1,3−ジヒドロ−2H−１−メチル−３−オキシ
ミド−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 標記化合物を、実施例31に記載したように、前記ベン
ゾジアゼピンから得た。融点:264〜266℃;MS（CI+）m/z
＝313〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素分析：実験値:C,63.68;H,6.44;
N,17.01;計算値（C17H20N4O2・0.5H2Oとして）:C,63.5
3;H,6.59;N,17.43 ｄ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（２−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン−２−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 標記化合物を、実施例31、方法Ｂに記載したように、
前記オキシムから合成した。融点:242〜243℃（分解）
（酢酸エチル）;MS（CI+）m/z＝432〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素分
析：実験値:C,69.95;H,6.77;N,16.25;計算値（C25H29N5
O2として）:C,69.58;H,6.77;N,16.23 実施例52 Ｎ−〔３（R,S）−５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔４−フルオロ−３−メチルフェニル〕ウレア ３（R,S）−アミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.2.
2〕ノナン−３−イル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（1.20g）の無水
テトラヒドロフラン（15ml）溶液を攪拌・冷却（４℃）
し、これをトリホスゲン（388mg）およびトリエチルア
ミン（1.6ml）で処理した。10分後、４−フルオロ−３
−メチルアニリン（576mg）を添加した。冷却浴を取り
外し、反応混合物を室温で４時間攪拌した後、蒸発乾固
した。残渣をクロロホルム（50ml）および水（50ml）に
分配した。有機層を分離し、水（30ml）で洗浄し、脱水
（炭酸カリウム）した後、蒸発乾固した。得られた固体
を熱酢酸エチルから再結晶すると、標記化合物（1.10g,
63％）が得られた。融点:160〜162℃;1HNMR（360MHz,CD
Cl3）δ1.56〜1.90（8H,m）,1.94〜2.02（2H,m）,2.19
（3H,d,J＝2Hz）,3.24〜3.40（2H,m）,3.41（3H,s）,3.
50〜3.60（2H,m）,5.28（1H,d,J＝8Hz）,6.57（1H,d,J
＝8Hz）,6.85（1H,dd,J1＝J2＝9Hz）,7.00〜7.05（1H,
m）,7.17（1H,s）,7.21〜7.32（3H,m）,7.47〜7.54（2
H,m）；元素分析：実験値:C,65.27;H,6.58;N,14.45;計
算値（C26H30FN5O2・0.75H2Oとして）:C,65.46;H,6.66;
N,14.68 実施例53 （−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔４−フルオロ−３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 ラセミ化合物（実施例52,620mg）を、半分離用HPLC
（Pirkle ジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μ）
〔（250×21.4）mm〕;5％メタノール/1−クロロブタン
（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエナンチオマー
に分離した。20ml/分、λ＝305nm。
ピークＡの画分を蒸発乾固し、遊離塩基を単離した
（255mg）。塩酸塩の融点は221〜223℃（アセトニトリ
ル／酢酸エチル）であった。〔α〕23 D＝−248゜（ｃ＝
0.2,メタノール）;MS（CI+）m/z＝464〔Ｍ＋Ｈ〕＋（遊
離塩基）；元素分析：実験値:C,61.41;H,6.22;N,13.46;
計算値（C26H30FN5O2・HCl・0.5H2Oとして）:C,61.35;
H,6.34;N,13.76 実施例54 （＋）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔４−フルオロ−３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 実施例53に記載の方法を使用して得た。融点:221〜22
3℃（アセトニトリル／酢酸エチル）；〔α〕23 D＝＋24
0゜（ｃ＝0.2,メタノール）；元素分析：実験値:C,61.7
3;H,6.20;N,13.60;計算値（C26H30FN5O2・HCl・0.5H2O
として）:C,61.35;H,6.34;N,13.76 実施例55 （−）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−トリフルオロメチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 ラセミ化合物（実施例42,400mg）を、実施例53に記載
したようにエナンチオマーに分離した。融点:215〜217
℃（アセトニトリル／酢酸エチル）であった。
〔α〕23 D＝−216゜（ｃ＝0.2,メタノール）;MS（CI+）
m/z＝500〔Ｍ＋Ｈ〕＋（遊離塩基）；元素分析：実験
値:C,57.76;H,5.18;N,12.79;計算値（C26H28F3N5O2・HC
l・0.25H2Oとして）:C,57.78;H,5.50;N,12.96 実施例56 （＋）−Ｎ−〔５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−トリフルオロメチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 実施例53に記載の方法を使用して得た。融点:209〜21
2℃（アセトニトリル／酢酸エチル）；〔α〕23 D＝＋21
2゜（ｃ＝0.2,メタノール）；元素分析：実験値:C,53.2
5;H,5.32;N,11.86;計算値（C26H28F3N5O2・HCl・3H2Oと
して）:C,52.93;H,5.88;N,11.87 実施例57 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
（シス−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）シス−オクタヒドロイソインドール シス−４−シクロヘキセン−1,2−ジカルボキシミド
（10.9g）を10％パラジウム／炭素（1g）上、無水エタ
ノール（420ml）中、50psiで10分間水素添加した。その
混合物を濾過した後、蒸発乾固すると、シス−シクロヘ
キサン−1,2−ジカルボキシミド（10.6g）が得られた。
窒素下で、水素化リチウムアルミニウムの1Mジエチルエ
ーテル溶液（200ml）を無水ジエチルエーテル（200ml）
にカニューレで注入した。前記溶液に、還流下で、シス
−シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシミド（10.6g）を
10分かけて少しずつ添加した。反応混合物を３時間加熱
還流した。０℃に冷却後、水（7ml）を添加し、次いで4
N水酸化ナトリウム（7.6ml）および水（23ml）を添加し
た。白色の懸濁物を、室温に温めながら攪拌した。固体
を濾別した後、濾液を脱水（硫酸ナトリウム）して蒸発
乾固すると、クリーム状の油状物が得られた。
ｂ）1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタ
ヒドロイソインドール−２−イル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−2,5−ジオン（4.56g）のジクロロメタン
（150ml）溶液を攪拌し、これに五塩化リン（6.15g）の
ジクロロメタン（250ml）溶液を30分かけて滴下した。
その溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させ
て、残渣をトルエンとともに共沸させた。暗色固体をジ
クロロメタン（200ml）に再溶解し、４℃に冷却して、
粗シス−オクタヒドロイソインドール（3g）およびトリ
エチルアミン（6.6ml）のジクロロメタン（100ml）溶液
を30分かけて添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物
を２時間攪拌した後、10％炭酸カリウムおよびブライン
（２回）で逐次洗浄した。有機層を分離し、炭酸カリウ
ム、シリカ（Kieselgel）および脱色炭で処理した。混
合物を濾過した後、蒸発乾固して、カラムクロマトグラ
フィー（シリカ；ジクロロメタン→10％メタノール／ジ
クロロメタン（１％アンモニアを含む））により精製す
ると、標記化合物（3.3g）が得られた。融点：＞128℃
（分解）;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.16〜1.72（8H,
m）,2.04〜2.18（1H,m）,2.3〜2.43（1H,m）,2.9〜3.2
（2H,m）,3.36（3H,s）,3.54（1H,d,J＝12Hz）,3.5〜3.
76（2H,m）,4.23（1H,d,J＝12Hz）,7.19〜7.32（2H,
m）,7.44〜7.52（2H,m） ｃ）1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタ
ヒドロイソインドール−２−イル）−2H−３−オキシミ
ド−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタヒ
ドロイソインドール−２−イル）−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（3.2g）の無水トルエン（110ml）
溶液を攪拌・冷却（−25℃）し、これに窒素雰囲気下で
カリウムｔ−ブトキシド（2.94g）を添加した。−25℃
で50分攪拌した後、亜硝酸イソペンチル（1.6ml）を添
加した。反応混合物を−25℃で６時間攪拌した後、亜硝
酸イソペンチル（0.8ml）を添加し、次いで、18時間後
にカリウムｔ−ブトキシド（300mg）、さらに30分後に
亜硝酸イソペンチル（0.4ml）、最後にさらに５時間後
に亜硝酸イソペンチル（1.6ml）を順次添加した。次い
で、混合物を−25℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温
に温めながら、クエン酸（2.3g）およびジエチルエーテ
ル（40ml）を含む水（30ml）で処理し、次いで１時間攪
拌した。沈澱を集めると、オキシム（2.3g）が得られ
た。融点:236〜238℃;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.08〜
1.84（8H,m）,2.12〜2.56（2H,m）,3.0〜4.0（4H,m）,
3.41および3.45（3H,各ｓ）,7.18〜7.64（4H,m） ｄ）1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタ
ヒドロイソインドール−２−イル）−2H−３−（Ｏ−
（エチルアミノカルボニル）オキシミド）−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン 前記オキシム（2.3g）、イソシアン酸エチル（2.8m
l）およびトリエチルアミン（1ml）を無水テトラヒドロ
フラン（150ml）中、65℃で18時間加熱した。溶媒を蒸
発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジ
クロロメタン→３％メタノール／ジクロロメタン）によ
り精製すると、白色の泡状物質（2.8g,E/Z異性体の混合
物）が得られた。融点:175〜180℃;1HNMR（360MHz,CDCl
3）δ1.08〜1.78（8H,m）,1.13（3H,t,J＝7Hz）,2.06〜
2.37（2H,m）,2.90〜3.12（1H,m）,3.25（2H,q,J＝7H
z）,3.44および3.45（3H,各ｓ）,3.53〜3.80（3H,m）,
6.20〜6.30および6.36〜6.46（1H,各ｍ）,7.20〜7.55
（4H,m） ｅ）３（R,S）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−
５−（シス−オクタヒドロイソインドール−２−イル）
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 工程ａ）で得た物質（2.4g）を、メタノール（160m
l）中、10％パラジウム／炭素（1g）上、45psi、室温で
３時間水素添加した。その混合物を濾過した後、蒸発乾
固すると標記アミン（2g）が得られた。
ｆ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５
−（シス−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−
２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕
N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 前記アミン（2g）／無水テトラヒドロフラン（5ml）
をイソシアン酸ｍ−トリル（0.72ml）で処理した。５分
間放置した後、１滴のジクロロメタンを添加した。４℃
で18時間おいた後、沈澱を集めると、標記化合物が遊離
塩基（2.2g）として得られた。融点：＞156℃（分解）;
1HNMR（360MHz,DMSO）δ1.12〜1.64（8H,m）,1.96〜2.0
9（1H,m）,2.21（3H,s）,2.30〜3.36（1H,m）,2.74〜3.
1（1H,m）,3.27〜3.37（1H,m）,3.31（3H,s）,3.45〜3.
62（2H,m）,4.94（1H,d,J＝8Hz）,6.68〜7.67（8H,m）,
6.91（1H,d,J＝8Hz）,8.79（1H,s）；元素分析：実験
値:C,65.40;H,6.70;N,14.83;計算値（C26H31N5O2・1.7H
2Oとして）:C,65.57;H,7.28;N,14.70 実施例58 （−）−Ｎ−〔2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（シ
ス−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 ラセミ化合物（実施例57,1g）を、半分離用キラルHPL
C（Pirkle ジニトロベンゾイルロイシンカラム（５
μ）〔（250×21.4）mm〕；エタノール／ヘキサン（1:
1）で溶離）を使用してエナンチオマーに分離した。流
速＝20ml/分、310nmで紫外検出。
塩酸塩（350mg）の融点は＞190℃（分解）であった。
MS（CI+）m/z＝446〔Ｍ＋Ｈ〕+;〔α〕25 D＝−107.5゜
（ｃ＝0.2,メタノール）；元素分析：実験値:C,61.65;
H,6.96;N,13.33;計算値（C26H31N5O2・HCl・1.5H2O・0.
1C4H8Oとして）:C,61.42;H,6.99;N,13.57;HPLC（spheri
sorb ODS2,70％アセトニトリル/30％の0.2％トリエチ
ルアミン／水およびオルトリン酸（pH＝３）:98.5％化
学的に純粋 実施例59 （＋）−Ｎ−〔2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（シ
ス−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 標記化合物を実施例58に記載の方法を使用して得た
（360mg）。塩酸塩の融点は＞190℃（分解）であった。
MS（CI+）m/z＝446〔Ｍ＋Ｈ〕+;〔α〕25 D＝＋109゜
（ｃ＝0.2,メタノール）；元素分析：実験値:C,62.10;
H,7.02;N,13.50;計算値（C26H31N5O2・HCl・1.2H2Oとし
て）:C,62.00;H,6.88;N,13.90;HPLC（Spherisorb ODS
2,70％アセトニトリル/30％の0.2％トリエチルアミン／
水およびオルトリン酸（pH＝３）：＞99％化学的に純粋 実施例60 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロ
ピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−
２−オキソ−１−プロピル−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例1a）と同様にして、１−プロピル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオ
ン（10.0g）およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（1
5.6g）から合成し、フラッシュクロマトグラフィー（２
％メタノール/0.5％ 0.88アンモニア溶液／ジクロロメ
タン、次いで５％メタノール/0.5％ 0.88アンモニア溶
液／ジクロロメタンで溶離）により精製した。1HNMR（D
MSO）δ0.68（3H,t,J＝7.3Hz）,1.84〜2.04（3H,m）,2.
72（3H,s）,3.40（1H,d,J＝12.2Hz）,3.54（1H,m）,3.8
8（1H,d,J＝12.2Hz）,4.22（1H,m）,7.34（1H,m）,7.50
（1H,d,J＝7.43Hz）,7.60（2H,s） ｂ）５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−
３−オキシミノ−２−オキソ−１−プロピル−1,4−ベ
ンゾジアゼピン 実施例1b）と同様にして、工程ａ）で得た物質（5g）
から合成した。生成物をフラッシュシリカクロマトグラ
フィー（0.5％ 0.88アンモニア溶液/2％メタノール／
ジクロロメタンで溶離）、次いでクロマトグラフィー
（アルミナカラム;2％メタノール／ジクロロメタン、次
いで５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）により精
製した。1HNMR（DMSO）δ0.52〜2.06（16H,m）,2.60〜
2.92（3H,m）,3.60（1H,m）,4.26（1H,m）,7.22〜7.66
（14H,m）,9.84および10.02（1H,2xs） ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−
プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア 工程ｂ）で得た物質（2.31g）を活性亜鉛（8.83g）お
よびトリフルオロ酢酸5.21ml）とともに酢酸（40ml）に
溶解した。反応物を激しく攪拌しながら40℃で８時間加
熱した後、室温に冷却し、hifloにより濾過して酢酸
（２×20ml）により洗浄した。溶媒を真空除去し、得ら
れた油状物をトルエンともに共沸させ、高真空下で30分
間脱水すると、黄色の泡状物質が得られた。その泡状物
質をテトラヒドロフラン（50ml）に再溶解し、トリエチ
ルアミン（1.0ml）、次いでイソシアン酸ｍ−トリル
（0.87ml）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した
後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（100ml）に
再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で
洗浄して分離し、水層をジクロロメタン（２×25ml）で
再抽出した。有機層を一緒にしてブライン（50ml）で洗
浄し、脱水（硫酸ナトリウム）して溶媒を真空除去する
と固体が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液:0.5％ 0.88アンモニア溶液／ジクロロメタ
ン;Lobarカラム）により精製した。融点:118℃（未補
正）;1HNMR（DMSO）δ0.70（3H,t,J＝7.4Hz）,0.90〜1.
90（13H,m）,2.23（3H,s）,2.68（3H,s）,3.64（1H,
m）,4.26（1H,m）,4.90（1H,d,J＝8.4Hz）,6.71（1H,d,
J＝8.0Hz）,6.92（1H,d,J＝8.6Hz）,7.12（2H,m）,7.16
（1H,s）,7.38（1H,m）,7.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.64
（2H,m）;MS（CI+）m/z＝462〔Ｍ＋Ｈ）+;元素分析：実
験値:C,66.38;H,7.72;N,14.07;計算値（C27H35N5O2・1.
5H2Oとして）:C,66.37;H,7.84;N,14.33 実施例61 （−）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレア 実施例60のラセミ化合物（430mg）を分離用キラルHPL
C（ジニトロベンゾイルロイシンカラム（250×20mm i.
d.5μｍ）；移動相:94:5:1の１−クロロブタン：メタノ
ール：酢酸）を使用して分離した。流速＝20ml/分;330n
mで紫外検出。２つのエナンチオマーがピークＡ（最初
に溶離）およびピークＢ（二番目に溶離）に効率的に分
離された。
ピークＡを真空蒸発し、ジクロロメタンおよび炭酸ナ
トリウム水溶液に分配した。有機層を脱水（MgSO4）
し、真空蒸発乾固して、得られた残渣をジエチルエーテ
ルとともに磨砕し、得られた固体を濾取すると、ピーク
Ａの物質（127mg）が得られた。融点:121〜123℃;1HNMR
（360MHz,d6−DMSO）δ0.69（3H,t,J＝7.4Hz）,0.9〜1.
90（13H,m）,2.21（3H,s）,2.66（3H,s）,3.64（1H,
m）,4.25（1H,m）,4.89（1H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,
J＝8.0Hz）,6.94（1H,d,J＝7.5Hz）,7.10（2H,m）,7.16
（1H,s）,7.37（1H,m）,7.50（1H,d,J＝7.5Hz）,7.65
（2H,m）,8.80（1H,s）;MS（CI）m/e＝462〔MH〕+;元素
分析：実験値:C,68.38;H,7.74;N,14.29;計算値（C27H35
N5O2・0.85H2Oとして）:C,68.00;H,7.76;N,14.69;
〔α〕22 D＝−114゜（ｃ＝0.1,MeOH）；純度A:B＝＞99
％ 実施例62 （＋）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレア 実施例61で得たピークＢを実施例61のピークＡと同様
に処理した。融点:126〜127℃;1HNMR（360MHz,d6−DMS
O）δ0.69（3H,t,J＝7.4Hz）,0.9〜1.90（13H,m）,2.21
（3H,s）,2.66（3H,s）,3.62（1H,m）,4.25（1H,m）,4.
89（1H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝8.0Hz）,6.94（1
H,d,J＝7.5Hz）,7.00（2H,m）,7.17（1H,s）,7.38（1H,
m）,7.50（1H,d,J＝7.5Hz）,7.65（2H,m）,8.80（1H,
s）;MS（CI）m/e＝462〔MH〕+;元素分析：実験値:C,69.
93;H,7.54;N,14.62;計算値（C27H35N5O2・0.2H2Oとし
て）:C,69.71;H,7.67;N,15.05;〔α〕22 D＝＋108゜（ｃ
＝0.1,MeOH）；純度B:A＝＞96:4 実施例63 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３
−メチルフェニル〕ウレア 実施例60工程ａ、ｂおよびｃと同様に、１−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2,5−ジオンから合成し、メタノール、水から再結晶し
た。融点:145〜147℃;1HNMR（360MHz,d6−DMSO）δ0.99
（10H,m）,2.21（3H,s）,2.65（3H,s）,3.31（4H,m）,
4.92（1H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝8.0Hz）,6.93
（1H,d,J＝7.5Hz）,7.09（2H,m）,7.17（1H,s）,7.36
（1H,m）,7.49〜7.69（3H,m）,8.80（1H,s）;MS（CI）m
/e＝434〔MH〕+;元素分析：実験値:C,67.22;H,7.23;N,1
5.29;計算値（C25H31N5O2・0.75H2Oとして）:C,67.17;
H,7.33;N,15.67 実施例64 （−）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチル
フェニル〕ウレア 塩酸塩 実施例63のラセミ化合物から、実施例61と同様にキラ
ルHPLCにより分離した。ピークＡの遊離塩基をジクロロ
メタンに溶解した。エーテル性塩化水素を添加し、５分
後に溶媒を真空除去した。得られた油状物をジクロロメ
タン／エーテルから結晶化した。融点:193〜195℃;1HNM
R（360MHz,d6−DMSO,トリフルオロ酢酸）δ0.95〜1.95
（10H,m）,2.23（3H,s）,3.12（3H,s）,3.43（4H,m）,
5.39（1H,m）,6.76（1H,d,J＝7.2Hz）,7.11〜7.90（7H,
m）;MS（CI）m/e＝434〔MH〕+;元素分析：実験値:C,60.
45;H,7.02;N,14.05;計算値（C25H31N5O2・HCl・1.5H2O
として）:C,60.41;H,7.02;N,14.35;〔α〕22 D＝−195゜
（ｃ＝0.1,MeOH）；純度A:B＝＞99％ 実施例65 （＋）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチル
フェニル〕ウレア 塩酸塩 実施例63のラセミ化合物から、実施例61と同様にキラ
ルHPLCにより分離した。ピークＢ（二番目に溶離）を実
施例64と同様に処理すると、所望の塩酸塩（90mg）が得
られた。融点:194〜196℃;1HNMR（360MHz,d6−DMSO＋ト
リフルオロ酢酸）δ0.95〜1.95（10H,m）,2.24（3H,
s）,3.12（3H,s）,3.43（4H,m）,5.39（1H,m）,6.76（1
H,d,J＝7.5Hz）,7.06〜7.86（7H,m）,9.20（1H,s）;MS
（CI）m/e＝434〔MH〕+;元素分析：実験値:C,58.28;H,
6.82;N,13.47;計算値（C25H31N5O2・HCl・2.35H2Oとし
て）:C,58.61;H,7.22;N,13.67;〔α〕22 D＝＋154゜（ｃ
＝0.1,MeOH）；純度B:A＝＞95％ 実施例66 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３
−メチルフェニル〕ウレア 実施例60と同様に、Ｎ−メチルシクロヘプチルアミン
から合成した。融点:135℃（未補正）;1HNMR（DMSO）δ
1.10（1H,m）,1.20〜1.50（7H,m）,1.50〜1.84（4H,
m）,1.91（1H,m）,2.22（3H,s）,2.63（3H,s）,3.31（3
H,s）,4.94（1H,d,J＝8.0Hz）,6.70（1H,d,J＝6.9Hz）,
6.94（1H,d,J＝8.4Hz）,7.09（2H,m）,7.17（1H,s）,7.
37（1H,t,J＝6.9Hz）,7.51（1H,dd,J＝7.8および1.3H
z）,7.62（2H,m）,8.82（1H,s）;MS（CI）m/e＝448〔M
H〕+;元素分析：実験値:C,70.02;H,7.41;N,15.60;計算
値（C26H33N5O2として）:C,69.77;H,7.43;N,15.65 実施例67 （−）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチル
フェニル〕ウレア 塩酸塩 ａ） 実施例66のラセミ化合物（700mg）を分離用キラ
ルHPLC（ジニトロベンゾイルロイシンカラム（250×20m
m i.d.5μｍ）；移動相:89:10:1の１−クロロブタン：
メタノール：酢酸）を使用して分離した。流速＝20ml/
分;330nmで紫外検出。
ピークＡを真空蒸発し、最少量のジクロロメタンに再
溶解した。塩化水素の飽和エーテル溶液（5ml）を添加
すると塩酸塩が生じた。得られた溶液をエーテルととも
に磨砕し、濾過・高真空脱水した。融点:172〜174℃;1H
NMR（360MHz,D6−DMSO,V.T.α353K）δ1.04〜2.12（13
H,m）,2.24（3H,s）,3.04（3H,s）,3.38（3H,s）,5.32
（1H,d,J＝7.6Hz）,6.72（1H,d,J＝7.6Hz）,7.04〜7.26
（4H,m）,7.52（1H,t,J＝7.6Hz）,7.70（2H,m）,7.82
（1H,t,J＝7.3Hz）,9.24（1H,s（ｂ））;MS（CI）m/e＝
448〔MH〕+;元素分析：実験値:C,62.44;H,7.29;N,13.7
1;計算値（C26H33N5O2・HClとして）:C,62.20;H,7.23;
N,13.95;〔α〕22 D＝−210゜（ｃ＝1mgm-1,MeOH）；
純度A:B＝＞99％ 実施例68 （＋）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチル
フェニル〕ウレア 塩酸塩 実施例67のピークＢをピークＡと同様に処理すると、
所望の物質が得られた。融点:173〜175℃;1HNMR（360MH
z,D6−DMSO,V.T.α353K）δ1.06〜2.14（13H,m）,2.24
（3H,s）,3.05（3H,s）,3.38（3H,s）,5.33（2H,d,J＝
7.6Hz）,6.74（1H,d,J＝7.2Hz）,7.04〜7.26（4H,m）,
7.54（1H,t,J＝7.5Hz）,7.63〜7.74（2H,m）,7.82（1H,
t,J＝7.5Hz）,9.25（1H,s（ｂ））;MS（CI）m/e＝448
〔MH〕+;元素分析：実験値:C,62.36;H,7.26;N,13.53;計
算値（C26H33N5O2・HClとして）:C,62.20;H,7.23;N,13.
95;〔α〕22 D＝＋172゜（ｃ＝1mgm-1,MeOH）；純度B:
A＝＞96.2％ 実施例69 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔５
−インダニル〕ウレア ａ）（±）−Ｎ−〔３−アミノ−５−（Ｎ−シクロヘプ
チル−Ｎ−メチルアミノ−2,3−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン（TFA塩） ５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミノ−１−
メチル−３−オキシミノ−２−オキソ−1,4−ベンゾジ
アゼピン （1.00g）の酢酸（40ml）溶液に活性亜鉛（3.99g）およ
びトリフルオロ酢酸（3.48g）を添加した。反応物を40
℃で30分間攪拌し、室温に冷却して、hifloにより濾過
し、酢酸（２×20ml）で洗浄した。溶媒を真空除去し、
得られた油状物をトルエンと共沸させ、高真空下で脱水
した。
ｂ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ
−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔５−インダニル〕ウレア ５−アミノインダン（0.41g）をテトラヒドロフラン
（50ml）に溶解し、窒素下で冷却（０℃）した。トリホ
スゲン（0.31g）を添加し、反応物を激しく攪拌した
（２分）。トリエチルアミン（0.92g）を添加し、反応
物をさらに30分攪拌した。
工程ａ）で得た物質およびトリエチルアミン（溶液の
pHを９にするのに充分な量）のテトラヒドロフラン（25
ml）溶液を滴下し、反応物を一夜攪拌した。溶媒を真空
除去し、反応混合物をジクロロメタン（100ml）に再溶
解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50m
l）で洗浄し、ジクロロメタン（３×25ml）で再抽出
し、有機層を合わせてブライン（50ml）で洗浄した。溶
液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空除去すると油
状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（溶離
液:0.2％ 0.88アンモニア溶液／ジクロロメタン、次い
で0.2％ 0.88アンモニア溶液/2％メタノール／ジクロ
ロメタン）により精製した。その物質を酢酸エチル/60
〜80石油から再結晶した。融点:183〜185℃;1HNMR（360
MHz,D6−DMSO,V.T.α353K）δ0.80〜1.80（11H,m）,1.8
6〜2.04（3H,m）,2.65（3H,s）,2.74（4H,q,J＝7.0H
z）,3.30（3H,s）,3.59（1H,m）,4.94（1H,d,J＝7.1H
z）,6.74（1H,d,J＝8.4Hz）,7.02（2H,m）,7.22（2H,
s）,7.34（1H,t,J＝8.4Hz）,7.48（1H,m）,7.52（1H,
m）,7.60（1H,m）,8.60（1H,s）;MS（CI）m/e＝474〔M
H〕+;元素分析：実験値:C,71.69;H,7.86;N,14.14;計算
値（C28H35N5O2・0.3C6H4として）:C,71.66;H,7.91;N,1
4.02 実施例70 （−）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔５−インダ
ニル〕ウレア 塩酸塩 ａ）実施例69のラセミ化合物（600mg）を分離用キラルH
PLC（ジニトロベンゾイルロイシンカラム（250×20mm
i.d.5μｍ）；溶離液:70％エタノール／ヘキサン）を使
用して分離した。流速＝20ml/分;330nmで紫外検出。
ピークＡを真空濃縮し、ジクロロメタン（〜2ml）に
再溶解した。塩化水素の飽和脱水ジエチルエーテル溶液
（5ml）を添加し、得られた懸濁物を別のジエチルエー
テル（20ml）とともに磨砕した。生成物を濾取した。融
点:181〜187℃（分解）;1HNMR（360MHz,DMSO）δ1.20〜
2.12（14H,m）,2.76（4H,q,J＝7.0Hz）,2.93〜3.12（3
H,2s,CH3束縛回転）,3.42（3H,s）,3.62および4.18（1
H,2m）,5,36（1H,m）,7.05〜7.90（8H,m）,9.48〜9.53
（1H,2s）,10.17および10.32（1H,2brs）;MS（CI）m/e
＝474〔MH〕+;元素分析：実験値:C,62.83;H,7.19;N,13.
07;計算値（C28H35N5O2・HCl・1.5H2Oとして）:C,62.6
1;H,7.32;N,13.04;〔α〕22 D＝−175゜（ｃ＝0.1,MeO
H）；純度A:B＝＞99％ 実施例71 （＋）−〔５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔５−インダ
ニル〕ウレア 塩酸塩 実施例70と同様に合成した。融点:181〜187℃（分
解）;1HNMR（360MHz,DMSO）δ1.20〜2.19（14H,m）,2.7
6（4H,q,J＝7.0Hz）,2.93および3.12（3H,2s,CH3束縛回
転）,3.42（3H,s）,3.62および4.18（1H,2m）,5.36（1
H,m）,7.05〜7.90（8H,m）,9.40および9.42（1H,2s）,1
0.10および10.26（1H,2brs）;MS（CI）m/e＝474〔M
H〕+;元素分析：実験値:C,62.83;H,7.20;N,13.06;計算
値（C28H35N5O2・HCl・1.5H2Oとして）:C,62.61;H,7.3
2;N,13.04;〔α〕22 D＝＋197゜（ｃ＝0.1,MeOH）；純度
B:A＝＞99％ 実施例72 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチ
ルフェニル〕ウレア ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−オキ
シミノ−２−オキソ−１−メチル−1,4−ベンゾジアゼ
ピン（実施例１工程ａおよびｂと同様に、１−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2,5−ジオンおよびＮ−メチルベンジルアミンから合
成）のメタノール溶液にロジウム／炭素（600mg）を添
加し、得られた混合物を50psi、60℃で５時間水素添加
した。反応混合物を冷却し、濾過・真空濃縮した。残渣
をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却してイソシ
アン酸ｍ−トリルを添加した。この混合物を室温で12時
間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶離液:0.5％ 0.88アンモニア溶
液／メタノール／ジクロロメタン）により精製すると物
質が得られ、これをジクロロメタン／酢酸エチル（1:
1）から再結晶した。融点:172〜174℃;1HNMR（360MHz,D
6−DMSO）δ2.21（3H,s）,2.74（3H,s）,4.26および4.5
5（2H,dd,J＝15.8Hz）,5.00（1H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1
H,d,J＝8.0Hz）,6.96〜7.76（12H,m）,8.81（1H,s）;MS
（CI）m/e＝442〔MH〕+;元素分析：実験値:C,70.86;H,
6.39;N,15.85;計算値（C26H27N5O2として）:C,70.73;H,
6.16;N,15.86 実施例73 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−（４−Ｎ−メチルピペリ
ジニル）−Ｎ−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例60と同様に、１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンおよび
Ｎ−メチル−（４−メチルアミノ）ピペリジンから合成
した。融点:146℃（未補正）;1HNMR（DMSO）δ1.24（1
H,m）,1.60〜1.90（6H,m）,2.12（3H,s）,2.21（3H,
s）,2.65（3H,s）,2.75（1H,m）,2.82（1H,m）,3.32（3
H,s）,4.92（1H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝7.1Hz）,
6.95（1H,d,J＝8.4Hz）,7.09（2H,m）,7.17（1H,s）,7.
38（1H,m）,7.51（1H,dd,J＝1.4＋7.8Hz）,7.62（2H,
m）,8.82（1H,s）;MS（CI）m/e＝449〔MH〕+;元素分
析：実験値:C,63.37;H,7.04;N,17.46;計算値（C25H32N6
O2・1.3H2Oとして）:C,63.62;H,7.39;N,17.81 実施例74 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１
−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕
N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例60に記載したように、Ｎ−メチルシクロヘキシ
ルアミンおよび１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3
H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンから合成し
た。融点:218〜225℃;1HNMR（DMSO）δ0.31（1H,m）,0.
66（1H,m）,0.96〜1.54（9H,m）,2.21（3H,s）,2.81（3
H,s）,2.92（1H,m）,3.16（1H,m）,3.30（3H,s）,4.94
（1H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝7.0Hz）,6.91（1H,
d,J＝8.4Hz）,7.05〜7.65（7H,m）,8.81（1H,s）;MS（C
I）m/e＝448〔MH〕+;元素分析：実験値:C,65.59;H,7.4
4;N,15.46;計算値（C26H33N5O2として）:C,69.77;H,7.4
7;N,15.65 実施例75 Ｎ−〔３（R,S）−５−（N,N−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチル
フェニル〕ウレア 実施例60と同様に合成したが、Ｎ−メチルシクロヘキ
シルアミンの代わりにジ−ｎ−プロピルアミンを使用
し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。融点:1
64〜166℃;1HNMR（360MHz,D6−DMSO−TFA）δ0.60（3H,
t,J＝7.3Hz）,0.99（3H,t,J＝7.4Hz）,1.57（2H,m）,1.
73（2H,m）,2.25（3H,s）,3.43（5H,m）,3.88（2H,m）,
5.40（1H,d,J＝6.3Hz）,6.78（1H,d,J＝7.1Hz）,7.35〜
7.70（8H,m）,9.30（1H,s）;MS（CI）m/e＝422〔MH〕+;
元素分析：実験値:C,68.33;H,7.44;N,16.27;計算値（C
24H31N5O2として）:C,68.38;H,7.41;N,16.61 実施例76 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エ
チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３
−メチルフェニル〕ウレア 実施例72と同様に合成したが、Ｎ−メチルベンジルア
ミンの代わりにＮ−エチルシクロペンチルアミンを使用
し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。融点:2
52〜255℃;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ0.70〜1.60（11
H,m）,2.21（3H,s）,2.91〜3.90（6H,m）,5.37（1H,d,J
＝8.4Hz）,6.72（1H,d,J＝8.0Hz）,6.92（1H,d,J＝7.5H
z）,7.10（2H,m）,7.29〜7.63（5H,m）,10.24（1H,
s）；元素分析：実験値:C,69.70;H,7.21;N,15.41;計算
値（C25H31N5O2・0.15C6H14として）:C,69.68;H,7.47;
N,15.69 実施例77 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−（4,4−ジメチルシクロヘ
キシル）−Ｎ−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）Ｎ−メチル−4,4−ジメチルシクロヘキシルアミン 4,4−ジメチルシクロヘキサノン（25.2g）の脱水メタ
ノール溶液に、窒素雰囲気下で、メチルアミン塩酸塩
（13.2g）および３Å分子ふるい（1g）を添加した。反
応混合物を１時間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリ
ウム（12.7g）を少しずつ添加した。混合物を17時間攪
拌した。塩化水素の飽和メタノール溶液（200ml）を添
加し、反応混合物を１時間攪拌した後、hyfloにより濾
過し、真空濃縮した。残渣を1N水酸化ナトリウム（300m
l）およびジクロロメタン（200ml）に分配した。層を分
離し、水層をジクロロメタン（２×200ml）で再抽出し
た。有機層を一緒にして飽和炭酸水素ナトリウム（300m
l）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過・真空濃
縮した。残渣を減圧下で蒸留した。沸点:40〜45℃（0.1
mmHg）;1HNMR（CDCl3）δ0.92（6H,s）,1.10〜1.30（5
H,m）,1.30〜1.50（2H,m）,1.66〜1.72（2H,m）,2.26
（1H,m）,2.42（3H,s） ｂ）５−（Ｎ−（4,4−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ
−メチルアミノ）−３−オキシミノ−１−メチル−２−
オキソ−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例１、工程ａ）およびｂ）に記載したように、１
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−2,5−ジオンおよびＮ−メチル−4,4−ジメチ
ルシクロヘキシルアミンから合成した。
ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−（4,4−ジメチルシク
ロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア 工程ｂ）で得た物質（800mg）を窒素雰囲気下で脱水
テトラヒドロフランに溶解し、イソシアン酸エチル（0.
37ml）を添加した。反応混合物を60℃で攪拌しながら12
時間加熱した後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ;1→３％
メタノール/0.5％ 0.88アンモニア溶液／ジクロロメタ
ンで溶離）により精製した。その物質をメタノール（20
ml）に溶解し、パラジウム／活性炭（400mg）を添加し
た。反応物を40psiで２時間水素添加した後、ガラス繊
維フィルターにより濾過し、加熱することなく真空濃縮
した。生成物を脱水テトラヒドロフラン（2ml）に溶解
し、イソシアン酸ｍ−トリル（212μｌ）を添加した。2
0分後、ジエチルエーテル（10ml）を添加し、生成物を
濾取して酢酸エチルから再結晶した。融点:172℃（未補
正）;1HNMR（DMSO）δ0.82（3H,s）,0.88（3H,s）,0.90
〜1.20（3H,m）,1.20〜1.42（2H,m）,1.56〜2.84（3H,
m）,2.21（3H,s）,2.69（3H,s）,3.31（3H,s）,4.92（1
H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝8.8Hz）,6.94（1H,d,J
＝8.4Hz）,7.10（2H,m）,7.17（1H,s）,7.36（1H,m）,
7.50（1H,dd,J＝1.3および7.7Hz）,7.60（2H,m）,8.80
（1H,s）;MS（CI）m/e＝462〔MH〕+;元素分析：実験値:
C,69.48;H,7.69;N,15.18;計算値（C27H35N5O2・0.2H2O
として）:C,69.71;H,7.67;N,15.05 実施例78 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エ
チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３
−メチルフェニル〕ウレア 実施例60と同様に合成したが、Ｎ−メチルシクロヘキ
シルアミンの代わりにＮ−エチルシクロヘキシルアミン
を使用して合成し、酢酸エチルから再結晶した。融点:2
06〜207℃;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ0.83（3H,m）,
0.83〜1.9（10H,m）,2.2（3H,s）,3.0（1H,m）,3.3（4
H,m）,4.9（1H,d,J＝8.9Hz）,6.7（1H,d,J＝6.5Hz）,6.
9〜7.6（8H,芳香族）,8.8（1H,s）;MS（CI）m/e＝448
〔MH〕+;元素分析：実験値:C,69.79;H,7.6;N,14.82;計
算値（C26H33N5O2として）:C,70.04;H,7.49;N,15.18 実施例79 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プ
ロピルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例60に記載したように、１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオ
ンおよびＮ−プロピルシクロヘキシルアミンから合成し
た。融点:146℃（未補正）;1HNMR（360MHz,DMSO）δ0.7
7（3H,s）,0.86〜1.18（3H,m）,1.20〜1.56（6H,m）,1.
56〜1.80（2H,m）,1.88（1H,m）,2.12（3H,s）,2.82（1
H,m）,3.31（3H,s）,3.43（1H,m）,4.93（1H,d,J＝8.3H
z）,6.70（1H,d,J＝6.9Hz）,6.89（1H,d,J＝8.3Hz）,7.
10（2H,m）,7.18（1H,s）,7.38（1H,m）,7.48（1H,dd,J
＝1.3および7.9Hz）,7.61（2H,m）,8.12（1H,s）;MS（C
I）m/e＝462〔MH〕＋ 実施例80 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）Ｎ−ベンジルシクロヘキシルアミン シクロヘキシルアミン（9.34g）のメタノール（300m
l）溶液を攪拌し、これにベンズアルデヒド（10.0g）、
次いで活性３Å分子ふるいを添加した。１時間後、シア
ノホウ水素化ナトリウム（7.13g）を添加し、次いで酢
酸（9.2ml）を滴下し、反応物を一夜攪拌した。反応混
合物をhifloにより濾過して溶媒を真空除去し、得られ
た白色固体を5Mの水酸化カリウム水溶液中で30分間加熱
還流した。生成物をジクロロメタン（３×100ml）で抽
出し、有機層を合わせてブライン（100ml）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水して溶媒を真空除去すると、透明
な油状物が得られた。その物質をカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチルで溶離）、次いで蒸留により精製し
た。沸点:137℃（1.0ミリバール）;1HNMR（360MHz,D6−
DMSO）δ0.94〜1.24（5H,m）,1.48〜1.88（5H,m）,2.32
（1H,m）,2.32（1H,m）,3.10（2H,s（ｂ））,3.72（2H,
s）,7.14〜7.40（5H,m） ｂ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア 実施例60と同様に、１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンおよび
Ｎ−ベンジルシクロヘキシルアミンから合成し、酢酸エ
チル/60〜80石油から再結晶した。融点:178〜179℃;1HN
MR（360MHz,D6−DMSO,VTα−353K）δ0.92〜1.94（10H,
m）,2.21（3H,s）,3.16（3H,s）,3.66（1H,m）,4.22（1
H,d,J＝16Hz）,4.70（1H,d,J＝16Hz）,4.92（1H,d,J＝
8.3Hz）,6.72（2H,m）,7.02〜7.24（8H,m）,7.32（1H,
m）,7.44（1H,m）,7.56（2H,m）,8.62（1H,s）;MS（C
I）m/e＝510〔MH〕+;元素分析：実験値:C,73.08;H,6.8
5,N,13.74;計算値（C31H35N5O2として）:C,73.06;H,6.9
2;N,13.74 実施例81 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェニ
ル〕ウレア 実施例80の物質（0.50g）のメタノール（40ml）溶液
を攪拌し、これに窒素下でギ酸アンモニウム（0.31
g）、次いで10％パラジウム／炭素（0.50g）を添加し
た。反応混合物を還流下で２時間加熱した後、室温に冷
却し、濾過してメタノール（３×20ml）で洗浄し、溶媒
を真空除去した。生成物をジクロロメタン（200ml）に
再溶解し、ブライン（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水して溶媒を真空除去すると白色の固体が得られ
た。酢酸エチル/60〜80石油から再結晶した。融点:153
〜155℃;1HNMR（360MHz,D6−DMSO）δ0.88（1H,m）,1.0
6〜1.34（4H,m）,1.88〜2.00（5H,m）,2.22（3H,s）,3.
28（3H,s）,3.58（1H,m）,4.88（1H,d,J＝8.6Hz）,6.54
（1H,d,J＝7.7Hz）,6.68（1H,d,J＝6.9Hz）,6.86（1H,
d,J＝8.6Hz）,7.08（2H,m）,7.14（1H,s）,7.34（1H,t,
J＝7.8Hz）,7.60（2H,m）,8.77（1H,s）;MS（CI）m/e＝
420〔MH〕+;元素分析：実験値:C,65.77;H,6.97,N,15.9
8;計算値（C24H29N5O2・H2Oとして）:C,65.77;H,7.14;
N,16.01 実施例82 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔５
−インダニル〕ウレア ５−アミノインダンを使用して実施例77c）および実
施例69b）と同様に合成した。融点:232〜234℃;1HNMR
（360MHz,D6−DMSO）δ1.01〜1.98（16H,m）,2.65（3H,
s）,2.76（1H,m）,4.92（1H,d,J＝8.46Hz）,6.88（1H,
d,J＝8.46Hz）,7.23〜7.65（7H,m）,8.65（1H,s）;MS
（CI）m/e＝461〔MH〕+;元素分析：実験値:C,68.78;H,
7.34,N,13.26;計算値（C27H33N5O2・0.7EtOAc・0.7H2O
として）:C,68.48;H,7.71;N,13.39 実施例83 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロオクチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３
−メチルフェニル〕ウレア Ｎ−メチル−4,4−ジメチルシクロヘキシルアミンの
代わりにＮ−メチルシクロオクチルアミンを使用して実
施例77と同様に合成した。融点:221〜222℃;1HNMR（360
MHz,D6−DMSO）δ1.1〜1.6（14H,m）,2.2（3H,s）,2.66
（3H,s）,3.3（3H,s）,4.96（1H,d,J＝1.18Hz）,6.7（1
H,d,J＝6.6Hz）,6.9〜7.6（8H,m）,8.8（1H,s） 実施例84 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（２−（N,N−
ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 ａ）1,2−ジヒドロ−５−（２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エチルアミノ）−１−メチル−3H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−2,5−ジオン（6.0g）の無水ジクロロメ
タン（150ml）懸濁物を攪拌し、これに五塩化リン（8.1
0g）の無水ジクロロメタン（350ml）溶液を滴下した。
３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメ
タン（200ml）に再溶解して４℃に冷却し、N,N−ジメチ
ルアミノエチルアミン（8.81g）の無水ジクロロメタン
（100ml）溶液を滴下して処理した。冷却浴を取り外
し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を
蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性ア
ルミナ（グレード３）；ジクロロメタン／メタノール
（30:1）→（20:1）（勾配溶離））により精製した。MS
（CI+）m/z＝262〔Ｍ＋Ｈ〕+;1HNMR（CDCl3）δ2.24（6
H,s）,2.46〜2.60（2H,m）,3.36（ｓ）および3.32〜3.4
7（全5H,m）,3.61（1H,d,J＝12Hz）,4.20（1H,d,J＝12H
z）,5.20（1H,br共鳴）7.20〜7.32（2H,m）,7.46〜7.59
（2H,m） ｂ）1,2−ジヒドロ−５−（２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）
−１−メチル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 前記ベンゾジアゼピン（4.70g）のジクロロメタン（4
0ml）溶液を攪拌・冷却（４℃）し、これに二炭酸ジ−
ｔ−ブチル（4.33g）を少しずつ添加した。添加後、冷
却浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（中性アルミナ（グレード３）；ジクロロメタン／
メタノール（50:1）により精製した。融点：＜35℃;MS
（CI+）m/z＝361〔Ｍ＋Ｈ〕+;1HNMR（CDCl3）δ1.22（9
H,s）,2.45（6H,s）,2.68〜2.76（1H,m）,2.79〜2.87
（1H,m）,3.53（3H,s）,3.72（1H,d,J＝11Hz）,4.02〜
4.09（1H,m）,4.24〜4.32（1H,m）,4.65（1H,d,J＝11H
z）,7.35（1H,dd,J1＝J2＝8Hz）,7.41（1H,d,J＝8Hz）,
7.65（1H,ddd,J1＝2Hz,J2＝J3＝8Hz）,7.79（1H,dd,J1
＝2Hz,J2＝8Hz） ｃ）1,2−ジヒドロ−５−（２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）
−１−メチル−３−オキシミド−3H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 前記ベンゾジアゼピン（3.75g）の無水トルエン（75m
l）溶液を攪拌・冷却（−20℃）し、これに窒素雰囲気
下でカリウムｔ−ブトキシド（3.18g）を添加した。15
分後、亜硝酸イソペンチル（1.53ml）を添加し、反応混
合物を−20℃で1.5時間攪拌した。粉末状の二酸化炭素
（1.6g）を少しずつ添加し、混合物を10分間攪拌した
後、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（中性アルミナ（グレード３）；ジクロロメタン／メタ
ノール（30:1）→（10:1）（勾配溶離））により精製す
るとオキシム（2.50g）が得られた。融点:105〜109℃;1
HNMR（360MHz,DMSO−d6）δ1.02（9H,s）,2.18および2.
20（6H,各ｓ）,2.41〜2.51（1H,m）,2.82〜2.88（1H,
m）,3.29および3.32（3H,各ｓ）,3.93〜3.97（2H,m）,
7.29〜7.65（4H,m）,10.10および10.97（1H,各brs） ｄ）３（R,S）−アミノ−1,2−ジヒドロ−５−（２−
（N,N−ジメチルアミノ）エチル−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）アミノ）−１−メチル−3H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 前記オキシム（0.50g）を５％ロジウム／炭素（0.40
g）上、エタノール（50ml）中、40psi、60℃で４時間で
水素添加した。反応混合物を濾過して蒸発乾固すると、
アミン（0.462g）が得られた。Rf:0.18（ジクロロメタ
ン／メタノール（5:1），シリカプレート）;1HNMR（CDC
l3）δ1.07（9H,s）,1.90〜2.30（2H,br共鳴）,2.29（6
H,s）,2.55〜2.70（2H,m）,3.43（3H,s）,3.87〜3.94
（1H,m）,4.10〜4.18（1H,m）,4.29（1H,s）,7.19〜7.2
9（2H,m）,7.48〜7.66（2H,m） ｅ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（２−（N,
N−ジメチルアミノ）エチル−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ）−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−メチルフェ
ニル〕ウレア 前記アミン（0.45g）の無水テトラヒドロフラン（10m
l）懸濁物を攪拌・冷却（４℃）し、これをイソシアン
酸ｍ−トリル（0.145ml）で処理した。冷却浴を取り外
し、溶液を室温で30分攪拌した。反応混合物を蒸発乾固
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ
（グレード３）；ジクロロメタン／メタノール（30:
1））により精製すると標記化合物が得られ、これを酢
酸エチル/n−ヘキサン（1:5）から再結晶した（0.48
g）。融点:112〜115℃;MS（CI+）m/z＝509〔Ｍ＋Ｈ〕+;
元素分析：実験値:C,63.82;H,7.07,N,15.80;計算値（C
27H36N6O4・0.1C6H14として）:C,64.09;H,7.28;N,16.24 ｆ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（２−（N,
N−ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−メチルフェニル〕ウレア 塩酸塩 前記ベンゾジアゼピン（0.18g）の酢酸エチル（5ml）
溶液を攪拌・冷却（４℃）し、これを塩化水素ガスで予
備飽和させた酢酸エチル（20ml）で処理した。その溶液
を４℃で１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌し、蒸発
乾固した。生成物をプロパン−２−オール／ジエチルエ
ーテルから再結晶した（0.10g）。融点:189〜192℃;MS
（CI+）m/z＝409〔Ｍ＋Ｈ〕+;1HNMR（D2O）δ2.30（3H,
s）,2.98（6H,s）,3.48（3H,s）,3.53〜3.57（2H,m）,
3.79〜3.97（2H,m）,5.56（1H,s）,7.02（1H,d,J＝7.5H
z）,7.14〜7.16（2H,m）,7.27（1H,dd,J1＝J2＝7.5H
z）,7.55（1H,dd,J1＝J2＝8Hz）,7.62（1H,d,J＝7.5H
z）,7.86〜7.91（2H,m）；元素分析：実験値:C,53.89;
H,6.38,N,16.89;計算値（C22H28N6O2・2HCl・0.6H2Oと
して）:C,53.68;H,6.39;N,17.07 実施例85 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（Ｎ−（２−Ｎ
−モルホリノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチ
ル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕N'−〔３−メチルフェニル〕ウレア Ｎ−メチル−（２−アミノエチル）モルホリンを使用
する以外は実施例77と同様の方法で合成した。融点:174
℃（未補正）;1HNMR（DMSO）δ2.10〜2.38（9H,m）,2.4
3（1H,m）,2.82（3H,s）,3.12（1H,m）,3.32（3H,s）,
3.48（4H,m）,4.92（1H,d,J＝8.4Hz）,6.70（1H,d,J＝
7.1Hz）,6.96（1H,d,J＝8.4Hz）,7.08（2H,m）,7.17（1
H,s）,7.37（1H,m）,7.57（2H,m）,7.63（1H,m）,8.81
（1H,s）;MS（CI）m/e＝465〔MH〕+;元素分析：実験値:
C,64.54;H,6.66,N,18.04;計算値（C25H32N6O3として）:
C,64.64;H,6.94;N,18.09 実施例86 Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘプチル）−Ｎ−
メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−
〔３−（５−メチルピリジン）〕ウレア ａ）５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミノ）−
１−メチル−２−オキソ−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例1a）と同様に、１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンおよ
びＮ−メチルシクロヘプチルアミンから合成した。1HNM
R（250MHz,CDCl3）δ1.0〜1.90（12H,m）,1.96（1H,
m）,2.78（3H,s）,3.36（3H,s）,3.48（1H,d,J＝12.2H
z）,4.23（1H,d,J＝12.2Hz）,7.24（2H,m）,7.48（2H,
m） ｂ）５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミノ）−
１−メチル−３−オキシミノ−２−オキソ−1,4−ベン
ゾジアゼピン 実施例1b）と同様にして合成した。
ｃ）Ｎ−〔３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘプチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'
−〔３−（５−メチルピリジン）〕ウレア 工程ｂ）の物質（1.9g）／酢酸（50ml）にトリフルオ
ロ酢酸（4.5ml）および亜鉛（3.8g）を添加し、反応混
合物を２時間急速に攪拌しながら40℃に加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、hyfloにより濾過して蒸発さ
せ、トルエンと共沸させた。残渣を無水テトラヒドロフ
ラン（10ml）に溶解し、３−アミノ−５−メチルピリジ
ン（0.63g）、トリホスゲン（0.57g）およびトリエチル
アミン（2.2ml）の無水テトラヒドロフラン（30ml）溶
液に添加し、反応物を室温で17時間攪拌した。反応混合
物を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０→５％MeOH/0.5％ 0.88アンモニア溶液／ジ
クロロメタンで溶離）、次いでHPLC（０→５％MeOH/0.5
％ 0.88アンモニア溶液／ジクロロメタンで溶離）によ
り精製した。物質を酢酸エチルから再結晶した。融点:2
35℃（未補正）;1HNMR（DMSO）δ1.18（1H,m）,1.40（6
H,m）,1.90（1H,m）,2.21（3H,s）,2.63（3H,s）,3.32
（3H,s）,4.93（1H,d,J＝8.3Hz）,7.07（1H,d,J＝8.3H
z）,7.37（1H,m）,7.50（1H,dd,J＝1.4および7.8Hz）,
7.61（3H,m）,7.96（1H,s）,8.29（1H,d,J＝2.2Hz）,9.
02（1H,s）;MS（CI）m/e＝449〔MH〕+;元素分析：実験
値:C,66.67;H,7.19,N,18.63;計算値（C25H32N6O2とし
て）:C,66.94;H,7.19;N,18.74 実施例87 ３（R,S）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノ
ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−1H
−インドール−２−カルボキサミド ａ）５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イ
ル）−1,2−ジヒドロ−3H−１−メチル−３−（Ｏ−
（エチルアミノカルボニル）オキシミド）−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン 実施例31a）の物質（17.5g）、イソシアン酸エチル
（7.3ml）およびトリエチルアミン（4.6ml）を無水テト
ラヒドロフラン（900ml）中、65℃で４時間攪拌しなが
ら加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ；ジクロロメタン→２％メタノール／
ジクロロメタン（勾配溶離）により精製した（20.8
g）。融点:168℃ ｂ）３（R,S）−アミノ−５−（３−アザビシクロ〔3.
2.2〕ノナン−３−イル）−1,2−ジヒドロ−3H−１−メ
チル−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 前記オキシム誘導体（11.0g）をメタノール（1l）
中、10％パラジウム／炭素（4.5g）上、45psi、室温で
３時間水素添加した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ
ると、アミンが泡状物質として得られた（8.0g）。融
点:160〜163℃（酢酸エチル）；元素分析：実験値:C,6
8.82;H,7.67,N,17.69;計算値（C18H24N4Oとして）:C,6
9.20;H,7.74;N,17.93c）３（R,S）−Ｎ−（５−（３−
アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イル）−2,3−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−３−イル〕−1H−インドール−２−カルボキサ
ミド 前記アミン（1.50g）のジメチルホルムアミド（10m
l）溶液をインドール−２−カルボン酸（852mg）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（714mg）,1−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド
塩酸塩（1.01g）およびトリエチルアミン（1.4ml）で処
理した。室温で18時間攪拌した後、得られた固体を集め
てメタノールとともに磨砕すると、標記化合物（1.60
g）が得られた。融点:210〜214℃（クロロホルム／ジエ
チルエーテル）;MS（CI+）m/z＝456〔Ｍ＋Ｈ〕+;1HNMR
（360MHz,CDCl3）δ1.44〜1.95（8H,m）,1.95〜2.08（2
H,m）,3.26〜3.42（2H,m）,3.44（3H,s）,3.56〜3.70
（2H,m）,5.46（1H,d,J＝8Hz）,7.06〜7.74（10H,m）,
9.22（1H,br共鳴）；元素分析：実験値:C,69.11;H,6.3
4;N,14.74;計算値（C27H29N5O2・0.66H2Oとして）:C,6
9.36;H,6.54;N,14.98 実施例88 （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−1H−
インドール−２−カルボキサミド 塩酸塩 ラセミ化合物（実施例87、1.60g）を分離用キラルHPL
C（Pirkle ジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μ
ｍ）〔（250×21.4）mm〕;2％メタノール/1−クロロブ
タン（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエナンチオ
マーに分離した。流速＝20ml/分;305nmで紫外検出。分
析は、分析用Pirkle ジニトロベンゾイルロイシンカラ
ム（５μｍ）〔（250×4.6）mm〕;5％メタノール/1−ク
ロロブタン（１％酢酸を含む）で溶離）上で行った。流
速＝1.5ml/分;250nmで紫外検出。
遊離塩基を単離して、無色の固体として得た（780m
g）。塩酸塩の融点は280〜282℃（クロロホルム）であ
った。MS（CI+）m/z＝456〔Ｍ＋Ｈ〕+;〔α〕23 D＝−25
3゜（ｃ＝0.2,メタノール）;HPLC:＞99％ee;元素分析：
実験値:C,65.86;H,6.15;N,14.44;Cl,6.87;計算値（C27H
29N5O2・HClとして）:C,65.91;H,6.14;N,14.23;Cl,7.20 実施例89 （＋）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−1H−
インドール−２−カルボキサミド 二塩酸塩 標記化合物を実施例88に記載の方法を使用して得た
（800mg）。二塩酸塩の融点は279〜280℃（クロロホル
ム）であった。MS（CI+）m/z＝456〔Ｍ＋Ｈ〕+;〔α〕
23 D＝＋222゜（ｃ＝0.2,メタノール）;HPLC:93％ee;元
素分析：実験値:C,59.73;H,5.60;N,12.55;Cl,15.34;計
算値（C27H29N5O2・2.4HClとして）:C,59.72;H,5.83;N,
12.90;Cl,15.67 実施例90 ３（R,S）−Ｎ−2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン
−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−1H−イ
ンドール−２−カルボキサミド ａ）1,2−ジヒドロ−3H−５−（ホモピペリジン−１−
イル）−１−（２−メチルプロピル）−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン 標記化合物を１−（２−メチルプロピル）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジ
オン、五塩化リンおよびホモピペリジンから合成した。
融点＞210℃（分解）；元素分析：実験値:C,71.88;H,8.
70;N,12.95;計算値（C19H27N3O・0.25H2Oとして）:C,7
1.78;H,8.72;N,13.22 ｂ）1,2−ジヒドロ−3H−５−（ホモピペリジン−１−
イル）−１−（２−メチルプロピル）−３−オキシミド
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 標記化合物を前記ベンゾジアゼピン、カリウムｔ−ブ
トキシドおよび亜硝酸イソペンチル／トルエンから合成
した。
ｃ）３（R,S）−アミノ−1,2−ジヒドロ−3H−５−（ホ
モピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 標記化合物を、前述の方法を使用して前記オキシムか
ら合成した。
ｄ）３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペ
リジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２
−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1
H−インドール−２−カルボキサミド 標記化合物を、前記アミン、インドール−２−カルボ
ン酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミ
ド塩酸塩およびトリエチルアミン／ジメチルホルムアミ
ドから得た。融点：＞264℃；元素分析：実験値:C,71.4
7;H,7.02;N,15.14;計算値（C28H33N5O2として）:C,71.3
1;H,7.05;N,14.85 実施例91 （−）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン
−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−イ
ンドール−２−カルボキサミド 実施例90のラセミ化合物を半分離用ジニトロベンゾイ
ルロイシンPirkleカラム（５μｍ）〔（250×20）m
m〕；（３％メタノール/1−クロロブタン（１％酢酸を
含む）で溶離）を使用してエナンチオマーに分離した。
遊離塩基を単離して、無色の固体として得た。融点:243
〜246℃；〔α〕23 D＝−17゜（ｃ＝0.2,メタノール）；
元素分析：実験値:C,71.56;H,6.97;N,14.80;計算値（C
28H33N5O2として）:C,71.31;H,7.05;N,14.85 実施例92 （＋）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン
−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−イ
ンドール−２−カルボキサミド 実施例91と同様にして得た。融点:240〜241℃；
〔α〕23 D＝＋15゜（ｃ＝0.2,メタノール）；元素分
析：実験値:C,65.91;H,6.77;N,13.36;計算値（C28H33N5
O2・2H2Oとして）:C,66.25;H,7.35;N,13.80 実施例93 ３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジ
ン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（2
S）−インドリン−２−カルボキサミド 実施例87と同様にして、３（R,S）−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−3H−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−
（２−メチルプロピル）−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オンおよび（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボ
ン酸から合成した。融点:105〜106℃；元素分析：実験
値:C,70.26;H,7.24;N,14.14;計算値（C28H35N5O2・0.4H
2Oとして）:C,69.94;H,7.51;N,14.57 実施例94 ３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジ
ン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−
インドール−３−アセタミド 実施例87と同様にして、３（R,S）−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−3H−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−
（２−メチルプロピル）−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オンおよびインドール−３−酢酸から合成した。融
点:178〜180℃；元素分析：実験値:C,72.11;H,7.10;N,1
4.45;計算値（C29H35N5O2として）:C,71.72;H,7.26;N,1
4.42 実施例95 ３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（４−メチルピ
ペリジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−
２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−1H−インドール−２−カルボキサミド ａ）1,2−ジヒドロ−3H−５−（４−メチルピペリジン
−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン １−（２−メチルプロピル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン、五塩化
リンおよび４−メチルピペリジンから合成した。Rf:0.7
6（ジクロロメタン／メタノール（9:1），シリカプレー
ト）;MS（CI+）m/z＝314〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ｂ）1,2−ジヒドロ−3H−５−（４−メチルピペリジン
−１−イル）−３−オキシミド−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 前記ベンゾジアゼピン、カリウムｔ−ブトキシドおよ
び亜硝酸イソペンチル／トルエンから合成した。融点:1
88〜191℃（酢酸エチル/n−ヘキサン）;MS（CI+）m/z＝
343〔Ｍ＋Ｈ〕+;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ0.81〜1.10お
よび1.20〜2.00（14H,各ｍ）,2.80〜3.00（1H,m）,3.10
〜3.35（1H,m）,3.34（1H,dd,J1＝6Hz,J2＝14Hz）,3.60
〜3.90（2H,m）,4.34（1H,dd,J1＝9Hz,J2＝14Hz）,4.44
〜5.00（1H,m）,7.12〜7.48（4H,m） ｃ）1,2−ジヒドロ−３（Ｏ−（エチルアミノカルボニ
ル）−オキシミド）−3H−５−（４−メチルピペリジン
−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン 前記オキシム（800mg）をトリエチルアミン（0.2ml）
およびイソシアン酸エチル（0.37ml）／無水テトラヒド
ロフラン（80ml）で処理した後、４時間加熱還流した。
反応混合物を冷却し、蒸発乾固すると、泡状クリーム
（960mg）が得られた。融点:75〜79℃;MS（CI+）m/z＝4
14〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ｄ）３（R,S）−アミノ−1,2−ジヒドロ−3H−５−（４
−メチルピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 前記のカーバメート−オキシム（960mg）を10％パラ
ジウム／炭（960mg）上、酢酸エチル（120ml）中、45ps
iで５時間水素添加した。反応混合物を濾過した後、蒸
発乾固すると、アミン（725mg）が得られた。Rf:0.28
（ジクロロメタン／メタノール（9:1），シリカプレー
ト） ｅ）３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（４−メチ
ルピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−1H−インドール−２−カルボキサミド 前記アミン（725mg）のジメチルホルムアミド（10m
l）溶液を攪拌し、これを１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（497m
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（35mg）、イ
ンドール−２−カルボン酸（419mg）、最後にトリエチ
ルアミン（0.72ml）で処理した。反応混合物を室温で18
時間攪拌し、水（30ml）で処理して、得られた固体を濾
取した。その固体を短いシリカカラム（ジクロロメタン
／メタノール（20:1））により精製した後、酢酸エチル
/n−ヘキサンから再結晶した（455mg）。融点:248〜249
℃;MS（CI+）m/z＝472〔Ｍ＋Ｈ〕+;元素分析：実験値:
C,71.79;H,7.01;N,14.58;計算値（C28H33N5O2として）:
C,71.31;H,7.05;N,14.85 実施例96 Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−（Ｎ
−メチル−N'−ピペラジニル）フェニル〕ウレア ａ）1,2−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピ
ペリジン−１−イル）−３−（Ｏ−エチルアミノカルボ
ニル）オキシミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン 実施例17eと同様にして、1,2−ジヒドロ−１−メチル
−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキ
シミド−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施
例7b,0.5g）から合成した。1HNMR（360MHz,CDCl3）δ1.
00（3H,brs）,1.13（3H,t,J＝7.2Hz）,1.22〜1.42（2H,
m）,1.54〜1.90（3H,m）,2.78〜3.30（4H,m）,3.44（3
H,s）,3.56〜3.78（1H,m）,4.54〜4.86（1H,m）,6.37〜
6.45（1H,m）,7.21〜7.38（3H,m）,7.46〜7.54（1H,m） ｂ）３−（Ｎ−メチル−N'−ピペラジニル）−１−ニト
ロベンゼン １−ブタノール（100ml）におけるＮ−メチル−ビス
（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（9.8g）および３−
ニトロアニリン（7.0g）の混合物を60時間加熱還流した
後、室温に冷却した。次いで、炭酸ナトリウム（2.8g）
を添加し、混合物をさらに18時間加熱還流した後、０℃
に冷却して濾過した。固体を集めて無水エーテルで洗浄
した後、ジクロロメタン（200ml）および水酸化ナトリ
ウム水溶液（1M,150ml）に分配した。有機層を分離し、
水層をもう一度ジクロロメタン（200ml）で洗浄した。
有機層を合わせて脱水（K2CO3）し、真空蒸発した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：
ジクロロメタン：メタノール（96:4））にかけると、橙
色の油状物が得られた。その油状物は放置すると結晶化
し、得られた固体を石油（60/80）とともに磨砕する
と、所望のピペラジンが得られた（5.64g）。1HNMR（36
0MHz,CDCl3）δ2.37（3H,s）,2.58（4H,t,J＝5Hz）,3.3
0（4H,t,J＝5Hz）,7.18（1H,dd,J＝9Hzおよび3Hz）,7.3
5（1H,t,J＝8Hz）,7.64（1H,dd,J＝9Hzおよび2Hz）,7.7
1（1H,d,J＝2Hz）;MS（CI,NH3）222〔Ｍ＋１〕 ｃ）１−アミノ−３−（Ｎ−メチル−N'−ピペラジニ
ル）ベンゼン ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル）−１−ニトロ
ベンゼン（1.17g）のエタノール（40ml）溶液をパラジ
ウム／炭素触媒（200mg,17％（w/w））の存在下、25psi
で20分水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を真空蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油：エ
ーテル（1:1）、次いでジクロロメタン：メタノール（9
5:5）の勾配溶離）にかけると、無色の油状物が得ら
れ、これをトルエン（20ml）と共沸させて、０℃で一夜
置いた。この時間の後、油状物は結晶化し、石油（60/8
0）とともに磨砕した後、所望のアニリン（0.86g）を白
色の固体として単離した。1HNMR（360MHz,CDCl3）δ2.3
4（3H,s）,2.55（4H,t,J＝5Hz）,3.18（4H,t,J＝5Hz）,
3.60（2H,brs）,6.20（1H,dd,J＝８および2Hz）,6.25
（1H,t,J＝2Hz）,6.36（1H,dd,J＝８および2Hz）,7.04
（1H,t,J＝8Hz）;MS（CI,NH3）192〔Ｍ＋１〕 ｄ）Ｎ−〔３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５
−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル〕N'−〔３−
（Ｎ−メチル−N'−ピペラジニル）フェニル〕ウレア 工程ａ）の物質（0.62g）のメタノール（30ml）溶液
に10％パラジウム／炭素（0.2g,32％（w/w））を添加し
た。その混合物を40psiで２時間水素添加した。さらに1
0％パラジウム／炭素（0.1g,16％（w/w））を添加し、
その混合物を40psiでさらに１時間水素添加した。次い
で、触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空
蒸発させると、アミン（0.48g）が得られた。
１−アミノ−３−（Ｎ−メチル−N'−ピペラジニル）
ベンゼン（0.48g）の無水テトラヒドロフラン（30ml）
溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、これに、トリホス
ゲン（0.25g）を添加した。トリエチルアミン（1.0ml）
を滴下した。０℃で30分攪拌した後、アミン（0.48g）
の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液を滴下した。混
合物を０℃で５分攪拌した後、室温に温めて10分間攪拌
した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（50ml）
および水（50ml）に分配した。不溶の固体を濾取してシ
リカゲルクロマトグラフィー（95:5:1のジクロロメタ
ン：メタノール：アンモニア水溶液→90:10:1に増加）
により精製すると、標記化合物（0.55g）が得られた。
融点:160℃（分解）;1HNMR（360MHz,CDCl3）δ0.95（3
H,d,J＝6.2Hz）,1.05〜1.21（1H,m）,1.28〜1.37（1H,
m）,1.46〜1.62（2H,m）,1.64〜1.74（1H,m）,2.45（3
H,s）,2,57〜2.80（6H,m）,3.25〜3.35（4H,m）,3.41
（3H,s）,3.47〜3.60（1H,m）,3.86〜3.96（1H,m）,5.2
6（1H,d,J＝7.8Hz）,6.52〜6.58（2H,m）,6.65（1H,d,J
＝7.9Hz）,6.98（1H,brs）,7.11（1H,t,J＝8.1Hz）,7.1
6〜7.20（1H,m）,7.21〜7.33（2H,m）,7.47〜7.55（2H,
m） 実施例97A:化合物１〜25mgを含有する錠剤 量（mg） 式（Ｉ）の化合物 1.0 2.0 25.0 微晶質セルロース 20.0 20.0 20.0 修飾食用コーンスターチ 20.0 20.0 20.0 ラクトース 58.5 57.5 34.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 実施例97B:化合物26〜100mgを含有する錠剤 量（mg） 式（Ｉ）の化合物 26.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 80.0 80.0 80.0 修飾食用コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 213.5 189.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 式（Ｉ）の化合物、セルロース、ラクトース及びコー
ンスターチの一部を混合し、10％コーンスターチペース
トと共に粒状化した。生成された顆粒を篩別し、脱水し
てコーンスターチの残余及びステアリン酸マグネシウム
と混合した。生成された顆粒を次に圧縮して１錠当たり
1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0mg、50.0mg及び100mgの活
性化合物を含有する錠剤とした。
実施例98:非経口注射液 量（mg） 式（Ｉ）の化合物 １〜100 クエン酸一水和物 0.75 リン酸ナトリウム 4.5 塩化ナトリウム ９ 注射液用の水 1mlまで リン酸ナトリウム、クエン酸一水和物及び塩化ナトリ
ウムを水の一部に溶解した。式（Ｉ）の化合物をこの溶
液に溶解又は懸濁し、規定量に希釈した。
実施例99:局所組成物 量（mg） 式（Ｉ）の化合物 １〜10 乳化用ワックス 30 液体パラフィン 20 白色軟質パラフィン 100まで 白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱した。液体パ
ラフィン及び乳化用ワックスを混入し、溶解するまで攪
拌した。式（Ｉ）の化合物を加えて、分散するまで攪拌
し続けた。次いで混合物を冷却して固体にした。
生物的活性 欧州特許出願公開第0514133号に記載のアッセイを使
用して、本明細書に記載する化合物のCCK−Ａ及びCCK−
Ｂ拮抗活性を評価した。方法は主に、ラット膵臓（CCK
−Ａ）及びモルモット脳（CCK−Ｂ）からの特異的125I
−CCKの50％を置換するのに必要な試験化合物の濃度を
決定することにより実施した。表Ｉのデータは、実施例
の化合物に関して得たものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 27/06 27/06 35/00 35/00 39/00 39/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 403/04 403/04 403/14 403/14 413/04 413/04 453/06 453/06 471/08 471/08 487/08 487/08 (31)優先権主張番号 ９２１６２３１．２ (32)優先日 平成４年７月30日(1992．7．30) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２２０９５７．６ (32)優先日 平成４年10月６日(1992．10．6) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２２２８２１．２ (32)優先日 平成４年10月30日(1992．10．30) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２２２９３４．３ (32)優先日 平成４年11月２日(1992．11．2) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２２３５８３．７ (32)優先日 平成４年11月11日(1992．11．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２２６２４２．７ (32)優先日 平成４年12月16日(1992．12．16) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２２６３６０．７ (32)優先日 平成４年12月17日(1992．12．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３０１２７７．１ (32)優先日 平成５年１月22日(1993．1．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３０７３１８．７ (32)優先日 平成５年４月７日(1993．4．7) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 カーリング，ウイリアム・ロバート イギリス国、ハートフオードシヤー・シ ー・エム・23・４・デイー・エル、ビシ ヨツプス・ストートフオード、ソーレ イ・パーク、ザ・コルツ・15 (72)発明者 チヤンバーズ，マーク・スチユワート イギリス国、ハートフオードシヤー・ダ ブリユ・デイー・２・２・ビー・アー ル、ワツトフオード、ノース・ビユシ ー、パーク・アベニユー・メゾネツツ・ 10 (72)発明者 フレツチヤー，ステイーブン・ロバート イギリス国、ハートフオードシヤー・シ ー・エム・22・７・イー・ジー、ノー ス・ビシヨツプス・ストートフオード、 ハツトフイールド・ヒース、クリツプ ト・ヘツジ・10 (72)発明者 ホツブス，サラ・クリステイーン イギリス国、ハートフオードシヤー・シ ー・エム・23・４・イー・ピー、ビシヨ ツプス・ストートフオード、ソーレイ・ パーク、グツドウイン・ステイール・27 (72)発明者 マタツサ，ビクター・ギユリオ イギリス国、ハートフオードシヤー・エ ス・ジー・９・０・エル・エイ、フアー ニユクス・ペラム、ザ・ダツク・ストリ ート・バーンズ（番地なし) (72)発明者 ムーア，ケビン・ウイリアム イギリス国、ハートフオードシヤー・エ ス・ジー・９・９・デイー・ジー、バン テイングフオード、ホワイト・ハート・ クロース・22 (72)発明者 シヨウエル，グラハム・アンドリユー イギリス国、ハートフオードシヤー・エ イ・エル・７・４・ビー・ビー、ウエル ウイン・ガーデン・シテイ、ビーハイ ブ・レーン・５ (72)発明者 ラツセル，マイケル・ジヨフリー・ネイ ル イギリス国、ハートフオードシヤー・エ イ・エル・７・２・ピー・デイー、ウエ ルウイン・ガーデン・シテイ、パンシヤ ンジヤー、ステイプルフオード・11 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 243/14 A61K 31/55 C07D 401/04 C07D 401/12 C07D 403/04 C07D 403/14 C07D 413/04 C07D 453/06 C07D 471/08 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1はＨ、１個以上のハロにより任意に置換されたC1-6ア
    ルキル、C3-7シクロアルキル、シクロプロピルメチル、
    （CH2）ｒイミダゾリル、（CH2）ｒトリアゾリル、（CH
    2）ｒテトラゾリル（式中、ｒは１、２又は３であ
    る）、CH2CO2R11（式中、R11はC1-4アルキルである）又
    はCH2CONR6R7｛式中、R6及びR7は各々独立してＨもしく
    はC1-4アルキルを表すか、又はR6及びR7は一緒になって
    （CH2）ｐ鎖（式中、ｐは４又は５である）を形成す
    る｝を表し； R2はNHR12又は（CH2）sR13（式中、ｓは０、１又は２で
    ある）を表し； R3はC1-6アルキル、ハロ又はNR6R7（式中、R6及びR7は
    上記と同義である）を表し； R4及びR5は各々独立してH;NR9R9'（式中、R9及びＲ9'は
    下記と同義である）、アザサイクリック基もしくはアザ
    ビサイクリック基により任意に置換されたC1-12アルキ
    ル;1個以上のC1-4アルキル基により任意に置換されたC
    4-9シクロアルキル；シクロアルキル環内を１個以上のC
    1-4アルキル基により任意に置換されたC4-9シクロアル
    キルC1-4アルキル；任意に置換されたアリール；任意に
    置換されたアリールC1-6アルキル、アザサイクリック基
    もしくはアザビサイクリック基を表すか；又はR4及びR5
    は一緒になって任意に置換されたアザサイクリック基も
    しくはアザビサイクリック基の残基を形成し； ｘは０、１、２又は３であり； R12は、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコ
    キシ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に置
    換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミダ
    ゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル（式中、ｑは０、
    １、２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、
    NR6R7、NR9COR11、NR9CONR9'R11（式中、R9及びＲ9'は
    各々独立してＨ又はC1-4アルキルであり、R11は上記と
    同義である）、CONR6R7（式中、R6及びR7は上記と同義
    である）、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキ
    ル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8（式
    中、R8はC1-6アルキル、任意に置換されたアリール、2,
    2−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチル
    である）、SO2NHR10（式中、R10は窒素含有複素環であ
    る）、Ｂ（OH）２、（CH2）qCO2H（式中、ｑは上記と同
    義である）から選択される１個以上の置換基により任意
    に置換されたフェニルもしくはピリジル基を表すか；又
    は R12は基： ｛式中、X1はCH又はＮを表し;WはCH2又はNR9（式中、R9
    は上記と同義である）を表し、W1はCH2を表すか；又は
    Ｗ及びW1は各々Ｏを表す｝を表すか；又は R12は基： ｛式中、X2はＯ、Ｓ又はNR9（式中、R9は上記と同義で
    ある）であり;Zは結合、Ｏ又はＳであり;mは１、２又は
    ３であり;nは１、２又は３であり;yは０、１、２又は３
    である｝により置換されたフェニルを表し； R13は基： ｛式中、R14はＨ又はC1-6アルキルを表し;R15はＨ、C
    1-6アルキル、ハロ又はNR6R7（式中、R6及びR7は上記と
    同義である）を表し；点線は任意の共有結合を表す｝を
    表し； 但しNR4R5が非置換アザサイクリック環系を表すとき、R
    2はNHR12（式中、R12は任意に置換されたフェニル又は
    基： である）以外のものを表す］ の化合物、又はその塩。
  2. 【請求項２】R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
    シクロプロピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表
    し； R2がNHR12｛式中、R12はC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、C1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキル
    により任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（C
    H2）ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５
    −ヒドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CONR
    9'R11、CONR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アル
    キル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、
    SO2NHR10、Ｂ（OH）２及び（CH2）tCO2H（式中、ｔは
    ０、１又は２である）から選択される１個以上の置換基
    により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は R12は基： を表す｝を表し； NR4R5が基： （式中、各R16は独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキ
    シ、ヒドロキシ、オキソ、SR11、NR6R7、NR9C1-4アルキ
    ルR17、＝NOR9又は基： を表し、ここでR11、R6、R7及びR9は上記と同義であ
    り、R17はハロ又はトリフルオロメチルであり、ｄは２
    又は３であり;vは１、２、３、４、５、６、７又は８で
    あり;wは４、５、６、７、８、９、10又は11である）を
    表す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R12がC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C
    1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキルによ
    り任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）
    ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５−ヒ
    ドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9'R11、CO
    NR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）、ト
    リフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、SO2NHR10、
    Ｂ（OH）２及び（CH2）tCO2Hから選択される１個以上の
    置換基により任意に置換されたフェニル基を表すか；又
    は R12が基： （式中、ＷはCH2又はNR9を表す）を表し； R16がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、オ
    キソ、SR11、NR6R7、NR9C1-4アルキルR17、＝NOR9又はO
    R18 OR19 （式中、R18及びR19は各々独立してC1-4アルキルを表す
    か又はR18及びR19は一緒になってCH2CH2もしくはCH2CH2
    CH2鎖を形成する）を表し； ｖが１である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
    ル、シクロプロピルメチル、（CH2）ｒイミダゾリル、
    （CH2）ｒトリアゾリル、（CH2）ｒテトラゾリル、CH2C
    O2R11又はCH2CONR6R7であり； R2がNHR12｛式中、R12はC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、C1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキル
    により任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（C
    H2）ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５
    −ヒドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CONR
    9'R11、CONR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アル
    キル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、
    SO2NHR10、Ｂ（OH）２及び（CH2）qCO2Hから選択される
    １個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を
    表すか；又は、 R12は基： を表す｝であり； R4及びR5が一緒になって架橋アザビサイクリック環系の
    残基を形成する請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
    シクロプロピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表
    し； R12がC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキ
    シ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に置換
    された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミダゾ
    リル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキシ−４
    −ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CONR9'R11、CONR6R7、
    SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）、トリフル
    オロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、SO2NHR10、Ｂ（O
    H）２及び（CH2）tCO2H（式中、ｔは０、１又は２であ
    る）から選択される１個以上の置換基により任意に置換
    されたフェニル基を表すか；又は R12が基： （式中、ＷはCH2又はNR9を表す）を表す請求項４に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
    ル、シクロプロピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7
    を表し； R12がC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキ
    シ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に置換
    された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミダゾ
    リル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキシ−４
    −ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CONR9'R11、CONR6R7、
    SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）、トリフル
    オロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、SO2NHR10、Ｂ（O
    H）２及び（CH2）qCO2Hから選択される１個以上の置換
    基により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は R12が基： を表し； R4及びR5がＨ、C1-12アルキル、１個以上のC1-4アルキ
    ル基により任意に置換されたC4-9シクロアルキル（C
    H2）ｋ、架橋C6-10ビシクロアルキル、（CH2）kR20（式
    中、R20は上記NR6R7であるか又はアザサイクリックもし
    くはアザビサイクリック基であり、ｋは０、１、２、３
    又は４である）、任意に置換されたアリール及び任意に
    置換されたアリールC1-6アルキルから独立して選択され
    る請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
    シクロプロピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表
    し； R12がC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキ
    シ、テトラゾール環内をC1-4アルキルにより任意に置換
    された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（CH2）ｑ−イミダゾ
    リル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキシ−４
    −ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9COR9'R11、CONR6R7、S
    O（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）、トリフルオ
    ロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、SO2NHR10、Ｂ（OH）
    ２及び（CH2）tCO2H（式中、ｔは０、１又は２である）
    から選択される１個以上の置換基により任意に置換され
    たフェニル基を表すか；又は R12が基： （式中、ＷはCH2又はNR9を表す）を表し； R4及びR5がＨ、C1-12アルキル、C4-9シクロアルキル、
    任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール
    C1-6アルキル、アザサイクリック基及びアザビサイクリ
    ック基から独立して選択される請求項６に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
    シクロプロピルメチル、CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表
    し； R2がNHR12（式中、R12は基： により置換されたフェニル基を表す）を表し； R4及びR5がＨ、C1-12アルキル、C4-9シクロアルキル、
    任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール
    C1-6アルキル、アザサイクリック基もしくはアザビサイ
    クリック基から独立して選択されるか、又はR4及びR5が
    一緒になってアザサイクリックもしくは架橋アザビサイ
    クリック環系の残基を形成する請求項１に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
    ル、シクロプロピルメチル、（CH2）ｒイミダゾリル、
    （CH2）ｒトリアゾリル、（CH2）ｒテトラゾリル、CH2C
    O2R11又はCH2CONR6R7を表し； R2がNHR12｛式中、R12はC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、C1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキル
    により任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（C
    H2）ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５
    −ヒドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CONR
    9'R11、CONR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アル
    キル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、
    SO2NHR10、Ｂ（OH）２及び（CH2）qCO2Hから選択される
    １個以上の置換基により任意に置換されたピリジル基を
    表すか；又は、 R12は基： を表す｝を表し； R4及びR5がＨ、C1-12アルキル、１個以上のC1-4アルキ
    ル基により任意に置換されたC4-9シクロアルキル、C4-9
    シクロアルキルC1-4アルキル、任意に置換されたアリー
    ル、任意に置換されたアリールC1-6アルキル、アザサイ
    クリックもしくはアザビサイクリック基を各々独立して
    表すか、又はR4及びR5が一緒になって任意に置換された
    アザサイクリックもしくは架橋アザビサイクリック環系
    の残基を形成する請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアル
    キル、シクロプロピルメチル、（CH2）ｒイミダゾリ
    ル、（CH2）ｒトリアゾリル、（CH2）ｒテトラゾリル、
    CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表し； R2が（CH2）sR13を表し； R4及びR5が一緒になってアザサイクリック又はアザビサ
    イクリック環系の残基を形成する請求項１に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】R1がＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアル
    キル、シクロプロピルメチル、（CH2）ｒイミダゾリ
    ル、（CH2）ｒトリアゾリル、（CH2）ｒテトラゾリル、
    CH2CO2R11又はCH2CONR6R7を表し； R2がNHR12｛式中、R12はC1-6アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、C1-4アルコキシ、テトラゾール環内をC1-4アルキル
    により任意に置換された（CH2）ｑ−テトラゾリル、（C
    H2）ｑ−イミダゾリル、（CH2）ｑ−トリアゾリル、５
    −ヒドロキシ−４−ピロン、NR6R7、NR9COR11、NR9CONR
    9'R11、CONR6R7、SO（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アル
    キル）、トリフルオロメチル、CONHSO2R8、SO2NHCOR8、
    SO2NHR10、Ｂ（OH）２及び（CH2）qCO2Hから選択される
    １個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を
    表すか；又は R12は基： を表す｝を表し； R4及びR5が一緒になって融合又はスピロアザビサイクリ
    ック環系の残基を形成する請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R1がC1-6アルキルである請求項１から11
    のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R1が１個以上のハロにより置換されたC
    1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R2がNHR12を表し； R12がC1-6アルキル、ハロ及びトリフルオロメチルから
    選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニ
    ルを表すか；又は R12が基： を表す請求項１、12及び13のいずれか一項に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】R4及びR5が一緒になって１個以上のメチ
    ル基により置換されたアザサイクリック環系の残基を形
    成するか、又はR4及びR5が一緒になって架橋アザビサイ
    クリック環系の残基を形成する請求項１、12、13及び14
    のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−
    （1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン−８−
    イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H−1,4−ベンゾ
    ジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニ
    ル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
    （４−オキソピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１
    −プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］
    −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−プ
    ロピル−５−（４−［1,1,1−トリフルオロエチルアミ
    ン］ピペリジン−１−イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼ
    ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレ
    ア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
    ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
    1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［イ
    ンダン−５−イル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［インダ
    ン−５−イル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［インダ
    ン−５−イル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（cis−2,6−ジ
    メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
    （４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−
    メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（４
    −メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H−1,
    4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチ
    ルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（４
    −メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H−1,
    4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチ
    ルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
    ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
    1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３
    −メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メトキシ
    ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−
    メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（４
    −メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H−1,
    4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［インダン
    −５−イル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（cis−2,6−ジ
    メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［インダン−５−イル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（４−メトキシピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（４−メトキシピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（cis−2,6−ジメ
    チルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ
    −1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［インダン−５−イル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（cis−2,6−ジメ
    チルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ
    −1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［インダン−５−イル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（cis−2,6−ジ
    メチルモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（４−メチルピ
    ペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−
    メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（４−メチルピペ
    リジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（４−メチルピペ
    リジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−
    イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イ
    ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イ
    ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（2,2−ジメチ
    ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
    1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３
    −メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（2,2−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（2,2−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−（cis−2,4,6−トリメチルピペリジン−１−
    イル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−（cis−2,4,6−トリメチルピペリジン−１−イ
    ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−（cis−2,4,6−トリメチルピペリジン−１−イ
    ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（3,3−ジメチ
    ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−
    1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３
    −メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（3,3−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（3,3−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
    ルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（2,2,2
    −トリフルオロエチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
    −３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（2,2,2−ト
    リフルオロエチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
    −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（2,2,2−ト
    リフルオロエチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
    −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチ
    ルピペリジン−１−イル）−１−エチル−２−オキソ−
    1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３
    −メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−５−（4,4−ジメチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−エチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
    ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（（1S,4S）−
    ５−メチル−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
    ２−イル）−２−オキソ−１−プロピル−1H−1,4−ベ
    ンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェ
    ニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
    ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−フルオロフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−フルオロフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−フルオロフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（３−アザビシクロ［3.2.1］オ
    クタン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
    −オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.1］オク
    タン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.1］オク
    タン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［５−インダニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
    ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−トリフルオロメチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（８−メチル−
    3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イル）−
    ２−オキソ−１−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレ
    ア； Ｎ−［３（R,S）−５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
    ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−フルオロ−４−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−フルオロ−４−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−フルオロ−４−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
    ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−ヨードフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−ヨードフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−ヨードフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
    ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［フェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（２−アザビシクロ［2.2.2］オ
    クタン−２−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２
    −オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
    ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−トリフルオロメチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−トリフルオロメチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
    （cis−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２
    −オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（cis
    −オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（cis
    −オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
    チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロ
    ピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； （＋）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
    チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′−［３−メチ
    ルフェニル］ウレア； （＋）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′−［３−メチ
    ルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メ
    チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′−［３−メチ
    ルフェニル］ウレア； （＋）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′−［３−メチ
    ルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メ
    チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［５−インダニル］ウレア； （−）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′−［５−イン
    ダニル］ウレア； （＋）−５−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′−［５−イン
    ダニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
    ミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−
    メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−（４−Ｎ−メチルピペリ
    ジニル）−Ｎ−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−
    メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
    −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−
    Ｎ−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１
    −プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］
    −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（N,N−ジ−ｎ−プロピルアミ
    ノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ
    チルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エ
    チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−（4,4−ジメチルシクロヘ
    キシル）−Ｎ−メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−
    メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
    −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エ
    チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プ
    ロピルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘ
    キシルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
    −2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフ
    ェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
    チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［５−インダニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（Ｎ−シクロオクチル−Ｎ−メ
    チルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−
    ［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（２−（N,N−
    ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′
    −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−５−（Ｎ−（２−Ｎ
    −モルホリノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチ
    ル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
    ル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（R,S）−５−（（Ｎ−シクロヘプチル）−Ｎ
    −メチルアミノ）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
    Ｎ′−［３−５−メチルピリジン）］ウレア； ３（R,S）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
    ナン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
    オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H
    −インドール−２−カルボキサミド； （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−
    インドール−２−カルボキサミド； （＋）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
    ン−３−イル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−
    インドール−２−カルボキサミド； ３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジ
    ン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−
    インドール−２−カルボキサミド； （−）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン
    −１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−イ
    ンドール−２−カルボキサミド； （＋）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン
    −１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキ
    ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−イ
    ンドール−２−カルボキサミド； ３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジ
    ン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（2
    S）−インドリン−２−カルボキサミド； ３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（ホモピペリジ
    ン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オ
    キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−1H−
    インドール−３−アセタミド； ３（R,S）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−（４−メチルピ
    ペリジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−
    ２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
    −1H−インドール−２−カルボキサミド； Ｎ−［３（R,S）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
    （４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−
    （Ｎ−メチル−Ｎ′−ピペラジニル）フェニル］ウレ
    ア；並びにその塩から選択される請求項１に記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】式（II）の中間体を式（III）： ［式中、R1,R3,R4,R5,R12及びｘは式（Ｉ）と同義であ
    り、R30及びR31の一方はNH2を表し、R30及びR31の他方
    はＮ＝Ｃ＝Ｏを表す］の化合物と反応させ、得られた式
    （Ｉ）の化合物を任意にその塩に変換することからなる
    請求項１に記載の化合物の製造方法。
  18. 【請求項１８】塩基及びカップリング剤の存在下でR30
    がNH2である式（II）： ［式中、R1,R3,R4,R5及びｘは式（Ｉ）と同義である］
    の中間体をHOC（＝Ｏ）（CH2）sR13［式中、R13及びｓ
    は式（Ｉ）と同義である］の化合物と反応させ、得られ
    た式（Ｉ）の化合物を任意にその塩に変換することから
    なる請求項１に記載の化合物の製造方法。
  19. 【請求項１９】CCK及び／又はガストリンに関連する胃
    腸もしくは中枢神経系の障害の治療及び予防のための医
    薬組成物であって、請求項１から16のいずれか１項に記
    載の化合物と医薬的に許容可能なキャリアーとを含む医
    薬組成物。
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