JPH06509337A

JPH06509337A - ベンゾジアゼピン誘導体、それらを含有する組成物及び治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JPH06509337A
Application number: JP5502709A
Authority: JP
Inventors: フレツチヤー，ステイーブン・ロバート; シヨーウエル，グラハム・アンドリユウ
Original assignee: メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date: 1991-07-25
Filing date: 1992-07-23
Publication date: 1994-10-20
Also published as: WO1993002078A1; EP0595980A1; CA2112561A1; GB9116113D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾジアゼピン誘導体、それらを含有する本発明はコレシストキニン及びガストリン受容体の拮抗薬として有用なベンゾジアゼピン化合物に関する。

コレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンは、胃腸組織中に及び中枢神経系に存在するニューロペプチドと構造的に関連する（Ｖ、Ｍｕｔｔ、Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ！Ｉｏｒｍｏｎｅｓ、Ｇ　Ｂ、Ｊ、Ｇｒｅｅｎ編、ＲａｖｅｎＰｒｅｑｓ、Ｎ、Ｙ、、ｐ、１６９及びＧ、Ｎ１５ｓｉｏｎ。

同上ｐ　１２７参照）。

コレシストキニンは、初めに単離された形態では３３個のアミノ酸を有するニューロペプチドＣＣＫ−３３（Ｍｕ　ｔ　を及びＪｏｒｐｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、１２５．６７８（１９７１）参照）、そのカルボキシル末端オクタペプチド、ＣＣＫ７８（これも天然ニューロペプチドで活性配列としては最小のもの）、並びに３９−及び１２−アミノ酸形態を包含する。ガストリンは３１−１１７− 及び１４−アミノ酸形態で生し、活性配列の最少のものはＣ−末端テトラペプチド、Ｔｒｐ−Ｍｅ　ｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｉ１２で、これはＣＣＫ及びガストリンに共有の共ＩＪ１構造要素である。

ＣＣＫは生理的飽満ホルモンであり、それにより食欲調節において重要な役割を演しくＧ、Ｐ、Ｓｍｉ　ｔｈ。

Ｅａｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ａ、Ｊ。

Ｓ　ｔ　ｕ　ｎ　ｋ　ａ　ｒ　ｄ及びＥ、５ｔｅｌｌａｒ編、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８４．ｐ、６７）、並びに結腸運動性、胆嚢収縮、膵臓酵素分泌を刺激し、胃が空になるのを防Ｉ卜すると考えられる。それらはある種の中脳ニューロン中にドパミンとともに存在するとされ、したがって、それ自体の資質により神経伝達物質として役立つ他に、脳におけるドパミン作動性系が機能する場合に役割を演じ得る（Ａ、Ｊ。

Ｐｒａｎｇｅら、”Ｉ’ｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅＣｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ”、Ａｎｎ。

Ｒｅｐｔｓ、Ｍｅｄ、Ｃ＋１ｅｍ、１７．３１．３３　［１９８２］漫びその引用文献；　Ｊ、Ａ、Ｗｉ　ｌ　Ｉ　ｉａｍｓ、Ｂｉｏｍｅｄ。

Ｒｅｓ、３．１０７　［１９８２］　；並びにＪ、Ｅ。

Ｍｏｒｌｅｙ、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、３０．４７９　［１９８２］１１照）。

他方、ガストリンの主な役割は胃からの水及び電解質の分泌の刺激であると思われるし、それ自体胃酸及びペプシン分泌の制御に関与している。ガストリンの他の生理的作用としては、粘膜面流饋の増大及び洞運動性の増大が挙げられる。ラット試験では、ガストリンはＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質合成の増大で立証されるように、胃粘膜に正の栄養作用を及ぼすことが示された。

コレンストキニン受容体には、少なくともＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂと呼ばれる２つのサブタイプが存在する（Ｔ。

Ｔ１．Ｍｏｒａｎら、”Ｔｗｏ　ｂｒａｉｎｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌａｃｔｉｏｎｓ−、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、３６２，１７５−７９　［１９８６］　）。両サブタイプは末梢及び中枢神経系の両方に見出される。

ＣＣＫ及びガストリン受容体拮抗薬は、動物特に哺乳類、さらにはヒトのｆｆ１ｌｌ（Ｇｌ）及び中枢神経（ＣＮＳ）系のＣＣＫ関連及び／又はガストす／関連性疾患を防止及び治療するために開示された。４キ１ｉＣＣＫ及びガストリンの生物活性にいくっかの重複があるように、拮抗薬もＣＣＫ−Ｉ３受容体とガストリン受容体の両方に対する親和性を有する傾向がある。他の拮抗薬はＣＣＫ−Ａサブタイプに活性を示す。

選択的ＣＣＫ拮抗薬はそれ自体、動物の食欲調節系のＣＣＫ関連性疾患の治療に、並びにアヘン剤媒介無痛覚の増強及び延長に有用であり（Ｐ、Ｌ、Ｆａｒｉｓら、５ｃｉｅｎｃｅ２２６．１２１５　［１９８４］参照）、シたがって疼痛の処置に用いられる。ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａ拮抗薬はさらに、直接的鎮痛作用を有することが示されている（Ｍ、Ｆ、Ｏ’Ｎｅ１ｉｌら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、５３４゜２８７　［１９９０１）。選択的ＣＣＫ及びガストリン拮抗薬は、ドパミン作動性及びセロトニン作動性ニューロン系に媒介される行動の調整に有用であり、したがって精神分裂病及び１病の治療に（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、１９９１．Ｅｕｒ、ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ、、２０９，１３５−１３８；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、１９９１．Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ。

３９．４５−４６ＨＣｅｒｖｏら、１９８８．Ｅｕｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１５８．５３−５９）、胃腸新生物の緩和剤として、並びにヒト及び動物の胃腸系のガストリン関連性疾轡、例えば消化性潰瘍、ゾリンジャー−エリソン症候群、洞Ｇ細胞増殖、及びガストリン活性低減が治療価値を有するものである他の症状の治療及び防止に用いられる（例えば米国特許第４，８２０，８３４号参照）。ある種のＣＣＫ拮抗薬は有用な不安消散薬てあり、パニック及び不安病の治療に用い得る。

ＣＣＫはストレスホルモン、例えば副腎皮質刺激性ホルモン、β−エンドルフィン、バソプレッシン及びオキシトシンの放出をもたらすことが報告されており、ＣＣＫはストレスに対する反応の媒介物質として、及び喚起系の一部として機能し得る。

ＣＣＫ−Ａ受容体はＣＮＳの多数の領域に存在することが現在知られており、上記のすべての調整に関与し得る。

ＣＣＫは、ストレスの調節並びに薬剤乱用とその関連性、例えばベンゾジアゼピン禁断症状軽減（Ｓｉｎｇｈら、１９９２゜Ｄｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１０５．８−１０）及び神経順応工程に関与し得る。

ＣＣＫ及びガストリンはさらにある種の腫瘍に栄養作用を及ぼすので（Ｋ、Ｏｋｙａｍａ、Ｔｌｏｋｋａ　ｉｄｏ　Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｓｃ　ｉ、、２０６−２１６　［１９８５］　）　、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗薬はこれらの腫瘍の治療に有用である（Ｒ，Ｄ。

Ｂｅａｕｃｈａｍｐら、Ａｎｎ、Ｓｕｒｇ、、２０２，２０３Ｃ１９８５］参照）。

Ｃ，Ｘｕら、Ｆ”ｅｐｔｉｄｅｓ、８，１９８７．７６９−７７２における考察に鑑みて、ＣＣＫは神経防御にも有効であるうＣＣＫ受容体拮抗薬は、サル及びヒトの眼の虹彩括約筋及び毛様体筋に及ぼすＣＣＫの収縮作用を抑制することが判明しており（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｔ’ｈａｒｍａｃｏ１．．２１１　（２）。

１８３−１８７　；Δ、Ｂ１１１　ら、八ｅｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

５ｃａｎｄ、、１３８．４７９−４８５　［１９９０Ｆ　）　、したがって治療のために縮瞳を誘発するのに用いられる。

脳ＣＣＫ（ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａ）並びにガストリン受容体と結合するある種のベンゾジアゼピン拮抗性化合物が報告１３−１６　［１９８９］参照）。

欧州特許出願第０．１６７．９１９号は、３−位置で特にフェニル閾素により、５−位置で任意置換フェニル又はピリジル基によりｌｌｊ換されるベンゾンアゼピンＣＣＫ及びガストリン拮抗薬を開示する。

英国特許出願第１，０３４，８７２号は、３−位置で８個までの炭素原ｒをＨする非ｒｌＲｍアミノ基又は置換アミノ基により置換される、そして５−位置で単環式アリール部分により置換されるベンゾジアゼピンを開示する。開示された５ −置換基は、フェニル（ＩＩ換化又は非置換化）及びチェニルのみである。Ｃ− ３でのフェニル尿素置換基の開示はない。

英国特許第１．３０９．９４７号は、５−位置で、特に複素環式基により、そして３−位置でＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、フェニル、ベンジル又はヒドロキシベンジルにより置換されるベンゾジアゼピンを開示する。

本化合物はトランキライザー、筋弛緩、抗痙彎、鎮痙及び催眠作用を有すると言われている。本発明の化合物のフェニル尿素置換基についての示唆はない。化合物がＣＣＫ又はガストリン拮抗薬であるという示唆もない。

本発明は、式（■）：（す（式中、Ｗ、父、Ｙ又はＺの１つが窒素原子を表し、Ｗ、ｘ、Ｙ又はＺの別の１つが窒素、酸素又はイオウ原子あるいはＮＲ基（こ、でＲはＨ又はＣ１−６アルキルである）であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの他の２つが各々別々に窒素原子又はＣＲ’基を表し、点線で示した環は２つの二重結合を表し；ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル、（ＣＩＴ）　イミダゾリル、（Ｃ１Ｔ２）、テトラｑゾリル、（Ｃ１１２）、トリアゾリル（ここでｑは１．２又は３である）、ＣＨＣｏ　Ｒ（こ、でＲはＣ１−４アルキルである）又はＣ１ｌ　Ｃ０ＮＲＧＲ７基（ここでＲ６及びＲ７は各ｈ別々にＩ？又はＣ１−４アルキルを表すか、あるいはＲ及びＲは−緒に（Ｃｌ（２）、鎖（ここでｐは４又は５である）を形成する）を表し；Ｒは０１６アルキル、ハロ、テトラゾリル環がＣ１−４アルキルにより任！に置換された（ＣＩＴ、、）、テトラゾリル、ＣＣ１１）　イミダゾリル、Ｃ０ＮＲＲ、Ｓｏ　（Ｃ，−６ア２　「ルキル）、Ｓｏ　（Ｃアルキル）、Ｃ０ＮＴＩＳ０２Ｒ１Ｓｏ　Ｎ［ＩＣ０Ｒ９，５ＯＮＩＩＲ１０、シアハＢ（Ｏｌｌ）　又は（ＣＩ！２）、Ｃ０２ＩＩ　（ここてｒは０、■又は２であり、ＲはＣ１−６アルキル、任意置換化アリール、２．２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチルてあり、Ｒ１０は窒素含有複素環である）を表し；Ｒは■１、Ｃ１−６アルキル又はハロを表し；ｍは０、■又は２であり：ｎは０、■、２又は３である）のベンゾジアゼピン化合物及びその塩又はプロドラッグを提供する。

（１）式は、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体、及びラセミ体を含めたその混合物を包含するよう意図されるものとする。

本発明は、上記の１式の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。概して、このようなプロドラッグは、１ｎｖｉｖｏで１式の必要とされる化合物に容易に変換可能な１式の化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇ”、１１．Ｂｕｎｇａａｒｄｌｉ。

Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

Ｒが０１−６アルキルを表す場合、アルキルは直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル及びイソブチル基が挙げられる。

Ｒ１がシクロアルキルを表す場合、好適なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロへキンル基、好ましくはシクロプロピルが挙げられる。

ハロとしてはフルオロ、クロロ及びブロモが含まれるが、好ましくはハロはフルオロ又はクロロである。

置換基の好適な例としては、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル及びチアゾリル、好ましくはチアゾリルが挙げられる。

（Ｉ）式の化合物の一亜群では、ＲはＣ１６アルキル、Ｃ３−７ンクロアルキル、シクロプロピルメチル、（ＣＨ２）。

イミダゾリル（ここでｑは１．２又は３である）、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ（こ、でＲはＣ１−４アルキルである）又はＣＨ２ＣＯＮＲＲ基（こ−でＲ及びＲ７は各々別々に水素原子又はＣアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７，４−４は−緒に（ＣＩＴ２）、鎖（ここでｐは４又は５である）を形成、２する）を表し、ＲはＣ，−６フルキル、ハロ、（Ｃｌ１２）、７−トラゾリル、（ｃｔ１２）、イミダゾリル、シクロプロピル又は（ＣＨ２）、Ｃｏ２ＩＴ基（ここでＳは０，１又は２である）を表し：ｍ及びｎは各々１を表す。

好ましくは、ＲはＣｉ６アルキル、さらに好ましくはメチル又はイソブチルである。

置換基Ｒ２が１個存在する場合、それは好ましくはフェニル環の３−又は４−位置に、さらに好ましくは３−位置に位置する。置換基Ｒ２が２個存在する場合、それらは好ましくは３−及び４−位置に位置する。

Ｒ９に関する好適な価としては、メチル、エチル、ｌ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル及びトリフルオロメチルが挙げられる。

Ｒが任意に置換されたアリールである場合、それは好ましくは任！に置換されたフェニルを表す。好適な置換基としては、Ｃ１１アルキル、Ｃ１−４アルコキン、ハロ及びトリフルオロメ壬ルを含む。Ｒが非置換化アリールであるか又はｃｌ −６アルキルにより置換されるアリール、例えばオルト位置で０１−６により置換されるフェニルである化合物が好ましい。

Ｒ９がＣアルキルである場合、それは好ましくはＣ１４アルキルを表す。メチル及びイソプロピルが特に好ましい。

Ｒ２がＳｏ　ＮＨＲｌｏである場合、Ｒ１０の好適な価としては例えばチアゾール、チアジアゾール及びピラジンが挙げられる。

好ましくはＲ２はテトラゾリル、メチル又はＣ００Ｈ１さらに好ましくは５−テトラゾリルである。

好ましくはｍは１である。

好ましくはｎはＯである。

好ましくはｑは１である。

好ましくはｒは０である。

本発明の化合物の一亜群は、式（■）：（ＩＩ）（式中、Ｚはイオウ原子又はＮＲ基（ここでＲ１８は■又はメチルである）であり；ＧＲは０１Ｇアルキルであり、そしてＲはＣアルキル、テトラゾリル又はＣｏ、、ＩＩ、好ましくはテトラゾリルである）で表される。

好ましくは、（１）式の化合物の塩は製薬上許容可能なものであるが、しかし製薬上許容可能な塩の調製のために製薬上許容不可能な塩を用いてもよい。（１）式の化合物の製薬上許容可能な塩としては、例えば無機又は有機酸又は塩基から生成される（１）式の化合物の慣用的非毒性塩又は第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用的非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から得られるもの；そして有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、バルモエ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安廖香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ンユウ酸及びイソチオン酸から調製される塩が挙げられる。

本発明の製薬上許容可能塩は、慣用的化学法により塩基性又は駿性部分を含有する（１）式の化合物から合成し得る。一般に、水塩は、遊離塩基又は酸と化学量論的量の又は余分な量の所望の項生成性無機若しくは有機酸又は塩基とを、好適な溶媒中で又は種々の組み合わせの溶媒中で反応させて調製する。

例えば（１）式の酸を、適切な量の塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物と、あるいはアミン、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリドン、ベンジルアミン等のような有機塩基と、あるいは第四アンモニウムの水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムと反応させる。

本発明はさらに、（１）式の化合物あるいはその塩又はプロドラッグ、及び製薬上許容可能な担体又は希釈剤を含有する製剤組成物を包含する。

（１式の化合物、按びにその塩及びプロドラッグは、動物に、好ましくは哺乳類に、特にヒト被験者に、標準製薬手法に従って単独で又は好ましくは製薬上許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせて、任意に公知のアジュバント、例えばミョウバンと一緒に医薬組成物中に含入して投与し得る。本化合物は、経口的に、静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下投与を含めて非経口的に、あるいは局所的に投与し得る。

本発明によるＣＣＫの拮抗薬の経口的投与のためには、選択化合物を、例えば錠剤又はカプセルの形態で、あるいは水性溶液又は墾濁液として投与し得る。経口的使用のための錠剤の場合は、一般に用いられる担体としてはラクトース及びコーンスターチを含み、そして滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを一般に添加する。カプセル形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としてはラクトース及びドライコーンスターチを含む。経口使用のために水性墾濁液を要する場合には、活性成分を乳濁及び墾濁剤と組み合わせる。所望により、ある種の甘味剤及び／′又は風味剤を添加してもよい。

筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには、活性成分の滅菌溶液を通常＼調製し、溶液のｐ　Ｉｆを好適に調整し、緩衝すべきである。静脈内使用のためには、溶質の総濃度は製剤を等張にするために制御する必要がある。

局所投与の゛ためには、（り式の化合物は、例えば懸濁液、ローション、クリーム又は軟膏として処方し得る。

局所投与用としては、製薬上許容可能な担体は例えば水、水と水混和性溶媒、例えば低級アルカノール又はアリールアルカノールとの混合物、晴物油、ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキンメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及びその他の慣用的に用いられる非毒性の製薬上許容可能な有機及び無機担体である。製剤は、非毒性補助物質、例えば乳濁剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤等、例えばポリエチレングリコール２００．３００．４００及び６００、カーボワソクス１，０００．１，５００．４，０００．６，０００及びｔｏ、ｏｏｏ、抗菌成分例えば第四アンモニウム化合物、低温滅菌特性を有することが公知で使用に際して無害なフェニル第二水銀塩、チメロサル、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝成分例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤、並びにその他の慣用的成分、例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンノルビタンモノバルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等を含有してもよい。

（１）式の化合物はＣＣＫ及び／又はガストリンを相殺し、ＣＣＫ及び／又はガストリンが関与し得る中枢神経系障害を含めた疾患の治療及び予防に有用である。このような疾病状態の例としては、消化性及び十二指腸潰瘍のような胃腸潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患あるいは過剰膵液又はガストリン分泌、急性輝炎もしくは運動性障害を含めた胃腸病、ＣＣＫとドパミン、セロトニン及びその他のモノアミン神経伝達物質トの相互作用により引き起こされる中枢神経系障害、例えば神経弛緩性障害、同厚発性ジスキネジー、パーキンソン病、精神病又はジル・ト・う・ツレノド症候群を含めた中枢神経系障害：デ病：精神分裂病１食欲調節系の障害、ゾリンジャー−エリソン症候群、洞及び細胞過形成又は疼痛を含む。

（＋）式の化合物は、ＣＣＫ及び／又はガストリンが関与する不安障害及びパニック障害を包含する神経キ軒障害の治療又は予防に特に有用である。このような障害の例としては、パニック障害、不安障害、パニック症候群、予期不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因性不安が挙げられる。

（１式の化合物は、アヘン剤又は非アヘン剤媒介性の無痛覚、並びに感覚脱失又は疼痛の感覚の喪失を直接誘発するのにも有用である。

（１）式の化合物はさらに、慢性治療あるいは薬剤又はアルコールの乱用により生しる禁断症状反応の防止又は治療に有用である。このような薬剤としてはベンゾジアゼピン、コカイン、アルコール及びニコチンが挙げられるが、これらに限定されないっ（１）式の化合物はさらに、ストレス及び薬剤乱用とその関連の治療に有用である。

（＋）式の化合物はさらに、ＣＣＫが関与し得る腫瘍障害の治療に有用である。

このような腫瘍障害の例としては、小細胞腺癌及び中継神経系ダリア及びニューロン細胞の一次腫瘍を含む。このような腺癌及び腫瘍の例としては、小細胞肺癌を含めたＦ部食道、胃、小腸、結腸及び柿の腫瘍を含むが、これらに限定されない。

（＋）式の化合物は、例えば発作、低血糖症、脳性麻痺、一過性脳虚血発作、心臓肺手術中又は心臓停止中の脳虚血、周産期仮死、転換、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮、例えば溺れたことによる酸素欠乏症、を髄及び頭部損傷、並びに環境神経毒を含めた神経毒による中毒のような病的状態の治療及び／′又は予防に神経防御剤としても有用である。

（１）式の化合物はさらに、ある種の検査及び眼内手術後の治療の・ための縮瞳を誘発するために用い得る。眼内手術の例としては、人工レンズの移植による白内障手術が挙げられる。本発明のＣＣＫ拮抗化合物は、虹彩炎、ｕｒｅｉｔｉｓ及び外傷に伴って生じる縮瞳を防止するために用い得る。

したがって本発明は、薬剤の調製に用いるための（＋）式の化合物、あるいはその塩又はプロドラッグを提供する。

本発明はさらに、治療に用いるための（１）式の化合物を提供する。

さらなる又は別の態様において、本発明はＣＣＫ及び／又はガストリンに関連した生理的障害の治療又は予防のための方法であって、ＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗量の（，１）式の化合物をそれが必要な場合に患者に投与することを包含する方法を提供する。

（Ｉ）夜の化合物をヒト被験者にＣＣＫ又はガストリンの拮抗薬として用いる場合、一般に処方する医師が年齢、体重及び個々の患者の感受性、並びに患者の重篤度により変わる用量によって１日用量を確定する。しかしながら、殆どの場合、有効１日用量は約０．００５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ　〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ−約２０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの範囲で、１回又は何回かに分けて投与する。

しかしいくつかの場合には、これらの限界外の用量を用いる必要がある。例えば、動物実験により、ｌｎｇという低い投与鍛で有効であり得ることが示されている。

パニック症候群、パニック障害、不安障害等の有効な治療においては、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ−約０．５ｍｇ／ｋ　ｇ（７）ＣＣＫ拮抗薬を経口的＋：　（ｐ、Ｏ，）　、ＩＦＪＩ回ｊ又は何回かに分けて（ｂ、ｉ、ｃｔ、　）投与する。他の投与経路も適している。

無痛覚、感覚脱失又は疼痛の感覚の喪失を直接誘発するためには、有効用量は好ましくは静注による約１１００ｎ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲である。代わりに経口投与、並びに他の投与経路を用いてもよい。

刺激反応性腸症候群の治療においては、好ましくは約０．１〜１０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのＣＣＫ拮抗薬を経口的に（ｐ、ｏ、）、１日１回又は何回かに分けて（ｂ、ｔ、ｄ、）投与する。他の投与経路も適している。

ガストリン受容体を有する胃腸新生物に対する腫瘍緩和剤としての、中枢神経活動の調整剤としての、ゾリンジャー−エリソン症候群の治療における、又は消化性潰瘍の治療におけるガストリン拮抗薬の使用においては、好ましくは約０．１〜約１０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの有効用量を１日１〜４回投与する。

神経防御剤として用いるためには、有効用量は好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋＨの範囲である。

これらの化合物は動物におけるＣＣＫの機能を相殺するため、それらを食物添加物として用いて好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇの１日用量で動物の食物摂取を増大させてもよい。

（ｊ）式の化合物は、欧州特許第０１６７９１９号に記載されているのと同様の方法で調製し得る。例えば、（１）式の化合物は、（ｍ）式：（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’　、Ｒ３及びｎは（１）式の場合と同様である）の中間体から、（ＩＶ）式：（式中、Ｒ２及びｍは（１）式の場合と同様である）のイソシアネートと反応させることにより調製し得る。

反応は好ましくはエーテルのような好適な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で室温で実施する。

（ｍＶ）式のイソシアネートは、トリホスゲンで処理することにより対応するアミンからｉｎ　５ｉｔｕに生成し得る。

（ｍ）式の中間体は、Ｒ１基を導入するのに適した試薬、例えば式Ｒ’Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロ、例えばブロモ又はヨードを表す）のハライドと反応させ、その後脱保護することに（Ｖ）（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３及びｎは（１）式の場合と同様であり、Ｇは保護基である）の化合物から調製し得る。

反応は塩基、例えばアルカリ金属水素化物又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下で実施する。

（Ｖ）式の化合物は、（Ｖｌ）式：（Ｖｔ）（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３及びｎは（１）式の場合と同様である）から、以下の一連の反応により調製し得る：（ｉ）塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン、及びカップリング試薬の存在下での、（Ｖｌｌ）（式中、Ｇは上記と同様である）の化合物との反応。ペプチド合成に一般に用いられる任意のカップリング試薬、例えば１゜３−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）又はイソブチルクロロホルメートが好適である。

（１１）好ましくは水銀を含有する触媒、例えば塩化水銀（ｎ）の存在下での気体アンモニアとの反応。反応はエーテルのような好適な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施すると便利である。

（ｉｉｉ　）任意にアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下での、有機酸、例えば酢酸又はプロピオン酸による処理。

（Ｖｌ）式の化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７゛５＋１２．４９−５７及びＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　１．　１９８９．　１１３９−１１４５に記載の方法により調製し得る。

本発明の化合物の調製のための上記の方法が立体異性体の混合物を生成する場合、所望により、分取りロマトグラフィーのような慣用的方法により好適にこれらの異性体を分離し得る。

鏡像特異的合成により又は分割によって、新規化合物をラセミ形態で調製し得るか、又は個々の鏡像異性体を調製し得る。

新規化合物は、標準技法により例えば任意の光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ −１ルオイルーし一酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ロー酒石酸を用いた環生成とその後の遊離塩基の分別結晶化及び再生によるジアステレオマ一対の生成によりその成分鏡像異性体に分割しうる。新規化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの生成とその後のクロマトグラフィー分離及びキシル補助物質の除去により分割してもよい。あるいは、キシルカラムを用いたＩ（ＰＬＣにより新規化合物の鏡像異性体を分離する。

上記の一連の合成中は、関連する分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい。これは、慣用的保護・基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ、Ｆ、Ｗ。

ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ、Ｇ、Ｍ、Ｗｕ　ｔ　ｔ　ｓ。

Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

１９９１に記載のものを用いて達成し得る。保護基は、当業界で公知の方法を用いてその後の好都合な段階で除去し得る。

以下の実施例により本発明をさらに理解しやすく説明する。

使用した特定の物質、種及び条件は本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

チル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−ＬＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素キンカルボニルアミノ）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２１− １−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン（４０ｍ／）に溶解したα−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（１，４ｇ）の攪拌冷却（〈１０℃）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０，５ｇ）、次いでインブチルクロロホルメート（０，６８ｇ）を滴下した。溶液を５℃で１０分間攪拌し、次に加熱還流した。無水ジクロロメタン（１０ｍｊ）に溶解した２−アミノフェニル−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メタノン（１，０ｇ５Ｊ、）Ｉｅ　ｔ、Ｃｈｅｍ。

１９７５．１２．４９−５７）を滴下し、その結果生じた黄色溶液を１時間加熱還流し、次いで周囲温度で１６時間攪拌した。

反応混合物をＩＮクエン酸、ブラインで洗浄し、次いで脱水（硫酸ナトリウム）シ、蒸発させて黄色部（２，１ｇ）を得た。

シリカゲル上の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：　３）中でのＲｆ＝０．１　（微量のアミン、Ｒｆ＝０．２）。

粗製（イソプロピルチオ）グリシンアミドを無水テトラヒドロフラン（１００ｍｊ）に溶解し、水冷溶液をアンモニアガスで飽和させた。塩化第二水銀（１，３５ｇ）を加え、アンモニアを３時間続けて通した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残漬を氷酢酸（３０ｍｇ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１，４ｇ）で処理し、その結果生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｇ）　とＩＮ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｇ）の間に分配した。有機層を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）して、次に蒸発させてゴム状固体（１ｇ）を生成し、これを溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）（１：１）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色固体（０，３８ｇ）として得た。’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３　）６３．９５　（３Ｈ，ｓ）；５．１２　（２Ｈ，ｍ）；５．１８　（ＩＩＬ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；６、　６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）　；６．　９　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０　（１１ −Ｆ、ｓ）；７．１−７．５　（８Ｈ，ｍ）ニア、５５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

ＩＨ２：　１．３−’）ヒトＣ１３−（Ｒ，Ｓ）　−（ヘンシルｔキシカルボニルアミノ）−１−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン周囲温度で無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した１、３−ジヒドロ− ３−（Ｒ，Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３４８ｍｇ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（５５％油分散液４０ｍｇ）を加えた。３０分後、ヨードメタン（１４２ｍｇ）を加えて、混合物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、蒸発させてゴム状残渣を生成し、これを酢酸エチル／石油エーテル（６（１−８０）（２：　１）次いで酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色粉末（１４０ｍｇ）として得た。シリカプレート上の酢酸エチル中でのＲｆ＝０．２゜　’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）δ３．４３　Ｃ３Ｈ，ｓ）；３．９４　（３Ｈ，ｓ）；　５．０５−５．２０　（２Ｈ，ｍ）；５゜２９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０１　（ＬＨ，ｓ）；７．１２　（ＬＨ，ｓ）；７．２５−７．７０　（９Ｈ，ｍ）。

１稈３　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素メタノール（３０ｍｌ　）に溶解した１、３−ジヒドロ−１−メチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）＝ｉ５−　（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０，１１ｇ）の溶液に９０％蟻酸（２ｍ！！　）を加え、この混合物をメタノール（１０ｍ／　）に墾濁した１０９６パラジウムーオンーカーボン（０，２ｇ）の攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次に濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸モチル（２０ｍ１．）と１０％炭酸ナトリウム溶Ｑ（２０ｍｇ）の間に分配した。有機相を分離し、脱水（硫酸マグネシウム）後、蒸発させて１．３−ジヒドロ−３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）、、−２Ｈ−１，，１ベンゾジアゼピン−２−オン（５０ｍｇ）を生成し、これをさらに精製せずに用いた。

無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解したこ功粗製アミン（５０ｍｇ）の溶液をｍ−トリルイソシアネート（３０ｍｇ）で処理した。１時間後、その結果生じた無色沈殿を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（４０ｍｇ）を無色固体として得た。融点２２２〜２２３℃。’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１ａ　）δ２．３０　（３１Ｌ　ｓ）；３、　４４　（３Ｈ，ｓ）　；３．　９８　（３ｆ（、ｓ）　；５．　５２　（１ｉｔ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８５−７．７０　（ＩＩＨ，ｍ）。

（実測値：Ｃ，６３，９６；Ｈ，５，５４；Ｎ、２０．４１゜Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６０２　・０．５Ｈ２０はＣ，６４，２２゜Ｈ，５，６３，Ｎ、２０．４３％を要する）。

実施例２　：Ｎ−［３，（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（チアゾール−２−イル’Ｉ−ＬＨ−１．４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素 ■！↓・１．３−ジヒドロ−３−（Ｒ，Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（チアゾール−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− オン実施例１に記載されているようにしてα−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン及び２−アミノフェニル−（チアゾール−２ −イル）メタノン（Ｊ。

Ｈｅ　ｔ、Ｃｈｅｍ、１９７５．１２．４９−５７）から表題化合物（２，０３ｇ、４６％）を得た。シリカプレート上での酢酸エチル／石油エーテル（６０− ８０）（１：　１）中でのＲｆ　＝０．　２５　；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄａ−ＤＭＳＯ）６５．０７　（２Ｈ，ｓ）；５．１７　（１１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）；　７．２６−７．３９　（７Ｈ，ｍ）；７．６４　（ＩＨ，ｄ　ｄ、Ｊ　＝７＋１ｚ、Ｊ２　＝８Ｈｚ）；　７．８　Ｂ　（ＩＩＬｄ、Ｊ＝７１１ｚ）；７．９５−８．００　（２１１，ｍ）；８、５０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１０．９２　（ＩＨ，広＋幅）；ＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）　に関してＦＡＢ　ｍ／ｚ３９３゜（実測値：Ｃ，６０，６１；Ｈ，４，１５ｉＮ、１４．２０゜ＣＨＮ　ＯＳ・０．２Ｈ２０はＣ，６０，６６；２０　＋６　４　３Ｈ，４，１？　、Ｎ、１４．１５％を要する）。

工程２：１．３−ジヒドロ−３−（Ｒ，Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（２−メチルプロピル）−５−（チアゾール−２−イル）−２）１− １．４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１と同様の手順を用いて、１．３−ジヒドロ−３−（Ｒ，Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（チアゾール−２−イル）−２Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン及び１−ヨード−２−メチルプロパンから表題化合物（５００ｍｇ）を得た。融点１１５〜１１７℃。シリカプレート上の酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）（１：１）中でのＲｆ＝０．４５゜’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ）ｌｚ。

ＣＤＣｚ　３）δ０．５８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）；０．７１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）：１．６６−１．７７　（ＩＨ，ｍ）；３．４３　（１）１．ｄｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ、Ｊ２　＝１４Ｈｚ）；４．２９　（ＩＨ２ｄｄ、Ｊ　＝９Ｈｚ、Ｊ２　＝１４Ｈｚ）；５．０９−５．１８　（２Ｈ，ｍ）；５．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；６．６７　（１１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３０−７．９３　（ＩＩＨ，ｍ）。

工程３　：　Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）　−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（チアゾール−２−イル）−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素反応時間を３６時間にした以外は実施例１と同様の方法で、１．３−ジヒドロ− ３−（Ｒ，Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ’）−５−（チアゾール− ２−イル）−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンから、粗製１，３−ジヒドロ−３−（Ｒ，°Ｓ）−アミノ−５−（チアゾール−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２２０ｍｇ）を得た。

無水テトラヒドロフラン（２ｍｊ）に溶解したこの粗製アミン（１２７ｍｇ）の溶液をｍ−トリルイソシアネート（４５，５ｍｇ）で処理した。２時間後、溶媒を蒸発させて精製物質を溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）（１・１）を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィー（）（ＰＬＣ）により精製して、表題化合物（８ｍｇ）を得た。

融点２２２℃（ｄｅｃ、）。シリカプレート上での酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）（１：　１）中のＲｆ＝０．３５゜’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ０．５９　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）；０．７１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６８２）；１．６９−１．７８　（ＩＨ，ｍ）；３．４５　（ｉｌｌ、ｄｄ。

Ｊ　＝６Ｈｚ、Ｊ２＝１４Ｔ（ｚ）；４．３０　（口（、ｄｄ。

Ｊ　＝９Ｈｚ、Ｊ２　＝１４Ｈｚ）；　５．６３　（１”、広幅）；６．７４− ７．９２　（ＩＩＨ，ｍ）；ＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）　に関してＦＡＢ’ｍ／ｚ４４８゜実施例３　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（チアゾール−２−イル）−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’　−Ｃ３−（テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素１１１Ｊ工：５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール１−メチル−２−ピロリドン（２００ｍｊりに溶解した３−シアノニトロベンゼン（２０ｇ）の溶液に、塩酸トリエチルアミン（２７，９ｇ）、次いでアジ化ナトリウム（２６，４ｇ）を加えた。混合物を１６０℃で１．５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却して、氷水（１０００ｍ／）中に注ぎ入れ、５ＭＨＣｌを用いて酸性にした。混合物から沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して５０℃で真空脱水して、表題テトラゾール（２２，１ｇ、８６％）をベージュ色粉末として得た。融点１５４〜１５６℃。　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ７．５９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．１９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）；８．３６　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．８６（ＩＨＩｓ）。

工程２．塩酸５−（３−アミノフェニル）テトラゾールエタノール（５００ｍｆ）に溶解した５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール（２２ｇ）の溶液に、塩酸（５Ｍ溶液２３ｍｆ）中の１０％パラジウム−オン−カーボン（１，５ｇ、７％（Ｗ／９Ｆ）　）を加えた。混合物を４０ｐｓｉで１０分間水素添加し、次いで触媒を濾し取り、水で洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、褐色固体をトルエン（４Ｘ１００ｍｌ）と共沸させた。その結果束じた固体を温エタノールで粉砕して塩酸５−（３−アミノフェニル）テトラゾール（１６，３ｇ）をベージュ色粉末として得た。融点２０３〜２０５℃。’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　）　δ７．６３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）　；７．　７５　（１）１．　ｄｄ、Ｊ＝８１１ｚ）　；８．　００　（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’−［３−（テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素トリエチルアミン（１９３ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に懸濁した塩酸５−（３−アミノフェニル）テトラゾール（１８８ｍｇ）の攪拌冷却（０℃）懸濁液に加えた。トリホスゲン（９３ｍｇ）を加え、その後さらにトリエチルアミン（９６ｍｇ）を加えてｐＨ＞７とした。反応混合物を周囲温度で３０分攪拌した。無水テトラヒドロフラン（１ｍ７）に溶解した１、３−ジヒドロ−３−（Ｒ，Ｓ） −アミノ−５−（チアゾール−２−イル）−２８−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン（２５４ｍｇ）の溶液を加え、混合物を２時間攪拌した。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで２０％酢酸を用いて酸性にした。有機層を分離し、酢酸エチル（１５ｍ１）で水性再抽出した。併合有機物をブラインで洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）後、濾過し、蒸発させて脱水した。粗製生成物質をジクロロメタン／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）を用いてシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。融点１９２℃（ｄｅｃ、）ｏシリカプレート上での酢酸エチル／酢酸（５０・１）中でのＲｆ＝Ｏ−６５；　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ｄ　ｔ、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ０．４７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）；０．６８　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）；１．５０−１．６２　（ＩＨ，ｍ）；３．６４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ、Ｊ２＝１５Ｈｚ）；４．１７（ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ、Ｊ　＝８Ｈｚ、Ｊ　２　＝１５Ｈｚ）　；　５．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４４−８．１８　（ＩＩＨ。

ｍ）；９．３４　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）　１．ニー関するＦＡＢ　ｍ／ｚ５０２．（実測値：Ｃ，５５，７１；Ｈ，４，６９、Ｎ、２４．１５．　Ｃ２４Ｈ２３Ｎ９０２　Ｓ　”　Ｈ２０はＣ，５５，４８ｉＨ，４，８５；Ｎ、２４．２６％を要す量（■）（Ｔ）式の化合物　１．０　２．０　２５．０微晶實セルロース　２０．０　２０．０　２Ｇ、０修飾食物コーンスターチ　２０．．０　２Ｇ、０．　２０．０ラクトース　５１１．５　５？、５　３４．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５実施例４Ｂ　化合物２６〜１００ｍｇを含有する錠剤量（■ ）（１）式の化合物　２６．０　．５０．０　＋００．０微晶買セルロース　８０．０　．８０．０　８０．．０修飾食物コーンスターチ　８０．０　８０．０　８０．０ラクトース　２１３．５　１！１９５１３９．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　Ｇ、５　０．５（Ｔ）式の化合物、セルロース、ラクトース及びコーンスターチの一部を混合し、１０％コーンスターチペーストを用いて粒状にした。その結果束じた顆粒を篩いにかけ、脱水して残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムと配合した。

その結果束じた顆粒を次に圧縮して錠剤量たり１．０ｍｇ。

２．０ｍｇ２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び（１）式の化合物　１〜１００■ クエン酸−水和物　０７５■ リン酸ナトリウム　４．５■ 塩化ナトリウム　９゜注射液用の水　全量を１ｍｌとする量リン酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを水の一部に溶解した。（＋）式の化合物をその溶液に溶解又は！濁して調合した。

実施例６・局所処方物量（■）（＋）式の化合物　１〜ＩＯｇ乳化ワックス　３０ｇ液体パラフィン　２０ｇ白色軟質パラフィン　全量を　１００　ｇとする量白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱した。液体パラフィン及び乳化ワックスを混入し、溶解するまで攪拌した。（１）式の化合物を加えて、分散するまで攪拌し続けた。次いで混合物を冷却して固体にした。

生物学的活性１、ＣＣＫ受容体結合（膵臓）硫酸化したＣＣＫ−８を１２５１−Ｂａ　ｌ　ｔ　ｏ　ｎ　−Ｈｕ　ｎ　ｔ　ｅ　ｒ試薬（２０００Ｃｉ／ｍｍｏ１ｅ）で放射能標識した。ＣｈａｎｇとＬｏｔｔｉ　（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、８３．４９２３−４９２６．１９８６）に従って、それに少し修正を加えて、受容体結合を実施した。

雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）を断頭により屠殺した。全膵臓を切り出し、脂肪組織を除去して、０．１％大豆トリプシン阻害剤を含有する２５容積の氷冷１０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝液（ｐＨ？、４．２５℃）中でＫｉｎｅｍａｔｉｃａ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎを用いてホモジェナイズした。ホモジネートを４７，８００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを１０容積の結合検定緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ）　、１ｍＭエチレングリコール−ビス−（β− アミノエチルエーテル−Ｎ、Ｎ’−四酢酸）（ＥＧＴＡ）、５ｍＭ　ＭｇＣｌ　、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、バシトラシン０．２５ｍｇ／ｍｌ、大豆トリプシン阻害剤０．１ｍｇ／ｍＪ及びウシ血清アルブミン２ｍｇ／ｍ＃、ｐＨ６，５，２５ ℃）中に、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）ホモジエナイザーを用いて５００ｒｐｍで１５ストロークで再懸濁した。ホモジネートをさらに結合検定緩衝液に希釈して、最終濃度０．５ｍｇの原理重量／緩衝液１ｍｌとした。結合検定のために、５０μ ｌの緩衝液（全結合用）又は最終濃度を１μＭとするための硫酸化した非標識化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）、あるいは１式の化合物（！２５ｆ−ＣＣＫ−８結合の阻害測定用）、及び５０μｌの５００ｐＭ　１２５１−ＣＣＫ−８（即ち５０ｐＭ最終濃度）をミクロフユージ管中の膜懸濁液４００μｌに加えた。全検定を２回繰り返し実施した。反応混合物を２５℃で２時間インキュベートＬＳ、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃ濾紙上での迅速濾過（Ｂｒａｎｄｅｌｌ　２４ウエル細胞採集器）により反応を集結させ、３ｘ４ｍｆの氷冷１００ｍＭ　ＮａＣ１で洗浄した。

濾紙上の放射能をＬＫＢガンマ計数器で計数した。

２、ＣＣＫ受容体結合（脳）硫酸化したＣＣＫ−８を放射能標識し、膵臓に関して記載した方法に少し修正を加えて、受容体結合を実施した。

雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜５００　ｇ）を断頭により屠殺して、皮買を取り出し、水冷０．３２Ｍシタ糖２５ｍＬ中でホモジエナイズした。ホモジネートを１０００ｇで１０分間遠心分離し、その結果生じた上清を２０．０００ｇで２０分間再遠心分離した。Ｐ２ペレットを結合検定緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ　、０．　２５ｍｇ／　ｍ　ｌバシトラシン、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、ｐＨ６，５，２５℃）中に、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）ホモジェナイザ −（５００ｒｐｍで５ストロークで）を用いて再懸濁して、最終濃度１０ｍｇの原理重量／緩衝液１．２ｍｌとした。結合検定のために、５０μｌの緩衝液（全結合用）又は最終濃度を１μＭとするための硫酸化した非標識化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）、あるいは１式の化合物（＋２５１−ＣＣＫ−８結合の測定用）、及び５０μｌの５００ｐＭ　１２５１−ＣＣＫ−８（即ち５０ｐＭ最終濃度）をミクロフユージ管中の膜懸濁液４００μｌに加えた。全検定を２回繰り返し実施した。反応混合物を２５℃で２時間インキュベートし、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃ濾紙上での迅速濾過（Ｂｒａｎｄｅｌｌ　２４ウエル細胞採集器）により反応を集結させ、３Ｘ５ｍｌの氷冷１００ｍＭ　ＮａＣｊで洗浄した。

濾紙上の放射能をＬＫＢガンマ計数器で計数した。

１式の好ましい化合物は、全結合と非特異的結合（即ち１μＭ　ＣＣＫの存在下）との差として示される特異的＋２５、−ＣＣＫ−８結合の用量依存性阻害を生じるものである。

薬剤置換試験は、少なくとも１０種類の濃度の１式の化合物を用いて実施し、回帰分析によりｒｃｓｏ値を確定した。ＩＣｓ。

は　１２５１−　ＣＣＫ　−８の特異的結合の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度を示す。

表Ｉのデータは、１式の化合物に関して得たものである。

表　１ＣＣＫ受容体結合結果化合物　１２５１−ＣＣＫ　１２５１−ＣＣＫ（実施例番号）　（膵臓）　（脳）３　１３００　６．９補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１月２４−

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの１つが窒素原子を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの別の１つが窒素、酸素又はイオウ原子あるいはＮＲ８基（ここでＲ８はＨ又はＣ１−６アルキルである）であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの他の２つが各々別々に窒素原子又はＣＲ８基を表し、点線で示した環は２つの二重結合を表し；Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル、（ＣＨ２）ｑイミダゾリル、（ＣＨ２）ｑテトラゾリル、（ＣＨ２）ｑトリアゾリル（ここでｑは１、２又は３である）、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５（ここでＲ５はＣ１−４アルキルである）又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基（ここでＲ６及びＲ７は各々別々にＨ又はＣ１−４アルキルを表すか、あるいはＲ６及びＲ７は一緒に（ＣＨ２）ｐ鎖（ここでＰは４又は５である）を形成する）を表し；Ｒ２はＣ１−６アルキル、ハロ、テトラゾリル環がＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、（ＣＨ２）ｒイミダゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ９、ＳＯＮＨＲ１０、シアノ、Ｂ（ＯＨ）２又は（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ（ここでｒは０、１又は２であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、任意置換化アリール、２，２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１０は窒素含有複素環である）を表し；Ｒ３はＨＣ１−６アルキル又はハロを表し；ｍは０、１又は２であり；ｎは０、１、２又は３である）の化合物及びその塩又はプロドラッグ。
２．Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル、（ＣＨ２）ｑイミダゾリル（ここでｑは１又は２である）、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５（ここでＲ５はＣ１−４アルキルである）又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７基（ここでＲ６及びＲ７は各々別々に水素原子又はＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７は一緒に（ＣＨ２）ｐ鎖（ここでＰは４又は５である）を形成する）を表し；Ｒ２がＣ１−６アルキル、ハロ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、（ＣＨ２）ｒイミダゾリル、シクロプロピル又は（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ（ここでｒは０、１又は２である）を表し；ｍ及びｎがともに１である請求項１記載の化合物。
３．置換基： ▲数式、化学式、表等があります▼ がイミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル又はチアゾリルである請求項１又は２記載の化合物。
４．Ｒ２がＣ１−６アルキル又はＣＯＯＨである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
５．Ｒ２がテトラゾリルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
６．Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素から選択される請求項１記載の化合物、並びにその製薬上許容可能塩及びプロドラツグ。
７．治療に用いるための前記請求項のいずれかに記載の化合物。
８．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３及びｎは（Ｉ）式の場合と同様である）の中間体と（ＩＶ）式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２及びｍは（Ｉ）式の場合と同様である）のイソシアネートとの反応を包含する請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造方法。
９．請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を製薬上許容可能な担体とともに含有する医薬組成物。