JPH07500589A - ベンゾジアゼピン誘導体、並びにコレシストキニン及び／又はガストリンレセプターのアンタゴニストとしての該誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコレシストキニン及びガストリンレセプターのアンタゴニストとして有 用なベンゾジアゼピン化合物に係る。

コレシストキニン（ＣＣＫ）とガストリンは、胃腸組織及び中枢神経系中に存在 する構造的に相互に関連するペプＲａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、、ｐ、１６ ９及びＧ。

Ｎ１５ｓｊｏｎ、同書ｐ、１２７参照）。

コレシストキニンには、最初に単離された形態の３３アミノ酸のニューロペプチ ドであるＣＣＫ−３３（Ｍｕ　ｔ　を及びＪｏｒｐｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、 １２５．６７８（１９７１）参照）、そのカルボキシル末端オクタペプチドであ るＣＣＫ−８（同様に天然に存在するニューロペプチドであり、最小の全活性配 列）、並びに３９アミノ酸形態及び１２アミノ酸形態がある。ガストリンは３４ ．１７及び１４アミノ酸形態として存在しており、最小活性配列はＣＣＫとガス トリンの両方に共有される共通構造要素であるＣ末端テトラペプチドＴｒｐ−Ｍ ｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ，である。

ＣＣＫは生理的満腹ホルモンであるため、食欲調節におｔｕｎｋａｒｄ及びＥ、 　Ｓ　ｔ　ｅ　Ｉ　Ｉ　ａ　ｒｉｇ、　ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒ ｋ、１９８４．　ｐ、６７）と共に、結腸運動性、胆嚢収縮、膵臓酵素分泌を刺 激し、胃が空になるのを阻止すると考えられている。ＣＣＫはある種の中脳ニュ ーロン中にドーパミンと共存すると報告されており、従って、それ自体神経伝達 物質として機能する以外に、脳におけるドーパミン作用性系の機能にも所定の役 割を果たし得る（Ａ、Ｊ、Ｐｒａｎｇｅら、”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ 　Ｃｅｎｔｒａｌ　ＮｅｒｖｏｕｓＡ、Ｗｉ　Ｉ　１　ｉａｍｓ、Ｂｉｏｍｅｄ 、Ｒｅｓ、３．１０７　［１９８２］　：並びにＪ、Ｅ、Ｍｏｒｌｅｙ、Ｌｉ　 ｆｅＳｃ　ｉ、３０，４７９　［１９８２コ参照）。

他方、ガストリンの主な役割は胃からの水及び電解質の分泌の刺激であると思わ れ、従って、胃酸及びペプシン分泌の調節に関与する。ガストリンの他の生理的 作用としては、粘膜血流の増大及び洞運動性の増大が挙げられる。ラット試験の 結果、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質合成が増大したことから、ガストリンは胃 粘膜に正の栄養作用を及ぼすことが立証された。

コレシストキニンレセプターには、ＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂと呼称される少な くとも２種のサブタイプが存在する（Ｔ、Ｈ，Ｍｏ　ｒ　ａ　ｎら、　“Ｔｗｏ 　ｂｒａｉｎ　Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｉｍｐ ｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌａｃｔｉｏｎｓ”、Ｂｒ ａｉｎ　Ｒｅｓ、、３６２．１７５−７９　［１９８６］　）。いずれのサブタ イプも末梢神経系及び中枢神経系の両方に見出される。

動物、特に哺乳類、より特定的にはヒトの胃腸（Ｇｌ）及び中枢神経（ＣＮＳ） 系のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害を予防及び治療するためにＣＣＫ 及びガストリンレセプターアンタゴニストが開示されている。ＣＣＫ及びガスト リンの生物活性にいくつかの重複があるのと同様に、アンタゴニストにもＣＣＫ −Ｂレセプターとガストリンレセプターの両方に親和性を有する傾向がある。他 のアンタゴニストはＣＣＫ−Ａサブタイプに対する活性を有する。

選択的ＣＣＫアンタゴニストは、動物の食欲調節系のＣＣＫ関連疾患の治療、並 びにアヘン剤により媒介される無痛覚の強化及び延長にそれ自体有用であり（Ｐ 、Ｌ、Ｆａｒｉｓら、５ｃｉｅｎｃｅ　２２６．１２１５　［１９８４］参照） 、従って、疼痛の治療に有用である。ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａアンタゴニスト は更に、直接的鎮痛作用を有することが示されている（Ｍ、Ｆ、　Ｏ’　Ｎｅ１ ｌｌら。

Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、５３４，２８７　［１９９０］）。選択的ＣＣ Ｋ及びガストリンアンタゴニストは、ドーパミン作用性及びセロトニン作用性ニ ューロン系により媒介される行動の調節に有用であり、従って精神分裂病及び１ 病の治療用として（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、１９９１、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、、２０９．１３５−１３８　；Ｗｏｏｄｒｕｆ　ｆら、１９９１．Ｎ ｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９．４５−４６；Ｃｅｒｖｏら、１９８８、Ｅｕ ｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１５８．　５３−５９）、胃腸新生物の緩和剤 として、更にはヒト及び動物の胃腸系のガストリン関連障害（例えば消化性潰瘍 、ゾリンジャー−エリソン症候群、洞Ｇ細胞増殖及びガストリン活性低減が治療 価値を有するような他の症状）の治療及び予防用として（例えば米国特許第４， ８２０，８３４号参照）有用である。ある種のＣＣＫアンタゴニストは有用な不 安寛解剤であり、パニック及び不安病の治療に使用することができる。

ＣＣＫはストレスホルモン（例えば副腎皮質刺激ホルモン）の放出を誘起するこ とが報告されており、ＣＣＫはストレスに対する反応の媒介物質及び覚醒系の一 部として機能し得る。ＣＣＫ−ＡレセプターはＣＮＳの多数の領域に存在するこ とが現在知られており、これらのホルモンのいずれの調節にも関与し得る。

ＣＣＫは、ストレスの調節及び薬剤乱用とのその関係、例えばベンゾジアゼピン 禁断症候群の緩和（Ｓｉｎｇｈら。

１９９２、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１旦）、８−１０）や神経順応プ ロセスに関与し得る。

ＣＣＫ及びガストリンは更に、ある種の腫瘍に栄養作用を及ぼすので（Ｋ、Ｏｋ ａｙａｍａ、Ｈｏｋｋａｉｄ。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｓｃ　ｉ、、２０６−２１６　［１９８５］　）、ＣＣＫ及びガス トリンのアンタゴニストはこれらの腫瘍の治療に有用である（Ｒ，Ｄ、Ｂｅａｕ ｃｈａｍｐら、Ａｎｎ、Ｓｕｒｇ、、２０２，２０３　［１９８５］参照）。

Ｃ，Ｘｕら、Ｐｅｐｔ　１ｄｅｓ、８．１９８７．７６９−７７２における論考 によると、ＣＣＫアンタゴニストは神経防御においても有効であり得る。

ＣＣＫレセプターアンタゴニストは、サル及びヒトの眼の虹彩括約筋及び毛様体 筋に及ぼすＣＣＫの収縮作用を抑制することが判明しており（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、、２１１　（２）、１８３−１８７；Ａ、Ｂ１１１ら。

Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｊｏｌ、５ｃａｎｄ、、１３８．４７９−４８５　［１９９ ０］　）　、従って、治療目的で縮瞳を誘発するのに有用である。

脳ＣＣＫ　（ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａ）及びガストリンレセプターと選択的に 結合するある種のベンゾジアゼピン拮抗性化合物が報告されている（Ｍ、Ｂｏｃ ｋら、Ｊ、Ｍ欧州特許出願筒０．１６７．９１９号は、特にフェニル尿素により ３位を置換され且つ任意に置換されたフェニル又はピリジル基により５位を置換 されたベンゾジアゼピンＣＣＫ及びガストリンアンタゴニストを開示している。

米国特許第３．４１４．５６３号は、Ｃ１−４アルキル又はフェニルにより３位 を任意に置換され且つ３〜８員アザ環により５位を任意に置換されたベンゾジア ゼピン誘導体を開示しており、前記アザ環は窒素を介して結合され、任意に別の ＯｌＳ又はＮ原子を含み得る。化合物はＣＮＳ活性を有すると述べられている。

３位の窒素含有置換基については示唆されていない。開示された化合物がＣＣＫ 又は本発明は、式（Ｉ）。

［式中、 Ｘ１ｔＯ，Ｓ、ＮＲ’又１ｔＣＨｓを表し１．：、、：、でＲ’ｌｔＨ。

Ｃ３−４アルキル、ＣＯ！　Ｒ“、ＣＯＲ”又はＳｏ！Ｒ’を表し、Ｒ１はＣＩ −Ｓアルキル、任意に置換されたフェニル又はベンジルであり、これらのフェニ ル環は１個以上の置換基により任意に置換されており、該フェニル置換基はＣｌ −４アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され 、 Ｒ１はＨｓＣｌ−Ｓアルキル、Ｃドアシクロアルキル、シクロプロピルメチル、 （ＣＨｚ）、イミダゾリル、（ＣＨｚ）ｆトリアゾリル、（ＣＨｚ）−テトラゾ リル（式中、ｒは１．２又は３である）　、ＣＨＩＣｏ！Ｒ’　（式中、Ｒ１１ はＣＩ−ｓフルキルである）又はＣＨｚＣＯＮＲ’Ｒ’基（式中、Ｒ６及びＲ７ は各々独立してＨもしくはＣｌ−４アルキルを表すか、又はＲｅ及びＲ７は一緒 になって（ＣＨり−鎖（式中、ｐは４又は５である）を形成する）を表し、 Ｒ１はＣ１−。アルキル、ハロ、ヒドロキシ、０Ｒ８（式中、Ｒｓは上記と同義 である）、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ り、−テトラゾリル、（ＣＨり−−イミダゾリル、（ＣＨり−）リアゾリル（式 中、ｑは０．１．２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒ’ 、ＮＲＩＣＯＲ’ＳＮＲ”Ｃ０ＮＲ””　Ｒｓ（式中、Ｒｅ及びＲ１は各々独立 してＨ又はＣｌ−４アルキルであり、Ｒ８は上記と同義である）　、Ｃ０ＮＲ’ Ｒ’（式中、Ｒ１及びＲマは上記と同義である）　、Ｓｏ　（ＣＩ−１アルキル ）　、ＳＯ２（ＣＩ−１アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮ　Ｉ　Ｓ　Ｏ ２Ｒ”　、　Ｓ　Ｏ！　Ｎ　ＨＣＯＲ−（式中、Ｒ−はＣ１−６アルキル、任意 に置換されたアリール、２．２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメ チルである）、Ｓｏ！ＮＨＲＩＯ（式中、ＲＩＯは窒素含有複素環である）、Ｂ 　（ＯＨ）　！、（ＣＨｚ）　−ＣＯｔＨ（式中、ｑは上記と同義である）から 選択された１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を表すか又は、 Ｒ１は基： （式中、ＷはＣＨ，又はＮＲ’であり、Ｒ９は上記と同義であり、Ｗ’１ｔＣＨ ｔを表すか又は、Ｗ及びＷ＋は各々０を表す）を表し、 Ｒ８はＣｔ−Ｓアルキル、ハロ又はＮＲ’Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同 義である）を表し、 ｍは２．３又は４であり、 ｎはＸがＣＨ２であるときには１．２．３．４．５．６．７又は８であり、Ｘが ＯｌＳ又はＮＲ４であるときには２．３．４．５．６．７又は８であり、 Ｘは０．１．２又は３である］のベンゾジアゼピン化合物とその塩及びプロドラ ッグを提供する。

式（１）は、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体、及びラセミ体を含 めたその混合物を包含するものと理解されたい。

本発明は、上記式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般にこ のようなプロドラッグは、式（１）の所望の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで容易に変 換可能な式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の 慣用選択及び製造方法は、例えば“ｐｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、 Ｈ，Ｂｕｎｇａａｒｄｉｉ。

Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

本明細書中では特に指定しない限り、アルキルは直鎖もしくは枝分かれ鎖基を有 する飽和炭化水素又はその組み合わせを意味する。

特に指定しない限り、アリールは任意に置換された炭素環式又は複素環式芳香族 基、特にフェニルを意味する。

ヘテロアリールは、好ましくは５又は６個の環原子を有しており且つＯｌＳ及び ＮＲ５基（式中、Ｒ６は上記と同義である）から選択される少なくとも１個の原 子を含む芳香族環を意味する。

Ｒ１が０３−７シクロアルキルを表す場合、適切なシクロアルキル基はシクロプ ロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を含み、好ましくはシクロプロピ ルである。。

Ｒ８が任意に置換されたアリールであるとき、Ｒ８基は好ましくは任意に置換さ れたフェニルである。適切な置換基としては、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アル コキシ、ハロ及びトリフルオロメチルを挙げることができる。好適例は、非置換 フェニル又はＣＩ−６アルキルにより置換されたフェニル、例えばオルト位を０ １−、アルキル（例えばメチル）により置換されたフェニルである。

Ｒ８がＣＩ−Ｓアルキルであるとき　Ｒ８基は好ましくはＣ８−、アルキルを表 す。特に好適な基はメチル及びイソプロピル、特にイソプロピルである。

ハロはフルオロ、クロロ及びブロモを含む。式（１）の化合物中、ハロは好まし くはフルオロ又はクロロである。

式（１）の化合物の亜群において、 Ｒ１はＣｌ−６アルキル、Ｃ３−１シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ Ｈ２ＣＯｚＲ’　（式中、Ｒ１１はＣ１−４アルキルである）又はＣＨ、ＣＯＮ 　Ｒ蔓Ｒ７基（式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキル を表すか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって（ＣＨ２）−鎖（式中、ｐは４又は ５である）を形成する）を表し、 Ｒ２は０１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、０Ｒ６（式中、Ｒ５は上記と同義 である）、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ ２）−−テトラゾリル、（ＣＨｚ）−−イミダゾリル、（ＣＨｚ）−ｈリアゾリ ル（式中、ｑは１．２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒ ’、ＮＲ”ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’°　Ｒ５（式中、Ｒ１１及びＲｅ’　は各 々独立してＨ又はＣ１−４アルキルである）　、Ｃ０ＮＲａＲ１（式中、Ｒａ及 びＲ）は上記と同義である）　、Ｓｏ　（ＣＩ−ｓアルキル）　、Ｓｏ！　（Ｃ １−＠アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ”、５Ｏ２ＮＨ ＣＯＲ”　（式中、Ｒ８はＣ１−６アルキル、任意に置換されたアリール、２． ２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチルである）　、５ＯｚＮＨ Ｒ”　（式中、ＲＩＯは窒素含有複素環である’）　、Ｂ　（ＯＨ）　２、（Ｃ ＨＩ）、Ｃ０２Ｈ（式中、Ｓは０．１又は２である）から選択された１個以上の 置換基により任意に置換されたフェニル基を表すか又は、 Ｒ２は基： （式中、ＷはＣＨ２又はＮＲ９を表し、Ｒ９は上記と同義である）を表し、ｍは ２である。

式（１）の化合物の別の亜群は式（Ｉａ）：（１ｏ） ［式中、 Ｘは式（Ｉ）と同義であり、 Ｒｌ　ａはＣＩ−ｓアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、ＣＨｘＣＯｚＲ’（式中、ＲａはＣ１−４アルキルである）又はＣＨ２ＣＯＮ 　Ｒ’　Ｒ’基（式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキ ルを表すか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって（ＣＨｉ）＝鎖（式中、ｐは４又 は５である１を形成し、 ＲｌａはＨ，ＣＩ−ｓアルキル、）１０、ヒドロキシ、ＯＲ’（式中、Ｒ５は上 記と同義である）、Ｎ上を０１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２） −”−テトラゾール、（ＣＨ，）、’ーイミダゾリル、ＣＯＮＲ”Ｒフ（式中、 Ｒ・及びＲ７は上記と同義である）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳ　０２Ｒ ”、５０２ＮＨＣＯＲ”　（式中、Ｒ８はＣ　Ｉ　−４７　ルキル、任意に置換 されたアリール又はトリフルオロメチルである）　、ＳＯ２ＮＨＲ”　（式中、 ＲＩＧは窒素含有複素環である）、シクロプロピル又は（ＣＨ２）−“ｃＯ，Ｈ 基（式中、ｑｌは０、１又は２である）を表し、Ｒ３°はＨ，ＣＩ−６アルキル 又は／％口を表し、ｎ“はＸがＣＨ２であるときには１、２又は３であり、Ｘが ０、Ｓ又はＮＲ’であるときには２又は３である］により表される化合物及びそ の医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグである。

式（Ｉａ）の化合物の亜群はＲ１がＨｌＣ，−、アルキル、ハロ、（ＣＨ，）、 −テトラゾリル、（ＣＨり−−イミダゾリル、Ｃ０ＮＨ３０！Ｒ”、Ｓ　Ｏ＊　 Ｎ　ＨＣＯＲ”　（式中、Ｒ８はＣｌ−４アルキル、任意に置換されたアリール 又はトリフルオロメチルである）又は（ＣＨ１）　−ＣＯ！Ｈ（式中、ｑは０， １又は２である）を表す化合物である。

式（１）の化合物において、Ｘは好ましくはＯ，、Ｓ、ＣＨＩ又はＮ（Ｃ，、ア ルキル）、より好ましくはＣＨＩ又はＮＣＨｓ、特にＣＨ，である。

好ましくはＲ１はＣ１−、アルキル、より好ましくはＣ３−４アルキル、例えば メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソブチルである。

Ｒ８の適切な値としては、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニ ル、Ｏ−メチルフェニル及びトリフルオロメチルを挙げることができる。

Ｒ１がＳ　ＯｚＮ　ＨＲ１０により置換されたフェニルであるとき、ＲＩＯの適 切な値としては例えばチアゾール、チアジアゾール及びピラジンを挙げることが できる。

好ましくはｑはＯである。

好ましくは、Ｒ”ｌよメチル、エチル、クロロ、５−ヒドロキシ−４−ピロン、 トリフルオロメチル又はジメチルアミノにより置換されたフェニルであるか、又 はＲ１はＲ１がモノ置換フェニルを表すとき、置換基は好ましくはフェニル環の ３位又は４位、より好ましくは３位に位置する。Ｒ２がジ置換フェニルを表すと き、置換基は好ましくは３位又は４位に位置する。Ｒ８が基：を表すとき、融合 ５員環は好ましくはフェニル環の３位と４位の間に融合される。

Ｒｓの適切な値としてはメチル及びジメチルアミノを挙げることができる。

好ましくはＸはＯ又は１、より好ましくは０である。

好ましくはｍは２である。

ＸがＯ％Ｓ又はＮＲ４であるとき、ｎは好ましくは２又は３である。ＸがＣＨＩ であるとき、ｎは好ましくは２．３．４又は５、より好ましくは３．４又は５、 特に３である。

５−置換基： の適切な例を以下に挙げる。

５−置換基の好適な値はホモピペリジン、Ｎ−メチルビペラジン、ヘプタメチレ ンイミン及びオクタメチレンイミン、特にホモピペリジンである。

本発明の化合物の好適亜群は式（Ｉｂ）：（１ｂ） ［式中、 Ｘ’ｌｉＯ，５１ＮＲ”又１；ＩＣＨｚを表し１．：、、：−テＲ”ｌ；ＡＨ又 はＣ１−４アルキル、好ましくはＣＨ，アルキルを表し、ＲＩｂはＣ１−６アル キル、好ましくはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ”はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒ ドロキシ、Ｃ，−、アルコキシ、テトラゾール環内を０１−４アルキルにより任 意に置換された（ＣＨｘ）、−テトラゾリル（式中、ｑは０．１．２又は３であ る）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒフ（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と 同義である）　、ＮＲ’ＣＯＲ’ＳＮＲ”Ｃ０ＮＲ＠’　Ｒ’　（式中、Ｒ６５ Ｒｅ及びＲｅ’　は上記と同義である）　、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’又はトリフルオロメ チルから選択された１又は２個の置換基により任意に置換されたフェニル基を表 すか又は、 Ｒ■は基： （式中、Ｗ及びＷ＋は上記と同義である）を表し、ｎｂはＸ１′がＣＨ２である ときには１．２．３．４又１よ５であり、ＸｌがＯｌＳ又はＮＲ４’であるとき には２．３．４又は５である］により表される化合物とその塩及びプロドラッグ である。

特に好適なものは、式（Ｉｂ）中、 Ｒｌｂがメチル、エチル又はｎ−プロピルであり、Ｒ■が３位をメチル、エチル もしくは５−ヒドロキシ−４−ピロンにより置換されたフェニルであるか又は、 Ｒ”が ＸｂがＣＨＩ又はＮＣＨ３、より好ましくはＣＨ，であり、ＸｂがＣＨ，である ときにはｎ１′が３．４又は５であり、ＸｌがＮＣＨ，であるときにはｎ　ｂが ２である化合物である。

式（Ｉｂ）の特に好適な化合物は、（−）　−Ｎ−［：２゜３−ジヒドロ−５− （ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素である。

好ましくは、式（１）の化合物の塩は医薬的に許容可能であるが、医薬的に許容 不能な塩を医薬的に許容可能な塩の製造に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物の 医薬的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機もしくは有機塩から形成され る式（Ｉ）の化合物の従来の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を挙げることが できる。例えば、このような従来の非毒性塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導される類や、酢 酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、 酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、バルモエ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ イン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸 、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、エタンジスルホン酸、蓚酸及びイソチオン酸のような有機酸から製造される塩 を挙げることができる。本発明の化合物の好適塩はハロゲン化水素酸塩、特に塩 酸塩である。

本発明の塩は慣用化学的方法により塩基性又は酸性部分を含む式（１）の化合物 から合成することができる。一般に、塩は適切な溶剤又は溶剤の種々の組み合わ せ中で遊離塩基又は酸を化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機もしくは有 機酸又は塩基と反応させることにより製造される。

本発明は更に式（１）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグと医薬的に許容 可能なキャリヤー又は希釈剤とを含有する医薬組成物にも係る。

式（Ｉ）の化合物並びにその塩及びプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、 特にヒト被験者に単独で投与するか又は好ましくは、標準医薬プラクティスに従 って医薬組成物中に場合により公知アジュバント（例えばミョウバン）と共に医 薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて投与する。本化合物は、 経口的、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下投与を含む）、又は局所的 に投与し得る。

本発明によるＣＣＫのアンタゴニストを経口投与するには、選択化合物を例えば 錠剤又はカプセルの形態で投与してもよいし、水溶液又は水性懸濁液として投与 してもよい。

経口用錠剤の場合には、一般に使用されるキャリヤーとしてはラクトース及びコ ーンスターチを挙げることができ、一般に滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ ム）を添加する。カプセル形態で経口投与する場合には、有用な希釈剤としてラ クトース及び乾燥コーンスターチを挙げることができる。経口用として水性懸濁 液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望により 、所定の甘味剤及び／又は風味剤を添加してもよい。

筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには、活性成分の滅菌溶液を調製す ることが一般的であり、溶液のｐＨは適切に調整及び緩衝すべきである。静脈内 使用に際しては、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべきである。

局所投与のためには、式（１）の化合物を例えば懸濁液、ローション、クリーム 又は軟膏として調剤し得る。

局所投与用として医薬的に許容可能なキャリヤーは例えば水、水と水混和性溶剤 （例えば低級アルカノール又はアリールアルカノール）との混合物、植物油、ポ リアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸 エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イ ソプロピル及びその他の慣用の非毒性且つ医薬的に許容可能な有機及び無機キャ リヤーである。製剤は更に、非毒性助剤（例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘 剤等、例えばポリエチレングリコール２００．３００．４００及び６００、カー ボワックス１゜０００．１，５００．４，０００．６，０００及び１０゜０００ ）、抗菌成分（例えば第４級アンモニウム化合物、低温滅菌特性を有することが 知られており且つ使用に際して無害なフェニル水銀塩、チメロサール、メチルパ ラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール）、緩衝 成分（例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネー ト緩衝剤）、及び他の慣用成分（例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノ ールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、 ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビ トール、エチレンジアミン四酢酸等）を含有し得る。

式（１）の化合物はＣＣＫ及び／又はガストリンに拮抗し、ＣＣＫ及び／又はガ ストリンが関与し得る中枢神経系障害を含む障害の治療及び予防に有用である。

このような疾患状態の例としては、胃腸病（２１１化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の ような胃腸潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、過剰膵液分泌、過剰ガスト リン分泌、急性膵炎又は運動性障害を含む）、ＣＣＫとドーパミン、セロトニン 及びその他のモノアミン神経伝達物質との相互作用により生じる中枢神経系障害 （例えば神経弛緩性障害、内達発性ジスキネジー、パーキンソン病、精神病又は ジル・ド・う・トウーレット症候群）を含む中枢神経系障害　＊病（例えば人格 喪失に関連するストレスに後発する器質性疾患に起因する曽病、又は特発性書店 ）；精神分裂病；食欲調節系の障害；ゾリンジャー−エリソン症候群、洞及び細 胞過形成又は疼痛を含む。

式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＫ及び／又はガストリンが関与する神経系障害（不安 障害及びパニック障害を含む）の治療又は予防に特に有用である。このような障 害の例としては、パニック障害、不安障害、パニック症候群、予期不安、恐怖不 安、パニック不安、慢性不安及び内因性不安が挙げられる。

式（１）の化合物は、アヘン剤又は非アヘン剤に媒介される無痛覚及び麻酔即ち 疼痛感覚の消失を直接誘起するためにも有用である。

式（１）の化合物は更に、慢性治療又は薬物もしくはアルコールの乱用により生 じる禁断症状反応の予防又は治療にも有用である。このような薬剤の非限定的な 例としてはベンゾジアゼピン、コカイン、アルコール及びニコチンが挙げられる 。

式（１）の化合物は更に、ストレス及び薬剤乱用とのその関連の治療にも有用で ある。

式（１）の化合物は更に、ＣＣＫが関与し得る腫瘍障害の治療にも有用である。

このような腫瘍障害の例としては、小細胞腺癌や、中枢神経系ダリア細胞及びニ ューロン細胞の一次腫瘍を挙げることができる。このような腺癌及び腫瘍の非限 定的な例としては、小細胞肺癌を含めた下部食道、胃、小腸、結腸及び肺の腫瘍 を挙げることができる。

式（１）の化合物は、例えば発作、低血糖症、脳性麻痺、一過性脳虚血発作、心 臓肺手術中又は心臓停止中の脳虚血、周産期仮死、転換、ハンテイングトン舞踏 病、アルツノ１イマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小 脳萎縮、例えば溺れたことによる酸素欠乏症、を髄及び頭部損傷、並びに環境神 経毒を含めた神経毒による中毒のような病理状態の結果として生じる神経変性障 害の治療及び／又は予防における神経防御剤としても有用である。

式（１）の化合物は更に、ある種の検査及び眼内手術後の治療目的で縮瞳を誘発 するためにも使用され得る。眼内手術の例としては、人工レンズの移植による白 内障手術が挙げられる。本発明のＣＣＫアンタゴニスト化合物は、虹彩炎、ｕｒ ｅｉｔｉｓ及び外傷に併発する縮瞳を予防するために用い得る。

従って本発明は、医薬製造用としての式（１）の化合物又はその塩もしくはプロ ドラッグを提供する。

本発明は更に、治療用としての式（Ｔ）の化合物を提供する。

更に別の態様において、本発明はＣＣＫ及び／又はガストリンに関連した生理的 障害の治療又は予防のための方法を提供し、該方法はこのような治療又は予防を 必要とする患者ｉ：ＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗量の式（１）の化合物を投 与することからなる。

式（１）の化合物をヒト被験者にＣＣＫ又はガストリンのアンタゴニストとして 用いる場合、１日用量は一般に個々の患者の年齢、体重及び感受性並びに患者の 症状の重篤度に応じて処方医師により決定される。しかしながら、殆どの場合、 有効１日用量は約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは０． ０５ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ（ ７）範囲であり、１回又は何回かに分けて投与する。もっとも、場合によっては 、これらの限界外の用量を用いることが必要な場合もある。例えば動物実験によ ると、ｌｎｇ程度の低用量でも有効であり得ることが示されている。

パニック症候群、パニック障害、不安障害等の有効な治療においては、好ましく は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０゜５ｍｇ／ｋｇのＣＣＫアンタゴニストを１日１ 回又は何回かに分けて（ｂ、ｉ、ｄ、）経口的に（ｐ、ｏ、）投与する。他の投 与経路も適切である。

無痛覚、麻酔又は疼痛感覚の消失を直接誘起するためには、有効用量は好ましく は静注による約１１００ｎ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲である。経口投与や他 の投与経路を用いてもよい。

刺激反応性腸症候群の治療においては、好ましくは約０゜１〜１０ｍｇ／ｋｇの ＣＣＫアンタゴニストを１日１回又は何回かに分けて（ｂ、ｉ、ｄ、）経口的に （ｐ、ｏ、）投与する。他の投与経路も適切である。

ガストリンレセプターを有する胃腸新生物に対する腫瘍緩和剤として、中枢神経 活動の調節剤として、ゾリンジャー−エリソン症候群の治療用として又は消化性 潰瘍疾患の治療用としてガストリンアンタゴニストを使用する場合Ｉこは、好ま しくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの有効用量を１日に１〜４回に分けて投与す る。

神経防御剤として用いるためには、有効用量は好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜 約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

これらの化合物は動物におけるＣＣＫの機能に拮抗するので、動物の食物摂取を 増大させるために好ましく（マ約０゜０５ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇの１日 用量で食物添加物として用いてもよい。

式（１）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（■）＝（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｘ、ｍ、ｎ及びｘｌよ上言己式（１）と同義であり、Ｒ２０及びＲ２１の一 方はＮ　Ｈ２を表し、Ｒ２Ｉ及びＲ”の他方は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表す）の化合物と 反応させることにより製造することができる。

反応はエーテルのような好適な有機溶剤（例えばテトラヒドロフラン）中で実施 すると好都合である。

Ｒ２°がＮＨ２を表す式（ＩＩ）の中間体（Ｉ［Ａ）は還元により、例えば酸性 条件下で適切な金属を使用する接触水添又は還元により、式（■）： （式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｘ　Ｓｍ　Ｓｎ及びＸは上記式（１）と同義である）の化 合物から製造することができる。

適切な水添触媒としては例えば貴金属触媒（例えば場合により炭素上に支持され たルテニウム又はロジウム）を挙げることができる。

反応は好ましくは適切な有機溶剤（例えばアルコール、例えばメタノール）中で 昇温下（例えば６０〜７０℃、好ましくは約６０℃）で実施される。

金属を使用する適切な還元方法としては、例えば好ましくは昇温下（例えば約４ ０℃）で適切な溶剤（例えば酢酸）中で亜鉛とトリフルオロ酢酸を使用する。

好ましくは、式（ｎＡ）の中間体は式（Ｖ）：（式中、Ｒ１，Ｒ３、ＸＳｍ、ｎ 及びＸは式（１）と同義であり、ＲＩＩＯはアルキルを表す）の化合物から還元 、例えば接触水添により製造することができる。

適切な水添触媒としては、例えば貴金属触媒（例えば場合により炭素上に支持さ れたパラジウム）を挙げることができる。

反応は適切な有機溶剤（例えばアルコール、例えばメタノール）中で適切には周 囲温度で実施すると好都合である。

Ｒ１・が−Ｎ＝Ｃ＝０である式（ＩＩ）の中間体（ＩＩ　Ｂ）は第３級アミン（ 例えばトリエチルアミン）のような塩基の存在下でトリホスゲンと反応させるこ とにより式（ｎＡ）のアミンから製造することができる。反応は適切な有機溶剤 中で低温（例えば０℃）で実施すると好都合である。

式（Ｖ）　（７）中間体は式Ｒ８・Ｎ＝Ｃ＝０　（式中、ＲＩＩは上記と同義で ある）のイソシアネートと反応させることにより式（ｒＶ）の中間体から製造す ることができる。

反応は適切な溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン）中で適切には 昇温下（例えば約６０℃）で実施すると好都合である。

式（ＩＶ）の中間体は塩基の存在下で亜硝酸イソアミルと反応させることにより 式（■）： （ｖｌ） （式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｘ、ｍＳｎ及びＸは式（１）と同義である）の化合物から 製造することができる。

反応で使用する適切な塩基としては、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウ ムｔ−ブトキシド）を挙げることができる。

式（Ｖｌ）の化合物は式（■）： （ｖ＋＋） （式中、Ｒ’、Ｒ”及びＸは式（１）と同義であり、Ｈａｌはクロロのようなハ ロを表す）の化合物を式（■）：（式中、Ｘ、ｍ及びｎは上記と同義である）の 化合物と反応させることにより製造することができる。

式（■）の化合物の製造については英国特許第１，１４５．４７１号に記載され ている。

式（■）の化合物はハロゲン化剤（例えば五ハロゲン化リン、例えば五塩化リン ）で処理することにより式（ＩＸ）（式中、ＲＩＳＲｌ及びＸは式（１）と同義 である）の中間体から製造することができる。

反応は適切な有機溶剤（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中 で実施すると好都合である。

式（ＩＸ）の化合物は昇温下でグリシン及び酢酸で処理することにより式（Ｘ） ： （Ｘ） （式中、Ｒ１，Ｒ３及びＸは上記と同義である）の化合物から製造することがで きる。

り製造することができる。

あるいは、式（ＩＸ）の化合物は式（Ｘ［）　：（ｘｌ） （式中、Ｒ１、Ｒ３及びＸは上記と同義であり、Ｈａｌはハロ、例えばブロモを 表し、ＲｔｅはＣ１−４アルキルを表す）の化合物をアンモニアで処理すること により製造することもできる。

反応は適切な有機溶剤（例えばアルコール、例えばメタノール）中で実施すると 好都合である。

式（ＸＩ）の化合物は式Ｈａｌ　−ＣＨＩ　Ｃｏ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは上記 と同義である）の試薬で処理することにより式（ＸＩ）　： （式中、ＲＩ、　Ｒ１，Ｒ２＠及びＸは上記と同義である）の化合物から製造す ることができる。

反応は適切な有機溶剤（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中 で実施すると好都合である。

式（ＸＩ）の化合物は公知化合物であるか、常法により公知化合物から製造でき る。適切な手順については実施例に記載する。別法も当業者に自明である。

式（ＩＩ）、（ｍ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の中間体は新規化合物であり、本発明 の別の側面を形成する。

従って、本発明は式（Ｍ）： （式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｘ、ｍＳｎ及びＸは式（１）と同義であり、Ｒ４°はＮＨ ２、ＮＯＨ，Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮ０ＣＯＮＨＲｓ　ｏを表し、Ｒ６１１は上記と同 義である）の中間体を提供する。

本発明の化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が生成される場合には 、これらの異′性体を所望により適切な慣用方法（例えば分取りロマトグラフィ ー）により分離する。

新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナンチオ特異的合成又は分割に より個々のエナンチオマーを製造してもよい。新規化合物は例えば常法によりそ の成分エナンチオマーに分割することができ、例えば任意の光学活性酸（例えば （−）−ジーｐ−トルオイル−Ｌ−ｆｉ石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオ イル−Ｄ−酒石酸）を用いて環生成後、遊離塩基の分別結晶化及び再生によりジ アステレオマ一対を形成する。ジアステレオマーエステル又はアミドの生成後、 クロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により新規化合物を分割すること もできる。あるいは、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより新規化合物のエナン チオマーを分離してもよい。

上記合成反応のいずれにおいても、関連する・全分子上の感受性又は反応性基を 保護することが必要であり、及び／又は望ましい。これは、例えばＰｒｏｔｅｃ ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

Ｊ、、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉ　ｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ。

１９７３　；並びにＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ、　Ｇ、　Ｍ。

ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、１９９１に記載されているような慣用保護基を介して達 成し得る。保護基は、その後の好都合な段階で当業者に公知の方法を用いて除去 し得る。

以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。使用した特定材料、種類及び 条件は本発明を更に説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するもの ではない。

実施例１　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−ジクロロメタン（２ ５０ｍｌ）中の臭化ブロモアセチル（ｌ１ｇ）とＮ−メチルアントラニル酸メチ ル（８，２ｇ）の水冷混合物に、水酸化ナトリウム溶液（１，５Ｍ、５０ｍ１） を滴下した。添加完了（１５分）後、室温で２０分間撹拌を継続した。次いで有 機相を分離し、ＩＮのＨＣＩ（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）　、ＮａＨＣＯｓ 溶液（５０ｍ１）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯａ）、蒸発させ、無色の油状物を得、 放置して結晶化させた。石油エーテル（沸点６０−８０℃）で擦り砕き、次いで 濾過して、無色の固体状物１０．４ｇを得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　Ｃ ＤＣ１１）δ：３．２３　（３Ｈ，ｓ）　、３．５４および３゜６０　（２Ｈ， ＡＢｑ、Ｊ＝１１Ｈｚ）　、３．９０　（３Ｈ。

ｓ）　、７．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．５１　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）、７．６５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．　０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ）。

工程Ｂ；１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２，５−ジオン２−（Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミノ）安息 香酸メチル（Ｌｏｇ）のメタノール（１００ｍｌ）水冷溶液中でアンモニアガス を２時間発泡させた。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５０ｍ ｌ）およびクエン酸（５０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍｌ ）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ，）、蒸発させ、無色の固体状物５．７ｇを得た。融 点：１９０−３℃。、ｌＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ）δ：３，４ ２　（３Ｈ。

ｓ）　、３．７−３．９　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、６．８　（ＩＨ。

ｓ）　、７．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）　、７．５７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ）。

工程Ｃ：５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−オン塩酸塩１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３８− １゜４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（０，９ｇ）のジクロロメタン（２ ０ｍｌ）溶液に、五塩化リン（１，２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を 滴下し、室温で撹拌した。２時間後、溶媒を蒸発させ、揮発物質をトルエンで追 い払い、オレンジ色の泡状物を得、それ以上精製せず６二使用した。

工程Ｄ・１．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（ビペ１）ＺＺユ１ユニ土り二ｌ 且二１−ま二会ヱＪ乏１ヱヱ２二遣−オン 粗な５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン−塩酸塩（０，００５モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）水冷 溶液に、ピペリジン（１，３４ｇ）を加えた。室温に温めた後、重炭酸ナトリウ ム溶液（２０ｍｌ）を加えた。有機相を分離、脱水（Ｎ　ａ　ＺＳ　０４）　、 蒸発させて、オレンジ色の油状物を得、溶離剤としてＣＨ１ＣＩｚ→ＣＨ２Ｃｌ ２：ＭｅＯＨ９５：５を使用してシリカ上のカラムクロマトグラフィー１こより 精製し、オレンジ色のガム状物０．６２ｇを得ｔこ。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ 、　ＣＤＣ１ｓ）δ：１．５−１゜８　（６Ｈ，ｍ）　、３．１５−３．４　（ ４Ｈ，ｍ）　、３．４（３Ｈ，ｓ）　、３．５および４．２５　（２Ｈ，ＡＢｑ 、Ｊ＝１１Ｈｚ）　、７．１５−７．６　（５Ｈ，ｍ）。

工程Ｅ：１，２−ジヒドロー１−メチル−３−オキシミド−５−（ピペリジン− １−イル）−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 窒素下に一１０℃に冷却した、１．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（ピペリジ ン−１−イル）−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０，５５ｇ’） の乾燥トルエン（５０ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０，６５ｇ）を 少量ずつ加えた。１５分後、亜硝酸イソアミル（０，３３ｍ１）を一度に加え、 ２５分間撹拌し続けた。

次いでクエン酸（ＬＭ、２０ｍ１）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（４ Ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機相を水で洗浄、脱水（ＮａｚＳＯａ）、蒸発させて 、ガム状固体を得、ジエチルエーテルで擦り砕き、黄色の固体状物０．３２ｇを 得た。薄層クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ，ＣＩ、：ＭｅＯＨ９：　１）　 、Ｒｔ値＝０．６゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯδ６）δ１．３５−１ ．５５（２Ｈ，ｍ）　、１．５５−１．７　（４Ｈ，ｍ）　、３．３（３Ｈ，ｓ ）　、３．４−３．５５　（４Ｈ，ｍ）　、７．３０（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ ）、’ｙ、　４３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ）　、７．５８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

工程Ｆ：３−アミノー１．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（ピペリジン−１− イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １．２−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシミド−５−（ピペリジン−１−イル ）−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０，２４ｇ）と５％ルテニウ ム／炭（０゜１６ｇ）とのメタノール（５０ｍｌ）懸濁液を、５５ｐｓｉＨ１で 、２４時間７０℃で水素化した。次いで濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発さ せた。溶離剤としてＣＨ。

ＣＩｚ：ＭｅＯＨ９８：　２→９　：　１を用いてシリカ上のカラムクロマトグ ラフィーによって残渣を精製し、無色の油状物０．０５ｇを得た。薄層クロマト グラフィー（シリカ、ＣＨａＣＩ２：ＭｅＯＨ９：１）、Ｒ７値＝０．４゜工程 Ｇ：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）　−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− （ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　− Ｎ’　−（３−メチルフェニル）尿素 ３−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル’） −３Ｈ−１，４−ベンゾジ、アゼピンー２−オン（０，０３ｇ）のＴＨＦ　（１ ｍｌ）溶液に、イソシアン酸ｍ−トリル（０，０２５ｇ）を室温で一度に加えた 。５分後、沈澱した固体を遠心分離して捕集し、無色の粉末状物０．０３ｇを得 た。融点：２４１−５℃。′ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：１ ．３５−１．５５　（２Ｈ，ｍ）　、１．５５−１．７　（４Ｈ，ｍ）、２．２ １　（３Ｈ，ｓ）　、３．１−３．３　（４Ｈ，ｍ）、３゜３３　（３Ｈ，ｓ） 　、４．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、７．０１−７．７０（８Ｈ，ｍ）　、８．５５　（ＩＨ，Ｓ）。

実施例２コＮ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ 　−Ｎ’　−（３−メチルフェニル）尿素 工程ＩＤのピペリジンをピロリジンに取り替えて、工程ＩＡ−Ｇを実行し、無色 の粉末として標記化合物を得た。

融点：２４６−８℃。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　＠）δ：　 １．７−１．８　（２Ｈ，ｍ）　、１．８−１．９　（ＩＨ，ｍ）　、３．０− ３．１５　（２Ｈ，ｍ）　、３゜３−３．　５　（２Ｈ，ｍ）　、６．　６９　 （ＩＨｌ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、４．　９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６ ．　９−７゜７　（８Ｈ，ｍ）　、８．’　８０　（ＩＨ，ｓ）　。

実施例３　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（モル ホリン−４−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル コーＮ’　−（３−メチルフェニル）尿素 工ｆｆ１ｌＤのピペラジンをモルホリンに取り替えて、工程ＩＡ−Ｇを実行し、 無色の粉末として標記化合物を得た。

融点：　２６０−３℃。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　＠）δ： ２．２０　（３Ｈ，ｓ）、３．０５−３゜２　（４Ｈ，ｍ）　、３．３５　（３ Ｈ，ｓ）　、３．６−３．７０　（２Ｈ，ｍ）　、３．７０−３．８　（２Ｈ， ｍ）　、４．９８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）、　７．　１０−７．　７０　（８Ｈ，ｍ）　、　８．　８５（ＩＨ， ｓ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ　５０３の元素分析：理論値：Ｃ。

６４．８５；Ｈ，６，１８；Ｎ、１７．１９％；実測値；Ｃ，６４，７３：Ｈ， ６，４２：Ｎ、１６．８３％。

実施例４二Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）　−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４− メチルビペラジン−１−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］、尿素工程ＩＤのピペリジンを Ｎ−メチルピペラジンに取り替えて、工程ＩＡ−Ｇを実行し、無色の粉末として 標記化合物を得た。融点：　２２０−２℃（Ｅ　ｔ　ＯＨ）。’ＨＮＭＲ（２６ ０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ）δ：２．４　（３Ｈ，ｓ）、２．４１　（３Ｈ，ｓ ）　、２．４１−２．７　（４Ｈ，ｍ）、３．１−３．４　（４Ｈ，ｍ）　、３ ．５　（３Ｈ，ｓ）　、５゜２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．４５　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．７５　（ＩＨ，ｓ）　、６．８−７．６　（８ Ｈ，ｍ）ａ　ＣｚｓＨ２ａＮｓＯｘ、０．２５Ｈ２０（７）元素分析：理論値： Ｃ，６４，９９；Ｈ，６，７６；Ｎ、１９．７７％；実測値：Ｃ，６４，９２； Ｈ，６，６１；Ｎ、１９゜６３％。

オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−エチルフ ェニル］尿素 工程ＩＤのピペリジンをＮ−メチルビペラジンに、且つ工程ＩＧのイソシアン酸 ｍ−トリルをイソシアン酸３−エチルフェニルに取り替えて、工程ＩＡ−Ｇを実 行し、無色の粉末として標記化合物を得た。融点：２１８−９℃。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ ）　、２．３１　（３Ｈ，ｓ）　、２゜３−２．４　（２Ｈ，ｍ）、２．４５− ２．６　（２Ｈ，ｍ）、２．５９　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、３．２−３． ４　（４Ｈ，ｍ）　、３．４３　（２Ｈ，ｓ）　、５．２８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．４８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６゜７８　（ＬＨ， ｓ）　、６．８７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ）　、７．１８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌ＝８．Ｊ２＝８Ｈｚ）　、７．２２　 ７．２８　（２Ｈ。

ｍ）　、７．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．４９−７゜５６　（２Ｈ ，ｍ）ｏ　Ｃ＊＜Ｈｓ＋Ｎ５Ｏ１，１，７５Ｈ＊Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６ １，８５；Ｈ，７，２５；Ｎ、１８．０３％；実測値：Ｃ，６１，９９；Ｈ，７ ，０４；Ｎ。

１８．０３％。

実施例６　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１一工程ＩＤのピペリ ジンをＮ−メチルビペラジンに、且つ工程ＩＧのイソシアン酸ｍ−トリルをイソ シアン酸ｐ−トリルに取り替えて、工程ＩＡ−Ｇを実行し、無色の粉末として標 記化合物を得た。融点：　＞２４０℃（分解）（ＥｔＯＨ）　。’ＨＮＭＲ（３ ６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｇ）δ：２゜２９　（３Ｈ，ｓ）　、２．３１　（３ Ｈ，ｓ）　、２．３−２゜４　（２Ｈ，ｍ）、２．４−２．５　（２Ｈ，ｍ）　 、３．１５−３．４　（４Ｈ，ｍ）、３．４２　（３Ｈ，ｓ）、５．２７（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ−）、６．７６　（Ｉ Ｈ，ｓ）、７．０８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０−７．５６　（６Ｈ ，ｍ）。

実施例７　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２゜３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４− メチルビペラジン−１−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ’　−［４−クロロフェニル］尿素 工程ＩＤのピペリジンをＮ−メチルビペラジンに、且つ工程ＩＧのイソシアン酸 ｍ−）リルをイソシアン酸４−クロロフェニルに取り替えて、工程ＩＡ−Ｇを実 行し、無色の粉末として標記化合物を得た。融点二＞２００℃（分解）。’ＨＮ ＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ＞　δ１．３５（３Ｈ，ｓ）、２．３−２ ．４５　（２Ｈ，ｍ）　、２．５−２．６　（２Ｈ，ｍ）　、３．２−３．４５ 　（４Ｈ，ｍ）、３゜４２　（３Ｈ，ｓ）　、５．２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、６．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．１７〜７．５５（９Ｈ，ｍ ）。

実施例８　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペ ラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素工ＷＡ　：　Ｎ−プロ ピルアントラニル酸メチルアントラニル酸メチル（１０，０ｇ）のメタノール（ ５０ｍｌ）撹拌溶液に、プロピオニトリル（４，７７ｍ１）、次いで氷酢酸（２ ０ｍｌ）を加えた。温度を３０℃未満に維持しながら３０分かけてシアノホウ水 素化ナトリウム（４，５ｇ）を少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を２時 間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および１ ０％炭酸カリウム溶液（１００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢 酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄、脱水（ 硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させて、黄色の油状物を得、真空下に蒸留した。

薄黄色の油状物として標記化合物（１０，６ｇ）を得た。沸点：１３８−１４０ ℃（０，３ｍｍＨｇ）。シリカプレート上の酢酸エチル／ｎ−Ａ、キサン（１： 　１）におけるＲｆ値：０．６５゜′ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）δ ：１．０３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．７１　（２Ｈ，セフステラｈ、Ｊ ＝７Ｈｚ）　、５．　１５　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、５．８５　（３Ｈ， ｓ）　、６．５６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝Ｊｔ＝８Ｈｚ）　、６．６７　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３４　（Ｌ　Ｈ、ｄ　ｄ　ｄ　、Ｊ　ｒ　＝　Ｊ　 ！　＝　８　Ｈｚ　、Ｊ　ｓ　＝　３８．　Ｚ　）、７．６９　（ＩＨ，広幅共 鳴）　、７．８８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝３Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈ２）ｏ　Ｃ＋＋Ｈ ＋ｓＮＯ＊、０．２５Ｈ！０の元素分析；理論値：Ｃ，６６，８１；Ｈ，７，９ ０；Ｎ、７．０８％；実測値：Ｃ，６６，７９；Ｈ，７，６２、Ｎ、７．　３３ ％。

工程Ｂ：１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３８−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２，５−ジオン実施例１に記載されている方法を用いて、Ｎ−プロ ピルアントラニル酸メチルから調製した。融点：１３７−１３８℃。シリカプレ ート上の酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）（１：１）におけるＲ、値： ０．２０゜ＭＳ。

ＣＩ”、ｍ／ｚ＝２１９　（Ｍ＋Ｈ）”。

工程Ｃ：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン −１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素工程ＩＣ−Ｇに記載されてい るように、１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２，５−ジオンおよびＮ−メチルピペラジンから調製した。無色 の固体として標記化合物を得た。融点：〉１３３℃（分解）。シリカプレート上 の１０％メタノール／ジクロロメタンにおけるＲ、値：０．４５゜ＩＨＮＭＲ（ ３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）δ：０．７７　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．３５−１．５７　（２Ｈ，ｍ）　、２．２９　（３Ｈ，ｓ ）、２．　３４　（３Ｈ，ｓ）　、２．　３５−２゜４５　（２Ｈ，ｍ）　、２ ．４５−２．６０　（２Ｈ，ｍ）　、３゜１８−３．　３８　（４Ｈ，Ｍ）　、 ３．　５１−３．　５９　（ＩＨ。

ｍ）　、４．　３１−４．　４０　（ＩＨ，ｍ）　、５．　２５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．　５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６、　７６　（ ＩＨ，ｓ）、６．　８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．　０８−７．　５６ 　（７Ｈ，ｍ）、Ｃｘ１Ｈｓ＊Ｎ５Ｏｓ、Ｈ２Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６４ ，３６；Ｈ，７，３５、Ｎ、１８．０１％；実測値：Ｃ，６４，４１；Ｈ，？。

１３；Ｎ、１７．　９５％。

実施例９　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ −５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素 工程Ａ：Ｎ　−［３（Ｒ，Ｓ）　−５−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペ ラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素工 程ＩＤのピペリジンを１−ピペラジンカルボン酸１−ブチルに取り替えて、工程 ＩＡ−Ｇを実行し、灰色の固体として標記化合物を得た。融点：　２４６−２４ ８℃。シリカプレート上の１０％メタノール／ジクロロメタンにおけるＲ、１ｍ ：０．７０゜　Ｃ！□Ｈｓ４ＮｓＯ４，１，２５ＨｘＯの元素分析：理論値：Ｃ ，６１，２９；Ｈ，６，９５；Ｎ。

１５．８８％；実測値：Ｃ，６１，１２，Ｈ，６，８０；Ｎ、１５．４７％。

工程Ｂ　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ −５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ）　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素 Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−（４−去−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１− イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イルコーＮ’　−［３−メチルフェニル］尿素（３２０ｍｇ）の ジクロロメタン（１５ｍＪ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０，３ｍ１）を加 えた。２０時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０，３ｍ１）をさらに加えた。

溶液を５日間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた泡状物を水中に溶解し、 炭酸カリウムでｐＨ＝１２に塩基性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。合 わせた有機抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させ、エタノールから 粗製物を再結晶化した（１５０ｍｇ）。融点：１４６℃。

中性アルミナプレート上の５％メタノール／ジクロロメタンにおけるＲ９値＋０ ．２１゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＤＭＳＯｄｓ）δ：２．２１　（３Ｈ，ｓ）　、２．６０−２．７２　（２Ｈ， ｍ）　、２．７４−２．８６　（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．１８　（４Ｈ，ｍ ）　、３．３３　（３Ｈ，ｓ）、４．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、 ７．０２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６８−６．７２　（８Ｈ，ｍ）、８、８０　（ＩＨ ，、ｓ）。Ｃｚ＊ＨｚｓＮｓＯｔ、　０．５ＨｚＯの元素分析：理論値：Ｃ，６ ３，５９；Ｈ，６，５５；Ｎ。

２０．２３％：実測値：ｃ、６３．３０；Ｈ，６，６３；Ｎ、２０．０２％。

工程Ａ：３−アミノー１．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−３Ｈ−１，４１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−３−オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−オン（実施例４、実施例１に記載されている手順を用いて調製した、２ ５０ｍｇ）を氷酢酸（１０ｍｌ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０，１３ｍ １）を加え、溶液を４０℃に温めた。亜鉛顆粒（１３０ｍｇ）を加え、混合物を ４０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却、蒸発乾個し、トルエンと共沸して、粗 なトリフルオロ酢酸塩アミンを得、次工程で使用した。

実施例１に記載されている手順を用いて、前述のアミンの遊離塩基（トリフルオ ロ酢酸塩から得られた）およびイソシアン酸ｍ−メトキシフェニルから標記化合 物（１８５ｍｇ）を得た。融点：＞１８６℃（分解）。シリカプレート上のジク ロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ７値：０．３５゜’ＨＮＭＲ（ ３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ　：　２．　３２　（３Ｈ，ｓ）　、２．　３２ −２．　６０　（４Ｈ。

ｍ）　、３．　２０−３．　４０　（４Ｈ，ｍ）　、３．　４３　（３Ｈ。

ｓ）、３．　７７　（３Ｈ，ｓ）、５．　２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、 ６．　５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．　５８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝２ Ｈｚ、Ｊ＊＝８Ｈｚ）　、６．　７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．　８７ 　（ＩＨ，ｓ）　、７゜０９　７、　５６　（６Ｈ，ｍ）、ＣｚｓＨ＊５ＮａＯ ｓ。　０．７５Ｈ，０の元素分析：理論値：Ｃ，６１，３８；Ｈ，６，６１；Ｎ 、１８．６７％：実測値：（：、６１．２３；Ｈ，６゜３７；Ｎ、１８．　４０ ％。

撹拌、冷却（−５０℃）した、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）　−２゜３−ジヒドロ−１− メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−メトキシフェニル］尿素（ １３０ｍｇ）溶液を、三臭化ホウ酸（１，５ｍ１）の１Ｍジクロロメタン溶液に 滴下した。反応混合物を０℃まで放温し、次いでこの温度で２時間撹拌した。メ タノール（０，５ｍ１）を加え、固体を濾去し、水（１０ｍｌ）中に溶解した。

この溶液を炭酸カリウムで塩基性（ｐＨ〜８）化し、さらにジクロロメタン（３ Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。

合わせた有機物を脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させ、薄茶色の固体（８ ２ｍｇ）を得、ＣＨ！　Ｃ１２／　Ｍ　ｅ　ＯＨ（１０：　１）→（７：　１） の勾配溶離を用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりて精製した。ク リーム色の固体として目的生成物（４８ｍｇ）を得、酢酸エチルから再結晶化し た。融点：１８７−１８９℃（分解）。シリカプレート上のジクロロメタン／メ タノール（９・１）におけるＲ、値：０１４゜ＭＳ、Ｃｉ”、ｍ／ｚ＝４２３（ Ｍ＋Ｈ）　゛。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ６０３．０．２ＣａＨｓＯｚ、１．２５Ｈ２０の 元素分析、理論値：Ｃ，５９，１９；Ｈ，６゜５５；Ｎ、１８．１６％；実測値 ：Ｃ，５９，１０；Ｈ。

５．８２：Ｎ、１７．７９％。

実施例１２　：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）　−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−２−オキソ−１１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−３−オキシミド−１−プロピル−３）１−１．４−ベン ゾジアゼピン−２−オン（実施例８、実施例１に記載されている手順を用いて調 製した、１２０ｍｇ）を、氷酢酸（２１μＬ）を含むメタノール（５０ｍ　ｌ　 ）中４０ｐｓｉで、５％ロジウム／炭（１１２ｍｇ）上で、６０℃で３時間水素 化した。反応混合物を濾過、蒸発乾個して、粗な％壇上を得、次工程で使用した 。

実施例１に記載されている手順を用いて、前述のアミンの遊離塩基（酢酸塩から 得られた）およびイソシアン酸ｍ−メトキシフェニルから標記化合物を得た。融 点：〉１８０℃（分解）。シリカプレート上の１０％メタノール／ジクロロメタ ンにおけるＲ、値：０．３０゜Ｃ！ＩＩＨＳＩＮ　ｓｏ　ｌ。

１．５Ｈ，Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６１，０８；Ｈ。

７．１８；Ｎ、１７．１０％、実測値：Ｃ，６１，３０；Ｈ，６，９８；Ｎ、１ ６．８７％。

−Ｎ’　−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］尿素 工程Ａ：５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール３−シアノニトロベンゼン（ ２０ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０Ｑｍｌ）溶液に、トリエチルア ミン塩酸塩（２７，９ｇ）、次いでアジ化ナトリウム（２６゜４ｇ）を加えた。

混合物を１６０℃で１．５時間加熱、次いで周囲温度に冷却し、氷水（１０００ ｍｌ）中に注ぎ、５ＭのＨＣＩを用いて酸性化した。混合物から沈澱した固体を 濾過、水で洗浄、真空下に５０℃で乾燥させて、薄茶色の粉末として標記テトラ ゾール（２２，１ｇ）を得た。

融点：１５４−１５６℃。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）δニア、５９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１９　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、８．３６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、８．８６　（ＩＨ，ｓ）。

工程Ｂ：１−メチル−５−（３−ニトロフェニル）テトラゾールおよび２−メチ ル−５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール ５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール（５，２８ｇ）のエタノール（６０ｍ ｌ）撹拌溶液に、水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１，２２ｇ）を加えた 。ヨードメタン（１，９ｍ１）を加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。ヨ ードメタン（１，９ｍ１）をさらに加え、反応混合物をさらに１８時間撹拌した 。混合物を蒸発乾個し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ） に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で再抽出 した。合わせた有機物を脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させて、茶色の固 体（４，９５ｇ）を得、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリ カ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、第１に、クリーム色の固体と して２−メチル−５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール（３，８５ｇ）を得 た。融点＝１０５℃。シリカプレート上のジクロロメタン／ジエチルエーテル（ ５：　１）におけるＲ１値：０．７８゜ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ ）δ：４，４５　（３Ｈ。

ｓ）　、７．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝８Ｈｚ）　、８゜３３　（ＩＨ ，ｄｄｄ、Ｊｌ＝Ｊ２”２Ｈｚ、Ｊｓ＝８Ｈｚ）、８、４９　（ＩＨ，ｂｒ、　 ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、８．９９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１＝Ｊ　２＝２Ｈ２）　。

Ｃ＠Ｈ７ＮＢＯｚの元素分析：Ｃ，４６，８３；Ｈ，ａ、４４；Ｎ、３４．１３ ％；実測値：Ｃ，４７，１２；Ｈ，３，４９；Ｎ、３４．０５％。

溶離された第２の生成物は、クリーム色の固体としての１−メチル−５−（３− ニトロフェニル）テトラゾール（３４５ｍｇ）であった。融点：１４３−１４４ ℃。シリカプレート上のジクロロメタン／ジエチルエーテル（５：１）における Ｒ７値：０．６０゜ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：４．２８　（ ３Ｈ，ｓ）　、７．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌ＝Ｊ２＝８Ｈ２）　、８．１８　（ ＩＨ，ｄｄｄ、ＪＩ＝Ｊ２＝２Ｈ２，Ｊ３＝８Ｈｚ）　、８．４７　（ＩＨ，ｂ ｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、ｓ、６４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、：：　Ｊ　ｔ＝　２　Ｈ ｚ　）　ｏ　Ｃ，Ｈ，Ｎ６０ｔの元素分析：理論値：Ｃ２４６，８３；Ｈ，ａ、 ４４；Ｎ、３４．１３％；実測値：Ｃ，４６，９６：Ｈ，３，４０；Ｎ、３４． 　００％。

２−メチル−５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール（２，３０ｇ）を１０％ パラジウム／炭（２３０ｇ）を用いて、エタノール（５０ｍｌ）中２９ｐｓｉで １５分間水素化した。混合物を濾過、次いで真空下に蒸発乾個して、無色の固体 として標記化合物（１，５５ｇ）を得た。融点：９７℃。シリカプレート上のジ クロロメタン／メタノール（５：　１）におけるＲ１値：０．４０゜ＩＨＮＭＲ （３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｓ）δ：３．８０　（２Ｈ，広幅共鳴）、４．３８　 （３Ｈ，ｓ）　、６．７８　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＋＝Ｊ＊＝２Ｈｚ、Ｊ３＝８Ｈ ２）　、７．２６　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＋＝Ｊｇ＝８Ｈ２）　、７．４７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝１２＝２Ｈｚ）　、 ７．５１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ、＝２Ｈｚ、Ｊ！＝８Ｈｚ）。

工程ＤＥＮ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −（４−メチルピペラジン−１−イル）−１８−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−撹拌、冷却（４℃）した、５−（３−アミノフェニル）−２−メチル テトラゾール（４１８ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍ　ｌ　）溶液に 、トリホスゲン（２３７ｍｇ）を加えた。トリエチルアミン（３３３μＩ）を加 え、冷浴を除去し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。３−アミノ−１，２ −ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−３８−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例４．５７２ｍｇ）の無水テトラヒド ロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、次いで反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を 蒸発させ、次いで残渣を水（５０ｍ１）および酢酸エチル（８０ｍｌ）に分配し た。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再抽出した（２Ｘ８０ｍｌ）。合わ せた有機物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄、次いで蒸発させ、粗製物を得、ジクロロ メタン→１０％メタノール／ジクロロメタン（勾配）を使用してシリカ上のカラ ムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物をジエチルエーテルで擦り 砕き、無色の固体（５０ｍｇ）を得た。融点：　＞２２５℃（分解）。シリカプ レート上の１０％メタノール／ジクロロメタンにおけるＲｔ値：０．３０゜’Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｍ）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ）　、２．３４− ２．４４　（２Ｈ，ｍ）　、２．４６−２．５２　（２Ｈ，ｍ）　、３゜２０− ３．４５　（４Ｈ。

ｍ）、３．４５　（３Ｈ，ｓ）、４．３４　（３Ｈ，ｓ）、５゜３３　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．６４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．２６−７． ３９　（４Ｈ，ｍ）　、７．５１−７．６２　（３Ｈ，ｍ）　、７．７５　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）　、８．００　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊｌ＝Ｊ！＝２Ｈｚ）、Ｃ ！４ＨｘｓＮ＋ｏＯｘ、０．２Ｃ＜Ｈ＋ｅ０．２．０ＨｚＯの元素分析：理論値 ：Ｃ，５５，３８；Ｈ，６，０９；Ｎ、２６．０４％；実測値：Ｃ，５５，５３ ；Ｈ，５，４３；Ｎ、　２５゜８１％。

実施例１４　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１＝メチル−２−オキ ソ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１８−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ’　−［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フ工工 程Ａ：５−（３−アミノフェニル）−１−メチルテト１０％パラジウム／炭（３ ５ｍｇ）を用いて、■−メチルー５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール（実 施例１３．３５０ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）中２０ｐｓｉで１５分間水素 化した。混合物を濾過し、次いで真空下に蒸発乾個して、灰色の固体として標記 化合物（２２０ｍｇ）を得た。融点：１５６−１５７℃。シリカプレート上のジ クロロメタン／メタノール（５：　１）におけるＲ２値：０゜２３、’ＨＮＭＲ （３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）δ：３゜９２（２Ｈ，広幅共鳴）、４．１６　（ ３Ｈ，ｓ）、６．８６　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＋＝Ｊｚ＝２Ｈ２，Ｊｓ＝８Ｈｚ） 、７．０１　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．０６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＋＝Ｊｚ＝２Ｈｚ）　、７．３２　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ、＝Ｊ’、＝８Ｈｚ）。

工種Ｂ　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１＝メチル−２−オキソ− ５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１８−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ’　−［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フ工撹拌、 冷却（４℃）した、５−（３−アミノフェニル）−１−メチルテトラゾール（２ ２０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、トリホスゲン（１２ ２ｍｇ）を加えた。トリエチルアミン（０，１７５ｍ１）を加え、混合物を４℃ で２０分間撹拌した。３−アミノ−１゜２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４− メチルビペラジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オント リフルオロ酢酸塩（実施例１０．６５０ｍｇ粗製物）を無水テトラヒドロフラン （１０ｍ　ｌ　）中に懸濁した。トリエチルアミン（０，１４５ｍ１）を加え、 得られた赤色溶液をこの予め用意したイソシアネートに４℃で加えた。

添加完了後、冷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。標記化合物を実施 例１３に記載されているように分離し、次いでプロパン−２−オールから再結晶 化して、無色の固体（４０ｍｇ）を得た。融点：＞２１０℃（分解）。

シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ１値： 　０．３０．Ｃｘ、ＨｚｓＮ＋ａＯｚ、０．２ＣｓＨａｄ、１．５Ｈ２０の元素 分析：理論値：Ｃ，５５，９０；Ｈ，６，４０，Ｎ、２６．５０％；実測値：Ｃ ，５５゜９４；Ｈ，６，５２；Ｎ、２６．１２％。

実施例１５　：　Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）　−２，３−ジヒドロ−１３−二トロペン ゾイルクロリド（８，０ｇ）のジクロロメタン（８０ｍ　ｌ　）溶液中でジメチ ルアミンガスを３０分間発泡させた。溶液を水（２Ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、脱水 （硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させて、クリーム色の固体（８，３０ｇ）を得 た。融点：８３−８５℃。シリカプレート上の酢酸エチルにおけるＲ７値：０． ３７゜Ｃ，Ｈ，。

Ｎ、０３の元素分析：理論値二Ｃ，５５，６７；Ｈ，５，１９；Ｎ、１４．４３ ％；実測値：Ｃ，５５，７３；Ｈ，５゜２０；Ｎ、１４．２９％。

工ｕＢ　：　３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド）アニリン １０％パラジウム／炭（０，６０ｇ）を用いて、エタノール（１５０ｍｌ）中４ ０ｐｓｉで、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−ニトロフェニルカルボキサミド（６，００ ｇ）を３０分間水素化した。反応混合物を濾過、蒸発させて、無色の固体（５， ０５ｇ）を得た。融点：８６−８７℃。シリカ上の酢酸エチルにおけるＲｆ値： ０．２２゜Ｃｓ　Ｈｌ　！　Ｎ　！　０の元素分析：Ｃ，６５，８３；Ｈ，７， ３７；Ｎ、１７゜０６％；実測値：Ｃ，６６，０６；Ｈ，’ｙ、２６；Ｎ、１７ ．２８％。

実施例１４に記載されているように、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド） アニリンおよび３−アミノ−１゜２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オントリフル オロ酢酸塩から標記化合物（８８ｍｇ）を得た。

融点：１７２−１７４℃（分解）。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノ ール（５：　１）におけるＲ１値：０゜３７゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ　ｓ）　δ：　２゜３２　（３Ｈ，ｓ）　、２．３３−２．４０　（２Ｈ， ｍ）　、２゜４２−２．　５８　（２Ｈ，ｍ）　、２．　９５　（３Ｈ，ｓ）　 、３゜０８　（３Ｈ，ｓ）　、３．　１８−３．　４０　（４Ｈ，ｍ）　、３゜ ４４　（３Ｈ，ｓ）　、５．　２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６、　６３ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．０２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．　２１　７．　５６　（８Ｈ，ｍ）、ＣｔｓＨ３１Ｎ７０ ３．１．３８ｚＯの元素分析：理論値：Ｃ，５９゜９４：Ｈ，６，７６；Ｎ、１ ９．５７％；実測値：Ｃ１６０、３０；Ｈ，６，４３；Ｎ、１９．　１５％。

実施例１６　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペラジン −１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素 工程Ａ　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−（４−ｔ−プチルオキシ力ルポニルホモピ ペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］〜Ｎ’　−［３−メチルフェニル］工程Ｉ Ｄのピペリジンを１−ホモピペリジン−カルボン酸ｔ−ブチルに取り替えて工程 ＩＡ−Ｇを実行し、半固体として標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ 。

ＣＤＣＩｇ）δ：　１．４４　（９Ｈ，ｓ）　、１．５８−１゜６３　（２Ｈ， ｍ）　、２．２９　（３Ｈ，ｓ）　、３．４１（３Ｈ，ｓ）と重複する３、２０ −３．６０　（８Ｈ，ｍ）　、５゜２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．３ ４−６．３８　（ＩＨ，ｍ）　、６．７５−７．５３　（９Ｈ，ｍ）。

前述の化合物（工程Ａ）およびトリフルオロ酢酸から実施例９に記載されている ようにして標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。融点：１８２−１８５℃（エタノ ール）。中性アルミナプレート上の１０％メタノール／ジクロロメタンにおける Ｒｆ値：０．４２゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：　１．５０− １．９２　（２Ｈ，ｍ）、２．２９　（３Ｈ，ｓ）　、２．７０−３．１０　（ ４Ｈ，ｍ）、３．４２　（３Ｈ，ｓ）　、３．４４−３．６０　（４Ｈ，ｍ）、 ５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．４０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．８０−７．５７　（９Ｈ，ｍ）、ＣＩＩＨ！＠Ｎ＠０！の 元素分析：理論値：Ｃ，６５，６９；Ｈ，６゜７１；Ｎ、１９．９９％；実測値 ：Ｃ，６５，５４；Ｈ。

６．５９；Ｎ、１９．　８５％。

Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペラジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ ’　−［３−メチルフェニル］尿素（実施例１６．７Ｑｍｇ）をメタノール（８ ｍｌ）中に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（２１ｍｇ）、次いで氷酢酸（ ４２μｍ）、さらにホルムアルデヒド（３８％Ｗ／Ｖ溶液３４μｍ）で処理した 。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾個した。得られた固体を飽和 炭酸ナトリウム水およびジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、水性層を ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機物を脱水（硫酸ナトリウム）、次い で蒸発させて、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。融点：１９０−１９２℃（エタ ノール）。中性アルミナプレート上の１０％メタノール／ジクロロメタンにおけ るＲ、値：　０．８０．’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）δ：　１．７ ５−２．０４　（２Ｈ，ｍ）　、２．２９　（３Ｈ，ｓ）、２．３４　（３Ｈ， ｓ）　、２．４８−２．７４　（４Ｈ，ｍ）、３．４２　（３Ｈ，ｓ）　、３． ４４−３．６６　（４Ｈ，ｍ）、５．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６． ３７　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．７５−７．５８　（９Ｈ，ｍ）、Ｃ！４Ｈｓ＠Ｎ　＠ ０　！の元素分析；理論値：Ｃ，６６，３４；Ｈ。

６．９６；Ｎ、１９．３４％；実測値：Ｃ，６６，３０；Ｈ，６，８６；Ｎ、１ ９．１１％。

−イル）−１８−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’　−［３−（Ｎ −エチルカルボキサミド）フェニル〕限薯 工ＷＡＲＮ＝エチルー３−二トロフェニルカルボキサミ撹拌、冷却（０℃）した 、３−ニトロベンゾイルクロリド（１０，０ｇ）の無水ジクロロメタン（１００ ｍｌ）溶液に、水冷エチルアミン（３３ｍｌ）を滴下漏斗から滴下した。添加完 了後、冷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水（２Ｘ５０ ｍｌ）で洗浄、脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させて、固体を得、ジクロ ロメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、無色の結晶固体として標記化合物（ １０，１０ｇ）を得た。融点：１２２−１２３℃。シリカプレート上の酢酸エチ ルにおけるＲ１値＋０．４４゜ＣｏＨ＋ａＮ　ｘＯｓの元素分析：理論値：Ｃ１ ５５，６７；Ｈ，５，１９；Ｎ、１４．４３％：実測値二〇、５６．１１　：Ｈ ，５，２３；Ｎ、１４．６２％。

工程Ｂ：３−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アニリン１０％パラジウム／炭（０ ，７０ｇ）を用いてエタノール（１８０ｍ　ｌ　）中４０ｐｓｉでＮ−ｘチル− ３−ニドＣ７フェニルカルボキサミド（７，０ｇ）を３０分間水素化した。反応 混合物を濾過、蒸発させて、灰色の粘性ゴム状物（５，６２ｇ）を得た。シリカ プレート上の酢酸エチルにおけるＲ３値＋０．３２゜ＣｅＨ＋ｖＮｚＯの元素分 析：理論値：Ｃ，６５，８３；Ｈ，７，３７，Ｎ、１７．０６％；％。

工程Ｃ：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −（４−メチルビペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ’　−［３−（Ｎ−エチルカルボキサミド）フェニル］尿！ ３−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アニリンおよび３−アミノ−１，２−ジヒド ａ−１−メチル−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オントリフルオロ酢酸塩から、実施例１４に記載されてい るようにして標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。

融点：１６１−１６４℃。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（５ ：　１）におけるＲ、値：０．４５゜′ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩ　 ｇ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、２．３１　（３Ｈ，ｓ）　、２ ゜３１−２．６０　（４Ｈ，ｍ）　、３．２０−３．４０　（４Ｈ。

ｍ）　、３．３９−３．４７　（２Ｈ，ｍ）　、３．４５　（３，Ｈ。

ｓ）　、５．３０　（ＩＩ−１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５６　（１Ｈ，ｂｒ、 ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、６．７９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．２２　７． ６８　（９Ｈ，ｍ）、ｌ、ＢＨｓ＋Ｎｖｏｗ、２ＨｚＯ，０，ＩＣ４Ｈ１１０の 元素分析：理論値：Ｃ９５８，５５；Ｈ，６，８６；Ｎ、１８．８２％；実測値 ：Ｃ，５８，４３；Ｈ，６，３５；Ｎ、１８．　５３％。

実施例１９　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−（ピペリジン−１−イル）−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’　−［３−エチルフェニル］尿素 工程Ａ：３−アミノー１．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（ピペリジン−１− イル）−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １．２−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシミド−５−（ピペリジン−１−イル ）−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４００ｍｇ）と５％ロジウム ／炭（４００ｍｇ）とのメタノール（４００ｍｌ）懸濁液を、４０ｐｓｉで、６ ０℃で５時間水素化した。反応混合物を濾過、次いで蒸発乾個して、薄茶色のゴ ムとして標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。

工１ｉｉＢ：Ｎ−３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−イソシアン酸ｍ−エチ ルフェニル（２０６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を、冷却（ ４℃）した、３−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−（ピペリジン− １−イル）−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３８０ｍｇ）の無水 テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を４℃で１時間放置した 。反応混合物を蒸発乾個し、次いで残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（２ ０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｌ）で 再抽出した。合わせた有機物を脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させて、薄 茶色のゴムを得、ジクロロエタン／メタノール（３０：１）を用いてシリカ上の カラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として標記化合物（３２ ０ｍｇ）を得た。融点：　２２２−２２３℃（メタノール）。シリカプレート上 のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ１値：０．６１゜Ｃ１４ ＨＩＩＮ　ｇｏ　！、Ｉ　Ｈｔｏの元素分析：理論値：Ｃ，６５，８８；Ｈ，７ ゜１４；Ｎ、１６．０１％；実測値：ｃ、６６．１１；Ｈ，６，９０；Ｎ、１６ ゜０４％。

実施例２０　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２：　ａ−ジヒドロ−５−（ホモピペリジ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素 工程Ａ：１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル− ３−オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 工程ＩＤのピペリジンをホモピペリジンに取り替えて工ｆｌｌＡ−ＩＥを実行し 、クリーム色の固体として標記化合物（０，７７ｇ）を得た。融点：２１０−２ １２℃（酢酸エチル／ジエチルエーテル）　。ＭＳ、ＣＩ”、ｍ／ｚ３０１　（ Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃｌ８Ｉ（２゜Ｎ４０２の元素分析：理論値：Ｃ１６３，９８；Ｈ ，６，７１；Ｎ、１８．６５％；実測値：Ｃ，６４，０９；Ｈ，６，６０；Ｎ、 １７．９２％。

工程Ｂ：３−アミノー１．２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実“施例１９に記載されているように、５％ロジウム／炭（４＋００ｍｇ）を用 いて前述のオキシム（４００ｍｇ）から櫟、配化合物（３７２ｍｇ）を得た。

工、程Ｃ：Ｎ−ｃａ　（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素 実施例１９に記載されているようにして、３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５− （ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オンおよびイソシアン酸ｍ−１リルから、標記化合物（２２０ｍｇ）を得 た。融点：２１０−２１１℃（メタノール）。

シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ、値： ０．６３゜Ｃ１４ＨＩＩＮ　ｓＯｔの元素分析：理論値：Ｃ，６８，７１，Ｈ， ６，９７，Ｎ、１６．６９％；実測値：Ｃ，６９，１６；Ｈ，７，ＯＯ：Ｎ、１ ６゜８９％。

実施例２１　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’　−［３−エチルフェニル］尿素３−アミノ−１，２− ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−プロピル−３８−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オントリフルオロ酢酸塩（実施例１０に記載され ている手順を用いて調製した）およびイソシアン酸ｍ−エチルフェニルから、標 記化合物（１４０ｍｇ）を得た。融点：　２０３−２０４℃（酢酸エチル）。シ リカプレート上の１０％のメタノール／ジクロロメタンにおけるＲ１値＋Ｏ，４ Ｏ０Ｃ８・Ｈ３４Ｎ・Ｏ！、０．５Ｈ！Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６６，２２ ；Ｈ，７，４８；Ｎ、１７゜８２％；実測値：Ｃ，６６，０６；Ｈ，７，４６； Ｎ、１７．８４％。

実施例２２　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素工程 Ａ：Ｎ−（２−メチルプロピル）アントラニル酸メチル 実施例８に記載されているようにして、アントラニル酸メチルおよびイソブチル アルデヒドから標記化合物を得た。

沸点＝１４５℃（０，３ｍｍＨｇ）（Ｋｕｇｅ　Ｉ　ｒｏｈｒ）。シリカプレー ト上の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：　１）におけるＲ７値二〇、７５゜ 工程Ｂ：１−（２−メチルプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン 実施例１に記載されている方法を用いて、Ｎ−（２−メチルプロピル）アントラ ニル酸メチルから調製した。融点：１７６−１７８℃（ジクロロメタン／ジエチ ルエーテル）。Ｃ＋ｓＨ＋ｅＮ　ｔｏ　２の元素分析：理論値：Ｃ，６７，２２ ；Ｈ，６，９４，Ｎ、１２．０６％；実測値：Ｃ，６７、３５；Ｈ，６，７４； Ｎ、１２．１３％。

工程Ｃ：１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル＞　−１− （２−メチルプロピル）−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１（工程ＣおよびＤ）に記載されている方法を用いて、１−（２−メチル プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２，５−ジオンおよびＮ−メチルピペラジンから調製した。融点：１３４−１ ３６℃（ジクロロメタン／ジエチルエーテル）。

Ｃ１ｍＨ２ＩＮ　ｓＱの元素分析：理論値：Ｃ，６７，７６；Ｈ。

８．３３；Ｎ、１７．８２％；実測値：Ｃ，６８，９８；Ｈ，８，４０；Ｎ、１ ７．９２％。

工程Ｄ：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン −１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル）　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル〕尿素実施例１（ 工程Ｅ）および実施例１０（工程ＡおよびＢ）に記載されている手順を用いて標 記化合物を得た。融点＝２２０−２２２℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。シリ カプレート上の１０％メタノール／ジクロロメタンにおけるＲ、値：０．３５゜ ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：０．７２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ ｚ）、０．７８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０−１．８０　（ＩＨ。

ｍ）　、２．３０　（３Ｈ，、ｓ）、２．３２　（３Ｈ，ｓ）、２゜３０−２． ６０　（４Ｈ，ｍ）　、３．１８−３．４０　（４Ｈ。

ｍ）　、３．３７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝５．Ｊ＊＝１４Ｈｚ）、４、　３１　 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝９．　Ｊｚ＝１４Ｈｚ）　、５゜２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）　、６．　４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．　７１　（ＩＨ，ｓ ）、６．　８４−７．　６０（８Ｈ，ｍ）ｏ　Ｃ２ｇＨｓｓＮｓＯ＊の元素分析 ：理論値：Ｃ１６７，５１；Ｈ，７，４１；Ｎ、１８．１７％；実測値：Ｃ，６ ７、６３；Ｈ，７，２６；Ｎ、ｉｓ、２９％。

実施例２３　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−エチルフェニル］尿素最終 工程にイソシアン酸ｍ〜エチルフェニルを用い、実施例２２に記載されているよ うにして標記化合物を得た。

融点：　２２３−２２４℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。

シリカプレート上の１０％メタノール／ジクロロメタンにおけるＲず値：０．３ ６゜Ｃ１７ＨｓｓＮ　１１０２の元素分析：理論値ＩＣ，６８，０４：Ｈ，７， ６１；Ｎ、１７．６３％；実測値：Ｃ，ｅｓ、４４；Ｈ，７，６４；Ｎ、１７． ８１％。

実施例２４　：　Ｃ−”）　−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペ ラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素 半分取ジニトロベンゾイルロイシン５μカラム［（２５０ｘ８）ｍｍｌを用いて ジクロロメタン（０，８％の酢酸を含む）中の１％メタノールで溶離して、Ｎ− ［３（Ｒ。

５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−２−オキ ソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　− ［３−メチルフェニル］尿素（実施例８）をその二つの鏡像異性体に分離した。

流速＝毎分４ｍｌ、３１Ｑｎｍで紫外検出。分析用ジニトロベンゾイルロイシン ５μカラム［（２５０Ｘ４．６）ｍｍｌ上でジクロロメタン（０，４％の酢酸を 含む）中の５％メタノールで溶離して分析を行つた。流速＝毎分１ｍ１．２５０ ｎｒｒｌ’紫外検出。

遊離塩基に戻し、クリーム色の粉末（２２７ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣＲ，＝ ４．３分。［α］　”、＝−６１，５’　（ｃ＝０．２、メタノール）。Ｌ−酒 石酸塩の融点は、〉１６０℃（分解）（エタノール）であった。

実施例２５　：　（＋）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（４ピル−ＩＨ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素 実施例２４に記載されている手順を用いて、標記化合物の遊離塩基（１８８ｍｇ ）を得た。ＨＰＬＣＲ，＝８．３分。［ａｌ　”Ｄ＝＋６６．５°　（ｃ＝０． ２、メタノール）。Ｌ−酒石酸塩の融点は、〉１５７℃（分解）（エタノール） であった。

３−イル］　−Ｎ’　−［３−エチルフェニル］尿素半分取ジニトロベンゾイル ロイシンＰｉｒｋｌｅカラム［（２５０Ｘ２０）ｍｍｌを用いてジクロロメタン （０゜８％酢酸を含む）中の２％メタノールで溶離して、Ｎ−［３（Ｒ，５）− ２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１−（２−メチ ルプロピル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ’−［３−エチルフェニル］尿素（実施例２３．７００ｍｇ）をその二つの鏡像 異性体に分離した。流速＝毎分２０ｍ１，２８０ｎｍで紫外検出。分析用ジニト ロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム［（２５０ｘ４．６ｍｍ）］上でジク ロロメタン（１％酢酸を含む）中の３％メタノールで溶離して分析を行った。流 速＝毎分１ｍｌ、２５０ｎｍで紫外検出。

遊離塩基に戻し、クリーム色の粉末（２００ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣＲ，＝ ３．４３分。［ａｌ　”ｏ＝−５９゜５°　（ｃ＝０．２、メタノール）。融点 ：＞１１３℃（分解）。

実施例２６に記載されている手順を用いて、標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。

ＨＰＬＣＲ，＝５．６１分。

［α］　”ｏ＝＋５０゜０°　（ｃ＝０．２、メタノール）。

融点：＞１１３℃（分解）。

実施例２８　：　（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１ −イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素 半分数ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム（５μ）［（２５０ｘ２ ０）ｍｍｌを用いて１−クロロブタン（１％酢酸を含む）中の５％メタノールで 溶離して、Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１ −イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素（実施例２０．５００ｍｇ）をそ の二つの鏡像異性体に分離した。流速＝毎分２０ｍ１，３００ｎｍで紫外検出。

分析用ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム（５μ）［（２５０ｘ４ ．６ｍｍ）］上で１−クロロブタン中の５％メタノールで溶離して分析を行った 。

流速＝毎分１．５ｍｌ、２５０ｎｍで紫外検出。

遊離塩基に戻し、無色の固体（１８６ｍｇ）として得た。

ＨＰＬＣＲ，＝４．１分（〉９９％ｅｅ）。［α］　！４．＝−６２，０’　（ ｃ＝０．２、メタノール）。融点＝１７７−１７９℃。塩酸塩の融点は、２０１ −２０４℃（アセトン／酢酸エチル（１：　１）　）であった。［α］！４Ｄ＝ １３９．５’　（ｃ＝０．２、メタノール）　。ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ ｚＯ）δ：　１．３６−２．０８　（８Ｈ。

ｍ）　、２．３０　（３Ｈ，ｓ）、３．４８　（３Ｈ，ｓ）、３゜６５−３．７ ２　（４Ｈ，ｍ）　、５．５４　（ＩＨ，ｓ）　、７゜０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）　、７．１２−７．１７　（２Ｈ，ｍ）、７．２６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ｌ＝Ｊ！＝８Ｈ２）、７．５７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊｌ＝Ｊｌ＝８Ｈ２）　、７． ６４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝１、Ｊ、＝８Ｈｚ）　、７．７８　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ、＝１．Ｊｔ＝８Ｈｚ）　、７．８５　（ＩＨ，ｄｄｄ。

Ｊ＋＝１．Ｊｚ＝Ｊｓ＝８Ｈｚ）ｏ　Ｃ＊４Ｈ２＊Ｎ５Ｏｚ、ＨＣＩ。

０．７５ＨｚＯの元素分析：理論値：Ｃ，６１，４０；Ｈ。

６．７６；Ｎ、１４．９２％：実測値：Ｃ，６１，３８；Ｈ，６，５０；Ｎ、１ ４．８２％。

−メチルフェニル］尿素 実施例２８に記載されている手順を用いて、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。

ＨＰＬＣＲ，＝９．９分（９９％ｅｅ）。［（２Ｆ　！４ｏ＝＋６３．　５°　 （ｃ＝０．２、メタノール）。融点：１７２−１７５℃。塩酸塩の融点は、１９ ５−１９９℃（アセトン）であつた。［α］１４Ｄ＝＋１４０．２°　（ｃ＝０ ．２、メタノール）。Ｃ！４８　！ＩＮ　ＩＱ　ｌ。

ＨＣｌ、Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ，６０，８１；Ｈ，６，８１；Ｎ、１４．７７％ ；実測値：Ｃ，６１，０９；Ｈ，ａ。

６９；Ｎ、１４．４３％。

−Ｎ’　−［３−トリフルオロメチルフェニル］尿素工程Ａ：３−アミノ−１， ２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−３Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オントリフルオロ酢酸塩１．２−ジヒドロ−１ −メチル−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−３−オキシミド−３８− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例４、実施例１に記載されている手 順を用いて調製、３２０ｍｇ）を氷酢酸（１０ｍｌ）中に溶解した。トリフルオ ロ酢酸（０，１６ｍ１）を加え、溶液を４０℃に温めた。活性亜鉛粉末（Ｆ　ｉ 　ｅ　ｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ、１９６７、Ｖｏｌｕｍｅｌ、１２７６． １６６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間撹拌した。混 合物を冷却、蒸発乾個し、トルエンと共沸して、粗なアミントリフルオロ酢酸塩 を得、次工程で使用した。

工程Ｂ　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ’−［３−トリフルオロメチルフェニル］尿素実施例１に記載さ れている手順を用いて、前述のアミンの遊離塩基（トリフルオロ酢酸塩から得ら れた）およびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルから、標記化合物（ ３８２ｍｇ）を得た。融点：　２４８−２５０℃（分解）（メタノール）。シリ カプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ、値：０． ３７゜Ｃ！３Ｈ＊ｍＦｓＮｉＯｚの元素分析：理論値：Ｃ，５８，２２；Ｈ。

５．３１；Ｎ、１７．７１；Ｆ、１２．０１％；実測値：Ｃ，５８，６５；Ｈ， ５，３３；Ｎ、１７．９２；Ｆ、１１、６９％。

実施例３１　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ’　−フェニル尿素 実施例１に記載されている手順を用いて、３−アミノ−１，２−ジヒドロ−１− メチル−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−オンおよびイソシアン酸フェニルから、標記化合物（１５０ｍｇ） を得た。融点：１４８−１５０℃（メタノール／ジエチルエーテル）。シリカプ レート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ、値：０．１９ ．Ｃ！ｚＨ＊ｓＮ＊ｏｚ、ｏ、７５ＨｚＯの元素分析：Ｃ，６２，９１、Ｈ，６ ，６０；Ｎ、２０．０１％：実測値：Ｃ，６２゜６７；Ｈ，６，４８；Ｎ、２０ ．０５％。

実施例３２　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペ ラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’　−［３−トリフルオロメチルフェニルコ尿素工程Ａ： ３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１ −プロピル−３Ｈ−１゜１．２−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１− イル）−３−オキシミド−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −オン（４４０ｍｇ）を氷酢酸（１０ｍｌ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（ ０，６７ｍ１）を加え、溶液を４０℃に温めた。活性亜鉛粉末（Ｆｉｅｓｅｒ　 ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ、１９６７、Ｖｏｌｕｍｅｌ、１２７６．５６７ｍｇ）を 加え、混合物を４０℃で１０時間撹拌した。混合物を、冷却、濾過、次いで蒸発 乾個し、トルエンと共沸して・、粗なアミントリフルオロ酢酸塩を得、次工程で 使用した。

工程Ｂ　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジ ン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ’　−［３−トリフルオロメチルフェニル］尿素実施例１に記 載されている手順を用いて、前述のアミンの遊離塩基（トリフルオロ酢酸塩から 得られた）およびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルから標記化合物 （１８５ｍｇ）を得た。融点：　２２０−２２２℃（酢酸エチル）。シリカプレ ート上のジクロロメタン／メタノール（９：１）におけるＲ７値：０．２０゜Ｃ ｔｉＨｔ＊ＦｓＮｓＯ！の元素分析：理論値：Ｃ，５９，７５；Ｈ，５，８２、 Ｎ、１６．７２；Ｆ、１１．３４％：実測値：Ｃ，５９゜７４；Ｈ，５，９７； Ｎ、１６．５５；Ｆ、１１．１３％。

実施例３３　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペ ラジン−１−イル）−２−オキソ−１工程Ａ：３−アミノ−１，２−ジヒドロ− ５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１−プロピル−３Ｈ−１゜４−ベン ゾジアゼピン−２−オントリフルオロ酢酸塩１．２−ジヒドロ−５−（４−メチ ルビペラジン−１−イル）−３−オキシミド−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン（２，０ｇ）を氷酢酸（３５ｍｌ）中に溶解した。ト リフルオロ酢酸（４，６８ｍ１）を加え、溶液を４０℃に温めた。活性亜鉛粉末 （Ｆ　ｉ　ｅ　ｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ、１９６７、Ｖｏｌｕｍｅｌ、１ ２７６．　３．　９７　ｇ）を加え、混合物を４０℃で５時間撹拌した。混合物 を、冷却、濾過、次いで蒸発させて、粗なアミントリフルオロ酢酸塩を得、次工 程で使用した。

実施例１４工程Ｂに記載されているように、前述のアミンの遊離塩基（トリフル オロ酢酸塩から得られた）、５−アミノインダンおよびトリホスゲンから標記化 合物（６５ｍｇ）を得た。融点：１７０−１７１℃（メタノール）。

シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ、値： ０．３０゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）δ０．７７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１゜３５−１．５５　（ ２Ｈ，ｍ）　、２．０−２．１　（２Ｈ，ｍ）、２．３３　（３Ｈ，ｓ）　、２ ．３−２．４　（２Ｈ，ｍ）、２．４４−２．５６　（２Ｈ，ｍ）　、２．８− ２．９　（４Ｈ。

ｍ）　、３．２０−３．３５　（４Ｈ，ｍ）　、３．５０−３゜５８　（ＩＨ， ｍ）　、４．３１−４．４０　（ＩＨ，ｍ）　、５゜２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８ Ｈｚ）　、６．３７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．４４　（ＬＨ，ｓ）　 、７．０３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７゜２４−７．２９　 （２Ｈ，ｍ）、７．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４６−７．５５　（ ２Ｈ，ｍ）、ＭＳ、ＣＩ’、ｍ／ｚ＝４７６゜ＣｘｔＨｓａＮ　ｓｏ　！、　Ｈ ！Ｏ（Ｄ元素分析：理論値：Ｃ，６６，０９；Ｈ，７，１６；Ｎ、１７．３０％ ；実測値：Ｃ，６５，８３；Ｈ，７，３７；Ｎ、１７゜０６％。

３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１ −プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例３３．２．９ ６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）撹拌溶液に、ＢＯＣ−〇−フェ ニルアラニン（２，６１ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，３３ ｇ）　、１−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド 塩酸塩（１，８９ｇ）およびトリエチルアミン（１，３７ｍ１）を加えた。室温 で１５分間撹拌した後、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、次いで酢 酸エチル（４Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウム飽和 溶液で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）、蒸発乾個し、得られた茶色の油状物を 、５％メタノール／ジクロロメタン→１０％のメタノール／ジクロロメタンを使 用してシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物 （５，２８ｇ）を、０℃で、塩化水素ガスで飽和した酢酸エチル（１００ｍｌ） で処理し、０℃で１時間撹拌した。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨ＝ ９に塩基性化し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（４Ｘ１００ｍｌ）で再 抽出した。合わせた有機物を脱水（硫酸ナトリウム）し、メタノール／ジエチル エーテルから、より極性の大きい（シリカ薄層クロマトグラフィーにより）ジア ステレオマーを結晶化して、薄茶色の固体（４６Ｑｍｇ）を得た。融点＋１５２ −１５３℃。ソリカプレート上のジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９ 二１　：　０゜１）におけるＲ１値：　０．５０．ＨＰＬＣ（Ｓｐｈｅｒ　１ｓ ｏｒｂ　０ＤＳ２カラム、２５％アセトニトリル／水中の０．２％トリエチルア ミンの７５％、オルトリン酸によりｐＨ３に酸性化）：Ｒ，５，０９分、９９． ５％。ｌ）（ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：０．６８（３Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２０−１．２９　（ＩＨ。

ｍ）　、１．３７−１．４４　（ＩＨ，ｍ）　、２．１９　（３Ｈ。

Ｓ）　、２．２５−２．３５　（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２゜４８　（２Ｈ，ｍ ）　、２．５９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝９．Ｊ！＝１３Ｈｚ）　、３．００　（ ＩＨ，ｄｄ、ＪＩ＝４．Ｊ！＝１３Ｈｚ）　、３．１０−３．３０　（４Ｈ，ｍ ）　、３．４７（ＩＨ，ｄｄ、ＪＩ＝４Ｈ２，Ｊ！＝９Ｈ２）、３．６０−３． ６８　（ＩＨ，ｍ）　、４．１９−４．２８　（ＩＨ，ｍ）、４．９７　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ）　、７．３６−７．４ ２　（ＩＨ，ｍ）　、７．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．６３−７． ６６　（２Ｈ。

ｍ）　、８．７６　（ＩＨ，、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ｏ　Ｃｍ＠Ｈ３４Ｎ＃０、の元 素分析：理論値：Ｃ，６７，５１；Ｈ，７，４１；Ｎ、１８．１７％；実測値： Ｃ，６７，６２；Ｈ，７゜２４；Ｎ、１８．　１７％。

工程Ｂ　：　（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン− １−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［５−インダニル］尿素 前述のジアステレオマーアミド（０，４１ｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ ）撹拌溶液に、イソチオシアン酸フェニル（１１７μＩ）を加え、次いで４０℃ で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンからジクロロメタン ／メタノール／アンモニア（２０：１：０．１）への勾配溶離を使用してシリカ 上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、チオ尿素（０，５３ｇ） を得た。

この固体チオ尿素（０，５３ｇ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、混合 物を室温で４０分間撹拌した。混合物を蒸発乾個し、残渣を水（５０ｍｌ）中に 溶解、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄、次いで水性層を凍結乾燥し、トル エンと共沸して、ホモキラルアミントリフルオロ酢酸塩（０，５４ｇ）を得、粗 製物のまま使用した。

実施例１４工程Ｂに記載されているように、前述のホモキラルアミンの遊離塩基 （トリフルオロ酢酸塩から得られた）、５−アミノインダンおよびトリホスゲン から、混合物を確実にｐＨ＝９にした状態で、（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ −５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１８ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’−［５−インダニル］尿素（ １７０ｍｇ）を得た。融点：　＞１５２°。ＨＰＬＣ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　 ０ＤＳ２カラム、５０％アセトニトリル／水中の０．２％トリエチルアミンの５ ０％、オルトリン酸によりｐＨ３に酸性化’）　：Ｒｔ：ｆ３．９分、〉９９％ 。キラルＨＰＬＣ（Ｐｉ　ｒｋｌｅジニトロベンゾイルロイシンカラム、ジクロ ロメタン（１％酢酸を含む）中の３％メタノール溶液：９８．６％ｅ　ｅ、［（ Ｚ］　”ｏ＝−７１，５”（ｃ＝０．２、メタノール）、Ｃ＊ｔＨｓ＜Ｎ５Ｏｔ （’）元素分析：理論値：Ｃ，６８，３３；Ｈ，７，２２；Ｎ、１７．７１％； 実測値：Ｃ，６８，２５；Ｈ，７，１６；Ｎ、’１７゜８５％。

実施例３５　：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）　−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビ ペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ’　−［３−プロピルフェニル］尿素工程Ａ：３−プロ ピルアニリン 無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解した、３−二トロベンズアルデヒド （５，０ｇ）、エチルトリフェニル臭化ホスホニウム（１４，７４’ｇ）および １８−クラウン−６（５０ｍｇ）の撹拌、冷却（４℃）溶液に、カリウムｔ−ブ トキシド（４，７２ｇ）を５分かけて加えた。添加完了後、反応混合物を４℃で ３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。２Ｍの塩酸（１００ｍｌ）を加え、有 機層を分離し、水（２８１００ｍｌ）で洗浄、脱水（硫酸ナトリウム）、次いで 蒸発させて、オレンジ色のゴム状物（１５，７ｇ）を得、酢酸エチル／石油エー テル（６０−８０）［５：　１］を使用してシリカ上のカラムクロマトグラフィ ーによって精製し、オレンジ色の油状物として３−ニトロ−プロペン−１−イル ベンゼン（５，１０ｇ）を得た。シリカプレート上の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン （１：　１）におけるＲ、値：Ｏ，６Ｓ。

３−ニトロ−プロペン−１−イルベンゼン（５，１０ｇ。

０．０３１３ｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中の１０％パラジウム／炭（ ５００ｍｇ）上４５ｐｓ　ｉで２０時間水素化した。反応混合物を濾過、次いで 蒸発乾個して、黄色油状物を得、真空下に蒸留した。無色の油状物として３−プ ロピルアニリン（３，４０ｇ）を得た。沸点＝１２０℃（０，６ｍｍＨｇ１Ｋｕ ｇｅ　ｌ　ｒｏｈｒ）、シリカプレート上の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：　 １）におけるＲ７値：０．４９゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ： ０．９３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ，セクステット、Ｊ＝８ Ｈｚ）　、２．５０　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、３．８２　（２Ｈ，広幅共鳴）、６．５３−６．６２　（ ３Ｈ，ｍ）　、７．０７　（ＩＨ，ｄｄ、ＪＩ＝Ｊ＊＝８Ｈｚ）。

工程Ｂ　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ’−［３−プロピルフェニル］尿素実施例１４工程Ｂに記載 されているように、３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジ ン−１−イル）−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ トリフルオロ酢酸塩から得られた）、３−プロピルアニリンおよびトリホスゲン から標記化合物（２５Ｏｍｇ）を得た。融点：２００−２０１℃（酢酸エチル／ ｎ−ヘキサン）。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１） におけるＲ３値：０．２２゜ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ）δ：Ｑ、 ７７　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ−７Ｈｚ）　、０．９１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１゜３５−１．６６ 　（４Ｈ，ｍ）　、２．３６　（３Ｈ，ｓ）　、２゜３６−２．６５　（６Ｈ， ｍ）　、３．２０−３．４０　（４Ｈ。

ｍ）　、３．５１−３．５９　（ＩＨ，ｍ）　、４．３１−４゜３９　（ＩＨ， ｍ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ）　、６．８２−７．５４（９Ｈ，ｍ）ｏ　Ｃ＊ｔＨｓ＠ＮｓＯ＊、０．２ ５ＨｘＯの元素分析：理論値：Ｃ，６７，４０；Ｈ，７，６５；Ｎ、１７゜４７ ％；実測値：Ｃ，６７，４０；Ｈ，７，５１；Ｎ、１７．８０％。

実施例３６　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ ピペラジン−１−イル）−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素 実施例９工程Ｂに記載されているように、Ｎ−［３（Ｒ。

５）−５−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル〕尿素（１−ピペラジンカルボン酸ｔ− ブチルおよび１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２，５−ジオンから調製；実施例９工程Ａ）から標記化合物（ ３゜０７ｇ）を得た。融点：１３１−１３４℃。ＭＳ、ＣＩ”。

ｍ／ｚ−４３５（Ｍ十Ｈ）’。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール （９：　１）におけるＲ１値：ｏ、１１゜Ｃｚ４ＨｓｏＮｓＯｚ０．　７５１（ ｔＱ１７）元素分析二理論値二Ｃ，６４，３４；Ｈ，７，０９；Ｎ、１８．７６ ℃％；実測値：Ｃ，６４，３２；Ｈ，’ｙ、　２１　；Ｎ、　１８．７１％。

実施例３７　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−エチルピペ ラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素Ｎ−［３（Ｒ，５）− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）−１−プロピル −ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３」イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェ ニル］尿素（９４ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）撹拌溶液に、シアノホウ水素 化ナトリウム（２７ｍｇ）、氷酢酸（５４μｌ）およびアセトアルデヒド（３６ μｍ）を加えた。室温で４５分間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタ ンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機層を分離し、水性層を ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機物を脱水（硫酸ナトリウム）、次い で蒸発乾個して、粗製物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化した（８ ０ｍｇ）。融点：１６５−１６８℃。

シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ１値： ０．４３゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）δ：０．７７　（３Ｈ，ｔｏ　Ｊ＝７Ｈｚ）、１゜１４　（３Ｈ， ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．２６−１．６０　（２Ｈ，ｍ）　、２．２９　（３Ｈ ，ｓ）、２．４０−２．７６（６Ｈ，ｍ）　、３．１２−３．４６　（４Ｈ，ｍ ）　、３．５０−３．６０　（ＬＨ，ｍ）　、４．５０−４．６３　（ＩＨ。

ｍ）　、５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７ Ｈｚ）　、６．７８−７．６０　（９Ｈ，ｍ）。

Ｃｔｓ）１口Ｎａ０ｚ、０．５Ｈ１０の元素分析二理論値：Ｃ１６６，２２；Ｈ ，７，４８；Ｎ、１７．８２％；実測値：Ｃ，６６，０６；Ｈ，７，５０；Ｎ、 １７．９５％。

実施例３８　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５−（ ４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル〕尿素実施 例８および３３に記載されている手順を用いて、５−メチルアントラニル酸メチ ル（融点：６２℃（水）、５−メチルアントラニル酸から調製）から標記化合物 を得た。

融点：１２７−１３０℃。ＭＳ、　ｍ／　ｚ　＝　４６２　（Ｍ”）。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ：０．６８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ）　、１．１４−１．４０　（２Ｈ。

ｍ）、２．１９　（３Ｈ，ｓ）、２．２２　（３Ｈ，８）、２゜２４−２．４８ 　（７Ｈ，ｍ）　、３．０４−３．２４　（４Ｈ。

ｍ）、３．５８−３．６２　（ＩＨ，ｍ）　、４．２０−４゜２５　（ＩＨ，ｍ ）　、４．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、７．０２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ）　、７．０４−７．１２　（２Ｈ，ｍ）　、７．１６　（ＩＨ，ｓ ）、７．３３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７゜４６　（ＩＨ；　ｄｄ、Ｊ＋＝ ２．　Ｊ＊＝８Ｈｚ）　、７．　５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、８．８０　 （ＬＨ，Ｓ）、Ｃ！＠ＨｓｎＮｓＯｚ、０．７ＨｚＯの元素分析：理論値：Ｃ， ５５゜７２：Ｈ，７，５１；Ｎ、１７．６９％；実測値：Ｃ１６５、７４：Ｈ， ７，３１；Ｎ、１７．　６４％。

実施例３９７Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−ｉ、４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ’　−［３−（アセチルアミノ）フェニル］尿素３−アミノ −１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−プロピル −３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（トリフルオロ酢酸塩から得られ た）、ｍ−アセトアミドアニリンおよびトリホスゲンから、標記化合物を得た。

融点：１７２−１７４℃−Ｃｘ＊Ｈ５ｓＮ７０！、０．５ＨｔＯの元素分析：理 論値：Ｃ，６ｊ、３８；Ｈ，６，８５；Ｎ、１９．５９％；実測値：Ｃ，６２゜ ２５；Ｈ，６，７１；Ｎ、１９．３１％。

実施例４０　：　（＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジ ンー１−イル）−２−オキソ−１−プロ実施例３４に記載されているように、鏡 像異性体として純粋な３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラ ジン−１−イル）−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン トリフルオロ酢酸塩（実施例３４）、ｍ−（メチルアミノカルボニルアミノ）ア ニリン（ｍ−ニトロアニリンから調製）およびトリホスゲンから標記化合物を得 た。融点：１９３−１９６℃。［α］ｏ＝＋４３°　（ｃ＝０．２、メタノール ）。ＣｔｓＨｓａＮ　ｓＯ、。

０．４ＨｚＯ，０，４Ｃ４ＨＩＯ！の元素分析：理論値：Ｃ１６０，３８；Ｈ， ６，９８；Ｎ、２０．４１％；実測値：Ｃ，６０，５９；Ｈ，ｅ、６９；Ｎ、２ ０．８０％。

実施例４１　：　（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジ ン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ’　−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素実施例３４に 記載されているように、鏡像異性体として純粋な３−アミノ−１，２−ジヒドロ −５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オントリフルオロ酢酸塩（実施例３４）、ｍ−（ジメチル アミノ）アニリンおよびトリホスゲンから、標記化合物を得た。融点：１３４− １３６℃。

［α］、＝−７３°　（ｃ＝０．１、メタノール）。Ｃ＊ｍＨｍＩＮＴＯ！、０ ．５８！０の元素分析：理論値：Ｃ，６４，１７；Ｈ，７，４６；Ｎ、２０．１ ５％；実測値：Ｃ，６４゜２８；Ｈ，７，１７：Ｎ、２０．０６％。

実施例４２　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−８−メチル−５−（ ４−メチルビペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素実施 例８および３３に記載されている手順を用いて、４−メチルアントラニル酸メチ ル（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

１９ｆ６８．１１．５００）から標記化合物を得た。融点：１８４９−１９１℃ 。ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６３　（Ｍ＋Ｈ）”。ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、 　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）δ：０．６７’（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１． １６−１．３６　（２Ｈ。

ｍ）　、１．３８−１．４７　（２Ｈ，ｍ）　、２．１６　（３Ｈ。

ｓ）　、２．２１　（３Ｈ，ｓ）　、２．２５−２．３３　（２Ｈ。

ｍ）、２．３８　（３Ｈ，ｓ）、３．１３　（４Ｈ，ｂｒ、　ｓ）、３．５９− ３．６７　（１８，ｍ）　、４．　１９−４．２７（ＩＨ，ｍ）　、４．９２　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６゜７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、６．９ ９−７．２１　（５Ｈ，ｍ）　、７．　４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７ ．　４７（ＩＨ，ｓ）　、８．　８０　（ＩＨ，ｓ）　。

−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素１−メチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（実施例１．５゜０ｇ ）の撹拌懸濁液に、五塩化リン（６，７４ｇ）のジクロロメタン（３６０ｍｌ） 溶液を滴下した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた泡状物を 新鮮なジクロロメタン（２００ｍｌ）中に再溶解し、４℃に冷却（氷ｒ浴）し、 ヘプタメチレンイミン（Ｌｏｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を滴下し た。冷浴を除去し、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素カリ ウム飽和溶液（３００ｍｌ）で洗浄、脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させ て、ゴム状物（９，９５ｇ）を得た。

このゴム状物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（５０：１：０．５ から２０：１：０．５）の勾配溶離を使用してシリカ上のカラムクロマトグラフ ィーによって精製した。目的生成物をジエチルエーテルからガラス状固体（５， ９０ｇ）として得た。融点：〉６０℃。シリカプレート上のジクロロメタン／メ タノール（９：　１）におけるＲ、値：Ｏ，３Ｏ０’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ５）δ：　１．４２−１．８０　（ＩＯＨ，ｍ）　、３．３４（３Ｈ， ｓ）　、３．４０−３．６０　（４Ｈ，ｍ）と重複する３、５１　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１２Ｈｚ）　、４．２５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、７．２２−７．５２　（４Ｈ，ｍ）。

Ｃ＋ｔＨｚｓＮｓＯの元素分析；理論値：Ｃ，７１，５４：Ｈ。

８．１２；Ｎ、１４．７２％；実測値：Ｃ，７１，９１；Ｈ，７，６８；Ｎ、１ ５．００％。

工程Ｂ＋ｌ、３−ジヒドロ−２Ｈ−５−（ヘプタメチレンイミン−１−イル）− １−メチル−３−オキシミド−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン 撹拌、冷却（−２０℃）した、上記のベンゾジアゼピン（４，０ｇ）の無水トル エン（１００ｍｌ）懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド（４，２８ｇ）を、窒素 雰囲気下に少量ずつ加えた。−２０℃で２０分間撹拌した後、亜硝酸イソペンチ ル（２，２５ｍ１）を滴下し、反応混合物を一２０℃で２時間撹拌した。混合物 を酢酸エチル（８０ｍｌ）とクエン酸（２，９４ｇ）とを含む水溶液（８０ｍｌ ）で処理した。反応混合物を室温に温めながら撹拌し、次いで炭酸カリウムでｐ Ｈ＝７に塩基性化した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３Ｘ８０ｍｌ） で再抽出した。合わせた有機物を脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させて、 半固体を得、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：　１）から結晶化して、薄茶 色の固体としてオキシム（２，３０ｇ）を得た。融点：１７６−１７８℃。シリ カプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ９値二〇。

５６１０．５２　（Ｅ／Ｚ異性体）　。ＭＳ、ＣＩ’、ｍ／ｚ＝３１５　（Ｍ十 Ｈ）″。ＣＩ？８２１Ｎ　４０２の元素分析：理論値：Ｃ，６４，９５；Ｈ，７ ，０５；Ｎ、１７．８２％；実測値：Ｃ，６４，６３；Ｈ，６，９８：Ｎ、１７ ．３１％。

前述のオキシム（０，５０ｇ）を、メタノール（５０ｍｌ）中の５％ロジウム／ 炭（０，５０ｇ）上で、４０ｐｓｉ、６０℃で５時間水素化した。反応混合物を 濾過、次いで蒸発乾個して、薄茶色のゴムとして標記アミン（０，４７ｇ）を得 、直ちに次工程で使用した。

工程Ｄ：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５＝（ヘプタメチレンイミン −１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素 冷却（４℃）した、３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−５−（ ヘプタメチレンイミン−１−イル）−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン（０゜４７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ ）溶液に、イソシアン酸ｍ−トリル（０，２０ｍ１）を加えた。４℃で１時間放 置した後、溶液を蒸発乾個し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に再溶解し、次 いで水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発 させて、黄色のゴム状物を得、ジクロロメタン／メタノール（５０：１から２５ 　：　１）勾配を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。無色の 固体として標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。融点：１９３−１９４℃（ジクロ ロメタン／ジエチルエーテル（１；１））。シリカプレート上のジクロロメタン ／メタノール（９：　１）におけるＲ、値：０．６８゜ＭＳ、ＣＩ”、ｍ／ｚ＝ ４３４　（Ｍ＋１−１）”。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ：１． ４５−１．９０　（ＩＯＨ，ｍ）　、２゜２９　（３Ｈ，ｓ）　、３．３０−３ ．６５　（４Ｈ，ｍ）と重複する３、４０　（３Ｈ，ｓ）、５．２４　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．８１−７． ５１　（９Ｈ，ｍ）　。ＣｚｓＨｓ＋ＮｂＯ２，０，７ＣＨＩＣＩ、の元素分析 ：理論値：Ｃ，６２，６１；Ｈ，６，６２；Ｎ、１４．２１％；実測値：Ｃ，６ ２，７３；Ｈ，６゜３０；Ｎ、１４．　５３％。

−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−実施例４３に記載され ているように、１−プロピル−１゜２．３．４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（実施例８）およびピペラジンから標記化合 物を得た。塩酸塩の融点は２６４−２６８℃であった。Ｃｌ７Ｈ２３Ｎ３０．Ｈ Ｃ１，０，２５ＨａＯの元素分析：：理論値；ｃ、６２．５７；Ｈ，７，５７； Ｎ、１２．８７％：実測値；ｃ、６２．７６；Ｈ，７，３９；Ｎ、１２゜８６％ 。

［３−メチルフェニル］尿素 実施例４３に記載されているように、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−５−（ピペリジ ン−１−イル）−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンから標記 化合物を得た。塩酸塩の融点は２２７℃（ジクロロエタン／ジエチルエーテル） であった。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけ るＲＩ値：０．７０゜ｔＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｍ）δ：　０．７９ 　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．３６−１．８０　（８Ｈ，ｍ）　、２゜３０　（３Ｈ ，ｓ）　、３．１０−３．４０　（４Ｈ，ｍ）　、３゜５０−３．６０　（ＩＨ ，ｍ）　、４．３０−４．４０　（ＩＨ。

ｍ）　、５．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．４０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ ＝８Ｈｚ）　、６．６０　（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）　、６゜８０　７．６０　（８ Ｈ，ｍ）ｏ　ＣｚｉＨｓ＋Ｎ５Ｏｚ、０．７５ＨＣＩの元素分析：理論値：Ｃ， ６５，１５；Ｈ，６，９４；Ｎ、１５．１９％；実測値：Ｃ，６５，０１；Ｈ， ７゜０７；Ｎ、１５．０５％。

実施例４５　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−８−ジメチルアミノ −５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１８ −１，４−ペンゾクアゼビンー３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］ 尿素 工程Ａ：４−ニトローＮ−プロピル−アントラニル酸メ二酋 ４−ニトロアントラニル酸メチル（４−ニトロアントラニル酸から調製、１４． ２ｇ）のメタノール（６００ｍｌ）撹拌懸濁液に、プロピオンアルデヒド（５， ０４ｇ）、次いで氷酢酸（７，２ｍ１）を加えた。シアノホウ水素化ナトリウム （４，５６ｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにプロピオ ンアルデヒド（５，０４ｇ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（４，５６ｇ） を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ残渣を酢酸エチルお よび１０％炭酸カリウム溶液に分配した。有ｉ機層を分離し、水性層を酢酸エチ ル（２Ｘ１００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウム飽和溶液 で洗浄、次いで脱水（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、粗製物を贋、１０％ジエ チルエーテル／石油エーテル（６〇−８０Ｊ）を使用してシリカ上のカラムクロ マトグラフィーによって精製し、目的生成物（３，４２ｇ、２０％）を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　）が０．９８ （３Ｈ，ｔ）　、１．６６　（２Ｈ，セクステット）、３．２６　（２Ｈ，ｄｑ ）　、３．　８６　（３Ｈ，ｓ）　、７．　３３　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．　４ ６　（ＩＨ，ｄ）、７．　８８　（ＩＨ，ｔ）、８．　０４　（ＩＨ，ｄ）　。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−２８−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ８−ニトロ−１−プロピル−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例８に記載されているように、前述のアントラニル酸から標記化合物を得た 。ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２゜ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：０．６８　（３Ｈ，ｔ）　 、１．１４−１．５４　（２Ｈ，ｍ）、２．２２　（３Ｈ，ｓ）、２．２４−２ ．５６　（４Ｈ，ｍ）　、３．０６−３．４０　（４Ｈ，ｍ）、３．４４　（Ｉ Ｈ，ｄ）　、３．６８　（ＩＨ，ｍ）　、４．０４　（ＩＨ，ｄ）　、４．２６ 　（ＩＨ，ｍ）　、７．７４　（ＩＨ。

ｄ）、８．１０　（ＩＨ，ｄｄ）　、８．３４　（ＩＨ，ｄ）。

工程Ｃ：ｌ、３−ジヒドロー８−ジメチルアミノ−２Ｈ−５−（４−メチルビペ ラジン−１−イル）−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン上記 のベンゾジアゼピン（２，６４ｇ）を、５０Ｄｓ　ｉで、メタノール（５０ｍｌ ）中の５％パラジウム／炭（１００ｍｇ）上で、３時間水素化した。反応混合物 を濾過、次いで蒸発乾個して、粗なアミンを得、ジクロロメタン中の０．５％ア ンモニア１５％メタノールを使用してシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ って精製し、８−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−５−（４−メチルビペラジ ン−１−イル）−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２，１ ０ｇ）を得た。

このアミン（１，６８ｇ）とパラホルムアルデヒド（１゜６０ｇ、５３ｍｍｏｌ ）の氷酢酸（５０ｍｌ）撹拌懸濁液に、シアノホウ水素化ナトリウム（１６８ｇ ）を加えた。

反応混合物を室温で２日間撹拌し、さらにｐＨ＝１１になるまで２５％水酸化ナ トリウム溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた 有機物を脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させて、泡状物として標記化合物 （１，６４ｇ）を得た。菖ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　 ｓ　）δ：　０．６８　（３Ｈ，ｔ）　、１゜１６−１．５０　（２Ｈ，ｍ）　 、２．１６　（３Ｈ，ｓ）　、２゜２０−２．４８　（４Ｈ，ｍ）　、２．９６ 　（６Ｈ，ｓ）　、３゜０４−３．２０　（４Ｈ，ｍ）　、３．３７　（ＩＨ， ｄ）　、３゜４６−３．　６４　（ＩＨ，ｍ）　、３．　８８　（ＩＨ，ｄ）　 、４゜１０−４．　２８　（ＩＨ，ｍ）　、６．　６４　（２Ｈ，ｍ）　、７゜ ２６　（ＬＨ，ｄ）　。

工程Ｄ　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−８−ジメチルアミノ−５− （４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素実 施例８に記載されているように、前述のベンゾジアゼピンから標記化合物を得た 。塩酸塩の融点は２１４℃であった。ＭＳ、ＣＩ”、ｍ／ｚ＝４９２　（Ｍ＋Ｈ ）”。ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤｚＯ）δ：Ｑ、７４　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．４２−１．６８　（２Ｈ，ｍ）　、２．３０　（３Ｈ，ｓ ）、３．０３　（３Ｈ，ｓ）、３．１２　（６Ｈ。

ｓ）　、３．３０−４．１．０　（９Ｈ，ｍ）　、４．３０　（ＩＨ。

ｍ）、５．５６　（１１４，ｓ）、６．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、６ ．９０　（ＬＨ，、ｄｄ、Ｊｌ＝２．Ｊ！＝９Ｈｚ）、７．０４　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．１８　（２Ｈ。

ｍ）　、７．２８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１＝Ｊｚ＝９Ｈｚ）　、７゜５２　（ＬＨ ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例４６　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５実施例１４工程Ｂに 記載されているように、３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン −１−イル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび ５−アミノインダンから標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。融点：＞１３０℃（ ジクロロメタン）。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１ ）におけるＲ２値＋　０．５０゜ＭＳ、ＣＩ”、ｍ／ｚ＝４４６　（Ｍ十Ｈ）” 。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ：１゜４０−１．８０　（８Ｈ， ｍ）　、１．９９−２．０８　（２Ｈ。

ｍ）　、２．８０−２．８７　（４Ｈ，ｍ）　、３．３４−３゜４６　（７Ｈ， ｍ）　、５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．３３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８ Ｈｚ）　、６．７４　（ＩＨ，ｓ）、７．０１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝２Ｈｚ、 Ｊ１＝８Ｈｚ）、７．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．２０−７．３２ （３Ｈ，ｍ）　、７．４５−７．５１　（２Ｈ，ｍ）　。Ｃ＊＊Ｈ３ＩＮＳＯ□ 、０．７ＣＨｚＣ１ｚの元素分析二理論値：Ｃ３６３，５０：Ｈ，６，４７：Ｎ 、１３．８７％；実測値：Ｃ１６３、３７；Ｈ，６，４３：Ｎ、１３．　９３％ 。

実施例４７　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン −１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素 工程１１．２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−プロピル− ３Ｈ”−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ホモピペリジンおよび１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３８−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンを用いて工程ＩＡ−ＩＤを実行し、薄 黄色の固体として標記化合物（１０，５ｇ）を得た。融点＋１１５−１１８℃。

塩酸塩の融点は１８６−１８８℃（酢酸エチル）であった。ＭＳ、Ｃげ、　ｍ／ 　ｚ　＝　３００　（Ｍ十Ｈ）＋遊離塩基。Ｃｌ８Ｈ２５Ｎ３０．ＨＣ］、　Ｈ ，ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６１，０９：Ｈ，，７，９７：Ｎ、１１．８７％ ：実測値：Ｃ，６０，９０；Ｈ，７，７９；Ｎ、１１．７９％。

工程Ｂ：１．２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−３−オキシミ ド−１−プロピル−３Ｈ−１，４前述のベンゾジアゼピンを用いて工程ＩＥを実 行し、反応混合物を一２０℃で６時間放置して、クリーム色の固体として標記化 合物（２，４０ｇ）を得た。融点：１６３−１６５℃（酢酸エチル／　ｔｌ　− ヘキサン）ＯＭＳ、ＣＩ”。

ｍ／ｚ＝３２９　（Ｍ＋Ｈ）”。Ｃ＋ｓＨ！４Ｎ　４０　！の元素分析二理論値 ：Ｃ，６５，８３；Ｈ，７，３７；Ｎ、１７．０６％；実測値：Ｃ，６５，６６ ；Ｈ，７，３２；Ｎ、１６゜８７％。

工程Ｃ：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１ −イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素 実施例１９に記載されているように、前述のオキシムから標記化合物を得た。融 点＋１９０−１９２℃（酢酸エチル）。ＣｚｓＨｓｓＮ　１１０２の元素分析： 理論値：Ｃ，６９，７７；Ｈ，７，４，３；Ｎ、１５．６５％；実測値：Ｃ，５ ９゜５７；Ｈ，７，３７；Ｎ、１５．５３％。

実施例４８　：Ｎ−ｃａ　（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５ソーＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−１リフルオロメチルフ工ニル］ 尿素実施例１９に記載されているように、３−アミノ−１゜２−ジヒドロ−５− （ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン（実施例２０）およびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニル から標記化合物を得た。融点：１２７−１３０℃（ジクロロメタン／ジエチルエ ーテル）。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけ るＲ、値：０．７０゜ＭＳ、ＣＩ”、ｍ／ｚ＝４７４　（Ｍ＋Ｈ）”。Ｃｔ＊Ｈ ｔｓＦ　ｓＮ　ｓＯＬ　０　、　５　Ｈｔｏの元素分析：理論値：Ｃ９５９，７ ４；Ｈ，５，６４；Ｎ、１４．５１；実測値：Ｃ２５９，７９；Ｈ，５，４８； Ｎ、１４．４５％。

実施例゛４９　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリ ジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ′−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素３−アミノ−１ ，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−３８−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例２０）、ｍ−（ジメチルアミノ）アニ リンおよびトリホスゲンから標記化合物を得た。融点：２４６−２４７℃。Ｃ＊ ｓＨｓｇＮ’ｇｏ　！、０　、　１　ＨｓＯの元素分析：理論値ＩＣ，６６，６ ７；Ｈ，７，２１；Ｎ、１８．６６％；実測値：Ｃ，６６，３０；Ｈ，７，１７ ；Ｎ。

１８．４１％。

実施例５０　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン −１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′＝［４−ｔ−ブチルフェニル］尿素 ３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチ ル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例２０）、４−ｔ−ブチ ルアニリンおよびトリホスゲンから標記化合物を得た。融点：２３９−２４１℃ 。ＣｚｙＨｓｓＮ　ｓｏ　ｚ、　０　、　５　Ｈ＊０の元素分析：理論値：Ｃ， ６ｓ、９０：Ｈ，７，７１：Ｎ、１４．８８％；実測値：Ｃ，６８，７７：Ｈ， ７，６４；Ｎ、１４゜９４％。

実施例５１　：　（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ヘプタメチレンイミ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素塩酸塩 半分取ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム（５μ）［（２５０ｘ２ ０）ｍｍ］を用いて１−クロロブタン（１％酢酸を含む）中の５％メタノールで 溶離して、Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ヘプタメチレンイミ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフエニル］尿素（実施例４３．１５０ｍｇ ）をその二つの鏡像異性体に分離した。

遊離塩基に戻し、無色の固体（４８ｍｇ）として得た。

塩酸塩の融点は１８２℃−１８４℃（アセトン／酢酸エチル（１：　３）　）で あった。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）における Ｒｒ値：０・　６８・［α］”Ｄ＝−８３°　（ｃ＝０．２、メタノール）。Ｃ ２Ｂ）（３１Ｎ５ｏ２．　ＨＣＩ　、０．　７５　Ｈ２Ｏの元素分析：Ｃ９６２ ，１０；Ｈ，６，９８；Ｎ、１４．４８％；実測値：Ｃ１６１、９２；Ｈ，ｅ、 ９２；Ｎ、１４．　３０％。

実施例５１に記載されている手順を用いて標記化合物（３８ｍｇ）を得た。融点 ：１７９℃−１８１℃（アセトン／酢酸エチル（１二３）　）。シリカプレート 上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ１値＝０．６８゜［α ］　”ｏ＝＋８０．５°　（ｃ＝０．２、メタノール）。ＣＩ８Ｈ３１Ｎ５０□ 、ＨＣｌ、０．７５Ｈ！Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６２，１０；Ｈ，６，９８ ；Ｎ、１４．４８％；実測値：Ｃ，６２，１７；Ｈ，７，１９；Ｎ、１４゜３４ ％。

実施例５３　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペ ラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’　−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素３−アミ ノ−１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−プロピ ル−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４−（ジメチルアミノ）アニ リンおよびトリホスゲンから標記化合物を得た。融点：２２６℃−２２８℃。Ｃ ２８ＨｓｓＮ　７０　！の元素分析：理論値：Ｃ１６５，３９；Ｈ，７，４０； Ｎ、２０．５３％；実測値：Ｃ，６５，５７；Ｈ，７，２９；Ｎ、２０．６２％ 。

実施例５４　：　Ｎ−［３（Ｒ，，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリ ジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソーＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ′＝［４−イソプロピルフェニル〕尿素 ３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチ ル−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例２０）、４−イソブロ ピルアニ１ノンおよびトリホスゲンから標記化合物を得た。融点：２４０−２４ ２℃（メタノール）。シリカプレート上の１０％メタノール／ジクロロメタンに おけるＲ２値＋０．５７゜ＭＳ、　ＣＩ”、　ｍ／ｚ＝４４８　（Ｍ十旧”。Ｃ ’ｚｓＨｓｓＮｂ０、の元素分析：理論値：Ｃ，６９，７７；Ｈ，７，４３；Ｎ 、１５．６５％；実測値：Ｃ，６９，５３；Ｈ，７゜３５；Ｎ、１５．　６１％ 。

ル）−１）（−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフ ェニル］尿素 ３−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−プロピル−５−（チオモルホリン−４−イ ル）　−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例３３に記載されて いる手順を用いて調製）およびイソシアン酸ｍ−トリルから標記化合物を得た。

融点：２４０℃。ＣＺ４Ｈ！。Ｎ　ｓ　Ｏｔ　Ｓの元素分析：理論値：Ｃ，６３ ，８３；Ｈ，６，４７；Ｎ、１５．５１％：実測値：Ｃ，６４，０９；Ｈ，ｅ、 ５３；Ｎ、１５゜５４％。

実施例５６　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペ ラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’　−［１−メチル−６−イントソニル］尿素６−ニトロ インドリン（５，０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍ　ｌ　）撹拌溶液 に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０５Ｍトルエン溶液６７ｍ１） を窒素雰囲気下に一７８℃でゆっくり加えた。ヨードメタン（２，０９ｍ１）を 加え、次いで反応混合物を室温になるまで放温した後、−晩撹拌した。メタノー ル（５ｍｌ）を加え、次いで溶液を蒸発乾個した。残渣をジエチルエーテル（３ ００ｍｌ）中に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄、次いで脱水（硫酸マグネシウム ）、蒸発乾個した。１０％酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）−３０％酢 酸エチル／石油エーテル（６０−８０）を用いてシリカ上のカラムクロマトグラ フィーによって粗製物を精製し、ジエチルエーテル／石油エーテル（６０−８０ ）から結晶化して生成物０．９ｇを得た。

工［Ｂ・６−アミノ−１−メチルインドリン１−メチル−６−二トロインドリン （０，９ｇ）を、１０％パラジウム／炭（０，９ｇ）を含むメタノール（１００ ｍｌ）中、４Ｑｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過、次いで蒸発させ、ヘキ サン→５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって 残渣を精製し、標記化合物（０，６２ｇ）を得た。

工程Ｃ：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−２−オキソ−１＝プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ’　−［１−メチル−６−インドリニル］尿素３−アミノ−１ ，２−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−１−プロピル−３ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６−アミノ−１−メチルインドリン およびトリホスゲンから標記化合物を得た。融点：２２５℃。０２□ＨｓｓＮ、 ０□の元素分析：理論値：Ｃ９６６゜２３；Ｈ，７，２１；Ｎ、２０．０３％： 実測値：Ｃ１６６，００：Ｈ，７，０３；Ｎ、１９．６６％。

実施例５７　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３，４−ジフルオロフェニル］尿素３−アミノ−１，２− ジヒドロ−５−（ホモビベリジン−１−イル）−１−メチル−３８−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン（実施例２０．０．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン （８ｍｌ）撹拌溶液に、トリホスゲン（２３１ｍｇ）およびトリエチルアミン（ ０，８ｍ　ｌ　）を４℃で加えた。４℃で３０分間撹拌後、３．４−ジフルオロ アニリン（０，２６ｍ　ｌ　）を加えた。冷浴を除去し、反応混合物を室温で２ ４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾個し、次いで残渣を酢酸エチルおよび炭酸 ナトリウム飽和溶液に分配した。有機層を分離、脱水（硫酸ナトリウム）、次い で蒸発させ、粗製物を得、ジクロロメタンそのまま→ジクロロメタン中の１％メ タノール→ジクロロメタン中の２％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィ ーによって精製した。固体として標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。融点：　２ ３０−２３３℃。シリカプレート上のジクロロメタン中の１０％メタノールにお けるＲ１値：０．５１゜＋Ｉ−Ｉ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）δ：　 １．４０−１．９０　（８Ｈ，ｍ）　、３．４３　（３Ｈ，ｓ）と重複する３、 ４０−３．６６　（４Ｈ，ｍ）　、５．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６ ．６４　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６゜９０−７．６０　（７Ｈ，ｍ ）　、７．９５　（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）。Ｃ＊５ＨｔｓＦ＊ＮｓＯ＊、０．５８ ｘＯの元素分析：理論値：Ｃ，６１，３２；Ｈ，５，８２；Ｎ、１５．５４％； 実測値：Ｃ，６１，６２；Ｈ，５，６４；Ｎ、１５．１４％。

半分数ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム（５μ）［（２５０Ｘ２ ０）ｍｍｌを使用して１−クロロブタン（１％酢酸を含む）中の３％メタノール で溶離して、Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３− イル］　−Ｎ’　−［５−インダニル］尿素（実施例４６．２．６ｇ）を、その 二つの鏡像異性体に分離した。

遊離塩基に戻し、無色の固体（８４０ｍｇ）として得た。

塩酸塩の融点は１９５℃（分解）（アセトン／酢酸エチル（１：　１）　）であ つた。シリカプレート上のジクロロメタ”、＝−１６２，５°　（ｃ＝０．２、 メタノール）。Ｃ！・Ｈｓ＋Ｎｉ０ｚ、ＨＣ１，０，７５ＨｚＯの元素分析：理 論値：Ｃ，６３，０２；Ｈ，６，８１；Ｎ、１４．１３％；実測値：Ｃ，６２， ８７；Ｈ，６，７８；Ｎ、１４．００％。

実施例５８に記載されている手順を用いて標記化合物の遊離塩基（９００ｍｇ） を得た。塩酸塩の融点は１９５℃（分解）であった。シリカプレート上のジクロ ロメタン中の１０％メタノールにおけるＲ９値：０．６２゜［α］！３０＝＋１ ５９°　（ｃ＝０．２、メタノール）。Ｃ！・Ｈ３ＩＮＩＩＯ，、ＨＣｌ、０． ７５ＨｚＯの元素分析：理論値：Ｃ１６３，０２；Ｈ，６，８１；Ｎ、１４．１ ３％；実測値：Ｃ１６２，８１；Ｈ，６，８６；Ｎ、１４．０８％。

実施例６０　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５＝（ホモピペリジ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′実施例１９に記載されているように、３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ −１，２−ジヒドロ−３）（−５−（ホモピペリジン−１−、イル）−１−メチ ル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例２０、工程Ｂ）およびイソシ アン酸３−フルオロフェニルから標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。融点：２１ ６−２１８℃（酢酸エチル／ジエチルエーテル）。

シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ１値： 　０．６１゜ＭＳ、ＣＩ”、ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）”ｏ　Ｃｘ５Ｈ＊５ＦＮ ｓＯｚ（’）元素分析：理論値：Ｃ９６５，２３；Ｈ，６，１９；Ｎ、１６．５ ４％；実測値：Ｃ，６５，２２；Ｈ，６，２５；Ｎ、１６．１２％。

撹拌、冷却（４℃）した、２−アザシクロノナノン（２Ｏｇ）の無水テトラヒド ロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフランのテトラヒドロ７ ９２１Ｍ溶液（２８４ｍｌ）を窒素雰囲気下に滴下した。添加完了後、反応混合 物を１時間加熱還流し、次いで室温で５時間撹拌した。炭酸カリウム（１９，６ ｇ）の飽和水溶液を注意深く加え、次いで混合物を３０分間加熱還流した。テト ラヒドロフランを蒸発させ、残渣を５Ｍの塩酸（１００ｍｌ）で処理した。混合 物を室温で１時間撹拌、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。４０ ％水酸化ナトリウム水を用いて、水性層をｐＨ＝１２に塩基性化し、次いでジク ロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を脱水（炭酸カリウ ム）、蒸発乾個して、薄黄色の油状物を得、真空蒸留によって精製した（１０． ５ｇ）。

融点：１２０−１２４℃（１２０ｍｍＨｇ）。シリカプレート上のジクロロメタ ン／メタノール（９：　１）におけるＲ、値：０．１０゜ 工程Ｂ　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（オクタ メチレンイミン−１−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素 実施例４３に記載されている手順を用いて、オクタメチレンイミンおよび１−メ チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２， ５−ジオンから標記化合物を得た。融点：１３１−１３２℃（ジクロロメタン／ ジエチルエーテル）。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　 １）におけるＲ１値：０゜７０゜ＭＳ、ＣＭ、ｍ／ｚ＝４４８　（Ｍ＋Ｈ）”。

Ｃ，、Ｈｓｓｒ’Ｊ　ｓｏ　！の元素分析：理論値：Ｃ，６９，７７；Ｈ，’ｙ 。

４３；Ｎ、１５．６５％；実測値：Ｃ，６９，４１；Ｈ。

７．２５；Ｎ、１５．４７％。

Ｌ」眞」二ｌ±上ム辷」ヒ」に玉旦虹わ匠盪ニー４−ピロン 撹拌、冷却（−７８℃）した、ヘキサメチルジシラザン（１０，８ｍ１）の無水 テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１Ｍヘキサン 溶液３１．９ｍ１）を滴下した。２０分後、反応混合物を一７０℃未満に保ちな がら、２−アセトキシ−１−メトキシ−ブテン−３−オニｚ（８，ＯｇＳＣｈｅ ｍ、Ｂｅｒ、　１９５９、旦２．３００９−３０１５）の無水テトラヒドロフラ ン（６０ｍ　ｌ）溶液を滴下した。さらに２０分経過後、３−ニトロベンゾイル クロリド（４，８２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍ　］　）溶液を滴下 した。添加完了後、冷浴を除去し、混合物を３０分かけて一１５℃に温めた。反 応を２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）で停止し、次いで有機層を分離、水性層をジエチルエ ーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で再抽出した。

合わせた有機物を塩水（２００ｍｌ）で洗浄、次いで脱水（硫酸ナトリウム）、 次いで蒸発させ、オレンジ色の粘性ゴム状物（１４，Ｌｏｇ）を得た。このゴム をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート （Ｉｇ）で処理、次いで混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、 残渣をクロロホルム（３００ｍｌ）中に溶解し、順次、１０％炭酸水素ナトリウ ム溶液（２Ｘ１００ｍｌ）　、水（１００ｍｌ）で洗浄、次いで脱水（硫酸ナト リウム）、蒸発させ、茶色の半固体（６゜３０ｇ）を得、酢酸エチルを用いてシ リカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を熱酢酸 エチルから再結晶化し、クリーム色の固体として標記化合物（２，０ｇ）を得た 。融点：’１７０−１７１℃。シリカプレート上の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ １：　１）におけるＲ２値＋０．２４゜ＭＳ、ＣＩ”、ｍ／ｚ＝２７６　（Ｍ＋ Ｈ）１゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ］　ｓ）δ：２．３７　（３Ｈ，ｓ ）　、７．−００　（ＩＨ，ｓ）　、７．７３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊｌ＝Ｊ！＝８Ｈ ２）　、８．０５　８．０８（２Ｈ，ｍ）　、８．３９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝ ＩＨｚ、Ｊ１＝８Ｈｚ）　、８．６６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝Ｊｔ＝ＩＨｚ）。

ＣＩｓＨｅＮ　Ｏｓの元素分析：理論値：Ｃ，５６，７３；Ｈ。

３．３０；Ｎ、５．０９％；実測値：Ｃ，５６，９８；Ｈ。

３．５４；Ｎ、４．９７％。

工程Ｂ：３−アセトキシ−６−（３−アミノフェニル）＝４−ピロン 前述のニトロ化合物（１，８０ｇ）を、メタノール（５０ｍｌ）中の１０％パラ ジウム／炭（２００ｍｇ）上で、Ｌｏｐｓ　ｉで１時間水素化した。反応混合物 を濾過、次いで蒸発させ、粗製物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：　１）から 再結晶化し、薄茶色の固体として標記化合物（１，２０ｇ）を得た。融点：１２ ７−１２９℃。シリカプレート上の酢酸エチルにおけるＲ、値：０．４６゜ＭＳ 、ＣＩ”。

ｍ／ｚ＝２４６　（Ｍ＋Ｈ）”。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）δ：　２．３５　（３Ｈ，ｓ）　、３．８５　（２Ｈ。

広幅共鳴）　、６．８１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝ＩＨｚ、Ｊ雪＝８Ｈｚ）　、６ ．８４　（ＩＨ，ｓ）　、７．０２　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊｔ＝Ｊｔ＝ＩＨｚ）、７．１１　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝ｇＨｚ）　、７．２ ５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝Ｊｔ＝８Ｈ２）　、７゜９８　（ＩＨ，ｓ）ｏ　Ｃ＋ ｓＨ＋＋ＮＯａ、０．２５ＨｔＯの元素分析：理論値：Ｃ，６２，５２；Ｈ，４ ，６４；Ｎ、５゜６１％：実測値：Ｃ，６２，５２；Ｈ，４，９０；Ｎ、ｓ。

−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−実施例４６に記載され ているように、３−アセトキシ−６−（３−アミノフェニル）−４−ピロン、ト リホスゲンおよび３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−５−（ホ モピペリジン−１−イル）−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン （実施例２０、工程Ｂ）から標記化合物を得た。融点：＞１５０℃（分解）。Ｉ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｓ）δ：１．４５−１゜８５　（８Ｈ，ｍ） 、２．３４　（３Ｈ，ｓ）、３．４７　（３Ｈ，ｓ）　、３．４５−３．６５　 （４Ｈ，ｍ）　、５．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．８１　（ＩＨ，ｓ ）　、７゜２４−７．４１　（７Ｈ，ｍ）　、７．５４−７．６２　（２Ｈ。

ｍ）　、７．９２　（ＬＨ，ｓ）　、７．９４　（ＩＨ，ｓ）。

前述の酢酸エステル（２７ｍｇ）のメタノール（６ｍｌ）撹拌畳濁液に、炭酸カ リウム（１０ｍｇ）を加え、反応混合物キ室温で１時間撹拌した。クエン酸（１ ４ｍｇ）を加え、・次いで溶媒を蒸発させた。残渣を水（５ｍｌ）およびジクロ ロメタン（１５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（ １５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機物を脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸 発させ、黄色の固体を得、熱酢酸エチルから再結晶化した。融点：〉２１５°Ｃ （分解）。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：１）ｌ：おけ るＲ、値：　０．４０．Ｃ，。

ＨｚｓＮｓＯｓ、０．５ＨｚＯの元素分析二理論値：Ｃ，５４゜１１；Ｈ，５， ７６；Ｎ、１３．３５％；実測値：ｃ、６４．２２；Ｈ，５，９９：Ｎ、１２． ８２％。

ソーＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−エチルフェニ ル］尿素 実施例１９に記載されているように、３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒド ロ−３Ｈ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−オン（実施例２０．工程Ｂ）およびイソシアン酸３−エチルフェ ニルから標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。融点：２１３−２１４℃（酢酸エチ ル／ジエチルエーテル）。

ソリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ１値： ０．６３゜ＭＳ、ＣＩ”、ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）”。ＣｚｓＨｓ＋Ｎｉ０ｚ の元素分析：理論値：Ｃ１６９，２６；Ｈ，７，２１；Ｎ、１６．１５％；実測 値：Ｃ，６９，４５；Ｈ，６，８８；Ｎ、１６．　０１％。

ソーＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′撹拌、冷却（４℃）し た、無水イサト酸（１００ｇ）とヨードエタン（１０４ｇ）との無水ジメチルホ ルムアミド（６００ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％分散油中の２８ｇ ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残 渣を酢酸エチル（１１）および水（５００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、 塩水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄、脱水（硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させ、半 固体を得、ジエチルエーテルで擦り砕いて、黄褐色の粉末として無水イサト酸Ｎ −エチル（７０ｇ）を得た。

無水イサト酸Ｎ−エチル（６４ｇ）、グリシン（２７ｇ）および氷酢酸（５００ ｍｌ）を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１，５ １）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液に分配した。有機層を分離し、ＩＭの水 酸化ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄、脱水（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、 次いで残渣をジエチルエーテルで擦り砕いて、薄茶色の固体として標記化合物（ ５３ｇ）を得た。融点：１６９−１７０℃（酢酸エチル）。シリカプレート上の ジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ５値：０．５０゜’ＨＮＭ Ｒ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）δ：１．２１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３゜７３−３．８３　 （３Ｈ，ｍ）　、４．１３−４．２２　（ＩＨ。

ｍ）　、６．９７　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、７．２６−７．３６（２Ｈ，ｍ）　、 ７．５６　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　＋＝２Ｈｚ。

Ｊ、＝Ｊ３＝８Ｈ２）　、７．８９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝２Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈ ２）ｏ　ＣｘＨ＋２Ｎ２０ｘの元素分析：理論値：Ｃ，６４，６９：Ｈ，５，９ ２：Ｎ、１３．７２％；実測値：Ｃ，６４，２５；Ｈ，５，９２；Ｎ、１３．６ ７％。

工程Ｂ：１，２−ジヒドロー１−エチル−３Ｈ−５−（ホモピペリジン−１−イ ル）−１，４−ペンゾジアゼビ実施例４３に記載されているように、１−エチル −１゜２．３．４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５− ジオン、五塩化リンおよびホモピペリジンから標記化合物（５，２０ｇ）を得た 。融点：３０−３５℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。塩酸塩の融点は１９５− １９８℃（酢酸エチル／ジエチルエーテル）であった。

Ｃ１□Ｈｚ３ＮｓＯ，ＨＣ１，１，２５ＨｚＯの元素分析：理論値：Ｃ，５９， ２９；Ｈ，７，７６；Ｎ、１２．２０％；実測値：Ｃ，５８，９７；Ｈ，７，５ ９；Ｎ、１２．０７％。

実施例４３に記載されている手順を用いて、前述のベンゾジアゼピンから標記化 合物（１，８７ｇ）を得た。融点：１７５−１７６℃（酢酸エチル／ジエチルエ ーテル）。

ＭＳ、ＣＩ”、’　ｍ／ｚ＝３１５　（Ｍ＋Ｈ）”。Ｃ＋ｔＨｓｓＮａＯ２の元 素分析：理論値：Ｃ，６４，９５；Ｈ，７，０５：Ｎ、１７．８２％：実測値： Ｃ，６４，９９；Ｈ，６゜９８：Ｎ、１７．５９％。

」１と上二工３　（Ｒ，坦り二Ｌ」１乏ｂｙ≧」二［３−メチルフェニル］尿素 実施例４３の工程ＣおよびＤに記載されて０る手順を用いて、標記化合物（２７ ５ｍｇ）を得た。融点：２１５−２１７℃（酢酸エチル／ジエチルエーテル）。

ソＩＪカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）　ｉこおシする Ｒ９値：０．６５゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：　１．１４　 （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．４５−１．９０　（８Ｈ，ｍ）　、２．２８ 　（３Ｈ，ｓ）　、３．４０−３．６０　（４Ｈ，ｍ）　、３．６６−３．７６ 　（ＩＨ，ｍ）、４．２８−４．３８　（ＩＨ，ｍ）　、５．２９　（ＩＨ，ｃ ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．６８　（ＬＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８０−６． ８２　（ＩＨ，ｍ）　、７．１１−７．５６（８Ｈ，ｍ）ｏ　Ｃ２５ＨｓＩＮｓ Ｏｘ、０．５ＣＨｓＣＯ＊ＣＨｉＣＨｓ、ＨｚＯの元素分析：理論値：Ｃ，６５ ，４３；Ｈ。

７．５２：Ｎ、１４．１３％；実測値：Ｃ，６５，５０；Ｈ，７，２４；Ｎ、１ ４．　０１％。

実施例６５　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−（チオモルホリン−４−イル）−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］　−Ｎ’　＝〔３−メチルフェニル］尿素 ３−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル ）−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例３３に記載されている 手順を用いて調製）およびイソシアン酸ｍ−）リルから標記化合物を得た。融点 ：　２６６−２６８℃。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０□Ｓ、０゜１５Ｈ２０の元素分析： 理論値：Ｃ，６１，９９；Ｈ，５゜９８；Ｎ、１６．４３％；実測値：Ｃ，６１ ，９２；Ｈ。

５．７７；Ｎ、１６．１５％。

実施例６６　：Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン −１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′フェニル尿素 実施例１９に記載されているように、３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒド ロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−３８−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−オンおよびイソシアン酸フェニルから標記化合物を得た。

融点：２１８−２２０℃（ジクロロメタン／ジエチルエーテル）。ＣｚｓＨｚｔ ＮａＯｘ、０．５ＨｔＯの元素分析：理論値：Ｃ，６６、６５；Ｈ，６，８１； Ｎ、ｉｓ、９０％；実測値：Ｃ，６６，５５；Ｈ，６，６０；Ｎ、１６．９３％ 。

実施例６７　：　（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１ −イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］　−Ｎ’　−［３−エチルフェニル］塩酸尿素 半分数ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム（５μ）［（２５０Ｘ２ ０）ｍｍ］を用いて１−クロロブタン（１％酢酸を含む）中の５％メタノールで 溶離して、ラセミ化合物（４７０ｍｇ、実施例６３）をその二つの鏡像異性体に 分離した。遊離塩基に戻し、無色の結晶固体（１８０ｍｇ）として得た。塩酸塩 の融点は１９０−１９２℃（アセトン／酢酸エチル）（１：２）であった。シリ カプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲｔ値：０． ６３゜［αｌ　”ｏ＝　１５５°　（ｃ＝０゜２、メタノール）、’ＨＮＭＲ（ ３６０ＭＨｚ、ＤｓＯ）δ：　１．１７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、１．３ ８−２゜０８　（８Ｈ，ｍ）　、２．６０　（２，Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３． ４８　（３Ｈ，ｓ）　、３．６２−３．７４　（４Ｈ，ｍ）、５．５３　（ＩＨ ，ｓ）　、７．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、Ｌ　１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）　、７．２２　（ＩＨ。

ｓ）、７．３０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌ＝Ｊ！＝８Ｈ２）　、７゜５８　’（ＬＨ ，ｄｄ、Ｊｌ＝Ｊ１＝８Ｈｚ）　、７．６５　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８６　（ＩＨ ，ｄｄ、Ｊ＋＝Ｊｔ＝８Ｈ２）。ＣｚｓＨｓＩＮｓｏ　ｔ、　ＨＣ１、Ｈ１０の 元素分析：理論値：Ｃ，６１，５３：Ｈ，７，０２；Ｎ、１４．３５％：実測値 ：Ｃ，６１゜５５；Ｈ，ｅ、７２；Ｎ、１４．３６％。

Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３実施例６７に記載 されている手順を用いて標記化合物の遊離塩基（１８０ｍｇ）を得た。塩酸塩の 融点は１８９−１９０℃（アセトン／酢酸エチル）（１：２）であった。

シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）におけるＲ、値： ０．６３゜［α］　”、＝−１−１５５°　（ｃ＝０．２、メタノール）。Ｃ□ Ｈｓ＋Ｎｉ０ｚ、ＨＣ１，０，３Ｈ２０（７）元素分析：［ｌｔ値：Ｃ，６３， １６；Ｈ，６，９１：Ｎ、１４．７３％；実測値：Ｃ，６２，９６；Ｈ，６゜８ ４；Ｎ、１５．０７％。

実施例６７に記載されている手順を用いて標記化合物を得た。融点：２０１−２ ０３℃。［α］　”ｌ１ｌ＝−１７７゜（ｃ＝０．１、メタノール）。Ｃ＊ａＨ ｔｅＮ　ｓｏ□Ｓ、ＨＣＩ。

１．５Ｈ，Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，５５，９７；Ｈ。

６．４６；Ｎ、１３．６０％：実測値：Ｃ，５６，０２；Ｈ，６，２６；Ｎ、１ ３．４９％。

実施例７０　：　（＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル −５−（チオモルホリン−４−イル）−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］　−Ｎ’　−［３−メチルフェニル］尿素塩酸塩 実施例６７に記載されている手順を用いて標記化合物を得た。融点：１９８−２ ００℃。［α］　”ｏ＝＋１１２゜（ｃ＝０．１、メタノール）　。Ｃ＠ａＨ＊ ＊Ｎ６０　！Ｓ、　ＨＣ１。

２．５Ｈ！Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，５４，０７；Ｈ。

６．６２；Ｎ、１３．１４％；実測値：（：、５４．３０；Ｈ，６，２７；Ｎ、 １２．９４％。

１．２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−３−才キ シミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例２０．４２６ｍｇ ）およびイソシアン酸エチル（０，１７ｍ１）を無水テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）中、６０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン→１％ メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ つて残渣を精製し、クリーム色の泡状物（Ｅ／Ｚ異性体混合物として５００ｍｇ ）を得た。融点：１８５℃。ソリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（ ９：　１）におけるＲ、値：０．６０゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３ ）δ　１．１０および１．　１２　（３Ｈ，各ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．３２− ２．０６　（８Ｈ，ｍ）　、３．１４−３゜３０　（２Ｈ，ｍ）　、３．４４お よび３．　４５　（３Ｈ，各Ｓ）と重複する３、３６−３．５８　（３Ｈ，ｍ） 　、３．９２−４、　１０　（ＩＨ，ｍ）　、６．　１３−６．　２２および６ ．３４−６．４６　（ＩＨ，各ｍ）　、７．１８−７．５２　（４Ｈ。

ｍ）。

工程Ｂ：３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１ −イル）−１−メチル−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン 前述のオシキム誘導体（１４０ｍｇ）を、１０％パラジウム／炭（５０ｍｇ）上 で、メタノール（２０ｍｌ）中４５ｐｓ　ｉで３時間室温で水素化した。混合物 を濾過し、溶媒を蒸発させ、薄茶色の泡状物としてアミン（１０６ｍｇ。

９５％）を得、直ちに次工程で使用した。

冷却（４℃）、撹拌した、３．４−（メチレンジオキシ）アニリン（５６ｍｇ） の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（０，１ｍ　ｌ 　）およびトリホスゲン（４０ｍｇ）で処理した。４℃で１５分間撹拌後、３（ Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１ −メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１０６ｍｇ）の無水テ トラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液を加え、混合物を４℃で１時間撹拌した。反応 混合物を蒸発乾個し、残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）および水（１０ｍｌ） に分配した。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄、次いで脱水（硫酸ナトリ ウム）、蒸発させ、クリーム色の半固体を得、ジクロロメタンから結晶化して、 クリーム色の固体として標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。融点＋　２３４−２ ３６℃。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノール（９：　１）における Ｒ２値：０．４５゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌりδ：　１．３０−２ ．１０　（８Ｈ，ｍ）　、３．４３（３Ｈ，ｓ）　、３．４３−３．６０　（４ Ｈ，ｍ）　、５．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、５．９０　（２Ｈ，ｓ） 　、６゜６７−６．７４　（３Ｈ，ｍ）　、７．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ ）　、７．２５−７．５８　（５Ｈ，ｍ）。

実施例７２　：　Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−フルオロ−４−メチルフェニル］尿素３　（Ｒ，Ｓ） −アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル −３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３−フルオロ−４−メチルアニ リンおよびトリホスゲンから標記化合物（３４４ｍｇ）を得た。融点：　２３２ −２３５℃（ジクロロメタン）。シリカプレート上のジクロロメタン／メタノー ル（９：　１）におけるＲ２値：０．５４゜’ＨＮＭＲ（，３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）δ：　１．４０−１．９０　（８Ｈ，ｍ）　、２゜１７　（３Ｉ− １，ｄ、　Ｊ、＝ＩＨｚ）　、３．４２　（３Ｈ，ｓ）と重複する３、３０−３ ．５６　（４Ｈ，ｍ）　、５．２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．５７　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ’）、６．９８−７．５８　（８Ｈ，ｍ）。

実施例７３Ａ：化合物１〜２５ｍ　を含有する錠剤式（１）の化合物　１．０　 ２．０　２５．０微晶質セルロース　２０．０　２０．０　２Ｇ、０修飾食物コ ーンスターチ　２０．０　２０．０　２０．０ラクトース　５８．５　５７．５ 　３４．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）の化合 物　２６．０　５０．０　１００．０微品質セルロース　８０．０　８０．０　 ８０．０修飾食物コーンスターチ　８０．０　８０．０　８０．０ラクトース　 ２１３．５　１８９．５　１３９．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０． ５　０．５式（１）の化合物、セルロース、ラクトース及びコーンスターチの一 部を混合し、１０％コーンスターチペーストと共に粒状化した。生成された顆粒 を篩別し、脱水してコーンスターチの残余及びステアリン酸マグネシウムと混合 した。生成された顆粒を次に圧縮して１錠当たり１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５ ．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００　ｍ　ｇの活性化合物を含有 する錠剤とした。

実施例７４：非経口注射液 量（１ｇ） 式（Ｉ）の化合物　１−１００ クエン酸−水和物　０．７５ リン酸ナトリウム　４．５ 塩化ナトリウム　９ 注射液用の水　１　ｍｌまで リン酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを水の一部に溶解した 。式（１）の化合物をこの溶液に溶解又は懸濁し、希釈した。

式（１）の化合物　１〜１０ 乳化用ワツクス　３０ 液体パラフィン　２０ 白色軟質パラフィン　１００まで 白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱した。液体パラフィン及び乳化用ワック スを混入し、溶解するまで攪拌した。式（１）の化合物を加えて、分散するまで 攪拌し続けた。次いで混合物を冷却して固体にした。

硫酸化ＣＣＫ−８を”’Ｉ−Ｂｏ　Ｉ　ｔ　ｏｎ−Ｈｕｎ　ｔ　ｅｒ試薬（２０ ００Ｃｉ／ｍｍｏ　Ｉ　ｅ）で放射能標識した。

Ｃｈａｎｇ及びＬｏｔｔｉ　（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、８３． ４９２３−４９２６．１９８６）の方法を若干修正した手順に従って、レセプタ ー結合を実施した。

雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）を断頭により屠殺 した。全膵臓を切開し、脂肪組織を除去して、０．１％大豆トリプシン阻害剤を 含有する水冷１０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′　−２−エ タンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｗ！衝液（ｐＨ７゜４．２５℃）２５容量中でＫ ｉｎｅｍａｔｉｃａ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎにより均質化した。ホモジネートを４７ ，８００ｇで１０分間遠心分離した。Ｔｅｆｌｏｎ（商標）ホモジナイザー（５ ００ｒｐｍで１５ストローク）を用いて、１０容量の結合アッセイ用緩衝液（２ ０ｍＭ　（ＨＥＰＥＳ））、１ｍＭエチレングリコール−ビス−（β−アミノエ チルエーテル−Ｎ、Ｎ’　−四酢酸）（ＥＧＴＡ）　、５ｍＭＭｇＣｊ！ｘ、１ ５０ｍＭ　ＮａＣ１，バシトラシン０．２５　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ　、大豆トリ プシン阻害剤０．１ｍｇ／ｍｌ及びウシ血清アルブミン２ｍｇ／ｍ１（ｐＨ６， ５，２５℃）中にペレットを再懸濁した。ホモジネートを更に結合アッセイ用緩 衝液で希釈して、０．５ｍｇ原湿重量／緩衝液１ｍｌの最終濃度とした。結合ア ッセイのために、緩衝液（全結合用）、最終濃度１μＭの非標識化硫酸化ＣＣＫ −８（非特異的結合用）又は式■の化合物（”’Ｉ−ＣＣＫ−８結合の阻害測定 用）５０μｌと、５００ｐＭ　”’Ｉ　−ＣＣＫ−８，５０μｌ（即ち５０ｐＭ 最終濃度）をマイクロ遠心管中の膜懸濁液４００μｌに加えた。全アッセイを２ 回繰り返し実施した。反応混合物を２５℃で２時間インキュベートし、Ｗｈａｔ ｍａｎ　ＧＦ／Ｃ濾紙上での迅速濾過（Ｂｒａｎｄｅ　Ｉ　１　２４穴細胞ハー ベスタ−）により反応を終了し、３ｘ４ｍｅの水冷１００ｍＭ　ＮａＣ１で洗浄 した。濾紙上の放射能をＬＫＢガンマ計数器で計数した。

２、ＣＣＫレセプター結合（脳） 硫酸化ＣＣＫ−８を放射能標識し、膵臓に関して記載した方法を若干修正した手 順に従って、結合を実施した。

雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜５００　ｇ）を断頭により屠殺して、皮 質を取り出し、水冷０．３２Ｍショ糖２５ｍＬ中で均質化した。ホモジネートを １０００ｇで１０分間遠心分離し、生成された上清を２０．ｏｏ６ｇで２０分間 再遠心分離した。Ｔｅｆｌｏｎ（商標）ホモジナイザー（５００ｒｐｍで５スト ロークで）を用いて、結合アッセイ用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　 ＭｇＣ１ｚ　、０．２５ｍｇ／ｍｆバシトラシン、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、ｐＨ６， ５，２５°Ｃ）中にＰ２ペレットを再懸濁し、１０ｍｇ原湿重量／１．２ｍｎ緩 衝液の最終濃度とした。

結合アッセイのために、緩衝液（全結合用）、最終濃度１μＭの非標識化硫酸化 ＣＣＫ−８（非特異的結合用）又は式Ｉの化合物（１２５１−ＣＣＫ−８結合の 阻害の測定用）５０μｌと、５００ｐＭ　Ｉ２’Ｉ−ＣＣＫ−８，５０μｌ（即 ち５０ｐＭ最終濃度）をマイクロ遠心管中の膜懸濁液４００μｌに加えた。全ア ッセイを２回繰り返し実施した。

反応混合物を２５℃で２時間インキュベートした後、ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃ 濾紙上での迅速濾過（Ｂｒａｎｄｓｌｌ　２４穴細胞ハーベスタ−）により反応 を終了し、３Ｘ５ｍｌの氷冷１００ｍＭ　ＮａＣ１で洗浄した。濾紙上の放射能 をＬＫＢガンマ計数器で計数した。

式Ｉの好ましい化合物は、全結合と非特異的結合（即ち１μＭ　ＣＣＫの存在下 ）との差として定義される特異的”’Ｉ−ＣＣＫ−８結合の用量依存性阻害を生 じるような化合物である。

少なくとも１０種類の濃度の式Ｉの化合物を用いて薬剤置換試験を実施し、回帰 分析によりＩＣ５ｏ値を決定した。

ＩＣ５６値は１２５１−ＣＣＫ−８の特異的結合の５０％を阻害するのに必要な 化合物の濃度を意味する。

表Ｉのデータは、１式の化合物に関して得たものである。

表　Ｉ ＣＣＫレセプター結合結果 ＩＣ，。（ｎＭ） 化合物　１１”Ｉ−ＣＣＫ　”Ｉ−ＣＣＫ（実施例番号）　（膵臓）　（脳） ５　４３２０　７１、８ ６　＞　３０００　１６０ ？　＞　３０００　１３０ ８　３２００　９、８ ９　＞　３０００　８８０ １２　＞　３０００　３１ １３　＞　３０００　２００ １４　＞　３０００　１３００ １５　＞　３０００　３２００ １６　＞　３０００　３９０ １８　＞　３０００　１５００ ２１　２４００　４、９ ２２　１８００　４、０ ２３　２４００　３、１ ２４　＞　３０００　７．６ ２６　４７２０　２、６ ２８　＞　３０００　１．３５ ２９　７、９　１４４ ３２　３８００　１１、８ ３３　＞　３０００　２．７４ ３４　＞　３０００　０．５８ ３５　５３１０　１８、３ ３６　＞　３０００　６００ ３７　３７３０　１４、８ ３８　１６００　２３、５ ３９　＞　３０００　５６．２ ４０　＞　３０００　５２ ４１　＞　３０００　２．５２ ４２　７１１　２３．５ ４３　１８、４　０．８８ ４４　１２０　２、４４ ４６　２８、２　０．４４ ４７　２３、４　０．０８９ ４８　３１、４　２．１４ ４９　５７、２　６．５ ５１　１９２０　０、３０５ ５２　１１．７　２．４ ５３　＞３０００　５８６ ５４　３９９　３．１８ ５５　３３７　２、４７ ５６　＞３０００　６．７５ ５７　１６、７　３．２４ ５８　２４３４　０．１４３ ５９　ｇ、　９２　５．５５ ６０　７、１６　２．１７ ６１　３６、１　Ｇ、　５９４ ６２　２１、４　０．９３８ ６３　４、３９　０．３４６ ６４　３、５９　０．３ｇ ６５　１７、２　２．７５ ６６　１４、２　６．０５ ６７　３１０　０、４７ ６８　３、４８　３４．３ ６９　５１５　０、０６ ７０　１０、５　４４．６ 特表千７−５００５８９　（４９） 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＨ２を表し、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ Ｏ２Ｒ■、ＣＯＲ■又はＳＯ２Ｒ■を表し、Ｒ■はＣ１−６アルキル、任意に置 換されたフェニル又はベンジルであり、これらのフェニル環は１個以上の置換基 により任意に置換されており、該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され、 Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、（ＣＨ２）ｒイミダゾリル、（ＣＨ２）ｒトリアゾリル、（ＣＨ２）ｒテトラ ゾリル（式中、ｒは１、２又は３である）、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５はＣ １−４アルキルである）又はＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ７基｛式中、Ｒ６及びＲ７は各 々独立してＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は一緒にな って（ＣＨ２）ｐ鎖（式中、ｐは４又は５である）を形成する｝を表し、 Ｒ２はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ５（式中、Ｒ５は上記と同義 である）、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ ２）ｑ−テトラゾリル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−トリアゾ リル（式中、ｑは０、１、２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、Ｎ Ｒ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ５、ＮＲ９ＣＯＮＲ９′Ｒ５（式中、Ｒ９及びＲ９′は 各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は上記と同義である）、ＣＯ ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）、ＳＯ（Ｃ１−６アルキ ル）、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８ 、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８（式中、Ｒ８はＣ１−６アルキル、任意に置換されたアリ ール、２，２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチルである）、Ｓ Ｏ２ＮＨＲ１０（式中、Ｒ１０は窒素含有複素環である）、Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ Ｈ２）ｑＣＯ２Ｈ（式中、ｑは上記と同義である）から選択された１個以上の置 換基により任意に置換されたフェニル基を表すか又は、 Ｒ２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨ２又はＮＲ９であり、Ｒ９は上記と同義であり、Ｗ１はＣＨ２ を表し、又はＷ及びＷ１は各々Ｏを表す）を表し、 Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ又はＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同 義である）を表し、 ｍは２、３又は４であり、ｎはＸがＣＨ２であるときには１、２、３、４、５、 ６、７又は８であり、ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ４であるときには２、３、４、５、６ 、７又は８であり、 ｘは０、１、２又は３である］ の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ。
2. ２．Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルである）又はＣＨ２ＣＯＮ Ｒ６Ｒ７基｛式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキルを 表すか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって（ＣＨ２）ｐ鎖（式中、ｐは４又は５ である）を形成する｝を表し、 Ｒ２がＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ５（式中、Ｒ５は上記と同義 である）、テトラゾール環内をＣｌ−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ ２）ｑ−テトラゾリル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−トリアゾ リル（式中、ｑは１、２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ６ Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ５、ＮＲ９ＣＯＲ９′Ｒ５（式中、Ｒ９及びＲ９′は各々独 立してＨ又はＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７ は上記と同義である）、ＳＯ（Ｃ１−８アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル ）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８（式中、Ｒ ８はＣ１−６アルキル、任意に置換されたアリール、２，２−ジフルオロシクロ プロパン又はトリフルオロメチルである）、ＳＯ２ＮＨＲ１０（式中、Ｒ１０は 窒素含有複素環である）、Ｂ（ＯＨ）２、（ＣＨ２）■ＣＯ２Ｈ（式中、Ｓは０ 、１又は２である）から選択された１個以上の置換基により任意に置換されたフ ェニル基を表すか又は、 Ｒ２が基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨ２又はＮＲ９を表し、Ｒ９は上記と同義である）を表し、ｍが ２である請求項１に記載の化合物。
3. ３．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、 Ｘは式（Ｉ）と同義であり、 Ｒ１ａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル、 ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルである）又はＣＨ２ＣＯＮＲ ６Ｒ７基｛式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキルを表 すか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって（ＣＨ２）ｐ鎖（式中、ｐは４又は５で ある）を形成する１を表し、 Ｒ２ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ５（式中、Ｒ５は上記 と同義である）、Ｎ上をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）ｑ −テトラゾール、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及 びＲ７は上記と同義である）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ ２ＮＨＣＯＲ８（式中、Ｒ８はＣ１−４アルキル、任意に置換されたアリール又 はトリフルオロメチルである）、ＳＯ２ＮＨＲ１０（式中、Ｒ１０は窒素含有複 素環である）、シクロプロピル又は（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ基（式中、ｑは０、１ 又は２である）を表し、 Ｒ８■はＨ、Ｃ１−６アルキル又はハロを表し、ｎ■はＸがＣＨ２であるときに は１、２又は３であり、ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ４であるときには２又は３である］ により表される請求項１に記載の化合物。
4. ４．Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、（ＣＨ２）ｑ−テトラゾリル、（ＣＨ ２）ｑ−イミダゾリル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ■、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８（式中、Ｒ６ はＣｌ−４アルキル、任意に置換されたアリール又はトリフルオロメチルである ）又は（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ（式中、ｑは０、１又は２である）を表す請求項３ に記載の化合物。
5. ５．ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ４ｂ又はＣＨ２（式中、Ｒ４ｂはＨ又はＣ１−４アルキル を表す）を表し、 ＲｌがＣ１−６アルキルを表し、 Ｒ２がＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、テトラゾー ル環中でＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）ｑ−テトラゾリル （式中、ｑは０、１、２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ６ Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）、ＮＲ９ＣＯＲ５、ＮＲ９ＣＯ ＮＲ９′Ｒ５（式中、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９′は上記と同義である）、ＣＯＮＲ６ Ｒ７又はトリフルオロメチルから選択される１又は２個の置換基により任意に置 換されたフェニル基を表すか又は、 Ｒ２が基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗ及びＷ１は上記と同義である）を表し、ｍが２であり、 ＸがＣＨ２であるときにはｎが１、２、３、４又は５であり、ＸがＯ、Ｓ又はＮ Ｒ４ｂであるときにはｎが２、３、４又は５であり、 ｘが０である請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｒ２が３位をメチル又はエチルにより置換されたフェニルである請求項１か ら５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ２が３位を５−ヒドロキシ−４−ピロンにより置換されたフェニルである か又はＲ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１、２及び５のいずれか一項に記載の化合物。
8. ８．置換基： ▲数式、化学式、表等があります▼ がホモピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ヘプタメチレンイミン又はオクタメ チレンイミンを表す請求項１、２、５、６及び７のいずれか一項に記載の化合物 。
9. ９．Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ピロ リジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［ ３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（モルホリン−４− イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［ ３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−〔３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−エチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［４−クロロフェニル〕尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［４−メチルフェニル〕尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メトキシフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−ヒドロキシフェニル］尿素、 Ｎ−〔３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−メトキシフェニル］尿素、 Ｎ−〔３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４− メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］尿素、Ｎ−［ ３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）フェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）− ２，３−ジヒドロ−５−（４−ホモピペラジン−１−イル）−１−メチル−２− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフ ェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルホモピ ペラジン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ７ゼピン−３−イ ル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４− メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−（Ｎ−エチルカルボキサミド）フェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ， Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ピペリジン−１−イ ル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−エチルフェ ニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−エチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）− ２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２−メチ ルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−エチルフェニル］尿素、（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］尿素、 （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− １−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−エチルフェニル］尿素、 （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピベラジン−１−イル）− １−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−エチルフェニル］尿素、 （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メ チル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３ −メチルフェニル］尿素、 （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メ チル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３ −メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４− メチルピベラジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−トリフルオロメチルフェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２， ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−トリフルオロメチルフェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２ ，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１− プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［５−インダ ニル］尿素、 （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［５−インダニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−プロピルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ビペラジン−１− イル）−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２ ，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１− プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（アセ チルアミノ）フェニル］尿素、（＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（メチルアミノカルボニルアミノ）フ ェニル］尿素、（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン −１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−８−メチル−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２ ，３−ジヒドロ−５−（ヘプタメチレンイミン−１−イル）−１−メチル−２− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフ ェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピペリジン−１− イル）−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−８−ジメチルアミノ−５−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ， Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−２ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［５−インダ ニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−トリフルオロメチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−Ｎ′ −［４−ｔ−ブチルフェニル］尿素、 （−）−Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−［２，３−ジヒドロ−５−（ヘプタメチレンイミ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 （＋）−Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−［２，３−ジヒドロ−５−（ヘプタメチレンイミ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２ ，３−ジヒドロ−５−（ホモピベリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［４−イソプロピルフ ェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−５−（チ オモルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［１−メチル−６−インドリニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２， ３−ジヒドロ−５−（ホモピベリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３，４−ジフルオロフ ェニル］尿素、 （−〕−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メ チル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［５ −インダニル］尿素、 （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メ チル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［５ −インダニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−フルオロフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（オクタメチレンイ ミン−１−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−（５−ヒドロキシ−４−ピロン−２−イル）フェニル］尿素、Ｎ−［３ （Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチ ル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３− エチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−エチル−５−（ホモピペリジン− １−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（チオ モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −フェニル尿素、（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１ −イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ′−［３−エチルフェニル］尿素、 （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メ チル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３ −エチルフェニル］尿素、 （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−５−（チオモル ホリン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［ ３−メチルフェニル］尿素、 （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−５−（チオモル ホリン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［ ３−メチルフェニル］尿素、 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］尿素、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２， ３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−フルオロ−４−メ チルフェニル］尿素から選択される請求項１から８のいずれか−項に記載の化合 物並びにその塩及びプロドラッグ。
10. １０．治療用としての請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
11. １１．式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｘ、ｍ、ｎ及びｘは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ２０及びＲ２１の一方はＮＨ ２を表し、Ｒ２１及びＲ２０の他方は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表す）の化合物と反応させ 、得られた式（Ｉ）の化合物をその塩又はプロドラッグに任意に変換することか らなる請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
12. １２．医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１から９のいずれか一項に記 載の化合物を含有する医薬組成物。
13. １３．ＣＣＫ及び／又はガストリンに関与する疾患の治療用医薬の製造のための 請求項１に記載の化合物の使用。
14. １４．不安、パニック又は疼痛の治療用医薬の製造のための請求項１に記載の化 合物の使用。
15. １５．式（Ｍ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｍ）［式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｘ，ｍ，ｎ及び ｘは請求項１における式（Ｉ）と同義であり、Ｒ４０はＮＨ２，ＮＯＨ，Ｎ＝Ｃ ＝Ｏ又はＮＯＣＯＮＨＲ■（式中、Ｒ■はアルキルを表す）を表す］の中間体。
16. １６．式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｘ，ｍ，ｎ及び ｘは請求項１における式（Ｉ）と同義であり、Ｒ■はアルキルを表す）の中間体 を還元することからなる式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｘ，ｍ，ｎ及 びｘは請求項１における式（Ｉ）と同義である）の中間体の製造方法。
17. １７．請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を医薬的に許容可能なキャ リヤー又は賦形剤と組み合わせることからなる請求項１２に記載の組成物の製造 方法。
18. １８．実質的に明細書中に記載された、請求項１から１７のいずれか一項に記載 の化合物、組成物又は方法。