HU220635B1

HU220635B1 - 2,3-Dihidro-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU220635B1
Application number: HU9701275A
Authority: HU
Inventors: David A. Claremon; Nigel Liverton; Harold G. Selnick
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1995-08-17
Publication date: 2002-03-28
Also published as: ATE186463T1; AU3366795A; KR970705395A; CZ48597A3; RU2149161C1; CZ285008B6; FI970668A0; BR9508608A; DE69513295T2; JPH10504570A; SK22297A3; FI970668A; EP0776208A1; CA2195974A1; ES2139933T3; NZ291988A; DE69513295D1; BG63032B1; NO970731L; CN1158568A

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik,racemátjaik, enantiomereik elegyei, individuális diaszte- reomereikvagy individuális enantiomereik formájában, továbbá ezekgyógyászatilag elfogadható sóira és ezek hidrátjaira – az (I)általános képletben X és Y egymástól függetlenül hidrogén-, klór-,fluor-, bróm- vagy jódatomot, vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek;n értéke, 0, 1 vagy 2; és R jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-vagy jódatom, vagy trifluorcsoport. A találmány kiterjed avegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületekalkalmazására antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására. ŕ

Description

A találmány új 2,3-dihidro-l-(2,2,2-trifluor-etil)-2οχο-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-származékokra vonatkozik.

Az aritmia gyakran előforduló komplikáció szívbetegségeknél, így például miokardiális infarktusnál és szívelégtelenségnél. Súlyos esetekben az aritmia ventrikuláris fibrillációt és így hirtelen halált okoz.

Bár napjainkban kereskedelmi forgalomban a legkülönbözőbb antiaritmiás ágensek kaphatók, nem ismeretesek azonban olyan hatóanyagok, amelyek egyrészt kielégítő hatásúak, másrészt igen nagy biztonsággal alkalmazhatók. A Vaughan-Williams-féle osztályozás szerint például az I. osztályba tartozó antiaritmiás ágenseknek (amelyek az akciós potenciál, azaz V_max felfelé haladó irányban mutatott maximális sebességének szelektív gátlását okozzák) nem alkalmasak a ventrikuláris fibrilláció megelőzésére. Ráadásul ezeknek a vegyületeknek problematikus a biztonságos alkalmazása, azaz a miokardiális összehúzódóképesség csökkenését okozzák és hajlamosak aritmiákat okozni az impulzusvezetés gátlása következtében. A II. és IV. csoportokba tartozó β-adrenoceptor-blokkolók, illetve kalcium-antagonisták hátránya az, hogy az aritmia bizonyos típusai vonatkozásában hatásuk korlátozott vagy kontraindikált, minthogy kardiovaszkuláris megbetegedésben szenvedő egyes betegeknél szívdepresszáns hatást fejtenek ki. Ugyanakkor az ezekbe a csoportokba tartozó vegyületek biztonságossága nagyobb, mint az I. csoportba tartozó antiaritmiás ágenseké.

A III. csoportba tartozó antiaritmiás ágensek olyan hatóanyagok, amelyek az akciós potenciál időtartamának szelektív megnövekedését okozzák a V_max lényeges csökkenése nélkül. Az ebbe az osztályba tartozó hatóanyagok száma korlátozott. Példaképpen említhetjük a sotalol és amiodaron triviális nevű hatóanyagokat, amelyek a III. csoportra jellemző tulajdonságokat mutatnak. A sotalol II. csoportba tartozó tulajdonságokat is mutat azáltal, hogy kardiális depressziót okoz, így kontraindikált egyes érzékeny betegeknél. Ugyanakkor az amiodaron alkalmazása is erőteljesen korlátozott mellékhatásaira tekintettel. Az ebbe az osztályba tartozó hatóanyagok esetében egyébként várható, hogy képesek a ventrikuláris fibrilláció megelőzésére. Definíciószerűen a III. osztályba egyértelműen tartozó vegyületek esetében nem várható miokardiális depresszió vagy aritmia kiváltása az akciós potenciál gátlása következtében, miként ez tapasztalható a I. osztályba tartozó antiaritmiás ágensek esetében.

A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képlettel - ebben a képletben

X és Y egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek;

n értéke 0,1 vagy 2; és

R jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport jellemezhetők. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletnek megfelelő racemátokat, enantiomerek elegyeit, individuális diasztereomereket vagy individuális enantiomereket bármely izomer formában továbbá a gyógyászatilag elfogadható sókat, hidrátokat, amelyek mind-mind antiaritmiás hatásúak. Megjegyezzük, hogy a találmányunk szerinti vegyületek kristályos formában lehetnek.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti új vegyületet tartalmaznak adott esetben egy másik antiaritmiás vagy kardiovaszkuláris ágenssel. Továbbá szinergizmust a különböző hatóanyagok között nem észleltünk.

A találmány szerinti vegyületeknek tehát aszimmetriacentrumaik lehetnek, így előfordulhatnak racemátok, enantiomerek elegyei, individuális diasztereomerek vagy tetszőleges izomer formájú individuális enantiomerek formájában.

A találmány szerinti vegyületekkel aritmia kezelhető ilyen kezelést igénylő betegek esetén.

A találmány szerinti új vegyületek tehát az (I) általános képlettel - a képletben

X és Y egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot, vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek;

n értéke, 0, 1 vagy 2; és

R jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy trifluor-metil-csoport jellemezhetők.

Miként említettük, a találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatásúak, akár racemátok, enantiomerek elegyei, individuális diasztereomerek vagy tetszőleges izomer formájú individuális enantiomerek formájában, akár gyógyászatilag elfogadható sók, hidrátok vagy ezek kristályos formái alakjában vannak. A találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak, így racemátok, enantiomerek elegyei, individuális diasztereomerek vagy tetszőleges izomer formájú individuális enantiomerek formájában lehetnek.

A leginkább előnyös találmány szerinti vegyület a (II) képletű (-)-2-[2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[3R2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid.

Egy másik előnyös találmány szerinti vegyület a (III) képletű (+)-3,5-diklór-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etilén)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-benzamid.

Egy további előnyös találmány szerinti vegyület a (IV) képletű (-)-2-(3,4-(diklór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro2-oxo-5-fenil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-benzo[e] [ 1,4] diazepin-3-il]-acetamid.

Egy további előnyös találmány szerinti vegyület az (V) képletű (-)-2-(3,5-diklór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid.

A találmány szerinti vegyületekre további példaként említhetjük a következőket:

(VII) képletű 3,4-diklór-N-[5-(2-fluor-fenil)-2-oxo1 -(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-1 H-benzo[e] [ 1,4] diazepin-3-il]-benzamid;

(VIII) képletű (-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid;

HU 220 635 Bl (IX) képletű (-)-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-N-[3R2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l ,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(X) képletű (-)-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-N-[3R2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l ,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XI) képletű (-)-2-[2-(trifluor-metil-fenil]-N-[3R2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l ,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XII) képletű (-)-2-(2,4-diklór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-benzo[e][ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XIII) képletű (-)-2-(3-klór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XIV) képletű (-)-2-(4-klór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XV) képletű (+)-2-(3,5-diklór-fenil)-N-[2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-fluor-fenil)-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1Hbenzo[e] [ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XVI) képletű (-)-2-(2,4-diklór-fenil)-N-[2-oxo-5(4-fluor-fenil)-l-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-lH-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XVII) képletű (+)-2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]N-[2-oxo-5-(4-fluor-fenil)-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][l ,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XVIII) képletű (-)-2-[2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil]N-[2-oxo-5-(4-fluor-fenil)-l-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][l ,4]diazepin-3-il]-acetamid; és (XIX) képletű 2-(3,5-diklór-fenil)-N-[2,3-dihidro-2oxo-5-fenil-l-(2,2,2-triíluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid.

A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlatban bemutatott új eljárással végezzük, az eljárás lépései önmagukban ismertek és/vagy a következőkben ismertetésre kerülő példákból megismerhetők.

A találmány szerinti vegyületek a III. osztályba tartozó antiaritmiás ágensek esetében megkívánt farmakológiái tulajdonságokkal bírnak, azaz képesek a QTcintervallumot meghosszabbítani, és dózisuktól függően növelik a ventrikuláris reffakcióképességet. Ezeket a hatásaikat úgy fejtik ki, hogy közben nem befolyásolják a szívritmust, az átlagos artériás nyomást továbbá a PR és QRS intervallumokat. Megfigyelhető ugyanakkor szerény növekedés az LV+dP/dt értékben (bal oldali ventrikuláris változás a nyomásban az idő függvényében). Továbbá ezek a vegyületek elnyomják a ventrikuláris tachyaritmiák által kiváltott PVS (Programozott Ventrikuláris Stimuláció) kiváltódását.

A találmány szerinti vegyületek hatásosak mindenféle típusú aritmia, beleértve a ventrikuláris és atriális (szupraventrikuláris) aritmiák kezelésében és megelőzésében. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen hasznosíthatók visszatérő aritmiák szabályozására, illetve ventrikuláris fibrílláció következtében fellépő hirtelen halál megelőzésére. Ezek a vegyületek ugyanakkor hatékonyak leromlott kardiális véráram-keringtetési funkciók kezelésére, illetve megelőzésére.

Ha a találmány szerinti vegyületekkel vagy gyógyászatilag elfogadható sóikkal aritmiát kezelünk, akkor beadásuk napi mintegy 0,0001 mg/testtömeg-kg és mintegy 10 mg/testtömeg-kg, előnyösen mintegy 0,0001 mg/testtömeg-kg és 2 mg/testtömeg-kg közötti dózisban történik, különösen előnyösen napi mintegy 0,0003 mg/testtömeg-kg és 0,3 mg/testtömeg-kg közötti dózisban intravénás beadás esetén vagy pedig napi mintegy 0,03 mg/testtömeg-kg és 1 mg/testtömeg-kg közötti dózisban orális beadás esetén, egyetlen adagban vagy 2-4 alkalommal.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a fentiekben említett dózismennyiségekben beadhatók orálisan, intraperitoneálisan, szubkután, intramuszkulárisan, transzdermálisan, szublingválisan vagy intravénásán. Előnyösen beadásuk intravénásán vagy orálisan történik, például tabletták, ostyázott készítmények, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, emulziók, szirupok, rágógumik stb. formájában, mely készítmények egyébként a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Az ilyen gyógyászatilag hasznosítható készítményekben a hatóanyag mennyisége megfelel a biztosítani kívánt dózisnak.

Ezek a vegyületek beadhatók egyetlen hatóanyagként vagy más antiaritmiás vagy más kardiovaszkuláris hatású ágensekkel, például I., II. vagy IV. osztályba tartozó antiaritmiás ágensekkel, értágítókkal, angiotenzint konvertáló enzimet gátló ágensekkel, angiotenzin II antagonistákkal, diuretikumokkal vagy digitálisz hatóanyagokkal kombinációban.

Ezeknek a hatóanyagoknak a beadása tehát aritmia kezelésére, illetve leromlott szívkeringési funkciók kezelésére történik defibrillátorokkal, beleértve a beültethető defibrillátorokat, kapcsolatban. Ezek a vegyületek csökkentik a defibrillátor frekvenciáját.

A I. osztályba tartozó antiaritmiás ágensek közé tartoznak olyan vegyületek, amelyek nátriumcsatoma-blokkolók, beleértve az olyan vegyületeket is, amelyek membránstabilizáló hatásúak. Az ebbe az osztályba tartozó vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a kinidint, prokainamidot, diizopiramidot, lidokaint, tokáraidét, flekainidet és a propafenont (ezek triviális nevek). A II. osztályba tartozó antiaritmiás ágensek alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek a szimpatetikus aktivitást gátolják. Az ebbe az osztályba tartozó vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a propranololt és az acebutololt (ezek triviális nevek). AIII. osztályba tartozó antiaritmiás ágensek alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek meghosszabbítják a hatékony refrakciós időszakot anélkül, hogy megváltoztatnák a nyugvó membránpotenciáit vagy a depolarizációs sebességet. A találmány szerinti új vegyületeken túlmenően ebbe az osztályba tartozó vegyületek például az amiodaron, bretilium és sotalol (ezek triviális nevek). A IV. osztályba tartozó antiaritmiás ágensek a kalciumcsatoma blokádjára képesek. Az ebbe az osztályba tartozó vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a diltiazemet és a verapamilt (ezek triviális nevek). Az említett osztályok további pontos definíciója megtalálható a „Pharma Projects” című könyv C1B. részében; a könyv 1993-ban jelent meg.

HU 220 635 Bl

Az értágítókra példaképpen megemlíthetjük a papaverint és az izoszorbit-dinitrátot. Az angiotenzint konvertáló enzim inhibitoraira példaképpen megemlíthetjük az enalaprilt, lizinoprilt és kaptoprilt (ezek triviális nevek). A diuretikumokra példaképpen megemlíthetjük a hidroklorotiazidot és az acetazolamidot (ezek triviális nevek). Az itt említett hatóanyagokat példaképpen említjük, így ezek nem jelentik az ezekbe a csoportokba tartozó nagyszámú vegyület teljes felsorolását.

A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatását a következő kísérleti módszerrel határozzuk meg azt mérve, hogy mennyire képesek az I_Ks és I_Kr áramokat blokkolni.

Kifelé irányuló káliumáramokat mérünk tengerimalac ventrikuláris miocitáiban úgy, hogy e célra az úgynevezett teljes sejtes feszültségcsipeszes módszert hasznosítjuk [Sanguinetti és Jurkiewicz: „Two components of cardiac delayed rectifyer K+ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents.”, megjelent a J. Gén. Physiol., 96, 195-215 (1990) szakirodalmi helyen], A miocitákat Langandorf-féle perfúziónak alávetett szívekből enzimatikus (kollagenáz és proteáz) emésztés útján izoláljuk. Egyetlen sejteket ezután feszültség alatti csipesszel látunk el, olyan, 1 mmes négyzetes lyukú pipettákat használva, amelyek a következő összetételű oldattal vannak töltve: 0,5 mól kálium-glükonát, 25 mmol kálium-klorid és 5 mmol K₂ATP. A sejteket a következő összetételű fürdőben tartjuk: 132 mN nátrium-klorid, 4 mN kálium-klorid, 1,2 mN magnézium-klorid, 10 mN HEPES és 10 mN glükóz; pH=7,2, hőmérséklet 35 °C.

Mindegyik sejtet -50 mV fenntartó-potenciálon tartunk. A kísérleti depolarizációt azáltal érjük el, hogy -85 mV és -50 mV közötti feszültségesést alkalmazunk, illetve -10 mV (0,5 s) és +50 mV (1,0 s) lépéseket hasznosítunk. Az I_K[ értékét a feszültségesés alatt a kilépőáram csúcsaként mérjük. Az 1^ értékét -10 mV és -50 mV közötti repolarizáció során jelentkező végáramként mérjük. Az I_Ks értékét +50 mV feszültségre emelkedő pulzus során jelentkező, időfüggő áramként mérjük. Mérjük az áramokat a kontroll során, majd a kétféle különböző koncentrációban beadott hatóanyag hatása alatt. E kísérletet alkalmazva a találmány szerinti vegyületek IC₅₀-értéke 100 nM-nál kisebb, mint I_Ksblokkolóként. A találmány szerinti vegyületek legalább tízszer olyan hatékonyak I_Ks blokádjában, mint l_Kr blokádjában.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa (III) képletű (+)-3,5-diklór-N-[3R-2,3-dihidro-2oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-il]-benzamid

A lépés: 2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l ,4]-diazepin előállítása g (0,211 mól), a J. Org. Chem., 27, 3788 (1962) szakirodalmi helyről ismert 5-fenil-l,4-benzodiazepin2-on 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 103,5 g (0,317 mól) cézium-karbonátot és

109,7 g (0,525 mól) trifluor-etil-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 50 °C-on egy éjszakán át keverjük, majd 2 1 vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 1-11 etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 45 g (68%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 130-131 °C.

H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,65-7,60 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 5H), 7,40-7,20 (m, 2H), 5,25 (dq, J= 14, 8,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,15 (látszólagos szextet, J=8,6 Hz, 1H), 3,81 (d, J=10,5 Hz, 1H).

B lépés: 3-azido-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lHbenzo[e][l,4]diazepin előállítása

Keverés közben 70 g (0,22 mól) 5-fenil-l-(2,2,2trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin 1500 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához 70 °C-on cseppenként 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 240 ml, tetrahidrofuránnal készült IN kálium-terc-butilát-oldatot (1,1 ekvivalens, 0,24 mól). Ezután 5 perc leforgása alatt beadagoljuk 74,8 g (0,24 mól) 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil-azid 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően beadagolunk 40 ml (0,63 mól) ecetsavat, majd a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére felmelegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 1500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 1 1 etil-acetát elegyébe öntjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 500 ml vízzel, ezt követően pedig 300 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, barna színű habot kapva. Ezt azután eldörzsöljük dietiléterrel, amikor 65 g mennyiségben fehér színű port kapunk. A szűrletet betöményítjük, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így további 8,9 g terméket kapunk. Az egyesített termékmennyiség 74 g (93%), a tennék olvadáspontja 159-160 °C.

H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,70-7,26 (m, 9H),

5,28-5,12 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H).

C lépés: racém 3-amino-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoretil)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin előállítása

Keverés közben 30 g (83,4 mmol) 3-azido-5-fenil-l(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin 300 ml etanol és 150 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 3,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyen hidrogéngázt buborékoltatunk át 8 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, 20,0 g mennyiségben fehér színű kristályokat kapva. A szűrlet bepárlása, majd átkristályosítása után további 4 g terméket kapunk. Az összhozam 86,7%, a termék olvadáspontja 141-143 °C. H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,70-7,26 (m, 9H),

5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H).

HU 220 635 Bl

D lépés: 2-amino-N-[2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-3-fenilpropion-amid előállítása

Keverés közben 30,74 g (92,2 mmol) 3-amino-5fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 27,6 g (92,2 mmol) N-(benzil-oxi)-D-fenil-alanint, 22,95 g (0,12 mól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 6,23 g (46,1 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot. Az így kapott reakciólegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 1 1 10%-os vizes kálium-hidrogén-szulfátoldattal hígítást végzünk. A hígítást 600-600 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 600 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően pedig telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ekkor 66,58 g mennyiségben olyan, narancsszínű habos anyagot kapunk, amely az NMR-vizsgálat tanúsága szerint etil-acetátot tartalmaz.

‘H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,75-7,18 (m, 20H), 5,62-5,55 (m, 1H), 5,48-5,00 (m, 4H), 4,72-4,60 (m, 1H), 4,25 4,05 (m, 1H) 3,32-3,05 (m, 2H).

Ezt az anyagot további tisztítás nélkül felhasználjuk.

Keverés közben 2-(N-benzil-oxi-amino)-N-[2-oxo5-fenil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-3-fenil-propion-amid 11 etanollal készült oldatához hozzáadunk 15 tömeg% arányban 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyen hidrogéngázt buborékoltatunk át 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet 1 atmoszféra hidrogéngáznyomás alatt 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyen hidrogéngázt buborékoltatunk át további 3 órán át a következő reggelen. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, a katalizátort 1 1 metilén-kloriddal átöblítjük és a kapott folyékony elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban 1 éjszakán át szárítjuk, amikor 44,46 g menynyiségben fehér színű szilárd anyagot kapunk. Ezt szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. A tiszta felső R_rfrakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A vegyes frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és újrakromatografáljuk. A tiszta frakciókat gyűjtjük, majd az előzőekben kapott tiszta frakciókkal kombináljuk, összesen 18,11 g (83,5%) mennyiségben nagyobb R_rértékű diasztereomert kapva.

•H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 8,94 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,65-7,10 (m, 9H), 5,64 (d, J=8,6 Hz, 1H),

5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H), 3,71 (dd, J=9,8 és 3,9 Hz, 1H), 3,34 (dd, J=13,9 és 3,9 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=13,9 és 10,0 Hz, 1H).

Röntgen-diffraktometriás analízissel végzett meghatározás szerint a benzodiazepingyűrű 3-helyzetű szénatomjának abszolút sztereokémiája (R).

A kisebb Rf-értékű anyag - ami az említett szénatom vonatkozásában (S)-konfigurációjú - izolálható.

E lépés: 3(R)-(+)-3-amino-5-fenil-1-(2,2,2-trifluormetil)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin előállítása

Keverés közben 13,6 g (28,3 mmol) 2-amino-N-[2οχο-5-fenil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-3-fenil-propion-amid 130 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,87 ml (34,0 mmol) fenil-izotiocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén 1 éjszakán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd 2,73 ml (0,283 mmol) trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére felmelegedni hagyjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 2,5 órán át keveijük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, metanol, ecetsav és víz 90:10:1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az alacsony R_rértékű foltot elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson hő alkalmazása nélkül bepároljuk. A maradékot 600 ml metilén-kloriddal felvesszük, majd az oldatot 300 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, ezután 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor 6,65 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 162-164 °C olvadáspontú, fehér színű por alakjában.

H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,70-7,26 (m, 9H),

5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H). [a]_D= + 72,9° (c=0,7, MeOH).

Ugyanilyen módon állítható elő a D lépés kisebb Rf-értékű termékéből a (-)-3S-enantiomer, amelynek olvadáspontja 156-158 °C.

‘H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,70-7,26 (m, 9H),

5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H). [a]_D=-71,2° (c=0,66, MeOH).

F lépés: (+)-3,5-diklór-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5fenil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3il]-benzamid előállítása

Keverés közben 5,6 g (16,8 mmol) 3(R)-(+)-3-amino-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-metil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,44 g (23,0 mmol) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 3,11 g (23,0 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot és 3,21 g (16,8 mmol) 3,5-diklór-benzoesavat. Az így kapott reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén 2 órán át keverjük, majd 500 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk. A hígítást 300-300 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist 200 ml 10%-os vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal és 200 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott fehér színű habszerű anyagot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá 75 mm-200 mm méretű szilikagél oszlopon, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor 8,5 g mennyiségben kapott fehér habszerű anyagot 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánból kristályosítjuk, ami5

HU 220 635 Β1 kor 5,3 g mennyiségben 140-143 °C olvadásponté, fehér színű port kapunk.

[a]_D=+47,9°.

Ή-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,85-7,75 (m, 2H), 7,70-7,20 (m, 9H), 5,78 (d, J = 8,lHz, 1H), 5,30-5,15 (m, 2H), 4,30-4,15 (m, 1H).

Elemzési eredmények a C₂₄H₁₆C1₂F₃N₃O₂ képlet alapján:

Számított: C%=56,93, H%=3,19, N%=8,30; Talált: C%=56,81, H%=3,17, N%=8,17.

A következő példák szerinti vegyületek lényegében az 1. példa F lépésében ismertetett módon állíthatók elő.

2. példa (IV) képletű (-)-2-(3,4-diklór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[ej[l,4]diazepin-3-ilj-acetamid

Olvadáspont: 219-221 °C; [a]_D=-10,8°.

Ή-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,65-7,15 (m, 12H), 5,78 (d, J=8,l Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,56 (s, 2H);

Elemzési eredmények a C25HigCl2F₃N₃O₂ 0,85 H₂O képlet alapján:

Számított: C%=56,06, H%=3,71, N%=7,84; Talált: C%=56,03, H%=3,53, N%=7,82.

3. példa (V) képletű (-)-2-(3,5-diklór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid

Olvadáspont: 93-100 °C, [a]_D=-5,7°.

Ή-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,65-7,15 (m, 12H), 5,78 (d, J=8,l Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,65 (s, 2H);

Elemzési eredmények a C₂₅H₁₈C1₂F₃N₃O₂ képlet alapján:

Számított: C%=57,71, H%=3,49, N%=8,08; Talált: C%=57,41, H%=3,48, N%=8,12.

4. példa (Vili) képletű (-)-2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil[N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid Hab, [a]_D=-9,7° (c=0,59 MeOH).

Elemzési eredmények a C₂₇Hi₈F₉N₃O₂0,75 H₂O képlet alapján:

Számított: C%=53,96, H%=3,27, N%=6,99; Talált: C%=53,96, H%=3,1, N%=6,98.

5. példa (IX) képletű (-)-2-(4-trifluor-metil-fenil)-N-[3R2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-ilJ-acetamid

Olvadáspont: 253-255 °C, [<x]_D=-9,2° (c=0,25, MeOH)

Elemzési eredmények a C₂₆H|₉F₆N₃O₂-0,05 etiléter 0,55 H₂O képlet alapján:

Számított: C%=59,03, H%=3,9, N%=7,88;

Talált: C%=59,05, H%=3,82, N%=8,78.

6. példa (X) képletű 2-(3-trifluor-metil-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e] [1,4Jdiazepin-3-ilJ-acetamid

Olvadáspont: 172-173 °C, [a]_D=+ 5,9° (c=0,56, CHC1₃).

Elemzési eredmények a C₂₆H₁₉C1₂F₆N₃0₂ 0,60 H₂O képlet alapján:

Számított: C%=58,89, H%=3,84, N%=7,92; Talált: C%=58,92, H%=3,71, N%=7,98.

7. példa (XI) képletű (+)-2-(2-trifluor-metil-fenil)-N-[3R2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-acetamid

Olvadáspont: 170-171 °C, [a]_D=+ 9,0°(c=0,48, CHC1₃). Elemzési eredmények a C₂₆H₁₉F₆N₃O₂ 0,25 H₂O képlet alapján:

Számított: C%=59,6, H%=3,75, N%=8,02;

Talált: C%=59,64, H%=3,68, N%=7,97.

8. példa (XII) képletű (-)-(2,4-diklór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid

Olvadáspont: 143-145 °C, [a]_D=-22,6° (c=0,7, MeOH) Elemzési eredmények a C₂₅H₁₈N₃O₂C1₂F₃ képlet alapján:

Számított: C%=57,71, H%=3,49, N%=8,08; Talált: C%=57,75, H%=3,52, N%=8,09.

9. példa (XIII) képletű (-)-2(3-klór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro2-oxo-5-fenil-I-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]- diazepin-3-ilJ-acetam id

Olvadáspont: 188-189 °C, [_a]_D=-5,4° (c=l,03, MeOH)

Elemzési eredmények a C₂₅H₁₉C1F₃N₃0₂ 0,10 etil-éter képlet alapján:

Számított: C%=61,84, H%=4,09, N%=8,52;

Talált: C%=61,84, H%=4,05, N%=8,5.

10. példa (XIV) képletű (-)-2-(4-klör-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][1,4J- diazepin-3-il]-acetamid

Olvadáspont: 246-247 °C, [a]_D=-10,l° (c=0,45, MeOH).

Elemzési eredmények a

C₂₅H₁₉C1F₃N₃0₂-0,20 H₂O 0,15 etil-éter képlet alapján: Számított: C%=61,42, H%=4,21, N%=8,39;

Talált: C%=61,46, H%=4,15, N%=8,39.

11. példa (II) képletű (-)-2-[2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)lH-benzo[e] [1,4Jdiazepin-3-il]-acetamid

A lépés: 2,4-bisz(triffuor-metil)-benzonitril

Keverés közben 100 ml etanol, 250 ml foszfátpuffer (5 ml vízben 1 g nátrium-dihidrogén-foszfát-mono6

HU 220 635 Bl hidrát, az oldat pH-értéke 7,0 értékre beállítva 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal) és 4,0 g (81,3 mmol) nátrium-cianid kétfázisú elegyéhez 60 °C hőmérsékleten hozzáadjuk cseppenként 30 perc leforgása alatt 10 g (32,5 mmol) 2,4-bisz(trifluor-metil)-benzil-bromid 50 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 24 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt vizes fázist 150-150 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. Ekkor 7,0 g mennyiségben (85,1%) halványsárga színű olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk. ’H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): 5 8,0-7,85 (m, 3H), 4,03 (s, 2H).

B lépés: 2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil-ecetsav

10,51 g (41,5 mmol) 2,4-bisz(trifluor-metil)-benzonitrilt feloldunk 100 ml ecetsav, 50 ml tömény kénsav és 20 ml víz elegyében, majd az így kapott oldatot 120 °C-on 3 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 1 1 jeges vízzel hígítjuk, majd 300-300 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 200-200 ml vízzel kétszer, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű dietiléterrel felvesszük, majd kristályosítjuk megfelelő mennyiségű hexán hozzáadása útján. Az ekkor kivált szilárd anyagot elkülönítjük, amikor 7,74 g mennyiségben (68,5%) 2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil-ecetsavat kapunk fehér kristályok alakjában.

’H-NMR (CDC1₃, 300 MHz); δ 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,9 Hz, Ή), 7,55 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H).

C lépés: (-)-2-[2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid előállítása

Keverés közben 9,47 g (28,4 mmol) 3R-3-amino-2oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,74 g (28,4 mmol) 2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil-ecetsavat, 8,16 g (42,6 mmol) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,92 g (14,2 mmol) 1-hidroxi-benztriazolhidrátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 750 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal hígítjuk. A hígítást 300-300 ml etil-acetáttal kétszer exraháljuk, majd az egyesített extraktumot 600 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml meleg 75%-os vizes izopropanollal felvesszük, majd az oldatot lassan lehűlni hagyjuk, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 1 éjszakán át (16 óra) keveijük. A szuszpenziót ezután gyorsan lehűtjük 5 °C-ra, majd szüljük. A kapott fehér színű csapadékot 60 °C-on 1 éjszakán át szántjuk, amikor 10,5 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 132-134 °C. A röntgen-diffraktometriás vizsgálat igazolja a kristályosságot.

’H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,95-7,25 (m, 13H), 5,60 (d, J=8,l Hz), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,25-4,06 (m, 1H), 3,96 (s, 2H).

Elemzési eredmények a C₂₇H_lgF₉N₃O₂ képlet alapján: Számított: C%=55,20, H%=3,09, N%=7,15;

Talált: C%=55,03, H%=3,14, N%=7,10.

12. példa (+)-2-(3,5-Diklór-fenil)-N-[2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3il]-acetamid

Olvadáspont: 219-220 °C, racém.

Elemzési eredmények a C₂₅H₁₈N₃O₂C1₂F₃ képlet alapján:

Számított: C%=57,71, H%=3,49, N%=8,08; Talált: C%=57,94, H%=3,48, N%=8,02.

13. példa (XV) képletű (+)-2-(3,5-diklór-fenil)-N-[2,3-dihidro-5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-l Hbenzofe] [1,4]diazepin-3-il]-acetamid

Hab, [a]_D=+ 3,4° (c=0,55, MeOH).

Elemzési eredmények a C₂₅H₁₇C1₂N₃O₂C1₂F₄ képlet alapján:

Számított: C%=55,78, H%=3,18, N%=7,81; Talált: C%=55,73, H%=3,25, N%=7,72.

14. példa (XII) képletű (-)-2-(2,4-diklór-fenil)-N-[2,3-dihidro-5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid

Hab, [a]_D=-ll° (c=0,68, MeOH).

Elemzési eredmények a C₂₅H₁₇N₃O₂F₄ képlet alapján: Számított: C%=55,78, H%=3,18, N%=7,81;

Talált: C%=55,82, H%=3,41, N%=7,42.

15. példa (XVII) képletű (+)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-N-[2,3-dihidro-5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepil]-3-il)-acetamid Hab, [a]_D= + 2,8° (c=0,67, MeOH).

Elemzési eredmények a C₂₇H₁₇N₃O₂F ₁₀ képlet alapján: Számított: C%=53,56, H%=2,86, N%=6,94;

Talált: C%=53,56, H%=2,93, N%=6,91.

16. példa (XVIII) képletű (-)-2-[2,4-bisz(trifluor-metil)-feníl]-N-[2,3-dihidro-5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-il]-acetamid [a]_D=-14° (c=0,63, MeOH).

Elemzési eredmények a C₂₇H₁₇N₃O₂Fi₀ képlet alapján: Számított: C%=53,56, H%=2,83, N%=6,94;

Talált: C%=53,3, H%=2,89, N%=7,05.

HU 220 635 Bl

17. példa (VII) képletű 3,4-diklör-N-[2,3-dihidro-5-(2-fluorfenil)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-benzamid

Olvadáspont: 168-170 °C.

Ή-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 8,03 (d, J=2,0, 1H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,78-7,05 (m, 9H), 5,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,78-7,05 (m, 9H), 5,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,27-5,15 (m, 1H), 4,35-4,20 (m, 1H)

Elemzési eredmények a C2₄H₁₅C1₂F₄N₃O2 képlet alapján:

Számított: C%=54,98, H%=2,88, N%=8,01; Talált: C%=54,96, H%=2,89, N%=8,12.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, racemátjaik, enantiomereik elegyei, individuális diasztereomereik vagy individuális enantiomereik formájában, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sói és ezek hidrátjai az (I) általános képletben

X és Y egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot, vagy trifruormetilcsoportot jelentenek;

n értéke, 0,1 vagy 2; és

R jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy trifluor-metil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (IX) képletű (-)-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-N-[3R2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(III) képletű (+)-3,5-diklór-N-[3R-2,3-dihidro-2oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-benzamid;

(IV) képletű (-)-3,4-diklór-fenil-l-il-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-benzo[e][ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(V) képletű (-)-2-(3,5-diklór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-5-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(VII) képletű 3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-5-(2-fluorfenil)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-benzamid;

(VIII) képletű (-)-2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(X) (-)-2-(3-trifluor-metil-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XI) képletű (-)-2-(2-trifluor-metil-fenil)-N-[3R2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XII) képletű (-)-2-(2,4-diklór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-l-(2,2,2-trifluor-etil)-2-oxo-5-fenil-lH-benzo[e][1.4] diazepin-3-il]-acetamid;

(XIII) képletű (-)-2-(3-klór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XIV) képletű (-)-2-(4-klór-fenil)-N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][1.4] diazepin-3 -il] -acetamid;

(XV) képletű (+)-2-(3,5-diklór-fenil)-N-[2,3-dihidro-5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lHbenzo[e] [ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XVI) képletű (-)-2-(2,4-diklór-fenil)-N-[2,3-dihidro-5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluor-etil)-1Hbenzo[e] [ 1,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XVII) képletű (+)-2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[2,3-dihidro-5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluor-etiI)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid;

(XVIII) képletű (-)-2-[2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[2,3-dihidro-5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid.
3. Gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy ezek hidrátját tartalmazza adott esetben egy másik antiaritmiás vagy kardiovaszkuláris ágenssel, továbbá a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy másik antiaritmiás ágenst vagy egy másik kardiovaszkuláris ágenst is tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása aritmia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol egy másik antiaritmiás ágens vagy egy másik kardiovaszkuláris ágens is alkalmazásra kerül.
7. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a hatóanyag (-)-2-[2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil]N-[3R-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-l-(2,2,2-trifluor-etil)lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-il]-acetamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, kristályos formája vagy ezek hidrátja.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy másik antiaritmiás ágenst vagy egy másik kardiovaszkuláris ágenst is tartalmaz.
9. A 7. igénypont szerinti vegyület alkalmazása aritmia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
10. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol egy másik antiaritmiás ágens vagy egy másik kardiovaszkuláris ágens is alkalmazásra kerül.