JPH07503710A - カルバメート誘導体およびそれらの医薬用途 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 カルバメート誘導体およびそれらの医薬用途本発明ハ新規な１．５−ベンゾジア ゼピン誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物および医学上に おけるそれらの使用に関する。

特に、本発明はガストリンおよび／またはコレシストキニン（ＣＣＫ）の強力で 特異的な拮抗剤である化合物に関する。

すなわち、本発明によれば下記一般式（１）の化合物、その薬学上許容される塩 および溶媒和物が提供される。

Ｒ１はフェニル、Ｃシクロアルキル、橋かけ環ＣシクロアルキルまたはＣアルキ ル基（このアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ１−６アルコキンカルボニル 、Ｃシクロアルキルまたは橋かけ環Ｃ７−１１シクロアルキル基で置換されてい てもよい）を表すか、アルキレン鎖であり、Ｙはｃ−ｏ、Ｃ（ＯＲ５）２または Ｃ（ＳＲ）　であり、ＲはＣｌ−６アルキル、場合により置換されていてもよい フェニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは橋かけ環Ｃシクロアルキルである）を 表し； Ｒ２は置換または非置換フェニル（ここで、置換基はハロ、Ｃアルキル、ニトロ 、シアノ、トリフルオロ■−４ メチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたは（ＣＨ２）。Ｒ６ のうちの１または２であってよく、ここでＲ６はヒドロキシ、Ｃアルコキシ、Ｃ ＯＲ７またはＮＲ８Ｒ９である）を表し；Ｒ３は１または２つのｌ＼ロゲン原子 で場合により置換されていてもよいフェニルを表し； Ｒは水素またはＣアルキル基を表し； Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキル 基を表し； Ｒ１０は水素またはノーロゲン原子を表し：ｍは０．１または２であり； ｎは０または１である〕 式（１）の化合物は少くとも１つの不斉炭素原子（即ち、ジアゼピン環の３位を 占める炭素原子）を有し、このため本発明の化合物にはすべての立体異性体とラ セミ体を含めたそれらの混合物が含まれることは明らかであろう。

式（１）の化合物において、「アルキル」とは、置換基または置換基の一部とし て用いられたときに、その基が直鎖でもまたは分岐鎖であってもよいことを意味 する。

従って、Ｃアルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−■−６ プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１．３− ジメチルブチル、３．３−ジメチルブチル、２．３−ジメチルブチルがある。

基Ｒ１において、基または基の一部としてのＣシクロアルキルという用語は、シ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへ ブチルのような単環式アルキル基に関する。橋かけ環Ｃシクロアルキルという用 語は、アダマンチル、ノルポルナニルまたはノルボルネニルのような基に関する 。

基Ｒ，Ｒ及びＲにおいて、Ｃアルキルとい■−４ う用語には前記のような直鎖または分岐鎖アルキル基だけでなく、３〜４−シク ロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）も含まれる。

式（１）の化合物の定義におけるハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモまたは ヨード置換基を表す。

Ｒ２が単一の置換基で置換されたフェニル基である場合、これはオルト、バラ位 でも、または更に好ましくはメタ位であってもよい。

ＲＩＯがハロゲンである場合、これは好ましくは塩素またはフッ素である。

ｍが１または２である場合、ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素は好ましく は７および／または８位にある。

式（１）の化合物は少くとも１つの不斉炭素原子（即ち、ジアゼピン環の３位を 占める炭素原子）を有し、本発明の特に好ましい化合物は下記式（１ａ）で示さ れた相対立体配置を有する化合物である： （１ａ） 上記において、実線くさび結合は基がジアゼピン環の平面より上にあることを示 し、破線結合は基がジアゼピン環の平面より下にあることを示す。

Ｒ１がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を表す場合、これは好ましくはヒ ドロキシで置換されたＣ３−６アルキル基である。このような基の例としては２ −ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ− ３，３−ジメチルブチル、３−ヒドロキシプロピルがある。

基を表す場合、これはシクロペンチルのようなＣシクロアルキル基で置換された エチルのようなＣアルキル基であることが好ましい。

Ｒが橋かけ環Ｃシクロアルキル基である場合、これは例えば１−アダマンチルま たは２−アダマンチル基のようなアダマンチル基でも、あるいは２−ノルボルナ ニル基であってもよい。

Ｒが橋かけ環Ｃシクロアルキル基で置換されたアルキル基である場合、これは橋 かけ環Ｃシフロアルキル基で置換されたエチル基または更に特にメチル基である ことが好ましい。適切な橋かけ環シクロアルキル基の例としては、１−アダマン チルまたは２−アダマンチルのようなアダマンチル、２−ノルボルナニルまたは ５−ノルボルネニルがある。最も好ましくは、Ｒ１は１−アダマンチルメチルを 表す。

Ｒ１がフェニルで置換されたアルキルである場合、これは例えばベンジルまたは フェネチルである。

Ｒ１がアルコキシカルボニルで置換されたアルキルである場合、これはメトキシ カルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルで置換 されたメチルであることが好ましい。

Ｒ１がアルキルである場合、それは３−メチルブチルまたは３．３−ジメチルブ チルのようなＣアルキルであることが好ましい。

Ｒ１が基ＸＹＲ４である場合、好ましい種類の化合物はＸがメチレン基である場 合である。他の好ましい種類の化合物はＹがＣ−０を表す場合である。

式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が橋かけ環Ｃシクロアルキル、例えばア ダマンチル、ツルボル−ｌＯ ナニル、Ｃアルキル、例えば３−メチルブチルもしくは３，３−ジメチルブチル 、Ｃヒドロキシアルキル、例えば３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３ −メチルブチル、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル、橋かけ環Ｃシクロ アルキル基で置換されたＣアルキル、例えば２−ノルボルナニルメチル、５一ノ ルボルネニルメチル、２−アダマンチルメチル、２−アダマンチルエチル、２− 　（１−アダマンチル）エチル、１−アダマンチルメチル、アルコキシカルボニ ルアルキル、例えばメトキシカルボニルメチルもしくはｔ−ブトキシ力ルポニル メチル、２−シクロペンチルエチルまたは基ＣＨＣＯＲ（ここで、ＲはＣアルキ ル、例えばイソプロピルもしくはｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニルまたは アダマンチルである）を表す場合である。

式（１）の化合物の特に好ましい群は、Ｒ１が３−メチルブチル、３，３−ジメ チルブチル、アダマンチルメチル、ＣＨＣ０ＣＲ（ＣＨ３）　２またはシクロペ ンチルエチルである場合である。

式（１）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ２が塩素、フッ素、臭素、メチル、メ トキシ、ジメチルアミノまたは（ＣＨ）　ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は水素、メチ ル２ｎ　２ またはエチルである）で場合により置換されていてもよいフェニルを表す場合で ある。最も好ましくは、Ｒ２はジメチルアミノ、メトキシ、臭素、カルボキシル またはメトキシカルボニルで場合により置換されたフェニルを表す。

式（１）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ３がフェニル、あるいは好ましくはオ ルトおよび／またはバラ位においてフッ素で一または二置換されたフェニルを表 す場合である。好ましくは、Ｒ３は非置換フェニルまたは２−フルオロフェニル を表す。

式（１）の化合物の好ましいグループは、Ｒが０４−６アルキル、例えば３−メ チルブチルもしくは３．３−ジメチルブチル、３−ヒドロキシプロピル、２−シ クロペンチルエチルまたはアダマンチルメチルを表し−Ｒ２が臭素原子、ジメチ ルアミノ、メトキシ、カルボキシルまたはメトキシカルボニル基で場合により置 換されたフェニルであり；Ｒ３がフッ素で場合により置換されたフェニルであり ；Ｒ１０が水素、塩素またはフッ素であり；ｍが０．１または２である場合であ る。

式（１）の化合物の特に好ましいグループは、Ｒ１が３−メチルブチルであり； Ｒ２がメタにおいてジメチルアミノ、メトキシ、臭素、メトキシカルボニルまた はカルボキシルで場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３がフェニルまたは オルトフルオロフェニルであり、ＲＩＯが８位における塩素またはフッ素である か、Ｒ１０が７および８位における塩素であるか、あるいはＲｌＯが水素である 場合である。

本発明の特に好ましい化合物には： ８−クロロー２．４−ジオキソー１−　（３−メチル−１−ブチル）−３−フェ ニルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン； ７．８−ジクロロ−３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカル ボニルアミノ）−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５− フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン； ８−クロロ−３−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニル アミノ）−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン； ８−クロロ−２，４−ジオキソ−３−（３−メトキシフェニルオキシカルボニル ）アミノ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−フェニル−２，３，４，５− テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン；３−　（３−ブロモフェニル オキシカルボニル）アミノ−８−クロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチル −１−ブチル）−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５ −ベンゾジアゼピン；１−　（アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−３− ［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ〕−５−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン；３ −　（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ）−２ ，４−ジオキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−メチルブチ−１− イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン； ２．４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５−フェニル−３−（ フェニルオキシカルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ ，５−ベンゾジアゼピン；およびそれらの（＋）エナンチオマーがある。

式（１）の化合物の薬学上許容される塩には、例えば薬学上許容される無機また は有機酸から形成される慣用的な塩と四級アンモニウム酸付加塩がある。適切な 塩の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、 酢酸、プロピオン酸、コノ１り酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒 石酸、クエン酸、バモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、 ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の塩がある。シュウ酸のよ うな他の酸はそれ自体薬学上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬 学上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の製造上有用であろう。

Ｒ７が水素を表す式（１）の化合物は、適切なカチオンと薬学上許容される塩を 形成することがある。適切な薬学上許容されるカチオンとしてはアルカリ金属（ 例えば、ナトリウムまたはカリウム）とアルカリ土類金属（例えば、カルシウム またはマグネシウム）カチオンがある。

本発明による化合物に関する以下の記述では、式（１）の化合物とそれらの薬学 上許容される塩および溶媒和物を双方とも含だものとする。

本発明による化合物はガストリンおよび／またはＣＣＫの強力で特異的な拮抗剤 である。本発明による化合物は、例えばモルモット摘出回腸縦筋−腸管筋型にお いてＣＣＫ−Ａ拮抗剤の存在下でＣＣＫ−４の収縮作用を阻害する化合物の能力 により明らかにされたように、ＣＣＫの、特にＣＣＫ−Ｂレセプターにおける拮 抗剤であることが示された。

本発明による化合物は、Ｊ、Ｊ、Ｒｅｅｖｅｓ　ａｎｄ　Ｒ，５ｔａｂｌｅｓ。

Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｗａｃ、、１９８５，１１６．ｐ、６７７−６８４で記載さ れた操作を用いてラット摘出胃粘膜からのペンタガストリン刺激酸分泌を阻害す るそれらの能力により明らかにされたように、ガストリンの拮抗剤であることも 示された。

本発明による化合物は、モルモット摘出回腸縦筋−腸管筋型でＣＣＫ−８の収縮 活性を阻害するそれらの能力により明らかにされたように、ガストリンおよび／ またはＣＣＫ−Ｂレセプターにおけるそれらの活性と比較してＣＣＫ−Ａレセプ ターで有意に弱い活性を有することもわかった。

モルモット摘出回腸縦筋−腸管筋型の調製および用法はに−ＨＢｕｃｈｈｅｉｔ 　ｅｔ　ａｌ、Ｎａｕｙｎ−８ｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９８５）　、３２９．ｐＪＢ−４１およびＶルルｕｃ ａｔｔｅｓｅｔ　ａｌ　、（１９９１）、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔ ｈｅｒ、、２５８，８９５−７（１３で記載されている。

ＣＣＫ−ＡレセプターよりもＣＣＫ−Ｂレセプターに対して大きな本発明による 化合物の親和性も、ＧＤａｌＦｏｒｎｏｓ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、Ｅｘｐ、＆　Ｔｈｅｒ、２［ｉｌ、１０５６−１０８３゜１９９２に記載さ れたＣＣＫレセプター結合アッセイを用いて明らかにされた。

したがって、本発明による化合物は、哺乳動物、特にヒト、において、ガストリ ンまたはＣＣＫの効果の修正が治療上有益である疾患の治療および／または予防 に有用である。このため、本発明の化合物はＣＣＫおよび／またはガストリンが 関与する中枢神経系疾患の治療に有用である。例えば、不安疾患（パニック疾患 、広所恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強迫疾患、外傷後ストレス疾患および 一般不安疾患を含む）、遅発性ジスキネシア、うつ病、パーキンソン病または精 神病。本発明の化合物は胃腸疾患、特に胃酸度を低下させることが有利である疾 患の治療にも有用である。このような疾患としては消化性潰瘍、逆流性食道炎、 ゾリンジャー・エリソン症候群がある。それらは過敏性腸症候群、過剰膵液分泌 、急性肺臓炎、運動障害、洞Ｇ細胞過形成、底部粘膜過形成または胃腸新生物の ような胃腸疾患の治療にも有用であろう。それらは乱用および投与中止の薬物ま たは物質への依存症、ジル・ド・う・ツレット症候群または食欲調節系の機能不 全の治療と、下部食道、胃、腸および結腸のある腫瘍の治療にも有用であろう。

本発明の化合物は鎮痛を直接誘導するか、あるいはアヘン剤または非アヘン剤媒 介鎮痛と麻酔または痛感の喪失を高める上でも有用である。

したがって、本発明は治療、特にヒト医学用に式（１）の化合物またはその薬学 上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

もう１つの面によれば、本発明はガストリンおよび／またはＣＣＫの効果の修正 が治療上有益である症状の治療用の薬剤の製造に関する式（１）の化合物または その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明のもう１つの面によれば、我々はヒトを含めた哺乳動物の治療、特にガス トリンおよび／またはＣＣＫの効果の修正が治療上有益である症状の治療に関す る方法を提供し、その方法は有効量の式（ｒ）の化合物またはその薬学上許容さ れる塩もしくは溶媒和物を患者に投与することからなる。

ここで治療への言及が確立された疾患または症状の治療だけではなく予防にも及 ぶことは当業者にとり明らかであろう。

更に、治療において使用上要求される本発明による化合物の量は治療される症状 の性質と患者の年齢および状態に応じて変わり、最終的には担当医または獣医の 裁量に委ねられることは明らかであろう。しかしながら、一般に、成人治療で用 いられる用量は典型的には０，０１〜２０００　ｓｇ／日、例えば０．０１〜５ ００■ｇ／日の範囲内である。

望ましい用量は、便宜上、１回の用量として、または適当な間隔で、例えば１日 ２．３．４回またはそれ以上の部分用量で投与される分割された用量として供与 される。

本発明の化合物は動物でＣＣＫの機能に拮抗するため、それらは約１〜１０　ｗ ｇ／ｋｇの１日用量で動物の食物摂取量を増加させるために飼料添加剤として用 いてもよい。

治療において本発明による化合物はそのまま投与することも可能であるが、医薬 処方の活性成分として提供されることが好ましい。

このため、本発明は式（りの化合物またはその薬学上許容される塩をそのための １種以上の薬学上許容されるキャリアと場合により他の治療および／または予防 成分と一緒に含んだ医薬処方を更に提供する。キャリアは処方の他の成分と適合 するが、その受容体にとり有害でないという意味で゛許容″されるものでなけれ ばならない。

本発明による組成物には、経口、経口腔、非経口、インブラントまたは直腸投与 用に特に処方された形をした組成物がある。経口投与が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、 ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、デン プンの粘滑物またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、微 結晶セルロース、メイズデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢 剤、例えば水素付加植物油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク 、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプンまたは デンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのよ うな慣用的な賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界で周知の方法によりコ ートできる。経口液体製剤は例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン 、シロップまたはエリキシルの形であっても、あるいは使用前に水または他の適 切なビヒクルで調製される乾燥製品として供与してもよい。このような液体製剤 は懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シ ロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース 、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素付加食用脂肪；乳化剤、例えばレシ チン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油 を含有してもよい）、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プ ロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安 息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような慣用されている添加剤 を含有してもよい。組成物は例えばカカオ脂または他のグルセリドのような慣用 的坐剤ベースを含有した坐剤としても処方できる。

経口膣投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形をとって よい。

本発明による組成物は注射または連続注入による非経口投与用にも処方できる。

注射用処方は前充填シリンジ、バイアルおよびアンプル中で単位剤形としてまた は保存剤を添加した多用量容器で供与される。組成物は油性または水性ビヒクル 中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとって、懸濁、安定および／ または分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は、使用前に適 切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調製される、凍結乾燥により得られる 粉末形であってもよい。

本発明による組成物はデボ製剤として処方してもよい。

このような長期作用処方は埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注 射により投与される。このため例えば、本発明の化合物は適切なポリマーもしく は疎水性物質（例えば、許容しうる油中でエマルジョンとして）またはイオン交 換樹脂と一緒に、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方して もよい。

本発明による組成物は０．１〜９９％、慣用的には錠剤およびカプセルの場合で ３０〜９５％、液体製剤の場合で３〜５０％の活性成分を含有する。

一般式（＋）の化合物とその塩は下記−膜化された方法により製造される。以下 の記載において、基Ｒ１−Ｒ１゜はとくにことわらないかぎり式（１）の化合物 に関して定義されたとおりである。

第一の一般化プロセス（Ａ）によると、式（１）の化合物は、基Ｒ、Ｒ３および Ｒ１０が式（１）に関して前記されま た意味を有する下記式（１１）の化合物：を適切なハロホルメート（ＩＩＩ）： ２０ＣＯＺ （Ｚは・・ロゲン、例えば塩素または臭素であり、Ｒ２は式（１）で前記された 意味を有する）と反応させることにより製造される。反応はハロ炭化水素、例え ばジクロロメタンのような溶媒中、０〜５０℃範囲内の温度にお（旭で三級アミ ン、例えばトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で行われるこ とが好ましい。

式（１１）の化合物は下記式（ＩＩＩ）の化合物：（上記式中、ＷはＣＭ−Ｎ３ またはＣ−Ｎ−ＮＨＰｈである）の還元により製造される。

ＷがＣＨ−Ｎ　３である式（ＩＩＩ）の化合物は、炭素もしくは炭酸カルシウム のような担体上のノくラジウムまたは酸化白金（ｍのような適切な触媒の存在下 で水素付加により式（ＩＩ）の化合物に還元される。反応１は便宜上アルカノー ル（例えば、エタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）または酢酸のよう な溶媒の存在下で起こる。

ＷがＣ−Ｎ−ＮＨＰｈである式（ＩＩりの化合物は、亜鉛および酢酸との反応で 式（１１）の化合物に還元される。

この反応は０〜５０℃範囲内の温度で行われる。

ＷがＣＨＮ３である式（ＩＩＩ）の化合物は、水素化ナトリウムまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基、しかる後トリイソプロピルベンゼンスル ホニルアジドとの処理で、ＷがＣＨ２である式（ＩＩＩ）の化合物から製造され る。反応は便宜上−７８〜２０℃範囲内の温度でエーテル（例えば、テトラヒド ロフラン）のような溶媒中で起こる。

ＷがＣ−Ｎ　Ｎ　ＨＰ　ｈである一式（ＩＩＩ）の化合物は、エーテル、例えば テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、オルト−フェニレンジアミン（１ ｖ）と二酸クロリド（ｖ）との反応により製造される。

ＷがＣＨ２である式（ＩＩＩ）の化合物は、強塩基性条件下において、下記の対 応化合物（ｍ： とＹがハロゲン（例えば、塩−素または臭素原子）またはメシレート基である化 合物ＲＩＹとの反応により製造される。このため、反応は便宜上アミド（例えば 、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような適切な非プロトン性溶媒中、０℃ 〜還流範囲内の温度で、式（ｖｌ）の化合物を水素化ナトリウムのような強塩基 で前処理することにより行われる。上記反応スキームにおいて基Ｒ１がヒドロキ シル基を含むときに、これは保護形で、例えばアリールメチルエーテル、例えば ベンジルエーテルようなエーテルとして存在してもよい。

式（１ｖ）の化合物は既知化合物であるか、または類似方法で製造してもよい。

このため例えば、式（１■）の化合物は下記アミン（Ｖｌｌ）： のアルキル化により製造される。このため、アミン（Ｖｌｌ）を、場合によりＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中ヨウ化ナトリウムの存在下で、化合 物Ｒ１Ｙ（Ｙは塩素または臭素である）と反応させる。

Ｒが基−ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）Ｒを表す（Ｒ１ａ はＣアルキル基である）式（ｍの化合物は、アルカノール、例えばエタノールの ような溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下で、化合物（Ｙ ｌｌ）とエポキシド（Ｖｌｌｌ）： との反応により製造される。

Ｒ１が場合により置換されたアルキル基である式（ＩＶ）の化合物は、適切なア ルデヒドまたはケトンとの反応、それと同時にまたはその後で反応生成物の還元 により化合物（Ｖｌｌ）から製造してもよい。このため例えば、Ｒ１が２−　（ ４−メチルペンチル）である式（１ｖ）の化合物は、メチルイソブチルケトンと の反応後、水素化ホウ素ナトリウムとの反応により化合物（Ｖｌｌ）から製造さ れる。

一般的に、式（Ｉｌｌ）　、（ＩＶ）、（ｖｌ）および（Ｖｌｌ）の化合物は既 知化合物であるか、または既知化合物の製造に用いられる方法に従い製造しても よい。

別のプロセス（Ｂ）によると、式（１）の化合物は慣用的な技術を用いて式（１ ）のもう１つの化合物に変換される。

このため、Ｒ２がカルボキシル基で置換されたフェニル基である式（１）の化合 物は、Ｒ２がアルコキシカルボニルで置換されたフェニルである式（＋）の対応 化合物の加水分解により製造してもよい。

上記プロセスにおいて、中間体１１、ＩＩＩ　、ＶおよびＶｌｌ における基ＲおよびＲ２は式（１）で定義されたような基でもまたはそれに変換 しうる基であってもよい。このため、Ｒ１がヒドロキシで置換されたアルキル基 を表す式（＋）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化金属を用い た還元により、Ｒ１がアシルアルキル基を表す式（１）の対応化合物から製造さ れる。反応は好ましくはアルカノール（例えば、メタノール）中で行われる。

前記一連の反応には、前記のように式（Ｘ）の１，５−ペンゾジアゼビンから出 発できるいくつかの代替経路がある。このため、別の一般的プロセス（Ｃ）によ ると、式（１）の化合物は、基ＲおよびＮＨＣＯＯＲ２を導入する上で役立つ試 薬と１以上の段階で式（Ｘ）の化合物を反応させることにより製造される。

式（１）の化合物は少くとも１つの不斉炭素原子、即ち置換尿素基が結合したジ アゼピン環の炭素原子を有する。

式（１）の化合物の特定エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣの使用のような慣用 的操作を用いてラセミ化合物の分割により得られる。一方、必要なエナンチオマ ーは、アミン（１１）から式（１）の化合物を製造する前記いずれかのプロセス を用いて、式（ＩＩ）の対応エナンチオマーアミンにより製造してもよい。アミ ン（１１）のエナンチオマーは、適切な光学活性酸との塩形成のような慣用的操 作を用いて、ラセミアミン（＋）から製造される。

下記の実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。

製造例および実施例において、特にことわらないかぎ　。

す：融点（■、ｐ、）はＢｕｃｈｌ　ｍ、９−装置で決定され、未補正である。

すべての温度は℃である。赤外線スペクトルはＦＴ−ＩＲ装置においてクロロホ ルム−ｄ１溶液中で測定した。プロトン磁気共鳴（ＩＨ−ＮＭＲ）スペクトルは クロロホルム−ｄｌ中において溶液として３００　ＭＨｚで記録した。化学シフ トは内部標準としてＭ　ｅ　４　Ｓ　ｉから低磁場側にｐｐｍ（ロ）で示され、 シングレット（Ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）また はマルチブレット（■）として示される。カラムクロマトグラフィーはシリカゲ ル（Ｍｅｒｃｋ　ＡＧ、Ｄａｒｓｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で行った。溶液 は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。“ベトロール°とはす、ｐ、４０〜６０℃ の石油エーテルである。塩化メチレンは水素化カルシウムで再蒸留した；テトラ ヒドロフランはナトリウムで再蒸留した；エチルエーテルはナトリウムで再蒸留 し、酢酸エチルは活性化されたモレキュラーシーブで乾燥させた。下記略号が本 文中で用いられている。ＥＡ−酢酸エチル、ＣＨ−シクロヘキサン、Ｐ−４０〜 ６０℃の石油エーテル、ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、ＤＣＭ−ジクロロメタン 、ＥＥ−エチルエーテル。Ｔｉｃとはシリカプレート上における薄層りロマトグ ラフィーである。化合物はすべて、特にことわらないかぎり、ラセミ混合物であ る。

油中水素化ナトリウム８０％分散物（０，０５７ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミ ド（１５ｍｌ）中２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ＝ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン（０，４０ｇ）の溶液に少しずつ加えた 。反応混合液を０６に冷却し、３０分間攪拌し、その後乾燥ジメチルホルムアミ ド（４１）中３−メチルー１−ブロモブタン（０，２３ｍ１）の溶液を加え、攪 拌を２時間続けた。次いで反応混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル （３Ｘ　１００ａｌ）で抽出し、塩水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空 下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しく ＣＨ−ＥＡ６０　：４０で溶出する）、白色固体物として標題化合物（０，４４ ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、Ｒｆ　０．　３６ＴＨ Ｆ　（７ａｌ）中中間体１　（０，３９７ｇ）の溶液を一７８＠に冷却されたＴ ＨＦ（６ａｌ）中カリウムｔｅｒｔ　−ブトキシド（０，１５４ｇ）に加えた。

反応混合液を３０分間攪拌し、その後乾燥ＴＨＦ（７ａｌ）中２．４゜６−ドリ イソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０，４９ｇ）の冷却（−７８°）溶液 を加えた。５分間後に氷酢酸（０，０７ｍ１）を加え、溶液を２３＠まで加湿し 、２４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水（２０ ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗 浄した。

合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して、油状物（０，７ｇ）を得た。

フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ−ＥＡ６０　：４０で溶出する ）で、白色固体物として標題化合物（０，２５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（６０：４０）　、ＲｆＯ，３５％Ｐ　ｄ／　Ｃａ　 Ｃｏ　３　（０，６１ｇ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）およびエタノール（６０ｍ ｌ）中中間体２（］１１．２１ｇの溶液に加え、反応混合液にｌａｔ■で３．５ 時間水素付加した。触媒を濾去し、真空下で蒸発させ、淡黄色泡状物として標題 化合物（１，１４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、Ｄ　ＣＭ−メタノール（９５：５） 、ＲｆＯ，５５ 中間体４ １−　（３，３−ジメチルブチ−１−イル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル −２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−１，５−ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０，１０ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド （６０ｍｌ）中２．４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン（０，７ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反 応混合液を３０分間攪拌し、その後乾燥ジメチルホルムアミド（３１）中３，３ −ジメチルブチルメタンスルホネート（０，５７５ｇ）の溶液を加えた。反応混 合液を９０°で５０分間、２３°で１５時間、９０°で２時間および１４０’で ４５分間攪拌し、その後真空下で濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）および塩水（ ２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（２ｘ５ ０ｍｌ）および塩水（５０ｇｅｔ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製 生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡＩ：１で溶出 する）、白色泡状物として標題化合物（０，４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ− ＥＡ　（１：　１）、ＲｆＯ，３９ 中間体５ 一７０°に冷却されたＴ　ＨＦ　（７ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ ０，１４６ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で一７０°に冷却されたＴＨＦ（１５ｍｌ ）中中間体４（０，４ｇ）の溶液に滴下した。溶液を−７０１で２０分間攪拌し 、その後−７０°に既に冷却されたＴＨＦ（７１）中２．４．６−ドリイソプロ ピルベンゼンスルホニルアジド（０，５３０ｇ）の溶液および酢酸（０，１３９ ｍ１）を加えた。反応混合液を２３＠で放置し、１８時間攪拌し、酢酸エチル（ ７５ｍｌ）を加え、溶液を水（２Ｘ５０ｍｌ）、塩水（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し 、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ り精製しくＣＭ−ＥＡ３０　：　７０で溶出する）、白色泡状物として標題化合 物（０，３３８ｇ）を得た。　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）、エタノ ール（１８１）および酢酸エチル（７ｍｌ）の混合液中中間体５　（０，２９８ ｇ）の溶液を、１ａｔｅ、５％Ｐ　ｄ　／　Ｃａ　Ｃ０３（０、１８６ｇ　）の 存在下、２３゜で１．５時間にわたり水素下で攪拌し、その後更に５％Ｐｄ／Ｃ ａ　ＣＯ３（０，１８０ｇ）を加え、反応液を１時間攪拌した。触媒をセライト のパッドで濾去し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を真空下で濃縮し た。

粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＤＣＭ−メタノール ９０：１０で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（０，２０５ｇ）を得た 。Ｔ、１゜ｃ、ＤｃＭ−メタノール（９０：　１０）　、ＲｆＯ，４６油中水素 化ナトリウム８０％分散物（０，４ｇ）を０°に既に冷却された乾燥ジメチルホ ルムアミド（５０■１）中２．４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４゜５− テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン、（２ｇ）の溶液に少しずつ加 えた。反応液をＯｏで１５分間攪拌しその後、ジメチルホルムアミド（１０＊Ｉ ）中１−ブロモー３−メチルー２−オキソブタン（２，６ｇ）の溶液を滴下した 。混合液をＯｏで４５分間攪拌し、酢酸エチル（４５０ｍｌ）を加え、溶液を塩 水（４Ｘ１００■１）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物をフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡＩ：１．で溶出する）、白 色泡状物として標題化合物（２，３ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１ ：　１）、ＲｆＯ，１９ 中間体８ ３−アジド−２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−２−オキソ）ブチル−５− フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピンＴ ＨＦ（１０＊Ｉ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０，１８５ｇ）の溶液を、 窒素雰囲気下で一７０°に冷却されたＴＨＦ　（２０＊Ｉ）中中間体７　（０， ５ｇ）の溶液に滴下した。混合液を一７０°で２０分間攪拌しその後、−７０＠ に既に冷却されたＴＨＦ（１０＊Ｉ）中２゜４．６−）リイソブロピルベンゼン スルホニルアジド（０，６８８ｇ）の溶液および酢酸（０、２ｍｌ）を加えた。

反応混合液を２３°で放置し、１５時間攪拌し、酢酸エチル（４００＋ｌ）を加 え、溶液を塩水（３Ｘ１００１１）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製 生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡＩ：１で溶出 する）、泡状物として標題化合物を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１ ）　、ＲｆＯ，５１中間体９ ３−アミノ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−２−オキソ）ブチル−５− フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピンエ タノール（３５ｉ１）中中間体８　（０，８５ｇ）の溶液を、ｌａｔｍ、５％Ｐ 　ｄ　／　Ｃａ　ＣＯ３（１ｇ　）の存在下、２３°で２時間水素下で攪拌した 。触媒をセライトのパッドで濾去し、エタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、有機層 を真空下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し くＤＣＭ−メタノール９０：１０で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（ ０゜５ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、Ｄ　ＣＭ−エタノール（９５：５）　、Ｒｆｏ 、５６ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェノール（ １，０ｇ）の溶液を、−５″に既に冷却されたトルエン中ホスゲンの溶液（１， ９３Ｍ。

３０１）に滴下した。得られた混合液を一５〜０°の温度で３０分間攪拌しその 後、デカントし、真空下で褐色油状物（０，６３ｇ）に濃縮した。ＩＲ二１７８ ４（Ｃ−０）　。

１６Ｉ６および１５７２（Ｃ＝Ｃ）　ｃｍ−’　；　ＩＨ−ＮＭＲゴ、２３（１ ）、６．６５（ｄｄ）。

８．５３（ｄｄ）、６．５０（ｍ）、２．９６（ｓ）。

中間体１１ 水素化ホウ素ナトリウム（１，８７３ｇ）を、０°に冷却された酢酸（２，１ｇ ＋Ｉ）　、水（８１）およびエタノール（６、５ｍｌ）中２−アミノジフェニル アミン（０，６１ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１，３６ｇ）および２−アダ マンタノン（０，５ｇ）の混合液に少しずつ加えた。反応混合液を２３°で１時 間攪拌し、酢酸エチル（１０，Ｃ１＋Ｉ）で希釈した。有機層を水（３０ｍｌ） 、水酸化ナトリウムの１０％溶液（２Ｘ　２５ｍ１）　、水（３０ｍｌ）および 塩水（２０＊Ｉ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得たが、これは未 反応２−アダマンタノンをなお含有していたため、これを濾過により除去した。

濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−Ｅ Ａ９５　：　５で溶出する）、黄色固体物として標題化合物（０，１８５ｇ）を 得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（９０：１０）　、ＲｆＯ，７３中間体１１　 （０，９６ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（０，８９ｇ ）を各々ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下Ｏ０で維持されたＴＨＦ （５０ｍｌ）含有フラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を室温まで加温し、 さらに５０゛まで３時間加熱した。反応混合液を真空下で濃縮して油状物を得、 これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９’０：１０で 溶出する）、黄色固体物として標題化合物（０，７５８ｇ）を得た。丁、１．ｃ 、ＣＨ−Ｅ　Ａ（８０：　２０）　、ＲｆＯ，６０ 氷酢酸（１０＋１）中中間体１２　（０，７４５ｇ）の懸濁液を、０°に冷却さ れた氷酢酸（５１）中亜鉛末（０，９５６ｇ）の混合液に加えた。混合液を２３ °で３時間攪拌しその後、水（１００ｍｌ）で希釈し、亜鉛からデカントした。

固体炭酸ナトリウムをｐＨ−９まで加え、混合液を酢酸エチル（３Ｘ　１００＋ Ｉ）で抽出した。

合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、これを酢酸エチル（５ ０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウムの１０％溶液（６０ｍｌ）、塩水（２×６ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕し、白 色固体物として標題化合物（０，５１ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２３１−３°　（分 解）　、　Ｔ、１．ｃ、Ｄ　ＣＭ　−メタノール（９０：　１０）　、Ｒｆｏ、 ６１中間体１４ ２−フルオロ−２−−（３−メチルブチ−１−イル）アミノ−ジフェニルアミン １−ブロモ−３−メチルブタン（４，３３ｍ１）を窒素雰囲気下で、ジメチルホ ルムアミド（２５０ｍ１）　中２−アミノ−２゛−フルオロジフェニルアミン（ ７，０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（５，２４ｇ）の溶液に加えた。

溶液を１２０°で８時間攪拌しその後、室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）で希 釈し、ジエチルエーテル（２Ｘ２５０−１）で抽出した。合わせた有機抽出液を 塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、これをフラッ シュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９５　：　５で溶出する）、 黄色油状物として標題化合物（６，３ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（ ９：　１）、中間体１４　（６，３ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニル ジクロリド（６，８ｇ）を各々ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下 −５°で維持されたＴＨＦ　（２００ｍｌ）含有フラスコ中に滴下した。滴下終 了後に溶液を室温まで加温しその後、５０°まで２時間加熱した。溶液を真空下 で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ− ＥＡ８：２で溶出する）、黄色固体物として標題化合物（５，８ｇ）を得た。Ｍ 、ｐ、１０４−１０５°Ｏ’ｒ、＋、ｃ。

ＣＨ−ＥＡ　（７：　３）　、ＲｆＯ，５９氷酢酸（５０ｉｔ）中中間体１５　 （５，８ｇ）の溶液を、０°に冷却された氷酢酸（２０ｍｌ）中亜鉛末（６，３ ７ｇ）の懸濁液に滴下した。混合液を２３°で３時間攪拌しその後、水（２０Ｃ １＋ｌ）で希釈し、亜鉛からデカントした。固体炭酸ナトリウムをｐＨ−９まで 加え、混合液を酢酸エチル（２Ｘ３００ＩＩｌ）で抽出した。合わせた有機抽出 液を塩水（３００ｇ＋Ｉ）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、これを フラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ２：１からＥＡまでの 勾配で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（２，８ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、 １２５−６°。Ｔ、１．ｃ、Ｄ　ＣＭ−メタノール（３０：　１）　、ＲｆＯ， ３８ 中間体１７ 水素化ホウ素ナトリウム（２２，７ｇ）を、０°に冷却された酢酸（１２，８＊ Ｉ）　、水（５０！Ｉ）およびエタノール（４０ｍｌ）中２−アミノ−２゛−フ ルオロジフェニルアミン（８，０ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１６，３３ｇ ）および３，３−ジメチルブチルアルデヒド（５＊Ｉ）の混合液に少しずつ加え た。溶液を２３゜で３０分間攪拌しその後、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し た。有機層を水酸化ナトリウムの１０％溶液（３×２００　ｍｌ）および塩水（ ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、これをフラッシュク ロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９　：　１で溶出する）、黄色油状 物として標題化合物（７，４４ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（９：　１）　、　Ｒｆ　Ｏ，８５中間体１７　（７ ，７３ｇ）および２−フェニルヒドラゾノ−マロニルジクロリド（７，９７ｇ） を各々ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下−５°で維持されたＴＨ Ｆ　（３００＋ｌ）含有フラスコ−中に滴下した。滴下終了後に溶液を室温まで 加温しその後、５０°まで３時間加熱した。溶液を真空下で油状物に濃縮し、こ れをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ８：２で溶出する ）、黄色固体物として標題化合物（１０，８ｇ）を得た。Ｍ、９．１１２−１１ ４°ｏ　Ｔ、１．ｃ。

ＣＨ−ＥＡ　（８：　２＞　、ＲｆＯ，４０中間体１９ ３−アミノ−１−（３，３−ジメチルブチ−１−イル）−２，４−ジオキソ−５ −（２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５− ベンゾジアゼピン 氷酢酸（８０ｍｌ）中中間体１８　（１０，１ｇ）の溶液を、０＠に冷却された 氷酢酸（２０ｍｌ）中皿鉛末（１０，８ｇ）の懸濁液に滴下した。混合液を２３ °で２時間攪拌しその後、水（２００ｍｌ）で希釈し、亜鉛からデカントした。

固体炭酸ナトリウムをｐＨ−９まで加えその後、溶液を酢酸エチル（３Ｘ２５０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し 、真空下で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し くＣＨ−ＥＡ２：１から酢酸エチルまでの勾配で溶出する）、白色泡状物として 標題化合物（５，４ｇ）を得た。翼、１）、９８−１００°。

Ｔ、１．ｃ、Ｄ　ＣＭ−メタノール（２０：０．５）、ＲｆＯ，３ メチル　２−　（２−アダマンチルエチル）メシレートトリエチルアミン（０， ２６ｍ１）および塩化メシル（０，１４５ｍ１＞を、窒素雰囲気下で乾燥ジクロ ロメタン（１０＋Ｉ）中２−　（２−アダマンチル）エタノール（０，２２ｇ） の溶液に加えた。得られた溶液を２３゜で１時間攪拌しその後、飽和塩化アンモ ニウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し 、無色油状物として標題化合物（０，２８ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ 　（７：　３）　、Ｒｆ　Ｏ，７中間体２１ ２−　（２−アダマンチルエチル）アミノ−ジフェニルアミン ヨウ化ナトリウム（１，１２ｇ）を窒素雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（１ ３Ｃ１＋ｌ）中２−アミノジフェニルアミン（１，３６ｇ）および中間体２０　 （１，９２ｇ）の溶液に加えた。反応混合液を１２０＠で４時間加熱しその後、 溶液を２３°で冷却し、水（１２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５Ｘ３０＊Ｉ ）で抽出した。有機層を水（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し て褐色油状物（２，Ｉｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精 製しくＣＨ−ＥＡ９８　：　２で溶出する）、黄色油状物として標題化合物（０ ，９２ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（９８：２）、Ｒｆｏ、３５中間 体２２ １−　（２−アダマンチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３−フ ェニルヒドラゾノ−２，３，４゜５〜テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジア ゼピン２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（０，７４０ｇ）をＴＨＦ　 （２５ｍｌ）に溶解させ、２３°で、ＴＨＦ　（２５ｍｌ）中中間体２１を入れ たフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を５０°に２時間加熱しその後、２ ３°まで冷却し、真空下で濃縮して油状物（１，５５８ｇ）を得、これをフラッ シュクロマトグラフィーにより精製しくＣＢ−ＥＡ８０　：　２０で溶出する） 、黄色固体物として標題化合物（０，７５４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ Ａ　（８０：　２０）、Ｒｆｏ、４０゜Ｍ、ｐ、１３０−１゜ 中間体２３ １−　（２−アダマンチルエチル）アミノ−２，４−ジオ氷酢酸（１０ｍｌ）中 中間体２２　（０，７３４ｇ）の懸濁液に、氷酢酸（５１）中皿鉛末（０，６９ ４ｇ）の混合液を加えた。混合液を２３°で２時間攪拌し、亜鉛からデカントし 、１０％炭酸ナトリウム溶液をｐＨ−９まで加え、混合液を酢酸エチル（４Ｘ　 ２５ｍ１）で抽出した。

合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ４０ｉ１）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し た。残渣（０，６４４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＥＡ ：ＭｅＯＨ９５：　５で溶出する）、標題化合物（０，３６６ｇ）を得た。Ｍ、 ｐ、１９６−７°。Ｔ、１．ｃ。

ＥＡ−メタノール（９５：５）、ＲｆＯ，４０゜４．５−ジクロロ−２−ニトロ アニリン（５，０ｇ）、ブロモベンゼン（１６ｍｌ）、炭酸カリウム（１，１７ ｇ）およびヨウ化銅（１）　（０，４６ｇ）の混合液を１５０°に３６時間加熱 した。反応混合液を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをフラッシュクロマ トグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９０：１０で溶出する）、標題化合物（ ４，３４ｇ）を得た。’ｒ、＋、ｃ。

ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，７炭酸カリウム（１３，８ｇ）およびヒ ドロ亜硫酸ナトリウム（１２，１ｇ）を、９５％エタノール（１００ｍｌ）およ び水（１００ｉ１）中４，５−ジクロロー２−ニトロジフェニルアミン（４，３ ４ｇ）の懸濁液に３時間かけて少しずつ加えた。混合液を２３°で２０時間攪拌 した。

次いで反応混合液を濃塩酸（２０ｍｌ）でｐＨ−４に酸性化しその後、水酸化ナ トリウムの１０−％溶液（８０ｍｌ）をｐＨ−１０まで加え、溶液を酢酸エチル （２Ｘ１２０１）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ１００１）で洗 浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９０　：　１０．その後８０　：　２０で溶 出する）、黄色泡状物として標題化合物（２，１５ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、Ｃ Ｈ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，５４１−ブロモ−３−メチルブタン（１， ２ｍ１）を窒素雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中中間体２５　 （２，１５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１，３ｇ）の溶液に加えた。溶液を１ ２０°で９時間および２３９で２０時間攪拌した。次いで１−ブロモ−３−メチ ルブタン（０、５ｍｌ）を追加し、攪拌を１２０°で８時間続けた。反応混合液 を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせ た有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマ トグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９５　：　５で溶出する）、黄色油状物 として標題化合物（１，７２ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１ ）、Ｒｆｏ、７０ 中間体２７ ７．８−ジクロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５ −フェニル−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ− １，５−ベンゾジアゼピン 中間体２６　（１，７２ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド （１，５３ｇ）を各々ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下０°で維持 されたＴＨＦ　（４Ｃ）＋１）を入れたフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶 液を２３°で加温し、４５分間攪拌しその後、６０°で１時間３０分加熱した。

溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、塩水（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し 、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー により精製しくＣＨ−ＥＡ９５：５から極性を８０　：　２０に増加させて溶出 する）、黄色固体物として標題化合物（１，８５ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ。

ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，６６氷酢酸（１５ｍｌ）中中間体２７　 （１，Ｏｇ）の溶液に０°で亜鉛末（０，６５ｇ）を少しずつ加えた。混合液を ２３°で６時間攪拌しその後、亜鉛からデカントし、酢酸エチル（１５０ｍ１） 　、１０％水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し た。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッ シュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡＩ　：　１からＥＡ−メタノ ール８０　：　２０までの勾配で溶出する）、標題化合物（０，４４ｇ）を得た 。Ｔ、１．ｃ、Ｅ　Ａ−メタノール（２７：３）、ＲｆＯ，５９ ブロモ−３−メチルブタン（０，３８ｍ１）を窒素雰囲気下で、ジメチルホルム アミド（２５ｍｌ）中５−フルオローＮ−−フェニル−１，２−ベンゼンジアミ ン（０，６４５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０，４７６ｇ）の溶液に加えた。

溶液を１２０°で１０時間攪拌した後、室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈 し、エチルエーテル（２Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（ ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して赤色油状物を得、これをフラッ シュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９：１で溶出する）、褐色油 状物として標題化合物（０，４６７ｇ）を得た。Ｔ、１゜ｅ、ｃＨ−ＥＡ　（２ ：１）、ＲｆＯ，７８中間体３０ 中間体２９　（０，４５４ｇ）およびフェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（ ０，４９ｇ）を各々ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で維持された ＴＨＦ（１５ｍｌ）を入れたフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を７０” 　まで１時間加温した。溶液をＥＡ（２０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリ ウム溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状 物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ８ 　：　２で溶出する）、黄色泡状物として標題化合物（０，５６５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（４：　１）、ＲｆＯ，３３亜鉛末（０，８２２ｇ） を氷酢酸（２０ｍｌ）中中間体３０　（０，５５９ｇ）の溶液に加えた。混合液 を２３゜で２時間攪拌しその後、水酸化ナトリウムの１０％溶液でｐＨ−９まで 希釈し、混合液を酢酸エチル（２Ｘ３０１）で抽出した。合わせた有機抽出液を 塩水（３０＊Ｉ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（０゜５２９ ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＭ−メタノー ル１９／１で溶出する）、黄色泡状物として標題化合物（０，３２３ｇ）を得た 。

Ｍ、ｐ、１２５−６″″ｏＴ、１．ｃ、ＥＡ−メタノール（１９：１）、Ｒｆｏ 、４５ 中間体３２ ２−　（２−シクロペンチルエチル）アミノ−２′−フルオロ−ジフェニルアミ ン 水素化ホウ素ナトリウム（１７，８６ｇ）を、０°に冷却された酢酸（１９，６ ｍ１）　、水（７６ｉ＋ｌ）およびエタノール（６０腸１）中２−アミノ−２′ −フルオロジフェニルアミン（６，４７ｇ）　、酢酸ナトリウム三水和物（４， ２４ｇ）およびシクロペンチルアセトアルデヒド（３，５８ｇ）の混合液に少し ずつ加えた。反応混合液を２３°で１時間３０分攪拌しその後、酢酸エチル（２ ００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（７０ｍｌ）、水酸化ナトリウムの１０％溶 液（７０ｍｌ）および塩水（５０■１）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残 渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９：１ で溶出する）、黄色油状物として標題化合物（３，３５ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ 、ＣＨ−ＥＡ　（９：　１）、ＲｆＯ，７８ 中間体３３ １−　（２−シクロペンチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−（２−フルオロ フェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ− １，５−ベンゾジアゼピン 中間体３２　（３，３０ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド （３，２５ｇ）を各々ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下０°で維持 されたＴＨＦ（１５０＋１）を入れたフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液 を２３°まで加温しその後、反応混合液を５５°まで３時間加熱し、真空下で濃 縮した。残渣をシクロヘキサン／ＥＡ７／３　（４０ｍｌ）に溶解させ、沈殿物 を濾取し、シクロヘキサンで洗浄し、黄色固体物として標題化合物（３，７５ｇ ）を得た。Ｔ、１．仁ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，７１中間体３４ ３−アミノ−１−（２−シクロペンチルエチル）−２゜４−ジオキソ−５−（２ −フルオロ）フェニル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ペンゾ ジアゼビヱ ０°に冷却された亜鉛末（４，７０ｇ）の懸濁液に、氷酢酸（５０ｍｌ）中空間 体３３　（３，７０ｇ）を加えた。

混合液を２３°で５時間攪拌しその後、水（２５Ｃ）＋ｌ）で希釈し、亜鉛から デカントした。固体炭酸ナトリウムをｐＨ９まで加え、その後ＥＡ（３００ｍｌ ）を加え、有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュ クロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡＩ　：　１、その後ＤＣＭ／メタ ノール９：１で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（２，５５ｇ）を得た 。Ｔ、１．ｃ、Ｄ　ＣＭ−メタノール（９０：１０）、Ｒｆｏ、６３ 中間体３５ ２−　（ビシクロ［２，２，１）−５−ヘプテン−２−イルメチル）アミノ−ジ フェニルアミン トルエン（１００ｍｌ）中２−アミノジフェニルアミン（３，０６ｇ）の溶液に ５−ノルボルネン−２−カルボキサルデヒド（２１）を加え、混合液を窒素雰囲 気下４人モレキュラーシーブの存在下で６時間還流した。溶液をシーブからデカ ントし、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水素化 ホウ素ナトリウム（５，７０ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２３°で１２時間 攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１０％炭酸カリウム溶液（２Ｘ　 １００ｍ１）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄しその後、乾燥し、真空下で濃縮 した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９５ 　：　５で溶出する）、黄色ガラス質として標題化合物（０，９２ｇ＞を得た。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（９５：　５）、ＲｆＯ，５６ 中間体３６ １−　（ビシクロ（２，２，１）−５−へブテン−２−イルメチル）−２，４− ジオキソ−５−フェニル−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン 中間体３５　（０，８５ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド （０，８７ｇ）を各々乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、ＴＨＦ（１０ｍｌ） を入れたフラスコ中に滴、下した。混合液を窒素下で２時間還流しその後、それ を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ） および塩水（５０ｓ＋１）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、フラ ッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９：１で溶出する）、黄色 泡状物として標題化合物（１，２７ｇ）を得た。Ｍ、９．１４９−１５１°、　 Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ　ＡＣ８：２＞、ＲｆＯ，３４ 中間体３７ ３−アミノ−１−（ビシクロ（２，２，１）−５−ヘプテン−２−イルメチル） −２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ ，５−ベンゾジアゼピン 亜鉛末（１，５ｇ）を氷酢酸（２０ｍｌ）中空間体３６（０，４９ｇ）の溶液に 加えた。混合液を２３°で１２時間攪拌しその後、それをセライトの一パッドで 濾過した。

濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解させ、１０％水酸 化ナトリウム溶液（２Ｘ５０ｍｌ）および塩水（２Ｘ５Ｃ１＋１）で洗浄しその 後、乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で（ ＥＡ−ＭｅＯＨ９：　１で溶出する）、淡黄色泡状物として標題化合物（０，２ ６ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＥＡ−ＭｅＯＨ（９：　１）　、ＲｆＯ，３７メタ ノール（２０ｍｌ）中に懸濁された中間体３６（０，５０６ｇ）に、５％Ｐｄ／ Ｃ（０，２７１ｇ）および濃塩酸（１、６ｍｌ）の存在下１気圧で７時間水素付 加した。次いで混合液をセライトのパッドで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を 酢酸エチル（１００ｓｌ）に溶解させ、５％水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ１００ ｍｌ）および塩水（１００ｓｌ）で洗浄し、有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、 フラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＥＡ−ＭｅＯＨ９：１で溶出する ）、白色泡状物として標題化合物（０，３１ｇ）を得た。Ｔ、１．仁ＥＡ−Ｍｅ ＯＨ（９：１）、ＲｆＯ，５５中間体３９ ２−　（ビシクロ（２，２，１）−２−ヘプチル）アミノ−ジフェニルアミン 乾燥トルエン（２００ｓｌ）中２−アミノジフェニルアミン（５，０ｇ）　、２ −ノルボルナノン（３，０ｇ）およびモレキュラーシーブの混合液を１２０＠ま で６時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、濾過し、溶液を真空下で濃縮した 。残渣をエタノール（２００＋Ｉ）に溶解しその後、水素化ホウ素ナトリウム（ ３，０ｇ）を少しずつ加えた。得られた混合液を２３°で３ｏ分間攪拌し、水（ １５０ｓｌ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｓｌ）で抽出した。有機層を塩水（ ２Ｘ　２００ｍ１）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、それをフラッ シュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９：１で溶出する）、黄色油 状物として標題化合物（３，５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（９：　１）　、Ｒｆ　Ｏ，７４中間体３９　（３， ７７ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（３，９８ｇ）を各 々ＴＨＦ（７０ｍｌ）１．：溶解させ、窒素雰囲気下テＴＨＦ　（６０ｍ１）を 入れたフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を５０°に１時間加熱した。溶 液を真空下で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製 しくＣＨ−ＥＡ８：２で溶出する）、黄色固体物として標題化合物（６，０ｇ） を得た。Ｍ、ｐ、１１．０−１１１°。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（７：　３）　、Ｒｆｏ、７２および亜鉛末（３，２ ６ｇ）を氷酢酸（３０ｍｌ）中中間体４０　（３，０ｇ）の溶液に加えた。混合 液を２３°で４時間攪拌しその後、亜鉛からデカントした。溶液を１０％水酸化 ナトリウム溶液を用いてｐＨ−９まで塩基性化し、酢酸エチル（２Ｘ　１００ｍ １）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１５０ｓｌ）で洗浄し、乾燥し、 真空下で残渣に濃縮し、これをジエチルエーテルで摩砕し、白色固体物として標 題化合物（１，，３４ｇ）を得た。Ｎ。

Ｌ１７２−３°、　Ｔ、１．ｃ、ＥＡ　−Ｍｅ　ＯＨ（９５：　５）、２−　（ ２−アダマンチルメチル）アミノジフェニルアミン および酢酸（５１）の溶液を、エタノール（１３０＋ｇｌ）中２−アダマンクン カルボキサルデヒド（２，６ｇ）および２−アミノジフェニルアミン（２，８４ ｇ）の混合液に加えた。次いで水素化ホウ素ナトリウム（５，９７ｇ）を少しず つ加えた。得られた混合液を２３°で６時間攪拌しその後、水（８０ｍｌ）で希 釈し、酢酸エチル（２Ｘ　１５０ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水 （１５０ｓｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で残渣に濃縮し、これをフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として標題化合物（２，１５ｇ）を 得た。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（８：　２）　、Ｒｆ　０．８６ＴＨＦ（５０ｍｌ） 中２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（１，７８ｇ）の溶液を、窒素雰 囲気下でＴＨＦ　（５０＋Ｉ）中中間体４２　（２，０ｇ）の溶液に加えた。得 られた溶液を５０°に１時間加熱し、その後真空下で残渣に濃縮し、これをフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９：１で溶出する）、黄色 固体物として標題化合物（１，９５ｇ）を得た。Ｍ、Ｌｉ２Ｓ−６°　（分解） 。Ｔ、１．ｃ、ＣＢ　−ＥＡ　（８：　２）、ＲｆＯ，４８ 中間体４４ １−　（２−アダマンチルメチル）−３〜アミノ−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン亜鉛末 （１，８４ｇ）を氷酢酸（２０ｍｌ）中中間体４３　（１，９ｇ）の溶液に加え た。混合液を２３°で２時間攪拌しその後、亜鉛からデカントした。溶液を１０ ％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ−９まで塩基性化し、酢酸エチル（２Ｘ８ ０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥 し、真空下で残渣に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し くＣＭ−ＥＡＩ　：　１からＥＡまでの勾配で溶出する）、黄色固体物として標 題化合物（０，９５ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２０９−２１０°、　Ｔ、１．ｃ、Ｅ 　Ａ　−Ｍ　ｅ　ＯＨ（２０：　１）、ＲｆＯ，３８ 中間体４５ １−　（１−アダマンチル）メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０，０７ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中２ ，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５ −ベンゾジアゼピン（０，５ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合液を３０分 間攪拌しその後、Ｄ　Ｍ　Ｆ　（３ｍｌ）中１−アダマンチルメチルメタンスル ホネート（０，５３７ｇ）の溶液を加えた。反応混合液を１２０°で７時間およ び２３°で１５時間攪拌しその後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ） で希釈し、塩水（２Ｘ３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、“真 空下で°濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しく ＣＨ−ＥＡＩ　：　１で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（０，１５ｇ ）を得た。Ｔ、１．Ｃ，ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，４２ 中間体４６ −１−−（１−アダマンチル）メチル−１−（２−フェニルエチル）−３−アジ ド−２，４−ジオキソ−５−フエニＴＨＦ（７ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブト キシド（０，１４６ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で一７０°に冷却されたＴＨＦ（ １５ｍｌ）中中間体４５　（０，４ｇ）の溶液に滴下した。混合液を一７０°で ２０分間攪拌し、その後−７０°に既に冷却されたＴ　ＨＦ　（７ｍｌ）中２． ４．６−ドリイソプロビルベンゼンスルホニルアジド（０，５３ｇ）および酢酸 （０，１４ｍ１）の溶液を加えた。反応混合液を２３°で放置し、１５時間攪拌 しその後、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え、溶液を水（２Ｘ５０ｍｌ）および塩 水（２Ｘ３Ｃ１＋Ｉ）で洗浄し、乾燥し、″真空下で“濃縮した。粗製生成物を フラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ７０　：　３０で溶出 する）、白色泡状物として標題化合物（０，３３８ｇ）を得た。Ｔ、１゜ｃ、ｃ 、−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，７３中間体４７ １−　（１−アダマンチル）メチル−３−アミノ−２，４エタノール（１０＋ｎ ｌ）および酢酸エチル（５１）中中間体４６　（０，１８ｇ）の溶液を、ｌａｔ ｍ、５％Ｐｄ／Ｃａ　ＣＯ３（０゜２ｇ）の存在下、２３゛で３時間水素下で攪 拌しその後、触媒をセライトのパッドで濾去し、有機層を“真空下で”濃縮した 。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＤＣＭ−メタノー ル９０　：　１０で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（０，１５ｇ）を 得た。Ｔ、１．ｃ、Ｄ　ＣＭ−メタノール（９０：　１０）　、Ｒｆｏ、５１ 水（８０ｍｌ）中炭酸カリウム（２，７６ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（ ２，６１ｇ）の溶液を９５％エタノール（１２０ｍｌ）中５−フルオロー２−二 トローＮ−フェニルアニリン（１４，９ｇ）の懸濁液に加えた。

混合液を２３°で１時間攪拌しその後、水（４０ｍｌ）中炭酸カリウム（０，８ ７ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（１，３８ｇ）を追加した。反応混合液を 濃塩酸でｐＨ−３，５に酸性化し、真空下で濃縮した。水酸化ナトリウムの１０ ％溶液をｐＨ−１０まで加え、溶液を酢酸エチル（２００＋Ｉ）で抽出した。合 わせた有機抽出液を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗 製化合物を得、これを溶出液としてＣＨ−ＥＡ２／１を用いてフラッシュクロマ トグラフィーにより精製し、褐色固体物として標題化合物（０，７０３ｇ）を得 た。

Ｍ、ｐ、８３−８４°。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（２：　１）、Ｒｆｏ、４５ エタノール（３０ｍｌ）中１−アダマンタンカルボキサルデヒド（０，７３（Ｊ ｇ）および中間体４８　（０，５０１ｇ）の溶液に、水（１５ｍｌ）中酢酸ナト リウム三水和物（１，８４ｇ）および氷酢酸（１、４４ｍｌ）で調製された緩衝 液を加え、混合液を２３°で攪拌した。更にエタノール（１５ｍｌ）を加えて透 明溶液を得、水素化ホウ素ナトリウム（１，７０３ｇ）を少しずつ加えた。添加 終了後に混合液を２３°で２０　間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、 合わせた有機抽出液を炭酸カリウム（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（１，７８ｇ）を得、これをフラッシュク ロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ６：１、その後２：１で溶出する） 、橙色油状物として標題化合物（０，４６６ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ 　Ａ（２：１）、ＲｆＯ，４４ 中間体５０ １−　（アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−７−フルオロ−５−フェニ ル−３−フェニルヒドラゾノ−２３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベ ンゾジアゼピン 中間体４９（０，４６０ｇ）およびフェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（０ ，３８２ｇ）を各々ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で維持された ＴＨＦ（１５＋＊Ｉ）を入れたフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を７０ °に１時間加熱した。溶液をＥＡ　（２０腸１）で希釈し、５％炭酸水素ナトリ ウム溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で赤色 泡状物（０，７５３ｇ）に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより 精製しくＣＨ−ＥＡ４：１で溶出する）、黄色泡状物として標題化合物（０，５ ５８ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ（２：１）、Ｒｆｏ、６１中間体５１ １−　（アダマンチルメチル）−３−アミノ−２，４−ジオキソ−７−フルオロ −５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼ ピン亜鉛末（０，６９４ｇ）を氷酢酸（２０ｍｌ）中中間体４９　（０，５５５ ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３゜で４時間攪拌しその後、更に亜鉛末（０， ３５０ｇ）を追加し、攪拌を２０時間続けた。反応混合液を水酸化ナトリウムの １０％溶液でｐＨ−９まで希釈し、混合液をＤＣＭ（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した 。合わせた有機抽出液を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して 褐色泡状物（０，４４１ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより 精製しくＣＨ−メタノール１９／１で溶出する）、黄色泡状物として標題化合物 （０゜４９ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＥＡ−メタノール（１９：１）、２．４− ジフルオロニトロベンゼン（５，５ｍ１）　、４−フルオロアニリン（１４，２ ｍ１）および炭酸ナトリウム（５，３ｇ）の混合液を１８０°で３時間加熱した 。

反応混合液を室温まで冷却しその後、ＤＣＭで希釈し、水（５０ｍｌ）、塩水（ ２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させて粗製化合物（２２，６ｇ ）を得、これをＣＨ−ＥＡ４／１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、橙色固体物として標題化合物（１２，３５ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、１１５−６° 、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ　Ａ（１０：　１）　、Ｒｆｏ、５２ 水（２００ｍｌ）中炭酸カリウム（８，２９２ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウ ム（６，９６４ｇ）の溶液を、９５％エタノール（３５０ｍｌ）中中間体５２　 （２，５０２ｇ）の懸濁液に加えた。混合液を２３°で１時間攪拌し、反応混合 液を濃塩酸でｐＨ−３，５に酸性化し、真空下で半分の容量に濃縮した。水酸化 ナトリウムの１０％溶液をｐＨ−１０まで加え、溶液を酢酸エチル（２００１） で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２００■Ｉ）で洗浄し、乾燥し、真空 下で濃縮して粗製化合物（２，９３ｇ）を得、これを溶出液としてＣＨ−ＥＡ３ ／２を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色油状物として標 題化合物（１，６４ｇ）を得た。

Ｍ、ｐ、８３−８４°、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（２：　１）　、ＲｆＯ８ ３５ 中間体５４ エタノール（５０ｍｌ）中１−アダマンクンカルボキサルデヒド（１，２２３ｇ ）および中間体５３　（１，６４ｇ）の溶液に、水（２５ｍｌ）中酢酸ナトリウ ム三水和物（３，０４ｇ）および氷酢酸（０、０４ｍｌ）で調製された緩衝液を 加え、混合液を２３°で攪拌した。更にエタノール（１５ｍｌ）を加えて透明溶 液を得、水素化ホウ素ナトリウム（２，８ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２３ °で２０時間攪拌しその後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。合わせた有機 抽出液を炭酸カリウム（３０ｇｅり、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空 下で濃縮して赤色油状物（３，１０２ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラ フィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ１５　：　１で溶出する）、橙色油状物として 標題化合物（０，８５４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（９：　１）、 中間体５４　（０，８５０ｇ）およびフェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（ ０，５６５ｇ）を各々ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で維持され たＴＨＦ（３０ｍｌ）を入れたフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を７０ °に３時間加熱した。溶液をＥＡ（１００＊Ｉ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリ ウム溶液（１００＊Ｉ）および塩水（１００＊Ｉ）で洗浄し、乾燥し、真空下で 赤色泡状物（１，２６８ｇ）に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーに より精製しくＣＨ−ＥＡ３：１で溶出する）、黄色泡状物として標題化合物（０ ，５６２ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（３：　１）、ＲｆＯ，４６ 中間体５６ １−　（アダマンチルメチル）−３−アミノ−２，４−ジオキソ−７−フルオロ −５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１， ５−ベンゾジアゼピン 亜鉛末（０，６７３ｇ）を氷酢酸（２０１）中中間体５５　（０，５５７ｇ）の 溶液に加えた。混合液を２３゜で６時間攪拌し、濾過し、蒸発乾固させ、残渣を 水（８０ｍｌ）に溶解し、溶液を固体水酸化ナトリウムでｐＨ−９まで塩基性化 し、ＥＡ（１００ｉ１）で抽出した。

合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し て黄色泡状物（０，５４７ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによ り精製しくＥＡ−メタノール９／１で溶出する）、白色固体物として標題化合物 （０，３２２ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２３２−３゛。Ｔ、１．ｃ、ＥＡ−メタノー ル（９：　１）、ＲｆＯ，５６ 炭酸カリウム（１３ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（１１，４ｇ）を、９５ ％エタノール（１０Ｃ１＋ｌ）および水（１００＋１）中４−クロロー２−ニト ロジフェニルアミン（３，６ｇ）の懸濁液に３時間かけて少しずつ加えた。混合 液を２３°で２０時間攪拌した。次０で反応混合液を濃塩酸（２０ｍｌ）でｐＨ −４に酸性化しその後、水酸化ナトリウムの１０％溶液（８０ａｔ）をｐＨ−１ ０まで加え、溶液を酢酸エチル（２Ｘ　１５０１）で抽出した。合わせた有機抽 出液を塩水（２Ｘ　１５０ｍ１）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、黄色固体 物として粗製化合物（７，８ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに より精製しくＣＨ−ＥＡ９０　：　１０、その後７０　：　３０で溶出する）、 黄色泡状物として標題化合物（２，３７ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　 （１：　１）、Ｒｆｏ、６６ ブロモー３−メチルブタン（０，６２＋ａｌ）を、窒素雰囲気下でジメチルホル ムアミド（４０ｉ１）中中間体５７（１，００ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０ ，７ｇ）の溶液に加えた。溶液を１２０°で１２時間攪拌しその後、２３°で冷 却し、酢酸エチル（１５０＊Ｉ）で希釈し、塩水（３Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し た。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッ シュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９５：５で溶出する）、黄色 油状物として標題化合物（０，７４ｇ）を得る。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１ ：　１）、８−クロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル） −５−フェニル−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン 中間体５８　（０，７４ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド （０，７５ｇ）を各々ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下０°で維持 されたＴＨＦ　（２０ｍｌ）を入れたフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液 を２３°に加温し、３０分間攪拌しその後、６０°で２時間加熱した。溶液を酢 酸エチル（１２０＊Ｉ）で希釈し、塩水（２Ｘ　１００ａｔ）で洗浄し、乾燥し 、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精 製しくＣＨ−ＥＡ９５　：　５から極性を７０　：　３０に増加させて溶出する ）、黄色固体物として標題化合物（０゜９１ｇ）を得る。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ 　Ａ（１：　１）　、Ｒｆｏ、６８ 中間体６０ ３−アミノ−８−クロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル ）−５−フェニル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジア ゼピン氷酢酸（２０ｍｌ）中中間体５９　（０，９ｇ）の溶液にＯｏで亜鉛末（ １，１４ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２３°で１時間攪拌しその後、亜鉛か らデカントし、酢酸エチル（１５０＊Ｉ）、その後１０％水酸化ナトリウム（１ ５０＊Ｉ）および塩水（１０Ｃ１ｇｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥 し、真空下で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製 しくＣＨ−ＥＡＩ：１からＥＡ−メタノール２７：３までの勾配で溶出する）、 標題化合物（０，５３ｇ）を得た。Ｔ。

１、ｃ、ＥＡ−メタノール（２７：　３）　、Ｒｆｏ、６中間体６１ ２．４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５−フェニル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン 油中ＮａＨ３Ｏ％分散物（０，０５７ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中２．４− ジオキソ−５−フェニル−２゜３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベン ゾジアゼピン（０，４０ｇ）の溶液に加えた。反応混合液を０°で冷却し、１５ 分間攪拌し、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（４ｍｌ）中１−ブロモー３−メチルブタン（０ ，２３ｍ１）を加え、攪拌を２時間続けた。次いで反応混合液を水（１００ｍｌ ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、塩水（２Ｘ５０ｇ＋１） で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物（０，７５ｇ）を得、これをフラッ シュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ６０：４０で溶出する）、白 色固体物として標題化合物（０，４４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（ １：　１）　、Ｒｆ　０．　３６中間体６２ ３−アジド−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン乾燥Ｔ 　ＨＦ　（７ｍｌ）中中間体６１　（０，３９７ｇ）の溶液を、−７８°で冷却 された乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０，１５４ｇ） に加えた。反応混合液を３０分間攪拌しその後、乾燥ＴＨＦ　（７ｍｌ）中２． ４．６−）リイソブロピルベンゼンスルホニルアジド（０，４９ｇ）の冷却（− ７８°）溶液を加えた。

５分間後に氷酢酸（０，０７ｍ１）を加え、溶液を２３゜で加温し、２４時間攪 拌した。反応混合液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水（２Ｃ１＋Ｉ）、飽 和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。

合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物（０，７ｇ）を得た。フ ラッシュクロマトグラフィーによる精製で（ＣＨ−ＥＡ６０：４０で溶出する） 、白色固体物として標題化合物（０，２５ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ。

Ｃ）ｉ−ＥＡ　（６０：４０）、ＲｆＯ，３５％Ｐ　ｄ／　Ｃａ　Ｃｏ　３　（ ０，６１ｇ）を、酢酸エチル（６０ｍｌ）およびエタノール（６０ｍｌ）中中間 体６２（１，２１ｇ）の溶液に加え、反応混合液にｌａｔ■で３時間３０分水素 付加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で蒸発させ、淡黄色泡状物として標題化 合物（１，１４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＤＣＭ−メタノール（９５：５）、熱 酢酸エチル（３５ｍｌ）に溶解された中間体６３（２，０５ｇ）に（Ｉｓ）−Ｃ ＋）−１０−カンホルスルホン酸を加えた。得られた塩（５ｂ）をシクロヘキサ ンの滴下により冷溶液から晶出させ、沈殿物を濾取し、冷シクロヘキサンで洗浄 し、ジアステレオマー塩の（＋）／　（−）３／９７混合物（１，１１ｇ）と母 液を得た。

２−プロパツールからの再結晶化（２回）で、純粋な標題化合物（０，４９ｇ） を得た。Ｉ　Ｒ：　２７５０−２６００（ＮＨ３）。

１７３Ｂ、１７１３．１７００（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ　−’中間体６４の初回沈殿後に 得られた母液を蒸発乾固させて、固体物（２，１９ｇ）を得た。残渣を酢酸エチ ル（３０ｍｌ）に溶解させ、５％アンモニア溶液（２０ａｔ）で抽出し、塩水（ ２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥し、真空下で蒸発させ、残渣（１，０ｇ）を 得た。酢酸エチル（６ｍｌ）中（ＩＲ）−（−）−１０−カンホルスルホン酸を 酢酸エチル（５１）中残渣（１ｇ）の溶液に加え、得られた溶液を０°で２時間 攪拌した。得られた沈殿物を濾取し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し て、標題化合物（０，９７ｇ）を得た。’Ｈ−ＮＯＲ：９．０−７．２（ｓ）。

７．５（ｄ）、７．４５−７．２（■）、７．１８（ｔ）、６．９７（ｄ）、５ ．０４（ｓ）、４．６（ｍ）。

３．６１１（■）、３．２０（１）、２．７０（■）、２．４２（■）、２．２ ２（ｓ）、２．０−１．８（ｍ）。

１．７−１．２（■）、１．０−０．７（ｍ）。

中間体６５　（０，９５ｇ）を酢酸エチル（１３０ｍｌ）に懸濁し、５％アンモ ニア溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、２３°で１０分間攪拌した。有機層を分離し、 塩水（３Ｘ７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、粗製化合物を得た 。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で（アセトン−メタノール９：１で 溶出する）、白色泡状物として標題化合物（０，５１ｇ）を得た。ＩＲ：３３７ ５（ＮＨ２）、１７１５−１８６１（Ｃ−Ｃ）、１５９１ｃｍ−’；　■）ｌ− ＮＭＲニア、５−７．１（ｍ）。

８、９５　（ｄｄ）　、４．６−４．５（ｍ）　、　４．２４　（ｓ）　、　３ ．８−３．６５　（ｓ）　、　１．８（ｍ）　、　１．８２−１．４（履）、０ ．９２（ｄ）、０．８９（ｄ）。

油中水素化ナトリウム８０％分散物（０，１５５ｇ）を、０°に既に冷却された ＤＭＦ　（３Ｃ）＋Ｉ）中２．４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５− テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン（１，０２２ｇ）の溶液に少し ずつ加えた。反応液を２３°で１５分間攪拌しその後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（ −０、７ｍｌ）を加えた。溶液を２３°で１時間攪拌しその後、塩水（１００鰯 １）を加え、混合液を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、“真空下 で”濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ −ＥＡ６０：４０で溶出する）、白色粉末として標題化合物（１，３１ｇ）を得 た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（６０：　４０）ルメチル）−２，４−ジオキソ −５−フェニル−２，３゜−７０°に冷却されたＴＨＦ　（６ｍｌ）中中間体６ ７（０，５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で、−７０°に冷却されたＴＨＦ（６ｍｌ ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０，１６８ｇ）の溶液に滴下した。反応混 合液を一７０°で３０分間攪拌しその後、−７０°に既に冷却されたＴＨＦ（６ ｍｌ）中２．４．６−）リイソブロピルベンゼンスルホニルアジド（０，５５６ ｇ）および酢酸（０，０７８＋Ｉ）を加えた。反応混合液を２３°で放置し、１ ８時間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、溶液を塩水（３Ｘ１００ｍｌ） 、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し 、乾燥し、“真空下で°濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー により精製しくＣＨ−ＥＡ７０　：　３０で溶出する）、白色泡状物として標題 化合物（０，５ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、Ｒｆ　 ０．　３６中間体６９ ３−アミノ−１−（２，２−ジメチルエトキシカルボニルメチル）−２，４−ジ オキソ−５−フェニル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ペンゾ ジアゼピヱ エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２１）の混合液中中間体６８　（０ ，３５４ｇ）の溶液を、１ａｔｅ。

５％Ｐ　ｄ　／　Ｃａ　ＣＯ３（０、１８３ｇ　）の存在下、２３°で３時間水 素下で攪拌しその後、更に５％Ｐｄ／Ｃａ　ＣＯ３（０、１８３ｇ　）を追加し 、反応液を１５時間攪拌した。触媒をセライトのパッドで濾去し、ジクロロメタ ン（９１）およびメタノール（５１）で洗浄し、有機層を“真空下で”濃縮した 。粗製生成物をフラツシュクロマトグラフィーにより精製しくＤＣＭ−メタノー ル９６：４で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（０，３３ｇ）を得た。

Ｔ、ｆ、ｃ、Ｄ　ＣＭ−メタノール（９５：５）、Ｒｆｏ、５ 中間体７０ ４．５−ジクロロ−２−（２，２−ジメチルエトキシカシ−ｔｅｒｔ−ブチルジ カーボネート（１３，９８ｇ）およびトリエチルアミン（２５ｍｌ）を０８で、 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中４．５−ジクロロー２−アミノジフェニルアミ ン（１４，７ｇ）の溶液に加えた。混合液を０°で１時間、その後２３°で２４ 時間攪拌し、更にジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２，８ｇ）を加え、攪 拌を２３“で８０時間続けた。反応混合液を水（２００ｍｌ）で希釈し、濃塩酸 でｐＨ−２に酸性化し、ジクロロメタン（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機層を 塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗製化合物を得、これをフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ／ＥＡ８／２、その後１／１で溶 出する）、褐色ガラス質として標題化合物（５，５４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、 ＣＨ−ＥＡＣ７：３）、Ｒｆｏ、６６ エチルマロニルクロリド（２，３５ｍ１）　、ピリジン（１，８５ｍ１）および ４−ジメチルアミノピリジン（９４７，４ｍｇ）を、乾燥トルエン（１３０ｉ１ ）中中間体７０　（５，４ｇ）の懸濁液に加えた。混合液を窒素雰囲気下８０° で１８時間攪拌しその後、更にエチルマロニルクロリド（０，６５ｍ１）および ピリジン（０，５５１）を加え、攪拌を１１０°で５時間続けた。反応混合液を ２３°に冷却し、暗色タールを濾去し、濾液をＥＡ（２００＋ｉｌ）で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３Ｘ２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥し、蒸発させて粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに より精製しくＣＨ／ＥＡ８／２、その後１／１で溶出する）、暗黄色泡状物とし て標題化合物（２，５１ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（８：　２）、 ＲｆＯ，２７ 中間体７２ ７．８−ジクロロ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン 濃塩酸（９ｍｌ）をエタノール（１２，５ｍ１）中中間体７１　（３，５３ｇ） の懸濁液に加えた。混合液を２３゜で１８時間攪拌し、その後ＥＡ（２０Ｃ１＋ ｌ）で希釈し、水（２Ｘ１００ｍ＋）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ１０ ０ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗製化合物を得、 これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ／ＥＡ７／３、その後 １／１で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（０，５７ｇ）を得た。Ｔ、 １．ｃ、ｃＨ−ＥＡ　（６：　４）、ＲｆＯ，２Ｂ 中間体７３ ７．８−ジクロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−２−オキソブチル） −５−フェニル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼ ピン油中水素化ナトリウム８０％分散物（０，０７０ｇ）を乾燥ジメチルホルム アミド（１２＊Ｉ）中中間体７２（０，５７０ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反 応混合液を２３°で１５分間攪拌しその後、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ ）中１−ブロモメチルー２−オキソブタン（０，３６０ｇ）の溶液を加え、攪拌 を１４ｏ°で７時間続けた。次いで反応混合液を水（１００＋Ｉ）で希釈し、酢 酸エチル（３Ｘ７０ｍｌ）で抽出し、塩水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、 真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製 しくＣＨ−ＥＡ６０：４０で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（０，１ ６０ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（６：４）　、ＲｆＯ，３１ 中間体７４ ３−アジド−７，８−ジクロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−２−オ キソブチル）−５−フェニル〜２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５− ベンゾジアゼピン Ｔ　ＨＦ　（４ｍｌ）中中間体７３　（０，１５０ｇ）ｃ７）溶液を、−７８＠ に冷却されたＴＨＦ（２ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０，０５４ｇ ）に加えた。反応混合液を３０分間攪拌しその後、乾燥ＴＨＦ　（４ｍｌ）中２ ．４゜６−ドリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０゜１６０ｇ）の冷却 （−７８°）溶液を加えた。５分後に氷酢酸（０，０２１ｍ１）を加え、溶液を ２３＠に加温し、２４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希 釈し、塩水（２５＊Ｉ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水 （２５＊Ｉ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状 物（０゜２８ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で（ＣＨ− ＥＡ７０　：　３０−ｒ溶出すル）、ジエチルエーテル摩砕後に、白色泡状物と して標題化合物（０゜０７４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（６０：　 ４０）、１．３−プロパンジチオール（０，０５層１）およびトリエチルアミン （０、１ｍｌ）を、ジクロロメタン／メタノール１／１中中間体７４　（０，０ ６３ｇ）の溶液に加え、反応混合液を２３°で２ｏ時間攪拌した。更に１゜３− プロパンジチオール（０，０３ｍ１）を加え、攪拌を２時間続け、反応混合液を １０％塩酸溶液（２５＊Ｉ）で酸性化し、ジエチルエーテル（３Ｘ３０ｍｌ）で 抽出し、水相を１０％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で塩基性化し、ジエチ ルエーテル（４Ｘ　３０ｍ１）で抽出し、塩水（３０＊Ｉ）で洗浄し、乾燥し、 真空下で蒸発させ、白色ロウとして標題化合物（０，０４０ｇ）を得た。Ｔ、１ ．仁ＥＡ−メタノール（９：１）、ＲｆＯ，６６ジメチルホルムアミド プロパツール（１．４７＊Ｉ）　、２−アミノジフェニルアミン（３．０ｇ）お よびヨウ化ナトリウム（２．４４ｇ）の混合液を窒素雰囲気下で１３０°まで８ 時間加熱した。

次いで溶液を室温まで冷却し、水（４０＋１）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１００＋ａｌ）で洗浄し、乾燥 し、真空下で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製 しくＣＨ−ＥＡ７：３で溶出する）、黄色油状物として標題化合物（２．　２　 ５　ｇ）を得た。Ｔ．１．ｃ．Ｃ　Ｈ−ＥＡ　（１　：　１）　、Ｒｆｏ．４９ 乾燥ジメチルホルムアミド（５１）中中間体７６　（１。

８ｇ）　、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．３６ｇ）およびイミ ダゾール（１．２８５ｇ）の溶液を２３°で１８時間攪拌した。溶液を水（１５ ＊Ｉ）で希釈し、酢酸エチル（　３　０　ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を 塩水（　３　０　ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、これをフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９：１で溶出する）、黄 色油状物として標題化合物（１．６ｇ）を得た。Ｔ．１．ｃ．Ｃ　Ｈ　−　Ｅ　 Ａ　（８　：２）　、ＲｆＯ．８２ −５−フェニル−３−フェニルヒドラゾノ−２．３．４。

５−テトラヒドロ−ＩＨ−１．５−ベンゾジアゼピン中間体７７　（１．５ｇ） および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド（１．２５ｇ）を各々ＴＨＦ （１５＊Ｉ）に溶解させ、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０＊Ｉ）を入れたフラスコ 中に滴下した。滴下終了後に溶液を８５°まで２時間加熱した。溶液を真空下で 泡状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−Ｅ Ａ９：１からＥＡまでの勾配で溶出する）、黄色固体物として標題化合物（１． ０５ｇ）を得た。

Ｍ．ｐ．１　１　３　−　５°．　Ｔ．１．ｃ．ＣＨ　−　ＥＡ　（２　：　８ ）　、　Ｒ　ｆＯ．４８ 中間体７９ ３−アミノ−２，４−ジオキソ−１−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５− フェニル−２，３，４，５〜テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン亜 鉛末を氷酢酸（１０ａｌ）中中間体７８　（０，９９ｇ）の溶液に加えた。混合 液を２３°で１時間攪拌しその後、亜鉛からデカントした。濾液を１０％水酸化 ナトリウム溶液でｐ）Ｉ−９まで塩基性化し、混合液を酢酸エチル（２Ｘ５０＊ Ｉ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真 空下で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣ Ｈ−ＥＡ２：８からＥＡ−ＭｅＯＨ８５：１５までの勾配で溶出する）、白色泡 状物として標題化合物（０，３５ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、５５−８°、　Ｔ、１． ｃ、Ｅ　Ａ　−ＭｅＯＨ（８５：１５）、Ｒｆｏ、２９中間体８０ ２−アミノ−４−クロロジフェニルアミン炭酸カリウム（１３ｇ）およびヒドロ 亜硫酸ナトリウム（１１，４ｇ）を、９５％エタノール（１００ｇ＋Ｉ）および 水（１００厘θ中４−クロロー２−ニトロジフェニルアミン（３，６ｇ）の懸濁 液に３時間かけて少しずつ加えた。混合液を２３゛で２０時間攪拌した。次いで 反応混合液を濃塩酸（２０ａ＋ｌ）でｐＨ−４に酸性化し、その後水酸化ナトリ ウムの１０％溶液（８０ｍｌ）をｐＨ−１０まで加え、溶液を酢酸エチル（２Ｘ 　１５　Ｃ）ｅｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ　１５０ｍ１ ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、黄色固体物として粗製化合物（７，８ｇ ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９０： 　１０、その後７０　二３０で溶出する）、黄色泡状物として標題化合物（２， ３７ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）、Ｒｆｏ、６６ ブロモー３−メチルブタン（０，６２ｍ１）を窒素雰囲気下で、ジメチルホルム アミド（４０ａｌ）中中間体８０（１，ＯＯｇ）およびヨウ化ナトリウム（０， ７ｇ）の溶液に加えた。溶液を１２０°で１２時間攪拌しその後、２３°で冷却 し、酢酸エチル（１５（１＋Ｉ）で希釈し、塩水（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した 。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９５：５で溶出する）、黄色油 状物として標題化合物（０，７４ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１： 　１）、ＲｆＯ，７６ 中間体８２ ８−クロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５−フェ ニル−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５ −ベンゾジアゼピン 中間体８１　（０，７４ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド （０，７５ｇ）を各々ＴＨＦ（１５ａｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下Ｏ°で維持 されたＴＨＦ　（２０ａｌ）を入れたフラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液 を２３°に加温し、３０分間攪拌しその後、６０゛で２時間加熱した。溶液を酢 酸エチル（１，２０ｍ１）で希釈し、塩水（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、乾燥 し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより 精製しくＣＨ−ＥＡ９５　：　５から極性を７０　：　３０に増加させて溶出す る）、黄色固体物とし・て標題化合物（０，９１ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ −Ｅ　Ａ（１：　１）　、ＲｆＯ，６８ 中間体８３ ３−アミノ−８−クロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル ）−５−フェニル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジア ゼピン氷酢酸（２０ｍｌ）中中間体８２　（０，９ｇ）の溶液にＯｏで亜鉛末（ １，１４ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２３°で１時間攪拌しその後、亜鉛か らデカントし、これを酢酸エチル（１５０ｍｌ）その後、１０％水酸化ナトリウ ム（１５０ｍｌ）および塩水（１００ｇ＋１）で洗浄した。合わせた有機抽出液 を乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーによ り精製しくＣ１（−ＥＡＩ　：　１からＥＡ−メタノール２７：３までの勾配で 溶出する）、標題化合物（０，５３ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、　Ｅ　Ａ−メタノ ール（２７：　３）　、Ｒｆｏ、６中間体８４ ２−アミノ−４−フルオロジフェニルアミン炭酸カリウム（９，３ｇ）およびヒ ドロ亜硫酸ナトリウム（８，２ｇ）を、９５％エタノール（７０ｍｌ）および水 （７０ｍｌ）中４−フルオロー２−ニトロジフェニルアミン（２，４ｇ）の懸濁 液に３時間かけて少しずつ加えた。混合液を２３°で２０時間攪拌した。次いで 反応混合液を濃塩酸（１５ａｌ）でｐＨ−４に酸性化しその後、水酸化ナトリウ ムの１０％溶液（５０ｍｌ）をｐＨ−１０まで加え、濃縮溶液を酢酸エチル（２ Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ８０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９０：１０、その後８０　：　２０で溶出す る）、黄色泡状物として標題化合物（１，４４ｇ）を得た。Ｔ、１．仁ＣＨ−Ｅ Ａ　（１：　１）　、ＲｆＯ，７２中間体８５ １−ブロモ−３−メチルブタン（１、０ｍｌ）を窒素雰囲気下で、ジメチルホル ムアミド（６０ｍｌ）中中間体８４　（１，４４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（ １，１ｇ）の溶液に加えた。溶液を１２０°で９時間攪拌し、反応混合液を酢酸 エチル（３００ｍｌ）で希釈し、塩水（３×１５０＋Ｉ）で洗浄した。合わせた 有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマト グラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９５　：　５で溶出する）、黄色油状物と して標題化合物（０，９６ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１） 　、ＲｆＯ，７４中間体８５　（０，９６ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマ ロニルジクロリド（１，Ｏｌｇ）を各々ＴＨＦ（１５ｇ＋Ｉ）に溶解させ、窒素 雰囲気下０°で維持されたＴＨＦ　（４０ｍｌ）を入れたフラスコ中に滴下した 。滴下終了後に溶液を２３°で加温し、３０分間攪拌しその後、６０°で２時間 加熱した。溶液を酢酸エチル（１２Ｃ１＋Ｉ）で希釈し、塩水（２Ｘ　１００ｍ １）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマ トグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ９５　：　５から極性を８０　：　２０ に増加させて溶出する）、黄色固体物として標題化合物（１，３ｇ）を得た。Ｔ 、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ　Ａ（１：　１）　、ＲｆＯ１７４ 氷酢酸（２０＋１）中中間体８６　（１，３ｇ）の溶液に０°で亜鉛末（１，２ ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２３＠で１時間攪拌しその後、亜鉛からデカン トし、これを酢酸エチル（１５０＋Ｉ）、その後１０％水酸化ナトリウム（１５ ０１）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。

合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、これをフラッシュ クロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡＩ　：　１からＥＡ−メタノール ８０　：　２０までの勾配で溶出する）、標題化合物（０，７２ｇ）を得た。Ｔ 、１．ｃ、Ｅ　Ａ−メタノール（２７：　３）、ＲｆＯ，４７ 実施例１ ピリジン（０，１５３ｍ１）およびクロロギ酸フェニル（０、２４ｍｌ）を窒素 雰囲気下でジクロロメタン（２０１）中中間体３　（０，３２ｇ）の溶液に加え た。得られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の１％溶液（２Ｘ２０ ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２Ｘ　２０　ｍｌ）および塩水（２０ ＊Ｉ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これをアセトニ トリルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０，２９ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、 ２０５−６”　、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ、　ＲｆＯ，７３；ＩＲ（ヌジョー ル）　：３２５２（Ｎ）１）、１７３４．１８９５および１６８２（Ｃ−０）　 ａｍ−’　；　’）Ｉ−ＮＭＲニア、４ｇ−７，３８（厘）、７．３８−７．３ ０（１）、７．２４−７．１３（■）、６．９９（ｄｄ）、［ｉ、４７（ｄ）、 ５．１２（ｄ）、４．５７（ｓ）。

３．７０（ｇ＋）、１．８４−１．４２（謡）、０．９３（ｄ）、０．９０（ｄ ）。

ピリジン（０，４６ｍ１）およびクロロギ酸フェニル（０、７ｍｌ）を窒素雰囲 気下でジクロロメタン（５０ｍｌ）中中間体３　（１，０ｇ）の溶液に加えた。

得られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の１％溶液（２０１）、炭 酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。

有機層を乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これをアセトニトリルで摩砕し、白 色固体物として標題化合物（１，２ｇ）を得た。）４．ｐ、　１７０−２°。Ｔ 、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ、　Ｒｆ　０．８０　；　Ｉ　Ｒ（ヌジョール）　：３２ ５０（ＮＨ）、１７３Ｂおよび１８９５（Ｃ−０）、１５９３（Ｃ−Ｃ）　ｃ■ −’　；　’Ｈ−ＮＭＲニア、４Ｂ−７，１４（■）、７．ｌｏ（ｄｄ）、６． ４６（ｄ）。

５．１２（ｄ）、４．９４（■）、３．７１（ｓ）、１．５（■）、０．９５（ ｄ）。

ピリジン（０，１４３ｍ１）および中間体１０（０，５５ｇ）を窒素雰囲気下で 、ジクロロメタン（Ｌｏａｆ）中中間体３　（０，３ｇ）の溶液に加えた。得ら れた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（１５１）、炭酸水 素ナトリウムの５％溶液（１５ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機 層を乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これをアセトニトリルで摩砕し、白色固 体物として標題化合物（０，２９ｇ）を得た。Ｍ、９．２０５−６°　。Ｔ、１ ．ｃ、ＣＨ−ＥＡ、Ｒｆ　（）、７３　；　Ｉ　Ｒ（ヌジョール）　：３３１４ （ＮＨ）、１７２８．１７０５および１６６６（Ｃ−０）　。

１６１２（Ｃ−Ｃ）　ｃ■−’　；　’Ｈ−ＮＭＲニア、４５−７．０５（−） 　、８．９９（ｄｄ）　、６．６−８．４６（■）、　ｆｌ、４２（ｄ）　、　 ５．１３　（ｄ）　、　４．５５（ｍ）、　３．［１９（ｓ）　、　２．９（ｓ ）、　ｔ、Ｇ２−１．４（■）、０．９２（ａ）、ｏ、Ｇ９（ｄ）。

実施例４ ３−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ）− ２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−２−オキソ）ブチ−１−イル）−５−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン ピリジン（０，０５５ｍ１）および中間体１０（０，１３５ｇ）を窒素雰囲気下 で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体９　（０，１２ｇ）の溶液に加えた。

得られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（１５ｍｌ）、 炭酸水素ナトリウムの５％溶液（１５ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した 。有機層を乾燥し、真空下で泡状物に濃縮し、これをジエチルエーテルで摩砕し 、ベージュ色固体物として標題化合物（０，０８２ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２０５ −６°、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ　Ａ、　ＲｆＯ，５０；ＩＲ（ヌジョール）　 ：３３１５（ＮＨ）、１７２８．１７０３および１６６ｇ（Ｃ−０）、ｌＧ１０ （Ｃ−Ｃ）　Ｃｍ−１；　１）ｌ−ＮＯＲニア、４Ｂ−７，１０（■）。

７．００（ｄ）　、　６．６−６．４８（ｍ）　、　６．４０（ｄ）　、　５． ２４（ｄ）、　５．０９（ｄ）　、　４．６９（■）、２．９（ｓ）、２．７４ （ｓ）、１．１９（ｄ）、１．１７（ｄ）。

実施例５ ピリジン（０、０４ｍｌ）および中間体１０　（０，Ｉｇ）を窒素雰囲気下で、 ジクロロメタン（５１）中中間体１３　（０，１ｇ）の溶液に加えた。得られた 溶液を２３゜で３０分間攪拌しその後、更にジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈 し、これを塩酸の５％溶液（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で泡状物に 濃縮し、これをＥＥおよびＰで摩砕し、ベージュ色固体物として標題化合物（０ ，０６５ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、１３６−７０°　（分解）。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ− ＥＡ　（１：　１）　、Ｒｆ　０゜６８；ＩＲ（ヌジョール）　：３４１０（Ｎ Ｈ）、１７４４．１７０７および１６７Ｇ（Ｃ−０）、１６１０（Ｃ−Ｃ）　Ｑ ■−１，’Ｈ−ＮＭＲニア、４０（ｄ＞、７．３８−７．１２（■）、７．１− ６．９Ｂ（■）、８．５６−６．４８（ｄ）、６．３８（ｄ）、５．２４（ｄ） 、４．５５（ｓａ）　、　２．９９（ｓａ）　、　２．９２（ｓ）　、２．３２ （ｓａ）　、１．９−１．１　（ｍ）　。

ピリジン（０，１３７ｍ１）およびクロロギ酸フェニル（０，２１ｍ１）を窒素 雰囲気下で、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中中間体１５　（０，３ｇ）の溶液に 加えた。

得られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の１％溶液（１５１１）、 炭酸水素ナトリウムの５％溶液（１５ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した 。有機層を乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これを酢酸エチルで摩砕し、白色 固体物として標題化合物（０，３ｇ）を得た。開、ｐ、２２６−７°。Ｔ、１． ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）、Ｒｆｏ、７５　；　ＩＲ（ヌジョール）　：３ ２７５（Ｎ）り、１７３４．１７０７および１６８４（Ｃ−０）、１５９３（Ｃ −Ｃ）　Ｃ−一’　；　’Ｈ−ＮＭＲニア、４Ｂ（ｄｄ）。

７．４４−７．３　（ｍ）　、　’１．２’ｌ−１、１４（ｓ＋）　、　７．０ ０　（ｄｄ）　、　６．４５５（ｄ）　、　６．２（ｄ）　B ５．１７２　（ｄ）、４．５５０−４．４７３　（ｗ）、３．７７２−３．６７ ７　（ｍ）、１．６　（ｓ）、１．５８−１．４［１（ｓ）　、０．９３８（ｄ ）　、０．９２４（ｄ）　。

実施例７ ｌ−（３，３−ジメチルブチ−１−イル）−２，４−ジオキソ−５−（２−フル オロフェニル）−３−（フェニルオキシカルボニルアミノ）−２，３，４，５− テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピンビリジン（０、６４ｍｌ）およ びクロロギ酸フェニル（１，Ｃ１＋１）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１ ００−１）中中間体１９　（１，５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３° で３０分間攪拌しその後、塩酸の１％溶液（２ｘ７０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウ ムの５％溶液（２Ｘ７Ｃ１＋１）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層 を乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これをＥＥで摩砕し、白色固体物として標 題化合物（１，４ｇ）を得た。Ｍ、Ｉ）、１９９−２００＠、Ｔ、１．ｃ、ＣＨ −ＥＡ　（１：　］　）、ＲｆＯ，８２、ＩＲ（ヌジョール）　：３２９０（Ｎ Ｈ）、１７４０．ｌ−１，１ ７０７および１６８Ｂ（Ｃ−０）、１５９３（Ｃ−Ｃ）　Ｃ■　、Ｈ−ＮＯＲニ ア、５−７゜３（＋ｇ）　、７．３−７．１（１１）　、８．９９７（ｄｄ）　 、　６．４４６（ｄ）　、５．１６９（ｄ）　、４．４８３−４．４０７（ｗ） 、３．７８０−３．７０９（１１）、１．５２４（ｍ）、０．９５７（ｄ）。

ピリジン（０，１３５ｍ１）および中間体１０（０，３４ｇ）を窒素雰囲気下で 、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体１６　（０，３ｇ）の溶液に加えた。得 られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の１％溶液（２Ｘ１５ｍｌ） 、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２Ｘ１５１）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄 した。有機層を乾燥し、真空下で泡状物に濃縮し、これをＥＥで摩砕し、ベージ ュ色固体物として標題化合物（０，３３ｇ）を得た。

Ｍ、ｐ、１９３−４°。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，５ ６；ＩＲ（ヌジョール）　：３３１２（ＮＨ）、１７２ｇ、１７０７および１Ｇ ８６（Ｃ−０）、１６１０（Ｃ−Ｃ）　ｃｍ−’　；　’Ｈ−ＮＭＲニア、５− ７．１（ｇｉ）。

Ｌ９８　（ｄｄ）、６．６Ｊ、４　（ｍ）、Ｌ４ｇ　（ｓ）、８．４１　（ｄ） 、５．１８　（ｄ）、４．４７（ｓ）、３．７１（ｍ）、２．９３（ｓ）、１． ６５−１．４５（ｓ）、０．９３（ｄ）、０．９１（ｄ）−ニル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン ピリジン（０，１３ｍ１）および中間体１０　（０，３２４ｇ）を窒素雰囲気下 で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体１９　（０，３ｇ）の溶液に加えた。

得られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（１５＋ｇｌ） 、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（１５ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗浄し た。有機層を乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これをジエチルエーテルで摩砕 し、ベージュ色固体物として標題化合物（０，２９ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、１６０ −１°。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）、ＲｆＯ，５６；ＩＲ（ヌジョ ール）　：３３２３（ＮＨ）、１７０９および１８８６（Ｃ−０）、１６１２（ Ｃ−Ｃ）　ｃｍ″″’　；　’Ｈ−ＮＭＲニア、５−７．１（１）。

６．９８（ｄｄ）　、６．８−６．４（■）、６．４１（ｄ）、５．１９（ｄ） 、４．４４（ｓ＋）、３．７３（ｍ）　、２．９２（ｓ）　、　１．６−１．４ （ｍ）　、０．９５（ｓ）　。

−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニルコアミノ−２，４−ジオキソ−５ −フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン ビリジン（０，０３７ｍ１）および３−　（ジメチルアミノ）フェニル　クロロ ホルメート（０，０９３ｇ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（５１）中中間 体２８（０，１ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３°で３Ｏ分間攪拌しその後、５ ％塩酸溶液（２Ｘ７ｍｌ）　、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ１０ｍｌ）お よび塩水（２Ｘ　７　ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥し、減圧下 で蒸発させ、粗製物質をジエチルエーテル／石油で摩砕し、固体物として標題化 合物（０，０９５ｇ）を得た。Ｍ、ｐ。

１８８−９°、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（７０：　３０）　、ＲｆＯ，３２ ，ＩＲ（ヌジョール）　：３２７７（ＮＨ）、１７３６．１６９５お、にヒ１Ｂ ８０（Ｃ−０）　ｃｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲニア、５０−７．１４（ｍ）、７． ０１（ｍ）。

６．８Ｏ−１１ｉ、４３　（１）　、５．１８　（ｄ）　、４．５４（＠）　、 ３．７１（１）　、２．９４（Ｓ）　、１．ｌ１８−１、．４ｇ（ｓａ）。

実施例１１ ３−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ）− ２，４−ジオキソ−７−フルオロ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン ピリジン（０，０３６ｍ１）および３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル　 クロロホルメート（０，０８８ｇ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１５ｍ ｌ）中中間体３１　（０，０７８ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で ３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５ ％溶液（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空 下で泡状物（１０５ｍｇ）に濃縮した。この物質をジエチルエーテルで摩砕し、 桃色固体物として標題化合物（０，０８ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２２９−２３０° 、　Ｔ、１．ｃ。

ＣＨ−ＥＡ　（２：　１）、ＲｆＯ，３５；　ＩＲ（ヌジョール）　：３２６５ （Ｎ１１）、１７３４．１８９７および１６７４（Ｃ−０）　ｃ■−１，ｉｏ− ＮＭＲニア、５０−７．３２（ｍ）、７．２４−７．１３（ｇｉ）、７．０８０ （■）、６．６８（ｄｄ）。

６．５８−６．５２（ｍ）　、　８．５０（＋ｇ）　、　８．４２（ｄ）　、　 ５．１４（ｄ）　、４．５６（ｓ）　、　３．８２（ｓ）、２．９３０（ｓ）、 １．［１６−１，４（■）、０．９５０−０．９１（ｄｄ）。

ピリジン（０，０６ｍ１）および３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル　 クロロホルメート（０，１４７ｇ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１０＋ ｇｌ）中中間体３０　（０，１５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で ３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５ ％溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空 下で固体物に濃縮し、これをジエチルエーテル／石油で摩砕し、ベージュ色固体 物として標題化合物（０，１４ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、１６３−４°。Ｔ、１．ｃ 、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）、Ｒｆｏ、８０　；　ＩＲ（ヌジョール）　：１７ ４０．１７２０および−１、■ １６８０（Ｃ＝Ｃ）　ｃｍ　、　Ｈ−ＮＭＲゴ、５３（ｓ）、７．４７−７．３ ７（ｍ）、７．２−７．１（■）、７．０６（■）、６．６−６．４７（■）、 ６．３１１（ｄ）、５．１０（ｄ）、４．５６（−）。

３．６３（■）、２．９２（Ｓ）、１．６−１．４（ｓ）、０．９３（ｄ）、０ ．９１（ｄ）　。

標題化合物をプレバラティブＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｐｌｒ、ｋｌｅ　Ｄ−ＤＮＢＰＧ： ヘキサン／ＤＣＭ／イソプロパツール７４／２５／１）を用いることで純粋なエ ナンチオマーに分割し、（＋）７．８−ジクロロ−３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ）−２，４−ジオキソ−１−（３− メチルブチ−１−イル）−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ −１゜５−ベンゾジアゼピンエナンチオマー（５７，５Ｂ）を得た；α−Ｄ−＋ ７９．４　（ＣＨＣＩ３）；　ＩＲ（ヌジョール）　：１７４４．１７１３およ びＩＨＯ（Ｃ−０）、１６１０（Ｃ＝Ｃ）　ｃ■−１；１）１−ＮＭＲニア、５ ３　（ｂｓ）、７．５０−７．３４　（ｇｉ）、７．２０−７．１５　（＊’） 、７．０５（ｂｓ）、ｆｉ、６０−６．４６　（ｓ）、６．３９　（ｄ）、５． １０　（ｄ）、４．６−４．Ｆ；（−）、３．７−３．５（１）、２．９（Ｓ） 、１．７−１．４（■）、０．９３（ｄ）、０．９０（ｄ）；および対応（−） エナンチオマー（１０９■ｇ）；α−ＩＩ−−４１゜３（ＣＨＣＩ３）；ＩＲ（ ヌジョール−）　：１７４４．１７１３および１６８０（Ｃ＝０）、１６１０（ Ｃ−Ｃ）　ａｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲニア、５４（ｂｓ）、７．５０−７．３４ （ｓ）、７．２０−７．１Ｂ（１）、７．０６９（ｂｓ）、［ｉ、６０−６．４ ６（１）、６．３９（ｄ）、５．１１（ｄ）、４．８４−４．５０（１）、３． ７−３．５８（層）、２．９２９（ｓ）、１．６２−１．４４（ｍ）、０．９４ （ｄ）、０．９２（ｄ）。

ピリジン（０，０５１ｍ１）およびクロロギ酸フェニル（０，０７９ｍ１）を窒 素雰囲気下で、ジクロロメタン（５１）中中間体３４　（０，１２０ｇ）の溶液 に加えた。

得られた溶液を２３°で３０分間攪拌し、ジクロロメタン（３５ｍｌ）で希釈し 、水（１５ｍｌ）、塩酸の１％溶液（１５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶 液（１５ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で 固体物に濃縮し、これをアセトニトリル（５１）で摩砕し、白色固体物として標 題化合物（０，０９４ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２０５−２０７°。Ｔ、１．ｃ、Ｃ Ｈ−ＥＡ　（１：１）、ＲｆＯ，６８；ＩＲ（ヌジョール）　：３２８０（ＮＨ ）。

１７３８．１７０９およびｌ［１８２（Ｃ−０）　ｃｍ−’　；　ｌＨ−ＮＭＲ ニア、４Ｂ（ｄｄ）。

７．４４−７．２８　（ｍ）　、　７．２８−７．０８　（ｍ）、　ｅ、　９９ 　（ｄｄ）　、　６．４８（ｄ＞　、　５．１７　（ｄ）。

４．４７　（ｓ）　、　３．７２（ｍ）　、　１．８６−１．７０（ｍ）　、　 １．７０−１．４４（ｓ）　、　１．１２（ｍ）　。

実施例１４ １−（ビシクロ（２，２，１）−５−へブテン−２−イルメチル）−２，４−ジ オキソ−３−フェニルオキシカルボニルアミノー２．３，４．５−テトラヒドロ −ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン クロロギ酸フェニル（０，０４８ｇ＋ｌ）およびピリジン（０，０３５ｍ１）を 乾燥ジクロロメタン（５１）中中間体３７　（０，０７１ｇ）の溶液に加えた。

混合液を窒素下２３°で１時間攪拌しその後、それをジクロロメタン（１５ｍｌ ）で希釈し、１０％塩酸溶液（１０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。

有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、灰白色固体物と して標題化合物（０，０６０３ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２００−２°。Ｔ、１．ｃ 、ＣＨ−ＥＡ　（７：　３）　、Ｒｆ　Ｏ，３９；Ｉ　Ｒ：３２７Ｂ（ＮＨ）、 １７３Ｂおよび１６９５（Ｃ−０）　ｃｍ−’　；　’Ｈ−ＮＭＲニア　、５０ −７．１０　（ｍ）、７．００　（ｄｄ）、６．５８　（ｓ）、６．４４　（ｍ ）、８．５５−６．４４（ｓ）。

６．２４Ｊ、１４（ｓ）、８．０６−［１，００（腸）、５．９０−５．６４（ ｓ＋ｖ）、５．１８（■）。

５．０２（ｓ）　、４．７４−４．６０（ｗ）、４．４０−４．３０（■）、３ ．Ｈ−３，７２（１）。

３．５２−３．３４（１）、２．８５−０．７０（ｍ）。

クロロギ酸フェニル（０，０６１ｍ１）およびピリジン（０，０４５ｍ１）を、 乾燥ジクロロメタン（５１）中中間体３８　（０，０９１３ｇ）の溶液に加えた 。混合液を２３°で１時間攪拌し、ジクロロメタン（２０＋ｍｌ）で希釈し、１ ０％塩酸溶液（２０ａｔ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で 濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、灰白色固体物として標題化合物（ ０，０７１ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２０３−５°。Ｔ、１．ｃ。

ＣＨ−ＥＡ　（７：　３）　、ＲｆＯ，４２；　ＩＲ：３２６１（ＮＨ）。

１７３８、ＩＧ９５（Ｃ−０）、１６００（Ｃ−Ｃ）ｃｍ−’　；　’Ｈ−ＮＭ Ｒニア、５−７．１０（１）。

８．９９（ｉ）　、６．４８　（＋ａ）　、５．１４（ｄ）　、　５．０２（ｄ ）　、４．７６（ｄ）　、４．３８　（ｄ）　。

３．９２（膳）、３Ｊ５（■）、２．３−ＯＪＯ（■）。

ピリジン（０，０６９ｍｌ）および３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル　 クロロホルメート（０，１６５ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（１ ０ｇｌ）中中間体４１　（０，１５ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３°で３０分 間攪拌しその後、５％塩酸溶液（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（３ ０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で固体物 に濃縮し、これを石油−ジエチルエーテル２：１（６■１）で摩砕し、ベージュ 色固体物として標題化合物（０，ｌ１ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、１２５−６°、　Ｔ 、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，７８；　ＩＲ：３３０８（Ｎ Ｈ）、１７４７および１７０５（Ｃ−０）　ｃｍ−１；　’）Ｉ−ＮＭＲニア、 ４７−７．１５（謁）、８．９９（ｓ）。

６．６−６．４（１１）、６．３７（ｔ）、５．１２（■）、４．４９（＊）、 ３．５１（ｓ）、２．［ｉ５（ｍ）、２．５（ｅ）、２．２９（ｇｏ）、２．１ ９（■）、１．９７（ｓ）、１．６−０．８（ｇｏ）。

ピリジン（０，０７７ｍ１）およびクロロギ酸フェニル（０，１２＋ｇｌ）を窒 素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体４４　（０，２ｇ）の 溶液に加えた。

溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、５％塩酸溶液（２０ｇ＋ｌ）　、５％炭 酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層 を乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これを石油−ジエチルエーテル５：１（１ ２ｍｌ）で摩砕し、ベージュ色固体物として標題化合物（０，１７ｇ）を得た。

河、ｐ、１６７−８°。Ｔ、１．ｃ。

ＣＨ−ＥＡ　（７：　３）　、Ｒｆ　０．４８　；　ＩＲ：３２ｆｉＯ（ＮＨ） 。

１７２Ｂ、＋６９９およびＩＢ７２（Ｃ−０）　ａｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲニア 、４９（ｍ）。

（層）、１．９−１．５（＊）。

実施例１８ １−　（２−アダマンチルメチル）−３−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フ ェニルオキシカルボニルコアミノ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３， ４，５−ピリジン（０，０７７ｍ１）および３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ） フェニル　クロロホルメート（０，１，９ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロ メタン（１０ｍｌ）中中間体４４　（０，２ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３° で３０分間攪拌しその後、５％塩酸溶液（２０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム 溶液（２０ｇｅｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空 下で固体物に濃縮し、これを石油−ジエチルエーテル５　：　１　（１２ｍ１） で摩砕し、ベージュ色固体物として標題化合物（０，１８ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、 １８４−５°、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（７：　３）、ＲｆＯ，３８；　Ｉ Ｒ：３３５５および３２９ｇ（ＮＨ）、１７０５および１８６８（Ｃ＝Ｏ）　ｃ ｍ−’　；　’Ｈ−ＮＭＲニア、４ｇ（ｍ）、７．４４−７．３２（ｍ）。

６．９７（ｓ）、６．９−８．４７（＋ｇ）、６．４０（ｄ）　、５．１３（ｄ ）、５．０８（−）。

３．６１（＊）、２．９３（ｓ）、２．０８（ｇ）、１．９−１．４８゜フェニ ルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２゜ゼピン ピリジン（０，２５ｍ１）およびクロロギ酸フェニル（０，３３ｍ１）を窒素雰 囲気下で、ジクロロメタン（１０１）中中間体４７　（０，５５５ｇ）の溶液に 加えた。

得られた溶液を２３°で２０時間攪拌しその後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、 塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で固体物（０゜７４ｇ） に濃縮し、これを溶出液としてＣＨ−ＥＡ９／１でフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し、白色固体物として標題化合物（０，６２ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、 ２０５−７°ｅ　Ｔ、１．ｃ。

ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，８３；　ＩＲ（ヌジッール）　：３２７ ９（ＮＨ）、１７３２．１６９９および１６７ｇ（Ｃ−０）　、１６３０および １５２０（Ｃ−Ｃ）　ｃｇ＋−１；　’Ｈ−ＮＭＲニア、５０−７．１０（ｍ） 、６．９８（ｄｄ）、８．４９（ｄｄ）、５．１０（ｄ）、４．５２（ｄ）、３ ．４０（ｄ）、１．９０（■）、１．７−１．４，１．３４（１）。

ピリジン（０，０５８ｍ１）および３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル 　クロロホルメート（０，１４４ｇ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（Ｌｏ ｓｔ）中中間体４７　（０，１５０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３° で３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの ５％溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真 空下で泡状物に濃縮した。この物質をエチルエーテルで摩砕し、桃色固体物とし て標題化合物（０，０８ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、１３０−２”　、　Ｔ、１．ｃ、 ＣＨ−ＥＡ　（７：　３）、ＲｆＯ，３８；ＩＲ（ヌジョール）　：１７３８． １７０９および１８７Ｂ（Ｃ−０）　ｃｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲニア、５５−７ ．２４（ｍ）、７．２２−７．１１（ｓ）。

８．９７　（ｍ）　、Ｂ、５ｆ；−８，４８（６１）　、　６．４６（ｄ）　、 　５．１３（ｄ）　、　４．５２（ｍ）　、　３．４０（ｄ）、２．９２（ｓ） 　、　１．９１　（ｍ）　、　１．７０−１．５１　（＋ｇ）　、　１．５１− １．３４（ｍ）　。

ピリジン（０，０２５１１）およびクロロギ酸フェニル（０，０４０＊Ｉ）を窒 素雰囲気下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体５１　（０，０７７ｇ）の溶 液に加えた。

得られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、ＤＣＭで希釈し、これを塩酸の ５％溶液（２０＋ｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水 （２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で黄色油状物に濃縮し、これ をエチルエーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０，０９１ｇ）を得 た。Ｍ、ｐ、１５６−９＠　。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ（２：１）、ＲｆＯ，４ ０；−１、■ ＩＲ（ヌジョール）　：１Ｂ９３．１８７４（Ｃ−０）　ｃ■　、）ｌ−ＮＭＲ ニア、５０−７．００（■）、６．６８（ｄｄ）、８．４８（ｄ）、５．ｌｏ（ ｄ）、４．５３（ｄ）、３．３１（ｄｍ）、１．９０（ｓ）、１．７５−１．０ ０（ｓ）。

実施例２２ １−　（アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−７−フェニル）−２，３， ４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１゜５−ベンゾジアゼピン ピリジン（０，０３０ｍ１）および３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル　 クロロホルメート（０，０７３ｇ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（５１） 中中間体５６　（０，０８２ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で３０ 分間攪拌し、その後ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、これを塩酸の５％溶液（３０ ｇ＋１）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ） で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（１４６１ｇ）を得 、これをエチルエーテルで摩砕し、褐色固体物として標題化合物（０，０４９ｇ １）を得た。

Ｍ、ｐ、２４２−３″、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（２：　１）、ＲｆＯ，３ ３；　ＩＲ（ヌジョール）　：３２８３（ＮＨ）、１７３０゜１７０１および１ ６８２（Ｃ＝Ｏ）、１６１０（Ｃ−Ｃ）　ｃｍ−１；　’Ｈ−Ｎ＋ＭＲニア、１ ０−７．００（■）　、６．６５　（ｄｄ）　、８．５６−６．４５（ｓ）　、 ６．４３（ｄ）　、５．１ｌｌ（ｄ）　、４．５３（ｄ）、３．３０（ｄ）、２ ．９３（ｓ）、１．９１（ｂｓ）、１．７０−１．３４（−）。

実施例２３ １−　（アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−７〜フルオロ−３−［３− （Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ〕−５−フェニル −２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ペンゾジアゼビと ピリジン（０，０２７ｍ１）および３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル 　クロロホルメート（０，０６５ｇ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１５ ｇ＋）中中間体５１　（０，０７０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３° で３０分間攪拌し、その後ＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、これを塩酸の５％溶液 （３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍ ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、褐色固体物（０，０７１ｇ ）を得た。Ｍ、ｐ、２３９−４１°。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（２：１）　、Ｒｆｏ、３７　；　ＩＲ（ヌジョール ）　：３２９４（Ｎ）１）、１７３０．１７０１および１８８２（Ｃ−０）、１ ６１０（Ｃ＝Ｃ）　ｃｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲニア、５０−７．１４（ｍ）、７ ．０１６（ｇ）、８．６７（ｄｄ）。

６．８０−６．４６　（ｉ＋）　、　６．４３（ｄ）　、　５．１２（ｄ）　、 ４．５３（ｄ）　、３．３０（ｄ）　、　２．９２（ｓ）、１．９１（ｂｓ）、 １．７０−１．３４（ｓ）一実施例２４ ８−クロロ−３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニル アミノ）−２，４−ジオキソ−１＝　（３−メチルブチ−１−イル）−５−フェ ニル−２゜ピリジン（０，０６５ｗ１）および３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ ）フェニル　クロロホルメート（０，１６ｇ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタ ン（１０ｍｌ）中中間体６０　（０，１５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を ２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０■１）、炭酸水素ナトリ ウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥 し、真空下で泡状物に濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィーＣＣ Ｈ−ＥＡ６：４で溶出する）により精製して残渣を得、これをジエチルエーテル で摩砕し、ベージュ色固体物として標題化合物（０，１０ｇ）を得た。Ｍ、９゜ １９９−２００°、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（１：　１）　、ＲｆＯ，８０ ；ＩＲ（ヌジョール）　：１７３２．１７０７および１６８２−１，１ （Ｃ−０）　ｃｇ＋　、Ｉｔ−ＮＭＲニア、４８−７．３（ａ）、７．２４−７ ．１４（ｇ）、８．９３２（ｄ）、６．５８−６．４８（■）、１３．４１８（ ｄ）、５．１２３（ｄ）、４．５６６（■）、３．６１３２（１）、２．９２８ （Ｓ）、１．６−１．４（１）、０．９４２（Ｓ）、０．９２２（ｄ）。

実施例２５ ルー１−ブチル）−３−フェニルオキシカルボニルアミピリジン（０、０４ｍｌ ）およびクロロギ酸フェニル（０，０７７ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロ メタン（１０ｍｌ）中中間体３０　（０，１０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶 液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０ｍｌ）、炭酸水素ナ トリウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を 乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これをジエチルエーテルで摩砕し、白色固体 物として標題化合物（０，０８ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２０５−６°。Ｔ、１．ｃ 、ＣＨ−Ｅ　Ａ（７：３）、ＲｆＯ，６９，ＩＲ（ヌジョール）　：３３００（ ＮＨ）、１７３４．１７１１　および１６９Ｇ（Ｃ−０）　ｃｍ−’　；　’Ｈ −ＮＭＲニア、５５（ｓ）、７．４６　（ｔ）　、　７．４２−７．１３（ｓ） 　、　７．０８（ｍ）　、　Ｉｌｆ、４３（ｄ）　、　５．１０　（ｄ）　。

４．６３−４．５８　（ｓ）　、　１．５７　（＋１）　、　１．５２−１．４ ４（ｓ）　、０．９２−０．９０（ｄｄ）　。

ジフェニル（０゜０９２　ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（ＩＣ１ ＋１）中中間体３０（σ、１０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で３ ０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％ 溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下 で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ− ＥＡ８：２で溶出する）、淡黄色固体物（０，１ｇ）を得た。後者を更にジエチ ルエーテル／石油での摩砕により精製し、白色固体物として標題化合物（０，０ ６ｇ）を得た。Ｍ、９．１３９−１４０”。Ｔ、１．ｃ−ＣＨ−ＥＡ　（７：３ ）　、Ｒｆｏ、６３　、ＩＲ（ヌジョール）　：３３００（ＮＨ）。

−１，’１ １７３２．１７０９および１６９０（Ｃ−０）　ｃ■　、）ｌ−ＮＭＲニア、５ ５（ｓ）。

７．４６　（ｓ）　、　７．３９（ｇ＋）　、　７．２４（ｔ）　、７．１８（ ｓ）　、　７．０８（ｓ）　、　６．７４（■）。

８．４２（ｄ）　、　５．０９　（ｄ）　、　４．５７（ｍ）　、　３．６２（ ｍ）　、　３．７８（ｓ）　、　１．６２−１．４４（ｌｌ）、０．９４（ｄ） 、０．９２（ｄ）。

実施例２７ ３−　（３−ブロモフェニルオキシカルボニル）アミノ−ピリジン（０，０４ｍ １）およびクロロギ酸３−ブロモフェニル（０，１１６ｇ）を窒素雰囲気下で、 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体３０　（０，１０ｇ）の溶液に加えた 。得られた溶液を２３°で一１時間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０＊Ｉ） 、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０＊Ｉ）で洗浄し た。

有機層を乾燥し、真空下で残渣に濃縮し、これをジエチルエーテル／石油で摩砕 し、白色固体物として標題化合物（０，０６９ｇ）を得た。Ｍ、Ｌｌ　６３−４ °、　Ｔ、１．ｃ。

ＣＭ−ＥＡ　（７：　３）　、ＲｆＯ，６７、ＩＲ（ヌジョール）　：３２４４ （ＮＨ）、１７０９および１６ｇ２（Ｃ−０）　ｃ＋＋＋−’　；　ｌＨ−ＮＭ Ｒニア、５１３　（Ｓ）、７．４７　（１）、７．３９　（１）、７．３６−７ ．３０　（１）、７．２２（ｔ）、７．１８（ｍ）、７．１０　（ｍ）、７．０ ８（ｓ）、６．４５（ｄ）、５．０７　（ｄ）、４．５８（ｗ）、３．６３（■ ）、１．６４−１．４４（會）、０．９５（ｄ）、０．９２（ｄ）。

ピリジン（０，０４＊Ｉ）および３−メトキシカルボニルフェニル　りロロホル メート（０，３１７ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（１０＊Ｉ）中 中間体３０　（０，１０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で３０分間 攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０＊Ｉ）　、炭酸水素ナトリウムの５％溶液 （２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で残 渣に濃縮し、これをジエチルエーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（ ０，２５６ｇ）を得た。Ｍ、９゜１７９−８０°、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　 （７：　３）、ＲｆＯ，５；ＩＲ（ヌジョール）　：１７３０．１７１７および １６８２（Ｃ−０）　ｃｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲニア、８９（ｍ）、７．８３（ ｔ）、７．５６（ｓ）、７．５１−７．３４（ｓ）、　７．１９（ｄ）、　７． ０８　（ｓ）　、　ｆｉ、４８　（ｄ）　、　５．０９　（ｄ）　、　４．５８ （＊）　。

３．９０（ｓ）　、　３．６３（ｓ）　、　１．５７　（ｍ）　、　１．５２− １．４４（ｓ）　、　０．９５（ｄ）　、　０．９３（ｄ）。

アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１■−１，５＝ベンゾジアゼピン ピリジン（０，１ｍ１）およびクロロギ酸フェニル（０゜１６１）を窒素雰囲気 下で、ジクロロメタン（１０ｇ＋ｌ）中中間体６６　（０，２０ｇ）の溶液に加 えた。得られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、真空下で残渣に濃縮し、 これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ８：２で溶出す る）、白色泡状物として標題化合物（０，１５ｇ）を得た。Ｍ、Ｌ７０°。Ｔ、 １゜ｃ、ｃＨ−ＥＡ　（８；　２）　、ＲｆＯ，４６；　（（Ｚ）Ｄ−＋１２５ ．９（ＣＨＣＩ　；ｃ−０，８３５）ルオキシカルボニル）アミノ−１−（３− メチル−１−ピリジン（０，０５２１１）およびクロロギ酸３−メトキシフェニ ル（０，１２１ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（ＩＣ）＋ｌ）中中 間体６６　（０，１０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３゛で３０分間攪 拌し、その後、塩酸の５％溶液（２０＊Ｉ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（ ２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で残渣 に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ−ＥＡ２： １で溶出する）、白色泡状物として標題化合物（０，０６７ｇ）を得た。　Ｔ、 １．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（２：　１）、ＲｆＯ，３９；　（α）Ｄ−＋１０３．９ 　（ＣＨＣＩ３；ピリジン（０，０５２ｍ１）およびクロロギ酸３−ブロモフェ ニル（０，１５４ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（１０＊Ｉ）中中 間体６６　（０，１０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で１時間攪拌 しその後、塩酸の５％溶液（２０＋ｇｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２ ０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。

有機層を乾燥し、真空下で残渣に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー により精製しくＣＨ−ＥＡ２　：１で溶出する）、白色泡状物として標題化合物 （０，０７ｇ）を得た。　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（２：　１）、ＲｆＯ，５ ３；（ａ）Ｄ−＋９１．６（ＣＨＣＩ　；ｃピリジン（０，０１７ｓｌ）および クロロギ酸フェニル（０，０２６ｍ１）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１ ０＋ｌ）中中間体６９　（０，０４０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３ “で１時間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（１５＊Ｉ）、炭酸水素ナトリウムの ５％溶液（１５＊Ｉ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真 空下で固体物に濃縮し、これをジエチルエーテル／石油（２／８）で摩砕し、白 色固体物として標題化合物（０，０１０ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　 （１：１）　、ＲｆＯ，６４；　ＩＲ（ヌジョール）　：１７４０．１７０１お よび１６８Ｂ（Ｃｍ０）　Ｃｍ−’　；　’Ｈ−ＮＯＲニア、５−７．１（■） 、７．０１３（ｄ）。

６．４［１６（ｄ）　、　５．２２６　（ｄ）　、４．８０６　（ｄ）　、４． ４５１　（ｄ）　、　１．４４８（ｓ）　。

実施例３３ １−　（アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−３−（３−メトキシカルボ ニル）フェニルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン ピリジン（０，１６１ｍ１）および３−（メトキシカルボニル）フェニル　クロ ロホルメート（０，４２９ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（１０＋ ｌ）中中間体４７　（０，４１５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で ４５分間攪拌しその後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、これを塩酸の５ ％溶液（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水（ ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で泡状物（０，６９５ｇ）に濃 縮した。この物質を、これをジエチルエーテル／石油（１１５）で摩砕し、白色 固体物（０，５００ｇ）を得た。この物質をシリカゲル上でフラッシュクロマト グラフィーによりＣＨ／ＥＡ２／１で溶出させて精製し、得られた固体物（０， ３９４ｇ）をジエチルエーテル／石油１１５（１８ｍｌ）で摩砕し、白色固体物 として標題化合物（０，３０５ｇ）を得た。

Ｍ、ｐ、１９７−１９９°。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（２：　１）、Ｒｆｏ、 ４０　、ＩＲ（ヌジョール”）　：１７３４．１７２２．１７００および１６７ Ｂ（Ｃ−０）　Ｃｍ−１；　’１１−ＮＭＲニア、８８（ｄ）、７．５０（履） 、７．４７−７．４０（ｇ）、７．４０−７．３４（■）、７．３０（ｗ）、７ ．１８（■）、［ｉ、９９（ｄｄ）、７．８３（ｔ）、　８．５４（ｄ）　、　 ５．０９　（ｄ）、　４．５３（ｄ）、　３．４０　（ｄ）　、　３．９０　（ ｓ）　。

１．９０（■）、１．６５（ｗ）、１．５８−１．３５（ｍ）。

実施例３４ １−　（アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−３−（３−カルボキシ）フ ェニルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ −ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピン ヨウ化アルミニウム（０，５０６ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥アセトニトリル（ １５ｍｌ）中実雄側３３　（０゜１４０ｇ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を ８０°で４時間攪拌しその後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２５ｍ ｌ）に溶解し、これをチオ硫酸ナトリウムの５％溶液（２０＋ｇｌ）、塩酸の１ ０％溶液（３Ｘ３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２５ｍｌ）、酒石 酸カリウムナトリウム四水和物の１０％溶液（２ｘ２０ｍｌ）および塩水（２Ｘ ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で泡状物（０，１０６ｇ）に濃 縮した。この物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ で溶出させ、極性をＤＣＭ／メタノール９５１５〜８０／２０に増加させて精製 し、白色固体物として標題化合物（０，０４５ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、Ｅ　Ａ ＳＲｆＯ，４２；　ＩＲ（ヌジョール）　：３４３０（ＮＨ）、１７０９．１６ ８４（Ｃ−０）ｃｍ−１；　’Ｈ−ＮＭＲ：８．０ｇ（ｄ）、７．１１３（ｄ） 、７．７５（ｄ）、７．５８（ｂｓ）、７．５１３（ｔ）、７．４５−７．３（ １）、７．２８５（ｔ）、７．１６２（ｂｄ）、６．９４（ｄｄ）　。

５、００９　（ｄ）　、　４．３２８　（ｄ）　、　３．［Ｎ３　（ｄ）　、　 １．Ｎ５（ｂｓ）　、　１．５［ｉ（＋ｇ）　、　１．３６X （１）。

チル−２−オキソ）ブチ−１−イル〕　−５−フェニル−１二舌ム二三土工土乞 ユ土ヱ三酉ムヱ１１ニユーニーＡ＝５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジ アゼピンピリジン（０，０１５ｉ１）およびクロロギ酸フェニル（０，０２５ｇ ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（４１）中中間体７５　（０，０４ｇ）の 溶液に加えた。

得られた溶液を２３°で１時間攪拌しその後、ジクロロメタン（２５１）で希釈 し、塩酸の５％溶液（３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（３０１）お よび塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で泡状物（０，７２ ｇ）に濃縮し、フラツシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ／ＥＡ８／２ で溶出する）、白色固体物として標題化合物（０，０４２ｇ）を得た。Ｈｌｐ、 １３０−２°。Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ６／４、ＲｆＯ，６６；ＩＲ（ヌジョー ル）　＋３４２５（ＮＨ）、１７１５．１８８６（Ｃ−０）ｃ■−１；’１４− ＮＭＲ：　７　、３５　（ｓ）、　７．５２−７　、１２　（ｉ）、７．０９（ ｓ＞　、　８．４１　（ｄ）。

５．２１　（ｄ）　、５．１４（ｄ）、　４．６３　（ｄ）　、　２．７５（ｉ ）　、　１．２１　（ｄ）　、　１．２０　（ｄ）。

実施例３６ ３−　（３−ブロモフェニルオキシカルボニル）アミノ−７，８−ジクロロ−２ ，４−ジオキソ−１−［（３−メ２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５ −ベンゾジアゼピン ピリジン（０，０１５ｍ１）およびクロロギ酸３−ブロモフェニル（０，０３５ ｇ）を窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（４１）中中間体７５　（０，０３１ｇ ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で１時間攪拌しその後、更にピリジン （０，００５ｍ１）およびクロロギ酸３−ブロモフェニル（０，００５ｇ）を加 え、攪拌を１時間続けた。次いで反応混合液をジクロロメタン（３０ａ＋１）で 希釈し、塩酸の５％溶液（３０ｉ１）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（３０１ ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で泡状物に濃縮 し、これをジエチルエーテルで摩砕して粗製化合物（０，０７５ｇ）を得、これ をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しくＣＨ／ＥＡ８／２で溶出する） 、標題化合物（０゜０４０ｇ）を得た。Ｍ、９．２０４−５°、　Ｔ、１．ｃ、 ＣＨ−ＥＡ６／４、ＲｆＯ，７０；　ＩＲ（ヌジョール）：３４２５（ＮＨ）、 １７１５（Ｃ−０）　Ｃｍ　−’　；　’Ｈ−ＮＭＲニア、３５（ｓ）、７．５ ４−７．３０（＋ｓ）　、　７．２１　（ｔ）　、　７．１１　（ｍ）　、　７ ．１０（ｓ）　、　６．４２（ｄ）　、５．Ｎ１（ｄ）　、５．１４（ｄ）　、 ４．［１３（ｄ）　、２．７６（１１）　、　１．２２（ｄ）　、　１．２０（ ｄ）　。

−ブチル）−３−フェニルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１゜５−ベンゾジアゼピン ピリジン（０，０３２腸１）およびクロロギ酸フェニル（０，０５ｍ１）を窒素 雰囲気下で、ジクロロメタン（７ｍｌ）中東間体８３　（０，０７６ｇ）の溶液 に加えた。得られた溶液を２３°で３ｏ分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（１ ，Ｃ）＋Ｉ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（１０ｍｌ）および塩水（２Ｘ１ ０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で残渣に濃縮し、これをジエチル エーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０，０５４ｇ）を得た。Ｍ、 ｐ、１９０−５°、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ　Ａ（６：４）　、Ｒｆｏ、６３　 ；　ＩＲ（ヌジョール）　：１７３２゜１７１３および１６６４（Ｃ−０）　ｃ ｍ−■；　’）Ｉ−ＮＭＲニア、４８−７．４０（ｓ）。

７．３８−７．３２　（ｍ）　、　７．２２−７．１４（ｉ）　、　６．９４（ ｄ）　、　［１，４８（ｄ）　、　５．１１　（ｄ）　。

４．５７　（＋ｇ）、３．１３７（ｍ）、１．５７−１．４９（ｍ）、０．９３ 　（ｄ）、０．９１　（ｄ）。

実施例３８ ８−クロロ−２，４−ジオキソ−３−（３−メトキシフェニルオキシカルボニル ）アミノ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−フェニル−２，３，４，５− テトラヒドロ−ＩＨ−１，５−ベンゾジアゼピンビリジン（０，０４７ｍ１）お よびクロロギ酸３−メトキシフェニル（０，１１ｇ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジ クロロメタン（１０ａ＋１）中東間体８３　（０，１０ｇ）の溶液に加えた。得 られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０ｇ＋Ｉ）、 炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した 。有機層を乾燥し、真空下で残渣に濃縮し、これをジエチルエーテル／シクロヘ キサンで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０，０７ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、 １２９−３０°、Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（７：３）、Ｒｆｏ、５５；ＩＲ（ ヌジョール）：３３１２（ＮＨ）、１７３４．１６９５および１８７８（Ｃ＝Ｏ ）　ｃｍ−’　；　ＩＨ−ＮＭＲニア、５−７．３（１）、７．２−７．１（１ ）、８．９４（ｄ）、６．８−６．７８　（ｗ）、８．７２　（ｔ）、６．４４ （ｄ）、５．１０　（ｄ）、４．５７　（■）。

３．８１１ｉ（箇）、３．７８（ｓ）、１．８−１．４（園）、０．９４（ｄ） 、０．９２（ｄ）。

ピリジン（０，０４７ｍ１）およびクロロギ酸３−ブロモフェニル（０，１４ｇ ）を窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（ＩＣ１＋ｌ）中東間体８３　（０， １０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３°で１時間攪拌しその後、塩酸の ５％溶液（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水 （２０ｍｌ）で洗浄した。

有機層を乾燥し、真空下で残渣に濃縮し、これをシクロヘキサンで摩砕し、白色 固体物として標題化合物（０，１ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、１４４−５°、　Ｔ、１ ．ｃ、ＣＨ−ＥＡ（７：３）、Ｒｆｏ、６３；ＩＲ（ヌジョール）：３４００（ ＮＨ）、１７３２．１７０７　および１８８０（Ｃ−０）　ｃｍ−’　；　’） ｌ−ＮＭＲニア、５０−７．３０（−）、７．２１−７．１（ｍ）、８．９４（ ｄ）、６．４７（ｄ）、５．０７（ｄ）。

４．５７（履）、３．６７（ｗ）、１．６６−１．４（１１）、０．９４（ｄ） 、０．９３（ｄ）。

ピリジン（０、０４ｍｌ）およびクロロギ酸フェニル（０，０７ｉ１）を窒素雰 囲気下で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中東間体８７　（０，１０ｇ）の溶液に 加えた。

得られた溶液を２３°で３０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（１０ｍｌ）、 炭酸水素ナトリウムの５％溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄した 。有機層を乾燥し、真空下で固体物に濃縮し、これをジエチルエーテルで摩砕し 、白色固体物として標題化合物（０，０７ｇ）を得た。ｑ、ｐ、　１６０−５° 、　Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−Ｅ　Ａ　（６：４）　、ＲｆＯ，５８；　ＩＲ（ヌジョ ール）　：３２９２（ＮＨ）。

１、７３０　、１７１３および１６７０（Ｃ−０）　ｃｍ−’　；　ｌＨ−ＮＭ Ｒニア、４３（ｍ）。

７．３８−７ＪＯ（＋＊）　、　７．２２−７．１２（＋ｇ）　、　７．０３− ６．９０（ａ）、　６．４６　（ｄ）　。

５、１２（ｄ）　、４．５７（ｇ）　、　３．６６（ｓ）　、　１．６６−１． ４０（ｇ）　、　０．９５（ｄ）　。

０．９２（ｄ）。

実施例４１ ２．４−ジオキソ−１−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−フェニル−３ −（フェニルオキシカルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ −１゜５−ベンゾジアゼピン ピリジン（０，０４９ｍ１）およびクロロギ酸フェニル（０，０７７ｍ１）を窒 素雰囲気下で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中東間体７９　（０，１ｇ）の溶液 に加えた。

得られた溶液を２３°で２０分間攪拌しその後、塩酸の５％溶液（２０ｍｌ）、 炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した 。有機層を乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製しくＣＨ−ＥＡＩ：１からＣＨ−ＥＡ２：８の勾配で溶出する） 、白色固体物として標題化合物（０，０６ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、２０３−４°。

Ｔ、１．ｃ、ＣＨ−ＥＡ　（２０：８０）　、ＲｆＯ，２５；ＩＲ（ヌジョール ）　：１７２ｇ、１［ｉ９０および１６６８（Ｃ−０）　ｃｍ−１；’Ｈ−ＮＭ Ｒニア、５１（ｄ）、７．５−７．１（■）、７．００（ｄ）、８．４８（ｄ） 、５．１７（ｄ）。

４．８Ｂ（ｍ）　、　３．９２（ｗ）　、　３．７−３．４１（ｍ）　、　２． ３２（ｔ）、　２．０−１．７１　（ｍ）　。

■ｇ／剤形 活性成分　０．１ ポリエチレングリコール　１５．０ ラクトース　５２．４ デンプン　３０．０ ステアリン酸マグネシウム　０，５ 二酸化ケイ素　１．０ ラウリル硫酸ナトリウム　１．０ １００．０ 活性成分をポリエチレングリコールと一緒に適切な溶媒（例えば、エタノール） に分散させる。溶媒を除去する。こうして得られた粉末を他の賦形剤とブレンド する。

ブレンドはゼラチンカプセルに充填するために用いても、または適切なパンチを 用いて圧縮してもよい。錠剤は慣用的な技術およびコーティングを用いてコート することができる。

活性成分　０．１ ポビドン　１５．４ ラクトース　７４．０ 水素付加植物油　３．０ 二酸化ケイ素　１．０ ラウリル硫酸ナトリウム　１．５ クロスポビドン　５．０ １００．０ 活性成分をポビドンと一緒に適切な溶媒（例えば、エタノール）に分散させる。

溶液をラクトース上にスプレーし、溶媒を除去する。得られた粉末を他の賦形剤 とブレンドする。ブレンドはゼラチンカプセルに充填するために用いるか、また は適切なパンチを用いて圧縮する。

錠剤は慣用的な技術およびコーティングを用いてコートすることができる。

経口液体 活性成分　７０−１００μｇ／用量 エタノール　５−１５％ サッカリン酸ナトリウム　０．１−１％プロピレングリコール　ｑ、ｂ、１００ ％注射処方 活性成分　０．１−１００μｇ リン酸ナトリウム　１．５０ｗｇ／ｍｌＮ　ａ　ＯＨｑｓ所望ｐ）ｌ　（範囲３ −９）グリセロール　１０−５００麿ｇ／ｍｌ注射用水　ｑｓ　Ｏ，５−５−１ Ｏまでガラス（アンプル）中にいれて、ゴム栓（バイアル、シリンジ）およびプ ラスチック／金属オーバーシール（バイアルのみ）をする。不活性ガス雰囲気（ 例えば、窒素）も容器の間隙中に導入してよい。

ＣＣＫ−拮抗剤活性 本発明の化合物のＣＣＫ−Ａ拮抗剤およびＣＣＫ−Ｂ拮抗剤活性は、モルモット 摘出回腸縦筋−腸管筋束調製物とＧ　Ｄａｌ　Ｆｏｒｎｏ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｐ ｈａｒｓａｃｏｌ、Ｅｘｐ、＆　Ｔｈｅｒ、２８１，１０５６−１０８３．１９ ９２の操作を用いて決定できる。

ＣＣＫ−レセプター結合 ＣＣＫ−Ａレセプター（膵臓アッセイ）およびＣＣＫ−Ｂレセプター（モルモッ ト皮質アッセイ）に対する本発明の化合物の結合親和性は、Ｇ　Ｄａｌ　Ｆｏｒ ｎｏ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、Ｅｘｐ、＆　Ｔｈｅｒ、２６１， １０５６−１０６３の操作を用いて決定した。本発明の代表的化合物で決定され たｐＫｉ値は下記のとおりであった： 化合物例Ｎｏ　ｐＫＩ ＣＣＫ−Ａ　ＣＣＫ−Ｂ １　５．２９　７．６７ ３　Ｂ、２４　８．５０ ４　Ｂ、２５　８．５１ ７　［ｉ、４３　８．４１ ８　８．３１１　８．８０ ９　Ｂ、７５　８．９９ １２　５．４９　８．１３ １３　６．２５　８．３４ ２０　５．４８　７．９１ ２４　５．８９　８．４７ ２５　５．３７　８．２０ ３８　５．３５　７．７０ 本発明の化合物は本質的に無毒性で治療上有用な用量である。

国際調査報告　。−７ｃ、、。ｉ／ｌ’ｌｌ’１ｌｌＱ。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、　ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＫ。

ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　トランクキリー二、マリア　エルビライタリー国ヴエローナ、 ヴイア、アレッサンドロ、フレミング、２　グラクツ、ソシ工タ、ベル、アツィ オー二内 （７２）発明者　ウルシニ、アントネライタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッ サンドロ、フレミング、２　グラクツ、ソシ工タ、ベル、アツィオー二内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩および溶媒和物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔上記式中 Ｒ１はフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、橋かけ環Ｃ７−１１シクロアルキル またはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ１−６ アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは橋かけ環Ｃ７−１１シク ロアルキル基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ１は基ＸＹＲ４（ ここで、ＸはＣ１−３直鎖または分岐アルキレン鎖であり、ＹはＣ−Ｏ、Ｃ（Ｏ Ｒ５）２またはＣ（ＳＲ５）２であり、Ｒ４はＣ１−６アルキル、場合により置 換されていてもよいフェニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは橋かけ環Ｃ７−１ １シクロアルキルである）を表し； Ｒ２は置換または非置換フェニル（ここで、置換基はハロ、Ｃ１−４アルキル、 ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキ ルチオまたは（ＣＨ２）ｎＲ６のうちの１または２であってよく、ここでＲ６は ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ７またはＮＲ８Ｒ９である）を表し ；Ｒ３は１または２つのハロゲン原子で場合により置換されていてもよいフェニ ルを表し； Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキル基を表し；Ｒ８およびＲ９は独立して水素ま たはＣ１−４アルキル基を表し； Ｒ１０は水素またはハロゲン原子を表し；ｍは０、１または２であり； ｎは０または１である〕 ２．Ｒ１が橋かけ環Ｃ７−１０シクロアルキル、Ｃ４−６アルキル、Ｃ３−６ヒ ドロキシアルキル、橋かけ環Ｃ７−１０シクロアルキル基で置換されたＣ１−２ アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルで置換されたＣ２−３アルキルまたは基ＣＨ ２ＣＯＲ４（ここでＲ４はＣ３〜４アルキルである）を表す、請求項１に記載の 化合物。 ３．Ｒ１が３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、アダマンチルメチル、 ＣＨ２ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロペンチルエチルである、請求項１また は２に記載の化合物。 ４．Ｒ２がフェニル基であって、このフェニル基は塩素、フッ素、臭素、メチル 、メトキシ、ジメチルアミノまたは（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７（Ｒ７は水素、メチ ルまたはエチルである）で場合により置換されていてもよい、請求項１〜３のい ずれか一項に記載の化合物。 ５．Ｒ２がフェニル基であって、このフェニル基はジメチルアミノ、メトキシ、 臭素、カルボキシルまたはメトキシカルボニルで場合により置換されていてもよ い、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６．Ｒ３がフェニル、あるいはオルトおよび／またはパラ位でフッ素により置換 されたフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｒ１０が水素、塩素またはフッ素である、請求項１〜６のいずれか一項に記 載の化合物。 ８．Ｒ１が３−メチルブチル、Ｒ２がメタ位においてジメチルアミノ、メトキシ 、臭素、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで場合により置換されていても よいフェニル、Ｒ３がフェニルまたはオルトフルオロフェニル、Ｒ１０が８位に おける塩素またはフッ素、Ｒ１０が７および８位における塩素、あるいはＲ１０ が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９．下記配置： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）を有する、請求項１〜８のいずれか 一項に記載の化合物。 １０．８−クロロ−２、４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−３− フェニルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン； ７．８−ジクロロ−３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカル ボニルアミノ〕−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５− フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン； ８−クロロ−３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニル アミノ〕−２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン； ８−クロロ−２，４−ジオキソ−３−（３−メトキシフェニルオキシカルボニル ）アミノ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−フェニル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン；３−（３−ブロモフェニルオ キシカルボニル）アミノ−８−クロロ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチル− １−ブチル）−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５− ベンゾジアゼピン；１−（アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−３−〔３ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ〕−５−フェユ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン；３−〔 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ〕−２，４− ジオキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−メチルブチ−１−イル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン； ２，４−ジオキソ−１−（３−メチルブチ−１−イル）−５−フェニル−３−（ フェニルオキシカルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド−１Ｈ−１， ５−ベンゾジアゼピン；およびそれらの（＋）エナンチオマー。 １１．治療に用いられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。 １２．ガストリンおよび／またはＣＣＫの効果の修正が治療上有益である症状の 治療剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載された化合物の使 用。 １３．一種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤と共に請求項１〜１ ０のいずれか一項に記載された化合物を含んでなる、医薬組成物。 １４．請求項１〜１０のいずれか一項に記載された化合物の有効量の投与を含ん でなる、ガストリンおよび／またはＣＣＫの効果の修正が治療上有益である症状 にについてのヒトを含めた哺乳動物における治療方法。 １５．請求項１に記載の化合物の製造法であって、（ａ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０お よびｍが式（Ｉ）で定義されたとおりである下記式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）をハロホルメート（ＩＩＩ）： Ｒ２ＯＣＯＺ（ＩＩＩ） （上記式中、Ｒ２は式（Ｉ）で定義された意味を有するかまたはそれに変換しう る基であり、Ｚは脱離基である）と反応させるか、 （ｂ）Ｒ２がカルボキシルで置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物を得 るために、Ｒ２がアルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基である式（Ｉ ）の化合物を加水分解し、 その後必要または所望であれば、得られた化合物をその立体化学異性体への分離 前または後に本発明の他の化合物に変換することを含んでなる、方法。