CN1077952A - 氨基甲酸酯衍生物 - Google Patents
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Abstract
通过(I)的化合物是促胃酸激素和CCK—B受
体的拮抗剂。
式中R1,R2,R3,R10,m的定义见说明书。
Description
特别本发明涉及有效和特异促胃酸激素和/或缩胆囊素(CCK)拮抗剂化合物。
因此,本发明提供通式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的盐及其溶剂化物。
其中
R1代表苯基、C3-7环烷基、桥接C7-11环烷基或C1-6烷基,其中烷基可以被羟基、苯基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基或桥接C7-11环烷基所取代,或R1代表XYR4,其中X是C1-3直链或支链烯烃链,Y是C=O,C(OR5)2或C(SR5)2和R4是可以任意被苯基、C3-7环烷基或桥接C7-11环烷基所取代的C1-6烷基。R2代表取代或未被取代苯基(其中取代基可以是1或2个卤素、C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基C1-4烷基硫代或(CH2)nR6,其中R6代表羟基、C1-4烷氧基、CO2R7或NR8R9。
R3代表任意被1个或2个卤素原子所取代的苯基;
R7代表氢或C1-4烷基;
R8和R9各自代表氢或C1-4烷基,
R10代表氢或卤素原子;m是0,1或2;
n是0或1;
在式(Ⅰ)化合物中,当“烷基”用作取代基或取代基团的一部分时,意思是指该基团可以是直链或支链的。因此C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基。
对于R1基团,术语C3-7环烷基作为基团或基团部分,代表单环烷基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语桥接C7-11环烷基代表金刚烷基、降冰片烷基或降冰片烯基。
对R7、R8和R9基团来说,术语C1-4烷基包括3-4环烷基(例如环丙基或环丁基)以及如上所定义的直链或支链烷基。
在式(Ⅰ)化合物定义的卤素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。
当R2为被单一取代基所取代的苯基时,它可以在邻位、对位,较优选的在间位。
当R10是卤素时,它优选的是氯原子或氟原子
当m是1或2,如氯或氟的卤原子优选在7位和/或8位。
当R1代表被羟基基团所取代的烷基时,它可以优选为被羟基所取代的C3-6烷基。这种基团的例子包括2-羟基丙基、2-羟基-3-甲基丁基和2-羟基-3,3-二甲基丁基,3-羟基丙基。
当R1代表被C3-7环烷基所取代的烷基时,它可以优选为被C3-7环烷基如环戊基所取代的C2-3烷基如乙基。
当R1是桥接C7-11环烷基时,它可以是如金刚烷基,如1-金刚烷基或2-金刚烷基或2-降冰片烷基。
当R1是被桥接C7-11环烷基所取代的烷基时,它可以优选为被桥接C7-11环烷基所取代的乙基或特别较优选的是甲基。适合的桥接环烷基的例子包括金刚烷基,如1-金刚烷基或2-金刚烷基,2-降冰片烷基或5-降冰片烯基。最优选的R1代表1-金刚烷基甲基。
当R1是被苯基所取代的烷基,它可以如苄基或苯乙基。
当R1是被烷氧基羰基所取代的烷基时,它可以优选为被烷氧基羰基如甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基所取代的甲基。
当R1是烷基时,它可以优选为C4-6烷基如3-甲基丁基或3,3-二甲基丁基。
当R1是XYR4基团时,优选化合物组是X为亚甲基的那些化合物。进一步优选的化合物组是Y代表C=O的那些化合物。
优选式(Ⅰ)化合物组是其中R1代表桥接的C7-10环烷基,如金刚烷基,降冰片烷基,C4-6烷基如3-甲基丁基或3,3-二甲基丁基,C3-6羟烷基如3-羟基丙基、2-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-3,3-二甲基丁基,被桥接C7-10环烷基取代的C1-2烷基,如2-降冰片烷甲基,5-降冰片烯甲基,2-金刚烷基甲基,2-金刚烷基乙基,2-(1-金刚烷基)乙基,1-金刚烷基甲基,烷氧基羰基烷基如甲氧基羰基甲基或叔丁氧基羰基甲基,2-环戊基乙基或CH2COR4基团,其中R4是C3-4烷基,如异丙基或叔丁基、环戊基、苯基或金刚烷基。
特别优选式(Ⅰ)化合物组是其中R1代表3-甲基丁基,3,3-二甲基丁基,金刚烷基甲基,CH2COCH(CH3)2或环戊基乙基。
进一步优选式(Ⅰ)化合物组是其中R2代表被下列基团任意取代的苯基,这些基团是氯、氟、溴、甲基、甲氧基、二甲基氨基或(CH2)nCO2R7其中R7是氢、甲基或乙基。最优选的R2代表任意被二甲基氨基、甲氧基、溴、羧基或甲氧基羰基所取代的苯基的那些化合物。
进一步优选式(Ⅰ)化合物组是其中R3代表苯基或被氟单一或双取代的苯基的那些化合物,优选是在邻位和/或对位。优选R3代表未取代的苯基或2-氟苯基。
优选式(Ⅰ)化合物组是其中R1代表C4-6烷基,如3-甲基丁基或3,3-二甲基丁基,3-羟基丙基,2-环戊基乙基或金刚烷基甲基;R2代表任意被溴原子、二甲基氨基、甲氧基、羧基或甲氧基羰基所取代的苯基;R3代表任意被氟所取代的苯基;R10是氢、氯或氟,和m是0,1或2的那些化合物。
特别优选式(Ⅰ)化合物组是其中R1是3-甲基丁基,R2是任意在间位被二甲氨基、甲氧基、溴、甲氧基羰基或羧基所取代的苯基;R3是苯基或邻氟苯基,R10在8位上是氯或氟,或R10在7位和8位上是氯或R10是氢的那些化合物。
特别优选的本发明化合物包括:
1-(金刚烷基甲基)-2,4-二氧代-3-[3-(N,N-二甲氨基)苯氧基羰基氨基]-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
;
2,4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-3-(苯氧基羰基氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
或其(+)对映体。
药学上可接受的式(Ⅰ)化合物盐包括常规的盐如从药学可接受的无机酸或有机酸所形成的盐及季铵酸加成盐。适合盐的例子包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、符马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、Pamoic、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等等的加成盐。其余酸如草酸,本身不是药学上可接受的,可以是在获得本发明化合物和其药学上可接受盐时制备用作制备中间体的盐时有用的。
其中R7代表氢的式(Ⅰ)化合物和适合的阳离子生成药学上可接受的盐。适合药学上可接受阳离子包括碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)阳离子。
下面所指依据本发明的化合物包括式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明化合物是促胃酸激素和/或CCK有效的特异的拮抗剂。已证明本发明化合物是CCK拮抗剂,特别对于CCK-B受体,正如在豚鼠分离的回肠纵向肌-肠肌层丛中,在CCK-A拮抗剂的存在下,化合物抑制CCK-4收缩性作用的能力所证明的那样。
也已表明本发明化合物作促胃酸激素的拮抗剂,也通过这些化合物抑制,从鼠分离的促胃酸激素粘膜产生的五促胃酸激素-刺激酸分泌的能力加以证明,使用按J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac,1985,86p.617-684所描述的步骤。
也已发现本发明化合物在CCK-A受体上,与其在促胃酸激素和/或CCK-B受体上的活性相比具有明显较弱的活性,这通过在豚鼠分离的回肠纵向肌-肠肌层丛上化合物抑制CCK-8的收缩性活性的能力加以证明。
豚鼠分离的回肠纵向肌-肠肌层丛的制备和使用,已由K-HBu Chheit等人在Nauyn-Schmeideberg′s Arch.Pharmacol,(1985),329,P36-41和V.L.Lucaites等人(1991)在J.Pharmacol.Exp.Ther.,256,695-703上加以描述。
本发明化合物对在CCK-B受体比CCK-A受体的更大亲和力也已确认,使用由G Dal Fornos等J.Pharmcol Exp & Ther,261,1056-1063,1992所描述的CCK受体结合试验。
因此,本发明化合物可用于治疗和/或预防在哺乳动物,尤其在人体内的疾病,在体内调节促胃酸激素或CCK的作用具有治疗效益。因此本发明化合物可以用于在涉及到CCK和/或促胃酸激素的中枢神经系统的疾病,例如焦虑症(包括恐慌症、广场恐怖、社会恐怖症、单纯的恐怖症、强迫观点和行为疾病、后期肿瘤紧张状态疾病以及一般焦虑疾病)、延迟的运动障碍、抑郁症,帕金森氏(Parkinon′s)疾病或精神病。本发明化合物也可用于治疗胃肠疾病,尤其是那些若降低胃酸有好处的那些疾病。这些疾病包括胃溃疡、回流食管炎和Zollinger Ellison综合症。这些药物也可用于治疗胃肠疾病,例如过敏的肠综合症、过量的胰分泌作用、急性胰炎、能动性疾病、窦G、细胞增生、基底粘膜增生(fundic mucosal hyperplasia)或胃肠的肿瘤。这些药物也可用于治疗依赖药物或滥用物质和脱瘾,Gilles de La Tourette综合症。或食欲调节系统的机能障碍,以及治疗较低的食管、胃、肠和结肠的某些肿瘤。本发明化合物也可用于直接诱发痛觉缺失,或提高鸦片制剂或非鸦片制剂调节的痛觉缺失,以及感觉缺失或疼痛感的丧失。
因此,本发明化合物提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗,尤其用于人的药物上。
按照其它方面,本发明提供使用式(Ⅰ)化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物制造药物用于治疗各种病况,其中改进促胃酸激素和/或CCK的调节(modification)是具有治疗好处的。
按本发明的另一方面,我们提供了一种方法,治疗哺乳动物,包括人,尤其在治疗病况,其中调节促胃酸激素和/或CCK的作用具有治疗的好处的,这种方法包括向病人施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物。
熟知本技术领域的那些人将会理解:在此提到的治疗可以扩大到预防以及治疗已确知的疾病或综合症。
将进一步认识到要用于治疗的本发明化合物的量,随治疗病况的性质、年龄、病人的状况而变动,将最终由治病的医师或兽医决定。然而,所用成人治疗剂量典型也是在每天0.01-2000mg,如每天0.01-500mg的范围之内。
所用剂量可以方便地以单一剂量或分开剂量的形式以适当间隔如每天2,3,4或更多的小剂量进行施药。
因为本发明化合物拮抗动物体内CCK作用,这些化合物可用作饲料添加剂增加动物的食物摄入量,每天剂量在1mg/Kg到10mg/Kg。
一方面本发明化合物用于治疗可作原始化合物施用,另一方面最好将活性成分制成药物制剂。
本发明进一步提供了药物制剂,包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐,与一个或多个药学上可接受的载体以及最好任意的其它治疗和/或预防成分一起施用。载体必须是“可接受的”意思是与制剂的其它成分相配伍的而不有害于其它接受者。
本发明化合物包括特别制成口的、颊的、非胃肠的、植入或直肠的施用形式的那些组合物,口服施药是优选的。
用于口服施药的片剂和胶囊可含常规的赋形剂,如粘接剂,如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、羟丙基纤维素、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮;填料如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇;润滑剂如氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石;分解剂如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠,或润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可按该领域熟知的方法涂层。口服液体制剂可用形式,如水或油状悬浮剂、溶液、乳液、糖浆或酏剂或可制成干燥产品,使用前用水或其它合适的赋形剂配制,这类液体制剂可含常规的添加剂,如悬浮剂、如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化可食用脂肪;乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单一油酸盐或阿拉伯胶;非水相赋形剂(也包括可食油)如苦扁桃油、分馏的椰子油、油脂、丙二醇或乙醇;和防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苛苯甲酸丙酯或山梨酸。该组合物也可以制成栓剂如包括常规的栓剂基质如可可乳脂或其它甘油酯。
作颊施用的组合物可采取片剂或锭剂的形式,以常规方式配制。
按本发明的组合物,可以制成肠胃外施用的,采用打针或连续灌注。针剂制剂可以单位剂量的形式装入预先装好的注射器、管形瓶和安瓿、或带添加的防腐剂的多-剂量容器内。组合物可采取的形式,如油状或水相介质的悬浮液、溶液或乳液,也可含配制制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者,活性成分可以粉状通过冻结干燥而得。在使用前与合适的赋形剂如无菌、无热原水配制。
按照本发明的组合物也可制成贮存制剂。这类长期生效的制剂可以用移植法(如皮下或肌肉内)施用或通过肌肉注射。因此,例如本发明的组合物,可以与适当的聚合物或疏水的物质(如在可接受的油中的乳化液)或离子交换树脂,或不大溶解的衍生物,如不大溶解的盐结合。
根据本发明的组合物可以含0.1-99%活性成分,通常对片剂和胶囊为30-95%,对液体制剂为3-50%。
通式(Ⅰ)化合物和其盐可以通过下述略述的常规方法制备。在下面描述中除非另加以说明,基团R1-R10如式(Ⅰ)化合物定义。
根据第一个常规方法(A),式(Ⅰ)化合物可以通过其中R1、R3和R10定义如上面式(Ⅰ)的式(Ⅱ)化合物
与合适的卤代甲酸酯(Ⅲ)R2OCOZ反应,其中Z是卤素,如氯或溴且R2定义如上面式(Ⅰ)。反应在0-50℃温度范围内优选在碱存在如叔胺(如三乙胺或吡啶)在溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)下进行。
式(Ⅱ)化合物可以通过式(Ⅲ)化合物还原制备
其中W是CH-N3或C=N-NHPh。
其中W是CH-N3的式(Ⅲ)化合物可以通过在合适催化剂如钯载于碳或碳酸钙或氧化铂(Ⅳ)存在下加氢还原成式(Ⅱ)化合物。反应通常在溶剂如醇(如乙醇)、酯(如乙酸乙酯)或乙酸存在下发生反应。
其中W是C=N-NHPh的式(Ⅲ)化合物可以通过锌和乙酸反应还原成式(Ⅱ)化合物。反应可以在0-50℃温度范围进行。
其中W是CHN3的式(Ⅲ)化合物可以通过其中W是CH2的式(Ⅲ)化合物用强碱如氢化钠或叔丁醇钾接着通过三-异丙基苯磺酰叠氮化物处理而制得。反应温度在-78℃到20℃范围,通常在溶剂如醚(例如四氢呋喃)中发生反应。
其中W是C=N-NHPh的式(Ⅲ)化合物在合适溶剂如醚例如四氢呋喃存在下,通过邻苯二胺(Ⅳ)与二酰基氯(diacid chloride)(Ⅴ)反应制得。
其中W是CH2的式(Ⅲ)化合物于强碱条件下,通过相应式(Ⅵ)化合物
与其中Y是卤素(如氯或溴原子)或甲磺酰基酯的R1Y化合物反应制得。因此在温度从0℃到回流下,在合适非质子传递溶剂如酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺)中,通过式(Ⅵ)化合物与强碱如氢化钠预处理方便地进行此反应。
在上面所述的反应路线中,当R1基团含羟基基团时,它可以被保护形式存在,如醚(芳甲基醚,如苄基醚)。
式(Ⅳ)化合物或者是已知化合物,或是通过类似方法制得。因此如式(Ⅳ)化合物可以通过胺(Ⅶ)的烷基化作用制得
因此该胺(Ⅶ)可以与化合物R1Y反应,其中Y是氯或溴,任意地在碘化钠存在,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺存在下进行反应。
在溶剂存在如链烷醇(如乙醇)和在酸性催化剂如对甲苯磺酸存在下,通过(Ⅶ)化合物与环氧化物(Ⅷ)反应,可以制得其中R1代表-CH2-CH(OH)R1 a的式(Ⅳ)化合物,其中R1 a是C1-4烷基。
通过化合物(Ⅶ)与合适的醛或酮与附随物质反应或接着还原反应产品,也可以制备R1任意被烷基取代的化合物式(Ⅳ)。因此例如其中R1是2-(4-甲戊基)的式(Ⅳ)化合物可以通过与化合物(Ⅶ)与甲基异丁基酮反应,接着再与硼氢化钠反应制得。
通常,式(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物或者是已知,或者根据已知化合物制备方法制得。
用常规方法,根据另一个方法(B),式(Ⅰ)化合物可以转成式(Ⅰ)的另一个化合物。因此其中R2为被羧基取代苯基的式(Ⅰ)化合物,可以通过其中R2为被烷氧基羰基所取代的苯基的式(Ⅰ)相应化合物的水解制得。
在上面所述方法中,在中间体Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅵ中的R1和R2,可以是式(Ⅰ)定义或其可转化的基团。因此,其中R1代表被羟基所取代烷基的式(Ⅰ)化合物,可以从R1代表酰烷基的式(Ⅰ)相应化合物与金属氢化物如硼氢化钠还原制得。该反应最好在链烷醇(如甲醇)中进行。
前面一系列反应可以包括从上述所定义的式(Ⅹ)1,5-苯并二氮杂
为起始原料进行一系列替换路径。因此,根据更通用方法(C),式(Ⅰ)化合物可以通过式(Ⅹ)化合物一步或几步与引入R1和NHCOOR3基团的试剂反应制得。
下面例子,说明但不限制本发明。
在制备和实施例中,除非另有说明:熔点(m.p)是在Buchim.p仪器上测定,未校准的。所有温度是℃。红外光谱图在FT-IR仪器于氯仿-d1溶液中测定的。在氯仿-d1中,在300MHz处记载核磁共振(1H-NMR)谱。Me4Si作内标以ppm低磁场(口)记载化学位移,单峰为(s),双峰为(d),二个双峰为(dd)和多峰为(m)。柱色谱于硅胶(Merck AG Darmstadt,德国),溶液于无水硫酸钠上干燥。“Petrol”代表石油醚,b.p.40-60℃。二氯甲烷于氢化钙上再蒸馏;四氢呋喃于钠上再蒸馏;乙醚于钠上再蒸馏和乙酸乙酯于活性分子筛上干燥。下述缩写字如下:EA=乙酸乙酯,CH=环己烷,P=石油醚40-60℃,THF=四氢呋喃,DCM=二氯甲烷,EE=乙醚,TLC代表在硅胶板上的薄层色谱。除非另有说明所有化合物为外消旋混合物。
中间体1
将分散在油(0.057g)的氢化钠80%分批加入2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
(0.40g)的无水二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中。冷却反应混合物为0℃,搅拌30分钟。加入3-甲基-1-溴丁烷(0.23ml)的无水二甲基甲酰胺(4ml)溶液中,继续搅拌2小时,然后用水(100ml)稀释反应混合物,用乙酸乙酯(3×100ml)萃取,盐水(2×50ml)洗涤,干燥,真空浓缩得油状物,然后用快速色谱(洗脱剂CH-EA60∶40)法纯化,得白色固体(0.44g)标题化合物。T.L.C CH-EA(1∶1),Rf=0.36。
中间体2
将中间体1(0.397g)的THF溶液(7ml)加到冷至-78℃的叔丁醇钾(0.154g)的THF(6ml)的溶液中。反应混合物搅拌30分钟,然后加入冷至-78℃的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(0.49g)的无水THF(7ml)的溶液。5分钟后,加入冷的乙酸(0.07ml),将溶液温至23℃,搅拌24小时。用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物,用水(20ml),饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗。干燥合并的有机提取物,真空浓缩,得油状物(0.7g)。快速色谱(洗脱CH-EA60∶40)法纯化,得白色固体(0.25g)的标题化合物。T.L.C CH-EA(60∶40),Rf=0.3。
中间体3
将5%Pd/CaCO3(0.61g)加到中间体2(1.21g)的乙酸乙酯(60ml)和乙醇(60ml)的溶液中。在1个大气压下氢化反应混合物3.5小时。过滤催化剂,真空蒸馏,得浅黄色泡沫状的标题化合物(1.14g)。T.L.C DCM-甲醇(95∶5),Rf=0.55。
中间体4
1-(3,3-二甲基丁-1-基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
80%分散于油(0.10g)的氢化钠分批加入到2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
(0.7g)的无水二甲基甲酰胺(60ml)的溶液中。搅拌反应混合物30分钟,加入3,3-二甲基丁基甲磺酸酯(0.575g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)的溶液,在90℃搅拌反应混合物50分钟,23℃15小时,90℃2小时和140℃45分钟,真空浓缩。残留物用水(30ml)和盐水(20ml)稀释,用乙酸乙酯(150ml)萃取,有机层用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤干燥真空浓缩。粗产品用快速色谱(洗脱CH-EA1∶1)法纯化,得白色泡状(0.4g)标题化合物。T.L.C CH-EA(1∶1),Rf=0.39。
中间体5
在氮气下于-70℃,将叔丁醇钾(0.146g)的THF(7ml)溶液冷至-70℃,滴加到中间体4(0.4g)的THF(15ml)溶液中,在-70℃搅拌该溶液20分钟,然后加入预先冷至-70℃的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(0.530g)的THF(7ml)溶液和乙酸(0.139ml),在23°反应混合物静置并搅拌18小时,加乙酸乙酯(75ml),用水(2×50ml)、盐水(2×30ml)洗涤溶液,干燥、真空浓缩。粗产品用快速色谱(洗脱CH-EA30∶70)法纯化,得白色泡状标题化合物(0.338g),T.L.C CH-EA(1∶1),Rf=0.73。
中间体6
3-氨基-1-(3,3-二甲基丁基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
在23℃,在1个大气压下于5%Pd/CaCO3(0.186g)存在下,氢气中搅拌中间体5(0.298g)的乙醇(18ml)和乙酸乙酯(7ml)的混合物1.5小时,然后加入更多的5%Pd/CaCO3(0.180g),反应搅拌1小时。在硅藻土填料上过滤催化剂,用乙醇(20ml)洗,有机层真空浓缩。快速色谱法(洗脱DCM-甲醇90∶10)纯化粗产品得白色泡状标题化合物(0.205g)。T.L.C.DCM-甲醇(90∶10),Rf=0.46。
中间体7
将80%分散于油(0.4g)中的氢化钠分批加入预先冷至0℃的2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
(2g)的无水二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中,0℃搅拌反应15分钟,然后滴入1-溴-3-甲基-2-氧代丁烷(2.6g)的二甲基甲酰胺(10ml)的溶液。0℃搅拌混合物45分钟,加入乙酸乙酯(450ml),用盐水(4×100ml)洗涤溶液,干燥真空浓缩。用快速色谱(洗脱剂CH-EA1∶1)法纯化粗产品,得白色泡状(2.3g)标题化合物。T.L.C CH-EA(1∶1),Rf=0.19。
中间体8
在氮气下,将叔丁醇钾(0.185g)的THF(10ml)溶液滴加入中间体7(0.5g)的THF(20ml)的溶液中,冷至-70℃。在-70℃搅拌混合物20分钟,然后加入预先冷至-70℃的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(0.688g)的THF(10ml)溶液和乙酸(0.2ml)。在23℃将反应混合物静置,搅拌15小时。加乙酸乙酯(400ml),用盐水(3×100ml)洗涤溶液,干燥,真空浓缩。用快速色谱(洗脱CH-EA1∶1)法纯化粗产品,得泡状标题化合物。T.L.C CH-EA(1∶1),Rf=0.51。
中间体9
23℃在1个大气压氢气下,在5%Pd/CaCO3(1g)存在下,搅拌中间体8(0.85g)的乙醇(35ml)溶液2小时。在硅藻土填料上过滤催化剂,用乙醇洗(30ml),真空浓缩有机层,用快速色谱(洗脱剂DCM-甲醇90∶10)法纯化粗产品,得白色泡沫状标题化合物(0.5g)。T.L.C.DCM-乙醇(95∶5),Rf=0.56。
中间体10
3-(N,N-二甲基氨基)苯基氯代甲酸酯
将3-(N,N-二甲氨基)苯酚(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液滴入预先冷至-5℃光气的甲苯(1.93M,30ml)溶液中。在-5到0℃温度之间搅拌所得混合物30分钟,然后倾析,真空浓缩为棕色油状物(0.63g),IR:1784(C=O),1616和1572(C=C)Cm-1;1H-NMR:7.23(m);6.65(dd);6.53(dd);6.50(m);2.96(s)。
中间体11
2-(金刚烷-2-基)氨基-二苯胺
将硼氢化钠(1.873g)分批滴入2-氨基二苯胺(0.61g)、三水(合)乙酸钠(1.36g)和2-金刚烷酮(0.5g)的乙酸(2.1ml)水(8ml)和乙醇(6.5ml)冷至0℃的混合物中。在23℃搅拌反应混合物1小时,用乙酸乙酯(100ml)稀释。用水(30ml),10%氢氧化钠(2×25ml)溶液,水(30ml)和盐水(20ml)洗涤有机层,干燥,真空浓缩,得含未反应的2-金刚烷酮的残留物,过滤除去未反应物,真空浓缩滤液,快速色谱(洗脱剂CH-EA95∶5)法纯化,得黄色固体(0.185g)标题化合物。T.L.C CH-EA(90∶10),Rf0.73。
中间体12
将中间体11(0.96g)和2-苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(0.89g)各自溶解在THF(10ml)中,在氮气氛下滴入含THF(50ml)维持0°的烧瓶中,加完后,溶液温热至室温,在50℃加热3小时。反应混合物真空浓缩得油状物,快速色谱法(洗脱CH-EA90∶10)纯化,得黄色固体(0.758g)标题化合物。T.L.C CH-EA(80∶20),Rf0.60
中间体13
将中间体12(0.745g)的冰乙酸(10ml)悬浮液加到锌粉(0.956)的冰乙酸(5ml)的混合物中,冷至0℃。在23℃搅拌混合物3小时,用水(100ml)稀释,倾析掉锌粉。加入固体碳酸钠至PH=9。该混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有机提取物干燥,真空浓缩得油状物,乙酸乙酯(50ml),用10%氢氧化钠(60ml)、盐水(2×60ml)洗涤、干燥、真空浓缩。用乙酸乙酯研制残留物,得白色固体(0.51g)的标题化合物,M.P231-3℃(分解)。T.L.C.DCM-甲醇(90∶10),Rf0.61。
中间体14
2-氟-2′-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺
在氮气下,将1-溴-3-甲基丁烷(4.33ml)加到2-氨基-2′-氟二苯胺(7.0g)和碘化钠(5.24g)的二甲基甲酰胺(250ml)的溶液中。在120℃搅拌溶液8小时,室温冷却,用水(300ml)稀释,用二乙醚(2×250ml)提取。用盐水(300ml)洗涤合并的有机提取物,干燥,真空浓缩至油状物,用快速色谱法(洗脱液CH-EA95∶5)纯化,得黄色油状(6.3g)标题化合物。T.L.C CH-EA(9∶1),Rf0.75。
中间体15
在氮气中,将中间体14(6.3g)和2-苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(6.8g)各自溶解在THF(150ml)中,并滴入维持在-5℃含THF(200ml)的烧瓶中,加完后,将溶液温热到室温,在50℃加热2小时。真空浓缩溶液至油状物,用快速色谱法(洗脱剂CH-EA8∶2)纯化,得黄色固化(5.8g)的标题化合物,M.P104-105℃,T.L.C CH-EA(7∶3),Rf0.59。
中间体16
将中间体15(5.8g)的冰乙酸(50ml)溶液滴入冷至0℃锌粉(6.37g)的冰乙酸(20ml)悬浮液中。23℃搅拌混合物3小时,用水(200ml)稀释,倾析掉锌粉,加固体碳酸钠至PH=9,用乙酸乙酯(2×300ml)提取混合物。用盐水(300ml)洗涤合并的有机提取物,干燥,真空浓缩得油状物,用快速色谱(梯度洗脱,从CH-EA2∶1到EA)法纯化,得白色泡状(2.8g)标题化合物。M.P125-6℃,T.L.C DCM-甲醇(30∶1),Rf0.38。
中间体17
2-(3,3-二甲基丁-1基)氨基-2′-氟-二苯胺
将硼氢化钠(22.7g)分批加入到2-氨基-2′-氟二苯胺(8.0g),三水合乙酸钠(16.33g)和3,3-二甲基丁醛(5ml)的乙酸(12.8ml),水(50ml)和乙醇(40ml)冷至0℃的混合物中。23℃搅拌溶液30分钟,用乙酸乙酯(300ml)稀释,有机层用10%氢氧化钠(3×200ml)和盐水(200ml)洗,干燥,真空浓缩到油状物,用快速色谱(洗脱CH-EA9∶1)法纯化,得黄色油状(7.44g)的标题化合物。T.L.C CH-EA(9∶1),Rf0.85。
中间体18
将中间体17(7.73g)和2-苯亚肼基-丙二酰基二氯化物(7.97g)各自溶解在THF(100ml)中并于氮气下滴入含THF(300ml)维持-5℃的烧瓶中,加完后,溶液温热至室温,50℃加热3小时。真空浓缩溶液至油状物,用快速色谱(洗脱CH-EA8∶2)法纯化,得黄色固体(10.8g)的标题化合物。M.P112-114℃,T.L.C.CH-EA(8∶2),Rf0.40。
中间体19
将中间体18(10.1g)的冰乙酸(80ml)溶液滴加入冷至0℃的锌粉(10.8g)的冰乙酸(20ml)悬浮液中,23℃搅拌混合物2小时,用水(200ml)稀释,倾掉锌粉。加入固体碳酸钠至PH=9,然后用乙酸乙酯(3×250ml)提取溶液。合并的有机提取液用盐水(400ml)洗、干燥,真空浓缩至油状物,用快速色谱法(梯度洗脱从CH-EA2∶1到乙酸乙酯)纯化,得白色泡状标题化合物(5.4g)。M.P98-100℃。T.L.C.DCM-甲醇(20∶0.5),Rf0.3。
中间体20
2-(2-金刚烷基乙基)甲磺酰基甲酯
在氮气下,将三乙胺(0.26ml)和甲磺酰氯(0.145ml)加到2-(2-金刚烷基)乙醇(0.22g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中。23℃搅拌所得溶液1小时,然后用饱和氯化铵(20ml)溶液洗。干燥有机层,过滤,真空浓缩得无色油状的标题化合物(0.28g)。T.L.C.CH-EA(7∶3)Rf=0.7。
中间体21
2-(2-金刚烷基乙基)氨基-二苯胺
在氮气下,将碘化钠(1.12g)加到2-氨基二苯胺(1.36g)和中间体20(1.92g)的二甲基甲酰胺(130ml)的溶液中,120℃加热反应混合物4小时,23℃冷却溶液,用水(120ml)稀释,用乙酸乙酯(5×30ml)提取。有机层用水(2×30ml)洗,干燥,真空浓缩得棕色油状物(2.1g),用快速色谱法(洗脱CH-EA98∶2)纯化,得棕色油状标题化合物(0.92g)。T.L.C.CH-EA(98∶2),Rf0.35。
中间体22
1-(2-金刚烷基乙基)2,4-二氧代-5-苯基-3-苯基亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
23℃将2-苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(0.740g)溶于THF(25ml)中,并滴入含中间体21的THF(25ml)的烧瓶中,添加完成后,50℃加热该溶液2小时,然后冷却至23℃,真空浓缩得油状物(1.558g)。用快速色谱法(洗脱CH-EA80∶20)纯化,得黄色固体的标题化合物(0.754g)。T.L.C.CH-EA(80∶20),Rf=0.40,M.P.130-1℃。
中间体23
向中间体22(0.734g)的冰乙酸(10ml)的悬浮液中,加入锌粉(0.694)的冰乙酸(5ml)的混合物。23℃搅拌混合物2小时,倾析锌粉。加入10%碳酸钠至PH=9,用乙酸乙酯(4×25ml)提取混合物。合并的有机提取液用盐水(2×40ml)洗,干燥,真空浓缩,用快速色谱法(洗脱剂EA∶MeOH 95∶5)纯化,得标题化合物(0.366g),M.P.196-7℃。T.L.C.EA-甲醇(95∶5),Rf=0.40。
中间体24
4,5-二氯-2-硝基二苯胺
150℃将4,5-二氯-2-硝基苯胺(5.0g),溴苯(16ml)、碳酸钾(1.17g)和碘化铜(Ⅰ)(0.46g)的混合物加热36小时。反应混合物真空浓缩得粗化合物,用快速色谱法(洗脱CH-EA90∶10)纯化,得标题化合物(4.34g)。T.L.C.CH-EA(1∶1),Rf0.7。
中间体25
2-氨基-4,5-二氯-二苯胺
将碳酸钾(13.8g)和连二亚硫酸钠(12.1g)超过3小时分批加到4,5-二氯-2-硝基苯胺(4.34g)的95%乙醇(100ml)和水(100ml)的悬浮液中。23℃搅拌混合物20小时。将反应混合物用浓盐酸(20ml)酸化至PH=4,然后加入10%氢氧化钠(80ml)溶液至PH=10,该溶液用乙酸乙酯(2×120ml)提取。合并的有机提取物用盐水(2×100ml)洗,干燥、真空浓缩得粗化合物,然后用快速色谱法纯化(洗脱CH-EA90∶10然后80∶20)得黄色泡状(2.15g)的标题化合物。T.L.C.CH-EA(1∶1),Rf0.54。
中间体26
4,5-二氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯胺
在氮气下将1-溴-3-甲基丁烷(1.2ml)加到中间体25(2.15g)和碘化钠(1.3g)的二甲基甲酰胺(70ml)的溶液中,120℃搅拌溶液9小时,23℃20小时,然后加入溴-3-甲基丁烷(0.5ml),120℃继续搅拌8小时。反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释,用盐水(150ml)洗。干燥合并的有机提取物,真空浓缩得油状物,快速色谱法(洗脱CH-EA95∶5)纯化得黄色油状标题化合物(1.72g)。T.L.C.CH-EA(1∶1),Rf0.70。
中间体27
7,8-二氯-2,4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-3-苯基亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
在氮气下,将中间体26(1.72g)和2-苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(1.53g)各自溶解在THF(15ml)中,并滴入维持在0℃的含THF(40ml)的烧瓶中。加完后,溶液温热到23℃,搅拌45分钟,60℃加热1小时30分钟。该溶液用乙酸乙酯(150ml)稀释,用盐水(2×100ml)洗,干燥,真空浓缩得油状物,用快速色谱法(洗脱CH-EA95∶5,增加极性到80∶20)纯化,得黄色固体的标题化合物(1.85g)。T.L.C.CH-EA(1∶1),Rf0.66。
中间体28
0℃向中间体27(1.0g)的冰乙酸(15ml)溶液中,分批加入锌粉(0.65g)。混合物23℃搅拌6小时,倾析锌粉用乙酸乙酯(150ml),10%氢氧化钠(150ml)和盐水(100ml)洗。干燥合并的有机提取物,真空浓缩得油状物,用快速色谱法(梯度洗脱CH-EA1∶1到EA-甲醇80∶20)纯化,得标题化合物(0.44g)。T.L.C.EA-甲醇(27∶3),Rf0.59。
中间体29
4-氟-N′-(3-甲基丁-1-基)-N″-苯基-1,2-苯二胺
在氮气下,将溴-3-甲基丁烷(0.38ml)加到5-氟-N′-苯-1,2-苯二胺(0.645g)和碘化钠(0.476g)的二甲基甲酰胺(25ml)的溶液中,120℃搅拌溶液10小时,冷至室温,用水(30ml)稀释,用乙醚(2×25ml)提取,合并的有机提取物用盐水(30ml)洗涤,干燥,真空浓缩得红色油状物,用快速色谱法(洗脱CH-EA9∶1)纯化,得褐色油状物(0.467g)。T.L.C.CH-EA(2∶1),Rf0.78。
中间体30
2,4-二氧代-7-氟-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-3-苯基亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
在氮气下,将中间体29(0.454g)和苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(0.49g)各自溶于THF(15ml)中,并滴入含THF(15ml)的烧瓶中。加完后,70℃加热溶液1小时,该溶液用EA(20ml)稀释,用5%碳酸氢钠(20ml)和盐水(20ml)洗,干燥,真空浓缩得油状物,用快速色谱法(洗脱CH-EA8∶2)纯化,得黄色泡沫状标题化合物(0.565g),T.L.C.CH-EA(4∶1),Rf0.33。
中间体31
锌粉(0.822g)加到中间体30(0.559g)的冰乙酸(20ml)溶液中,23℃搅拌混合物2小时,用10%氢氧化钠溶液稀释至PH=9,用乙酸乙酯(2×30ml)提取该溶液。合并的有机提取物用盐水(30ml)洗,干燥,真空浓缩得褐色油状物(0.529g),用快速色谱法(洗脱CH-甲醇19/1)纯化,得黄色泡状标题化合物(0.323g)。M.P.125-6℃。T.L.C.EA-甲醇(19∶1),Rf0.45。
中间体32
2-(2-环戊基-乙基)氨基-2-氟二苯胺
将硼氢化钠(17.86g)分批加入2-氨基-2′-氟-二苯胺(6.47g),三水合乙酸钠(4.24g)和环戊基乙醛(3.58g)的乙酸(19.6ml),水(76ml)和乙醇(60ml)冷至0℃的混合物中。在23℃搅拌反应混合物30分钟,用乙酸乙酯(200ml)稀释,有机层用水(70ml),10%氢氧化钠(70ml)和盐水(50ml)洗,干燥,真空浓缩得残留物,用快速色谱法(洗脱CH-EA9∶1)纯化,得黄色油状(3.35g)的标题化合物。T.L.C.CH-EA(9∶1),Rf0.78
中间体33
1-(2-环戊基乙基)-2,4-二氧代-5-(2-氟苯基)-3-苯基亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
在氮气下,将中间体32(3.30g)和2-苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(3.25g)各自溶于THF(25ml)中,并滴入含THF(150ml)维持0℃的烧瓶中,加完后,溶液温热至23℃,在55℃加热反应混合物3小时,真空浓缩残留物溶于环己烷/EA7/3(40ml)中,过滤沉淀物,用环己烷洗,得黄色固体(3.75g)的标题化合物。T.L.C.CH-EA(1∶1),Rf0.71。
中间体34
向冷至0℃的锌粉(4.70g)悬浮液中,加入中间体33(3.70g)的冰乙酸(50ml),23℃搅拌混合物5小时,用水(250ml)稀释,倾析锌粉,加入固体碳酸钠至PH为9,加入EA(300ml),干燥有机提取物,真空浓缩得残留物,用快速色谱法(洗脱CH-EA1∶1然后用DCM/甲醇9∶1)纯化,得白色泡状标题化合物(2.55g),T.L.C.DCM-甲醇(90∶10),Rf0.63。
中间体35
2-(双环[2,2,1]-5-庚烯-2-基甲基)氨基-二苯胺向2-氨基二苯胺(3.06g)的甲苯(100ml)溶液中,加入5-冰降片烯-2-甲醛(5-norbornene-2-carboxaldehyde)(2ml),该混合物于4A分子筛存在下,在氮气回流6小时,从分子筛中倾析溶液,蒸发该溶剂。残留物溶于甲醇(100ml)中,分批加入硼氢化钠(5.70g)。在23℃搅拌混合物12小时,用乙酸乙酯(100ml)稀释,用10%碳酸钾(2×100ml)溶液和盐水(100ml)洗,干燥,真空浓缩。用快速色谱法(洗脱CH-EA95∶5)纯化粗产品,得黄色玻璃状的标题化合物(0.92g)。T.L.C.CH-EA(95∶5),Rf0.56。
中间体36
中间体35(0.85g)和2-苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(0.87g)各自溶解在无水THF(40ml)中,并滴入含THF(10ml)的烧瓶中,在氮气中回流混合物2小时,然后用乙酸乙酯(50ml)稀释,用5%碳酸氢钠(50ml)溶液和盐水(50ml)洗。干燥有机层,真空浓缩,用快速色谱法(洗脱CH-EA9∶1)纯化,得黄色泡状标题化合物(1.27g),M.P149-151℃。T.L.C.(CH-EA8∶2)Rf0.34。
中间体37
3-氨基-1-(双环[2,2,1]-5-庚烯-2-基-甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
将锌粉(1.5g)加到中间体36(0.49g)的冰乙酸(20ml)的溶液中。23℃搅拌混合物12小时,然后通过硅藻土填料过滤。真空浓缩滤液,残留物溶于乙酸乙酯(70ml)中,用10%氢氧化钠(2×50ml)溶液和盐水(2×50ml)洗,干燥,真空浓缩。用快速色谱法纯化(洗脱EA-MeOH 9∶1),得黄色泡状标题化合物(0.26g)。T.L.C.(EA-MeOH为9∶1),Rf0.37。
中间体38
在5%Pd/C(0.271g)及浓盐酸(1.6ml)存在下,在一个大气压下氢化悬浮在甲醇(20ml)中的中间体36(0.506g)7小时,然后通过硅藻土填料过滤混合物,蒸发溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中,用5%氢氧化钠溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗,干燥有机层,真空浓缩,用快速色谱法(洗脱剂EA-MeOH 9∶1)纯化,得白色泡状标题化合物(0.31g)。T.L.C.(EA-MeOH 9∶1),Rf0.55。
中间体39
2-[双环[2,2,1]-2-庚基]氨基-二苯胺
120℃将2-氨基二苯胺(5.0g),2-冰降片酮(3.0g)和分子筛的无水甲苯(200ml)混合物加热6时。冷却混合物至室温,过滤,真空浓缩溶液,残留物溶于乙醇(200ml)中,然后分批加入氢硼化钠(3.0g)。23℃搅拌所得混合物30分钟,用水(150ml)稀释。用乙酸乙酯(300ml)提取。有机层用盐水(2×200ml)洗、干燥,真空浓缩得油状物,用快速色谱法(洗脱CH-EA9∶1)纯化,得黄色油状(3.5g)的标题化合物。T.L.C.CH-EA(9∶1),Rf0.74。
中间体40
在氮气下将中间体39(3.77g)和2-苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(3.98g)各溶解在THF(70ml)中,并滴入含THF(60ml)的烧瓶中,加完后,50℃加热溶液1小时。真空浓缩溶液至油状物,快速色谱法纯化(洗脱CH-EA8∶2),得黄色固体的标题化合物(6.0g)M.P110-111℃,T.L.C.CH-EA(7∶3)Rf0.72和0.66。
中间体41
3-氨基-1-[双环[2,2,1]-2-庚基]-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
将锌粉(3.26g)加到中间体40(3.0g)的冰乙酸(30ml)的溶液中。23℃搅拌混合物4小时,然后倾析锌粉,用10%氢氧化钠碱化该溶液至PH=9,用乙酸乙酯提取(2×100ml)。合并的有机提取液用盐水(150ml)洗,干燥,真空浓缩得残留物,用二乙醚研制,得白色固体标题化合物(1.34g)。M.P172-3℃。T.L.C.EA-MeOH(95∶5),Rf0.3。
中间体42
2-(2-金刚烷基甲基)氨基-二苯胺
将三水合乙酸钠(6.45g)和乙酸(5ml)的水溶液加到2-金刚烷甲醛(2-adamantane caboxaaldehyde)(2.6g)和2-氨基二苯胺(2.84g)的乙醇(130ml)的混合物中,分批加入硼氢化钠(5.97g)。在23℃搅拌所得混合物6小时,然后用水(80ml)稀释,用乙酸乙酯提取(2×150ml)。合并的有机提取液用盐水(150ml)洗、干燥,真空浓缩得残留物,快速色谱纯化,得浅黄色油状标题化合物(2.15g)。T.L.C.CH-EA(8∶2),Rf0.86。
中间体43
1-(2-金刚烷基甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-3-苯基亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
在氮气中,将2-苯基亚肼基丙二酰基二氯化物(1.78g)的THF(50ml)溶液加到中间体42(2.0g)的THF(50ml)溶液中,在50℃加热所得的溶液1小时,真空浓缩得残留物,用快速色谱法(洗脱CH-EA9∶1)纯化,得黄色固体标题化合物(1.95g)。M.P.135-6℃(分解)。T.L.C.CH-EA(8∶2),Rf0.48。
中间体44
1-(2-金刚烷基甲基)-3-氨基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
将锌粉(1.84g)加到中间体43(1.9g)的冰乙酸(20ml)的溶液中。23℃搅拌混合物2小时,倾析锌粉。用10%氢氧化钠水溶液碱化溶液PH=9,用乙酸乙酯(2×80ml)提取。合并的有机提取液用盐水(100ml)洗,干燥,真空浓缩得残留液,用快速色谱法纯化(梯度洗脱CH-EA1∶1到EA)得黄色固体标题化合物(0.95g)。M.P209-210℃,T.L.C.EA-MeOH(20∶1),Rf0.38。
中间体45
1-(1-金刚烷基)甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
将80%分散于油(0.07g)中的氢化钠,分批加到2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
(0.5g)的DMF(50ml)中。搅拌反应混合物30分钟,加入甲磺酸1-金刚烷基甲基酯(0.537g)的DMF(3ml)溶液。在120℃搅拌反应混合物7小时,在23℃搅拌15小时。残留液用乙酸乙酯(100ml)稀释,盐水(2×30ml)和水(50ml)洗,干燥,真空浓缩,用快速色谱法(洗脱CH-EA为1∶1)纯化,得白色泡沫(0.15g)标题化合物。T.L.C.CH-EA(1∶1),Rf=0.42。
中间体46
叔丁醇钾(0.146g)的THF(7ml)溶液,在氮气气氛中,滴加到中间体45(0.4g)的THF(15ml)溶液中,并冷却到-70℃。混合物在-70℃搅拌20分钟,随后加入先冷却到-70℃的三异丙基苯磺酰基叠氮化物(0.53g)的THF溶液(7ml)以及乙酸(0.14ml)。反应混合物允许维持23℃并搅拌15h,加入乙酸乙酯(70ml),该溶液用水(2×50ml)及盐水(2×30ml)洗涤,干燥和真空浓缩。粗品通过快速色谱法纯化(用CH-EA70∶30洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.338g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.73。
中间体47
1-(1-金刚烷基)甲基-3-氨基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
中间体46(0.18g)在乙醇(10ml)及乙酸乙酯(5ml)中的溶液,在氢气气氛中,在1atm、在5%pd/CaCO3(0.2g)的存在下,在23℃搅拌3h,接着在硅藻土填料上滤除催化剂,真空浓缩有机层。粗品通过快速色谱法纯化(用DCM-甲醇90∶10洗脱),得到白色泡沫状的标题化合物(0.15g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10),Rf=0.51。
中间体48
5-氟N′-苯基-1,2-苯二胺
碳酸钾(2.76g)及连二亚硫酸钠(2.61g)的水(80ml)溶液,加到5-氟-2-硝基-N-苯基苯胺(14.9g)在95%乙醇(120ml)中的悬浮液中。混合物在23°搅拌1h,进一步加入溶在水(40ml)中的碳酸钾(0.87g)及连二亚硫酸钠(1.38g)。反应混合物用浓盐酸酸化到PH=3.5并真空浓缩,加入10%的氢氧化钠溶液直到PH=10并用乙酸乙酯(200ml)萃取该溶液。合并的有机萃取液用盐水(200ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到粗品,采用CH-EA2/1作为洗脱液快速色谱纯化,得到棕色固体的标题化合物(0.703g)。M.p.83-84°。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.45。
中间体49
N′-(金刚烷基甲基)-4-氟-N″-苯基-1,2-苯二胺
向1-金刚烷甲醛(0.739g)及中间体48(0.501g)的乙醇(30ml)溶液中,加入由三水合乙酸钠(1.84g)及冰醋酸(1.44ml)溶于水(15ml)中制得的缓冲液,混合物在23°搅拌。加入更多量的乙醇(15ml)得到澄清溶液,并分批添加硼氢化钠(1.703g)。
添加完后,混合物在23°搅拌20,用乙酸乙酯(30ml)稀释。合并的有机提取液用碳酸钾(30ml)、盐水(30ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到棕色油(1.78g),通过快速色谱法将之纯化(用CH-EA6∶1接着2∶1洗脱)得到橙色油状的标题化合物(0.466g)。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.44。
中间体50
中间体49(0.460g)及苯亚肼基丙二酰二氯(0.382g)各自溶于THF(15ml)中,并倒入含有THF(15ml)并保持在氮气气氛中的烧瓶中。添加完后,溶液在70°加热1小时。溶液用EA(20ml)稀释,用5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到红色泡沫(0.753g),通过快速色谱法纯化(用CH-EA4∶1洗脱)得到黄色泡沫状的标题化合物(0.558g)。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.61。
中间体51
锌粉(0.694g)加入中间体49(0.555g)的冰醋酸(20ml)溶液中,混合物在23°搅拌4h,加入更多量的锌粉(0.350g),搅拌持续20h。反应混合物用10%的氢氧化钠稀释直到PH=9并用DCM(2×30ml)萃取混合物。合并的有机萃取液用盐水(30ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到棕色泡沫(0.441g),通过快速色谱法纯化(用CH-甲醇19/1洗脱)得到黄色泡沫状的标题化合物(0.49g)。T.l.c.EA-甲醇(19∶1),Rf0.49。
中间体52
5-氟-N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺
将2,4-二氟硝基苯(5.5ml),4-氟苯胺(14.2ml)及碳酸钠(5.3g)的混合物,在180℃加热3h。反应混合物冷却到室温,用DCM稀释,用水(50ml)、盐水(2×50ml)洗涤,干燥、真空下蒸发得到粗产品(22.6g),用CH-EA4/1采用快速色谱法纯化得到橙色固体的标题化合物(12.35g)。M.P.115-6°T.l.c.CH-EA(10∶1),Rf0.52。
中间体53
4-氟N′-[4-氟苯基]-1,2-苯二胺
碳酸钾(8.292g)及连二亚硫酸钠(6.964g)的水(200ml)溶液,加到中间体52(2.502g)的95%乙醇(350ml)的悬浮液中。混合物在23°搅拌1h,反应混合物用浓盐酸酸化到PH=3.5并真空浓缩到一半体积。加入10%的氢氧化钠溶液直到PH=10并用乙酸乙酯(200ml)萃取该溶液。合并的有机萃取液用盐水(200ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到粗品(2.93g),采用CH-EA3/2作为洗脱剂通过快速色谱法纯化,得到棕色油状的标题化合物(1.64g)。M.p.83-84°。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.35。
中间体54
N′-(金刚烷基甲基)-4-氟-N″-(4-氟苯基)-1,2-苯二胺
向1-金刚烷甲醛(1.223g)及中间体53(1.64g)的乙醇(50ml)溶液中,加入由三水合乙酸钠(3.04g)及冰醋酸(0.04ml)溶在水(25ml)制得的缓冲液,混合物在23°搅拌。加入更多量的乙醇(15ml)得到澄清的溶液,并分批添加硼氢化钠(2.8g)。混合物在23°搅拌20h,并用乙酸乙酯(30ml)稀释。合并的有机萃取液用碳酸钾(30ml)、盐水(30ml)洗涤,真空干燥并浓缩得到红色油(3.102g),经快速色谱法纯化(用CH-EA15∶1洗脱)得到橙色油状的标题化合物(0.854g)。T.l.c.CH-EA(9∶1),Rf0.59。
中间体55
中间体54(0.850g)及苯亚肼基丙二酰二氯(0.565g)溶解在THF(30ml)中,并加到含THF(30ml)保持在氮气气氛中的烧瓶中。添加完后,溶液在70℃加热3h。该溶液用EA(100ml)稀释,用5%碳酸氢钠溶液(100ml)及盐水(100ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到红色泡沫(1.268g),经快速色谱法纯化(用CH-EA3∶1洗脱)得到黄色泡沫状的标题化合物(0.562g)。T.l.c.CH-EA(3∶1),Rf0.46。
中间体56
将锌粉(0.673g)加到中间体55(0.557g)的冰醋酸(20ml)溶液中。混合物在23°搅拌6h,过滤并蒸发到干。残留物溶于水(80ml)中,溶液用固体氢氧化钠碱化直到PH=9,用EA(100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(2×30ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到黄色泡沫(0.547g),经快速色谱法纯化(用EA-甲醇9/1洗脱)得到白色固体的标题化合物(0.322g)M.p.232-3°。T.l.c.EA-甲醇(9∶1),Rf0.56。
中间体57
2-氨基-4-氯二苯基胺
将碳酸钾(13g)及连二亚硫酸钠(11.4g)在3小时内分批添加到4-氯-2-硝基二苯基胺(3.6g)的95%乙醇(100ml)及水(100ml)的悬浮液中。混合物在23°搅拌20h,接着用浓盐酸(20ml)将反应混合物酸化到PH=4,加入10%氢氧化钠溶液(80ml)直到PH=10,然后用乙酸乙酯(2×150ml)萃取该溶液。合并的有机萃取液用盐水(2×150ml)洗涤、干燥并真空浓缩得到粗品为黄色固体(7.8g),经快速色谱法纯化(用CH-EA90∶10然后70∶30洗脱)得到黄色泡沫状的标题化合物(2.37g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.66。
中间体58
4-氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺
在氮气气氛中,将溴3-甲基丁烷(0.62ml)加到中间体57(1.00g)及碘化钠(0.7g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。溶液在120°搅拌12h,接着冷却到23°,用乙酸乙酯(150ml)稀释并用盐水(3×100ml)洗涤。合并的有机萃取液干燥并真空浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用CH-EA95∶5洗脱)得到黄色油状的标题化合物(0.74g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.76。
中间体59
中间体58(0.74g)及2-苯亚肼基丙二酰二氯(0.75g)各自溶于THF(15ml)中,并加到含THF(20ml)保持在0°氮气气氛中的烧瓶中。添加完后,溶液允许升温到23°,搅拌30min,然后在60°加热2h。溶液用乙酸乙酯(120ml)稀释,用盐水(2×100ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用CH-EA95∶5洗脱,增加极性到70∶30洗脱)得到黄色固化的标题化合物(0.91g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.68
中间体60
向0°的中间体59(0.9g)的冰醋酸(20ml)溶液中,分批添加锌粉(1.14g)。混合物在23°搅拌1h,倾析掉锌,用乙酸乙酯(150ml)洗涤,然后用10%氢氧化钠(150ml)及盐水(100ml)洗涤。合并的有机萃取液干燥并真空下浓缩得到油,经过快速色谱法纯化(采用梯度从CH-EA1∶1到EA∶甲醇27∶3洗脱)得到标题化合物(0.53g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3),Rf0.6。
中间体61
NaH 80%分散在油(0.057g)中,加到2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
(0.40g)的无水DMF(15ml)溶液,反应混合物冷到0°并搅拌15min,加入1-溴-3-甲基-丁烷(0.23ml)的无水DMF(4ml)溶液并继续搅拌2h。接着反应混合物用水(100ml)稀释,用乙酸乙酯(3×100ml)萃取并用盐水(2×50ml)洗涤,干燥并真空浓缩得到油(0.75g),经快速色谱法纯化(用CH-EA60∶40洗脱)得到白色固体的标题化合物(0.44g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.36。
中间体62
中间体61(0.397g)的无水THF(7ml)溶液,加到冷却到-78°的叔丁醇钾(0.154g)的无水THF(6ml)溶液中,反应混合物搅拌30min,然后加入冷却到-78°的2,4,6-三异丙基-苯磺酰基叠氮化物(0.49g)的无水THF(7ml)溶液。5min后加入冰醋酸(0.07ml),溶液允许升温到23°并搅拌24h。反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释、用水(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。合并的有机萃取液干燥并在真空下浓缩得到油(0.7g)。通过快速色谱法纯化(用CH-EA60∶40洗脱)得到白色固化的标题化合物(0.25g)T.l.c.CH-EA(60∶40),Rf0.3。
中间体63
5%pd/CaCO3(0.61g)加到中间体62(1.21g)的乙酸乙酯(60ml)和乙醇(60ml)的溶液中。反应混合物在1atm下氢化3h30min。滤除催化剂、真空蒸去溶剂得到浅黄色泡沫状的标题化合物(1.14g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5),Rf0.55。
中间体64
向中间体63(2.05g)溶解在热乙酸乙酯(35ml)中,加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸,通过滴加环己烷,所得的盐(5b)可由冷溶液中结晶出来。滤掉沉淀,用冷环己烷洗涤得到(+)/(-)3/97非对映异构的盐的混合物(1.11g)及母液。用2-丙醇重结晶(两次)得到纯的标题化合物(0.49g)。IR:2750-2600(NH3),1736,1713,1700(C=o)cm-1;
中间体65
中间体64开始沉淀后所得的母液蒸发到干得到固体(2.19g)。残留物溶解在乙酸乙酯(30ml)中,用5%氨水(20ml)萃取并用盐水(20ml)洗涤,干燥有机层在真空下蒸发,得到残留物(1.0g)。(1R)-(-)-10-樟脑磺酸的乙酸乙酯(6ml)溶液加到残留物(1g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中,所得的溶液在0°搅拌2h,滤除所得的沉淀,用乙酸乙酯(20ml)洗涤并干燥得到标题化合物(0.97g)。1H-NMR:9.0-7.2(m);7.5(d);7.45-7.2(m);7.18(t);6.97(d);5.04(s);4.6(m);3.68(m);3.20(m);2.70(m);2.42(m);2.22(m);2.0-1.8(m);1.7-1.2(m);1.0-0.7(m)。
中间体66
中间体65(0.95g)悬浮于乙酸乙酯(130ml)中,用5%氨水(70ml)洗涤并在23°搅拌10min。分离有机层,用盐水(3×70ml)洗涤,干燥并真空下浓缩得到粗品。经快速色谱法纯化(用丙酮-甲醇9∶1洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.51g)。IR:3375(NH2),1715-1661(C=C),1591cm-1;1H-NMR:7.5-7.1(m);6.95(dd);4.6-4.5(m);4.24(s);3.8-3.65(m);1.8(m);1.62-1.4(m);0.92(d);0.89(d)。
中间体67
1-(2,2-二甲基乙氧基羰基甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
将分散于油的氢化钠(80%)(0.155g),分批添加到先冷却到0°的2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
(1.022g)的DMF(30ml)溶液,反应在23°搅拌15min,然后加入溴乙酸叔丁基酯(0.7ml)。溶液在23°搅拌1h,再加入盐水(100ml),混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取,干燥并真空下浓缩。粗品通过快速色谱法纯化(用CH-EA60∶40洗脱)得到白色粉末的标题化合物(1.31g)。T.l.c.CH-EA(60∶40),Rf=0.4。
中间体68
在氮气气氛中,中间体67(0.5g)的THF溶液(6ml),冷却到-70℃,分批加入到冷却到-70℃的叔丁醇钾(0.168g)的THF(6ml)溶液中。反应混合物在-70°搅拌30min,然后加入预冷到-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(0.556g)的THF(6ml)溶液及乙酸(0.078ml)。反应混合物允许在23°放置并搅拌18h,加入乙酸乙酯(30ml),溶液用盐水(3×100ml)、饱合的碳酸氢钠(20ml)溶液、盐水(20ml)洗涤。干燥并真空下浓缩。粗品通过快速色谱法纯化(用CH-EA70∶30洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.5g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.36。
中间体69
中间体68(0.354g)在乙醇(10ml)及乙酸乙酯(2ml)混合物的溶液中,在氢气气氛中,1atm下,在5%pd/CaCO3(0.183g)存在下,23℃搅拌3h,然后加入更多的5%pd/CaCO3(0.183g),然后反应搅拌15h。在硅藻土填料上滤除催化剂,用二氯甲烷(9ml)及甲醇(5ml)洗涤,有机层在真空下浓缩。粗品通过快速色谱法纯化(用DCM-甲醇96∶4洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.33g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5),Rf=0.5。
中间体70
4,5-二氯-2-(2,2-二甲基乙氧基-羰基)氨基-二苯基胺
碳酸氢二叔丁酯(13.98g)及三乙胺(25ml),在0°加到4,5-二氯-2-氨基-二苯基胺(14.7g)的二氯甲烷(200ml)溶液中,混合物在0°搅拌1h,然后在23°搅拌24h。加入更多量的碳酸氢二叔丁酯(2.8g),继续在23°下搅拌80h。反应混合物用水(200ml)稀释,用浓盐酸酸化到PH=2并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。有机层用盐水(300ml)洗涤,干燥并蒸发得到粗品,用快速色谱法纯化(用CH/EA8/2然后1/1洗脱)得到棕色玻璃状的标题化合物(5.54g)。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf=0.66。
中间体71
4,5-二氯-2-(2,2-二甲基乙氧基-羰基)氨基-1-[2-(1-乙氧基羰基-2-氧代)乙基]氨基-二苯胺
乙基丙二酰氯(2.35ml)、吡啶(1.85ml)及4-二甲基氨基吡啶(947.4mg),加到中间体70(5.4g)的无水甲苯(130ml)的悬浮液中。混合物在80°氮气气氛中搅拌18h,然后加入更多量的乙基丙二酰氯(0.65ml)及吡啶(0.55ml)。在110°继续搅拌5h。反应混合物泠至23°,滤除黑焦油,滤液用EA(200ml)稀释,用饱和碳酸氢钠溶液(3×200ml)、盐水(200ml)洗涤,干燥并蒸发得到粗品,经快速色谱法纯化(用CH/EA8/2然后1/1洗脱)得到深黄色泡沫状的标题化合物(2.51g)。T.l.c.CH-EA(8∶2),Rf=0.27。
中间体72
浓盐酸(9ml)加到中间体71(3.53g)的乙醇(12.5ml)悬浮液中,混合物在23°搅拌18h,用EA(200ml)稀释,用水(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)及盐水(100ml)洗涤,干燥并蒸发得到粗品,通过快速色谱法纯化(用CH/EA7/3然后1/1洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.57g)。T.l.c.CH-EA(6∶4),Rf=0.23。
中间体73
7,8-二氯-2,4-二氧代-1-(3-甲基-2-氧代-丁基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
氢化钠80%分散于油(0.070g)中,分批添加到中间体72(0.570g)的无水二甲基甲酰胺(12ml)溶液中,反应混合物在23°搅拌15min,然后加入1-溴-甲基-2-氧代-丁烷(0.360g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)溶液,继续在140°搅拌7h。反应混合物用水(100ml)稀释,用乙酸乙酯(3×70ml)萃取,用盐水(2×50ml)洗涤,干燥并真空下浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用CH-EA60∶40洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.160g)。T.l.c.CH-EA(6∶4),Rf=0.31。
中间体74
中间体73(0.150g)的THF(4ml)溶液加到冷却到-78°的叔丁醇钾(0.054g)的THF(2ml)中,反应混合物搅拌30min,然后加入冷到(-78°)的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(0.160g)的无水THF(4ml)溶液中,5min后加入冰醋酸(0.021ml),溶液允许升温到23°并搅拌24h。反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释并用盐水(25ml)、饱合碳酸氢钠溶液(50ml)及盐水(25ml)洗涤。合并的有机萃取液干燥并在真空下浓缩得到油(0.28g)。用二乙醚研制后,经快速色谱法纯化(用CH-EA70∶30洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.074g)。T.l.c.CH-EA(60∶40),Rf=0.67。
中间体75
1,3-丙二硫醇(0.05ml)及三乙胺(0.1ml)加到中间体74(0.063g)的二氯甲烷/甲醇1/1溶液中,反应混合物在23°搅拌20h,加入更多量的1,3-丙二硫醇(0.03ml)并继续搅拌2h。反应混合物用10%盐酸溶液(25ml)酸化,用二乙醚(3×30ml)萃取,水相用10%氢氧化钠溶液(30ml)碱化,用二乙醚萃取(4×30ml),用盐水(30ml)洗涤、干燥并真空下蒸发得到白色蜡状的标题化合物(0.040g)。T.l.c.EA-甲醇(9∶1),Rf=0.66。
中间体76
2-(3-羟基-1-丙基)氨基-二苯胺
在二甲基甲酰胺(30ml)中的3-溴-1-丙醇(1.47ml)、2-氨基二苯基胺(3.0g)及碘化钠(2.44g)的混合物,在氮气气氛中在130°加热8h。溶液冷却到室温,用水(40ml)稀释、用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗涤,干燥并真空下浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用CH-EA7∶3洗脱)得到黄色油状的标题化合物(2.25g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.49。
中间体77
2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙基)氨基-二苯胺
中间体76(1.8g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.36g)及咪唑(1.285g)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液,在23°搅拌18h。溶液用水(15ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用盐水(30ml)洗涤,真空下干燥并浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用CH-EA9∶1洗脱)得到黄色油状的标题化合物(1.6g)。T.l.c.CH-EA(8∶2),Rf0.82。
中间体78
4-二氧代-1-(3-羟基-1-丙基)-5-苯基-3-苯亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
中间体77(1.5g)及2-苯亚肼基丙二酰二氯(1.25g)各自溶于THF(15ml)中,在氮气气氛中加到含THF(10ml)的烧瓶中。添加完后该溶液在85℃加热2h,溶液真空浓缩到泡沫状,经快速色谱法纯化(梯度洗脱由CH-EA9∶1到EA)得到黄色固体的标题化合物(1.05g)。M.P.113-5°T.l.c.CH-EA(2∶8),Rf0.48。
中间体79
锌粉加到中间体78(0.99g)及冰醋酸(10ml)溶液中,混合物在23°搅拌1h,然后倾析掉锌粉。滤液用10%氢氧化钠溶液碱化直到PH=9,混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(80ml)洗涤、干燥并真空下浓缩得到油,经快速色谱法纯化(梯度洗脱由CH-EA2∶8到EA-甲醇85∶15)得到白色泡沫状的标题化合物(0.35g)。M.p.55-8°。T.l.c.EA-甲醇(85∶15),Rf0.29
中间体80
2-氨基-4-氯二苯基胺
碳酸钾(13g)及连二亚硫酸钠(11.4g)在3小时内分批添加到4-氯-2-硝基二苯基胺(3.6g)的95%乙醇(100ml)及水(100ml)悬浮液中,混合物在23°搅拌20h,然后用浓盐酸(20ml)将反应混合物酸化到PH=4,然后加入10%氢氧化钠溶液(80ml)直到PH=10。溶液用乙酸乙酯(2×150ml)萃取,合并的有机萃取液用盐水(2×150ml)洗涤,干燥并真空下浓缩得到粗品黄色固体(7.8g),经快速色谱法纯化(用CH-EA90∶10然后70∶30)得到黄色泡沫状的标题化合物(2.37g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.66。
中间体81
4-氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯胺
在氮气气氛中溴3-甲基丁烷(0.62ml)加到中间体80(1.00g)及碘化钠(0.7g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中,溶液在120°搅拌12h,然后冷却到23°,用乙酸乙酯(150ml)稀释并用盐水(3×100ml)洗涤。合并的有机萃取液干燥并真空下浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用CH-EA95∶5洗脱)得到黄色油状的标题化合物(0.74g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.76。
中间体82
中间体81(0.74g)及2-苯亚肼基丙二酰二氯(0.75g)各自溶于THF(15ml)中,滴加到氮气气氛中保持在0°含THF(20ml)的烧瓶中,添加完后,溶液允许升温到23°、搅拌30min,然后在60°加热2h。溶液用乙酸乙酯(120ml)稀释,用盐水(2×100ml)洗涤,干燥并真空下浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用CH-EA95∶5增加极性到70∶30洗脱)得到黄色固体的标题化合物(0.91g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.68。
中间体83
向0°的中间体82(0.9g)的冰醋酸(20ml)溶液中,分批添加锌粉(1.14g)。混合物在23°搅拌1h,然后倾析掉锌粉,用乙酸乙酯(150ml)洗涤、然后用10%氢氧化钠(150ml)溶液及盐水(100ml)洗涤。合并的有机萃取液干燥并在真空浓缩得到油,经快速色谱法纯化(梯度洗脱由CH-EA1∶1到EA-甲醇27∶3)得到标题化合物(0.53g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3),Rf0.6
中间体84
2-氨基-4-氟-二苯胺
碳酸钾(9.3g)及连二亚硫酸钠(8.2g)在3小时内分批加到4-氟-2-硝基二苯基胺(2.4g)的95%乙醇(70ml)及水(70ml)的悬浮液中,混合物在23°搅拌20h。然后用浓盐酸(15ml)将反应混合物酸化到PH=4,再加入10%氢氧化钠(50ml)直到PH=10,浓溶液用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(2×80ml)洗涤、干燥并真空下浓缩得到粗品,经快速色谱法纯化(用CH-EA90∶10然后80∶20洗脱)得到黄色泡沫状的标题化合物(1.44g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.72。
中间体85
4-氟-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯胺
1-溴-3-甲基丁烷(1.0ml),在氮气气氛中,加到中间体84(1.44g)及碘化钠(1.1g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中。溶液在120°搅拌9h,反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释并用盐水(3×150ml)洗涤。合并的有机萃取液在真空下干燥并浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用CH-EA95∶5洗脱)得到黄色油状的标题化合物(0.96g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.74。
中间体86
中间体85(0.96g)及2-苯亚肼基丙二酰二氯(1.01g)各自溶于THF(15ml)中,加到保持在0°、处于氮气气氛中含THF(40ml)的烧瓶中。添加完后,溶液允许升温到23°,搅拌30min,然后在60°加热2h。溶液用乙酸乙酯(120ml)稀释、用盐水(2×100ml)洗涤,真空下干燥并浓缩得到油。经快速色谱法纯化(用CH-EA95∶5增加极性到80∶20洗脱)得到黄色固体的标题化合物(1.3g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.74。
中间体87
向0°的中间体86(1.3g)的冰醋酸(20ml)溶液中,分批添加锌粉(1.2g)。混合物在23°搅拌1h,倾析掉锌粉。用乙酸乙酯(150ml)、再用10%氢氧化钠(150ml)及盐水(100ml)洗涤。合并的有机萃取液干燥并在真空下浓缩得到油。经快速色谱法纯化(梯度洗脱CH-EA1∶1to EA-甲醇80∶20)得到标题化合物(0.72g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3),Rf0.47。
实施例1
氮气气氛中,将吡啶(0.153ml)及氯代甲酸苯酯(0.24ml)加到中间体3(0.32g)的二氯甲烷(20ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌30min,然后用1%的盐酸(2×20ml)溶液、5%碳酸氢钠(2×20ml)溶液及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用乙腈研制后得到白色固体的标题化合物(0.29g)。M.p.205-6°。T.l.c.CH-EA,Rf=0.73,IR(液体石蜡):3252(NH),1734,1695和1682(C=O)cm-1;1H-NMR:7.48-7.38(m);7.38-7.30(m);7.24-7.13(m);6.99(dd);6.47(d);5.12(d);4.57(m);3.70(m);1.64-1.42(m);0.93(d);0.90(d)。
实施例2
氮气气氛中,将吡啶(0.46ml)及氯代甲酸苯酯(0.7ml)加到中间体3(1.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌30min,然后用1%盐酸(20ml)溶液、5%碳酸氢钠(20ml)溶液及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用乙腈研制后得到白色固体的标题化合物(1.2g)。M.p.170-2°。T.l.c.CH-EA,Rf=0.80。IR(液体石蜡):3250(NH),1736和1695(C=O),1593(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46-7.14(m);7.10(dd);6.46(d);5.12(d);4.94(m);3.71(m);1.5(m);0.95(d)。
实施例3
氮气气氛中,吡啶(0.143ml)及中间体10(0.55g)加到中间体3(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸(15ml)溶液、5%碳酸氢钠(15ml)溶液及盐水(15ml)洗涤,有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,经乙腈研制得到白色固体的标题化合物(0.29g)。M.p.205-6°。T.l.c.CH-EA,Rf=0.73。IR(液体石蜡):3314(NH),1728,1705和1666(C=O),1612(C=C)cm-1;1H-NMR:7.45-7.05(m);6.99(dd);6.6-6.46(m);6.42(d);5.13(d);4.55(m);3.69(m);2.9(s);1.62-1.4(m);0.92(d);0.89(d)。
实施例4
氮气气氛中,吡啶(0.055ml)及中间体10(0.135g)加到中间体9(0.12g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸(15ml)、5%碳酸氢钠(15ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫,用二乙醚研制后得到米色固体的标题化合物(0.082g)。M.p.205-6°。T.l.c.CH-EA,Rf=0.50。IR(液体石蜡):3315(NH,1726,1703和1668(C=O),1610(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46-7.10(m);7.00(d);6.6-6.46(m);6.40(d);5.24(d);5.09(d);4.69(m);2.9(s);2.74(m);1.19(d);1.17(d)。
实施例5
氮气气氛中,将吡啶(0.04ml)及中间体10(0.1g)加到中间体13(0.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌30min,用更多量的二氯甲烷(10ml)稀释,用5%盐酸(20ml)溶液、5%碳酸氢钠(20ml)溶液及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫,用EE和P研制得到米色固体的标题化合物(0.065g)。M.p.136-70°(dec)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.68。IR(液体石蜡):3410(NH),1744,1707和1676(C=O),1610(C=C)cm-1;1H-NMR:7.40(d);7.38-7.12(m);7.1-6.96(m);6.56-6.48(d);6.38(d);5.24(d);4.55(sa);2.99(Sa);2.92(s);2.32(sa);1.9-1.1(m)。
实施例6
氮气气氛中,吡啶(0.137ml)及氯代甲酸苯酯(0.21ml)加到中间体15(0.3g)的二氯甲烷(15ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌30min,然后用1%盐酸(15ml)溶液、5%碳酸氢钠(15ml)溶液及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用乙酸乙酯研制得到白色固体的标题化合物(0.3g)。M.p.226-7°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.75。IR(液体石蜡):3275(NH),1734,1707和1684(C=O),1593(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46(dd);7.44-7.3(m);7.27-7.14(m);7.00(dd);6.455(d);6.2(d);5.172(d);4.550-4.473(m);3.772-3.677(m);1.6(m);1.56-1.46(m);0.938(d);0.924(d)。
实施例7
氮气气氛中,将吡啶(0.64ml)及氯代甲酸苯酯(1.0ml)加到中间体19(1.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌30min,然后用1%盐酸(2×70ml)溶液、5%碳酸氢钠(2×70ml)及盐水(100ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用EE研制得到白色固体的标题化合物(1.4g)。M.p.199-200°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.82。IR(液体石蜡):3290(NH),1740,1707和1686(C=O),1593(C=C)cm-1;1H-NMR:7.5-7.3(m);7.3-7.1(m);6.997(dd);6.446(d);5.169(d);4.483-4.407(m);3.780-3.709(m);1.524(m);0.957(d)。
实施例8
氮气气氛中,将吡啶(0.135ml)及中间体10(0.34g)加到中间体16(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用1%盐酸(2×15ml)溶液、5%碳酸氢钠(2×15ml)溶液及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫,用EE研制得到米色固体的标题化合物(0.33g)。M.p.193-4°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.56。IR(液体石蜡):3312(NH),1728,1707和1666(C=O),1610(C=C)cm-1;1H-NMR:7.5-7.1(m);6.98(dd);6.6-6.4(m);6.48(s);6.41(d);5.18(d);4.47(m);3.71(m);2.93(s);1.65-1.45(m);0.93(d);0.91(d)。
实施例9
氮气气氛中,将吡啶(0.13ml)及中间体10(0.324g)加到中间体19(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸(15ml)溶液、5%碳酸氢钠(15ml)溶液及盐水(15ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用二乙醚研制得到米色固体的标题化合物(0.29g)。M.p.160-1°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.56。IR(液体石蜡):3323(NH),1709和1666(C=O),1612(C=C)cm-1;1H-NMR:7.5-7.1(m);6.98(dd);6.6-6.4(m);6.41(d);5.19(d);4.44(m);3.73(m);2.92(s);1.6-1.4(m);0.95(s)。
实施例10
1-(2-金刚烷基乙基)-3-[3-(N,N-二甲基氨基)苯氧羰基]氨基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
氮气气氛中,将吡啶(0.037ml)及氯代甲酸3-(二甲氨基)苯酯(0.093g)加到中间体28(0.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液中,溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸(2×7ml)溶液、5%碳酸氢钠(2×10ml)溶液及盐水(2×7ml)洗涤。合并的有机萃取液干燥并在减压下蒸发,粗品用二乙醚/石油醚研制得到固体的标题化合物(0.095g)。M.p.188-9°。T.l.c.CH-EA(70∶30),Rf0.32。IR:3277(NH),1736,1695和1680(C=O)cm-1;1H-NMR:7.50-7.14(m);7.01(m);6.60-6.43(m);5.16(d);4.54(m);3.71(m);2.94(s);1.88-1.48(m)。
实施例11
氮气气氛下,将吡啶(0.036ml)及氯代甲酸3-(N,N-二甲氨基)苯酯(0.088g)加到中间体31(0.078g)的二氯甲烷(15ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸(30ml)溶液、5%碳酸氢钠(30ml)溶液及盐水(30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫(105mg),所得物质用二乙醚研制得到粉红色固体的标题化合物(0.08g)。M.p.229-230°。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf=0.35。IR(液体石蜡):3265(NH),1734,1697和1674(C=O)cm-1;1H-NMR:7.50-7.32(m);7.24-7.13(m);7.060(m);6.68(dd);6.58-6.52(m);6.50(m);6.42(d);5.14(d);4.56(m);3.62(m);2.930(s);1.66-1.4(m);0.950-0.91(dd)。
实施例12
氮气气氛中,将吡啶(0.06ml)及氯代甲酸3-(N,N-二甲氨基)苯酯(0.147g)加到中间体30(0.15g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸(20ml)溶液、5%碳酸氢钠(20ml)溶液及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用二乙醚/石油醚研制后得到米色固体的标题化合物(0.14g)。M.p.163-4°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.80。IR(液体石蜡):1740,1720和1680(C=O)cm-1;1H-NMR:7.53(m);7.47-7.37(m);7.2-7.1(m);7.06(m);6.6-6.47(m);6.38(d);5.10(d);4.56(m);3.63(m);2.92(s);1.6-1.4(m);0.93(d);0.91(d)。
采用制备的HPLC(Pirkle D-DNBPG;己烷/DCM/异丙醇74/25/1),标题化合物可被柝分为纯的对映体,得到(+)7,8-二氯-3-[3-(N,N-二甲基氨基)苯氧羰基氨基]-2,4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
对映体(57.5mg),α-D=+79.4(CHCl3);IR(液体石蜡):1744,1713和1680(C=O),1610(C=C);1H-NMR:7.53(bs),7.50-7.34(m),7.20-7.15(m),7.05(bs),6.60-6.46(m);6.39(d),5.10(d),4.6-4.5(m),3.7-3.5(m),2.9(s),1.7-1.4(m),0.93(d),0.90(d);
及相应的(-)对映体(109mg)α-D=-41.3(CHCl3);IR(液体石蜡):1744,1713和1680(C=O),1610(C=C);
1H-NMR:7.54(bs),7.50-7.34(m),7.20-7.16(m),7.069(bs),6.60-6.46(m),6.399(d),5.11(d),4.64-4.50(m),3.7-3.56(m),2.929(s),1.62-1.44(m),0.94(d),0.92(d)。
实施例13
氮气气氛中,将吡啶(0.051ml)及氯代甲酸苯酯(0.079ml)加到中间体34(0.120g)的二氯甲烷(5ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,用二氯甲烷(35ml)稀释,用水(15ml)、1%盐酸(15ml)溶液、5%碳酸氢钠(15ml)溶液及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用乙腈研制后得到白色固体的标题化合物(0.094g)。Mp205-207°T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.68。IR:3280-(NH),1736,1709和1682(C=O)cm-1;1H-NMR:7.46(dd);7.44-7.28(m);7.28-7.08(m);6.99(dd);6.46(d);5.17(d);4.47(m);3.72(m);1.86-1.70(m);1.70-1.44(m);1.12(m)。
实施例14
将氯代甲酸苯酯(0.048ml)及吡啶(0.035ml)加到中间体37(0.071g)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中。在氮气气氛中,混合物于23°搅拌1h,然后用二氯甲烷(15ml)稀释并用10%盐酸溶液(10ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩,并用二乙醚研制得到灰白色固体的标题化合物(0.0603g)。Mp.200-2°。T.l.c.(CH-EA 7∶3)Rf0.39。IR:3273(NH),1738和1695(C=O)cm-1;NMR:7.50-7.10(m);7.00(dd);6.56(m);6.44(m);6.55-6.44(m);6.24-6.14(m);6.06-6.00(m),5.90-5.64(m+m);5.18(m);5.02(m);4.74-4.60(m);4.40-4.30(m);3.86-3.72(m);3.52-3.34(m);2.85-0.70(m)。
实施例15
将氯代甲酸苯酯(0.061ml)及吡啶(0.045ml)加到中间体38(0.0913g)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中。混合物在23°搅拌1h,用二氯甲烷(20ml)稀释并用10%盐酸溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。干燥并在真空下浓缩,残留物用二乙醚研制得到灰白色固体的标题化合物(0.071g)。M.p.203-5°。T.l.c.(CH-EA 7∶3)Rf0.42。IR:3261(NH),1738,1695(C=O),1600(C=C);1H-NMR:7.5-7.10(m);6.99(m);6.48(m);5.14(d);5.02(d);4.76(d);4.38(d);3.92(m);3.35(m);2.3-0.6(m)。
实施例16
氮气气氛中,将吡啶(0.069ml)及氯代甲酸3-(N,N-二甲氨基)苯酯(0.165g)加到中间体41(0.15g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,溶液在23°搅拌30min,再用5%盐酸溶液(30ml),5%碳酸氢钠溶液(30ml)及盐水(30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用石油醚-二乙醚2∶1(6ml)研制后得到米色固体的标题化合物(0.11g)。M.p.125-6°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.78。IR:3306(NH),1747和1705(C=O)cm-1;1H-NMR:7.47-7.15(m);6.99(m);6.6-6.4(m);6.37(t);5.12(m);4.49(m);3.51(s);2.65(m);2.5(m);2.29(m);2.19(m);1.97(m);1.6-0.8(m)。
实施例17
1-(2-金刚烷基甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-3-苯氧羰基氨基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
氮气气氛中,将吡啶(0.077ml)及氯代甲酸苯酯(0.12ml)加到中间体44(0.2g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用石油醚-二乙醚5∶1(12ml)研制后得到米色固体的标题化合物(0.17g)。M.p.167-8°。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf0.48。IR:3260(NH),1726,1699和1672(C=O)cm-1;1H-NMR:7.49(m);(m);1.9-1.5(m)。
实施例18
1-(2-金刚烷基甲基)-3-[3-(N,N-二甲基氨基)苯氧羰基]氨基-2,4-二氧代-5-苯基-2,4-二氧代-5-苯基2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
氮气气氛中,将吡啶(0.077ml)及氯代甲酸3-(N,N-二甲基氨基)苯酯(0.19g)加到中间体44(0.2g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用石油醚-二乙醚5∶1(12ml)研制后得到米色固体的标题化合物(0.18g)。M.p.184-5°。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf0.38。IR:3355和3298(NH),1705和1668(C=O)cm-1;1H-NMR:7.48(m);7.44-7.32(m);6.97(m);6.9-6.47(m);6.40(d);5.13(d);5.08(m);3.61(m);2.93(s);2.08(m);1.9-1.46。
实施例19
氮气气氛中,将吡啶(0.25ml)及氯代甲酸苯酯(0.33ml)加到中间体47(0.555g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌20h,然后用DCM(10ml)稀释并用盐水(15ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体(0.74g),用CH-EA9/1作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化白色固体的标题化合物(0.62g)。M.p.205-7°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.83。IR(液体石蜡):3279(NH),1732,1699和1678(C=O),1630和1520(C=C)cm-1;1H-NMR:7.50-7.10(m);6.98(dd);6.49(dd);5.10(d);4.52(d);3.40(d);1.90(m);1.7-1.41;1.34(m)。
实施例20
氮气气氛中,将吡啶(0.058ml)及氯代甲酸3-(N,N-二甲基氨基)苯酯(0.144g)加到中间体47(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫,该物质用乙醚研制得到粉色固体的标题化合物(0.08g)。M.p.130-2°。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf=0.38。IR(液体石蜡):1738,1709和1676(C=O)cm-1;1H-NMR:7.55-7.24(m);7.22-7.11(m);6.97(m);6.56-6.48(m);6.46(d);5.13(d);4.52(m);3.40(d);2.92(s);1.91(m);1.70-1.51(m);1.51-1.34(m)。
实施例21
氮气气氛中,将吡啶(0.025ml)及氯代甲酸苯酯(0.040ml)加到中间体51(0.077g)的二氯甲烷(5ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用DCM稀释,用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到黄色油,用乙醚研制后,得到白色固体的标题化合物(0.091mg)。M.p.156-9°。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf=0.40。IR(液体石蜡):1693,1674(C=O)cm-1;
1H-NMR:7.50-7.00(m);6.68(dd);6.48(d);5.10(d);4.53(d);3.31(dm);1.90(s);1.75-1.00(m)。
实施例22
氮气气氛中,将吡啶(0.030ml)及氯代甲酸3-(N,N-二甲基氨基)苯酯(0.073g)加到中间体56(0.082g)的二氯甲烷(5ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用DCM(10ml)稀释,用5%盐酸溶液(30ml)、5%碳酸氢钠溶液(30ml)及盐水(30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到棕色油(146mg),用乙醚研制后得到棕色固体的标题化合物(0.049g)。M.p.242-3°。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf=0.33。
IR(液体石蜡):3283(NH),1730,1701和1682(C=O),1610(C=C)cm-1;1H-NMR:7.10-7.00(m);6.65(dd);6.56-6.45(m);6.43(d);5.11(d);4.53(d);3.30(d);2.93(s);1.91(bs);1.70-1.34(m)。
实施例23
氮气气氛中,将吡啶(0.027ml)及氯代甲酸3-(N,N-二甲基氨基)苯酯(0.065g)加到中间体51(0.070g)的二氯甲烷(15ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌30min,然后用DCM(15ml)稀释,用5%盐酸溶液(30ml)、5%碳酸氢钠溶液(30ml)及盐水(30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到棕色固体(0.071g)。M.p.239-41°。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf=0.37。IR(液体石蜡):3294(NH),1730,1701和1682(C=O),1610(C=C)cm-1;1H-NMR:7.50-7.14(m);7.016(m);6.67(dd);6.60-6.46(m);6.43(d);5.12(d);4.53(d);3.30(d);2.92(s);1.91(bs);1.70-1.34(m)。
实施例24
氮气气氛中,将吡啶(0.065ml)及氯代甲酸3-(N,N-二甲基氨基)苯酯(0.16g)加到中间体60(0.15g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫,该物质轻快速色谱法纯化(用CH-EA6∶4洗脱)得到的残留物用二乙醚研制后,得到米色固体的标题化合物(0.10g)。M.p.199-200°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.80。IR(液体石蜡):1732,1707和1682(C=O)cm-1;1H-NMR:7.48-7.3(m);7.24-7.14(m);6.932(d);6.58-6.48(m);6.418(d);5.123(d);4.566(m);3.662(m);2.928(s);1.6-1.4(m);0.942(s);0.922(d)。
实施例25
氮气气氛下,将吡啶(0.04ml)及氯代甲酸苯酯(0.077g)加到中间体30(0.10g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层在真空下干燥并浓缩得到固体,用二乙醚研制后得到白色固体的标题化合物(0.08g)。M.p.205-6°。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf=0.69。IR(液体石蜡):3300(NH),1734,1711和1690(C=O)cm-1;1H-NMR:7.55(s);7.46(t);7.42-7.13(m);7.08(m);6.43(d);5.10(d);4.63-4.58(m);1.57(m);1.52-1.44(m);0.92-0.90(dd)。
实施例26
氮气气氛中,将吡啶(0.04ml)及氯代甲酸3-甲氧基苯酯(0.092g)加到中间体30(0.10g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到油,经快速色谱纯化(用CH-EA8∶2洗脱)得到浅黄色固体(0.1g),该固体用二乙醚/石油醚研制进一步纯化,得到白色固体的标题化合物(0.06g)。M.p.139-140°。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf=0.63。IR(液体石蜡):3300(NH),1732,1709和1690(C=O)cm-1;1H-NMR:7.55(s);7.46(m);7.39(m);7.24(t);7.18(m);7.08(s);6.74(m);6.42(d);5.09(d);4.57(m);3.62(m);3.78(s);1.62-1.44(m);0.94(d);0.92(d)。
实施例27
氮气气氛中,将吡啶(0.04ml)及氯代甲酸3-溴苯酯(0.116g)加到中间体30(0.10g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌1h,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩,所得的残留物用二乙醚/石油醚研制得到白色固体的标题化合物(0.069g)。M.p.163-4°。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf=0.67。IR(液体石蜡):3244(NH),1709和1682(C=O)cm-1;1H-NMR:7.56(s);7.47(m);7.39(m);7.36-7.30(m);7.22(t);7.18(m);7.10(m);7.08(s);6.45(d);5.07(d);4.58(m);3.63(m);1.64-1.44(m);0.95(d);0.92(d)。
实施例28
氮气气氛中,将吡啶(0.04ml)及氯代甲酸3-甲氧基羰基苯酯(0.317g)加到中间体30(0.10g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到的残留物用二乙醚研制后得到白色固体的标题化合物(0.256g)。M.p.179-80℃。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf=0.5。IR(液体石蜡):1730,1717和1682(C=O)cm-1;1H-NMR:7.89(m);7.83(t);7.56(s);7.51-7.34(m);7.19(d);7.08(s);6.48(d);5.09(d);4.58(m);3.90(s);3.63(m);1.57(m);1.52-1.44(m);0.95(d);0.93(d)。
实施例29
氮气气氛中,将吡啶(0.1ml)及氯代甲酸苯酯(0.16ml)加到中间体66(0.20g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后在真空下浓缩所得的残留物经快速色谱法纯化(用CH-EA8∶2洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.15g)。M.p.70°。T.l.c.CH-EA(8∶2),Rf=0.46。[α]D=+125.9(CHCl3;c=0.835)。
实施例30
氮气气氛中,将吡啶(0.052ml)及氯代甲酸3-甲氧基苯酯(0.121g)加到中间体66(0.10g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩所得残留物经快速色谱法纯化(用CH-EA2∶1洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.067g)。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf=0.39。[α]D=+103.9(CHCl3;c=0.92)。
实施例31
氮气气氛中,将吡啶(0.052ml)及氯代甲酸3-溴苯酯(0.154g)加到中间体60(0.10g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌1h,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩所得的残留物经快速色谱法纯化(用CH-EA2∶1洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(0.07g)。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf=0.53。[α]D=+91.6(CHCl3;c=1.15)。
实施例32
1-(2,2-二甲基-乙氧羰基)甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3-苯氧羰基氨基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
氮气气氛中,将吡啶(0.017ml)及氯代甲酸苯酯(0.026ml)加到中间体69(0.040g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌1h,然后用5%盐酸溶液(15ml)、5%碳酸氢钠溶液(15ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用二乙醚/石油醚(2/8)得到白色固体的标题化合物(0.010g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.64。IR(液体石蜡):1740,1701和1686(C=O)cm-1;1H-NMR:7.5-7.1(m);7.013(d);6.466(d);5.226(d);4.806(d);4.451(d);1.448(s)。
实施例33
氮气气氛中,将吡啶(0.161ml)及氯代甲酸3-(甲氧羰基)苯酯(0.429g)于二氯甲烷(1ml)中,加到中间体47(0.415g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌45min,用二氯甲烷(10ml)稀释,用5%盐酸(20ml)溶液、5%碳酸氢钠(20ml)溶液及盐水(30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫(0.695g),该物质用二乙醚/石油醚(1/5)研制制得折色固体(0.500g),所得物质于硅胶上采用快速色谱法纯化,用CH-EA2/1洗脱。所得的固体(0.394g)用二乙醚/石油醚1/5(18ml)研制,得到白色固体的标题化合物(0.305g)。M.p.197-199°。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf=0.40。IR(液体石蜡):1734,1722,1700和1676(C=O)cm-1;1H-NMR:7.88(d);7.50(m);7.47-7.40(m);7.40-7.34(m);7.30(m);7.18(m);6.99(dd);7.83(t);6.54(d);5.09(d);4.53(d);3.40(d);3.90(s);1.90(m);1.65(m);1.58-1.35(m)。
实施例34
1-(金刚烷基甲基)-2,4-二氧代-3-(3-羧基)苯氧羰基氨基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
氮气气氛中,将碘化铝(0.506g)加到实施例33(0.140g)的无水乙腈(15ml)溶液中,所得的悬浮液在80°搅拌4h,然后蒸去溶剂并将残留物溶于二氯甲烷(25ml)中。用5%硫代硫酸钠溶液(20ml)、10%盐酸溶液(3×30ml)、5%碳酸氢钠溶液(25ml)、10%酒石酸钾钠四水合物溶液(2×20ml)及盐水(2×30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫(0.106g),该物质于硅胶上采用快速色谱法纯化,用DCM洗脱,增加极性到DCM/甲醇95/5到80/20洗脱,得到白色固体的标题化合物(0.045g)。T.l.c.EA,Rf=0.42 IR(液体石蜡):3430(NH),1709,1684(C=O)cm-1;1H-NMR:8.08(d);7.83(d);7.75(d);7.58(bs);7.513(t);7.45-7.3(m);7.265(t);7.162(bd);6.94(dd);5.009(d);4.328(d);3.63(d);1.865(bs);1.56(m);1.369(m)。
实例35
氮气气氛中,将吡啶(0.015ml)及氯代甲酸苯酯(0.025g)加到中间体75(0.04g)的二氯甲烷(4ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌1h,然后用二氯甲烷(25ml)稀释,用5%盐酸溶液(30ml)、5%碳酸氢钠溶液(30ml)及盐水(30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫(0.72g),经快速色谱法纯化(用CH/EA8/2洗脱)得到白色固体的标题化合物(0.042g)。M.p.130-20°。T.l.c.CH-EA,6/4Rf=0.66。IR(液体石蜡):3425(NH),1715,1686(C=O)cm-1;1H-NMR:7.35(s);7.52-7.12(m);7.09(s);6.41(d);5.21(d);5.14(d);4.63(d);2.75(m);1.21(d);1.20(d)。
实施例36
氮气气氛中,将吡啶(0.015ml)及氯代甲酸3-溴-苯酯(0.035g)加到中间体75(0.031g)的二氯甲烷(4ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌1h,然后加入更多量的吡啶(0.005ml)及氯代甲酸3-溴-苯酯(0.005g)并继续搅拌1h。反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释、用5%盐酸溶液(30ml)、5%碳酸氢钠溶液(30ml)及盐水(30ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到泡沫,用二乙醚研制后得到粗品(0.075g),经快速色谱法纯化(用CH/EA8/2洗脱)得到的标题化合物(0.040g)。M.p.204-5°。T.l.c.CH-EA6/4 Rf=0.70 IR(液体石蜡):3425(NH),1715(C=O)cm-1;1H-NMR:7.35(s);7.54-7.30(m);7.21(t);7.11(m);7.10(s);6.42(d);5.18(d);5.14(d);4.63(d);2.76(m);1.22(d);1.20(d)。
实施例37
8-氯-2,4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-3-苯氧羰基氨基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
氮气气氛中,将吡啶(0.032ml)及氯代甲酸苯酯(0.05ml)加到中间体83(0.076g)的二氯甲烷(7ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(10ml)、5%碳酸氢钠溶液(10ml)及盐水(2×10ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩,所得的残留物用二乙醚研制得到白色固体的标题化合物(0.054g)。M.p.190-5°。T.l.c.CH-EA(6∶4),Rf=0.63。IR(液体石蜡):1732,1713和1664(C=O)cm-1;1H-NMR:7.48-7.40(m);7.38-7.32(m);7.22-7.14(m);6.94(d);6.46(d);5.11(d);4.57(m);3.67(m);1.57-1.49(m);0.93(d);0.91(d)。
实施例38
氮气气氛中,将吡啶(0.047ml)及氯代甲酸3-甲氧基苯酯(0.11g)加到中间体83(0.10g)的无水二氯甲烷(10ml)的溶液中,所得溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩,所得残留物用二乙醚/环己烷研制得到白色固体的标题化合物(0.07g)。M.p.129-30°。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf=0.55。IR(液体石蜡):3312(NH),1734,1695和1678(C=O)cm-1;1H-NMR:7.5-7.3(m);7.2-7.1(m);6.94(d);6.8-6.76(m);6.72(t);6.44(d);5.10(d);4.57(m);3.66(m);3.78(s);1.6-1.4(m);0.94(d);0.92(d)。
实施例39
氮气气氛中,将吡啶(0.047ml)及氯代甲酸3-溴苯酯(0.14g)加到中间体83(0.10g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中,所得溶液在23°搅拌1h,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩,所得的残留物用环己烷研制得到白色固体的标题化合物(0.1g)。M.p.144-5°。T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf=0.63。IR(液体石蜡):3400(NH),1732,1707和1680(C=O)cm-1;1H-NMR:7.50-7.30(m);7.21-7.1(m);6.94(d);6.47(d);5.07(d);4.57(m);3.67(M);1.66-1.4(m);0.94(d);0.93(d)。
实施例40
2,4-二氧代-8-氟-1-(3-甲基-1-丁基)-5-苯基-3-苯氧羰基氨基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
氮气气氛中,将吡啶(0.04ml)及氯代甲酸苯酯(0.07ml)加到中间体87(0.10g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌30min,然后用5%盐酸溶液(10ml)、5%碳酸氢钠溶液(10ml)及盐水(10ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到固体,用二乙醚研制后得到白色固体的标题化合物(0.07g)。M.p.160-5°。T.l.c.CH-EA(6∶4),Rf=0.58。IR(液体石蜡):3292(NH),1730,1713和1670(C=O)cm-1;1H-NMR:7.43(m);7.38-7.30(m);7.22-7.12(m);7.03-6.90(m);6.46(d);5.12(d);4.57(m);3.66(m);1.66-1.40(m);0.95(d);0.92(d)。
实施例41
氮气气氛中,将吡啶(0.049ml)及氯代甲酸苯酯(0.077ml)加到中间体79(0.1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中,所得的溶液在23°搅拌20min,然后用5%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)及盐水(20ml)洗涤。有机层干燥并在真空下浓缩得到油,经快速色谱法纯化(用梯度洗脱由CH-EA1∶1到CH-EA2∶8)得到白色固体的标题化合物(0.06g)。M.p.203-4°。T.l.c.CH-EA(20∶80),Rf=0.25。IR(液体石蜡):1728,1690和1668(C=O)cm-1;1H-NMR:7.51(d);7.5-7.1(m);7.00(d);6.48(d);5.17(d);4.66(m);3.92(m);3.7-3.46(m);2.32(t);2.0-1.71(m)。
药物实施例
胶囊或片剂
mg/剂量形式
活性组份 0.1
聚乙二醇 15.0
乳糖 52.4
淀粉 30.0
硬脂酸镁 0.5
二氧化硅 1.0
十二烷基硫酸钠 1.0
100.0
活性组份与聚乙二醇一起分散在合适的溶剂(如乙醇)中,除去溶剂,这样得到的粉末与其它赋形剂掺合。掺合物可用来填充明胶胶囊或采用合适的冲床压缩,片剂可采用常规的技术及涂料来涂布。
活性组分 0.1
Povidone 15.4
乳糖 74.0
氢化植物油 3.0
二氧化硅 1.0
十二烷基硫酸钠 1.5
Crospovidone 5.0
100.0
活性组份与Povidone一起分散在合适的溶剂(如乙醇)中,溶液喷射在乳糖上并除去溶剂,得到的粉末与其它赋形剂掺合。掺合物可用来填充明胶胶囊或采用合适的冲床压缩。片剂可采用常规技术及涂料来涂布。
口服液
活性组份 70-100mg/剂量
乙醇 5-15%
糖精钠 0.1-1%
丙二醇 q.b.100%
注射制剂
活性组份 0.1-100mg
磷酸钠 1.50mg/ml
NaOH 适量至所需要的PH(范围3-9)
甘油 10-500mg/ml
注射用水 适量到0.5-10ml
装充到玻璃(安瓿)中,采用橡皮塞(管瓶,注射瓶)及塑料/金属完全密封(只对管瓶)。在容器的绝对空间中引入惰性气氛(如氮气)。
CCK拮抗剂活性
发明化合物的CCK-A拮抗剂及CCK-B拮抗剂活性是采用豚鼠分离回肠纵向肌肠肌层从制剂及G Dal Forno et al(J.Pharmacol.Exp & Ther.261-1056-1063 1992)的步骤来测定的。
CCK-受体结合
发明化合物对CCK-A受体(胰试验)及CCK-B受体(豚鼠皮质试验)的结合亲合性,是采用G Dal Forno et al J.Pharmacol.Exp & Ther.261-1056-1063的步骤测定的。代表性的发明化合物测定的PKi值如下:
化合物实施例No. pKi
CCK-A CCK-B
1 5.29 7.67
3 6.24 8.50
4 6.25 8.51
7 6.43 8.41
8 6.38 8.80
9 6.75 8.99
12 5.49 8.13
13 6.25 8.34
20 5.48 7.91
24 5.89 8.47
25 5.37 8.20
38 5.35 7.70
本发明化合物基本上是无毒的并且治疗上是有效剂量
Claims (15)
1、通式(Ⅰ)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物
其中R1代表苯基、C3-7环烷基、桥接C7-11环烷基或C1-6烷基,其中烷基可以被羟基、苯基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基或桥接C7-11环烷基所取代,或R1代表XYR4,其中X是C1-3直链或支链烯烃链,Y是C=O,C(OR5)2或C(SR5)2和R4是任意被苯基、C3-7环烷基或桥接C7-11环烷基所取代的C1-6烷基;
R2代表取代或未取代苯基(其中取代基可以是1或2个卤素、C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基C1-4烷硫基或(CH2)nR6,其中R6是羟基、C1-4烷氧基、CO2R7或NR8R9;
R3代表任意被1或2个卤素原子所取代的苯基;
R7代表氢或C1-4烷基;
R8和R9各自代表氢或C1-4烷基,
R10代表氢或卤原子;m是0,1或2;
n是0或1;
2、根据权利要求1中的化合物,其中R1代表桥接C7-10环烷基,C4-6烷基,C3-6羟基烷基,被桥接C7-10环烷基取代的C1-2烷基,被C3-7环烷基所取代的C2-3烷基或CH2COR4,其中R4是C3-4烷基。
3、根据权利要求1或2的化合物,其中R1是3-甲基丁基,3,3-二甲基丁基,金刚烷基甲基,CH2COCH(CH3)2或环戊基乙基。
4、根据权利要求1到3的化合物,其中R2为苯基,任意被氯、溴、氟、甲基、甲氧基、二甲氨基或(CH2)nCO2R7所取代,其中R7是氢、甲基或乙基。
5、根据权利要求1到4的化合物,其中R2代表任意被二甲氨基、甲氧基、溴、羧基或甲氧基羰基所取代的苯基。
6、根据权利要求1到5的化合物,其中R3代表苯基或在邻位和/或对位上被氟取代的苯基。
7、根据任意的权利要求1到6的化合物,其中R10代表氢、氯或氟。
8、根据任一的权利要求1到7的化合物,其中R1是3-甲基丁基,R2是在间位上任意被二甲氨基、甲氧基、溴、甲氧基羰基或羧基所取代的苯基;R3是苯基或邻氟苯基,R10是8位上的氯或氟或R10是在7和8位上的氯或R10是氢。
8-氯-2,4-二氧代-3-(3-甲氧基苯氧基羰基)氨基-1-(3-甲基-1-丁基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
;
3-[3-(N,N-二甲氨基)苯氧基羰基氨基]-2,4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂
;
11、根据权利要求1到10用于治疗目的化合物。
12、根据权利要求1到10的任一个权利要求的化合物用于制造药物治疗各种病况,其中调节促胃酸激素和或CCK的作用是具有治疗好处的。
13、包括任意权利要求1到10中的化合物和一个或多个生理上可接受的载体或赋形剂混合成的药学组合物。
14、包括人在内的哺乳动物病况治疗方法,其中调节促胃酸激素和或CCK的作用是有治疗好处,该方法包括施入有效量的由权利要求1到10中任一个权利要求的化合物。
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