CN1041932C - 三环喹喔啉二酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
式1三环喹喔啉二酮衍生物或其药用盐,为NMDA受体的甘氨酸结合位置的选择性拮抗剂。式1中X为氢,烷基,卤素,氰基,三氟甲基或硝基;R1为氢,烷基,环烷基或环烷基烷基;G为-CONR2-或-NR2CO-,R2为氢或烷基,J和E为酸和碱性基团或在体内可分别转化为酸和碱性基团的基团;Y为单键,亚烷基,亚烯基,取代亚烷基或Y1-Q-Y2,Y1为单键或亚烷基,Y2为亚烷基,Q为选自氧或硫的杂原子;Z为亚烷基。
Description
本发明涉及新的一类三环喹喔咻二酮衍生物,这些衍生物为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的甘氨酸结合部位或位置的选择性拮抗剂。更具体地讲,本发明提出的化合物可在全身用药(systemic administrations)情况下在体内拮抗NMDA受体的刺激作用,因此特别适用于最大限度地减轻因局部缺血或缺氧情形如中风,低血糖,心搏停止和身体外伤诱发的中枢神经系统损伤(见J.McCulloch,Br.J.clin.Pharmacol.,34,106(1992))。这些化合物也可用于治疗许多神经变性病症,包括癫痫,Huntington舞蹈病,Parkinson病和Alzheimer病(reviews:G.Johnson,Annu.Rep.Med.Chem.,24,41(1989)and G.Johnson andC.F.Bigge,ibid.,26,11(1991))。本发明这些化合物还可具有止痛,抗抑郁,抗焦虑和抗精神分裂症活性,这也是因为这些化合物具有NMDA-甘氨酸拮抗作用,在最近的报道中对此已加以说明,例如见于A.H.Dickenson and E.Aydar,NeuroscienceLett.,121,263(1991),R.Trullas and P.Skolnick.Eur.J.Pharmacol.,185,1(1990),J.H.Kehneet a1.,Eur.J.Pharmacol.,193,283(1991),P.H.Hutson et al.,Br.J.Pharmacol.,103,2037(1991),据这些文献报道,影响NMDA受体的甘氨酸结合部位的试剂已显示出上述活性。从神经元和神经胶质细胞过量释放谷氨酸和/或甘氨酸会导致NMDA受体-Ca2+通道复合体(channel complexes)过度刺激并且后续有大量Ca2+流入细胞,这进而会导致神经元细胞坏死。本发明所述NMDA-甘氨酸拮抗剂很明显可调节从NMDA受体-通道复合体的甘氨酸调节部位流入的Ca2+量以维持神经元细胞的正常活性。因此,本发明化合物除了可有效治疗上述疾病而外,还可作为动物,包括人因过置谷氨酸和/或甘氨酸释放而带来的任何疾病的有效治疗剂。
三环喹喔啉二酮,即6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮和5,6-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮已在WO 93/08188中作了说明,该文献在本发明专利申请优先权以后公开出版,其中说明了这类化合物可作为谷氨酸受体如NMDA受体和AMPA(2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体的选择性拮抗剂。但本发明化合物与WO 93/08188中所列各实施例的化合物相比在全身用药情况下显示出更高的体内活性。
R1为氢,烷基,环烷基或环烷基烷基;
G为-CONR2-或-NR2CO-,其中R2为氢或烷基;
J为酸性基团或在体内可转化成酸性基团的基团;
E为碱性基团或在体内可转化成碱性基团的基团;
Y为单键,亚烷基,亚烯基,取代亚烷基或Y1-Q-Y2,其中Y1为单键或亚烷基,Y2为亚烷基,而Q为选自氧或硫的杂原子;
Z为亚烷基。
本发明化合物在同一分子中同时具有由J和E表示的两个基团并且与分子中具有由J和E表示的基团之一的化合物相比显示出更高体内活性。
J0为被保护羧基;
E0为-NHL1或-NHC(=NL1)NHL1,其中L1为氨基或胍基保护基。
本文中“被保护羧基”包括-CO2R6,其中R6为烷基,取代烷基,环烷基,环烷基烷基,芳烷基,取代芳烷基或烯基;优选例子为-CO2Me。
本文中“氨基或胍基保护基”包括-CO2R0,其中R0为烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基或烯基;优选例子为叔丁氧羰基。
本文中“芳烷基”包括支链或支链烷基,该烷基上连接有芳基,其中含最多15个碳原子;典型例子为苯甲基,苯乙基,1-或2-萘甲基和1-或2-萘丙基。
本文中“芳基”包括含最多10个碳原子的芳基;典型例子为苯基和萘基。
本文中取代芳基或取代芳烷基的取代基数量可允许达到最多3个,这些取代基包括烷基,卤素,三氟甲基和烷氧基。
本文中取代烷基的取代基数量可允许达到最多3个,这些取代基包括烷氧基,卤素和三甲基甲硅烷基。
本文中“烷基”包括含1-6个碳原子的直链或支链烷基;典型例子为甲基,乙基,正丙基,异丙基,仲丁基,叔丁基,新戊基,正戊基和正己基。
本文中“卤素”包括氟,氯,溴和碘;典型例子为氯和溴。
本文中“烷氧基”包括含1-6碳原子的直链或支链烷氧基;典型例子为甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,新戊氧基,戊氧基和己氧基。
本文中“环烷基”包括含3-7个碳原子的环烷基,典型例子为环丙基,环丁基,环戊基,环己基和环庚基。
本文中“环烷基烷基”包括直链或支链烷基,该烷基上连接有环烷基,其中含有最多13个碳原子;典型例子为环丙基甲基,2-环戊基乙基,环己基甲基和3-环己基丙基。
本文中“碱性基团”指易在体内质子化而提供阳离子的基团;典型例子为-NH2,-NHR3E,-NR3ER4E,-NH-C(=NH)-NH2,-NH-C(=NH)-NHR3E和-NH-C(=NH)-NR3ER4E,其中R3E和R4E独立地代表烷基,环烷基,烯基或环烷基烷基或R3E和R4E一起形成环胺。
本文中“烯基”包括含有3-6个碳原子的直链或支链烯基,其中烯键碳原子不直接与氮原子或氧原子连接,典型例子为烯丙基,2-丁烯基和3-丁烯基。
本文中“在体内可转化成碱性基团的基团”包括-NHL,-NLR3E,-NH-C(=NL)-NH2,-NH-C(=NL)-NHR3E和-NH-C(=NL)-NR3ER4E,其中L为在体内可水解的基团如烷酰基或烷氧羰基。
本文中“烷酰基”包括含1-6个碳原子的直链或支链烷酰基,典型例子为甲酰基,乙酰基,丙酰基,正丁酰基和新戊酰基。
本文中“烷氧羰基”包括含2-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基,典型例子为甲氧羰基,乙氧羰基,丙氧羰基,异丙氧羰基,仲丁氧羰基和叔丁氧羰基。
本文中“酸性基团”指易在体内去质子化而提供阴离子的基团,典型例子为羧基和四唑基。
本文中“在体内可转化成酸性基团的基团”指在体内可通过水解而产生酸性基团的基团,典型例子为-COOR3J,-CONH2,-CON(OH)H,-CONHR3J,-CON(OH)R3J,-CON(OR5J)R3J或-CONR3JR4J,其中R3J和R4J独立地代表烷基,环烷基,烯基,芳烷基,取代芳烷基或环烷基烷基或R3J和R4J一起形成环胺,而R5J为烷基。
本文中R3E和R4E或R3J和R4J一起形成的“环胺”包括3-7元环胺如氮杂环丁烷,吡咯烷或哌啶以及含氧或氮原子的5-7元环胺,其中氧或氮原子总是与相邻的亚烷基连接,如哌嗪,N-甲基哌嗪或吗啉。
本文中“亚烷基”包括含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基,典型例子为亚甲基,二亚甲基,三亚甲基,四亚甲基,2-甲基三亚甲基,3-甲基三亚甲基,1,1-二甲基三亚甲基,五亚甲基和六亚甲基。
本文中“亚烯基”包括含2-6个碳原子的直链或支链亚烯基,典型例子为亚乙烯基,1-亚丙烯基,2-亚丙烯基、3-亚丁烯基,2-乙基-3-亚丁烯基,4-亚戊烯基,3-甲基-4-亚戊烯基和1-亚己烯基。
本文中“取代亚烷基”中的取代基包括羟基,-OR3S,-OCOR3S,氨基,-NHCOR3S,-NHCO2R3S,羧基和CO2R3S,其中R3S为烷基,环烷基,烯基或环烷基烷基,而“取代亚烷基”的典型例子为-CH(OH)-,-CH(OAc)-,-CH(CO2-t-Bu)-和-CH2-CH2-CH(CO2Et)-,优选的是该取代基和J基团与同一个碳原子相连。
Y1-Q-Y2的典型例子为-O-CH2-,-S-CH2-,-CH2-O-CH2-,-CH2-S-CH2-和-CH2CH2-O-CH(CH3)-。
本文中“其药用盐”为非毒性酸加成盐或碱加成盐。
与式I化合物形成非毒性盐的酸包括无机酸如盐酸,氢溴酸,硫酸和磷酸或有机酸如乙酸,草酸,柠檬酸,乳酸,酒石酸,丙二酸,富马酸,马来酸和甲磺酸。另一方面,非毒性碱加成盐包括无机金属盐如锂、钠、钾、镁、铝和钡盐或有机季铵盐如铵、三乙铵、四丁铵、吡啶鎓、吡咯烷鎓和哌啶鎓盐。
本发明化合物在C-5位置有非对称中心。虽然本发明范围内包括因C-5位置而构成的对映体化合物的混合物,但C-5位置的优选构型可为“S”。在本发明化合物有两个以上的非对称中心时,这些化合物还可以非对映体形式存在。这些非对映体纯化合物和这些化合物的非对映体混合物也包括在本发明范围内。
本发明三环喹喔啉二酮衍生物可配制成常见药物制剂如片、丸、胶囊、粉、颗粒、悬浮液或宜于口服的浮液以及分别宜于肠胃外或直肠给药的无菌肠胃外用溶液或栓剂。按常规将活性成分与常见药用载体或稀释剂混合即可制成固体组合物如片剂,其中载体或稀释剂例子为乳糖、蔗糖或玉米淀粉,粘合剂如羟丙基纤维素,聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素,崩解剂如羧甲基纤维素钠或淀粉甘醇酸钠,润滑剂如硬脂酸和硬脂酸镁或防腐剂。对于肠胃外给药,可将活性化合物溶解在或悬浮在生理上可接受的药物载体如水,盐水,油或左旋糖溶液中,其中必要时还可含助剂如乳化剂,稳定剂,影响渗透压的盐或缓冲液。剂量可在很宽的范围内变化,这取决于具体病症的严重程度,年龄,体重和病人性别以及给药途径。典型的成年病人口服有效剂量范围为1-1000mg/天,优选为10-500mg/天,可一次或分多次给药。对于肠胃外用药,剂量范围为0.1-500mg/天,更为适宜的是3-100mg/天/人,也可一次或分多次用药。
本发明化合物例子包括:
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-(p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-(p-氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基)-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-(p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基)-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-(p-氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(±)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(±)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(羧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(羧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(羧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(羧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(±)-9-溴-5-[p-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(±)-9-溴-5-[p-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-o-(羧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(±)-9-溴-5-[p-胍基甲基-o-(羧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(2-甲氧羰基乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(2-羧基乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(2-羧基乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3-甲氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3-羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[氨基甲基-o-(3-羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(5S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(5S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(5S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(5S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(5S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(5S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(叔丁氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(羧基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(乙氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(乙氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(叔丁氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(羧基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(4-乙氧羰基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(4-羧基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(4-羧基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二乙氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-氯-5-[氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-氯-5-[氨基甲基-o-(3-羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二乙氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮;
(S)-9-溴-5-[氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐;以及这些化合物的盐;其中用于三环喹喔啉二酮体系的编位号如下图所示:图示:方法A-1
式I化合物一般可由关键的中间体3衍变而得到,该中间体本身亦包括在本发明范围内:其中X、R1、G、Y、Z、J、E、E0和J0如上述。方法A-2
可在惰性溶剂如DMF(二甲基甲酰胺),THF(四氢呋喃)或二氯甲烷中在缩合剂如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)甲酰亚胺-羟基苯并三唑,异丁酸酐-三乙胺或N,N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯-三乙胺存在下于室温进行缩合。方法A-3
其中X和R1如上述。
式62化合物易于按文献中所述方法得到。例如,在甲醇中用PtO2将奎钠酸氢化后在甲醇中于室温至回流温度下处理亚硫酰(二)氯或在乙酸中将奎纳酸甲酯直接氢化即可方便地得到四氢喹啉-2-羧酸甲酯。另一方面,在甲醇中于0℃至室温下用NiCl2和氢硼化钠混合物使奎纳酸甲酯还原也可得到四氢喹啉-2-羧酸甲酯。R1取代的四氢喹啉-2-羧酸甲酯属于化合物62,其制备方法如下:a)用Reissert反应后续水解可将羧基引入R1取代的相应喹啉的C-2位(W.E.McEwen and R.L.Cobb,Chem.Rev.,55,511(1955))以及b)将所得取代喹啉-2-羧酸甲基化后按上述还原成相应的四氢喹啉-2-羧酸甲酯。R1取代的喹啉可为市售品或易于用Skraup反应得到(R.H.F.Manske and M.Kulka,Org.React.,7,59(1953))。在R1不是氢时,化合物62也可以非对映体混合物存在。这种非对映体可方便地按常规柱层析技术分离成纯异构体。
1)在惰性溶剂如乙醚或THF中于0℃至回流温度下可用氢化锂铝将化合物62还原成相应的醇64。
2)按以下两步可将化合物64转化成化合物65:a)在甲苯或甲苯-乙腈混合溶剂中于0℃至室温下用三苯膦-咪唑-碘处理而形成相应的碘化物和b)在DMF中于室温至大约80℃下用氰化钠将碘化物代换成氰化物而得到化合物65。
3)用强酸如12N盐酸在升高温度下将化合物65水解后在甲醇中用亚硫酰(二)氯将所得羧酸甲基化可得化合物66。
4)在惰性溶剂如二氯甲烷,氯仿,THF或乙酸乙酯中于-10至30℃下与氯乙醛酸乙酯反应可将化合物66转化成化合物67。
5)采用常规芳烃亲电子取代技术可将化合物67转化为化合物68(见例如Advanced Organic Chemistry,Jerry Marvh ed.,Chapter 13,576)。在X=Br情况下,可在卤代溶剂如二氯甲烷中于催化剂如Fe粉存在或不存在时将化合物67与溴反应而得到溴代化合物,该化合物属于化合物68。在X=Cl情况下,可在DMF中于室温下将化合物67与N-氯琥珀酰亚胺反应而得到氯代化合物,该化合物亦属于化合物68。在X为Br时,也可在DMF中用N-溴琥珀酰亚胺使化合物66直接溴代后用氯乙醛酸乙酯酰化而合成得到化合物68。
6)可在常规硝化条件下将化合物68转化成化合物69,其中包括在0℃至室温下用发烟硝酸处理,在浓硫酸中于0℃至室温下用硝酸或硝酸异丙酯处理,在卤代溶剂如氯仿或二氯甲烷中于室温至回流温度下用三氟乙酸酐和硝酸铵的混合试剂处理以及在卤代溶剂如氯仿或二氯甲烷中于室温下用四氟硼酸硝鎓处理。
7)可在质子传递溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中或在非质子传递溶剂如丙酮、THF或DMF中于0℃至室温下用三氯化钛水溶液使化合物69还原性闭环成为化合物70。也可用其它还原剂,包括用二氯化亚锡、锌、铁粉或甲酸盐-钯/炭进行该闭环作用。X为Br的式70化合物很有用,因为X位置处的Br取代基很容易被替换成其它各种取代基如Cl、I、CN、烷基和CF3,其条件分别为CuCl-二甲亚砜-150℃,CuI-KI-六甲基亚磷三酰胺-150℃,CuCN-二甲亚砜-150℃,烷基铜试剂-THF-0℃和CF3CO2Na-CuI-N-甲基吡咯烷酮-160℃X为Br的70化合物在甲醇中用Pd/C催化氢化可得到X为氢的式70化合物。X为氢的式70化合物经常规硝化反应可得到X为硝基的式70化合物。
8)化合物70水解可得到羧酸4。水解条件包括在水和质子传递或非质子传递溶剂如甲醇,乙醇或THF的混合溶剂中于0-50℃温度范围内用碱金属氢氧化物或碳酸盐如氢氧化锂、氢氧化钠或碳酸钾处理或在质子传递或非质子传递溶剂如乙酸或二噁烷中在室温至100℃温度范围内用强酸水溶液如1N-12N盐酸或5-48%氢溴酸溶液处理。
同样,必要时可用R1为氢的旋光化合物62得到R1为氢的旋光化合物4,R1为氢的化合物62的合成已见于J.Chem.Soc.Perkin I 1977,596。方法A-4
化合物6(6a和6b)可按以下反应式得到:其中Z、E0、Y和J0如上述,而R2a为烷基。
将相应的硝基苯衍生物7还原可得到化合物6a。可在惰性溶剂如乙酸乙酯,甲醇或乙醇中用钯/炭或氢氧化钯进行常规的催化氢化而实现还原。在碱如碳酸钾或氢化钠存在下用R2aI使化合物6a烷基化可得到化合物6b。也可在醇溶剂如甲醇中在氢硼化钠或氰基氢硼化钠存在下于室温用适当的醛或酮进行还原胺化反应而实现这种烷基化。方法B
式7a化合物可用易于获得的化合物8得到:其中Z、E0、L1和R6如上述,R7为烷基,R8为氢或烷基,R9为氢或烷基,而Z1为单键或亚烷基。方法B-1
可按以下所述将化合物8转化成式7b和7c化合物。
1)在惰性溶剂如四氯化碳或氯苯中于偶氮双异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(BPO)存在下回流将N-溴琥珀酰亚胺使化合物8溴化可得到化合物9。
2)在非质子传递溶剂如DMF中于50-80℃温度范围内用邻苯二甲酰亚氨基钾处理化合物9可得到化合物10a。
3)在酸性条件下将化合物10a水解后在酸促进剂如亚硫酰(二)氯或氯化氢存在下用R6OH再次酯化可得到化合物11。水解条件包括在质子传递或非质子传递溶剂如乙酸或二噁烷中于50-100℃温度范围内用强酸水溶液如6N-12N盐酸或25-48%氢溴酸进行处理。可在质子传递溶剂如甲醇中于0-60℃温度范围内用肼或甲基肼进行化合物10a中邻苯二甲酰亚氨基的水解。在非质子传递溶剂如DMF中于20-80℃温度范围内将化合物9与叠氮化钠反应后在惰性溶剂如乙酸乙酯中用钯/炭氢化也可得到化合物11。
4)用L1基团保护游离铵11即可得到式7b化合物。例如,在惰性溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯中在有机碱如三乙胺存在下于室温将化合物11与二碳酸二叔丁酯反应可得到L1为叔丁氧羰基的式7b化合物。在惰性溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯中在有机碱如三乙胺存在下于室温用MeSC(=NL1)NHL1处理化合物11即可得式7c化合物。方法B-2
可按以下所述得到式7d和7e化合物。
1)在适当的氧化条件下可将溴化物9氧化成醛15。这些条件包括在二氯甲烷中于20-40℃温度范围内与二甲亚砜和三甲胺N-氧化物反应。
2)在乙醚或THF中在-20至0℃温度范围内用烷基化剂如R7MgBr或R7Li处理化合物15可得到醇16。
3)在THF中于室温下用邻苯二甲酰亚胺,三苯膦或偶氮二羧酸二乙酯进行化合物16的Mitsunobu反应可得到化合物10b,再按将化合物10a转化成式7b和7c化合物所述可将该化合物转化成式7d和7e化合物。方法B-3
可按以下所述得到式7f和7g化合物。
1)在适当的氧化条件下可将醇16氧化成相应的酮17。这些条件包括在二氯甲烷中于室温下用氧化锰处理,在二氯甲烷中-70℃下用DMSO-ClCOCOCl-三乙胺处理,在二氯甲烷中于室温下用氯铬酸吡啶鎓处理以及用Dess-Martin试剂处理。
2)在惰性溶剂如THF中于-70至60℃下将醛15或酮17与Wittig试剂PPh3=CR9-Z1-邻苯二甲酰亚胺反应后在乙腈中于-20至0℃温度范围内用乙酸与偶氮二羧酸钾反应生成的二亚胺还原即可得到化合物10c,再按将化合物1a转化成式7b和7c化合物所述可将该化合物转化成式7f和7g化合物。方法C-1和C-2
1)在THF中于室温至回流温度下用氢硼化钠-甲醇可将化合物7a还原成醇18。
2)在将化合物16转化成17时所述的条件下可将醇18氧化成相应的醛19。
3)在乙醚或THF中于-20℃至0℃温度范围内用烷基化试剂如R10aMgBr或R10aLi处理化合物19可得到醇20。
4)在适当的氧化条件下可将醇20氧化成相应的酮21。这些条件包括在二氯甲烷中于-70℃下用DMSO-ClCOCOCl-三乙胺处理,在二氯甲烷中于室温下用氯铬酸吡啶鎓处理以及用Dess-Martin试剂处理。
5)在惰性溶剂如THF中于-70至60℃温度范围内将醛19或酮21与Wittig试剂PPh3=CR11-Y3-J0反应可得到式7h化合物,再用钯/炭催化氢化或用二亚胺还原反应可将该化合物选择性还原成式7i化合物。方法C-2
另一方面,又可按以下所述用化合物8得到式7h和7i化合物。
1)分别按与化合物7a转化成化合物7h和7i时所用方法(方法C-1)类似的程序可将化合物8转化成化合物25和26。
2)再按与化合物8转化成化合物7a时所用方法(方法B)类似的程序可将化合物25和26分别转化成相应的化合物7h和7i。方法C-3形成式7中-Y-J0的方便的方法是应用丙二酸根。按以下反应式可得到式32和7j的化合物:其中Z,E0,R6和R10如上述,R12为氢或烷基,R13为氢或烷基,而L4为离去基团如Cl,Br,I,OSO2Ph或OSO2CF3。
按照与化合物7a转化成化合物18和20时所用方法(方法(C-1,1)-3))类似的程序可将化合物8转化成醇29。化合物29又可转化成化合物30。这里,可在惰性溶剂中于0-50℃温度范围内通过分别与SOCl2或SOBr2以及CCl4-PPh3或CBr4-PPh3引入Cl和Br并通过I2-PPh3-咪唑反应而引入I。在惰性溶剂如二氯甲烷中于0℃至室温可通过分别与PhSO2Cl-三乙胺和(CF3SO2)2O-三乙胺反应而形成PhSO2O-和CF3SO2O-基团。在非质子传递溶剂如THF,DMF或DMSO中于0-60℃温度范围内在碱如氢化钠,叔丁醇钾或六甲基二硅氮化锂存在下用R6OCOCHR13CO2R6处理化合物30可得到化合物31,按照与化合物8转化成式7a化合物时所用方法(方法B)类似的程序可将化合物31转化成化合物32,该化合物也包括在式7化合物内。在某些情况下,可在邻苯二甲酰亚氨基的水解步骤期间使化合物32的烷氧羰基同时脱羧化而得到式7j化合物。另-方面,又可按照与化合物29转化成化合物31时所用方法类似的程序将化合物18和20转化成化合物32。方法C-4
可按以下反应式得到式36和7k的化合物:其中Z,E0,R8,R10a,R12和R13如上述,R14和R15独立地为氢或烷基。
在惰性溶剂如THF中于-70至60℃温度范围内通过与PPh3=CR14R15进行的Wittig反应可将化合物19和21转化成化合物35。在与化合物30转化成化合物31时所用方法类似的条件下化合物35与R6OCOCHR13CO2R6的阴离子的反应可得到化合物36,该化合物也包括在式7化合物之内。必要时使化合物36的烷氧羰基脱羧化成为氢可得到式7k化合物,这在一定条件下进行如在DMSO中在盐如氯化钠存在下于升高温度下加热等条件下进行。方法C-5
易于按化合物29转化成化合物30时所述方法(方法C-3)得到的化合物37可按照与化合物8转化成化合物10a,b,c时所述方法(方法B)类似的方法转化成化合物38。按照化合物31合成时提到的方法(方法C-3)将化合物38与R6OCOCHR13CO2R6的阴离子反应可得到化合物39,可再按照类似于化合物10a,b,c转化成式7a相应化合物时所用方法(方法B)类似的程序将该化合物转化成式7m和7n化合物。方法D-1
可用化合物41得到式7p化合物。在惰性溶剂如乙腈,THF,DMF或DMSO中于0-60℃温度范围内在碱如碳酸钾,叔丁醇钾或氢化钠存在下将化合物41与BrY2CO2R6反应可得到化合物42。将化合物42转化成式7p化合物的反应可按化合物8转化成式7a化合物时所述(方法B)进行。方法D-2
可用化合物38得到式7q的化合物。在非质子传递溶剂如THF,DMF或DMSO中在碱如氢化钠,叔丁醇钾或六甲基二硅氮化锂存在下于0-60℃温度范围内将化合物38与HS-Y2CO2R6反应可得到化合物44。化合物44转化成式7q化合物的反应可按照与化合物10a,b,c转化成式7a相应化合物时所述(方法B)进行。方法E-1
可按以下反应式得到式7r化合物:其中Z,E0,J0,L4,Y3,Y2,R12和R6如上述,而Y5为单键或亚烷基。
在非质子传递溶剂如THF,DMF或DMSO中于室温至60℃下将化合物30与氰化钠反应后进行加酸水解和酯化可得到化合物51。化合物8,26和51易于按化合物8转化成化合物29时所述(方法C-3)转化成式48化合物。按化合物41转化成42时所述(方法D-1)将化合物48与BrY2CO2R6反应后按照与化合物8转化成式7a化合物时所述方法(方法B)类似的程序进行转化可得到式7r化合物。方法E-2可按以下反应式得到式7s化合物:其中Z,E0,L5,Y5,Y2,R12和R6如上述。
化合物48可按化合物41转化成化合物38时所述(方法C-5)转化成化合物52。化合物52按照化合物38转化成化合物44时所述(方法D-2)反应后按照与化合物10a,b,c转化成式7a相应化合物时所述方法(方法B)类似的程序进行转化可得到式7s化合物。方法F-1
化合物48易于按化合物16转化成化合物17时所述(方法B)氧化成式49化合物。在二氯甲烷中在碘化锌存在下于0-40℃温度范围内用三甲基甲硅烷基氰化物处理化合物49后加酸水解并后续将所得羧酸保护而成为J0和将醇基团转化成X2可得到式50化合物,其中X2为R3SO-或R3SCOO-,而R3S如上述,在非质子传递溶剂如DMF,THF或DMSO中在碱如氢化钠,碳酸钾或六甲基二硅氮化锂存在下于40-80℃温度范围内用R3SI处理可实现该醇基团受保护而成为-OR3S。在惰性溶剂如二氯甲烷中在有机碱如三乙胺或吡啶存在下于室温用R3SCOCl或(R3SCO)2O可使醇基团受保护而成为-OCOR3S。
同样,化合物49可经常规的Strecker或Bucherer合成后进行保护而转化成X2为R3SCONH-和R3SOCONH-的式50化合物。在惰性溶剂如二氯甲烷中在有机碱如三乙胺或吡啶存在下于室温用R3SCOCl,(R3SCO)2O,R3SOCOCl或(R3SOCO)2O进行处理可实现所得胺的保护。
按照与化合物8转化成化合物7a时所述方法(方法B)类似的途径可将化合物50转化成式7t化合物。方法F-2
可按以下反应式得到式7u化合物:其中Z,E0,J0,Y5,R12和R6如上述,Y6为单键或亚烷基,R16为氢或烷基。
在惰性溶剂如THF中于-70至60℃温度范围内将式49化合物与Wittig试剂PPh3=CR16-Y6-J0进行反应后类似于化合物8转化成化合物7a所述(方法B)进行转化可得到式7u化合物。方法G
G为-NR2CO-的式1化合物也可用关键中间体3b得到,而该中间体亦包括在本发明之内。按化合物4与化合物6缩合时所述(方法A-2)将化合物55与化合物57缩合即可得到关键中间体3b。方法H-1
1)化合物64可按两步程序转化成化合物73∶a)在甲苯或在甲苯-乙腈的混合溶剂中于0℃至室温用三苯膦-咪唑-碘处理而形成相应的碘化物和b)在DMF中于室温至大约80℃下用邻苯二甲酰亚氨基钾将碘化物替换成邻苯二甲酰亚胺即可得到化合物73。另一方面,化合物73又可用化合物62经三步程序得到:a)在甲醇中用氨处理化合物62而得到相应的酰胺,b)在THF中于回流温度下用氢化锂铝将该酰胺转化成相应的二胺以及c)在甲苯中于共沸条件下将该二胺与邻苯二甲酸酐缩合。
2)按化合物66转化成化合物70时所述将化合物73转化成化合物74。X为Br的式74化合物特别有用,因为X位置处的Br取代基易于替换成其它各种取代基如Cl,I,CN,烷基和CF3,其条件分别为例如CuCl-二甲亚砜-150℃,CuI-KI-六甲基磷三酰胺-150℃,CuCN-二甲亚砜-150℃,烷基铜试剂-THF-0℃和CF3CO2Na-CuI-N-甲基吡咯烷酮-160℃。在甲醇中用Pd/C使X为Br的式74化合物催化氢化可得到X为氢的式74化合物。X为氢的式74化合物经过常规硝化反应可得到X为硝基的式74化合物。
3)化合物74加酸水解可得到式55a化合物。加酸水解条件包括在质子传递或非质子传递溶剂如乙酸或二噁烷中于50-100℃温度范围内用强酸水溶液如6N-12N盐酸或25-48%氢溴酸处理。
在碱如碳酸钾或氢化钠存在下用R2aI使化合物55a烷基化可得到化合物55b。也可在醇溶剂如甲醇中于室温在氢硼化钠或氰基氢硼化钠存在下用适当醛或酮进行还原胺化而实现这种烷基化。
同样,用R1为氢的旋光化合物62可得到R1为氢的旋光化合物55,R1为氢的化合物62的合成方法已见于J.Chem.Soc.Perkin I1977,596。方法H-2
关键的中间体57可用化合物6a得到:其中Z,E0,Y和J0如上述。
在惰性溶剂如乙腈中在氰化铜存在下将化合物6a与亚硝酸烷基酯如亚硝酸异丙酯反应后使所形成的氰基加酸或加碱水解并使侧链中的羧酸基团选择性再保护而成为J0以及使氨基或胍基(必要时)成为E0即可得到化合物57。水解条件包括在水和质子传递或非质子传递溶剂如甲醇,乙醇或THF的混合溶剂中于0-50℃温度范围内用碱金属氢氧化物或碳酸盐如氢氧化锂,氢氧化钠,碳酸钾处理或在质子传递或非质子传递溶剂如乙酸或二噁烷中于室温至100℃温度范围内用强酸水溶液如1N-12N盐酸或5-48%氢溴酸处理。方法J
在甲醇和THF的混合溶剂中于室温下用碱金属氢氧化物如氢氧化锂和氢氧化钠水溶液处理可将本发明化合物3水解成E为E0且J为CO2H的式1化合物。E为E0且J为CO2H的式1化合物可与NH3,NH2R3J,HNR3JR4J,HN(OH)R3J,HN(OR5J)R3J,H2NOH和HOR3J缩合而分别得到J为CONH2,CONHR3J,CONR3JR4J,CON(OH)R3J,CON(OR5J)R3J,CON(OH)H和CO2R3J的式1化合物,其中R3J,R4J和R5J如上述且E为E0。可在惰性溶剂如DMF,THF或二氯甲烷中于0℃至室温的温度范围内在缩合试剂如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)甲酰亚胺-羟基苯并三唑,异丁酸酐-三乙胺或N,N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氧-三乙胺存在下进行这种缩合。
E为E0且J为CO2H的式1化合物与3-氨基丙腈进行类似缩合后在THF中于室温下用三苯膦,偶氮二羧酸二乙酯或三甲基甲硅烷基氰化物处理可得到J为四唑基且E为E0的式1化合物。
E为E0的式1化合物可通过温和的加酸水解而转化成E为-NH2或-NHC(=NH)NH2的式1化合物。水解条件包括在惰性溶剂如1,4-二噁烷或乙酸乙酯中于室温用0.1-4N氯化氢处理。
在碱如碳酸钾或氢化钠存在下用如上述的R3EI使E为-NH2或-NHC(=NH)NH2的式1化合物烷基化而得到E为-NHR3E或-NHC(=NH)NHR3E的式1化合物,其中R3E如上述。E为-NHR3E或-NHC(=NH)NHR3E的式1化合物再进一步用如上述的R4EI进一步烷基化也可得到E为-NR3ER4E或-NHC(=NH)NR3ER4E的式1化合物,其中R3E和R4E如上述。E为-NR3ER4E或-NHC(=NH)R3ER4E且R3E和R4E一起形成环胺的式1化合物也可通过E为-NH2或-NHC(=NH)NH2的式1化合物用如上述I-Q2-I烷基化而得到,其中Q2为含2-6个碳原子的亚烷基,可为直链,或含4-6个碳原子和氧或氮原子的亚烷基,也可为直链。Q2中的氧或氮原子总是与相邻的亚烷基连接。在醇溶剂如甲醇中在氢硼化钠或氰基氢硼化钠存在下于室温用适当的醛或酮进行还原胺化也可引入R3E和R4E基团。E为-NH2,-NHR3E,-NH-C(=NH)-NH2,-NH-,C(=NH)-NHR3E和-NH-C(=NH)-NR3ER4E的式1化合物可转化成E为-NHL,-NLR3E,-NH-C(=NL)-NH2,-NH-C(=NL)-NHR3E和-NH-C(=NL)-HR3ER4E的式1化合物,其中L为R17CO或R17OCO,而R17为烷基,并且R3E和R4E如上述。在惰性溶剂中如二氯甲烷中于室温在有机碱如三乙胺或吡啶存在下用R17COCl,(R17CO)2O,R17OCOCl或(R17OCO)2O处理可完成这种转化。
按照以上所述方法,可将本发明化合物制成外消旋体。但是,本发明化合物也可制成对映体纯形式,其中在合成期间拆分适当的外消旋中间体或本发明化合物本身。这种拆分包括将含碱性基团的化合物与旋光纯酸如(+)-酒石酸成盐,也可将含酸性基团的化合物与旋光纯胺如奎宁或奎尼定成盐后分级重结晶和母体化合物再生。这种拆分技术也可包括用手性助剂使含羧酸根,胺或酵基团的化合物成酰胺或酯后层析分离并除去助剂。
本发明中某些化合物也可通过必要时或要求时在上述合成过程中用常规的保护-去保护技术。这些技术已见于T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1981。
本发明化合物可有效阻止[3H]5,7-二氯犬尿氨酸(DCKA)和[3H]甘氨酸与鼠脑联会膜标本结合,这意味着这些化合物对NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的士的宁非敏感性甘氨酸调节位置具有有效的亲合性(见例如Y.Yoneda et a1.,J.Neurochem.,60,634(1993))。这些化合物的活性可按下述[3H]DCKA和[3H]甘氨酸结合抑制试验测定。
[3H]甘氨酸结合试验
鼠脑联会膜粗标本洗涤三次,其中用50mM tris乙酸盐(pH 7.4)在50000xg下进行30分钟离心操作。所得颗粒悬浮在0.23M蔗糖溶液中并保存在-80℃下。在结合试验中,冷冻的悬浮体熔化后用0.08%triton X-100于2℃下处理10分钟并如上述离心洗涤2次。这样制成的联会膜(约150-200μg蛋白质)用10nM[3H]甘氨酸(1.11TBq/mmol)和试验化合物(10ng/ml-0.1ng/ml)于2℃下在50mMtris乙酸盐(pH7.4)中培养10分钟。用Whatman GF/B玻璃过滤器吸滤而终止培养。再采用闪烁计数法测定与过滤器上的膜结合的放射性。用0.1mMD-丝氨酸存在下进行培养而测得的放射性计算非特异性结合。加0.1mM士的宁阻止[3H]甘氨酸结合。
[3H]DCKA结合试验
鼠脑联会膜粗标本洗涤三次,其中用50mM tris乙酸盐(pH7.4)在50000xg下进行30分钟离心操作。所得颗粒悬浮在0.23M蔗糖溶液中并保存在-80℃下。在结合试验中,冷冻的悬浮体熔化后用0.08%triton X-100于2℃下处理10分钟并如上述离心洗涤2次。这种制成的联会膜(约100μg蛋白质)用10nM[3H](DCKA)(603GBq/mmol)和试验化合物(10ng/ml-0.1ng/ml)于2℃下在50mM tris乙酸盐(pH7.4)中培养10分钟。用Whatman GF/B玻璃过滤器吸滤而终止培养。再采用闪烁计数法测定与过滤器上的膜结合的放射性。用0.1mM甘氨酸存在下进行培养而测得的放射性计算非特异性结合。
本发明化合物可大幅度减少以下模型中全身用药情况下由NMDA诱发的发作。
NMDA诱发的发作模型
10只试验鼠中每只经腹膜给用试验化合物(0.3-30mg/kg)后30分钟经脑室内(i.c.v.)给用NMDA(5nmol)。在不经试验化合物预处理条件下,所有鼠均显示出强壮发作(tonicseizures)。在i.c.v.给用NMDA后未显示出强壮发作的鼠数量计为被保护。试验化合物的活性由ED50值表示。作为有效的例子,实施例31、35和11的化合物阻止发作的ED50值分别为1.0、2.1和3.1mg/Kg。
参考例1
9-溴-5-甲氧羧基甲基-6,7-二氯-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
1)2-羟甲基四氢喹啉
0℃向LiAlH4(8.3g,0.22mol)的THF(200ml)悬浮液中滴加入2-甲氧羰基四氢喹啉(42g,0.22mol)的THF(200ml)溶液。混合物室温搅拌3小时后回流0.5小时。向THF中加氢氧化钠水溶液使过量试剂分解。向混合物中依次加入1N NaOH水溶液,水和乙醚。有机层分出后用盐水洗涤,用硫酸镁干燥后浓缩而得到38.4g 2-羟甲基四氢喹啉(定量)。1HNMR(270MHz,CDCl3)δ6.95~7.00(m,2H),6.63(t,1H,J=7.4Hz),6.54(d,1H,J=7.4Hz),3.74(dd,1H,J=10.2,3.6Hz),3.56(dd,1H,J=10.2,8.6Hz),3.41~3.49(m,1H),2.70~2.85(m,2H),1.85~1.90(m,1H),1.68~1.77(m,1H)。
2)2-氰基甲基四氢喹啉
0℃向2-羟甲基四氢喹啉(35.9g,0.22mol),咪唑(35.95g,0.528mol)和三苯膦(69.24g,0.264mol)的5∶1甲苯/乙腈混合溶剂(750ml)溶液中加入碘(61.42g,0.242mol)。混合物℃搅拌15分钟后室温搅拌30分钟。加入硫代硫酸钠水溶液(200ml)。有机层分出后用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用乙醚研制后滤除不溶物。滤液浓缩后将剩余油溶于DMF(200ml)。向溶液中加入氰化钠(43.2g,0.881mol),混合物80℃加热10小时。所得混合物倒入冰-水中,用甲苯和乙酸乙酯的混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为1∶1己烷/二氯甲烷至100%二氯甲烷)而得到31.6g题示化合物(94%)。1HNMR(270MHz,CDCl3)δ6.97~7.04(m,2H),6.68(t,1H,J=7.4Hz),6.54(d,1H,J=7.4Hz),4.03(br,1H),3.70(m,1H),2.70~2.86(m,2H),2.54(d,1H,J=6.6Hz),2.02~2.13(m,1H),1.78~1.91(m,1H)。
3)2-甲氧羰基甲基四氢喹啉
将2-氰基甲基四氢喹啉((28.0g,0.163mol)溶于浓盐酸(200ml)中,混合物回流4小时。所得混合物浓缩后剩余物溶于甲醇(500ml)中。0℃缓慢加入亚硫酰(二)氯(36ml,0.49mol)。混合物回流5小时后浓缩。向剩余固体中缓慢加入饱和碳酸氢钠(1l),混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥后浓缩而得到31.6g题示化合物(94%)。2-甲氧羰基甲基四氢喹啉盐酸盐。1HNMR(270MHz,CDCl3)δ7.69~7.72(m,1H),7.23~7.38(m,3H),3.96~4.05(m,1H),3.75(s,3H),3.48~3.55(m,1H),2.96~3.12(m,3H),2.19~2.41(m,1H)。
4)6-溴-2-甲氧羰基甲基四氢喹啉
0℃向2-甲氧羰基甲基四氢喹啉(31.5g,0.153mol)的DMF(750ml)溶液中滴加入N-溴琥珀酰亚胺(27.41g,0.154mol)的DMF(550ml)溶液。混合物在同一温度下搅拌2小时后倒入水(21)中,再用甲苯和乙酸乙酯的混合物萃取。有机层用水洗涤,用硫酸镁干燥后浓缩而得到44.72g题示化合物(定量)。1HNMR(270MHz,CDCl3)δ7.02~7.06(m,2H),6.38(dd,1H,J=1.7,7.3Hz),4.53(br,1H),3.75(s,3H),3.72~3.75(m,4H),2.70~2.85(m,2H),2.49~2.53(m,1H),1.89~1.99(m,1H),1.61~1.75(m,1H)。
5)6-溴-2-甲氧羰基甲基-N-乙草酰基四氢喹啉
0℃向6-溴-2-甲氧羰基甲基四氧喹啉(43.8g,0.153mol)和三乙胺(37.5g,0.371mol)的二氯甲烷(700ml)溶液中缓慢加入氯草酸乙酯(25.5g,0.187mol)。混合物0℃搅拌3小时后倒入0.3N盐酸(750ml)中,再用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤后用硫酸镁干燥并浓缩,剩余物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为4∶1至3∶1己烷/乙酸乙酯)而得到56.9g题示化合物(97%)。1HNMR(270MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.30(d,1H,J=8.3Hz),6.92(d,1H,J=8.3Hz),4.94~5.01(m,1H),4.13~4.16(m,2H),3.64(s,3H),2.43~2.75(m,6H),1.11~1.26(m,3H)。
6)6-溴-2-甲氧羰基甲基-8-硝基-N-乙草酰基四氢喹啉
0℃将6-溴-2-甲氧羰基甲基-N-乙草酰基四氢喹啉(56.0g,0.146mol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液滴加入四氟硼酸硝鎓(25.0g,0.179mol)的二氯甲烷(500ml)悬浮液中,混合物0℃搅拌3小时后倒入冰-水中并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为3∶1至2∶1己烷/乙酸乙酯)而得到52.0g题示化合物(83%)。1HNMR(270MHz,CDCl3)δ8.11和7.99(d and d,1H,J=2Hz),7.66和7.61(d和d,1H,J=2Hz),5.03~5.16和4.74~4.85(m和m,1H),4.37-4.49和4.13(m和q,2H,J=7.2Hz),3.72和3.62(s和s,3H),2.44~3.02(m,5H)。1.65~1.80和1.50~1.60(m和m,1H),1.42和1.23(t和t,3H,J=7.2和7.2 Hz)。
7)9-溴-5-甲氧羰基甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]-喹喔啉-2,3-二酮
0℃向20%三氯化钛水溶液(670g,0.867mol),水(500ml)和丙酮(500ml)的混合物中滴加入6-溴-2-甲氧羰基甲基-8-硝基-N-乙草酰基四氢喹啉(52.0g,0.121mol)的丙酮(600ml)溶液。混合物室温搅拌过夜后浓缩至约1l,再用水(1l)稀释。形成的沉淀过滤收集,用水洗涤并真空干燥而得到35.2g题示化合物。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为乙酸乙酯)而得到6.0g题示化合物(总收率89%)。mp185~187℃1HNMR(270MHz,DMSO-d6)δ12.04(bs,1H),7.20(d,1H,J=2Hz),7.15(d,1H,J=2Hz),5.04~5.13(m,1H),3.62(s,3H),2.94(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.78(dm,1H,J=17.1Hz),2.63(dd,1H,J=18,7.2Hz),2.57(dd,1H,J=18,3.6Hz),2.09(dm,1H,J=13.5Hz),1.80~1.95(m,1H)。
8)9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
向9-溴-5-甲氧羰基甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(25.0g,0.071mol)的THF(350ml)和甲醇(350ml)混合溶剂溶液中加入1N NaOH水溶液(440ml)。混合物室温搅拌2小时,浓缩至约500ml,并加入1N HCl水溶液酸化。形成的沉淀过滤收集,用蒸馏水洗涤并真空干燥而得到22.9g题示化合物(95%)。mp>270℃1HNMR(270MHz,DMSO-d6)δ12.06(bs,1H),7.20(d,1H,J=2Hz),7.15(d,1H,J=2Hz),5.02~5.12(m,1H),2.95(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.79(dm,1H,J=17.1Hz),2.43~2.61(m,2H),2.12(dm,1H,J=13.5Hz),1.78~1.96(m,1H)。
参考例2
9-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
1)9-氯-5-甲氧羰基甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
9-溴-5-甲氧羰基甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(530mg,1.50mmol)和氯化亚铜(1.0g,10.1mmol)在二甲亚砜(5ml)中的混合物160℃加热4.5小时后倒入1N氯化铵水溶液(200ml)。混合物用THF和乙酸乙酯的混合溶剂(600ml)萃取。萃取物用1N氯化铵水溶液(200ml×2)和盐水(200ml)洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用乙醇重结晶可得到125mg题示化合物(27%)。mp218~220℃(dec)1HNMR(270MHz,DMSO-d6)δ12.08(bs,1H),7.08(d,1H,J=2Hz),7.02(d,1H,J=2Hz),5.04~5.13(m,1H),3.62(s,3H),2.94(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.78(dm,1H,J=17.1Hz),2,63(dd,1H,J=18,7.2Hz),2.57(dd,1H,J=18,3.6Hz),2.09(dm,1H,J=13.5Hz),1.80~1.95(m,1H)。
2)9-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
9-氯-5-甲氧羰基甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(246mg,0.8mmol)按照参考例1-8)所述进行水解而得到210mg题示化合物(89%)。mp>280℃1HNMR(270MHz,DMSO-d6)δ12.06(bs,1H),7.08(d,1H,J=2Hz),7.02(d,1H,J=2Hz),5.02~5.13(m,1H),2.95(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.78(dm,1H,J=17.1Hz),2.41~2.60(m,2H),2.14(dm,1H,J=13.5Hz),1.88~1.95(m,1H)。
实施例1
1)(S)-9-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
题示化合物按参考例1和2所述方法用(S)-2-甲氧羰基四氢喹啉([α]D=+41.4°)得到。[α]D=-126.1(c=0.1,MeOH)。
2)5-叠氮基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯
5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(5.5g,30mmol),N-溴琥珀酰亚胺(NBS,5.87g,33mmol)和偶氮双异丁腈(AIBN,200mg)在四氯化碳(60ml)中的混合物回流3小时,形成的不溶物过滤除去后将滤液浓缩。剩余物溶于DMF(10ml)中,加入叠氮化钠(2.92g,45mmol)。混合物50℃搅拌2小时,倒入盐水中并用1∶1甲苯/乙酸乙酯混合物萃取,有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为4∶1己烷/乙酸乙酯)而得到3.97g题示化合物(56%)。1HNMR(CDCl3)δ7.95(d,1H,J=8.1Hz)。7.69(d,1H,J=2Hz),7.57(dd,1H,J=8.1,2Hz),4.52(s,2H),3.96(s,3H)。
3)5-叔丁氧羰基氨基甲基氨茴酸甲酯
5-叠氮基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(8.19g,34.7mmol)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液在二碳酸二叔丁酯(8.3g,38.1mmol)和10%Pd/C(1g)存在下于氢大气压室温氢化10小时,用硅藻土(celite)过滤除去催化剂并将滤液浓缩。剩余物有硅胶柱层析提纯(洗脱剂为4∶1己烷/乙酸乙酯)而得到6.5g题示化合物(67%)。1HNMR(CDCl3)δ7.75(d,1H,J=2Hz),7.21(dd,1H,J=8.1,2Hz),6.64(d,1H,J=8.1Hz),5.64~5.76(br,2H),4.66~4.72(br,1H),4.17(bd,2H,J=6.3Hz),3.88(s,3H),1.47(s,9H)。
4)(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
5-叔丁氧羰基氨基甲基氨茴酸甲酯(802mg,2.85mmol),(S)-9-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(756mg,2.57mmol),三乙胺(0.86ml,6.16mmol)和N,N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(Bop-Cl,726mg,2.85mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物室温搅拌3.5小时。加入Bop-Cl(726mg)并将混合物再搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释。混合物依次用5%硫酸氢钾溶液,水,1/15磷酸盐缓冲液(pH7.5)水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥后浓缩。剩余物用丙酮-乙酸乙酯重结晶而得到445mg题示化合物。母液浓缩后剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为乙酸乙酯至100%THF)而再得到63mg题示化合物(35%)。1HNMR(OMSO-d6)δ12.0~12.5(br,1H),10.46(s,1H),8.03(d,1H,J=8.6Hz),7.75(d,1H,J=2Hz),7.45(bt,1H,J=5.9Hz),7.45(dd,1H,J=8.6,2Hz),7 11(d,1H,J=2Hz),7.04(d,1H,J=2Hz),5.18(m,1H),4.11(d,2H,J=5.9Hz),3.84(s,3H),3.0~3.15(m,1H),2.83(dm,1H,J=17.1Hz),2.60~2.78(m,2H),2.17(dm,1H,J=14Hz),1.80~2.00(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例2
(S)-9-氯-5-(p-叔丁氧羧基氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基)-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(445mg)在1N氢氧化钠(5ml),THF(5ml)和甲醇(5ml)的混合物中的溶液室温搅拌3.5小时,溶剂浓缩至约5ml。向剩余物中加入5%硫酸氢钾溶液,形成的沉淀过滤收集后用水洗涤并干燥而得到453mg题示化合物。
实施例3
(S)-9-氯-5-(p-氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基)-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
(S)-9-氯-5-(p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基)-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(430mg)在1,4-二噁烷(14ml)中的2N氯化氢溶液中的悬浮液室温搅拌过夜后用乙醚稀释,沉淀经过滤收集后用水重结晶而得到350mg题示化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.0~13.0(br,1H),12.12(bs,1H),11.06(bs,1H),8.36(d,1H,J=8.6Hz),8.20~8.40(br,3H),8.10(d,1H,J=2.3Hz),7.69(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.10(d,1H,J=2.3Hz),7.07(d,1H,J=2.3Hz),5.20(m,1H),4.03(bd,2H,J=6.6Hz),3.00~3.15(m,1H),2.78~2.90(dm,1H,J=14.0Hz),2.71(bd,2H,J=7.3Hz),2.15~2.28(dm,1H,J=14.0Hz),1.82~2.00(m,1H)。
实施例4
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
1)(S)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
题示化合物按参考例1所述方法用(S)-2-甲氧羰基四氢喹啉([α]D=+41.4°)得到。[α]D=-108.3°(c=0.1,MeOH)。
2)(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例1-4)所述的程序进行操作,其中用(S)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(760mg,2.24mmol)和5-叔丁氧羰基氨基甲基氨茴酸甲酯(700mg,2.49mmol),得到640mg题示化合物(48%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.06(bs,1H),10.44(s,1H),8.01(d,1H,J=8.1Hz),7.76(d,1H,J=2Hz),7.42~7.50(m,2H),7.24(d,1H,J=2Hz),7.17(d,1H,J=2Hz),5.11~5.27(m,1H),4.12(d,2H,J=6.3Hz),3.84(s,3H),3.05(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.83(dm,1H,J=17.1Hz),2.60~2.76(m,2H),2.17(dm,1H,J=13.5Hz),1.78~1.97(m,1H),1.39(s,9H)。
实施例5
(S)-9-溴-5-(p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基)-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(680mg,1.06mmol)在1N氢氧化钠(6ml),THF(6ml)和甲醇(6ml)的混合物中的溶液室温搅拌3.5小时后将溶剂浓缩至约6ml。向剩余物中加入5%硫酸氢钾溶液后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩而得到608mg题示化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.06(bs,1H),11.93(s,1H),8.31(d,1H,J=8.6Hz),7.85(d,1H,J=2Hz),7.30~7.46(m,2H),7.10~7.30(m,4H),7.17(d,1H,J=2Hz),5.11~5.27(m,1H),4.08(d,2H,J=6.3Hz),3.05(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.80(dm,1H,J=17.1Hz),2.60~2.76(m,2H),2.17(dm,1H,J=13.5Hz),1.78~1.97(m,1H),1.39(s,9H)。
实施例6
(S)-9-溴-5-(p-氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基)-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
按类似于实施例3所述的程序进行操作,其中用(S)-9-溴-(p-叔丁氧羧基氨基甲基-o-羧基苯基氨基甲酰基甲基)-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(350mg),得到275mg题示化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.58(d,1H,J=8.1Hz),8.20(d,1H,J=2Hz),7.64(dd,1H,J=8.1,2Hz),7.24(bs,1H),7.22(bs,1H),5.35~5.46(m,1H),4.13(s,2H),3.15(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.92(dm,1H,J=17.1Hz),2.84(dd,1H,J=6.3,13.5Hz),2.75(dd,1H,J=8.1,13.5Hz),2.34(dm,1H,J=13.5Hz),1.97~2.15(m,1H)。[α]D=-37.6°(c=O.1,MeOH)。
实施例7
(±)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按实施例1-4)所述方法用(±)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(300mg,1.17mmol)和5-叔丁氧羰基氨基甲基氨茴酸甲酯(361mg,1.28mmol)得到题示化合物。
实施例8
(±)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例3所述的程序进行操作,其中用(±)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(35mg),得到31mg题示化合物(89%)。1HNMR(CD3OD)δ8.50(d,1H,J=8.1Hz),8.16(d,1H,J=2Hz),7.66(dd,1H,J=2,8.1Hz),7.25(bs,1H),7.23(bs,1H),5.37~5.47(m,1H),4.16(s,2H),3.95(s,3H),3.16(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.91(dm,1H,J=17.1Hz),2.66(dd,1H,J=6.3,13.5Hz),2.75(dd,1H,J=8.1,13.5Hz),2.39(dm,1H,J=13.5Hz),1.99~2.14(m,1H)。
实施例9
1)4-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯
室温向3-甲基-6-硝基苯酚(3.06g,2mmol)和2,4,6-可尼定(4.0ml,30mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(7.05g,25mmol)。混合物同一温度下搅拌过夜后倒入水中,再用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.2N盐酸,水,饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩而得到5.0g题示化合物(88%)。1HNMR(CDCl3)δ8.03(d,1H,J=8.3Hz),7.36(d,1H,J=8.3Hz),7.24(s,1H),2.52(s,3H)。
2)1-硝基-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-三氟甲磺酰氧基苯
4-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯(5.7g,20mmol),N-溴琥珀酰亚胺(5.7g,32mmol)和过氧化苯甲酰(1g)在四氯化碳(75ml)中的混合物加热回流18小时。过滤除去不溶物,滤液浓缩。剩余物溶于DMF(40ml)后加入邻苯二甲酰亚氨基钾(2.6g,14mmol)。混合物室温搅拌5小时后倒入盐水中,再用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩,剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为9∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯)而得到3.4g题示化合物(39%)。1HNMR(CDCl3)δ8.14(d,1H,J=8.3Hz),7.86~7.91(m,2H),7.75~7.79(m,2H),7.63(dd,1H,J=8.3,1.6Hz),7.54(d,1H,J=1.6Hz),4.93(s,2H)。
3)2-硝基-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基苯基丙二酸二乙酯
室温向60%氢化钠(5.8g,145mmol)的DMF(l50ml)悬浮液中加入丙二酸二乙酯(26.4ml,175mmol),同时用用前无水的己烷洗涤氢化钠。混合物40℃加热1.5小时后放冷至室温,再加入1-硝基-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-三氟甲磺酰氧基苯(25g,58mmol)。混合物室温搅拌过夜后倒入3%硫酸氢钾溶液中并用1∶1甲苯/乙酸乙酯混合物萃取。萃取物依次用5%硫酸氢钾溶液,水,饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。未反应的丙二酸二乙酯真空蒸馏除去,剩余固体用1∶1乙醚/己烷混合物洗涤而得到24.5g题示化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.04(d,1H,J=8.9Hz),7.85~7.90(m,2H),7.72~7.78(m,2H),7.56(d,1H,J=8.9Hz),7.54(s,1H),5.24(s,1H),4.90(s,2H),4.27(q,4H,J=7.3Hz),1.28(t,6H,J=7.3Hz)。
4)5-氨基甲基-2-硝基苯基乙酸甲酯盐酸盐
2-硝基-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基苯基丙二酸二乙酯在浓盐酸(150ml)和1,4-二噁烷(150ml)的混合物中的溶液120℃加热24小时。真空除去溶剂后剩余固体溶于甲醇(100ml),0℃向溶液中加入亚硫酰(二)氯(11.8g)。混合物40℃搅拌2小时后溶剂和过量的试剂真空除去,剩余物用乙醚洗涤并干燥而得到6.5g题示化合物(定量)。1HNMR(CD3OD)δ8.18(d,1H,J=8.6Hz),7.63(dd,1H,J=8.6,1.6Hz),7.56(d,1H,J=1.6Hz),4.23(s,2H),4.09(s,2H),3.69(s,3H)。
5)5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯基乙酸甲酯
室温向5-氨基甲基-2-硝基苯基乙酸甲酯盐酸盐(6.80g,26.1mmol)和三乙胺(12ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9ml,39.2mmol),混合物依次用5%硫酸氢钾溶液,水,饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为6∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯)而得到8.55g题示化合物(定量)。1HNMR(CDCl3)δ8.11(d,1H,J=8.3Hz),7.38(d,1H,J=8.3Hz),7.25(s,1H),4.98(br,1H),4.39(d,2H,J=6.3Hz)4.02(s,2H),1.49(s,9H)。
6)4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧羰基甲基苯胺
5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯基乙酸甲酯(6.8g,21mmol)在甲醇(250ml)中的溶液在10% Pd/C存在下室温氢大气压氢化。用硅藻土(celite)过滤除去催化剂后滤液浓缩而得到5.8g题示化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.02(d,1H,J=7.6Hz),7.00(s,1H),6.67(d,1H,J=7.6Hz),4.72(br,1H),4.18(d,2H,J=5.7Hz),4.05(br,2H),3.55(s,2H),1.46(s,9H)。
7)(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧羰基甲基苯胺(1.20g,4.27mmol),(S)-9-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.26g,4.27mmol),三乙胺(1.49ml,10.7mmol)和Bop-Cl(1.19g,4.69mmol)在二氯甲烷(26ml)中的混合物在0℃至室温下搅拌4.5小时后用乙酸乙酯稀释,混合物依次用5%硫酸氢钾溶液,水,1/15磷酸盐缓冲液(pH7.5),水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩,剩余固体用乙醚和二氯甲烷的1∶1混合物洗涤,再干燥而得到1.82g题示化合物(74%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.06(s,1H),9.48(s,1H),7.39(1,1H,J=7.2Hz),7.26(d,1H,J=9.0Hz),7.15~7.05(m,3H),7.04(bs,1H),5.26~5.14(m,1H),4.08(d,2H,J=7.2Hz),3.66(s,2H),3.57(s,3H),3.06(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.83(dm,1H,J=17.1Hz),2.66~2.52(m,2H),2.11(dm,1H,J=13.5Hz)。1.97~1.77(m,1H),1.41(s,9H)。
实施例10
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(羧甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.82g,3.18mmol)在1N硫酸钠水溶液(20ml),THF(20ml)和甲醇(20ml)的混合物中的溶液室温搅拌4小时。混合物中加5%硫酸氢钾溶液酸化至pH3后用乙酸乙酯和THF的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余固体用二氯甲烷洗涤并真空干燥而得到1.499g题示化合物。
实施例11
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(羧甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(羧甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.499g)在1,4-二噁烷(30ml)中的2N氯化氢溶液悬浮体室温搅拌过夜后用乙醚稀释。沉淀收集后用水重结晶而得到1.247g题示化合物(79%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.40(bs,1H),12.12(s,1H),9.63(s,1H),8.25(br,3H)。7.46(d,1H,J=9Hz),7.36(d,1H,J=9.0Hz),7.34(s,1H),7.13(s,1H),7.06(s,1H),5.28~5.14(m,1H),4.05~3.93(m,2H),3.64(d,1H,J=16Hz),3.62(d,1H,J=16Hz),3.08(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.82(dm,1H,J=17.1Hz),2.72~2.55(m,2H),2,11(dm,1H,J=17.1Hz),1.96~1.76(m,1H)。
实施例12
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例9-7)所述的程序进行操作,其中用甲基4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧羰基甲基苯胺(7.63g,22.51mmol)和(S)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[l,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(6.03g,2l.43mmol),得到8.02g题示化合物(61%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.06(bs,1H),9.48(s,1H),8.01(d,1H,J=8.1Hz),7.38(t,1H,J=7.2Hz),7.20~7.30(m,2H),7.09~7.20(m,3H),5.13~5.23(m,1H),4.08(d,2H,J=7.2Hz),3.67(s,2H),3.60(s,3H),2.97~3.14(m,1H),2.82(dm,1H,J=17.1Hz),2.56~2.64(m,2H),2.04~2.14(m,1H),1.79~1.93(m,1H)。
实施例13
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(羧甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例10所述的程序进行操作,其中用(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(甲氧羧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(8.02g,13.03mmol),得到6.52g题示化合物。
实施例14
(S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(羧甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
按类似于实施例11所述的方法进行操作,其中用(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(羧甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(6.5g),得到5.438g题示化合物(80%)。1HNMR(CD3OD)δ7.54(d,1H,J=9Hz),7.40(bs,1H),7.37(bd,1H,J=9Hz),7.25(bs,1H),7.22(bs,1H),5.38~5.50(m,1H),4.11(s,2H),3.71(s,2H),3.16(ddd,1H,J=17.1,13.5,4.5Hz),2.91(dm,1H,J=17.1Hz),2.79(dd,1H,J=5.4,13.5Hz),2.71(dd,1H,J=8.1,13.5Hz),2.34(dm,1H,J=13.5Hz),1.95~2.12(m,1H).[α]D=-60.0°(c=0.1,MeOH)。实施例15
1)3-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-6-硝基苯基乙酸甲酯
3-(氨基甲基)-6-硝基苯基乙酸甲酯盐酸盐(652mg,2.5mmol),1,3-二叔丁氧羰基-2-甲基异硫脲(850mg,2.9mmol)和三乙胺(708mg,7.9mmol)在DMF(10ml)中的溶液50-55℃下搅拌7小时。混合物用水稀释后用甲苯/乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶层析提纯(洗脱剂为6∶1-4∶1己烷/乙酸乙酯)而得到705mg题示化合物(65%)。1HNMR(CDCl3)δ11.54(bs,1H),8.74(bt,1H,J=5.6Hz),8.12(d,1H,J=8.6Hz),7.41(dd,1H,J=8.6,1.7Hz),7.27(d,1H,J=1.7Hz),4.72(d,1H,J=5.6Hz),4.03(s,2H),3.72(s,3H),1.50(s,18H)。
2)4-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-2-甲氧羰基苯胺
按类似于实施例9-6)所述的程序进行操作,其中用3-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-6-硝基苯基乙酸甲酯(400mg,0.92mmol),得到362mg题示化合物(97%)。
3)(±)-9-溴-5-[p-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例9-7)所述的程序进行操作,其中用4-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-2-甲氧羰基甲基苯胺(220mg,0.54mmol)和(±)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(190mg,0.56mmol),用硅胶层析提纯(洗脱剂为0.3%乙酸/乙酸乙酯)而得到185mg题示化合物(47%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.07(br,1H),11.53(br,1H),9.50(br,1H),8.66(bt,1H,J=5.9Hz),7.32(d,1H,J=8.6Hz),7.13~7.28(m,4H),5.13~5.28(m,1H),4.48(bd,2H,J=8.6Hz),3.68(bs,2H),3.59(s,3H),3.00~3.18(m,1H),2.78~2.89(dm,1H,J=14.0Hz),2.59(bd,2H,J=7.3Hz),2.05~2.17(dm,1H,J=14.0Hz),1.79~1.95(m,1H),1.48(s,9H),1.39(s,9H)。
实施例16
(±)-9-溴-5-[p-二叔丁氧羰基胍基甲基)-o-(羧甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例10所述的程序进行操作,其中用(±)-9-溴-5-[p-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(160mg,0.22mmol),得到129mg题示化合物(82%)。
实施例17
(±)-9-溴-5-[p-胍基甲基-o-(羧甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例11所述的程序进行操作,其中用(±)-9-溴-5-[p-(2,3-二叔丁氧羰基胍基甲基)-o-(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(l25mg,0.176mmol),得到88mg题示化合物(90%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.09(bs,1H),9.55(bs,1H),7.93(bt,1H,J=5.9Hz),7.41(d,1H,J=8.9Hz),7.05~7.39(m,8H),5.18~5.27(m,1H),4.33(bd,2H,J=5.9Hz),3.61(d,2H,J=2.6Hz),3.00~3.18(m,1H),2.77~2.90(dm,1H,J=14Hz),1.78~1.95(m,1H)。
实施例18
(S)-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(2-甲氧羰基乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
1)3-甲基-2-硝基苯甲醇
2.5小时内向5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(50g,0.256mmol)和氢硼化钠(29g,0.786mol)的THF(400ml)溶液中回流滴加入甲醇(60ml)。在加料结束后,混合物回流1小时,然后冷却到室温。加入稀盐酸(300ml)使过量试剂分解,混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩而得到43.0g题示化合物(100%)。1HNMR(CDCl3)δ8.03(d,1H,J=8.6Hz),7.51(s,1H),7.26(d,1H,J=8.6Hz),4.94(bs,2H),2.63(br,1H),2.47(s,3H)。
2)3-甲基-6-硝基苯甲基丙二酸二乙酯
3-甲基-2-硝基苯甲醇(30.0g,0.18mol)和亚硫酰(二)氯(30ml,0.42mol)在乙醚(200ml)中的混合物加热回流4小时后浓缩。剩余试剂和氯化氢通过与甲苯共沸蒸发而除去,得到37.0g苯甲酰氯粗产品。室温下向丙二酸二乙酯(0.46mol)和60%氢化钠(14.5g,0.36mmol)制成的丙二酸二乙酯钠(sodium diethyl malonate)(0.36mol)的DMF(300ml)溶液中加入苯甲酰氯粗产物(37g)的甲苯(60ml)溶液。混合物5-60℃下搅拌2小时后倒入0.2N盐酸溶液(1.51),再用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为甲苯至50∶1甲苯/乙酸乙酯)而得到25.4g题示化合物(46%)。1HNMR(CDCl3)δ7.95(d,1H,J=8.3Hz),7.19(d,1H,J=8.3Hz),7.17(bs,1H),4.17(q,2H,J=7.3Hz),4.16(q,2H,J=7.3Hz),3.86(1,1H,J=7.6Hz),3.49(d,2H,J=7.6Hz),2.39(s,3H),1.21(t,6H,J=7.3Hz)。
3)3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-6-硝基苯甲基丙二酸二乙酯
3-甲基-6-硝基苯甲基丙二酸二乙酯(25.0g,80.8mmol),N-溴琥珀酰亚胺(18.5g,103.9mmol)和偶氮双异丁腈(AIBN,1.1g)在四氯化碳(400ml)中的混合物加热回流11小时,同时在反应期间每3小时加入3×100mg AIBN。过滤除去形成的不溶物,将滤液浓缩。剩余物溶于DMF(l00ml)并加入邻苯二甲酰亚氨基钾(13.5g,72.9mmol)。混合物5-60℃下搅拌3小时后倒入饱和碳酸氢钠溶液,再用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为4∶1己烷/乙酸乙酯)而得到18.66g题示化合物(51%)。1HNMR(CDCl3)δ7.96(d,1H,J=8.3Hz),7.83~7.90(m,2H),7.71~7.78(m,2H),7.43(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),7.40(d,1H,J=2.0Hz),4.86(s,2H),4.14(q,2H,J=7.3Hz),4.13(q,2H,J=7.3Hz),3.82(t,1H,J=7.6Hz),3.48(d,2H,J=7.6Hz),1.20(t,6H,J=7.3Hz)。
4)3-(3-叔丁氧羰基氨基甲基-6-硝基苯基)丙酸甲酯
3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-6-硝基苯甲基丙二酸二乙酯(18.0g,39.6mmol)在浓盐酸(100ml)和二噁烷(100ml)的混合物中的溶液加热回流30小时并浓缩。剩余的水和盐酸与甲苯共沸蒸馏除去。剩余物溶于甲醇(250ml)后加入亚硫酰(二)氯(50ml)。混合物加热回流3小时并浓缩。剩余的试剂和氯化氢与甲苯共沸蒸馏除去。剩余物溶于二氯甲烷(10ml)中加入二碳酸二叔丁酯(0.35ml)和三乙胺(0.5ml)。混合物室温下搅拌1小时,用乙酸乙酯稀释后依次用5%硫酸氢钾溶液,水,饱和碳酸氢钠溶液,水和盐水洗涤。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为7∶1-4∶1己烷/乙酸乙酯)而得到8.03g题示化合物(60%)。1HNMR(CDCl3)δ7.94(d.1H,J=8.9Hz),7.29(d,1H,J=2.0Hz),7.28(dd,1H,J=8.9,2.0Hz),4.90~5.10(br,1H),4.36(bd,2H,J=5.9Hz),3.68(s,3H),3.22(t,2H,J=7.6Hz),2.71(t,2H,J=7.6Hz),1.47(s,9H)。
5)2-(2-甲氧羰基乙基)-4-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺
3-(3-叔丁氧羰基氨基甲基-6-硝基苯基)丙酸甲酯(3.2g,9.5mmol)在乙酸乙酯(35ml)中的溶液在10%Pd/C存在下室温氢大气压下氢化。用硅藻土(celite)过滤除去催化剂,滤液浓缩而得到3.4g题示化合物。1HNMR(CDCl3)δ6.95(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),6.94(d,1H,J=2.0Hz),6.40(d,1H,J=8.3Hz),4.70~4.80(br,1H),4.17(bd,2H,J=5.3Hz),3.68(s,3H),2.81(t,2H,J=7.3Hz),2.62(t,2H,J=7.3Hz),1.46(s,9H)。
6)(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(2-甲氧羰基乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
2-(2-甲氧羰基乙基)-4-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺(3.4g),(S)-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(2.80g,9.5mmol),三乙胺(2.43g,24mmol)和Bop-Cl(2.42g,9.5mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物室温搅拌2小时后用乙酸乙酯(800ml)稀释。混合物依次用5%硫酸氢钾溶液,水,1/15磷酸盐缓冲液(pH7.5),水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用丙酮-乙酸乙酯重结晶而得到3.22g题示化合物。母液再浓缩,剩余物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为乙酸乙酯至1%AcOH/乙酸乙酯)而再次得到0.8g题示化合物(72%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.08(bs,1H),9.45(bs,1H),7.35(bt,1H,J=6.3Hz),7.24(d,1H,J=7.9Hz),7.00~7.18(m,4H),5.18~5.30(m,1H),4.07(d,2H,J=6.3Hz),3.61(s,3H),3.03~3.20(m,1H),2.74~2.90(m,3H),2.63(d,2H,J=7.3Hz),2.55(d,2H,J=7.3Hz),2.05~2.20(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~2.00(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例19
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(2-羧乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例2所述的程序进行操作,其中用(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(2-甲氧羰基乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(3,05g),得到2.86g题示化合物(96%)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.50~12.50(br,2H),9.52(bs,1H),7.34(bt,1H,J=5.9Hz),7.26(d,1H,J=8.3Hz),7.03~7.09(m,4H),5.19~5.29(m,1H),4.07(d,2H,J=6.3Hz),3.03~3.20(m,1H),2.74~2.89(m,3H),2.63(d,2H,J=7.3Hz),2.42(d,2H,J=7.3Hz),2.07~2.20(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~1.98
实施例20
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(2-羧基乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
按类似于实施例11所述的程序进行操作,其中用(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(2-羧基乙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(2.86g),得到2.50g题示化合物(98%)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.60~12.50(br,1H),12.13(bs,1H),9.61(bs,1H),8,10~8.45(br,3H),7.41(d,1H,J=7.9Hz),7.37(d,1H,J=2.0Hz),7.30(dd,1H,J=7.9, 2.0Hz),7.10(d,1H,J=2.0Hz),7.10(d,1H,J=2.0Hz),5,20~5.30(m,1H),3.97(d,2H,J=5.6Hz),3.05~3.20(m,1H),2.74~2.91(m,3H),2.61~2.73(m,2H),2.10~2.20(dm,1H,J=14.0Hz),1.82~1.98(m,1H)。
实施例21
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3-甲氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
1)3-甲基-6-硝基苯甲醛
3-甲基-6-硝基苯甲醇(10g,59.8mmol)和二氧化锰(80g)在二氯甲烷(100ml)中的混合物搅拌9小时后通过硅藻土(celite)短柱。洗脱剂浓缩后剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为8∶1己烷/乙酸乙酯)而得到8.25g题示化合物(84%)。1HNMR(CDCl3)δ10.44(s,1H),8.05(d,1H,J=8.3Hz),7.72(d,1H,J=1.7Hz),7.53(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),2.53(s,3H)。
2)3-甲基-6-硝基苯乙烯
-10℃向甲基三苯基溴化鏻(18.86g,52.8mmol)的THF(120ml)悬浮体中加入在甲苯(106ml,53.0mmol)中的0.5M六甲基二硅氮化钾溶液。混合物在同一温度下搅拌40分钟后加入3-甲基-6-硝基苯甲醛(8.0g,48mmol)在THF(60ml)中的溶液。混合物-10℃搅拌1小时并加入0.2N盐酸溶液(400ml)。混合物用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶桩层析提纯(洗脱剂为15∶1己烷/乙酸乙酯)而得到5.10g题示化合物(65%)。1HNMR(CDCl3)δ7.88(d,1H,J=8.3Hz),7.39(d,1H,J=1.7Hz),7.21(dd,1H,J=17.2,11.2Hz),7.19(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),5.71(dd,1H,J=17.2,1.0Hz),5.46(dd,1H,J=11.2Hz),2.46(s,3H)。
3)2-(3-甲基-6-硝基苯基)乙基丙二酸二乙酯
向60%氢化钠(1.36g,34mmol)的DMF(35ml)悬浮体中加入丙二酸二乙酯(7.00g,43.7mmol)。混合物60℃加热1.5小时,然后冷却到室温,再滴加入3-甲基-6-硝基苯乙烯(4.80g,29.4mmol)的DMF(10ml)溶液。混合物4-50℃下再搅拌4小时后倒入0.1N盐溶液,并用1∶1甲苯/乙酸乙酯萃取,萃取物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为10∶1己烷/乙酸乙酯)而得到2.70g题示化合物(28%)。1HNMR(CDCl3)δ7.89(d,1H,J=8.9Hz),7.16(s,1H),7.15(d,1H,J=8.9Hz),4.22(q,4H,J=7.3Hz),3.42(t,1H,J=7.3Hz),2.94(t,2H,J=7.9Hz),2.41(s,3H),2.25(q,2H,J=7.9Hz),1.29(t,6H,J=7.3Hz)。
4)2-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-6-硝基苯基)乙基丙二酸二乙酯
2-(3-甲基-6-硝基苯基)乙基丙二酸二乙酯(2.7g,8.35mmol),N-溴琥珀酰亚胺(1.63g,9.19mmol)和偶氨双异丁腈(100mg)在四氯化碳(35ml)中的混合物加热回流14小时,同时在反应期间每3小时加入3×50mg AIBN。过滤除去形成的不溶物,将滤液浓缩。剩余物溶于DMF(100ml)后加入邻苯二甲酰亚氨基钾(1.3g,7.02mmol)。混合物4-50℃下搅拌5小时后倒入饱和碳酸氢钠溶液中,再用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为4∶1己烷/乙酸乙酯)而得到580mg题示化合物(15%)。
5)4-(3-叔丁氧羰基氨基甲基-6-硝基苯基)丁酸甲酯
2-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-6-硝基苯基)乙基丙二酸二乙酯(580mg,1.24mmol)在二噁烷(10ml)和浓盐酸(10ml)的混合物中的溶液加热回流30小时后浓缩。剩余的水和盐酸与甲苯共沸蒸馏除去。剩余物溶于甲醇(10ml)中并滴加入亚硫酰(二)氯(2ml)。混合物加热回流2小时并浓缩,剩余的试剂和氯伦氢与甲苯共沸蒸馏除去。剩余物溶于二氯甲烷(150ml)中后加入二碳酸二叔丁酯(11ml,48mmol)和三乙胺(15ml)。混合物室温下搅拌5小时,用乙酸乙酯稀释,再依次用5%硫酸氢钾溶液,水,饱和碳酸氢钠溶液,水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为7∶1-5∶1己烷/乙酸乙酯)而得到8.03g题示化合物(60%)。1HNMR(CDCl3)δ7.90(d,1H,J=8.9Hz),7.26(dd,1H,J=8.9,1.7Hz),7.25(d,1H,J=1.7Hz),4.92~5.13(br,1H),4.36(bd,2H,J=6.3Hz),3.68(s,3H),2.92(t,2H,J=7.3Hz),2.41(t,2H,J=7.3Hz),1.99(5et,2H,J=7.3Hz),1.47(s,9H)。
6)4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-(3-甲氧羰基丙基)苯胺
按类似于实施例9-6)所述的程序进行操作,其中用4-(3-叔丁氧羰基氨基甲基-6-硝基苯基)丁酸甲酯(140mg,0.4mmol),得到题示化合物。1HNMR(CDCl3)δ6.94(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),6.92(d,1H,J=2.0Hz),6.61(d,1H,J=8.3Hz),4.65~4.77(br,1H),4.15(bd,2H,J=5.3Hz),3.77(s,3H),2.50(t,2H,J=7.3Hz),2.40(t,2H,J=7.3Hz),1.90(5et,2H,J=7.3Hz),1.45(s,9H)。
7)(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羧基氨基甲基-o-(3-甲氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例9-7)所述的程序进行操作,其中用4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-(3-甲氧羰基丙基)苯胺(130mg,0.4mmol)和(S)-9-溴-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(136mg,0.4mmol),得到118mg题示化合物(62%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.07(bs,1H),9.37(bs,1H),7.36(bt,1H,J=1.7Hz),7.24~7.31(m,2H),7.17(d,1H,J=2.0Hz),7.07(d,1H,J=2.0Hz),7.02~7.10(m,1H),5.19~5.30(m,1H),4.07(d,2H,J=2.0Hz),3.58(s,3H),3.00~3.20(m,1H),2.89~2.91(dm,1H,J=14.0Hz),2.65~2.70(m,2H),2.32(t,2H,J=7.3Hz),2.08~2.19(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~1.98(m,1H),1.73(5et,2H,J=7.3Hz),1.40(s,9H)。
实施例22
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3-羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3-甲氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(110mg,0.17mmol)在1N氢氧化钠水溶液(1.5ml),THF(1.5ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中的溶液室温搅拌3小时。混合物浓缩至约2ml后用5%硫酸氢钾水溶液酸化。形成的沉淀收集后真空干燥,而得到103mg题示化合物(96%)。
实施例23
(S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(3-羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
室温向(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3-羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(103mg,0.146mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液中加入在1,4-二噁烷(5ml)中的4N氯化氢溶液。混合物室温搅拌20小时后浓缩。剩余固体真空干燥而得到90mg题示化合物(97%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.12(br,1H),11.40~11.90(br,1H),9.51(br,1H),8.05~8.50(br,3H),7.43(d,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=2.0Hz),5.18~5.30(m,1H),3.98(bs,2H),3.03~3.21(m,1H),2.81~2.90(dm,1H,J=14.0Hz),2.50~2.75(m,4H),2.27(t,2H,J=7.3Hz),2.06~2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~1.95(m,1H),1.73(5et,2H,J=7.3Hz)。
实施例24
(5 S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羧基氨基甲基-o-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-d8]喹喔啉-2,3-二酮
1)1-(3-甲基-6-硝基苯基)-1-三甲基甲硅烷氧基乙腈
室温下向3-甲基-6-硝基苯甲醛(4.3g,26.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中在碘化锌(200mg)存在下加入三甲基甲硅烷基氰化物(5.2g,52.0mmol)。混合物室温搅拌2小时后用乙酸乙酯稀释,再用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩而得到7.3g题示化合物。
2)1-(3-甲基-6-硝基苯基)-1-羟基乙酸甲酯
1-(3-甲基-6-硝基苯基)-1-三甲基甲硅垸氧基乙腈(7.3g)在浓盐酸(60ml)中的溶液80℃加热2.5小时后加入甲醇和甲苯的混合溶液。溶剂和氯化氢经共沸蒸发除去。剩余物溶于乙酸乙酯,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩而得到5.80g题示化合物(99%)。1HNMR(CDCl3)δ7.95(d,1H,J=8.3Hz),7.46(d,1H,J=1.7Hz),7.29(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),5.81(s,1H),3.76(s,3H),2.46(s,3H)。
3)1-(3-甲基-6-硝基苯基)-1-乙酰氧基乙酸甲酯
1-(3-甲基-6-硝基苯基)-1-羟基乙酸甲酯(5.70g,25.3mmol),乙酸酐(3.62g,35.5mmol),三乙胺(3.60g,35.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(500mg)在二氯甲烷(50ml)中的混合物室温下搅拌1小时并浓缩。剩余物溶于乙酸乙酯和0.5N盐酸的混合物中,有机层分离后用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用柱层析提纯(洗脱剂为4∶1-3∶1己烷/乙酸乙酯)而得到5.7g题示化合物(84%)。1HNMR(CDCl3)δ7.99(d,1H,J=8.6Hz),7.40(d,1H,J=1.3Hz),7.33(dd,1H,J=8.6,1.3Hz),6.86(s,1H),3.76(s,3H),2.47(s,3H),2.21(s,3H)。
4)1-(3-叠氮基甲基-6-硝基苯基)-1-乙酰氧基乙酸甲酯
1-(3-甲基-6-硝基苯基)-1-乙酰氧基乙酸甲酯(3.5g,13.8mmol),N-溴琥珀酰亚胺(NBS,2.70g,15.2mmol)和偶氨双异丁腈(AIBN,100mg)在四氯化碳(65ml)中的混合物加热回流13小时,同时在反应期间每3小时加入3×50mg AIBN。然后再加入NBS(1.35g,7.6mmol)和AIBN(100mg)并将混合物再加热回流7小时,过滤除去形成的不溶物后将滤液浓缩。剩余物溶于DMF(50ml)后加入叠氮化钠(1.0g,15.4mmol)。混合物再室温搅拌1小时后倒入甲苯,乙酸乙酯和5%碳酸氢钾水溶液的混合物中。有机层分离后用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为5∶1-4∶1己烷/乙酸乙酯)而得到1.97g题示化合物(46%)。1HNMR(CDCl3)δ8.09(d,1H,J=8.3Hz),7.57(d,1H,J=2.0Hz),7.51(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),6.88(s,1H),4.52(s,2H),3.77(s,3H),2.23(s,3H)。
5)4-叔丁氧羰基氢基甲基-2-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯胺
1-(3-叠氮基甲基-6-硝基苯基)-1-乙酰氢基乙酸甲酯(1.9g,6.16mmol)的乙酸乙酯(35ml)溶液在二碳酸二叔丁酯(1.48g,6.78mmol)和10%Pd/C存在下室温于氢大气压下氧化4小时。用硅藻土(celite)过滤除去催化剂,滤液浓缩而得到1.1g题示化合物粗产物。该产物可不经提纯而直接用于下一步骤。1HNMR(CDCl3)δ7.15(d,1H,J=2.0Hz),7.11(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),6.67(d,1H,J=8.3Hz),6.02(s,1H),4.68~4.82(br,1H),4.20(bd,2H,J=5.6Hz),4.10~4.20(br,2H),3.74(s,3H),2.20(s,3H),1.46(s,9H)。
6)(5S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯胺(500mg,1mmol),(S)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(475mg,1.4mmol),三乙胺(0.55ml)和Bop-Cl(360mg,1.4mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物室温搅拌48小时后用乙酸乙酯(200ml)稀释。混合物依次用5%硫酸氢钾溶液,水,1/15磷酸盐缓冲液(pH7.5),水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为0.3%乙酸/乙酸乙酯)而得到340mg题示化合物(50%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.07(bs,1H),9.67(bs,1H),7.44(bt,1H,J=5.6Hz),7.36(d,1H,J=8.9Hz),7.27(d,1H,J=8.9Hz),7.26(s,1H),7.25(d,1H,J=2.0Hz),7.18(d,1H,J=2.0Hz),6.20,6.17(s,1H),5.15~5.28(m,1H),4.11(bd,2H,J=5.6Hz),3.65(s,3H),2.99~3.17(m,1H),2.76~2.90(dm,1H,J=14.0Hz),2.55~2.68(m,2H),2.04~2.20(m,1H),2.11,2.12(s,3H),1.80~1.99(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例25
(5S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
(5S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(310mg,0.46mmol)在1N氢氧化钠水溶液(6ml),THF(5ml)和甲醇(5ml)的混合物中的溶液室温搅拌6小时。混合物浓缩至约6ml后用5%硫酸氢钾水溶液酸化。形成的沉淀收集后干燥而得到276mg题示化合物(97%)。
实施例26
(5S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
室温向(5S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(260mg,0.42mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入在1,4-二噁烷(10ml)中的4N氯化氢溶液。混合物室温搅拌14小时并浓缩。剩余固体用乙醚洗脱并真空干燥而得到240mg题示化合物(100%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.13(br,1H),9.55,9.58(bs,1H),8.25~8.45(br,3H),7.66,7.71(d,1H,J=8.3Hz),7.52(d,1H,J=1.7Hz),7.42(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),7.21(bs,2H),5.28,5.30(s,1H),5.15~5.25(m,1H),3.99(bd,2H,J=5.6Hz),3.01~3.21(m,1H),2.65~2.95(m,3H),2.10~2.20(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~1.95(m,1H)。
实施例27
(5 S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-甲氧羰基-乙酰氧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例9-7)所述的程序进行操作,其中用4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯胺(500mg,1mmol)和(S)-9-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(413mg,1.4mmol),得到275mg题示化合物(43.7%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.08(bs,1H),9.67(bs,1H),7.44(bt,1H,J=5.9Hz),7.36(d,1H,J=8.3Hz),7.26(d,1H,J=8.3Hz),7.22(s,1H),7.11(d,1H,J=2.0Hz),7.03(d,1H,J=2.0Hz),6.20,6.17(s,1H),5.15~5.28(m,1H),4.10(bd,2H,J=5.9Hz),3.65(s,3H),2.98~3.18(m,1H),2.75~2.89(dm,1H,J=14.0Hz),2.56~2 67(m,2H),2.05~2.21(m,1H),2.11,2.12(s,3H),1.80~1.99(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例28
(5S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-羧基-1-羰基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例25所述的程序进行操作,其中用(5S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氢基甲基-o-(1-甲氧羰基-1-乙酰氧基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(260mg,0.41mmol),得到210mg题示化合物(89%)。
实施例29
(5S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
按类似于实施例26所述的程序进行操作,其中用(5S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(1-羧基-1-羟基甲基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(195mg,0.34mmol),得到180mg题示化合物(100%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.14(br,1H),9.54,9.57(bs,1H),8.20~8.45(br,3H),7.66,7.71(d,1H,J=8.3Hz),7.52(d,1H,J=1.7Hz),7.41(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),7.11(bs,2H),5.27,5.30(s,1H),5.15~5.30(m,1H),3.99(bd,2H,J=5.6Hz),3.03~3.20(m,1H),2.60~2.90(m,3H),2.10~2.20(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~1.95(m,1H)。
实施例30
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(叔丁氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮1)3-叔丁氧羰基甲氧基-4-硝基苯基3-甲基-6-硝基苯酚(30.62g,200mmol)和溴代乙酸叔丁酯(46.8g,240mmol)在乙腈(700ml)中的混合物在碳酸钾(69.1g,500mmol)存在下加热回流2小时,过滤分离除去无机物,滤液浓缩。剩余物用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并真空下充分浓缩而得到54.2g题示化合物(定量)。1HNMR(CDCl3)δ7.82(d,1H,J=8.3Hz),6.87(d,1H,J=8.3Hz),6.74(s,1H),4.65(s,2H),2.40(s,3H),1.47(s,9H)。
2)4-叠氮基甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基硝基苯
3-叔丁氧羰基甲氧基-4-硝基甲苯(36.1g,120mmol),N-溴琥珀酰亚胺(21.3g,120mmol)和过氧化苯甲酰(4g)在四氢化碳(500ml)中的混合物加热回流18小时。过滤除去形成的不溶物后将滤液浓缩。剩余物溶于DMF(10ml)后加入叠氮化钠(5.2g,80mmol)。混合物50℃搅拌2小时后倒入盐水中,再用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为9∶1-7∶3己烷/乙酸乙酯)而得到13.4题示化合物(36%)。1HNMR(CDCl3)δ7.89(d,1H,J=8.3Hz),7.01(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),6.93(d,1H,J=1.7Hz),4.70(s,2H),4.43(s,2H),1.48(s,9H)。
3)4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基苯胺
4-叠氮基甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基硝基苯(2.96g,10mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液在二碳酸二叔丁酯(2.40g,11mmol)和10%Pd/C(1g)存在下于室温氢大气压下氢化12小时。用硅藻土(celite)过滤除去催化剂,滤液浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为3∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯)而得到1.75g题示化合物(50%)。1HNMR(CDCl3)δ6.73(dd,1H,J=8.3Hz),6.68(d,1H,J=8.3,1.7Hz),6.66(d,1H,J=8.3Hz),4.65~4.75(br,1H),4.52(s,2H),4.16(d,2H,J=5.6Hz),3.90-4.00(br,2H),1.49(s,9H),1.46(s,9H)。
4)(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(叔丁氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基苯胺(930mg,2.61mmol),(S)-9-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(807mg,2.74mmol),Bop-Cl(770mg,2.99mmol)和三乙胺(2ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物室温下搅拌4天。然后用乙酸乙酯(500ml)稀释该混合物,所得混合物依次用5%硫酸氢钾溶液,水,磷酸盐缓冲液(pH7.5),水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余固体用丙酮-乙酸乙酯重结晶而得到1.04g题示化合物。母液再浓缩后剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为0.3%乙酸/乙酸乙酯)而另外得到360mg题示化合物。得到的题示化合物总量为1.40g(85%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.08(bs,1H),9.30(bs,1H),7.79(d,1H,J=8.3Hz),7.32(bt,1H,J=5.9Hz),7.10(d,1H,J=2.0Hz),7.03(d,1H,J=8.3Hz),6.80(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),6.78(d,1H,J=1.7Hz),5.15~5.25(m,1H),4.64(s,2H),4.05(bd,2H,J=5.9Hz),3.05~3.20(m,1H),2.70~2.88(m,2H),2.55~2.70(bd,1H,J=14.0Hz),2.03~2.20(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~1.95(m,1H),1.43(s,9H),1.39(s,9H)。
实施例31
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(羧基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(叔丁氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.30g)在1,4-二噁烷(50ml)中的4N氯化氢溶液悬浮体室温下搅拌20小时后加入2N盐酸(35ml)。混合物再搅拌1小时并真空浓缩,剩余物用水重结晶而得到900mg题示化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50~13.50(br,1H),12.13(bs,1H),9.44(bs,1H),8.15~8.45(br,3H),8.10(d,1H,J=8.3Hz),7.19(d,1H,J=1.7Hz),7.10(d,1H,J=1.7Hz),7.07(d,1H,J=1.7Hz),7.05(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),5.15~5.30(m,1H),4.73(s,2H),3.95(bd,1H,J=5.3Hz),3.05~3.20(m,1H),2.75~2.88(m,2H),2.63(dd,1H,J=5.3,14Hz),2.09~2.20(dm,1H,J=14Hz),1.80~1.95(m,1H)。
实施例32
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(乙氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(羧甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐(1.50g,2.86mmol),三乙胺(2ml)和二碳酸二叔丁酯(750mg,3.44mmol)在二氯甲烷中的混合物于室温下搅拌6小时后浓缩。向剩余物中加入2%硫酸氢钾水溶液(200ml)并过滤收集形成的沉淀。该沉淀真空干燥后悬浮在二氯甲烷(20ml)中。再加入Bop-Cl(884mg,3.43mmol),乙醇(264mg,5.72mmol)和三乙胺(2.5ml),混合物室温下搅拌20小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%硫酸氢钾溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为5∶1乙酸乙酯/己烷至5∶1乙酸乙酯中0.3%乙酸/己烷)而得到310mg题示化合物(18%)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.90~12.00(br,1H),9.31(bs,1H),7.78(d,1H,J=8.3Hz),7.33(bt,1H,J=5.9Hz),7.10(d,1H,J=2.0Hz),7.03(d,1H,J=8.3Hz),6.81(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),6.80(d,1H,J=1.7Hz),5.18~5.28(m,1H),4.77(bs,2H),4.17(q,2H,J=7.3Hz),4.05(bd,2H,J=6.3Hz),3.02~3.20(m,1H),2.70~2.90(m,2H),2.55~2.70(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.05~2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.78~1.95(m,1H),1.39(s,9H),1.22(t,3H,J=7.3Hz)。
实施例33
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(乙氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(乙氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(150mg)的乙酸乙酯(4ml)悬浮体中加入在1,4-二噁烷(2ml)中的4N氯化氢溶液。混合物室温下搅拌3小时并真空浓缩而得到135mg题示化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.13(bs,1H),12.13(bs,1H),9.42(bs,1H),8.10~8.50(br,3H),7.92(d,1H,J=7.92Hz),7.17(d,1H,J=2.0Hz),7.11(d,1H,J=2.0Hz),7.07(d,1H,J=2.0Hz),7.05(dd,1H,J=7.9,2.0Hz),5.18~5.28(m,1H),4.82(bs,2H),4.18(q,2H,J=7.3Hz),3.95(bd,1H,J=5.0Hz),3.02~3.20(m,1H),2.72~2.89(m,2H),2.64(dd,1H,J=5.0,14Hz),2.05~2.20(dm,1H,J=14Hz),1.80~1.98(m,1H),1.22(t,3H,J=7.3Hz)。
实施例34
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(叔丁氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例18-6)所述的程序进行操作,其中用4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基苯胺(990mg,2.61mmol)和(S)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.06g,3.12mmol),得到总量为1.42g的题示化合物(81%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.04(bs,1H),9.29(bs,1H),7.79(d,1H,J=8.3Hz),7.31(bt,1H,J=5.9Hz),7.22(d,1H,J=1.7Hz),7.16(d,1H,J=1.7Hz),6.80(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),6.78(d,1H,J=8.3Hz),5.18~5.28(m,1H),4.64(s,2H),4.05(bd,2H,J=5.9Hz),3.05~3.20(m,1H),2.70~2.95(m,2H),2.58~2.68(bd,1H,J=14.0Hz),2 08~2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.75~1.90(m,1H),1.43(s,9H),1.39(s,9H)。
实施例35
(S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(羧基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
按类似于实施例31所述的程序进行操作,其中用(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(叔丁氧羰基甲氧基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.35g,2.0mmol),得到997mg题示化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.50~12.50(br,1H),12.11(bs,1H),9.43(bs,1H),8.10-8.40(br,3H),7.92(d,1H,J=8.3Hz),7.21(d,1H,J=1.7Hz),7.18(bs,1H),7.16(d,1H,J=2.0Hz),7.04(d,1H,J=8.3Hz),5.20~5.30(m,1H),4.73(s,2H),3.96(d,1H,J=5.3Hz),3.05~3.20(m,1H),2.73~2.88(m,2H),2.60~2.69(bd,1H,J=14Hz),2.08-2.20(dm,1H,J=14Hz),1.82~1.98(m,1H)。
实施例36
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(4-乙氧羰基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
1)5-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯
5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(35.0g,179mmol),N-溴琥珀酰亚胺(33.5g,188mmol)和偶氮双异丁腈(500mg)在四氯化碳(450ml)中的混合物加热回流14小时。过滤除去形成的不溶物,将滤液浓缩。剩余物溶于DMF(300ml)后加入邻苯二甲酰亚氨基钾(19.41g,45mmol)。混合物50℃下搅拌2小时后倒入盐水中,再用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(用4∶1至2∶1己烷/乙酸乙酯)而得到20.0g题示化合物(33%)。1HNMR(CDCl3)δ7.85~7.92(m,3H),7.73~7.80(m,3H),7.68(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),4.92(s,2H),3.91(s,3H)。
2)5-氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐
5-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(10.0g,29.4mmol)在1,4-二噁烷(50ml)和浓盐酸(50ml)的混合物中的溶液加热回流25小时后真空浓缩。剩余物用甲苯/乙酸乙酯的混合物洗涤后真空干燥而得到8.16g固体。该剩余固体溶于甲醇(100ml)中并缓慢加入亚硫酰(二)氯(12ml)。混合物加热回流1小时后浓缩。剩余固体分散在甲苯中,过滤收集后在真空中干燥而得到6.60g题示化合物(91%)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.40~9.90(br,3H),8.15(d,1H,J=8.3Hz),8.02(d,1H,J=2.0Hz),7.95(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),4.20(bs,2H),3.87(s,3H)。
3)5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯
5-氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐(6.50g,26.4mmol),二碳酸二叔丁酯(6.8g,31.1mmol)和三乙胺(8ml)在二氯甲烷(150ml)中的混合物室温下搅拌5小时。浓缩后剩余物在乙酸乙酯和5%硫酸氢钾水溶液之间分配,有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液,水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为6∶1-3∶1己烷/乙酸乙酯)而得到7.6g题示化合物(93%)。1HNMR(CDCl3)δ7.91(d,1H,J=8.6Hz),7.61(d,1H,J=2.0Hz),7.54(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),4.90~5.12(br,1H),4.41(bd,1H,J=5.9Hz),3.92(s,3H),1.46(s,9H)。
4)5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯甲醇
1.5小时内回流条件下向5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(2.0g,6.45mmol)和氢硼化钠(740mg,19.56mmol)的THF(11ml)溶液中滴加入甲醇(1.5ml)。加料结束后用5%硫酸氢钾水溶液使过量试剂分解。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤后用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为3∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯)而得到1.16g题示化合物(64%)。1HNMR(CDCl3)δ8.09(d,1H,J=8.3Hz),7.65(d,1H,J=2.0Hz),7.38(dd.1H,J=8.3,2.0Hz),4.95~5.15(br,1H),4.98(d,2H,J=6.3Hz),4.41(d,2H,J=5.9Hz),2.65(t,1H,J=6.3Hz),1.47(s,9H)。
5)5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯甲醛
2-硝基-5-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲醇(700mg,2.48mmol)和氧化锰(7.0g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物室温下搅拌5小时。用硅藻土(celite)过滤除去试剂,然后将滤液浓缩而得到580mg题示化合物(84%)。1HNMR(CDCl3)δ10.43(s,1H),8.11(d,1H,J=8.6Hz),7.83(d,1H,J=2.0Hz),7.68(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),5.05~5.25(br,1H),4.45(bd,2H,J=5.9Hz),1.47(s,9H)。
6)5-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯基)戊-4-烯酸乙酯
-78℃向3-乙氧羰基丙基三苯基溴化鏻(940mg,2.05mmol)的THF(7ml)悬浮体中加入0.5N六甲基二硅氮化钾(4ml,2.0mmol)溶液。混合物-78℃搅拌1小时后缓慢加入5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯甲醛(580mg,2.07mmol)的THF(10ml)溶液。让混合物放置回到室温后倒入1%硫酸氢钾水溶液(100ml),并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤后用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为3∶1己烷/乙酸乙酯)而得到590mg题示化合物(78%),为顺式和反式异构体的3∶1混合物。顺式异构体:1HNMR(CDCl3)δ8.02(d,1H,J=8.3Hz),7.33(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),7.29(d,1H,J=2.0Hz),6.76(d,1H,J=11.5Hz),5.80(dt,1H,J=11.5,7.0Hz),5.08~5.22(br,1H),4.39(bd,2H,J=6.6Hz),4.11(q,2H,J=7.3Hz),2.30~2.65(m,4H),1.46(s,9H),1.24(t,3H,J=7.3Hz)。反式异构体:1HNMR(CDCl3)δ7.89(d,1H,J=8.6Hz),7.44(d,1H,J=2.0Hz),7.27(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),6.92(d,1H,J=17.2Hz),6.23(dt,1H,J=17.2,7.0Hz),4.90~5.10(br,1H),4.37(bd,2H,J=6.6Hz),4.17(q,2H,J=7.3Hz),2.30~2.65(m,4H),1.46(s,9H),1.27(t,3H,J=7.3Hz)。
7)2-(4-乙氧羰基丁基)-4-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺
5-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯基)戊-4-烯酸乙酯(560mg,1.48mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液在氧化铂(100mg)存在下于室温氢大气压下氢化2.5小时。混合物经过硅藻土(celite)过滤,然后将滤液浓缩而得到560mg题示化合物(100%)。1HNMR(CDCl3)δ6.90~7.00(m,2H),6.62(d,1H,J=8.6Hz),4.60~4.80(br,1H),4.17(bd,2H,J=8.6Hz),4.13(q,2H,J=7.3Hz),3.30~3.88(br,2H),2.49(t,2H,J=7.3Hz),2.35(t,2H,J=7.3Hz),1.58~1.80(m,4H),1.49(s,9H),1.26(t,3H,J=7.3Hz)。
8)(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(4-乙氧羰基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例18-6)所述的程序进行操作,其中用2-(4-乙氧羰基丁基)-4-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺(256mg,0.73mmol)和(S)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(297mg,0.88mmol)经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为0.3%乙酸/乙酸乙酯)后得到365mg题示化合物(74%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.08(bs,1H),9.37(bs,1H),7.37(bt,1H,J=5.3Hz),7.25(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),7.24(d,1H,J=2.0Hz),7.17(d,1H,J=2.0Hz),7.03(d,1H,J=8.3Hz),5.18~5.30(m,1H),4.05(bd,2H,J=5.3Hz),4.03(q,2H,J=7.3Hz),3.05~3.21(m,1H),2.80~2.90(dm,1H,J=14Hz),2.51~2.69(m,4H),2.30(t,2H,J=7.3Hz),2.05~2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~1.98(m,1H),1.40~1.65(m,4H),1.39(s,9H),1.16(t,3H,J=7.3Hz)。
实施例37
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(4-羧基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例10所述的程序进行操作,其中用(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(4-乙氧羰基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(300mg,0.446mmol),得到题示化合物(定量)。
实施例38
(S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(4-羧基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
按类似于实施例11所述的程序进行操作,其中用(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(4-羧基丁基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(0.446mmol),得到250mg题示化合物(97%)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.0~13.0(br,2H),9.53(bs,1H),7.80~8.80(br,3H),7.40(d,1H,J=8.3Hz),7.32(d,1H,J=2.0Hz),7.27(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),7.25(d,1H,J=2.0Hz),7.19(d,1H,J=2.3Hz),5.20~5.30(m,1H),3.98(bs,2H),3.05~3.22(m,1H),2.80~2.91(dm,1H,J=14.0Hz),2.52~2.80(m,4H),2.24(t,2H,J=7.3Hz),2.06~2.16(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~1.98(m,1H),1.42~1.62(m,4H)。
实施例39
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二乙氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
1)3-叔丁氧羰基氨基甲基-5-硝基苯乙烯
-78℃向甲基三苯基溴化鏻(4.1g,11.5mmol)的THF(40ml)悬浮体中加入甲苯中的0.5N六甲基二硅氮化钾(24ml,12mmol)。混合物-78℃搅拌3小时后缓慢加入5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯甲醛(3.2g,11.4mmol)的THF(40ml)溶液。让混合物放置回到室温后倒入2%硫酸氢钾水溶液(250ml)并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为7∶1-5∶1己烷/乙酸乙酯)而得到2.4g题示化合物(76%)。1HNMR(CDCl3)δ7.93(d,1H,J=8.3Hz),7.50(d,1H,J=2.0Hz),7.32(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),7.19(dd,1H,J=17.2,11.2Hz),5.73(dd,1H,J=17.2,1.0Hz),5.49(dd,1H,J=11.2,1.0Hz),4.90-5.11(br,1H),4.39(bd,2H,J=5.9Hz),1.47(s,9H)。
2)4-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯基)-2-乙氧羰基丁酸乙酯
室温向60%氢化钠(757mg,18.9mmol)的DMF(80ml)悬浮体中缓慢加入丙二酸二乙酯(7.6g,47.3mmol)。混合物40-50℃下搅拌2小时后缓慢加入3-叔丁氧羰基氨基甲基-5-硝基苯乙烯(2.4g,8.6mmol)的DMF(20ml)溶液。让混合物放置回到室温后倒入2%硫酸氢钾水溶液(500ml),再用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为8∶1-3∶1己烷/乙酸乙酯)而得到3.24g题示化合物(86%)。1HNMR(CDCl3)δ7.93(d,1H,J=8.3Hz),7.28(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),7.26(d,1H,J=2.9Hz),4.90-5.10(br,1H),4.36(bd,2H,J=6.3Hz),4.22(q,4H,J=6.9Hz),3.41(t,1H,J=7.3Hz),2.94(t,2H,J=7.6Hz),2.25(dt,2H,J=7.3,7.6Hz),1.47(s,9H),1.29(t,6H,J=6.9Hz)。
3)2-(3,3-二乙氧羰基丙基)-4-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺
4-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯基)-2-乙氧羰基丁酸乙酯(3.2g,7.3mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液于室温氢大气压下用钯/炭(500mg)氢化2.5小时,混合物经过硅藻土(celite)过滤,然后将滤液浓缩,而得到2.8g题示化合物(94%)。1HNMR(CDCl3)δ6.96(dd,1H,J=7.9,2.0Hz),6.93(d,1H,J=2.0Hz),6.63(d,1H,J=7.9Hz),4.58~4.80(br,1H),4.30~4.60(br,2H),4.22(q,4H,J=7.3Hz),4.16(bd,2H,J=5.9Hz),3.41(t,1H,J=7.3Hz),2.53(dt,2H,J=7.6Hz),2.12(q,2H,J=7.3Hz),1.45(s,9H),1.28(t,6H,J=6.9Hz)。
4)(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二乙氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例18-6)所述的程序进行操作,其中用2-(3,3-二乙氧羰基丙基)-4-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺(559mg,1.37mmol)和(S)-9-氯-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(445mg,1.51mmol),经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为0.3%乙酸/乙酸乙酯)而得到735mg题示化合物(78%)1HNMR(DMSO-d6)δ11.80~12.30(br,1H),9.41(bs,1H),7.39(bt,1H,J=6.3Hz),7.25(d,1H,J=8.3Hz),7.10(d,1H,J=2.0Hz),7.09(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),7.07(d,1H,J=2.0Hz),7.04(d,1H,J=2.0Hz),5.15~5.28(m,1H),4.13(q,4H,J=7.3Hz),4.08(bd,2H,J=6.3Hz),3.47(t,1H,J=7.3Hz),3.02~3.18(m,1H),2.76~2.88(dm,1H,J=14.0Hz),2.48~2.67(m,4H),2.06~2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.75~1.98(m,3H),1.40(s,9H),1.18(t,6H,J=7.3Hz)。
实施例40
(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例10所述的程序进行操作,其中用(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二乙氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(700mg,1.02mmol),得到题示化合物(定量)。
实施例41
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
按类似于实施例11所述的程序进行操作,其中用(S)-9-氯-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.02mmol),得到530mg题示化合物(96%)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50~13.50(br,2H),12.15(bs,1H),9.56(bs,1H),8.10-8.40(br,3H),7.41(d,1H,J=8.3Hz),7.33(d,1H,J=2.0Hz),7.30(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),7.12(d,1H,J=2.0Hz),7.08(d,1H,J=2.0Hz),5.15~5.30(m,1H),3.90~4.02(m,2H),3.29(t,1H,J=7.3Hz),3.03~3.20(m,1H),2.80~2.90(dm,1H,J=14.0Hz),2.50~2.70(m,4H),2.03~2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.78~1.98(m,3H)。
实施例42
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(3-羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
(S)-9-氯-5-[p-氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐(550mg,0.98mmol)在乙酸(300ml)中的悬浮体加热回流5小时。向混合物中加入0.5N盐酸,再真空除去溶剂。剩余固体用水重结晶而得到450mg题示化合物(89%)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.50~12.50(br,1H),12.17(bs,1H),9.57(bs,1H),8.10~8.50(br,3H),7.42(d,1H,J=8.3Hz),7.33(d,1H,J=2.0Hz),7.30(dd,1H,J=8.3, 2.0Hz),7.12(d,1H,J=2.0Hz),7.09(d,1H,J=2.0Hz),5.18~5.30(m,1H),3.97(bs,2H),3.05~3.25(m,1H),2.80~2.91(dm,1H,J=14.0Hz),2.50~2.80(m,4H),2.27(t,2H,J=7.3Hz),2.05~2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.82~1.98(m,1H),1.74(5et,2H,J=7.3Hz)。
实施例43
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(33-二乙氧羰基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例18-6)所述的程序进行操作,其中用2-(3,3-二乙氧羰基丙基)-4-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺(1.5g,3.67mmol)和(S)-9-溴-5-羧甲基-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.37g,4.04mmol),经硅胶柱层析提纯(洗脱剂为0.3%乙酸/乙酸乙酯)而得到1.60g题示化合物(60%)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.00~13.00(br,1H),9.41(bs,1H),7.39(bt,1H,J=6.3Hz),7.25(d,1H,J=8.3Hz),7.19(d,1H,J=2.0Hz),7.16(d,1H,J=2.0Hz),7.07(d,1H,J=2.0Hz),7.06(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),5.18~5.30(m,1H),4.13(q.4H,J=7.3Hz),4.08(bd,2H,J=5.6Hz),3.47(t,1H,J=7.6Hz),3.02~3.20(m,1H),2.78~2.90(dm,1H,J=14.0Hz),2.50~2.70(m,4H),2.07-2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.80~2.00(m,3H),1.40(s,9H),1.18(t,6H,J=7.3Hz)。
实施例44
(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮
按类似于实施例10所述的程序进行操作,其中用(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羧基氨基甲基-o-(3,3-二乙氧羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(1.50g,2.06mmol),得到题示化合物(定量)。
实施例45
(S)-9-溴-5-[p-氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮盐酸盐
按类似于实施例11所述的程序进行操作,其中用(S)-9-溴-5-[p-叔丁氧羰基氨基甲基-o-(3,3-二羧基丙基)苯基氨基甲酰基甲基]-6,7-二氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-2,3-二酮(2.06mmol),得到1.45g题示化合物(定量)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.00~13.00(br,2H),12.14(bs,1H),9.55(bs,1H),8.15~8.40(br,3H),7.40(d,1H,J=7.9Hz),7.33(d,1H,J=2.0Hz),7.30(dd,1H,J=7.9,2.0Hz),7.24(d,1H,J=2.0Hz),7.20(d,1H,J=2.0Hz),5.18~5.30(m,1H),3.98(m,2H),3.29(t,1H,J=7.3Hz),3.04~3.21(m,1H),2.80~2.91(dm,1H,J=14.0Hz),2.50~2.70(T,4H),2.05~2.18(dm,1H,J=14.0Hz),1.75~2.00(m,3H)。
Claims (15)
2.如权利要求1的化合物,其中X为卤素。
3.如权利要求2的化合物,其中G为-CONR2-。
4.如权利要求3的化合物,其中R2为氢。
5.如权利要求4的化合物,其中R1为氢。
6.如权利要求5的化合物,其中Z为亚甲基。
7.如权利要求6的化合物,其中E选自-NH2和-NHC(=NH)NH2。
8.如权利要求7的化合物,其中J选自-COOH和-COOR3J,其中R3J为烷基,环烷基,烯基,芳烷基,取代的芳烷基或环烷基烷基。
9.如权利要求8的化合物,其中Y选自单键,亚甲基,二亚甲基,三亚甲基和-OCH2-。
10.如权利要求1的化合物,其中X为烷基,卤素,氰基,三氟甲基或硝基;G为式-CONR2-基团,而Y为单键,亚烷基或亚烯基。
11.一种药物组合物,其中包括有效量的权利要求1的化合物或其药用盐作为活性成分,以及药用载体或稀释剂。
12.权利要求1-10中任一权利要求的化合物或其药用盐在制备减轻由局部缺血或缺氧引起的中枢神经系统损伤的药物中的应用。
13.权利要求1-10中任一权利要求的化合物或其药用盐在制备治疗和或预防神经变性病症的药物中的应用。
14.权利要求1-10中任一权利要求的化合物或其药用盐在制备止痛、抗抑郁、抗焦虑和抗精神分裂药物中的应用。
15.权利要求1-10中任一权利要求的化合物或其药用盐在制备治疗谷氨酸和/或甘氨酸过量释放引起的疾病的药物中的应用。
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