CN1068817A

CN1068817A - 吲哚类衍生物

Info

Publication number: CN1068817A
Application number: CN92108665A
Authority: CN
Inventors: J·布拉格; K·库珀; P·L·施帕戈
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1992-07-24
Publication date: 1993-02-10
Also published as: EP0598754A1; WO1993002051A1; IE922386A1; FI940311A0; AU2327192A; WO1993002050A1; EP0598750A1; CA2112689A1; CN1068816A; IL102544A0; ZA925546B; HU9400199D0; AU2327092A; AU655662B2; NO940237L; CZ13694A3; FI940310A0; PT100718A; NO940237D0; MX9204342A

Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其可药用的盐，以及含有这些化合物的药物组合物，这些化合物的制备方法及其用途。式(I)中X、Y、R和R¹-R¹⁰如说明书中所定义。

Description

本发明涉及具有抑制甾类5α-还原酶活性的吲哚衍生物。

更具体地，本发明涉及吲哚类化合物，它们的制备及其作为睾酮-5α-还原酶抑制剂的应用。

雄性激素类甾族激素，包括睾酮，它引起雄性和雌性在身体特征上的差异。在所有产生雄性激素的器官中，睾丸产生这类激素的量最大。在体内过量产生这类激素会导致许多不良的身体现象和疾病状态，如普通粉刺、脱发、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺肥大和男性型秃发。

由睾丸分泌的主要的雄性激素是睾酮，它是存在于雄性血浆中的主要的雄性激素。在某些器官如前列腺和皮脂腺中，雄性激素活性的主要介质是5α-还原的雄性激素。因此，睾酮是5α-二氢睾酮的前激素，后者是通过睾酮5α-还原酶的作用在上述器官中形成的。因此，在许多疾病状态中高水平的二氢睾酮的存在已使人们的注意力集中在睾酮5α-还原酶抑制剂的合成上。

睾酮5α-还原酶抑制剂也可用于治疗人的前列腺癌。

EP-A-0458207公开了某些吲哚衍生物，它们具有抑制睾酮5α-还原酶的活性。

本发明提供了下式化合物及其可药用的盐：

式中，X为O、NH、N（C₁-C₄）烷基、C₁-C₄亚烷基、C₂-C₄亚烯基或C₂-C₄亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或亚炔基可任意地被C₁-C₄烷基或芳基取代;

Y为被C₁-C₆烷基任意取代的C₁-C₆亚烷基;

R为H、OH、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基;

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、OH、卤素和CF₃;

R⁶、R⁷和R⁸之一为C₁-C₁₅烷基或式-Z（C₁-C₁₅烷基）、-Z（芳基）或-Z（C₃-C₇环烷基）的基团，所述的烷基可任意地被O、S（O）_q、NH或N（C₁-C₆烷基）间断，并且所述烷基和所述-Z（C₁-C₁₅烷基）基团中的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z（芳基）的基团取代，R⁶、R⁷和R⁸中的余者以及R⁵和R⁹各自独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素和卤代（C₁-C₄烷基）;

R¹⁰是COOH、COOR¹¹或CONR¹²R¹³;

R¹¹是生物不稳定的成酯基团;

R¹²和R¹³各自独立地选自H和C₁-C₄烷基;

Z为O、S（O）_q、NH或N（C₁-C₆烷基）;

q为0、1或2;及

在X、R⁶、R⁷和R⁸的定义中所用的“芳基”是指被下述基团任意地取代的苯基：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、OH、卤素、CF₃、卤代（C₁-C₆烷基）、硝基、氨基、C₂-C₆链烷酰氨基、C₂-C₆链烷酰基或苯基。

含有三个或多个碳原子的烷基、卤代烷基、链烯基和烷氧基及含有四个或多个碳原子的链烷酰氨基和链烷酰基可以是直链或支链的。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“生物不稳定的成酯基团”在药物化学中的意义为形成酯的基团，这种酯在体内很容易裂解释放出R¹⁰为COOH的式（Ⅰ）的相应的酸。许多这类酯基是已知的，例如，在青霉素领域或在血管紧张肽转化酶（ACE）抑制剂抗高血压剂的情形中。

R¹⁰为CO₂（C₁-C₆烷基）的式（Ⅰ）的酯本身是甾类5α-还原酶抑制剂，但是，通常当R¹⁰为COOR¹¹时，这类化合物用作前药以便在口服之后在体内提供R¹⁰为COOH的式（Ⅰ）化合物。这些酯也可用作制备R¹⁰为COOH的式（Ⅰ）化合物的中间体。

可以通过在体外或体内的常规的酶水解研究来评估任何特定的成酯基团对此应用的适宜性。

合适的生物不稳定的成酯基团的实例有：烷基（如C₁-C₆烷基）、链烷酰氧基烷基（包括其烷基、环烷基或芳基取代的衍生物）、芳基羰氧基烷基（包括其芳基取代的衍生物）、芳基、芳烷基、2， 3-二氢化茚基和卤代烷基：其中链烷酰基具有2至8个碳原子，烷基具有1至8个碳原子，它们可以是直链或支链的，芳基为苯基或萘基，二者都可以被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素任意地取代。

除了C₁-C₆烷基，其它生物不稳定的成酯基团的具体实例有：苄基、1-（2，2-二乙基丁酰氧基）乙基、2-乙基丙酰氧基甲基、1-（2-乙基丙酰氧基）乙基、1-（2，4-二甲基苯甲酰氧基）乙基、α-苯甲酰氧基苄基、1-（苯甲酰氧基）乙基、2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基、1-（2，4，6-三甲基苯甲酰氧基）乙基、新戊酰氧基甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基和2，3-二氢化茚-5-基。

式（Ⅰ）化合物的可药用的盐是其酸加成盐及其碱盐。

合适的酸加成盐是由可形成无毒盐的酸形成的，实例有：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

合适的碱盐是由可形成无毒盐的碱形成的，实例有：铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。

关于合适的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19（1977）。

在上述与本发明有关的定义中：

优选地，X为O、NH、C₁-C₄亚烷基或C₂-C₄亚烯基。

更优选地，X为O、NH、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基。

最优选地，X为亚甲基。

优选地，Y为C₁-C₆亚烷基。

最优选地，Y为亚丙基。

优选地，R为H或C₁-C₄烷基。

最优选地，R为H。

优选地，R¹、R²、R³和R⁴各为H。

优选地，R⁶、R⁷和R⁸之一为-O（C₁-C₁₅烷基），所述的-O（C₁-C₁₅烷基）中的烷基可任意地被芳基取代，R⁶、R⁷和R⁸中的余者以及R⁵和R⁹各为H。

更优选地，R⁶、R⁷和R⁸之一为-OCH₂（芳基）或-OCH₂（C₁-C₄烷基）（芳基），R⁶、R⁷和R⁸中的余者以及R⁵和R⁹各为H。

最优选地，R⁷为-OCH₂（CH₃）（芳基），R⁵、R⁶、R⁸和R⁹各为H。

优选地，R¹⁰为COOH或COOR¹¹。

最优选地，R¹⁰为COOH。

优选地，R¹¹为C₁-C₆烷基。

最优选地，R¹¹为乙基。

优选地，Z为O。

优选地，“芳基”是指被1至3个取代基任意取代的苯基，更优选地，是指被1或2个取代基任意取代的苯基，最优选地，是指被一个取代基任意取代的苯基。

在本发明的优选方面;“芳基”是指被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、CF₃、硝基或苯基任意取代的苯基;更优选地，是指被正丙基、异丁基、甲氧基、氯、CF₃、硝基或苯基任意取代的苯基;更为优选地，也是指苯基、4-正丙基苯基、4-异丁基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基或4-苯基苯基;最优选地，是指4-异丁基苯基。

式（Ⅰ）化合物可以含有一个或多个不对称碳原子和/或一个或多个链烯基，因此，它可以两种或多种立体异构体形式存在。本发明包括式（Ⅰ）化合物的单个的立体异构体及其混合物。非对映异构体或顺反异构体的分离可以通过常规方法进行，例如，通过对式（Ⅰ）化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构的混合物进行分级结晶、层析或HPLC层析。式（Ⅰ）化合物的单个的对映体也可以由相应的旋光纯中间体来制备，或通过拆分来得到，如用合适的手性载体通过对外消旋体进行HPLC层析，或通过非对映异构体盐的分级结晶来得到，该非对映异构体盐是通过外消旋体与合适的旋光酸或碱反应而形成的。

特别优选的式（Ⅰ）化合物的实例是：

（R，S）-4-（3-〔4-（1-〔4-（2-甲基丙基）苯基〕乙氧基）苯乙酰基〕吲哚-1-基）丁酸，

（S）-4-（3-〔4-（1-〔4-〔2-甲基丙基）苯基〕乙氧基）苯乙酰基〕吲哚-1-基）丁酸，

及其可药用的盐。

本发明提供的式（Ⅰ）化合物可以通过下列方法制备：

1）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过下式酯的裂解来制备，

其中R¹⁴为合适的成酯基团，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义。

可被裂解生成相应的羧酸的许多合适的成酯基团为技术人员已知，参见，如T.W.Greene和P.G.Wuts的“有机合成中的保护基”，Wiley-Interscience（第2版，1991）。

当R¹⁴为可通过水解而除去的成酯基团，如C₁-C₆烷基或如前面所定义的供选择的生物不稳定的成酯基团时（即R¹⁰为COOR¹¹的式（Ⅰ）化合物），水解可以在酸性或碱性条件下进行，例如，用适宜的无机酸或适宜的无机碱的水溶液。水解优选在碱性条件下进行。

在一个典型的方法中，将式（Ⅱ）的酯在适宜的有机助溶剂如四氢呋喃或C₁-C₄链烷醇如甲醇的存在下，用适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液处理。通常，水解在室温至回流温度下进行，优选在室温下进行。得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。

当R¹⁴为可通过还原而除去的成酯基团如苄基时，还原可以通过用如钯/炭为催化剂催化氢化来进行。

2）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过水解其中R¹⁰为CONR¹²R¹³，X、Y、R、R¹～R⁹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义的式（Ⅰ）化合物来制备。

水解在室温至回流温度下，在酸性或碱性条件下进行，例如，用适宜的无机酸如盐酸或硫酸或适宜的无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。当使用碱性水解条件时，得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。

3）式（Ⅰ）化合物（R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过下式化合物的水解来制备。

其中X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义，R¹⁵为H或C₁-C₄烷基。

水解在室温至回流温度下，在酸性或碱性条件下进行，例如，用适宜的酸如盐酸或醋酸或适宜的无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。当使用碱性水解条件时，得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。

4）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过下式化合物的水解来制备，

其中X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义。

水解在室温至回流温度下，在酸性或碱性条件下进行，例如，用适宜的酸如盐酸或硫酸或适宜的无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。当使用碱性水解条件时，任意地可以存在过氧化氢，而且得到的产物也为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。

5）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过下式化合物的酸性水解来制备，

其中X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义，R¹⁶和R¹⁷一起代表亚乙基，所说的亚乙基可以被苯基或C₁-C₄烷基（优选甲基）任意取代。优选地，R¹⁶和R¹⁷一起代表-CH₂C（CH₃）₂-。

水解可以用适宜的酸如盐酸的水溶液，在室温至回流温度下进行。

6）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为CONH₂，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（Ⅳ）化合物（其中X、 Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）的部分水解来制备。水解可以用浓硫酸在0℃至室温下进行。

7）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOR¹¹，X、Y、R、R¹～R⁹和R¹¹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式R¹¹OH的醇（其中R¹¹如前面对此方法所定义）与式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）进行酯化反应来制备。

该反应可以在经典的酯化条件下进行，如用过量的醇并用酸催化，例如用硫酸或对甲苯磺酸，在室温至回流温度下进行。反应过程中产生的水可以通过共沸蒸馏而除去，或通过使用脱水剂或分子筛而除去。

酯化也可以通过酸与醇在脱水剂存在下发生反应来进行，脱水剂有如二环己基碳二亚胺或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦（参见O.Mitsunobu，Synthesis.1981，1）。

或者，酯化可如下进行，即首先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，接着使活性酯或酰咪唑与式R¹¹OH醇就地反应。活性酯可以通过羧酸与1-羟基苯并三唑在合适的脱水剂如1-（3-N，N-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在室温下进行反应来形成。酰咪唑可以通过羧酸与1，1′-羰基二咪唑在合适的溶剂如二氯甲烷中在室温下进行反应来形成。

8）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOR¹¹，X、Y、R、R¹～R⁹和R¹¹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过下式化合物与式R¹¹OH的醇（其中R¹¹如前面对此方法所定义）反应进行制备，

其中，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义，Z¹为合适的离去基团，如氯或溴。

该反应在酸接受体如吡啶的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下进行。

9）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOR¹¹，X、Y、R、R¹～R⁹和R¹¹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）的碱盐（即羧酸盐碱盐）与式R¹¹Z²化合物（其中R¹¹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义，Z²为合适的离去基团，如卤素，优选溴或碘，或对甲苯磺酰氧基）反应来制备。

优选的用于该方法的式（Ⅰ）化合物的碱盐为钠盐和钾盐。该反应在合适的溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在室温至回流温度下进行。

10）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为CONR¹²R¹³，X、Y、R、R¹～R⁹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）与式R¹²R¹³NH的胺（其中R¹²和R¹³如前面对该方法所定义）在脱水剂如二环己基碳二亚胺的存在下反应来制备。该反应可以在合适的有机溶剂如二氯甲烷中，在室温至回流温度下进行。

或者，该反应可以如下进行，即首先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，接着使活性酯或酯咪唑与式R¹²R¹³NH的胺就地反应。用于制备活性酯或酰咪唑的合适的方法已描述在方法（7）中。

11）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为CONR¹²R¹³，X、Y、R、R¹～R⁹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（Ⅵ）化合物（其中X、Y、R、R¹～R⁹和Z¹如前面对式（Ⅵ）化合物所定义）与式R¹²R¹³NH的胺（其中R¹²和R¹³如前面对该方法所定义）反应来制备。该反应可在酸接受体如吡啶的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下进行。

12）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为CONR¹²R¹³，X、Y、R、R¹～R⁹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（Ⅱ）化合物与式R¹²R¹³NH的胺（其中R¹²和R¹³如前面对此方法所定义）反应来制备，在式（Ⅱ）中，R¹⁴为合适的成酯基团如C₁-C₆烷基或是供选择的如上所定义的生物不稳定的成酯基团（即R¹⁰为COOR¹¹的式（Ⅰ）化合物），或是对硝基苯基，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义。该反应可以在合适的溶剂如C₁-C₄链烷醇中，在室温至回流温度下进行。该反应通常用过量的胺并在封闭反应器中进行。

13）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH或CONR¹²R¹³，X为C₁-C₄亚烷基、C₂-C₄亚烯基、C₂-C₄亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可任意地被C₁-C₄烷基或芳基取代，Y、R、R¹～R⁹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过下式化合物的酸性水解来制备，

其中X、Y、R和R¹～R⁹如前面对此方法所定义，R¹⁸和R¹⁹各自为C₁-C₄烷基，或一起代表C₂-C₃亚烷基，所述亚烷基可被C₁-C₄烷基任意取代，R²⁰为-OH、-OR²¹（其中R²¹是可通过水解而除去的合适的成酯基团，如C₁-C₆烷基或供选择的如上所定义的生物不稳定的成酯基团）、或NR¹²R¹³（其中R¹²和R¹³如前面对该方法所定义）。水解可以用合适的酸如盐酸或对甲苯磺酸在水存在下进行。

式（Ⅶ）化合物如下制备，即通过式（Ⅷ）化合物（其中X、R和R¹～R⁹如前面对此方法所定义）与相应的醇在酸性条件下发生反应，首先形成相应的缩酮（例如，参见T.W.Greene和P.G.Wuts“有机合成中的保护基”，Wiley-Interscience（第2版，1981）），然后按照与方法（14）中所述的对式（Ⅷ）化合物的烷基化的方法类似的方法，将此缩酮N-烷基化。

14）所有的式（Ⅰ）化合物（其中X、Y、R和R¹～R¹⁰如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）都可以通过下式化合物（其中X、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）的碱盐（即N-去质子形式）与式Z³-Y-COOR²²或Z³-Y-CONR¹²R¹³的化合物或与式Z³-Y-COOH化合物的碱盐（若合适）的烷基化作用来制备，其中Y、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义，Z³为离去基团，例如，卤素，优选氯、溴或碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，R²²是前面对R¹¹定义的生物不稳定的成酯基团，优选的式Z³-Y-COOH化合物的碱盐是碱金属和碱土金属盐，例如，钠和钾盐。优选的式（Ⅷ）化合物的碱盐是碱金属盐，例如，钠和钾盐。

该反应如下进行：用合适的碱如氢化钠使式（Ⅷ）化合物先去质子化，然后将所得阴离子与式Z³-Y-COOR²²、Z³-Y-CONR¹²R¹³化合物或与式Z³-Y-COOH化合物的碱盐（若需要）反应。反应可以在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0℃至回流温度并且优选在约室温下进行。反应也可以用碳酸钾作为碱，在2-丁酮溶剂中，在大约溶剂的回流温度下进行。

或者，该反应可以在相转移条件下进行，其中合适的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

当需要R¹⁰为COOH的式（Ⅰ）化合物时，得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。

15）所有式（Ⅰ）化合物（其中X为C₁-C₄亚烷基、C₂-C₄亚烯基或C₂-C₄亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基和亚炔基可任意地被C₁-C₄烷基或芳基取代，Y、R和R¹～R¹⁰如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）的制备都可以通过下式吲哚

或当R为OH时，其碱盐，或下式吲哚的碱盐

其中Y、R和R¹～R⁴如前面对式（Ⅰ）化合物所定义，R²³为OR²⁴或NR¹²R¹³，其中R²⁴为如上对R¹¹所述的生物不稳定的成酯基团，R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义，

与下式化合物进行酰化反应来进行，

其中X和R⁵～R⁹如前面对此方法所定义，Z⁴为离去基团，例如卤素，优选氯，并且，当R不是OH时酰化反应在路易斯酸存在下进行，而当R是OH时酰化反应可任选地在路易斯酸存在下进行。合适的路易斯酸包括氯化铝和氯化二乙基铝。

该反应可以在合适的溶剂如甲苯中，在室温至回流温度下进行。

优选的式（Ⅹ）吲哚的碱盐是碱金属和碱土金属盐，例如钠和钾盐。

当需要R为OH的式（Ⅰ）化合物时，式（Ⅸ）和（Ⅹ）化合物必须为烯醇盐形式。因此，其中R为OH的式（Ⅸ）吲哚或其中R为OH的式（Ⅹ）吲哚的碱盐应当先用一当量合适的碱如氢氧化钙处理，形成烯醇盐，然后任选地在路易斯酸存在下将此烯醇盐用式（Ⅺ）化合物酰化。在后处理步骤中引入酸化步骤则得到其中R为OH的式（Ⅰ）化合物。

16）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X为O、NH、N（C₁-C₄烷基）或C₁-C₄亚烷基，所述亚烷基可任意地被C₁-C₄烷基或芳基取代，Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过下式化合物的氧化裂解来制备，

其中Z⁵是-CH＝CH₂、-CH＝CH（C₁-C₄烷基）、-CH＝C（C₁-C₄烷基）₂或-C≡CH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对此方法所定义。

该反应可以通过臭氧分解或通过用高锰酸钾水溶液处理来进行。

17）式（Ⅰ）化合物（其中X为O，R¹⁰或为COOR¹¹或为CONR¹²R¹³，Y、R、R¹～R⁹、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（ⅩⅢ）化合物与式（ⅩⅣ）的酚进行酯化反应制备，可以使用与在方法（7）中所述的任何一种酯化方法相似的方法，

其中Y、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对该方法所定义，

其中R⁵～R⁹如前面对该方法所定义。

18）式（Ⅰ）化合物（其中X、Y、R和R¹～R⁹如前面在方法（17）中对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（ⅩⅤ）化合物与其中R⁵～R⁹如前面对该方法所定义的式（ⅩⅣ）的酚反应制备，

其中Y、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对该方法所定义，Z⁶为离去基团如氯或碘。该反应可以在酸接受体如吡啶存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，于0℃至室温下进行。

19）式（Ⅰ）化合物（其中X为NH或N（C₁-C₄烷基），R¹⁰或为COOR¹¹或为CONR¹²R¹³，Y、R、R¹～R⁹、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过其中Y、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对该方法所定义的式（ⅩⅢ）化合物或其活性酯或酰咪唑与式（ⅩⅥ）的胺反应制备，

其中R²⁴为H或C₁-C₄烷基，R⁵～R⁹如前面对该方法所定义。该反应在合适的脱水剂如二环己基碳二亚胺存在下，在合适的有机溶剂如二氯甲烷中，于室温至回流温度下进行。

或者，该反应可以如下进行，即先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，然后使活性酯或酰咪唑就地地与胺进行反应，形成活性酯或酰咪唑的合适的方法描述在方法（7）中。

20）式（Ⅰ）化合物（其中X、Y、R和R¹～R¹⁰如前面在方法（19）中对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过其中Y、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对该方法所定义，而Z⁶如前面对式（ⅩⅤ）化合物所定义的式（ⅩⅤ）化合物与其中R⁵～R⁹和R²⁴如前面对式（ⅩⅥ）的胺所定义的式（ⅩⅥ）的胺反应制备。该反应可以在酸接受体如吡啶存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，于0℃至室温下进行。

21）式（Ⅰ）化合物（其中X为NH或N（C₁-C₄烷基），R¹⁰为COOH或CONR¹²R¹³，Y、R、R¹～R⁹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（ⅩⅦ）化合物或其碱盐与其中R⁵～R⁹如前面对该方法所定义、R²⁴如前面对式（ⅩⅥ）化合物所定义的式（ⅩⅥ）的胺反应制备，

其中，Y、R、R¹～R⁴、R¹²和R¹³如前面对该方法所定义，R²⁵为合适的成酯基团如C₁-C₄烷基或对硝基苯基。

该反应可以在合适的溶剂如C₁-C₄链烷醇中于室温至回流温度下进行。

22）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过下式化合物的氧化来制备，

其中X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式（Ⅰ）化合物所定义。用于此目的的合适的氧化剂是三氧化铬/吡啶。

23）式（Ⅰ）化合物（其中X为被C₁-C₄烷基或芳基任意地取代的C₂-C₄亚烷基，Y、R和R¹～R¹⁰如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（Ⅰ）化合物（其中X为C₂-C₄亚烯基或C₂-C₄亚炔基，所述亚烯基或亚炔基可以任意地被C₁-C₄烷基或芳基取代，Y、R和R¹～R¹⁰如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）的还原来制备。

还原可以在室温至回流温度下，在1～5个大气压（1.01×10⁵～5.07×10⁵Pa）下，在合适的溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，在合适的催化剂如钯/炭存在下，用氢来进行。

24）式（Ⅰ）化合物（其中R⁶、R⁷和R⁸之一为式-Z（C₁-C₁₅烷基）或-Z（C₃-C₇环烷基）的基团，所述-Z（C₁-C₁₅烷基）的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z（芳基）取代，Z为O、S、NH或N（C₁-C₆烷基），R⁶、R⁷和R⁸的余者及R⁵、R⁹、X、Y、R、R¹～R⁴、R¹⁰和“芳基”如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（ⅩⅨ）化合物或其碱盐与式R³¹Z⁸化合物反应来制备，

其中R²⁷、R²⁸和R²⁹之一为式-Z⁷-H基团，其中Z⁷为O、S、NH或N（C₁-C₆烷基），R²⁷、R²⁸和R²⁹的余者如前面对该方法中R⁶、R⁷和R⁸的余者所定义，R²⁶和R³⁰如前面对该方法中R⁵和R⁹所定义，X、Y、R、R¹～R⁴和R¹⁰如前面对该方法所定义;在式R³¹Z⁸中，R³¹为C₁-C₁₅烷基或C₃-C₇环烷基（适当时），所述烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z（芳基）的基团取代，其中“芳基”和Z如前面对该方法所定义，Z⁸为合适的离去基团如卤素，优选氯、溴或碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

优选的式（ⅩⅨ）化合物的碱盐为钠和钾盐。

当Z⁷为O或S时，反应最好用式（ⅩⅨ）化合物的碱盐（即酚或硫酚的碱盐）来进行，碱盐可以在0℃至回流温度下，在合适的溶剂如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中用合适的碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠就地地从相应的式（ⅩⅨ）的酚或硫酚产生。

当Z⁷为NH或N（C₁-C₆烷基）时，可以在合适的有机溶剂如二氯甲烷中在另外的酸接受体如吡啶存在下使式（ⅩⅨ）化合物与式R³¹Z⁸化合物反应。

25）式（Ⅰ）化合物（其中R¹⁰为COOR¹¹或CONR¹²R¹³，R⁶、R⁷和R⁸之一为式-O（C₁-C₁₅烷基）、-O（芳基）或-O（C₃-C₇环烷基）的基团，所述-O（C₁-C₁₅烷基）的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z（芳基）的基团取代，R⁶、R⁷和R⁸的余者及R⁵、R⁹、X、Y、Z、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²、R¹³和“芳基”如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（ⅩⅨ）化合物与式R³²OH化合物反应来制备。在式（ⅩⅨ）中，R²⁷、R²⁸和R²⁹之一为OH，R²⁷、R²⁸和R²⁹的余者及R²⁶和R³⁰如前面在方法（24）中对式（ⅩⅨ）化合物所定义，X、Y、R、R¹～R⁴和R¹⁰如前面对该方法所定义;在式R³²OH中，R³²为C₁-C₁₅烷基、芳基或C₃-C₇环烷基（适当时），所述烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z（芳基）的基团取代，其中“芳基”和Z如前面对该方法所定义。反应在合适的脱水剂如偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦存在下进行。反应可以在合适的溶剂如四氢呋喃中在室温或回流温度下进行。

26）式（Ⅰ）化合物（其中，X为CH（C₁-C₄烷基），R¹⁰为COOR¹¹或CONR¹²R¹³，Y、R、R¹～R⁹、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式（Ⅰ）化合物所定义）可以通过式（Ⅰ）化合物的碱盐（其中X为CH₂，Y、R和R¹～R¹³如前面对该方法所定义）与式（C₁-C₄烷基）Z⁹的化合物（其中Z⁹为合适的离去基团如卤素，优选氯、溴或碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基）进行烷基化反应来制备。

优选的用于该方法的式（Ⅰ）化合物的碱盐为钠和钾盐。

该反应可以如下进行，即先在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至室温下，使其中X为CH₂的式（Ⅰ）化合物与合适的碱如氢化钠反应，然后就地地用式（C₁-C₄烷基）Z⁹的化合物对所形成的碱盐进行烷基化。

用于上述方法中的所有的反应及新的起始原料的制备都是常用的，其操作或制备所需的合适的反应剂和反应条件以及用于分离所需产物的方法参照在先文献及本文的实施例和制备例是为本领域技术人员所熟知的。

式（Ⅰ）化合物的可药用的盐可以通过将式（Ⅰ）化合物溶液与所需酸或碱（若合适）的溶液混合在一起而很容易地进行制备。盐可以自溶液中沉淀出来并被过滤收集或通过蒸发溶剂而回收。

式（Ⅰ）化合物是甾类5α-还原酶抑制剂，因此，它们可用于治疗或预防疾病或病态，如普通粉刺、脱发、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺肥大和男性型秃发。

某些式（Ⅰ）化合物也可用于治疗人的前列腺癌。

用大鼠或人的前列腺组织可以在体外测试式（Ⅰ）化合物对甾类5α-还原酶的抑制活性。

用雄性大鼠的腹侧前列腺组织测试式（Ⅰ）化合物抑制大鼠的甾类5α-还原酶的能力。在测定对大鼠前列腺的5α-还原酶的抑制能力中，使用下列方法：

将大鼠前列腺切成小碎片。用Brinkman Polytron（Kinematica GmBH，Luzern）使该组织在缓冲液A（20mM磷酸钠，pH 6.5 的缓冲液，其中含有0.32M蔗糖和1mM二硫苏糖醇）中匀化，然后用电动（1000 rpm）Potter Elvehjem（特氟隆-玻璃）匀浆器匀化。离心（105，000G）60分钟得到前列腺颗粒体。将此颗粒在4倍体积缓冲液A中洗涤并离心（105，000G）。用上述电动Potter Elvenjem匀浆器使得到的颗粒悬浮在缓冲液A中（每克初始用的前列腺组织用1ml缓冲液）。该颗粒悬浮液以1ml样品贮存在-70℃下。

将下列组分加入试管中使其溶于缓冲液B（40mM磷酸钠缓冲液，pH 6.5）：500μl〔³H〕-睾酮（1μCi，1 nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevemage，U.K.），100μl 0.5 mM NADPH，溶于5μl二甲亚砜中的式（Ⅰ）化合物和缓冲液B，得到最终反应体积为1ml。将该混合物温热至37℃，通过加入等分试样的前列腺颗粒悬浮液使反应开始。将反应混合物在37℃下保温30分钟，然后通过与加入的2ml乙酸乙酯剧烈混合使反应停止，其中乙酸乙酯中含有睾酮和5α-二氢睾酮各20μg作为载体。离心（2000G）10分钟分离水层和有机层。将有机层转移到第二个试管中并在氮气氛下蒸发至干。将残余物溶于50-80μl无水乙醇中，将其点样在硅胶60 F 254 TLC 板上（E.Merck，Darmstadt，Germany）并在氯仿∶丙酮（185∶15）中展开。

在底物（睾酮）和产物（5α-二氢睾酮）谱带中的放射化学含量是用RITA Radio TLC分析仪（Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.）测定的。计算转化为5α-二氢睾酮的回收的放射性标记的百分数，并用其确定酶活性。进行所有的保温反应，以使不超过15%的底物（睾酮）转化为产物。

用计算机使实验得到的一系列抑制剂浓度数据适合于S形剂量-响应曲线，用SIGFIT程序（De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97（1978））计算给出抑制50%5α-还原酶活性的化合物浓度（IC₅₀）。

用增生的人的前列腺组织测试式（Ⅰ）化合物抑制人的甾类5α-还原酶的能力。在测定对人的前列腺的5α-还原酶的抑制能力中，使用下列方法：

在液氮中用钢制研钵和研棒将冷冻的人的前列腺组织研碎。用Ultra-Turrax（Janke和Kunkel GmBH & Co.，Staufen i.BR.，Germany）将该粉末状组织在4倍体积的缓冲液A（20 mM 磷酸钠，pH 6.5，含0.32M蔗糖，1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH）中匀化。将此匀浆离心（500G）5分钟以除去大颗粒组织，然后将上清液离心（100，000G）1小时。用Ultra-Turrax匀浆器将得到的颗粒分散在缓冲液A中（每克初始用的前列腺组织用1ml缓冲液）。然后将这种颗粒制备物通过2层干酪包布过滤，将滤液以1ml样品贮存在-70℃下。

将下列组分加入试管中使其溶于缓冲液B（20 mM柠檬酸盐磷酸盐缓冲液，pH 5.2）：500μl〔³H〕-睾酮（1μCi，1 nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.），100μl NADPH 再生体系（5 mM NADPH，50 mM 葡萄糖6-磷酸酯，每毫升葡萄糖6-磷酸酯脱氢酶5个单位），溶于5μl二甲亚砜中的式（Ⅰ）化合物和缓冲液B，得到最终反应体积为1ml。将该混合物温热至37℃，通过加入等分试样的前列腺颗粒悬浮液使反应开始。将反应混合物在37℃下保温30分钟，然后通过与加入的2 ml 乙酸乙酯剧烈混合使反应停止，其中乙酸乙酯中含有的睾酮和5α-二氢睾酮各20μg作为载体。离心（2000G）10分钟使水层和有机层分离。将有机层转移到第二个试管中并在氮气氛下蒸发至干。将残余物溶于50-80μl无水乙醇中，将其点样在硅胶60 F 254 TLC板上（E.Merck，Darmstadt，Germany）并在氯仿∶丙醇（185∶15）中展开。

在底物（睾酮）和产物（5α-二氢睾酮）谱带中的放射化学含量是用RITA Radio TLC分析仪（Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.）测定的。计算转化为5α-二氢睾酮的回收的放射性标记的百分数，并且其确定酶活性。进行所有的保温反应以使不超过15%的底物（睾酮）转化为产物。

用细胞系DU 145 和HPC 36M测试式（Ⅰ）化合物抑制人的前列腺癌中甾类5α-还原酶活性的能力。在测定对5α-还原酶的抑制能力中，使用下列方法：

使人的前列腺癌细胞系在含有5%血清的Dulbecco′sModified Eagles培养基（DMEM）中生长。通过离心从其中回收细胞，在不含血清的DMEM中洗涤，并将其以5-10×10⁶个细胞/ml的浓度悬浮在不含血清的培养基中。

将下列组分加入试管中：溶在乙醇中的10μl〔³H〕-睾酮（1μ Ci，20 pmol）（Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.）和5μl式（Ⅰ）化合物的乙醇溶液。在氮气氛下蒸发乙醇，将睾酮和化合物再溶于含0.25μmol NADPH的0.25 ml不含血清的培养基中。将混合物温热至37℃，通过加入0.25 ml细胞悬浮液（1.2-2.5×10⁶个细胞）开始反应。反应混合物在37℃下保温2小时，然后通过与加入的1.5 ml 乙酸乙酯剧烈混合使反应停止，其中乙酸乙酯中含有睾酮和5α-二氢睾酮各20μg作为载体。离心（2000G）10分钟使水层和有机层分离。将含有睾酮及其代谢产物的有机层转移到第二个试管中，在氮气氛下蒸发至干。将残余物溶于50-80μl无水乙醇中，将其点样在硅胶60 F 254 TLC板上（E.Merck，Darmstadt，Germany）并在二氯甲烷∶丙酮（185∶15）中展开。

在底物（睾酮）和产物（5α-二氢睾酮）谱带中的放射化学含量是用RITA Radio TLC分析仪（Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.）测定的。计算转化为5α-二氢睾酮的回收的放射性标记的百分数，并用其确定酶活性。进行所有保温反应以使不超过15%的底物（睾酮）转化为产物。

对于人的应用，式（Ⅰ）化合物可以单独给药，但是通常是与药物载体混合在一起给药，药物载体的选择是按照指定的给药途径和一般的药学实践来确定的。例如，式（Ⅰ）化合物可以含有如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式，或以单独或与赋形剂混合制成的胶囊剂或卵状小体形式，或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式口服给药。式（Ⅰ）化合物可以非经肠道通过注射给药，例如，通过静脉、肌内或皮下注射。对于非肠道给药，最好使用无菌水溶液形式，其中含有其它物质如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。

对于给病人口服和非肠道给药，式（Ⅰ）化合物的日剂量为0.01至20mg/kg（作为单次剂量或分次剂量服用），优选0.1至10mg/kg，只有治疗人的前列腺癌时，可以使用多达20mg/kg的剂量。因此，化合物的片剂或胶囊剂将含有1mg至0.5g活性化合物，以适用于一次给药或在某些时候分两次或多次（若适当的话）给药。在任何情况下均应由医生决定最适于特定病人的实际剂量，该剂量将随着具体病人的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是典型的平均情况;当然，可以存在具有应用价值的较高或较低剂量范围的个别情况，这样的剂量范围均在本发明范围之内。

此外，式（Ⅰ）化合物可以栓剂或阴道栓剂形式给药，或者以洗液溶液、乳油、软膏或粉末形式局部使用。例如，可以将式（Ⅰ）化合物加到由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成的乳油中;或将式（Ⅰ）化合物以1～10%的浓度加到软膏中，该软膏是由白蜡或白软石蜡基以及如所需的稳定剂和保存剂所组成。

式（Ⅰ）化合物也可以与α-拮抗剂（如哌唑嗪或喹噁哌嗪）、抗雄激素剂（如氟硝丁酰胺）或芳构化酶抑制剂（如atamestane）一起给药，特别是用于良性前列腺肥大的治疗或预防。

因此，本发明进一步提供了：

ⅰ）一种药物组合物，它包含式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐以及可药用的稀释剂或载体;

ⅱ）用作药物的式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或其组合物;

ⅲ）式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或其组合物在生产抑制甾类5α-还原酶的药物中的应用;

ⅳ）式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或其组合物在生产药物中的应用，所述药物可用于治疗或预防普通粉刺、脱发、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺肥大、男性型秃发或人的前列腺癌。

ⅴ）一种对需要抑制甾类5α-还原酶的人的治疗方法，该方法包括给所说的人服用有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或其组合物;

ⅵ）一种对需要治疗或预防普通粉刺、脱发、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺肥大、男性型秃发或人的前列腺癌的人的治疗方法，该方法包括给所说的人服用有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或其组合物;及

ⅶ）新的中间体（Ⅱ）（条件是，R¹⁴不是对R¹¹所定义的）、（Ⅳ）、（Ⅷ）或其碱盐和（ⅩⅨ）或其碱盐。

下列实施例说明式（Ⅰ）化合物的制备。

说明性方法1

（R，S）-4-（3-〔4-（1-〔4-（2-甲基丙基）苯基〕乙氧基）苯甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸

将（R，S）-4-（3-〔4-（1-〔4-（2-甲基丙基）苯基〕乙氧基）苯甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯（3.8g）的四氢呋喃（THF）（35ml）和甲醇（35ml）溶液用2N氢氧化钠溶液（35ml）处理，在室温下搅拌2小时后，将混合物小心地真空浓缩至约50ml体积，然后在冰浴中冷却并用2N盐酸溶液酸化。酸相用乙酸乙酯（100ml）萃取，用硫酸钠干燥有机萃取液，真空浓缩，得到标题化合物（3.27g）。

实施例1～18

下面通过化合物或其碱盐是用类似于说明性方法1中所用方法通过相应乙酯（见实施例19～36）的水解来制备的。

说明性方法2

（R，S）-4-（3-〔4-（1-〔4-（2-甲基丙基）苯基〕乙氧基）苯甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯

在0℃和氮气氛下，将氢化钠（60%油分散体，716mg）的无水二甲基甲酰胺（DMF）（15ml）悬浮液用4-（3-〔4-羟基苯甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯（5.24g）的二甲基甲酰胺（30ml）溶液滴加处理。在室温搅拌1小时后，在0℃下向混合物中加入α-甲基-4-（2-甲基丙基）苄基溴（3.95g）的二甲基甲酰胺（5ml）溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在1N盐酸溶液（100ml）和乙酸乙酯（200ml）之间分配。分出的有机层依次用1N氢氧化钠溶液（100ml）、饱和盐水（100ml）和水（100ml）洗涤。将有机层干燥（MgSO₄）并真空浓缩，得到黄色油状物。用柱色谱法（硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯）提纯，将适当的洗脱部份蒸发之后，得到标题化合物（3.8g）。

实施例19～30

下面通式化合物是用类似于说明性方法2中所用方法通过相应的苯酚衍生物（见制备例4和实施例37）与相应的烷基溴（见例如制备例11～13）的烷基化反应来制备的。

实施例31

4-（3-〔2-（4-〔1-（4-〔2-甲基丙基〕苯基）乙氧基〕苯基）丙酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯（外消旋体）

将（R，S）-4-〔3-（4-〔1-（4-〔2-甲基丙基〕苯基）乙氧基〕苯基乙酰基）吲哚-1-基〕丁酸乙酯（522mg）（见实施例19）的DMF（5ml）溶液用氢化钠（60%油分散体，43mg）处理，并在室温下搅拌10分钟。加入甲基碘（62μl），并继续在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯（30ml）稀释，用1N盐酸溶液（30ml）和水（30ml）洗涤。将有机层干燥（MgSO₄）并蒸发，得到黄色油状物，经快速层析法（硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯）纯化，蒸发适当的洗脱部份后，得到黄色油状的标题化合物（247mg）。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.90（d，6H），1.30（t，3H），1.50（d，2H），1.55（d，3H），1.80（m，1H），2.15（m，2H），2.24（m，2H），2.40（m，2H），4.10（m，4H），4.38（q，1H），5.20（q，2H），6.78（d，2H），7.05（d，2H），7.10-7.40（m，7H），7.62（d，1H），8.40（m，1H）ppm.

实施例32

（R，S）-4-（3-〔N-（4-〔1-（4-〔2-甲基丙基〕苯基）乙氧基〕苯基）氨甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯

将4-（3-〔N-（4-羟基苯基）氨甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯（220mg）（见制备例2）的DMF（5ml）溶液用氢化钠（60油分散体，26mg）处理。搅拌30分钟后，加入α-甲基-4-（2-甲基丙基）苄基溴（174mg）（见制备例12）的DMF（2ml）溶液，继续搅拌45分钟。将混合物用乙酸乙酯（30ml）稀释，依次用2N盐酸溶液（50ml）、水（5×30ml）和饱和盐水（2×30ml）洗涤。

将有机层干燥（MgSO₄）并蒸发，得到黄色油状物（265mg）。快速色谱法（硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯）纯化，蒸发适当的洗脱部份后，得到胶状标题化合物，用乙醚结晶（193mg），m.p.101-103℃。实测值：C，75.56;H，6.97;N，5.39;C₃₃H₃₈N₂O₄

计算值：C，75.30;H，7.28;N，5.32%.

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.90（d，6H），1.25（t，3H），1.60（d，3H），1.81（m，1H），2.15（m，2H），2.30（t，2H），2.45（d，2H），4.10（q，2H），4.20（t，2H），5.25（q，1H），6.85（d，2H），7.10（d，2H），7.25-7.50（m，7H），7.55（s，1H），7.75（s，1H），8.00（m，1H）ppm.

实施例33

4-（3-〔N-（2-苄氧基苯基）氨甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯

将3-（N-〔4-苄氧基苯基〕氨甲酰基）-1H-吲哚（4.0g）（见制备例3）的DMF（60ml）溶液加到氢化钠（60%油分散体，515mg）的DMF（20ml）悬浮液中。在20℃搅拌30分钟后，加入4-溴丁酸乙酯（2.52g）的DMF（20ml）溶液。在20℃搅拌30分钟后，真空下除去DMF。用乙酸乙酯研制得到的近乎白色的固体，过滤。滤液吸附到硅胶上，进行层析（硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷），蒸发适当的洗脱部份后，得到所需产物（850mg），m.p.124-126℃。实测值：C，73.91;H，6.38;N，6.14;C₂₈H₂₈N₂O₄计算值：C，73.66;H;6.18;N，6.13%.

H-NMR（CDCl₃）：δ＝1.20（t，3H），2.15（m，2H），2.25（t，2H），4.10（q，2H），4.20（t，2H），5.04（s，2H），6.95（d，2H），7.25-7.50（m，8H），7.55（d，2H），7.65（s，1H），7.75（s，1H），3.05（m，1H）ppm.

实施例34～36

下面的通式化合物按照类似于实施例33中所用的方法用相应的1H-吲哚（见制备例4～6）和4-溴代丁酸乙酯为起始原料进行制备。

¹如下对反应混合物进行后处理，即加入1N盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用盐水和水洗涤，干燥，真空浓缩，得到所需产物。因此，不需要进行实施例33中所用的层析后处理。

实施例37

4-（3-〔3-（4-苄氧基苯基）丙酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯

将（E）-4-（3-〔3-（4-苄氧基苯基）丙烯酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯（1g）（见实施例35）的乙酸乙酯（25ml）溶液在10%钯/炭（250mg）存在下在4.15×10⁵Pa压力下氢化4.5小时。通过纤维素基助滤剂过滤反应物，真空下浓缩滤液，油状残留物进行层析（硅胶，40%乙酸乙酯/己烷），合并并蒸发适当的洗脱部份后，先得到标题化合物（580mg），m.p.123-5℃，m/z＝442（M+1）⁺.实测值：C，75.89;H，6.20;N，3.17;C₂₈H₂₇NO₄计算值：C，76.17;H，6.16;N，3.17%.

¹H-NMR（d₆-DMSO）：δ＝2.00（五重峰，2H），2.25（t，2H），2.90（t，2H），3.12（t，2H），4.25（t，2H），5.05（s，2H），6.90（d，2H），7.20-7.48（m，9H），7.60（d，1H），8.20（d，1H），8.40（s，1H），12.25（s，br，1H）ppm.

继续洗脱，合并并蒸发适当的洗脱部份后，得到4-（3-〔3-（4-羟基苯基）丙酰基〕吲哚-1-基）丁酰乙酯（240mg）。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝1.25（t，3H），2.14（五重峰，2H），2.28（t，2H），3.02（m，2H），3.12（m，2H），4.02-4.26（m，4H），5.62（s，1H），6.75（d，2H），7.10（d，2H），7.22-7.40（m，3H），7.54（s，1H），8.40（m，1H）ppm.

下列制备例说明用于前面实施例中的某些起始原料的制备：

说明性方法3

4-3-〔4-羟基苯甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯

将4-（3-〔4-苄氧基苯甲酰基〕吲哚-1-基）丁酸乙酯（13.4g）的乙酸乙酯（300ml）溶液，在4.15×10⁵Pa压力下，在10%钯/炭（3g）存在下，于室温下氢化4小时。通过纤维素基助滤剂将反应混合物过滤，除去催化剂，将滤液真空浓缩，得到浅粉色固体。用冷乙醚研制，得到白色粉末（8.24g）。

制备例1和2

下面通式化合物是用类似于说明性方法3中所用的方法通过相应的苄醚（见实施例33和36）的氢化而制备的。

¹氢化在40℃进行

制备例3

3-（N-〔4-苄氧基苯基〕氨甲酰基）-1H-吲哚

在搅拌下，将1H-吲哚-3-羧酸（6.0g）的二氯甲烷（100ml）溶液先用1-羟基苯并三唑水合物（5.0g）和1-（3-N，N-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（14.2g）处理，然后用三乙胺（21ml）和4-苄氧基苯胺盐酸盐（9.65g）处理。将混合物在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，依次用水（2×100ml）、2N盐酸（4×100ml）和饱和盐水（2×50ml）洗涤，将有机层干燥（Na₂SO₄）、过滤并蒸发。蒸发过程中，所需产物以白色固体的形式发生结晶，过滤收集（5.89g）。蒸发母液，得到浅棕色油状物，层析（硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷），得到另一批所需产物（995mg），m.p.211-214℃.实测值：C，77.55;H，5.51;N，8.26;C₂₂H₁₈N₂O₂计算值：C，77.18;H，5.30;N，8.18%.

¹H-NMR（d₆-DMSO）：δ＝5.05（s，2H），6.95（d，2H），7.10（m，2H），7.25-7.45（m，6H），7.60（d，2H），8.10（s，1H），8.15（d，1H），9.60（s，1H），11.70（s，br，1H）ppm.

制备例4

1H-吲哚-3-羧酸4-苄氧基苯酯

将1H-吲哚-3-羧酸（10g）的二氯甲烷（250ml）悬浮液冷却至0℃，用草酰氯（8.9ml）和二甲基甲酰胺（DMF）（5滴）处理。搅拌1小时后，蒸发透明溶液，与二氯甲烷共沸三次，得到棕色结晶固状的酰氯。

向4-苄氧基苯酚（12.40g）的二氯甲烷（200ml）溶液中加入吡啶（7.5ml），接着加入上述制得的酰氯的二氯甲烷（200ml）溶液。搅拌过夜后，蒸发混合物，残留物在乙酸乙酯（100ml）和2N盐酸（50ml）之间分配。分出有机层，依次用2N盐酸（2×50ml）和饱和盐水（2×50ml）洗涤。将有机层干燥（MgSO₄）并蒸发，残留物用二氯甲烷结晶，得到白色固状的标题化合物（19.57g），m.p.188-189℃。

实测值：C，77.07;H，4.77;N，4.05;C₂₂H₁₇NO₃计算值：C，76.95;H，4.99;N，4.08%.

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝4.90（s，2H），6.85（d，2H），7.00（d，2H），7.05-7.40（m，8H），7.90（s，1H），8.00（m，1H），11.00（s，br，1H）ppm.

说明性方法4

3-（4-苄氧基苯甲酰基）-1H-吲哚

在机械搅拌下，将吲哚（30.0g）的经钠干燥过的乙醚（450ml）溶液用碘化甲基镁（85ml，3.0M乙醚溶液）滴加处理。在20℃下搅拌1小时后，加入4-苄氧基苯甲酰氯（67.3g）。在20℃下继续搅拌2小时，然后向混合物中加入1N盐酸（250ml），将反应物放置过夜。过滤分出产生的沉淀，用热的乙酸乙酯（3×100ml）研制，得到所需化合物（40.9g），为浅粉色固体。

制备例5和6

下面通式的吲哚是用类似于说明性方法4中所用的方法由相应的1H-吲哚和相应的酰氯（见制备例7和8）来制备的。

说明性方法5

4-苄氧基-2，3-二甲基苯甲酰氯

将4-苄氧基-2，3-二甲基苯甲酸（2.0g）悬浮在二氯甲烷（10ml）中并用草酰氯（1.3ml）和二甲基甲酰胺（DMF）（2滴）处理。搅拌过夜后，将此均相溶液蒸发，得到一白色固体，使其与甲苯共沸三次，得到标题化合物（2.24g），为白色粉末。

制备例7

4-苄氧基苯乙酰氯

此标题化合物是用类似于说明性方法5中所述的方法来制备的，只是用4-苄氧基苯乙酸作起始原料。所得到的物质被直接使用。

制备例8

（E）-3-（4-苄氧基苯基）丙烯酰氯

该标题化合物是用类似于说明性方法5中所述的方法来制备的，只是用（E）-3-（4-苄氧基苯基）丙烯酸为起始原料。所得到的物质被直接使用。

制备例9

1-（4-正丙基苯基）丁-1-醇

将4-正丙基苯甲醛（7.4g）的乙醚（60ml）溶液冷却至0℃，用2.0M氯化正丙基镁的乙醚（27.5ml）溶液处理。将反应物搅拌过夜，用乙醚稀释，用饱和氯化铵水溶液使反应停止。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）。将有机层过滤并蒸发，得到一种无色油状物，将其通过色谱法（硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯）纯化，将适当的洗脱部份蒸发后，得到所需产物（4.06g），m/z＝192（M⁺）。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝1.00（m，6H），1.20-1.40（m，2H），1.70（q，2H），1.75-1.90（m，3H），2.60（t，2H），4.60（m，1H），7.10（d，2H），7.30（d，2H）ppm.

制备例10

（R，S）-1-（4-〔2-甲基丙基〕苯基）乙醇

将4-异丁酰基苯乙酮（10.0g）的甲醇（50ml）溶液冷却至0℃，用硼氢化钠（3.23g）分批进行处理。在室温搅拌过夜之后，加入1N盐酸（50ml）和乙酸乙酯（100ml）使反应停止。将有机层分离、干燥（MgSO₄）并蒸发，得到标题化合物（10.02g），为透明油状物，m/z＝178（M⁺）。

实测值：C，79.69;H，9.90;

C₁₂H₁₈O.217H₂O计算值：C，79.68;H，10.19%.

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.90（d，6H），1.50（d，3H），1.85（m，1H），2.50（d，2H），4.85（q，1H），7.15（d，2H），7.30（d，2H）ppm.

制备例11～13

下列烷基溴的制备如下进行，即将相应的醇（见制备例9和10）溶于二氯甲烷中，将此溶液在冰浴中冷却，同时用无水溴化氢使该溶液饱和，将混合物搅拌短时间后，将反应混合物真空蒸发，得到所需的烷基溴，它被直接应用而不需鉴定。

¹起始原料参见EP-A-291245。

药理活性

按照本说明书25-27页上所叙述的方法，用雄性大鼠腹侧前列腺组织在体外测试所选择的式（Ⅰ）化合物对甾类5α-还原酶的抑制活性。结果列在表1中。

此外，按照本说明书第27-28页上概述的方法，用得自增生的人前列腺的组织在体外对实施例36的化合物进行了其对甾类5α-还原酶的抑制活性的测试。该化合物的IC₅₀值为89.7nM。

Claims

1、制备下式化合物或其可药用盐的方法，

式中，X为O、NH、N(C₁-C₄)烷基、C₁-C₄亚烷基、C₂-C₄亚烯基或C₂-C₄亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或亚炔基可任意地被C₁-C₄烷基或芳基取代；

Y为被C₁-C₆烷基任意取代的C₁-C₆亚烷基；

R为H、OH、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、OH、卤素和CF₃；

R⁶、R⁷和R⁸之一为C₁-C₁₅烷基或式-Z(C₁-C₁₅烷基)、-Z(芳基)或-Z(C₃-C₇环烷基)的基团，所述的烷基可任意地被O、S(O)_q、NH或N(C₁-C₆烷基)间断，并且所述烷基和所述-Z(C₁-C₁₅烷基)基团中的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，R⁶、R⁷和R⁸中的余者以及R⁵和R⁹各自独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素和卤代(C₁-C₄烷基)；

R¹⁰是COOH、COOR¹¹或CONR¹²R¹³；

R¹¹是生物不稳定的成酯基团；

R¹²和R¹³各自独立地选自H和C₁-C₄烷基；

Z为O、S(O)q、NH或N(C₁-C₆烷基)；

q为0、1或2；及

在X、R⁶、R⁷和R⁸的定义中所用的“芳基”是指被下述基团任意地取代的苯基：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、OH、卤素、CF₃、卤代(C₁-C₆烷基)、硝基、氨基、C₂-C₆链烷酰氨基、C₂-C₆链烷酰基或苯基，

该方法包括，

(a)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，将下式酯裂解：

其中R¹⁴是可被裂解以生成R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义的式(Ⅰ)化合物的成酯基团，

(b)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为CONR¹²R¹³，X、Y、R、R¹～R⁹、R¹²和R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)进行酸性或碱性水解；

(c)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使下式化合物进行酸性或碱性水解：

其中X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；

(d)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOR¹¹，X、Y、R、R¹～R⁹和R¹¹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOH，X、Y、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)与式R¹¹OH醇(其中R¹¹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)进行酯化反应；

(e)为制备式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R¹～R¹⁰如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使下式化合物的碱盐(其中X、R和R¹～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)与式Z³-Y-COOR¹¹或Z³-Y-CONR¹²R¹³化合物或与式Z³-Y-COOH化合物的碱盐(其中Y、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z³是离去基团)进行烷基化反应；

(f)为制备式(Ⅰ)化合物(其中X为NH或N(C₁-C₄烷基)，R¹⁰为COOR¹¹或CONR¹²R¹³，Y、R、R¹～R⁹、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(ⅩⅢ)化合物或其活性酯或酰咪唑与式(ⅩⅥ)的胺反应

其中Y、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²或R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，

其中R²⁴为H或C₁-C₄烷基，R⁵～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；

(g)为制备式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R¹～R¹⁰如前面在权利要求1(f)中所定义)，使式(XV)化合物与式(ⅩⅥ)的胺(其中R²⁴为H或C₁-C₄烷基，R⁵～R⁹如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)反应，

其中Y、R、R¹～R⁴、R¹¹、R¹²和R¹³如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z⁶为离去基团；

(h)为了制备式(Ⅰ)化合物(其中R⁶、R⁷和R⁸之一为式-Z(C₁-C₁₅烷基)或-Z(C₃-C₇环烷基)的基团，所述-Z(C₁-C₁₅烷基)中的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，Z为O、S、NH或N(C₁-C₆烷基)，R⁶、R⁷和R⁸的余者及X、Y、R、R¹～R⁵、R⁹、R¹⁰和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(ⅩⅨ)化合物或其碱盐与式R³¹Z⁸化合物反应，

其中，R²⁷、R²⁸和R²⁹之一为式-Z⁷-H基团，R⁷为O、S、NH或N(C₁-C₆烷基)，R²⁷、R²⁸和R²⁹的余者如前面对式(Ⅰ)化合物中的R⁶、R⁷和R⁸的余者所定义，R²⁶和R³⁰如前面对式(Ⅰ)化合物中的R⁵和R⁹所定义，X、Y、R、R¹～R⁴和R¹⁰如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；在式R³¹Z⁸中，R³¹为C₁-C₁₅烷基或C₃-C₇环烷基，所述烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，“芳基”和Z如前面对(h)这部份所定义，Z⁸为离去基团；或者

(i)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R¹⁰为COOR¹¹或CONR¹²R¹³，R⁶、R⁷和R⁸之一为式-O(C₁-C₁₅烷基)、-O(芳基)或-O(C₃-C₇环烷基)的基团，所述-O(C₁-C₁₅烷基)中的烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，R⁶、R⁷和R⁸的余者及X、Y、Z、R、R¹～R⁵、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，在脱水剂存在下，使式(ⅩⅨ)化合物与式R³²OH化合物反应，其中，在式(ⅩⅨ)中，R²⁷、R²⁸和R²⁹之一为OH，R²⁷、R²⁸和R²⁹的余者及R²⁶和R³⁰如在权利要求1(h)中所定义，X、Y、R、R¹～R⁴和R¹⁰如前面对(i)这部分所定义；在式R³²OH中，R³²为C₁-C₁₅烷基、芳基或C₃-C₇环烷基，所述烷基可任意地被C₁-C₁₀烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基或式-Z(芳基)的基团取代，其中“芳基”和Z如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；

在上述方法(a)～(i)中的任一方法后，都可任选地接着将式(Ⅰ)产物转化成其可药用的盐。

2、根据权利要求1（a）的方法，其中裂解是通过式（Ⅱ）化合物的酸性或碱性水解进行的。

3、根据权利要求2的方法，其中R¹⁴是C₁-C₆烷基。

4、根据权利要求2或3的方法，其中碱性水解是用氢氧化钠或氢氧化钾在水性条件下进行的。

5、根据权利要求1（e）的方法，其中式（Ⅷ）化合物的碱盐是钠或钾盐。

6、根据权利要求1（e）或5的方法，其中Z³是卤素、C₁-C₄链烷磺酰氧基或C₁-C₄烷基苯磺酰氧基。

7、根据权利要求6的方法，其中Z³是溴。

8、根据权利要求1（h）的方法，其中使用式（ⅩⅨ）化合物的碱盐。

9、根据权利要求8的方法，其中碱盐是钠或钾盐。

10、根据权利要求1（h）、8或9的方法，其中Z⁸是卤素、C₁-C₄链烷磺酰氧基或C₁-C₄烷基苯磺酰氧基。

11、根据权利要求10的方法，其中Z⁸是溴。

12、根据权利要求1-11中任一项的方法，其中

X为O、NH、C₁-C₄亚烷基或C₂-C₄亚烯基;

Y为C₁-C₆亚烷基;

R为H或C₁-C₄烷基;

R¹、R²、R³和R⁴各为H;

R⁶、R⁷和R⁸之一为-O（C₁-C₁₅烷基），所述-O（C₁-C₁₅烷基）中的烷基可任意地被芳基取代，R⁶、R⁷和R⁸的余者及R⁵和R⁹各为H;

R¹⁰为COOH或COOR¹¹;及

“芳基”是指被1～3个各自独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、CF₃、硝基和苯基的取代基任意地取代的苯基。

13、根据权利要求12的方法，其中

X为O、NH、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基;

Y为亚丙基;

R为H;

R⁶、R⁷和R⁸之一为-OCH₂（芳基）或-OCH（C₁-C₄烷基）（芳基），R⁶、R⁷和R⁸的余者及R⁵和R⁹各为H;及

R¹⁰为COOH或COO（C₁-C₆烷基）。

14、根据权利要求13的方法，其中

X为亚甲基;

R⁷为-OCH（CH₃）（芳基），R⁵、R⁶、R⁸和R⁹各为H;

R¹⁰为COOH或COOC₂H₅;及

“芳基”是指被1或2个各自独立地选自正丙基、异丁基、甲氧基、氯、CF₃、硝基或苯基的取代苯任意地取代的苯基。

15、根据权利要求14的方法，其中

R¹⁰为COOH;及

“芳基”是指苯基、4-正丙基苯基、4-异丁基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基或4-苯基苯基。

16、根据权利要求15的方法，其中“芳基”是指4-异丁基苯基。

17、根据权利要求1～11中任一项的方法，它用于制备下列化合物或其可药用的盐：

（R，S）-4-（3-〔4-（1-〔4-（2-甲基丙基）苯基〕乙氧基）苯乙酰基〕吲哚-1-基）丁酸，或

（S）-4-（3-〔4-（2-〔4-（2-甲基丙基）苯基〕乙氧基）苯乙酰基〕吲哚-1-基）丁酸。

18、制备药物组合物的方法，该方法包括将通过权利要求1～17的任一方法制备的式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐与可药用的稀释剂或载体混合在一起。