JPH06511483A - インドール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ　ン　ド　−　ル　類 本発明は、ステロイド５α−還元酵素阻害活性を有するインドール誘導体に関す る。

更に詳しくは、本発明は、インドール類、その製造法および、そのテストステロ ン−５α−還元酵素阻害剤としての使用に関する。

テストステロンを含むステロイドホルモンのアンドロゲン（即ち男性ホルモン） 系は、男性および女性の身体的特徴における相違をもたらす。アンドロゲン類を 産生ずるすべての器官の内、畢丸は、これらのホルモンを最も多量に産生ずる。

これらのホルモンの体内における過剰産生は、多くの望ましくない身体的徴候お よび病的症状、例えば、尋常性ざ瘉、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大 症および壮年性脱毛症に導く。

畳丸によって分泌される主要なアンドロゲンは、テストステロンであり、これは 、男性の血漿中に存在する主要なアンドロゲンである。前立腺および皮脂腺のよ うなある種の器官におけるアンドロゲン活性の主要な仲介物質は、５α−還元型 アンドロゲン類である。従って、テストステロンは、テストステロン−５α−還 元酵素の作用により上記器官において局部的に形成される５α−ジヒドロテスト ステロンのプロホルモンである。

従って、多くの疾病状態における高レベルのジヒドロテストステロンの存在のた めに、テストステロン５α−還元酵素阻害剤の合成に注目が集っている。

又、テストステロン５α−還元酵素阻害剤は、ヒト前立腺癌の治療に有効である 可能性がある。

ＥＰ−Ａ−０４５８２０７は、テストステロン５α−還元酵素阻害活性を有する ある種のインドール誘導体を開示している。

本発明は、一般式： て表される化合物および、その薬学的に許容し得る塩を提供する。

上記式中、 Ｘは、０、ＮＨ，Ｎ　（Ｃ，−Ｃ４アルキル）　、Ｃ，−Ｃ４アルキレン、Ｃ２ Ｃ４アルケニレンまたはＣ２Ｃ４アルキニレンを表し、これらのアルキレン基、 アルケニレン基およびアルキニレン基はＣ，−Ｃ，アルキルまたはアリールによ り任意に置換され； Ｒは、Ｈ，ＯＨ１ハロ、ＣＩＣ４アルキルまたはＣ＋−０４アルコキシを表し。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４は各々独立に、Ｈ，Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ＋　Ｃ４アルコキ シ、ＯＨ１ハロおよびＣＦ　３から選ばれ； Ｒ、ＲおよびＲの内一つは、ＣＩ　’１５アルキルまたは、一般式−ｚ　（Ｃ， −Ｃ，５フルキル）　、−Ｚ　（アリール）もしくは−Ｚ　（Ｃ３−Ｃ７シクロ アルキル）で表される基を表し、このアルキル基は任意にＯＳＳ　（０）Ｑ、Ｎ ＨまたはＮ　（Ｃ。

Ｃ６アルキル）により中断されてもよく、前記アルキル基および前記−ｚ　（ｃ 　ｌｃ　＋ｓアルキル）基のアルキル基は、Ｃ１−〇　アルコキシ、アリール、 Ｃ３−０７シクロアルキルまたは、一般式−Ｚ（アリール）で表される基により 任意に置換され、Ｒ１Ｒ７およびＲ８の残りならびにＲ５およびＲ９は、各々独 立に、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，７ｔＬ、＊ル、Ｃ，−Ｃ４フルｌ−シ、ハロおよびハロ（ ＣＩＣ４アルキル）がら選ばれ；ＲおよびＲは各々独立にＨおよびＣ，−ｃ４ア ルキルから選ばれ： Ｚ　ハ、０、Ｓ　（０）ｑ、ＮＨまたはＮ　（Ｃ，−Ｃ６フルキル）を表し； ｑは、０．１または２であり； Ｘ、Ｒ，ＲおよびＲ８の定義に用いた“アリール°は、る カッイルまたはフェニルにより任意に置換され央フェニルを意味する　。

３個以上の炭素原子を含有する、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基お よびアルコキシ基ならびに、４個以上の炭素原子を含有する、アルカンアミド基 およびアルカノイル基は、直鎖であってもよいし又は分枝鎖であっても良い。

“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意ボで容易に分解して 、ＲｌＯがＣ０ＯＨである一般式（１）で表される対応する酸を遊離し得るエス テルを形成する基を意味することが、薬化学の分野では充分承知されている。こ のようなエステル基のいくつかは、例えばペニシリン領域において、またはアン ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である抗高血圧剤の場合において周知で ある。

ＲｌＧが−ｃｏ　＜ｃ　−ｃ　アルキル）である一般式（１）％式％ で表されるエステル類は、それ自体ステロイド５α−還元酵素阻害剤であるが、 一般にＲがＣＯＯＲ”である場合、このような化合物は、経口投与後インビボで Ｒ１０がＣ０ＯＨである一般式（＋）で表される化合物を提供するプロドラッグ として有用である。また、このようなエステル類は、Ｒ１０がＣ０ＯＨである一 般式（１）で表される化合物製造のための中間物質としても有用である。

エステルを形成する基が所定の目的にかなうがどうかは、従来のインビトロまた はインビボでの酵素加水分解研究により評価することができる。

生物学的に不安定なエステルを形成する基の適当な例としては、アルキル（例え ばＣ＋　Ｃ６アルキル）、アルカノイルオキシアルキル（そのアルキル、シクロ アルキルまたはアリール置換誘導体を含む）、アリールカルボニルオキシアルキ ル（そのアリール置換誘導体を含む）、アリール、アリールアルキル、インダニ ルおよびハロアルキル（ここで、アルカノイル基は２個から８個の炭素原子を有 し、アルキル基は１個から８個の炭素原子を有し、これら全部が直鎖であっても よいし分枝鎖であってもよく、アリールは、その両方がＣ＋　Ｃｉ、アルキル、 る Ｃ　ＩＣ４アルコキシまたはハロにより任意に置換され却フェニルまたはナフチ ルを意味する）が挙げられる。

Ｃ−Ｃ６アルキルに加え、生物学的に不安定なエステルを形成する基の別の特定 例としては、ベンジル、１−　（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２ −エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エ チル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、α−ペンＱリン シイ坊キシベンジル、■−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロ ピオニルオキシ−１−プロピル、２，４．６−トリメチルベンゾイルオキシメチ ル、１−　（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオ キシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２．２−トリフルオロエチル、 １−ナフチルまたは２−ナフチル、２．４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチル フェニルおよび５−インダニルが挙げられる。

一般式（１）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩は、これらの酸付加塩お よび塩基塩である。

適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、その例としては、塩酸 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、燐酸水素塩、 酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン 酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｌ）−ト ルエンスルホン酸塩が挙げられる。

適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、その例としては、アル ミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリ ウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられる。

適当な塩に関する総説については、Ｂｅａｔ　ら、Ｉ、Ｐｈ＋＋ｍ５ｃｉ、、６ ６、ｌ−１９ｉ１９７７年）参照のこと。

本発明に関する」−記定義において、 好ましくは、Ｘは、０、ＮＨ，Ｃ，−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニ レンてあり、更に好ましくは、Ｘは、ＯｌＮ　Ｉ（、メチレン、エチレンまたは エテニレンであり、最も好ましくは、Ｘはメチレノであり、 好ましくは、Ｙは、Ｃ”−Ｃ６アルキレンであり、最も好ましくは、Ｙはプロピ レンであり、 好ましくは、Ｒは、１１またはＣ−Ｃ４アルキルであり、最し好ましくは、Ｒは ｌ（であり、 好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々ＩＩであり、好ましくは、Ｒ、 ＲおよびＲ８の内一つば、−〇（Ｃのアルキルはアリールにより任意に置換され 、Ｒ６、Ｒ７およびＲ　の残りならびにＲ５およびＲ９は各々１１てあり、更に 好ましくは、Ｒ　、Ｒ　およびＲ８の内一つは、−０Ｃ１１　（アリール）また は−ＯＣＩＩ　（Ｃ，−Ｃ４アルキル）（アリール）で、Ｒ　、Ｒ　およびＲ　 の残りならびにＲ　およびＲ９は各々１■であり、最も好ましくは、Ｒ　は−Ｏ ＣＲ　（ＣＩ＋３）（アリール）で、Ｒ　、Ｒ　、Ｒ　およびＲ９は各々Ｉ］で あり、好ましくは、Ｒ　は、Ｃ　Ｏ　Ｏ　ＴＴまたはＣ　０　０　Ｒ　”であり 、最も好ましくは、Ｒ１０はＣ　０　０　１（であり、好ましくは、Ｒ　は、Ｃ ，−Ｃ６アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ１１はエチルてあり、 好ましくは、ＺはＯてあり、 好ましくは、“アリール”は、１個から３個の置換基により任意に置換されたフ ェニルを意味し、更に好ましくは１個または２個の置換基により任意に置換され たフェニルを意味し、最も好ましくは１個の置換基により任意に置換されたフェ ニルを意味する。

本発明の好ましい態様において、“アリール”は、Ｃ＋−Ｃ　アルキル、Ｃ，− Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ニトロまたはフェニルにより任意に置換された フェニルを意味し、更に好ましくはｎ−プロピル、イソブチル、メトキシ、クロ ロ、ＣＦ３、ニトロまたはフェニルにより任意に置換されたフェニルを意味する 。尚も更に好ましくは、“アリール”は、フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェ ニル、４−イソブチルフェニル、１−メトキノフェニル、２．４−’；クロロフ ェニル、３．４−７クロロフエニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニ トロフェニルまたは１１−フェニルフェニルを意味し、最も好ましくは４１−イ ソブチルフェニルを意味する。

一般式（１）で表される化合物は、１個以上の不整炭素原子および／または１個 以上のアルケニル基を含有することができ、従って、２個以上の立体異性形態で 存在することができる。本発明には、一般式（１）で表される化合物の個々の立 体異性体およびそれらの混合物の両方が含まれる。ジアステレオマー類の分離、 または、ノスＷ性体とトランス異性体の分離は、一般式（１）で表される化合物 の立体異性体混合物またはその適当な塩もしくは誘導体の、従来の技法、例えば 、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＩ−１．　Ｐ．　Ｌ．　Ｃ　により達成 することができる。また、一般式（＋）で表される化合物の個々の鏡像異性体は 、相当する光学的に純粋な中間物質から調製することができるし、または、適当 なキラルな支持体を用いてラセミ体の１１、Ｐ．Ｌ．Ｃによるような分割により 、もしくはラセミ体と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応により形成さ れるジアステレオマー塩の分別結晶により調製することができる。

一般式（＋）で表される化合物の特に好ましい実施態様は、（Ｒ，Ｓ）−４−　 （３−　［４−（１−　［４−　（２−メチルプロピル）フェニル］エトキノ） フェニルエタノイルコインドール−１−イル）ブタン酸および（Ｓ）−４−　（ ３−　［４−　（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］ニドキン）フェ ニルエタノイルコインドール−１−イル）ブタン酸、ならびにそれらの薬学上許 容し得る塩である。

本発明により提供される一般式（１）で表される化合物は、以下の方法により製 造することができる・１）一般式（１）で表される化合物（ここて、Ｒ１０はＣ ＯＯＦ（てあり、Ｘ，Ｙ，ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（＋）で表される化合 物のところで既に定義した通りである）は、一般式（Ｉ＋）で表されるエステル の分解により製造することがてき式中、Ｒ１４は適当なエステル形成基を表し、 Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（＋）で表される化合物のところで既に 定義した通りである。

分解して相当するカルボン酸を提供することができる適当なエステル形成基の多 くが、当業者に公知である。例えば、Ｔ、　Ｗ、　ＧｒｅｅＩｌｅと　Ｐ、Ｇ、 Ｗｗｌ＋、’Ｐｒｏｊｅｃｔｉｖｅ　Ｇ＋ｏａｐ＋　ｉａ　Ｏ＋Ｈｅ１ｃＳｙｌ ｈｃ＋ｉ＋”　、　ＷｉｌＢ−１ｍｌｅ＋＋ｃｉｅ＋＋ｃｅ　（第２版、　１９ ９１年）参照のこと。

上記式中Ｒが、例えばＣ＋　Ｃ６アルキル基かまたは既に定義したような生物学 的に不安定なエステルを形成する代替基（即ち、ＲがＣＯＯＲ”である一般式（ １）で表される化合物）の加水分解により除去することができるエステル形成基 である場合、酸性または塩基性条件下、例えば、適当な鉱酸または適当な無機塩 基のいずれかの水溶液を用いて加水分解を行うことができる。好ましくは、加水 分解は、塩基性条件下で行う。

代表的手法において、一般式（Ｉ　Ｉ）で表されるエステルは、適当な有機助溶 剤、例えばテトラヒドロフランまたは、メタノールのようなＣｔ　−Ｃ４アルカ ノールの存在下、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの 水溶液で処理する。加水分解は、代表的には、室温から還流温度で行い、好まし くは室温で行う。生成物は、仕上げ工程における酸性化によりカルボン酸に変換 することができる塩基塩として得られる。

上記式中Ｒ１４が、例えばベンジルのように還元により除去することができるエ ステル形成基である場合、還元は、触媒として例えばパラジウム炭を用いた接触 水素水により行うことができる。

２）一般式（１）で表される化合物（ここで、Ｒ１Ｇ１ＩＣ０ＯＨであり、Ｘ、 Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（＋）で表される化合物のところで既に定義 した通りである）は、一般式（りで表される化合物（ここで、ＲはＣ０ＮＲ１２ Ｒ１３であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ、ＲおよびＲ１３は一般式（Ｔ）で表され る化合物のところで既に定義した通りである）の加水分解により製造することが できる。

加水分解は、例えば、適当な鉱酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または適当な無機 塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのいずれかの水溶液を用 いた酸性または塩基性条件下、室温から還流温度で行うことができる。塩基性の 加水分解条件を用いる場合、生成物は、仕上げ工程における酸性化によりカルボ ン酸に変換することができる塩基塩として得られる。

３）一般式（１）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣ０ＯＨであり、Ｘ、Ｙ 、ＲおよびＲからＲ９は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義した 通りである）は、一般式（ＩＴ＋）で表される化合物の加水分解により製造する ことができる： 式中、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲからＲ９は一般式（＋）で表される化合物のところで 既に定義した通りであり、Ｒ１５は、ＨまたはＣ＋　Ｃ４アルキルである。

加水分解は、例えば、適当な酸、例えば塩酸もしくは酢酸、または適当な無機塩 基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのいずれかの水溶液を用い た酸性または塩基性条件下、室温から還流温度で行うことができる。塩基性の加 水分解条件を用いる場合、生成物は、仕上げ工程における酸性化によりカルボン 酸に変換することができる塩基塩として得られる。

４）一般式（１）で表される化合物（ここで、Ｒ１１ｌはＣ０ＯＨであり、Ｘ、 Ｙ、ＲおよびＲＩからＲ９は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義 した通りである）は、一般式（ＩＶ）で表される化合物の加水分解により製造す ることがで式中、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（１）で表される化合 物のところで既に定義した通りである。

加水分解は、例えば、適当な酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または適当な無機塩 基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのいずれかの水溶液を用い た酸性または塩基性条件下、室温から還流温度で行うことができる。塩基性条件 を用いる場合、過酸化水素が任意に存在することができ、また、生成物は、仕上 げ工程における酸性化によりカルボン酸に変換することができる塩基塩として得 られる。

５）一般式（りで表される化合物（ここで、ＲｌＧはＣ０ＯＨであり、Ｘ、Ｙ、 ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（［）で表される化合物のところで既に定義した 通りである）は、一般式（Ｖ）で表される化合物の酸性加水分解により製造する ことが式中、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（１）で表される化合物の ところで既に定義した通りであり、Ｒ１６およびＲ１７（ぞ二仁ン は≠嚇エチレンを表し、このエチレン基はフェニルまたはＣｌＣ４アルキル（好 ましくはメチル）により任意に置換される。好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７は 一緒になって−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−を表す。

加水分解は、室温から還流温度で塩酸のような適当な酸の水溶液を用いて行うこ とができる。

６）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＲＩＯはＣ０ＮＨであり、Ｘ、Ｙ 、ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義し た通りである）は、一般式（ＴＶ）で表される化合物（ここで、Ｘ５ＹＳＲおよ びＲ１からＲ９は一般式（＋）で表される化合物のところで既に定義した通りで ある）の部分的加水分解により製造することができる。加水分解は、濃硫酸を用 い０℃から室温で行うことができる。

７）一般式（Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はｃｏ。

Ｒ”でＪｌ）、Ｘ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’　からＲ’　お、及びＲ”は一般式（１）で表 される化合物のところで既に定義した通りである）は、一般式（１）で表される 化合物（ここで、ＲｌＧはＣ０ＯＨであり、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ９は一 般式（＋）で表される化合物のところで既に定義した通りである）と一般式ＲＩ ＩＯＨで表されるアルコール（ここで、ＲＩＩはこの方法のために既に定義した ものと同じである）とのエステル化により製造することができる。

コノ反応は、過剰のアルコールおよび酸触媒例えば硫酸またはｐ−トルエンスル ホン酸を用いるような古典的エステル化条件下、室温から還流温度で行うことが できる。反応中に生じた水は、共沸蒸留により、または脱水剤もしくはモレキュ ラーシーブの使用により除去することができる。

また、エステル化は、脱水剤、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミドまたは ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンの存在下、酸とアル コールを反応させることによっても行うことができる（０．１ｌｉｌｓａｎｏｂ ｎ、　５７ｎｌｈｅ＋ｉ＋、１９８１年、１参照）。

あるいは、エステル化は、まず、カルボン酸の活性化エステルまたはイミダゾリ ド誘導体を形成させ、続いてその場で活性化エステルまたはイミダゾリドと一般 式Ｒ”ＯＨで表されるアルコールを反応させることにより行うことができる。活 性化エステルは、適当な脱水剤、例えば１−　（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメ タン中で室温でカルボン酸と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを反応させるこ と名こより形成させることができる。イミダゾリドは、適当な溶媒、例えＩｆレ ジクロロメタン中室温でカルボン酸と１．１′　−カルボニルジイミダゾール ８）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＲｔＧ，よＣＯＯＲ１１であり、 Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ’からＲ９およびＲ１１（よ一般式（＋）で表される化合物のと ころで既に定義した通りである）＋１、一般式（Ｖｌ）で表される化合物。

（ここで、Ｘ，Ｙ，ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（１）で表される化合物のと ころで既に定義した通りであり、Ｚ’ｌ！適当な脱離基、例えばクロロまたはブ ロモを表す）と一般式Ｒ１１０−１１はこの方法のために既に Ｈで表されるアルコール（こ、でＲ 定義したものと同じである）との反応により製造すること力（できる。

この反応は、酸受容体、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロ メタン中で０℃から室温で行うことができる。

９）一般式（１）で表される化合物（ここで、Ｒ１［ｌはＣ００Ｒ１１であり、 Ｘ、Ｙ、Ｒ，ＲからＲおよびＲ１１は一般式（１）で表される化合物のところで 既に定義した通りである）は、一般式（１）で表される化合物（ここで、Ｒ１０ はＣＯＯＨであり、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲからＲ９は一般式（［）で表される化合 物のところで既に定義した通りである）の塩基塩（即ち、カルボン酸の塩基塩） と一般式Ｒ１１ｚ２で表される化合物（ここでＲＩＩは一般式（１）で表される 化合物のところで既に定義した通りであり、Ｚ２は適当な脱離基、例えばハロ、 好ましくはブロモもしくはヨードまたはｐ−１−ルエンスルホニルオキシを表す ）との反応により製造することができる。一般式（＋）で表される化合物のこの 方法に用いるのに好ましい塩基塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩である。こ の反応は、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン 中で、室温から還流温度で行うことができる。

１０）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＲｌＯはＣ０Ｎｌ２　Ｈｌ　９ ＲＲであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ、Ｒ１２およびＲ１３は一般式（１）で表さ れる化合物のところで既に定義した通りである）は、脱水剤、例えばジシクロへ キシルカルボジイミドの存在下、一般式（１）で表される化合物（ここで、ＲＩ ＯはＣ００Ｈであり、Ｘ、Ｙ、Ｒお、ＪびＲからＲ９は一般式１）で表される化 合物のところで既に定義した通りである）と一般＋２　１３ 式ＲＲＮＨで表されるアミン（ここでＲ１２およびＲＩ３はこの方法のために既 に定義したものと同じである）との反応により製造することができる。この反応 は、適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中で、室温から還流温度で行うこと ができる。

あるいは、この反応は、まず、カルボン酸の活性化エステルまたはイミダゾリド 誘導体を形成させ、続いてその場で活性化エステルまたはイミダゾリドと一般式 Ｒ１２Ｒ１３ＮＨで表されるアミンを反応させることにより行うことができる。

活性化エステルまたはイミダゾリドの形成に適した手法は、方法（７）に述べて いる。

１１）一般式（＋）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣＯＮ！２１３　１９ ＲＲであり、Ｘ、ＹＳＲＳＲからＲ５Ｒ１２およびＲ１３は一般式（１）で表さ れる化合物のところで既に定義した通りである）は、一般式（Ｖｌ）で表される 化合物（ここで、Ｘ１Ｙ、Ｒ，ＲからＲおよびＺｌは一般式（Ｖｌ）で表される 化合物のところで既に定義した通りである）と一般式ＲＩ２Ｒ１３Ｎｉ１で表さ れるアミン（こ−でＲおよびＲ１３はこの方法のために既に定義したものと同じ である）との反応により製造することができる。この反応は、酸受容体、例えば ピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、０℃から室温で行 うことができる。

１２）一般式（ｒ）で表される化合物（ここで、ＲＩＯはＣ０Ｎｌ２　Ｎ　Ｉ ＲＲであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ９、Ｒ１２およびＲ１３は一般式１）で表さ れる化合物のところで既に定義した通りである）は、一般式（Ｔ　Ｉ）で表され る化合物［ここで、Ｒ１４は適当なエステル形成基、例えばＣｌ−０６アルキル 基または既に定義したような生物学的に不安定なエステルを形成する代替基（即 ち、Ｒ１０がＣＯＯＲ”であるところの一般式（１）で表される化合物）、また はｐ−ニトロフェニルを表し、ｘ、ｙ。

ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義した 通りであるコと一般式Ｒ１２Ｒ１３Ｎ、１１で表されるアミン（こ−でＲおよび Ｒ１３はこの方法のために既に定義＋　１２ したものと同じである）との反応により製造することができる。

この反応は、適当な溶媒、例えばＣ＋　Ｃ４アルカノール中で、室温から還流温 度で行うことができる。この反応は、通常、密閉した反応容器中で過剰のアミン を用いて行う。

１３）一般式（［）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣ００ＨｔたはＣ０Ｎ Ｒ’Ｒ１３を表Ｌ、ＸはＣ−Ｃアルキレン、Ｃ−ＣアルケニレンまたはＣ２Ｃ４ アルキニレンを表し、これらのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基 は、Ｃ１−０４アルキルまたはアリールにより任意に置換され、Ｙ、Ｒ，Ｒから Ｒ９、ＲＩ２およびＲ１３は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義 した通りである）は、一般式（ＶＴＩ）で表される化合物の酸加水分解により製 造する式中、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲからＲ９はこの方法のために既にＩ 定義した通りであり、ＲおよびＲｌｇは各々Ｃ−Ｃアルキルであるかまたは一緒 になってＣ２Ｃ３アルキレンを表すかのいずれかであり、このアルキレン基はＣ ＩＣ４アルキルにより任意に置換され、Ｒは０Ｈ１ＯＲ（ここで、Ｒ２１は加水 分解により除去することができる適当なエステル形成基、例えばＣ−Ｃ６アルキ ルまたは既に定義したような生物学的に不安定なエステルを形成する代替基であ る）またはＮＲ１２Ｒ１３（ここで、ＲおよびＲ１３はこの方法のために既に定 義したものと同じである）を表す。加水分解は、水の存在下、適当な酸、例えば 塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて行うことができる。

一般式（Ｖｌｌ）で表される化合物は、酸性条件下で相当するアルコールとの反 応により一般式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　１）で表される化合物（ここで、Ｘ、ＲおよびＲ からＲ９はこの方法のために既に定義したものと同じである）の相当するケター ルをまず形成させ（例えば、Ｔ、Ｗ、Ｇ＋ｃｅｎｃ、”Ｐ＋ｏｌＣｃｌｉｔｅ　 Ｇ「ｏｕｐｓ　ｉｎＯ＋（＊ｎｉｃ　５ｙｌｈｔ＋ｉ＋”　、ＷｉｌＣ７−１ｎ ｌｓ＋＋ｅｉｅｎｃｔ　ｆ１９８１年）参照）、続いて一般式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　＋ ）で表される化合物のアルキル化法（１４）で述べるものと同様の手法によるケ タールのＮ−アルキル化により製造することができる。

１４）一般式〇）で表されるすべての化合物（ここで、Ｘ％Ｙ、ＲおよびＲから Ｒ１０は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義した通りである）は 、一般式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　＋）で表される化合物・ （ここで、Ｘ、ＲおよびＲからＲ９は一般式（１）で表される化合物のところで 既に定義した通りである）の塩基塩（即ち、Ｎ−説プロトン化型）の、適切には 一般式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＯＲ２２テ表サレル化合物、一般式Ｚ３−Ｙ−ＣｏＮＲ１ ２Ｒ１３で表される化合物または一般式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＯＨで表される化合物の 塩基塩（ここで、Ｙ、ＲおよびＲ１３は一般式（＋）で表される化合物のところ でに既に定義した通りであり、Ｚ３は脱離基、例えばハロ、好ましくはクロロ、 ブロモもしくはヨード、メタンスルホニルオキシまたはＩ）−トルエンスルホニ ルオキシを表し、Ｒ２２はＲ１１のために既に定義したような生物学的に不安定 なエステルを形成する基を表す）を用いたアルキル化により製造することができ る。一般式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＯＩＩで表される化合物の好ましい塩基塩は、アルカ リ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩であ る。一般式（Ｖｌｌｌ）で表される化合物の好ましい塩基塩は、アルカリ金属塩 、例えばナトリウム塩およびカリウム塩である。

この反応は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムを用いた一般式（Ｖ　Ｉ　Ｉ 　＋）で表される化合物の初期の脱プロトン化、続いて、その結果できた陰イオ ンと、要求に応じて一般式Ｚ　３−　Ｙ　−ＣＯＯＲ２２で表される化合物、一 般式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＮ　Ｒ’Ｒ’で表される化合物または一般式Ｚ３−Ｙ−ＣＯ ＯＨで表される化合物の塩基塩との反応により実施することができる。この反応 は、適当な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ ン中で、０℃から還流温度で、好ましくはほぼ室温で行うことができる。また、 この反応は、溶媒として２−ブタノン中てほぼ溶媒の還流温度で塩基として炭酸 カリウムを用いても行うことができる。

あるいは、この反応は、適した塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで ある相間移動条件下で行うことができる。

Ｒ１０がＣ０ＯＨであるところの一般式（＋）で表される化合物が必要とされる 場合、生成物は、仕上げ工程において酸性化によりカルボン酸に変換され得る塩 基塩として得られる。

１５）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＸはＣ＋−Ｃアルキレン、Ｃ− ＣアルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、これらのアルキレン基、 アルケニレン基およびアルキニレン基はＣＩＣ４アルキルまたはアリールにより 任意に置換され、Ｙ、ＲおよびＲからＲ１０は一般式（Ｔ）で表される化合物の ところで既に定義した通りである）は、一般式（ＸＩ）で表される化合物。

（ここでＸおよびＲからＲ９はこの方法のために既に定義したちのと同じであり 、Ｚ４は脱離基、例えばハロ、好ましくはクロロである）を用い、ＲがＯＨでは ないルイス酸の存在下で、および任意にＲがＯＨであるルイス酸の存在下で、一 般式（ＩＸ）で表されるインドール： または、ＲがＯＨである場合その塩基塩、または一般式（Ｘ）で表されるインド ール ｏ２Ｈ （ここで、Ｙ、ＲおよびＲからＲ４は一般式（１）で表される化合物のところで 既に定義したとおりであり、Ｒ２３は、Ｒ２４がＲ１１のために既に定義したよ うな生物学的に不安定なエステルを形成する基であるところの０Ｒ２４であるか または、Ｒ１２およびＲ１３が一般式（＋）で表される化合物のところで既に定 義した通りであるところのＮＲ１２Ｒ１３である）の塩基塩のアシル化により製 造することができる。適当なルイス酸としては、塩化アルミニウムおよび塩化ジ エチルアルミニウムが挙げられる。

この反応は、適当な溶媒、例えばトルエン中で室温から還流温度で行うことがで きる。

一般式（Ｘ）で表されるインドール類の好ましい塩基塩は、アルカリ金属塩およ びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩である。

ＲＩＯがＣＯＯＨであるところの一般式（１）で表される化合物が必要とされる 場合、生成物は、仕上げ工程において酸性化によりカルボン酸に変換され得る塩 基塩として得られる。

ＲがＯＨであるところの一般式（１）で表される化合物が要求される場合、一般 式（ＩＸ）で表される化合物および一般式（Ｘ）で表される化合物は、エノラー ト塩の形態である必要がある。

したがって、ＲがＯＨである一般式（ＩＸ）で表されるインドールまたは、Ｒが ＯＨである一般式（Ｘ）で表されるインドールの塩基塩は、適当な塩基、例えば 水酸化カルシウム１当量でまず処理して、エノラート塩を形成させた後、任意に ルイス酸の存在下、一般式（ＸＴ）で表される化合物を用いアシル化させるほう が良い。

仕上げ工程への酸性化工程の導入により、ＲがＯＨであるところの一般式（＋） で表される化合物が得られる。

１６）一般式（Ｔ）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣ０ＯＨを表し、Ｘは Ｏ，ＮＨＳＮ　（Ｃ−Ｃ４アルキル）まま たはＣＩＣ４アルキレンを表し、これらのアルキレン基はＣ−Ｃアルキルまたは アリールにより任意に置換され、Ｙ１ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（１）で表 される化合物のところで既に定義した通りである）は、一般式（Ｘｒｌ）で表さ れる化合物の酸化分解により製造することができる；式中、Ｚ　は−ＣＨ＝ＣＨ 、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）　、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ−Ｃアルキル）２ま たは−ＣミＣＨを表し、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ９はこの方法のために既に 定義したものと同じである。

この反応は、オゾン分解により、または過マンガン酸カリウム水溶液で処理する ことによって行うことができる。

１７）一般式（１）で表される化合物（ここで、Ｘは０を表し、Ｒ１０はＣＯＯ Ｒ”またはＣＯＮ　Ｒ’Ｒ１３のいずれかを表し、Ｙ、Ｒ，Ｒ’からＲ，Ｒ１１ 、Ｒ１２およびＲ１３は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義した 通りである）は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物・ （式中、Ｙ、Ｒ，Ｒ’からＲ４、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はこの方法のため に既に定義したものと同じである）と、一般式（ＸＩＶ）で表されるフェノール ： （式中、ＲからＲ９はこの方法のために既に定義したものと同じである）とのエ ステル化により製造することができる。

（７）において述べた方法のいずれかと類似のエステル化手法を用いることがで きる。

１８）一般式（＋）で表される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲからＲ１０ は方法（１７）の一般式（＋）で表される化合物のところで定義した通りである ）は、一般式（ＸＶ）で表される化合物。

（式中、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ，Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はこの方法のために既 に定義したものと同じであり、Ｚ６は脱離基、例えばクロロまたはブロモを表す ）と、一般式（ＸＩＶ）で表されるフェノール（ここで、ＲからＲ９はこの方法 のために既に定義したものと同じである）との反応により製造することができる 。

この反応は、酸受容体、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロ メタン中で０℃から室温で行うことができる。

１９）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＸはＮＨまたハＮ　（Ｃ−Ｃフ ル＋ル）　ヲ表Ｌ、ＲｌＯハＣＯＯＲ”ｔ　タｉ；！ＣＯＮＲＲのいずれかを表 し、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ９，Ｒ、ＲおよびＲ１３は一般式（Ｔ）で表される化合物 のところで既に定義した通りである）は、一般式（Ｘｌｌｌ）で表される化合物 またはその活性化エステルもしくはイミダゾリド（ここで、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ４ 、Ｒ１１，ＲＩ２およびＲ１３はこの方法のために既に定義したものと同じであ る）と、一般式（ＸＶ　Ｉ）で表されるアミンとの反応により製造することがで 式中、Ｒ２４は、ＨまたはＣ−Ｃアルキルを表し、Ｒ５からＲ９は、この方法の ために既に定義したものと同じである。

この反応は、適当な脱水剤、例えばジシクロへキシルカルボッイミドの存在下、 適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中で室温から還流温度で行うことができ る。

あるいは、この反応は、まず、カルボン酸の活性化エステルまたはイミダゾリド 誘導体を形成させ、続いてその場で活性化エステルまたはイミダゾリドとアミン を反応させることにより行うことができる。活性化エステルまたはイミダゾリド の適当な形成法は、方法（７）に述べている。

２０）一般式（１）で表される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲからＲ１０ は方法（１９）における一般式（＋）で表される化合物のところで定義した通り である）は、一般式（ＸＶ）で表される化合物（ここで、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ４、 ＲＩＩ、ＲおよびＲ１３はこの方法のために既に定義したものと同じであり、Ｚ ６は一般式（ＸＶ）で表される化合物のところで既に定義した通りである）と、 一般式（ＸＶ［）で表されるアミン（ココテ、Ｒ５からＲ９およびＲ２４は、一 般式（ＸＶ　Ｉ）　で表されるアミンのために既に定義した通りである）との反 応により製造することができる。この反応は、酸受容体、例えばピリジンの存在 下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で０℃から室温で行うことができる。

２１）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＸはＮＨまＯ たはＮ（Ｃ−Ｃ４アルキル）を表し、ＲはＣ０ＯＨまたはＣＯＮ　Ｒ１２Ｒ１３ を表し、Ｙ、ＲＳＲ’からＲ９、Ｒ１２およびＲ１３は一般式（１）で表される 化合物のところで定義した通りである）は、一般式（ＸＶ［Ｉ）で表される化合 物：（式中、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ、Ｒ１２およびＲ１３はこの方法のために既に定 義したものと同じであり、Ｒ２５は適当なエステル形成基、例えばＣＣ４アルキ ルまたはｐ−ニトロフェニルである）またはその塩基塩と、一般式（ＸＶＩ）で 表されるアミン（ここで、ＲからＲ９は、この方法のために既に定義したちのと 同じであり、Ｒ２４は、一般式（ＸＶｔ）で表される化合物のために既に定義し たものと同じである）との反応により製造することができる。

この反応は、適当な溶媒、例えばｃ　−ｃ　アルカノール中で室温から還流温度 で行うことができる。

２２）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＲｌｏはＣ０ＯＨであり、Ｘ、 Ｙ、ＲおよびＲからＲ９は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義し た通りである）は、一般式（ＸＶＩｌｌ）で表される化合物の酸化により製造す ることができる： 式中、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲからＲ９は一般式（ｒ）で表される化合物のところで 既に定義した通りである。この目的にあった適切な酸化剤は、ピリジン中の二酸 化クロムである。

２３）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＸはＣ−Ｃアルキルまたはアリ ールにより任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキレンを表し、Ｙ、ＲおよびＲから ＲｌＧは一般式（Ｔ）で表される化合物のところで既に定義した通りである）は 、一般式（ｒ）で表される化合物（ここで、ＸはＣ２Ｃ４アルケニレンまたはＣ Ｃ４アルキニレンを表し、これらのアルケニレンまたはアルキニレン基はＣ，− Ｃ４アルキルまたはアリールにより任意に置換され、Ｙ、ＲおよびＲからＲ１０ は一般式（１）で表される化合物のところで既に定義した通りである）の還元に より製造することができる。

還元は、適当な触媒、例えばパラジウム炭の存在下、適当な溶媒、例えばエタノ ールまたは酢酸エチル中で室温から還流温度で１気圧から５気圧（１，０１ｘ　 １０５がら５．０７ｘ１０”　Ｐａ）の圧力で水素を用いて行うことができる。

２４）一般式（＋）で表される化合物（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲの内一つは 、一般式−Ｚ（ｃｌ−ｃ１５アルキル）または−Ｚ　（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ ル）で表される基を表し、この−Ｚ（Ｃ−Ｃ，５ｙルキル）基（７）フルキルは 、ＣＩＣ＋　ｏ　７ルコキシ、アリール、Ｃ３−０７シクロアルキルまたは一般 式−２（アリール）で表される基により任意に置換され、Ｚは０゜Ｓ、ＮＨまた はＮ（Ｃ−Ｃアルキル）を表し、Ｒ６、Ｒ７およびＲの残りならびにＲ、Ｒ、Ｘ ＳＹ、Ｒ，Ｒ’からＲＳＲおよび゛アリー／Ｉ／”は、一般式（１）で表される 化合物のところで既に定義した通りである）は、一般式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）で表され る化合物ニ ア２８ （式中、Ｒ、ＲオヨヒＲ２９）内−ッｌｔ、Ｚ　がｏｌｓ、ＮＨまたはＮ　（Ｃ ，−ｃ６アルキル）である一般式−２７−Ｈで表される基であり、Ｒ２７、Ｒ２ ８およびＲ２９の残りはＲ６、ＲおよびＲの残りについてこの方法のために既に 定義したものと同じであり、Ｒ２６およびＲ３０はＲ５およびＲ９についてこの 方法のために既に定義したものと同じであり、Ｘ、ＹＳＲ。

ＲからＲ４およびＲはこの方法のために既に定義したものと同じである）または その塩基塩と、一般式Ｒ３１Ｚ８で表される化合物（ここで、Ｒは適切にはｃｌ −０１５アルキルまたはＣ３−０７シクロアルキルであり、このアルキル基はＣ ＋−Ｃアルコキシ、アリール、Ｃ３−０７シクロアルキルまたは、Ｏ “アリール”およびＺがこの方法のために既に定義したものと同じであるところ の一般式−２（アリール）で表される基により任意に置換され、Ｚ８は適当な脱 離基、例えばＩ・口、好ましたはｐ−）ルエンスルホニルオキシである）との反 応により製造することができる。

一般式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）で表される化合物の好ましい塩基塩は、ナトリウム塩およ びカリウム塩である。

ｚ７がＯまたはＳである場合、この反応は、好ましくは、適当な塩基、例えば水 酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは水素化ナトリウムを用い一般式（ Ｘ　Ｉ　Ｘ）で表される化合物の相当するフェノールまたはチオフェノールから その場で生じ得る一般式（Ｘ　ｔ　Ｘ）で表される化合物の塩基塩（即ち、フェ ノキシトまたはチオフェノキシト塩基塩）を用い、適当な溶媒、例えばエタノー ルまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で０℃から還流温度で行う。

Ｚ７がＮＨまたはＮ（Ｃ−Ｃアルキル）である場合、−般式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）で表 される化合物は、更なる酸受容体、例えばピリジンの存在下、適当な有機溶媒、 例えばジクロロメタン中で一般式Ｒ３１Ｚ８で表される化合物と反応させること ができる。

２５）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＲＩｏはｃｏ。

１１　１２Ｈ６７ ＲまたはＣ０ＮＲＲであり、Ｒ、ＲおよびＲ８の内一つは、一般式−〇（Ｃ−Ｃ ，５アルキル）で表される基、−Ｏ（アリール）で表される基または一〇　（Ｃ ，−Ｃ７シクロアルキル）で表される基を表し、この−〇　（Ｃ＋　Ｃｌｓアル キル）基のアルキルは、ＣＩ　’１０アルコキシ、アリール、Ｃ３−０７シクロ アルキルまたは一般式−Ｚ（アリール）で表される基により任意に置換され、Ｒ 、ＲおよびＲ８の残り、Ｒ５、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ，Ｒ’　からＲ’　、Ｒ”、 Ｒ１２、Ｒ”オ、Ｊ。

°　び“アリール゛は、一般式（Ｔ）で表される化合物のところで既に定義した 通りである）は、適当な脱水剤、例えばジエチルアゾンカルボキンレート／トリ フェニルホスフィンの存在下、一般式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）で表される化合物（ここで 、Ｒ２７、Ｒ２８およＨ２７２８ びＲの内一つはＯＨであり、Ｒ、ＲおよびＲ２９の残りならびにＲおよびＲ３° は方法（２４）で一般式（ＸｒＸ）で表される化合物のために既に定義したもの と同じであり、Ｘ、Ｙ。

Ｒ，ＲからＲ４およびＲＩｏはこの方法のために既に定義したものと同じである ）と、一般式Ｒ３２０Ｈで表される化合物（ここて、Ｒは適切にはＣＩ　’Ｉｓ アルキル、アリールまたはＣ３Ｃ７シクロアルキルであり、このアルキル基はＣ ｔ−Ｃアルコキシ、アリール、Ｃ３−０７シクロアルキルまたは、“アリール” およびＺがこの方法のために既に定義したものと同じであるところの一般式−Ｚ （アリール）で表される基により任意に置換される）との反応により製造するこ とができる。

この反応は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で室温から還流温度で行 うことができる。

２６）一般式（１）で表される化合物（ここで、ＸはＣＨｌｏ　１１ （Ｃ＋　Ｃ４アルキル）を表し、ＲはＣ０ＯＲまたは１２　ＨＩ　５ ＣＯＮＲＲを表し、Ｙ、Ｒ，ＲからＲ１Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は一般式（ ｒ）で表される化合物のところで既に定義した通りである）は、一般式（Ｃ，− Ｃ４アルキル）２　で表される化合物（ここで、Ｚ９は適当な脱離基、例えばハ ロ、好ましくはクロロ、ブロモもしくはヨード、メタンスルホニルオキシまたは ｐ−１−ルエンスルホニルオキシを表す）を用いる、一般式（１）で表される化 合物（ここで、ＸはＣＨ２を表し、Ｙ、ＲおよびＲからＲＩ３はこの方法のため に既に定義したものと同じである）の塩基塩のアルキル化により製造することが できる。

この方法で用いる一般式（１）で表される化合物の好ましい塩基塩は、ナトリウ ム塩およびカリウム塩である。

この反応は、０℃から室温で適当な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 中で、ＸがＣＨ２である一般式（１）で表される化合物と適当な塩基、例えば水 素化ナトリウムとを最初に反応させ、続いて形成させた塩基塩をその場で一般式 （Ｃ１−Ｃアルキル）Ｚ９で表される化合物を用いてアルキル化すへ ることにより行うことができる。

上記反応の全ておよび前記方法において用いた新規な出発物質の製造法は慣用的 なものであり、それらの実施または製造に適した試薬および反応条件ならびに所 望の生成物を単離する手法は、前記参考文献ならびに本明細書の実施例および製 造例により当業者等に周知されよう。

一般式（ｒ）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩は、一般式（ｒ）で表さ れる化合物の溶液と、好適な所望の酸または塩基とを共に混合することにより容 易に製造することができる。塩は、溶液から沈澱し、濾過により集めることがで きるし又は、溶媒の蒸発により回収することができる。

一般式（１）で表される化合物は、ステロイド５α−還元酵素阻害剤であり、従 って、尋常性ざ癒、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症および壮年性脱 毛症のような疾病または病状の治療的または予防的処置に有用である。一般式（ １）で表されるある種の化合物は、ヒト前立腺癌の治療においても有用である。

一般式（１）で表される化合物は、ラットまたはヒト由来の前立腺組織を用い、 ステロイド５α−還元酵素阻害活性をインビトロでテストすることができる。

一般式（１）で表される化合物は、オスのラット由来の腹側の前立腺組織を用い ラットステロイド５α−還元酵素阻害における有効性をテストすることができる 。ラット前立腺の５α−還元酵素に対する阻害能力の測定に際し下記の手法を用 いた：ラットの前立腺を小片にみじん切りにした。この組織を、プリンクマンポ リトロン（Ｂ＋ｉｎｋｍｔｎ　Ｐｏ１Ｙｔｒｏｎ　）　（キネマチカ社、ルチェ ルン、ＧｍｎＨ）を用い緩衝液Ａ　（２０ｒｒ＋Ｍの燐酸ナトリウム、ｐＨ６， ５，０，３２Ｍの蔗糖および１　ｒｎ　Ｍのジチオトレイトール含有緩衝液）中 で均質化した後、モーター駆動（１０００ｒｐｍ）ボターエ７レビジエム（Ｐｏ ｌｌｅ＋　Ｅｌｖｅｈｉｅ−）（テフロン−ガラス）ホモジナイザーで均質化し た。

１０５．０ＯＯＧで６０分間遠心分離することにより前立腺粒子を得た。４倍量 の緩衝液Ａ中でペレットを洗浄し、１０５．０ＯＯＧで再遠心分離した。その結 果得られたペレットを上記のようにモーター駆動ボタ−エルビジエムホモジナイ ザーを用い緩衝液Ａ中に（初めに用いた前立腺組織１ｇ当り１ｍ１）分散させた 。この粒子懸濁液を１ｍｌのサンプルとして一７０℃で保存した。

ａ衝液Ｂ（４０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６，５）ｌ−溶解した下記成分 ：５００μｌの［３Ｈ〕　−テストステロン（ＩｇＣｉｓ　ｌｎｍｏｌ　；デュ ポン社、ＮＥＮリサーチプロダクト、ステイープニジ、υ、に、）、１００μｌ の０．５ｍＭのＮＡＤＰ）（，５μｌのジメチルスルホキシドに溶解した一般式 （Ｔ）で表される化合物および最終反応容量１ｍｌにするために加えたＩｌ衝液 Ｂを試験管に加えた。この混合液を３７℃に温め、前立腺粒子懸濁液のアリコー トを加えることにより反応を開始させた。この反応混合液を３７℃で３０分間イ ンキュベートした後、担体として各２０μｇのテストステロンおよび５α−ジヒ ドロテストステロンを含有する酢酸エチル２ｍｌを激しく撹拌しながら添加する ことにより反応を停止させた。

２０００Ｇで１０分間遠心分離することにより水層と有機層を分離した。有機層 を２番目の試験管に移し、窒素下で蒸発乾固させた。残存物を５０−８０μｍの 無水エタノール中に溶解させ、シリカゲル６０　Ｆ２５４　ＴＬＣプレート（イ ー・メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）上にスポットし、クロロホルム：ア セトン（１８５：１５）で展開した。

基質（テストステロン）および生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバン ドの放射化学的含量は、ＲＩＴＡ放射性ＴＬＣアナライザー（レイテストインス トルーメンツ社、シェフイールド、Ｕ、に、）を用い測定した。５α−ジヒドロ テストステロンに変換した回収した放射性標識のパーセンテージを計算し、酵素 活性の決定に用いた。１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に変換され るように全てのインキュベージクンを行った。

阻害剤濃度の範囲を決定するために実験により得たデータをコンピュータを用い てＳ字状用量−反応曲線に当てはめ、５α−還元酵素活性の５０％阻害（ＩＣ５ ゜）を示す化合物濃度を、５ＩＧＦｆＴプログラム（Ｄｅ　Ｌｅ■、＾、　Ｍｓ ａｔｏｅ、　Ｐ　Ｊ　ｒｅｄＲｏｄｂｓ＋ｄ、Ｄ、、＾ｍｔ＋ｉｅ＊ｍ　Ｉｏｗ ｒ■ｌ　Ｎ　ＰｈＨｉｏｌｏｇｔ、２３５．　Ｅ９？（１９７８年）を用いて計 算した。

一般式（１）で表される化合物は、増殖性ヒト前立腺由来の組織を用いヒトステ ロイド５α−還元酵素阻害における有効性をテストすることができる。ヒト前立 腺の５α−還元酵素に対する阻害能力の測定に際し下記の手法を用いた：鋼鉄製 乳鉢および乳棒を用い液体窒素中で冷凍ヒト前立腺組織を粉砕した。この粉末に した組織は、ウルトラータラツクス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）（ジャンケア ンドクンケル社、スタウフエンｉ、ＢＲ，、ドイツ）を用い４倍量の緩衝液Ａ（ ０，３２Ｍ庶糖１ｉｍＭジチオトレイトールおよび５０μＭのＮ　Ａ　Ｄ　Ｐ　 Ｈを含有する２０ｍＭの燐酸ナトリウム、ｐ＋１５．５）中で均質化した。この ホモジネートは、５００Ｇで５分間遠心分離して組織の大きい粒子を除０た後、 １００．０ＯＯＧで１時間遠心分離した。その結果得られたペレットを、ウルト ラータラツクスホモジナイザーを用０て緩衝液Ａ（初めに用いた前立腺組織１ｇ 当り１ｍり中に分散させた。この後、この粒子調製物を２層のチーズクロスを通 して濾過し、濾液を１ｍｌのサンプルとして一７０℃で保存した。

緩衝液Ｂ（２０ｍＭクエン酸燐酸緩衝液、ｐＨ５，２）１ｍ溶解した下記成分： ５００μＩの［３Ｈ］　−テストステロン（１μＣｉ、ｌｎｍｏｌ；デュポン社 、ＮＥＮリサーチプロダクト、ステイープニジ、Ｕ、に、　）、１００μｍのＮ ＡＤＰＨ再生系（５ｍＭのＮＡＤＰＨ，５０ｍＭのグルコース６−燐酸、５単位 ／ｍｌのグルコース６−燐酸デヒドロゲナーゼ）、５μＩのジメチルスルホキシ ドに溶解した一般式（１）で表される化合物および最終反応容量Ｌｍｌにするた めに加えた緩衝液Ｂを試験管に加えた。この混合液を３７℃に温め、前立腺粒子 懸濁液のアリコートを加えることにより反応を開始させた。この反応混合液を３ ７℃で３０分間インキュベートした後、担体として各２０μｇのテストステロン および５α−ジヒドロテストステロンを含有する酢酸エチル２ｍｌを激しく撹拌 しながら添加することにより反応を停止させた。２０００Ｇで１０分間遠心分離 することにより水層と有機層を分離した。有機層を２番目の試験管に移し、窒素 下で蒸発乾固させた。残存物を５０−８０μｍの無水エタノール中に溶解させ、 シリカゲル６０Ｆ２５４ＴＬＣプレート（イー・メルク社、ダルムシュタット、 ドイツ）上にスポットし、クロロホルム：アセトン（１８５・１５）で展開した 。

基質（テストステロン）および生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバン ドの放射化学的含量は、ＲＴＴＡ放肘性Ｔ　Ｌ　Ｃアナライザー（レイテストイ ンストルーメンツ社、シェフイールド、Ｕ、に、）を用い測定した。５α−ジヒ ドロテストステロンに変換した回収した放射性標識のパーセンテージを計算し、 酵素活性の決定に用いた。１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に変換 されるように全てのインキュベーンランを行った。

阻害剤濃度の範囲を決定するために実験により得たデータをコンピュータを用い てＳ字状用量−反応曲線に当てはめ、５α−還元酵素活性の５０％阻害（Ｉ　Ｃ ｓｏ）を示す化合物濃度を、５ＩＧＦＩＴプログラム（Ｄ＋　Ｌｅｔｎ、　Ａ、 、　Ｍｗｎ＋ｏｎ、Ｐ、１．　１１１１１Ｒｏｄｂｔ＋ｄ、Ｄ、、＾ｓｃ＋ｉｃ ＊ｎ　Ｉｏｉ＋ｎ＊ｌ　ｏｌ　Ｐｈ７ｓｉｏｌｏＢ、２３５．　Ｅ９７ｆ＋９７ ８年）を用いて計算した。

一般式（１）で表される化合物は、細胞系ＤＵ１４５およびＨＰ　Ｃ３６Ｍを用 いヒト前立腺癌におけるステロイド５α−還元酵素活性阻害の有効性をテストす ることができる。５α−還元酵素に対する阻害能力の測定に際し下記の手法を用 いた：ヒト前立腺癌細胞系を、５％血清を含有するダルベツコの改良イーグル培 地（ＤＭＥＭ）で生育させた。この細胞を培地から遠心分離により回収し、無血 清のＤＭＥＭ中で洗浄し、５−１０×１０６細胞／ｍｌで無血清培地中に懸濁さ せた。

次の成分：エタノールに溶解した１０μｍの［３Ｈ］　−テストステロン（１μ Ｃｉｓ　２０ｐｍｏ　ｌ）（デュポン社、ＮＥＮリサーチプロダクト、ステイー プニジ、Ｕ、に、）および一般式（１）で表される化合物のエタノール溶液５μ ｍを試験管に加えた。窒素下でエタノールを蒸発させ、テストステロンおよび化 合物を、０．２５μｍｏｌのＮＡＤＰＨを含有する無血清培地０．２５ｍ１中に 再溶解させた。この混合液を３７℃に温め、０．２５ｍ１の細胞懸濁液（１，２ −２，５ｘｌＯ６細胞）を加えることにより反応を開始させた。この反応混合液 を３７℃で２時間インキュベートした後、担体として各２０μｇのテストステロ ンおよび５α−ジヒドロテストステロンを含有する酢酸エチル１．５ｍｌを激し く攪拌しながら添加することにより反応を停止させた。２０００Ｇで１０分間遠 心分離することにより水層と有機層を分離した。テストステロンおよびその代謝 産物を含有する有機層を２番目の試験管に移し、窒素下で蒸発乾固させた。残存 物を５０−８０μｍの無水エタノール中に溶解させ、シリカゲル６０　Ｆ２５４ 　ＴＬＣプレート（イー・メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）上にスポット し、ジクロロメタン：アセトン（１８５＋１５）で展開した。

基質（テストステロン）および生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバン ドの放射化学的含量は、ＲＩＴＡ放射性ＴＬＣアナライザー（レイテストインス トルーメンツ社、シェフイールド、Ｕ、に、）を用い測定した。５α−ジヒドロ テストステロンに変換した回収した放射性標識のパーセンテージを計算し、酵素 活性の決定に用いた。１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に変換され るように全てのインキュベージタンを行った。

阻害剤濃度の範囲を決定するために実験により得たデータをコンピュータを用い てＳ字状用量−反応曲線に当てはめ、５α−還元酵素活性の５０％阻害（Ｉ　Ｃ ｓｏ）を示す化合物濃度を、５ＩＧＦＥＴプログラム（Ｄｅ　Ｌｅｔｎ、＾、、 　Ｍｕｎｓｏｎ、　Ｐ、１．５ｎｄＲｏｄｂｔ＋ｄ、　Ｄ、、＾ｍｅ＋ｉｃ＊ａ 　Ｉｏｗ＋ｎｇｌ　ｏｆ　Ｐｈ７ｓｉｏｌｏＢ、　２３５＋　Ｅ９７ｆ１９？８ 年）を用いて計算した。

ヒトへの使用において、一般式（１）で表される化合物は、単独で投与すること ができるが、通常、意図する投与経路および標準医薬慣習により選ばれた医薬担 体と混合して投与する。

例えば、これらは、澱粉もしくは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤、または単 独もしくは賦形剤との混合物のいずれかのカプセル剤もしくは卵形剤（ｏｖｕｌ ｅｓ）の形態で、または着香剤もしくは着色剤を含有する、エリキシル剤、溶液 剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。これらは、例えば静 脈内注射、筋肉内注射または皮下注射により非経口的に注入することができる。

非経口投与において、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするに充分な塩類ま たはブドウ糖を含有することができる無菌水溶液の形態でこれらを用いることが ベストである。

ヒトの患者への経口および非経口投与において、一般式（Ｔ）で表される化合物 の１日当りの投与量は、２０ｍｇ／ｋｇ（単一投与または分割投与）までの投与 量を用いることができるヒト前立腺癌の治療を除き、０．０１ｍｇ／ｋｇから２ ０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、Ｏ，１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇである 。従って、これらの化合物の錠剤またはカプセル剤は、必要に応じ１度に１個づ つ又は２個づつまたはそれ以上を投与するために１ｍｇから０．５ｇの有効成分 を含有する。いずれにしても、医師は、特定の患者の年齢、体重および応答と共 に変化するであろう個々の患者に最も適した実際の投与量を決定するであろう。

上記投与量は、平均的ケースの例であり、より高い又はより低い投与量範囲が益 する個々のケースも当然あり得、これらも本発明の範囲内に入る。

あるいは、一般式１）で表される化合物は、半割もしくはペッサリーの形態で投 与することができ、またはローシラン、溶液、クリーム、軟膏もしくは噴霧剤の 形態で局所的に投与することができる。例えば、これらは、ポリエチレングリコ ール類の水性乳化物もしくは流動パラフィンから成るクリーム中に含ませること ができるし、または必要とされるような安定化剤および保存剤と共に白色ワック スもしくは白色軟ロウのベースから成る軟膏中に１％から１０％濃度で含ませる ことができる。

また、一般式（１）で表される化合物は、特に前立腺肥大症ラゾシンもしくはド キサゾシン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）またはアロマターゼ阻 害剤（例えば、アタメスタン）と共に投与することができる。

従って、本発明は、更に下記のものを提供する：１）一般式（１）で表される化 合物または薬学的に許容し得るその塩、および薬学的に許容し得る希釈剤もしく は担体から成る医薬組成物： ｉｉ）医薬として用いる、一般式（１）で表される化合物または薬学的に許容し 得るその塩もしくは組成物；ｆｉｔ）ステロイド５α−還元酵素を阻害する医薬 製造への、一般式（１）で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩もし くは組成物の使用； ｉｖ）尋常性ざ癒、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症、壮年性脱毛症 またはヒト前立腺癌の治療的または予防的処置のための医薬製造への、一般式（ ＋）で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは組成物の使用； ■）ステロイド５α−還元酵素を阻害する、ヒトの治療法であって、一般式（１ ）で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは組成物の有効量を 用い前記ヒト患者を治療することを特徴とする、ヒトの治療法： ｖｉ）尋常性ざ瘉、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症、壮年性脱毛症 またはヒト前立腺癌の治療または予防のためのヒトの治療法であって、一般式（ １）で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは組成物の有効量 を用いヒトを治療することを特徴とする治療法；およびｖｉｉ）一般式（Ｔ　Ｉ ）で表される新規な中間物質（但し、Ｒ１４はＲＩＩのために定義したものと同 じではない）、一般式（ＩＶ）で表される新規な中間物質、一般式（ＶＭＩ）で 表される新規な中間物質もしくはその塩基塩、および一般式（Ｘ　Ｔ　Ｘ）で表 される新規な中間物質もしくはその塩基塩。

以下の実施例により、一般式（＋）で表される化合物の調製について具体的に説 明する。

具体的方法１ （Ｒ，５）−４−（３−［１−（１−［４−（２−メチルブチトラヒドロフラン （ＴＨＦ）（３５ｍｌ）およびメタノール（３５ｍｌ）に溶解した（Ｒ，５）− ４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベ ンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸エチルエステル（３，８ｇ）溶液を 、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した 後、この混合液を真空で約５０ｍ１容量まで慎重に濃縮し、この後、水浴で冷却 し、２Ｎの塩酸溶液で酸性にした。酢酸エチル（１００ｍｌ）で酸相を抽出し、 有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して標記化合物を白色泡 状物質として得た（３．　２７　ｇ）。

実施例１から１８ 次の一般式で表される化合物： またはその塩基塩を、具体的方法１において用いたものと同様の方法により相当 するエチルエステル類の加水分解により調製した（実施例１９から３６参照）。

具体的方法２ ジメチルホルムアミドに溶解した４−（３−［４−ヒドロキシベンゾイルコイン ドール−１−イル）ブタン酸エチルエステル（５，２４ｇ）溶液（３０ｍｌ）で 、乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁した水素化ナトリウム（油に分散 した６０％分散液、７１６ｍｇ）の懸濁液（１５ｍ　ｌ）を０℃で窒素雰囲気下 で滴下処理した。室温で１時間撹拌した後、この混合液に、ジメチルホルムアミ ドに溶解したα−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンジルブロマイド（３ ，９５ｇ）溶液（５ｍｌ）を０℃で加えた。その結果できた混合液を室温で一晩 撹拌した。この反応物を、ＩＮの塩酸溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ ｍｌ）とに分配した。分離した有機層を、ＩＮの水酸化ナトリウム溶液（１００ ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）、次に水（１００ｍｌ）で連続的に洗浄した 。

有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して黄色油状物質を得た。これをカラ ムクロマトグラフィー（シリカ、４：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、適当な 両分を蒸発させることにより標記化合物を得た（３．８ｇ）。

実施例１９から３０ 次の一般式で表される化合物： を、具体的方法２において用いたものと同様の方法により、相当するアルキルブ ロマイド（例えば調製物１１から１３参照）を用いた、相当するフェノール誘導 体重１物４および実施例３７参照）のアルキル化により調製した。

実施例３１ ４−　（３−［２−（４−［１−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）エト キシ］フェニル）プロパノイルコインドール−（ＣＨ２）３Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ３ ＤＭＦに溶解した（Ｒ，５）−４−［３−（４−［１−（４−［２−メチルプロ ピル］フェニル）エトキシ］フェニルエタノイル）インドール−１−イル）ブタ ン酸エチルエステル（実施例１９参照）（５２２ｍｇ）溶液（５ｍｌ）を、水素 化ナトリウム（油に分散した６０％分散液、４３ｍｇ）で処理し、室温で１０分 間撹拌した。ヨウ化メチル（６２μｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。

この混合液を、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ＩＮの塩酸溶液（３０ｍｌ） および水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）蒸発 させて黄色油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３： １ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、適当な両分を蒸発させることにより標 記化合物を黄色油状物質として得た（２４７ｍｇ）。

’　Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３１　６・０．９０　（ｄ、６Ｈ）、１．３０　（＋ 、３Ｂ１．　１．５０（ｄ。

２１１１、　１．５５　ｆｄ、３旧、１．８０（ｓ、ＩＨ）、２．１５　（ｍ、 ２Ｈ１，２，２４（ｌＩ、２旧、２．４０　（ｍ、２８）、４．１０　（ｓ、４ Ｈ）、４．３８　（Ｑ、１８１．　５．２０　（Ｑ、１旧、６．７８　（ｄ、２ Ｈ１，７，０５（ｄ、２８１．　７．１０−７．４０　（ｓ、？■、　７．６２ （ｄ、Ｎ１１．　８．４０　（ｓ、ＩＩ（ｌ　ｐｐｍ。

実施例３２ （Ｒ，５）−４−（３−［Ｎ−（４−［１−（４−［２−メチルプロビルコフェ ニル）エトキシ］フェニル）カルバモイルコインドール−１−イル）ブタン酸エ チルエステルＤＭＦに溶解した４−（３−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）カ ルバモイルコインドール−１−イル）ブタン酸エチルエステル（調製物２参照） （２２０ｍｇ）溶液（５ｍ　ｌ）を、水素化ナトリウム（油に分散した６０％分 散液、２６ｍｇ）で処理した。３０分間撹拌した後、ＤＭＦに溶解したα−メチ ル−４−（２−メチルプロピル）ベンジルブロマイド（調製物１２参照）（１７ ４ｍｇ）溶液（２ｍｌ）を加え、４５分間撹拌を続けた。この混合液を、酢酸エ チル（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｎの塩酸溶液（５０ｍｌ）、水（５Ｘ３０ｍｌ） および飽和食塩水（２ｘ３０ｍｌ）で連続的に洗浄した。

有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させて黄色油状物質を得た（２６５ｍｇ） 。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１ヘキサン／酢酸エチル ）にかけ、適当な両分を蒸発させて標記化合物をジエチルエーテルから結晶化さ せゴム状物質として得た（１９３ｍｇ）。融点１０１−１０３℃。

測定値：Ｃ，７５，５６、Ｈ，６，９７、Ｎ、５．３９　。

Ｃ３３■（３ＢＮ２０４理論値：　Ｃ，７５，３０；　Ｈ，７，２８；Ｎ、５． ３２％ （ｄ、３＋１１．　１．ＨＩ■、ＩＨｌ、２．１５　ｆｓ、Ｈｉｔ、２．３０　 （１，２１１）、２．４５Ｉｄ、２Ｈ１，４，１０ｆＱ、２旧、４．２０　Ｎ、 ２８１．　５．２５　（ｑ、ＩＨ）、６．８５（ｄ、２１１１．　７．１０　（ ｄ、２８）、７．２５−７．５０　（ｓ、７＋１１．　７．５Ｈｓ、ＩＲＩ。

７．７５　（ｔ、ｌ旧、１１．１１０　（＋、１８）　ｐｐｍル］インドール− １−イル）ブタン酸エチルエステル３−　（Ｎ−１４−ベンジロキシフェニル〕 カルバモイル）−１Ｈ−インドール帽１物３参照）（４，０ｇ）ｃＤＤＭＦ溶ｉ （６０ｍｌ）を、ＤＭＦに懸濁した水素化ナトリウム（油に分散した６０％分散 液、ｓｔｓｍｇ）の懸濁液（２０ｍｌ）に加えた。２０℃で３０分間撹拌した後 、ＤＭＦに溶解したエチル４−ブロモブチレート（２，５２ｇ）溶液（２０ｍｌ ）を加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦを真空で除去した。

その結果できたオフホワイトの固形物を酢酸エチルと共にこねた後、濾過した。

濾液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカ、１・１酢酸エチル ／ヘキサン）にかけ、適当な両分を蒸発させて融点１２４−１２６℃の所望の生 成物を得た。測定１ｉ１！：Ｃ，？３．９１．Ｈ，６，３８；Ｎ、６．１４；Ｃ ２８Ｈ２８Ｎ２０４理論値：　Ｃ，７３，６６；Ｈ，６，１８；Ｎ、６．１３９ ６ ’Ｈ−ＮＭＲｆ　ＣＤＣｌ５）　δ・１．２０（１，３旧、２．１５（ａ、２８ １．　２．２５（１，２旧、４．１０　（ｑ、０１）、４．２０　（１，２Ｈ１ ，５，０４（＋、０１１．　６．９５　（ｄ、０１１．　７．２５−７．５０　 （■、８Ｍ＋、７．５５　＋ｄ、２１（）。

？、６５　（＋、１）１１．　７．７５　（＋、Ｉｌｌ、８．０５　（＋＋、１ １１１．　９ｕ。

実施例３４から３６ 次の一般式で表される化合物： （ＣＨ２）３Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ３ を、出発物質として相当するＩ　Ｈ−インドール類（１１製物４から６参照）お よびエチル４−ブロモブチレートを用い、実施例３３において用いたものと同様 の方法により調製した。

１　反応混合液の仕上げ工程として、ＩＮの塩酸溶液を加え、酢酸エチルを用い 混合液を抽出した。有機層を食塩永続いて水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し て所望の生成物を得た。ここでは、実施例３３で用いたクロマトグラフィー仕上 げ手法は、不要である。

実施例３７ ４−　（３−［３−（４−ベンジロキシフェール）ブｏ／＜ノイル］インドール ー１−イル）ブタン酸エチルエステル酢酸エチルに溶解した（Ｅ）−４−（３− ［３−（４−ベンジロキシフェニル］プロペノイル］インドール−１−イル）ブ タン酸エチルエステル（実施例３５参照）（Ｉｇ）溶液（２５ｍｌ）を、木炭に 担持させた１０％パラジウム（２５０ｍ　ｇ　）の存在下、４．１５ｘ１０５Ｐ ａで４，５時間水素化させた。

反応液をセルロースを主成分とする濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空で濃縮 した。その残存油状物質をクロマトグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘ キサン）にかけ、適当な両分を混合し、蒸発させて融点１２３−１２５℃、ｍ　 ／　ｚ　＝４４２（Ｍ＋１）＋の標記化合物をまず得た（５８０ｍｇ）。

測定値：Ｃ，７５，８９，Ｈ，６，２０，Ｎ、３．１７；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ０４理 論値：Ｃ，７６、ｔ７；ｔｔ、６．１６；Ｎ、３．　１７　％ ！Ｈ−ロＲ（ｄ６−ＤＭＳＯＩ　δ・２．００　（ｑ、　２１（）、　２．２５ 　ｆｔ、　２＋１）、　２．９０（１，２１１，３，１２（１，２１（１，４， ２５（１，２１１）、５．０５　（ｓ、２■１．　６．９０（Ｌ　２８１．　７ ．２０　−　７．４８　（ｓ、９Ｈ１，７，６０（ｄ、ＩＨＩ、８．２０（ｄ、 ＩＲＩ。

８．４０　（ｓ、ｌ旧、１２．２５　（ｓ、ｂ＋、ＩＲＩ　Ｈｌ。

更に溶出し、適当な両分を混合して蒸発させた後、４−（３−［３−（４−ヒド ロキシフェニル）プロパノイル］インド−ルー１−イル）ブタン酸エチルエステ ル（２４０ｍｇ）を得た。

１．−ロＲＩ　ＣＤＣｌ３１　δ・１．２ｓ　（１，３Ｈ）、２．１４　（Ｑ、 ２旧、２．Ｈｆｌ、０１１．　３．０２　（＊、２旧、３．１２　（ｍ、Ｈｉｔ 、４．０２−４．２６（ｓ、４１１１゜５．６２　（１，ＩＨＩ、６．７５　（ ｄ、２Ｈ１，？、１０　（ｄ、２旧、７．２２−７．４０　（ｓ。

３８１、　７．５４　（ｓ、ＩＨ）、［４０（■、１旧　ｐｐｍ下記調製法は、 前述の実施例において用いた特定の出発物質の調製について具体的に説明するも のである。

具体的方法３ ４−　（３−［４−ヒドロキシベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸エ チルエステル 酢酸エチルに溶解した４−（３−［４−ベンジロキシベンゾイルコインドール− １−イル）ブタン酸エチルエステル（１３，４ｇ）溶液（３００ｍｌ）を、木炭 に担持させた１０％パラジウム（３ｇ）の存在下、４．１５Ｘ１０５Ｐａで室温 で４時間水素化させた。反応液をセルロースを主成分とする濾過助剤を介して濾 過することにより触媒を除去し、濾液を真空で濃縮して淡い桃色の固形物にした 。冷ジエチルエーテルと共にこねることにより、白色粉末（８，２４ｇ）を得た 。

調製物１および２ 次の一般式で表される化合物： （ＣＨ２）３Ｃ０２Ｃ）Ｉ２Ｃ）１３ を、具体的方法３において用いたものと同様の方法により、相当するベンジルエ ーテル類（実施例３３および３６参照）の水素化により調製した。

＋　Ｉ（＋、　１ｌ−ｔ（ｏｉシｔ＝　ＭテＪｚ。

調製物３ ３−　（Ｎ−［４−ベンジロキシフェニル］カルバモイル）−ジクロロメタンに 溶解したＩ　Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６，０ｇ）溶液（１００ｍｌ） を、撹拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５，０ｇ）および １−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド ロクロリド（１４，２ｇ）、続いてトリエチルアミン（２１ｍｌ）および４−ベ ンジロキシアニリンヒドロクロリド（９，６５ｇ）で処理した。この混合液を室 温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水（２Ｘ１００ｍｌ）　、２Ｎの 塩酸（４Ｘ１００ｍｌ）および飽和食塩水（２Ｘ５０ｍｌ）で連続的に洗浄した 。有機層を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、蒸発させた。蒸発の途中で所望 の生成物が白色固形物として結晶化し、これを濾過により回収した（５．　８９ 　ｇ）。淡褐色油状物質になるまで母液を蒸発させ、クロマトグラフィー（ンリ カ、１・１酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、融点２１１−２１４℃の所望の生 成物を更に回収した（９９５ｍｇ）。測定値：　Ｃ，７７、５５；ｆ（、５，５ １、Ｎ、　８．２６　。

Ｃ２２”１８Ｎ２　０２理論値：Ｃ，７７，１８；Ｉｌ、５．３０；Ｎ、８．１ ８％ ’）ｌ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯＩ　δ・５．０５　（ｓ、　２８）、　６．９ ５　（ｄ、　２）１）、　７．１０（讃、２Ｈ１，７，２５−７，４５（ｍ、ｉ ｌｌ、７．６０　（ｄ、０１１．　８．１０（ｓ、ＩＨＩ。

８．１５　（ｄ、Ｉｌｌ、９．６０　（＋、ＩＨｌ、１１．７０　［＋、ｂｒ、 ＩＨＩ　ｐｐｍ調製物４ Ｌ　Ｈ−インドール−３−カルボン酸４−ペンジロキシフエニジクロロメタンに 懸濁したＩＨ−インドール−３−カルボン酸（Ｌｏｇ）の懸濁液（２５０ｍｌ） を０℃に冷却し、塩化オキサリル（８，９ｍ　ｌ）およびジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）（５滴）で処理した。１時間撹拌した後、清澄溶液を蒸発させ、ジク ロロメタンで３回共沸し、酸塩化物を褐色結晶固形物として得た。

ジクロロメタンに溶解した４−ベンジロキシフェノール（１２，４０ｇ）溶液（ ２００ｍｌ）に、ピリジン（７，５ｍ１）、続いてジクロロメタンに溶解した、 上記で調製した酸塩化物溶液（２００ｍｌ）を加えた。−晩撹拌した後、この混 合液を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）と２Ｎの塩酸（５０ｍｌ）とに分配 した。分離した有機層を２Ｎの塩酸（２×５０ｍｌ）次に飽和食塩水（２×５０ ｍｌ）で洗浄した。

有機層を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発させ、残存物をジクロロメタンから結晶 化させて標記化合物を融点１８８−１８９℃の白色固形物として得た（１９．５ ７ｇ）。

測定値：Ｃ，７７，０７；Ｈ，４，７７；Ｎ、４．０５　；Ｃ２２Ｈ１７ＮＯ３ 理論値：Ｃ，？６．９５　；ＩＩ、４．９９　ｉＮ、４．０８％ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３１：δ・４．９０　（＋、　２Ｈ）、　６．８５　 （ｄ、　２１１１．７．００（ｄ、２旧、７．０５−７．４０　ｆ園、８１（＋ 、７．９０　ｆ富、ｌｌｌ１．　１１．００（ｍ、ｌ旧。

１１．００　（＋、　ｂｒ、ＩＨＩ　ｐｐｍ。

ナトリウムで処理した乾燥ジエチルエーテルに溶解したインドール（３０，０ｇ ）溶液（４５０ｍｌ）に、機械的に撹拌しなからヨウ化メチルマグネシウム（ジ エチルエーテルに溶解した３、ＯＭ溶液８５ｍ１）を滴下して処理した。２０℃ で１時間撹拌した後、４−ベンジロキシベンゾイルクロリド（６７，３ｇ）を加 えた。２０℃で２時間撹拌を続けた後、ＩＮの塩酸（２５０ｍｌ）を混合液に加 え、−晩装置して反応させた。その結果できた沈澱を漉し去り、温酢酸エチル（ ３×１００ｍ１）と共にこねて所望の化合物を淡桃色固形物として得た（４０． 　９　ｇ）。

調製物５および６ 次の一般式で表されるインドール類： を、具体的方法４において用いたものと同様の方法を用いＩＨ−インドールおよ び相当する酸塩化物から調製した（調製物７および８参照）。

具体的方法５ ４−ベンジロキシ−２，３−ジメチルベンゾイルクロリド４−ベンジロキシ−２ ，３−ジメチル安息香酸（２，０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させ 、塩化オキサリル（１，３ｍ１）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２滴 ）で処理した。−晩撹拌した後、この均質溶液を蒸発させて白色固形物を得、こ れをトルエンで３回共沸して標記化合物を白色粉末として得た（２．２４ｇ）。

出発物質として４−ベンジロキシフェニル酢酸を用いたことを除いては具体的方 法５において述べたものと同様の方法を用いて標記化合物を調製した。得られた 材料を直ちに使用した。

出発物質として（Ｅ）−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロペン酸を用いた ことを除いては具体的方法５において述べたものと同様の方法を用いて標記化合 物を調製した。得られた材料を直ちに使用した。

ジエチルエーテルに溶解した４−ｎ−プロピルベンズアルデヒド（７，４ｇ）溶 液（６０ｍｌ）を０℃に冷却し、ジエチルエーテルに溶解した２、０Ｍのｎ−プ ロピルマグネシウムクロリド溶液（２７，５ｍ１）で処理した。反応液を一晩撹 拌し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和した塩化アンモニウム水溶液で反応を停 止させた。有機層を分離し、飽和した塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥さ せた（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。有機層を濾過し、蒸発させて無色油状物質を得、 クロマトグラフィー（シリカ、４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、 適当な両分を蒸発させてｍ／ｚ＝１９２（Ｍ　）の所望の生成物を得た（４．０ ６ｇ）。

’ｌｌ−８１１１１（ＣＤＣｌ５）δ・目ｔｌ　（＋＋、　６Ｆ＝）、　！、２ ｔｌ−ロ０　（ｍ、　０１＞。

１．７０　［Ｑ、０１１．　１．７５　−１．９０　（ｍ、３）１１．　２．６ ０　（１，２１１１，４，６０１Ｎ１１．　７．１０　（ｄ、２８１．　７ｊＯ （ｄ、２ｔｌｌ　ｐｐｍ調製物１０ メタノールに溶解した４−イソブチリルアセトフェノン（１０，０ｇ）溶液（５ ０ｍｌ）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３，２３ｇ）を徐々に加え て処理した。室温で一晩撹拌した後、ＩＮの塩酸（５０ｍｌ）で反応を停止させ 、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）　、蒸発させてｍ／Ｚ＝１７８（Ｍ　）の標記化合物を清澄油状物質として得 た（１０．　０２　ｇ）。測定値：Ｃ１７９，６９；Ｉ（，９，９０；ＣＨＯ， １／７　）（２０；理論値：Ｃ，７９，６８，Ｈ，１０，１９％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３１・δ・０．９０１ｄ、　６１１１．１．ｓＯ（ｄ、 　３Ｈ１，１，１１５（−１■旧、　２．５０　（ｄ、　２１（）、　４．１１ ５　（Ｑ、　ＩＨｌ、　７．１５　（Ｌ　２１１１．　７．３０相当するアルコ ール（例えば調製物９および１０参照）をジクロロメタンに溶解しこの溶液を乾 燥臭化水素で飽和する間水浴で冷却することにより下記臭化アルキルを調製した 。この混合液を短時間撹拌した後、反応液を真空で蒸発させて同定することな（ 直ちに使用される所望の臭化アルキルを得た。

１　出発物質についてはＥＰ−Ａ−２９１２４５参照。

薬理学的活性 オスのラット由来の腹面前立腺組織を用い、本明細書の′４亭３ページから寥鰭 ページに概説した手法によりステロイド５α−還元酵素阻害活性に関して一般式 （１）で表される化合物の選択をインビトロで検査した。得られた結果を表１に 示す。

更に、増殖性ヒト前立腺由来の組織を用い、本明細書の４４＆ｂベージから華奔 ８ページに概説した手法によりステロイド５α−還元酵素阻害活性に関して実施 例３６の化合物をインビトロで検査した。この化合物に関して８９．７ｎＭのＩ Ｃ５Ｌｌ値を得た。

国際調査報告 国際調査報告 （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、 ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ （７２）発明者　クーパー、ケルビン アメリカ合衆国、コネチカット・０６３４０、グロートン、イースタン・ポイン ト・ロード、ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし） （７２）発明者　スパーゴ、ピータ−・ライオネルイギリス国、シー・ティー・ １３・９・エヌ・ジエイ、ケント、サンドウィッチ、ラムズゲイト・ロード、フ ァイザー・セントラル・リサーチ（番地なし）

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１− Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２− Ｃ４アルキニレンを表し、該アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン 基はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールにより任意に置換され； Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンを表し Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し ； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ ４アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選ばれ； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一つは、Ｃ１−Ｃ１５アルキルまたは一般式−Ｚ（Ｃ １−Ｃ１５アルキル）、−Ｚ（アリール）もしくは−Ｚ（Ｃ３−Ｃ７シクロアル キル）で表される基を表し、該アルキル基はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨまたはＮ（Ｃ １−Ｃ６アルキル）により任意に中断され、前記アルキル基および前記−Ｚ（Ｃ １−Ｃ１５アルキル）基のアルキル基は、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、 Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは、式−Ｚ（アリール）で表される基により任意 に置換され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りならびにＲ５およびＲ９は、各々独立 に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロおよびハロ（Ｃ１− Ｃ４アルキル）から選はれ；Ｒ１０は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１１またはＣＯＮＲ １２Ｒ１３を表し；Ｒ１１は、生物学的に不安定なエステルを形成する基を表し ；Ｒ１２およびＲ１３は各々独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選はれ Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を表し； ｑは０、１または２であり； Ｘ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義に用いた“アリール”は、Ｃ１−Ｃ６、アルキ ル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ハロ （Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカンアミド、Ｃ２− Ｃ６アルカノイルまたはフェニルにより任意に置換されるフェニルを意伽 味する）で表される化合物または、その薬学許容し得る塩。
2. ２．前記式中、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンを表し； Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを表し； Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々 Ｈを表し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一つは、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を 表し、該−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）基のアルキルはアリールにより任意に置 換され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りならびにＲ５およびＲ９は各々Ｈを表し； Ｒ１０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１１を表し；“アリール”は、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ニトロおよびフェニルから各々 独立に選はれた１個から３個の置換基により任意に置換されるフェニルを意味す る、ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
3. ３．前記式中、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、メチレン、エチレンまたはエテニレンを表し；Ｙは、プロピレ ンを表し； Ｒは、Ｈを表し； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一つは、−ＯＣＨ２（アリール）または−ＯＣＨ（Ｃ １−Ｃ４アルキル）（アリール）を表し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りならびに Ｒ５およびＲ９は、各々Ｈを表し； Ｒ１０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を表す、ことを特徴と する請求項２記載の化合物。
4. ４．前記式中、 Ｘは、メチレンを表し； Ｒ７は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（アリール）を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９ は、各々Ｈを表し； Ｒ１０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５を表し；“アリール”は、ｎ−プロピ ル、イソブチル、メトキシ、クロロ、ＣＦ３、ニトロまたはフェニルから各々独 立に選ばれた１個から２個の置換基により任意に置換されるフェニルを意味する 、ことを特徴とする請求項３記載の化合物。
5. ５．前記式中、 Ｒ１０は、ＣＯＯＨを表し； “アリール”は、フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−イソブチルフ ェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロ フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニルまたは４−フ ェニルフェニルを意味する、ことを特徴とする請求項４記載の化合物。
6. ６．前記式中、“アリール”は４−イソブチルフェニルを意味することを特徴と する請求項５記載の化合物。
7. ７．（Ｒ，Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニ ル］エトキシ）フェニルエタノイル］インドール−１−イル）ブタン酸もしくは （Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エト キシ）フェニルエタノイル］インドール−１−イル）ブタン酸、またはそれらの 薬学的に許容し得る塩。
8. ８．請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはそ の薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に含む ことを特徴とする医薬組成物。
9. ９．医薬として用いるための、請求項１から７のいずれか一項および請求項８に それぞれ記載の、一般式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容し得るその 塩もしくは組成物。
10. １０．ステロイド５ａ−還元酵素を阻害する医薬の製造への、請求項１から７の いずれか一項および請求項８にそれぞれ記載の、一般式（Ｉ）で表される化合物 または薬学的に許容し得るその塩もしくは組成物の使用。
11. １１．尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症または壮年性脱 毛症の治療的または予防的処置のための医薬の製造への、請求項１から７のいず れか一項および請求項８にそれぞれ記載の、一般式（Ｉ）で表される化合物また は薬学的に許容し得るその塩もしくは組成物の使用。
12. １２．ヒト前立腺癌の治療的または予防的処置のための医薬の製造への、請求項 １から７のいずれか一項および請求項８にそれぞれ記載の、一般式（Ｉ）で表さ れる化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは組成物の使用。
13. １３．ステロイド５α−還元酵素を阻害する、ヒトの治療法であって、請求項１ から７のいずれか一項および請求項８にそれぞれ記載の、一般式（Ｉ）で表され る化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは組成物の有効量を用いて前記 ヒトを治療することからなる治療法。
14. １４．尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症，壮年性脱毛症 またはヒト前立腺癌の治療または予防のためのヒトの治療法であって、請求項１ から７のいずれか一項および請求項８にそれぞれ記載の、一般式（Ｉ）で表され る化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは組成物の有効量を用いて前記 ヒトを治療することからなる治療法。
15. １５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表される化合物；式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で表される化合物； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）で表される化合物もしくはその 塩基塩；または式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸ）で表される化合物もしくはその塩 基塩、式中、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ１０は請求項１において定義した通り であり、Ｒ１４は分解してＲ１０がＣＯＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を 提供することができるエステル形成基を表すが、但しＲ１４は請求項１において Ｒ１１について定義したものと同じではなく、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９の内 一つは、Ｚ７がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である式−Ｚ７− Ｈで表される基であり、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９の残りはＲ６、Ｒ７および Ｒ８の残りについて請求項１において定義したものと同じであり、Ｒ２６および Ｒ３０はＲ５およびＲ９について請求項１において定義したものと同じである。
16. １６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、該アルキレン基、アルケ ニレン基およびアルキニレン基はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールにより任意 に置換され； Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンを表し ； Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し ； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１− Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選ばれ； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一つは、Ｃ１−Ｃ１５アルキルまたは一般式−Ｚ（Ｃ １−Ｃ１５アルキル）、−Ｚ（アリール）もしくは−Ｚ（Ｃ３−Ｃ７シクロアル キル）で表される基を表し、該アルキル基はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨまたはＮ（Ｃ １−Ｃ６アルキル）により任意に中断され、前記アルキル基および前記−Ｚ（Ｃ １−Ｃ１５アルキル）基のアルキル基は、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、 Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは、式−Ｚ（アリール）で表される基により任意 に置換され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りならびにＲ５およびＲ９は、各々独立 に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロおよびハロ（Ｃ１− Ｃ４アルキル）から選ばれ；Ｒ１０は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１１またはＣＯＮＲ １２Ｒ１３を表し；Ｒ１１は、生物学的に不安定なエステルを形成する基を表し ；Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ； Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を表し； ｑは、０、１または２であり； Ｘ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義に用いた“アリール”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル 、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ハロ（ Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカンアミド、Ｃ２−Ｃ ６アルカノイルまたはフェニルにより任意に置換されるフェニルを意味する）で 表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製造法であって、（ａ）式 （Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣＯＯＨであり、Ｘ、Ｙ、Ｒおよび Ｒ１からＲ９は一般式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した通りであ る）を製造するための、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１４は、分解して、Ｒ１ ０がＣＯＯＨでありＸ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ９が式（Ｉ）で表される化合物 のところで既に定義した通りであるところの一般式（Ｉ）で表される化合物を提 供することができるエステル形成基を表す）で表されるエステルの分解； （ｂ）式（Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣＯＯＨであり、Ｘ、Ｙ、 ＲおよびＲ１からＲ９は一般式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した 通りである）を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｒ１０は ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１からＲ９、Ｒ１２およびＲ１３は 式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した通りである）の酸性または塩 基性加水分解： （ｃ）式（Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣＯＯＨであり、Ｘ、Ｙ、 ＲおよびＲ１からＲ９は式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した通り である）を製造するための、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１から Ｒ９は式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した通りである）で表され る化合物の酸性または塩基性加水分解； （ｄ）式（Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣＯＯＲ１１であり、Ｘ、 Ｙ、Ｒ、Ｒ１からＲ９およびＲ１１は式（Ｉ）で表される化合物のところで既に 定義した通りである）を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物（ここで、 Ｒ１０はＣＯＯＨであり、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ９は式（Ｉ）で表される 化合物のところで既に定義した通りである）と一般式Ｒ１１ＯＨで表されるアル コール（ここで、Ｒ１１は式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した通 りである）とのエステル化；（ｅ）式（Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ 、ＲおよびＲ１からＲ１０は式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した 通りである）を製造するための、式：▲数式、化学式、表等があります▼）（Ｖ ＩＩＩ）（ここで、Ｘ、ＲおよびＲ１からＲ９は式（Ｉ）で表される化合物のと ころで既に定義した通りである）で表される化合物の塩基塩の、式Ｚ３−Ｙ−Ｃ ＯＯＲ１１もしくはＺ３−Ｙ−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３で表される化合物または式Ｚ ３−Ｙ−ＣＯＯＨで表される化合物の塩基塩（ここで、Ｙ、Ｒ１１、Ｒ１２およ びＲ１３は式（Ｉ）で表される化合物のところでに既に定義した通りであり、Ｚ ３は脱離基を表す）を用いたアルキル化；（ｆ）式（Ｉ）で表される化合物（こ こで、ＸはＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を表し、Ｒ１０はＣＯＯＲ１１ またはＣＯＮＲ１２Ｒ１３を表し、Ｙ、Ｒ、Ｒ１からＲ９、Ｒ１１、Ｒ１２およ びＲ１３は式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した通りである）を製 造するための、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）（式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ１からＲ４ 、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義 した通りである）で表される化合物またはその活性化エステルもしくはイミダゾ リドと、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）（式中、Ｒ２４は、ＨたはＣ１− Ｃ４アルキルを表し、Ｒ５からＲ９は、式（Ｉ）で表される化合物のところで既 に定義した通りである）で表わされるアミンとの反応；（ｇ）式（Ｉ）で表され る化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１からＲ１０は請求項１６（ｆ）におい て定義した通りである）を製造するための、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ１からＲ４、Ｒ １１、Ｒ１２およびＲ１３は式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した 通りであり、Ｚ６は脱離基を表す）で表される化合物と、式（ＸＶＩ）（式中、 Ｒ２４はＨまたは１−Ｃ４アルキルを表し、Ｒ５からＲ９は式（Ｉ）で表される 化合物のところで既に定義した通りである）で表わされるアミンとの反応；（ｈ ）式（Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一つは、式− Ｚ（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）または−Ｚ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）で表され る基を表し、該−Ｚ（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）基のアルキルは、Ｃ１−Ｃ１０ア ルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは、式−Ｚ（アリール）で 表される基により任意に置換され、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アル キル）を表し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りならびにＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１からＲ５ 、Ｒ９、Ｒ１０および“アリール”は、式（Ｉ）で表される化合物のところで既 に定義した通りである）を製造するための、式：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＸＩＸ）（式中、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９の内一つは、Ｚ７がＯ、Ｓ 、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である式−Ｚ７−Ｈで表される基であり 、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９の残りはＲ６、Ｒ７およびＲ８の残りについて式 （Ｉ）で表される化合物のところで既に定義したものと同じであり、Ｒ２６およ びＲ３０はＲ５およびＲ９について式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定 義したものと同じであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１からＲ４およびＲ１０は式（Ｉ）で 表される化合物のところで既に定義した通りである）で表わされる化合物または その塩基塩と、式Ｒ３１Ｚ８で表される化合物（式中、Ｒ３１はＣ１−Ｃ１５ア ルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、該アルキル基はＣ１−Ｃ１０ア ルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは、式−Ｚ（アリール）で 表される基により任意に置換され、“アリール”およびＺは上記（ｈ）において 既に定義した通りであり、Ｚ８は脱離基を表す）との反応；または （ｉ）式（Ｉ）で表される化合物（ここで、Ｒ１０はＣＯＯＲ１１またはＣＯＮ Ｒ１２Ｒ１３であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一つは、式−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１５ アルキル）、−Ｏ（アリール）または−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）で表さ れる基を表し、この−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）基のアルキルは、Ｃ１−Ｃ１ ０アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは、式−Ｚ（アリール ）で表される基により任意に置換され、Ｒ６、Ｒ７およびＲａの残りならびにＸ 、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１からＲ５、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３および“アリール ”は、式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した通りである）を製造す るための、脱水剤の存在下、式（ＸＩＸ）で表される化合物（ここで、Ｒ２７、 Ｒ２８およびＲ２９の内一つはＯＨであり、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９の残り ならびにＲ２６およびＲ３０は請求項１６の（ｈ）において既に定義した通りで あり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１からＲ４およびＲ１０はここ（ｉ）において既に定義し た通りである）と、式Ｒ３２ＯＨで表される化合物（ここで、Ｒ３２はＣ１−Ｃ １５アルキル、アリールまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、該アルキル基 はＣ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは、“ア リール”およびＺが式（Ｉ）で表される化合物のところで既に定義した通りであ るところの式−Ｚ（アリール）で表される基により任意に置換される）との反応 、 および前記（ａ）から（ｉ）までの方法のいずれか一つに続いて任意に、式（Ｉ ）で表される生成物の薬学的に許容し得るその塩への変換を包含することを特徴 とする、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製造法。
17. １７．前記（ｅ）の分解を式（ＩＩ）で表される化合物の酸性または塩基性加水 分解により行う、請求項１６記載の方法。
18. １８．Ｒ１４がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１７記載の方法。
19. １９．塩基性加水分解を、水性条件下水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを 用いて行う、請求項１７または１８記載の方法。
20. ２０．前記（ｅ）の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の塩基塩がナトリウム塩ま たはカリウム塩である、請求項１６記載の方法。
21. ２１．請求項１６の（ｅ）または請求項２０においてＺ３がハロ、Ｃ１−Ｃ４ア ルカンスルホニルオキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシで ある、請求項１６または２０に記載の方法。
22. ２２．Ｚ３がブロモである、請求項２１記載の方法。
23. ２３．前記（ｈ）の式（ＸＩＸ）で表される化合物の塩基塩を用いる、請求項１ ６記載の方法。
24. ２４．塩基塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項２３記載の方法。
25. ２５．請求項１６、２３または２４におけるＺ８が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルカン スルホニルオキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシである、 請求項１６、２３または２４記載の方法。
26. ２６．Ｚ８がブロモである、請求項２５記載の方法。
27. ２７．前記式中、 （Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンを表し ； Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを表し； Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々 Ｈを表し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一つは、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を 表し、該−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１５アルキル）基のアルキルはアリールにより任意に置 換され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りならびにＲ５およびＲ９は、各々Ｈを表し ； Ｒ１０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１１を表し；“アリール”は、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ニトロおよびフェニルから各々 独立に選はれる１個から３個の置換基により任意に置換されるフェニルを意味す る、ことを特徴とする請求項１６から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. ２８．前記式中、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、メチレン、エチレンまたはエテニレンを表し；Ｙは、プロピレ ンを表し； Ｒは、Ｈを表し； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一つは、−ＯＣＨ２（アリール）または−ＯＣＨ（Ｃ １−Ｃ４アルキル）（アリール）を表し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りならびに Ｒ５およびＲ９は、各々Ｈを表し； Ｒ１０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を表す、ことを特徴と する請求項２７記載の方法。
29. ２９．前記式中、 Ｘは、メチレンを表し； Ｒ７は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（アリール）を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９ は、各々Ｈを表し； Ｒ１０は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５を表し；“アリール”は、ｎ−プロピ ル、イソブチル、メトキシ、クロロ、ＣＦ３、ニトロまたはフェニルから各々独 立に選ばれた１個から２個の置換基により任意に置換されるフェニルを意味する 、ことを特徴とする請求項２８記載の方法。
30. ３０．前記式中、 Ｒ１０は、ＣＯＯＨを表し； “アリール”は、フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−イソブチルフ ェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロ フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニルまたは４−フ ェニルフェニルを意味する、ことを特徴とする請求項２９記載の方法。
31. ３１．前記式中、 “アリール”は、４−イソブチルフェニルを意味する、ことを特徴とする請求項 ３０記載の方法。
32. ３２．（Ｒ，Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェ ニル］エトキシ）フェニルエタノイル］インドール−１−イル）ブタン酸もしく は（Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エ トキシ）フェニルエタノイル］インドール−１−イル）ブタン酸、またはそれら の薬学的に許容し得る塩を製造するために用いる、請求項１６から２６のいずれ か一項に記載の方法。
33. ３３．請求項１６から３２のいずれか一項に記載の方法により製造された、式（ Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る 希釈剤または担体と一緒に含んでなる医薬組成物の製造法。