SK8494A3 - Endoles, method of their manufacturing and pharmaceutical preparations on their base - Google Patents

Description

Vynález sa týka derivátov indolov, ktoré vykazujú inhibičný účinok na steroid 5a-reduktázu. Najmä sa vynález týka určitých indolových derivátov, ako takých, spôsobu ich výroby, farmaceutických prípravkov na ich báze a použitia týchto látok ako inhibítorov testosterón_5a-reduktázy.

Doterajší stav techniky

Trieda androgénov, ktorá patri do steroidných hormónov, zahŕňajúca testosterón, zodpovedá za rozdiely vo fyzických znakoch medzi mužmi a ženami. Zo všetkých orgánov, ktoré produkujú androgény, sú to vajíčka, kde vzniká najväčšie množstvo týchto hormónov. Nadprodukcia týchto hormónov v tele má za následok mnoho nežiadúcich fyzických prejavov a chorobných stavov, ako je napríklad acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, ženský hirsutismus, benígna hypertrofia

- prostaty a plešivosť mužského typu.

* » Najdôležitejším androgénom, ktorý je vylučovaný vajíčkami, je testosterón a táto látka je hlavným androgénom, ktorý je prítomný v plazme mužov. Hlavným mediátorom účinnosti androgénov v určitých orgánoch, ako je prostata a tuková žlaza, sú 5ct-redukované androgény. Testosterón je teda prohormónom 5a-dihydrotestosterónu, ktorý vzniká lokálne v týchto orgánoch pôsobením testosterón 5a-reduktázy. Prítomnosť zvýšenej hladiny dihydrotestosterónu pri mnohých chorobných stavoch preto spôsobila, že pozornosť bola zameraná na syntézu inhibítorov testosterón 5a-reduktázy.

Inhibitory testosterón 5a-reduktázy môžu byt: tiež užitočné pri liečbe adenokarcinómov prostaty človeka.

V patentovej prihláške EP-A-0458207 sú opísané určité indolové deriváty, ktoré vykazujú inhibičný účinok na testosterón 5a-reduktázu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú indolové zlúčeniny všeobecného vzorca I

R¹⁰ (I) a ich farmaceutický vhodné soli, kde

Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami- uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

r! , R^, r^ _a R^ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylskupinu;

jeden zo symbolov

R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinnom vzorca

R¹⁴ R¹⁴

I I

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R , R a R , a tiež zo symbolov R⁵ a R⁹ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4.atómami uhlíka, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ alebo CONR¹²R¹³;

R¹¹ predstavuje biolabilnú esterotvornú skupinu;

R¹² a R¹³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cylkoalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo arylskupinu; a r 7 Q 14 aryl či arylskupina v definíciách .symbolov R , R , R a R predstavuje fenylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylskupinou, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkánamidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinou.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom tohto vynálezu hore definované zlúčeniny, kde

Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylskupinu;

jeden zo symbolov

R®, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴R

II

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R®, R⁷ a R⁸, a tiež zo K Q' f symbolov R a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR³³ alebo CONR³²R³³;

R¹¹ predstavuje biolabilnú esterotvornú skupinu;

R¹² a R¹³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cylkoalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definíciách symbolov R⁶, R⁷, R⁸ a R¹⁴ predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylskupinou, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkánamidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, s týmito výhradami:

i) keď R⁷ predstavuje 1-(4-(2-metylpropyl)fenyl)etoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R5, R⁸, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(0^)3-, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu, pokial je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

ii) keď R⁷ predstavuje l-(4-(2-metylpropyl)fenyl)propoxyskupinu alebo 2,2-dimetyl-l-(4-(2-metylpropyl)fenyl)propoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂ )3--, nepredstavuje R^⁸ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokial je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

iii) keď R⁶ predstavuje 1-(3-(2-metylpropyl)fenyl)etoxyskupinu, všetky symboly R, R·*·, R², R³, R⁴, R^, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃~, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokial je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

iv) keď R⁷ predstavuje 1-(4-(2-metylpropyl)fenyl)etoxyskupinu, každý zo symbolov R“ a R⁶ predstavuje metylskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴,

R® a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje ~· skupinu vzorca — (CH₂) 3“, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokiaí je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

v) keď R⁷ predstavuje bis(4-(2-metylpropyl)fenyl)metoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu;

vi) keď R⁶ predstavuje bis(4-(2-metylpropyl)fenyl)metoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃~, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu; ^a vii) keď R⁶ predstavuje 4-(2-metylpropyl)fenoxymetylkupinu alebo 3-(2-metylpropyl)fenoxymetylskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵,

Q Q

R , R a R predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃~, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu.

Alkylskupiny, halogénalkylskupiny, alkenylskupiny a alkoxyskupiny obsahujúce 3 alebo viacej atómov uhlíka a alkán amidoskupiny a alkanoylskupiny obsahujúce 4 alebo viacej atómov uhlíka môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.

Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.

Pojem biolabilná esterotvorná skupina je dobre zavedený v lekárskej chémii a označuje sa ním skupina, vytvárajúca ester, ktorý sa môže ľahko štiepiť in vivo, za vzniku zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca I, tj . zlúčeniny, v ktorej R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu. Rad takých esterových skupín je dobre známy, napríklad v oblasti chémie penicilínu alebo v prípade antihypertenzných činidiel na báze inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE).

Estery všeobecného vzorca I, tj. zlúčeniny, v ktorých R¹⁰ predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, sú inhibitormi steroid 5a-reduktázy, ale všeobecne, pokiaľ R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹, sú tieto zlúčeniny užitočné ako proliečivá poskytujúce, in vivo, po orálnom podaní zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu. Také estery sú tiež užitočné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu.

Vhodnosť akejkoľvek konkrétnej esterotvornej skupiny na tento účel je možné určiť na základe konvenčných štúdii enzymatickej hydrolýzy in vitro alebo in vivo.

Ako príklady vhodných biolabilných esterotvorných skupín je možné uviesť alkylskupiny (napríklad alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka), alkanoy.loxyalkylskupiny (vrátane ich alkyl-, cykloalkyl- alebo arylsubstituovaných derivátov), arylkarbonyloxyalkylskupiny (vrátane ich arylsubstituova ných derivátov), arylskupiny, aralkylskupiny, indanylskupiny a halogénalkylskupiny, pričom alkanoylskupiny obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka a alkylskupiny obsahujú 1 až 8 atómov uhlíka a, pokial je to možné, majú všetky tieto skupiny priamy alebo rozvetvený reťazec a pod označením aryl alebo arylskupina sa rozumie fenylskupina alebo naftylskupina, ktoré sú obidve pripadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atómom halogénu.

Okrem alkylskupín s 1 až 6 atómami uhlíka je možné ako špecifické príklady iných biolabilných esterotvorných skupín uviesť, benzyl, l-( 2,2-dietylbutyryloxy)etyl, 2-etylpropionyloxymetyl, l-(2-etylpropionyloxy)etyl, 1- ( 2,4-dimetylbenzoyloxy) etyl, α-benzoyloxybenzyl, 1- (benzoyloxy) etyl, 2-metyl-l-propionyloxy-l-propy 1, 2,4,6-trimetylbenzoyloxymetyl, 1-(2,4,6-trimetylbenzoyloxy)etyl, pivaloyloxymetyl, fenetyl, fenpropyl,

2,2,2-trifluóretyl, 1- alebo 2-naftyl, 2,4-dimetylfenyl, 4-terc.butylfenyl a 5-indanyl.

Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť ich adičné soli s kyselinami a soli s bázami.

Vhodné adičné soli s kyselinami' sú odvodené od kyselín, ktoré poskytujú netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, benzoáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Vhodné soli s bázami sú odvodené od báz, ktoré poskytujú netoxické soli. Ako príklady takých aoli je možné uviesb soli hliníku, vápniku, lítia, horčíku, draslíku, sodíku, zinku a dietanolamínu.

Prehíad vhodných soli je uvedený napríklad v publikácii Berge a dalšie, J. Pharm. Sci., 66,' strana 1 až 19, (1977).

V hore uvedených definíciách jednotlivých symbolov sa venuje prednosti nasledujúcim významom:

Y prednostne predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou metylén-, propylén-, butylén- alebo pentylénskupinu a najvýhodnejšie potom propylenskupinu.

R prednostne predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou atóm vodíka alebo metylskupinu a najvýhodnejšie potom atóm vodíka.

Zo symbolov R¹, R², R³ a R⁴ prednostne všetky predstavujú atómy vodíka.

Jeden zo symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ prednostne predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴R

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸, a tiež zo symbolov R a R nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

’ >7

Ešte vacsia prednost sa venuje prípadu, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴ R¹⁴

I I

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo symbolov R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Najväčšia prednost sa venuje prípadu, v ktorom R⁷ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴

I

-OCH-aryl a každý zo symbolov R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ predstavuje atóm vodíka.

R^1U prednostne predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹, najvýhodnejšie potom karboxyskupinu.

R¹¹ prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, najvýhodnejšie potom etylskupinu.

R¹⁴ prednostne predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 4 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. S výhodou predstavuje R^⁴ atóm vodíka, metylskupinu, n-propylskupinu, cyklopentylskupinu alebo 4-(n-propyl)fenylskupinu. Najvýhodnejšie predstavuje R¹⁴ metylskupinu.

Pod označením aryl alebo arylskupina sa prednostne rozumie fenylskupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, s výhodou potom fenylskupina, ktorá je prípadne substituovaná i až 2 substituentmi a najvýhodnejšie fenylskupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 substituentom.

V prednostnom vykonávaní tohto vynálezu predstavuje aryl alebo arylskupina fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómom halogénu a ešte výhodnejšie predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylskupinou, etylskupinou, n-propylskupinou, izobutylskupinou alebo atómom chlóru, najmä potom fenylskupinu, 4-metylfenylskupinu, 4-etylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu, 4-izobutylfenylskupinu alebo 3,4-dichlórfenylskupinu a najvýhodnejšie potom 4-izobutylfenylskupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca I môže obsahoval: jeden alebo viaceré asymetrické atómy uhlíka a/alebo jednu alebo viaceré alkenylskupiny, a preto sa môže vyskytovať v dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách. Tento vynález zahŕňa ako jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, tak ich zmesi. Delenie diastereoizomérov alebo cis- alebo transizomérov sa môže uskutočňovať konvenčnými postupmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromátografiou alebo HPLC (vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou), ktorá sa aplikuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo na jej vhodnú sol alebo derivát. Jednotlivý enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné vyrobiť zo zodpovedajúceho opticky čistého medziproduktu alebo štiepením, ako pomocou HPLC, racemátu,pri použití vhodného chirálneho nosiča, alebo frakčnou kryštalizáciou diastereoizomérnych solí vzniknutých v reakciách racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.

Prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I, tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

7 g a zvyšné zo symbolov R , R a R a ďalej tiež zo symbolov Y, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ a aryl majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I.

Ako prednostné konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné uviesť (R,S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl]indol-l-yl)butánovú kyselinu, (S) — 4—(3—[4—(1—[4 — (2-metylpropyl) f enyl Jetoxy )benzoyl ] indol-l-yl)butánovú kyselinu, (R,S)-4-(2-metyl-3-[4-(1-[4-(2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl]indol-l-yl)butánovú kyselinu a (S) -4-(2-metyl-3-[4 — (1—[4 — (2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl]indol-l-yl)butánovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa môžu vyrábať nasledujúcimi postupmi:

1) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje

Q karboxyskupinu a Y, R a R až R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripravovať tak, že sa rozštiepi ester všeobecného vzorca II

kde R¹⁵ predstavuje vhodnú esterotvornú skupinu a

Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I.

Odborníkom v tomto odbore je známy veíký počet vhodných esterotvorných skupín, ktoré je možné odštiepiť za vzniku zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny (pozri napríklad publikáciu T. W. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (2. vydanie, 1991)).

Pokial R¹⁵ predstavuje esterotvornú skupinu, ktorá sa dá odštiepiť hydrolýzou, napríklad alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alternatívnu biolabilnú esterotvornú skupinu, ktorá bola definovaná hore (teda pokial ide o zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu COOR¹¹), môže sa hydrolýza uskutočňovať v kyslých alebo bázických podmienkach, napríklad pri použití vodného roztoku bud vhodnej minerálnej kyseliny, alebo vhodnej anorganické bázy. Prednostne sa hydrolýza uskutočňuje v bázických podmienkach.

Pri typickom postupe tohto typu sa na ester všeobecného vzorca II pôsobí vodným roztokom vhodnej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v prítomnosti vhodného organického pomocného rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu alebo alkanolu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metanol. Hydrolýza sa obyčajne vykonáva pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku a prednostne sa pracuje pri teplote miestnosti. Produkt sa získa vo forme soli s bázou, a táto soí sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.

Pokial R predstavuje esterotvornú skupinu, ktorá sa dá oddeliť redukciou, napríklad benzylskupinu, môže sa redukcia uskutočňovať katalytickou hydrogenáciou pri použití napríklad paládia na aktívnom uhli, ako katalyzátoru.

2) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde predstavuje karboxyskupmu a Y, R a R az R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa môžu pripravoval tak, že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR¹²R¹³ a Y, R, R¹ až R⁹, R¹² a

O majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I.

Táto hydrolýza sa môže uskutočňovať v kyslých alebo bázických podmienkach, napríklad pri použití vodného roztoku bud' vhodnej minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, alebo vhodnej anorganickej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Pokiaí sa hydrolýza uskutočňuje v bázických podmienkach, získa sa produkt vo forme soli s bázou, a táto sol sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.

3) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupmu a Y, R a R až R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa môžu vyrábať tak, že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca III

kde Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I a R¹⁶ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Táto hydrolýza sa môže uskutočňovať v kyslých alebo bázických podmienkach, napríklad pri použití vodného roztoku buď vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny octovej, alebo vhodnej anorganickej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.

Pokiaľ sa hydrolýza uskutočňuje v bázických podmienkach, získa sa produkt vo forme soli s bázou, a táto soľ sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.

4) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa môžu vyrobiť tak, že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca IV

CN

9 kde Y, R a R až R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I.

Táto hydrolýza sa môže uskutočňovať v kyslých alebo bázických podmienkach, napríklad pri použití vodného roztoku buď vhodnej minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, alebo vhodnej anorganické bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.

Pokiaľ sa hydrolýza uskutočňuje v bázických podmienkach, môže byť prípadne v reakčnej zmesi prítomný peroxid vodíka a okrem toho sa získa produkt vo forme soli s bázou. Táto sol sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.

5) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa môžu vyrobiť tak, že sa v kyslých podmienkach hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca V

(V)

Q kde Y, R a R az R majú význam uvedený hore pri Ί 7 1 Q všeobecnom vzorci I a R a R dohromady predstavujú etylénovú skupinu, pričom táto etylénová skupina je prípadne substituovaná fenylskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka (prednostne metylskupinou). Prednostne R^⁷

Ί O a R dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca ~~cŕi2’ k CH2 ) 2 ~ *

Táto hydrolýza sa môže uskutočňoval pri použití vodného roztoku vhodnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.

6) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje skupinu vzorca CONH₂ a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripravoval: tak, že sa čiastočne hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I.

Táto hydrolýza sa môže uskutočňoval pri použití koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty miestnosti.

7) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ a Y, R, R¹ až R⁹ a R¹¹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripravovať tak, že sa esterifikuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, alkoholom všeobecného vzorca R¹¹OH, kde R¹¹ má význam uvedený hore pri tomto postupe.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať v podmienkach klasickej esterifikácie, ako napríklad pri použití nadbytku alkoholu a kyslej katalýzy, napríklad pomocou kyseliny sírovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Voda, ktorá sa vytvorí v priebehu reakcie, sa môže odstraňovať azeotropickou destiláciou alebo pomocou dehydratačného činidla alebo molekulového sita.

- 18 Táto esterifikácia sa tiež môže uskutočňovať tak, že sa kyselina nechá reagovať s alkoholom v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo zmesi dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu (pozri 0. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1).

Alternatívne sa môže táto esterifikácia uskutočňovať tak, že sa najprv vytvorí aktivovaný esterový alebo imidazolidový derivát karboxylovej kyseliny a potom sa vzniknutý aktivovaný ester alebo imidazolid nechá reagovať in situ s alkoholom všeobecného vzorca R^^OH. Aktivovaný ester sa môže vyrobiť reakciou karboxylovej kyseliny s 1-hydroxybenzotriazolom v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, napríklad l-(3-N,N-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote miestnosti. Imidazolid sa môže pripraviť reakciou karboxylovej kyseliny s 1, ľ-karbonyldiimidazolom vo vhodno rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote miestnosti.

8) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁽^ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ a Y, R, R¹ až R^{8 9} a R¹¹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI

Y coz¹ (VI)

Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I a Z¹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad chlór alebo bróm, nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca R^i:lOH, kde R¹¹ má význam uvedený hore pri tomto postupe.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti látky viažúcej kyselinu (akceptora kyseliny), napríklad pyridinu a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti.

9) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOrU a Y, R, R^ až R⁹ a R¹¹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa môžu pripravovať tak, že sa sol zlúčeniny všeobecného vzorca I s bázou, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I (tj. karboxylátová sol bázy) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca RZ, kde R¹¹ má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I a Z² predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, prednostne bróm alebo jód, alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu.

Ako prednostné soli zlúčenín všeobecného vzorca

I s bázami na tento postup je možné uviesť soli sodné a draselné. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od teploty, miestnosti do teploty spätného toku.

10) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR^²R^² a Y, R, R^ až R⁹, i n i q

R a R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R-^θ predstavuje karboxyskupmu a Y, R a R až R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, nechá reagovať s aminom všeobecného vzorca R¹²R¹³NH, kde R¹² a R¹³ majú význam uvedený hore pri tomto postupe, v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.

Alternatívne sa táto reakcia môže uskutočňovať tak, že sa najprv vytvorí aktivovaný esterový alebo imidazolidový derivát karboxylovej kyseliny a potom sa tento aktivovaný ester alebo imidazolid nechá in situ reagovať s aminom všeobecného vzorca R¹²R¹³NH. Vhodné postupy na výrobu aktivovaného esteru alebo imidazolidu sú opísané v postupe 7.

11) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR¹²R¹³ a Y, R, R¹ až

R , R a R-^LJ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde Y, R, R¹ až R⁹ a Z¹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci VI, nechá reagovať s aminom všeobecného vzorca R¹²R¹³NH, kde R-*·*¹ a R majú význam uvedený hore pre tento postup.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti akceptora kyseliny, napríklad pyridínu a vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote v rozmedzí od teploty 0 °C do teploty miestnosti.

12) Zlúčen.i ;.ý všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR¹²R¹³ a Y, R, R¹ až

R⁹, R¹² a R¹³ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa zlúče1 ζ nina všeobecného vzorca II, kde R predstavuje vhodnú esterotvornú skupinu, napríklad alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alternatívnu biolabilnú esterotvornú skupinu, definovanú hore (tj. zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu COOR¹¹) alebo p-nitrofenylskupinu a Y, R a R az R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca r12r13nH, kde R^² a R·¹·³ majú význam uvedený hore pri tomto postupe.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri použití nadbytku amínu v uzatvorenej reakčnej nádobe, napríklad bombovom autokláve.

13) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca CONR³-²R¹³ a Y, R, R¹ až R⁹, R¹² a R¹³ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripravovať tak, že sa v kyslých podmienkach hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca VII

(VII) kde Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pre tento postup, každý zo symbolov R a R predstavuje buď alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo obidva dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, pričom táto alkylénová skupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a R predstavuje hydroxyskupinu alebo 9 9 9 9 skupinu -OR , kde R predstavuje vhodnú esterotvornú skupinu, ktorá sa dá odštiepil: hydrolýzou, napríklad alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alternatívnu biolabilnú esterotvornú skupinu, ktorá bola definovaná hore alebo skupinu všeobecného vzorca Nr12_r13, _r12 _{a r}13 _majú význam uvedený hore pre tento postup.

Táto hydrolýza sa môže uskutočňoval pri použití vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo p-toluénsulfónovej kyseliny, v prítomnosti vody.

Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa môže pripraviť tak, že sa najprv pripraví ketal zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde R a R až R majú význam uvedený hore pre tento postup, reakciou so zodpovedajúcim alkoholom v kyslých podmienkach (pozri napríklad publikáciu T. W. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (2. vydanie, 1991)), potom sa vykoná N-alkylácia tohto ketalu podobným postupom, aký je opísaný v postupe 14 pre alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.

14) Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y, R a R¹ až R³·⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripraviť tak, že sa alkyluje sol s bázou (tzn. N-deprotónovaná forma) zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

9 kde R a R až R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, zlúčeninou všeobecného vzorca Z³-Y-COOR^i:l alebo Z³-Y-CONR¹²R¹³ alebo so solou zlúčeniny všeobecného vzorca Z³-Y-COOH s bázou, podlá toho, ak je to zapotreby, kde Y, R¹¹, R¹² a R¹³ majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného

O vzorca I a Z predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, prednostne chlór, bróm alebo jód, metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu.

Prednostnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca Z³-Y-COOH s bázami sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad soli sodné a draselné. Prednostnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca VIII s bázami sú soli alkalických kovov, napríklad soli sodné a draselné.

Reakcia sa môže uskutočňovať tak, že sa najprv deprotónuje zlúčenina všeobecného vzorca VIII pôsobením vhodnej bázy, napríklad nátriumhydridu a potom sa uskutoční reakcia výsledného aniónu so zlúčeninou všeobecného vzorca Z³-Y-COOR³·³· alebo Z³-Y-CONR‘'‘²R^³ alebo so solou zlúčeniny všeobecného vzorca Z³-Y-COOH s bázou, podlá toho, keď je to zapotreby. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad N,N-dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku a prednostne pri teplote miestnosti. Reakcia sa tiež môže uskutočňovať pri použití uhličitanu draselného, ako bázy a v 2-butánone alebo acetóne, ako rozpúšťadle, približne pri teplote spätného toku rozpúšťadla.

Alternatívne sa môže reakcia uskutočňovať v podmienkach fázového prenosu, pričom ako vhodná báza sa používa hydroxid sodný alebo draselný.

Pokial je žiadúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje karboxyskupinu, získa sa produkt vo forme soli s bázou a táto soí sa premení na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.

15)

Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y, R a R¹ až R¹⁰ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripraviť tak, že sa acyluje indol všeobecného vzorca IX

alebo keď R predstavuje hydroxyskupinu, jeho sol s bázou alebo soí s bázou indolu všeobecného vzorca X

(X) kde Y, R a R¹ až R⁴ majú význam uvedený hore pri o 3 všeobecnom vzorci I a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca OR¹¹ alebo NR¹²R¹³, kde R¹¹, R¹² a R¹³ majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, zlúčeninou všeobecného vzorca XI

c _ q . , kde R az R maju vyznám uvedený hore pre tento postup a Z⁴ predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, prednostne chlór a v prítomnosti Lewisovej kyseliny, pokiaľ R nepredstavuje hydroxyskupinu a prípadne v prítomnosti Lewisovej kyseliny, pokiaľ R predstavuje hydroxyskupinu.

Ako vhodné Lewisové kyseliny je možné uviesť chlorid hlinitý a dietylalumíniumchlorid. Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad toluéne, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.

Prednostnými soľami indolov všeobecného vzorca X s bázami sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad soli sodné a draselné.

Pokiaľ je žiadúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu, získa sa produkt vo forme soli s bázou a táto soľ sa premení na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.

Pokiai sa má získať, zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje hydroxyskupinu, musí byť zlúčeniny všeobecného vzorca IX a X vo forme soli enolátu. V takom prípade je potrebné indol všeobecného vzorca IX, kde R predstavuje hydroxyskupinu, alebo sol indolu všeobecného vzorca X, kde R predstavuje hydroxyskupinu, s bázou najprv nechať, reagovať, s jedným ekvivalentom vhodnej bázy, napríklad hydroxidu vápenatého, aby sa pripravila sol enolátu, ktorá sa ešte len acyluje zlúčeninou všeobecného vzorca XI, prípadne v prítomnosti Lewisovej kyseliny. Ked sa zavedie do spracovania reakčnej zmesi stupeň okyslenia, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje hydroxyskupinu.

16)

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde. R^3-0 predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripravoval tak, že sa oxidačné rozštiepi zlúčenina všeobecného vzorca XII

(XII) kde Z⁵ predstavuje skupinu vzorca -CH=CH₂, -CH=CH-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómov uhlíka, -CH=C-(alkyl)2, kde každý z alkylov obsahuje 1 až 4 atómov uhlíka, alebo -C^CH a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri tomto postupe.

rato reakcia sa môže uskutočňovať ozonolýzou alebo pôsobením vodného roztoku manganistanu draselného.

17)

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa môžu pripravovať tak, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca XIII

používa

18) kde Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I.

Ako vhodné oxidačné činidlo sa pri tomto postupe oxid chrómový v pyridíne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa môžu pripravovať tak, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca XIV alebo XV

CH₂OH (XIV) (XV)

alebo ich soli s bázami, kde R²⁴ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a Y, R a R^ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I.

Ako vhodné oxidačné činidlo pre tento účel sa môže použiť komplex oxidu chrómového s pyridínom.

Oxidácia sa alternatívne môže uskutočniť vo zlúčenine všeobecného vzorca XV, kde R²⁴ predstavuje atóm vodíka, pri použití 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ), ako oxidačného činidla.

Alternatívne sa dá oxidácia uskutočniť vo zlúčenine všeobecného vzorca XV, kde R²⁴ predstavuje hydroxyskupinu, pri použití oxidu manganičitého, ako oxidačného činidla, alebo v podmienkach Swernovej oxidačnej reakcie.

Východiskové látky všeobecných vzorcov XIV alebo XV, kde R²⁴ predstavuje atóm vodíka, je možné získať reakciou zodpovedajúcich lH-indol-l-magnéziumhalogenidových derivátov so zodpovedajúcim benzylhalogenidom všeobecného vzorca XVI

(XVI) kde R⁵ až R⁹ majú význam uvedený hore pri tomto postupe a Z⁶ predstavuje halogén, prednostne chlór alebo bróm, potom sa vykoná N-alkylácia indolu podobným spôsobom, ktorý je opísaný v postupe 14.

Východiskové látky všeobecného vzorca XIV alebo XV, kde R²⁴ predstavuje hydroxyskupinu je možné získať reakciou zodpovedajúceho lH-indol-l-magnéziumhalogenidového derivátu so zodpovedajúcim benzaldehydom všeobecného vzorca XVII

(XVII) kde R⁵ až R⁹ majú význam uvedený hore pri tomto postupe.

19)

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴

I

-OCH-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ a tiež každý zo symbolov Y, R, R¹ až R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹⁴ a aryl má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII

(XVIII) alebo jej sol s bázou, kde jeden zo symbolov R²⁵, R²⁶ n 7 a R predstavuje hydroxyskupinu a každý zo zvyšných symbolov R²^, R²^ a R²⁷ má hore uvedený význam pri tomto postupe definovaný u zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸; a Y, R, R¹ až R⁵, R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený hore pri tomto postupu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX

R¹⁴ ₇ I

Z -CH-aryl (XIX) kde R¹⁴ a aryl majú význam uvedený hore pri tomto postupe a Z predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, prednostne chlór, bróm alebo jód, metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu.

Prednostnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca XVIII s bázami sú soli sodné a draselné.

Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri použití soli zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII s bázou (tj. fenoxidu), ktorá sa môže vytvoriť in situ zo zodpovedajúceho fenolu všeobecného vzorca XVIII pri použití vhodnej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného alebo nátriumhydridu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole alebo Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku. Reakcia sa tiež môže uskutočňovať pri použití uhličitanu draselného, ako bázy a v 2-butánone alebo acetóne, ako rozpúšťadle, približne pri teplote spätného toku rozpúšťadla.

20) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ alebo CONR¹²R¹³ a Y, R, R¹ až R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a aryl majú

21) význam uvedený hore pri postupe 19, je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ alebo CONR¹²R¹³, podlá toho, ak je to zapotreby, kde R¹¹, R¹², R¹³, Y, R, R¹ až R⁵ a R⁹ majú význam uvedený hore pri tomto postupe a R²^ až R²⁷ majú význam uvedený hore pre zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII v postupe 19, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XX

R¹⁴

I

HO-CH-aryl (XX) kde R¹⁴ a arýl majú význam uvedený hore pri tomto postupe, v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, napríklad zmesi dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo symbolov

R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴

I

-CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ a tiež každý zo symbolov Y, R, R¹ až R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹⁴ a aryl má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI (XXI)

alebo jej sol s bázou, kde jeden zo symbolov R²⁸, r²⁹

O A a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R^{14 1} 8 -CH~Z° a každý zo zvyšných symbolov R²⁸, R²⁹ a R⁸⁰ má hore uvedený význam pri tomto postupe definovaný u zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸; a Y, R, R¹ až R⁵, R⁹, R¹⁰ a R¹⁴ majú význam uvedený hore pri tomto postupe a Z⁸ má význam uvedený hore pre Z⁷ v postupe 19, nechá reagovať so solou zlúčeniny všeobecného vzorca XXII s bázou aryl-OH (XXII) kde aryl má význam uvedený hore pri tomto postupe.

Soť zlúčeniny všeobecného vzorca XXII s bázou (tj. fenoxid) sa môže vytvoriť in situ zo zodpovedajúceho fenolu všeobecného vzorca XXII pri použití vhodnej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného alebo r.átriumhydridu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole alebo Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku. Reakcia sa tiež môže uskutočňovať tak, že sa fenol všeobecného vzorca XXII nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI v prítomnosti uhličitanu draselného a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad 2-butánone, pri teplote až do teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne práve pri tejto teplote.

22) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ alebo CONR-'-²R¹³ a Y, R, R¹ až R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a aryl majú význam uvedený hore pri postupe 21, je možné vyrobiť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII

(XXIII) kde jeden zo symbolov R³¹, R³² a R³³ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴

I

-CH-OH a každý zo zvyšných symbolov R³¹, R³² a R³³ má hore uvedený význam pri tomto postupe definovaný pri zvyšných symboloch R⁶, R⁷ a R⁸; a Y, R, R¹ až R⁵, R⁹, R¹⁰ a R¹⁴ majú význam uvedený hore pri tomto postupe, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII, kde aryl má význam uvedený hore pri tomto postupe, v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, napríklad zmesi dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.

Všetky hore uvádzané reakcie a spôsoby prípravy nových východiskových látok, ktoré sú opísané v hore uvedených postupoch sú bežné a odborníkom v tomto odbore sú známe vhodné reakčné zložky a reakčné podmienky na ich vykonávanie a na izoláciu žiadúcich produktov, s ohľadom na to, že pre nich existuje rad precedensov v literatúre. Okrem toho sú všetky tieto aspekty ilustrované v nasledujúcich príkladoch a preparátívnych postupoch.

........ Farmace=uťt4._;cky vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné ľahko pripravovať tak, že sa spolu zmiesi roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I a žiadúcej kyseliny alebo bázy. Soľ sa môže vyzrážať z roztoku a odfiltrovať alebo sa môže izolovať odparením rozpúšťadla.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibitory steroid 5a-reduktázy a sú preto užitočné pri kuratívnom a profylaktickom ošetrení chorôb alebo chorobných stavov, akým je acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismus u žien, benígna hypertrofie prostaty a plešivosť mužského typu.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I sú tiež užitočné pri liečbe adenokarcinómu humánnej prostaty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné skúšať in vitro na inhibičný účinok na steroid 5a-reduktázu pri použití tkaniva z prostaty potkana alebo človeka.

Tak sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I skúšať na účinnosť pri inhibícii steroid 5a-reduktázy potkanov pri použití tkaniva z ventrálnej časti prostaty samcov potkanov. Pri stanovení inhibičnej účinnosti proti prostatickej 5a-reduktáze potkanov sa používa nasledujúci postup:

Prostaty potkanov sa rozomelú na malé kúsky. Tkanivo sa homogenizuje v tlmivom roztoku A (20mM fosforečnan sodný, pH 6,5; tlmivý roztok obsahuje 0,32M sacharózy a lmM ditiotreitolu) pri použití zariadenia Brinkman Polytron (Kinematica GmBH, Luzern, Švajčiarsko) a potom homogenizuje pri použití motorového homogenizátoru Potter Elvehjem (teflon na sklo; otáčky 1000 min^-1). Častice prostaty sa získajú 60 minútovou centrifugáciou pri 105 000 x G.

Peleta sa premyje štyrmi objemami tlmivého roztoku A a potom opäť odstredí pri 105 000 x G. Vzniknutá peleta sa disperguje v tlmivom roztoku A (1 ml na gram pôvodne použitého tkaniva prostaty) pri použití motorového homogenizátoru Potter Elvehjem, opísaného hore. Suspenzia častíc sa skladuje vo forme lml vzoriek pri teplote - 70 °C.

Do skúmavky sa predložia nasledujúce zložky, rozpustené v tlmivom roztoku B (40mM fosforečnan sodný, pH 6,5): 500 μΐ [ ³H]-testosterónu (1 μθί, 1 nmol; Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británia), 100 μΐ 0,5mM NADPH, zlúčenina všeobecného vzorca I, rozpustená v 5 μΐ dimetylsufoxidu, pričom objem vzniknutej zmesi sa tlmivým roztokom B doplní na celkový reakčný objem 1 ml. Zmes sa zohreje na 37 °C a reakcia sa otvorí prídavkom alikvotného dielu suspenzie častíc prostaty. Reakčná zmes sa 30 minút inkubuje pri 37 °C a potom sa reakcia pri intenzívnom miešaní preruší prídavkom 2 ml etylacetátu obsahujúceho 20 μg testosterónu a 20 μg 5a-dihydrotestosterónu, ako nosičov. Vodná vrstva sa oddelí od organickej vrstvy 10 minútovým odstreďovaním pri 2000 x G. Organická vrstva sa prenesie do druhej skúmavky a pod atmosférou dusíka odparí do sucha.

Zvyšok sa rozpusti v 50 až 80 μΐ absolútneho etanolu a nabodkuje na silikagélové dosky pre chromatografiu na tenkej vrstve (60 F254 , E. Merck, Darmstadt, Nemecko), pričom vyvíjanie sa uskutočňuje zmesou chloroformu a acetónu v pomere 185 : 15.

Rádiochemický obsah pásov substrátu (testosterón) a produktu (5a-dihydrotestosterón) sa stanoví pomocou analyzátoru RITA Rádio TLC Analysar (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Velká Británia). Vypočíta sa percentuálny podiel rádioaktívne značeného testosterónu premeneného na 5a-dihydrotestosterón a získaná hodnota sa použije na charakterizáciu aktivity emzýmu. Všetky inkubácie sa uskutočňujú tak, aby sa na produkt nepremenilo viac ako 15 % substrátu (testosterónu).

Experimentálne získané datá pre určitý rozsah koncentrácií inhibítoru sa počítačovo spracujú na krivku tvaru písmene sigma a pri použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., Američan Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) sa vypočíta koncentrácia zlúčeniny poskytujúca 50% inhibície (IC_5Q) aktivity 5a-reduktázy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné skúšať na účinnosť pri inhibicii humánnej steroid 5a-reduktázy pri použití tkaniva z hyperplastickej humánnej prostaty. Pri skúšaní inhibičnej účinnosti proti humánnej prostatickej 5a-reduktáze sa môže použiť nasledujúci postup:

Zmrazené tkanivo humánnej prostaty sa rozomelie na prášok v kvapalnom dusíku pri použití ocelovej trecej misky a tíku. Práškovíté tkanivo sa homogenizuje v 4 objemoch tlmivéhc- .·ζ.toku A [20mM fosforečnan sodný, pH 6,5 s obsahom sacharózy (0,32M), ditiotreitolu (lmM) a NADPH (50pM)J pri použití zariadenia Ultra-Turrax (Janke und Kunkel GmBH & Co., Staufen i.BR., Nemecko). Homogenát sa centrifuguje 5 minút pri 500 x G, aby sa odstránili veľké častice tkaniva a supernatant sa potom 1 hodinu centrifuguje pri 100 000 x G.

Výsledná peleta sa disperguje v tlmivom roztoku A (1 ml na gram pôvodne použitého tkaniva prostaty) pri použití homogenizátoru Ultra-Turrax. Časticovitý prípravok sa potom prefiltruje cez 2 vrstvy gázoviny a filtrát sa uskladní vo forme jedenmililitrových vzoriek pri teplote - 70 °C.

Do skúmavky sa predložia nasledujúce zložky, rozpustené v tlmivom roztoku B (20mM citrátový a fosfátový tlmivý roztok, pH 5,2): 500 μΐ [ ³H]-testosterónu (1 μθί, 1 nmol; Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Veľká Británia), 100 μΐ NADPH regeneračného systému (5mM NADPH, 50mM glukóza 6-fosfát, 5 U/ml glukóza 6-fosfát dehydrogenázy) a zlúčenina všeobecného vzorca I, rozpustená v 5 μΐ dimetylsufoxidu, pričom objem vzniknutej zmesi sa tlmivým roztokom B doplní na celkový reakčný objem 1 ml. Zmes sa zohreje na 37 °C a reakcia sa otvorí prídavkom alikvotného dielu suspenzie častíc prostaty. Reakčná zmes sa 30 minút inkubuje pri 37 °c a potom sa reakcia za intenzívneho miešania preruší prídavkom 2 ml etylacetátu obsahujúceho 20 ug testosterónu a 20 ug 5a-dihydrotestosterónu, ako nosičov. Vodná vrstva sa oddelí od organickej vrstvy 10 minútovým odstreďovaním pri 2000 x G. Organická vrstva sa prenesie do druhej skúmavky a pod atmosférou dusíka odparí do sucha. Zvyšok sa rozpusti v 50 až 80 μΐ absolútneho etanolu a nabodkuje na silikagélové dosky pre chromatografiu na tenkej vrstve (60 F254, E. Merck, Darmstadt, Nemecko), pričom vyvíjanie sa uskutočňuje zmesou chloroformu a acetónu v pomere 185 : 15.

Rádiochemický obsah pásov substrátu (testosterón) a produktu (5a-dihydrotestosterón) sa stanoví pomocou analy zátoru RITA Rádio TLC Analysar (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Velká Británia). Vypočíta sa percentuálny podiel rádioaktívne značeného testosterónu prevedeného na 5a-dihydrotestosterón a získaná hodnota sa použije na charakterizáciu aktivity enzýmu. Všetky inkubácie sa vykonávajú tak, aby sa na produkt nepremenilo viac ako 15 % substrátu (testosterónu).

Experimentálne získané datá pre určitý rozsah koncentrácií inhibítoru sa počítačovo spracujú na krivku tvaru písmene sigma a pri použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., Američan Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) sa vypočíta koncentrácia zlúčeniny poskytujúcej 50% inhibíciu (IC₅₀) aktivity. 5a-reduktázy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné skúšat na účinností pri inhibícii aktivity steroid 5a-reduktázy v humánnom adenokarcinómu prostaty pri použití bunečných línií DU145 a HPC36M. Pri stanovení inhibičnej účinnosti proti 5a-reduktáze sa použije nasledujúci postup:

Bunečné línie adenokarcinómu humánnej prostaty sa pestujú v Dulbeccovom modifikovanom Eaglesovom médiu (DMEM) s obsahom 5 % séra. Bunky sa izolujú z média centrifugáciou, premyjú sa DMEM bez obsahu séra a suspendujú na koncentráciu 5 až 10 x 10⁶ buniek na mililiter v médiu bez obsahu séra.

Do skúmavky sa predložia nasledujúce zložky: 10 μΐ [ ³H]-testosterónu (1 μθΐ, 20 pmol) rozpusteného v etanole (Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británia) a 5 μΐ etanolického roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Etanol sa odparí pod atmosférou dusíka a testosterón a zlúčenina sa opáti rozpustí v 0,25 ml média bez obsahu séra, ktoré obsahuje NADPH v množstve 0,25 μιηοΐ. Zmes sa zohreje na 37 °C a reakcia sa otvorí prídavkom 0,25 ml bunečnej suspenzie (1,2 až 2,5 x 10⁶ buniek). Reakčná zmes sa 2 hodiny inkubuje pri 37 °C a potom sa reakcia pri intenzívnom miešaní preruší prídavkom 1,5 ml etylacetátu obsahujúceho 20 μ9 testosterónu a 20 pg 5a-dihydrotestosterónu, ako nosičov. Vodná vrstva sa oddelí od t

organickej vrstvy 10 minútovým odstreďovaním pri 2000 x G. Organická vrstva obsahujúce testosterón a jeho metabolity sa prenesú do druhej skúmavky a pod atmosférou dusíka odparia do sucha. Zvyšok sa rozpusti v 50 až 80 μΐ absolútneho etanolu a nabodkuje na silikagélové dosky pre chromatografiu na tenkej vrstve (60 F254, E. Merck, Darmstadt, Nemecko), pričom vyvíjanie sa uskutočňuje zmesou chloroformu a acetónu v pomere 185 : 15. ..........................

Rádiochemický obsah pásov substrátu (testosterón) a produktu (5a-dihydrotestosterón) sa stanoví pomocou analyzátoru RITA Rádio TLC Analysar (Raytest Instruments Ltd. , Sheffield, Veľká Británia). Vypočíta sa percentuálny podiel rádioaktívne značeného testosterónu prevedeného na 5a-dihydrotestosterón a získaná hodnota sa použije na charakte¹ rizáciu aktivity enzýmu. Všetky inkubácie sa vykonávajú tak, aby sa na produkt nepremenilo viac ako 15 % substrátu * (testosterónu).

Experimentálne získané datá pre určitý rozsah koncentrácií inhibítoru sa počítačovo spracujú na krivku tvaru písmene sigma a pri použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., Američan Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) sa vypočíta koncentrácia zlúčeniny poskytujúcej 50% inhibicie (IC₅₀) aktivity 5a-reduktázy.

Pri humánnej aplikácii sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu podávať samotné, ale obyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickými nosičmi, ktoré sa volia s ohľadom na zamyslenú cestu podávania a štandardnú farmaceutickú prax. Podávanie sa napríklad môže uskutočňovať orálnou cestou vo forme tabliet obsahujúcich také excipienty, ako je škrob alebo laktóza alebo vo forme kapsúl alebo ovúl a to buď bez prísady alebo s prísadou excipientov. Pre orálne podávanie sa tiež môžu použiť elixíry, roztoky alebo suspenzie, ktoré obsahujú ochuťovacie alebo farbiace činidlá. Injekčné podávanie sa môže vykonávať parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pri parenterálnom podávaní je najvýhodnejšie používať zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré prípadne obsahujú iné látky, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy pre nastavenie izotonicity roztoku s krvou.

Denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I pri orálnom alebo parenterálnom podávaní humánnym pacientom bude ležať v rozmedzí od 0,01 do 20 mg/kg (vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok), prednostne v rozmedzí od 0,1 do 10 mg/kg, s výnimkou liečby adenokarcinómu humánnej prostaty, kedy sa môžu používať dávky až do 20 mg/kg. Tablety alebo kapsuly na báze zlúčenín všeobecného vzorca I, určené pre podávanie po jednej, po dvoch alebo po väčším počtu, budú teda obsahovať 1 mg až 0,5 g účinnej zlúčeniny, podľa potreby. V každom prípade stanoví skutočné dávkovanie, ktoré bude najvhodnejšie pre konkrétneho pacienta, lekár. Toto množstvo sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a reakcie konkrétneho pacienta. Hore uvedené dávkovanie je uvedené ako príklad a platí v priemernom prípade.

V jednotlivých konkrétnych prípadoch je prirodzene možné používať vyššie alebo nižšie dávkovanie a i toto dávkovanie spadá do rozsahu vynálezu.

Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I podávať vo forme čipkov alebo pesarov alebo je možné je aplikovať topicky vo forme lotiónov, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov. Tak napríklad je možné je zavádzať do krému, ktorý sa skladá z vodnej emulzie polyetylénglykolov alebo kvapalného parafínu, alebo do masti (v tomto prípade sa používajú v koncentrácii od 1 do 10 %), ktorá sa sklada z bázy vytvorenej bielym voskom alebo bielym mäkkým parafínom a prísadami stabilizátoru a konzervačných činidiel, podlá potreby.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať spolu s α-antagonistou (napríklad prasozínom alebo doxasozínom), antiandrogénom.(napríklad flutamidom) alebo inhibítorom aromatázy (napríklad atamestánom), najmä v prípade' kuratívneho alebo profylaktického ošetrenia benígnej hypertrofie prostaty.

Predmetom vynálezu teda je :

i) farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol, spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom;

ii) zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo prípravok na ich báze pre použitie ako liečivo;

iii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze na výrobu liečiva pre inhibiciu steroid 5a-reduktázy;

iv) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze na výrobu liečiva pre kuratívne alebo profylaktické ošetrenie acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žien, benígnej hypertrofie prostaty, plešivosti mužského typu alebo adenokarcinómu humánnej prostaty;

v) spôsob ošetrenia človeka, za účelom inhibície steroid 5a-reduktázy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze;

vi) spôsob ošetrenia človeka, za účelom liečby alebo prevencie acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žien, benígnej hypertrofie prostaty, plešivosti mužského typu alebo adenokarcinómu humánnej prostaty, ktorého podstata spočíva v tom, že sa humánnemu pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze a vii) nové medziprodukty všeobecných vzorcov V a VIII a ich soli s bázami, nové medziprodukty všeobecných vzorcov XIII, XIV a XV a ich soli s bázami, nové medziprodukty všeobecného vzorca XVIII a ich soli s bázami, nové medziprodukty všeobecného vzorca XXI a ich soli s bázami a nové medziprodukty všeobecného vzorca XXIII.

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I je bližšie ilustrovaná v nasledujúcich príkladoch.

Príklady predvedenia vynálezu

Príklad 1 (R,S)—4 — (3—[4—(1 — [4 — (2-metylpropyl) f enyl ] etoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butánová kyselina

O

vod. NaOH,THF,CH₃OH

T

Na roztok etylesteru (R,S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-metylpropyl )fenyl]etoxy)benzoyl]indol-l-yl)butánovej kyseliny (3,8 g) (viď príklad 21) v tetrahydrofuráne (THF) (35 ml) a metanole (35 ml) sa pôsobí 2N roztokom hydroxidu sodného (35 ml). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa opatrne skoncentruje za vákua približne na objem 50 ml. Potom sa zmes ochladí v ladovom kúpeli a okyslí 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Kyselinová fáza sa extrahuje etylacetátom (100 ml) a organický extrakt sa vysuší síranom sodným a za vákua skoncentruje. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej peny (3,27 g) s teplotou topenia 57 °C.

Analýza pre C₃₁H₃₃NO₄

Vypočítané: C, 76,93; H, 6,88; N, 2,99

Nalezené: C, 77,00; H, 6,88; N, 2,90 % ¹H-NMR (CDC1₃): S = 0,95(d,6H), l,70(d,3H), l,90(m,lH),

2,25(m,2H), 2,40(t,2H), 2,49(d,2H), 4,30(t,2H), 5,50(q,lH), 6,95(d,2H), 7,15(d,2H), 7,27-7,45(m,5H), 7,59(s,lH), 7,79(d.,2H), 8,45(m,lH) ppm.

Príklady 2 až 20

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca

O

co₂h alebo ich soli s bázami sa pripravia hydŕolýzou zodpovedajúcich etylesterov (viď príklady 22 až 38, 42 a 43) alebo podobnými metódami, aké boli použité v príklade 1.

x •Η K Ο Σ 'CC ’ϋ -J \ O O t tc 'tc .—f λ; c o c •r·! CS u a o

II to O en S O 1 CO S· x s z 1 x

X CO uo* cd. o X CO o CD θ’

ó b- Ύ*~ X T £ tri CD. 1 in CM_ .—

1 IO CDV” X e[ o CD *

x CM j= o CM. cm' o t— cm“

X CM O* uo cm x CM_ ud* co CM~

X e[ m to“ X CM cT CMΜΓ

x CM o uo b-' x CM- •Q O CD- ΙΩ

o IO b- X IO É o ΧΓbÓ CMb-“

S É š S o *\x b- v- . CO «-co

čo* CD ud x’ (D CO Ύ~ b ω N 0) rH Π3 z

V <£> x O čo x x. V CM X C;U -g ' T— O >0 CO o cm' o z o >

o CD cm Z

II to O cn S Q • © 2 x z 1 x

x co 2 ID TT x COθ' T* v*

x M-t_T .Q θ' Ocm I o co_

o o M I O •M·co' X CM O* in cm'

X CMo CO * M X rol oj uf -O CD

X CM T3 O O_ b-“ X T“ 2 o UD in'

X CM O* COb-' X CM 2 O CM * b-

x 5 Ό OT 0*0* C <o o Éi b- CO Q. X x £ CM CM ^2^. in o in xr b- cm

b-

b·' co

-M E

CO CD xr

* + s

IO to -T

+ s

•

4J U • 0 4J —

1

i

o X O

CO T O

f*. X

C3 -r Q —

J

f

r> X O-

)

O 1

o

CO X

x

—

m CĹ

x

-

x

x

x

x

1 CO

i <o CMJ

>

x o 1

_L CJ

i 1

.M · ' Pj XJ

CM

1

6.

Λ Ή Ο '· £2 S ο ζ L X ο ‘C Ν -id <.;χ Ο ·—4 •η α* Q Cu O? Ο	° » CO >υ co θ’-- 1X3 X θ'τ' ° ZC ιη χίο] X Čn X* £ Ζ Ο £ _- Ό- Ε - - S Ο ί- í; w ~ Ζ σ> χ <Ο 'β - ~ C rn °‘..g6o- X^.ŠS'ťx , co E M' w s n °. χ ci Zininotó“oc 2ΰ ČR. 55**-- J. a IN r- T- - o x Z O O ·? t-' o?m“ν'3-cd q. Z	CD 1 — . * — r- CD «0 X o χ co ~r~ X- cm χ X X. -1- O CO co -É- CD CŤ Š χ- co x* 'h. 2 § t ° . - X · ž> Cť co O4_ í ; o £ -S S Ό ~ —r -o b- o- ω B„-T >Q ~ Ztnocoinoďzop Φ CO <o Q 04 «100404004 . CD X ta Z U S Z ŕ --- oT t/ bľ r-? S- o-~ ex Z >
Z/UJ	b~ + xr šz.	441 (M+)
4J υ • 0 4J —	1	1
Ν. 01	cn πΟ ^_z o /	o T O \_J X / O--/ o /
CD 01	ľE	x
«η X	x	T
01	x	I
>-	1 <*> CM X ω	1 o ΓΜ X o t
Μ · (X >Ο	xr	m

Η U 'C0 -U g: ο s: b z \ 'CC CO -Jtť N O 'O; Ή .—i -‘J CO Z c! O cO	CD _ °_ <D CO χ T - χ g T CD ~T CM CM X CM - t- X ΓΊ · - o C cô TO* CZ? TO '''.CO CO So Ζ-χ·^.Χ >0 o X T S £ ° X S o CM Q “T CM ™ ‘^-ScD cm ·<- ^-. *® c to . O O .. _o .... 2: ° X Γ) -.CM . - . - .0 a 0 2 —‘ E —: ω r- —? ω φ ®-1 ’K Zooooó”Eog CM_ 0 x, CM, > cn o_ 10 T-_ CM_ . o_ jg z O Z o cm“ cm* in“ r- Ξ, ao“ cx	in cd “S - ^4.— 0 T τ'—X X τΓ O T 11 CM — T“ x* x · χτι O lA · λ **—* š ^2* V-“ O<o. Q.in“^.00 <s z 0 ω θ .. 0 x P S ™ S N s p >y £ I - s.§s. . 0 _-X o - Z tn 0 in in in c CM_ ®&CM_ · CM CO O IO CO E ^ZO £'Z ?-cm“tt <<< ä z
N E	m T in 2 «e -S	CM G? CO + T Z
P o • o +j —	σ> — in cd	cô m CD CD
ŕ* X	CJ X O p p 0 /	Ô O O 0 /
o X	x	x
m X	x	x
CĹ	x	x
>	CO CM X 0	1 CM 0
•ÍM · PU >O	CD	r*-

\ CC •Η ο 'C κ 4-> ΞΙ ο ζ: f- \ CC 'r tq Ο r-í •Η C0 -P C C- ο ο	15 :p5ľX :=?<Ί E’Ŕ οΰ ™ ε Ο -ο ΕΞ__r — χ> ΕΞ- ^ιη^ϊη’ϊη’ο’ιό^ «2 co - co cd - Q v-™ ςχΓ^-ςο r-'ro C0 _ si J x x x x s (Y co 'Z. CD OJ T— OJ_ ľÉ^-É-iŠ S-Š Š ~ÉL Z o” uÓ o” m in o o c • en co co_ -cr. co_ *-_ ^r_ q_ ~ o T—_ oT OJ- to b-” b- Cl	so θ'* úí S ·· -<ľr - CD CD -r Z, -—»*—»-r- CD - · Π II T d η--r -L- ľx <o ,—. co <_· i ľh oj _ x >0 Z G O TO .É. x, rý Ό* . 0 .. 'G’’ C · cn CLco +J n ro _!?Ηοισ>οϊ2χοιΕ eo o0£ U ^-oj·^.^- ľ?£ -d £ co* > «>. - — £ A E CÍ^ b~ —-T- _ · . E U .~~-x - - .—-~E-h~. x' O O - P c 5 X X X 10 íľ-í .-Z ô O g- £ ™ ^-^--7- NŽ SJ3· ^Ε££;ον?Ε <u -X <d jj«o Zinoooinb~~in Ή OJ_ - b-_ β.. xr -LCDCD^rCOCDOJ.Tf Z z’ U U ° Ä ? o’ v oľ τΓ CD bľ Ä CO*
m/z	v z> m	♦ T CO X •cr jg
4J U • 0 4J	1	t
κCĹ	CO X o rj , X / o--ς \_) x / o—ς o /	CO X O X / o---< = (_/ XS CO/ \ x o ° /
	ť*> x o	1
W) X	CO x o	x
CĹ	x	x
>	1 D cw x o t	1 n 04 X o
-------i---------- Ρ Ο · CU >ο	CO	CD

4-9

Optická rotácia/ analýza/NMR	••ó m • O Zľ >y ra •X X rxľ ii cm X X X m CO S4 1 - ,-T CM <— CM x >* x 5? š JŠ ZEĹ ť- čo 3λ-<μΕοΪ!£γΪΕ Z O o o Ξ. cxT - - ‘S -o’ °· X< Qo^.^.E,^ x* X ii't.T r-.T ‘í.-zň- Oí p- .CM «CM ľSí-'Eo-r-ci'^í-'E S ľ*-X ;v zjoooins^ifi H - r~_ '-CD-^-COOCM .TÍ- Z O Ο* ? Έ- ’r-- CM xr” co” b-’’ -S- CO	11 - - —x uo -r X £ X ČM í= X o 2r ω O £ O CM ó ts S Q X'OJ κ έ í 5 ’x™. 5 - E č « τί ES Z in óo In s oo c • σ\ cm_ in cm_ τ-_ ττ_αο_ g_ ŕ o~ cm cm* co* b-~ bZ b-- cx
m/z	♦ T CO X ^r	4 S + m
P u ' 0 4J —	1	1
f— CĹ	r> X o _O y o--/ x C_/ Xí£ « 0 X I o 1	« X o x” v_z ^or o /
CD Qí	x	ľľ
m CĹ	ľĽ	T '
OĹ	Zľľ	T
>	1 m CM x o	t en CM O
M · cu >o	o	-

Λ •Η ο •C7 21 J-> £ Ο 2 C \ 0 r-i • Ή CC J-: C Q< ίθ Ο	Nalez.: C,75,14; Η.6,78; Ν.2,88; C32H35NOX.H2O vypoc . : C.74,54; Η.7,23; Ν.2,72%. Ή-NMR (d6-DMS0): δ = 0,90(d,6H), 1,65(d,3H), 1,85(m,1H), 2,10(m,2H), 2,45(m,4H)1 2,60(s,3H). 4,20(t,2H), 5,40(q,1H), 6,90(d,2H), 7,007,40(m,8H)1 7,40(d,2H) ppm.	- O £ II CO r. 1 _ -r- .—. x nE^-Xc’ T -f . - <_> c - tv. p xOn co In <- Z ° in !£ x ° <o ££>' Q cm o ·.« _ co X X . m m 00 X KU -o O O .. 0 c3 -T- x x „ .. · X p Ôi cm - <n_ en ... cm 5 t zo 7o c 2~ 8 - X 0 in m co in c -ŕ-θ0.0. s. a z X > X n r ω X s c.
Z/LU	+ eo T o X ΤΓ X
« ~~~ Ρ ο • 0		l
CĽ	C5 X o C-> l Ô--l T. \_J o o X I u I	0 0 /
ο X	x	Zľ
ιπ X	x	x
OĹ	n T o	X
>-	> <n Cm X ω 1	1 n CM x ω
Μ ‘ cu >υ	cm	CO x—

CC r o c z t- \ c 'Cľ S: X O -4 CC J c »— .υ P

Nalez.: C,69.96; H.5.95;

''Š ox .. co CO >y X z cľ1 o t— -5 o^. b-’ ^04 “Íl o CM o b- CM ZOO

II CO —. CO O -o ^ľn to Q i to Ό —X rr co Z O • CO X E- o

x CM ~o CO CO_ cm” X -É σ> CO

x T“ σ to to_ to” X CM -CO CM b-_ •>ď

X CM 72 O r- X CM_ τί O O b-~

X CMτί O COb-' X CM É o CM b-

X CM- TO CO CO_ b-’ X T“ -E o b-“

x é o CM co“ T co’ o O- b-~

É Q. cu

Nalez.:C.63,33; H,5,09;

o CM X <M O O __ CM - CM Z o

ô’ c~> t Ťf o_ co“ CO o

oCM b~_ cm” z’

in CD II tO <n O Q ΟΧ S Z I x

x CM -E o CM cm X CO. TÍ

x CMírí CM_ M· X CM_ o” *r_ CM

X CM tí o σ> *· CD X T“ -ď to* CO co“

x CO ŕ o io_ P t O CM b-ľ

X CM TÍ to bb-“ X -C/í in IO__ b-“

É Q. O. X .E CO C0_ co“

co

N

CO

+

E

r-

s

CD

s

-ô U • 0 4J —

1

t

CO

x

o

r>

—

x /

O

o

o--(

r-

\_J

r>

v_

)

X

r> X

o—

o

o /

/

o /

<o

CĹ

x

—

<n

X

x

—

X

ľĽ

π;

Λ

>

1 CM ľĽ o t

CM Ô

0 ·

co

cu >o

Sloučenina izolována ve forme sodné soli

\ m • Μ •r-4 o Ό i-5 ~ C 2 P 2: X Ň Ľ -> H -í 1 cc o. c O Λ	o CD _.- d X n; - —- n θ cm 3fX X e,^2!-Í‘Š .š O S-cM_irl·°-ľ?^ g Q V . cm tt e O ° ς- - - --° 3---CM_X £Τ·ίρ·χ ol J CĽ TZ- CM CM 'T. X. _- 2 _< E -C —~ ~o_ Γγ „ω ,ίΣ, Ζίοιηοοώοιη » co σ> co cm σ>_ cm_ in_ co_ Č~ žŽ, t~ CM~ -M- CO* D~~ hl CO~	’H-NMR (CDCI3): δ = 0,90(d,6H), 1,30- 1.40(m,2H), 1,60- 1.65(m,6H), 1,80-1,90 (m,4H), 2,30(t,2H). 2,42 (d,2H), 4,10(t,2H), 5,35 (q,1H), 6,95(d,2H), 7,10 (d,2H), 7,25-7,40(m.5H), 7,52(s,1H), 7.70(d,2H), 8,30(m,1H) ppm.
2/UJ	♦ * T CM X ΙΩ -	♦ CM S S
P u • 0 4-> —	1	1
r(Z	o X O v_/ o /	CO X u cn / x / o—< \_) x / o---ŕ o /
CD x	x	x
to QĹ	x
CĹ	x	x
>	I <T> CM X o	ΜΊ CM O
P · cu >υ	CO	r-

. CC •Η u •c P 04 o s: f- z \ 'CC CO Λ: N Ή i—í P CC ÉX C O cc

CM* ΓΊ m O * CM **o * * CD ^2. UT_ 10 CD~ b~_ 4 o o ·· - -Z • CO m T r- 04 « 0 -P t r zZ O

CO* O4_ b-’ X* čo co_ co“ b- O >Q

*xp o^· CO c7 Z*

’H-NMR (CDCIj): δ = 0,90 (d,6H), 1,64(m,5H), 1,80-

x CM_ ačT CM. cm“ X CO E^ uo* cd_

x <M_ ľô •M- X CM TJ •M- T 04*

X CM Ό* in CD_ co’ X cŕ o ^ľin’

o •«r_ r- T O4_ b-’ X 04- TJ O bZ

T v ΙΛ in in b-.’ X m É

T .E in co_ co“ X 04tj* m o-_ b~~

É CL CL

in CO m < co“ T ΠΖ'γΤο ..O oO} Z »rx <o CO X f,· U O .. • · · — * • CO s ‘Vä rP CM & <0 7 S Z Z £

vč cO CO CD, cm“ Z

’H-NMR (CDCIj): δ = 0,90 (t,3H). 1,50-1,65(πί, 5H),

x x CM- CM. ažTcčí CO_CM_ cm” m·” XX CM CM E. é o o

X CM. TÍ O Ó CO. CO co’ b-’ x x X. 04 šš CO o co_o_ in“ b-’

x CM TÍ o 10. b-“ x CO ŕ tfí M-_ bľ

7,55(s,1H), 7,80(d,2H), 8,40(m,1H) ppm.

CM. cm’

10 cm’

N E

co +

s + oM 2

J u • 0 -P T-

1

O

CO

X

x

C7

o

Q

X

Q-

h- CZ

Γ3 X

y_

)

J

o

O

Γ5

\

•r

o /

/

-o

CD

X

x

x

m

-

X

T

x

CZ

X

x

i *r

cn

CM

ΓΜ

>

I

X

o

u

•

P ·

CO

cn

Pj >o

---54 -

c 'CC 4-5 es o s 2: V. 'CC CC Λ: N O •H —! 4-5 CC c- e o ra	IO co_ n ŕfX g? «Ε r\T-£- ÍT -j- OJ -£ -Ιο 04 co oi xr <n cn c£ Ξ-Ύ* Š SzSčmincoóoo c γ - CJ oj r- co uč ω_ q í S- exT τΓ to b- b-' b- Q.
N E	+ ™ + 5 s
-ú U • 0 +j —	t
CĹ	CO ó C O CO rs
0 CĹ	T
*n OĹ	□z
01	T
>-	rt ΓΜ ~c o t
Oj >O	o CM

Príklad 21

Etylester (R,S)-4-(3-[4-(1-(4-(2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl)indol-l-yl )butánovej kyseliny

K suspenzii nátriumhydridu (60% disperzia v oleji, 716 mg) v suchom dimetylformamide (DMF) (15 ml) sa pod atmosférou dusíka prikvapká roztok etylesteru 4-(3-[4-hydroxybenzoyl]indol-l-yl)butánovej kyseliny (viď preparácia 1) (5,24 g) v dimetylformamide (30 ml). Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pri 0 °C pridá roztok a-metyl-4-( 2-metylpropyl )benzylbromidu (viď preparácia 23) (3,95 g) v dimetylformamide (5 ml). Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi IN roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a etylacetát (200 ml). Oddelená organická vrstva sa postupne premyje IN roztokom hydroxidu sodného (100 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a potom vodou (100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a za vákua skoncentruje na žltý olej. Stĺpcovou chromátografiou (oxid kremičitý, zmes hexánu a etylacetátu v pomere 4:1) a odparením rozpúšťadiel z vhodných frakcii sa získa zlúčenina menovaná v nadpise (3,8 g).

Analýza pre C₃₃H₃₇NO₄

Vypočítané: C, 77,63; H, 7,48; N, 2,73 Nalezené: C, 77,47; H, 7,29; N, 2,74 % ^!H-NMR (CDC1₃) : δ= 0,91(d,6H), l,35(t,3H), l,70(d,3H), l,90(m,1H), 4_f25(t,2H), 7,45(m,5H),

2,20(m,2H),

4,50(q,lH),

7,55(s,1H),

2,31(m,2H)

6,95(d,2H)

7,88(d,2H)

2_r49(d,2H), 4,13(q,2H), 7,15(d,2H), 7,278_r45(m,lH) ppm.

Príklady 22 až 32

Zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca

sa pripravia alkyláciou zodpovedajúcich derivátov fenolu (viď preparácia 1, 3 a 4) zodpovedajúcimi alkylbromidmi (viď napríklad preparácia 20 až 26) podobným postupom, ktorý bol použitý v príklade 21.

τ ·<—I ο «π: ~ 4J Ε Ο Ζ Ρ \ C 'CC SJ U -í •H C U C C- Π5 O	Č)’ in 1- -T - Íp JS’S £ 11 T p*™ ' ŕd° , S . iXfg-s-JS p 4r‘ Z · Ξ Q-^ S q tr> c» CO f) CD __ λ» ·—* - trx — 3í, x £-£ >8 « Q o~- - In °. o ÍZ -% Koj o - - 10 —' -< o O £z -z x 5 Ξ š Ξ x <ϊ . o oj 2— ~rEE^crcTOj^^c, n <o_ O, co_ ž^coommTotDto'coco’ >-i °μ X ’K -A m N ω θ 1 X X K C oi_ Z O I ? o“ -r- ->-' oj 3· 'ť' o 'S- o~	5? ~χχ Ξ5 co co _S-ľ-o 12. E ° S ίο ίο ιη θ to Qx_~oj<^Trcor-rco ^£1;TIXg X fT C0_ CM v- OJ- UJ- OJ “O E~ χ5 X o'o’írí o'o'o'o'to’ c • 04- O-_ C0_ <- CO OJ- N-_ — v r- OJ XJ· Ifi S S tX q.
Z/UJ	♦ CD T OJ X io ~-	* ° -S V -ž
• _—u -P U • 0 4J _	1	1
N. CĹ	CO I o č \_) o—\ / — o /	CO x u > u CO ) / x / o—\ o /
© CĹ	x	x
m £Ľ	X	x
CĽ	x	x
>	1 <n CM X ω i	cn CM T (J 1
í-l Qj >U	CM CM	CO CM

-5 9-

CC •Η Ο 'Cľ Ρ ο £ f-· ζ ‘β ffl X Ν Ο Ή <“-{ Ρ β ο. c Ο β	ν° ιη - co · ο X ίρ-^ΰ' CD )CJ f*5. 11 CM 04 χ οΖ ω.™·ο’ -J S- '£· h- -τ -r·* U ' *-4.0- (S o - Hmlí Tľ.-Zco φ 5- x SP Ztncoointnoo H Ó OS > 04 xr T- T- CM_CD.Tr. Z O O J- v* m' ττ' to s r-~ co	II X oí X £ in w P. E cŕ 'X t,' r~~ o-£§-^X · _”in co t- o zí t cm E O <0 ^-co^-É -č ex g- Í2e»SSX-~e Z o o m o tn >- ~ m •CMCMCOCMCDCM-CO . t * W *· *w W fc. /A M. Z“ r- 04 CM τΤ CD b- C-CO
m/z	♦ CD 4Γ IO X τΓ Ž-	CD í CO •v
4J.CJ • 0 4J —	1	1
Η. CĹ	C5 X o o /	n X O \_) n / ' Ô—l o /
CĹ	T	x
ιη CĹ	ZĽ	x
0Ĺ	x	ľĽ
> 1	1 en CM T ω	t Λ CM X o
p ‘ cu >ο	TT CM	in CM

•Η Ο ,-y 4-' S ο ξτ > •CC Ν Ο r— •Η χ W Ο. ,ο	-p cb Čo' co - «o \ x x x j to °4. X CM CM CM χ >U z “°ω. , ZŽZŽ-Ό E Ô‘ tto 3oíS^_gl . ° >< s- co b- í—> t- - . - p ..§ < CZ S p- p-‘J™.^- • O nCň ^^EE'SWS.tflO S °ϊ- X co Xmtncooočjtno”c h n — b-_ 'QtoD’-’-’-Ínra.Q Ž O Ó ? o“ t-' cm“ tt“ m“ o-“ b-“ b-“ o.	n τ 11 S CO 04 CM ω- - ^Ζ·ΖΆ · o'*·_£»O O O 2 CO 5 (J CM CM 'r- -X. Q cm“ xr in *“· . m ^π^-τΤ^X ? ^~ cz á á q. oj S ÔÍÍ.ÍÍ.2.Š2. Z o o o o to o c • O4_ -<X- TT_ O_IT> CO- - v cm“ tt b-“ O- b-“ CL
Z/IU	♦ v co X tt	♦ θ + í Σ
4J U • 0 4J —	1	1
rCZ	<n X o o /	Q Q o /
CO CZ	—	J2
U7 CZ	. T	I
CZ	T	T
>	r? CM T ω	1 <n CM T o 1
·. Pm >o	CO 04	r^ CM

C7 •Η υ Ο 2 u z -r c ϋ s o •H -—f K c O Φ	n χ x x χ x čo - 04 ™ cm -'ŤiCD uTí! in inor? c 77 OJ ra ú. ττ ω I g. Q - - ríVco“· Ξ O S.íp — X X £ X X X o £ CO CO - CO CM - to. ~o E ω σ cŕ ιγ~ Z lo”lť7o o o ld U2 tfí • O CD ·«— CO x- CO O CO o t- cm“ cm xr“ in’ r-’ co~	^.íS=po x 11 X - X £ CM Τ'. . X. 2 2-—ľ?SsA x jl 3o°or^t\'”. 2 o cm ej-to -o-e-\í2,Z~ O t- ,<n r- ω 00 O -Í2· X 1 X ČĽ r- X X ČO 2- ČM °í ™ 2 g. Ztninoooob-o c ' CD CD CO. T-_ CO CM_ rf CO. £j. r o“ v-“ cm“ M-“ CO b·.- sS r-“ CL
m/z	540 (M+1)* i I I I	0 s CD žó
•p u • 0 +J —	i	i
N. CĹ	CJ x o x / o—< \_z o > z X / O--( o /	0 x 0 x° V / O---v /--J 0 /
CO VĹ	<n T o	T
m CĹ	r> x o	x
X	x	x
>-	I *Ψηο)·	1 ro CM x 0 1
M · ftt >u	CO CM	CD CM

Optická rotácia/ _ analýza/NMR	’H-NMR (CDCIj): δ = 0,90(d,6H), 1,20(t,3H), 1,60(0,31-1), 1,80(m,1H), 2,45(d,2H), 4,20(q,2H), 4,85(s,2H), 5,40(q,1H), 6,95(d,2H), 7,10(d,2H), 7,25-7,35(01,51-1), 7,55 (s,1H), 7,75(d,2H), 8,40(m,1H) ppm.	n τ'τ'-1- 3ľ _ Ό· e. — ό t> ^ín en 10 É q -o- CD - r- Q. -T ž T X o T í CĹ £ CM -T- ID T- ’T S e£ έ Š-Š ÍS-έZíDOininióom ‘ CM CM T- CO CM CD^CO. ~ -r-' cm* xr* to* r-” bC co*
E	483 (M*)	♦ in T CM + m ťr
♦ +J u • 0 4J ~	1	1
F*· CĹ	en X Q O / X / O--\ \_) n )----' T / o—ς o /	ô ô \_) z / Q---ŕ O /
o CĹ	T	—
UO CĹ	T	X
OĹ	T	T
>	1 fM T ω	n CM Ô
n · Cu >o	O CO	CO

x

c: •Η Ο Ctí ε w ζ: ο \ Cu ctí N »Cľ Λί r-ί U cC •H c1 -U «5 CU o	o - x ďc· • cr> __ íz· τ XX X r-‘ X S ’X oo co -i'Xľz-d .^. E JT;§'X.rM- Sx'o'íí ó g θ' Q ° .c® o -^- -t- co cm τ' 3— ZC -L- Ld -U X F5 °° V E3 X ™ L? °ί _-''“I—~ °° -P- Z \ŤÍ CM -r- lo'q’ to'o'o o c • CD CM p CM CD_ x-__ TT_ b-^ β_ •j“ O* v- ťť CM~ xt xt b-“ b—' b? CL
m/z	♦ CM T ιη X in Z>
• 4J O • 0 jj —	1
bOĹ	cn x Q o /
CD OĹ	x
io CĹ	x
CĽ	x
>	t en ΓΜ X ω 1
M · Cy >o	CM CO

Príklad 33

Etylester (S)—4—(3—[4—(l-[4-(2-metylpropyl)fenyljetoxy)benzoyl)indol-l-yl)butánovej kyseliny

Ph₃P, DEAD, THF

Roztok etylesteru 4-(3-[4-hydroxybenzoyl]indoll-yl ) butánovej kyseliny (viď preparácia 1) (500 mg), (R)-l-(4 [ 2-metylpropyl]fenyl)etanolu (viď preparácia 17) (256 mg) a trifenylfosfínu (410 mg) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa nechá reagovať s dietylazodikarboxylátom (DEAD) (0,27 ml) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí na silikagélu (5 g) a potom podrobí flash chromatografii (oxid kremičitý, zmes hexánu a etylacetátu 3:1). Po odparení rozpúšťadiel z vhodných frakcií sa získa žiadúca zlúčenina vo forme svetle žltej živice (413 mg), m/z = 51 i (Ι’Λ).

HPLC (stĺpec Cyclobond DMP, elúcia zmesou 1% trietylamoniumacetátu o pH 4,1 a acetonitrilu, v pomere 1:1, pri prietoku 0,7 ml/min) rt = 86,09 min (100 %).

^-NMR (CDC1₃) : ô= 0,95(d,6H), l,25(t,3H), l,70(d,3H), l,85(m,lH), 2,20(m,2H), 2,30(t,2H), 2,45(d,2H), 4,10(q,2H), 4,25(t,2H), 5,40(q,lH), 6,95(d,2H),

7,15(d,2H) 7,25-7,40(m,5H), 7,55(S,1H), 7_f75(d,2H), 8,35(m,lH) ppm.

Titulná zlúčenina sa tiež môže pripraviť štiepením produktu z príkladu 21 pomocou chirálnej HPLC (stĺpec Chiralpotom AD, elúcia zmesou hexánu a etanolu v pomere 9:1, prietok 12 ml/min). Ako prvý sa eluuje etylester (R)-4-( 3-[4-(1- [4-(2-metylpropyl)fenylJetoxy) benzoyl]indol-l-yl )butánovej kyseliny, rt = 24 min, [a]²⁵D + 52,1° (c = 2, dichlórmetán). Ako druhá sa eluuje zlúčenina menovaná v nadpise, rt = 27 min, [a]²⁵D - 53,8 (c = 2, v dichlórmetáne) .

Príklady 34 až 3 7

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca

co₂ch₂ch₃ sa vyrobia kondenzáciou zodpovedájúcich fenolov alebo alkoholov (viď preparácia 1, 2 a 27) so zodpovedajúcimi fenolmi alebo alkoholmi (viď napríklad preparácia 17 a 18) podobným postupom, ktorý bol použitý v príklade 33.

HPLC/NMR

1 •H Ό P C P O n :ft O V -i 3 ΟΉ -P tn '<c 0 (D 4J ε o ONO 1) CC a s E ά -h 3 P O -H .CD-Z C 'Xíi—1 »0 ω e CC O ** r—1 t-3 i-M b: iSP S A φ

P rH •H P P O Ή -p ε

x CM_ 15 in ’T(M* X CM θ’ co_ cm“ X CM £

X CM_ uo’ CM M- X CM CŤ 0

5,40(q,1H), 6,95 (d,2H),

X CO E, 0 M_- N-* LO CM b- I CM V in b-~

7,55(s,1H), 7,75 (d.2H).

8,35(m,1H) ppm. ||

1 •H P P Ό -P Ή C n M? 0 ·\

(d,6H), 1,30 (t,3H), 1,70 (d,3H). 1,85(πί,1Η), 2,15 (m,2H),

g s ~ ô ,-tCM T xf CM . Ši m M- CT ™ιη X mT CM_ _ °Cm“ 42-

5,40 (q,1H), 6,95(d,2H), 7,00-

7,40(m,8H), 7,70(d,2H) ppm.

3? H ľľ> bO O . . t“ * r> s g E O CO — oĺ 10 2 11 · _ X

x CO m CM_ X CO m cd_ 0

0 CM_ cm“ X e[ in co_ X CO τί o r-_

n c- -p 0 o -h rH Ή P C 0 W'CO 0 ŕo o p p 0 ε φ <υ N O O O CO CO φ co ε C.-H P CO 7—1 O Ή P Ό C — ,m ho X4 <d ε 4CO O ΉΡ P P >C 2h S P X Q O K

S •H 11 2? O bO c O ro c= ° 0 E 8 CM — CĽ _>CD ť; -'·· II - x

O o CC· CO e A c ω

r—i ε O~ ó Γ“ T“ \

N

m

E

S b

CM im 2>

• +>

0

•

0

P

1

n

CO

x

x

0

0

r>

n

x

0 —

0—

0

•T·

\\

»)

o_

y_

/

Z 7

bw CĹ

ÄS-

0 /

o 0 /

0

CĹ

x

-

_L

m

OĹ

x

X

r>

QĹ

x

T O

1

1 CO

>-

CN X

CM -L·

0 i

0

P CU

;ύ l

ΤΓ CO

m CO

pozri tiež príklad -55

HPLČ/NMR

to CD. o~ II <jO <n O Q ω CĹ S z 1 X

o CD * X CO o CXI x CO

(m,2H), 1,65(d,3H), 2,20

(m,2H), 2,30(t,2H), 2,50

CO CM ΤΓ x CM O ΤΓ X CM Ž

o° CO 1 J S σ£ in g CD _ ιη*·. x Z Ί0

7,45 (m,3H), 7,50(d,2H),

7,58 (s,1H), 7,80(d,2H),

8,40(m,1H) ppm.

o CM 11 CO n O Q O X Z> z 1 ľT

(1,31-1), 1,69(d,3H), 2,20

1 m <n_x CM OJ CT T CD CD. ’Z <Z> M CD —C. ™,X CM CM ~ e’ T CM O äS-

4,30 (t,2H), 5,40(q,1H), 6,80 (d,2H), 7,05 (d,2H), 7,35-7,50 (m,3H), 7,50(d,2H), 7,60 (s,1H),

7,85(d,2H), 8,45(m,1H) ppm.

♦

N

CO CD

T“ +

CD j CD 5

E

’T

t

-P

o

1

•

0

4J

Γ9

O

O

x

o /

/-

j/

s

)

N-

/ o

m

X

c

r>

X

b

X O

λ

O

0

x

ľĽ

j

un

-

DĹ

X

-i-

DĹ

x

T

ΓΊ

n

>

rw x o

o

1

•P

CD

r-

Oj

>u

CO

CO

Príklad 38

Etylester 4-(3-[4-benzyloxybenzoyl]indol-l-yl)butánovej kyseliny

1) NaH,DMF

2) Br CO₂CH₂CH₃

V

K ochladenej (0 °C) suspenzii nátriumhydridu (55% disperzie v minerálnom oleji, 3,40 g) v dimetylformamide (DMF) (50 ml) sa pridá roztok 3-(4-benzyloxybenzoyl)indolu (viď preparácia 5) (20,0 g) v dimetylformamide (100 ml). Vzniknutá oranžová suspenzia sa 1 hodinu mieša pri teplote 20 °C a potom sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej etyl-4brómbutyrát (11,0 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na 0 °C a rozdelí medzi IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a etylacetát (200 ml). Oddelená organická vrstva sa postupne premyje vodou (100 ml), IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml). Etylacetát sa odparí a získaná oranžová živica sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (flash) (oxid kremičitý, elúcia najprv zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3:1a potom zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1). Odparením rozpúšťadiel zo spojených vhodných frakcií sa získa zlúčenina menovaná v nadpise (16,5 g) s teplotou topenia 83 °C.

^-NMR (CDC1₃): Ô = 1,20(t,3H), 2,20(q,2H), 2,35(t,2H), 4,15 (q,2H) , 4,29(t,2H) , 5,20(s,2H), 7,10(d,2H)., 7,307,47(m,8H), 7,62(s,lH), 7,85(d,2H), 8,40(m,lH) ppm.

Príklady 39 až 43

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca

co₂ch₂ch₃ sa vyrobia podobnými postupmi, ako je postup použitý v príklade 38, pri použití zodpovedajúcich indolov (viď preparácia 5 až 8) a zodpovedajúcich etylbrómalkanoátov, ako východiskových látok.

Analýza/NMR	o • CO co Q. to* Z 2Γ* Z co T χ <N °ί in Z vo — ° vo cm vo Z C CD 8 CO* O CO_ CD_ g. c< I b Q CM CM - O E CL SO m (j T T CM VO Z • -<T · <D 5 _ľ W S Ό n co_ >Q cd z o in o uo ó o r-l CM Ou CM _J_ CO M CM 1— Ί— CO Z* J? Z ér- -r- CM* -M-” uo b-~ r-~	1H-NMR (CDCI3): δ = 1,25(t,3H), 2,20 (m,1H), 2,25(s,3H), 2,30(s,3H), 4,10 (q,2H), 4,20(t,2H), 5,15(s,2H), 6,80 (d,1H), 7,27-7,55 (m,10H), 8,40(m,1H) ppm.
m/z	t	♦ o T r- -½ M- jg
-u u • 0 4->	1	»
ŕ* Z	p o /	P o /
o Z	T	<n Z o
krt Z	Z	cn z o
Z	n Z O	z
>	i r*> Ο» “T o i	n CM Z o 1
í-l · cu >u	CD CO	o ΤΓ

Analýza/NMR	T* t- ° CX (fí í j_rm θ oj - £ υ o 3 < q Q . o cl O V —X V~ t X cm i x 2 S, X o m m v- m • fO-CO O c 00 X t-“ o-' rC -S ď	z Lúčen ina necharakter izovaná
ΙΊΠ/Ζ	♦ Ξ +-	•
• +> U • 0 -P —·	1	1
h* cr	O o /	eí Ô X / o--( (/ o )-----' x / o--( o /
CD X	T	x
10 X	I	x
X	ΞΣ	x
>-	1 CM X ω	1 V) CM X o
P · CU >u	xr	OJ tt

! Analýza/NMR	S A . °8^ΐχχΧ x5 •^τΟΓΟοω^χίΛο □ O Ό CM 7. - o \ Q “ 10 . £ Νω O °o <°_Χ —'Τ,^ΜΧΧΐιηΙΧ fT -r- . p* O4_ OJ - -T CM_ 04 S x< x* Š É ZXcmooooÓoo c • co · cm m co_ co_ co_ in co_ ŕ £. £ CM* oj” Ά CO- O-“ Γ-' b? CL
m/z	♦ 00 T Oi X ^r (s
+» O • 0 -P —	»
bQí	n X o x / Q---< „ w X / Q---< O /
d:	X
io CĹ	x ]
a:	□Z
>-	1 CM X o 1
p · cu >□	co ΤΓ

Nasledujúce Preparácie ilustrujú prípravu určitých východiskových látok, ktoré boli použité v predchádzajúcich príkladoch.

Preparácia 1

Etylester 4-(3-[4-hydroxybenzoyl]indol-l-yl)butánovej kyseliny

Roztok etylesteru 4-(3-[4-benzyloxybenzoyl]indol-l-yl)butánovej kyseliny (viď príklad 38) (13,4 g) v etylacetáte (300 ml) sa hydrogenuje pri 4,15 x 10⁵ Pa v prítomnosti 10% paládia na aktívnom uhlí (3 g) pri teplote miestnost? 4 hodiny. Katalyzátor sa z reakčnej zmesi odfiltruje filtráciou cez celulózovú pomocnú filtračnú

- 75 látku a filtrát sa za zníženého tlaku skoncentruje na svetle ružovú pevnú látku. Trituráciou s chladným dietyletérom sa získa biely prášok (8,24 g).

Analýza pre ^C21^H21^NO4

Vypočítané: C, 71,44; H, 6,04; N, 3,94

Nalezené: C, 71,78; H, 6,02; N, 3,98 % ^-NMR (CDC1₃) : ô= l,25(t,3H), 2,22(m,2H), 2,35(m,2H), 4_r15(q,2H), 4,30(t,2H), 6,95(d,2H), 7,32-7,45(m,3H) , 7,65(s,lH), 7,70(d,2H), 8,47(m,lH) ppm.

Preparácia 2 až 4

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca

sa pripravia hydrogenáciou zodpovedajúcich benzyléterov (viď príklady 39 až 41) podobnými postupmi, ako je postup použitý v preparácii 1.

	θ'· co		X X f.
	X
	CO	J_	CM		X X CL	X
	CO	CM			cn Ό	CM - .
	z	E. uo	ľn r CM - c *. *— Q_		σί 0 X uo X. X	d- E 0 co. g-
	'ď CO*		^X a		CM <D g	-E-
	CM	__T T_ s.		CM XO	Ό- '—'T
	..ο. in t b-	ČÔ	X CST M O OJ CŤ X.-o		- T CO X °í co' CO X- -	. m T—'CO S b E
	CO -r-		χ-b- X		X O X	0 10
	* CO				X* CM J-	*χ* CM CO
	Z 'r	0	CM X b-		uo ..Tr	O - *
	CM io X	CO	X Γ“-_ CM _		cm - v— ,	CM b- CO 't— ľ
	7.0 CD ”	II to	1 ši CO to CM		II X CD 1 cm xr to - . -	11 x x CM CM to
	X >ô	00 ® O		cr b-	γζ Ό o
CZ s	O 84 CO >1	r> 0	uo 0 0 cd X vr		7o ιό o x.	Sen o O x
	oT	Q	oj’Xo-'		q TT b-	Q CO b-
<0	1· -r	O			O XX	O XX
N '>1	O O ·· Z	. X	X -Q T CM fň		X čo T	—x x IV CM v-
i—1	• r> N	Σ			s /iš	s
E	<u t	z	U) O O		Z 0 CD	Z O UO
	rH Cm 05 z	1	t? CD CM		» CO t-r í -	•γ. GO.UO.
	ž O		CM CD b-		r oj s	X“ <- b*
N					0 T	X
m/	I				co X CO S	CM -τΟΟ z>
J u	1	1	1
					n
to
CCĹ	_L·				Ô	ZÍZ
					<n
to
X	X				Ô	j-
	r>
CĽ	CH				z	x
	1 <n				n
	CM				CM	Cm
>-	X				x	ľĽ
	0				0	0
	1
Prep. č.	CM	CO	xr

Preparácia 5

3-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol

K mechanicky miešanému roztoku indolu (30,0 g) v dietylétere vysušenom sodíkom (450 ml) sa prikvapká roztok metylmagnéziumjodidu (85 ml 3,0M roztoku v dietylétere). Zmes sa 1 hodinu mieša pri 20 °C a potom sa k nej pridá 4-benzyloxybenzoylchlorid (viď preparácia 10) (67,3 g). V miešaní pri 20 °C sa pokračuje 2 hodiny a potom sa k vzniknutej zmesi pridá IN kyselina chlorovodíková (250 ml) a vzniknutá reakčná zmes sa nechá stáť cez noc. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a trituruje s horkým etylacetátom (3 x 100 ml). Získa sa žiadúca zlúčenina vo forme svetle ružovej pevnej látky (40,9 g).

Analýza pre ^C22^H17^NO2 Vypočítané: C, 80,70; H, 5,23; N, 4,28 Nalezené: C, 80,67; H, 5,33; N, 4,25 % ^-NMR (d_s-DMSO) : Ô= 5,20(s,2H), 7,15(d,2H), 7,20(m,2H),

7,30-7,50 (m, 6H) , 7,80(0,2-), 7,90(s,lH), 8,23 (d 1H) ,

11,95 (s , or, 1H) ppi.i78

Preparácia 6 až 8 Indoly nasledujúceho všeobecného vzorca

sa vyrobia zo zodpovedajúcich ΙΗ-indolov a zodpovedajúcich chloridov kyselín (vid preparácia 9 až 11) pri použití podobných metód, ako je metóda použitá v preparácii 5.

i Analýza/NMR	O .. o CO O ΜΓ 2 <O CM* CO_ Q* . K> CD CXJ CO X. CD -o' - X · O 'X in ~ ľ- 9^^x * «X O O Z in -r- -R . a CM M E X n —r co í x «l^cď gďx*	b- 05 O X. ?2 05 j Z ^_- M (Λ CT> cb* °° O £ X o q 10 15- x CD* X m m T- -r « c · ω =? -S q. (b* QdirZcďX S c< -rľ10 X - T N - CJ r- ‘' i_ o o z ľ'w'íxo ·; z · - £ . x X ω o x - z í in o o tí S UO- -X 05 CD X z O X r sSto s r-
2/LU	t	CO í-' ID CO ÍD
X U • 0 4J	t	ιό b~ O) 05 T” T“
hX	T CM X o o	ť^\ 04 X o o
	X'	n x o
V) x	χ	n “T o
x	n x o	ľľľ
Q. CD , CL >O	CO

Ρί s z —. (Ú N ŕ—1 <6 G	CM co čo	’H-NMR (CDCIj): δ = 0,95(d,6H), 1,70(d,3H), 1 ,ΘΟζπΊ,ΙΗ), 2/50(d,2H)1 5,40(q,1H), 6,95(d,2H), 7,15(d.2H). 7,30-7/45(m,5H)1 7,65(m,1H), 7,80 (d,2H), 8,35(m,1H), 8,80(s,br,1H)	ppm.
Nalez.:C,81,18; H,6,56; N,	to. CO O .« >u
CM O x b. CM X b. CM O	H,6,85; N,3,52%
bJ
E
J u • 0 4J —	1
				o x o--	n X O
				v o > x / o---(	)
				o /
<D x	-U			-
m CĹ	x
CĹ	x
Prep. č.	CO

Preparácia 9

4-benzyloxy-2,3-dimetylbenzoylchlorid

Br₂,CH₃COOH (a) (c)

CgHjCHjBľjK^CO.j, Kl.fCHJjCO (b)

T

1) n-C₄H₉Li,THF

2) CO ₃

(a) 4-bróm-2,3-dimetylfenol

Roztok 2,3-dimetylfenolu (40,0 g) v kyseline octovej ( 300 ml) sa ochladí na 10 °C a nechá reagovať s roztokom brómu (16,9 ml) v kyseline octovej (100 ml). Po 30 minútach miešania sa k zmesi pridá nasýtený vodný roztok disiričitanu sodného (300 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Získa sa produkt vo forme voskovitej pevnej látky (64,7 g).

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 2,15(s,3H), 2,25(s,3H), 4,00(s,br,1H), 6,60(d,lH), 7,15(d,lH) ppm.

Prekryštalizovaním tohto produktu z hexánu sa získa analytická vzorka.

Analýza pre C_gH_gBrO

Vypočítané: C, 47,78; H, 4,51 Nalezené:. C, 48,00; H, 4,40 % (b) l-benzyloxy-4-bróm-2,3-dimetylbenzén

Zmes produktu z odseku (a) (45,0 g), benzylbromidu (28,30 g), uhličitanu draselného (38,60 g) a jodidu draselného (300 mg) v acetóne (500 ml) sa cez noc varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje a odparí na olej, ktorý sa rozpustí v dietylétere. Vzniknutý roztok sa premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa organická vrstva odparí na olej, ktorý sa chromátografuje na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla. Získa sa žiadúci produkt (51,86 g).

Analýza pre C₅₁H₁₅BrO

Vypočítané: C, 61,85; H, 5,19 Nalezené: C, 62,64; H, 5,31 % ^XH-NMR (CDC1₃): δ = 2,30(s,3H), 2,40)s,3H), 5,00(s,2H), b,b0(d,lH), 7,30-7,50(m,6H) ppm.

(c) 4-benzyloxy-2,3-dimetylbenzoová kyselina

K roztoku produktu z odseku (b) (33,8 g) v tetrahydrofuráne (THF) (500 ml) sa pri - 78 °C pridá n-butyllítium (48,4 ml 2,5M roztoku v hexáne). Zmes sa 30 minút mieša pri - 78 °C, pridá sa nadbytok tuhého oxidu uhličitého vo forme jemného prášku a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Tetrahydrofurán sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a potom odparí na ružovú pevnú látku. Po prekryštalizovaní z etylacetátu sa získa žiadúca zlúčenina (18,8 g) s teplotou' topenia 164 až 166 °C.

Analýza pre ^ci6^H ₁₆O₃ Vypočítané: C, 74,98; H, 6,29 Nalezené: C, 74,87; H, 6,21 % ¹H-NMR (CDC1₃): δ = 2,10(s,3H), 2,40(s,3H), 5,10(s,2H), 6,95(d,lH), 7,30-7,50(m,5H), 7,60(d,lH) ppm.

(d) 4-benzyloxy-2,3-dimetylbenzoylchlorid

Produkt z odseku (c) (2,0 g) sa suspenduje v dichlórmetáne (10 ml) a k suspenzii sa pridá oxalylchlorid (1,3 ml) a dimetylformamid (DMF) (dve kvapky). Zmes sa cez noc mieša a vzniknutý homogénny roztok sa odparí. Získaná biela pevná látka sa 3 x azeotropicky odparí s toluénom a tak sa získa zlúčenina menovaná v nadpise vo forme bieleho prášku (2,24 g). V tomto stave sa látka ihneď použije.

Preparácia 10

4-benzyloxybenzoylchlorid

Zlúčenina menovaná v nadpise sa pripraví podobným postupom, ako je postup opísaný v preparácii 9 (d), len s tým rozdielom, že sa ako východisková látka použije 4-benzyloxybenzoová kyselina. Získané látky sa ihneď použijú na ďalšiu reakciu.

Preparácia 11

4-(1-[4-izobutylfenyl]etoxy)benzoylchlorid

Zlúčenina menovaná v nadpise sa pripraví podobným postupom, ako je postup opísaný v preparácii 9 (d) , len s tým rozdielom, že sa ako východisková látka použije 4-(1-(4izobutylfenyl]etoxy)benzoová kyseliny (viď preparácia 28 (b)). Získaná látka sa ihneď použije na ďalšiu reakciu.

Preparácia 12

1-(4-n-propylfenyl)bután-l-ol

Roztok 4-n-propylbenzaldehydu (7,4 g) v dietylétere (60 ml) sa ochladí na 0 °C a potom nechá reagovať s 2,0M roztokom n-propylmagnéziumchloridu v dietylétere (27,5 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa zriedi dietyléterom a rozloží nasýteným vodným roztokom chloridu amonného. Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amonného a vysuší síranom horečnatým. Organická vrstva sa prefiltruje a odparí. Získa sa bezfarbý olej, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere

4:1, ako elučného činidla. Po odparení rozpúšťadiel z vhodných frakcií sa získa žiadúci produkt (4,06 g), m/z = 192 (M⁺).

¹H-NMR (CDC1₃): δ = l,00(m,6H), 1,20-1,40(m,2H), l,70(q,2H), l,75-l,90(m,3H), 2,60(t,2H), 4,60(m,lH), 7,10(d,2H), 7,30(d,2H) ppm.

Preparácia 13 l-(4-etylfenyl)etanol

K roztoku 4-etylacetofenónu (10,0 g) v metanole (50 ml) sa pri 0 °C po častiach pridá nátriumborhydrid (3,83 g). Zmes sa mieša cez noc pri 20 °C a potom sa rozdelí medzi IN kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranom horečnatým a odparí na číry olej (9,9 g). Tento olej sa prečisti flash - chromátografiou (silikagél, elúcia zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1). Vhodné frakcie sa spoja a odparia a tak sa získa žiadúca zlúčenina (8,9 g), m/z = 150 (M⁺) .

¹H-NMR (CDC1₃): δ = l,25(t,3H), l,55(d,3H), 2,65(q,2H), 4,90(q,lH), 7,20(d,2H), 7,35(d,2H) ppm.

Preparácia 14

4-n-propylbenzylalkohol

K roztoku 4-n-propylbrómbenzénu (10 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri - 78 °C pridá n-butyllítium (35 ml 1,6M roztoku v hexáne). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri tejto teplote, potom sa k nej pridá paraformaldehyd (1,6 g) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dietyléter a vodu a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí na olej. Olej sa podrobí flash chromatografii (oxid kremičitý, elúcia zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1). Vhodné frakcie sa spoja a odparia a tak sa získa žiaduci produkt vo forme bezfarbého oleja (2,7 g).

Preparácia 15 (R,S)-1-(4-[2-metylpropyl]fenyl)etanol

Roztok 4-izobutyrylacetofenónu (10,0 g) v metanole (50 ml) sa ochladí na 0 °C a potom sa k nemu po častiach pridá nátriumborhydrid (3,23 g). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa rozloží prídavkom IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (50 ml). Pridá sa etylacetát (100 ml) a organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise vo forme číreho oleja (10,02 g), m/z = 178 (M⁺).

Analýza pre ^ci2^H18° ' ¹/^{7 H}2° Vypočítané: C, 79,68; H, 10,19 Nalezené: C, 79,69; H, 9,90 % ¹H-NMR (CDC1₃): 8 = 0,90(d,6H), l,50(d,3H), l,85(m,lH), 2,50(d,2H), 4,85(q,lH), 7,15(d,2H), 7,30(d,2H) ppm.

Preparácia 16 l-(3,4-dichlórfenyl)etanol

Zlúčenina menovaná v nadpise sa pripraví podobným postupom, ako je postup opísaný v preparácii 15, len s tým rozdielom, že sa ako východisková látka použije 3,4-dichlóracetofenón. m/z = 190 (M⁺).

¹H-NMR (CDClj): δ = l,45(d,3H), 2,25(s,br,1H) , 4,85(q,lH), 7,20(d,lH), 7,40(d,lH), 7,45(s,lH) ppm.

Preparácia 17 (R)-1-(4-[2-metylpropyl]fenyl)etanol ' (a) ester (R,S)-l-(4-[2-metylpropyl]fenyl)etánovej kyseliny

K roztoku produktu z preparácie 15 (5,0 g) v dichlórmetáne (40 ml) sa pri 0 °C pridá suchý pyridin (2,5 ml) a potom predestilovaný acetylchlorid (2,2 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje a k filtrátu sa pridá silikagél (10 g) a zmes sa odparí do sucha. Zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 12 : 1, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a zbavia rozpúšťadiel odparením. Žiadúca zlúčenina sa získa vo forme číreho oleja (2,3 g).

¹H-NMR (CDC1₃):,6 = 0,90(d,6H), l,55(d,3H), l,85(m,lH), 2,05(s,3H), 2,45(d,2H), 5,85(q,lH), 7,15(d,2H), 7,25(d,2H) ppm.

(b) (R)-1-(4-[2-metylpropyl]fenyl)etanol

Suspenzie produktu z odseku (a) (3,0 g) vo fosfátovom tlmivom roztoku s pH 7 (100 ml) sa zmieša s lipázou SAM II (chránená obchodná známka firmy Fluka Chemicals Limited) (50 mg) a vznxknutá zmes sa intenzívne mieša 2 diii pri teplote miestnosti. Potom sa získaná zmes extrahuje etylacetátom (100 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla. Po spojení vhodných frakcií a ich odparení sa najprv získa (S)—1—( 4-[ 2-metylpropyl ]fenyletylester etánovej kyseliny (1,47 g). Ako druhý produkt sa eluuje zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá po spracovaní poskytne číry olej, z ktorého kryštalizáciou vzniknú biele ihličky (1,04 g) s teplotou topenia 37 až 38 °C, [a]_D + 32,3 ° (c = 2,7 v metanole).

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 0,90(d,6H), l,50(d,3H), l,85(m,lH), 2,50(d,2H), 4,85(q,lH), 7,15(d,2H), 7,30(d,2H) ppm.

Preparácia 18 (S) -1-(4-[2-metylpropyl]fenyl)etanol

Na (S)-1-(4-[2-metylpropyl]fenyletylester etánovej kyseliny (viď preparácia 17 (b)) (1,2 g) sa pôsobí IN roztokom hydroxidu sodného v absolútnom etanole (20 ml). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zbaví rozpúšťadla odparením. Vzniknutý zvyšok sa chromatografuje na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise vo forme číreho oleja (0,59 g), teplota topenia 34 °C, [a]_D - 32,7 ° (c = 2,7 v metanole).

^XH-NMR (CDC1₃): δ = 0,90(d,6H), l,50(d,3H), l,85(m,lH), 2,50(d,2H), 4,85(q,lH), 7,15(d,2H), 7,30(d,2H) ppm.

Preparácia 19 a-cyklopentyl-4-n-propylbenzylalkohol Roztok 4-n-propylbenzaldehydu (2,0 g) v dietyléteru (20 ml) sa ochladí na 0 °C a potom sa k nemu pridá roztok cyklopentylmagnéziumchloridu (7,4 ml 2,0M roztoku v dietylétere). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí na žltý olej. Tento olej sa prečisti flash chromátografiou na silikagélu, pričom elúcia sa najprv uskutočňuje zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4:1a potom zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3:1. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa žiadúca zlúčenina vo forme číreho oleja (400 mg, m/z = 218 (M⁺).

¹H-NMR (CDC1₃): S = l,00(t,3H), 1,00-1,60(m,10H), 2,25(saxtet, 1H), 2,60(m,2H), 4,40(d,2H), 7,30(d,2H), 7,40(d,2H) ppm.

Preparácie 20 až 26

Nasledujúce alkylbromidy sa získajú tak, že sa zodpovedajúci alkohol (viď preparácia 12 až 16 a 19) rozpusti v dichlórmetáne a vzniknutý roztok sa pri chladení v ladovom kúpeli nasýti suchým bromovodíkom. Reakčná zmes sa krátky čas mieša a potom sa odparí za zníženého tlaku. Získané alkylbromidy boli priamo použité na ďalšie reakcie bez charakterizácie.

Preparácia č.	Alkylbromid
20	1-bróm-l-(4-n-propylfenyl)bután
21	a-metyl-4-etylbenzylbromid
22	4-n-propylbenzylbromid
23	a-metyl-4-(2-metylpropyl)benzylbromid
24	a-metyl-3,4-dichlórbenzylbromid
25	α-cyklopentyl-4-n-propylbenzylbromid
26	a-(4-n-propylfenyl)-4-n-propylbenzylbromid

Východisková látka je opísaná v EP-A-291245

Preparácia 27

Etylester 4-(3-[4-(1-hydroxyetyl)benzoyl]indol-l-yl)butánovej kyseliny

(a)

Y

(C)

T

a) 3-(4-[1-(t-butyldimetylsilyloxy)etylJbenzoyl)indol

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, ako je spôsob použitý v preparácii 5 z indolu a 4-(1-( terc. butyldimetylsilyloxyJetyl)benzoylchloridu, ako východiskových látok, m/z = 380 (M + 1) ⁺ .

Analýza pre C₂₃H₂gNO₂Si Vypočítané: C, 72,78; H, 7,70; N, 3,69

Nalezené: C, 72,79; H, 7,73; N, 3,76 % ¹H-NMR (CDC1₃): 5 = 0,00(s,3H), 0,40(s,3H), 0,95(s,9H), l,45(d,3H), 4,95(q,lH), 7,30-7,50(m,5H) , 7,70(m,lH), 7,80(d,2H), 8,40(m,lH), 9,20(s,br,1H) ppm.

b) etylester 4-( 3-[4-(1-(t-butyldimetylsilyloxyJetyl)benzoyl]indol-l-yl)butánovej kyseliny

K roztoku produktu z časti a) (1,70 g) v dimetylformamide (20 ml) sa pridá nátriumhydrid (215 mg 60% disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá etyl-4-brómbutyrát (0,7 ml) a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (50 ml) a postupne premyje 2N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a zbaví sa rozpúšťadla odparením. Získaná žltá živica sa podrobí flash chromatografii na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise vo forme čírej živice (2,20 g), m/z = 494 (M + 1)⁺.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 0,00(s,6H), 0,90(s,9H), l,20(t,3H), l,50(d,3H), 2,20-2,40(m,4H), 4,10(q,2H), 4,30(t,2H), 5,00(q,lH), 7,20-7,40(m, 5H) , 7,60(s,lH), 7,80(d,2H), 8,35(m,lH) ppm.

c) Etylester 4-( 3-[4-(1-(1-hydroxyetyl)benzoyl]indol-l-yl)butánovej kyseliny

Produkt z odseku b) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (100 ml) a k roztoku sa pridá tetra-n-butylamóniumfluorid (4,92 g), potom sa výsledná zmes 1 hodinu mieša. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (100 ml) a premyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí na hnedú živicu. Táto živica sa pr^č ί-stí flash chromatograf iou na silikdgélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2, ako elučného činidla. Vhodné frakcie eluátu sa spoja a odparia. Tak sa získa zlúčenina menovaná v nadpise (0,92 g) vo forme čírej živice, m/z = 380 (M + 1)⁺.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = l,20(t,3H), l,70(d,3H), 2,00 (s , br, 1H) ,

2.20- 2,40(m,4H), 4,10(q,2H), 4,30(t,2H), 5,00(q,lH),

7.20- 7,60(m,6H), 7,80(d,2H), 8,35(m,lH) ppm.

Preparácia 28 (S) -4-(3-(4-(1-(4-( 2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl ] indol1-yl)butánová kyselina (a) Etylester (R,S)-4-(l-[4-(2-metylpropyl)fenylJetoxy)benzoovej kyseliny

Etyl-p-hydroxybenzoát (5,16 g) sa rozpustí v acetóne (50 ml) ak vzniknutému roztoku sa pridá bezvodý uhličitan draselný (4,40 g, tetra-n-butylamóniumbromid (0,44 g) a (R,S)-a-mety1-4-(2-metylpropyl)benzylbromid (viď preparácia 23) (7,7 g). Výsledná suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a tak sa získa zlúčenina menovaná v nadpise (13,5 g), ktorá sa priamo použije bez charakterizácie.

(b) (R, S)-4-(1-[4-(2-metylpropyl)fenyl]etoxý)benzoová kyselina

Produkt z odseku (a) (13,5 g) sa rozpusti v 95% vodnom etanole (108 ml), k vzniknutému roztoku sa pridá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (32 ml) a zmes sa 90 minút zohrieva na 60 až 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa voda (30 ml). K zmesi sa pridá 2N vodná kyselina chlorovodíková (50 ml) a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom.

Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla, t j . etylacetátu, sa získa zlúčenina menovaná v nadpise vo forme bielej pevnej látky. Trituráciou s n-hexánom sa získa jemný biely prášok (6,7 g).

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 0,95(d,6H), l,70(d,3H), l,88(m,lH), 2,51(d,2H), 5,40(q,lH), 6,95(d,2H), 7,17(d,2H), 7,30(d,2H), 8,00(d,2H) ppm.

(c) (+)-efedrínová soť (S)-4-(l-[4-(2-metylpropyl)fenylJetoxy)benzoovej kyseliny,

Produkt z odseku (b) (10 g) sa rozpustí v 95% vodnom etanolu (60 ml) a vode (60 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá polohydrát (+)-efedrínu (5,84 g). Zmes sa varí pod spätným chladičom tak dlho, kým sa nedosiahne úplného rozpustení pevnej látky. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Tak sa získa zlúčenina menovaná v nadpise (5,20 g).

[a]²⁰ _D - 21,9 ° (c = 1 v metanole) ¹H-NMR (CDC1₃): δ = 0,90(d,6H), l,10(d,3H), l,70(d,3H), l,85(m,lH), 2,45(s,3H), 3,15(m,lH), 5,45(m,2H), 6,88(d,2H), 7,10(d,2H), 7,30(m,7H), 7,90(m,2H) ppm.

Chirálnou analýzou HPLC tohto produktu sa zistí, že produkt obsahuje enantioméry (S) a (R) v pomere 95 : 5.

(d) (S)-4-(l-[4-( 2-metylpropyl) f enyl ] etoxy) benzoová kyselina

Na produkt, z odseku (c) (4,63 g) sa pôsobí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná suspenzia sa 90 minút mieša. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Produkt sa vysuší za vákua pri 50 °C a tak sa získa žiaduca zlúčenina vo forme bezfarbej pevnej látky (2,94 g) s teplotou topenia 128 až 131 °C.

[a]²⁰ _D - 51,5 ° (c = 1 v metanole)

Analýza pre ^C19^H22°3 Vypočítané: C, 76,48; H, 7,43; N, 0,00 Nalezené :Ä^G, 76,76; H, 7,30; N, 0,00 % ^XH-NMR (CDC1₃): δ = 0,95(d,6H), l,70)d,3H), l,88(m,lH), 2,51(d,2H), 5,40(q,lH), 6,95(d,2H), 7,17(d,2H), 7,30(d,2H), 8,00(d,2H) ppm.

(e) (S)—4—(1—[4—(2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl chlorid

Produkt z odseku (d) (2 g) sa rozpusti v dichlórmetáne (10 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá pyridín (0,60 ml) a potom oxalylchlorid (0,64 ml). Zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k nej 1 kvapka dimetylformamidu a potom sa zmes .mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa suchý toluén (40 ml). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát obsahujúci žiadúcu zlúčeninu sa odparí na objem 10 ml. V tomto stavu sa zlúčenina menovaná v nadpise použije bez charakterizácie na dalšiu reakciu.

(f) (S)—3—(4—[1—[4—[2-metylpropyl)fenyljetoxy)benzoyl)indol

Indol (715 mg) sa rozpustí v toluéne (5 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá metylmagnéziumjodid (2,0 ml 3M roztoku v dietylétere). Výsledný žltý roztok sa 10 minút mieša a potom sa k nemu pridá roztok (S)-4-(1-[4-(2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl chloridu v toluéne (10 ml) (produkt z odseku (e)). Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pri intenzívnom miešaní pridá nasýtený vodný roztok chloridu amonného (50 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (30 ml, 40 ml, 15 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia na hnedú živicu. Tento živicový zvyšok sa podrobí chromatografii (postup flash) na silikagélu pri použití najprv zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1a potom zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a zbavia rozpúšťadiel odpá-rením a tak sa získa zlúčenina menovaná v nadpise vo forme béžovej pevnej látky (1,05 g) s teplotou topenia 150 až 152 °C.

Analýza pre P27H27NO2

Vypočítané: Č, '81,58; H, 6,85; N, 3,52 Nalezené: C, 81,69; H, 6,83; N, 3,58 % ^H-NMR (CDC1₃): δ = l,00(d,6H), l,75(d,3H), l,95(m,lH), 2,55(d,2H), 5,45(q,lH), 7,05(d,2H), 7,25(d,2H),

7,39-7,54(m,4H), 7,70(m,lH), 7,85(d,2H), 8,45(m,lH),

9,10(s,br,1H) ppm.

(g) Etylester (S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl]indol-lyl)butánovej kyseliny

Na roztok produktu z odseku (f) (500 mg) v 2-butánone (5 ml) sa pôsobí bezvodým uhličitanom draselným (695 mg) a etyl-4-brómbutyrátom (0,23 ml). Zmes sa cez noc vari pod spätným chladičom a potom sa ochladí a prefiltruje. Filtrát sa odparí na žltú živicu a ta sa chromatografuje postupom flash na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia a tak sa získa zlúčenina menovaná v nadpise (4□1 mg).

Tento produkt má rovnaké charakteristické vlastnosti pri hmotnostnej spektroskopii, HPLC a ¹H-NMR, ako zlúčenina z príkladu 33.

(h) (S)-4-(3-[4-(l-[4-( 2-metylpropyl) f enyl ] etoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butánová kyselina

Roztok produktu z odseku (g) (108 mg) v 95% vodnom etanole (2 ml sa zmieša s 6 kvapkami 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Zméš^sa 90 minút mieša a potom sa k nej pridá voda (3 ml) a také množstvo 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej, aby sa jej pH upravilo na hodnotu 1. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml) a spojené organické vrstvy sa odparia. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bezfarbej peny (62 mg).

Tento produkt má rovnaké charakteristické vlastnosti pri hmotnostnej spektroskopii, skúške optické rotácie a ^H-NMR, ako zlúčenina z príkladu 9.

Farmakologická účinnosť

Určité vybrané zlúčeniny všeobecného vzorca I boli podrobené skúšaniu in vitro na inhibičný účinok proti steroid 5a-reduktáze pri použití tkaniva z ventrálnej časti prostaty samcov potkanov spôsobom opísaným hore v texte. Výsledky sú uvedené v tabulke 1.

Tabuľka 1

Príklad číslo	IC5o(nM)
1	2,19
2	l,2
3	2,3
4	56
5	6,9
6	3,6
7	361
.-.vr 8	0,67
.. ....¢..-.-. g	1,15
10	30,2
11	6,3
12	2,8
13	42,5
14	449
15	16,5
16	2,64
18	207
19	4/76
33	42% inhibícia pri lOOnM
34	47% inhibíoia pri lOOOnM

Toxicita

Zlúčenina podľa príkladu 1 bola orálne podávaná myšiam až v dávke 1000 mg/kg a počas trvania tejto štúdie si zvieratá zachovali normálny vzhľad a správanie.

ÍV Ά - 9ý

Claims (43)

1. Indoly všeobecného

R⁸

R⁷ (I) a ich farmaceutický vhodné soli, kde predstavuje alkylénskupinu s ktorá je pripadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

1 až 6 atómami uhlíka,

R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylskupinu;

jeden zo symbolov £ 7Q

R , R a R° predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴R

1I

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R , R a R , a tiež zo symbolov R⁵ a R⁹ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

100 alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR³·³· alebo CONR^R³·³;

R¹¹ predstavuje biolabilnú esterotvornú skupinu;

R¹² a R¹³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cylkoalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definíciách symbolov R⁶, R⁷, R⁸ a R¹⁴ predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylskupinou, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkánamidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinou.

2. Indoly podľa nároku 1, kde

Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

101

R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylskupinu;

jeden zo symbolov

R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴ R¹⁴

........' .....I . - ..... I ...

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸, a tiež zo symbolov R⁵ a R⁹ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ alebo CONR-¹-²R³·³;

R¹¹ predstavuje biolabilnú esterotvornú skupinu;

R¹² a R¹³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cylkoalkylskupinu s 3 a 7 atómami uhlíka alebo arylskupinu; a aryl či arylskupína v definíciách symbolov R⁶, R⁷, R⁸ a R¹⁴ predstavuje fenylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylskupinou, halogén102 s týmito

i) ii) iii) iv) alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkánamidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, výhradami:

ked R predstavuje 1-(4-(2-metylpropyl)fenyl)etoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃~, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu, pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

keď R⁷ predstavuje 1-(4-(2-metylpropyl)fenyl)propoxyskupinu alebo 2,2-dimetyl-l-(4-(2-metylpropyl) f enyl) propoxyskupinu, všetky symboly R, R³·, R², R³, R⁴, R®, r⁶, r⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R^iU karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

keď R⁶ predstavuje 1-(3-(2-metylpropyl)fenyl)etoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴,

R *7 Q Q

R³, R , R° a R³ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃~, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

*7 keď R predstavuje 1-(4-(2-metylpropyl)fenyl)etoxyskupinu, každý zo symbolov R⁵ a R⁶ predstavuje metylskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴,

Q Q

R a R predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R¹⁰ karbo

103 xyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokial je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

v) keď R⁷ predstavuje bis(4-(2-metylpropyl)fenyl)metoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca —(CH^^^-, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu;

vi) keď R⁶ predstavuje bis(4-(2-metylpropyl)fenyl)metoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu; ^a vii) keď R⁶ predstavuje 4-(2-metylpropyl)fenoxymetylkupinu alebo 3-(2-metylpropyl)fenoxymetylskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R³·⁰ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu.

3. Indoly podlá nároku 1 alebo 2, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹.

4. Indoly podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

5. Indoly podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu.

6. Indoly podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde

104

Y predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

r predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

každý zo symbolov

R¹, R², R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka;

jeden zo symbolov

R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴ R¹⁴

I I

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸, a tiež zo symbolov R⁵ a R⁹ nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 4 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; a aryl, pokial sa používa v definíciách symbolov R⁶, R⁷ a

Q

R , predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómami halogénu.

7. Indoly podlá nároku 6, kde

Y predstavuje metvlénovú, propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú skupinu;

•í-*:

- 105 -

R predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; R⁷ predstavuje skupinu všeobecného vzorca R¹⁴ R¹⁴ 1 1 -OCH-aryl alebo -CHO-aryl

a každý zo symbolov R⁵, R⁸, R⁸ a R⁹ nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, n-propylskupinu, cyklopentylskupinu alebo 4-(n-propyl)fenylskupinu; a

aryl, predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne

Y substituovaná jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho metylskupiny, etylskupiny, n-propylskupiny, izobutylskupiny a atóm chlóru. 8. Indoly podlá nároku 7, kde predstavuje propylénovú skupinu; R predstavuje atóm vodíka; R⁷ predstavuje skupinu všeobecného vzorca R¹⁴ -OCH-aryl

a každý zo symbolov R⁵, R⁸, R⁸ a R⁹ predstavuje atóm vodíka;

R¹⁴ predstavuje metylskupinu;

106 aryl, predstavuje fenylskupinu, 4-metylfenylskupinu,

4-etylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu,

4-izobutylfenylskupinu alebo 3,4-dichlórfenylskupinu.

9. Indoly pódia nároku 8, kde aryl predstavuje

4-izobutylfenylskupinu.

10. Indoly pódia nároku 1 alebo 2, v ktorých jeden zo symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca a zvyšné zo symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ a ďalej tiež zo symbolov Y, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a aryl majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2.

11. Zlúčenina zvolená zo súboru zahŕňajúceho (R,S)-4-(3-(4-( 1-(4-( 2-metylpropyl) f enyl ] etoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butánovú kyselinu, (S) -4- (3- [ 4- (1-(4-( 2-metylpropyl) f enyl ] etoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butánovú kyselinu, (R, S) -4- (2-metyl-3- [ 4-(1-(4-( 2-metylpropyl) f enyl ] etoxy) benzoylJindol-l-yl)butánovú kyselinu a (S ) -4-( 2-metyl-3 - [ 4-(1-(4-( 2-metylpropyl) fenyl Jetoxy) benzoylJ indol-l-yl)butánovú kyselinu ., . ο..... : ·'·« s..;ΐπ«.’4ί»

107 a ich farmaceutický vhodné soli.

12. Farmaceutický prípravok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol, podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.

13. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo prípravok na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11 a 12 pre použitie ako liečivo.

14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11 a 12 na výrobu liečiva pre inhibíciu steroid 5a-reduktázy.

15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11 a 12 na výrobu liečiva pre kuratívne alebo profylaktické ošetrenie acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žien, benígnej hypertrofie prostaty alebo plešivosti mužského typu.

16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11 a 12 na výrobu liečiva pre kuratívne alebo profylaktické ošetrenie adenokarcinómu humánnej prostaty.

17. Spôsob ošetrenia človeka, za účelom inhibície steroid 5a-reduktázy, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11 a 12.

- 108 -

18. Spôsob ošetrenia človeka, za účelom liečby alebo prevencie acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žien, benígnej hypertrofie prostaty, plešivosti mužského typu alebo adenokarcinómu humánnej prostaty, vyznačujúci sa tým, že sa humánnemu pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodne] soli alebo prípravku na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11 a 12a

19. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV

CN (IV);

zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) alebo ich soli s bázami;

zlúčeniny všeobecného vzorca XIII (XIII);

109 (XIV);

zlúčeniny všeobecného vzorca XIV (XV) co₂h alebo ich soli s bázami;

zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII (XVIII) alebo ich soli s bázami;

zlúčeniny všeobecného vzorca XXI (XXI)

- 110 alebo ich soli s bázami;

a zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII (XXIII) kde Y, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2; R²⁴ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu; jeden zo symbolov R²⁵, R²⁶ a R²⁷ predstavuje hydroxyskupinu a zvyšné symboly R²⁵, R²⁶ a R²⁷ majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2 pre zvyšné symboly R⁶, R⁷ a R⁸; jeden zo symbolov R²⁸, R²⁹ a R³⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R^{14 1} 8 -CH-Z° kde R¹⁴ má význam uvedený v nároku 1 alebo 2 a Z⁸ predstavuje odstupujúcu skupinu a zvyšné symboly R²⁸, R²⁹ a R³⁰ majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2 pre zvyšné symboly R⁶,

R⁷ a R⁸; jeden zo symbolov R³¹, R³² a R³³ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴

-CH-OH

111 kde R¹⁴ má význam uvedený v nároku 1 alebo 2 a zvyšné symboly R³¹, R³² a R³³ majú význam uvedený v nároku 1 alebo r 7 Q

2 pre zvyšné symboly R°, R a R , s výhradou, že v zlúčenine všeobecného vzorca XVIII, kde Y predstavuje metylénovú skupinu, R predstavuje metylskupinu, R² predstavuje metoxyskupiny, každý zo symbolov R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁹ predstavuje atóm vodíka, každý zo symbolov R²⁵ a R²? predstavuje atóm brómu a R²® predstavuje hydroxyskupinu, nepredstavuje skupina R¹⁰ karboxyskupinu.

20. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI alebo ich soli s bázami podlá nároku 19, kde Z⁸ predstavuje atóm halogénu, alkánsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

21) Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I

R¹⁰ a ich farmaceutický vhodných soli, kde

Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

112 alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹, R², R² a R⁴ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylskupinu;

jeden zo symbolov

R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴R

II yOCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸, a tiež zo C Q, symbolov R a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ alebo CONR¹²R¹³;

1 Ί

R . predstavuje biolabilnu esterotvornú skupinu;

R¹² a R¹³ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cylkoalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo arylskupinu; a arvl či arylskupina v definíciách symbolov R⁶, R⁷, R⁸ a R¹⁴ predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne

- 113 substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylskupinou, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkánamidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, vyznačujúci sa tým, že

a) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa rozštiepi ester všeobecného vzorca II

Ί A kde R predstavuje vhodnou odštiepítelnú esterotvornú skupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I;

b) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa hydrolyzuje za kyslých alebo bázických podmienok zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR¹²R¹³ a Y, R,

114

R¹ až R⁹, R¹² a R¹³ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I;

c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa hydrolyzuje za kyslých alebo bázických podmienok zlúčenina všeobecného vzorca IV

CN (IV) kde Y,

R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I;

d) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ a Y, R, R¹ až R⁹ a R¹¹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa esterifikuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R^ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, alkoholom všeobecného vzorca rIIqh, kde R¹¹ má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I;

e) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Ί 1 Π

Y, R a R až R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci

I, sa alkyluje soí s bázou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

115 (VIII) kde R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, zlúčeninou všeobecného vzorca

Z³-Y-COOR¹¹ alebo Z³-Y-CONR¹²R¹³ alebo so solou s bázou zlúčeniny všeobecného vzorca

Z³-Y-COOH , kde Y, R¹¹, R¹² a R¹³ majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z³ predstavuje odstupujúcu skupinu;

f) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca XIII

CH₂OH (xiii) . - 116 1 ~ Q kde Y, R a R az R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I;

g) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu a Y, R a R¹ až R⁹ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca XIV alebo XV (XIV)

CO₂H (XV) alebo ich soli s bázami, kde

R²⁴ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu Ί Q a Y, R a Raz R majú vyznám uvedený hore pri všeobecnom vzorci I;

h) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jeden zo symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

- 117 R¹⁴

I -OCH-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ a tiež každý zo symbolov Y, R, R¹ až R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁴ a aryl má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII (XVIII) kde jeden zo symbolov R²⁵, R²⁸ a R²⁷ predstavuje hydroxyskupinu a každý zo zvyšných symbolov R²⁵,

R²⁶ a R²⁷ má hore uvedený význam definovaný u zvyšných symbolov R , R a R pri všeobecnom vzorci

I; a Y, R, R¹ až R⁵, R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený hore pri zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej sol s bázou, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX

R¹⁴ ₇ I

Z'-CH-aryl (XIX) kde R¹⁴ a aryl majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I pri tomto a Z⁷ predstavuje odstupujúcu skupinu;

· r/·»

118

i) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR³³ alebo CONR³²R³³ a jeden zo symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴

I

-OCH-aryl

6 7 Q a každý zo zvyšných symbolov R , R a R a tiež každý zo symbolov Y, R, R¹ až R⁵, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a aryl má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII, kde R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ alebo CONR¹²R¹³, Y, R, R¹ až r5, R⁹, R¹·^·, R³·² a R¹³, majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I a R²⁵, R²⁶ a R²⁷ majú význam uvedený hore v časti nároku 21 h), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca

XX

R¹⁴

I

HO-CH-aryl (XX) kde R¹⁴ a aryl majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, v prítomnosti dehydratačného činidla;

j) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jeden zo symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴

-CHO-aryl

119 £ *7 Q a každý zo zvyšných symbolov R , R a R° a tiež každý zo symbolov Y, R, R³ až R³, R⁹, R³⁰, R³⁴ a aryl má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI kde jeden zo symbolov R²⁸, R²⁹ a R³⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R^{14 f} 8

-CH-Z⁸ a každý zo zvyšných symbolov R²⁸, R²⁹ a R³⁰ má hore uvedený význam, definovaný pri zvyšných symboloch R⁶, R⁷ a R⁸ pri zlúčenine všeobecného vzorca I, Y, R, R¹ až R⁵, R⁹, R¹⁰ a R¹⁴ majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I a Z⁸ predstavuje odstupujúcu skupinu, alebo jej sol s bázou, nechá reagovať so solou zlúčeniny všeobecného vzorca XXII s bázou aryl-OH (XXII) kde aryl má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I;

k) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Rpredstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR^·^· alebo CONR¹-²R·'·³ jeden zo symbolov R^ŕ, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného

120 vzorca

R¹⁴

I

-CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸ a tiež každý zo symbolov Y, R, R¹ až R⁵, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a aryl má

význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I, sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII a 0 r ^R³³ R²^ 1 1 1 ^XR R⁵ Γ I ^XR³² (XXIII) R¹ Y R³¹ Ŕ¹⁰ kde jeden zo symbolov R³¹ / R³² a R³³ predstavuje

skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴ I

-CH-OH a každý zo zvyšných symbolov R³¹, R³² a R³³ má hore uvedený význam definovaný pri zvyšných symboloch R °, R' a R° zlúčeniny všeobecného vzorca I,R¹⁰ predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹ alebo CONR¹²R¹³ a Y, R, R¹ až R⁵, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII, kde aryl má význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, v prítomnosti dehydratačného činidla;

pričom po ktorejkolvek z variant spôsobu a) až k) prípadne nasleduje konverzia produktu všeobecného vzorca I na jeho farmaceutický vhodnú sol.

121

22. Spôsob podlá nároku 21, vyznačujúci sa t ý m , že

Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylskupinu;

jeden zo symbolov

R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴R

II

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸, a tiež zo

CQ symbolov R^J a R’ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR¹³· alebo CONR^3-2R³·³;

R¹¹ predstavuje biolabilnú esterotvornú skupinu;

Ί P Ί Ί

R a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

122

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cylkoalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definíciách symbolov R⁶, R⁷, R⁸ a R¹⁴ predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylskupinou, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkáriámidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, s týmito výhradami:

i) keď R⁷ predstavuje 1-(4-(2-metylpropyl)fenyl)etoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, r5, r⁶, r⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu, pokial je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

ii) keď R⁷ predstavuje 1-(4-(2-metylpropyl)fenyl)propoxyskupinu alebo 2,2-dimetyl-l-(4-(2-metylpropyl)fenyl)propoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R¹⁸ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokial je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

iii) keď R⁶ predstavuje 1-(3-(2-metylpropyl)fenyl)etoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, í

ί ΛϋΗι ts;·» ·.

iv)

V)

Vi)

R⁵, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃~, nepredstavuje R^X0 karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokial je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

ked R⁷ predstavuje 1-(4-(2-metylpropyl)fenyl)e etoxyskupinu, každý zo symbolov R a R predstavuje metylskupinu, všetky symboly R, R^X, R², R³, R⁴, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃~, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, pokial je zlúčenina všeobecného vzorca I v racemickej forme;

ked R⁷ predstavuje bis(4-(2-metylpropyl)fenyl)metoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu;

ked R⁶ predstavuje bis(4-(2-metylpropyl)fenyl)metoxyskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃~, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu; ^a ked R⁶ predstavuje 4-(2-metylpropyl)fenoxymetylkupinu alebo 3-(2-metylpropyl)fenoxymetylskupinu, všetky symboly R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje skupinu vzorca -(CH₂)₃-, nepredstavuje R¹⁰ karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu.

vii)

124

23. Spôsob podlá nároku 21 a) alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa štiepenie uskutočňuje kyslou alebo bázickou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca II.

24. Spôsob podlá nároku 21 a), 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že R¹⁵ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

25. Spôsob podlá nároku 23 alebo 24, vyznačujúci sa tým, že sa štiepenie uskutočňuje bázickou hydrolýzou pri použití hydroxidu sodného alebo draselného v prítomnosti vody.

26. Spôsob podlá nároku 21 e) alebo 22, v y z n a čujúci sa tým, že sa ako soli zlúčeniny všeobecného vzorca VIII používajú sodná alebo draselná sol.

27. Spôsob podlá nároku 21 e), 22 alebo 26, vyznačujúci sa tým, že Z³ predstavuje halogén, alkánsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu. s l.,až 4 atómami uhlíka.

28. Spôsob podlá nároku 27, vyznačujúci sa tým, že Z³ predstavuje bróm.

29. Spôsob podlá nároku 21 h) alebo 22,v y z n a čujúci sa tým, že sa použije sol zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII s bázou.

30. Spôsob podlá nároku 29, vyznačuj úci sa t ý m , že sa ako soli zlúčeniny používajú sodná alebo draselná sol.

31. Spôsob podlá nároku 21 h), 22, 29 alebo 30 v y - značujúci sa tým, zeZ predstavuje halo

125 gén, alkánsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa t ý m , že Z⁷ predstavuje bróm.

33. Spôsob podľa nároku 21 i), 21 k) alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa dehydratačné činidlo používa v kombinácii s dietylazodikarboxylátem a trifenylfosfinom.

34. Spôsob podľa nároku 21 j) alebo 22 v y z n a čujuci sa t y m , ze Z° predstavuje halogén, alkánsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

35. Spôsob podľa niektorého z nárokov 21 až 34, vyznačujúci sa tým, že R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR¹¹.

36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa t ý m , že R¹¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

37. Spôsob podľa niektorého z nárokov 21 až 32 alebo 34, vyznačujúci sa tým, že R¹⁰ predstavuje karboxyskupinu.

38. Spôsob podľa niektorého z nárokov 21 až 37, vyznačujúci sa tým, že

Y predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

126 každý zo symbolov

R¹, R², R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka;

jeden zo symbolov

R⁶, R⁷ a R⁸ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴ R¹⁴

I I

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo zvyšných symbolov R⁶, R⁷ a R⁸, a tiež zo symbolov R$ a R⁹ nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 4 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; a aryl, pokial sa používa v definíciách symbolov R , R a R⁸, predstavuje fenylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómami halogénu.

39. Spôsob podlá nároku 38, vyznačujúci s a t ý m , že - .....

Y predstavuje metylénovú, propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú skupinu;

R predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca

127

R¹⁴ R¹⁴

I

-OCH-aryl alebo -CHO-aryl a každý zo symbolov R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, n-propylskupinu, cyklopentylskupinu alebo 4-(n-propyl)fenylskupinu; a aryl, predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho metylskupiny, etylskupiny, n-propylskupiny, izobutylskupiny a atóm chlóru.

40. Spôsob podlá niektorého z nárokov 21 až 33 alebo

35 až 37, vyznačujúci sa tým, že

Y predstavuje propylénovú skupinu;

R predstavuje atóm vodíka;

každý zo symbolov

R¹, R², R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka;

R⁷ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R¹⁴

I

-OCH-aryl a každý zo symbolov R⁵, R⁶, R⁸ a R⁹ predstavuje atóm vodíka;

R¹⁴ predstavuje metylskupinu;

128 aryl, predstavuje fenylskupinu, 4-metylfenylskupinu,

4-etylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu, 4-izobutylfenylskupinu alebo 3,4-dichlórfenylskupinu.

,

41. Spôsob podlá niektorého z nárokov 21 až 40, vyznačujúci sa tým, že aryl predstavuje 4-izobutylfenylskupinu.

42. Spôsob podlá nárokov 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina všeobecného 6 7 fí vzorca I, kde jeden zo symbolov R , R' a R predstavuje skupTniu všeobecného vzorca (C-j C₆ alkyl)>< „h

----O (^s) Aryl a zvyšné zo symbolov R⁸, R⁷ a R⁸ a ďalej tiež zo symbolov Y, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a aryl majú t význam uvedený v nároku 21 alebo 22.

’

43. Spôsob podlá nároku 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina zvolená zo súboru zahŕňajúceho (R,S )-4-(3-[4-(l-[4-(2-metylpropyl)fenylJetoxy)benzoyl]indol-l-yl)butánovú kyselinu, (S) -4- (3-[4-(1-[4-(2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoyl]indol-l-yl)butánovú kyselinu, (R,S)-4-(2-metyl-3-[4-(l-[4-(2-metylpropyl)fenyl]etoxy)benzoylJindol-l-yl)butánovú kyselinu a

129 (S )-4-(2-metyl-3-[4-(1-(4-(2-metylpropyl)fenylJet benzoyl]indol-l-yl)butánovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné soli.

44. Spôsob výroby farmaceutického prípravyznačujúci sa tým, že sa zmieší nina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický iv) vyrobená spôsobom podlá niektorého z nárokov 21 ai farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.