JPH06509336A

JPH06509336A - インドール類

Info

Publication number: JPH06509336A
Application number: JP5502591A
Authority: JP
Inventors: ブラツグ，ジユリアン; クーパー，ケルビン; スパーゴ，ピーター・ライオネル
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1992-07-20
Publication date: 1994-10-20
Also published as: EP0598754A1; WO1993002051A1; IE922386A1; FI940311A0; AU2327192A; WO1993002050A1; EP0598750A1; CA2112689A1; CN1068816A; IL102544A0; ZA925546B; HU9400199D0; AU2327092A; AU655662B2; NO940237L; CN1068817A; CZ13694A3; FI940310A0; PT100718A; NO940237D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】インドール類本発明は、ステロイド５α−還元酵素阻害活性を有するインドール誘導体に関する。

更に詳しくは、本発明は、インドール類、その製法および、そのテストステロン −５α−還元酵素阻害剤としての使用に関する。

テストステロンを含むステロイドホルモンのアンドロゲン系は、男性および女性の身体的特徴における相違に関与する。アンドロゲン類を生産するすべての器官のうちで、皐丸はこれらのホルモンを最も多量に生産する。これらのホルモンの体内過剰生産は、多（の望ましくない身体的徴候および疾病状態、例えば、尋常性ざ瘉、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症および壮年性脱毛症の原因となる。

毫丸により分泌される主要なアンドロゲンは、テストステロンであり、これは、男性の血漿中に存在する主要なアンドロゲンである。前立腺および皮脂腺のような所定の器官におけるアンドロゲン活性の主要な仲介物質は、５α−還元アンドロゲン類である。従って、テストステロンは、テストステロン−５α−還元酵素の作用により上記器官において局部的に形成される５α−ジヒドロテストステロンのプロホルモンである。多くの疾病状態で高レベルのジヒドロテストステロンが存在することから、テストステロン５α−還元酵素阻害剤の合成に関心が寄せられている。

又、テストステロン５α−還元酵素阻害剤は、ヒト前立腺癌の治療に有効である可能性がある。

ＥＰ−Ａ−０４５８２０７は、テストステロン５α−還元酵素阻害活性を有する所定のインドール誘導体を開示している。

本発明は式：［式中、ＹはＣｔＣｓアルキルにより任意に置換されたＣ５−０６アルキレンであり、ＲはＨ，ＯＨ，ハロ、Ｃ＋Ｃａアルキル又はＣ，−Ｃ，アルコキシであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、０１（、ハロ及びＣＦ、から選択され、Ｒ８，Ｒ７及びＲ８のうちの１個は式；の基であり、残りの２個とＲ８及びＲ６とは各々独立してＨｌＣ，−Ｃ，アルキル、ＣｌＣ４アルコキシ、ハロ及びハロ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルから選択され、Ｒ１１１はＣ０ＯＨ，Ｃ００ＲＩ＋又はＣ０ＮＲＩＩＲ”であり、Ｒ目は生物不安定エステル形成基であり、Ｒｔ２及びＲｔ３は各々独立してＨ及びＣｌＣ４アルキルから選択され、Ｒ１’はＨ１Ｃ＋−Ｃｓアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はアリールであり、Ｒ６゜Ｒ’、Ｒ”及びＲ１４の定義で使用される「アリール」はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、ＯＨ，ハロ、ＣＦ３、ハロ（ＣＩ　Ｃｓアルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃｌ　Ｃｅアルカンアミド、ＣｌＣｌアルカノイル又はフェニルにより任意に置換されたフェニルを意味する］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩を提供する。

本発明の別の態様によると、Ｙはｃｔ−ｃｓアルキルにより任意に置換されたＣ、−Ｃ，アルキレンであり、ＲはＨｌｏＨ，ハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル又はＣ， −Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は各々独立して１１、Ｃ、 −Ｃ。

アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ，ハロ及びＣＦ、から選択され、Ｒｓ、Ｒｔ及びＲａのうちの１個は式：の基であり、残りの２個とＲ１及びＲ６とは各々独立してＨｌＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、ハロ及びハロ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ１１１はＣ０ＯＨ，Ｃ００Ｒ目又はＣ０ＮＲ目ＲＩ３であり、Ｒ”は生物不安定エステル形成基であり、ＲＩ！及びＲＩｌｌは各々独立してＨ及びＣ，−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４はＨ，ＣｔＣｓアルキル、Ｃ３−Ｃ、シクロアルキル又はアリールであり、Ｒ６゜Ｒｉ、Ｒａ及びＲ１４の定義で使用される「アリール」はＣｌ−０６アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＣｚＣｓアルケニル、ＯＨ，ハロ、ＣＦ３、ハロ（ＣＩ　Ｃｓアルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２−Ｃ，アルカンアミド、ＣｌＣｌアルカノイル又はフェニルにより任意に置換されたフェニルを意味し、ｉ）Ｒ’が１−　（４−（２−メチルプロピル）−フェニル）エトキシであり、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり、Ｙが−（ＣＨＩ）！−であるとき、式（１）の化合物がラセミ形である場合にはＲＩＤはＣ０ＯＨ以外のものであり、１ｔ）Ｒ’が１−　（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロポキシ又は２．２−ジメチル−１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロポキシであり、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”。

Ｒ３，Ｒ４，ＲＩｌ、Ｒ８，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり、Ｙが−（Ｃ’Ｈｚ）３−であるとき、式（１）の化合物がラセミ形である場合にはＲＩＯはＣ０ＯＨ又はＣ００Ｃ，Ｈ６以外のものであり、ｉ　ｉ　ｉ）　Ｒ’が１−　（３−（２−メチルプロピル）フェニル）エトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ”、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ’。

Ｒ８及びＲ＠かいずれもＨであり、Ｙが−（ＣＨＩ）３−であるとき、式（１）の化合物がラセミ形である場合にはＲＩｏはＣ０ＯＨ又はＣ００Ｃ，Ｈ，以外のものであり、１ｖ）Ｒ’が１−　（４−（２−メチルプロピル）フェニル）エトキシであり、Ｒ１及びＲ６が両方ともメチルであり、Ｒ１Ｒ１，Ｒ２，Ｒｓ、Ｒ４，Ｒ１１及びＲ９がいずれもＨであり、Ｙが−（ＣＨｚ）ｓ−であるとき、式（１）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１１ｌはＣ０ＯＨ又はＣ００ＣｔＨｓ以外のものであり、ｖ）Ｒ’がビス（４−（２−メチルプロピル）フェニル）メトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’、Ｒｉ、Ｒ＠、Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり、Ｙが −（ＣＨｚ）ｓ−であるとき、Ｒ１１１はＣ０ＯＨ以外のものであり、ｖｉ）Ｒ ’がビス（４−（２−メチルプロピル）フェニル）メトキシであり、Ｒ，Ｒ宜、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ７，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり、Ｙが−（ＣＨｚ）ｓ−であるとき、ＲＢ６はＣ０ＯＨ以外のものであり、ｖｉｉ）Ｒ’が４ −（２−メチルプロピル）フェノキシメチル又は３−（２−メチルプロピル）フェノキシメチルでアリ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，ＲＢ、Ｒ’、Ｒ’及びＲ・がいずれもＨであり、Ｙが−（ＣＨＩ）ｓ−であるとき、ＲＩｌｌはＣ０ＯＨ又はＣ００Ｃ，Ｈ，以外のものである。

３個以上の炭素原子を含むアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基と、４個以上の炭素原子を含むアルカンアミド基およびアルカノイル基は、直鎖であっても良いし分枝鎖であっても良い。

“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

“生物不安定エステル形成基“とは、インビボで容易に分解して、ＲＩＯがＣ０ＯＨである式（１）の対応する酸を遊離し得るエステルを形成する基を意味することが、薬品化学の分野では充分承知されている。多数のこのようなエステル基が例えばペニシリン領域において、またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である抗高血圧剤の場合において周知である。

ＲＩＧが−ＣＯ２（ＣＩ　Ｃｓアルキル）である式（１）のエステル類は、それ自体ステロイド５α−還元酵素阻害剤であるが、一般にＲＩＧがＣ０ＯＲ”である場合、このような化合物は、経口投与後インビボでＲＩＧがＣ０ＯＨである式（１）の化合物を提供するプロドラッグとして有用である。また、このようなエステル類は、ＲＩＧがＣＯＯＨである式（１）の化合物を製造するための中間物質としても有用である。

特定のエステル形成基のこの目的の適合性は、従来のインビトロまたはインビボ酵素加水分解研究により評価することができる。

適切な生物不安定エステル形成基の例としては、アルキル（例えばＣ，−Ｃ，アルキル）、アルカノイルオキシアルキル（そのアルキル、シクロアルキルまたはアリール置換誘導体を含む）、アリールカルボニルオキシアルキル（そのアリール置換誘導体を含む）、アリール、アリールアルキル、インダニルおよびハロアルキル（ここで、アルカノイル基は２個から８個の炭素原子を有し、アルキル基は１個から８個の炭素原子を有し、これら全部が直鎖であってもよいし分枝鎖であってもよく、アリールは、その両方がＣ，−Ｃ４アルキル、ｃＩ　Ｃｓアルコキシまたはハロにより任意に置換されたフェニルまたはナフチルを意味する）が挙げられる。

Ｃ，−Ｃ６アルキルに加え、他の生物不安定エステル形成基の具体例としては、ベンジル、１−　（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシベンジル、 ■−（ベンゾイルオキシ）工チル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１− プロピル、２，４．６−ドリメチルベンゾイルオキシメチル、１−　（２，４，６−ドリメチルベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２．２．２−１−リフルオロエチル、１−ナフチル、２− ナフチル、２．４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルおよび５−インダニルが挙げられる。

式（ｒ）の化合物の医薬的に許容可能な塩は、これらの酸付加塩および塩基性塩である。

適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、その例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。

適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、その例としては、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジェタノールアミン塩が挙げられる。

適当な塩に関する委細については、Ｂｅｒｇｅ等、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、、６６、１−１９（１９７７年）参照。

本発明に関する上記定義においては次のように選択される。

好ましくは、ＹはＣ，−Ｃ，アルキレンである。

より好ましくは、Ｙはメチレン、プロピレン、ブチレン又はペンチレンである。

最適にはＹはプロピレンである。

好ましくはＲはＨ又はＣ，−Ｃ，アルキルである。

より好ましくは、ＲはＨ又はメチルである。

最適にはＲは１１である。

好ましくは、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は各々Ｈである。

好ましくは、Ｒ＠、Ｒｉ及びＲ８のうちの１個は式二の基であり、残りの２個とＲ５及びＲ６とは各々独立してＨ及びＣ，−Ｃ，アルキルから選択される。

より好ましくは、Ｒ７は式：の基であり、Ｒ２Ｒｓ、　Ｒ１１及びＲ９は各々独立してＨ及びＣ、−Ｃ、アルキルから選択される。

最適には、Ｒ７は式：％式％の基であり、Ｒｓ、Ｒ２Ｒ１１及びＲ＠は各々Ｈである。

好ましくは、ＲＩＯはＣ０ＯＨ又はＣ００Ｒ１１である。

最適には、Ｒ”はＣ０ＯＨである。

好ましくは　Ｒ１１はＣ＋　−Ｃａアルキルである。

最適には、Ｒ口はエチルである。

好ましくは、Ｒｉ４はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ４Ｃａシクロアルキル又はＣ，−Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルである。

より好ましくは、ＲｉはＨ１メチル、ｎ−プロピル、シクロペンチル又は４−（ｎ−プロピル）フェニルである。

最適には、Ｒ１４はメチルである。

好ましくは、“アリール”は、１個から３個の置換基により任意に置換されたフェニルを意味し、更に好ましくは１個または２個の置換基により任意に置換されたフェニルを意味し、最も好ましくは１個の置換基により任意に置換されたフェニルを意味する。

本発明の好ましい態様において、“アリール”は、Ｃ３−Ｃ６アルキル又はハロにより任意に置換されたフェニルを意味し、より好ましくはメチル、エチル、ｎ −プロピル、イソブチル又はクロロにより任意に置換されたフェニルを意味し、更に好ましくは、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−　（ｎ−プロピル）フェニル、４−イソブチルフェニル又は３．４−ジクロロフェニルを意味し、最も好ましくは４−イソブチルフェニルを意味する。

式（１）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子および／または１個以上のアルケニル基を含んでもよく、従って、２個以上の立体異性形態で存在することができる。本発明には、式（１）の化合物の個々の立体異性体およびそれらの混合物の両方が含まれる。ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、式（１）の化合物の立体異性体混合物またはその適当な塩もしくは誘導体を常法（例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨｏＰ、Ｌ。

Ｃ，）で処理することにより達成することができる。また、式（１）の化合物の個々の鏡像異性体も、相当する光学的に純粋な中間物質から調製することができるし、適当なキシル保持体を用いてラセミ化合物のＨ，Ｐ、Ｌ、Ｃによるような分割により、またはラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸もしくは塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶により調製することができる。

式（１）の化合物の好適群は、Ｒ６，Ｒ？及びＲ１１のうちの１個が式：の基であり、残りの２個とＹ、Ｒ，Ｒ１，Ｒ１，Ｒ１，Ｒ４゜Ｒ５，Ｒｅ、Ｒｌｅ、ＲＩＩ、Ｒ１１，Ｒ１３及び「アリール」とは、式（１）の化合物について先に定義した意味を有する類である。

式（１）の化合物の特に好適な具体例は、（Ｒ，Ｓ）　−４−（３−［４−（１ −［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール −１−イル）ブタン酸、（Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸、（Ｒ，５）−４−（２−メチル−３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸及び（Ｓ）−４−（２−メチル−３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸、並びに医薬的に許容可能なその塩である。

本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造することができる。

１）式（１）中、Ｒ１１１がＣ０ＯＨであり、Ｙ、ＲおよびＲ１−Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式：（式中、ＲＩｌｌは適当なエステル形成基であり、Ｙ、ＲおよびＲ’−Ｒ・は式（１）の化合物について先に定義した通りである）のエステルを分解することにより製造することができる。

分解して相当するカルボン酸を提供し得る多数の適当なエステル形成基が当業者に公知である。例えば、Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ、Ｇ、Ｗｕｔｓ、　＋Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（第２版、１９９１年）参照。

Ｒ１５が、加水分解により取り出すことができるエステル形成基（例えばＣｌ− Ｃ８アルキルまたは先に定義したような別の生物不安定エステル形成基）である場合（即ち、Ｒ１０がＣ０ＯＲ”である式（１）の化合物）には、酸性または塩基性条件下、例えば、適当な鉱酸または適当な無機塩基のいずれかの水溶液を用いて加水分解を行うことができる。好ましくは、加水分解は、塩基性条件下で行う。

代表的手法によると、適当な有機助溶剤、例えばテトラヒドロフランまたは、メタノールのようなＣｌ−Ｃ４アルカノールの存在下、適当な塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の水溶液で式（ＩＩ）のエステルを処理する。加水分解は、代表的には、室温から還流温度で行い、好ましくは室温で行う。

生成物は塩基性塩として得られ、精製工程で酸性化によりカルボン酸に変換し得る。

Ｒｅ５が、例えばベンジルのように還元により取り出すことができるエステル形成基である場合、還元は、触媒として例えばパラジウム−炭を用いた接触水素添加により行うことができる。

２）式（１）中、ＲｌｅがＣ０ＯＨであり、ＹｌＲおよびＲ１−Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式（１）中、ＲＩＧがＣ０ＮＲｌＩＲ１３であり、Ｙ、Ｒ１Ｒ’−Ｒ’、Ｒｅ２およびＲ１３が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物を加水分解することにより製造することができる。

加水分解は、例えば、適当な鉱酸（例えば塩酸又は硫酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のいずれかの水溶液を用いた酸性または塩基性条件下、室温から還流温度で行うことができる。塩基性の加水分解条件を用いる場合、生成物は、精製工程における酸性化によりカルボン酸に変換することができる塩基性塩として得られる。

３）式（１）中、ＲＩＧがＣ０ＯＨであり、ＹＳＲおよびＲ１−Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式。

Ｃ０ＮＨＮＨＲ１６＝、、（Ｉｌｌ）（式中、Ｙ、ＲおよびＲｌ、　Ｒ９は式（１）の化合物について先に定義した通りであり、Ｒ１１１はＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルである）の化合物の加水分解により製造することができる。

加水分解は、例えば、適当な酸（例えば塩酸又は酢酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のいずれかの水溶液を用いた酸性または塩基性条件下、室温から還流温度で行うことができる。塩基性の加水分解条件を用いる場合、生成物は、精製工程における酸性化によりカルボン酸に変換することができる塩基性塩として得られる。

４）式（Ｉ）中、ＲＩＧがＣ０ＯＨであり、ＹＳＲおよびＲ１−Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式：（式中、Ｙ、ＲおよびＲＩ、　Ｒ９は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）の化合物の加水分解により製造することができる。

加水分解は、例えば、適当な酸（例えば塩酸又は硫酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のいずれかの水溶液を用いた酸性または塩基性条件下、室温から還流温度で行うことができる。塩基性条件を用いる場合、過酸化水素が任意に存在することができ、また、生成物は、精製工程における酸性化によりカルボン酸に変換することができる塩基性塩として得られる。

５）式（１）中、Ｒ”がＣ０ＯＨであり、Ｙ、ＲおよびＲ１−Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式：（式中、Ｙ、ＲおよびＲ１−Ｒ９は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、Ｒ１’およびＲ１８は一緒になってエチレンを表し、このエチレン基はフェニルまたはＣｌＣ４アルキル（好ましくはメチル）により任意に置換され、好ましくは、Ｒ＋’およびＲ１１１は一緒になって−ＣＨ。

Ｃ（ＣＨ３）２−を表す）の化合物の酸水解により製造することができる。

加水分解は、室温から還流温度で塩酸のような適当な酸の水溶液を用いて行うことができる。

６）式（１）中、ＲＩＯがＣ０ＮＨ，であり、ＹＳＲおよびＲ１−Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式（ＩＶ）中、Ｙ、ＲおよびＲ１−Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物の部分的加水分解により製造することができる。加水分解は、濃硫酸を用い０℃から室温で行うことができる。

７）式（１）中、ＲＩＯがＣ００ＲＩ＋であり、ＹＳＲ，Ｒ’〜Ｒ９およびＲ’ ｌが式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式（Ｉ）中、ＲＩＧがＣ０ＯＨであり、Ｙ、ＲおよびＲ１，Ｒ１１が式（１）の化合物について先に既に定義した通りである化合物と、式Ｒ’ｌＯＨ（式中、Ｒ１はこの方法について先に定義した通りである）のアルコールとのエステル化により製造することができる。

この反応は、過剰のアルコールおよび酸触媒（例えば硫酸またはｐ−１−ルエンスルホン酸）を用いるような古典的エステル化条件下、室温から還流温度で行うことができる。

反応中に生じた水は、共沸蒸留により、または脱水剤もしくは分子ふるいの使用により除去することができる。

また、エステル化は、脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルポジイミドまたはジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンの存在下、酸とアルコールを反応させることによっても行うことができる（０．　Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１参照）。

あるいは、エステル化は、まず、カルボン酸の活性化エステルまたはイミダゾリド誘導体を形成し、続いてその場で活性化エステルまたはイミダゾリドと式ＲＩ ’ＯＨのアルコールを反応させることにより行うことができる。活性化エステルは、適当な脱水剤（例えば１−　（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド）の存在下、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中で室温でカルボン酸を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させることにより形成させることができる。イミダゾリドは、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中で室温でカルボン酸を１．１′−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより形成することができる。

８）式（１）中、Ｒ１１ｌがＧＯＯＲｌｌであり、Ｙ、Ｒ，Ｒ１−Ｒ９およびＲ１＋が式（ｆ）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式：（式中、Ｙ、ＲおよびＲＩ、　Ｒｅは式（１）の化合物について先に定義した通りであり、Ｚｌは適当な離脱基、例えばクロロまたはブロモを表す）の化合物を式Ｒ’ｌ０）Ｉ　（式中、Ｒ”はこのについて先に定義した通りである）のアルコールと反応させることにより製造することができる。

この反応は、酸受容体（例えばピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中で０℃から室温で行うことができる。

９）式（１）中、ＲＩＯがＣ００Ｒ１１であり、ＹＳＲＳＲ１〜Ｒ９およびＲ１＋が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式（１）中、Ｒ１６がＣ０ＯＨであり、Ｙ、ＲおよびＲ１−Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物の塩基性塩（即ち、塩基性カルボン酸塩）と式ＲＩＩ２２（式中、Ｒ１１は式（１）の化合物について先に定義した通りであり、Ｚ２は適当な離脱基、例えばハロ、好ましくはブロモもしくはヨードまたはｐ− トルエンスルホニルオキシを表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。

この方法で使用するのに好適な式（１）の化合物の塩基性塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩である。この反応は、適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、室温から還流温度で行うことができる。

１０）式（１）中、ＲＩＧがＣ０ＮＲＩ２ＲＩ３であり、Ｙ、Ｒ。

Ｒ１−Ｒ９、Ｒ１２およびＲＩＢが式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、脱水剤（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）の存在下、式（Ｉ）中、Ｒ１１１がＣ０ＯＨであり、Ｙ、ＲおよびＲＩ、、　Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物を式Ｒｌｆｆ１ＲＩＱＪＨ（式中、Ｒ１２およびＲＩＢはこの方法について先に定義した通りである）のアミンと反応させることにより製造することができる。この反応は、適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で、室温から還流温度で行うことができる。

あるいは、この反応は、まず、カルボン酸の活性化エステルまたはイミダゾリド誘導体を形成した後、その場で活性化エステルまたはイミダゾリドを式ＲＩ　２ＲＩ　３Ｎ　）（のアミンと反応させることにより行うことができる。活性化エステルまたはイミダゾリドの形成に適した手法は、方法（７）に述べている。

１１）式（１）中、ＲＩＯがＣ０ＮＲＩ２ＲＩ３であり、ＹＳＲ。

ＲＩ、　Ｒｏ、Ｒ＋２およびＲＩＢが式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式（Ｖｌ’）中、Ｙ、Ｒ１Ｒ１〜Ｒ９およびＺｌが式（Ｖｌ）の化合物について先に定義した通りである化合物を式Ｒ１２Ｒ”ＮＨ（式中、Ｒ１２およびＲ１，ｔはこの方法について先に定義した通りである）のアミンと反応させることにより製造することができる。

この反応は、酸受容体（例えばピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中で、０℃から室温で行うことができる。

１２）式（ｒ）中、Ｒ”ｆ）＜Ｃ０ＮＲ１２Ｒ”Ｑあり、ＹＳＲ。

Ｒ１−Ｒ９、ＲＩ２およびＲＩＢが式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式（Ｉ　Ｉ）中、ＲＩＢが適当なエステル形成基（例えばＣ、 −Ｃ、アルキルまたは先に定義したような別の生物不安定エステル形成基（即ち、Ｒ目がＣ０ＯＲ＋’である式（１）の化合物））またはｐ−ニトロフェニルを表し、Ｙ、ＲおよびＲ１−Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を式Ｒｌ　２　Ｒ１３ＮＨ（式中、Ｒ１２およびＲＩ３はこの方法について先に定義した通りである）のアミンと反応させることにより製造することができる。この反応は、適当な溶媒（例えばＣ１−Ｃ，アルカノール）中で、室温から還流温度で行うことができる。この反応は、通常、密閉した反応容器（例えばボンベ）中で過剰のアミンを用いて行う。

１３）式（Ｉ）中、ＲＩＯがＣ０ＯＨまたはＣ０ＮＲ”Ｒ＋３であり、Ｙ、ＲＳＲ’〜Ｒ＠、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式；％式％（［式中、ＹＳＲおよびＲ１〜Ｒ・はこの方法についで先に定義した通りであり、Ｒ”およびＲｉｏは各々Ｃ，−Ｃ４アルキルであるかまたは一緒になってＣ２− Ｃ３アルキレンを表し、このアルキレン基はＣ、−Ｃ４アルキルにより任意に置換され、Ｒ２１は一０Ｈ１ＱＲ２！（式中、Ｒ２ｔは加水分解により取り出すことができる適当なエステル形成基、例えばＣ，−Ｃ６アルキルまたは先に定義したような代替生物不安定エステル形成基）またはＮＲ１１１Ｒ１３（式中、Ｒ目およびＲ１３はこの方法について先に定義した通りである）を表す］の化合物の酸水解により製造することができる。加水分解は、水の存在下、適当な酸（例えば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて行うことができる。

式（Ｖｌｌ）の化合物は、酸性条件下で相当するアルコールと反応させることにより、式（Ｖｌｌｌ）中、ＲおよびＲ１−Ｒ９がこの方法について先に定義した通りである化合物の相当するケタールをまず形成しく例えば、Ｔ、　Ｗ、　ＧｒｅｅｎｅおよびＰ、Ｇ、ｆｕｔｓ、　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　（第２版、　１９９１年）参照）、続いて式（Ｖｌｌｌ）の化合物のアルキル化について方法（１４）に述べると同様の手法によりケタールをＮ− アルキル化することにより製造することができる。

１４）式（１）中、ＹＳＲおよびＲ１−Ｒ１１１が式（１）の化合物について先に既に定義した通りであるすべての化合物は、式：（式中、ＲおよびＲ１−Ｒ９は式（１）の化合物について先に定義した通りである）の化合物の塩基性塩（即ち、Ｎ−脱プロトン化形）を、適宜式Ｚ”−Ｙ−ＣＯＯＲ１１もしくはＺ”−Ｙ−ＣＯＮＲ”Ｒ１３の化合物まタハ式ｚｓ−ｙ−ｃ００Ｈの化合物の塩基性塩［式中、ＹＳＲ’ｌ、Ｒ＋！およびＲ１は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、Ｚ３は離脱基、例えばハロ（好ましくはクロロ、ブロモ又はヨード）、メタンスルホニルオキシまたはｐ−）ルエンスルホニルオキシである］でアルキル化することにより製造することができる。式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＯＨの化合物の好ましい塩基性塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩である。式（Ｖｌｌｌ）の化合物の好ましい塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩である。

この反応は、適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物をまず脱プロトン化し、続いて、生成された陰イオンと、要求に応じて式ｚ　ｓ−ｙ　−ＣＯＯＲ”（７）化合物、式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＮＲ”Ｒ”ＣＤ化合物または式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＯＨの化合物の塩基性塩と反応させるにより実施することができる。この反応は、適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、０℃から還流温度で、好ましくはほぼ室温で行うことができる。また、この反応は、溶媒として２−ブタノン又はアセトン中でほぼ溶媒の還流温度で塩基として炭酸カリウムを用いても行うことができる。

あるいは、この反応は、適した塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである相間移動条件下で行うことができる。

Ｒ”がＣ０ＯＨである式（１）の化合物が所望される場合には、生成物は、精製１稈において酸性化によりカルボン酸に変換され得る塩基性塩として得られる。

１５）式（１）中、Ｙ、ＲおよびＲ１〜ＲＩ６が式（１）の化合物について先に定義した通りである全化合物は、ＲがＯＨではないルイス酸の存在下で、および任意にＲがＯＨであるルイス酸の存在下、式：のインドール、またはＲがＯＨである場合にはその塩基塩、または式：％式％（）のインドールの塩基性塩［式中、ＹｌＲおよびＲｌ、　Ｒ４は式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、Ｒ２３はＯＲＩ　！又はＮ　Ｒ１１Ｒ１３（式中、Ｒ１１，Ｒ１！及びＲ１３は式（１）の化合物について先に定義した通りである）である］を、式：（式中、Ｒ５−Ｒ９はこの方法について先に定義した通りであり、Ｚ４は離脱基、例えばハロ、好ましくはクロロである）の化合物でアシル化することにより製造することができる。適当なルイス酸としては、塩化アルミニウムおよび塩化ジエチルアルミニウムが挙げられる。

この反応は、適当な溶媒（例えばトルエン）中で室温から還流温度で行うことができる。

式（Ｘ）のインドール類の好ましい塩基性塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩である。

ＲＩＯがＣ０ＯＨである式（１）の化合物が所望される場合、生成物は、精製工程において酸性化によりカルボン酸に変換され得る塩基性塩として得られる。

ＲがＯＨである式（１）の化合物が所望される場合、式（ＴＸ）および式（Ｘ）の化合物は、エノラート塩の形態である必要がある。

よって、ＲがＯＨである式（ＩＸ）のインドールまたは、ＲがＯＨである式（Ｘ）のインドールの塩基性塩は、適当な塩基（例えば水酸化カルシウム）１当量でまず処理して、エノラート塩を形成した後、任意にルイス酸の存在下、式（ＸＩ）の化合物でアシル化すべきである。精製工程に酸性化手法を組み込むと、ＲがＯＨである式（１）の化合物が得られる。

１６）式（Ｔ）中、Ｒ宜０がＣ０ＯＨを表し、Ｙ、ＲおよびＲ１−Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式：（式中、Ｚ５は−ＣＨ＝　ＣＨ＊、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）　、− ＣＨ＝Ｃ（Ｃｔ　Ｃ４アルキル）２又は−Ｃ＝ＣＨであり、ＹｌＲ及びＲＩ、　Ｒ＠はこの方法について先に定義した通りである）の化合物の酸化分解により製造することができる。

反応はオゾン分解又は過マンガン酸カリウム水溶液で処理することにより行うことができる。

１７）式（１）中、ＲＩＯがＣ０ＯＨであり、Ｙ、Ｒ及びＲ＋、　Ｒｅが式（Ｉ）の化合物について先に定義した意味を有する化合物は、式：（式中、ＹＳＲ及びＲ＋、Ｒｅは式（Ｉ）の化合物について先に定義した意味を有する）の化合物を酸化することにより製造することができる。この目的に適切な酸化剤はピリジン中の二酸化クロムである。

１８）式（１）中、Ｒ１１１がＣ０ＯＨであり、ＹＳＲ及びＲ１−Ｒ９が式（１）の化合物について先に定義した意味を有する化合物は、式：％式％（）（式中、Ｒ１４はＨ又はＯＨであり、ＹＳＲ及びＲ１−Ｒ９は式（Ｉ）の化合物について先に定義した意味を有する）の化合物又はその塩基性塩を酸化することにより製造することができる。この目的に適切な酸化剤は二酸化クロム−ピリジン錯体である。

酸化は、Ｒ１４がＨである式（ＸＶ）の化合物に対して酸化剤として２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用して行ってもよい。

酸化は、Ｒ”がＯＨである式（ＸＶ）の化合物に対して酸化剤として二酸化マンガンを使用するか又はＳｗｅｒｎ酸化反応条件下で行ってもよい。

Ｒ２４がＨである式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）　又１１　（ＸＶ）　（７）出発物質は、対応するＩＨ−インドール−１−マグネシウムハライド誘導体を式：（式中、Ｒ８、、Ｒ１１はこの方法について先に定義した意味を有しており、Ｚ６はハロ、好ましくはクロロ又はブロモである）の対応するハロゲン化ベンジルと反応させた後、方法（１４）に記載したと同様の手順によりインドールをＮ− アルキル化することにより製造することができる。

Ｒ２４がＯＨである式（ＸＩｖ）又は（Ｘｖ）の出発物質は、対応するＩＨ−インドール−１−マグネシウムハライド誘導体を式：％式％（式中、Ｒ８−Ｒ・はこの方法について先に定義し意味を有する）の対応するベンズアルデヒドと反応させることにより製造することができる。

１９）式（１）中、Ｒａ、Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：であり、残りの２個とＹ、Ｒ，Ｒ１−Ｒ’、Ｒａ、ＲＩＯ，Ｒ１４及び「アリール」とが式（Ｉ）について先に定義した通りである化合物は、式：（式中、Ｒ１５，ＲｌＩ及びＲ１？のうちの１個はＯＨであり、Ｒ”、Ｒ”及びＲ”の残りの２個ＩＪＲ’、Ｒ’及びＲ”＋７）残りの２個についてこの方法で先に定義した意味を有しており、Ｙ、Ｒ，Ｒ’　〜Ｒ’、Ｒ’及ＣＦＲ１０は：（Ｄ方法について先に定義した意味を有する）の化合物又はその塩基性塩を式：［式中　Ｒｔ４及び「アリール」はこの方法について先に定義した意味を有しており、Ｚ７は適切な離脱基、例えばハロ（好ましくはクロロ、ブロモ又はヨード）、メタンスルホニルオキシ又はｐ−）ルエンスルホニルオキシである］の化合物と反応させることにより製造することができる。

式（ＸＶＩ　Ｉ　Ｉ）の化合物の好適塩基性塩はナトリウム塩及びカリウム塩である。

反応は好ましくは、適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水素化ナトリウム）を使用して適切な溶媒（例えばエタノール又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で０℃〜還流温度で式（ＸＶＩＩＩ）の対応するフェノールからｉｎ　５ｉｔｕで生成され得る式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の塩基性塩（即ちフェノキシト）を使用して行われる。反応は、溶媒として２−ブタノン又はアセトン中でほぼ溶媒の還流温度で塩基として炭酸カリウムを用いても行うことができる。

２０）式（１）中、Ｒ１０がＣ００Ｒ１’又１１ＣＯＮＲ１ＩＲ１”であり、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ”、Ｒ目　１−（＋２．　Ｒ１３，Ｒ目及び「アリール」が方法（１９）について定義した通りである化合物は、適切な脱水剤、例えばジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンの存在下で、式（ＸＶｌｌｌ）中、ＲｌａがｔｆｃＯＯＲ”又１；ＩＣ０ＮＲ”Ｒ”Ｔあり、Ｒ目　］’（１１，ＲＩｓ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ’及びＲ・がこの方法について先に定義した通りであり、Ｒ”−Ｒ”が方法（１９）で式（ＸＶＩＩＩ）の化合物について先に定義した通りである化合物を、式：（式中、Ｒ１４及び「アリール」はこの方法について先に定義した意味を有する）の化合物と反応させることにより製造することができる。反応は適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で室温〜還流温度で実施され得る。

２１）式（１）中、Ｒａ、Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：の基であり、残りの２個とＹ、　Ｒ，Ｒ１−ＲＢ、Ｒ”、　ＲＩＯ。

Ｒ”及び「アリール」が式（１）の化合物について先に定義した通りである化合物は、式。

・・・・（ＸＸＩ）（式中、Ｒｚｓ、Ｒｚｅ及びＲ”０）うちの１個は式：の基であり、残りの２個はＲｅ、Ｒｔ及びＲａの残りの２個について本方法で先に定義した通りであり、Ｙ、Ｒ，Ｒ’〜Ｒ５，Ｒ＠、　Ｒ１０及びＲｔ４は本方法で先に定義した通りであり、Ｚ８は方法（１９）におけるＺ７と同義である）の化合物又はその塩基性塩を、式：％式％）（式中、「アリール」は本方法について先に定義した意味を有する）の化合物の塩基性塩と反応させることにより製造することができる。

式（ＸＸＩＩ）の化合物の塩基性塩（即ちフェノキシト）は、適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水素化ナトリウム）を使用して適切な溶媒（例えばエタノール又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で００Ｃ〜還流温度で式（ＸＸＩＩ）の対応するフェノールからｉｎ　５ｉｔｕで生成され得る。炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒（例えば２−ブタノン）中で溶媒の還流温度までの温度、好ましくは該還流温度で式（ＸＸＩＩ）のフェノールを式（ＸＸＩ）の化合物と反応させることにより反応を行ってもよい。

２２）式（１）中、ＲＩＯがＣ００Ｒ１１又はＣ０ＮＲＩＩＲＩコであり、Ｙ、Ｒ，Ｒ’〜Ｒ９，Ｒ１１，Ｒ目、Ｒ目、Ｒ１４及び「アリール」が方法（２１）に定義した通りである化合物は、適切な脱水剤（例えばジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン）の存在下、式コ＾１０、、、、（ＸＸＩＩす（式中、Ｒ３１，Ｒ３を及びＲ３３のうちの１個は式：の基であり、残りの２個はＲｓ、　Ｒ７及びＲ８の残りの２個について本方法で先に定義した通りであり、Ｙ、Ｒ，Ｒ’〜Ｒｓ、　ＲＱ、ＲＩＧ及びＲ目は本方法について先に定義した通りである）の化合物を、「アリール」が本方法について先に定義した通りである式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。反応は適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で室温〜還流温度で実施され得る。

上記反応の全ておよび前記方法において用いた新規な出発物質の製法は、従来のものであり、それらの実施または製造に適した試薬および反応条件ならびに所望の生成物を単離する手法は、前記参考文献ならびに本明細書の実施例および製造例により当業者に理解されよう。

式（１）の化合物の医薬的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、要求に応じ所望の酸または塩基とを混合することにより容易に製造することができる。溶液から析出した塩を濾取してもよいし又は、溶媒の蒸発により回収してもよい。

式（１）の化合物は、ステロイド５α−還元酵素阻害剤であり、従って、尋常性ざ癒、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症および壮年性脱毛症のような疾病または病状の治療的または予防的処理に有用である。

式（Ｉ）の特定の化合物は、ヒト前立腺癌の治療においても有用である。

式（１）の化合物は、ラットまたはヒト由来の前立腺組織を用い、ステロイド５ α−還元酵素阻害活性をインビトロで検査することができる。

式（１）の化合物は、オスのラット由来の腹面前立腺組織を用いラットステロイド５α−還元酵素阻害における力価を検査することができる。ラット前立腺の５ α−還元酵素に対する阻害能力の測定に際し下記の手法を用いた。

ラットの前立腺を細断した。この組織を、Ｂｒ１ｎｋ＋ｓａｎ　Ｐａ１ｙｔｒｏｎ　（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ　ＧｍＢＨ，Ｌｕｚｅｒｎ）を用い緩衝液Ａ（０゜３２Ｍ庶糖および１ｍＭジチオトレイトールを含有する２９ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６，５）中で均質化した後、モーター駆動（１０００ｒ　ｐ　ｍ）　Ｐｏｔｔｅｒ　Ｅｌｖｅｈｊｅｍ（テフロン−ガラス）ホモジナイザーで均質化した。１０５．０ＯＯＧで６０分間遠心分離することにより前立腺粒子を得た。４倍容量の緩衝液Ａでペレットを洗浄し、１０５．０ＯＯＧで再遠心分離した。形成されたペレットを上記のようにモーター駆動Ｐｏｔｔｅｒ　Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを用い緩衝液Ａ中に（初めに用いた前立腺組織１ｇ当り１ｍｌの割合で）分散させた。この粒子懸濁液を１ｍｌのサンプルとして一７０℃で保存した。

５００μｌの［ｓＨ］−テストステロン（１μＣｉ、１ｎ　ｍ　ｏ　Ｉ　；　Ｄｕ　Ｐｏｎｔ、　ＮＥＮ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、　Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ。

Ｕ、に、）　、１００μｌの９．５ｍＭのＮＡＤＰＨ，５μｍのジメチルスルホキシドに溶解した式（１）の化合物を緩衝液Ｂ（４０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６，５）に溶解して最終反応容量１ｍｌとし、試験管に加えた。この混合液を３７℃に温め、前立腺粒子懸濁液のアリコートを加えることにより反応を開始した。この反応混合液を３７℃で３０分間インキュベートした後、担体として各２０μｇのテストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロンを含有する酢酸エチル２ｍｌを激しく撹拌しながら添加することにより反応を停止させた。２０００　Ｇで１０分間遠心分離することにより水層と有機層を分離した。有機層を２番目の試験管に移し、窒素下で蒸発乾個させた。残渣を５０−８０μｌの無水エタノール中に溶解させ、シリカゲル６０　Ｆ２５４　ＴＬＣプレート（イー・メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）上にスポットし、クロロホルム：アセトン（１８５二１５）で展開した。

ＲＩＴＡ放射線ＴＬＣアナライザー（レイテストインストルーメンツ社、シェフイールド、Ｕ、に、）を用いて基質（テストステロン）および生成物（５α−ジヒドロテスＬ　）ステロン）のバンドの放射化学的含量を測定した。回収した放射線標識の５α−ジヒドロテストステロン変換百分率を計算し、酵素活性の決定に用いた。１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に変換されるように全てのインキュベーションを行った。

阻害剤濃度の範囲について実験により得たデータをコンピュータにより８字用量 −反応曲線に当てはめ、５ＩＧＦＩＴプログラム（Ｄｅ　Ｌｅａｎ、＾、、　１ｌｕｎｓｏｎ、　Ｐ、Ｊ、　ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ、　Ｄ、、＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　２３５．　Ｒ９７（１９７８年））を用いて５α−還元酵素活性の５０％阻害を示す化合物濃度（Ｉ　Ｃｓｏ）を計算した。

式（Ｉ）の化合物は、増殖性ヒト前立腺由来の組織を用いヒトステロイド５α− 還元酵素阻害における力価を検査することができる。ヒト前立腺の５α−還元酵素に対する阻害能力の測定に際し下記の手法を用いた。

鋼鉄製乳鉢および乳棒を用い液体窒素中で冷凍ヒト前立腺組織を粉砕した。この粉末組織をＵｌｔｒａ−ＴｕｒｒａＸ（ジャンケアンドクンケル社、スタウフエンｉ、ＢＲ。

、ドイツ）により４倍容量の緩衝液Ａ　（０，３２Ｍ庶糖１ｌｍＭジチオトレイトールおよび５０μＭのＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭの燐酸ナトリウム、ｐＨ６，５）中で均質化した。このホモジネートを５００　Ｇで５分間遠心分離して組織の大きい粒子を除いた後、上清を１００．０００　Ｇで１時間遠心分離した。形成されたペレットを、Ｕｌ　ｔ　ｒａ−Ｔｕ　ｒ　ｒａｘホモジナイザーで緩衝液Ａ（初めに用いた前立腺組織１ｇ当り１ｍ１）中に分散させた。この後、この粒子調製物を２層のチーズクロスを通して濾過し、濾液を１ｍｌのサンプルとして一７０℃で保存した。

５００μｍの［３Ｈ］−テストステロン（１μＣｉ、１層ｍｏ　Ｉ　；デュポン社、ＮＥＮリサーチプロダクト、ステイープニジ、Ｕ、に、）　、１００μｍのＮＡＤＰＨ再生系（５ｍＭのＮＡＤＰＨ，５０ｍＭのグルコース６−燐酸、５単位／ｍｌのグルコース６−燐酸デヒドロゲナーゼ）、５μＩのジメチルスルホキシドに溶解した式（Ｉ）の化合物を緩衝液Ｂ（２０ｍＭクエン酸燐酸緩衝液、ｐＨ５，２）に溶解して最終反応容量１．　ｍ　］とし、試験管に加えた。この混合液を３７℃に温め、前立腺粒子懸濁液のアリコートを加えることにより反応を開始した。この反応混合液を３７℃で３０分間インキュベートした後、担体として各２０μｇのテストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロンを含有する酢酸エチル２ｍｌを激しく撹拌しながら添加することにより反応を停止させた。

２０００Ｇで１０分間遠心分離することにより水層と有機層を分離した。有機層を２番目の試験管に移し、窒素下で蒸発乾個させた。残渣を５０−８０μｍの無水エタノール中に溶解させ、シリカゲル６０Ｆ２５４　ＴＬＣプレート（イー・メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）上にスポットし、クロロホルム：アセトン（１８５：１５）で展開した。

ＲＩＴＡ放射線ＴＬＣアナライザー（レイテストインストルーメンツ社、シェフイールド、Ｕ、に、）を用いて基Ｗ（テストステロン）および生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンドの放射化学的含量を測定した。回収した放射線標識の５α−ジヒドロテストステロン変換百分率を計算し、酵素活性の決定に用いた。１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に変換されるように全てのインキュベーションを行った。

阻害剤濃度の範囲について実験により得たデータをコンピュータにより８字用量 −反応曲線に当てはめ、５ＩＧＦＩＴプログラム（Ｄｅ　Ｌｅａｎ、＾、、　Ｍｕｎｓｏｎ、　ＰＪ、　ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ、Ｄ、、＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　２３５．　Ｆ９７　（１９７８年））を用いて５α−還元酵素活性の５０％阻害を示す化合物濃度（ＩＣ！。）を計算した。

式（１）の化合物は、細胞系ＤＵ１４５およびＨＰＣ３６Ｍを用いヒト前立腺癌におけるステロイド５α−還元酵素活性阻害の力価を検査することができる。５ α−還元酵素に対する阻害能力の測定に際し下記の手法を用いた。

ヒト前立腺癌細胞系を、５％血清を含有するダルベツコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）で生育させた。この細胞を培地から遠心分離により回収し、無血清のＤＭＥＭで洗浄し、５−１０ＸＩＯ’細胞／　ｍ　ｌで無血清培地に懸濁した。

次の成分、エタノールに溶解した１０μｌの［３Ｈ］　−テストステロン（Ｉμ Ｃｉ、２０ｐｍｏ　Ｉ）（デュポン社、ＮＥＮリサーチプロダクト、ステイープニジ、Ｕ、に、）および式（りの化合物のエタノール溶液５μｍを試験管に加えた。窒素下でエタノールを蒸発させ、テストステロンおよび化合物を、０．２５ μｍｏｌのＮＡＤＰＨを含有する無血清培地０．２５ｍ１中に再溶解させた。この混合液を３７℃に温め、０．２５ｍ１の細胞懸濁液（１，２−２，５Ｘ１０’ 細胞）を加えることにより反応を開始させた。この反応混合液を３７℃で２時間インキュベートした後、担体として各２０μｇのテストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロンを含有する酢酸エチル１．５ｍｌを激しく撹拌しながら添加することにより反応を停止させた。２０００Ｇで１０分間遠心分離することにより水層と有機層を分離した。テストステロンおよびその代謝産物を含有する有機層を２番目の試験管に移し、窒素下で蒸発乾個させた。残渣を５０−８０μｌの無水エタノール中に溶解させ、シリカゲル６０　Ｆ２５４　ＴＬＣプレート（イー・メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）上にスポットし、ジクロロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。

ＲＩＴＡ放射線ＴＬＣアナライザー（レイテストインストルーメンツ社、シェフイールド、Ｕ、に、）を用いて基質（テストステロン）および生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンドの放射化学的含量を測定した。回収した放射線標識の５α−ジヒドロテストステロン変換百分率を計算し、酵素活性の決定に用いた。１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に変換されるように全てのインキュベーションを行った。

阻害剤濃度の範囲について実験により得たデータをコンピュータにより８字用量 −反応曲線に当てはめ、５ＩＧＦＩＴプログラム（Ｄｅ　Ｌｅａｎ、　Ａ、、　１ｌｕｎｓｏｎ、　Ｐ、Ｊ、　ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ、Ｄ、、＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２３５．Ｅ９７　（１９７８年））を用いて５α−還元酵素活性の５０％阻害を示す化合物濃度（ＩＣ５０）を計算した。

ヒトへの利用において、式（１）の化合物は、単独で投与してもよいが、一般には所期投与経路および標準医薬慣習に鑑みて選ばれた医薬担体と混合して投与する。例えば前記化合物は、澱粉もしくは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかのカプセル剤もしくは卵形剤の形態で、または若番剤もしくは着色剤を含有する、エリキシル剤、水剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。これらは、例えば静脈内注射、筋肉内注射または皮下注射により非経口的に注入することができる。非経口投与の場合には、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするに充分な塩類またはブドウ糖を含有し得る無菌水溶液の形態でこれらを用いると最適である。

ヒト患者への経口および非経口投与において、式（１）の化合物の１日当りの投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ　（一度に投与してもよいし、数回に分けてもよい）、好ましくは、Ｑ、１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであるが、ヒト前立腺癌の治療には２０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇまで使用してもよい。従って、これらの化合物の錠剤またはカプセル剤は、必要に応じ１度に１個づつ又は２個づつまたはそれ以上を投与するために１ｍｇから０．５ｇの有効成分を含有する。いずれにしても、医師は、特定の患者の年齢、体重および応答に応じて個々の患者に最適な実際の投与量を決定すべきである。上記投与量は、平均的ケースの例であり、個々のケースによってはそれ以上又はそれ以下用量範囲も本発明の範囲に該当する。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤もしくはペッサリーの形態で投与することができ、またはローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは散布剤の形態で局所的に投与することができる。例えば、該化合物は、ポリエチレングリコール類の水性エマルジョンもしくは流動パラフィンから成るクリーム中に配合してもよいし、または必要に応じて安定化剤および保存剤と共に由ろうもしくは白色軟パラフィンのベースから成る軟膏中に１％から１０％濃度で配合してもよい。

また、式（１）の化合物は、特に前立腺肥大症の治療的または予防的処理のために、α−拮抗薬（例えば、プラゾシンもしくはドキサゾシン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）またはアロマターゼ阻害剤（例えば、アクメスタン）と共に投与することができる。

従って、本発明は、更に下記のものを提供する：ｉ）式（１）の化合物または医薬的に許容可能なその塩と、医薬的に許容可能な希釈剤又は担体とから成る医薬組成物１１）医薬として用いる、式（１）の化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは組成物；１ｉｉ）ステロイド５α−還元酵素を阻害する医薬製造用の、式（１）の化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは組成物の使用法；ｉｖ）尋常性ざ瘉、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症、壮年性脱毛症もしくはヒト前立腺癌の治療的または予防処理のための医薬製造用の、式（１）の化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは組成物の使用法；Ｖ）有効量の式（１）の化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは組成物でヒト患者を治療することからなる、ステロイド５α−還元酵素を阻害するためのヒト患者の治療法；ｖｉ）有効量の式（１）の化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは組成物でヒト患者を治療することからなる、尋常性ざ癒、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症、壮年性脱毛症またはヒト前立腺癌の治療または予防のためのヒト患者の治療法；およびｖｉｉ）式（ＩＶ）の新規中間物質、式（Ｖｌｌｌ）の新規中間物質及びその塩基性塩、式（Ｘｌｌｌ）の新規中間物質、式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の新規中間物質、式（ＸＶ）の新規中間物質及び゛その塩基性塩、式（ＸＶＩＩＩ）の新規中間物質及びその塩基性塩、式（ＸＸ　Ｉ　）の新規中間物質及びその塩基性塩、並びに式（Ｘ）ＩＩＩ）の新規中間物質。

以下、実施例により式（１）の化合物の製造について具体的に説明する。

実施例１工１」エニＬ二整ニュ（二」こ工封二到ユＬシリ１ピル）フェニルコエトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イ（Ｒ，５）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン、酸エチルエステル（３，８ｇ）（実施例２１参照）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍ　ｌ）／メタノール（３５ｍ　ｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後に混合物を約５０ｍ１容量に迄注意深く真空濃縮し、次いで、水浴で冷却し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化した。酸相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、真空濃縮して題記化合物を白色泡状物、（３，２７ｇ）、融点５７℃、として得た。

測定値：　Ｃ，？７．００　、Ｈ，６，８８；Ｎ、２．９０　；計算ｉｌｌ　（Ｃ３，８３３ＮＯ４＞：Ｃ，７６，９３ｉＨ，６，８８；Ｎ。

２．９９％ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝０．９５　（ｄ、　６Ｈ）　、１゜７０　（ｄ、３Ｈ）、１．９０　（ｍ、１）（）、２．２５　（ｍ、２Ｈ）、２．４０　（ｔ、２１１）、２．４９　（ｄ、２１（）、４．３０　（ｔ、２Ｈ）、５．５０　（ｑ、ＩＨ）、６．９５　（ｄ、２Ｂ）、７．１５　（ｄ、２１１）　、７．２７〜７．４５　（ｍ、５８）、７．５９　（ｓ、ＩＨ）　、７．７９　（ｄ、２Ｈ）　、８．４５　（ｍ。

ＩＨ）ｐｐｍ。

実施例２〜２０次の一般式の化合物又はその塩基との塩を、実施例１で使用したと同様な方法で対応エチルエステル（実施例２２〜３８．４２．４３参照）の加水分解で製造した。

０２Ｈ実施例２１（Ｒ，５）−４−（：３−　［４−（ｌ［４−（２−メチルプロピル）フェニルコエトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イ０℃、窒素雰囲気下の、水素化ナトリウム（油中６０％分散物、７１６ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）中懸濁液を、４−（３−［４−ヒドロキシベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸エチルエステル（製造例１参照）（５，２４ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液で滴下処理した。室温で１時間撹拌後に、臭化α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンジル（製造例２３参照）（３，９５ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍ　ｌ）溶液を０℃の混合物に加えた。

生成混合物を室温で一夜撹拌した。反応液をＩＮ塩酸溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配した。分離した有機層をＩＮ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、飽和塩水（１００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）で順次洗った。有機層を乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空濃縮して黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、４．１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、適当な両分の蒸発後に題記化合物、（３，８ｇ）、を得た。測定値：　Ｃ，７７，４７。

Ｈ，７，２９、Ｎ、２．７４　；計算値（Ｃ３３Ｈ３７Ｎ　Ｏ４）　：　Ｃ。

７７．６３．Ｈ，７，４８，Ｎ、２．７３％。

１、　３５　（ｔ、３Ｈ）、１．　７０　（ｄ、、３Ｈ）、１．　９０　（ｍ。

ＩＨ）　、２．　２０　（ｍ、２Ｈ）　、２．　３１　（ｍ、２Ｈ）　、２、　４９　（ｄ、２Ｈ）　、４．　１３　（ｑ、２Ｈ）　、４．　２５　（ｔ。

２Ｈ）、　４．　５０　（ｑ、ＩＨ）、６．　９５　（ｄ、２Ｈ）、７゜１５　（ｄ、２Ｈ）　、７．　２７〜７．　４５　（ｍ、５Ｈ）、７．　５５　（ｓ、ＬＨ）、７．　８８　（ｄ、２Ｈ）、８．　４５　（ｍ、ＩＨ）実施例２２〜３２次の一般式の化合物を、実施例２１で使用したと同様な方法で、対応臭化アルキル（例えば、製造例２０〜２６参照）による対応フェノール誘導体（製造例１．３．４参照）のアルキル化により製造した。

実施例３３工とし二虹二立辷二りにす二二ロ二二四二ノ！矛ノｊ」上上フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブ４−　（３−［４“−ヒドロキシベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸エチルエステル（製造例１参照）（５００ｍｇ）と（Ｒ）　−１（４−［２−メチルプロピル］フェニル］エタノール（製造例１７参照）（２５６ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（４１０ｍｇ）とのＴＨＦ　（２０ｍｌ）溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０，２７ｍ　ｌ）で処理し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲル（５ｇ）で蒸発し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、適当な両分の蒸発後に所望の化合物を薄黄色ガム状物、（４１３ｍｇ）　、ｍ／ｚ＝５１１Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，（シクロボンドＤＭＰカラム、０．７ｍ１Ｚ分で１：１の１％酢酸トリエチルアンモニウム、ｐＨ４，１７ＣＨ３ＣＮで溶出）、保持時間＝８６．０９分（１００％）。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝０．９５　（ａ、　６ｎ）、１．２５　（ｔ、３＋１）、１．７０　（ｄ、３ｊｌ）、１．８５　（ｍ。

１）（）、２．２０　（ｍ、２Ｈ）　、２．３０　（ｔ、２Ｈ）、２、　４５　（ｄ、２Ｈ）　、４．　１０　（ｑ、２Ｈ）　、４．　２５　（ｔ。

２Ｈ）　、５．　４０　（ｑ、ＩＨ）　、６．　９５　（ｄ、２Ｈ）　、７、　１５　（ｄ、２Ｈ）　、７．　２５〜７．　４０　（ｍ、５Ｈ）　、７、　５５　（ｓ、ＩＨ）、７．　７５　（ｄ、２Ｈ）、８．　３５　（ｍ。

ＬＨ）Ｍｌｍ。

題記化合物は、キラールＨＰＬＣ（キラルバックＡＤカラム、溶出剤＝９＝１ヘキサン／エタノール、流速＝１２ｍｌ／分）を使用しての実施例２１の生成物の分割によっても製造できる。

最初の溶出化合物は（Ｒ，）　−１−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸エチルエステル、保持時間＝２４分、［α］　２５＋５２．１°　（ジクロロメタン中、Ｃ＝２）、であり、第２の溶出化合物は題記化合物、保持時間＝２７分、［α］２５−５３．８°　（ジクロロメタン中、Ｃ＝２）、次の一般式の化合物を、実施例３３で使用したと同様な方法で対応フェノール又はアルコール（製造例１．２．２７参照）と対応フェノール又はアルコール（例えば、製造例１７．１８参照）との縮合により製造した。

実施例３８水素化ナトリウム（３，４０ｇの、鉱油中５５％分散物）のジメチルホルムアミド（５０ｍ　ｌ　）中冷（０℃）懸濁液を、３−（４−ベンジルオキシベンゾイルコインドール（製造例５参照）（２０，０ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液で処理した。生成橙色懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に迄冷却し、４−ブロモ酪酸エチル（１１，０ｍ１）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に迄冷却し、ＩＮ塩酸水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とで処理した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）、ＩＮ塩酸水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗った。酢酸エチルの蒸発で橙色ガム状物を得、これを７ラシユクロマトグラフイー（シリカ、溶出剤＝３：１のヘキサン／酢酸エチル、次いで２１のヘキサン／酢酸エチル）により精製し、適当な両分を合わせ、蒸発後に題記化合物（１６，５ｇ）、融点８３℃、を得た。

’　１ｍ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝１．２０　（ｔ、　３Ｈ）　、２゜２０　（ｑ、２１Ｔ）、２．３５　（ｔ、２８）、４．１５　（ｑ、２１１）、４．２９　（ｔ、２１１）、５．２０　（ｓ、２Ｈ）、７．１０　（６，２１１）、７．３０〜７．４７　（ｍ、８Ｈ）、７．６２（ｓ、１８）、　７．　８５　（ｄ、２Ｈ）、　８．　４０　（ｍ、ＩＨ）次の一般式の化合物を、実施例３８で使用したと同様な方法で対応インドール（製造例５〜８参照）と対応ブロモアルカン酸エチルとを出発物質として使って製造した。

以下の製造例は以上の実施例で使用された特定出発物質の製造の例示である。

４−　（３−［４−ベンジルオキシベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸エチルエステル（実施例３８参照）（１３゜４ｇ）の酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液を室温で４時間、１０％パラジウム／炭素（３ｇ）の存在下、４．１５Ｘ１０５Ｐａ（６０ｐｓｉ）で水素添加した。セルロース基材フィルターエイドで反応液を濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮して薄いピンク色の固体を得た。冷ジエチルエーテルと研和して白色粉末、（８，２４ｇ）を得た。

測定値：Ｃ，７１，７８，Ｈ，６，０２；Ｎ、３．９８；計算値（Ｃ２，Ｈ２，Ｎｏ、　）　：　Ｃ，？　１．４４　；　ＩＩ、６．０４；Ｎ。

３．９４％。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ＝１．２５　（ｔ、　３旧、２゜２２　（ｍ、２Ｈ）、２．３５　（ｍ、２Ｈ）、４．１５　（ｑ、２Ｈ）、４．３０　（ｔ、２Ｈ）、６．９５　（ｄ、２１１）、７．３２〜７．４５　（ｍ、３）１）、７．６５　（ｓ、１ｌｌ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）　、８．４７　（ｍ、１）（）　ｐＩ）ｍ０製造例２〜４次の一般式の化合物を、製造例１で使用したと同様な方法で対応ベンジルエーテル（実施例３９〜４１参照）の水素添加により製造した。

製造例５インドール（３０，０ｇ）のナトリウム乾燥ジエチルエーテル（４５０ｍｌ）中の機械的撹拌溶液を、沃化メチルマグネシウム（８５ｍ　ｌの、ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液）で滴下処理した。２０℃で１時間撹拌後に塩化４−ベンジルオキシベンゾイル（製造例１０参照）（６７，３ｇ）を加えた。２０℃で撹拌を２時間続け、次いで、混合物にＩＮ塩酸（２５０ｍｌ）を加え、反応液を一夜放置した。生成沈澱物を濾別し、熱酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）と研和して所望の化合物を薄いピンク色の固体、（４０，９ｇ）、として得た。測定値：Ｃ１８０，６７、Ｈ１５，３３；Ｎ％　４．２５　；計算値（Ｃ，２２Ｈ１７Ｎｏ２）：Ｃ，８０，７０；Ｈ，５，２３；Ｎ、４．２８％。

’Ｈ−ＮＭＲ’（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝５．２０　（ｓ、　２Ｈ）、７．　１５　（ｄ、２Ｈ）、７．　２０　（ｍ、２Ｈ）、７．　３０〜７゜５０　（ｍ、６Ｈ）、７．　８０　（ｄ、２Ｈ）、７．　９０　（ｓ、ＬＨ）、８．　２３　（ｄ、ＩＨ）、　１１．　９５　（ｓ、ｂｒ、ＬＨ）次の一般式のインドールを、製造例５で使用したと同様な方法を使用し、対応ＩＨ−インドールと対応酸クロリド（製造例９〜１１参照）とから製造した。

（ａ）４−ブロモ−２，３−ジメチルフェノール２．３−ジメチルフェノール（４０，０ｇ）の酢酸（３００ｍｌ）溶液を１０℃に迄冷却し、臭素（１６，９ｍ　ｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液で処理した。３０分撹拌後にメタ重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、蒸発して生成物をろう状固体、（６４，７ｇ）、として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）：δ＝２．１５　（ｓ、　３Ｈ）　、２゜２５　（ｓ、３Ｈ）　、４．００　（ｓ、ｂｒ、ＩＨ）　、６．６０（ｄ、ＩＨ）　、７．１５　（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。

生成物をヘキサンから晶出させて分析用試料を得た。測定値：Ｃ，４８，００；Ｈ，４，４０；計算値（Ｃ，Ｈ９ＢｒＯ）：Ｃ，４７，７８；）（１４，５１％。

（ａ）の生成物（４５，０ｇ）と臭化ベンジル（２８，３０ｇ）と炭酸カリウム（３８，６０ｇ）と沃化カリウム（３００ｍｇ）とのアセトン（５００ｍｌ）中温合物を一夜還流加熱した。反応液を冷却し、濾過し、蒸発して油状物を得、これをジエチルエーテルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗った。有機層を蒸発して油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、４・１ヘキサン／酢酸エチル）に付して所望の生成物、（５１，８６ｇ）、を得た。測定値：　Ｃ，６２，６４、Ｈ。

５．３１．計算値（Ｃ５，Ｈ，５Ｂ　ｒ　Ｏ）　：　Ｃ，６１，８５；　Ｈ。

５．１９％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝２．３０　（ｓ、　３Ｈ）　、２゜４０　（ｓ、３１（）　、５．００　（ｓ、２Ｈ）　、６．６０　（ｄ、ＩＨ）　、７．３０〜７．５０　（ｍ、６Ｈ）　ｐｐｍｅ（ｃ）４−ベンジルオキシ−２，３− ジメチル安息香酸−７８℃の（ｂ）の生成物（３３，８ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍｌ）溶液をｎ−ブチルリチウム（４８，４ｍ　ｌの、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）で処理した。−７８℃で３０分撹拌後に過剰量の微粉砕固体二酸化炭素を加え、反応液を放置して室温迄に昇温させた。Ｔ　ＨＦを真空除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配した。有機層を塩水で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで蒸発してピンク色の固体を得た。酢酸エチルから再結晶させて所望の化合物、（１８，８ｇ）、融点１６４〜１６６℃、を得た。測定値：Ｃ，７４，８７、ＩＩ、６．２１；計算値（Ｃ，６）（，６０３）：　Ｃ，７４，９８；ＩＩ、　６、２９％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：δ＝２．１０　（ｓ、　３旧、２゜４０　（ｓ、３Ｈ）、５．１０　（ｓ、２１１）、６．９５　（ｄ、ＩＨ）　、７．３０〜７．５０　（ｍ、５Ｈ）、７．６０　（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。

（ｄ）塩化４−ベンジルオキシ−２，３−ジメチルベンゾイノν（ｃ）の生成物（２，０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に墾濁し、塩化オキサリル（１，３ｍ１）とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２滴）とで処理した。−夜撹拌後に均質溶液を蒸発して白色固体を得、これをトルエンと３度共沸させて題記化合物を白色粉末（２，２４ｇ）として得た。この物質を直ちに使用した。

製造例１０塩化４−ベンジルオキシベンゾイル題記化合物を、製造例９（ｄ）に記載したと同様な方法を使用し、但し、４−ベンジルオキシ安息香酸を出発物質として使用して製造した。得られた物質は直ちに使用した。

製造例１１題記化合物を、製造例９（ｄ）に記載したと同様な方法を使用し、但し、４−　（１−［４−イソブチルフェニル］エトキシ）安息香酸［製造例２８（ｂ）参照］を出発物質として使用して製造した。得られた生成物は直ちに使用した。

４−ｎ−プロピルベンズアルデヒド（７，４ｇ）のジエチルエーテル（６０ｍｌ）溶液を０℃迄に冷却し、塩化ｎ−プロピルマグネシウムのジエチルエーテル（２７，５ｍ１）中２．０Ｍ溶液で処理した。反応液を一夜撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチングした。有機層を分離し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機層を濾過し、蒸発して無色油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、４：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、適当な両分を蒸発後に所望の生成物、（４，０６ｇ）　、ｍ／ｚ＝１９２　（Ｍ　）　、を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（’ＣＤＣ］　３）：δ＝１．００　（ｍ、　６Ｈ）　、１゜２０〜１．　４０　（ｍ、２Ｈ）、１．　７０　（ｑ、２Ｈ）、１．　７５〜１．　９０　（ｍ、３Ｈ）、２．　６０　（ｔ、２Ｈ）、４．　６０（ｍ、ＩＨ）　、７．　１０　（ｄ、２Ｈ）　、７．　３０　（ｄ、２Ｈ）１−（４−エチルフェニル）エタノール０℃の４−エチルアセトフェノン（１０，０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を水素化はう素ナトリウム（３，８３ｇ）で少しづつ処理した。２０℃で一夜撹拌後に反応液をＩＮ塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機層をＩＮ塩酸で洗い、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発して透明な油状物（９，９ｇ）を得た。

これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、適当な両分の蒸発後に所望の化合物、（８，９ｇ）　、ｍ／ｚ＝１５０　（Ｍ　）を得た。

５５　（ｄ、３Ｈ）　、２．６５　（ｑ、２１（）　、４．９０（ｑ、ＬＨ）　、７．２０　（ｄ、２Ｈ）、７．３５　（ｄ、２Ｈ）　９２ｍ０製造例１４一７８℃の４−ｎ−プロピルブロモベンゼン（１０ｇ）のＴ）ＩＦ　（１００ｍ　ｌ）溶液をｎ−ブチルリチウム（３５ｍｌの、ヘキサ２９１．６Ｍ溶液）で処理した。この温度で１５分撹拌後にパラホルムアルデヒド（１，６ｇ）を加え、更に１時間撹拌を続けた。反応混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、適当な両分を蒸発後に所望の生成物を無色油状物、（２，７ｇ）、として得た。

４−イソブチルアセトフェノン（１０，０ｇ）のメタノール（５０ｍ　ｌ　）溶液を０℃に迄冷却し、水素化はう素ナトリウム（３，２３ｇ）で少しづづ処理した。室温で一夜撹拌後に反応液をＩＮ塩酸（５０ｍｌ）でクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発して、題記化合物を透明油状物、（１０゜０２ｇ）　、ｍ／ｚ＝１７８　（Ｍ　）、として得た。測定値：Ｃ１７９，６９，Ｈ，９，９０；計算値（ＣＨ０，１／７Ｈ２１２，１８０）　：Ｃ，７９，６８；Ｈ，１０，１９％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　・δ＝０．９０　（ｄ、６Ｈ）　、１゜５０　（ｄ、３Ｈ）、１．８５　（ｍ、ＩＨ）、２．　５０　（ｄ、２Ｈ）、４．８５　（ｑ、１）（）、７．１５　（ｄ、２Ｈ）、７．３０　（ｄ、２Ｈ）　ｐｐｍ０製造例１６１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール題紀化合物を、製造例１５に記載したと同様な方法を使用し、但し、３．４−ジクロロアセトフェノンを出発物質として使用シテ製造した。ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ　）。

’ｆ（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ＝１．４５　（ｄ、　３旧、２゜２５　（ｓ、ｂｒ、１ｌｌ）、４．８５　（Ｑ、ＬＨ）　、７．２０（ｄ、ＩＨ）、７．４０　（ｄ、ＩＨ）、７．４５　（ｓ、ＩＨ）１）ｐｍａ製造例１７（ａ）　エタン酸（Ｒ，５）−４−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）エチルエステル０℃の製造例１５の生成物（５，０ｇ）のジクロロメタン（４Ｑｍｌ）溶液を乾燥ピリジン（２，５ｍ１）次いで蒸留塩化アセチル（２，２ｍ１）で処理した。

室温で一夜撹拌後に反応混合物を濾過し、濾液にシリカ（１０ｇ）を加え、混合物を蒸留乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１２：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、適当な両分を蒸発後に、所望の化合物を透明な油状物、（２，３ｇ）、として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝０．９０　（ｄ、　６Ｈ）　、１゜５５　（ｄ、３Ｈ）、１．８５　（ｍ、ＩＨ）、２．０５　（ｓ、３Ｈ）、２．４５　（ｄ、２Ｈ）、５．８５　（ｑ、ＩＨ）、７．１５　（ａ、２Ｈ）　、７．２５　（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍ。

（ｂ）（Ｒ）−１−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）エタノール（ａ）の生成物（３，０ｇ）のｐＨ７燐酸緩衝液（１００ｍ＋）中懸濁液をＳＡＭＩＩリパーゼ（商標）［フル力・ケミカルズ・リミテッド（ＦＩｏｋ＊　ＣＴｈｅｍｉｃＩＩＩＬｉｍｉｔｃｄ　）　（５０ｍ　ｇ）で処理し、混合物を２日間室温で激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、適当な両分を合わせ、蒸発した後にまず、エタン酸（Ｓ）−１−（４−［２−メチルプロピル］フェニルエチルエステル、（１，４７ｇ）、を得た。更に溶出して題記化合物を透明な油状物として得、これを晶出させて白色針状物、（１，０４ｇ）、融点３７〜３８ ℃、［α］Ｄ＋３２．３°　（メタノール中、ｃ＝２．７）、を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝０．９０　（ｄ、　６Ｈ）、１．５０　（ｄ、３）１）、１．８５　（ｍ、ＩＨ）、２．５０　（ｄ。

２Ｈ）　、４．　８５　（Ｑ、ＬＨ）　、７．　１５　（ｄ、２Ｈ）　、７．３０　（ｄ、２）（）ｐｐｍ。

製造例１８エタン酸（Ｓ）−１−（４−［２−メチルプロピル］フェニルエチルエステル［製造例１７（ｂ）参照］　（１，２ｇ）を、水酸化ナトリウムの無水エタノール（２０ｍｌ）中ＩＮ溶液で処理した。室温で一夜撹拌後に溶媒を蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、４：１へキサン／酢酸エチル）に付して題記化合物を透明油状物（０，５９ｇ）、融点３４℃、［α］、−３２．７°　（メタノール中、ｅ＝２．７）、として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝０．９０　（ｄ、　６Ｈ）、１．５０　（ｄ、３１１）、１．８５　（ｍ、ＩＨ）、２．５０　（ｄ。

２Ｈ）　、４．８５　（ｑ、１１（）　、７．１５　（ｄ、２Ｈ）、７．３０　（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍ０４−ｎ−プロピルベンズアルデヒド（２，０ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を０ｍ迄に冷却し、塩化シクロペンチルマグネシウム溶液（７，４ｍｌの、ジエチルエーテル中２゜０Ｍ溶液）で処理した。室温で一夜撹拌後に混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、蒸発して黄色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、まず４：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）に付し、適当な画分を合わせ、蒸発後に所望の生成物を透明油状物、（４００ｍｇ）　、ｍ／ｚ＝２１８　（Ｍ　）、として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝１．００　（ｔ、　３Ｈ）、１、ＯＯ〜１．６０　（ｍ、ｌ０Ｈ）　、２．２５　（ｓｅｘｔｅｔ。

ＩＨ）　、２．６０　（ｍ、２Ｈ）　、４．４０　（ｄ、２Ｈ）、７．３０　（ｄ、２Ｈ）　、７．４０　（ｄ、２１１）ｐｐｍ。

製造例２０〜２６以下の臭化アルキルを、対応アルコール（製造例１２〜１６．１９参照）をジクロロメタンに溶解し、乾燥臭化水素で飽和しながら水浴で溶液を冷却することにより製造した。混合物を短時間撹拌し、反応液を真空蒸発して所望の臭化アルキルを得、これを特性決定することなくそのまま使用した。

２０　１−ブロモ−１−（４−ｎ−プロピルフェニル）２３　臭化α−メチル− ４−（２−メチルプロピル）２５　臭化ａ−シクロペンチル−４−ｎ−プロピルベンジル２６　臭化α−（４−ｎ−プロピルフェニル）−４−ｎ−プロピルベンジル１　出発物質はＥＰ−Ａ−２９１２４５を参照されたい。

ＣＨ。

ａ）　３−、（４−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）工題記化合物を、製造例５に記載したと同様な方法を使用し、インドールと塩化４−　（１−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル）ベンゾイルとを出発物質として使用して製造した。

＋ｍ／ｚ＝３８０　（Ｍ＋１）　、測定値：（，７２，７９，Ｈ。

７、．７３　、Ｎ、３．７６　、計算値（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ　Ｏ２Ｓ　ｉ）　：　ｃ１７２．７８；Ｈ，７，７０；Ｎ、３．６９％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ＝０．００　（８，３旧、０．４０　（ｓ、３Ｈ）、０．９５　（ｓ、９Ｈ）、１．４５　（ｄ。

３Ｈ）　、４．９５　（Ｑ、ＬＨ）　、７．３０〜７．５０　（ｍ。

５Ｈ）　、７．７０　（ｍ、ＩＨ）　、７．８０　（ｄ、２Ｈ）、８．４０　（ｍ、ＩＨ）　、９．２０　（ｓ、ｂｒ、、ｌＨ）ｐｐｍ。

（ａ）の生成物（１，７０ｇ）のジメチルホルムアルデヒド（２０ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（２１５ｍｇの、鉱油中６０％分散物）で処理した。室温で１時間撹拌後に４−ブロモ酪酸エチル（０，７ｍ１）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水と飽和塩水とで順次洗った。有機層を乾燥しくＭｇ５０４）、溶媒蒸発で黄色ガム状物を得た。このガム状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、次いで、適当な画分を集め、蒸発して題記化合物を透明なガム状物（２，２０ｇ）　、ｍ／ｚ＝４９４　（Ｍ＋１）　、として得た。

’）（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ＝０．００　（ｓ、　６旧、０゜９０　（ｓ、９Ｈ）、１．　２０　（ｔ、３Ｈ）、１．　５０　（ｄ、３Ｈ）、２．２０ −２．４０　（ｍ、４Ｈ）、４．１０　（４，２Ｈ）、４．　３０　（ｔ、２１１）、５．　００　（ｑ、ＬＭ）、７．　２０〜７、　４０　（ｍ、５Ｈ）、７．６０　（ｓ、ＬＩＴ）、７．　８０　（ｄ。

２１１）　、８．３５　（ｍ、ＩＨ）　ｐＩ）ｍ０］（ｂ）の生成物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラ− ｎ−ブチルアンモニウム（４，９２ｇ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水と飽和塩水とで洗った。有機層を乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発して褐色ガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９８：２ジクロロメタン／メタノール）に付し、適当な両分を集め、蒸発後に題記化合物（０，９２ｇ）を透明なガム状物、ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋＋ ■）　、として得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）：δ＝１．２０　（ｔ、　３Ｈ）　、１゜７０　（ｄ、３Ｈ）、２．００　（ｓ、ｂｒ、ＩＨ）、２．２０〜２．４０　（ｍ、４Ｈ）、４．１０　（ｑ、２Ｈ）、４．３０　（ｔ。

２）（）　、５．００　（Ｑ、ＩＨ）、７．２０〜７．６０　（ｍ、６Ｔｌ）、７．８０　（ｄ、２Ｈ）、８．３５　（ｍ、ＩＨ）　ｐｐｍ。

製造例２８（Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル］フェニル）エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸（ａ）（Ｒ，５）−４−（１−［４−（２−メチルプロピル］フェニル］エトキシ）安息香酸エチルエステルｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル（５，１６ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（４，４０ｇ）と臭化テトラ− ｎ−ブチルアンモニウム（０，４４ｇ）と臭化（Ｒ。

Ｓ）−α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンジル（製造例２３参照）（７，７ｇ）とで処理した。生成スラリーを室温で一夜撹拌し、濾過した。濾液を蒸発して題記化合物（１３，５ｇ）を得、これを特性決定することなくそのまま使（ａ）の生成物（１３，５ｇ）を９５％エタノール水（１０１３ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍ　ｌ　）で処理し、６０〜７０℃で９０分加熱した。溶媒を蒸発し、水（３０ｍｌ）を加えた。混合物を２Ｎ塩酸水（５０ｍｌ）で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗い、乾燥した（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。酢酸エチル溶媒を除去して題記化合物を白色固体として得た。ｎ−ヘキサンと研和して細かい白色粉末（６，７ｇ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）：δ＝０．９５　（ｄ、　６Ｈ）、１．７０　（ｄ、３１１）、１．８８　（ｍ、１＋１）、２．５１　（ｄ。

２１１）　、５．４０　（ｑ、１１１）　、６．９５　（ｄ、２ｔｉ）、７、　１７　（ｄ、２Ｈ）、７．　３０　（ｄ、２Ｈ）、８．　００　（ｄ。

（ｂ）部の生成物（１０ｇ）を９５％エタノール水（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）とに溶解し、（＋）−エフェドリンヘミ水和物（５，８４ｇ）で処理した。混合物を、完全溶解達成迄還流加熱した。反応物を室温に一夜放置した。生成沈澱物を濾別し、乾燥して題記化合物（５，２０ｇ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝０．９０　（ｄ、　６旧、１．１０　（ｄ、３Ｈ）、１．７０　（ｄ、３Ｈ）、１．８５　（ｍ。

ＩＨ）、２．４５　（ｓ、３Ｈ）、３．１５　（ｍ、ＩＨ）、５゜４５　（ｍ、２Ｈ）、６．８８　（ｄ、２Ｈ）、７．１０　（ｄ。

２Ｈ）、７．３０　（ｍ、７Ｈ）、７．９０　（ｍ、Ｈ）　ｐｌ）ｍ０生成物のキラールＨＰＬＣ分析により、９５；５比の（Ｓ）：（Ｒ）エナンチオマーを含むことが示された。

（ｄ）’　（Ｓ）−４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）安息香酸（Ｃ）の生成物（４，６３ｇ）をＩＮ塩酸水で処理し、生成スラリーを９０分撹拌した。生成沈澱物を濾別し、ＩＮＮ塩酸水−て水で洗った。生成物を５０°で真空乾燥し、所望の化合物を無色固体、（２，９４ｇ）、融点１２８〜１３１℃ 、［α］ル”５１．５°　（メタノール中、Ｃ＝１）、として得た。

測定値：Ｃ，７６，７６、Ｈ，７，３０，Ｎ、０．００；計算値（Ｃ，９）Ｔ２．．０３）：　Ｃ，７６，４８；　Ｈ，７，４３，Ｎ。

０、ＯＯ９６゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：δ＝０．９５　（ｄ、　６旧、１゜７０　（ｄ、３Ｈ）、１．８８　（ｍ、１）１）、２．５１　（ｄ、２Ｈ）、５．４０　（ｑ、ｌ１１）、６．９５　（ｄ、２Ｈ）、７．１７　（ｄ、２１り、７．３０　（ｄ、２Ｈ）、８．００　（ｄ、２Ｈ）フェニル］エトキシ）ベンゾイル（ｄ）の生成物（２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０，６０ｍ１）次いで塩化オキサリル（０゜６４ｍ１）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、１滴のジメチルホルムアミ下を加え、混合物を一夜撹拌した。

溶媒を蒸発除去し、乾燥トルエン（４０ｍｌ）を加えた。生成沈澱物を濾別し、題記化合物を含む濾液を１０ｍ１容量に迄蒸発し、特性決定することなく次工程でそのまま使用した。

インドール（７１５ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、沃化メチルマグネシウム（２，０ｍｌの、ジエチルエーテル９３Ｍ溶液）で処理した。生成黄色溶液を１０分撹拌し、塩化（Ｓ）−４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル［（ｅ）の生成物］のトルエン（１０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（，５０ｍ　１．）を激しく撹拌しながら加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ、４０ｍ１，１５ｍ１）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、蒸発して′褐色ガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、まず３：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、適当な両分の蒸発の後に題記化合物をベージュ色固体（１，０５ｇ）、融点１５０〜１５２℃、として得た。測定値：Ｃ，８１，６９，Ｈ２Ｓ、８３゜Ｎ、３．５８．計算値（Ｃ２７Ｈ２７Ｎｏ２）　：　Ｃ，８１，５８；Ｈ，６，８５；Ｎ、３．５２％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）・δ＝１．００　（ｄ、　６Ｈ）　、１゜７５　（ｄ、３Ｈ）　、１．９５　（ｍ、ＩＨ）　、２．５５　（ｄ、２Ｈ）、５．４５　（ｑ、ＩＨ）、７．０５　（ｄ、２Ｈ）、７．２５　（ｄ、２Ｈ）、７．３９〜７．５４　（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｍ、ＩＨ）、７．８５　（ｄ、２Ｈ）、８．４５　（ｍ、Ｌ）Ｉ）、９．１０　（ｓ、ｂ　ｒ−、Ｉ　Ｈ）　ｐｐｍ。

（ｇ）　（Ｓ）　−４−（３−［４−（１〜［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸エチルエステル（ｆ）の生成物（５００ｍｇ）の２−ブタノン（５ｍ　ｌ）溶液を無水炭酸カリウム（６９５ｍｇ）と４−ブロモ酪酸エチル（０，２３ｍ１）とで処理した。混合物を一夜還流加熱し、冷却し、濾過し、濾液を蒸発して黄色ガム状物を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、適当な両分を合わせ、蒸発した後に題記化合物（４５１ｍｇ）を得た。

この生成物は実施例３３の化合物と同一の質量分光学、ＨｌＰ、Ｌ、Ｃ，、’　Ｈ−ＮＭＲの特性を有していた。

（ｈ）（Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイルコインドール−１−イル）ブタン酸（ｇ）の生成物（１０８ｍｇ）の９５％エタノール水（２ｍｌ）溶液を６滴の２Ｎ水酸化ナトリウム水で処理した。混合物を９０分撹拌し、次いで水（３ｍｌ）を加え、次いで、混合物がｐＨ１になる迄２Ｎ塩酸水を加えた。混合物をジクロロメタン（３Ｘ　１０　ｍ　ｌ　）で抽出し、有機層を合わせ、蒸発して題記化合物を無色泡状物（６２ｍｇ）として得た。

この生成物は実施例９の化合物と同一の質量分光学、旋光性、’Ｈ−ＮＭＲの特性を有していた。

薬理学的活性雄ラットから得た腹部前立腺組織を使用し、本明細書の３４〜３６頁に略・述した方法により、式（１）の化合物から選択したもののステａイド５α−レダクターゼ阻止活性をインビトａで試験した。結果を表１に示す。

表１実権例１の化合物をマウスに１０００ｍｇ／ｋｇ迄の用量で経口投与したが、この研究継続中は、動物は正常の外観と行動を示した。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＹはＣ１−Ｃ６アルキルにより任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１− Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ハロ及びＣＦ３から選択され、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個は式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、残りの２個とＲ５及びＲ６とは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ１０はＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ１１又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１１は生物不安定エステル形成基であり、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はアリールであり、Ｒ８，Ｒ７，Ｒ８及びＲ１４の定義で使用される「アリール」はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ハロ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２ −Ｃ８アルカナミド、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル又はフェニルにより任意に置換されたフェニルを意味する）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
２．ＹがＣ１−Ｃ６アルキルにより任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲがＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１．Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ハロ及びＣＦ３から選択され、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、残りの２個とＲ５及びＲ６とが各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ１０がＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ１１又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１１が生物不安定エステル形成基であり、Ｒ１２及びＲ１３が各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はアリールであり、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ１４の定義で使用される「アリール」がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２ −Ｃ６アルカナミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル又はフェニルにより任意に置換されたフェニルを意味し、但し、ｉ）Ｒ７が１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）エトキシであるとき、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、式（Ｉ）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１０はＣＯＯＨ以外のものであり、ｉｉ）Ｒ７が１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロポキシ又は２，２−ジメチル−１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロポキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、式（Ｉ）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１０はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ２Ｈ５以外のものであり、ｉｉｉ）Ｒ６が１−（３−（２−メチルプロピル）フェニル）エトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であり、式（Ｉ）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１０はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ２Ｈ５以外のものであり、ｉｖ）Ｒ７が１−（４− （２−メチルプロピル）フェニル）エトキシであり、Ｒ５及びＲ６が両方ともメチルであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、式（Ｉ）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１０はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ２Ｈ５以外のものであり、ｖ）Ｒ７がビス（４−（２−メチルプロピル）フェニル）メトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、Ｒ１０はＣＯＯＨ以外のものであり、ｖｉ）Ｒ６がビス（４−（２−メチルプロピル）フェニル）メトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、Ｒ１０はＣＯＯＨ以外のものであり、ｖｉｉ）Ｒ６が４−（２−メチルプロピル）フェノキシメチル又は３−（２−メチルプロピル）フェノキシメチルであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５．Ｒ７，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、Ｒ１０はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ２Ｈ５以外のものである請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ１０がＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ１１である請求項１又は２に記載の化合物。
４．Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
５．Ｒ１０がＣＯＯＨである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
６．ＹがＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲがＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が各々Ｈであり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、残りの２個とＲ５及びＲ９とが各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルであり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８の定義に使用される「アリール」がＣ１−Ｃ６アルキル及びハロから各々独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されたフェニルを意味する請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
７．Ｙがメチレン、プロピレン、ブチレン又はペンチレンであり、ＲがＨ又はメチルであり、Ｒ７が式：▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４がＨ、メチル、ｎ−プロピル、シクロペンチル又は４−（ｎ−プロピル）フェニルであり、「アリール」がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル及びクロロから各々独立して選択される１又は２個の置換基により任意に置換されたフェニルを意味する請求項６に記載の化合物。
８．Ｙがプロピレンであり、ＲがＨであり、Ｒ７が式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９が各々Ｈであり、Ｒ１４がメチルであり、「アリール」がフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−イソブチルフェニル又は３，４−ジクロロフェニルを意味する請求項７に記載の化合物。
９．「アリール」が４−イソブチルフェニルを意味する請求項８に記載の化合物。
１０．Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：▲数式、化学式、表等があります ▼ の基であり、残りの２個とＹ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５．Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３及び「アリール」とが請求項１又は２に定義した通りである請求項１又は２に記載の化合物。
１１．（Ｒ，Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸、（Ｓ）−４− （３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸、（Ｒ，Ｓ）−４−（２−メチル−３− ［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸もしくは（Ｓ）−４−（２−メチル−３−［４ −（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸、又は医薬的に許容可能なその塩。
１２．請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能な希釈剤又はキャリヤーとからなる医薬組成物。
１３．医薬用としての、請求項１から１１のいずれか−項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩又は請求項１２に記載のその組成物。
１４．ステロイド５α−還元酵素を阻害するための医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩又は請求項１２に記載のその組成物の使用。
１５．尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症および壮年性脱毛症の治療的又は予防的処理用医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれか−項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩又は請求項１２に記載のその組成物の使用。
１６．ヒト前立腺癌の治療的又は予防的処理用医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれか−項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩又は請求項１２に記載のその組成物の使用。
１７．有効量の請求項１から１１のいずれか−項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩又は請求項１２に記載のその組成物でヒトを治療することからなる、ステロイド５α還元酵素を阻害するためのヒトの治療方法。
１８．有効量の請求項１から１１のいずれか−項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩又は請求項１２に記載のその組成物でヒトを治療することからなる、尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、前立腺肥大症および壮年性脱毛症又はヒト前立腺癌を治癒又は予防するためのヒトの治療方法。
１９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の化合物：式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）の化合物もしくはその塩基性塩；式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）の化合物；式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）の化合物式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）の化合物もしくはその塩基性塩；式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）の化合物もしくはその塩基性塩；式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩ）の化合物もしくはその塩基性塩；又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩＩ）の化合物［上記式中、Ｙ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，及びＲ１０は請求項１又は２に定義した通りであり、Ｒ２４はＨ又はＯＨであり、Ｒ２５，Ｒ２６及びＲ２７のうちの１個はＯＨであり、Ｒ２５，Ｒ２６及びＲ２７の残りの２個はＲ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個について請求項１又は２に定義した通りであり、Ｒ２８，Ｒ２９及びＲ３０のうちの１個ば式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１４は請求項１又は２に定義した通りであり、Ｚ８は離脱基である）の基であり、Ｒ２８，Ｒ２９及びＲ３０の残りの２個はＲ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個について請求項１又は２に定義した通りであり、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３のうちの１個は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１４は請求項１又は２に定義した通りである）の基であり、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３の残りの２個はＲ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個について請求項１又は２に定義した通りである］。
２０．Ｚ８がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシである請求項１９に記載の式（ＸＸＩ）の化合物又はその塩基性塩。
２１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＹはＣ１−Ｃ６アルキルにより任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１− Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ハロ及びＣＦ３から選択され、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個は式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、残りの２個とＲ５及びＲ６とは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ１０はＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ１１又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１１は生物不安定エステル形成基であり、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はアリールであり、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ１４の定義で使用される「アリール」はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２ −Ｃ６アルカナミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル又はフェニルにより任意に置換されたフェニルを意味する）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の製造方法であって、（ａ）式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＨであり、Ｙ，Ｒ及びＲ１〜Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を製造するには、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１５は式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＨであり、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を提供するように開裂可能なエステル形成基である）のエステルを開裂させ、（ｂ）式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＨであり、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を製造するには、式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｙ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ９，Ｒ１２及びＲ１３が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を酸又は塩基水解し、（ｃ）式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＨであり、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を製造するには、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ８は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）の化合物を酸又は塩基水解し、（ｄ）式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＲ１１であり、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ９及びＲ１１が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を製造するには、式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＨであり、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を、式Ｒ１１ＯＨ（式中、Ｒ１１は式（Ｉ）について先に定義した通りである）のアルコールでエステル化し、（ｅ）式（Ｉ）中、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ１０が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を製造するには、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）の化合物の塩基性塩を式Ｚ３ −Ｙ−ＣＯＯＲ１１もしくはＺ３−Ｙ−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３の化合物又は式Ｚ３ −Ｙ−ＣＯＯＨの化合物の塩基性塩（式中、Ｙ，Ｒ１１，Ｒ１２及びＲ１３は式（Ｉ）について先に定義した通りであり、Ｚ３は離脱基である）でアルキル化し、（ｆ）式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＨであり、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を製造するには、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）（式中、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）の化合物を酸化し、（ｇ）式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＨであり、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を製造するには、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）の化合物又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）の化合物もしくはその塩基性塩（式中、Ｒ２４はＨ又はＯＨであり、Ｙ、Ｒ及びＲ１〜Ｒ９は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）を酸化し、（ｈ）式（Ｉ）中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：▲数式、化学式、表等があります▼ であり、残りの２個とＹ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１４及び「アリール」とが式（Ｉ）について先に定義した通りである化合物を製造するには、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ２５，Ｒ２６及びＲ２７のうちの１個はＯＨであり、Ｒ２５，Ｒ２６及びＲ２７の残りの２個は式（Ｉ）の化合物のＲ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個について先に定義した通りであり、Ｙ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９及びＲ１０は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）の化合物又はその塩基性塩を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸ）（式中、Ｒ１４及び「アリール」は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、Ｚ７は離脱基である）の化合物と反応させ、（ｉ）式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＲ１１又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個とＹ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４及び「アリール」とが式（Ｉ）について先に定義した通りである化合物を製造するには、式（ＸＶＩＩＩ）中、Ｒ１０がＣＯＯＲ１１又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｙ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９，Ｒ１１，Ｒ１２及びＲ１３が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、Ｒ２５，Ｒ２６及びＲ２７が請求項２１（ｈ）に定義した通りである化合物を、脱水剤の存在下で、式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）（式中、Ｒ１４及び「アリール」は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）と反応させ、（ｊ）式（Ｉ）中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個とＹ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１４及び「アリール」とが式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物を製造するには、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩ）（式中、Ｒ２８，Ｒ２９及びＲ３０は式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ２８，Ｒ２９及びＲ３０の残りの２個は式（Ｉ）の化合物のＲ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個について先に定義した通りであり、Ｙ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１４は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、Ｚ８は離脱基である）の化合物又はその塩基性塩を、式：アリール−ＯＨ　（ＸＸＩＩ）（式中、「アリール」は式（Ｉ）について先に定義した通りである）と反応させ、（ｋ）式（Ｉ）中、Ｒ１０がＣＯＯＲ１１又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個とＹ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４及び「アリール」とが式（Ｉ）について先に定義した通りである化合物を製造するには、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３のうちの１個は式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、残りの２個は式（Ｉ）の化合物のＲ６，Ｒ７及びＲ８の残りの２個について先に定義した通りであり、Ｒ１０はＣＯＯＲ１１又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｙ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３及びＲ１４は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）の化合物と、式（ＸＸＩＩ）中、「アリール」が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである化合物とを脱水剤の存在下で反応させ、前記工程（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの後に場合により式（Ｉ）の生成物をその医薬的に許容可能な塩に変換する方法。
２２．ＹがＣ１−Ｃ８アルキルにより任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲがＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１，Ｒ２．Ｒ３及びＲ４が各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１− Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ハロ及びＣＦ３から選択され、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、残りの２個とＲ５及びＲ６とが各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ１０がＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ１１又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１１が生物不安定エステル形成基であり、Ｒ１２及びＲ１３が各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はアリールであり、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ１４の定義で使用される「アリール」がＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２ −Ｃ６アルカナミド、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル又はフェニルにより任意に置換されたフェニルを意味し、但し、ｉ）Ｒ７が１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）エトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、式（Ｉ）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１０はＣＯＯＨ以外のものであり、ｉｉ）Ｒ７が１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロポキシ又は２，２−ジメチル−１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロポキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、式（Ｉ）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１０はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ２Ｈ５以外のものであり、ｉｉｊ）Ｒ６が１−（３−（２−メチルプロピル）フェニル）エトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）９−であるとき、式（Ｉ）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１０はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ２Ｈ５以外のものであり、ｉｖ）Ｒ７が１−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）エトキシであり、Ｒ５及びＲ６が両方ともメチルであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２．Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、式（Ｉ）の化合物がラセミ形である場合にはＲ１０はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ２Ｈ５以外のものであり、ｖ）Ｒ７がビス（４−（２−メチルプロピル）フェニル）メトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、Ｒ１０はＣＯＯＨ以外のものであり、ｖｉ）Ｒ６がビス（４−（２−メチルプロピル）フェニル）メトキシであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、Ｒ１０はＣＯＯＨ以外のものであり、ｖｉｉ）Ｒ６が４−（２−メチルプロピル）フェノキシメチル又は３−（２−メチルプロピル）フェノキシメチルであり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９がいずれもＨであり且つＹが−（ＣＨ２）３−であるとき、Ｒ１０はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ２Ｈ５以外のものである請求項２１に記載の方法。
２３．式（ＩＩ）の化合物の酸又は塩基水解により開裂を行う請求項２１（ａ）又は２２に記載の方法。
２４．Ｒ１５がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項２１（ａ）、２２又は２３に記載の方法。
２５．水性条件下で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用して塩基水解により開裂を行う請求項２３又は２４に記載の方法。
２６．式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩基性塩がナトリウム又はカリウム塩である請求項２１（ｅ）又は２２に記載の方法。
２７．Ｚ３がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシである請求項２１（ｅ）、２２又は２６に記載の方法。
２８．Ｚ３がブロモである請求項２７に記載の方法。
２９．式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の塩基性塩を使用する請求項２１（ｈ）又は２２に記載の方法。
３０．塩基性塩がナトリウム又はカリウム塩である請求項２９に記載の方法。
３１．Ｚ７がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシである請求項２１（ｈ）、２２、２９又は３０に記載の方法。
３２．Ｚ７がブロモである請求項３１に記載の方法。
３３．使用される脱水剤がジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせである請求項２１（ｉ）、２１（ｋ）又は２２に記載の方法。
３４．Ｚ８がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシである請求項２１（ｊ）又は２２に記載の方法。
３５．Ｒ１０がＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ１１である請求項２１から３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項３５に記載の方法。
３７．Ｒ１０がＣＯＯＨである請求項２１から３２又は３４のいずれか一項に記載の方法。
３８．ＹがＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲがＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が各々Ｈであり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります ▼の基であり、残りの２個とＲ５及びＲ９とが各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されたフェニルであり、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８の定義で使用される「アリール」がＣ１−Ｃ６アルキル及びハロから各々独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されたフェニルを意味する請求項２１から３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．Ｙがメチレン、プロピレン、ブチレン又はペンチレンであり、ＲがＨ又はメチルであり、Ｒ７が式：▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９が各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１４がＨ、メチル、ｎ−プロピル、シクロペンチル又は４−（ｎ−プロピル）フェニルであり、「アリール」がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル及びクロロから各々独立して選択される１又は２個の置換基により任意に置換されたフェニルを意味する請求項３８に記載の方法。
４０．Ｙがプロピレンであり、ＲがＨであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が各々Ｈであり、Ｒ７が式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９が各々Ｈであり、Ｒ１４がメチルであり、「アリール」がフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−イソブチルフェニル又は３，４−ジクロロフェニルを意味する請求項２１から３３又は３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
４１．「アリール」が４−イソブチルフェニルを意味する請求項２１から４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．Ｒ６，Ｒ７及びＲ８のうちの１個が式：▲数式、化学式、表等があります ▼ の蕃であり、残りの２個とＹ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３及び「アリール」とが請求項２１又は２２に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される請求項２１又は２２に記載の方法。
４３．（Ｒ，Ｓ）−４−（３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸、（Ｓ）−４− （３−［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸、（Ｒ，Ｓ）−４−（２−メチル−３− ［４−（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸もしくは（Ｓ）−４−（２−メチル−３−［４ −（１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）ベンゾイル］インドール−１−イル）ブタン酸又は医薬的に許容可能なその塩を製造するために部分的に使用される請求項２１又は２２に記載の方法。
４４．請求項２１から４３のいずれか一項に記載の方法により製造された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な希釈剤又はキャリヤーとを組み合わせてなる医薬組成物の製造方法。