PT100717A - Derivados de indol que apresentam actividade de inibicao da 5-reductase do esteroide - Google Patents

Description

Este invento relaciona-se com derivados do indole que têm actividade inibidora da 5a-reductase do esteroide.

Mais particularmente este invento relaciona-se com índoles, a sua preparação e a sua utilização como inibidores da tetstosterona-5a-reductase. A classe androgénia das hormonas esteroidais, que incluem a testosterona, é responsável pela diferença nas caracte-rísticas físicas de machos e· fêmeas. De todos os orgãos que produzem androgénios, os testículos produzem essas hormonas nas maiores quantid-ades. Uma produção exagerada destas hormonas no organismo dá origem a muitas manifestações físicas indesejáveis e a estados patológicos, por exemplo acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo no sexo femenino, hipertrofia prostática benigna e calvície de modelo masculino. 0 principal androgénio segregado pelos testículos é a testosterona que é o principal androgénio presente no plasma do indivíduo do sexo masculino. Os principais mediadores da actividade androgénica em certos orgãos tais como a próstata e a glandula sebácea são os androgénios reduzidos em 5α. A testosterona é assim a pro-hormona de 5a-dihidrotestosterona que é formada localmente nos orgãos atrás referidos pela acção da testosterona-5a-reductase. A presença de níveis elevados de dihidrotestosterona em muitos estados patológicos levou assim a focar a atenção sobre a síntese de inibidores da testosterona--5a-reductase.

Os inibidores da testosterona-5a-reductase podem também ser úteis no tratamento dos adenocarcinomas da próstata no ser humano. -4- i

EP-A-0458207 apresenta certos derivados do indole que têm actividade inibidora da testosterona-5a-reductase. 0 presente invento proporciona compostos da fórmula

R10 (I) e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que Y é C^-Cg alquileno substituído facultativamente por C^-Cg alquilo; R é H, OH, halo, C^-C^ alquilo ou C^-C^ alcoxi; 12 3 4 R , R , R e R são cada um deles mdependentemente seleccionados de entre H, c1“c4 alquilo, C^-C^ alcoxi, OH, halo e CF · 6 7 8 um de entre R , R e R é um grupo da fórmula R14 R14 -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo,

. 5 9 ‘ ν e os restantes em conjunto com R e R são cada um deles independentemente seleccionados de entre H, C1~C4 alquilo, c1"c4 alcoxi, halo e halo(C1“C4 alquilo); 10 11 12 13 R é COOH, COOR OU CONR R ; R11 é um grupo formador de éster biolábil; 12 13 R e R são cada um deles mdependentemente seleccionados de entre H e c^-c4 alquilo; 14 R e H, C1-Cg alquilo, C3~Cη cicloalquilo ou anlo; 6 7 8 14 e "arilo", usado nas definições de R , R , Re R , significa fenilo substituído facultativamente por C -Cg alquilo, C^-Cg alcoxi, C^-Cg alquenilo, OH, halo, CF3, halo(C1-Cg alquilo), nitro, amino, C2“06 alcanamido, ^2~ce alcan°il0 ou fenilo.

Num aspecto adicional do presente invento, Y á C -Cg alquileno facultativamente substituído por C^-Cg alquilo; R é H, OH, halo, alquilo ou C^-C^ alcoxi; 12 3 4 R , R , R e R são cada um deles independentemente seleccionados a partir de H, c1-c4 alquilo, C1~C4 alcoxi, OH halo e CF3; 6 7 8 um de R , R e R é um grupo de fórmula:- R14 R14 -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo, τ

5 9 ' κ : , os restantes, em conjunto com R e R , são cada um independente-mente seleccionados a partir de H, C^-C^ alquilo, alcoxi, halo e halo(C1-C4)alquilo; 10 11 12 13 R é COOH, COOR OU CONR R ; 11 R é um grupo formador de éster biolabil; 12 13 · . R e R são cada um deles mdependentemente seleccionados de entre H e C^-C^ alquilo; 14 . ... R é H, C.-Cr alquilo, C_-C„ cicloalquilo ou anlo; 15 J / 6 V S 14 e "arilo", usado nas definições de R , R , R e R , significa fenilo substituído facultativamente por C1-C6 alquilo, C^-Cg alcoxi, c2“C6 alquenilo, OH, halo, CF3, halo(C1~C6 alquilo) , nitro, amino, C -C,. alcanamido, C--C. alcanoilo ou fenilo: 2» o 2 b com as condições • 7 ...12 i) quando R é 1-(4-(2-metilpropil)fenil)etoxi, R, R , R , R3, R4, R5, R6, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH ) -, R10 não ê COOH quando o composto de fórmula (I) está na forma racémica; . . 7 . . . li) quando R é 1-(4-(2-metilpropil)fenil)propoxi ou . . . . . 1 2 2,2-dimetil-l-(4-(2-metilpropil) fenil)propoxi, R, R , R , R3, R4, R5, R6, R8 e R9 são todos H e Y é -CH2)3, R10 não é COOH ou COOC2H5 quando o composto de fórmula (I) está na forma racémica; 6 12 iii) quando R é 1-(3-(2-metilpropil)fenil)etoxi, R, R , R , R3, R4, R^, R^, R8 e R9 são toodos H e Y é que R^° -7- *

>' λ’ . não é COOH ou COOC^H^ quando o composto-da fórmula (I) está na forma racémica; iV) quando R é l-(4-(2-metilpropil) fenil) etoxi, R e R° 1 2 3 4 8 9 são ambos metilo, R, R , R , R , R , R eR são todos H e Y é -(CH2)3“, R10 não é COOH ou COOC2H5 quando o composto de fórmula (I) está na forma racémica; 7 . . . 1 v) quando R é bis(4-(2-metilpropil)fenil)etoxi, R, R , 2 2 4 R fi R Q 10 R , R , R , R , R°, R° e Ry são todos H e Y é -(CH^-, R não é COOH; 6 1 vi) quando R é bis(4-(2-metilpropil)fenil)metoxi, R, R , 7 2 4 c; 7 o q 10

R , R , R , R , R , R° e R são todos H e Y é -(CH^-, R não é COOH; e g vii) quando R é (4-(2-metilpropil)fenoximetil ou 3-(2- -metilpropil)fenoximetil, R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 e R9 10 sao todos H e Y é -(CH^-, R não é COOH ou COOC^.

Grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo e alcoxi contendo três ou mais átomos de carbono e grupos alcanamido e alcanoilo contendo quatro ou mais átomos de carbono podem ter cadeia linear ou ramificada. A expressão "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. A expressão "grupo formador de éster biolábil" é bem compreendida em química medicinal significando um grupo que forma um éster que pode ser rapidamente clivado in vivo a fim de libertar o ácido correspondente da fórmula (I) em que R10 é COOH. Um certo número desses grupos éster são bem conhecidos, por -8-

» V

exemplo na área da penicilina ou no caso .do;s agentes antihiper-tensivos inibidores do enzima conversor da angiotensina (ACE). 10

Esteres da formula (I) em que R é -C0. (C.-C,. alquilo) são oer se inibidores da 5a-reductase do esteroide mas, em geral, quando R10 é COOR11 esses compostos são úteis como pro-drogas para proporcionar compostos da fórmula (I) em que R10 é COOH in vivo a seguir a administração oral. Esses ésteres são também úteis como intermediários para a preparação de compostos da 10 formula (I) em que R e COOH.. A conveniência de qualquer grupo formador de éster particular para esta finalidade pode ser avaliada por estudos convencionais in vitro ou in vivo da hidrólise do enzima.

Exemplos de grupos formadores de éster biolábeis apropriados são alquilo (por exemplo C -C alquilo), alcanoil-oxialquilo (incluindo seus derivados substituídos com alquilo, cicloalquilo ou arilo), arilcarboniloxialquilo (incluindo seus derivados substituídos com arilo), arilo, arilalquilo, indanilo e haloalquilo; em que grupos alcanoilo têm de 2 a 8 átomos de carbono e grupos alquilo têm de 1 a 8 átomos de carbono, podendo todos eles ter cadeia linear ou ramificada, e arilo significa fenilo ou naftilo, podendo ambos ser substituídos facultativamente por C1~C4 alquilo, C1~C4 alcoxi ou halo.

Para além de C -C^ alquilo, exemplos específicos de outros grupos formadores de éster biolábeis são benzilo, 1-(2,2--dietilbutiriloxi)etilo, 2-etilpropioniloximetilo, l-(2-etil- propioniloxi)etilo, 1-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo, a-benzoil- oxibenzilo, 1-(benzoiloxi)etilo, 2-metil-l-propioniloxi-l-pro-pilo, 2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo, 1-(2,4,6-trimetilbenzoil-oxi)etilo, pivaloiloximetilo, fenetilo, fenpropilo, -9- * -ι /:

2,2,2-trifluoroetilo, 1- ou 2-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-t-bu-tilfenilo e 5-indanilo.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) são os seus sais de adição de ácido e os seus sais básicos.

Sais de adição de ácido apropriados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos e exemplos são os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, bissulfa-to, fosfato, fosfato de hidrogénio, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metanossulfona-to, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.

Sais de base apropriados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos e exemplos são os sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e dietanolamina.

Para uma revisão sobre sais apropriados ver Berge et al, J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).

Nas definições atrás referidas relacionadas com o presente invento:

De preferência Y é C-C.. alquileno. i. Ό

Com maior preferência Y é metileno, propileno, butil-eno ou pentileno.

Com a maior preferência Y é propileno.

De preferência R é H ou C -C4 alquilo.

Com maior preferência R é H ou metilo.

Com maior preferência R é H. *

1 2 3 4 ' * *

De preferência R , R , R e R são cada um deles H. 6 7 8

De preferência um de entre R , R e R é um grupo de fórmula:-

R 14

R 14 -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo, 5 9 e os restantes, em conjunto com R e R são cada um deles mde-pendentemente seleccionados a partir de H e C^-C^ alquilo. 7

Com maior preferência R é um grupo de formula:- ,14

R 14 -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo, e R5, RS, R8 e R9 são cada um deles independentemente seleccionados a partir de H e C^-C^ al(3uil°<

Com a maior preferência R é um grupo de fórmula:- R14 -OCH-Arilo e R5, R6, R8 e R9 são cada um deles H.

De preferência R^9 é COOH ou COOR^^. Com a maior preferência R10 é COOH. 11

De preferência R é C -C alquilo. 1 11

Com a maior preferência R é etilo. ,14

De preferência R é H, c1“c4 alquilo, C4-Cg alquilo ou fenilo substituído por alguilo ciclo- -11-

. . 14

Com maior preferência R e H, 1 metilo, n-propilo, ciclopentilo ou 4-(n-propil)fenilo. . _ . 14

Com a maior preferencia R e metilo.

De preferência "arilo" significa fenilo substituído facultativamente por de 1 a 3 substituintes, com maior preferência significa fenilo substituído facultativamente por 1 ou 2 substituintes e com a maior preferência significa fenilo substituído por um substituinte.

Num aspecto preferido do presente invento "arilo" significa fenilo substituído facultativamente por CΛ-Ζ, alquilo, 1 b ou halo, com maior preferência significa fenilo substituído por metilo, etilo, n-propilo, isobutilo ou cloro, ainda com maior preferência "arilo" significa fenilo, 4-metilfenilo, 4-etil-fenilo, 4-(n-propil)fenilo, 4-isobutilfenilo, ou 3,4-dicloro-fenilo, e com a maior preferência significa 4-isobutilfenilo.

Um composto da fórmula (I) pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e/ou um ou mais grupos alquenilo e podem assim existir em duas ou mais formas estereoisoméricas. 0 presente invento inclui ambos os estereoisómeros individuais dos compostos da fórmula (I) juntamente com suas misturas. A separação de diastereoisómeros ou isómeros cis e trans pode ser conseguida por técnicas convencionais, por exemplo por cristalização fraccionada, cromatografia ou H.P.L.C. de uma mistura estereo-isomérica de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou derivado apropriado. Um enantiómero individual de um composto da fórmula (I) pode também ser preparado a partir de um intermediário õpticamente puro correspondente, tal como por H.P.L.C. de um racemato usando um suporte quiral ou por cristalização -12-

fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados por reacção de um racemato com um ácido ou base ôpticamente activo apropriado.

Um grupo preferido de fórmula (I) é onde um de R , R e g R é um grupo de fórmula;- (Cf C6 alkyi)^ „h 0 (s) Aryl 1 2 3 4 5 9 e os restantes, em conjunto com Y, R,R,R, R,R,R, R, 10 11 12 13 , · « R. , R , R , R e "arilo" são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) .

Execuções particularmente preferidas dos compostos da fórmula (I) são ácido (R,S)—4—(3—[4—(1—[4—(2-metilpropil)fenil]etoxi)ben- zoil]indol-l-il)butanoico; ácido (S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi)-ben- zoil]indol-l-il)butanoico; ácido (R,S)-4-(3-[4-(2-metil-3-[4-(l-[4-(2-metilpropil)fe-nil]etoxi)benzoil]indol-l-il)butanoico e ácido (S)-4-(2-metil-3-[4-(l-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi)--benzoil]indol-l-il)butanoico; -13- -13-

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula (I) proporcionados pelo invento podem ser preparados pelos métodos que se seguem:- 10 l 1) Os compostos da fórmula (I) em que R e COOH e Y, R e R a R sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por clivagem de um éster da fórmula:-

15 em que R e um grupo formador de ester apropriado e Y, R e 19 . . . R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I).

Uma plétora de grupos formadores de éster apropriados que podem ser clivados a fim de proporcionar o ácido carboxílico correspondente é conhecida pelos especialistas, ver, por exemplo, T.W. Greene and P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthe-sis", Wiley-Interscience (2nd edition, 1991). -14-

15

Quando R e um grupo formador de ' éster que pode ser removido por hidrólise, por exemplo c^-cg alquilo ou um grupo formador de éster biolábil alternativo tal como foi previamente definido (isto é um composto da fórmula (I) em que R10 é COOR11), a hidrólise pode ser realizada em condições acídicas ou básicas, por exemplo usando uma solução aquosa ou então um ácido mineral apropriado ou uma base inorgânica apropriada. De preferência a hidrólise é realizada em condições básicas.

Num processo típico um éster da fórmula (II) é tratado com uma solução aquosa de uma base apropriada, por exemplo - hidróxido de sódio ou potássio, e na presença de um co-solvente orgânico apropriado, por exemplo tetrahidrofurano ou um C^-C^ alcanol tal como metanol. A hidrólise é tipicamente realizada a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo e de preferência é realizada à temperatura ambiente. 0 produto é obtido sob a forma de um sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. 15

Quando R e um grupo formador de ester que pode ser removido por redução, por exemplo benzilo, a redução pode ser realizada por hidrogenação catalítica usando, por exemplo, paládio sobre carvão, como o catalisador. 10 1 2) Os compostos da formula (I) em que R é COOH e Y, R e R a 9 . . , R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um 10 12 13 1 composto da fórmula (I) em que R é CONR R e Y, R, R a 9 X 2 X 3 R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I). A hidrólise pode ser realizada em condições acídicas e básicas, por exemplo usando uma solução aquosa ou de um ácido -15-

mineral apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou sulfúrico, ou de uma base inorgânica apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando são usadas condições de hidrólise básicas o produto é obtido sob a forma de um sal de base o qual pode ser convertido em ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. 10 - 1 3) Os compostos da formula (I) em que R e COOH e Y, R e R a g R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um composto da fórmula:-

R8 R7

19- em que Y, R e R a R sao tal como foram previamente defini- 16 dos para um composto da fórmula (I) e R é H ou C^-C^ alquilo. A hidrólise pode ser realizada em condições acídicas ou básicas, por exemplo usando uma solução aquosa de ou um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou acético, ou uma base inorgânica apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando são usadas condições de hidrólise básicas o produto é obtido sob a forma de um sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. - 10 1 4) Os compostos da formula (I) em que R e COOH e Y, R e R a 9 R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um composto da fórmula

R8 R7

CN

1 o . , . em que Y, R e R a R sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I). A hidrólise pode ser realizada em condições acídicas ou básicas, por exemplo usando uma solução aquosa ou de um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou sulfúrico, ou de uma base inorgânica apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando são utilizadas condições básicas perõxido de hidrogénio pode estar presente facultativamente e também o produto é obtido sob a forma de um sal de base que pode ser -17- -17-

convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. 5) Os compostos da fórmula (I) em que R^° é COOH e Y, R e a 9 , » R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise acidica de um composto da fórmula

19 . . em que Y, R e R a R são tal como foram previamente defini- 17 18 dos para um composto da fórmula (I) e R e R tomados em conjunto representam etileno, sendo o referido grupo etileno substituído facultativamente por fenilo ou C.-C. alquilo (de 17 ^ 18 preferência metilo). De preferência R e R tomados em conjunto representam -CH2C(CH3)2~. A hidrólise pode ser realizada usando uma solução aquosa de um ácido apropriado tal como ácido clorídrico a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. ^ * -18-

10 1 6) Os compostos da formula (I) em que R é CONH e Y, R e R a 9 , . . ^ R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise parcial de 1 9 um composto da formula (IV) em que Y, R e R a R são tal como foram previamente definidas para um composto da fórmula (I). A hidrólise pode ser realizada usando ácido sulfúrico concentrado a de 0°C até à temperatura ambiente.

1 Π 1 1 f» V P PI 7) Os compostos da fórmula (I) em que R é COOR ' ' a 9 11 R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por esterifi- „ 10 -

cação de um composto da formula (I) em que R e COOH e Y, R 19 . e R a R são tal como foram previamente definidos para um 11 composto da fórmula (I) com um álcool da formula R OH em 11 que R é tal como foi previamente definido para este método. A reacção pode ser realizada em condições de esterifi-cação clássicas tais como aquelas em que se utiliza um excesso do álcool e com catalisação ácida, por exemplo por ácido sulfúrico ou ácido p-toluenossulfónico, a desde a temperatura ambiente até â temperatura de refluxo. A água gerada durante a reacção pode ser removida por destilação azeotrópica ou por utilização de um agente de desidratação ou de um crivo molecular. A esterificação também pode ser realizada fazendo reagir o ácido com o álcool na presença de um agente de desidratação, por exemplo diciclohexilcarbodiimida ou dietilazodicar-boxilato/trifenilfosfina (ver 0. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1).

Alternativamente a esterificação pode ser realizada formamdo primeiro um éster activado ou derivado imidazolida do ácido carboxílico, seguindo-se reacção do éster activado ou -19-

11 imidazolida m situ com o álcool da fórmula R OH. Um éster activado pode ser formado por reacção do ácido carboxílico com 1-hidroxibenzotriazole na presença de um agente de desidratação apropriado, por exemplo l-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, e num solvente apropriado, por exemplo dicloro-metano, à temperatura ambiente. Uma imidazolida pode ser formada por reacção do ácido carboxílico com 1,1-carbonildiimidazol num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, à temperatura ambiente. 8) Os compostos da fórmula (I) em que R10 é COOR11 em que Y, R, 1 9 11 . . R a R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula

em que Y, R e R1 a R5 são tal como foram previamente defini- 1 dos para um composto da fórmula (I) e Z e um grupo separável apropriado, por exemplo cloro ou bromo, com um álcool da 11 11 ... fórmula R OH em que R é tal como foi previamente definido para este método. -20-

A reacção pode ser realizada na presença de um aceitador de ácido, por exemplo piridina, e num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, a de 0°C até à temperatura ambiente. 9) Os compostos da fórmula (I) em que R^"® é COOR^·*" em que Y, R, 1 9 11 R a R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um sal de base de um composto da fórmula (I) em que R10 é 19 . . . COOH e Y, R e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) (isto é um sal de base . 11 2 11 carboxilato) com um composto da formula R Z em que R é tal como foi previamente definido para um composto da 2 fórmula (I) e Z e um grupo separavel apropriado, por exemplo halo, de preferência bromo ou iodo, ou p-toluenos-sulfoniloxi. Sais de base preferidos dos compostos da fórmula (I) para utilização neste método são os sais de sódio e de potássio. A reacção pode ser realizada num solvente' apropriado, por exemplo dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. 10 .. 12 13 10) Os compostos da fórmula (I) em que R e CONR R e Y, R, 1 9 12 13 R a R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula (I) em que R10 é COOH e Y, 19 . R e R a R são tal como foram previamente definidos para um . 12 13

composto da fórmula (I), com uma amina da fórmula R R NH 12 13 , em que R e R são tal como foram previamente definidos para este método, na presença de um agente de desidratação, por exemplo diciclohexilcarbodiimida. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico apropriado, por exemplo diclorometano, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. \

V

Alternativamente a reacção pode' ser realizada formamdo primeiro um éster activado ou derivado imidazolida do ácido carboxílico, seguindo-se reacção do éster activado ou imidazolida . . . 12 13 m situ com a amma da fórmula R R NH. Processos apropriados para a formação de um éster activado ou imidazolida são descritos no método (7). 10 12 13 11) Os compostos da fórmula (I) em que R e CONR R e Y, R, 1 9 12 13 R a R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por 19

reacçao de um composto da formula (VI) em que Y, R, R a R 1 . . e Z são tal como foram previamente definidos para um 12 13

composto da fórmula (VI), com uma amina da formula R R NH 12 13 . . em que R e R são tal como foram previamente definidos para este método. A reacção pode ser realizada na presença de um aceitador de ácido, por exemplo piridina, e num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, a de 0°C até à temperatura ambiente. 10 12 13 12) Os compostos da fórmula (I) em que R é CONR R e Y, R, 1 9 12 13 . . . R a R , R e R sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por 15 reacção de um composto da fórmula (II) em que R e um grupo formador de éster apropriado, por exemplo c1-c6 alquilo ou um grupo formador de éster biolábil alternativo tal como foi previamente definido (isto é, um composto da fórmula (I) em

1 Λ 11 1 Q que R é COOR ), ou p-nitrofenilo, e Y, R e R a R são tal como foram previamente definidos para uma composto da 12 13 12 fórmula (I) , com uma amma da fórmula R R NH em que R e 13 R são tal como foram préviamente definidos para este método. A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, por exemplo um C1-C4 alcanol, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. A reacção é -22-

usualmente realizada usando um excesso: da amina e num recipiente de reacção selado. 10 12 13 13) Os compostos da formula (I) em que R é COOH ou CONR R , 1 9 12 13 e Y, R, Ra R,R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por hidrólise acídica de um composto da fórmula:-

....(VII) 19_ em que Y e R e R a R sao tal como foram previamente definidos para este método, R e R são ou cada um C^-C^ alquilo ou quando tomados em conjunto representam C2~C3 alquileno, sendo o referido grupo alquileno substituído 21 22 facultativamente por C -C alquilo, e R é OH, OR em que 22 14 R e um grupo formador de éster apropriado que pode ser removido por hidrólise, por exemplo C -Cg alquilo ou um grupo formador de éster biolãbil alternativo tal como foi . . . 12 13 12 13 previamente definido, ou NR R em que R e R são tal como foram previamente definidos para este método. A hidrólise pode ser realizada usando um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfónico, na presença de água. -23-

Um composto da fórmula (VII) pode ser'preparado primeiro formando o cetal correspondente de um composto da fórmula 1 9 (VIII) em que R e R a R são tal como foram previamente definidos para este método por reacção com o álcool correspondente em condições acidicas, por exemplo ver T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience (1981), seguindo-se alquilação em N do cetal por um processo semelhante ao descrito no método (14) para alquilação de compostos da fórmula (VIII). 14) Todos os compostos da fórmula (I) em que Y, R e R1 a R10 são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por alquilação de um sal de base (isto é a forma desprotonada em N) de um composto da fórmula:-

19_ . . . em que R e R a R sao tal como foram previamente definidas para um composto da fórmula (I) , com um composto da fórmula Z3-Y-COOR11, Z3-Y-CONR12R13 ou um sal de base de um composto 3 11 da fórmula Z -Y-COOH, como seja apropriado, em que Y, R , 12 13 . R e R são tal como foram previamente definidos para um 3 composto da fórmula (I), Z é um grupo separável, por -24-

\ exemplo halo, de preferência cloro, bromo oii iodo, metanos- sulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi. Os sais de base 3 preferidos dos compostos da fórmula Z -Y-COOH sao os sais de metal alcalino e de metal terroso alcalino, por exemplo sais de sódio e potássio. Os sais de base preferidos dos compostos da fórmula (VIII) são os sais de metal alcalino, por exemplo os sais de sódio e potássio. A reacção pode ser realizada por desprotonação inicial do composto da fórmula (VIII) com uma base apropriada, por exemplo hidreto de sódio, seguindo-se reacção do anião resultante 3 11 3 12 13 com o composto da fórmula Z -Y-COOR , Z -Y-CONR R ou um sal 3 de base do composto da formula Z -Y-COOH, como seja requerido. A reacção pode ser efectuada num solvente apropriado, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, a de 0°C até à temperatura de refluxo e de preferência a mais ou menos a temperatura ambiente. A reacção pode também ser realizada usando carbonato de potássio como a base e em 2-butanona como o solvente a mais ou menos a temperatura de refluxo do solvente.

Alternativamente a reacção pode ser realizada em condições de transferência de fase onde uma base apropriada é hidróxido de sódio ou de potássio.

Quando um composto da fórmula (I) em que R10 é COOH é requerido o produto é obtido como o sal de base que pode ser convertido no ácido carboxilico por acidificação no processo de produção. 1 10 15) Todos os compostos da formula (I) em que Y, R e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (WI), podem ser preparados por acilação de um indole da fórmula:-

ou, quando R é OH, um seu sal de base, ou um sal de base de um indole da fórmula

1 4 em que Y, R e R a R são tal como foram previamente defini- 23 11 dos para um composto da fórmula (I) e R é ou OR ou é 12 13 11 12 13 NR R em que R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), com um composto da fórmula:- -26-

4 este método e Z é um grupo separável, por exemplo halo, de preferência cloro, e na presença de um ácido de Lewis onde R não é OH e facultativamente na presença de um ácido de Lewis onde R é OH. ácidos de Lewis apropriados incluem cloreto de alumínio e cloreto de dietilalumínio. A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, por exemplo tolueno, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.

Os sais de base preferidos dos indoles da fórmula (X) são sais de metal alcalino e de metal terroso alcalino, por exemplo sais de sódio e potássio. 10

Quando um composto da fórmula (I) em que R é COOH é requerido o produto é obtido como o sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. -27-

Quando um composto da fórmula (I)' em que R é OH é requerido os compostos das fórmulas (IX) e (X) devem ser apresentados sob a forma de um sal enolato. Consequentemente um indole da fórmula (IX) onde R é OH ou um sal de base de um indole da fórmula (X) onde R é OH deve ser em primeiro lugar tratado com um equivalente de uma base apropriada, por exemplo hidróxido de cálcio, a fim de formar um sal enolato o qual pode então ser acilado com um composto da fórmula (XI), facultativamente na presença de um ácido de Lewis. A incorporação de um passo de acidificação no processo de produção proporciona o composto da fórmula (I) em que R é OH. 16) Os compostos da fórmula (I) em que R10 é COOH e Y, R e R1 a g R são tal como foi previamente definido para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por clivagem oxidativa de um composto da fórmula:-

R

R'

R8R7 -CH=CH(C -C alquilo), -CH=C(C -C 2. I 4 9 χ 4 e Y, Re R a R são tal como foram

am que Z"' é -CH=CH

Re R* a R' são previamente definidos para este método. -28-

A reacçao pode ser realizada por ozonolise ou por tratamento com solução aquosa de permanganato de potássio. 17) Os compostos da fórmula (I) em que X é 0, R10 é ou COOH e Y, 1 9 R, R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por oxidação de um composto da fórmula:-

R8 R7 ....(XIII) 1 9 . em que Y, R, R a R sao tal como foram previamente definidos para um composto de fórmula (I). Um agente de oxidação adequado a esta finalidade é o trioxido de crómio em piridina. 10 1 18) Os compostos da formula (I) em que R e COOH e Y, R e R 9 até R são tal como foram definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por oxidação de um composto da fórmula:- -29- ou

R1 ....(XIV)

-R8 'R7 C02H ....(XV) ou um seu sal de base, foram ) . Um

em que R24 é H ou OH e Y, R e R1 até R9 são tal como previamente definidos para um composto de fórmula (I -30-

\ agente de oxidaçao adequado para esta finalidade é o complexo piridina-trioxido de crómio. A oxidação pode alternativamente ser realizada num - 24 composto de formula (XV) em que R é H utilizando 2,3-dicloro--5,6-diciano-l,4-benzoquinone (DDQ) como agente de oxidação. A oxidação pode alternativamente ser realizada num - 24 composto de formula (XV) em que R é OH utilizando dioxido de manganésdo como agente de oxidação sob condições da reacção da oxidação de Swern.

Os materiais de partida de fórmula (XIV) ou (XV) em que 24 R é H podem ser preparados por reacção do correspondente derivado haleto lH-indole-l-magnésio com o correspondente haleto benzilo de fórmula:-

R7 R3 R® ....(XVI) 5 9 . . . em que R a R são como previamente definidos para este método e Z é halo, de preferência cloro ou bromo, seguido de alquilação indole em N por um processo semelhante ao descrito no método (14) .

Um material de partida de fórmula (XIV) ou (XV) em que 24 R é OH pode ser preparado pela reacção do correspondente derivado haleto lH-indole-l-magnésio com um benzaldeído correspondente de fórmula:-

....(XVII) 5 9 , em que R a R são tal como previamente definidos para este . método. 6 7 8 19) Os compostos da fórmula (I) em que um de R , R e R é um grupo da fórmula:- R14

I -OCH-Arilo e os restantes, em conjunto com Y, R, R1 a R5, R9, R10, R14 e "arilo" são tal como foram previamente definidos para um composto de fórmula (I), podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula:-

....(XVIII) ou um seu sal de base, em que um de R25, R26 e R27 é OH e os restantes de R25, R26 e R27 são como previamente definidos neste método para os restantes de R6, R7 e R8, e Y, R, R1 a R5, R9 e R10 são como previamente definidos para este método, com um composto da fórmula:-

R14 7 I Z -CH-Anlo 14 . . . em que R e "anlo" são como previamente definidos para este métodp e é um grupo dissociável adequado, por exemplo halo, de preferência cloro, bromo ou iodo, metanossulfoniloxi ou p-tolue-nossulfoniloxi.

Os sais de base preferidos dos compostos de fórmula (XVIII) são os sais de sódio e potássio. A reacção pode ser realizada de preferência utilizando um sal de base de um composto de fórmula (XVIII) (isto é um fenóxido) o qual pode ser gerado in situ do correspondente fenol -33-

da fórmula (XVIII) utilizando uma base adequada, por exemplo hidroxido de sódio ou potássio ou hidreto de sódio, e um solvente adequado, por exemplo etanol ou Ν,Ν-dimetilformaraida, a desde 0°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode também ser realizada utilizando carbonato de potássio como base e em 2-butanona ou acetona como solvente a cerca da temperatura de refluxo do solvente. 10 11 12 13

20) Os compostos da formula (I) em que R e COOR ou CONR R e Y, R, R1 a R1 2 3 4 5, R11, R12, R13, R14 e "arilo" são tal como foram definidos para o método (19) podem ser preparados por 10 - reacçao de um composto da formula (XVIII) em que R e. COOR11 ou CONR12R13, como apropriado, em que R11, R12, R13 e 15 9 . . . Y, R, R a R e R são tal como foram previamente definidos 25 27 , para este método e R a R são tal como foi previamente definidos para um composto da fórmula (XVIII) no método (19), com um composto de fórmula:- R14

I HO-CH-Arilo (XX) 14 , . em que R e "arilo" são como antenormente definidos para este método, na presença de um agente desidratante, por exemplo dietilazodicarboxilato/trifenilfosfina. A reacção pode ser realizada num solvente adequado, por exemplo tetrahidrofurano, e desde a temperatura ambiente à temperatura de refluxo. 1 7 8 2 21) Os compostos da fórmula (I) em que um de R , R e R é um 3 grupo de fórmula:- 4 R14 5 -CHO-Arilo 4 -34-

. 1 5 9 10 14 e os restantes, em conjunto com Y, R, R a R , R , R e R e "arilo" são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula:-

R30 R29 · · · (XXI) ou um seu sal de base, 28 29 30 em que R , R e R é um grupo de fórmula:-R14 -CH-Z8 e os restantes são como previamente definidos neste método para os restantes R6, R7 e R8,Y, R, R1 a R5, R9, R10 e R14 são tal

Q como foram previamente definidos para este método e Z é como , 7 definido para Z no método (19), com um sal de base de um composto de fórmula:- -35-

Arilo-OH em que "arilo" é como previamente definido para este método.

Um sal de base de um composto de fórmula (XXII) (isto é um fenóxido) pode ser gerado in situ a partir do correspondente fenol de fórmula (XXII) utilizando uma base adequada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio ou hidreto de sódio, e num solvente adequado, por exemplo etanol ou N,N-dimetilformamida, a desde 0°C até -à temperatura ambiente, A reacção também pode ser realizada fazendo reagir um fenol de fórmula (XXII) com um composto de fórmula (XXI) na presença de carbonato de potássio e num solvente adequado, por exemplo 2-butanona, a até, e de preferência à, temperatura de refluxo do solvente. 10 11 12 13 22) Os compostos da fórmula (I) em que R é C00R ou CONR R 1 9 11 12 13 14 e Y, R, R a R , R , R , R , R e "arilo" são tal como foram definidos para o método (21) podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula:-

-36-

-CH-OH e os restantes são tal como foram previamente definidos neste método para os reatantes de R6, R7 e R8, e Y, R, R1 a R5, R9, R10 14 . . . e R são como previamente definidos para este método, com um composto da fórmula (XXII) em que "arilo" é como previamente definido para este método, na presença de um agente desidratante adequado, por exemplo dietilazodiacarboxilato/trifenilfosfina. A reacção pode ser realizada num solvente adequado, por exemplo tetrahidrofurano,a desde a temperatura ambiente à temperatura de refluxo.

Todas as reacções e preparações atrás referidas dos novos materiais de partida usados nos métodos anteriores são convencionais e os reagentes apropriados e as condições de reacção para a sua realização ou preparação assim como processos para isolamento dos produtos desejados são bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica tendo com referência bibliografia anterior e os Exemplos e Preparações aqui descritos.

Um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) pode ser rapidamente preparado misturando entre sí soluções de um composto da fórmula (I) e o ácido ou base desejado, como seja apropriado. 0 sal pode precipitar a partir da solução e ser recolhido por filtração ou é recuperado por evaporação do solvente.

Os compostos da fórmula (I) são inibidores da 5a-re-ductase do esteroide sendo assim úteis no tratamento curativo ou profilático de doenças ou condições tais como acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo no sexo feminino, hipertrofia prostática benigna e calvície de modelo masculino.

i V -37-

Certos compostos da fórmula (I) são também úteis no tratamento dos adenocarcinomas da próstata humana.

Os compostos da fórmula (I) podem ser testados in vitro quanto à actividade inibidora da 5a-reductase do esteroide usando tecido prostático de ratos ou de seres humanos.

Os compostos da fórmula (I) podem ser testados quanto à potência na inibição da 5a-reductase do esteroide do rato usando tecido da próstata ventral de ratos machos. Ao determinar a potência inibidora contra a 5a-reductase prostática do rato foi utilizado o processo que se segue

As próstatas do rato foram picadas em pequenas porções. 0 tecido foi homegeneizado em Tampão A (fosfato de sódio 20mM, pH 6,5, tampão contendo sucrose 0,32M e ditiotreitol lmM) com um Polytron Brinkman (Kinematica, Luzern, GmBH), sendo então homogeneizado com um homogeneizador (teflon-para-vidro) Potter Elvehjem dirigido por um motor (1.000 rpm). As particulas de próstata foram obtidas por centrifugação a 105.00G durante 60 minutos. A pílula foi lavada em 4 volumes de Tampão A e recentrifugada a 105.000G. A pílula resultante foi dispersa em Tampão A (1 ml por g de tecido prostático originalmente usado) com um homogeneizador Potter Elvehjem dirigido por um motor tal como foi atrás descrito. A suspensão em partículas foi armazenada sob a forma de amostras de l ml a -70°C.

Os componentes que se seguem, dissolvidos em Tampão B (40 mM de tampão fosfato de sódio, pH 6,5), foram adicionados a 3

um tubo de teste: 500 μΐ de [ H]-testosterona (ΙμΟι, 1 nmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.), 100μ1 de NADPH 0,5mM, um composto da fórmula (I) dissolvido em 5μ1 de dimetil sulfóxido, e Tampão B para dar origem a um volume de reacção final de 1 ml. A mistura foi aquecida ate 37°C e a reacção foi iniciada pela adição de uma porção aliquota de suspensão de próstata em particulas. A mistura da reacção foi incubada a 37°C durante 30 minutos sendo então arrefecida bruscamente pela adição com mistura vigorosa de 2 ml de acetato de etilo contendo 20μg tanto de testosterona como de 5a-dihidrotestosterona como veículos. As camadas aquosas e orgânicas foram separadas por centrifugação a 2.000G durante 10 minutos. A camada orgânica foi transferida para um segundo tubo de teste e evaporada até à secura sob azoto. 0 resíduo foi dissolvido em 50-80μ1 de etanol absoluto e localizado numa placa de gel de sílica 60 F254 para cromatografia de placa delgada (E. Merck, Darmstadt, Germany) e desenvolvido em clorofórmio:acetona (185:15). O conteúdo radioquímico nas bandas do substrato (testosterona) e o produto (5a-dihidrotestosterona) foram determinados com um RITA Radio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U.K.). A percentagem de produto marcado com rádio recuperado convertido em Sa-dihidrotestosterona foi calculada e usada a fim de determinar a actividade enzimática. Todas as incubações foram conduzidas de modo a não mais de 15% do substrato (testosterona) serem convertidos no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações inibidoras foram adaptados por computador a uma curva sigmoidal dose-resposta e concentrações de composto dando origem a 50% de inibição da actividade da 5a-reductase (CI5Q) foram calculadas usando um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, P.J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235. E97 (1978) ) .

Os compostos da fórmula (I) podem ser testados quanto à potência para inibirem a 5a-reductase do esteroide humana usando Ν' tecido de próstatas humanas hiperplásticas.1 Para determinar a potência inibidora contra a 5a-reductase prostática humana foi utilizado o processo que se segue

Tecido de próstata humana congelada foi pulverizado em azoto liquido usando um almofariz e pilão de aço. O tecido em pó foi homogeneizado em 4 volumes de Tampão A (fosfato de sódio a 20 mM, pH 6,5, contendo sucrose 0,32M, ditiotreitol lmM e NADPH 50 μΜ) com um Ultra-Turrax (Janke and Kunkel GmBH & Co., Staufen i i.BR., Germany). O homogenato foi centrifugado a 500G durante 5 minutos, a fim de remover grandes partículas de tecido, e o produto flutuante foi então centrifugado a 100.000G durante 1 hora. A pílula resultante foi dispersa era tampão A (1 ml por g de tecido da próstata originalmente usado) com o homogeneizador Ultra-Turrax. Esta preparação em partículas foi então filtrada através de 2 camadas de gase e o filtrado foi armazenado sob a forma de amostras de 1 ml a -70°C.

Os componentes que se seguem, dissolvidos em Tampão B (tampão citrato fosfato 20 mM, pH 5,2), foram adicionados a um 3 tubo de teste: 500 μΐ de [ H]-testosterona (ΙμΟι, lnmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.), 100μ1 de sistema de regeneração NADPH (5mM NADPH, glucose 6-fosfato 50mM, 5 unida-des/ml glucose 6-fosfato desidrogenase), um composto da fórmula (I) dissolvido em 5μ1 de dimetil sulfóxido, e Tampão B para dar origem a um volume de reacção final de 1 ml. A mistura foi aquecida até 37°C e a reacção iniciou-se pela adição de uma porção alíquota de suspensão em partículas da próstata. A mistura da reacção foi incubada a 37°c durante 30 minutos sendo então arrefecida bruscamente pela adição com mistura vigorosa de 2 ml de acetato de etilo contendo 20μg tanto de testosterona como de 5a-dihidrotestosterona como veículos. As camadas aquosa e orgânica foram separadas por centrifugação a 2.000G durante 10 minutos. -40-

A camada orgânica foi transferida para um segundo tubo de teste e evaporada até à secura sob azoto. 0 resíduo foi dissolvido em 50-80μ1 de etanol absoluto e revelado numa placa de cromatografia de placa delgada 60 F254 de gel de sílica (E. Merck, Darmstadt, Germany) sendo desenvolvido em clorofórmio:acetona (185:15). O conteúdo radioquímico nas bandas do substrato (tes-tosterona) e o produto (5a-dihidrotestosterona) foi determinado com um RITA Radio TLC Analyseri(Raytest Instruments Ltd., Sheffi-eld, U.K.). A percentagem de produto marcado com radio recuperado convertido na 5a-dihidrotestosterona foi calculada e usada para determinar a actividade enzimãtica. Todas-as incubações foram conduzidas de modo a que não mais do que 15% do substrato (tes-tosterona) fosse convertido no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações inibidoras foi adaptado por computador a uma resposta sigmoidal dose-resposta e concentrações do composto dando 50% de inibição da actividade da 5a-reductase (CI5Q) foram calculadas usando um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, P.J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978) ) .

Os compostos da fórmula (I) podem ser testados quanto à potência em relação à inibição da actividade da 5a-reductase do esteroide nos adenocarcinomas da próstata humana usando linhagens celulares DU145 e HPC36M. Para determinar a potência inibidora contra a 5a-reductase foi utilizado o processo que se segue:-

As linhagens celulares de adenocarcinoma da próstata humana cresceram em meio Dulbecco's Modified Eagles (DMEM) contendo 5% de soro. As células foram recuperadas a partir do -41-

meio por centrifugação, lavadas em soro sem DMEM e suspensas a g 5-10 x 10 células/ml em meio livre de soro.

Os componentes que se seguem foram adicionados a um 3 tubo de teste: 10 μΐ de [ H]-testosterona (ΙμΟί, 20 pmol) dissolvidos em etanol (Du Pont, NEN Research Products, Stevenage,U.K.) e 5μ1 de uma solução em etanol de um composto da fórmula (I). 0 etanol foi evaporado sob azoto e a testosterona e o composto foram redissolvidos em 0,25 ml de soro livre de meio contendo 0,25μιηο1 de NADPH. A mistura foi aquecida ãté 37°C e a reacção foi iniciada pela adição de 0,25 ml de suspensão celular (1,2-2,5 x 10 células). A mistura da reacção foi incubada a 37°C durante 2 horas sendo então arrefecida bruscamente pela adição com mistura vigorosa de 1,5 ml de acetato de etilo contendo 2C^g tanto de testosterona como de 5a-dihidrotestosterona como veículos. As camadas aquosa e orgânica foram separadas por centrifugação a 2.000G durante 10 minutos. A camada orgânica, contendo testosterona e os seus metabolitos, foi transferida para um segundo tubo de teste e evaporada até à secura sob azoto. 0 resíduo foi dissolvido em 50-80μ1 de etanol absoluto, localizado em placa para cromatografia de placa delgada de gel de sílica 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Germany) e desenvolvido em dicloro-metano:acetona (185:15). O conteúdo radioquímico nas bandas do substrato (testosterona) e o produto (5a-dihidrotestosterona) foi determinado com um RITA Radio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffi-eld, U.K.). A percentagem de produto marcado com rádio convertido em 5a-dihidrotestosterona foi calculada e usada para determinar a actividade enzimática. Todas as incubações foram conduzidas de modo a que não mais do que 15% de substrato (testosterona) fosse convertido no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações foram adaptados a uma curva sigmoidal dose-resposta e concentrações de composto dando origem a 50% de inibição da actividade da 5a-reductase (CI50) foram calculadas usando um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, P.J. and Rodbard D., American Journal of Physiology, 235. E97 (1978)).

Para utilização humana, os compostos da fórmula (I) podem ser adminsitrados isoladamente mas serão geralmente administrados em mistura com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica. Por exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em capsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires, soluções ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração. Podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, são melhor utilizados sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substancias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.

Para administração oral e parentérica a pacientes humanos o nível de dosagem diária dos compostos da fórmula (I) variará entre 0,01 e 20 mg/kg (em doses únicas ou divididas) e de preferência variará entre 0,1 e 10 mg/kg excepto para o tratamento de adenocarcinomas da próstata humana onde podem ser usadas doses até 20 mg/kg. Assim compostos ou cápsulas dos compostos irão conter de 1 mg a 0,5 g de composto activo para administração única ou duas ou mais vezes por dia, como seja apropriado. O médico em qualquer caso determinará a dose real que será mais apropriada para um determinado paciente e que variará com a -43-

idade, peso e resposta desse paciente. As dosagens atrás referidas são exemplificativas do caso médio; podem, evidentemente, existir casos individuais onde sejam necessárias doses mais elevadas ou mais baixas doses essas que se situam no âmbito deste invento.

Alternativamente, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados sob a forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados tópicamente sob a forma de uma loção, creme, unguento ou pó para espalhar. Por exemplo, podem ser incorporados num creme consistindo numa emulsão aquosa de polietileno glicois ou de parafina líquida; ou podem ser incorporados, a uma concentração variando entre 1 e 10%, num unguento consistindo numa base de cera branca ou de parafina mole branca juntamente com estabilizadores ou conservantes como seja requerido.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser administrados juntamente com um α-antagonista (por exemplo prazosina ou doxazosina), um antiandrogénio (por exemplo flutamidaj ou um inibidor aromatase (por exemplo atamestano), particularmente para o tratamento curativo ou profilático da hipertrofia prostática benigna.

Assim o invento proporciona ainda:- i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável; ii) um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento ; -44-

(iii) a utilização de um composto da fórmula (X·)., ou de uma sua composição ou sal sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para a inibição da 5a-reductase de um esteroide; (iv) a utilização de um composto da fórmula (I), ou de uma sua composição ou sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático do acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo no sexo feminino, hipertrofia prostática benigna, calvi-cie de modelo masculino ou de adenocarcinoma da próstata humana: (v) um método de tratamento do ser humano para inibir a 5a-re-ductase do esteroide que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com uma sua composição ou sal farmacêuticamente aceitável; (vi) um método de trtamento de um ser humano para curar ou prevenir o acne vulgaris, a alopecia, a seborreia, o hirsutismo no sexo feminino, a hipertrofia prostática benigna, a calvície de modelo masculino ou um adenocarcinoma da próstata humana que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com uma sua composição ou sal farmaceuticamente aceitável; e (vii) novos intermediários das fórmulas (XIII), (XIV), (VX) ou seus sais de base, (XXI) e seus sais de base, (XXI) e seus sais de base e (XXIII).

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I):-

Exemplo 1 Ácido fR.S)-4-r3-f4-(l-r4-( 2-metilpropil)fenilletoxi)ben2oil1-indol-l-il)butanoico

Uma solução de éster etílico de ácido (R,S)-4-(3-[4-(l--[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]indol-l-il)butanoico (3,8 g) (ver Exemplo 21) em tetrahidrofurano (THF) (35 ml) e metanol (35 ml) foi tratada com solução de hidróxido de sódio 2N (35 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas a mistura foi cuidadosamente concentrada in vacuo até um volume de cerca de 50 ml sendo então arrefecida num banho de gelo e acidificada com solução de ácido clorídrico 2N. A fase ácida foi extraída com acetato de etilo (100 ml), o extracto orgânico foi seco (sulfato

de sódio) e concentrado in vacuo a fim de proporcionar o composto do título sob a forma de uma espuma branca, (3,27 g) . p.f. 57°C.

Encontrado: C, 77,00; H, 6,88; C31H33NC>4 requere: C, 76,93; H, 6,88; N, 2,99% 1H-RMN (CDC13: 5= 0,95 (d,6H), 1,70 (d,3H), 1,90 (m,lH), 2,25 (m,2H), 2,40 (t,2H), 2,49 (d,2H), 4,30 (t,2H), 5,50 (q,lH), 6,95 (d,2H), 7,15 (d,2H), 7,27-7,45_ (m,5H), 7,59 (s,lH), 7,79 (d,2H), 8,45 (m,’lH) ppm. EXEMPLOS 2 a 20

Os compostos que se seguem da fórmula geral:-

O

co2h ou seus sais de base, foram preparados por hidrólise dos correspondentes ésteres etílicos (ver Exemplos 22 a 38, e 42 e 43) por métodos semelhantes aos utilizados no Exemplo 1.

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Exemolo 21 Éster etílico de ácido (R,S)-4-f3-r4-fl-r4-f2-metilpropil)fenill- etoxi) benzoillindol-l-iD butanoico 0

co2ch2ch3

1) NaH,DMF

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Uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 716 mg) em dimetilformamida (DMF) seca (15 ml) a 0°C e sob uma atmosfera de azoto foi tratada gota a gota com uma solução de éster etílico de ácido 4-(3-[4-hidroxibenzoil]indol-l-il)butanoico (ver Preparação 1) (5,24 g) em dimetilformamida (30 ml). Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente uma solução de brometo de a-metil-4-(2-metilpropil)benzilo (ver preparação 23) (3,95 g) em dimetilformamida (5 ml) foi adicionada à mistura a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante a noite â -58-

temperatura ambiente. A reacção foi dividida entre solução de ácido clorídrico IN (100 ml) e acetato de etilo (200 ml) . A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com solução de hidróxido de sódio IN (100 ml), solução salina aquosa saturada (100 ml) e em· seguida água (100 ml). A camada orgânica foi seca (MgSC>4) e concentrado in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. A cromatografia de coluna (sílica, 4,1 hexano/acetato de etilo) proporcionou, após evaporação das fracções apropriadas, o composto do título, (3,8 g). encontrado: C, 77,47; H, 7,29; N, 2,74; C33H37N04 Requere: C, 77,63; H, 7,48; N, 2,73%. 1H (CDC1 ): 5= 0,91 (d,6H), 1,35 (t,3H), 1,70 (d,3H), 1,90 (m,lH), 2,20 (rn,2H), 2,31 (m,2H), 2,49 (d,2H), 4,13 (q,2H), 4,25 (t,2H), 4,50 (q,1H), 6,95 (d,2H), 7,15 (d,2H), 7,27-7,45 (m,5H), 7,55 (s,lH), 7,88 (d,2H), 8,45 (m, 1H) ppm. EXEMPLOS 22 a 32

Os compostos que se seguem da fórmula geral:-

O

R R

Y C02CH2CH3 Λ foram preparados por alquilação dos correspondentes derivados do fenol (ver Preparação 1,3 e 4) com os correspondentes brometos de alquilo (ver, por exemplo, Preparações 20 a 26) por métodos semelhantes aos usados no Exemplo 21.

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I EXEMPLO 33 Éster etílico de ácido (S*) -4-(3-r4-(l-r4-í2-metilpropiH fenill-etoxi)benzoillindol-l-il)butanoico (racemato)

Ph3P, DEAD, THF 'f

Uma solução de éster etílico de ácido 4-(3-[4-hidroxi-benzoil]indol-l-il]butanoico (ver Preparação 1) (500 mg), (R)-l-~(4-[2-metilpropil]fenil)etanol (ver Preparaçãol7) (256 mg) e trifenilfosfina (410 mg) em THF (20 ml) foi tratada com dietil-azodicarboxilato (DEAD) (0,27 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A evaporação da mistura de reacção em gel de sílica (5g) seguida de cromatografia flash -67-

(sílica, hexano/acetato de etilo 3:1) para ‘dar origem, após evaporação das fracções apropriadas, ao composto do título sob a forma de uma goma amarela clara (413 mg), m/z = 511 (M ;. H.P.L.C. (coluna DPM Ciclobond eluindo com 1:1 1% de acetato de trietilamónio, pH4,l/CH3CN a 0,7 ml/min.) rt=86,09 min. (100%). 1,70 (d,3H), 1,85 4,10 (q,2H), 4,25 7,25-7,40 (m,5H), ^H-RMN (CDC13): δ = 0,95 (d,6H), 1,25 (t,3H), (m, 1H) , '2,20 (m,2H), 2,30 (t,2H), 2,45 (d,2H), (t,2H), 5,40 (q,1H), 6,95 (d,2H), 7,15 (d,2H), 7,55 (s,1H), 7,75 (d,2H), 8,35 (m,1H) ppm. EXEMPLO 34 a 37

Os compostos que se seguem da fórmula geral 0

Y co2ch2ch3

Foram preparados por condensação dos fenóis ou alcoóis correspondentes (ver Preparações 1, 2 e 27) com os fenóis ou alcoóis correspondentes (ver, por exemplo Preparações 17 e 18) utilizando métodos semelhantes ao utilizado no Exemplo 33. -68-

Ver também exemplo 33 69-

EXEMPLO 38 Éster etílico de ácido 4-(3-r4-benziloxibenzoil1indol-l-il)buta-noico 0

1) NaH,DMF 2) Br

CH2CH 3

Y

O

Uma suspenção arrefecida (0°C) de hidreto de sódio (3,40g dispersão a 55% em óleo mineral) em dimetilformamida (50 ml) foi tratada com uma solução de 3-(4-benziloxibenzoil)indol (ver Preparação 5) (20,0 g) em dimetilformamida (100 ml). A suspensão cor de laranja resultante foi deixada agitar durante 1 hora a 20°C . A mistura foi arrefecida para 0°C e foi adicionado -71-

4-bromobutirato (11,0 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas à temepratura ambiente, arrefecida para 0°C e tratada com ácido clorídrico aquoso a IN (100 ml) e acetato de etilo (200 ml). A camada prgânica foi separada e lavada com água (100 ml), ácido clorídrico aquoso a IN (lOOml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e salmoura (100 ml) . A evaporação do acetato de etilo deu uma goma cor de laranja a qual foi purificada por cromatografia flash (sílica, eluente=3:1 acetato de etilo/hexano depois 2:1 hexano/acetato de etilo) para dar origem, após combinação e ' evaporação das fracções apropriadas, ao composto em título (16,5 g), p.f. 83°C. 1H-RMN (CDC13) : δ = 1,20 (t,3H), 2,20 (q,2H), 2,35 (t,2H), 4,15 (q,2H), 4,29 (t,2H), 5,20 (s,2H), 7,10 (d,2H), 7,30-7,47 (m,8H), 7,62 (s,1H), 7,85 (d,2H), 8,40 (m,lH) ppm. EXEMPLOS 39 a 43

Os compostos que se seguem da fórmula geral:

O

co2ch2ch3 -72- foram preparados por métodos semelhantes aos usados no Exemplo 38 utilizando os índoles correspondentes (ver Preparações 5 a 8) e os correspondentes bromoalcanoatos de etilo como materiais de partida. ί λ -73-

-74-

2 Σ ,Γ' ' C> < 1H-NMR (CDCIa): δ = 1.30(t,3H), 4.25 (q,2H). 4.85(s,2H), 5.20(s,2H), 7.05 (d,2H), 7.25-7.50 (m,4H), 7.60(s,1H), 7.85(d,2H) ppm. w M Ή C. O c c fc: c Z/LU + ? + t J Q ^ · 1 1 N» oc ( ) o / rt X o x / o—7 ( / co )-< H O / o X X X IA X I X x X X >- 1 CN X 0 1 IA CM X 0 1 X d tu Z t— CM 75

-76-

As preparações que se seguem ilust-ram. a preparação de determinados materiais de partida utilizados nos exemplos anteriores.

Preparacao l

Ester etílico de ácido 4-(3-r4-hidroxibenzoillindol-1-iHbuta-noico

O

0

Uma solução de éster etílico de ácido 4-(3-[4-benzil- oxibenzoil]indol-1-il)butanoico (ver Exemplo 33) (13,4 g) em . . 5 acetato de etilo (300 ml) foi hidrogenada a 4,15 x 10 Pa na presença de paládio sobre carvão a 10% (3 g) à temperatura ambiente durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração da reacção através de um filtro .à base de celulose e o

filtrado foi concentrado in vacuo até se obter, um sólido rosa pálido. Trituração com éter dietílico frio deu origem a um pó branco, (8,24 g). encontrado: C, 71,78; H, 6,02; N, 3,98; c2iH2iN04 requere: C, 71,44; H, 6,04; N, 3,94%. 1H-RMN (CDC13): 5 = 1,25 (t, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 4,15 (q, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 7,32-7,45 (m, 3H), 7,65 (S, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 8,47 (m, 1H) ppm. PREPARAÇÕES 2 Ά 4

Os compostos que se seguem da fórmula geral

OH foram preparados por hidrogenação dos éteres benzílicos correspondentes (ver Exemplos 39 e 41) por métodos semelhantes aos utilizados na Preparação 1.

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cs X O 04 co PREPARACAO 5 3-(4-benziloxibenzoil)-IH-indole

Uma solução agitada mecanicamente de índole (30,0 g) em éter dietílico seco com sódio (450 ml) foi tratada gota a gota com iodeto de metilmagnésio (85 ml de uma solução de éter dietílico a 3,0M) . Depois da agitação durante 1 hora a 20°C foi adicionado cloreto 4-benziloxibenzoilo (ver Preparação 10) (67,3 g). A agitação continuou durante duas horas a 20°C e depois foi adicionado ác,ido clorídrico a IN (250ml) à mistura e a reacção foi deixada repousar durante a noite. 0 precipitado resultante foi filtrado e triturado com acetato de etilo quente (3 x 100 ml) para dar o composto desejado como um sólido rosa pálido, (40,9 g) /

Encontrados: C, 80,67/ H, 5,33; N, 4,25; C22H17N°2 requere: C, 80,70; H, 5,23; N, 4,28%. 7,15 (d,2H)·- 7,20 (s,1H), 8,23 (d,1H), (m,2H) , 11,95 1H-RMN (dg-DMSO): δ = 5,20 (s,2H), 7,30-7,50 (m,6H), 7,80 (d,2H), 7,90 (s,br,lH) ppm. PREPARAÇÃO 6 a 8

Os indoles que se seguem da fórmula geral

O

foram preparados a partir de lH-indole e os cloretos ácidos correspondentes (ver Preparações 9 a 11) usando métodos semelhantes aos utilizados na Preparação 5. -81-

-82-

-83-

PREPARACÃO 9

Cloreto de 4-benziloxi-2.3-dimetibenzoilo

(d) (COCI)2,DMF,CH2CI2

-84-

(a) 4-bromo-2.3-dimetilfenol - . ;

Uma solução de 2,3-dimetilfenol (40,Og) em ácido acético (300 ml) foi arrefecida para 10°C e tratada com uma solução de bromo (16,9ml) em ácido acético (lOOml). Depois da agitação durante 30 minutos foi adicionada uma solução de metabissulfito de sódio aquosa saturada (300 ml). A mistura foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada para fornecer o produto como um sólido ceroso, (64,7g)1 1H-RMN (CDC13): S = 2,15 (s,3H),- 2,25 (s,3H), 4;00 (s,br,lH), 6,60 (d,lH), 7,15 (d,lH) ppm. A cristalização do produto a partir de hexano deu uma amostra analítica.

Encontrado: C, 48,00; H, 4,40; CgH9BrO Requere: C, 47,78; H, 4,51%. (b) l-benziloxi-4-bromo-2.3-dimetilbenzeno

Uma mistura do produto da parte (a) (45,Og), brometo de benzilo (28,30g), carbonato de potássio (38,60g) e iodeto de potássio (300 mg) em acetona (500 ml) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida, filtrada e evaporada para dar um óleo que foi dissolvido em éter dietílico e lavado com uma solução de hidroxido de sódio aquosa. A evaporação da acmada orgânica deu um óleo que foi cromatografado (silica/hexano acetato de etilo 4:1) para dar o produto desejado (51,86g). -85- ι

Encontrado: Requere: , 62,64; Η, 5,31; C^H^BrO C, 61,85; H, 5,19%.

J -86-

1H-RMN (CDC13): 5 = 2,30 (s,3H), 2,40 (S,3H), 5,00 (s,2H), 6,60 (d,lH), 7,30-7,50 (m,6H) ppm.fm (c) Ácido 4-benziloxi-2.3-dimetilbenzóico

Uma solução do produto da parte (b) (33,8g) tetrahidrofurano (THF) (500ml) a -78°C foi tratada com n-butilitio (48,4 ml de uma solução 2,5M em hexano). Depois da agitação durante 30 minutos a -78°C foi adicionado um excesso de um pó fino de dióxido de carbono sólido e a reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente. 0 THF foi removido no vácuo e o resíduo foi dividido en ter acetato de.etilo e ácido clorídrico a 2N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04), e depois evaporada num sólido cor de rosa. A recristalização a partir de acetato de etilo deu o composto desejado (18,8g), p.f. 164-166°C.

Encontrado: C, 74,87; H, 6,21; C.í.E^rO^

1b lb J

Requere: C, 74,98; H, 6,29%. 1H-RMN (CDC1 ): δ = 2,10 (s,3H), 2,40 (s,3H), 5;10 (s,2H), 6,95 (d,lH), 7,30-7,50 (m,5H), 7,60 (d,lH) ppm. (d) Cloreto 4-benziloxi-2,3-dimetilben2oilo 0 produto da parte (c) (2,0g) foi suspenso em diclorometano (lOml) e tratado com cloreto de oxalilo (1,3 ml) e dimetil-formamida /DMF) (2 gotas). Depois da agitação durante a noite a solução homogénia foi evaporada para dar um sólido branco o qual foi azeotropada três vezes com tolueno para dar o composto em título como um pó branco (2,24g). Este material foi utilizado imediatamente. PREPARACAO 10

Cloreto de 4-benziloxibenzoilo O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito na Preparação 9(d) exceptuando o facto de se utilizar ácido 4-benziloxibenzõico como material de partida. 0 produto obtido foi usado imediatamente. PREPARAÇÃO 11

Cloreto de 4-(,l-r4-isobutilfenil] etoxi^ benzoilo O composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito na Preparação 9(d) exceptuando o facto de se utilizar ácido 4-(l-[4-isobutilfenil]etoxi)benzóico (ver Preparação 28(b)) como material de partida. O produto obtido foi usado imediatamente. PREPARACAO 12 1-(4-n-Propilfenil)butan-l-ol

Uma solução de 4-n-propilbenzaldeido (7,4 g) em éter dietílico (60 ml) foi arrefecida até 0°C e tratada com uma solução 2,0M de cloreto de n-propilmagnésio em éter dietílico (27,5 ml). A reacção foi agitada durante a noite, diluída com éter dietílico e temperada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e seca (MgSC>4) . A camada orgânica foi filtrada e evaporada para dar origem a um óleo incolor o qual foi purificado por croraatografia (sílica, hexa-no/acetato de etilo 4:1) para proporcionar, após evaporação das -88 j

fracções apropriadas, o produto desejado, (4,06 g), m/z = 192(M+). 1H-RMN (CDC13): S = 1,00 (m,6H), 1,20-1,40 (m,2H), 1,70 (q,2H), 1.75-1,90 (m,3H), 2,60 (t,2H), 4,60 (m,lH), 7,10 (d,2H), 7,30 (d,2H) ppm. PREPARAÇÃO 13 1-(4-Etilfenil)etanol

Uma solução de 4-etilacetofenona (10,0 g) em metanol (50 ml) foi arrefecida até 0°C foi tratada fraccionadamente com borohidreto de sódio (3,83 g). Após agitação durante a noite a 20°C a reacção foi dividida entre ácido clorídrico a IN e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a IN, seca (MgSO^) e evaporada para dar origem a um óleo transparente, (9,9 g). Este foi purificado por cromatografia flash (silica, hexano/acetato de etilo 3:1) para proporcionar, depois da evaporação das fracções apropriadas, o composto desejado, (8,9g), m/z = 150(M+). 1H-RMN (CDC13)í 5 = 1,25 (t,3H), 1,55 (d,3H), 2,65 (q,2H), 4,90 (q,lH), 7,20 (d,2H), 7,35 (d,2H) ppm. PREPARAÇÃO 14 Álcool 4-n-propilbenzil)

Uma solução de 4-n-propilbromobenzeno (lOg) em THF (100 ml) a -78°C foi tratada com n-butilítio (35 ml de solução a 1,6M em hexano). Após agitação durante 15 minutos a esta temperatura foi adicionado paraformaldeído (l,6g) e a agitação continuou durante mais uma hora. A mistura de reacção foi dividida entre éter dietílico e água, a camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada até um óleo. A cromatografia flash (sílica, hexano/ace-tato de etilo 3:1) proporcionou, depois da evaporação das frac-ções apropriadas, o produto desejado como um óleo incolor, (2,7g). PREPARAÇÃO 15 (R,S)-l-(4-r2-Metilpropillfenil)etanol

Uma solução de 4-isobutirilacetofenona (10,0 g) em metanol (50 ml) foi arrefecida até 0°C foi tratada fraccionada-mente com borohidreto de sódio (3,23 g) . Após agitação durante a noite à temperatura ambiente a reacção foi temperada com ácido clorídrico a IN (50ml) e foi adicionado acetato de etilo (lOOml). A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada para dar origem ao composto em título como um óleo transparente, (10,02 g), m/z = 178(M+). encontrado: C, 79,69; H, 9,90; C.0H_o0.1/7 Ho0 L2. lo Δ requere C, 79,68; H, 10,19%. 1H-RMN (CDC13): 5 = 0,90 (d,6H), 1,50 (d,3H), 1,85 (m,lH), 2,50 (d,2H), 4,85 (q,1H), 7,15 (d,2H), 7,30 (d,2H) ppm. PREPARAÇÃO 16 1-(3.4-Diclorofenil)etanol O composto em título foi preparado utilizando um método semelhante ao descrito na Preparação 15 excepto utilizando como material de partida 3,4-dicloroacetofenona. m/z = 190(M+). 1H-RMN (CDC13): δ = 1,45 (d,3H), 2,25 (s,br,lH), 4,85 (q,lH), 7,20 (d,lH), 7,40 (d,1H), 7,45 (s,lH) ppm. PREPARAÇÃO 17 (R)-1-(4-Γ2-Metilpropin fenil)etanol (a) Éster etílico do ácido (R.S)-1-(4-Γ2-metilpropillfenill--etanóico

Uma solução do produto da Preparação 15 (5,0g) em dicloro-metano (40ml) a 0°C foi tratada com piridina seca (2,5 ml) seguida de cloreto de acetilo destilado (2,2ml). Depois da agitação durante a noite à temperatura ambiente a mistura de reacção foi filtrada, adicionou-se sílica (lOg) ao filtrado e a mistura foi evaporada até secar. A coluna cromatográfica (sílica, hexano/acetato de etilo 12:1) proporcionou, depois da evaporação das fracções apropriadas, o composto desejado como um óleo transparente, (2,3g). 1H-RMN (CDC13): 6 = 0,90 (d,6H), 1,55 (d,3H), 1,85 (m,1H), 2,05 (S,3H), 2,45 (d,2H), 5,85 (q,lH), 7,15 (d,2H), 7,25 (d,2H) ppm. (b) (R) -1- f 4-Γ 2-metilpropin f enil) -etanol

Uma suspensão do produto da parte (a) (3,0g) em fosfato tampão pH7 (lOOml) foi tratada com SAM II lipase (marca registada) (Fluka Chemicals Limited) (50mg) e a mistura foi agitada vigorosamente durante dois dias à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etilo (lOOml), as camadas orgânicas combinadas secaram (MgSC>4) e evaporaram. A coluna cromatográfica (silica, hexano/acetato de etilo 9:1) proporcionou primeiro, depois da combinação e -91-

evaporação das fracções apropriadas, o éster feniletílico do ácido (S)-l-(4-[2-metilpropil]etanõico, (l,47g). A eluição adicional deu o composto em título como um óleo transparente o qual cristalizou para fornecer agulhas brancas, (l,04g), p.f. 37-38°C, [α] + 32,3° (c = 2,7 em metanol). 1H-RMN (CDC1 ) ϊ S = 0,90 (d,6H), 1,50 (d,3H), 1,85 (m,lH), 2,50 (d,2H), 4,85 (q,1H), 7,15 (d,2H), 7,30 (d,2H) ppm. PREPARAÇÃO 18 (S) -1- (4 - Γ2-.Metilprooil 1 fenil) etanol Éster feniletílico do ácido (S)-l~(4-[2-metilpropil]-etanóico (ver preparação 17 (b)) (l,2g) foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio em etanol absoluto (20 ml). Depois da ahitação durante a noite à temperatura ambiente o solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado (silica, hexano/acetato de etilo 4:1) para dar o composto em título como um óleo transparente, (0,59), p.f. 34°C, [a)D “ 32,7° (c = 2,7 em metanol). 1H-RMN (CDC13): S = 0,90 (d,6H), 1,50 (d,3H), 1,85 (m,lH), 2,50 (d,2H), 4,85 (q,1H), 7,15 (d,2H), 7,30 (d,2H) ppm. PREPARAÇÃO 19 Álcool g-Ciclopentil-4-n-propilbenzílico

Uma solução de 4-n-propilbenzaldeído (2,0g) em éter dietílico (20ml) foi arrefecida para 0°C e tratada com uma solução de cloreto de ciclopentilmagnésio (7,4 ml de uma solução a 2M de éter dietílico). Depois da agitação à temperatura ambiente durante a noite a mistura foi tratada com uma solução de -92-

cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada para fornecer ura óleo amarelo. A cromatografia flash (silica, eluição inicial com hexano/acetato de etilo 4:1 e depois com hexano/acetato de etilo 3:1) deu, depois da evaporação das fracções apropriadas, o composto desejado como um óleo transparente, (400mg), m/z = 218(M+). 1H-RMN (CDC13): δ = 1,00 (t,3H), 1,00-1,60 (m,10H), 2,15 (seis-teto,1H), 2,60 (m,2H), 4,40 (d,2H), 7,30 (d,2H), 7,40 (d,2H) ppm. PREPARAÇÕES 20 A 26

Os brometos de alquilo que se seguem foram preparados por dissolução do álcool correspondente (ver, por exemplo, Preparações 12 a 16 e 19) em diclorometano e arrefecendo a solução num banho de gelo saturando-se entretanto com brometo de hidrogénio seco. Após agitação da mistura durante um período curto a reacção foi evaporada in vacuo para proporcionar o desejado brometo de alquilo o qual foi usado directamente sem caracterização. -93-

Preparação No. Brometo de alquilo 20 1-Bromo-l-(4-n-propilfenil)butano 21 Brometo de a-metil-4-etilbenzilo 22 Brometo de 4-n-propilbenzilo 23 Brometo de a-metil-4-(2-metilpropil)benzilo 24 Brometo de a-metil-3,4-diclorobenzilo 25 Brometo de a-ciclopentil-4-n-propilbenzilo 261 Brometo de a-(4-n-propilfenil)-4-n-propilbenzilo

Para material de partida ver EP-A-291245. PREPARACAQ 27 Éster etílico do ácido 4-(3-Γ4-(1-hidroxietil)benzoillindol-1--11)butanóico ,0SIMe2tBu CH- (a) .OSlMeotBu CH, (b)

(c)

OH -95- *

(a) 3 — f 4 — Γ1-(t-butildimetilsililoxi)etillbenzoil)indole 0 composto em título foi preparado por um método semelhante ao utilizado na Prepração 5 utilizando indole e cloreto de 4-(l-[t-butildimetilsililoxi)etil)benzoilo como materiais de partida, m/z = 380 (M+l)+. encontrado: C, 72,79; H, 7,73; N, 3,76; £23^29^2^ requere: C, 72,78; H, 7,70; N, 3,69%. ‘'H-RMN (CDC13): δ = 0,00 (s,3H), 0,40 (s,3H), 0,95 (s,9H), 1,45 (d,3H), 4,95 (q,1H), 7,30-7,50 (m,5H), 7,70 (m,lH), 7,80 (d,2H), 8,40 (m,lH), 9,20 (s,br,lH) ppm. (b) éster etílico do acido 4-(3-Γ4-(1-Γt-butildimetildililoxil-etil·^-benzoillindol-l-il·^ butanóico

Uma solução do produto da parte (a) (l,70g) em dimetilforma mida (20ml) foi tratada com hidreto de sódio (215mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral). Depois da agitação durante uma hora à temperatura ambiente foi adicionado 4-bromobuti-rato de etilo (0,7ml) e a agitação continuou durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (50ml), e lavada sucessivamente com ácido clorídrico aquoso a 2N e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca (MgSO^) e deu uma goma amarela na evaporação do solvente. A cromato-grafia flash desta goma (sílica, hexano/acetato de etilo 3:1) seguida da recolha e evaporação das fracções apropriadas deu o composto em título como uma goma transparente (2,20g), m/Z = 494(M+1)+. 1H-RMN (CDC13): δ = 0,90 (s,6H), 0,90 (s,9H), .1,20 (t,3H), 1,50 (d,3H), 2,20-2,40 (m,4H), 4,10 (q,2H), 4,30 (t,2H), 5,00 (q,lH), 7.20- 7,40 (m,5H), 7,60 (s,lH), 7,80 (d,2H), 8,35 (m,1H) ppm. (c) éster etílico do ácido 4-(3-Γ4-(1-hidroxietil)benzoillindol--1-ί1Ί butanóico O produto da parte (b) foi dissolvido em tetrahidrofurano (lOOml) e foi tratado com fluoreto tetra-n-butilamónio (4,92) e foi agitado durante l hora. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (lOOml), e lavada com ácido clorídrico aquoso a 2N e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada e deu uma goma castanha. A cromatografia flash desta goma (silica, dicloro-metano/metanol 98:2), depois de uma recolha e evaporação das fracções apropriadas deu o composto em título (0,92g) como uma goma transparente, m/z = 380(M+1)+. ^H-RMN (CDCl ) : δ = 1,20 (t,3H), 1,70 (d,3H), 2,00 (s,br,lH), 2.20- 2,40 (m,4H), 4,10 (q,2H), 4,30 (t,2H), 5,00 (q,1H), 7,20- -7,60 (m,6H), 7,80 (d,2H), 8,35 (m,lH) ppm. PREPARAÇÃO 28 ácido fS)-4-ί3-Γ4-ί1-Γ4-f 2-metiloropil)fenil1etoxi^ benzoillindol--1-il)butanóico (a) éster etílico do ácido (R,S)-4-(1-Γ4-(2-metilpropil)fenill-etoxi)benzóico p-hidroxibenzoato de etilo (5,16 g) foi dissolvido em acetona (50ml) e foi tratado com carbonato de potássio anidro (4,40 g), brometo tetra-n-butilamónio (0,44g) e -97-

brometo de (R,S)-a-metil-4-(2-metilpropil)benzilo (ver preparação 23) (7,7g). A pasta resultante foi agitada durante a noite. 0 filtrado foi evaporado para dar o composto em título (13,5g) o qual foi utilizado directamente sem caracterização. (b) ácido CR,S)-4-(l-r4-(2-metilpropil)fenil]etoxi)benzóico 0 produto da parte (a) (13,5g) foi dissolvido em 95% etanol aquoso (I08ml), tratado com hidroxido de sódio aquoso a 2N (32ml) e foi aquecido a 60-70°c durante 90 minutos. 0 solvente foi evaporado e foi adicionada água (30ml). A mistura foi tratada ácido clorídrico aquoso (50ml) e depois extarída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas (MgSO^). A remoção do solvente acetato de etilo deu o composto em título como um sólido branco. A trituração com n-hexano deu um pó branco fino (6,7g). 2,51 8,35 1H-RMN (CDC1 ): S = 0,95 (d,6H), 1,70 (d,3H), 1,88 (m,lH), (d,2H), 5,40 (q,1H), 6,95 (d,2H), 7,17 (d,2H), 7,30 (d,2H), (d,2H) ppm. (c) ácido (S)-4-(1-f4-(2-metilpropil)fenilletoxi)benzóico. sal (+)-efedrina 0 produto da parte (b) (lOg) foi dissolvido em 95% etanol aquoso (60ml) e água (60 ml) e tratado com hemihidrato (+)-efedrina (5,84 g). A mistura foi aquecida sob refluxo até se conseguir a solução completa. A reacção foi deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco para proporcionar o composto em título (5,20g). -98- ι

0,90 (d,6H), 1,10 3,15 (m,lH), 5,45 7,90 (m,2H) ppm. 1H-RMN (CDC13): δ = (ΐα,ΙΗ), 2,45 (S,3H), (d,2H), 7,30 (m,7H), (d,3H), 1,70 (d,3H), (m,2H), 6,88 (d,2H), 1,85 7,10 A análise HPLC quiral do produto mostrou que continha uma relação de 95:5 de enanteómeros (S):(R). (d) ácido (S^-4-fl-r4-(2-metiloropil·^ fenilletoxi^benzòico 0 produto da parte (c) (4,63g) foi tratado com ácido clorí drico aquoso a IN e a pasta resultante foi agitada durante 90 minutos. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com ácido clorídrico aquoso a IN e depois com água. O produto foi seco in vacuo até 50°c para dar o composto desejado como um sólido incolor,(2,94g), p.f. 128-131°C. [a]1 2°D -51,5° (c=l em·metanol). encontrado: C, 76,76, H, 7,30; N, 0,00; c^gH22°3 requere: C, 76,48; H, 7,43; N, 0,00%. 1 H-RMN (CDC13): <5 = 0,95 (d,6H), 1,70 (d,3H), 1,88 (m,lH), 2,51 (d,2H), 5,40 (q,1H), 6,95 (d,2H), 7,17 (d,2H), 7,30 (d,2H), 8,00 (d,2H) ppm. 2 (e) Cloreto de (S)-4-(1-Γ4-(2-metilpropil)fenilletoxi)benzoilo 0 produto da parte (d) (2g) foi dissolvido em diclorometano (lOml) e tratado com piridina (0,60ml) seguido de cloreto de oxalilo (0,64ml). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, foi adicionada uma gota de dimetilfor-mamida e a mistura foi agitada durante a noite. 0 solvente -99-

foi removido por evaporação e foi adicionado, tolueno (40ml). 0 precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado contendo o composto em título foi evaporado para um volume de 10 ml e utilizado directamente na fase seguinte sem caracterização. (f) (S)-3-(4-Γ1—(4-Γ 2-metilpropill fenil)etoxilbenzoil índole O índole foi dissolvido em tolueno (5 ml) e tratado com iodeto de metilmagnésio (2,0 ml de uma solução de éter dietílico a 3M). A resultante solução amarela foi agitada durante 10 minutos e foi adicionada a solução de cloreto (S)-4-(1-[4-(2-metilpropil)feniljetoxi)benzoilo em tolueno (lOml) (o produto da parte (e)). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois uma solução saturada de cloreto de amónio aquoso (50ml) foi adicionada com forte agitação. A msitura foi extraída com acetato de etilo (30ml, 40ml e 15ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSC>4) , filtradas e evaporadas para dar uma goma castanha. A cromatografia flash (silica, hexano/acetato de etilo 3:1, inicialmente, seguido de hexano/acetato de etilo 1:1) deu, depois da evaporação das fracções apropriadas, o composto em título como um sólido beje (l,05g), p.f. 150-152 °C. encontrado: C, 81,69, H, 6,83; N, 3,58; C^H^NC^ requere: C, 81,58; H, 6,85; N, 3,52%. 1H-RMN (CDC13): S = 1,00 (d,6H), 1,75 (d,3H), 1,95 (m,lH), 2,55 (d,2H), 5,45 (q,1H), 7,05 (d,2H), 7,25 (d,2H), 7,39-7,54 (m,4H), 7,70 (m,1H), 7,85 (d,2H), 8,45 (m,1H), 9,10 (s,br,lH) ppm. ί. -100-

(g) éster etílico do ácido (S) -4-(3-Γ4-(1-Γ4-(2-metilprooil^-fenil]etoxi)benzoillindol-l-il^ butanóico

Uma solução do produto da parte (f) (500 mg) em 2-butanona (5ml) foi tratada com carbonato de potássio anidro (695 mg) e 4-bromobutirato de etilo (0,23 ml) . A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite, arrefecida, filtrada e o filtrado foi evaporado numa goma amarela. A cromatografia flash (silica, hexano/acetato de etilo 3:1) deu, depois da colheita e evaporação das fracções apropriadas, o composto em título (451 mg).

Este produto tinha massa espectrosecópica idêntica, as - . 1 caractensticas H.P.L.C. e H-RMN para o composto do Exemplo 33. (h) ácido fS)-4-f3-f4-(l-r4-(2-metilpropil)fenilletoxi)benzoil]-indol-l-il)butanóico

Uma solução do produto da parte (g) (108mg) em 95% etanol aquoso (2ml) foi tratada com seis gotas de hidróxido de sódio aquoso a 2N. A mistura foi agitada durante 90 minutos depois foi adicionada água (3ml) seguida de ácido clorídrico aquoso a 2N até a mistura atingir o pH 1. A mistura foi extraída com diclorometano (3xl0ml) e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para dar o composto em título como uma espuma incolor (62mg).

Este produto tinha massa espectrosecópica idêntica, a rotação óptica e as características XH-RMN para o composto do Exemplo 9. x ;

Actividade farroacolócrica

Uma selecção de compostos da fórmula (I) foi testada in vitro quanto à actividade inibidora da 5a-reductase do esteroide usando tecido de próstata ventral a partir de ratos machos de acordo com o processo indicado nas páginas 34 a 36 da especificação. Os resultados obtidos são apresentados no Quadro 1.

Quadro 1

Exemplo No. CI50 <nM> 1 2,19 2 1,2 3 2,3 4 56 5 6,9 6 3,6 7 361 8 0,67 9 1,15 10 30,2 11 6,3 12 2,8 13 42,5 14 449 15 16,5 16 2,64 18 207 19 4,76 33 42% inibição a lOOnM 34 47% inibição a lOOOnM

Toxicidade 0 composto do Exemplo 16 foi administrado oralmente a ratos até uma dose de lOOOmg/Kg e os animais mostraram aparência e comportamento normal enquanto decorria o estudo.

Lisboa, 22 de Julho de 1992

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES lã - Composto caracterizado por apresentar a fórmula:

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que Y é c-j_“cg alquileno opcionalmente substituído por alquilo W R é H, OH, halo, alquilo C1_C4 ou C1-C4 alcoxi; 1 2 3 4 . R , R , R e R são independentemente seleccionados a partir de H, alquilo, C^-C4 alcoxi, OH, halo e CF3; 6 7 8 um de R , R e R é um grupo de fórmula: R14 I -CHO-Arilo, 5 9 R e R , são cada um mde- R14 I -OCH-Arilo ou e os restantes, em conjunto com pendentemente seleccionados a partir de H, C^-C alquilo, C1~C4 alcoxi, halo e halo(C1“C4)alquilo; R10 é COOH, COOR11 ou CONR12R13; -2-

   a 12 13 R e R são cada um independentemente seleccionados partir de H e c^-c^ alquilo; 14 R e H, alquilo, ciclo C3-C7 alquilo ou anlo; e "arilo", utilizado nas definições de R1 2, R3, R4 e R14, significa fenilo opcionalmente substituído por ci“C6 alquilo, C -C alcoxi, c2-cg alquenilo, OH, halo, CF3, halo (alquilo c -cg), nitro, amino, C2~C6 alcanamido' C2~C6 alcanoilo ou fenilo. 2- — Composto de acordo com a reivindicação 1 caracte- rizado por Y ser um C-C,. alquileno opcionalmente substituído por C lo 1 L.o alquilo; R ser H, OH, halo, C1«C4 alquilo ou C1~C4 alcoxi; 1 2 3 4 . · R , R , R e R serem cada um independentemente seleccionados a partir de H, alquilo C1~ C4, c1_c4 alcoxi, OH, halo e cf · 3' 6 7 8 um de R , R e R ser um grupo de fórmula: R14 R14 I I -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo, 1 9 2 e os restantes, em conjunto com R e R , serem cada um 3 independentemente seleccionados a partir de H, alqui 4 lo, c-j_-c4 alcoxi, halo e halo (C^-C4) alquilo; -3- *= t»

   11 R ser um grupo formador de ester biolãbil; 12 13 R e R serem cada um mdependentemente seleccionados a partir de H e C^-C^ alquilo; R14 ser H, C.-C, alquilo, ciclo C -C_ alquilo ou arilo; lo o / 6 7 8 14 e "arilo", utilizado nas definições de R , R , R e R , significar fenilo opcionalmente substituído por ci"C6 alquilo, C^-Cg alcoxi, c2“cg alquenilo, OH, halo, CF3, ha-lo(alquilo C^-C ), nitro, amino, c2_c6 alcanamido, c2~cg alcanoilo ou fenilo. com as seguintes condições: η i) quando R é 1-(4-(2-metilpropil)-fenil)etoxi, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são todos H e Y é -(CH2)3-, R9 não é COOH quando o composto da fórmula (I) está na forma racémica; . 7 .... li) quando R é l-(4-(2-metilpropil)-fenil)propoxi ou 1 2 2 2,2-dimetil-l-(4-(2-metilpropil) fenil) propoxi, R, R , R , 3 R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são todos H e Y é -(CH2)3-, R9 não 4 é COOH ou COOC2Hg quando o composto de fórmula (I) está na 5 forma racémica; 6 £ 7 R1, R2, R3, R4, R5, R10, R7 e R8 são todos H e Y é -(CH2)3-, 8 R9 não é COOH ou COOC2H5 quando o composto da fórmula (I) 9 está na forma racémica; 10 iii) quando R é 1-(3-(2-metilpropil)fenil)-etoxi, R, 7 ---^5 iv) quando R é l-(4-(2-metilpropil) fenil-ètoxi, R e R^ são ambos metilo, R, r\ R2, R3, R4, R9 . e R9 são todos H e Y é -(CH2)3-, R^° não é COOH ou COOC2H5 quando o composto da fórmula (I) está na forma racémica; v) quando R é bis(4-(2-metilprópil)fenil)metoxi, R, R1, R2, R3, R4, R5, R1, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH ) -, 10 À Λ R nao e COOH; e g vi) quando R é bis(4-(2-metilpropil)fenil)-metoxi, R, R1, R2, R3, R4, R5, R2, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH,)-, 10 ' ^ J R não é COOH; e g vii) quando R é 4-(2-metilpropil)fenoximetilo ou 3-(2-metilpropil)fenoximetilo, R, R1, R2, R3, R4, R5, R2, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH2)3-, R10 não é COOH ou COOC^. 3» - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por R^-9 ser COOH ou COOR 4 â - Composto de acordo com qualquer reivindicação 11 anterior caracterizado por R ser C1~Cg alquilo. 5â - composto de acordo com a qualquer reivindicação anterior caracterizado por R10 ser COOH. 6i - Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior caracterizado por Y ser C -C- alquileno; 1 b R ser H ou C -C alquilo; 1 2 3 1 44 R , R , R e R serem cada um H; 1 7 8 2 um de R , R e R é um grupo de fórmula:- -5- -5-

   5 9 e os restantes, em conjunto com R e R , serem cada um independentemente seleccionados a partir de H e c1”c4 alquilo; 14 , R ser Η, C -C^ alquilo, ciclo C4-Cg alquilo ou fenilo substituído por c -c alquilo; e "arilo", quando utilizado 3- 64 7 8 nas definições de R , R -e R , significar fenilo opcionalmente substituído por desde la 3 substituintes cada um independentemente seleccionado a partir de C^Cg alquilo e halo. 7a - Composto de acordo com a reivindicação 6 caracte- rizado por Y ser metileno, propileno, butileno ou pentileno; R ser H ou metilo; 7 R ser um grupo de fórmula:- R14 R14 I I -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo, 5 6 8 9 e R , R , R e R serem cada um independentemente seleccionados a partir de H e C1~C4 alquilo; R14 ser H, metilo, n-propilo, ciclopentilo ou 4-(n-propil)-fenilo; e "arilo" significar fenilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isobutilo e cloro. -6- -6-

   8â - Composto de acordo com a reivindicação^7 caracte-rizado por , , . Y ser propileno; R ser H; 7 R ser um grupo de fórmula R14 -OCH-Arilo, e R^, R6, R8 e R9 serem cada um H; 14 R ser metilo; e "arilo" significar fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-(n-propil)fenil, 4-isobutilfenilo ou 3,4-diclorofenilo. 9^ - Composto de acordo com a reivindicação 8 caracte-rizado por "arilo significar 4-isobutilfenilo. 10â - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 6 7 8 caracterizado por um de R , R e R ser um grupo de fórmula:- (Cn C6 alkylV „,H 0 (s) Ary! 1 2 3 4 5 e os restantes, em conjunto com Y,R, R,R,R,R, R, Q 1 Π 11 IO IO R , R , R , R , R e "arilo", serem como definido na reivindicação 1 ou 2. -7- -7-

   11- - Ácido (R,S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-Metilpropil)fenil]-etoxi)-benzoil]indol-l-il)-butanôico, Ácido (S) -4-(3-[4-(l-[4-(2-metilpropil) feniljetoxi) -benzoil]in-dol-l-il)butanôico, Ácido (R, s) -4- (2-metil-3-[4-(l-[4-(2-metilpropil) -feniljetoxi) -benzoil]indol-l-il)butanôico ou Ácido (S) -4-(2-Metil-3-[4-(l-[4-(2-metilpropil) fenil]etoxi)benzoil] indol-l-il)butanôico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 12^ - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 13ã - Composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 11 e 12 respectivamente, caracterizado por se empregar como medicamento. 14§ - Utilização caracterizada por empregrar um composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 11 e 12 respectivamente, na produção de um medicamento para inibir uma 5a-reductase do esteróide. 16ã - Utilização caracterizada por empregar um composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 11 e 12 respectivamente, para a produção de um medicamento para um tratamento curativo ou profilático de acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo feminino, hipertrofia prostática benigna ou cálvice de tipo masculino. -3- -3-

   16a - Utilização caracterizada por empregar um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 11 e 12 respectivamente, para a produção de um medicamento parã um tratamento curativo ou profilático de um adenocarcinoma da próstata humano. 17 - — Método de tratamento de um humano para a inibição de 5a-reductase do esteróide caracterizado por compreender o tratamento do referido humano com uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I) ou com,um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 11 e 12 respectivamente. 18 ã - Método de tratamento de um humano para curar ou evitar acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo feminino, hipertrofia prostatica benigna, cálvice de tipo masculino ou um adenocarcinoma da próstata humano caracterizado por compreender o tratamento do referido humano com uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I) ou com um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das reivindicações 1 até 11 e 12 respectivamente. 19§ - Composto caracterizado por apresentar de fórmula:-

   ou um seu sal básico;

   Fr R' .(XIII)

   R‘ ch2oh ....(XIV) -11-

   ·%'

   —.{KV) ou um seu sal básico;

   ou um seu sal básico; ....(XVIII)

   ou um seu sal básico; ou

   em que Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos na reivindicação 1 ou 2; R24 é H ou OH; um de R25, R26 e R27 é OH e os restantes de R25, R26 e R27 são 6 7 como definidos na reivindicação 1 ou 2 para os restantes R , R e R 14 · · em que R e como definido na reivindicação 1 ou 2 e 28 29 30 grupo separável, e os restantes de R , R e R Z1 é um / sao como 1 2829 30 2 R ; e um de R , R e R é um grupo de fórmula 14 3 -CH-Z1 -13-

   • · '67 definidos na reivindicação 1 ou 2 para os restantes de R , R e 8 313233 'v' R ; e um de R , R e R é um grupo de fórmula R14 I -CH-OH 14 . . ... em que R é como definido na reivindicação 1 ou 2, e os restan-3132 33 . tes de R , R e R são como definidos na reivindicação 1 ou 2 6 7 8 para os restantes de R , R e R . 20- - Composto de fórmula (XXI) ou um seu sal de base de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por Z ser halo, C1~C4 alcanosulfoniloxi ou C1~C4 alquilfenilsulfoniloxi. 2ia _ Processo para a preparação de um composto de fórmula:-

   •d) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Y é C^-Cg alquileno opcionalemnte substituído por C^-C^ alquilo; R é H, OH, halo, C1~C4 alquilo ou C1~C4 alcoxi; -14-

   R1, R2, R3 e R4 a partir de H, C um de R , R e R são cada um independentemente i -C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, OH, seleccionados halo e CF3; é um grupo de fórmula:- R 14 R 14 -CHO-Arilo, -OCH-Arilo ou . 5 9 e os restantes, em conjunto com R e R , sao cada um mdependen-temente seleccionado a partir de H, c1”c4 alquilo, alcoxi C^-C4, halo e halo (C^-C4)alquilo; 10 „ 11 12 13 Ré COOH, COOR ou CONR R ; R11 é um grupo formador de éster biolábil; 12 13 R e R sao cada um independentemente seleccionados a partir de H e C -C alquilo; 14 1 4, R e H, C^-Cg alquilo, ciclo C3-C? alquilo ou anlo; . . . . _ 6 7 8 14 e "anlo", utilizado nas definições de R , R , R e R , significa fenilo opcionalmente substituído por C-^Cg alquilo, C -C^ alcoxi, C_ —C. alquenilo, OH, halo, CF_, halo lo 2» o -í (alquilo C -Cc), nitro, amino, C^-C^ alcanamido ou fenilo; lo A o caracterizado por compreender: (a) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R10 é COOH e Y, R, e R1 até R9 são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), clivagem de um éster de fórmula:- R4 ο R9

   R R8R7 R6 em que R. <_ é um grupo formador de éster que pode ser clivado para in i fornecer um composto de fórmula (I) em que R é COOH e Y, R e R até R são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I); (b) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que 10 19 R é COOH e Y, R, e R até R são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), hidrólise acídica ou básica de um composto de fórmula (I) em que R10 é CONR12R^3 e Y, R, R1, até R9, R^2 e R2"2 são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I); (c) para preparação de um composto de fórmula (I) em que R10 é COOH e Y, R e R1 até R9 são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), hidrólise acídica ou básica de um composto de fórmula:- -16-

   • « · .(IV) 19 . em que Y, R e R ate R são como antenormente definidos para um composto de fórmula (I) ; (d) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que "10 1 1 i q ii R é COOR e Y, R, R até R e R são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), esterificação de um composto de fórmula (I) em que R10 é COOH e Y, R e R1 até 9 R são como anteriormente definidos para um composto de 11 11 fórmula (I), com um álcool de fórmula R OH em que R é como anteriormente definido para um composto de fórmula (I); (e) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que Y, R e R1 até R10 são como anteriormente definidos para um composto de fórmula(I), alquilação de um sal básico de um composto de fórmula:- -17- -17-

   1 9 em que R e R ate R são como anteriormente definidos para um 3 11 composto de formula (I), com um composto de formula Z -Y-COOR , 3 12 13 ou Z -Y-CONR R ou com um sal básico de um composto de fórmula 3 11 12 13 Z -Y-COOH, em que Y, R , R e R são como anteriormente 3 definidos para um composto de fórmula (I) e Z é um grupo separável; (f) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R10 é COOH e Y, R e R1 até R9 são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) , a oxidação de um composto de fórmula :-

   ....(XIII) -18-

   19 '. -ν , em que Y, R, R até R sao como anterior-mente definidos para um composto de fórmula (I); (g) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que é COOH e Y, R e até são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), oxidação de um composto de fórmula:-

   •...(XIV)

   ou um seu sal básico, ....(XV) -19-

   24 1 9 em que R e H ou OH e Y, R e R até R são como anterior- mente definidos para um composto de fórmula (I); (h) para a preparação de um composto de formula (I) em que 6 7 8 um de R , R e R é um grupo de fórmula:- R14 1 -OCH-Arilo 6 7 8 1 5 e os restantes R , R e R , em conjunto com Y, R, R até R , 9 xo 14 . R , R , R e "anlo" são como anteriormente definidos para I um composto de fórmula (I), reacção ' de um composto de fórmula:-

   -.{XVIII) ou um seu sal básico, em que um de R25, R26 e R27 é OH e os restantes de R25, R26 e 27 6 7 R são como previamente definidos para os restantes de R , R e R8 para um composto de fórmula I, e Y, R, R1 até R^, R^ e R"1-0 são como previamente definidos para um composto de fórmula I, com um composto de fórmula ... (XIX) Z7-CH-arilo em que R e "arilo"são como previamente definidos para um 7 composto de formula I e Z é um grupo separável; (i) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R10 é COOR11 ou CONR12R13, um de R6, R7 e R8 é um grupo de fórmula : R14 I -OCH-arilo • 6 7 8 1 em que os restantes de R , R e R em conjunto com Y, R, R até R1, R9, R11, R12, R13, R14 e "arilo" são como previamente definidos para um composto de fórmula I, reacção de um composto de fórmula (XVIII) em que R10 é COOR11 ou CONR12R13, Y, R, R1 até 591X1213 R , R , R , R e R são como previamente definidos para um 2 5 2 6 2 V composto de fórmula I e R , R e R são como definidos na reivindicação 21 (h), com um composto de fórmula: R14 I HO-CH-Arilo ... (XX) 14 , . . em que R e "Arilo" são como previamente definidos para um composto de fórmula I, na presença de um agente de desidratação; (j) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que 6 7 8 um de R , R e R é um grupo de fórmula:-R14 I -COH-Arilo 6 7 8 1 e os restantes de R , R e R , em conjunto com Y, R, R até 1 9 10 14 . . . R , R , R , R e "arilo" são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), reacção de um composto de fórmula:- -21-

   ou um seu sal básico, em que um de R 28 R 29 30 e R e um grupo de fórmula:- R 14 -CH-Z8 28 29 30 e os restantes R , R e R são como anteriormente defini- 6 7 8 dos para os restantes R , R e R para um composto de 1 5 9 10 14 formula (I), Y, R, R até R , R , R e R são como ante- g riormente definidos para um composto de fórmula (I) e Z é um grupo separável, com um sal básico de um composto de fórmula:- Arilo-OH em que "arilo" é como anteriormente definido para um composto de fórmula (I); ou (k) para a preparação de um composto de fórmula (I) em que 10 11 1 ? η ei n Q R é COOR ou CONR R , um de R , R e R é um grupo de fórmula:- -22-

   -COH-Arilo 6 7 8 1 e os restantes de R , R e R , em conjunto com Y, R, R até R5, R9, R11, R^2, R^3 e R3·4 e "arilo" são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), reacção de um composto de fórmula

   R14 -CH-OH e os restantes são como anteriormente definidos para os 6 7 8 restantes de R , R e R para um composto de fórmula (I), R10 é COOR11 ou CONR12R13 e Y, R, R1 até R5, R9, R11, R12, 13 14 . . . R e R sao como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula (XXII) em que "arilo" é como anteriormente definido para um composto de fórmula (I), na presença de um agente de desidratação: qualquer um dos referidos processos (a) até (k) sendo opcionalmente seguidos pela conversão do produto de fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável. -23-

   22^ - Processo de acordo com a reivindicação 21 carac-terizado por: Y ser C -C alquileno opcionelmente substituído por C^-Cg alquilo; R ser H, OH, halo, 0χ-04 alquilo ou C1~C4 alcoxi; 12 3 R , R , R e dos a partir R4 serem cada um independentemente selecciona-de H, C1~C4 alquilo, C1~C4 alcoxi, OH, halo e CF, 6 7 8 um de R , R e R ser um grupo de fórmula .14 R 14 -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo, 5 9 e os restantes, em conjunto com R e R , serem cada um independentemente seleccionados a partir de Η, C -C4" alquilo, C1_C4 alcoxi, halo e halo alquilo (C1~C4); 10 11 12 13 R ser C00H, C00R A ou CONR^R ; 11 R ser um grupo formador de éster biolãbil; 12 13 R e R serem cada um mdependentemente seleccionados a partir de C}.-C4 alquilo; 14 R · ser H, C -C alquilo, J. O ciclo c3“C7 alquilo ou arilo; 6 7 e "arilo”, utilizado nas definições de R , R , significar fenilo opcionalmente substituído alquilo, C^Cg alcoxi, C2“C6 alquenilo, OH, por halo, .14 / Cl-C CF_ / 6 -24- -24-

   haloCC^Cg alquilo), nitro, amino, C2-C6 alcariamido, C2“C6 alcanoilo ou fenilo: com as seguintes condições • 7 . . ip í) quando R e 1 (4-(2-metilpropil)-feml) etoxi, R, R , R , R3, R4, R5, R6, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH ) -, R10 L·· W não é COOH quando o composto de fórmula (I) está na forma racémica; • · 7 li) quando R é l-(4-(2-metilpropil)fenil)propoxi ou . . . . . 1 2,2-dimetil-l-(4-(2-metilpropil)fenil)propoxi, R, R , R2, R3 , R4, R8, R8, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH-) -, 10 22 R não e COOH ou COOC2H5 quando o composto de fórmula (I) está na forma racémica; 6 X 2 iii) quando R é l-(3-(2-metilpropil)fenil)etoxi, R, R , R , 3 4 5 7 8 9 10 R , R , R , R , R° e ΈΓ são todos H e Y é -(CH^-, Rxu não é COOH ou C00C2H5 quando o composto de fórmula (I) não está sob a forma racémica; 7 5 6 iv) quando R é 1-(4-(2-metilpropil)fenil)etoxi, R° e R° são ambos metilo, R, R1, R2, R3, R4, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH2)3-, R10 não é COOH ou COOC2H5 quando o composto de fórmula (I) não está na forma racémica; 7 1 v) quando R é bis(4-(2-metilpropil)fenil)metoxi, R, R , R2, R3, R4' R5, R6, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH ) -, 10 23 R não é COOH; 6 1 vi) quando R é bis(4-(2-metilpropil)fenil)metoxi, R, R , R2, R3, R4, R3, R7, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH ) -, 10 23 R nao e COOH; e £ vii) quando R é 4-(2-metilpropil)fenoximetilo ou 3-(2-metilpropil) fenoximetilo, R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 e R9 são todos H e Y é -(CH-),-, R10 não é COOH ou COOC^He. 2 J 2 5 -25-

   23ã - Processo de acordo com a reivindicação 21(a) ou 22 caracterizado por a clivagem ser efectuâda por hidrólise acídica ou básica de um composto de fórmula (II). 24â - Processo de acordo com a reivindicação 21(a), 22 . 15 ou 23 caracterizado por R ser C^-Cg alquilo. 25â - Processo de acordo com a reivindicação 23 ou 24 caracterizado por a clivagem ser efectuada por hidrólise básica utilizando hidróxido de sódio ou potássio sob condições aquosas. 26^ - Processo de acordo com a reivindicação 21(e) ou 22 caracterizado por o sal básico de um composto de fórmula (VIII) ser um sal de sódio ou potássio. 27a - Processo de acordo com a reivindicação 21(e), 22 3 ou 26 caracterizado por Z ser halo, C -C alcanossulfoniloxi ou C1~C4 alquilfenilsulfoniloxi 28â - Processo de acordo com a reivindicação 27 carac-. 3 tenzado por Z ser bromo. 29a _ processo de acordo com a reivindicação 21(h) ou 22 caracterizado por ser utilizado o sal básico de um composto de fórmula (XVIII) . 30^ - Processo de acordo com a reivindicação 29 caracterizado por o sal básico ser um sal de sódio ou potásso. 3lã - Porocesso de acordo com a reivindicação 21(h), 22 ou 30 caracterizado por Z7 ser halo, C -C alcanossulfoniloxi ou C, alquilfenilsulfoniloxi. 1-C4 ^ -26-

   32â - Processo de acordo com a reivindicação 31 carac-. 7 tenzado por Z ser bromo. 3 3 3 - Processo de acordo com a reivindicação 21(i), 21(k) ou 22 caracterizado por o agente de desidratação utilizado ser uma combinação de azodicarboxilato de dietilo e trifenilfos-f ina. ) 34a - Processo de acordo com a reivindicação 21(j) ou 8 22 caracterizado por Z ser halo, ci“C4 alcanossulfoniloxi ou C^-C^ alquilfenilsulfoniloxi. , >
2. 353 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 até 34 caracterizado por R10 ser COOH ou COOR11. 363 - processo de acordo com a reivindicação 35 caracterizado por R ser C^-Cg alquilo. 37s - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 32 ou 34 caracterizado por R^° ser COOH.
3. 383 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 até 37 caracterizado por Y ser C^-Cg alquileno; R ser H ou C -C alquilo; 1 7 3 1 R , R , R e R serem cada um H; 6 7 8 um de R , R e R ser um grupo de fórmula:- ! -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo, -27-

   . 5 9 e os restantes, em conjunto com R e R , serem cada um independentemente seleccionados a partir ' de H e c1~c4 alquilo; e 6 7 8 "arilo", quando utilizado nas definições de R , R e R , significar fenilo opcionalmente substituído por desde la 3 substituintes cada um independentemente seleccionado a partir de c1-c6 alquilo e halo. 39a _ processo de acordo com a reivindicação 38 carac-terizado por Y ser metileno, propileno, butileno ou pentileno; R ser H ou metilo; 7 R ser um grupo de fórmula:- R14 R14 I I -OCH-Arilo ou -CHO-Arilo, e R^, R6, R8 e R^ serem cada um independentemente seleccionados a partir de H e C-C alquilo; 14 . 4 R é H, metilo, n-propilo, ciclopentilo ou 4-(n-propil)fenilo; e "arilo" significar fenilo opcionalmente susbtituído por 1 ou 2 substituintes sendo cada um seleccionado independentemente a partir de metilo, etilo, n-propilo, isobutilo e cloro. 4Qâ - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 33 ou 35 a 37 caracterizado por Y ser propileno; R ser H; R R 1 7 2 3 4 R , R e R serem cada um H ser um grupo de fórmula:- t

   -28-

   -OCH-OH 5 6 8 9 e R , R , R e R serem cada um H; 14 R ser metilo; e "arilo" significar fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-(n-propil)fenilo, 4-isobutilfenilo ou 3,4-diclorofenilo. 4ia - processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 40 caracterizado por "arilo" significar 4-isobutilfe-nilo. 42â - Processo de acordo com a reivndicaçao 21 ou 22 caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que 6 7 8 um de R , R e R é um grupo de fórmula:- 1 C6 aikyf) V·'0# ΉAryl *1 O o A C e os restantes, em conjunto com Y, R, R , R , R , R , R , .,9 „10 „11 „12 „13 „ .. „ _ . R , R , R , R , R e "arilo", sao como definidos nas reivindicações 21 ou 22. 43â - Processo de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado por se preparar Ácido (R,S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-Metilpropil)fenil]etoxi)benzoil]in-dol-l-il)butanóico, -29-

   Ácido (S) -4- (3-[4- (l-[4- (2-mêtilpropil) f enil] etoxi.^benzoil] in- dol-l-il)butanóico, Ácido (R,S)-4-(2-metil-3-[4-(l-[4-(2-metilpropil)-fenil]etoxi)- benzoil]indol-l-il)butanóico ou Ácido (S) -4-(2-Metil-3-[4-(l-[4-(2-metilpropil) fenil]etoxi)ben zoil] indol-l-il) butanóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 44â - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a combinação de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual foi preparado por·um dos processos reivindicados em qualquer uma das reivindicações 21 atê 43, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 22 de Julho de 1992

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