SK12782000A3 - Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK12782000A3
SK12782000A3 SK1278-2000A SK12782000A SK12782000A3 SK 12782000 A3 SK12782000 A3 SK 12782000A3 SK 12782000 A SK12782000 A SK 12782000A SK 12782000 A3 SK12782000 A3 SK 12782000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
cooh
benzyl
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
SK1278-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasbir S. Seehra
Yibin Xiang
Jean Bemis
John Mckew
Neelu Kaila
Lihren Chen
Original Assignee
Genetics Institute, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genetics Institute, Inc. filed Critical Genetics Institute, Inc.
Publication of SK12782000A3 publication Critical patent/SK12782000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Súčasný vynález sa týka chemických inhibítorov aktivity rôznych fosfolipázových enzýmov, osobitne enzýmov fosfolipázy A2.
Táto prihláška je čiastočným pokračovaním prihlášky č. 08/918,400 podanej 26. augusta 1997, ktorá bola pokračovaním prihlášky č. 08/703,115 zo dňa 26. augusta 1996.
Doterajší stav techniky
Leukotriény a prostaglandíny sú dôležitými mediátormi zápalu. Leukotriény prenášajú zápalové bunky, ako sú napríklad neutrofily, na miesto zápalu, podporujú extravazáciu týchto buniek a stimulujú uvoľnenie superoxidu a proteáz, ktoré poškodzujú tkanivo. Leukotriény hrajú aj patofyziologickú úlohu, a to v hypersenzitivite astmatikov [pozri napríklad B. Samuelson et al., Science, 237: 1171-76 (1987)]. Prostaglandíny podporujú zápalový proces zvyšovaním prietoku krvi a tým aj infiltráciu leukocytov na miesta zápalu. Prostaglandíny zosilňujú aj bolestivú reakciu indukovanú stimulmi.
Prostaglandíny a leukotriény sú nestabilné a nie sú uložené v bunkách, ale namiesto toho sú syntetizované [W. L. Smith, Biochem. J., 259: 315-324 (1989)] z kyseliny arachidonovej ako reakcia na stimuly. Prostaglandíny sa tvoria z kyseliny arachidonovej pôsobením enzýmov COX-1 a COX-2. Kyselina arachidónová je tiež substrátom pre osobitnú enzýmovú dráhu vedúcu ku vzniku leukotriénov.
Kyselina arachidónová, ktorá prichádza do týchto dvoch samostatných zápalových dráh, sa uvoľňuje z polohy sn-2 membránových fosfolipidov fosfolipázou A2 (ďalej PLA2). Predpokladá sa, že reakcia katalyzovaná fosfolipázou
PLA2 je krokom obmedzujúcim rýchlosť v biosyntéze sprostredkovanej lipidmi a v tvorbe zápalových prostagiandínov a leukotriénov. Ak fosfolipidový substrát PLA2 je
-2triedy fosfotidylcholínu s éterom napojeným v polohe sn-1, produkovaný lyzofosfolipid je bezprostredným prekurzorom faktoru aktivujúceho krvné doštičky (ďalej PAF), ďalšieho silného mediátora zápalu [S. I. Wasserman, Hospital Practice, 15: 49-58(1988)].
Väčšina protizápalových liečebných postupov sa zamerala na zabránenie tvorby buď prostaglandínov alebo leukotriénov z týchto samostatných dráh, ale nie na všetky. Napríklad ibuprofén, aspirín aj indometacín sú NSAID, ktoré inhibujú tvorbu prostaglandínov enzýmami COX-1/COX-2, avšak nemajú nijaký účinok na zápalovú tvorbu leukotriénov z kyseliny arachidónovej v ostatných dráhach. Naopak, zileuton inhibuje iba dráhu, kde sa kyselina arachidónová konvertuje na leukotriény, a to bez ovplyvnenia tvorby prostaglandínov. Ani jeden z týchto bežne používaných protizápalových prostriedkov neovplyvňuje tvorbu PAF.
Priama inhibícia aktivity PLA2 sa navrhla ako užitočný mechanizmus pre liečivo, čiže na ovplyvnenie zápalovej reakcie [pozri napríklad J. Chang a spol., Biochem. Pharmacol., 36: 2429-2436 (1987)].
Skupina PLA2 enzýmov, ktorá sa vyznačuje prítomnosťou sekrečného signálu sekvenovaného a napokon aj vylúčeného z bunky, bola sekvenovaná a štruktúrne definovaná. Molekulová hmotnosť týchto vylúčených PLA2 je približne 14 kD a obsahujú niekoľko disulfidových väzieb, ktoré sú pre aktivitu potrebné. Tieto PLA2 sa nachádzajú vo veľkých množstvách v pankrease cicavcov, vo včelom jede a v rôznych hadích jedoch [pozri napríklad citácie 13 až 15 v práci autorov Chang a spol. citovanej vyššie; a E.A. Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205-220 (1987)]. Avšak sa predpokladá, že enzým v pankrease má tráviacu funkciu a ako taký by nemal byť dôležitý v tvorbe mediátorov zápalu, ktorých tvorba musí byť starostlivo regulovaná.
Stanovila sa primárna štruktúra prvej ľudskej nepankreatickej PLA2. Táto nepankreatická Pl_A2 sa vyskytuje v krvných doštičkách, v synoviálnej tekutine a v slezine a tiež je to sekretovaný enzým. Tento enzým patrí do uvedenej skupiny [pozri J. J. Seilhamer a spol., J. Biol. Chem., 264: 5335-5338 (1989); R. M. Kramer a spol., J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989); a A. Kando a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 163: 42-48 (1989)]. Je však sporné, či tento enzým je dôležitý v syntéze prostaglandínov, leukotriénov a PAF, pretože nepankreatická
-3PLA2 je extrabunkový proteín, ktorý by sa dal ťažko regulovať, a ďalšie enzýmy v biosyntetických dráhach týchto zlúčenín sú vnútrobunkové proteíny. Okrem toho, existujú dôkazy, že PLA2 je regulovaná proteínkinázou C a G-proteínmi [R. Burch a J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 84:6374-6378 (1989)], ktoré sú cytosólovými proteínmi, ktoré musia pôsobiť na vnútrobunkové proteíny. Nepankreatická PLA2 by nemohla fungovať v cytosóle, pretože vysoký redukčný potenciál by redukoval disulfidové väzby a inaktivoval by enzým.
Myšacia PLAZ bola zistená v bunkovej línii z myších makrofágov označenej RAW 264.7. Zistilo sa, že špecifická aktivita 2 pmol/min/mg, rezistentná voči redukčným podmienkam, je spojená s molekulou približne 60 kD. Tento proteín však nebol vyčistený do homogénneho stavu [pozri C. C. Leslie a spol., Biochem. Biophys. Acta, (963: 476-492 (1988)]. Uvedené citácie sú tu referenčne zahrnuté pre informáciu týkajúcu sa funkcie fosfolipázových enzýmov, osobitne PLA2.
Cytosólová fosfolipáza A2 (ďalej ,,cPLA2„) bola tiež nájdená a klónovaná. Pozri U.S. Patent č. 5,322,776 a 5,354,677, ktoré sú tu referenčne zahrnuté ako keby boli uvedené v plnom znení. Enzým z týchto patentov je vnútrobunkové PLA2 vyčistená zo svojho prírodného zdroja alebo iným spôsobom vytváraná vo vyčistenej podobe, ktorá funguje vnútrobunkovo a vytvára kyselinu arachidónovú ako odpoveď na zápalové stimuly.
Teraz keď je známych niekoľko fosfolipázových enzýmov, bolo by vhodné nájsť chemické inhibítory pôsobenia enzýmov, ktoré by sa mohli použiť na liečbu zápalových stavov, osobitne tam, kde je potrebná inhibícia vytvárania prostaglandínov, leukotriénov a PAF. V tejto oblasti je ešte potrebné nájsť takéto protizápalové prostriedky na použitie v liečbe viacerých chorobných stavov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú inhibítory fosfolipázových enzýmov vybrané zo skupiny zlúčenín všeobecných vzorcov:
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde:
A je nezávislé od všetkých ostatných skupín a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -CH2- a -CH2-CH2-;
B je nezávislé od všetkých ostatných skupín a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(CH2S)n-, -(OCH2)n-, -(SCH2)n-, -(CH=CH)n-, -(C=C)n-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -0-, -S- a -N(R6)-;
R1 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -X-R6, -H, -OH, halogénu, -CN, -N02, 0Γ05 alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;
R2 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-Rs, -(CH2)n-WR5, -Z-R5, Ο,-ϋ,ο alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;
R3 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-WR5, -Z-R5, C1-C10 alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;
-5R4 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -CONR6R7, -NO2, -CONHSO2R8, C^Cg alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;
R5 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH, -O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2, -COOH, -CONR6R7, -CONHSO2R8, CrC5 alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, substituovaného arylu, -CF3, -CF2CF3, a //
R9
RW
R6 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, C^Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;
R7 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, C^Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;
R8 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z CrC3 alkylu, arylu a substituovaného arylu;
R9 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH a halogénu, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazolu, CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;
R10 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH a halogénu, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazolu, CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;
W je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -C^C- a -N(R6)-;
X je nezávislé od všetkých ostatných skupín a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -O-, -S- a N(R6)-;
-6Z je nezávislé od všetkých ostatných skupín a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -CH2-, -O-, -S-, -N(R6)-, -CO-, -CON(R6)- and -N(R6)CO-;
m je, použité nezávisle v každom prípade aj v rámci tej istej zlúčeniny, celé číslo od 0 po 4; a n je nezávislé od m a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rámci tej istej zlúčeniny, celé číslo 0 po 4.
Výhodne, zlúčeniny podľa vynálezu majú inhibičnú aktivitu voči fosfolipázovým enzýmom. Iné výhodné uskutočnenia zahŕňajú zlúčeniny nasledovného chemického vzorca:
R'
R'
R: zlúčeniny nasledovného chemického vzorca
R zlúčeniny nasledovného chemického vzorca
R
R‘
R
V osobitne výhodných uskutočneniach A je -CH2- a R2 je -(CH2)n-W-(CH2)mZR5. Tieto výhodné zlúčeniny zahŕňajú tie, kde n je 1, m je 1, W je -S- a Z je -CO-; tie, kde R5 je -NHR6; tie, kde R6 je substituovaná arylová skupina a tie, kde uvedená
-7arylová skupina je substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle volenými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -CF3,
-CF2CF3, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCH3, -O(CH2)pCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6),
-(CH2)pCONH2 a -CHR11COOH, kde R11 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, -(CH2)POH a -O(CH2)PCH3, a kde p je celé číslo od 0 do 4. Iné výhodné zlúčeniny zahŕňajú tie, kde R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z -H a -OCH2(C6H6) a R3 je -COR5, R5 je -OCH2R6 a R6 je substituovaná arylová skupina. V osobitne výhodných zlúčeninách uvedená arylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami volenými zo skupiny pozostávajúcej z -CF3,
-CF2CF3 a -C(CH3)2CH2CH3.
Medzi zlúčeniny podľa tohto vynálezu patria zlúčeniny vzorca
kde
R1 a R1' sú nezávisle C,-C6 alkyl, -Z-C^Cg alkyl, fenyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-fenyl, benzyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-benzyl, naftyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-naftyl, pyrimidinyl, -(CH2)n-Z(CH2)n-pyrimidinyl, pričom alkylová, fenylová, benzylová, naftylová a pyrimidinylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až troma substituentami, ktoré sú halogén, CrC6 alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
Z je O alebo S; n je celé číslo 0 až 3;
R2 je H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C10 alkyl, -C,-C10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CľCg alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -SO2-C,-C6 alkyl;
R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, -C,-C,o alkoxy, -CHO, C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -N02, -NH2i -NH-C,-C6 alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -Ν-εΟ,-Ο,-Οθ alkyl, -SO2-C,-C6 alkyl alebo časť, ktorej vzorec je
-δ-
η je nezávisle všade celé čislo 0 až 3;
R8 a R9 je nezávisle všade H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3l -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl), alebo -N(CrC6 alkyl)2;
R4 je -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť -L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je
R12 je H, -CF3, C^Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi skupinami, ktorými je halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -C.-Cg alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl) alebo -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2;
L1 je -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo (CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je COOH alebo časť, ktorá je
alebo
R8
-9R10 je -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH
-CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6alkyl, -Ο-ϋ,-Οθ alkyl,
R3
alebo
s podmienkou že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R3 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina alebo časť, ktorej vzorec je
a) časť, ktorej vzorec je -L2-M2;
L2 je chemická väzba alebo mostíková skupina, ktorá je -(CH2)n-Z-, -(CH2)n-Z(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M2 je -C^Cg alkyl, -0-0Γ06 alkyl,
-10kde R8 a R9 boli definované vyššie a môžu byť substituované kdekoľvek na cyklickom alebo bicyklickom kruhu; alebo
b) časť, ktorej vzorec je
kde L3 je chemická väzba alebo skupina -CH2-, -CH2-Z-, -C(O)-, -0-, -S- alebo -(CH2)n-Z-(CH2)n;
M3 je -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, furanyl, tienyl, pyrolyl,
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Medzi práve definovanými skupinami sú výhodné tie, v ktorých hlavnou časťou molekuly je indol. Medzi týmito indolovými molekulami je ďalšia podskupina molekúl, kde R1 a R2 znamenajú vodík, a časti R3, R4, R5, R8, R9 a R10, n, L1, L2, M1 a M2 boli určené vyššie. V tejto podskupine je ďalšia výhodná podskupina, kde R1 je v polohe 5 indolu.
Medzi zlúčeniny tohto vynálezu patria aj zlúčeniny vzorca
(F)
-11 kde
R1 je -O-C^Cg alkyl, -S-C^Cg alkyl, -O-fenyl, -S-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, pričom alkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
R2 je H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne -C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO2-C.,-C6 alkyl alebo -SOj-C^Cg alkyl;
R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C^C^ alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne -C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CrCg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, -SO^C^Cg alkyl, alebo časť, ktorej vzorec je
n je nezávisle všade celé číslo 0 až 3;
R8 a R9 je nezávisle všade H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3i -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl) alebo -N(CrC6 alkyl)2;
R4 je časť -l_1-M1 alebo
alebo
-12L1 je chemická väzba alebo mostíková skupina, ktorá je -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-,
-(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo
-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je časť
R10 je H, -COOH, -(CHz)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3l -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -0-0Γ06 alkyl,
R5 R8
alebo
s podmienkou, že kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahujú karboxylovú kyselinu alebo časť, ktorej vzorec je
- 13R5 je štruktúra vzorca -L2-M2;
L2 je chemická väzba alebo mostíková skupina -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo (CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M2 je -C,-C6 alkyl, -Ο-Ο,-Cg alkyl,
R3
kde R8, R9 a R10 boli určené vyššie;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú aj zlúčeniny uvedenej skupiny so štruktúrou
kde
R1 je -O-C,-C6 alkyl, -S-C,-C6 alkyl, -O-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, pričom alkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, 0,-06 alkyl, C,-C6 alkoxy, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C10 alkyl, výhodne -C,-C10 alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, výhodne Ο,-Ο1ο alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C,-C6 alkyl, -Ν(0,-06 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, -SO2-C,-C6 alkyl alebo časť, ktorej vzorec je (CH2)-O-(CH2)n-
- 14kde R4, R5, R8, R9 a R10 bolo definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Medzi zlúčeniny podľa vynálezu patria aj zlúčeniny vzorca
kde
R1 a R1 je nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -C^C^ alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, -β-Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, alkoxy, výhodne, výhodne C^Cg alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo kruhová časť skupiny a), b) alebo c) dole, priamo naviazaná na jadro indolu alebo naviazaná na jadro indolu mostíkom -S-, -O- alebo -(CH2)n-;
a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne Ο,-Ο5 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo
b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, Ο,-C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne CrCg alkoxy, -CHO, -NO2, -NHZ, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
-15c) bicyklická kruhová časť voliteľne obsahujúca jeden až tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3 -OH; alebo .
d) časť, ktorej vzorec je
R6 Rs
Z je O alebo S;
R6 sa volí zo zodpovedajúcich členov skupiny H, -CF3, Ο,-C^ alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne CrC10 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl alebo -S-benzyl, pričom fenylové a benzylové jadro týchto skupín je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktoré je halogén, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne CrC10 alkoxy, -CHO, -NO2, -CN, -CF3 alebo -OH;
R7 sa volí zo zodpovedajúcich členov skupiny -OH, -CF3, C^C^, alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH(CrCe alkyl), -N-(CrCe alkyl)2, -(CH2)n-NH-(CrC6 alkyl), -(CH2)n-N-(C,-Ce alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl; alebo
- 16a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, Ο,-Οκ, alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -N02, -NH2, -CN, -CF3; alebo
b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C,-Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
c) bicyklické kruhová časť obsahujúca 8 až 10 atómov v kruhu a voliteľne obsahujúca jeden až tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolin, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolin, chinolizin, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklické kruhová časť je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, C^C^ alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C^Cuj alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 -OH;
n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;
R2je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3 -OH, C1-C10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N(C,-C5 alkyl)2, -N-SO2-C,-C6 alkyl, alebo -SO2-C,-C6 alkyl;
R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -0,-C^ alkyl, CrC10 alkoxy, -CHO, -C(0)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2i -NH-C,-C6 alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -N-SO2-C,-C6 alkyl, -SOz-C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), -C(O)-OH, C(O)-CrCg alkyl, -C(O)-O-C,-C6 alkyl, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), pričom kruhy jednotlivých R3 skupín sú voliteľne
-17substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je:
n je nezávisle v každom prípade celé číslo 0 až 3;
R8 a R9 sú v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH/C^Cg alkyl), alebo -N(CrC6 alkyl)2;
R4 je COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je:
R12 je H, -CF3, C^Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 alebo 3 skupinami, ktoré sú -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CHz)n-C(O)-COOH, C< C6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -N(C,-C6 alkyl)2;
L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, - (CH2)n-O(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2)n, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(O)-C(Z)-N(R8)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(Z)-18NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N alebo -(CH2)n-S-(CH2)n C(O)-N-;
M1 je -COOH alebo časť, ktorá je:
R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O) COOH, tetrazol,
O
Ώ—Ρ—OH x o
alebo
-19R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl) alebo -NÍC.-Ce alkyl)2;
R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl,
R11 je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
R8
s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je:
o o—pX n
-OH
O. .0
V
OH
Rs je CrC6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10cykloalkyl, alebo skupiny:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je:
o o
/(CH2\ (CH2)n\
Y kde n je celé číslo O až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2,
Y je C3-C5 cykloalkyl alebo
a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nie výlučne iba furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidin, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, Ο,-Ο,ο alkyl,
-21 výhodne CrC6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítanie, avšak nie len pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, alkyl, výhodne C^Cg alkyl, 0,-0^, alkoxy, výhodne 0,-Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
c) bicyklická kruhová časť obsahujúca 8 až 10 atómov v kruhu a voliteľne obsahujúca 1 až 3 heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nielen benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purin, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolin, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
d) časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časť
B kde
D je H, 0-,-Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;
B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -Ο,-Οβ alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné zlúčeniny zahŕňajú tie, ktorých vzorec je
kde
R1 je H, halogén, -CF3, -OH, -ΟΓΟ10 alkyl, výhodne -Ο,-Οβ alkyl, δ-Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo kruhová časť skupín a),
b) alebo c), dole, priamo naviazaná na jadro indolu mostíkom -S-, -O- alebo (CH2)n;
a) furán, pyrol alebo tiofén, voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne ΟΓΟ6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne Ο,-Ο6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, CF3; alebo
b) pyridín, pyrimidín, piperidín alebo morfolín, pričom každý z nich je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C^C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
c) benzofurán, indol, naftalén, purín alebo chinolín, pričom každý je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C1-C10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Ο^Ο,ο alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
d) časť, ktorej vzorec je
R6 R6
-23alebo
N
Z je O alebo S;
R6 je relevantný člen skupiny H, -CF3, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne CrC6 alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl alebo -S-benzyl, pričom fenylové a benzylové jadrá týchto skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C,-C10 alkyl, výhodne Ο,-Ο6 alkyl, alkoxy, výhodne Ο,-Οθ alkoxy, -CHO, -NO2, NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
R7 je relevantný člen skupiny -OH, -CF3, C1-C10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne 0,-06 alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-^-Cg alkyl), -N-^-Cg alkyl)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkyl), -(CH2)n-N-(C1-C6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl, furán, pyrol, tiofén, pyridín, pyrimidín, tiazol, pyrazol alebo morfolín, pričom jadrá týchto skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -CHO, -NO2l NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;
R2 je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C,-C10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-^-Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SOj-C^Cg alkyl, alebo -SOj-C^Cg alkyl;
R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C^C^ alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, -CHO, -C(O)CH3,
alkyl, -SOj-C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benžyl, -CH2-(C3-C5 cykloalky), -C(O)-OH, 0(0)-0,^ alkyl, -0(0)-0-0,^ alkyl, -C(O)-CF3, alebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalky), pričom jadrá relevantných R3 skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, Ο,-Οθ alkyl, 0,-Cg alkoxy, -N02, -CF3, -C(O)-OH, alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je (CH2)-O-(CH2)n-24n je v každom prípade nezávisle celé číslo 0 až 3;
R8 a R9 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -0-0Γ06 alkyl, -NH^-Cg alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;
R4 je -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť-L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je
R12 je H, -CF3, Ο,-Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)„-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, -C.-Cg alkyl, -O-C.-Cg alkyl, -NH(CrC6 alkyl), alebo -N(CrC6 alkyl)2;
L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, alebo -(CH2)n-S-(CH2)nC(O)-N-;
M1 je COOH alebo časť, ktorá je
R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, tetrazol, o
>O-P-0H ' o alebo
R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C^ alkyl, -O-C^Cg alkyl, -NH(CrC6 alkyl), alebo -N(CrCe alkyl)2;
R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -Ο-Ο,-Οθ alkyl,
(CH2)
R8
s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je
R5 je CrC6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časť
-27D je H, C^Cg nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;
B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, CF3, -OH, -C^Cg alkyl, 0,-Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodne zlúčeniny sú tie, ktoré majú vzorec
kde
R1 je H, halogén, -CF3 -OH, -0,-0^ alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, -S-C,alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CN, -N02, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo furán, pyrol alebo tiofén, naviazaný na jadro indolu chemickou väzbou alebo mostíkom -S-, -O- alebo -(CH2)n, pričom fenylové, benzylové, furánové, pyrolové alebo tiofénové jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, Ο,-Ο10 alkyl, výhodne 0Γ06 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -N02, -NH2, -CN, -CF3; alebo n je celé číslo O až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;
R2je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3 -OH, C.,-C10 alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, C,C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, alebo -SOj-C^Cg alkyl;
R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C^C^ alkyl, ^-Ο10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -N02, -NH2i -NH-C.-Cg alkyl, -Ν(0Γ06 alkyl)2, -N-SO2-C,-C6 alkyl, -SOs-C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalkyl), -C(O)-OH, 0(0)-0Γ06 alkyl, -0(0)-0-0Γ06 alkyl, -C(O)-CF3,
-28alebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalky), pričom kruhy jednotlivých R3 skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH; alebo Časť, ktorej vzorec je:
n je nezávisle v každom prípade celé číslo 0 až 3;
R8 a R9 sú v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-^-Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;
R4 je COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je:
R12 je H, -CF3, C^Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 alebo 3 skupinami, ktoré sú -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, Cr C6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -NH^-Cg alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;
L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, - (CH2)n-O(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2)n, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(O)-C(Z)-N(R8)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(Z)-29NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N, alebo -(CH2)n-S-(CH2)n C(O)-N-;
M1 je -COOH alebo časť, ktorá je:
R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O) COOH, tetrazol,
O o—P—OH / 11 ' O alebo
V /A
OH
-30R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,--C1-C6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl) alebo -Ν(0γ06 alkyl)2;
R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-CrC6 alkyl,
s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je:
-31 R5 je C^Cg nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časť D”/^c
BZ
D je H, C^Cg nižší alkyl, Ο,-Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)„-CF3;
B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Súčasný vynález poskytuje tiež spôsob na inhibíciu fosfolipázovej enzýmovej aktivity enzýmu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa súčasného vynálezu cicavčiemu subjektu. Poskytujú sa aj spôsoby ne liečbu zápalovej reakcie alebo stavu, zahŕňajúce podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa súčasného vynálezu cicavčiemu subjektu. Poskytujú sa tiež farmaceutické zmesi zahŕňajúce zlúčeniny podľa súčasného vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín opísaných v tomto vynáleze sú tak isto súčasťou tohto vynálezu a môžu sa použiť v uskutočneniach vynálezu a spôsoboch opisovaných v tomto vynáleze.
Podľa používania v tomto vynáleze sa výrazy „aryl,, a „substituovaný aryl,, chápu ako monocyklické, osobitne zahŕňajúce päť- a šesťčlenné monocyklické, aromatické a heteroaromatické kruhové časti a bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhové časti, osobitne zahŕňajúce tie, ktoré majú 9 až 10 atómov v kruhu. Medzi týmito arylovými skupinami sú fenylové jadrá včítane jadier fenoxy-,
-32benzylových, benzyloxy-, bifenylových a iných podobných častí. Arylové a heteroarylové skupiny podľa tohto vynálezu tiež zahŕňajú:
a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nie výlučne iba furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol alebo oxatiazol; alebo
b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítanie, avšak nie výlučne iba pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, alebo
c) bicyklické kruhová časť obsahujúca 1 až 3 heteroatómy v kruhu, ktoré sú
N, S alebo O včítane, avšak nielen benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, CF3 alebo -OH;
a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce v jadre jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nie výlučne iba benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín.
„Substituované arylové skupiny,, podľa tohto vynálezu zahŕňajú také časti, ktoré sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, Ο,-ΰ10 alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CHO, -COOH alebo ich estery, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH alebo ich kombinácie, ako je napríklad -CH2CF3, -NH(CH3), atď.
Výhodná podskupina týchto skupín, voliteľne substituovaná podľa uvedeného opisu, zahŕňa časti tvorené benzénovým, pyridínovým, naftylénovým alebo chinolínovým jadrom. Ďalšia výhodná skupina zahŕňa jadrá furánu, pyroiu, tiofénu, pyrimidínu a morfolinu. Výhodná skupina bicyklických aromatických skupín zahŕňa jadrá benzofuránu, indolu, naftalénu a chinolínu.
-33Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny uvádzané v tomto vynáleze označujú skupiny s 1 až 10, výhodne 1 až 6 atómami uhlíka, a môžu byť priame, rozvetvené alebo cyklické. Pokiaľ sa to neuvádza inak, je výhodné, aby tieto skupiny boli priame alebo rozvetvené. Halogény uvádzané v tomto vynáleze zahŕňajú F, Cl, Br a I.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú uvedené nižšie v tabuľke I až VI. Spôsoby syntézy zlúčenín uvedených v tabuľke I až VI sú opísané nižšie. Čísla zlúčenín v tabuľkách zodpovedajú číslam príkladov, ktoré opisujú syntézu danej zlúčeniny.
V tabuľkách I až VI sú aj údaje o zlúčeninách uvedených v zozname testu „LysoPC,, a v kumarinovom teste (pozri nižšie príklad 88). V stĺpcoch údajov tabuliek sú výsledky uvedené ako hodnota „IC50,„ ktorá znamená koncentráciu zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % aktivity fosfolipázového enzýmu v takom teste. Tam, kde sa uvádza číselná hodnota IC50, „NA„ znamená, že inhibičná aktivita takej zlúčeniny nebola zodpovedajúcim testom sledovaná a prázdne okienko znamená, že zlúčenina nebola takým testom sledovaná v čase prijímania súčasnej prihlášky.
-34Tabuľka I
•’t 52 co m
6,5 NA 4,3 2,0 2,1
x o c »~l I o 1 T Φ x w T !ό 1 Ž *> f X w/ — I o z o ... / Ά c £ ? s φ 2 ==^
v C 1 T ^4 < < n QT w I T
CO sf m CO r-
-38Tabuľka II
Q_
28 ^r
V“ CO
CD CN
1 X C C u
— «Χ3 ·-' /
*4-. ,_(
2 O ŕ\
)=( \Jt
? r\.
S~\ 8, έ
o z X /
/ /
Λ r
x 1
m CO
CO CO
-44Tabuľka III
-46Tabuľka IV
*ra
> o ra
c λ;
TZ >cn
ra o
E 24 (ň
ZJ id
O
Q.
O cn
ΙΟ
α
CĹ a
ro
3É >Ó k—
Q.
-48Tabuľka V
CM τ— m 00
0,23 0,45 0,47 0,26
+¾, / \ o < V > óď V =; a-o1 \ /=\ / w /
54 55 56 57
Μ- >30 >30 o CM Λ
0,56 r« 00 4,6 12,1
X u o K
oh' b w 4 y Á /
58 59 09 CD
>50 co cn CM v
>50 19,4 0,84 5,9
í-p CC <1 X rf $ ir La o c o á o 7—-1 XO=Z C/l X H y*.
89 69 70
-53Tabuľka VI
<Ν CO in IO C\T CO C\l_ 'T
Ο K
JP Us A “3 i/i \ / Z ( 5
9 3 -'-cf f 9 ▼ o 9
in h- to h- r- r- oo r^· 05 r-
>50 >50 r- S‘9
23 C\j
w ** t z ==Λ 1 2 ž __/ —\ 1 _z z < A
{ ? ▼
β
84 85 98 87
-57Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sa testovali aj na in vivo aktivitu v teste edému potkanej tlapky podľa spôsobu opísaného v príklade 89. Výsledky sú uvedené v tabuľke VII.
Tabuľka VII
Číslo zlúčeniny % inhibície edému indukovaného karagenanom v potkanej tlapke
8 29
10 8,9
14 34,2
15 21,8
16 26,3
17 29,3
19 10,5
20 19,5
25 17,5
26 10,3
32 26,7
33 4,2
46 12,5
47 7,8
50 11,7
67 17,5
70 21,7
76 8,2
77 13,0
-58Tak ako je to použité v tomto vynáleze, „fosfolipázová enzýmová aktivita,, znamená pozitívnu aktivitu v teste na metabolizmus fosfolipidov (výhodne jeden z testov opísaných nižšie v príklade 88). Zlúčenina má „inhibičný aktivitu fosfolipázového enzýmu,, (výhodne cPLA) v akomkoľvek dostupnom teste (výhodne v teste opísanom nižšie v príklade 88 alebo 89) na enzýmovú aktivitu. Vo výhodných uskutočneniach zlúčenina má (1) hodnotu ICS0 nižšiu ako približne 25 μΜ, výhodne nižšiu ako približne 6 μΜ, meranú testom LysoPC; (2) hodnotu ICS0 nižšiu ako približne 50 μΜ vo vezikulovom teste; (3) hodnotu IC50 nižšiu ako približne 1 μΜ v PMN teste; (4) hodnotu IC50 nižšiu ako približne 15 μΜ v kumarínovom teste; a/alebo (5) merateľnú aktivitu (výhodne najmenej približne 5%-né zníženie edému, výhodnejšie aspoň približne 10%-né zníženie, výhodnejšie aspoň približne 15%-né zníženie, najvýhodnejšie približne 20- až 30%-né zníženie) v teste na edém potkanej tlapky indukovaný karagenanom.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sú užitočné na inhibíciu fosfolipázovej aktivity (výhodne cPLA2) a sú preto užitočné v „liečbe,, (t.j. v liečbe, prevencii alebo zmiernení) zápalových alebo so zápalom súvisiacich reakcií alebo stavov (napríklad reumatickej artritídy, psoriázy, astmy, zápalového ochorenia hrubého čreva, a iných ochorení sprostredkovaných prostaglandínmi, leukotriénmi alebo PAF) a iných stavov, ako je napríklad osteoporóza, kolitída, myelogénna leukémia, diabetes, chradnutie a ateroskleróza.
Súčasný vynález zahŕňa farmaceutické prostriedky a terapeutické spôsoby liečby alebo použitia, ktoré využívajú zlúčeniny podľa súčasného vynálezu.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno použiť vo farmaceutickom prostriedku, keď sa skombinujú s farmaceutický prijateľným nosičom. Takýto prostriedok môže tiež obsahovať (okrem zlúčeniny alebo zlúčenín podľa súčasného vynálezu a nosiča) riedidlá, plnivá, soli, tlmivé roztoky, stabilizátory, rozpúšťadlá a iné materiály známe v problematike. Výraz „farmaceutický prijateľný,, znamená netoxický materiál, ktorý neruší účinnosť biologickej aktivity účinnej zložky (zložiek). Vlastnosti nosiča budú závisieť od spôsobu podania. Farmaceutický prostriedok môže ďalej obsahovať iné protizápalové látky. Takéto prídavné látky a/alebo činidlá
-59sa môžu zahrnúť do farmaceutického prostriedku, aby sa vytvoril synergický účinok so zlúčeninami podľa súčasného vynálezu, alebo aby sa minimalizovali vedľajšie účinky spôsobené zlúčeninou podľa súčasného vynálezu.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť vo forme lipozómu, v ktorom sú zlúčeniny podľa súčasného vynálezu zlúčené, okrem iných farmaceutický prijateľných nosičov, s amfipatickými prostriedkami, ako sú napríklad lipidy, ktoré existujú v agregovanej forme ako micely, nerozpustné jednovrstvy, tekuté kryštály, alebo lamelové vrstvy vo vodnom roztoku. Vhodné lipidy na lípozómový prostriedok zahŕňajú, bez obmedzenia, monoglyceridy, diglyceridy, sulfatidy, lyzolecitín, fosfolipidy, saponín, žlčové kyseliny a podobne. Príprava takých lipozómových prostriedkov je v medziach zručnosti v problematike, ako sa uvádza napríklad v U.S. patentoch č. 4.235.871, č. 4.501.728, č. 4.837.028, a č. 4.737.232, ktoré sú tu všetky referenčne zahrnuté.
Tak ako sa používa v tomto vynáleze, „terapeuticky účinné množstvo,, znamená celkové množstvo všetkých účinných zložiek farmaceutického prostriedku alebo spôsobu, ktoré je dostačujúce na dosiahnutie zmysluplnej výhody pre pacienta, t.j. liečby, vyliečenia, prevencie alebo zmiernenia zápalovej reakcie alebo stavu, alebo zvýšenia rýchlosti liečby, vyliečenia, prevencie alebo zmiernenia takých stavov. Ak sa aplikuje na jednotlivú účinnú zložku podanú samostatne, výraz sa vzťahuje iba na túto zložku. Ak sa aplikuje v kombinácii, výraz sa vzťahuje na kombinované množstvá účinných zložiek, výsledkom ktorých je terapeutický účinok, či sa podávajú v kombinácii, po sebe alebo simultánne.
Vo vykonávaní spôsobu liečby alebo použitia podľa súčasného vynálezu, sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa súčasného vynálezu podáva cicavcovi so stavom, ktorý sa má liečiť. Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno podať v súlade so spôsobom vynálezu buď samostatne alebo v kombinácii s Inými terapiami, ako sú napríklad liečby využívajúce iné protizápalové prostriedky, cytokíny, lymfokíny alebo iné hematopoetické faktory. Ak sa podávajú spolu s jedným alebo s viacerými inými protizápalovými prostriedkami, cytokínmi, lymfokínmi alebo inými hematopoetickými faktormi, zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno podať s iným protizápalovým prostriedkom (prostriedkami),
-60cytokínom (cytokínmi), lymfokínom (lymfokínmi), iným hematopoetickým faktorom (faktormi), trombolytickými alebo antitrombotickými faktormi buď súčasne, alebo po sebe. Ak sa podajú po sebe, ošetrujúci lekár rozhodne o vhodnom poradí podávania zlúčenín podľa súčasného vynálezu v kombinácii s iným protizápalovým prostriedkom (prostriedkami), cytokínom (cytokínmi), lymfokínom (lymfokínmi), iným hematopoetickým faktorom (faktormi), trombolytickými alebo antitrombotickými faktormi.
Podávanie zlúčenín podľa súčasného vynálezu použitých vo farmaceutickom prostriedku alebo na uskutočnenie súčasného vynálezu možno uskutočniť mnohými konvenčnými spôsobmi, ako je napríklad ústne podanie, inhalácia, alebo kožná, podkožná alebo vnútrožilová injekcia.
Ak sa terapeuticky účinné množstvo zlúčenín podľa súčasného vynálezu podá ústne, zlúčeniny podľa súčasného vynálezu budú vo forme tablety, kapsuly, prášku, roztoku alebo elixíru. Ak sa podá vtabletovej forme, farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže okrem toho obsahovať tuhý nosič ako je napríklad želatína alebo pomocná látka. Tableta, kapsula a prášok obsahuje približne 5 až 95 % zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, výhodne asi 25 až 90 % zlúčeniny podľa súčasného vynálezu. Ak sa podá v tekutej forme, môže sa pridať tekutý nosič ako je napríklad voda, petrolej, oleje živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, ako je napríklad arašidový olej, minerálny olej, sójový olej alebo sezamový olej, alebo syntetické oleje. Tekutá forma farmaceutického prostriedku môže ďalej obsahovať fyziologický roztok, roztok dextrózy alebo iného sacharidu, alebo glykoly ako je napríklad etylénglykol, propylénglykol, alebo polyetylénglykol. Ak sa podá v tekutej forme, farmaceutický prostriedok obsahuje približne 0,5 až 90 % hmotnostných zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, a výhodne približne 1 až 50 % zlúčeniny podľa súčasného vynálezu.
Ak sa terapeuticky účinné množstvo zlúčenín podľa súčasného vynálezu podá vnútrožilovou, kožnou alebo podkožnou injekciou, zlúčeniny podľa súčasného vynálezu budú vo forme nepyrogénneho, parenterálne prijateľného vodného roztoku. Príprava takých parenterálne prijateľných proteínových roztokov, s náležitým dodržaním pH, izotonicity, stability a podobne, je v medziach zručnosti
-61 v problematike. Výhodný farmaceutický prostriedok na vnútrožilovú, kožnú alebo podkožnú injekciu by mal obsahovať, okrem zlúčenín podľa súčasného vynálezu, aj izotonické vehikulum ako je injekcia chloridu sodného, Ringerova injekcia, injekcia dextrózy, injekcia dextrózy a chloridu sodného, Ringerova injekcia s laktátom, alebo iné vehikulum známe v problematike. Farmaceutický prostriedok podľa súčasného vynálezu môže obsahovať stabilizátory, ochranné prostriedky, tlmivé roztoky, antioxidačné prostriedky alebo iné prísady známe odborníkom v problematike.
Množstvo zlúčeniny (zlúčenín) podľa súčasného vynálezu vo farmaceutickom prostriedku podľa súčasného vynálezu bude závisieť od povahy a závažnosti liečeného stavu, a od povahy predchádzajúcich liečení, ktoré pacient už dostal predtým. Napokon ošetrujúci lekár rozhodne o množstve zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, ktorým sa bude každý jednotlivý pacient liečiť. Na začiatku ošetrujúci lekár podá nízke dávky zlúčeniny podľa súčasného vynálezu a bude pozorovať reakciu pacienta. Väčšie dávky zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno podávať až do dosiahnutia optimálneho terapeutického účinku pre pacienta, a po dosiahnutí toho bodu sa dávka už ďalej nezvyšuje. Uvažuje sa o tom, že rôzne farmaceutické prostriedky použité na uskutočnenie súčasného vynálezu by mali obsahovať približne 0,1 pg až približne 100 mg (výhodne približne 0,1 mg až približne 50 mg, výhodnejšie približne 1 mg až približne 2 mg) zlúčeniny podľa súčasného vynálezu na 1 kg telesnej váhy.
Trvanie vnútrožilovej terapie používajúcej farmaceutický prostriedok podľa súčasného vynálezu bude rôzne, v závislosti od závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, a od stavu a potenciálnej idiosynkratickej odpovede každého jedného pacienta. Uvažuje sa o tom, že trvanie každej aplikácie zlúčenín podľa súčasného vynálezu bude v rozmedzí od 12 do 24 hodín priebežného vnútrožilového podávania. Napokon ošetrujúci lekár rozhodne o vhodnom trvaní vnútrožilovej terapie s použitím farmaceutického prostriedku podľa súčasného vynálezu.
-62Príkladv uskutočnenia vynálezu
Spôsoby syntézy príkladov 1 až 87
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno pripraviť podľa nasledovných spôsobov. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia.
Spôsob A
Etylester kyseliny indol-2-karboxylovej I sa prekonvertuje na aldehyd II v dvoch krokoch: redukciou s hydridom hlinito-lítnym (LAH) alebo s iným hydridom vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán (THF) pri 0 °C, a potom oxidáciou s oxidačným činidlom ako je napríklad oxid manganičitý v rozpúšťadle ako je napríklad THF. Deprotonáciou aldehydu II so silnou zásadou, ako je napríklad hexametyldisilylamid draselný (KHMDS) v THF, po ktorej nasleduje reakcia s chlórformátom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, sa získa karbamát III. III sa transformuje na bromid IV vo dvoch krokoch: (1) redukciou bórhydridom sodným v alkoholovom roztoku a (2) reakciou s bromidom uhličitým v prítomnosti fosfínového činidla ako je napríklad bis(difenylfosfín)propán v dichlórmetáne. Vytesnením brómu v IV fenoxidom draselným, ktorý sa pripraví reakciou fenolu s KHMDS vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad THF alebo DMF, sa získa éter V. V sa môže prekonvertovať buď na trifluórmetylketón VII alebo na karboxylovú kyselinu IX v rôznych spôsoboch. Reakciou V s trifluórmetyltrimetylsilánom (TMSCF3) v prítomnosti fluoridu tetrabutylamónneho sa získa trifluórmetylalkohol, ktorý sa potom oxiduje perjodinanom (Des-Martinovo činidlo) v dichlórmetáne, čím sa získa ketón VI. V tomto štádiu možno karbamát odstrániť buď kyselinou trifluóroctovou (TFA) alebo zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný. Dusík indolu sa potom alkyluje vhodným alkylbromidom v prítomnosti zásady ako je napríklad hydrid sodný, čím sa získa VII. Podobne, V možno zbaviť ochrany pomocou TFA alebo vodnej zásady, a potom sa nechá zreagovať s alkylbromidom, čím vznikne VIII, ktorý sa oxiduje chloritanom sodným vo vodnom THF, čím vznikne kyselina IX.
-63Spôsob B
Etylester 2-indolylkarboxylovej kyseliny I sa deprotonizuje silnou zásadou ako je napríklad hydrid sodný (NaH) v THF, a potom sa nechá zreagovať s vhodným alkylbromidom, čím vznikne X. Hydrolýza X vodnou zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný, a reakciou s anilínom alebo so substituovaným anilínom v prítomnosti karbodiimidu, ako je napríklad dimetylaminopropyletylkarbodiimid hydrochlorid (EDCI) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, sa získa amid XI. XI sa hydrolyzuje na zodpovedajúcu kyselinu XII vo vodnej zásade ako je napríklad hydroxid sodný.
Spôsob C
Indol I možno brominovať v polohe 3 reakciou s brómom alebo s A/-brómsukcinimidom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad chlorid uhličitý alebo dichlórmetán, čím sa získa bromid XIII. Reakciou XIII s vhodným alkylbromidom v prítomnosti silnej zásady ako je napríklad NaH v THF alebo DMF sa získa indol XIV. Kopuláciou XIV sprostredkovaná paládiom s vhodným alkénom v prítomnosti fosfínu a zásady, ako je napríklad trietylamín, vznikne 3-substituovaný indol XV. XV možno prekonvertovať na amid XVII v dvojkrokovej reakcii: (1) hydrolýzou s vodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, a (2) kopuláciou s amínom v prítomnosti karbodiimidu, ako je napríklad EDCI. Ester XIV možno pretransformovať na lítiovú soľ XVIII hydrolýzou s vodnou zásadou, a potom reakciou s hydroxidom títnym vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter. Lítiovaním s n-butyllítiom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad THF, a potom acyláciou s acylchloridom v THF sa získa ketón XIX. Karbodiimidom (EDCI) katalyzované spojenie XIX a vhodného amínu produkuje amid XX.
Spôsob D
Indol I možno prekonvertovať na XXI vo dvoch krokoch: (1) redukciou s LAH v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, a (2) silyláciou s ŕ-butyldimetylsilylchloridom (TBDMSCI) v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo DMF v prítomnosti zásady, ako je napríklad imidazol. Vystavením XXI účinkom Grignardovho činidla,
-64ako je napríklad etylmagnéziumbromid, v rozpúšťadle ako je napríklad THF pri -60 °C, acyláciou výslednej horečnatej soli s vhodným acylchloridom, ako je napríklad acetylchlorid v éteri, a napokon alkyláciou na atóme dusíka s alkylhalogénom, ako je napríklad etylbromid, v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad NaH v DMF, sa získa ketón XXII. Silylová skupina na XXII sa odstráni s použitím fluoridu tetrabutylamónneho v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, výsledný alkohol sa potom prekonvertuje na bromid s použitím bromidu uhličitého a bis(difenylfosfín)etán v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, čím sa získa bromid XXIII. Vytesnením brómu v XXIII tiolovou zlúčeninou v prítomnosti zásady, ako je napríklad Cs2CO3, alebo alkoholom v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad NaH v DMF, sa získa XXIV (sírnik resp. éter).
Spôsob E
Aldehyd II pripravený spôsobom A možno alkylovať vhodným alkylbromidom (alebo jodidom), ako je napríklad benzylbromid alebo etyljodid, v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný alebo KHMDS, v rozpúšťadle ako je napríklad DMF, čím sa získa XXV. XXV možno prekonvertovať na nenasýtenú kyselinu XXVI vo dvoch krokoch: (1) Wittigovou reakciou s vhodným činidlom, ako je napríklad trimetylfosfónoacetát, v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, a (2) hydrolýzou vodným hydroxidom sodným. Kopulačnou reakciou XXVI s amínom katalyzovanou diimidom, ako je napríklad EDCI (dimetylaminopropyletylkarbodiimid hydrochlorid) a potom hydrolýzou s vodnou zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný, sa získa XXVII.
Spôsob F
Indol I sa redukuje s LAH v rozpúšťadle, ako je napríklad THF. Druhou redukciou s kyanobórhydridom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, sa získa alkohol XXVIII. Ochranou dusíka v XXVIII ŕ-butoxykarbonylom (BOC) s použitím di-ŕ-butyldikarbonátu ((BOC2)O) v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, sa získa karbamát XXIX. Hydroxylová skupina v XXIX sa mesiluje s použitím mesylchloridu a trietylamínu v rozpúšťadle, ako je napríklad
-65dichlórmetán, a potom sa vytesní buď tiolom alebo alkoholom, ako bolo opísané v spôsobe D, čím vznikne indol XXX. Odstránením ochrany z XXX s použitím kyseliny trifluóroctovej sa získa XXXI, ktorý je buď acylovaný (acylchlorid, trietylamín, dichlórmetán) alebo alkylovaný (alkylhalogén, K2CO3, DMF), čím vznikne XXXII alebo XXXIII.
Spôsob G
Karboxylová kyselina XXXIV sa prekonvertuje na aldehyd XXXV v dvoch krokoch: (1) reakciou s Λ/,Ο-dimetylhydroxyamínu v prítomnosti EDCI v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, a (2) redukciou s diizobutylalumíniumhydridom (DIBAL) v rozpúšťadle, ako je napríklad THF. Vystavením XXXV účinkom trimetylfosfónacetátu v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad KHMDS v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, vznikne ester XXXVI. Redukciou XXXVI so zinkom v chlorovodíku a potom cyklizáciou v ohrievanom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, sa získa XXXVII. Alkylácia na atóme dusíka XXXVII za podmienok opísaných v spôsobe F, a potom hydrolýzou esteru s vodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, sa získa kyselina XXXVIII. XXXVIII možno prekonvertovať na amid XXXIX spojením s vhodným amínom, ako je napríklad benzylamín v prítomnosti EDCI.
Spôsob H
Aldehyd XXXV pripravený spôsobom G sa nechá zreagovať vo Wittigovej reakcii s použitím metyltrifenylfosfóniumjodidu v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad KHMDS alebo NaH v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, čím sa získa alkén XL. Redukciou nitroskupiny v XL železným práškom v roztoku chloridu amónneho a potom reakciou s benzylchlórformátom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, vznikne karbamát XLI. Na XLI sa pôsobí jódom v zásaditom roztoku, ako je napríklad vodný roztok NaHCO3 v THF, čím vznikne jodid XLII. Vytesnením jódu v XLII benzoanom lítnym v rozpúšťadle ako je napríklad DMF a potom hydrolýzou s NaOH vzniká alkohol XLIII.
-66SpôsobI
Indolín XXVIII pripravený spôsobom F alebo spôsobom H môže byť buď acylovaný reakciou s acylchloridom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, alebo môže byť alkylovaný s použitím alkylhalogénu v prítomnosti K2CO3 v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, čím vznikne alkohol XLIV. Reakciou XLIV s mesylchloridom a trietylamínom v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, a potom vytesnením s tiolom, ako je napríklad metylmerkaptoacetát, v prítomnosti zásady, ako je napríklad Cs2CO3, v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad acetonitril, vznikne ester XLV. Hydrolýzou XLV s vodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, sa získa kyselina XLVI, ktorá sa môže spojiť s amínom katalyzovaným diimidom ako je napríklad EDCI, v rozpúšťadle ako je napríklad dichlórmetán, čím sa získa amid XLVII. XLVII môže byť alkylovaný na atóme dusíka amidu reakciou s alkylhalogénom a silnou zásadou, ako je napríklad NaH v DMF. Hydrolýzou výsledného amidu s vodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, sa získa kyselina XLIX. XLIV možno hydrolyzovať aj priamo s NaOH na karboxylovú kyselinu XLVIII.
Spôsob J
Spôsob J ukazuje syntézu alfa-substituovaných esterov kyseliny aminofenyloctovej. Ester L možno deprotonizovať silnou zásadou, ako je napríklad diizobutylamid lítny (LDA) v rozpúšťadle ako je napríklad THF, a môže sa potom alkylovať alkylhalogénom, ako je napríklad metyljodid, čím sa získa Ll. Redukciu Ll na Llll možno uskutočniť s použitím hydrogenácie katalyzovanej paládiom v rozpúšťadle ako je napríklad etanol. L možno oxidovať na alkohol Lll s použitím LDA a oxaziridínu v rozpúšťadle ako je napríklad THF. Alkyláciou Lll s alkylačným činidlom, ako je napríklad metyljodid, v prítomnosti silnej zásady ako je napríklad NaH v DMF, a potom katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti paládia sa získa amín LIV.
-67Spôsob K
Spôsob K ukazuje syntézu substituovaných esterov kyseliny aminobenzoovej. Mono-kyselinu LV možno prekonvertovať na amid LVI nasledovnými krokmi: (1) reakciou oxalylchloridu v dichlórmetáne, čím vznikne kyslý chlorid, a (2) reakciou s vhodným amínom, ako je napríklad dimetylamín. Redukcia nitroskupiny na amín sa uskutoční hydrogenáciou katalyzovanou paládiom podľa opisu v spôsobe J. LV možno redukovať na alkohol LVIII komplexom hydroboránu a THF v THF. Ochranou hydroxyskupiny ako silyléteru s použitím TBDMSCI v prítomnosti imidazolu a potom redukciou nitroskupiny (H2/Pd-C) na amín sa získa LIX. LVIII možno prekonvertovať na sekundárny alkohol LX vo dvoch krokoch: (1) oxidáciou s vhodným činidlom, ako je napríklad oxid manganičitý (MnO2) v octane etylnatom, a (2) adíciou požadovaného Grignardovho činidla ako je napríklad metylmagnéziumbromid v THF. Oxidáciou LX s MnO2 v THF a redukciou nitroskupiny (H^Pd-C) sa získa ketón LXIII. Redukciou LVII (Hj/Pd-C) sa získa LXI.
Spôsob L
Alkohol LXIV pripravený spôsobom I možno debenzylovať hydrogenolýzou katalyzovanou paládiom na uhlíku v rozpúšťadle ako je napríklad etanol. Na výsledný alkohol sa pôsobí p-metoxybenzylchloridom v prítomnosti K2CO3 v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, čím sa získa LXV. Alkohol LXV možno pretransformovať na éter alebo sulfid LXVI spôsobmi opísanými v spôsobe D. Odstránením ochrany p-metoxybenzylovej skupiny s TFA v rozpúšťadle ako je napríklad dichlórmetán, a následnou alkyláciou nad kyslíkom s vhodným činidlom, ako je napríklad 4-benzylbenzylbromid, v prítomnosti K2CO3 v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, sa získa LXVII.
Experimentálna časť
Nasledujúce príklady súčasný vynález ďalej ilustrujú. Všetky teploty uvádzané v príkladoch sú v stupňoch Celzia. Všetky zlúčeniny boli charakterizované spektrami protónovej magnetickej rezonancie získanými spektrometrom Varian Gemini 300 alebo ekvivalentnými prístrojmi.
-68Príklad 1
Kyselina 2-(2-(1-fenylmetoxykarbonyl-5-fenylmetoxy)indolyl)metoxybenzoová
Krok 1
2-(5-Fenylmetoxy)indolylaldehyd
12,3 g (42 mmol) etyl 2-(5-fenylmetoxy)indolyl)karboxylátu sa rozpustilo v 100 ml THF, ku ktorému sa pridalo 130 ml (130 mmol) 1 M roztoku hydridu hlinitolítneho v THF pri 0 °C. Reakcia sa miešala pri tejto teplote 2 hodiny a zastavila sa pomalým pridaním 65 ml 6 N roztoku NaOH. Produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým, a organická fáza sa premyla vodným chloridom amónnym. Odparením rozpúšťadla sa získal surový alkohol, ktorý sa bez ďalšieho čistenia rozpustil v 400 ml THF, pridalo sa 52 g oxidu manganičitého a zmes sa cez noc miešala pri izbovej teplote. Po odstránení oxidu manganičitého filtráciou a po vyčistení flash chromatografiou s použitím hexánu.octanu etylnatého 3:1 sa získalo 8,15 g požadovanej zlúčeniny.
Krok 2
Benzyl-( 1 -(2-formyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formát
K roztoku 6,9 g (27,5 mmol) aldehydu z kroku 1 v 140 ml THF sa pomaly pridalo 61 ml (30,5 mmol) 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne pri -35 °C. Po miešaní 10 minút pri tejto teplote sa pridalo 4,4 ml (29,5 mmol) benzylchlórformátu pri -35 °C a zmes sa potom ohrievala z -35 °C na 0 °C po dobu 3,5 hodiny. Reakcia sa zastavila vyliatím do vodného chloridu amónneho. Vodným spracovaním a flash chromatografiou s použitím 12:1 toluénu:octanu etylnatého sa získalo 4,8 g požadovanej zlúčeniny.
Krok 3
Benzyl-(1-(2-hydroxymetyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiát
K roztoku 2,9 g (7,5 mmol) aldehydu z kroku 2 v 40 ml THF a 20 ml trifluóretanolu sa pri 0 °C pridalo 760 mg (20 mmol) bórhydridu sodného. Zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a potom sa zastavila pridaním vodného chloridu
-69amónneho. Flash chromatografiou s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého sa získalo 2,2 g požadovanej zlúčeniny.
Krok 4
Benzyl-(1-(2-brómmetyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiát
K roztoku 2,2 g (5,7 mmol) alkoholu z kroku 3 a 2,05 g (5,0 mmol) 1,3bis(difenylfosfín)propánu v 60 ml dichlórmetánu sa pridal roztok 2,0 g (6 mmol) bromidu uhličitého v 4 ml dichlórmetánu pri 15 °C. Zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote a pridal sa 1 g (3 mmol) 1,3-bis(difenylfosfín)propánu pri izbovej teplote. Po 1 hodine miešania sa reakcia zastavila pridaním vodného chloridu amónneho. Vodným spracovaním a fiash chromatografiou s použitím 4:1 hexánu:octanu etylnatého sa získalo 1,7 g požadovanej zlúčeniny.
Krok 5
Benzyl-(1-(2-(2-formylfenoxy)metyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiát
K roztoku 439 mg (3,6 mmol) metyl-2-hydroxybenzoátu v 18 ml THF sa pri 0 °C pridalo 6 ml (3 mmol) 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne. Roztok sa miešal 10 minút pri 0 °C, potom sa k nemu pridal roztok 1,25 g (2,8 mmol) bromidu, pripraveného v kroku 4, v THF pri 0 °C. Reakcia sa ohriala na izbovú teplotu a miešala sa pri tejto teplote 2 hodiny. Po vodnom spracovaní (NH4CI/octan etylnatý) sa organické rozpúšťadlo oddelilo, vysušilo nad síranom sodným a odparilo sa. Produkt sa previedol do tuhého stavu a premyl sa octanom etylnatýnr.hexánom 1.1. Výťažok 690 mg (51 %).
Krok 6
120 mg (0,24 mmol) aldehydu z kroku 5 sa rozpustilo v 11 ml 5:1:5 THFacetonitrilu-2,2-dimetyletanolu. K tomuto roztoku sa pridal roztok 56 mg (0,5 mmol) chloritanu sodného v 0,5 ml vody a 1 kvapka vodného roztoku peroxidu vodíka. Po 4 hodinách sa pridalo ďalších 56 mg (0,5 mmol) chloritanu sodného. Zmes sa miešala tri dni pri izbovej teplote. Vodným spracovaním a fiash chromatografiou
-70s použitím 2,5:1:0,05 hexánu:octanu etylnatého:kyseliny octovej sa získalo 110 mg požadovanej zlúčeniny.
Príklad 2
Kyselina 4-(2-( 1-fenylmetoxykarbonyl-5-fenylmetoxy)indolyl)metoxybenzoová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v príklade 1, avšak s použitím 4-hydroxybenzaldehydu.
Príklad 3
Kyselina 3-(2-(1 -fenylmetoxykarbonyl-5-fenylmetoxy)indolyl)metoxybenzoová
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v príklade 1, avšak s použitím 3-hydroxybenzaldehydu.
Príklad 4
Benzyl(1-(2-(2-(1-oxo-2,2,2-trifluóretyl)fenoxy)metyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiát
Krok 1
Benzyl(1-(2-(2-(1-hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)fenoxy)metyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiát
Roztok 0,4 g (0,8 mmol) aldehydu, pripraveného v kroku 1 príkladu 1, v 4 ml THF sa ochladil na 0 °C. Pridalo sa k nemu 0,24 ml (1,6 mmol) trifluórmetyltrimetylsilánu a 5 mg trihydrátu fluoridu tetrabutylamónneho. Reakcia sa miešala 2,5 hodiny pri 0 °C, a pridalo sa ďalších 0,2 ml (1,3 mmol) trifluórmetyltrimetylsilánu a 5 mg trihydrátu fluoridu tetrabutylamónneho. Po miešaní 2 hodiny pri 0 °C sa reakcia spracovala vodným chloridom amónnym a octanom etylnatým. Po vyčistení silikagélovou chromatografiou s použitím 4:1 hexánu:octanu etylnatého sa získal zodpovedajúci TMS éter. Reakciou TMS éteru s 1,3 ml I N roztoku HCl pri izbovej teplote, vodným spracovaním s použitím roztoku soli a octanu etylnatého a po
-71 chromatografickom vyčistení s použitím 3:1 hexánu:octanu etylnatého sa získalo
230 mg požadovanej zlúčeniny.
Krok 2
K roztoku 150 mg (0,27 mmol) trifluóretanolu, pripraveného v kroku 1, v 5,5 ml dichlórmetánu sa pridalo 255 mg (0,6 mmol) Dess-Martinovho jodistanu. Zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa rozdelila medzi vodný NaHCO3 a octan etylnatý. Organická fáza sa raz premyla vodným NaHCO3 a vyčistila sa chromatograficky s použitím 3:1 hexánu:octanu etylnatého, čím sa získalo 150 mg požadovanej zlúčeniny.
Príklad 5
Kyselina 3-(2-( 1-benzyl-5-benzyloxy)indolkarboxamido)benzoová
Krok 1
Etyl-2-(1-benzyl-5-benzyloxy)indolkarboxylát
K roztoku 1 g (3,4 mmol) etyl-5-benzyloxyindol-2-karboxylátu v 12 ml DMF sa pri izbovej teplote pridal hydrid sodný (0,163 g, 60%-ná olejová disperzia, 4,07 mmol). Reakcia sa miešala 30 minút. V tom čase sa pridal benzylbromid (0,44 ml, 3,73 mmol) a reakcia sa miešala ďalšiu hodinu. Po ukončení reakcie (monitorovanej pomocou TLC = 0,5 Rf v 3:1 hexáne:octane etylnatom) sa reakcia zastavila vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x). Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým, skoncentrovali sa a použili sa v ďalšom kroku.
Krok 2
Kyselina 2-( 1 -benzyl-5-benzyloxy)indolkarboxylová
Ester (3,4 mmol) pripravený v kroku 2 sa rozpustil v THF (20 ml), metanole (20 ml) a potom sa pridal 1 N NaOH (25 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc, počas ktorého času sa reakcia skoncentrovala, zriedila sa vodou, okyslila sa na pH 5 pomocou 10%-nej HCl a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa,
-72čím vznikla indolová kyselina (1,14 g, 94,2 %, TLC = 0,5 Rf v 1:1 hexáne:octane etylnatom s 1%-nou kyselinou octovou).
Krok 3
Ety 1-3-(2-( 1 -benzyl-5-benzyloxy)indolkarboxamido)benzoan
Kyselina (0,54 g, 1,5 mmol) z kroku 2, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDCI) (0,32 g, 1,66 mmol), 4-dimetylaminopyridín (DMAP) (0,018 g, 0,15 mmol) a etyl-3-aminobenzoan (0,27 g, 1,66 mmol) sa cez noc miešali v tetrahydrofuráne (9 ml) pri izbovej teplote. Ďalší deň sa reakcia zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 3:1 hexánu.octanu etylnatého, čím vznikol čistý amid (0,578 g, 76 %, TLC = 0,4 Rf v 3:1 hexáne:octane etylnatom).
Krok 4
Ester (0,578 g, 1,15 mmol), pripravený v kroku 3, sa rozpustil v THF (13,6 ml), metanole (13,6 ml) a potom sa pridal 1 N NaOH (9,6 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, kedy sa zmes skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 5 pomocou 10%-nej HCI, a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím vznikla požadovaná zlúčenina (0,437 g, 80 %, TLC = 0,5 Rf v 3:1 hexáne:octane etylnatom s 1%-nou kyselinou octovou).
Príklady 6, 7, 8, 9, 10 a 11 v tabuľke 1 sa pripravili spôsobmi z príkladu 5 s použitím vhodných amínov a alkylhalogénov.
Príklad 12
Kyselina 3-(2-(3-(2,4-bis(1,1 -dimetypropyl)fenoxyacetyl)-5-metoxy-1-metyl)indolyl)metyltioacetamido-4-metoxybenzoová
Krok 1
2-(5-Metoxy)indolylmetanol
-73Etyl-5-metoxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) sa rozpustí v 250 ml THF a ochladí sa na 0 °C a cez adičný lievik sa pridá hydrid hlinito-lítny (LAH) (255 ml 1,0 M roztoku v THF) v priebehu 40 minút. Reakcia sa miešala ďalšie 2 hodiny pri 0 °C a potom sa spracovala pridaním 4 N NaOH (190 ml). Výsledné soli sa prefiltrujú a premyjú octanom etylnatým (3x400 ml), filtráty sa zlúčia a vysušia nad MgSO4 a skoncentrujú sa s výťažkom 24,8 g alkoholu, ktorý sa použil priamo v ďalšej reakcii.
Krok 2
2-(5-Metoxy)indolylmetoxy-ŕerc-butyldimetylsilán
Surový indolalkohol pripravený v kroku 1 (6,2 g, 32,6 mmol) sa rozpustil v DMF (10,5 ml). K tomuto roztoku sa pridal imidazol (5,5 g, 81,5 mmol) a ŕ-butyldimetylsilylchlorid (5,4 g, 35,8 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakcia sa vyliala do vody a vyextrahovala octanom etylnatým (3x). Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím 19:1 hexánu:octanu etylnatého, čím sa získal čistý produkt (9,5 g, 31 mmol, výťažok 94 %, TLC: 0,8 Rf v toluéne:octane etylnatom 2:1).
Krok 3
3-(2-terc-Butydimetylsilyloxymetyl-5-metoxy)indolyl-(2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoxy)metylketón
2,32 g (7,95 mmol) kyseliny 2,4-bis-ŕerc-amylfenoxyoctovej sa rozpustilo v dichlórmetáne (21 ml) a pridal sa oxalylchlorid (1,4 ml, 16,1 mmol) a potom dimetylformamid (0,5 ml) pri izbovej teplote. Po hodine sa reakcia skoncentruje a azeotropuje s toluénom a nechá sa vo vysokom vákuu 2 hodiny.
V ďalšej reakčnej nádobe sa roztok silylom chráneného indolu pripraveného v kroku 2 (2 g, 6,56 mmol) v éteri (20 ml) pridal po kvapkách k etylmagnéziumbromidu (2,4 ml z 3 M roztoku v éteri, 7,2 mmol) v éteri (10 ml), pričom éter sa udržiaval pri -78 °C. Reakcia sa miešala 2 hodiny pri -60 °C. K tomuto reakčnému roztoku sa pomaly pridal vyššie pripravený kyslý chlorid v éteri (4 mi). Reakcia sa udržiavala ďalšie 2 hodiny medzi -50 °C a -60 °C. Reakcia sa potom zastavila
-74nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x). Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím 19:1 hexánu:octanu etylnatého, čím sa získal čistý produkt (2,36 g, 50 %, TLC: 0,15 Rf v hexáne:octane etylnatom 19:1).
Krok 4
3-(2-ŕerc-Butydimetylsilyloxymetyl-5-metoxy-1-metyl)indolyl-(2,4-bis(1,1 -dimetylpropyl)fenoxy)metylketón
Ku ketónu (1,97 g, 3,4 mmol) z kroku 3 v 12 ml DMF sa pri izbovej teplote pridal hydrid sodný (0,163 g, 60%-ná olejová disperzia, 4,07 mmol). Reakcia sa miešala 30 minút. V tomto čase sa pridal metyljodid (0,23 ml, 3,73 mmol) a reakcia sa miešala ďalšiu hodinu. Po zavŕšení reakcie (monitorovanej pomocou TLC) sa zastavila vodou a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x). Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým, skoncentrovali sa a surový produkt sa použil v ďalšom kroku.
Krok 5
3-(2-Hydroxymetyl-5-metoxy-1-metyl)indolyl-(bis-2,4-(1,1-dimetylpropyl)fenoxy)metylketón
Zmes Aŕ-metylindolu pripraveného v kroku 4 (2,01 g, 3,4 mmol) a fluoridu tetrabutylamónneho (TBAF) (8,5 ml z 1 M roztoku v THF, 8,5 mmol) v THF (17,9 ml) sa miešala hodinu pri izbovej teplote. V tomto čase sa reakcia zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím hexánu:octanu etylnatého 2:1, čím sa získal čistý alkohol (0,82 g, 60 %, TLC: 0,3 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom).
Krok 6
Metyl 3-(2-(3-(2,4-bis(1,1 -dimetypropyl)fenoxy)acetyl-5-metoxy-1-metylindolyl)metyltioacetamido)-4-metoxybenzoan
-75Indolalkohol pripravený v kroku 5 (0,20 g, 0,43 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (0,7 ml) a pôsobilo sa naň trimetylamínom (0,1 ml, 0,64 mmol) a ochladil sa na 0 °C, v tomto čase sa počas 5 minút pridal mesylchlorid (0,04 ml, 0,52 mmol) a potom sa pridali dve kvapky DMF. Reakcia sa miešala ďalšie dve hodiny pri 0 °C, potom sa skoncentrovala a použila priamo v ďalšej reakcii.
Vyššie pripravený mesilát sa rozpustil v DMF (0,8 ml). Roztok sa zbavil plynov prebublávaním dusíka počas 10 minút. Pridal sa uhličitan cézny (0,25 g, 1,29 mmol), potom sa pridal tiol (0,11 g, 0,43 mmol) pripravený v medziprodukte 1. Zmes sa miešala cez noc, potom sa vyliala do nasýteného chloridu amónneho a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa a skoncentrovala. Surový materiál sa vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím hexánu:octanu etylnatého 2:1, čím sa získal surový produkt (0,12 g, 40 %, TLC: 0,3 Rf v hexametáne:octane etylnatom 1:1).
Krok 7
Ester pripravený v kroku 6 (0,12 g, 0,17 mmol) sa rozpustil v THF (1,0 ml), metanole (1,0 ml) a potom sa pridal 1 N NaOH (0,4 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, v tomto čase sa skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 5 pomocou 10%-nej HCI a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (85 mg, 72 %, TLC = 0,3 Rf v 1:1 hexáne:octane etylnatom s 1%-nou kyselinou octovou).
Príklady 13, 14, 15 a 16 v tabuľke 1 sa pripravili spôsobom z príkladu 12 s použitím etyl-2-(5-benzyloxy)indolkarboxylátu, acetylchloridov a vhodných alkylhalogénov.
Príklad 17
Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimetyl)propyl)fenoxyacetyl)indolyl)metyltioacetamidobenzoová
-76Krok 1
2-(5-Benzyloxy)indolinylmetanol
Etyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) sa rozpustil v 250 ml THF a ochladil sa na 0 °C, potom sa cez adičný lievik počas 40 minút pridal k nemu hydrid hlinito-lítny (LAH) (255 ml z 1,0 M roztoku v THF). Reakcia sa miešala 2 hodiny pri 0 °C a potom sa spracovala pridaním 4 N NaOH (190 ml). Výsledné soli sa prefiltrovali a premyli sa octanom etylnatým (3x400 ml), filtráty sa zlúčili, vysušili nad MgSO4 a skoncentrovali s výťažkom 24,8 g. Tento surový materiál sa potom rozpustil v ľadovej kyseline octovej (260 ml) a výsledný žltý roztok sa ochladil na 15 °C, po častiach počas 10 minút sa pridal kyanobórhydrid sodný (18,5 g, 294 mmol), a výsledná zmes sa miešala 3 hodiny. Reakcia sa zastavila pomalým vyliatím do 1,5 litra takmer nasýteného NaHCO3, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa s výťažkom oranžovej tuhej látky (29,6 9)·
Krok 2 ŕerc-Butyl-1-(5-benzyloxy-2-hydroxymetyl)indolinylformiát g (85 mmol) surového alkoholu pripraveného v kroku 1 a 4-dimetylaminopyridín (DMAP) (1,19 g, 9,78 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (180 ml). Roztok sa ochladil na 0 °C a potom sa k nemu pridal trietylamín (13,6 ml, 98 mmol). Po 10 minútach miešania sa syringe pumpou pridal roztok di-ŕerc-butyldikarbonátu (21,3 ml, 98 mmol) rozpustený v dichlórmetáne (20 ml) počas 2 hodín. Po hodine miešania sa reakcia zastavila pridaním napoly nasýteného NH4CI a vyextrahovala sa s CH2CI2 (3x), vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa s výťažkom 36,3 g žltého oleja, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou s použitím gradientu hexánu:octanu etylnatého 9:1 až 4:1 až 1:1, čím sa získal produkt (15,25 g, 44 %).
Krok 3
Etyl-2-(5-benzyloxy-1-terc-butoxykarbonyl)indolinylmetyltioacetát
-77Karbamát pripravený v kroku 2 (15,25 g, 43 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (180 ml) a pôsobilo sa naň trietylamínom (9,0 ml, 64,4 mmol). Roztok sa ochladil na -10 °C, v tom čase sa počas 5 minút pridal mesylchlorid (4,3 ml, 56 mmol). Reakcia sa miešala ďalšie 2 hodiny pri -10 °C, potom sa skoncentrovala a použila priamo v ďalšej vytesňovacej reakcii.
Vyššie pripravený mesilát sa rozpustil v DMF (85 ml, odplynenie rozpúšťadla sa veľmi odporúča), pridal sa uhličitan cézny (35 g, 107,3 mmol) a potom ešte sa pridal etyltioacetát (4,70 ml, 42,9 mmol). Zmes sa miešala 1 deň, potom sa vyliala do napoly nasýteného roztoku chloridu amónneho a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa, skoncentrovala a chromatografovala (gradient hexánu:octanu etylnatého 10:1 až 4:1) s výťažkom 8,55 g žltého olejovitého produktu.
Krok 4
Kyselina 2-(5-benzyloxy-1-ŕerc-butoxykarbonyl)indolinylmetyltiooctová
K roztoku indolínesteru pripraveného v kroku 3 (5 g, 11 mmol) v 1 M roztoku hydroxidu draselného v metanole (100 ml) sa pridala voda (10 ml). Reakcia sa miešala dve hodiny pri izbovej teplote, v tom čase sa zriedila vodou, okyslila sa na pH 5 pomocou 10%-nej HCI a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa s výťažkom kyseliny indolínovej (4,5 g, 95,5%, TLC = 0,5 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom s 1%-nou kyselinou octovou). Surový materiál sa použil priamo v ďalšom kroku.
Krok 5
Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-ŕerc-butoxykarbonyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoan Kyselina (3 g, 7 mmol) pripravená v kroku 4, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid (1,6 g, 8,4 mmol), 4-dimetylaminopyridín (0,85 g, 7 mmol) a etyl-3aminobenzoan (1,27 g, 7,7 mmol) sa miešal cez noc v tetrahydrofuráne (43 ml) pri izbovej teplote. Nasledujúci deň sa reakcia zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 3:1
-78hexánu:octanu etylnatého, čím vznikol produkt (3,4 g, 85 %, TLC = 0,3 Rf v 3:1 hexáne:octane etylnatom).
Krok 6
Etyl-3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltioacetamidobenzoan
K indolínu (3,4 g, 5,9 mmol) z kroku 5 sa pridala kyselina trifluóroctová (24 ml) a reakcia sa miešala 1 hodinu pri 0 °C. Reakcia sa zastavila pridaním vody a TFA sa neutralizovala pridaním hydrogénuhličitanu sodného, vodná vrstva sa vyextrahovala octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého, čím sa získal produkt (2,7 g, 96 %, TLC = 0,3 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom).
Krok 7
Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1 -(2,4-bis( 1,1 -dimetyl)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoan
Kyselina 2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoxyoctová (0,228 g, 0,78 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (2 ml), ku ktorému sa pridal oxalylchlorid (0,14 ml, 1,6 mmol) a potom dimetylformamid (0,1 ml) pri izbovej teplote. Po hodine sa reakcia skoncentrovala a azeotropovala s toluénom a nechala sa dve hodiny vo vysokom vákuu. Indolínester (0,308 g, 0,65 mmol) pripravený v kroku 6 a 4-dimetylaminopyridín (0,008 g, 0,066 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (1,2 ml) a potom sa pridal vyššie pripravený kyslý chlorid v dichlórmetáne (0,5 ml), potom sa pridal trietylamín (0,28 ml, 1,95 mmol). Reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote a potom sa zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého s výťažkom produktu (0,291 g, 60 %, TLC = 0,4 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom).
-79Krok 8
Ester (0,231 g, 0,31 mmol) z kroku 7 sa rozpustil v THF (4,3 ml), metanole (4,3 ml) a potom sa pridal 1 N NaOH (3,2 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, vtom čase sa skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 5 pomocou 10%-nej HCl a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím vznikol požadovaný produkt (0,207 g, 93,2 %, TLC = 0,3 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom s 1,5%-nou kyselinou octovou).
Príklad 18
Kyselina 3-(2-(-5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido-4-metylbenzoová
Krok 1
Etyl-2-(5-benzyloxy)indolinylmetyltioacetát /V-ŕerc-butoxykarbonylindolín (3,0 g, 6,6 mmol) pripravený v kroku 3 príkladu 17 sa pridal do banky a ochladil sa na 0 °C. K tejto reakčnej zmesi sa pridala kyselina trifluóroctová (35 ml) a reakcia sa miešala 1 hodinu pri 0 °C a potom 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakcia sa zastavila pridaním vody, a TFA sa zneutralizovala pridaním tuhého hydrogénuhličitanu sodného, vodná vrstva sa vyextrahovala octanom etylnatým (4x) a vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa na oranžový olej (1,85 g, 79 %), ktorý sa použil priamo v ďalšom kroku.
Krok 2
Etyl-2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinylmetyltioacetát
Kyselina 2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyoctová (2,0 g, 6,8 mmol), dichlórmetán (15 ml), oxalylchlorid (1,2 ml), 13,6 mmol) a dimetylformamid (0,1 ml) sa miešali 45 minút pri 0 °C, za ten čas sa reakcia skoncentrovala a azeotropovala s toluénom (1x) a koncentrovala sa vo vysokom vákuu 2 hodiny pred použitím. Indolínester (1,85 g, 5,2 mmol) pripravený v kroku 1, a 4-dimetylaminopyridín (0,08
-80g) sa rozpustil v dichlórmetáne (15 ml) a pridal sa vyššie pripravený kyslý chlorid v dichlórmetáne (5 ml), potom sa pridal trietylamín (0,95 ml, 6,8 mmol). Reakcia sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote, spracovala sa a skoncentrovala (4,0 g, oranžový olej), chromatografoval sa s použitím gradientu 9:1 až 6:1 hexánu:octanu etylnatého s výťažkom produktu (2,5 g, 75 %), ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 3
Kyselina 2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)lndolinylmetyltiooctová
Ester (2,5 g, 3,9 mmol) pripravený v kroku 2 sa rozpustil v THF (20 ml), metanole (6 ml) a potom sa pridal 1 N hydroxid sodný (12 ml). Výsledná zmes sa miešala 24 hodín, za ktorý čas sa skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila sa na pH 4 pomocou koncentrovanej HCI a vyextrahovala sa octanom etylnatým (4x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, skoncentrovali sa a vyčistili chromatograficky (3:1 hexán:octan etylnatý s 1%-nou kyselinou octovou) s výťažkom 1,17 g (50 %) produktu ako bielej tuhej látky.
Krok 4
Metyl 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido-4-metylbenzoan
Kyselina (0,20 g, 0,33 mmol) pripravená v kroku 3, EDCI (0,08 g, 0,43 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) a metyl-3-amino-4-hydroxybenzoan (0,06 g, 0,33 mmol) sa rozpustil v THF (3 ml) a refluxoval sa 16 hodín. Vodným spracovaním s chloridom amónnym a octanom etylnatým a čistením siiikagélovou chromatografiou (hexán:octan etylnatý 3:1) sa získalo 0,13 g (52 %) produktu ako bielej tuhej látky.
Krok 5
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z esteru pripraveného v kroku 4 podľa spôsobu opísaného v kroku 3.
-81 Príklady 17 až 36 v tabuľke 2 sa pripravili podľa spôsobov opísaných buď v príklade 17 alebo v príklade 18.
Príklad 37
Kyselina 2-(5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltiooctová
Krok 1
2-(5-Benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metanol
Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a vyrovnávacím oddeľovacím lievikom sa naplnila 17,0 g (59 mmol) kyseliny 3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyoctovej, DMF (5 kvapiek) a bezvodým CH2CI2 (300 ml). Po kvapkách sa počas 10 minút pridal oxalylchlorid (23 ml, 263 mmol). Po miešaní 2,5 hodiny pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo a nadbytočný oxalylchlorid odstránili vo vákuu, čím sa získal kyslý chlorid ako biela tuhá látka. Táto sa okamžite použila v ďalšej reakcii.
Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a vyrovnávacím oddeľovacím lievikom sa naplnila 15,3 g (60 mmol) 2(5-benzyloxy)indolinylmetanolom pripraveným v kroku 1 príkladu 17, DMAP (0,73 g, 6 mmol) a bezvodým CH2CI2 (300 ml). Po ochladení na 0 °C sa po kvapkách pridal roztok vyššie pripraveného kyslého chloridu (59 mmol) v bezvodom CH2CI2 (100 ml), potom sa pridal NEt3 (9 ml, 64,7 ml). Po miešaní 1 hodinu pri 0 °C sa reakčná zmes premyla nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml), 1 N roztokom HCI (100 ml) a H2O (100 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čistením stĺpcovou chromatografiou v silikagéli s použitím 25 až 40 % AcOEt v hexáne sa získal produkt ako bledožltá tuhá látka. Výťažok 22,0 g (71 %).
Krok 2
Etyl-2-(5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetát
500-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (19,0 g, 36,15 mmol) pripraveným v kroku 1, bezvodým CH2CI2 (300 ml), a NEt3 (7,5 ml, 54,23 mmol). Po kvapkách sa
-82počas 2 minút pridal MsCI a reakčná zmes sa miešala 10 minút pri izbovej teplote. Roztok sa zriedil s CH2CI2 (500 ml) a premyl sa 1N roztokom HCI (100 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml). Roztok CH2CI2 sa vysušil nad Na2SO4 a prefiltroval sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo a mesilát sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
500-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila etyltioacetátom (4,2 ml, 38,5 mmol) a bezvodým THF (75 ml). Po ochladení v kúpeli so suchým ľadom/acetónom sa pridal NaN(SiMe3)2 (1 M roztok v THF, 50 ml, 50 mmol). Po 15 minútach sa pridal roztok vyššie pripraveného mesilátu (21 g, 35 mmol) v bezvodom THF (60 ml). Po 15 minútach sa reakčná zmes nechala ohriať na izbovú teplotu. Po miešaní 100 minút pri izbovej teplote sa reakcia ohrievala 4 hodiny do spätného toku. Roztok sa nechal ochladnúť na izbovú teplotu. Zriedil sa s CHCI3 (500 ml), premyl sa nasýteným roztokom Na2CO3 (200 ml) a 1 N roztokom HCI (200 ml). Organický roztok sa vysušil nad Na2SO4 a prefiltroval sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový materiál sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 15%ného AcOEt v hexáne, čím sa získalo 13,8 g (63 %) produktu.
Krok 3
250-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (12,45 g, 19,8 mmol) pripraveným v kroku 2, THF (100 ml), MeOH (33 ml) a H2O (33 ml). Pridal sa LiOH H2O (1,08 g, 25,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal v 1 N roztoku HCI (200 ml) a vyextrahoval sa s použitím AcOEt (2x400 ml). Zlúčené extrakty sa premyli s 1 N roztokom HCI (100 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok 11,9 g (100 %).
Príklad 38
Kyselina 5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylová
-83Krok 1
5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylát
100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila kyselinou (1,2 g, 2 mmol) pripravenou v kroku 3 príkladu 37, bezvodým THF (40 ml), EDCI (0,544 g, 2,8 mmol), DMAP (0,024 g, 0,2 mmol) a kyselinou 5-amino-1,3-benzéndikarboxylovou (0,46 g, 2,2 mmol). Reakčná zmes sa ohrievala do spätného toku až kým sa pomocou TLC nedala pozorovať už nijaká zmena. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (200 ml), premyl sa s 1 N roztokom HCI (25 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a prefiltroval sa- Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový materiál sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 1 až 2%-ného MeOH v CH2CI2, čím sa získalo 1,2 g (77 %) produktu.
Krok 2
25-mililitrová banka s guľatým dnom vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (0,6 g, 0,76 mmol) pripraveným v kroku 1, THF (7,5 ml), NaOH (2,5 ml) a H2O (2,5 ml). Pridal sa LiOH H2O (0,084 g, 2 mmol), a reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal do 1 N roztoku HCI (10 ml) a vyextrahoval sa s AcOEt (2x50 ml). Zlúčené extrakty sa vysušili nad Na2SO4 a prefiltrovali sa a odstránili vo vákuu. Surový materiál sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 5%-ný MeOH v CHCI3 + 0,5 až 0,7%-ný AcOH) s výťažkom 0,28 g (46 %) požadovanej zlúčeniny.
Príklady 39, 40, 43 v tabuľke 3 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 38.
Príklad 41
Kyselina 5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-3-hydroxymetylbenzoová
-84Krok 1
Metyl-5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-3-ŕerc-butyldimetylsilyloxymetylbenzoan
Táto zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 1 príkladu 38.
Krok 2
Metyl-5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-3-hydroxymetylbenzoan
25-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila silylpropektedesterom (1,32 g, 1,5 mmol) pripraveným v kroku 1, bezvodým THF (10 ml) a TBAF (1 M roztok v THF, 2,5 mol ekvivalent). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 0 až 30 % AcOEt v CH2CI2 s výťažkom 0,94 g (92 %) požadovaného produktu.
Krok 3
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 2 príkladu 38.
Príklad 42 v tabuľke 3 sa pripravil podľa spôsobov opísaných v príklade 41.
Príklad 44
Kyselina 5-(2-(-5-hydroxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylová
Krok 1
2-(5-Hydroxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metanol
500-mililitrová Parrova hydrogenačná nádoba sa naplnila 2-(5-benzyloxy-1(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metanolom (10 g, 19,1 mmol) pripraveným v kroku 1 príkladu 37, 37,5 % Pd na uhlíku (1,0 g), AcOEt (150 ml) a MeOH
-85(100 ml) a potom sa hydrogenoval 18 hodín pri 345 kPa (50 psi). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a skoncentrovala sa vo vákuu, čím sa získal surový produkt. Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
2-(5-(4-metoxy)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metanol
Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a spätným chladičom sa naplnila alkoholom (8,56 g, 19,7 mmol) pripraveným v kroku 1, veľkosť zrniek K2CO3 200 (6,53 g, 47,2 mmol), Kl (3,91 g, 23,6 mmol) a napokon p-metoxybenzylchloridom (3,2 ml, 23,6 mmol) v 450 ml bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa ohrievala 4 hodiny do spätného toku. Reakčná zmes sa rozdelila medzi AcOEt (500 ml) a H2O (200 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s AcOEt (3x500 ml). Zlúčené AcOEt extrakty sa premyli roztokom soli (500 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 40 % AcOEt v hexáne) sa získal požadovaný produkt. Výťažok 8,7 g (83 %).
Krok 3
Metyl-5-(2-(-5-(4-metoxy)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylát
100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (3,2 g, 5,77 mmol) pripraveným v kroku 2, a bezvodým CH2CI2 (44 ml). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa bezvodý Et3N (1,2 ml, 8,61 mmol), potom sa pridal MsCI (0,53 ml, 6,84 mmol). Reakčná zmes sa miešala 5 minút pri 0 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (100 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x100 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa premyli s 1 N roztokom HCI (100 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml), H2O (100 ml), roztokom soli (100 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím vznikol mesilát. Mesilát sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
-8610O-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a spätným chladičom sa naplnila s uvedeným mesilátom (3,60 g, 5,70 mmol), bezvodým Cs2CO3 (5,19 g, 15,9 mmol) a bezvodým DMF (20 ml). Reakčný roztok sa preháňal 15 minút cez N2. Metyl-5-tioacetamido-1,3benzéndikarboxylát pripravený v medziprodukte 2 sa pridal v jednej dávke a reakčná zmes sa ohrievala 18 hodín na 50 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi AcOEt (500 ml a H2O (200 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s AcOEt (3x100 ml). Zlúčené extrakty AcOEt sa premyli nasýteným roztokom Na2CO3 (100 ml), H2O (100 mi), roztokom soli (500 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 5%-ný AcOEt v CH2CI2) sa získal produkt. Výťažok 2,5 g (53 %).
Krok 4
Metyl-5-(2-(-5-hydroxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylát
100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (2,60 g, 3,17 mmol) pripraveným v kroku 3, a bezvodým CH2CI2 (30 ml). K reakčnej zmesi sa pridala v priebehu 1 minúty TFA (25 ml) v niekoľkých dávkach. Reakčná zmes sa vyliala na 500 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a vyextrahovala sa s CH2CI2 (3x100 mi). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa premyli s nasýteným roztokom Na2CO3 (200 ml), H2O (200 ml), roztokom soli (500 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 12,5 % až 20 % AcOEt v CH2CI2 sa získal produkt. Výťažok 1,5 g (68 %).
Krok 5:
25-mililitrová banka s guľatým dnom vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (270 mg, 0,40 mmol) pripraveným v kroku 4, LiOH hydrátom (3,3 ekvivalentu), THF (3,6 ml), MeOH (1,2 ml) a H2O (1,2 ml). Reakčná zmes bola heterogénna s bielou tuhou látkou suspendovanou v roztoku. Po miešaní 4 hodiny sa pridali ďalšie rozpúšťadlá v pomere 3:1:1 = THF:MeOH:H2O, aby sa roztok
-87vyčíril. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote a monitorovala sa prostredníctvom TLC. Reakčná zmes sa okyslila pomocou 1 N roztoku HCl na pH = 2 alebo pomocou kyseliny octovej na pH = 4, potom sa rozdelila medzi AcOEt (20 ml) a H2O (20 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s AcOEt (3x20 ml). Zlúčené extrakty AcOEt sa premyli s H2O (20 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a kryštalizáciou z acetónu/hexánu sa získalo 130 mg požadovanej zlúčeniny (50 %).
Príklad 45
Kyselina 5-(2-(5-(3,5-dibróm)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylová
Krok 1
Metyl-5-(2-(5-(3,5-dibróm)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylát
25-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a spätným chladičom sa naplnila metyl-5-(2-(-5-hydroxy-1(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylátom (0,19 g, 0,27 mmol) pripraveným v kroku 4 príkladu 4, veľkosť zrniek K2CO3 200 mesh (2,4 ekvivalentu) a 3,5-dibrómbenzylbromidom (1,2 ekvivalentu) v 7,5 ml bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa ohrievala 2 hodiny na 70 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi AcOEt (30 ml) a H2O (20 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s AcOEt (3x30 ml). Zlúčené extrakty AcOEt sa premyli roztokom soli (50 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 15%ného EtOAc v dichlórmetáne sa získalo 0,20 g produktu (77 %).
Krok 2
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z esteru pripraveného v kroku 1 podľa spôsobu opísaného v kroku 5 príkladu 44.
-88Príklady 46 až 50 v tabuľke 4 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 44, avšak s použitím zodpovedajúceho alkylačného činidla.
Príklad 51
Metyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-(4-benzylbenzoyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzoan
Kyselina 4-benzylbenzoová (0,19 g, 0,91 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (2,3 ml), potom sa pridal oxalylchlorid (0,16 ml, 1,82 mmol) a dimetylformamid (0,5 ml) pri izbovej teplote. Po jednej hodine sa reakcia skoncentrovala a azeotropovala s toluénom a nechala sa dve hodiny vo vysokom vákuu.
Etyl-3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltioacetamidobenzoan (0,308 g, 0,65 mmol) pripravený v kroku 6 príkladu 17 a 4-dimetylaminopyridín (8 mg, 0,066 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (1,2 ml) a potom sa pridal vyššie pripravený kyslý chlorid v dichlórmetáne (0,5 ml) a trietylamín (0,28 ml, 1,95 mmol). Reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakcia sa zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého s výťažkom 0,354 g požadovaného produktu (81,7 %,TLC = 0,4 Rf v 2:1 hexánu:octanu etylnatého).
Príklad 52
Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(4-benzylbenzoyl)indolinyl)metyltioacetamido)-benzoová
Ester (0,354 g, 0,53 mmol) pripravený v príklade 51 sa rozpustil v THF (5,6 ml), metanole (5,6 ml) a potom sa pridal 1 N roztok NaOH (4,2 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, počas ktorého času sa skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 5 pomocou 10%-nej HCI a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x). Organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím vznikol požadovaný produkt (0,32 g, 94,4 %, TLC = 0,3 Rf v 2:1 hexáne octane etylnatom s 1,5%-nou kyselinou octovou.
-89Príklady 53 až 58 v tabuľke 5 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 51 a 52.
Príklad 59
Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-naftoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-4-metoxybenzoová
Krok 1
Metyl-3-(2-(5-benzyloxyindolinyl)metyltioacetamido)-4-metoxybenzoan
Táto zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov opísaných v kroku 6 príkladu 17, avšak s metyl-4-metoxybenzoanom.
Krok 2
Metyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-naftoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-4-metoxybenzoan
Indolester (0,22 g, 0,45 mmol) pripravený v kroku 1, kyselina 2-naftoxyoctová (0,11 g, 0,53 mmol), EDCI (0,10 g, 0,53 mmol) a DMAP (5 mg, 0,04 mmol) sa navážili do nádoby vybavenej chladičom, nádoba sa prepláchla dusíkom a pridal sa tetrahydrofurán (5 ml) a reakcia sa na 18 hodín uviedla to spätného toku; reakcia sa zriedila napoly nasýteným chloridom amónnym a octanom etylnatým, vyextrahovala sa 3x octanom etylnatým, vysušila sa nad síranom horečnatým, skoncentrovala sa s výťažkom bielej tuhej látky (0,30 g, 100 % surová), ktorá sa použila bez čistenia.
Krok 3
Ester (0,12 g, 0,20 mmol) pripravený v kroku 2 sa rozpustil v THF/metanole a potom sa pridal 1 N roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote a ďalších 5 hodín pri 45 °C, výsledkom spracovania bolo 0,12 g žltej tuhej látky, ktorá sa vyčistila preparatívnou TLC (1:1 hexán:octan etylnatý s 1%-nou kyselinou octovou), čím sa získalo 0,12 g požadovaného produktu (95 %).
-90Príklady 60 až 62 v tabuľke 5 sa pripravili podľa spôsobov opísaných buď v príklade 59 alebo v príkladoch 51 a 52.
Príklad 64
Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-ŕerc-butoxykarbonyl)indolinyl)metylsulfonylacetamidobenzoová
Krok 1
Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-ŕerc-butoxykarbonyl)indolinyl)metylsulfonylacetamidobenzoan
K roztoku etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1 -ŕerc-butoxykarbonyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanu (0,05 g, 0,09 mrnol), pripraveného v kroku 5 príkladu 17, v dichlórmetáne (0,1 ml) pri izbovej teplote sa pridala kyselina m-chlórperbenzoová (0,06 g zo 60 % m-cPBA, 0,21 mmol) a reakcia sa miešala cez noc Ďalší deň sa reakcia zastavila vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový sulfón (0,52 g, 98 %, TLC = 0,3 Rf v 1:1 hexáne:octane etylnatom) sa priamo použil v nasledujúcej reakcii.
Krok 2
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 59.
Príklady 66 a 65 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 18.
Príklad 67
Kyselina 2-(2-(-5-benzyloxy-1 -(2,4-bis(1,1 -dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltiobenzoová
Krok 1
5-Benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)-2-hydroxymetylindolín
-91 Diizopropyletylamín (3,5 ml, 20,5 mmol), DMAP (0,25 g, 2,05 mmol) a indolínalkohol (4,53 g, 17,7 mmol) pripravený v kroku 1 príkladu 17 sa navážili do nádoby, ktorá sa prepláchla dusíkom a ochladila sa na 0 °C, a kanylou sa pridal 0 °C chladný roztok di-ŕerc-amylfenoxyacetylchloridu (20,5 mmol) v CH2CI2 (50 ml). Výsledný roztok sa nechal cez noc ohriať na izbovú teplotu a potom sa zastavil pridaním napoly nasýteného chloridu amónneho a CH2CI2, roztok sa vyextrahoval s použitím CH2CI2 (3x), zlúčené vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím vznikla žltá pena (10,4 g), ktorá sa vyčistila chromatograficky s použitím gradientu (hexárroctan etylnatý 7:1 až 3:1 až 1:1) s výťažkom 3,62 g produktu.
Krok 2
2-(5-Benzyloxy-1 -(2,4-b is( 1,1 -dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinylmetylmetylsulfonát
K roztoku alkoholu (1,2 g, 2,26 mmol) v CH2CI2 (15 ml) pripraveného v kroku 1 sa pridá trietylamín (0,44 ml, 3,16 mmol). Roztok sa ochladí na -50 °C a potom sa pridá mesylchlorid (0,23 ml, 2,93 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri -50 °C, zastaví sa nasýteným chloridom amónnym a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu. Zmes sa rozmieša v CHCI3 (50 ml), premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1x10 ml), roztokom soli (1x10 ml), vysuší sa (MgSOJ, prefiltruje a skoncentruje sa, čím sa získa produkt (1,19 g, 86 %).
Krok 3
Metyl-2-(2-(-5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltiobenzoan
K roztoku mesilátu (0,54 g, 0,89 mmol), pripraveného v kroku 2, v odplynenom DMF (2 ml) sa pridá CsCO3 (0,724 g, 2,22 mmol) a metyltiosalicylát (0,134 ml, 0,98 mmol). Zmes sa mieša 4 hodiny, rozmieša sa v octane etylnatom (20 ml), premyje sa roztokom soli (3x3 ml), vysuší sa (MgSOJ, prefiltruje a skoncentruje sa. Chromatograficky (gradient, hexán:octan etylnatý 15:1 až 4:1)sa získalo 0,53 (86 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja.
-92Krok4
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 59.
Príklad 68 sa pripravil podľa spôsobov opísaných v príklade 67.
Príklad 69
Kyselina 3-(/\/-(2-(-5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioetyl)aminobenzoová
Požadovaný produkt sa pripravil podľa spôsobov opísaných v kroku 3 príkladu 59, avšak s použitím medziproduktu 15.
Príklad 70
Kyselina 3-/V-metyl-(2-(-5-benzyloxy-1 -(2,4-bis( 1,1 -dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido-4-metoxybenzoová
100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci, s tromi hrdlami a vybavená miešadlom a vstupom pre dusík sa naplnila mety-3-(2-(-5-benzyloxy-1(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido-4-metoxybenzoanom (581 mg, 0,757 mmol) pripraveným v syntéze príkladu 20 s použitím spôsobov opísaných v príklade 18, a injekčnou striekačkou sa pridalo 10 ml THF. K výslednému žltému roztoku sa pridal NaH (60%-ná suspenzia v minerálnom oleji, 30 mg, 0,975 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny pri 25 °C, čím sa získala bledá suspenzia. Pridal sa metyljodid (161 mg, 1,14 mmol) a reakcia sa miešala 2 dni pri 25 °C. Po ochladení na 0 °C sa pridala voda (10 ml) a potom 50 ml napoly nasýteného chloridu amónneho a 100 ml EtOAc. Vrstvy sa odseparovali a vodná fáza sa vyextrahovala 1x s EtOAc (50 ml). Zlúčené organické fázy sa vysušili (síran sodný), prefiltrovali a skoncentrovali sa, čím sa získalo 0,6 g surového produktu vo forme oranžového oleja. Tento materiál sa rozpustil v 15 ml THF a 10 ml metanolu a pridalo sa 7 ml 1 N roztoku NaOH v dusíkovom prostredí. Po miešaní 2 hodiny pri 25 °C sa reakčná zmes skoncentrovala dosucha a pridalo sa 100 ml 1 N HCI a 100 ml EtOAc. Vrstvy sa odseparovali a organická fáza sa vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a skoncentrovala. Získaný surový materiál (0,565 g) sa vyčistil
-93stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: chloroform až 3 % MeOH v chloroforme), čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,415 g, výťažok 70 %).
Príklad 71 sa pripravil podľa spôsobov opísaných v príklade 70, avšak s použitím alylbromidu.
Príklad 72
Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2(4-pyridinyl))indolyl)metyltioacetamidobenzoová
Krok 1
Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-(4-pyridinyl)etyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoan
K roztoku etyl-3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanu (0,30 g, 0,63 mmol), pripraveného v kroku 6 príkladu 17, v dichlórmetáne (3,0 ml) a kyseliny octovej (2,0 ml) sa pridal 4-vinylpyridín (0,08 ml, 0,75 mmol). Reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakcia sa zastavila napoly nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím gradientu 2:1 hexánu:octanu etylnatého až 100 % octanu etylnatého s výťažkom 0,023 g produktu (25 %, TLC = 0,7 Rf v octane etylnatom).
Krok 2
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 59.
Príklad 73
Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-naftyl)metyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoová
Krok 1
Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-naftyl)mety)indolinyl)metyltioacetamidobenzoan
Zmes 3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanu (0,2 g, 0,42 mmol) pripraveného v kroku 6 príkladu 17, 2-(brómmetyl)naftalén (0,1 g, 0,42 mmol) a uhličitanu draselného (0,17 g, 1,26 mmol) v /V,/V-dimetylformamide (2 ml) sa
-94miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakcia zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého s výťažkom 0,22 g produktu (85 %, TLC = 0,5 Rf v 2:1 hexánu:octanu etylnatého).
Krok 2
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 59.
Príklady 74 a 75 v tabuľke 6 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 73.
Príklad 76
Kyselina 2-(2-(-5-benzyloxy-1-(2-naftyl)metyl)indolinyl)metyltiobenzoová
Krok 1
2-(2-(-5-Benzyloxy-1-(1,1-dimetyl)etoxykarbonyl)indolinyl)metylmetylsulfonát ŕerc-Butyl-1-(5-benzyloxy-2-hydroxymety)indolinylformiát (6,72 g, 19 mmol) pripravený v kroku 2 príkladu 17 sa rozpustil v CH2CI2 (80 ml, pred použitím vysušený nad MgSO4). Číry žltý roztok sa ochladil v kúpeli so suchým ľadom. Pridal sa Et3N (4,0 ml) a potom metánsulfonylchlorid (2,0 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri -40 °C, potom sa zastavila s H2O. Premyla sa nasýteným NaHCO3 (300 ml) a vodná vrstva sa dvakrát vyextrahovala s CH2CI2. Zlúčené vrstvy CH2CI2 sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili sa dosucha, čím vznikol produkt (7,30 g, výťažok 89,1 %), ktorý sa použil priamo v nasledujúcej reakcii.
Krok 2
Metyl-2-(2-(5-benzyloxy-1 -(1,1 -dimetyl)etoxykarbonyl)indolinyl)metyltiobenzoan
Mesilát (7,2 g, 1,8 mmol) pripravený v kroku 1 sa rozpustil v DMF (50 ml).
Číry svetlohnedý roztok sa odplynil prudkým prebublávaním s Ar počas 30 minút. Pridal sa uhličitan cézny (13,8 g), potom metyltiosalicylát (2,4 mi). Roztok sa zmenil
-95na jasnožltý a suspenzia sa miešala cez noc. Pridal sa metyltiosalicylát (0,15 ml) na dokončenie reakcie a zmes sa miešala cez noc. Reakcia sa potom zastavila pridaním nasýteného NaHCO3 (400 ml). Zmes sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x) a zlúčený roztok CH2CI2 sa premyl s H2O (200 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4l prefiltrovala a odparila sa dosucha, čím vznikol produkt (9,71 g, 99 %).
Krok 3
Metyl-2-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltiobenzoan
Octanom etylnatým (75 ml, pred použitím vysušený nad MgSO4) sa naplnila
500-mililitrová banka s guľatým dnom. Prebublával sa plynný HCI a roztok EtOAc/HCI sa ochladil v ľadovom kúpeli. Metylester (8,4 g) pripravený v kroku 2 sa rozpustil v EtOAc (25 ml, vysušený pred použitím nad MgSOJ. Tento roztok sa preniesol do roztoku HCI/EtOAc injekčnou striekačkou. Roztok sčervenel a miešal sa v ľadovom kúpeli. O hodinu sa objavila biela zrazenina a roztok sa miešal cez noc, aby sa reakcia dokončila. Tuhá látka sa oddelila filtráciou, premyla sa suchým EtOAc, suspendovala sa nasýteným NaHCO3 (175 ml) a miešala sa s EtOAc (400 ml). Mliečna emulzia sa postupne rozpustila a zmes sa vyčírila. Vrstvy sa odseparovali a vodná vrstva sa vyextrahovala (2x) s EtOAc, kým zlúčené vrstvy EtOAc sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili sa dosucha, čím vznikol produkt (6,06 g, výťažok 90 %).
Krok 4
Metyl-2-(2-(5-benzyloxy-1-(4-benzyl)benzyl)indolinyl)metyltiobenzoan
V 50-mililitrovej banke s guľatým dnom sa rozpustil ester (1 g), pripravený v kroku 3, v DMF (6 ml). Pridal sa p-benzylbenzylbromid (1 ekvivalent), potom K2CO3 (1 ekvivalent). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Na dokončenie reakcia sa pridal ďalší p-benzylbenzylbromid (0,5 ekvivalentu) a reakcia sa miešala ďalšie 2 hodiny. Po ukončení sa reakcia zriedila s H2O a vyextrahovala sa s EtOAc (2x). Organické vrstvy sa skombinovali a vysušili nad MgSO4. MgSO4 sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol olejovitý materiál, ktorý sa cez noc sušil vo vysokom vákuu, čím vznikol produkt (1,59 g, výťažok 109 %).
-96Krok 5
Ester (1,52 g) pripravený v kroku 4, sa rozpustil v THF (10 ml) v 50-mililitrovej banke s guľatým dnom. Pridal sa k nemu NaOH (1 ekvivalent, 2 N) a potom MeOH (3 ml) a reakcia sa miešala cez noc. Na dokončenie reakcie sa pridal ďalší NaOH (0,3 ekvivalentu) a zmes sa miešala počas celého víkendu. Potom sa okyslila a zriedila s H2O a vyextrahovala sa s EtOAc (2x). Organické vrstvy sa zlúčili a vysušili nad MgSO4. MgSO4 sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo a vysušilo vo vysokom vákuu, čím sa získala surová červenkastá tuhá látka. Táto tuhá látka sa rozpustila v EeOAc a pridal sa hexán na vyzrážanie produktu. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala a nečistý pelet z filtra sa zlúčil s filtrátom a odparil sa dosucha. Na tento materiál sa pôsobilo s EtOAc a s EtOH. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala a potom suspendovala v EtOH s miešaním a ohrievaním pri nízkej teplote. Potom sa nechala ochladiť na izbovú teplotu. Suspenzia sa prefiltrovala a premyla s EtOH, čím sa získal požadovaný produkt (280 mg, výťažok 19 %).
Príklady 77, 78 a 79 v tabuľke 6 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 76.
Príklad 80
Kyselina 4-(1-(5-benzyloxy-2-(bis-2,4-trifluórmetyl)benzyloxymetyl)indolinyl)metylbenzoová
Krok 1
Metyl-1-(5-benzyloxy-2-(hydroxymetyl)indolinyl)metylbenzoan
2-(5-Benzyloxy)indolinylmetanol (3,21 g, 12,6 mmol) pripravený v DMF (20 ml), metyl-4-(brómmetyl)benzoan (2,88 g, 14,5 mmol) a uhličitan draselný (1,77 g, ohriaty pred použitím na 125 °C) sa zlúčili a miešali 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakcia sa zriedila so 100 ml H2O a vyextrahovala sa trikrát s EtOAc. Zlúčené vrstvy EtOAc sa odparili dosucha, čím sa získal surový produkt (5,66 g). Surový materiál sa vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím hexánu:octanu etylnatého 3:1 až 2:1. Zodpovedajúce frakcie sa zlúčili, odparili dosucha a ďalej sušili vo vysokom vákuu na produkt (3,00 g, 64 %).
-97Krok2
Metyl-4-(1-(5-benzyloxy-2-(bis-2,4-trifluórmetyl)benzyloxymetyl)indolinyl)metylbenzoan
Ester (700 mg) pripravený v kroku 1 a bis-(2,4-trifluórmetyl)benzylbromid (0,35 ml) sa rozpustil v DMF (5 ml). Výsledný číry žltý roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a potom sa v malých dávkach pridal NaH (85 mg) počas 5 minút. Suspenzia sa miešala 4 hodiny pri 0 °C. Na dokončenie reakcie sa pridalo ďalších 0,35 ml 2,4bis(trifluórmetyl)-benzylbromidu a miešalo sa ďalej ešte 3 hodiny 40 minút. Reakcia sa potom zriedila s H2O a vyextrahovala sa trikrát s EtOAc. Zlúčené vrstvy EtOAc sa odparili, čím vznikol surový produkt, ktorý sa potom vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím hexánu:octanu etylnatého 8:1. Zodpovedajúce frakcie sa zlúčili a odparili dosucha, čím vznikol produkt (0,417 g, výťažok 38,2 %).
Krok 3
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 5 príkladu 76.
Príklady 81 a 82 v tabuľke 6 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 80.
Príklad 83
Kyselina 5-(2-(1 -(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)karboxamido-1,3-benzéndikarboxylová
Krok 1
Kyselina 2-(1-(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)karboxylová
Kyselina 2-indolinylkarbxylová (0,43 g, 2,6 mmol) sa rozpustila v DMF (5 ml), umiestnila sa do prostredia N2 a ochladila sa na 0 °C, pridal sa hydrid sodný (0,26 g zo 60%-nej disperzie, 6,5 mmol) a miešalo sa pri tejto teplote 1 hodinu. Potom sa pridal 2,4-bis(trifluórmetyl)benzylbromid (1,22 ml, 6,5 mmol) a reakcia sa nechala ohriať cez noc na izbovú teplotu. Reakcia sa potom zriedila napoly nasýteným roztokom chloridu amónneho/octanu etylnatého, vodná vrstva sa vyextrahovala
-98octanom etylnatým (3x), organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Surový produkt sa vyčistil chromatograficky (hexán:octan etylnatý 9:1), čím sa získalo 0,96 g esteru. Výsledný ester (0,87 g, 0,141 mmol) sa rozpustil v THF/metanole a potom sa pridal 1 N roztok hydroxidu sodného (4,21 ml) a výsledná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote, spracovala sa chromatograficky (7:1 hexán:octan etylnatý s 1%-nou kyselinou octovou), čím sa získalo 0,58 g produktu.
Krok 2
Kyselina (0,25 g, 0,64 mmol) pripravená v kroku 1 a EDCI (0,16 g, 0,77 mmol) sa rozpustil v THF (2 ml) a refluxoval sa 16 hodín, čím sa po vodnom spracovaní získalo 0,33 g surového produktu. Ester (0,29 g, 0,50 mmol) sa rozpustil v THF/metanole a potom sa pridal 1 N roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) a výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote, po spracovaní a vyčistení chromatograficky (1:1 hexán:octan etylnatý s 1%-nou kyselinou octovou) sa získalo 0,22 g požadovanej zlúčeniny.
Príklad 84
A/-Metylsulfonyl-2-(1-(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)karboxamid
Kyselina (0,13 g, 0,32 mmol) pripravená v kroku 1 príkladu 83, EDCI (0,07 g, 0,39 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) a metylsulfónanilid (0,04 g, 0,39 mmol) sa rozpustili v THF (5 ml) a refluxovali sa 16 hodín, čím sa po spracovaní (0,16 g), vyčistení chromatograficky (98:2 d ich lórmetanol: metanol) sa získalo 0,04 g požadovanej zlúčeniny (29 %).
Príklad 85
A/-Fenylsulfonyl-2-(1-(bis-2,4-trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)karboxamid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v príklade 84, avšak s použitím fenylsulfonylamidu.
-99Príklad 86
Kyselina 5-(2-(5-metoxybenzyloxy-1-(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)metylaminokarboxamido-1,3-benzéndikarboxylová
Krok 1
2-Trimetylsilyletyl-1-(5-benzyloxy-2-hydroxymetyl)indolinylformiát
Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená miešadlom sa naplnila 2-(5-benzyloxy)indolinylmetanolom (33,2 g, 130 mmol) pripraveným v kroku 1 príkladu 17, 2-(trimetylsilyl)etyl-p-nitrofenylkarbonátom (36,8 g, 130 mmol), NEt3 (38 ml, 273 mmol) a 300 ml bezvodého DMF. Reakčná zmes sa miešala 28 hodín pri 60 °C a cez noc pri izbovej teplote. Výsledný roztok sa skoncentroval vo vákuu dosucha a pridal sa 1 I CHCI3 a 200 ml nasýteného NaHCO3. Vrstvy sa odseparovali a organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Získaný surový materiál (55,7 g) sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 0 až 5 % MeOH v dichlórmetáne), čím sa získal produkt (33,5 g, výťažok 60 %).
Krok 2
2-Trimetylsilyletyl-1-(5-hydroxy-2-hydroxymetyl)indolinylformiát
500-mililitrová Parrova tlaková nádoba vysušená v peci sa naplnila alkoholom (30 g, 75 mmol) pripraveným v kroku 1, Pd/C (10 %, 2,2 g), 100 ml MeOH, a 300 ml EtOAc. Po trepaní cez noc v Parrovom prístroji v atmosfére H2 (345 kPa (50 psi)) sa reakčná zmes prefiltrovala cez Florisil. Filtrát sa skoncentroval dosucha. Získaný surový materiál (24 g) sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 0 až 3 % MeOH v dichlórmetáne), čím sa získal produkt (20,9 g, výťažok 90 %).
Krok 3
2-Trimetylsilyletyl-1-(5-(4-metoxy)benzyloxy-2-hydroxymetyl)indolinylformát
Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená miešadlom sa naplnila diolom (27,1 g, 87,7 mmol) pripraveným v kroku 2, 4-metoxybenzyl-100 chloridom (Aldrich, 15 ml, 110 mmol), K2CO3 (veľkosť zrniek 200, 30,4 g, 220 mmol), Kl (Aldrich, 18,3 g, 110 mmol) a 800 ml bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa ohrievala 4 hodiny do refluxu. Roztok sa nechal ochladiť na izbovú teplotu a pridala sa voda (800 ml) a CHCI3 (1,5 I). Vrstvy sa odseparovali a vodná fáza sa vyextrahovala s CHCI3 (800 ml). Zlúčené extrakty sa premyli vodou (200 ml), vysušili sa (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa. Získaný surový materiál ä45 g) sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 20 až 25 % EtOAc v hexáne) a kryštalizáciou z EtOAc/hexánu, čím sa získal produkt (22,2 g, výťažok 59 %).
Krok 4
2-Trimetylsilyletyl-1-(5-(4-metoxy)benzyloxy-2-brómmetyl)indolinylformát
K roztoku 3,0 g (6,4 mmol) alkoholu, pripraveného v kroku 3, v 30 ml dichlórmetánu, sa pridalo 2,53 g (7,6 mmol) bromidu uhličitého a 3,15 g (7,6 mmol) 1,3bis(difenylfosfín)propánu. Reakcia sa miešala pri izbovej teplote 18 hodín. Reakcia sa zastavila nasýteným vodným NH4CI, a produkt sa vyextrahoval dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím hexánu:octanu etylnatého 3:2, čím sa získalo 1,51 g produktu.
Krok 5
2-Trimetylsilyletyl-1-(5-(4-metoxy)benzyloxy-2-azidometyl)indolinylformát
K roztoku 1,4 g (2,6 mmol) bromidu, pripraveného v kroku 4, v 15 ml dimetylformamidu sa pridalo 0,51 g (7,9 mmol) azidu sodného. Reakcia sa ohrievala na 75 °C a miešala sa 18 hodín. Reakcia sa zastavila vodou a produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým. Zlúčené organické vrstvy sa premyli vodou, roztokom soli a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím hexánu:octanu etylnatého 4:1, čím sa získalo 1,08 g produktu.
Krok 6
2-Trimetylsilyletyl-1-(5-(4-metoxy)benzyloxy-2-aminometyl)indolinylformát
- 101 K roztoku 0,88 g (1,9 mmol) azidu, pripraveného v kroku 5, v 20 ml etanolu sa pridalo 90 mg (10 % hmotnostných) Pd/CaCO3. Zmes sa umiestnila do prostredia atmosférického vodíka a miešala sa 18 hodín. Reakcia sa potom prefiltrovala cez vrstvy celitu a organická fáza sa skoncentrovala. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím 10 % MeOH/CH2CI2, čím sa získalo 0,717 g produktu.
Krok 7
Metyl-5-(2-(5-metoxybenzyloxy-1-(2-trimetylsilyloxy)etoxykarbonyl)indolinyl)metylaminokarboxamido-1,3-benzéndikarboxylát
K roztoku 0,164 g (0,6 mmol) trifosgénu v 5 ml dichlórmetánu sa pridal roztok 0,31 g (1,5 mmol) dimetyl-5-aminoizoftalátu a 0,39 g (3,0 mmol) diizopropyletylamínu v 20 ml dichlórmetánu počas 30 minút pomocou syringe pumpy. Reakcia sa po pridaní miešala 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa v jednej dávke pridal roztok 0,64 g (1,5 mmol) amínu, pripraveného v kroku 5, v 5 ml dichlórmetánu. Reakcia sa miešala 2 hodiny a potom sa zastavila vodou. Produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým a zlúčené organické vrstvy premyli vodou, nasýteným vodným NaHCO3, roztokom soli a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím 10 % MeOH/CH2CI2, čím sa získalo 0,78 g produktu.
Krok 8
Metyl-5-(2-(5-metoxybenzyloxy)indolinyl)metylaminokarboxamodi-1,3-benzéndikarboxylát
K roztoku 0,485 g (0,7 mmol) esteru, pripraveného v kroku 7, v 20 ml acetonitrilu sa pridalo 2,2 ml (2,2 mmol) roztoku 1,0 M fluoridu tetrabutylamónneho v THF. Reakcia sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Reakcia sa zastavila roztokom soli a produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým. Zlúčené organické extrakty sa premyli nasýteným vodným NH4CI, roztokom soli, a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím 5%-ného MeOH/CH2CI2, čím sa získalo 0,342 g produktu.
- 102Krok 9
Metyl-5-(2-(5-metoxybenzyloxy-1-(bis-2,4-trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)metylaminokarboxamido-1,3-benzéndikarboxylát
K roztoku 0,15 g (0,3 mmol) indolíndiesteru, pripraveného v kroku 8, v 5 ml dimetylformamidu sa pridalo 0,097 g (0,3 mmol) 2,4-bis(trifluórmetyl)benzylbromidu a 0,12 g (0,9 mmol) uhličitanu draselného. Reakcia sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Reakcia sa zastavila vodou, a produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím hexánu:octanu etylnatého 1:1, čím sa získalo 0,066 g produktu.
Krok 10
K roztoku 0,063 g (0,1 mmol) diesteru, pripraveného v kroku 9, v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,8 ml (0,8 mmol) roztoku 1,0 N NaOH a 0,5 ml metanolu. Reakcia sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Organické rozpúšťadlá sa odparili, a výsledná tuhá látka sa suspendoval vo vode, okyslila sa na pH 3 s 10%-nou HCI. Produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým, a zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím 5%-ného MeOH/CH2CI2, čím sa získalo 0,049 g požadovanej zlúčeniny.
Príklad 87 sa pripravil podľa spôsobu opísaného v príklade 86, avšak s použitím 4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxymetyl)benzylbromidu.
Medziprodukt 1
Metyl-4-metoxy-3-tioacetamidobenzoan
Krok 1
Bis(metyl-4-metoxy-3-ditioacetamidobenzoan
Dvojlitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila kyselinou ditiooctovou (10,2 až 15,5 g, 56 až 85 mmol) a
-103 bezvodým CH2CI2 (50 ml). Po kvapkách sa pridal oxalylchlorid (2,1 mol ekvivalentov) počas 10 minút. Reakčná zmes sa miešala 4 až 5 hodín pri izbovej teplote. Pri izbovej teplote sa po kvapkách pridal metyl-4-metoxy-3-amidobenzoan (2,1 mol ekvivalentov) v bezvodom CH2CI2 (300 až 500 ml) a DMAP (0,1 mol ekvivalentu). Po kvapkách sa počas 30 minút pridal NEt3 (4,2 mol ekvivalentov). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote sa reakčná zmes premyla 1 N roztokom HCI (2x 300 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu:octanu etylnatého 5:1 sa získal požadovaný produkt s výťažkom 56 %.
Krok 2
Litrová banka s guľatým dnom vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila disulfidom, pripraveným v kroku 1 (15,7 až 26,3 g, 36,6 až 57,5 mmol), a PPh5 (1,1 mol ekvivalentu). Reagencie sa suspendovali v dioxáne/H2O (4:1, 375 až 500 ml) a pridal sa koncentrovaný roztok HCI (5 kvapiek). Reakčná zmes sa ohrievala na 40 °C až do spotreby všetkého disulfidu. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa ihneď vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu:octanu etylnatého 2:1, čím sa získalo požadovaný produkt, výťažok 89 %.
Medziprodukt 2
Mety l-5-tioacetamido-1,3-benzéndikarboxy lát
Požadovaná zlúčenina sa syntetizovala podľa spôsobov opísaných v medziprodukte 1 s použitím 5-amino-1,3-benzéndikarboxylátu.
Medziprodukt 3
Metyl-2-(3-amino-4-metoxyfenyl)-2-metoxyacetát
Krok 1
Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)acetát
-104Dvojlitrová banka s guľatým dnom a s tromi hrdlami vysušená v peci a vybavená mechanickým motorom na miešanie, teplomerom na nízke teploty a vyrovnávacím oddeľovacím lievikom, sa naplnila acetanhydridom (631 ml) a potom sa ochladila sa -78 °C. Po kvapkách sa pridala dymivá kyselina dusičná (Baker, 90 %, 27 ml) cez oddeľovací lievik chránený sušiacou rúrkou naplnenou CaCI2. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechala 1 hodinu ohriať na 20 °C. Reakčná zmes sa opäť ochladila na -78 °C a cez oddeľovací lievik sa po kvapkách pridala kyselina 4-metoxyfenyloctová (50 g, 0,28 mol). Po miešaní 1 hodinu pri -50 °C sa reakčná zmes nechala počas 20 minút ohriať na -30 °C a potom sa opäť ohriala na -50 °C. Reakčná zmes sa zastavila s H2O (500 ml) pri -50 °C a ohriala sa na izbovú teplotu a miešala sa 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (500 ml) a H2O. Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x500 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa skoncentrovali vo vákuu, čím sa získal žltý olej. Tento sa pomaly pridal k 2 M roztoku NaOH (2 litre) ochladeného na 0 °C a cez noc sa miešal pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (500 ml) a H2O. Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x500 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa miešali 1 hodinu s 2 M roztokom NaOH (1 I). Vrstvy sa odseparovali a organická vrstva sa premyla s H2O (500 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získal surový produkt ako svetložltá tuhá látka (56 g). Čistením a kryštalizáciou z MeOH (600 ml) s získal produkt. Výťažok 48 g (77 %).
Krok 2
Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)-2-hydroxyacetát
250-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (2,3 g, 10 mmol), pripraveným v kroku 1, a bezvodým THF (100 ml). Reakčná zmes sa ochladila na -78 °C a po kvapkách sa počas 10 minút pridal roztok NaN(SiMe3)2 (1,0M v THF, 12 ml, 12 mmol). Po miešaní 30 minút pri -78 °C sa k tmavopurpurovému roztoku po kvapkách pridal roztok racemického gáforsulfonyloxaziridínu (3,4 g, 15 mmol) pripraveného miešaním komerčne dostupného (1S)-(+)-(10-gáforsulfonyl)oxaziridínu (1,7 g) a (1R)-(-)-(10-gáforsulfonyl)oxaziridínu (1,7 g) v 50 ml THF. Po miešaní 30 minút pri
-105-78 °C sa reakčná zmes zastavila nasýteným roztokom NH4CI (45 ml) pri -78 °C a potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi éter (250 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala éterom (3x250 ml). Zlúčené éterové extrakty sa premyli roztokom soli (250 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 50%-ný AcOEt v hexáne) sa získal požadovaný produkt. Výťažok 2,2 g (88 %).
Krok 3
Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)-2-metoxyacetát
10-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (0,30 g, 1,24 mmol), pripraveným v kroku 2, AgO (0,68 g, 3,0 mmol) a toluénom (3 ml). K tejto zmesi sa po kvapkách pridal CH3I (0,36 g, 5,75 mmol). Reakčná banka sa pevne uzavrela a umiestnila sa do sonikačnej komory. Reakčná zmes sa počas miešania sonikovala 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a skoncentrovala sa vo vákuu dosucha. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 30%-ný AcOEt v hexáne), čím sa získal požadovaný produkt. Výťažok 0,26 g (82 %).
Krok 4
100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a trojcestným adaptérom spájajúcim banku s balónom vodíka a vodnou vývevou sa naplnila nitrozlúčeninou (0,7 g, 2,6 mmol) 5%-ným Pd nad uhlíkom (10 % hmotnostných) a MeOH (20 ml). Reakčná banka sa umiestnila do vákua prostredníctvom vývevy a potom sa naplnila s H2. Tento postup sa opakoval trikrát. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín za pozitívneho tlaku H2, kým všetok počiatočný materiál nezreagoval. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a skoncentrovala sa vo vákuu dosucha. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 10%-ného octanu etylnatého v dichlórmetáne, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,57 g, 97 %).
- 106 Medziprodukt 4
Metyl-2-(3-amino-4-metoxyfenyl)-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxyacetát
25-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (0,30 g, 1,24 mmol), pripraveným v kroku 2 medziproduktu 3 a bezvodým CH2CI2 (10 ml). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa 2,6-lutidín (vysušený nad peletmi NaOH, 0,36 ml, 3,11 mmol), potom sa po kvapkách pridal BuMe2SiOTf (0,43 ml, 1,87 mmol). Po miešaní pri 0 °C 30 minút sa reakčná zmes rozdelila medzi CH2CI2 (20 ml) a H2O (15 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x20 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa premyli roztokom soli (20 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 30%ný AcOEt v hexáne) sa získal požadovaný produkt. Výťažok 0,42 g (95 %).
Krok 2
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny kroku 1 podľa spôsobu opísaného v kroku 4 medziproduktu 3.
Medziprodukt 5
Metyl-2-(3-amino-4-metoxyfenyl)acetát
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny pripravenej v kroku 1 medziproduktu 3 podľa spôsobu opísaného v kroku 4 medziproduktu 3.
Medziprodukt 6
Metyl-2-(3-amino-4-metoxyfenyl)-2-metylacetát
Krok 1
Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)-2-metylacetát
25-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila redestilovaným diizopropylamínom (0,84 ml, 6,0 mmol) a bezvodým THF (10 ml) a ochladil sa na 0 °C. Po kvapkách sa pridá
-107 roztok n-BuLi (2,5 M v hexáne, 2,4 ml, 6,0 mmol) počas 5 minút. Po miešaní 15 minút pri 0 °C sa reakčná zmes ochladila na -78 °C a pridal sa po kvapkách roztok esteru (1,13 g, 5,0 mmol), pripraveného v kroku 1 medziproduktu 3, v 10 ml THF. Po miešaní 45 minút pri -78 °C sa po kvapkách pridal dimetylsulfát (1,60 g, 12,5 mmol) a reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (50 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x50 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa premyli roztokom soli (50 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 30%-ný AcOEt v hexáne) sa získalo 0,7 g produktu (58 %).
Krok 2
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny pripravenej v kroku 1 podľa spôsobu opísaného v kroku 4 medziproduktu 3.
Medziprodukt 7
Metyl-3-(3-amino-4-metoxyfenyl)-2-alylacetát
Krok 1
Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)-2-alylacetát
Táto zlúčenina sa vyrobila z esteru pripraveného v kroku 1 medziproduktu 3 spôsobom opísaným v kroku 1 medziproduktu 4, ale s použitím alylbromidu.
Krok 2
25-mililitrová v peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (0,30 g, 1,13 mmol), pripravenom v kroku 1, SnCI2.2H2O (1,28 g, 5,66 mmol) a EtOH (5 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 70 °C počas 30 minút. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a čistila sa na zmesi ľad/voda (20 ml) a alkalizovala sa nasýteným Na2CO3 roztokom na pH 8. Potom sa pridal AcOEt (50 ml). Výsledná emulzia sa prefiltrovala cez celit. Filtrát sa rozdelil medzi AcOEt (20 ml) a H2O (15 ml). Vodná
-108 vrstva sa extrahovala AcOEt (3 x 50 ml). Spojené AcOEt extrakty sa premyli soľankou (50 ml), sušili sa nad Na2SO4 a nakoniec sa prefiltrovali. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli (eluent: 10% AcOEt v CH2CI2) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Výťažok 0,16 g (60%).
Medziprodukt 8
Kyselina 2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoxyoctová
2,4-Bis(1,1-dimetyl)propylfenol (12 g, 51,2 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa ochladil na teplotu -30 °C, spracoval sa s tuhým bis(trimetylsilyl)amidom draselným (12,3 g, 61,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút a potom sa pridal metylbrómacetát (5,7 ml, 61,5 mmol), potom sa pri tej istej teplote reakčná zmes miešala ešte 1 hodinu, potom sa odstránil chladiaci kúpeľ a po piatich hodinách sa získal žltý olej (16,6 g, 100 %). Tento olej sa rozpustil v zmesi THF/metanol a opracoval 1N hydroxidom sodným (155 ml) a miešal sa 48 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 4 koncentrovanou HCI, extrahovala etylacetátom (4x), sušila nad síranom horečnatým a nakoniec koncentrovala. Kryštalizácia z etylacetátu a hexánu poskytla 12,85 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (86 %).
Medziprodukt 9
Kyselina 4-benzylfenoxyoctová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-benzylfenolu spôsobom opísaným pre medziprodukt 8.
Medziprodukt 10
Kyselina 2-naftyloxyoctová
-109V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-naftolu spôsobom opísaným pre medziprodukt 8.
Medziprodukt 11
Kyselina 3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyoctová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 3,5-bis(trifluórmetyl)fenolu spôsobom opísaným pre medziprodukt 8.
Medziprodukt 12
Metyl-5-amino-3-(/V,/\/-dimetyl)karbamoylbenzoát
Krok 1
Metyl-5-nitro-3-(/\/,A/-dimetyl)karbamoylbenzoát
100-mililitrová v peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila kyselinou 5-nitro-3-metoxykarbonylbenzoovou (3,15 g, 10 mmol), DMF (1 kvapka), bezvodý CH2CI2 (70 ml) a oxalylchlorid (3,7 ml, 42,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za poskytnutia chloridu kyseliny ako bielej tuhej látky. Produkt sa okamžite použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
V peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila vyššie pripraveným chloridom kyseliny (14 mmol), bezvodým CH2CI2 (50 ml) a hydrochloridom dimetylamínu (70 mmol). Potom sa po kvapkách pridal NEt3 (2 ml, 144 mmol). Za nepretržitého miešania pri teplote miestnosti počas 30 až 60 minút sa pridal prebytok NEt3 (1 ml, 72 mmol). Po 30 až 60 minútach sa roztok premyl nasýteným Na2CO3 roztokom (2 x 20 ml), sušil sa nad Na2SO4 a prefiltroval sa. Roztok sa odparil vo vákuu za vzniku 3,3 g produktu. Použil sa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
- 110 Krok 2
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny, pripravenej v kroku 1 spôsobom opísaným v kroku 4 pre medziprodukt 3.
Medziprodukt 13
Metyl-5-amino-3-acetylbenzoát
Krok 1
Metyl-5-nitro-3-acetylbenzoát
250-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci sa naplnila di-ŕercbutylmalonátom (2,16 g, 10 mmol), bezvodým toluénom (50 ml) a NaH (60% suspenzia v minerálnom oleji, 0,88 g, 22 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Pridal sa roztok metyl-5-nitro-3-chlórformylbenzoátu (10 mmol), pripravený v kroku 1 pre medziprodukt 12, v bezvodom toluéne (20 ml) a zmes sa zahrievala počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridala sa p-toluénsulfónová kyselina (0,21 g, 1,2 mmol). Výsledná zmes sa prefiltrovala a olejový zvyšok sa premyl toluénom, až do získania bielej tuhej látky. Filtráty sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Výsledný olej sa rozpustil v bezvodom toluéne (50 ml) a pridala sa kyselina p-toluénsulfónová (0,3 g, 1,74 mmol). Po zahriatí do refluxu počas 18 hodín sa reakčná zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti, premyla sa nasýteným Na2CO3 roztokom (2 x 25 ml), sušila sa nad Na2SO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový materiál sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2CI2) za vzniku produktu. Výťažok 1,06 g (50 %).
Krok 2
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny pripravenej v kroku 1 spôsobom opísaným v kroku 4 pre medziprodukt 3.
Medziprodukt 14
Metyl-5-amino-3-(1-ŕerc-butyldimetylsilyloxy)etylbenzoát
- 111 Krok 1
Metyl-5-nitro-3-(1-hydroxy)etylbenzoát
V peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila metyl-5-nitro-3-acetylbenzoátom (0,5 g), pripravenom v kroku 1 pre medziprodukt 13, BH3vTHF (1M roztok v THF, 5 molekv.) a bezvodým THF. Po miešaní pri teplote miestnosti 24 hodín sa pridala voda (20 ml) a roztok sa koncentroval vo vákuu. Zvyšok sa primiešal do vody (20 ml) a extrahoval sa CHCI3 (3 x 100 ml). Spojené CHCI3 extrakty sa premyli nasýteným Na2CO3 roztokom (20 ml), sušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za vzniku požadovanej zlúčeniny. Tá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Metyl-5-nitro-3-(1-ŕerc-butyldimetylsilyloxy)etylbenzoát
V peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (0,5 g, 5 mmol), pripravenom v kroku 1, ŕerc-BuMe2SiCI (1,3 molekv.), imidazolom (2,15 molekv.) a bezvodým THF. Po miešaní pri teplote miestnosti 28 hodín sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa primiešal do vody (50 ml) a extrahoval sa CHCI3 (2 x 100 ml). Spojené CHCI3 extrakty sa premyli H2O (50 ml), sušili sa nad Na2SO4 a filtrovali. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový materiál sa čistil na silikagéli za použitia 25 až 50% dichlórmetánu v hexáne za vzniku produktu (0,69 g, 91 %).
Krok 3
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny pripravenej z kroku 2 spôsobom opísaným v kroku 4 pre medziprodukt 3.
Medziprodukt 15
Metyl-4-metoxy-3-(2-tioetyl)aminobenzoát
-112Krok 1
Bis(2-brómetyl)disulfid
Ditioetanol (0,79 ml, 6,48 mmol), tetrabrómmetán (4,3 g, 13,0 mmol) a 1,3bis(difenylfosfino)propán (5,34 g, 13,0 mmol) sa navážili do banky, nechali sa prebublávať dusíkom, primiešali sa k CH2CI2 (15 ml) a miešali sa 16 hodín. Ďalšie spracovanie pozostávalo z vliatia do polonasýteného (1/2) chloridu amónneho a extrahovania CH2CI2 (3x), sušenia síranom horečnatým a koncentrovania za vzniku (9,0 g) surového produktu, ktorý sa chromatografoval (hexán/etylacetát, 9:1) za vzniku 1,49 g produktu.
Krok 2
Bis(metyl-4-metoxy-3-(2-ditioetyl)aminobenzoát
Bromid (0,39 mg, 1,387 mmol), pripravený v kroku 1 a metyl-3-amino-4metoxybenzoát (1,00 g, 5,51 mmol) sa pridal do banky, nechali sa prebublávať dusíkom zmiešali sa s DMF (5 ml) a potom sa zahrievali na 60 °C počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes zriedila etylacetátom a reakcia sa ukončila pridaním vody. Zmes sa extrahovala s etylacetátom (3x), spojené organické vrstvy sa premyli vodou (3x), sušili a koncentrovali za vzniku 1,27 g produktu, ktorý sa čistil chromatografiou (hexán/etylacetát, 5:1 až 3:1) za vzniku 0,15 g požadovaného produktu.
Krok 3
Disulfid (0,15 g, 0,24 mmol) pripravený v kroku 2 a trifenylfosfín (0,14 g, 0,53 mmol) sa zmiešali s THF (3 ml). Pridala sa H2O (0,3 ml) a dve kvapky koncentrovanej HCI a výsledná zmes sa miešala pri teplote 40 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila vodou a etylacetátom, extrahovala sa etylacetátom (3x) a sušila nad síranom horečnatým za vzniku 0,27 g surového produktu, ktorý sa čistil chromatografiou (hexán/etylacetát, 9:1 až 6:1) za vzniku 0,11 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
-113Spôsoby prípravy pre príklady 88 až 135
Ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené nasledujúcimi spôsobmi. Špecifické príklady syntézy zlúčenín podľa týchto spôsobov sú tiež opísané nižšie.
Spôsob A
Aldehyd reaguje s α-uhlíkom heterocyklu ako je napríklad 2,4-tiazolidíndión, rodanín alebo 2-tiohydantoín v prítomnosti bázy ako je napríklad uhličitan draselný alebo hydroxid draselný v rozpúšťadlovom systéme ako je napríklad zmes voda/etanol alebo etanol. Výsledný produkt sa môže potom /V-alkylovať s bázou ako je napríklad hydrid sodný v rozpúšťadle ako je DMF alebo DMSO. Výsledná kyselina sa môže získať štiepením esteru fluorovodíkom v rozpúšťadle ako je acetonitril.
Schéma A
-114Spôsob B lndol-2-karboxylová kyselina sa alkylovala vhodným alkylbromidoma a výsledný produkt sa podrobil Suzuki kopulačným podmienkam za použitia Pd(PPh3)4 ako katalyzátora v rozpúšťadlovej zmesi (etanol/benzén/voda) pri zvýšenej teplote za vzniku 1-alkyl-5-substituovaného indolu.
COOH fm)H5
CA o-
ca qc nrui
CA ô—
CA (T
0¾ Br-*·
ďc Q CH„COHN
0¾
Spôsob C
Východiskový materiál pre inhibítory v tejto skupine, 2-etoxykarbonyl-5benzyloxyindol vzorca I, sa deprotonoval vhodnou bázou ako je hydrid sodný a alkyloval na atóme dusíka s vybraným elektrofilom ako je alkyl alebo benzylhalogenid za vzniku zlúčeniny vzorca II. Saponifikácia esterovej skupiny s bázou ako je vodný hydroxid sodný v miešateľných rozpúšťadlách ako je tetrahydrofurán a metanol poskytuje inhibítory vzorca III. Ďalšie predĺženie v polohe
- 1152 sa uskutočnilo vytvorením amidu na kyselinovej skupine cez tvorbu chloridu kyseliny s vhodným činidlom ako je oxalylchlorid a reakciou s amino-esterom v prítomnosti bázy ako je pyridín vo vhodnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid. Saponifikácia poskytla zreťazenú dlhú kyselinovú skupinu vzorca V.
Schéma C
CL
TaY
CO5E1 <0
COjEi
NaH
DMF
RX
<iv)
LjOH.
thf-ηλ
CL
CO-H
CL iXCOCl), :i pyridín
C«)
CL
NaOH.
THF-MeOH gÚQ“cojh
Cm)
Cn
V”
CFj
Spôsob D
Izoestery kyseliny ako je napríklad tetrazol sa pripravili z karboxylovej kyseliny vzorca I cez nitrily vzorca III. Konverzia na nitrily bola uskutočnená cez vytvorenie primárneho amidu kyseliny cez chlorid kyseliny s vhodným činidlom ako je oxalylchlorid a reakciou s amoniakom, po čom nasledovala dehydratácia za použitia vhodného činidla ako je oxalylchlorid a bázy ako je pyridín. Nitrily ako je nitril vzorca III sa môže konvertovať na tetrazoly reakciou so zdrojom azidu ako je azid sodný v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu ako je A/-metylpyrolidinón za vzniku zlúčeniny vzorca IV.
- 116 Schéma D
IXCOClk DMF. CHjCN 2) pyridín
CFj
Spôsob E
Ďalšie izoestery kyseliny ako sú tiazolidíndióny s dlhším uhlíkovým mostíkom sa pripravili cez sekvenciu vyžadujúcu nenasýtenú aldehydovú skupinu v polohe 2 ako je zlúčenina vzorca IV. Čiastočná redukcia esterovej skupiny v zlúčenine vzorca I s vhodným činidlom ako je diizobutyl-alumíniumhydrid alebo redukcia na hydroxyskupinu s vhodným činidlom ako je lítiumalumíniumhydrid nasledované oxidáciou na aldehyd s vhodným oxidačným činidlom poskytlo aldehyd vzorca II. Horner-Wittigova reakcia s trimetoxyfosfonoacetátom vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán poskytla nenasýtený ester vzorca III, ktorý sa konvertoval na aldehyd vzorca IV za podmienok opísaných pre zlúčeninu vzorca II. Aldehyd sa môže potom transformovať na tiazolidíndión vzorca V za použitia bázy ako je piridín a izolovať s kyselinou ako je kyselina octová.
- 117 Schéma E
dlíaihí 2) MnO2
DDIBAL-H
2) MnO;
n
(IV) CFj
Spôsob F
Etylester kyseliny 2-indolylkarboxylovej vzorca I sa deprotonoval silnou bázou ako je hydrid sodný (NaH) v THF a potom reagoval s vhodným alkylbromidom za vzniku zlúčeniny vzorca VI. Hydrolýza zlúčeniny vzorca VI s vodnou bázou ako je hydroxid sodný a reakcia s anilínom alebo substituovaným anilínom v prítomnosti karbodiimidu ako je hydrochlorid dimetylaminopropyletylkarbodiimidu (EDCI) vo vhodnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán poskytli amid vzorca VII. Amid vzorca VII sa hydrolyzoval na zodpovedajúcu kyselinu vzorca VIII vo vodnej báze ako je hydroxid sodný.
-118Schéma F 'O
H
COOEl <l>
R'X (Br. I). NaH
-►
R = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogén, CN, NO2, alkyl alebo aryl R' = alkyl, benzyl, alkenyl, alkinyl,
R = halogén, CN, alkyl, aloxy, alkoxykarbonyl, amido, acyl, H, OH
Spôsob G
Aldehyd vzorca IX sa pripravil z etylesteru kyseliny indol-2-karboxylovej vzorca I v dvoch krokoch: (1) redukciou s lítiumalumíniumhydridom alebo iným hydridom vo vhodnom rozpúšťadle ako je THF pri teplote 0 °C a (2) oxidáciou s oxidačným činidlom ako je oxid manganičitý v rozpúšťadle ako je THF. Aldehyd vzorca IX sa môže alkylovať vhodným alkylbromidom (alebo jodidom) ako je benzylbromid alebo etyljodid v prítomnosti silnej bázy ako je hydrid sodný alebo KHMDS v rozpúšťadle ako je DMF za vzniku indolu vzorca X. Indol X sa môže konvertovať sa nenasýtenú kyselinu vzorca XI v dvoch krokoch: (1) Wittigovou reakciou s vhodným činidlom ako je trimetylfosfonoacetát v prítomnosti bázy ako je
- 119hydrid sodný v rozpúšťadle ako je THF, a (2) hydrolýzou pomocou vodného hydroxidu sodného.
Schéma G
R = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogén, CN, NO2, alkyl alebo aryl,
R' = alkyl, aryl
Spôsob H
Indol vzorca I sa môže konvertovať na zlúčeninu vzorca II v dvoch krokoch: (1) redukciou s LAH v rozpúšťadle ako je THF a (2) silyláciou v ŕerc-butyldimetylsilylchloridom (TBDMSCI) v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo DMF v prítomnosti bázy ako je imidazol. Pôsobením Grignardovým činidlom ako je etylmagnéziumbromid na zlúčeninu vzorca II v rozpúšťadle ako je THF pri teplote -60 °C, acyláciou výslednej horečnatej soli s vhodným chloridom kyseliny ako je acetylchlorid v éteri a nakoniec alkyláciou na dusíku s alkylhalogenidom ako je etylbromid v prítomnosti silnej bázy ako je NaH v DMF vznikol ketón vzorca III. Silylová skupina na zlúčenine vzorca III sa odstráni použitím tetrabutylamóniumfluoridu v rozpúšťadle ako je THF, výsledný alkohol sa potom konvertuje na bromid použitím tetrabrómmetánu a bis(difenylfosfino)etánu v rozpúšťadle ako je
-120dichlórmetán za vzniku bromidu vzorca IV. Nahradením brómu v zlúčenine vzorca IV s tiolovou zlúčeninou v prítomnosti bázy ako je uhličitan cézny alebo s alkoholom v prítomnosti silnej bázy ako je NaH v DMF vznikne zlúčenina vzorca V (sulfid, prípadne éter).
Schéma H
R = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogén, CN, NO2, alkyl alebo aryl, R' = alkyl, aryl,
R = alkyl, benzyl, alkenyl, alkinyl,
R' = alkyl, aryl,
X = o,s,
Y = halogén, mesilát
-121 Príklad 88
Kyselina 4-[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)1H-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová
Krok 1
Aldehyd z príkladu 124 (5,2 g) sa rozptýlil v etanole (150 ml). K hustej suspenzii sa pridal 2,4-tiazolidíndión (1,28 g) a uhličitan draselný (6,1 g). Zmes sa zahrievala v kúpeli pri teplote 60 °C (neskôr za znížila teplota na 45 °C). Po 1 hodine TLC neukázala žiadnu reakciu. Pridal sa hydroxid sodný (2,1 g) a zmes sa zahrievala na 58 °C. Po 45 minútach TLC ukázala vývoj reakcie. Pridal sa ďalší 2,4-tiazolidíndión (0,1 g). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa čistila vo vode (500 ml) a okyslila sa na pH 2 6N HCI, extrahovala sa etylacetátom, sušila (MgSO4) a filtrovala. Triturácia z etanolu poskytla oranžovú tuhú látku, ktorá sa odfiltrovala a premyla etanolom za vzniku požadovaného produktu (5,74 g, 94 %) ako oranžovej tuhej látky.
Krok 2
K materiálu pripravenému v kroku 1 (1,1 g) v DMF (15 ml) pri teplote 0 °C sa pridal hydrid sodný (0,08 g, 60% disperzia v minerálnom oleji). Suspenzia sa miešala 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridal benzylbromid (0,54 g) a reakcia sa miešala cez noc. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa koncentrovali. Stĺpcová chromatografia (1:6, etylacetát/hexán až 1:4, etylacetát/hexán) poskytla požadovaný produkt (1,18 g, 75 %) ako žltý olej.
Krok 3
K materiálu pripravenému v kroku 2 (0,34 g) v acetonitrile (15 ml) sa pridal HF (48% vodný, 3,7 ml) injekčnou striekačkou. Reakčná zmes sa miešala cez noc. TLC ukázala, že reakcia nie je úplná a preto sa pridal THF na rozpustenie východiskového materiálu a ďalší HF (0,6 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny, a TLC ukázala, že reakcia je úplná. Pridala sa voda za vytvorenia výslednej žltej
- 122 tuhej látky. Žltá tuhá látka sa rozpustila v etylaeetáte, premyla sa soľankou, sušila sa nad MgSO4 a koncentrovala sa. Výsledná surová tuhá látka sa suspendovala v etanole a suspenzia sa miešala 30 minút, prefiltrovala sa a sušila za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (140 mg, 48 %) ako žltej tuhej látky.
Príklad 89
5-[(E)-[5-(Benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]propyl}-1H-indol-2-yl]metylidén]-1,3-tiazolán-2,4-dión
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Príklad 90
5-[(E)-[5-(Benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 /7-indol-2-yl]metylidén]-1,3tiazolán-2,4-dión
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Príklad 91
5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4dión
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Príklad 92
5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4dión
-123V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Príklad 93
5-{(E)-[1-(4-Benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4dión
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Príklad 94
5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4dión
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Príklad 95
5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1W-indol-2-yl]metylidén}-1,3tiazolán-2,4-dión
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Príklad 96
Kyselina 2-(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)1 H-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová
- 124Krok 1
Požadovaný medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Krok 2
Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.
Krok 3
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 3.
Príklad 97
Kyselina 4-[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-2,4dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová
Krok 1
Požadovaný medziprodukt sa pripravil ako je opísané v príklade 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Krok 2
Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyrobeného vyššie spôsobom podľa príkladu 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.
Krok 3
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu vyrobeného vyššie spôsobom ako je opísaný v príklade 88, krok 3.
- 125 Príklad 98
Kyselina 2-(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-2,4dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová
Krok 1
Požadovaný medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Krok 2
Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.
Krok 3
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 3.
Príklad 99
Kyselina 4-[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-2,4dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová
Krok 1
Požadovaný medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Krok 2
Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.
-126Krok 3
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 3.
Príklad 100
Kyselina 2-(5-{(£)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2,4dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová
Krok 1
Požadovaný medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.
Krok 2
Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.
Krok 3
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 3.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 101 až 106 sú pripravené spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, za použitia vhodného indolu a rodanínu ako východiskových zlúčenín.
Príklad 101
5-((E)-{5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}metylidén}-2tioxo-1,3-tiazolán-4-ón
- 127 Príklad 102
5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán4-ón
Príklad 103
5-[(£)-(5-(Benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]propyl}-1H-indol-2-yl)mety lidén]-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón
Príklad 104
5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3tiazolán-4-ón
Príklad 105
5-{(E)-[1-(4-Benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3tiazolán-4-ón
Príklad 106
5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón
Príklad 107
Kyselina 4-{[5-((E)-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl}metylidén)-4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazolán-3-y IJmety I} benzoová
Krok 1
Požadovaný medziprodukt sa pripravil podľa príkladu 88, krok 1, za použitia vhodného indolu a rodanínu ako východiskových materiálov.
-128 Krok 2
Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom podľa príkladu 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.
Krok 3
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu vyrobeného vyššie spôsobom podľa príkladu 88, krok 3.
Príklad 108
5-((E)-{5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén}-2tioxotetrahydro-4/-/-imidazol-4-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krokl za použitia vhodného indolu a 2-tiohydantoínu ako východiskových materiálov.
Príklad 109
Kyselina 1 -benzyl-5-(2-tienyl)-1 /-/-indol-2-karboxylová
Dobre zatvorená banka obsahujúca kyselinu 2-[5-bróm-1-benzyl]-1/-/-indol-2karboxylovú (100 mg, 0,303 mmol) a kyselinu 2-tiofénboritú (116 mg, 0,909 mmol), (C6H5)4Pd (42 mg, 0,036 mmol), Na2CO3 (2,42 mmol) v zmesi benzén-etanol-H2O (5/1/2 objemový, 4,5 ml) za zahrievala na teplotu 100 °C 23 hodín. Zmes sa potom čistila v dietyléteri a pH sa upravilo na 3 pre extrakciou s dietyléterom. Organická vrstva sa premyla NaH2PO4, sušila sa nad MgSO4 a odparovala sa za vzniku surového produktu, ktorý sa čistil na stĺpci silikagélu (15% EtOAc v hexáne s 1% HCOOH) za vzniku 65 mg produktu.
Príklad 110
Kyselina 5-( 1 -benzofurán-2-yl)-1 -benzyl-1 /-/-indol-2-karboxylová
-129 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 109, ale použila sa kyselina benzo[b]furán-2-boritá.
Príklad 111
Kyselina 1 -benzyl-5-(4-fluórfenyl)-1 H-indol-2-karboxylová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 109, ale použila sa kyselina 4-fluórfenylboritá.
Príklad 112
Kyselina 1 -benzy l-5-(3-metoxyfenyl)-1 H-indol-2-karboxylová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 109, ale použila sa kyselina 3-metoxyfenylboritá.
Príklad 113
Kyselina 1 -benzyl-5-fenyl-1 H-indol-2-karboxylová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 109, ale použila sa kyselina fenylboritá.
Príklad 114
Kyselina 1 -benzhydryl-5-bróm-1 /-/-indol-2-karboxylová
Ku kyseline 5-brómindol-2-karboxylovej (1,024 g, 4,26 mmol) v 1-metyl-2pyrolidinóne (13 ml) pri teplote 0 °C sa pridal i-Pr2NEt (25,6 mmol), tetrabutylamóniumjodid (157 mg, 0,426 mmol) a brómdifenylmetán (1,20 g, 4,86 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 50 °C 21 hodín pred rozdelením medzi dietyléter a ľadovú vodu. Potom sa upravilo pH na hodnotu 3 a vodná vrstva sa extrahovala dietyléterom. Organické vrstvy sa spojili, premyli NaH2PO4, sušili nad MgSO4 a
-130 odparili do sucha. Čistenie na stĺpci silikagélu (15% EtOAc v hexáne) poskytlo 1,51 g (87% výťažok) produktu.
Príklad 115
Kyselina 5-[3-(acetylamino)fenyl]-1 -benzhydryl-1 H-indol-2-karboxylová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 109, ale použila sa kyselina 3-acetamidobenzénboritá a kyselina 1-benzhydryl-5bróm-1 H-indol-2-karboxylová.
Príklad 116
Kyselina 1 -benzhydryl-5-(2-tienyl)-1 H-indol-2-karboxylová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 109, ale použila sa kyselina 1-benzyhdryl-5-bróm-1H-indol-2-karboxylová a kyselina 2-tiofénboritá.
Príklad 117A
Kyselina 5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-2-karboxylová
Krok 1
K ľadovo studenému (0 °C) roztoku 2-etoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (5,0 g, 16,9 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridal hydrid sodný (0,62 g, 18,6 mmol). Po 10 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti ďalších 30 minút, a potom sa po kvapkách pridal bis(trifluórmetyl)benzyl-bromid (3,8 ml, 20,3 mmol). Zelená zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny, potom sa pridala voda a zmes sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad MgSO4 a koncentrovali. Produkt sa rekryštalizoval z EtOAc/hexán za vzniku 6,87 g (81 %) požadovaného medziproduktu ako šedobieleho prášku.
-131 Krok 2
K roztoku medziproduktu pripraveného vyššie (1,3 g, 2,5 mmol) v THF (50 ml) sa pridal 1N NaOH (5 ml) a MeOH (6 ml). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa koncentrovala. Zvyšok sa suspendoval vo vode a okyslil s HOAc. Produkt sa extrahoval s EtOAc, spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad MgSO4 a koncentrovali za vzniku kvantitatívneho výťažku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako šedobielej tuhej látky.
Príklad 117B
Kyselina 5-[({5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}karbonyl)amino]-2-[(5-chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová
Krok 1
K roztoku v nadpise uvedenej zlúčeniny z predchádzajúceho príkladu (0,4 g, 0,8 mmol) v CH2CI2 (5 ml) a niekoľkých kvapiek DMF sa pridal oxalylchlorid (0,2 ml, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny a potom sa koncentrovala. Výsledný žltý zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (2 ml) a pridal k roztoku pyridylaminobenzoátéteru (0,24 g, 0,8 mmol) a pyridínu (0,1 ml, 0,9 mmol) vCH2CI2 (8 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, pridala sa voda a produkt sa extrahoval CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným NH4CI, vodou, soľankou a sušili sa nad MgSO4. Koncentrácia a blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 3/2) poskytli 0,182 g (51 %) požadovaného medziproduktu ako svetlohnedej tuhej látky.
Krok 2
K roztoku medziproduktu pripraveného vyššie (0,136 g, 0,2 mmol) v THF (3 ml) sa pridal LiOH (0,022 g, 0,5 mmol) a voda (0,5 ml). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, koncentrovala sa a výsledný zvyšok sa suspendoval vo vode a okyslil HOAc. Produkt sa extrahoval s EtOAc, spojené organické vrstvy sa premyli
-132vodou, soľankou a sušili nad MgSO4. Koncentrácia poskytla 0,122 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (94 %) ako bielej kryštalickej tuhej látky.
Príklad 117C
Kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-2karboxylová
Zopakoval sa postup z krokov 1 a 2 príkladu 117A za použitia 2-etoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (2,0 g, 3,2 mmol) a vhodného alkylačného činidla za vzniku 1,7 g (41 % pre krok 2) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej tuhej látky.
Príklad 117D
Kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-2karboxylová
Zopakoval sa postup z krokov 1 a 2 príkladu 117A za použitia 2etoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (2,0 g, 3,2 mmol) a vhodného alkylačného činidla za vzniku 1,7 g (41 % pre krok 2) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej tuhej látky.
Príklad 118
5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-2-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1 H-indol
Krok 1
K suspenzii kyseliny pripravenej v príklade 117A (1,5 g, 3,0 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridal oxalylchlorid (0,8 ml, 9,1 mmol) a tri kvapky DMF. Vznikla homogénna zmes, ktorá sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa koncentrovala a znovu rozpustila v CH2CI2 (5 ml) a potom sa pridal NH4OH (2,0 ml). Dvojfázová zmes sa miešala 24 hodín a potom sa koncentrovala. Výsledný vodný zvyšok sa extrahoval s CH2CI2 a spojené organické vrstvy sa premyli
-133 soľankou, sušili sa a koncentrovali za vzniku 1,4 g (95 %) požadovaného medziproduktu ako žltého prášku.
Krok 2
K ľadovo studenému roztoku DMF (0,23 ml, 3,0 mmol) v CH3CN (10 ml) sa pridal oxalylchlorid (0,24 ml, 0,28 mmol). Okamžite sa vytvorila biela zrazenina a roztok sa miešala ďalších 5 minút. Pridal sa roztok medziproduktu vyrobeného vyššie (1,2 g, 2,5 mmol) v CH3CN (5 ml). Výsledný žltooranžový roztok sa miešal 10 minút a potom sa pridal pyridín (0,44 ml, 5,5 mmol). Po 5 minútach červená zmes sa rozdelila medzi 10% vodnú HCI a EtOAc. Organická vrstva sa sušila a koncentrovala za vzniku 1,0 g (84 %) požadovaného medziproduktu ako žltého prášku.
Krok 3
K roztoku medziproduktu vyrobeného vyššie (0,94 g, 2,0 mmol) v /V-metyl-2pyrolidinón (10 ml) sa pridal azid sodný (0,39 g, 5,9 mmol). Zmes sa zahrievala do refluxu 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti v 50 ml ľadovej vody. pH výsledného roztoku sa upravilo na 2 10% vodnou HCI za vytvorenia svetlohnedej zrazeniny. Zmes sa prefiltrovala a premyla EtOAc. Blesková chromatografia (CH2CI2/MeOH, 10:1) poskytla 0,78 g (78 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bieleho prášku.
Príklad 119
Benzyl 1 -(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-2-(1 H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)-1H-indol-5-yléter sa pripravil rovnakým spôsobom ako je opísané v príklade 118, kroky 1 až 3 za použitia kyseliny pripravenej v príklade 117C ako východiskovej zlúčeniny.
-134 Príklad 120
Kyselina 4-{[5-((£)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén)-4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazolan-3-yl]metyl}benzoová
Krok 1
Tiazolidíndión pripravený v príklade 101 (0,1 g, 0,2 mmol) sa alkyloval pôsobením hydridu sodného (0,006 g, 0,22 mmol) a brómetyl SEM esteru (0,058 g, 0,2 mmol) v DMF (2 ml). Blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 4/1) poskytla 0,073 g (50 %) požadovaného medziproduktu ako hustého oleja.
Krok 2
K roztoku medziproduktu pripraveného vyššie (0,07 g, 0,1 mmol) v CH3CN (5 ml) sa pridal vodná 58 % HF (2 ml). Po 2 hodinách sa pridal a produkt sa extrahoval EtOAc, spojené organické vrstvy sa premyli vodou, soľankou a sušili sa nad MgSO4. Koncentrácia poskytla 0,025 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (42 %) ako oranžového prášku.
Príklad 121
5-((Z,2E)-3-{5-(5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}-2propenylidén)-1,3-tiazolán-2,4-dión
Krok 1
Roztok medziproduktu pripraveného v príklade 117A, krok 1 (4,4 g, 8,4 mmol) v THF (30 ml) sa ochladil na 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok hydridu hlinitolítneho v THF (1,0M, 8,4 ml) za energického miešania. Po 1 hodine pri 0 °C sa reakcia opatrne ukončila nasýteným roztokom NH4CI. Soli sa prefiltrovali a premyli EtOAc. Koncentrácia rozpúšťadiel poskytla 3,9 g (96 %) alkoholu ako žltej peny. Alkohol (1,6 g, 3,3 mmol) sa rozpustil v THF (50 ml) a pridal sa MnO2(2,91 g, 33,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín a prefiltrovala cez vrstvu celitu.
-135 Koncentrácia a filtrácia poskytli 1,47 g (92 %) požadovaného medziproduktu ako hustého priehľadného oleja.
Krok 2
K ľadovo studenému roztoku trimetylfosfonoacetátu (0,5 ml, 3,1 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal hydrid sodný (0,14 g, 3,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala 20 minút. Pridal sa roztok medziproduktu vyrobeného vyššie (1,47 g, 3,1 mmol) v DMF (3 ml), ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Pridala sa voda a vodná fáza sa extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, sušila sa nad síranom horečnatým a koncentrovala sa. Blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 3/2) poskytla 1,5 g (93 %) požadovaného medziproduktu ako žltého oleja.
Krok 3
Medziprodukt vyrobený vyššie (0,5 g, 0,9 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 (10 ml) a roztok sa ochladil na -20 °C. Potom sa po kvapkách pridal roztok diizobutylalumíniumhydridu (1,0M v toluéne, 1,9 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Pridala sa voda a zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa zriedil EtOAc, premyl vodou a spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili sa a koncentrovali. Blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 3/2) poskytla 0,49 g (75 %) oranžovej tuhej látky. Tento materiál sa rozpustil v THF (12 ml) a pridal sa MnO2 (1,1 g, 12,3 mmol). Zmes sa miešala cez noc a potom sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Koncentrácia rozpúšťadla poskytla 0,4 g (65 %) požadovaného medziproduktu ako hustého svetlohnedého oleja.
Krok 4
Medziprodukt pripravený vyššie (0,1 g, 0,2 mmol) sa rozpustil v toluéne (1 ml), potoom sa pridal piperidín (6 μΙ, 0,1 mmol), kyselina octová (1,2 μΙ) a 2,4 tiazolidíndión (0,023 g, 0,2 mmol). Zmes sa zahrievala za refluxu 2 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa pridala voda a
-136 vodná vrstva sa extrahovala EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, a sušili sa a koncentrovali. Blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 3/2) poskytla 0,056 g (47 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako červeného prášku.
Príklad 122
Kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifiuórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/7-indol-2karboxylová
Krok 1
K etyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylátu (1 g, 3,4 mmol) v 12 ml DMF sa pridal pri teplote miestnosti hydrid sodný (0,163 g, 60% olejová disperzia, 4,07 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút. Potom sa pridal a-bróm-a'-[3,5bis(trifluórmetyl)-fenoxy]-p-xylén (1,54 g, 3,73 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Po preukázaní TLC, že je reakcia ukončená sa pridala voda na stlmenie reakcie a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, koncentrovali sa a použili v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Ester (2,1 g, 3,39 mmol) sa rozpustil v 40 ml zmesi 1/1 THF/metanol a potom sa pridal 1N hydroxid sodný (15 ml) a výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti, spracovanie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil chromatografiou (1:1, hexán:etylacetát s 1% kyselinou octovou) za vzniku (1,73 g, 85 %) tuhej látky.
Príklad 123
Kyselina 5-({[1-benzyl-5-(benzyloxy)-1H-indol-2-yl]karbonyl}amino)izoftálová
Krok 1
Tento medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 122, ale za použitia benzylbromidu.
-137Krok2
Kyselina (0,27 g, 0,75 mmol) pripravená v kroku 1? EDCI (0,18 g, 0,97 mmol), DMAP (3 mg, 0,02 mmol) a dimetyl-5-aminoftalát (0,18 g, 0,75 mmol) sa rozpustili v THF (8,8 ml) a zahrievali sa za refluxu 16 hodín, po spracovaní a čistení (hexán:etylacetát, 3/1) sa získalo 0,25 g (60 %) čistého produktu.
Krok 3
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z esteru, pripraveného v kroku 2 za použitia spôsobu opísaného v kroku 2 príkladu 122.
Príklad 124
Kyselina (E)-3-[5-(benzyloxy)-1 -(2-naftylmetyl)-1 H-indol-2-yl]-2-propénová
Krok 1
Etyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) sa rozpustil v 250 ml THF a ochladil sa na 0 °C a potom sa pridal hydrid hlinitolítny (LAH) (255 ml 1M roztoku v THF) pomocou pridávacieho lievika počas 40 minút. Reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri 0 °C a spracovala pridaním 4N NaOH (190 ml). Výsledné soli sa prefiltrovali a premyli etylacetátom (3 x 400 ml), filtráty sa spojili a sušili na MgSO4 a koncentrovali za vzniku 24,8 g (96 %).
Krok 2
Indolalkohol (26,1 g, 103 mmol) z kroku 1 sa rozpustil v THF (900 ml). Potoom sa pridal oxid manganičitý (106,6 g) a zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po prebehnutí reakcie sa zmes prefiltrovala cez celit a premyla etylacetátom. Filtráty sa koncentrovali za zníženého tlaku a sušili za vzniku požadovaného aldehydu (22,9 g, 89 %).
-138 Krok 3
Tento medziprodukt sa pripravil z indolu, pripraveného v kroku 2 vyššie a 2(brómmetyl)naftalénu spôsobom opísaným v kroku 1 príkladu 122.
Krok 4
K roztoku hydridu sodného (0,025 g, 60% olejová disperzia, 0,63 mmol) v
7.5 ml THF sa pridal trimetylfosfonoacetát (0,1 ml, 0,62 mmol) v 2,5 ml THF pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa miešala 10 minút. Potom sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridal aldehyd (0,24 g, 0,62 mmol) pripravený v kroku 3 vyššie v
2.5 ml THF. Reakčná zmes sa miešala ešte 30 minút.
Príklad 133
Kyselina 2-({[3-acetyl-1 -[4-( 1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1 Hindol-2-yl]metyl}sulfanyl)octová
Krok 1 p-Toluoylchlorid (0,8 M) sa pridal k trietylamínu (2,44 ekvivalentov) a metoxymetylamín HCI (1,1 ekvivalentu) sa rozpustil v metylénchloride pri 0 °C počas 20 minút. Reakcia sa nechala ohriať na 25 °C. Po miešaní 1 deň pri 25 °C sa spracovaním metylénchloridom a vodou sa získal surový produkt s výťažkom približne 100 %.
Krok 2
Za bezvodých podmienok sa benzotiazol rozpustil v THF (0,35 M). Pri -78 °C sa pridal BuLi (1,1 ekvivalentu). Po 1 hodine pri -78 °C sa pridal amid z kroku 1 v THF počas 15 minút. Reakcia sa nechala ohriať na 25 °C. Po miešaní 1 deň pri 25 °C sa spracovaním octanom etylnatým, vodou a chromatograficky získal čistý produkt, tolylketón (52 %).
- 139Krok 3
Tolylketón z kroku 2 sa rozpustil v chloride uhličitom (0,19 M), a pridal sa NBS (1,2 ekvivalentu) a AIBN (0,11 ekvivalentu). Po 1 dni pri 60 °C bol prítomný 1:1 počiatočný materiál a produkt. Opätovným navodením rovnakým podmienok, po ktorých nasledovala filtrácia a kryštalizácia z octanu etylnatého sa získal produkt, brómbenzylketón (28 %).
Krok 4
Medziprodukt z kroku 3 príkladu 131 sa rozpustil v suchom DMF (0,1 M), potom NaH (1,2 ekvivalentu). Po 1,5 hodiny pri 25 °C sa pridal brómbenzylketón z kroku 3 a miešal sa 1 deň pri 25 °C. Spracovaním (octan etylnatý/hexány) a trituráciou (octan etylnatý/hexány) sa získal produkt, výťažok 46 %.
Krok 5
Produkt z kroku 4 sa rozpustil v metylénchloride a 1 N HCI (približne 0,04 M) a miešal sa 1 hodinu pri 25 °C. Spracovaním (hydrogénuhličitan sodný) a trituráciou éterom sa získal produkt, alkohol (89 %).
Krok 6
Alkohol z kroku 5 sa rozpustil v suchom metylénchloride (0,014 M), pôsobilo sa naň tionylchlordiom (1,2 ekvivalentu) a miešal sa 1 deň pri 25 °C. Skoncentrovaním a trituráciou octanom etylnatým/hexánmi sa získal produkt, chlorid (100 %).
Údaje o aktivite zlúčenín z príkladov 88 až 135 sú uvedené v tabuľke VIII (test opísaný v príklade 136) a tabuľke IX (test príkladu 137).
Príklad 136
Testy na aktivitu
- 140a) Vezikulový test
1-Palmitoyl-2-[14C]arachidonylfosfotidylcholín (58 mCi/mmol) (konečná koncentrácia 6 μΜ) a 1,2-diolejolglycerol (konečná koncentrácia 3 μΜ) sa zmiešal a vysušil v prúde dusíka. K lipidom sa pridalo 50 mM Hepes, pH 7,5 (2x konečná koncentrácia lipidov) a suspenzia sa sonikovala 3 minúty pri 4 °C. K suspenzii sa pridalo 50 mM Hepes, pH 7,5, 300 mM NaCl, 2 mM DTT, 2 mM CaCI2 a 2 mg/ml hovädzieho sérového albumínu (BSA) (Sigma A7511) (1,2x konečná koncentrácia lipidov). Typický test pozostával zo zmesi lipidov (85 μΙ), ku ktorej sa postupne pridal inhibítor (5 μΙ v DMSO) a cPLA2, 10 ng automatického systému alebo 1 ng ručne urobeného testu, v 10 μΙ tlmivého roztoku BSA. Tento test sa vykonal buď ručne alebo automatickým protokolom testu opísaným nižšie.
b) Test na rozpustný substrát (LysoPC)
1-[14C]-palmitoyl-2-hydroxyfosfotidylcholín (57 mCi/mmol) (konečná koncentrácia 4,4 μΜ) sa vysušil v prúde dusíka. Lipid sa resuspendoval vortexovaním 80 mM Hepes, pH 7,5, 1 mM EDTA (1,2x konečná koncentrácia). Typický test pozostával zo suspenzie lipidov (85 μΙ), ku ktorej sa postupne pridal inhibítor (5 μΙ v DMSO a cPLA2, 200 ng v 80 mM Hepes, pH 7,5, 2 mM DTT a 1 M EDTA. Tento test sa urobil buď ručným spôsobom alebo automatickým protokolom opísaným nižšie.
c) RBL test
Bunky RBL-2H3 sa rutinne kultivovali pri 37 °C a v atmosfére 5 % CO2 v minimálnom esenciálnom médiu, ktoré obsahovalo neesenciálne aminokyseliny a 12 % fetálneho hovädzieho séra. Deň pred experimentom sa bunky vysiali do fliaš s hustotou 3x105 buniek/ml a pridalo sa 100 ng/ml DNP-špecifického IgE. Po 20 hodinách sa bunky uvoľnili centrifugovaním a raz sa premyli v bezsérovom minimálnom esenciálnom médiu a resuspendovali sa do bezsérového média s hustotou 2x106 buniek/ml. Bunky sa potom predbežne inkubovali buď s inhibítorom v DMSO (1 % objem/objem) alebo s DMSO (1 % objem/objem) 15
- 141 minút pri 37 °C, potom sa bunky stimulovali s DNP-BSA (300 ng/ml). Po 6 minútach sa bunky odstránili centrifugovaním a supernatant sa testoval na obsah PGD2 v súlade so známymi spôsobmi.
d) Kumarínový test
7-Hydroxykumarinyl-6-heptenoát sa použil ako monomérny substrát pre cPLA2 podľa zistenia Huanga, Z. a spol., 1994 (Analytical Biochemistry 222, 11Ο115). Inhibítory sa zmiešali s 200 μΙ testovacieho tlmivého roztoku (80 mM Hepes, pH 7,5, 1 mM EDTA) obsahujúceho 60 μΜ 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoát. Reakcia sa zahájila pridaním 4 pg cPLA2 v 50 μΙ testovacieho tlmivého roztoku. Hydrolýza esteru 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátu sa sledovala fluorometrom excitovaním pri 369 nm a sledovaním emisie pri 460 nm. Enzymatická aktivita je priamo úmerná nárastu emisie pri 460 nm za minútu. V prítomnosti inhibítora cPLA2 je miera nárastu menšia.
Príklad 137
Test na edém v potkanej tlapke indukovaný karagenanom
Každá zlúčenina sa suspendovala v 0,3 ml absolútneho etanolu, 0,1 ml Tween-80 a 2,0 ml Dulbeccovho fyziologického roztoku PBS (bez vápnika alebo horčíka). K tejto zmesi sa pridalo 0,1 ml 1 N NaOH. Po ukončení rozpúšťania sa pridali ďalšie množstvá PBS, aby sa nastavila koncentrácia na 1 mg/ml. Všetky zlúčeniny zostali v roztoku. Zlúčeniny sa podávali vnútrožilovo v objeme 5 ml/kg potkaním samcom kmeňa Sprague-Dawley zároveň s indukovaním edému injekciou 0,05 ml 1 % karagenanu typu IV do zadnej tlapky. Objem tlapky sa odmeral pred podaním zlúčeniny a 3 hodiny po podaní karagenanu.
-142Tabuľka VIII
Príklad č. Štruktúra Percento inhibície @ Koncentrácia (pmol)
88 Π °rv° k 68 6,25
88 50 3
89 α,-^yr s Ô-ú r?> 50 22
89 50 24
89 50 37
90 Π +Y 3 —A-F r-' ' 50 30
-143-
90 50 23
90 50 24
90 50 28
90 50 38
91 Ol· S-f 50 18
91 50 25
92 n y?0 50 18
92 50 22
93 Π 05λΎ° 'YY 0 50 12,5
- 144-
93 55 12,5
96 Λ Q o °γγγ_Γ5 r 57 6,25
96 50 5
97 1' 'O, 56 6,25
97 50 4,5
98 Λ n ±v° '^Vrv^5 50 37
98 50 45
98 50 42
98 50 25
98 50 33
98 50 37
-145-
99 ο 0 il ľ^| xAO 1 1 50 9
99 50 12
100 Ol Λ„ 50 7
VAci
100 50 9
101 Cl ογ'^'γ5 /Ογνγ75 50 9,5
F
101 50 10
101 50 12,5
101 50 14
101 50 17
101 50 22
101 50 10
- 146-
102 Π °χΥ 50 16
102 50 18
102 50 25
103 \ // V^r/' 50 15
103 50 16
103 50 22
104 50 17
104 50 20
104 50 12
104 50 12
104 50 14
104 50 18
- 147-
105 50 18
105 50 16
106 O „ -ô- CCr \ ,-'T'F f 50 g
106 50 12,5
107 nA / n » °vVs ύ>ύΧ A 50 3,8
107 67 6,2
108 F 50 32
108 50 39
-148-
109 Cl 0 !l OH 0 50 50
D N
109 50 55
110 -0 0 50 50
I 1 I v / OH “N
110 50 50
111 Λ 0 50 13
Vl» N
u
112 H3%> C U x o R- 50 12,5
ΊΠ
U
-149-
112 32 25
112 46 50
112 50 50
113 b 38 100
113 50 170
114 ΥΥι ο 50 40
114 50 42
115 K3C 0 N 50 30
115 50 35
-150-
116 N ďx 0 OH 50 60
116 50 70
117Α 0 //° / -OM 50 28
W^-O- Ä b~
f
117Α 39 50
117Β íA 50 34
i|
Uv JL.OH
0
riXX ,F
T F^r F ľ F
117Β 50 34
117Β 50 43
117Β 50 43
117C GU^. Íl 50 9
M . JL ^.OH N Tf
) 0
u
FA
-151 -
117C 50 4
117C 50 8,5
118 Cu^ F F F 50 12
118 50 15
119 50 5
119 50 4
119 50 6
120 n o 9y ^^°YVy/-s 3 50 3,8
120 67 6,2
120 50 3,8
120 67 6,2
-152-
121 ψθγ' 0 F F F 50 18,5
121 50 20
122 (Αν. IaX° Tyjý ‘ 50 3,75
122 50 10
123 ^°YYi í w 31 50
123 25 50
124 --\Z°H Cď ϊ 50 12,5
124 50 15
-153-
125 50 23
126 y ° 50 17
126 50 18
127 -χΓ o V_) o x 50 28
127 50 86
128 G, w F, (íV ° ά0 r^F 50 5
128 50 6
- 154-
128 50 8,5
128 52 12,5
128 50 44
129 .. ίγΤρ Λη 50 2,5
129 50 4
129 50 3,5
129 50 3,8
129 95 12,5
129 50 30
130 Ϋ f/\ 50 12
130 50 80
130 50 10
130 50 16
130 50 32
130 50 44
130 50 50
131 a . Ach, ΧΧΧχθγ^ (fVY* x oAoh 50 7
-155-
131 50 46
132Α o, b· Oď 0 50 9
132Α 50 17
132Α 50 30
132Β F 50 19
132Β 50 20
133 0, . 'oú: á 1ΧΧ1ΙΛ0 0 50 8,5
134 C— W 50 3,5
-156-
Všetky odkazy na patenty a literatúru sú tu začlenené ako keby sa plne uvádzali.

Claims (72)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibítory fosfolipázových enzýmov zo skupiny všeobecných vzorcov alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
    A je nezávislé od všetkých ostatných skupín a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -CH2- a -CH2-CH2-;
    B je nezávislé od všetkých ostatných skupín a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(CH2S)n-, -(OCH2)n-, -(SCH2)n-, -(CH=CH)n-, -(OC)n-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -0-, -S- a -N(R6)-;
    R1 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -X-R6, -H, -OH, halogénu, -CN, -N02, 0Γ05 alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;
    R2 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-WR5, -Z-R5, C1-C10 alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;
    R3 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)„-WR5, -Z-R5, C1-C10 alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;
    - 158 R4 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -CONR6R7, -NO2, -CONHSO2R8, C^Cj alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;
    R5 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH, -O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2, -COOH, -CONR6R7, -CONHSO2R8, C^Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, substituovaného arylu, -CF3, -CF2CF3, a
    X^R’o
    R6 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, C^Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;
    R7 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, Ο,-Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;
    R8 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z C^Cj alkylu, arylu a substituovaného arylu;
    R9 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH a halogénu, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazolu, CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;
    R10 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH a halogénu, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazolu, CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;
    Wje, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C- a -N(R6)-;
    X je nezávislé od všetkých ostatných skupín a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -S- a N(R6)-;
    Zje nezávislé od všetkých ostatných skupín a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -CH2-, -0-, -S-, -N(R6)-, -C0-, -CON(R6)- and -N(R6)CO-;
    -159m je, použité nezávisle v každom prípade aj v rámci tej istej zlúčeniny, celé číslo od 0 po 4; a n je nezávislé od m a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rámci tej istej zlúčeniny, celé číslo 0 po 4.
  2. 2. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 všeobecného vzorca
  3. 3. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 všeobecného vzorca
  4. 4. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 všeobecného vzorca
  5. 5. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, kde A je -CH2- a R2 je -(CH2)n-W-(CH2)m-ZR5.
  6. 6. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 6, kde n je 1, m je 1, W je -S- a Z je -CO-.
    -160
  7. 7. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 7, kde R5 je NHR6.
  8. 8. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 8, kde R6 je substituovaná arylová skupina.
  9. 9. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 9, kde arylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle volenými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -CF3, -CF2CF3, -(CH2)PCOOH, -(CH2)PCH3, -O(CH2)pCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6), -(CH2)pCONH2 a -CHR11COOH, kde R11 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, -(CH2)pOH a -O(CH2)pCH3, a kde p je celé číslo od 0 do 4.
  10. 10. inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 6, kde R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z -H a -OCH2(C6H6).
  11. 11. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 6, kde R3 je -COR5, R5 je -OCH2R6 a R6 je substituovaná arylová skupina.
  12. 12. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 12, kde arylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami volenými zo skupiny pozostávajúcej z -CF3, -CF2CF3 a -C(CH3)2CH2CH3.
    - 161 kde
    R1 a R1' sú nezávisle CrC6 alkyl, -Z-C^Cg alkyl, fenyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-fenyl, benzyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-benzyl, naftyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-naftyl, pyrimidinyl, -(CH2)n-Z(CH2)n-pyrimidinyl, pričom alkylová, fenylová, benzylová, naftylová a pyrimidinylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až troma substituentami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, Ο,-Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    Z je O alebo S; n je celé číslo 0 až 3;
    R2 je H, halogén, -CF3, -OH, -C.,-C10 alkyl, -Ο,-Ο10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-^-Cg alkyl, -N(CrC6 alkyl)2l -N-SO2-C,-Ce alkyl alebo -SOj-C^Cg alkyl;
    R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -CrC10 alkyl, -C1-C10 alkoxy, -CHO, C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3l -CN, -NO2, -NH2i -NH-C.-Cg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SO^C.-Cg alkyl, -SOa-C^Cg alkyl alebo časť, ktorej vzorec je n je nezávisle všade celé číslo 0 až 3;
    R8 a R9 je nezávisle všade H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -NíCrCg alkyl)2;
    R4 je -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť -L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je alebo
    - 162R12 je H, -CF3, ΟγΟ6 alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi skupinami, ktorými je halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl) alebo -N^-Cg alkyl)2;
    L1 je -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo (CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
    M1 je COOH alebo časť, ktorá je alebo s podmienkou že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R3 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina alebo časť, ktorej vzorec je
    -163 alebo
    R5 je:
    a) časť, ktorej vzorec je -L2-M2;
    L2 je chemická väzba alebo mostíková skupina, ktorá je -(CH2)n-Z-, -(CH2)n-Z(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
    M2 je -Ο,-Οβ alkyl, -Ο-Ο,-Οθ alkyl,
    R9 alebo kde R8 a R9 boli definované vyššie a môžu byť substituované kdekoľvek na cyklickom alebo bicyklickom kruhu; alebo
    b) časť, ktorej vzorec je kde L3 je chemická väzba alebo skupina -CH2-, -CH2-Z-, -C(O)-, -0-, -S- alebo -(CH2)n-Z-(CH2)n;
    M3 je -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, furanyl, tienyl, pyrolyl,
    -164- alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  13. 14. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 13 všeobecného vzorca kde R1’ a R2 znamenajú vodík, a časti R3, R4, R5, R8, R9 a R10, n, L1, L2, M1 a M2 boli určené v nároku 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  14. 15. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca
    R1 R3
    R2 i (F) kde
    R1 je -O-C^Cg alkyl, -S-C^Cg alkyl, -O-fenyl, -S-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, pričom alkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓΟ6 alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    - 165R2 je H, halogén, -CF3, -OH, -C.,-C10 alkyl, výhodne -ΟΓΟ6 alkyl, C.,-C10 alkoxy, výhodne -C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -SO^C^Cg alkyl;
    R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -CrC10 alkyl, výhodne -CrC6 alkyl, ϋ,-Ο,ο alkoxy, výhodne -C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -NÍC^Cg alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, -SOj-C^Cg alkyl, alebo časť, ktorej vzorec je n je nezávisle všade celé číslo O až 3;
    R8 a R9 je nezávisle všade H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -0Γ06 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -NH^-Cg alkyl) alebo -NíC^Cg alkyl)2;
    R4 je časť -L1-M1 alebo
    L1 je chemická väzba alebo mostíková skupina, ktorá je -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(0)-0-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
    M1 je časť
    -166 -
    R alebo f'y / í (CH2)<\ s podmienkou, že kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahujú karboxylovú kyselinu alebo časť, ktorej vzorec je
    R5 je štruktúra vzorca -L2-M2;
    -167L2 je chemická väzba alebo mostíková skupina -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo (CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
    M2 je -C,-C6 alkyl, -O-C,-C6 alkyl, kde R8, R9 a R10 boli definované vyššie; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  15. 16. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 15 všeobecného vzorca kde
    R1 je -O-C,-C5 alkyl, -S-C,-C6 alkyl, -O-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, pričom alkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, C,-C6 alkyl, C,-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, výhodne -0,-0,,, alkyl, C,-C,o alkoxy, výhodne C,-C,o alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C,-C6 alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -N-SO2-C,-C6 alkyl, -SO2-C,-C6 alkyl alebo časť, ktorej vzorec je íCH2)-O-(CH,)n·
    -168 kde R4, R5, R8, R9 a R10 bolo definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  16. 17. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecných vzorcov kde
    R1 a R1' je nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, -S-C1-C10 alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -CN, -NO2, -NH2i fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo kruhová časť skupiny a), b) alebo c) dole, priamo naviazaná na jadro indolu alebo naviazaná na jadro indolu mostíkom -S-, -O- alebo -(CH2)n-;
    a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, ΰ,-ΰ,ο alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ^-Cn, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo
    b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, C^C^ alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    -169 c) bicyklická kruhová časť voliteľne obsahujúca jeden až tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, Ο,-Ο10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, - CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3 -OH; alebo
    d) časť, ktorej vzorec je
    R6 R6
    Z je O alebo S;
    R6 sa volí zo zodpovedajúcich členov skupiny H, -CF3, Ο,-Ο-,ο alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C.,-C10 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl alebo -S-benzyl, pričom fenylové a benzylové jadro týchto skupín je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktoré je halogén, Ο,-Ο10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne Ο,-Ο,ο alkoxy, -CHO, -NO2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    R7 sa volí zo zodpovedajúcich členov skupiny -OH, -CF3, 0,-0^, alkyl, výhodne 0Γ06 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C^Cgalkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH(CrC6 alkyl), -N-(C,-Ce alkyl)2, -(CH2)n-NH-(CrC6 alkyl), -(ΟΗ2)η-Ν-(ΟΓΟ6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl; alebo
    -170a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, CtCk, alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo
    b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, β,Τγ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne ^-Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    c) bicyklická kruhová časť obsahujúca 8 až 10 atómov v kruhu a voliteľne obsahujúca jeden až tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, C^C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^Ck, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 -OH;
    n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;
    R2 je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3 -OH, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SOj-C^Cg alkyl, alebo -SO^C^Cg alkyl;
    R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -Ο,-C^ alkyl, CrC10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2i -NH-C.-Cg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SO2-CrCe alkyl, -SO^-Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), -C(O)-OH, 0(0)-0,-^ alkyl, -CíOj-O-CrCg alkyl, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), pričom kruhy jednotlivých R3 skupín sú voliteľne
    - 171 substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je:
    n je nezávisle v každom prípade celé číslo 0 až 3;
    R8 a R9 sú v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -NÍC^Cg alkyl)2;
    R4 je COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je:
    R12 je H, -CF3, C^Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 alebo 3 skupinami, ktoré sú -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, Cr C6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(Ο,-Ο6 alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;
    L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -0(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, - (CH2)n-O(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2)n, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(Z)NH-SOZ-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N, alebo -(CH2)n-S-(CH2)nC(O)-N-;
    -172M1 je -COOH alebo časť, ktorá je:
    R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O) COOH, tetrazol, o
    /O-f—OH ' o alebo
    - 173 R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CHz)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl) alebo -NíCrCe alkyl)2;
    R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl,
    R11 je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je:
    -174-
    R5 je (J-Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10cykloalkyl, alebo skupiny:
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je:
    (CH2)n\
    Y (ΟΗ2)π\
    Y ^(CH2U y (ΟΗ2)^γ (ΟΗ2)^γ kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2,
    Y je C3-C5 cykloalkyl alebo
    a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nie výlučne iba furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolin, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol,
    - 175 pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓ(310 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo
    -CF3; alebo
    b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítanie, avšak nie len pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C^C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    c) bicyklická kruhová časť obsahujúca 8 až 10 atómov v kruhu a voliteľne obsahujúca 1 až 3 heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nielen benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolin, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolin, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    d) časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časť
    B kde
    D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;
    B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, 0,-Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -17618. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 17 všeobecných vzorcov kde
    R1 je H, halogén, -CF3l -OH, -Οη-Ο10 alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, S-C^C^ alkyl, výhodne -S-C^-Cg alkyl, C.,-C10 alkoxy, výhodne 0,-0,5 alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo kruhová časť skupín a),
    b) alebo c), dole, priamo naviazaná na jadro indolu mostíkom -S-, -O- alebo (CH2)n;
    a) furán, pyrol alebo tiofén, voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C,-C10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, CF3; alebo
    b) pyridín, pyrimidín, piperidín alebo morfolín, pričom každý z nich je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C,-C10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    c) benzofurán, indol, naftalén, purín alebo chinolín, pričom každý je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne 0,-Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne 0,-Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    d) časť, ktorej vzorec je
    R6 R6 ,7
    177R6
    Z je O alebo S;
    R6 je relevantný člen skupiny H, -CF3, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl alebo -S-benzyl, pričom fenylové a benzylové jadrá týchto skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, alkyl, výhodne CrC6 alkyl, ΟΓΟ10alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -CHO, -N02, NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    R7 je relevantný člen skupiny -OH, -CF3, C1-C10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NHýC^Cg alkyl), -N-CC^Cg alkyl)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkyl), -(CH2)n-N-(C1-C6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl, furán, pyrol, tiofén, pyridín, pyrimidín, tiazol, pyrazol alebo morfolín, pričom jadrá týchto skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -N02, NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    n je celé číslo O až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;
    R2 je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne 0,-Cg alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N(CrC6 alkyl)2, -N-SO^-Cg alkyl, alebo -SOj-CľCg alkyl;
    R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C10 alkyl, CrC10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -N02, -NH2i -NH-C^Cg alkyl, -Ν(0Γ06 alkyl^.-N-SO^-Cg alkyl, -SOj-C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalky), -C(O)-OH, CíOj-CrCg alkyl, -CCOj-O-C^Cg alkyl, -C(O)-CF3, alebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalky), pričom jadrá relevantných R3 skupín sú
    - 178voliteľne substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, 0,-06 alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je n je v každom prípade nezávisle celé číslo 0 až 3;
    R8 a R9 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3l -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-^-Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟθ alkyl), alebo -Ν(Ο,-Ο6 alkyl)2;
    R4 je -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť -L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je
    R12 je H, -CF3, Ο,-Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, -CF3l -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, -CrCg alkyl, -Ο-Ο,-Cg alkyl, -NHfCrCg alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;
    L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -0(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R8)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, alebo -(CH2)n-S-(CH2)nC(O)-N-;
    - 179 M1 je COOH alebo časť, ktorá je
    R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, tetrazol, o
    Ό-Ρ/ 11
    -OH alebo
    OH
    R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -N(CrC6 alkyl)2;
    -180R10 je H, -COOH, -(CHz)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-CrC6 alkyl,
    R8 R8 R'
    R8 l=^R’ (ΟΗΑ-'Λ:
    N‘
    Os .o Js:
    ‘(CrCe-nižší alkyl) alebo
    C4 >°
    N (CrCe-nižší halogénalkyl) s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je
    -181 R5 je 0Γ06 nižší alkyl, Ο,-Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)nC3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)nfenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenylC(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)nO-A, kde A je časť
    BZ
    D je H, Ο,-Cg nižší alkyl, 0Γ06 nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;
    B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, CF3, -OH, -C^Cg alkyl, C.,-C6 alkoxy, -NH2 alebo -NO2;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  17. 19. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 18 všeobecných vzorcov alebo kde
    R1 je H, halogén, -CF3 -OH, -0,-0^, alkyl, výhodne -CrCg alkyl, -β-Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne -S-C,-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CN, -N02, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo furán, pyrol alebo tiofén, naviazaný na jadro indolu chemickou väzbou alebo mostíkom -S-, -O- alebo -(CH2)n, pričom fenylové, benzylové, furánové, pyrolové alebo tiofénové jadro je
    -182voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^-Ck, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;
    R2 je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3 -OH, 0,-C^ alkyl, výhodne CrC6 alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, alebo -SO^C^Cg alkyl;
    R3 je H, halogén, -CF3l -OH, -C^Ck, alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)„-CF3, -CN, -N02, -NH2i -NH-C^Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO^-Cg alkyl, -SO^C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalkyl), -C(O)-OH, 0(0)-0Γ06 alkyl, -C(O)-O-C,-C6 alkyl, -C(O)-CF3, alebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalky), pričom kruhy jednotlivých R3 skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, 0,-Cg alkyl, CrCg alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je:
    n je nezávisle v každom prípade celé číslo O až 3;
    R8 a R9 sú v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)„C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -0Γ06 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -NH(CrC6 alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;
    R4 je COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je:
    -183 alebo
    R12 je H, -CF3, C^-Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 alebo 3 skupinami, ktoré sú -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, Cr C6 alkyl, -O-C.,-C6 alkyl, -NHCC^Cg alkyl), alebo -N^-Ce alkyl)2;
    L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, - (CH2)n-O(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)„-S-CH2)n, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(Z)NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N, alebo -(CH2)n-S-(CH2)nC(O)-N-;
    M1 je -COOH alebo časť, ktorá je:
    (C^Cg-nižší alkyl) (CrCs-nižší halogénalkyl)
    -184 -
    R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, tetrazol, o
    o_g_OH ' o alebo
    R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl) alebo -N(CrCe alkyl)2;
    R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrCe alkyl, -0-0Γ06 alkyl,
    -185 - s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je:
    R5 je CrC6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časť D~/^c
    D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;
    B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2
    - 186 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NH2 alebo -NO2; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  18. 20. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-2yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  19. 21. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-[(E)-(5(benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]propyl}-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-1,3tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  20. 22. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((E)-{5(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén)-1,3-tiazolán-2,4dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  21. 23. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-l -(4-chlórbenzyl)-1 /7-indol-2-y Ijmety lidén}-1,3-tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  22. 24. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-l -(2-naftylmetyl)-1 H-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  23. 25. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[1-(4benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 /-/-indol-2-y Ijmety lidén}-1,3-tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
    - 187
  24. 26. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5 (benzylbenzyl)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  25. 27. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((E)-{5 (benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1ŕ7-indol-2-yl}metylidén)-1,3-tiazolán-2,4dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  26. 28. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2 (5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  27. 29. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 [(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2I4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  28. 30. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2 (5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1 -(2-naftylmetyl)-1 A7-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  29. 31. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 [(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1/7-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  30. 32. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2 (5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1W-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  31. 33. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((E)-{5 (benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén)-2-tioxo-1,3tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
    - 188
  32. 34. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-l -(2-naftylmetyl)-1 A7-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  33. 35. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-[(E)-(5(benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]propyl}-1/7-indol-2-yl)metylidén]-2tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  34. 36. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-l -(4-chlórbenzyl)-1 /7-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  35. 37. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[1-(4benzyloxy)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  36. 38. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1B-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  37. 39. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{[5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}metylidén)-4oxo-2-tioxo-1,3-tiazolán-3-yl]metyl}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  38. 40. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((E)-{5(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén)-2-tioxotetrahydro-4H-imidazol-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  39. 41. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzyl-5-(2-tienyl)-1/7-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -189
  40. 42. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5(1-benzofurán-2-yl)-1-benzyl-1H-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  41. 43. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzyl-5-(4-fluórfenyl)-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  42. 44. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzyl-5-(3-metoxyfenyl-1H-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  43. 45. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzyl-5-fenyl-1 /-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  44. 46. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzhydryl-5-bróm-1/7-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  45. 47. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5[3-(acetylamino)fenyl]-1 -benzhydryl-1 H-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  46. 48. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzhydryl-5-(2-tienyl)-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  47. 49. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5[({5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}karbonyl)amino]-2-[(5chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
    -190
  48. 50. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 (benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farma ceuticky prijateľná soľ.
  49. 51. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 (benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/7-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  50. 52. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 [({5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}karbonyl)amino]-2-[(5chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  51. 53. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 (benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  52. 54. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {[5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}metylidén}-4oxo-2-tioxo-1,3-tiazolán-3-yl]metyl}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  53. 55. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((Z,2E)-3 {5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl}-2-propenylidén)-1,3tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  54. 56. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 (benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  55. 57. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 ({[1-benzyl-5-(benzyloxy)-1/7-indol-2-yl]karbonyl}amino)izoftalová alebo jej farma ceuticky prijateľná soľ.
    -191
  56. 58. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina (E)3-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-2-yl]-2-propénová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  57. 59. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina (E)3-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifIuórmetyl)benzyl]-1 /7-indol-2-yl]-2-propénová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  58. 60. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina (E)3-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]-2-propénová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  59. 61. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1 H-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  60. 62. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5({[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/7-indol-2-yl]karbonyl}amino)-2-[(5-chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  61. 63. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3({[1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-yl]karbonyl}amino)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  62. 64. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2[4-({[1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-2-yl]karbonyl}amino)fenyljoctová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -19265. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3{[3-acetyl-5-(benzyloxy)-1 -(2-naftylmetyl)-1 H-indol-2-yl]metoxy}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  63. 66. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-3-(2,2,2-trifluóracetyl)-1/-/-indol-2-yl]metoxy}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  64. 67. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3{[5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-3-(2,2,2-trifluóracetyl)-1/7-indol-2-yl]metoxyjbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  65. 68. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2({[[3-acetyl-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yljmetyl}sulfanyl)octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  66. 69. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2({[3-acetyl-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yl]metyl}suIfanyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  67. 70. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{[3-acetyl-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yljmetoxyjbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  68. 71. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  69. 72. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa farmaceutický účinné množstvo inhibítora fosfolipázových enzýmov podľa nároku 13, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
    - 19373. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa farmaceutický účinné množstvo inhibítorra fosfolipázových enzýmov podľa nároku 15, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
  70. 74. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 na použitie na inhibíciu fosfolipázovej aktivity enzýmov.
  71. 75. Použitie inhibítora fosfolipázových enzýmov na výrobu farmaceutického prostriedku na inhibíciu fosfolipázovej enzýmovej aktivity enzýmu u cicavca.
  72. 76. Použitie inhibítora fosfolipázových enzýmov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie zápalového stavu u cicavca.
SK1278-2000A 1998-02-25 1999-02-17 Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK12782000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3010298A 1998-02-25 1998-02-25
PCT/US1999/003388 WO1999043672A1 (en) 1998-02-25 1999-02-17 Inhibitors of phospholipase a2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12782000A3 true SK12782000A3 (sk) 2001-04-09

Family

ID=21852517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1278-2000A SK12782000A3 (sk) 1998-02-25 1999-02-17 Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1062216A1 (sk)
JP (1) JP2002504551A (sk)
KR (1) KR20010041346A (sk)
CN (1) CN1298404A (sk)
AU (1) AU3297099A (sk)
BG (1) BG104781A (sk)
BR (1) BR9909242A (sk)
CA (1) CA2322163A1 (sk)
EA (1) EA200000873A1 (sk)
EE (1) EE200000522A (sk)
HR (1) HRP20000513A2 (sk)
HU (1) HUP0100156A3 (sk)
ID (1) ID26123A (sk)
IL (1) IL137540A0 (sk)
NO (1) NO20004217L (sk)
PL (1) PL342516A1 (sk)
SK (1) SK12782000A3 (sk)
TR (1) TR200002445T2 (sk)
WO (1) WO1999043672A1 (sk)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001053275A2 (de) * 2000-01-17 2001-07-26 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte arylketone
AU2001271531A1 (en) * 2000-06-27 2002-01-08 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2002005796A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Eli Lilly And Company Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis
ATE362468T1 (de) 2000-07-25 2007-06-15 Merck & Co Inc N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
WO2002094830A2 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. DIHYDROPYRROLO[1,2-A]INDOLE AND TETRAHYDROPYRIDO[1,2-a]-INDOLE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
JP4399253B2 (ja) 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
PL370342A1 (en) 2001-09-27 2005-05-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives as cox ii inhibitors
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
AUPS282602A0 (en) 2002-06-07 2002-06-27 Garvan Institute Of Medical Research Method of inhibiting cell proliferation
US7247741B2 (en) * 2005-01-21 2007-07-24 Ptc Therapeutics, Inc. Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
EA200500289A1 (ru) 2002-07-31 2005-06-30 Еуро-Селтик С. А. Арилзамещенные бензимидазолы и их использование в качестве блокаторов натриевых каналов
US7393960B2 (en) 2002-08-29 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
ES2342596T3 (es) 2002-08-29 2010-07-09 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Indoles con actividad anti-diabetica.
US7795280B2 (en) 2002-11-07 2010-09-14 N.V. Organon Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7056943B2 (en) 2002-12-10 2006-06-06 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
ATE331709T1 (de) 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
DE60306547T2 (de) 2002-12-10 2007-06-28 Wyeth Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
EP1569901B1 (en) 2002-12-10 2008-10-15 Wyeth ARYL, ARYLOXY, AND ALKYLOXY SUBSTITUTED i 1H /i -INDOL-3-YL GLYOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1)
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7094790B2 (en) 2003-05-07 2006-08-22 Abbott Laboratories Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
ES2465624T3 (es) * 2003-07-11 2014-06-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazol carboxamidas como inhibidores de RAF quinasa
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
BRPI0413072A (pt) * 2003-07-28 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de lta4h
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
US20050244367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
CA2570363A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
US7754747B2 (en) 2004-08-23 2010-07-13 Wyeth Llc Oxazolo-naphthyl acids
WO2006034418A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Benzimidazole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
SI1809602T1 (sl) 2004-10-27 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Indolni derivati, uporabni kot modulatorji progesteronskega receptorja
WO2006045478A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
JP2008527027A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
US8097623B2 (en) 2005-01-19 2012-01-17 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
JP2008527030A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
WO2006077365A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
WO2006109633A1 (ja) * 2005-04-07 2006-10-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 置換インドール化合物
TW200718687A (en) 2005-05-27 2007-05-16 Wyeth Corp Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
AU2006279496A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
AR056690A1 (es) 2005-10-14 2007-10-17 Athersys Inc Derivados de indol como inhibidores de indol como inhibidores del receptor 3 de histamina para el tartamiento de trastornos del sueno y cognitivos obesidad y otros trastornos de snc
EP1779848A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
MX2008005666A (es) 2005-11-03 2009-03-02 Ilypsa Inc Compuestos multivalentes de indol y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa-a2.
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2008009924A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
EA018724B1 (ru) 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
CA2712854C (en) 2008-01-31 2016-02-23 Sanofi-Aventis Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
MX2011003239A (es) 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5677425B2 (ja) 2009-06-29 2015-02-25 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジノン
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
SG182662A1 (en) 2010-01-28 2012-08-30 Harvard College Compositions and methods for enhancing proteasome activity
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
CA2796311A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
EP2600864B1 (en) * 2010-08-04 2019-01-09 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating inflammatory diseases
CN103201262B (zh) 2010-08-20 2016-06-01 艾米拉医药股份有限公司 自分泌运动因子抑制剂及其用途
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012154967A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
KR102507287B1 (ko) 2011-09-02 2023-03-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
WO2014116228A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 President And Fellows Of Harvard College Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP2016531874A (ja) 2013-09-26 2016-10-13 ファーマケア，インク． オートタキシン阻害剤化合物
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
PE20180129A1 (es) 2015-02-27 2018-01-18 Incyte Corp Sales de inhibidor de pi3k y procesos de preparacion
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
EP3390396B1 (en) 2015-12-15 2022-07-06 Astrazeneca AB Isoindole compounds
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
DK3860998T3 (da) 2018-10-05 2024-03-25 Annapurna Bio Inc Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
DE4338770A1 (de) * 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
PT848004E (pt) * 1995-07-31 2003-07-31 Shionogi & Co Derivados pirrolidina tendo actividade inibidora da fosfolipase a2
JP2000515529A (ja) * 1996-08-01 2000-11-21 メルクル・ゲーエムベーハー 細胞質ホスホリパーゼａ▲下２▼の阻害剤としてのアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体
JP2000516958A (ja) * 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999043672A1 (en) 1999-09-02
CN1298404A (zh) 2001-06-06
EE200000522A (et) 2002-02-15
KR20010041346A (ko) 2001-05-15
AU3297099A (en) 1999-09-15
ID26123A (id) 2000-11-23
HUP0100156A3 (en) 2002-12-28
NO20004217D0 (no) 2000-08-23
TR200002445T2 (tr) 2000-12-21
BG104781A (en) 2001-10-31
IL137540A0 (en) 2001-07-24
BR9909242A (pt) 2000-11-14
HRP20000513A2 (en) 2001-12-31
EP1062216A1 (en) 2000-12-27
WO1999043672A9 (en) 2000-05-04
HUP0100156A2 (hu) 2001-07-30
EA200000873A1 (ru) 2001-04-23
JP2002504551A (ja) 2002-02-12
PL342516A1 (en) 2001-06-18
CA2322163A1 (en) 1999-09-02
NO20004217L (no) 2000-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12782000A3 (sk) Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6630496B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
AU765427B2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1999043651A2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US20030153751A1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
KR101353982B1 (ko) 시토졸 포스포리파제 ａ2의 억제제
JP2000516958A (ja) ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
JPS63246372A (ja) ３−ヘテロ置換−ｎ−ベンジル−インドール
CZ89394A3 (en) Derivative of +h-indole-3-acetamide, process of its preparation, and pharmaceutical preparation in which it is comprised
JP2006516982A (ja) ホスホリパーゼａ２阻害剤としての新規ヘテロアリール置換アセトン誘導体
CZ20003117A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
MXPA00008294A (en) Inhibitors of phospholipase a2
CZ20003113A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
MXPA00008292A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
CZ20003115A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
MXPA99001864A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
MXPA00008295A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes