HRP20000513A2 - Inhibitors of phospholipase a2 - Google Patents
Inhibitors of phospholipase a2 Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000513A2 HRP20000513A2 HR20000513A HRP20000513A HRP20000513A2 HR P20000513 A2 HRP20000513 A2 HR P20000513A2 HR 20000513 A HR20000513 A HR 20000513A HR P20000513 A HRP20000513 A HR P20000513A HR P20000513 A2 HRP20000513 A2 HR P20000513A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- 6alkyl
- cooh
- alkyl
- benzyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 title description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 230
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 189
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 154
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 130
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 108
- -1 -CONR6R7 Chemical group 0.000 claims description 100
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 96
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 52
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 18
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 14
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 7
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 4
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- BNKKKTZQQXNCGR-NTCAYCPXSA-N (e)-3-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical group C=1C=C2N(CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C(/C=C/C(=O)O)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BNKKKTZQQXNCGR-NTCAYCPXSA-N 0.000 claims description 2
- KRNPKCSYCMJBTQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-5-bromoindole-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KRNPKCSYCMJBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHCAURSNEMNDOM-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-5-thiophen-2-ylindole-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC2=CC(C=3SC=CC=3)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WHCAURSNEMNDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGKQHIOWBWJDRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(3-methoxyphenyl)indole-2-carboxylic acid Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=C3C=C(N(CC=4C=CC=CC=4)C3=CC=2)C(O)=O)=C1 RGKQHIOWBWJDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJLZPNRRWPACDZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4-fluorophenyl)indole-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC2=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 JJLZPNRRWPACDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DANPCKAHXFNYDT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-phenylindole-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC2=CC(C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 DANPCKAHXFNYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCJOYERDJPJBOI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-thiophen-2-ylindole-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC2=CC(C=3SC=CC=3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 KCJOYERDJPJBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 2
- AKZLOHJILYZYDQ-ZVHZXABRSA-N (5e)-5-[[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 AKZLOHJILYZYDQ-ZVHZXABRSA-N 0.000 claims 1
- ADUQNJRBRWUMHN-ZMOGYAJESA-N (5e)-5-[[1-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 ADUQNJRBRWUMHN-ZMOGYAJESA-N 0.000 claims 1
- SKPLWJYTVKWPEB-ZMOGYAJESA-N (5e)-5-[[1-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical group FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C=C1\C=C\1C(=O)NC(=S)S/1 SKPLWJYTVKWPEB-ZMOGYAJESA-N 0.000 claims 1
- LNSOOGNRKWDVBC-JLHYYAGUSA-N (e)-3-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical group C=1C=C2N(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(/C=C/C(=O)O)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LNSOOGNRKWDVBC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims 1
- NFNQMVOXPQKBGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindole-2-carboxylic acid Chemical group C=1C=C2N(CC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NFNQMVOXPQKBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYYNZASEKIDEEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindole-2-carboxylic acid Chemical group C=1C=C2N(CC=3C=CC(COC=4C=C(C=C(C=4)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=3)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 AYYNZASEKIDEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGFBPSUSECTQIE-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]phenyl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1COC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OGFBPSUSECTQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIVXYYVZURTCJQ-STBIYBPSSA-N 2-[(5e)-5-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical group O=C1N(CC(=O)O)C(=O)S\C1=C\C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 AIVXYYVZURTCJQ-STBIYBPSSA-N 0.000 claims 1
- ZJUOPABOSGSOOP-AFUMVMLFSA-N 2-[(5e)-5-[[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical group O=C1N(CC(=O)O)C(=O)S\C1=C\C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZJUOPABOSGSOOP-AFUMVMLFSA-N 0.000 claims 1
- HBKSFMFLDMNPJO-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-acetyl-1-[[4-(1,3-benzothiazole-2-carbonyl)phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylsulfanyl]benzoic acid Chemical group C=1C=C(C(=O)C=2SC3=CC=CC=C3N=2)C=CC=1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C)=C1CSC1=CC=CC=C1C(O)=O HBKSFMFLDMNPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCFXTPSWRATCFM-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-acetyl-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methoxy]benzoic acid Chemical group C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C)=C1COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LCFXTPSWRATCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYHVMRRADOJMAF-XICOUIIWSA-N 4-[[(5e)-5-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl]methyl]benzoic acid Chemical group C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN(C(=O)S\1)C(=O)C/1=C\C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 WYHVMRRADOJMAF-XICOUIIWSA-N 0.000 claims 1
- SUZNGNBDPIORRP-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-phenylmethoxy-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)indol-2-yl]methoxy]benzoic acid Chemical group C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=C(C(=O)C(F)(F)F)C2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 SUZNGNBDPIORRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAFYTEFIXLMPBG-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-acetyl-1-[[4-(1,3-benzothiazole-2-carbonyl)phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methoxy]benzoic acid Chemical group C=1C=C(C(=O)C=2SC3=CC=CC=C3N=2)C=CC=1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C)=C1COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IAFYTEFIXLMPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWTFOVSWHLNBJT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-2-yl)-1-benzylindole-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC2=CC(C=3OC4=CC=CC=C4C=3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CWTFOVSWHLNBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXDDFBUQPMNHLM-UHFFFAOYSA-N 5-[(1-benzyl-5-phenylmethoxyindole-2-carbonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC(NC(=O)C=2N(C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 YXDDFBUQPMNHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQANFMAJOZEQJU-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindole-2-carbonyl]amino]-2-(5-chloropyridin-3-yl)oxybenzoic acid Chemical group C=1C=C(OC=2C=C(Cl)C=NC=2)C(C(=O)O)=CC=1NC(=O)C(N(C1=CC=2)CC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 LQANFMAJOZEQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 502
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 254
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 205
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 170
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 117
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 116
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 58
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002585 base Substances 0.000 description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 34
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 33
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 27
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 21
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 20
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 19
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 18
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 14
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 12
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 12
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 10
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 8
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- DCIFXYFKVKDOLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DCIFXYFKVKDOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 4
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQVWTMCUTHKGCM-UHFFFAOYSA-N S-Methyl benzenecarbothioate Chemical compound CSC(=O)C1=CC=CC=C1 RQVWTMCUTHKGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- SWFFFUJOWAJJCH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C(C(F)(F)F)=C1 SWFFFUJOWAJJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZIHYPJFCNCLDP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 XZIHYPJFCNCLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(2-methylbutan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(C)(C)CC)=C1 QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PISZDRBKDSYAEF-UHFFFAOYSA-N 3-(ethanethioylamino)-5-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(C)=S)=CC(C(O)=O)=C1 PISZDRBKDSYAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEKPYXUDJRABNK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)OC)=C1 DEKPYXUDJRABNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KNFPLMFTXFVFPA-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(2-methylpropyl)azanide Chemical compound CC(C)CN([Li])CC(C)C KNFPLMFTXFVFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- GJDYHVHELZENAO-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-2-oxochromen-3-yl) hept-6-enoate Chemical compound C1=C(OC(=O)CCCCC=C)C(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 GJDYHVHELZENAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- AKVJDXBLRZFJFZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3-diphenylpropan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 AKVJDXBLRZFJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAICZTCYXNZHMU-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LAICZTCYXNZHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZCJYMOBWVJQGV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthyloxyacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCC(=O)O)=CC=C21 RZCJYMOBWVJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- OATSQCXMYKYFQO-UHFFFAOYSA-N S-methyl thioacetate Chemical compound CSC(C)=O OATSQCXMYKYFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- MGKBJNVLJBEDCF-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1=CC=CC=C1 MGKBJNVLJBEDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- QPRFAFKPBOLMDI-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C QPRFAFKPBOLMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZEUUVJSRINKECZ-UHFFFAOYSA-N ethanedithioic acid Chemical compound CC(S)=S ZEUUVJSRINKECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- SMTWWMFWBFKRAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(OC)C(N)=C1 SMTWWMFWBFKRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYWVKKRTUFUASL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(ethanethioylamino)-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(NC(C)=S)=C1 DYWVKKRTUFUASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N methyl p-anisate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 208000026079 recessive X-linked ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBJBUGPGFNISJ-NCVFYZNSSA-N (-)-cso Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@]32C[C@H]2C(C)(C)[C@@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-NCVFYZNSSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFWESQAJYZOKE-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(Br)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 OJFWESQAJYZOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- IBTSWKLSEOGJGJ-UHFFFAOYSA-N (3-acetamidophenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 IBTSWKLSEOGJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQWGGKIMQIVGM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-trimethylsilylethyl carbonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZAQWGGKIMQIVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXOUYTDWPLMZNO-OGLMXYFKSA-N (5e)-5-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)S\C1=C\C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 AXOUYTDWPLMZNO-OGLMXYFKSA-N 0.000 description 1
- RXQSPEVFLCKHJZ-AJBULDERSA-N (5e)-5-[[1-[(4-benzylphenyl)methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)S\C1=C\C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 RXQSPEVFLCKHJZ-AJBULDERSA-N 0.000 description 1
- MNRXUORPYPRGEI-ZVHZXABRSA-N (5e)-5-[[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C=C1\C=C\1C(=O)NC(=S)S/1 MNRXUORPYPRGEI-ZVHZXABRSA-N 0.000 description 1
- BKKZMTHAOIXFOE-YDZHTSKRSA-N (5e)-5-[[1-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylidene]-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C=C1\C=C\1C(=O)NC(=S)N/1 BKKZMTHAOIXFOE-YDZHTSKRSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWTFRUXTAFBWBW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 PWTFRUXTAFBWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMDBUYMCXNKW-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(bromomethyl)phenyl]methoxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(OCC=2C=CC(CBr)=CC=2)=C1 ZMGMDBUYMCXNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECHLSWOZKRRKM-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]phenyl]methyl]-5-phenylmethoxy-2-(2h-tetrazol-5-yl)indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(OCC=2C=CC(CN3C4=CC=C(OCC=5C=CC=CC=5)C=C4C=C3C3=NNN=N3)=CC=2)=C1 AECHLSWOZKRRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(B(O)O)=CC2=C1 PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRXSVPIGSIWRM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-bromoindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NBRXSVPIGSIWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCWLWJBICEQQF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethyldisulfanyl)ethane Chemical compound BrCCSSCCBr PQCWLWJBICEQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIGAGZWJPRGWLQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-phenylmethoxybenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 VIGAGZWJPRGWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTNKWXRXNGUMG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenoxy)acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 ABTNKWXRXNGUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIOLTZTRAMMOV-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-acetyl-1-[[4-(1,3-benzothiazole-2-carbonyl)phenyl]methyl]-5-phenylmethoxyindol-2-yl]methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)C)=C(CSCC(O)=O)N(CC=3C=CC(=CC=3)C(=O)C=3SC4=CC=CC=C4N=3)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WDIOLTZTRAMMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCHYEKKJCUJAKN-UHFFFAOYSA-N 2-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1O LCHYEKKJCUJAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENICXCUIUBQFZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(2-methylbutan-2-yl)-2-phenoxypentanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(C(C)(C)CC)(C(Cl)=O)OC1=CC=CC=C1 NENICXCUIUBQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCJYXBMTDCKRZ-UHFFFAOYSA-N 3-carbonochloridoyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 KZCJYXBMTDCKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 4-benzylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSPWKGEPDZNLK-UHFFFAOYSA-N 4-benzylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 HJSPWKGEPDZNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIMUIQMDOLZIW-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[1-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]acetyl]-5-hydroxy-2,3-dihydroindol-2-yl]propanethioylamino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC(NC(=S)CCC2N(C3=CC=C(O)C=C3C2)C(=O)COC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 VYIMUIQMDOLZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAULOOYNCJDPPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 YAULOOYNCJDPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPWYLYSULKINY-UHFFFAOYSA-N CCC(=S)NC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound CCC(=S)NC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 MSPWYLYSULKINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000983077 Homo sapiens Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RLVOXDRIDMNRCS-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyren-4-amine Chemical compound CN(C=1C2=CC=CC3=CC=C4C=CC=C(C=1)C4=C32)C RLVOXDRIDMNRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004097 arachidonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067755 dinitrophenyl-bovine serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NPIUAXNFAUGNHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 NPIUAXNFAUGNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031993 lithium benzoate Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- LDJNSLOKTFFLSL-UHFFFAOYSA-M lithium;benzoate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 LDJNSLOKTFFLSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- SKDMHKBRXWNMRV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-4-methoxyphenyl)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C(=O)OC)C1=CC=C(OC)C(N)=C1 SKDMHKBRXWNMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGHMRHFORVAPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-4-methoxyphenyl)-2-methoxyacetate Chemical compound COC(=O)C(OC)C1=CC=C(OC)C(N)=C1 XOGHMRHFORVAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAFCSCBORMDMFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxy-3-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C1 HAFCSCBORMDMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBMYKNZQRQYJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxy-3-nitrophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C1 QZBMYKNZQRQYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBPJBOWYRAAKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C1 VVBPJBOWYRAAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWDMSFBPLVBGZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-2-(4-methoxy-3-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(OC)C1=CC=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C1 ZVWDMSFBPLVBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDVJHRBTRXAKCS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-hydroxyethyl)-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VDVJHRBTRXAKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYAWWIWBIZMRK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dimethylcarbamoyl)-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FNYAWWIWBIZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCACFWCLTZAQOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[3-[2-[2,4-bis(2-methylbutan-2-yl)phenoxy]acetyl]-5-methoxy-1-methylindol-2-yl]propanethioylamino]-4-methoxybenzoate Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1OCC(=O)C(C1=CC(OC)=CC=C1N1C)=C1CCC(=S)NC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC RCACFWCLTZAQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDVSCIBFXWZSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-5-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C(C)=O)=C1 ASDVSCIBFXWZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBWZJWNYWXJQU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMBWZJWNYWXJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDWKLDUBSJEOG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(N)=C1 QVDWKLDUBSJEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOMNUDKNZGINSP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(dimethylcarbamoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)N(C)C)=C1 XOMNUDKNZGINSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYQHJVAKJQNSM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-[3-[1-(2-naphthalen-2-yloxyacetyl)-5-phenylmethoxy-2,3-dihydroindol-2-yl]propanethioylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(NC(=S)CCC2N(C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C2)C(=O)COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 PKYQHJVAKJQNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M potassium;phenoxide Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=CC=C1 ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWAXLDLPPZPQLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 GWAXLDLPPZPQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanol Chemical compound OC(F)(F)F WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Description
Ova prijava je djelomični nastavak prijave Ser. No. 08/918,400, podnesene 26. kolovoza 1997, koja je nastavak prijave ser. No. 08/703,115 od 26. kolovoza 1996.
Ovaj izum se odnosi na kemijske inhibitori djelovanja različitih enzima fosfolipaze, a naročito enzima fosfolipaze A2.
Leukotrieni i prostaglandini su važni medijatori upala. Leukotrieni regrutiraju inflamatorne stanice, kao što su neutrofili, na mjesto upale, promoviraju ekstravazaciju ovih stanica i stimuliraju oslobađanje superoksida i proteza koji oštećuju tkivo. Leukotrieni isto tako igraju patofiziološku ulogu kod hipersenzitivnosti koja se javlja kod asmatičara (vidjeti npr. B. Samuelson et al., Science, 237, 1171 - 76 (1987)). Prostaglandini potpomažu upalu kroz povećanje protoka krvi, a time infiltriraju leukocite na mjesta upale. Prostaglandini isto tako omogućuju odgovor bola induciran stimulansom.
Prostaglandini i leukotrieni su nestabilni i nisu uskladišteni u stanicama, već se mjesto toga sintetiziraju (W. L. Smith, Biochem. J., 315 - 324 (1989)) iz arahidonske kiseline kao odgovor na stimulus. Prostaglandini se stvaraju iz arahidonske kiseline djelovanjem enzima COX-1 i cox-2. Arašidna kiselina je isto tako supstrat određene enzimske rute koja vodi stvaranju leukotriena.
Arašidna kiselina koja je obuhvaćena ovim dvjema različitim inflamatornim rutama, oslobađa se iz mjesta sn-2 na membrani fosfolipida pomoću fosfolipaze A (u nastavku PLA2). Smatra se da reakcija katalizirana sa PLA2 predstavlja spori stupanj u procesu biosinteze posredovane lipidom i proizvodnje inflamatornih prostaglandina i leukotriena. Kada je fosfolipidni supstrat PLA2 iz fosfotidilholinske klase s esterskom vezom u sn-1 položaju, nastali lizofosfolipid je neposredan prekursor faktora aktivacije trombocita (u nastavku će se zvati PAF), i to je drugi potencijalni medijator upale (S. I. Wasseman, Hospital Practise, 15. 49 - 58 (1988)).
Većina anti-inflamatornih terapija je usredotočena na prevenciju stvaranja bilo prostaglandina ili leukotriena u okviru ove dvije različite rute, ali ne na obje od njih. Na primjer, ibuprofen, aspirin i indometacin su svi NSAID koji inhibiraju stvaranja prostaglandina preko COX-1/COX-2, ali nemaju učinka na inflamatorno stvaranje leukotriena iz arahidonske kiseline drugim rutama. Suprotno tome, zileuton inhibira samo rutu konverzije arahidonske kiseline u leukotriene, bez utjecaja na stvaranje prostaglandina. Nijedno od ovih široko korištenih anti-inflamatornih sredstava ne utječe na stvaranje PAF.
Prema tome, sugerirana je direktna inhibicija aktivnosti PLA2 kao koristan mehanizam za terapeutsko sredstvo, tj. za interferenciju s inflamatornim odgovorom (vidjeti, npr. J. Chang et al., Biochem. Pharmacol. 36. 2429 - 2436 (1987)).
Obitelj enzima PLA2, koju obilježava prisustvo signala sekrecije koji je sekvencioniran i na kraju izlučen iz stanice, je sekvencionirana i strukturno definirana. Ovi izlučeni PLA2 imaju približnu molekulsku težinu od 14 kD i sadrže sedam disulfidnih veza koje su neophodne za aktivnost Ovi PLA2 su nađeni u velikim količinama u pankreasu sisavaca, pčelinjem otrovu i raznim zmijskim otrovima. (vidjeti npr. navode literature 13-15 kod Chant et al. citiranom gore; i E. A. Dennis, Drug Devel.res. 10, 205 -220 (1978)). Međutim, smatra se da enzim pankreasa služi digestivnoj funkciji i kao takav ne može imati značaj u stvaranju inflamatornih medijatora čija se proizvodnja može intenzivno regulirati.
Određena je primarna struktura prvog humanog PLA2 koji ne potječe iz pankreasa. Ovaj PLA2 koji ne potječe iz pankreasa nađen je u trombocitima, sinovijalnom fluidu i u slezeni, i isto tako je izlučeni enzim. Ovaj enzim je član gore spomenute obitelji. (vidjeti J. J. Seilhamer et al., J. Biol. Chem. 264, 5768 - 5775 (1989); A. Kando et al., Biochem. Biophys. res. Comm. 163, 42 - 48 (1989)). Međutim, pitanje je li taj enzim značajan za sintezu prostaglandina, leukotriena i PAF, zato što je PLA2 koji ne potječe iz pankreasa vanstanični protein koji se teško može regulirati, a drugi enzimi u rutama biosinteze ovih spojeva su unutarstanični proteini. Uz to, postoji podatak da je PLA2 reguliran proteinima protein kinaze C i G (R. Burch i J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 6374 - 6378 (1989)) koji su citosolični proteini koji moraju djelovati na unutarstanične proteine. Nemoguće je da PLA2 koji ne potječe iz pankreasa funkcionira u sitosolu, zato što bi visoki redukcijski potencijal reducirao disulfidne veze i inaktivirao enzim.
Murinski PLA2 je identificiran u solu stanica makrofaga kod murina, obilježava se sa RAW 264.7 Objavljeno je da je specifična aktivnost 2 μmol/min/mg, otporna na redukcijske uvjete, povezana s molekulom od približno 60 kD. Međutim, ovaj protein nije pročišćen do homogenosti. (vidjeti C. C. Leslie et al., Biochem Biphys. Acta, 963, 476 - 492 (1988)). Navodi iz literature koji su citirani gore, time su ovdje uključeni kao informacija koja se odnosi na funkciju enzima fosfolipaze, a naročito PLA2.
Citosolična fosfolipaza A2 (u nastavku "cPUV") isto tako je identificirana i klonirana. Vidjeti U. S. Patent No. 5,322,776 i 5,354,677, koji su ovdje uključeni kroz ovaj citat, kao što će biti izneseno potpunije u nastavku. Enzim iz ovih patenata unutarstanični enzim PLA2, koji je pročišćen od njegove prirodne sredine ili na neki drugi način proizveden u pročišćenom obliku, koji funkcionira unutarstanično proizvodeći arahidonsku kiselinu kao odgovor na inflamatorni stimulans.
Budući da je sada identificirano nekoliko enzima fosfolipaze, poželjno je da se identificiraju kemijski inhibitori djelovanja tih enzima, inhibitori koji bi se mogli koristiti za liječenje inflamatornih stanja, naročito gdje je poželjna inhibicija stvaranja prostaglandina, leukotriena i PAF. U stanju tehnike postoji potreba za identifikacijom takvih anti-inflamatornih sredstava za terapeutske potrebe kod različitih bolesnih stanja.
Ovaj izum daje spojeve koji imaju kemijsku formulu koja se bira iz grupe koju čine:
[image]
i
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje su:
A neovisno o bilo kojoj drugoj grupi, bira se iz grupe koju čine –CH2 i CH2CH2-;
B neovisno o bilo kojoj drugoj grupi, bira se iz grupe koju čine -(CH2)n-, (CH2O)n-, (CH2S)n-, -(OCH2)n-, SCH2)n-, (CH=CH)n-, -(C≡C)n-, CON(R6)-. -N(R6)CO-, -O-,-S- i -N(R6)-;
R1 neovisno o bilo kojoj drugoj grupi, bira se iz grupe koju čine X-R6, -H, OH, halogen, -CN, -NO2, C1-5alkil, alkenil, alkinil, aril i supstituirani aril;
R2 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -COOH, COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, C1-10 aikil, alkenil i supstituirani aril;
R3 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -COOH, COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -Z-R5, C1-10 alkil, alkenil i supstituirani aril;
R4 neovisno od R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -OH, OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, COOH, -CONR6R7, -NO2, CONHSO2R8, C1-5 alkil, alkenil i supstituirani aril;
R5 neovisno od R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -OH, O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2, CONR6R7, CONHSO2R8, C1-5 alkil, alkenil, alkinil, aril, supstituirani aril, -CF3, CF2CF3 i
[image]
R6 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, C1-5 alkil, alkenil, alkinil, aril i supstituirani aril;
R7 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, C1-5 alkil, alkenil, alkinil, aril i supstituirani aril;
R8 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, C1-5 alkil, aril i supstituirani aril;
R9 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -OH, halogen, -CN, -OR6, -COOH, CONR6R7, tetrazol. -CONHSO2R8, COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 i -(CH2)nCHR6R5;
R10 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -OH, halogen, -CN. -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazol. CONHSO2R8. COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 i -(CH2)nCHR6R5;
W neovisno, svaki put kada se koristi uključujući i u istom spoju, bira se iz grupe koju čine -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, C=C- i -N(R6)-;
X neovisno o bilo kojoj grupi i neovisno svaki put kada se koristi uključujući i u istom spoju, bira se iz grupe koju čine
-O-, -S- i -N(R6)-;
Z neovisno o bilo kojoj grupi i neovisno svaki put kada se koristi uključujući i u istom spoju, bira se iz grupe koju čine
-CH2-, -O-, S-, -N(R6)-, -CO-, CON(R6)-, i N(R6)CO;
m neovisno svaki put kada se koristi, uključujući i u istom spoju, je cijeli broj od 0 do 4; i
n neovisno o m, neovisno svaki put kada se koristi, uključujući i u istom spoju, je cijeli broj između 0 i 4.
Poželjno je da spojevi iz ovog izuma imaju inhibicijsku aktivnost na enzim fosfolipaze. Druge poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve koji imaju slijedeću kemijsku formulu:
[image]
spojeve koji imaju slijedeću kemijsku formulu:
[image]
i spojeve koji imaju slijedeću kemijsku formulu:
[image]
U naročito poželjnim realizacijama A je –CH2-, a R2 je -(CH2)n-W-(CH2)m-HR5. Ovi poželjni spojevi su oni u kojima je n jednako 1, m je jednako 1, W je -S- i Z je -CO-;
ona u kojima je R5 jednako -NHR6; ona u kojima je R6 supstituirana aril grupa i ona gdje je spomenuta aril grupa supstituirana s jednim ili više supstituenata koji se neovisno biraju iz grupe koju čine halogen, -CF3, -CF2CF3, -(CH2)pCOOH -(CH2)pCH3, -O(CH2)pCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6), -(CH2)pSC6H6), -(CH2)pCONH2 i –CHR11COOH, gdje se R11 bira iz grupe koju čine alkil, alkenil. alkinil, -(CH2)pOH i -O(CH2)pCH3, i gdje je p cijeli broj između 0 i 4. Drugi poželjni spojevi su oni u kojima se R1 bira iz grupe koju čine -H i -OCH2(C6H6), a R3 je -COR5, R5 je -OCH2R6 i R6 i R7 supstituirana aril grupa. U naročito poželjnim spojevima, spomenuta aril grupa je supstituirana s jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine -CF3, -CF2CF3 i -C(CH3)2CH2CH3.
Među spojevima ovog izuma su i oni koji imaju formulu:
[image]
gdje:
R1 i R2 neovisno se biraju između C1-6 alkil, -Z-C1-6 alkil, fenil, -(CH2)n, Z-(CH2)n-fenil. benzil. -(CH2)n- Z-(CH2)n-benzil, -(CH2)n- Z-(CH2)n-naftil, pirimidinil, -(CH2)n- Z-(CH2)n-pirimidinil, a alkil, fenil, benzil i naftil i pirimidinil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, CF3 ili -OH;
Z je 0 ili S;
n je cijeli broj od 0 do 3;
R2 se bira između -H, halogen, -CF3, -OH, C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, CHO, -CN, -NO2, -NH2, ≡NH-C1-6 alkil. -(C1-6 alkil)2, -N-SO2-C1-6 alkil;
R3 se bira između -H, halogen, -CF3, OH, -C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, CHO, -C(O)CH3. -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, NH2, -NH-C1-6 alkil, N(C1-6 alkil)2, -N-SO2-C1-6 alkil. -SO2-C1-6 alkil ili ostatak formule:
[image]
n se svaki put, kada se javlja, neovisno bira kao cijeli broj koji se bira između 0 i 3,
R8 i R9 se neovisno biraju, svaki put kada se pojave, između -H, -COOH, (CH2)n-COOH, -(CH2)C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, -NH(C1-6 alkil) ili N(C1-6 alkil)2;
R4 se bira između -COOH, -(CH2)n-COOH, CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, ostatak –L1M1 ili ostatak slijedećih formula;
[image]
R12 se bira između -H, -CF3, -C1-6 alkil, -(CH2)n-C3-6-cikloalkil, fenil ili benzil, a cikloalkil, fenil ili benzil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, NH(C1-6 alkil) ili -N(C1-6 alkil)2;
L1 se bira između -(CH2)n-O-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n, C(O)-O-, C(O)-(CH2)n-O-, C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-,
M1 je -COOH ili ostatak koji se bira između
[image]
R10 se bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil, -O-C1-6alkil,
[image]
pod uvjetom da ostatak ili kombinacija ostataka koji sadrže R3 sadrže kiselinsku grupu koja se bira između karboksilnih kiselina ili ostatka formule:
[image]
R5 se bira između:
a) ostatka formule –L2-M2, gdje se
L2 bira između kemijske veze ili grupe koja premošćuje koja se bira između -(CH2)n-Z, -(CH2)n-X-(CH2)n-, -C(O)-O-, C(OHCH2)n-, -C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-,
M2 bira između C1-6alkil, O-C1-6alkil,
[image]
gdje su R8 i R9 definirani gore, a mogu biti supstituirani bilo gdje na cikličnom ili bicikličnom prstenu; ili
b) ostatak formule:
[image]
gdje je L3 kemijska veza ili grupa koja se bira između CH2-,
CH2-Z-, -C(O). -O-, -S- ili -(CH2)n-Z-(CH2)n-; gdje se
M3 bira između -(CH2)n-C3-5cikloalkil, furanil, tienil, pirolil,
[image]
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Od spojeva iz grupe koji su upravo definirani, poželjnu podgrupu čine oni u kojima je jezgra molekule indol. Unutar ove indolske grupe je druga podgrupa u kojoj su R1 i R2 vodik, a ostaci R5, R4, R5, R8, R9 i R10, n, L1, L2, M1 i M2 su definirani kao gore. Unutar ove podgrupe je druga poželjna grupa kod koje je R1 u 5-položaju indola.
Među spojevima ovog izuma su isto tako i oni koji imaju formulu:
[image]
gdje se
R1 bira između -O-C1-6alkil, -S-C1-6alkil, -O-fenil, -S-fenil, -O-benzil, S-benzil, a alkil, fenil i benzil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili-OH;
R2 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil ili -SO2-C1-6alkil;
R3 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil, ili ostatak formule:
[image]
n se pri svakom pojavljivanju neovisno bira između cijelih brojeva između 0 i 3;
R8 i R9 pri svakom pojavljivanju neovisno biraju između -H, -COOH,
-(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH,
-(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH,
-(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil. -O-C1-6alkil, -NHC1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)2,
R4 je ostatak -L1M1 ili
[image]
L1 se bira između kemijske veze ili grupe za premošćivanje koja se bira između -(CH2)n-O, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N;
M1 je ostatak
[image]
R10 se bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil,
[image]
pod uvjetom da kombinacija ostataka koji sadrže R4 sadrži karboksilnu kiselinu ili ostatak formule
[image]
R5 je struktura formule –L2-M2; gdje se
L2+ bira između kemijske veze ili grupe za premošćivanje koja se bira između -(CH2)n-O, -(CH2)n-S, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- ili
-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-,
M2 bira između -C1-6alkil, O-C1-6alkil,
[image]
gdje su R8, R9 i R10 definirani kao gore;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Poželjni su također spojevi iz gornje grupe koji imaju strukturu:
[image]
R1 bira između -O-C1-6alkil, 0-fenil, -O-benzil, -S-benzil, a alkil, fenil ili benzil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen. C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, CF3 ili -OH,
R3 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-10 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, NH2, -NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil ili ostatak formule:
[image]
gdje su R4, R5, R8, R9 i R10 definirani gore,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Između spojeva ovog izuma su isto tako i oni koji imaju formule:
[image]
gdje se
R1 i R1, neovisno biraju između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10alkil, poželjno C1-6alkil, -S-C1-10 alkil, poželjno -S-C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CN, -NO2, -NH2, fenil, -O-fenil-, -S-fenil, benzil, -O-benzil. -S-benzil; ili prstenasti ostatak grupa a), b)
ili c) datih niže, vezan direktno za indolski prsten ili vezan za indolski prsten preko -S-, -O- ili -(CH2)n- mosta;
a) petočlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji se biraju između Nα, S ili 0, koji je, ali se ne ograničava istim, furan, pirol, tiofen, imidazol. pirazol, izotiazol, pirolidin, pirolin, imidazolidin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, imi-dazol, tetrazol, oksatiazol, a peteročlani heterociklični prsten je opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno –C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili
b) šesteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu koji se biraju između N, S ili O koji je, ali se ne ograničava istim, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiazidin, oksazin ili morfolin, a šesteročlani heterociklični prsten je opcijski supsituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil. poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili OH; ili
c) biciklični prstenasti ostatak koji opcijski sadrži 1 do 3 heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, benzofuran, kromen, indol, izoindol, indolin, izoindolin, naftalin, purin, indolizin, indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin. hinazolin, cinolin, ftalazin ili naftiridin, a biciklični ostatak može opcijski biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, NO2, -NO2, -CN, -CF3, ili OH; ili
d) ostatak formule:
[image]
Z je 0 ili S;
R6 bira između relevantnih članova grupe H, -CF3, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, fenil, O-fenil, -S-benzil, a fenil i benzil prstenovi u ovim grupama su
opcijski supstituirani s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno –C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CHO, -NO2. -NH2, -CN, -CF3, ili -OH;
R7 bira između relevantnih članova grupe -OH, -CF3, C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)2, -(CH2)n-NH(C1-6alkil)2, fenil, -O-fenil, benzil ili -O-benzil; ili
a) peteročlani heterociklični prsten koji sadržijedan ili dva heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, pirolidin, pirolin, imidazolidin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, imidazol, tetrazol, oksatiazol, a peteročlani heterociklični prsten je opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN ili –CF3; ili
b) šesteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiazidin, oksazin ili morfolin, a šesteročlani heterociklični prsten je opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH; ili
b) biciklični prstenasti ostatak koji opcijski sadrži od 8 do 10 atoma u prstenu i opcijski sadrži od 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, benzofuran, kromen, indol, izoindol, indolin, izoindolin, naftalin, purin, indolizin, indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin, hinazolin, cinolin, ftalazin ili naftiridin, a biciklični prstenasti ostatak može opcijski biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH;
n je cijeli broj od 0 do 3, poželjno od 1 do 3, a poželjnije od 1 do 2; NO2, -NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil ili –SO2-C1-6alkil,
R5 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, C1-10 alkil, -C1-10 alkoksi, CHO, C(O)CH3, -C(O)--(CH2)n-CF3, -CN, -NO, -NH2, NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil, fenil, feniloksi, benzil, benziloksi-C(O)-fenil, -C(O)-benzil,
CH2-(C3-6cikloalkil), -C(O)-OH, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)-O-C1-6alkil. C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-5cikloalkil), a prstenovi u relevantnim R3 grupama su opcijski supstituirani s 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, C1-6alkil, -C1-6alkoksi, -NO2, -CF3,
C(O)-OH ili -OH; ili ostatka formule:
[image]
n pri svakom pojavljivanju je cijeli broj koji se neovisno bira između 0 i3,
R8 i R9 se neovisno biraju pri svakom pojavljivanju između H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)--COOH, -C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)2,
R4 bira između -COOH, -(CH2)n-COOH, --(CH2)n-C(O)-COOH, CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, ostatak –L1M1 ili ostatak formula:
[image]
R12 se bira između -H, -CF3, C1-6alkil, -(CH2)n-C3-8Cikloalkil, fenil ili benzil, a cikloalkil, fenil ili benzil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2;
L1 se bira između -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O, -(CH2)n-S, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, C(Z)-NH-SO2-, C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, C(O)-(CH2)n-O, -C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)n,
M1 je -COOH ili ostatak koji se bira između
[image]
R8 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
[image]
R9 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između -H, halogen, CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil, -O-C1-6alkil, -NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2,
R10 se bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil,
[image]
R11se bira između -H, C1-6 niži alkil, C1-6cikloalkil, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
[image]
pod uvjetom da ostatak ili kombinacija ostataka koji sadrže R sadrži kiselinsku grupu, koja se bira između karboksilne kiseline, tetrazola ili ostatka formule:
[image]
[image]
R5 se bira između C1-6 niži alkil, C1-6 niži alkoksi, -(CH2)n-C3-10 cikloalkil, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-10 cikloalkil, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-10 cikloalkilili grupe:
a) -(CH2)n-fenil-O-Fenil, -(CH2)n-fenil-CH2fenil, -(CH2)n-O-fenil- -CH2-fenil; -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2-, -CH2 -fenil-C(O)-benzotiazol ili ostatak formule:
[image]
n je cijeli broj od 0 do 3, poželjno od 1 do 3, poželjnije od 1 do 2,
Y je C3-5cikloakil, ili
a) peteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji su, ali bez ograničavanja istim, furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazaol, izoksazol, pirolidin, pirolin, imidazolidin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, imidazol, tetrazol, oksatiazol, a peteročlani heterociklični prsten je opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN ili –CF3, ili
b) šestočlani heterociklični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiazidin, oksazin ili morfolin, a šesteročlani heterociklični prsten je opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, -CHO. -NO2. -NN2, -CN, -CFs, ili -OH, ili
c) biciklični prstenasti ostatak koji sadrži od 8 do 10 atoma u prstenu i opcijski sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, benzofuran, hromen, indol, izoindol, indolin, izoindolin, naftalin, purin, indolizin, indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin, hinazolin, cinolin, ftalazin ili naftiridin, a biciklični ostatak može opcijski biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO. –NO2, -NH2, CN, -CF3 ili -OH, ili
d) ostatak formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, ili -(CH2)n-O-A, gdje je A ostatak
[image]
gdje su
D H, C1-6niži Alkil, C1-6niži alkoksi, -CF3, ili -(CH2)n-CF3,
B i C se neovisno biraju između fenil. piridinil, pirimidinil, furil. tienil ili pirolil grupa, a svaka je opcijski supstituirana s od 1 do 3, poželjno od 1 do 2 supstituenta, koji se biraju između -H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NN2 ili NO2, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Poželjni spojevi su oni koji imaju formulu:
[image]
gdje se:
R1 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, S-C1-10 alkil, poželjno -S-C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CN, -NO2, -NH2, fenil, -O-fenil, -S-fenil, benzil, O-benzil, S-benzil; ili ostatka prstena iz grupa a), b) ili c) u nastavku, vezanih direktno za indolski prsten ili vezanih za indolski prsten preko mosta -S-, -O- ili -(CH2)n; furan, pirol ili tiofen, koji su opcijski supstituirani s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, CF3, ili
b) piridin, pirimidin, piperidin ili morfolin, od kojih je svaki opcijski supstituran s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi. -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH; ili
c) benzofuran, indol, naftalin, purin ili hinolin, od kojih svaki može biti opcijski supstituiran s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO,-NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH; ili
d) ostatak formule:
[image]
Z je O ili S;
R6 bira se između relevantnih članova grupe -H, -CF3, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, fenil, -O-fenil, -S-fenil, benzil, -O-benzil ili -S-benzil, a fenil i benzii prstenovi u ovim grupama mogu biti opcijski supstituirani s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili OH;
R7 se bira između relevantnih članova grupe -OH, -CF3, C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NH2, NH(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-6alkil), -(CH2)n-N-(C1-6alkil)2, -O-fenil, benzil, -O-benzil, furan, pirol, tiofen, piridin, pirimidin, tiazol, pirazol ili morfolin, a prstenovi ovih grupa mogu biti opcijski supstituirani s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO,-NO2, -NH2, -CN, -CF32 ili OH,
n je cijeli broj od 0 do 3, poželjno od 1 do 3, a poželjnije od 1 do 2;
R2 se bira između -H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, CN, -NO2, -NH2, -NH-NH-C1-6alkil, -N-(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil ili -SO2-C1-6alkil;
R3 bira se između -H, halogen, -CF3, -OH, C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, CHO, -C(O)-CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-6alkil, -N(C1-10 alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil, fenil, feniloksi, benzil, benziloksi-C(O)-fenil, -C(O)-benzil, -CH2 -, -(C1-5cikloalkil), -C(O)-OH, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)-C1-6aikil, C(O)-O-C1-6alkil, CH2-(C3-5cikloalkil), -C(O)-OH, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)-O-C1-6alkil, -C(O)-CF3 ili -(CH2)n-S-CH2-(C3-5ciklo-alkil), a prstenovi relevantnih R3 grupa su opcijski supstituirani s od 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NO2, -CF3, -C(O)-OH ili -OH;
ili ostatak formule:
[image]
n pri svakom pojavljivanju se neovisno bira kao cijeli broj od 0 do 3;
R8 i R9 neovisno biraju pri svakom pojavljivanju između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil,
R4 bira između -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CH=CH-COOH. tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, ostatak –L1M1 ili ostatak formule:
[image]
R12 se bira između -H, -CF3, C1-6alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, a cikloalkil, fenil ili benzil grupe mogu opcijski biti supstituirane s od 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, -CF3, OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil, -O-C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2,
L1 se bira između -(CH2)n-, S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)--(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -
C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, C(O)-N- ili -(CH2)n-(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je -COOH ili ostatak koji se bira između:
[image]
[image]
R8 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između -H, -COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
[image]
R9 pri svakom pojavljivanju se bira između -H, halogen, -CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil, NH(C1--6alkil) ili -N(C1-6alkil)2;
R10 se bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil, -O-C1-6alkil;
[image]
pod uvjetom da ostatak ili kombinacija ostataka koje sadrži R4 obuhvaća kiselinsku grupu koja se bira između karboksilne kiseline, tetrazola ili ostatka formule:
[image]
R5 bira između C1-6niži alkil, C1-6niži alkoksi, -(CH2)n-C3-10cikloalkil, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-10cikloalkil,-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-10cikloalkil, -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2-, CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili ostatak formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, gdje je A ostatak:
[image]
D je H. C1-6niži alkil, d-eniži alkoksi, -CF3, ili -(CH2)n-CF3,
B i C se neovisno biraju između fenil. piridinil, pirimidinil, furil, tienil ili pirolil grupa, od kojih je svaka opcijski supstituirana s od 1 do 4, poželjno od 1 do 2 supstituenta koji se biraju između H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NH2, ili -NO2; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Ostali poželjni spojevi obuhvaćaju one koji imaju formulu:
[image]
gdje se
R1 bira između H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, S-C1-10 alkil, poželjno -S-C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CN, -NO2, -NH2, fenil, 0-fenil, -S-fenil. benzil, -O-benzil; ili su furan, pirol ili tiofen vezani za indolski prsten kemijskom vezom ili preko mosta -S-, -O- ili -(CH2)n-, a fenil, benzil, furan, pirol ili tiofen prsteni su opcijski supstituirani s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili
n je cijeli broj od 0 do 3, poželjno od 1 do 3, poželjnije od 1 do 2;
R2 bira između H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CHO, -CN, NO2, -NH2, -NH-C1-6alkil, N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil ili SO2-C1-6alkil;
R3 se bira između H, halogen, -CF3, -OH, C1-10 alkil. C1-10 alkoksi, CHO, -C(O)CH3, -C(OHCH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-6alkil. -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil, fenil fenoksi, benzil, benziloksi-C(O)-fenil, -C(O)-benzil, -CH2—(C3-5cikloalkil)), C(O)-OH, -C(O)-OH, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)-O-C1-6alkil, C(O)-CF3, ili -(CH2)n-S-CH2((C3-5cikloalkil), a prstenovi relevantnih R3 grupa su opcijski supstituirani s od 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NO2, -CF3, -C(O)-OH ili OH; ili ostatka formule:
[image]
n pri svakom pojavljivanju neovisno bira kao cijeli broj između 0 i 3;
R8 i R9 neovisno biraju pri svakom pojavljivanju između H, -COOH. -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil, -NH(C1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)2,
R4 bira između -COOH, -(CH2)n-COOH. -(CH2)n-C(O)-COOH, CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, ostatak –L1-M1 ili ostatak formule:
[image]
[image]
R12 se bira između H, -CF3, C1-6alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil. fenil ili benzil, a cikloalkil, fenil ili benzil grupe su opcijski supstituirane s od 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, -CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil. -O-C1-6alkil. -NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2,
L1 se bira između -(Cl-l2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O, -(CH2)n-S, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-S(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(Z)-N(R6), C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je -COOH ili ostatak koji se bira između:
[image]
R8 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol
[image]
R9 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između H, halogen, -CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil, -O-C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2,
R10 se bira između H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil,
[image]
pod uvjetom da ostatak ili kombinacija ostataka sadržanih u R4 obuhvaća kiselinsku grupu koja se bira između karboksilne kiseline, tetrazola ili ostatka formule:
[image]
R5 se bira između C1-eniži alkil, d-eniži alkoksi, -(CH2)n-C3-10 cikloalkil, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-10cikloalkil,-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-10cikloalkil, -(CH2)n-fenil-O-fenil,-(CH2)n-fenil-CH2-fenil,-(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili ostatak formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, gdje je A ostatak:
[image]
D je H, C1-6niži alkil, C1-6niži alkoksi, -CF3 ili -(CH2)n-CF3,
B i C se neovisno biraju između fenil, piridinil, pirimidinil, furil, tienil ili pirolil grupa, a svaka je opcijski supstituirana s od 1 do 3, poželjno od 1 do 2 supstituenta koji se biraju između H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-6alkil, -C1-6alkoksi, -NH2, ili -NO2,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovaj izum daje isto tako postupak inhibiranja enzimske aktivnosti enzima fosfolipaze koji podrazumijeva ordiniranje subjektu sisavaca terapeutski učinkovite količine spojeva iz ovog izuma. Daju se isto tako postupci tretmana inflamatornog odgovora ili stanja koji podrazumijevaju ordiniranje subjektu sisavaca terapeutski učinkovite količine spojeva iz ovog izuma. Daju se isto tako farmaceutski preparati koji sadrže spojeve ovog izuma i farmaceutski prihvatljive nosače.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva koji su ovdje opisani su isto tako dio ovog izuma i mogu se koristiti u primjeni spojeva i postupaka koji su ovdje opisani.
Kratak opis slika
Slike od 1 do 13 predstavljaju sheme za sintezu spojeva ovog izuma. Predstavljene sheme su detaljno opisane u nastavku.
Detaljan opis poželjnih realizacija
Nazivi "aril" i "supstituirani aril" koji se ovdje koriste, podrazumijeva se da obuhvaćaju monociklične, a naročito petero- i šesteročlane monociklične
Kratak opis slika
Slike od 1 do 13 predstavljaju sheme za sintezu spojeva ovog izuma. Predstavljene sheme su detaljno opisane u nastavku.
Detaljan opis poželjnih realizacija
Nazivi "aril" i "supstituirani aril" koji se ovdje koriste, podrazumijeva se da obuhvaćaju monociklične, a naročito petero- i šesteročlane monociklične aromatične i heteroaromatične ostatke prstenova i biciklične aromatične i heteroaromatične ostatke prstenova, naročito one koji imaju između 9 i 10 atoma u prstenu. Podrazumijeva se da su među ovim aril grupama fenil prstenovi. uključujući one koji se nalaze u fenoksi, benzil, benziloksi, bifenil i drugim sličnim ostacima. Aril i heteroaril grupe iz ovog izuma obuhvaćaju isto tako i slijedeće:
a) peteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma u prstenu, koji se biraju između N, S ili O, uključujući, ali se ne ograničavajući na iste, furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, pirolidin, pirolin, imidazolidin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, imidazol, tetrazol ili oksatiazol; ili
b) šesteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteromatoma u prstenu koji se biraju između N, S ili O, uključujući, ali se ne ograničavajući istima, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiadiazin, oksazin ili morfolin; ili
c) biciklični prstenasti ostatak koji opcijski sadrži od 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koji se biraju između N, S ili O, uključujući, ali se ne ograničavajući istima, benzofuran, kromen, indol, izoindol, indolin, izoindolin, naftalin. purin, indolizin, indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin, hinazolin, cinolin, ftalazin ili naftiridin.
"Supstituirane aril" grupe iz ovog izuma obuhvaćaju one ostatke koji mogu opcijski biti supstituirani s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkil, -CHO, -COOH ili njihove estere, -NO2. -NH2, -CN, -CF3, ili -OH, ili njihove kombinacije, kao što je CH2CF3, -NH(CH3) itd.
Poželjna podgrupa iz ovih grupa, opcijski supstituirana kao što je upravo opisano, obuhvaća ostatke koji nastaju iz prstenova benzena, piridina, naftilena ili hinolina. Slijedeća poželjna grupa obuhvaća prstenove furana, pirola, tiofena, pirimidina i morfolina. Poželjna grupa bicikličnih aromatičnih grupa obuhvaća prstenove benzofurana, indola, naftalina i hinolina.
Ovdje poželjne alkil, alkenil i alkinil grupe su one grupe koje imaju od 1 do 10, poželjno od 1 do 6 atoma ugljika, a mogu biti ravne, račvaste i ciklične. Ukoliko se drugačije ne ukaže, poželjno je da su ove grupe ravne ili račvaste. Ovdje se podrazumijeva da halogen uključuje F, Cl, Br i J.
Poželjni spojevi iz ovog izuma su opisani u Tabelama I - VI u nastavku. Postupci sinteze ovih spojeva su navedeni u Tabelama I - VI koje su opisane u nastavku. Brojevi spojeva u tabelama odgovaraju brojevima primjera danih niže u kojima se opisuju sinteze pojedinih spojeva.
Tabele I - VI isto tako sadrže podatke za navedene spojeve u testu "LysoPC" i kumrinskom testu (vidjeti Primjer 88 u nastavku). Podaci u kolonama tabela kao rezultati testova se daju kao "IC50" vrijednost, koja predstavlja koncentraciju spoja koja inhibira 50 % aktivnosti enzima fostolipaze u tom testu. Ukoliko se ne daju brojčane vrijednosti za IC50, "NA" označava da inhibitorsko djelovanje nije
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi ovog izuma su isto tako testirani na aktivnost in vivo testom edema šape štakora, u skladu s postupkom koji je opisan u Primjeru 89. Ovi rezultati su dani u Tabeli VII.
Tabela VII
[image]
Ovdje korišteni termin "aktivnost enzima fostolipaze" označava pozitivnu aktivnost u testu metabolizma fostolipida (poželjno jedan od testova koji su opisani u Primjeru 88, u nastavku). Spoj ima "inhibicijsku aktivnost na enzim fostolipaze" ukoliko inhibira aktivnost fostolipaze (poželjno cPLA2) u raspoloživom testu (poželjno test koji je opisan u nastavku, u Primjeru 88 ili Primjeru 89) za aktivnost enzima. U poželjnim realizacijama spoj ima (1) vrijednost IC50 manju od oko 25 μM, poželjno manju od oko 6 μM, u LypsolPC testu; (2) vrijednost IC50 manju od oko 50 μM u testu vezikule; (3) vrijednost IC50 manju od oko 1 μM u PMN testu; (4) vrijednost IC50 manju od oko 15 μM u kumarinskom (Coumarine) testu; i/ili (5) mjerivu aktivnost (poželjno najmanje 5 % smanjenje edema, poželjnije najmanje oko 10 % smanjenja, još poželjnije najmanje oko 15 %, a najpoželjnije oko 20 - 30 %) u testu edema šape štakora induciranog carragenom (irska mahovina).
Spojevi ovog izuma su korisni za inhibiranje aktivnosti enzima fostolipaze (poželjno cPLA2), pa su stoga korisni za "tretiranje" (tj. liječenje, prevenciju ili ublažavanje) inflamatornih ili s inflamacijom povezanih odgovora ili stanja (npr. reumatoidnog artritisa, psorijaze, astme, upalne bolesti utrobe i drugih bolesti koje su posredovane prostaglandinima, leukotrienima ili PAF) i drugih stanja, kao što su osteoporoza, kolitis, mielogena leukemija, dijabetes, atrofije i ateroskleroze.
Ovaj izum obuhvaća i farmaceutske preparate i terapeutske postupke za tretman ili upotrebu gdje se koriste spojevi ovog izuma.
Spojevi ovog izuma se mogu koristiti u farmaceutskom preparatu kako se kombiniraju s farmaceutski prihvatljivim nosačem. Takav jedan preparat može isto tako sadržavati (pored jednog ili više spojeva ovog izuma i nosača), razrjeđivače, punioce, soli, pufere, stabilizatore, solubilizatore i druge materijale dobro poznate u stanju tehnike. Naziv "farmaceutski prihvatljiv" označava netoksičan materijal koji ne interferira s učinkovitošću biološke aktivnosti aktivnog sastojka. Karakteristike nosača ovise o načinu ordiniranja. Farmaceutski preparati mogu još sadržavati i anti-inflamatorna sredstva. Ovi dodatni faktori i/ili sredstva se mogu uključiti u farmaceutski preparat da bi se ostvario sinergistički efekt sa spojem ovog izuma, ili da bi se sveli na minimum sporedni učinci koje izazivanju spojevi ovog izuma.
Farmaceutski preparati ovog izuma mogu biti u obliku liposoma u kojima se spoj ovog izuma kombinira, uz ostale farmaceutski prihvatljive nosače, s amfipatičnim agensima, kao što su lipidi, koji u vodenoj otopini postoje u obliku agregata, kao micele, neotopljeni monoslojevi, tekući kristali ili lamelni slojevi. Pogodni lipidi za lipozomalnu formulaciju su, bez ograničavanja, monogliceridi, digliceridi, sulfatidi, lizolecitin, fosfolipidi, saponin, žučna kiselina i slični. Dobivanje ovakvih liposomalnih formulacija je u okviru znanja u stanju tehnike, kao što je, na primjer, opisano u U.S. Patent No. 4,235,871; U.S. Patent No. 4,501,728; U.S. Patent No. 4,837,028 i U.S. Patent No. 4,737,323. koji su svi ovdje obuhvaćeni kroz ovaj citat.
Termin "terapeutski učinkovita količina" koji se ovdje koristi, označava ukupnu količinu svake aktivne komponente farmaceutskog preparata ili postupak koji je dovoljan da pokaže primjetno poboljšanje za pacijenta, tj. liječenje, iscjeljenje, prevenciju ili olakšanje inflamatornog odgovora ili stanja, ili porast brzine liječenja, iscjeljenja, prevencije ili olakšanja takvih stanja. Kada se primjenjuje na pojedinačni aktivni sastojak koji se sam ordinira, ovaj naziv se odnosi samo na taj sastojak. Kada se primjenjuje na kombinaciju, ovaj naziv se odnosi na kombinirane količine aktivnih sastojaka koji izazivaju terapeutski učinak, bez obzira ordiniraju li se u kombinaciji, sekvencijalno ili simultano.
Prilikom provođenja postupka liječenja ili upotrebe ovog izuma, terapeutski učinkovita količina spoja ovog izuma se ordinira sisavcu koji se nalazi u stanju koje treba liječiti. Spoj ovog izuma se može ordinirati u skladu s postupkom ovog izuma bilo samo ili u kombinaciji s drugim terapijama, kao što su liječenja koja koriste druga anti-inflamatorna sredstva, citokine, limfokine ili druge hematopoietičke faktore. Kada se koordinira s jednim ili više drugih anti-inflamatornih sredstava, citokina, limfokina, ili drugih hematopoietičkih faktora, spojevi ovog izuma se mogu ordinirati bilo simultano s jednim ili više drugih anti-inflamatornih sredstava, kao što su citokini, limfokini, drugi hematopoietički faktori ili anti-trombotički faktori, ili sekvencijalno. Ukoliko se ordiniraju sekvencijalno, ordinirajući liječnik će odlučiti o odgovarajućem redoslijedu ordiniranja spoja ovog izuma u kombinaciji s drugim anti-inflamatornim sredstvom ili sredstvima, citokinima, limfokinima, drugim hematopoietičkim faktorima, trombolitičkim i anti-trombolitičkim faktorima.
Ordiniranje spoja ovog izuma koji se koristi kao farmaceutski preparat, ili provođenje postupka ovog izuma, može se obaviti na niz konvencionalnih načina, kao što je oralno uzimanje, inhalacija, ili injekcijama u kožu, potkožnim ili intravenskim.
Kada se terapeutski učinkovita količina spoja ovog izuma ordinira oralno, spoj ovog izuma bit će u obliku tablete, kapsule, praha, otopine ili eliksira. Kada se ordinira u obliku tablete, farmaceutski preparat ovog izuma može još sadržavati čvrsti nosač, kao što je želatina ili punilo. Tableta, kapsula i prah sadrže od 5 do 95 % spoja ovog izuma, poželjno od oko 25 do 90 % spoja ovog izuma. Kada se ordinira u tekućem obliku, može se dodati tekući nosač, kao što je voda, petrolej, ulje životinjskog ili biljnog porijekla, kao što je ulje iz kikirikija, mineralno ulje, sojino ulje ili sezamovo ulje, ili sintetička ulja. Tekući oblik farmaceutskog preparata može još sadržavati fiziološku slanu otopinu, dekstrozu ili drugu otopinu saharida, ili glikole, kao što su etilenglikol, propilenglikol ili polietilenglikol. Kada se ordinira u tekućem obliku, farmaceutski preparat sadrži od oko 0,5 do 90 tež. % spoja ovog izuma, poželjno od oko 1 do 50 % spoja ovog izuma.
Kada se terapeutski učinkovita količina spoja ovog izuma ordinira intravenozno, u kožu ili potkožno injekcijama, spoj ovog izuma je u obliku vodene otopine koja je parenteralno prihvatljiva, a nije pirogen. Dobivanje ovakvih parenteralno prihvatljivih proteinskih otopina, koje vode računa o pH, izotoničnosti, stabilnosti i slično, je u okvirima vještine u stanju tehnike. Poželjan farmaceutski preparat za intravenozne, u koži ili potkožne injekcije treba sadržavati, uz spoj ovog izuma, izotonični dodatak, kao što je natrij-klorid za injekcije, Ringer za injekcije, dekstrozu za injekcije, dekstrozu i natrij-klorid za injekcije, Ringer za injekcije s laktatima, ili drugi dodatak koji je poznat u stanju tehnike. Farmaceutski preparat iz ovog izuma može isto tako sadržavati stabilizatore, prezervative, pufere, antioksidante ili druge aditive koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Količina spoja ovog izuma u farmaceutskom preparatu ovog izuma će ovisiti o prirodi i ozbiljnosti stanja koje je potrebno tretirati, kao i o prirodi prethodnog tretmana kojem je pacijent bio podvrgnut.
Konačno, ordinirajući liječnik će odlučiti o količini spoja ovog izuma kojom će se tretirati svaki pacijent. Za početak, ordinirajući liječnik će ordinirati nisku dozu spoja ovog izuma i promatrati kakav je odgovor pacijenta. Mogu se ordinirati veće doze spoja ovog izuma sve dok se ne postigne optimalni terapeutski učinak za pacijenta, i nakon toga se doza dalje ne povećava. Podrazumijeva se da različiti farmaceutski preparati koji se koriste za provođenje postupka ovog izuma trebaju sadržavati oko 0,1 μg do oko 100 mg (poželjno oko 0,1 mg do oko 50 mg, poželjnije od oko 1 mg do oko 2 mg) spoja ovog izuma po kg tjelesne težine.
Trajanje intravenozne terapije koja koristi farmaceutski preparat ovog izuma će varirati, ovisno o ozbiljnosti bolesti koja se tretira i stanja i mogućeg idiosinkrazijskog odgovora svakog pojedinog pacijenta. Podrazumijeva se da je trajanje svake primjene spoja ovog izuma u opsegu od 12 do 24 sata pri kontinuiranom intravenoznom ordiniranju. Na kraju, ordinirajući liječnik će odlučiti o odgovarajućem trajanju intravenske terapije koja koristi farmaceutski preparat ovog izuma.
Postupci sinteze za Primjere 1-87
Spojevi ovog izuma mogu se dobiti u skladu s postupcima koji slijede. Temperature su u stupnjevima Celzijusa.
Postupak A
Etilester indol-2-karboksilne kiseline l se konvertira u aldehid II u dva koraka: redukcija s litijaluminij-hidridom (LAH) ili drugim hidridom, u pogodnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran (THF) na 0 ° C, a zatim oksidacija s oksidacijskim sredstvom, kao što je mangan-dioksid, u otapalu kao što je THF. Deprotonacija aldehida II s jakom lužinom, kao što je kalij-heksametildisililamid (KHDMS) u THF, a nakon toga reakcija s kloroformijatom u prisustvu lužine, kao što je trietilamin, daje karbamat III. Ovaj III se transformira u bromid IV u dva koraka: (1) redukcijom s natrij-borohidridom u alkoholnoj otopini, i (2) reakcijom s ugljiktetrabromidom u prisustvu fostinskog reagensa, kao što je bis(difensilfosfino)propan, u diklorometanu. Istiskivanje broma iz IV s kalij-fenoksidom, koji se dobiva reakcijom fenola s KHMDS u pogodnom otapalu, kao što je THF ili DMF, daje eter V. Eter V se može konvertirati bilo u trifluorometilketon VII ili u karboksilnu kiselinu IV, različitim procedurama. Reakcijom V s trifluorometil-trimetilsilanom (TMSCF3) u prisustvu tetrabutilamonij-fluorida, daje trifluorometil alkohol, koji se zatim oksidira s perjodinanom (Dess-Martinov reagens) u diklorometanu, dajući keton VI. U ovoj fazi se karbamat može ukloniti trifluorooctenom kiselinom (TFA) ili lužinom, kao što je natrij-hidroksid. Indolski dušik se zatim alkilira pogodnim alkil-bromidom, u prisustvu lužine, kao što je natrij-hidrid, dajući VII. Alternativno, deprotekcijom V s TFA ili vodenom lužinom, a zatim reagiranjem s alkil-bromidom, daje VIII, koji se oksidira s natrij-kloridom i vodenom THF, dajući kiselinu IX.
Postupak B
Etilester 2-indolil karboksilne kiseline I se deprotonizira jakom lužinom, kao što je natrij-hidrid (NaH) u THF, a zatim reagira s pogodnim alil-bromidom, dajući X. Hidrolizom X s vodenom lužinom, kao što je natrij-hidroksid, i reakcijom s anilinom ili supstituiranim anilinom, u prisustvu karbodiimida, kao što je dimetilaminopropil-etilkarbodiimid hidroklorid (EDCI) u pogodnom otapalu, kao što je diklorometan, dobije se amid XI. Amid XI se hidrolizira u odgovarajuću kiselinu XII u vodenoj lužini, kao što je natrij-hidroklorid.
Postupak C
Indol I se može bromirati u 3-položaju s bromom ili N-bromosukcinimidom, u pogodnom otapalu, kao što je ugljiktetraklorid ili diklorometan, dajući bromid XIII. reakcija XIII s pogodnim alkil-bromidom, u prisustvu jake lužine, kao što je NaH, u THF ili DMF, daje indol XIV. Kupliranje XIV posredovano paladijem, s pogodnim alkenom u prisustvu fosfina i lužine, kao što je trietilamin, daje 3-supstituirani indol XV. XV se može konvertirati u amid XVII reakcijom u dva koraka: (1) hidrolizom s vodenom lužinom, kao što je NaOH, i (2) kupliranjem s aminom u prisustvu karbodimida, kao što je EDCI. Ester XIV se može transformirati u litijevu sol XVIII hidrolizom s vodenom lužinom, a zatim reakcijom s litij-hidroksidom u pogodnom otapalu, kao što je eter. Litijiranje, s butil-litijem u pogodnom otapalu, kao što je THF, a zatim aciliranjem s acil-kloridom u THF, daje keton XIX. Kupliranje XIX katalizirano s karbodiimidom (EDCI) i pogodnim aminom, daje amid XX.
Postupak D
Indol I se može konvertirati u XXI i dva koraka: (1) redukcijom s LAH u otapalu, kao što je TH, i (2) sililiranjem s t-butildimetilsilil-kloridom u otapalu, kao što je diklorometan ili DMF, u prisustvu lužine, kao što je imidazol. Tretiranje XXI s Grinjarovim reagensom, kao što je etilmagnezij-bromid, u otapalu kao što je THF na -60 °C, aciliranjem dobivene magnezijeve soli s pogodnim acil-kloridom, kao što je acetilklorid u eteru, i konačno, alkiliranjem dušika s alkilhalidom, kao što je etilbromid, u prisustvu jake lužine, kao što je NaH. u DMF, daje keton XXII. Silil grupa u XXII se uklanja korištenjem tetrabutilamonij-fluorida, u otapalu kao što je THF, a dobiveni alkohol se zatim konvertira u bromid, koristeći ugljiktetrabromid i bis(difenilfosfino)etan, u otapalu kao što je diklorometan, dajući bromid XXIII. Izmiještanje broma iz XXIII s tiolskim spojem, u prisustvu lužine, kao što je Cs2CO3, ili s alkoholom, u prisustvu jake baze, kao što je NaH, u DMF, daje XXIV (Sulfid, ili eter, respektivno).
Postupak E
Aldehid II, dobiven po Postupku A, može se alkilirati s pogodnim alkil-bromidom (ili jodidom), kao što je benzilbromid ili etiljodid, u prisustvu jake lužine, kao što je natrij-hidrid ili KHMDS, u otapalu kao što je DMF, dajući XXV. Ovaj XXV se može konvertirati u nezasićenu kiselinu XXVI u dva korka: (1) Vitigovom R6akcijom, s pogodnim reagensom, kao što je trimetilfosfonoacetat, u prisustvu lužine kao što je natrij-hidrid, u otapalu kao što je THF, i (2) hidrolizom s vodenim natrij-hidroksidom. Reakcija kupliranja XXVI s aminom, katalizirana s dimidom, kao što je EDCI (dimetilaminopropiletildikarbodiimid hidroklorid), koju slijedi hidroliza s vodenom lužinom, kao što je natrij-hidroksid, daje XXVII.
Postupak F
Indol I se reducira sa LAH u otapalu kao što je THF. Druga redukcija s natrij-cijanoborohidridom, u otapalu kao što je octena kiselina, daje alkohol XXVIII. Protekcija dušika u XXVIII, s t-butoksikarbonilom (BOC), koristeći t-butildikarbonat ((BOC)2), u prisustvu lužine, kao što je trietilamin, daje XXIX. Hidroksilna grupa u XXIX se mezilira s mezilkloridom i trietilaminom, u otapalu kao što je diklorometan, a zatim izmesti ili s tiolom, ili s alkoholom, kao što je opisano u Postupku D, dajući indolin XXX. Deprotekcija XXX, uz upotrebu trifluorooctene kiseline, daje XXXI, koji se ili acilira (acilklorid, trietilamin, diklorometan) ili alkilira (alkilhalid, K2CO3, DMF), dajući XXXII, ili XXXIII, respektivno.
Postupak G
Karboksilna kiselina XXXIV se konvertira u aldehid u dva koraka: (1) reakcijom s N,O-dimetilhidroksiaminom, u prisustvu EDCI, u otapalu kao što je diklorometan, i (2) redukcijom s diizobutilaluminij-hidridom (DIBAL), u otapalu kao što je THF. Tretman XXXV s trimetilfosfonoacetatom u prisustvu jake lužine, kao što je KHDMS, u otapalu kao što je THF, dovodi do stvaranja estera XXXVI. Redukcija XXXVI s kositrom u klorovodiku, i nakon toga ciklizacijom u zagrijanom inertnom otapalu, kao što je toluen, daje XXXVII. Alkiliranje dušika u XXXVII pod uvjetima koji su opisani u Postupku F, a zatim hidrolizom estera vodenom lužinom, kao što je NaOH, daje kiselinu XXXVIII. Ova XXXVIII se može konvertirati u amid XXXIX. kupliranjem pogodnim aminom, kao što je benzilamin, u prisustvu EDCI.
Postupak H
Aldehid XXXV, dobiven u Postupku G, podvrgne se Vitigovoj reakciji s metil-trifenilfosfonijjodidom, u prisustvu jake lužine, kao što je KHMDS ili NaH, u otopini kao što je THF, dajući alken XL. Redukcija nitro grupe u XL s prahom željeza u otopini amonij-klorida, a zatim tretman s benzilkloroformijatom, u prisustvu lužine kao što je trietilamin, daje karbonat XLI. Ovaj XLI se tretira jodom u lužnatoj otopini, kao što je NaHCOs u THF, dajući jodid XLII. Izmještanje joda iz XLII s litij-benzoatom, u otapalu kao što je DMF, i nakon toga hidroliza s NaOH, daje alkohol XLIII.
Postupak 1
Indolin XXVIII, dobiven po Postupku F ili po Postupku H, može se ili acilirati reakcijom s acilkloridom, u prisustvu lužine kao što je trietilamin, ili alkilirati korištenjem alkilhalida u prisustvu K2CO3, u otapalu kao što je DMF, dajući alkohol XLIV. Tretman XLIV s mezilkloridom i trietilaminom u otapalu kao što je diklorometan, i nakon toga izmiještanjem s tiolom, kao što je metilmerkaptoacetat, u prisustvu lužine, kao što je Cs2CO3, u otapalu kao što je acetonitril, daje ester XLV. Hidroliza XLV s vodenom lužinom, kao što je NaOH, daje kiselinu XLVI koja se može kuplirati s aminom, uz kataliziranje s diimidom, kao što je EDCI, u otapalu kao što je diklorometan, dajući amid XLVII. Ovaj XLVII se može alkilirati na amidnom dušiku tretmanom s alkilhalidom i jakom lužinom, kao što je NaH, u DMF. Hidroliza dobivenog amida s vodenom lužinom, kao što je NaOH, daje kiselinu XLIX. XLIV se može isto tako direktno hidrolizirati s NaOH u karboksilnu kiselinu XLVIII.
Postupak J
Postupak J ilustrira sintezu alfa-supstituiranih estera aminofeniloctene kiseline. Ester L se može deprotonizirati jakom lužinom, kao što je litij-diizobutilamid (LDA), u otapalu kao što je THF, a zatim alkilirati alkilhalidom, kao što je metiljodid, dajući LI. Redukcija LI do amina LIII se može obaviti hidrogeniziranjem kataliziranjem s paladijem, u otpalu kao što je etanol. Ovaj L se može oksidirati u alkohol LII korištenjem LDA i oksaziridina, u otapalu kao što je THF. Alkiliranje LII sredstvom za alkiliranje, kao što je metiljodid, u prisustvu jake lužine, kao što je NaH i u DMF, a nakon toga katalitičkim hidrogeniranjem u prisustvu paladija, daje amin LIV.
Postupak K
Postupak K ilustrira sintezu estera supstituirane aminobenzoeve kiseline. Mono-kiselina LV se može konvertirati u amid LVI u slijedećim koracima: (1) reakcija s oksalilkloridom u diklorometanu uz stvaranje klorida kiseline, j (2) tretman s pogodnim aminom, kao što je dimetilamin. Redukcija nitro grupe u aminu se obavlja hidrogeniranjem kataliziranom s paladijem, kao što je opisano u Postupku J. LV se može reducirati u alkohol LVIII s kompleksom hidrobiran- THF, u THF. Protekcija hidroksilne grupe, sa silileterom, koristeći TBDMSCI, u prisustvu imidazola i naknadna redukcija nitro grupe (H2/Pd-C) do amina, daje LIX. LVIII se može konvertirati u sekundarni alkohol LX u dva koraka: (1) oksidacija s pogodnim reagensom, kao što je mangan-dioksid (MnO2) u etilacetatu, i (2) adicija željenog Grinjarovog reagensa, kao što je metilmagnezij-bromid, u THF. Oksidacija LX s MnO2 u THF i redukcija nitro grupe (H2/Pd-C) daje keton LXIII. redukcija LVII (H2/Pd-C) daje LXI.
Postupak L
Alkohol LXIV, dobiven po Postupku I, može se debenzilirati hidrogenolizom kataliziranom s paladijem na ugljenu, u otapalu kao što je etanol. Dobiveni alkohol se tretira s p-metoksibenzilkloridom u prisustvu K2CO3, u otapalu kao što je THF, dajući LXV. Alkohol LXV se može transformirati u eter ili sulfid LXVI procedurom koja je opisana u Postupku D. Deprotekcija p-metoksibenzil grupe s TFA, u otapalu kao što je diklorometan, i naknadno akiliranje kisika s pogodnim reagensom, kao što je 4-benzilbenzilbromid, u prisustvu K2CO3, u otapalu kao što je THF, daje LXVII.
Eksperimentalni dio
Primjeri koji slijede ilustriraju dalje ovaj izum. Sve temperature koje se navode u Primjerima su u stupnjima Cenzijusa. Svi spojevi su karakterizirani pomoću spektara protonske magnetne rezonancije, dobivenih na spektrometru Varian Gemini 300 ili ekvivalentnim instrumentima.
Primjer 1
2-(2-(1-fenilmetoksikarbonil-5-fenilmetoksi)metoksibenzoeva kiselina
Korak 1: 2-(5-fenilmetoksi)indolil aldehid
Otopi se 12,3 g (42 mmol) etil-2-(5-fenilmetoksi)indolil)karboksilata u 100 mL THF, pa se ovome doda 130 mL (130 mmol) 1M otopine litijaluminij-hidrida u THF, na 0 °C. Reakcija se na ovoj temperaturi miješa 2 h, pa se zaustavi laganim dodavanjem 65 mL otopine 6M NaOH. Proizvod se ekstrahira etilacetatom, a organska faza opere sa vodenim amonij-kloridom. Isparavanje otapala daje sirovi alkohol, koji se bez daljnjeg pročišćavanja otopi u 400 mL THF, pa se doda 52 g mangan(IV)oksida, a smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Uklanjanje oksida mangana filtriranjem, a zatim pročišćavanje fleš kromatografijom, uz upotrebu 3 : 1 heksan : etilacetat daje 8,15 g naslovnog spoja.
Korak 2: Benzil (1-(2-fomil-5-fenilmetoksi)indolil)formijat
U otopinu 6,9 g(27,5 mmol) aldehida iz koraka 1, u 140 mL THF, lagano se dodaje 61 mL (30,5 mmol) 0,5 M otopine kalij-bis(trimetilsilil)amida u toluenu, na -35 °C. Poslije 10 min miješanja na ovoj temperaturi, doda se 4,4 mL (29,5 mmol) benzilkloroformijata na - 35 °C, pa se ova smjesa zatim, tijekom 3,5 h zagrijava od - 35 ° C do 0 °C. Reakcija se zaustavi prelijevanjem u vodeni amonij-klorid. Obrada vodene otopine i fleš kromatografija, korištenjem 12:1 toluen : etilacetata, daje 4,8 g naslovnog spoja.
Korak 3: benzil (1-(2-hidroksimetil-5-fenilmetoksi)indolil)formijat
U otopinu 2,9 g (7,5 mmol) aldehida iz koraka 2, u 40 mL THF i 20 mL trifluoroetanola, doda se 760 mg (20 mmol) natrij-borohidrida, na 0 ° C. Smjesa se 30 min miješa na 0 ° C, a zatim se reakcija zaustavi dodavanjem vodenog amonij-klorida. Fleš kromatografija, koristeći 2 : 1 heksan : etilacetat, daje 2,2 g naslovnog spoja.
Korak 4: benzil (1-(2-bromometil-5-fenilmetoksi)indolil)formijat
U otopinu 2,2 g (5,7 mmol) alkohola iz koraka 3, i 2,05 g (5,0 mmol) 1,3-bis(difenilfosfino)propana u 60 mL diklorometana, doda se otopina 2,0 g (6 mmol) ugljentetrabromida u 4 mL diklorometana, na 15 °C. Smjesa se 2 h miješa na sobnoj temperaturi, pa se doda 1 g (3 mmol) 1,3-bis-difenilfosfino)propana, na sobnoj temperaturi. Poslije 1 h miješanja reakcija se zaustavi dodavanjem vodenog amonij-klorida. Obrada vodene otopine i fleš kromatografija, koristeći 4 : 1 heksan : etilacetat, daje 1,7 g naslovnog spoja.
Korak 5: benzil (1-(2-(2-formilfenoksi)metil-5-fenilmetoksi)indolil)formijat
U otopinu 439 mg (3,6 mmol) metil-2-hidroksibenzoata u 18 mL THF, doda se 6 mL (3 mmol) 0,5 M otopine kalij-bis(trimetilsilil)amida u toluenu, na 0 °C. Ova otopina se 10 min miješa na 0 °C, pa mu se doda otopina 1,25 g (2,8 mmol) bromida, dobivenog u koraku 4, u THF, na 0 °C. Reakcija se zagrije do sobne temperature, pa se na ovoj temperaturi miješa 2 h. Poslije obrade vodene otopine (NH4Cl/etilacetat), sakupi se organsko otapalo, osuši iznad natrij-sulfata i ispari. Očvrsli proizvod se opere etilacetat: heksanom 1:1. Prinos 690 mg (51 %).
Korak 6:
Otopi se 120 mg (0,24 mmol) aldehida iz koraka 5 u 11 mL 5 : 1 : 5 THF-acetoitril-2,2-dimetilacetanolu. Ovoj otopini se doda otopina 56 mg (0,5 mmol) natrij-klorida u 0,5 mL vode i 1 kap vodene otopine vodik-peroksida. Poslije 4 h doda se još 56 mg (0,5 mmol) natrij-klorida. Smjesa se 3 dana miješa na sobnoj temperaturi. Obrada vodene otopine i fleš kromatografija, koristeći 2,5 : 0,05 heksan : etilacetat, daje 110 mg naslovnog spoja.
Primjer 2
4-(2-(1-fenilmetoksikarbonil-5-fenimetoksi)indolil)metoksibenzoeva kiselina
Naslovni spoj se dobiva u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 1, koristeći 4-hidroksibenzaldehid.
Primjer 3
3-(2-(1-fenilmetoksikarbonil-5-fenilmetoksi)indolil)metoksibenzoeva kiselina
Naslovni spoj se dobiva po postupku opisanom u Primjeru 1, koristeći 3-hidroksibenzaldehid.
Primjer 4
benzil(1-(2-(2-(1-okso-2,2,2-trifluoroetil)fenoksi)metil-5-fenilmetoksi)indolil)-formijat
Korak 1 benzil(1-(2-(2-1-hidroksi-2,2.2-trifluoroetil)fenoksi)metil-5-fenilmetoksi)-indolil)-formijat
Otopina 0,4 g (0,8 mmol) aldehida dobivenog u koraku 1 Primjera 1, u 4 mL THF se ohladi na 0 ° C. Ovome se doda 0,24 mL (1,6 mmol) trifluorometiltrimetilsilana i 5 mg tetrabutilamonijfluorid trihidrata. Reakcija se 2,5 h miješa na 0 °C, pa se doda još 0,2 mL (1,3 mmol) trifluorometiltrimetilsilana i 5 mg tetrabutilamonijfluorid trihidrata. Poslije 2 h miješanja na 0 °C, Reakcija se obradi s vodenim amonij-kloridom i etilacetatom. Kromatografsko pročišćavanje na silikagelu, koristeći 4 : 1 heksan : etilacetat, daje odgovarajući TMS eter. Tretman ovog TMS etera s 1,3 mL otopine 1 M HCl, na sobnoj temperaturi, obrada vodene otopine upotrebom zasićene otopine NaCl i etilacetata i kromatografsko pročišćavanje, koristeći 3 : 1 heksan : etilacetat, daje 230 mg naslovnog spoja.
Korak 2:
U otopinu 150 mg (0,27 mmol) trifluoroetanola, dobivenog u koraku 1, u 5,5 mL diklorometana, doda se 255 mg (0,6 mmol) Des-Martinovog perjodinata. Smjesa se 1 h miješa na sobnoj temperaturi, pa se zatim raspodjeli između vodene NaHCO3 i etilacetata. Organska faza se opere jedanput s vodenim NaHCO3 i pročisti kromatografijom, koristeći 3 : 1 heksan : etilacetat, dajući 150 mg naslovnog spoja.
Primjer 5
3-(2-(1-benzil-5-benziloksi)indolkarboksamido)benzoeva kiselina
Korak 1: etil 2-(2-benzil-5-benziloksi)indolkarboksilat
U otopinu 1 g (3,4 mmol) etil 5-benziloksiindol-2-karboksilata u 12 mL DMF, doda se na sobnoj temperaturi natrij-hidrid (0,163 g, 60 % disperzija u ulju, 4,07 mmol). Reakcija se 30 min miješa. Nakon ovog vremena doda se benzilbromid (0,44 mL, 3,73 mmol), pa se reakcija još 1 h miješa. Po završetku reakcije (praćenje sa TLC = 0,5 Rf u 3 : 1 heksan : etilacetat), ona se zaustavi vodom, ekstrahira etilacetatom (3x). Organski slojevi se osuše iznad magnezij-sulfata, koncentriraju i koriste u slijedećem koraku.
Korak 2: 2-(1-benzil-5-benziloksi)indolkarboksilna kiselina
Ester (3,4 mmol) dobiven u koraku 2, otopi se u THF (20 mL), metanolu (20 mL) i zatim se doda 1 M NaOH (15 mL). Reakcijska smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi, pa se nakon toga koncentrira, razrijedi vodom, zakiseli do pH 5 s 10 % HCl i ekstrahira etilacetatom (3x), pa se organski ekstrakti osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući indolovu kiselinu (1,14 g, 94,2 %, TLC = 0,5 Rf, 1 : 1 heksan : etilacetat, s 1 % octene kiseline).
Korak 3: etil 3-(2-(1-benzil-5-benziloksi)indolkarboksamido)benzoat
Kiselina (0,54 g, 1,5 mmol) iz koraka 2, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCl) (0,31 g, 1,66 mmol), 4-dimetilaminopiridin (DMAP) (0,18 g, 0,15 mmol) i etil 3-aminobenzoat (0,27 g, 1,66 mmol) se miješaju preko noći u tetrahidrofuranu (9 mL), na sobnoj temperaturi. Slijedećeg dana reakcija se razrijedi etilacetatom i vodom, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu, koristeći 3 : 1 heksan : etilacetat, dajući čisti amid (0,578 g, 76 %, TLC = 0,4 Rf, 3 : 1 heksan : etilacetat).
Ester 0,578 g, 1,15 mmol) pripravljen u koraku 3, se otopi u THF (13,6 mL), metanolu (13,6 mL), pa se zatim doda 1 M NaOH (9,6 mL). Reakcijska smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, a nakon tog vremena se koncentrira, razrijedi vodom, zakiseli do pH 5 sa 10 % HCI i ekstrahira s etilacetatom (3x), pa se organski ekstrakti osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući naslovni spoj (0,437 g, 80 %, TLC = 0.5 Rf, 3 : 1 heksan : etilacetat).
Primjer 5, 7, 8, 9, 10 i 11
su pripravljeni po postupku Primjera 5, koristeći odgovarajuće amine i alkilhalide.
Primjer 12
3-(2-(3-2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksiacetil)-5-metoksi-1-metil)indolil)-metiltioacetamido-4-metoksibenzoeva kiselina
Korak 1: 2-(5-metoksi)indolilmetanol
Etil 5-metoksi-2-indolkarboksilat (30 g, 102 mmol) se otopi u 250 mL u THF, pa se ohladi na 0 °C, a onda se tijekom 40 min kroz lijevak dodaje litijaluminij-hidrid (LAH) (255 mL, 1 M otopina u THF). Reakcija se još 2 h miješa na 0 °C, a zatim se obradi dodavanjem 4 M NaOH (190 mL). Dobivene soli se filtriraju i operu etilacetatom (3x400 mL), filtrirati sjedine i osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući 24,8 g alkohola, koji se direktno koristi u slijedećem koraku.
Korak 2: 2-(5-metoksi)indolilmetoksi-terc-butildimetilsilan
Sirovi alkohol indola, dobiven u koraku 1 (6,2 g, 32,6 mmol) se otopi u DMF (10,5 mL). Ovoj otopini se doda imidazol (5,5 g, 81,5 mmol) i t-butildimetilsililklorid (5,4 g, 35,8 mmol). Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Reakcija se prelije u vodu i ekstrahira etilacetatom (3x). Organski slojevi se osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju. Sirovi materijal se pročisti na koloni sa silikagelom, koristeći 19:1 heksan : etilacetat, dajući čisti proizvod (9,5 g, 31 mmol, 94 % prinos, TLC = 0,8 RF toluen : etilacetat 2:1).
Korak 3: 3-(2-terc-butildimetilsililoksimetil-5-metoksi)indolil (2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksi)metil keton
Otopi se 2,32 g (7,95 mmol) 2,4-bis-terc-amilfenoksioctena kiselina u diklorometanu (21 mL), pa se doda oksaliklorid (1,4 mL, 16,1 mmol) i nakon toga dimetilformamid (0,5 mL), na sobnoj temperaturi. Poslije 1 h reakcija se koncentrira i azeotropira s toluenom i onda ostavi pod visokim vakuumom 2 h.
U drugoj reakcijskoj posudi, otopina sililom zasićenog indola, dobiven u koraku 1, (2 g, 6,56 mmol) u eteru (20 mL), dodaje se u kapima u etilmagnezij-bromid (2,4 mL 3 M otopine u eteru, 7,2 mmol) u eteru (10 mL), a drži se na -78 ° C. Reakcija se 2 h miješa na -60 ° C. Ovoj reakcijskoj otopini lagano se dodaje gore pripravljen klorid kiseline u eteru (4 mL). Reakcija se slijedeća 2 h održava između -50 ° C i -60 ° C. Reakcija se zatim zaustavi sa zasićenim natrij-bikarbonatom i ekstrahira etilacetatom (3x). Organski slojevi se osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju. Sirovi materijal se pročisti na koloni sa silikagelom, koristeći 19 : 1 heksan : etilacetat, dajući čisti proizvod (2,36 g, 50 %. TLC : 0.15 Rf, heksan : etilacetat 19 : 1).
Korak 4: 3-(2-terc-butildimetilsililoksimetil-5-metoksi-1-metil)indolil (2,4bis(1,1-dimetilpropil)fenoksi)metil keton
Ketonu (1,97 g, 3,4 mmol) iz koraka 3, u 12 mL DMF, doda se na sobnoj temperaturi natrij-hidrid (0,163 g, 60 % disperzija u ulju, 4,07 mmol). Reakcija se 30 min miješa. Poslije ovog vremena doda se metiljodid (0,23 mL, 3,73 mmol), pa se reakcija još 1 h miješa. Po završetku (praćenje sa TLC) reakcija se zaustavi s vodom, ekstrahira etilacetatom (3x). Organski slojevi se osuše iznad magnezij-sulfata, koncentriraju i sirovi proizvod koristi u slijedećem koraku.
Korak 5: 3-(2-hidroksimetil-5-metoksi-1-metil)indolil (bis-2.4-(1,1-dimetilpropil)fenoksi)metil keton
Smjesa N-metil indola, dobivenog u koraku 4, (2,01 g, 3,4 mmol) i tetra-butilamonijfluorida (TBAF) (8,5 mL 1 M otopine u THF, 8,5 mmol) u THF (17,9 mL), miješa se 1 H na sobnoj temperaturi. Poslije ovog vremena reakcija se razrijedi s etilacetatom i vodom, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu, koristeći heksan : etilacetat 2 : 1, dajući čisti alkohol (0,82 g, 60 %, TLC : 0,3 RF u 2 : 1 heksan : etilacetat).
Korak 6: metil 3-(2-(3-(2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksi)acetil-5-metoksi-1-metilindolil)metiltioacetamido)-4-metoksibenzoat
Indolil-alkohol, dobiven u koraku 5 (0,20 g, 0,43 mmol) se otopi u diklorometanu (0,7 mL), pa se tretira s trietilaminom (0,1 mL, 0,64 mmol) i ohladi do 0 ° C, a nakon toga se tijekom 5 min dodaje mezilklorid (0,04 mL, 0,52 mmol), a nakon toga 2 kapi DMF. Reakcija se još 2 h miješa na 0 °C, pa se koncentrira i koristi direktno u slijedećoj reakciji. Gore pripravljeni mezilat se otopi u DMF (0,8 mL). Otopina se degasira barbotiranjem dušika tijekom 10 min. Doda se cezij-karbonat (0,25 g, 1,29 mmol), a zatim tiol (0,11 g, 0,43 mmol), koji je dobiven kao Intermedijar 1. Ova smjesa se preko noći miješa, a zatim prelije u zasićeni amonij-klorid i ekstrahira etilacetatom (3x), osuši i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na koloni sa silikagelom, koristeći heksan : etilacetat 2:1, dajući čisti proizvod (0,12 g, 40 %, TLC : 0,3 Rf, heksan : .-etilacetat 1:1).
Korak 7:
Ester, dobiven u koraku 6, (0,12 g, 0,17 mmol) se otopi u THF (1,0 mL), i metanolu (1,0 mL), pa se zatim doda 1 M NaOH (0,4 mL). Reakcijska smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentrira, razrijedi vodom, zakiseli do pH 5 s 10 % HCl i ekstrahira etilacetatom (3x), pa se organski ekstrakti osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući naslovni spoj (85 mg, 72 %, TLC = 0,3 Rf, 1 : : 1 heksan : etilacetat, s 1 % octene kiseline).
Primjeri 13. 14. 15 i 16
su dobiveni procedurom Postupka 12, koristeći etil 2-(5-benziloksi)indolkarboksilat, acetilklorid i odgovarajuće alkilhalide.
Primjer 17
3-(2-(5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil)indolil) metiltioacetamidobenzoeva kiselina
Korak 1: 2-(5-benziloksi)indolinilmetanol
Otopi se etil 5-benziloksi-2-indolkarboksilat (30 g, 102 mmol) u 250 mL THF i ohladi na 0 ° C, pa se ovom tijekom 40 min kroz lijevak dodaje litijaluminij-hidrid (LAH) (255 mL), 1,0 M otopina u THF). Reakcija se 2 h miješa na 0 °C, pa zatim obradi dodavanjem 4 M NaOH (190 mL). Nastale soli se odvoje filtriranjem i operu etilacetatom (3 x 400 mL), a filtrati sjedine, osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući 24,8 g. Ovaj sirovi materijal se zatim otopi u glacijalnoj octenoj kiselini (260 mL), a nastala žuta otopina se ohladi na 15 °C, pa se tijekom 10 min u porcijama dodaje natrijcijanoborohidrid (18,5 g, 294 mmol), a dobivena smjesa se 3 h miješa. Reakcija se zaustavi laganim prelijevanjem u 1,5 L skoro zasićenog NaHCO3, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira, dajući narandžastu supstanciju (29,6 g).
Korak 2: terc-butil 1-(5-benziloksi-2-hidroksimetil)indolinilformijat
Otopi se 25 g (85 mmol) sirovog alkohola, dobivenog u koraku 1, i 4-dimetilamino pirin (DMAP) (1,19 g, 9,78 mmol) u diklorometanu (180 mL). Ova otopina se ohladi na 0 ° C, a zatim mu se doda trietilamin (13,6 mL, 98 mmol). Poslije 10 min miješanja dodaje se tijekom 2 h kroz pumpu sa štrcaljkom otopina di-terc-butilkarbonata (21,3 mL, 98 mmol), otopljen u diklorometanu (20 mL). Poslije 1 h miješanja reakcija se zaustavi dodavanjem 1/2 zasićene otopine NH4Cl i ekstrahira sa CH2Cl2 (3x), osuši iznad MgSO4 i koncentrira, dajući 36,3 g žutog ulja, koji se pročisti kromatografijom na koloni, koristeći heksan : etilacetat s gradijentom 9:1, pa 4 : 1, pa 1 : 1, oslobađajući proizvod (15,25 g, 44 %).
Korak 3: etil (2-(5-benziloksi-1-terc-butoksikarbonil)indollinilmetiltioacetat
Karbamat, dobiven u koraku 2, (15.25 g, 43 mmol) se otopi u diklorometanu (180 mL), pa se tR6tira s trietilaminom (9,0 mL, 64,4 mmol). Ova otopina se ohladi na - 10 °C, pa se zatim tijekom 5 min dodaje metilklorid (4,3 mL, 56 mmol). Reakcija se još 2 h miješa na -10 ° C, pa se koncentrira i direktno koristi u slijedećoj reakciji premještanja.
Gore pripravljeni mezilat se otopi u DMF (85 mL, preporučuje se degasiranje otapala), doda cezij-karbonat (35 g, 107,3 mmol), a zatim se doda etiltioacetat (4,70 mL, 42,9 mmol). Smjesa se 1 dan miješa, a zatim prelije u "zasićeni amonij-klorid, pa se ekstrahira etilacetatom (3x), osuši, koncentrira i kromatografira (heksan : etilacetat 10 : 1, pa 4 : 1), dajući 8,55 g žutog uljanog proizvoda.
Korak 4: 2(-5-benziloksi-1-terc-butoksikarbonil)indolinilmetiltiooctena kiselina
U otopinu estera indolina, dobivenog u koraku 3, (5 g, 11 mmol) u 1 M kalij-hidroksidu u metanolu (100 mL), doda se voda (10 mL). Reakcija se miješa 2 h na sobnoj temperaturi, a nakon toga razrijedi vodom, zakiseli do pH 5 sa 10 % HCl i ekstrahira etilacetatom (3x), pa se organski slojevi osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući kiselinu indolina (4,5 g, 95,5 %, TLC = 0,5 Rf, heksan : etilacetat, sa 1 % octene kiseline). Ovaj sirovi materijal se direktno koristi u slijedećem koraku.
Korak 5: etil 3-(2-5-benziloksi-1-terc-butoksikarbonil)indolil)metiltioacetamido-benzoat
Kiselina (3 g, 7 mmol), dobivena u koraku 4, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (1,6 g, 8,4 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0,85 g, 7 mmol) i etil 3-aminobenzoat (1,27 g, 7,7 mmol), se miješaju preko noći u THF (43 mL) na sobnoj temperaturi. Slijedećeg dana reakcija se razrijedi etilacetatom i vodom, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu, koristeći 3 : 1 heksan : etilacetat, dajući proizvod (3,4 g, 85 %, TLC = 0,3 Rf, 3 : 1 heksan : etilacetat).
Korak 6: etil 3-(2-(5-benziloksi)indolil)metiltioacetamidobenzoat
Indolinu (3,4 g, 5,9 mmol) iz koraka 5, doda se trifluorooctena kiselina (24 mL), pa se reakcija 1 h miješa na 0 °C. Reakcija se zaustavi dodavanjem vode, a TFA se neutralizira dodavanjem natrij-bikarbonata, pa se vodeni sloj ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu, koristeći 2 : 1 heksan : etilacetat, dajući proizvod (2,7 g, 96 %, TLC = 0,3 Rf, 2 : 1 heksan : etilacetat).
Korak 7: etil 3-(2-(5-benziloksi-1-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil)indolil) metiltioacetamidobenzoat
Otopi se 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksioctena kiselina (0,228 g, 0,78 mmol) u diklorometanu (2 mL), kome se doda oksalilklorid (0,14 mL, 1,6 mmol), a zatim dimetilformamid (0,1 mL), na sobnoj temperaturi. Poslije 1 h reakcija se koncentrira i azeotropira s toluenom i ostavi 2 h pod visokim vakuumom. Ester indolina (0,308 g, 0,65 mmol), dobiven u koraku 6, i 4-dimetilaminopiridin (0,008 g, 0,066 mmol) se otope u diklorometanu (1,2 mL), a zatim se doda gore pripravljeni klorid kiseline u diklorometanu (0,5 mL), pa se doda trietilamin (0,28 mL, 1,95 mmol). Reakcija se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, a zatim razrijedi etilacetatom i vodom, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu, koristeći 2 : 1 heksan : etilacetat, dajući proizvod (0,291 g, 60 %, TLC = 0,4 Rf, 2 : 1 heksan : etilacetat).
Korak 8:
Ester (0,231 g, 0,31 mmol) iz koraka 7, se otopi u THF (4,3 mL) i metanolu (4,3 mL) i zatim se doda 1 M NaOH (3,2 mL). Reakcijska smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, a nakon toga se koncentrira, razrijedi vodom, zakiseli do pH 5 s 10 % HCl i ekstrahira etilacetatom (3x), pa se organski slojevi osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući naslovljeni proizvod (0,207 g, 93,2 %, TLC = 0,3 RF, 2 : 1 heksan : etilacetat, s 1 % octene kiseline).
Primjer 18
3-(2-(-5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil)indolil)metiltioacetamido-4-metilbenzoeva kiselina
Korak 1: etil (2-(5-benziloksi)indolinilmetiltioacetat
Doda se N-terc-butoksikarbonil indolin (3,0 g, 6,6 mmol), dobiven u koraku 3 Primjera 17 u balon ohlađen na 0 °C. Ovoj reakcijskoj smjesi se doda trifluorooctena kiselina (35 mL), pa se reakcija 1 h miješa na 0 °C, a zatim 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavi dodavanjem vode, a TFA se neutralizira dodavanjem čvrstog natrij-bikarbonata, a vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom (4x) i osuši iznad magnezij-sulfata, pa koncentrira do narandžastog ulja (1,85 g, 79 %) koje se koristi direktno u slijedećem koraku.
Korak 2: etil 2-(5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil-indolinilmetiltioacetat
Miješaju se 45 min na 0 °C 2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksioctena kiselina (2,0 g, 6,8 mmol), diklorometan (15 mL), oksalilklorid (1,2 mL, 13,6 mmol), dimetilformamid (0,1 mL), a nakon toga se reakcija koncentrira i azeotropira s toluenom (1x) i koncentrira 2 h pod visokim vakuumom, prije upotrebe. Ester indolina (1,85 g, 5,2 mmol), dobiven u koraku 1, i 4-dimetilaminopiridin (0,08 g) se otope u diklorometanu (15 mL), a zatim se doda gore pripravljeni klorid kiseline u diklorometanu (5 mL), pa slijedi dodavanje trietilamina (0,95 mL, 6,8 mmol). Reakcija se 16 h miješa na sobnoj temperaturi i koncentrira (4,0 g, narandžasto ulje), kromatografira, koristeći 9 : 1 do 6 : 1 gradijent heksan : etilacetata, i dajući proizvod (2,5 g, 75 %, koji se koristi u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja.
Korak 3: 2-(5-benziloksi-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil)indolil metiltiooctena kiselina
Ester (2,5 g, 3,9 mmol), dobiven u koraku 2, se otopi u THF (20 mL) i metanolu (6 mL), a zatim se doda 1 M NaOH (12 mL). Dobivena smjesa se 24 h miješa, a nakon toga koncentrira, razrijedi vodom, zakiseli do pH 4 s koncentriranom HCl i ekstrahira etilacetatom (4x), pa se organski ekstrakti osuše iznad magnezij-sulfata, koncentriraju i pročiste kromatografijom (3 : 1 heksan : etilacetat, s 1 % octene kiseline), dajući 1,17 g (50 %) proizvoda u obliku bijele supstancije.
Korak 4: metil (3-(2-(5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil)indolil)metiltioacetamido-4
-metilbenzoat
Kiselina (0,20 g, 0,33 mmol), dobivena u koraku 3, EDCl (0,08 g, 0,43 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) i metil 3-amino-4-hidroksibenzoat (0,06 g, 0,33 mmol) se otope u THF (3 mL) pa se 16 h refluksiraju. Obrada vodene otopine s amonij-kloridom i etilacetatom i pročišćavanje kromatografijom na silikagelu (heksan : etilacetat 3 : 1), daje 0,13 g (52%) proizvoda u obliku bijele supstancije.
Korak 5:
Naslovljeni spoj se dobiva iz estera, dobivenog u koraku 4, u skladu s procedurom iz koraka 3.
Primjeri 17-36
u Tabeli 2 su dobiveni u skladu s procedurom koja je opisana bilo u Primjeru 17 ili u Primjeru 18.
Primjer 37 2-(5-benziloksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolil)metiltiooctena kiselina
Korak 1: 2-(5-benziloksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolinil)metanol
U sušnici osušeni balon s ravnim dnom od 1 L, koji je opskrbljen magnetnom miješalicom i lijevkom za kapanje s egalizacijom tlaka, puni se s 17,0 g (59 mmol) 3,5-bis(trifluorometil)fenoksioctene kiseline, DMF (5 kapi) i bezvodnim CH2Cl2 (300 mL). Tijekom 10 min dodaje se oksalilklorid (23 mL, 263 mmol). Poslije 2,5 h miješanja na sobnoj temperaturi uklone se pod vakuumom otapalo i višak oksalilklorida, dajući klorid kiseline kao bijelu supstanciju. Ova se odmah koristi u slijedećoj reakciji.
U sušnici osušeni balon s ravnim dnom od 1 L, koji je opskrbljen s magnetnom miješalicom i lijevkom za kapanje sa egalizacijom tlaka, puni se s 15,3 g (60 mmol) 2-(5-benziloksi)indolinilmetanola, dobivenog u koraku 1 Primjera 17, DMAP (0,73 g, 6 mmol) i bezvodnim CH2Cl2 (300 mL). Poslije hlađenja na 0 °C u kapima se dodaje gore pripravljeni klorid kiseline (59 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (100 mL), a zatim Net3 (9 mL, 64,6 mmol). Poslije 1 h miješanja na 0 °C, reakcijska smjesa se opere zasićenom otopinom NaHCO3 (100 mL), 1 M HCI otopinom (100 mL) i vodom (100 mL), osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Pročišćavanje kromatografijom na silikagelu, koristeći 25 - 40 % AcOEt u heksanu, daje proizvod kao svjetložuto ulje. Prinos 22,0 g (71 %).
Korak 2: etil 2-(5-benziloksi-1-(3-bis(trifluorometil)fenoksiactil)indolinil)metiltioacetat
U sušnici osušeni balon s ravnim dnom od 500 mL, koji je opskrbljen s magnetnom miješalicom, puni se alkoholom (19,0 g, 36,25 mmol) dobivenim u koraku 1, bezvodnim CH2Cl2 (300 mL) i Net3 (7,5 mL, 54,23 mmol). Dodaje se tijekom 2 min u kapima MsCl, pa se reakcijska smjesa 10 min miješa na sobnoj temperaturi. Otopina se razrijedi s CH2Cl2 (500 mL) i opere otopinom 1 M HCl (100 mL) i zasićenom otopinom NaHCO3 (100 mL). Organska otopina se osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Otapalo se ukloni, a metilat se koristi u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja.
Korak 3:
Balon od 250 mL s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom se napuni esterom (12,45 g, 19,8 mmol) dobivenim u koraku 3, THF (100 mL), MeOH (33 mL) i vodom (33 mL). Doda se LiOH • H2O (1,08 g, 25,7 mmol), a reakcija se 3 h miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Ostatak se otopi u 1 M HCl (200 mL) i ekstrahira s AcOEt (2x400 mL). Sjedinjeni ekstrakti se operu otopinom 1 M HCI (100 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapalo se ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeni spoj. Prinos 11,9 g (100 %).
Primjer 38
5-(2-(5-benziloksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolil)metiltioacetamido)benzen-1,3-dikarboksilna kiselina
Korak 1: 5-2-(5-benziloksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolil)metiltioacetamido)benzen-1,3
-dikarboksilat
Balon s ravnim dnom od 100 mL, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se s kiselinom (1,2 g, 2 mmol), dobivenom u koraku 3 Primjera 37, bezvodnim THF (40 mL). EDCl (0.544 g. 2,8 mmol), DMAP (0,024 g. 0,2 mmol) i 5-amino-1,3-benzendikarboksilnom kiselinom (0,46 g, 2,2 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava pod refluksom dok se zapažaju promjene s TLC. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Ostatak se otopi u CH2Cl2 (200 mL), opere se otopinom 1 M HCI (25 mL), osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 1 - 2 % MeOH u CH2Cl2 i dajući 1,2 g ((77 %) proizvoda.
Korak 2:
U balon s ravnim dnom od 15 mL, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se ester (0,6 g, 0,76 mmol) dobiven u koraku 1, THF (7,5 mL), MeOH (2,5 mL) i voda (2,5 mL). Doda se LiOH • H2O (0,084 g, 2 mmol), pa se reakcijska smjesa 6 h miješa na sobnoj temperaturi. Otapala se uklone pod vakuumom. Ostatak se otopi u otopini 1 M HCI (10 mL) i ekstrahira s AcOEt (2x50 mL). Ujedinjeni ekstrakti se pročiste kromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: 5 % MeOH u CHCl3+ 0,5 - 0,7 % AcOH), dajući 0,28 g (46 %) naslovnog spoja.
Primjeri 39, 40, 43
u Tabeli 3 su dobiveni u skladu s procedurom opisanom u Primjeru 38.
Primjer 41
5-(2-(-5-benziloksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolil)metiltioacetamido)-3-hidroksimetilbenzoeva kiselina
Korak 1: metil 5-(2-(-5-benziloksh1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolil)metiltioacetamido)-3-terc
-butildimetilsililmetilbenzoat
Ovaj spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 1 Primjera 38.
Korak 2: metil-5-(2-(5-benziloksi-1-(3,5-bis-(trifluorometil) fenoksiacetil)indolil)metiltioacetamido)-4
-hidroksimetilbenzoat
U sušnici osušen balon s ravnim dnom od 25 mL, opskrbljen s magnetnom miješalicom puni se s esterom zasićenim sa sililom (1,32 g, 1,5 mmol), dobivenim u koraku 1, bezvodnim THF (10 mL) i TBAF (1 M otopina u THF, 2,5 molska ekviv.). Reakcijska smjesa se 3 h miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Uljasti ostatak se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 0 - 30 % AcOEt u CH2Cl2 i dajući 0,94 g (92 %) željenog proizvoda.
Korak 3:
Naslovljeni spoj se dobiva u skladu s procedurom opisanom u koraku 2 Primjera 38.
Primjer 42
u Tabeli 3 se dobiva u skladu s procedurom opisanom u Primjeru 41.
Primjer 44
5-(2-(-5hidroksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolinil)metiltioacetamido)benzen-1,3-dikarboksilna kiselina
Korak 1: 2-(5-hidroksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolinil)metanol
U posudu za hidrogeniziranje od 500 mL firme Parr, puni se 2-(5-benziloksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolinil)metanol (10 g, 19,1 mmol), dobiven u koraku 1 Primjera 37. 5 % Pd na ugljenu (1,0 g), AcOEt (150 mL) i MeOH (100 mL), pa se zatim hidrogenizira 18 h na tlaku od 3,4 bar. Reakcijska smjesa se filtrira kroz Celite i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Ovaj se koristi u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja.
Korak 2: 2-(5-(4-metoksi)benziloksi)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolil)metanol
U sušnici osušen balon s ravnim dnom od 1 l, opskrbljen magnetnom miješalicom i kondenzatorom za reluks, puni se s alkoholom (8,56 g, 19,7 mmol), dobivenim u koraku 1, sa K2CO3 od 200 meš (6,53 g, 47,2 mmol), Kl (3,91 g. 23,6 mmol) i konačno s p-metoksibenzilkloridom (3,2 mL, 23,6 mmol) u 450 mL bezvodnog acetonitrila. Reakcijska smjesa se 4 h zagrijava pod refluksom. Reakcijska smjesa se raspodjeli između AcOEt (500 mL) i vode (200 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s AcOEt (3 x 500 mL). Ujedinjeni AcOEt ekstrakti se operu sa zasićenom otopinom NaCl (500 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na koloni sa silika gelom (eluent 4 % AcOEt u heksanu) daje željeni proizvod. Prinos 8,7 g (83 %).
Korak 3: metil 5-(2-(5-(4-metoksi)benziloksi-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil) indolil)metiltioacetamido)
benzen-1,3-dikarboksilat
U sušnici osušen balon od 100 mL s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se alkoholom (3,2 g, 5,77 mmol), dobivenim u koraku 2, i bezvodnim CH2Cl2 (44 mL). Reakcijska smjesa se ohladi na 0 °C, pa se doda bezvodni Net3 (1,2 mL, 8,61 mmol) i zatim MsCl (0,53 mL, 6,84 mmol). Reakcijska smjesa se 5 min miješa na 0 °C. Reakcijska smjesa se raspodjeli između CH2Cl2 (100 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (3 x 100m mL). Sjedinjeni CH2Cl2 ekstrakti se operu otopinom 1 M HCl (100 mL), zasićenom otopinom NaHCO3 (100 mL), vodom (100 mL), zasićenom otopinom NaCl (100 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom, dajući mezilat. Ovaj se koristi u slijedećoj reakciji bez dodatnog pročišćavanja.
U balon s ravnim dnom od 100 mL, opskrbljen s magnetnom miješalicom i kondenzatorom za refluks, puni se gore dobiveni mezilat (3,60 g, 5,70 mmol), bezvodni Cs2CO3 (5,19 g, 15,9 mmol) i bezvodni DMF (20 mL): Kroz reakcijsku otopinu se 15 min propušta dušik. Doda se u jednoj porciji metil 5-tioacetamido-1,3-benzendikarboksilat, smjesa se raspodjeli između AcOEt (500 mL) i vode (200 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s AcOEt (3 x 100 mL). Ujedinjeni AcOEt ekstrakti se operi zasićenom otopinom Na2SO3 ( (100 mL), vodom (100 mL), zasićenom otopinom NaCl (500 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na koloni od silikagela (eluent 5 % AcOEt u CH2Cl2) daje proizvod. Prinos 2,5 g (53 %).
Korak 4: metil ((5-(2-(-5-hidroksi-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolinil) metiltioacetamido)benzen-1,3
-dikarboksilat
Balon s ravnim dnom od 100 mL, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se s esterom (2,60 g, 3,17 mmol), dobivenim u koraku 3, i bezvodnim CH2Cl2 (30 mL). Reakcijskoj smjesi se tijekom 1 min dodaje TFA (25 mL) u nekoliko porcija. Reakcijska smjesa se prelije u 500 mL zasićene otopine NaHCO3, pa se ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 100 mL). Ujedinjeni CH2Cl2 ekstrakti se operu sa zasićenom otopinom Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na koloni (eluent 12,5 % AcOEt u CH2Cl2 ) daje proizvod. Prinos 1,5g (68%).
Korak 5:
Balon od 25 mL s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se esterom (270 mg, 0,40 mmol), dobivenim u koraku 4, LiOH hidratom (3,3 ekv.), THF (3,6 mL), MeOH (1,2 mL) i vodom (1,2 mL). Reakcijska smjesa je heterogena, s bijelom supstancijom suspendiranom u otopini. Poslije 4 h miješanja doda se još otapala u odnosu 3:1:1= THF : MeOH : H2O, tako da otopina postane bistra. R6akcijska smjesa se 18 h miješa na sobnoj temperaturi, uz praćenje s TLC. Reakcijska smjesa se zakiseli otopinom 1 M HCI do pH 2, ili octenom kiselinom do pH 4, a zatim raspodjeli između AcOEt (20 mL) i vode (20 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s AcOEt (3 x 20 mL). Ujedinjeni AcOEt ekstrakti se operu vodom (20 mL), zasićenom otopinom NaCl (20 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na koloni sa silikagelom iza kojega slijedi rekristalizacija iz aceton/heksana, daje 130 mg naslovnog spoja (50 %).
PrimjeR45
5-(2-(5-3,5-dibromo)benziloksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksiacetil)indolinil metiltioacetamidobenzen-1,3
-dikarboksilna kiselina
Korak 1: metil 4-(2-(5-(3,5-dibromo)benziloksi-1-bis(trifluorometil)fenoksiacetil) indolinil)metiltioacetamido)
benzen-1,3-dikarboksilat
Balon od 25 mL s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom i kondenzatorom za refluks, puni se sa metil 5-(2-(-5-hidroksi-1-(3,5-bis(trifluorometil)(fenoksiacetil)-indolinil)metiltioacetamido)benzen-1,3-dikarboksilatom (0,19 g, 0,27 mmol), dobivenim u koraku 4 Primjera 4, K2CO3 od 200 meš (2,4 ekv.) i 3,5-dibromobenzilbromidom (1,2 ekv.) u 7,5 mL bezvodnog acetonitrila. Reakcijska smjesa se 2 h zagrijava na 70 °C. Reakcijska smjesa se raspodjeli između AcOEt (30 mL) i vode (20 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s AcOEt (3 x 30 mL). Ujedinjeni AcOEt ekstrakti se operu zasićenom otopinom NaCl (50 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 15 % EtOAc u diklorometanu, daje 0,20 g proizvoda (77%).
Korak 2:
Naslovljeni spoj se dobiva iz estera, dobivenog u koraku 1, u skladu s procedurom opisanom u koraku 5 Primjera 44.
Primjeri 46 - 50
u Tabeli 4 se dobivaju u skladu s procedurama koje su opisane u Primjeru 44, ali koristeći odgovarajuće sredstvo za alkiliranje.
Primjer 51
Metil 3-(2-85-benziloksi-1-(benzilbenzoil)indolinil)metiltioacetamido)benzoat
Otopi se 4-benzilbenzoeva kiselina (0,19 g, 0,91 mmol) u diklorometanu (2,3 mL), pa se zatim doda oksalilklorid (0,16 mL, 1,82 mmol), a iza toga dimetilformamid (0,5 mL), na sobnoj temperaturi. Poslije 1 h reakcija se koncentrira i azeotropira s toluenom i 2 h ostavi pod visokim vakuumom.
Otope se etil 3-(2-(5-benziloksi)indolinil)metiltioacetamidobenzoat (0,308 g. 0,65 mmol), dobiven u koraku 6 Primjera 17 i 4-dimetilaminopiridin (8 mg, 0,066 mmol) u diklorometanu (1,2 mL), pa se zatim doda gore dobiveni klorid kiseline u diklorometanu (0,5 mL), a potom trietilamin (0,28 mL, 1,95 mmol). Reakcija se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Reakcija se razrijedi s etilacetatom i vodom, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu koristeći 2 : 1 heksan : etilacetat, i dajući 0,354 g naslovnog proizvoda (81,7 %, TLC = 0,4 Rf, 2 : 1 heksan : etilacetat).
Primjer 52
3-(2-(5-benziloksi-1-(4-benzilbenzoil)indolinil)-metiltioacetamido)benzoeva kiselina
Ester (0,354 g, 0,53 mmol) dobiven u Primjeru 51, se otopi u THF (5,6 mL), metanolu (5,6 mL), i zatim se doda 1 M NaOH (4,2 mL). Reakcijska smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, pa se nakon toga koncentrira, razrijedi vodom, zakiseli do pH 5 na 10 % HCl i ekstrahira s etilacetatom (3x). Organski ekstrakti se osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući naslovljeni proizvod (0.32 g, 94,4 %, TLC = 0,3 Rf, 2 : 1 heksan : etilacetat, s 1 % octene kiseline).
Primjer 53 – 58
u tabeli 5 se dobiju u skladu s postupcima koji su opisani u Primjerima 51 i 52.
Primjer 59
3-(2-(5-benziloksi-1-(2-naftoksiacetil)indolil)metiotioacetamido)-4-metoksibenzoeva kiselina
Korak 1: metil 2-(2-(5-benziloksiindolinil)metiltioacetamido)-4-metoksibenzoat
Ovaj spoj se dobiva u skladu s procedurama koje su opisane u koraku 6, Primjera 17. ali s metil 4-metoksibenzoatom.
Korak 2: metil-3-(2-(5-benziloksi-1-(2-naftoksiacetil)indolinil)metiltioacetamido)-4-metoksibenzoat
Ester indola (0,22 g, 0,45 mmol), dobiven u koraku 1, 2-naftoksioctena kiselina (0,11 g, 0,53 mmol), EDCl (0,10 g, 0,53 mmol) i DMAP (5 mg, 0,04 mmol) se odmjere u balon koji je opskrbljen kondenzatorom, propušu dušikom, pa se zatim doda tetrahidrouran (5 mL), i reakcija 18 h drži pod refluksom. Reakcija se razrijedi s "zasićenim amonij-kloridom i etilacetatom, ekstrahira (3x) s etilacetatom, osuši iznad magnezij-sulfata, koncentrira, dajući prinos od 0,30 g (100 % sirove) bijele supstancije koja se koristi bez dodatnog pročišćavanja.
Korak 3:
Ester (0,12 g, 0,20 mmol) dobiven u koraku 2, otopi se u THF/metanolu, pa se zatim doda 1 M natrij-hidroksid (0,8 mL), a dobivena smjesa se 16 h miješa na sobnoj temperaturi i još 5 h na 45 °C, a obrada daje 0,12 g žute supstancije koja se pročisti preparativnom TLC (1:1, heksan : etilacetat, s 1 % octene kiseline), dajući 0,12 g naslovnog proizvoda (95 %).
Primjeri 60 - 63
u Tabeli 5 su dobiveni u skladu s procedurama koje su opisane u Primjeru 59 ili u Primjerima 51 i 52.
Primjer 64
3-(2-5-benziloksi-1-terc-butoksikarbonil)indolinil)metilsulfonilacetamidobenzoeva kiselina
Korak 1: etil-3-(2-(5-benziloksi-1-terc-butoksikarbonil)indolinil)metilsulfonil acetamidobenzoat
Otopini etil 3-(2-(5-benziloksi-1-terc-butoksikarbonil)indolil)metiltioacetamido benzoata (0,05 g, 0,09 mmol), dobivenog u koraku 5 Primjera 17, u diklorometanu (0,1 mL) na sobnoj temperaturi, doda se m-kloroperbenzoeva kiselina (0,06 g, 60% m-cPBA, 0,21 mmol), pa se reakcija miješa preko noći. Idućeg dana reakcija se zaustavi s vodenom otopinom natrij-bikarbonata, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi sulfon (0,52 g, 98 %, TLC = 0,3 Rf, 1 : 1 heksan : etilacetat) se koristi u slijedećoj fazi direktno.
Korak 2:
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 3 Primjera 59.
Primjeri 65 i 66
se dobivaju u skladu s procedurama koje su opisane u Primjeru 18.
Primjer 67
2-(2-(-5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil)-2-metiltiobenzoeva kiselina
Korak 1: 5-benziloksi-l-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil)-2-hidroksimetilindolin
Odmjere se u balon diizopropiletilamin (3,5 mL, 20,5 mmol), DMAP (0,25 g, 2,05 mmol) i alkohol indolina (4,53 g, 17,7 mmol) dobiven u koraku 1 Primjera 17, pa se propušu dušikom i ohlade na 0 °C i nakon toga se na 0 °C kroz kanilu dodaje otopina di-terc-amilfenoksiacetilklorida (20,5 mmol) u CH2Cl2 (50 mL). Dobivena otopina se ostavi preko noći da se zagrije do sobne temperature, a zatim se zaustavi dodavanjem "zasićenog amonij-klorida i CH2Cl2 , pa se otopina ekstrahira s CH2Cl2 (3x). Sjedinjeni slojevi se osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju, dajući kao prinos (10,4 g) žutu pjenu, koja se pročisti kromatografijom, koristeći gradijent heksan : etilacetat 7:1, 3:1 i 1:1, i dajući 3,62 g proizvoda.
Korak 2: 2-(5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil) indolilmetilmetil)sulfonat
Otopini alkohola (1,2 g, 2,26 mmol) u CH2Cl2 (15 mL), dobivenog u koraku 1, doda se trietilamin (0,44 mL, 3,16 mmol). Otopina se dovede na -50 °C, pa se zatim doda metilklorid (0,23 mL, 2,93 mmol). Smjesa se 2 h miješa na -50 °C, pa zaustavi sa zasićenim amonij-kloridom i ostavi da dođe do sobne temperature. Smjesa se otopi u CHCl3 (50 mL9, opere zasićenom otopinom NaCl (1x10 mL), osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira, dajući proizvod (1,19 g, 86 %).
Korak 3: metil 2-(2-(-5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil) indolinil)metiltiobenzoat
Otopini metilata (0,54 g, 0,89 mmol), dobivenom u koraku 2, u deaeriranom DMF (2 mL), doda se Cs2CO3, (0,724 g, 2,22 mmol) i metiltiosalicilat (0,134 mL, 0,98 mmol). Smjesa se 4 h miješa, otopi u etilacetatu (20 mL), opere zasićenom otopinom NaCl (3x3 mL), osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira. Kromatografija (gradijent heksan : etilacetat; 15 : 1 do 4 : 1) daje 0,53 (86 % naslovnog spoja kao žuto ulje.
Korak 4:
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 59.
Primjer 68
se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 67.
Primjer 69
3-(-2(-5-benziloksi-(2,4-bis(1,1 -dimetil)propil)fenoksiacetil)indolinil) metiltioetil)aminobenzoeva kiselina
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurama koja su opisane u Primjeru 59, ali uz korištenje Intermedijara 15.
Primjer 70
3-N-metil-(2-(-5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)fenoksiacetil)indolil)metiltioacetamido-4
-metoksibenzoeva kiselina
U sušnici osušeni balon s ravnim dnom od 100 mL, opskrbljen magnetnom miješalicom i dovodom za dušik, puni se metil 3-(2-(-5-benziloksi-1-(2,4-bis(1,1-dimetil)propil)-fenoksiacetil)indolinil)metiltioacetamido-4-metoksibenzoatom (581 mg, 0,757 mmol), dobivenom u sintezi Primjera 20, koristeći procedure opisane u Primjeru 18, pa se doda kroz štrcaljku 10 mL THF. U nastalu žutu opomenu se doda NaH (60 % suspenzija u ulju, 39 mg, 0,975 mmol). Reakcijska smjesa se 1,5 h miješa na 25 °C, dajući svjetlu suspenziju. Doda se metiljodid (161 mg, 1,14 mmol), pa se reakcijska smjesa 2 dana miješa na 25 °C. Poslije hlađenja na 0 °C doda se voda (10 mL), pa 50 mL poluzasićenog amonij-klorida i 100 mL EtOAc. Slojevi se razdvoje, a vodena faza se ekstrahira jedanput s EtOAc (50 mL). Ujedinjene organske faze se osuše (natrij-sulfat), filtriraju i koncentriraju, dajući 0,6 g sirovog proizvoda kao narandžasto ulje. Ovaj materijal se otopi u 15 mL THF i 10 mL metanola, pa se pod dušikom doda 7 mL otopine 1 M NaOH. Poslije 2 h miješanja na 25 °C reakcijska smjesa se koncentrira do suhog na rotacijskom uparivaču, pa se dodaju 100 mL 1 M HCl i 100 mL EtOAc. Slojevi se razdvoje, a organska faza se osuši (magnezij-sulfat), filtrira i koncentrira. Dobiveni sirovi materijal (0,565 g) se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent kloroform do 3 % MeOH u kloroformu) dajući naslovni spoj (0,415 g, 70 % prinos).
Primjer 71
se dobiva u skladu s procedurama opisanim u primjeru 70, ali koristeći alilbromid.
Primjer 72
3-(2-(5-benziloksi-1-(2,4-piridinil)etil)-indolinil)metiltioacetamidobenzoeva kiselina
Korak 1: etil 3-(2-(5-benziloksi-1-(2,4-piridinil)etil)indolinil)metiltioacetamidobenzoat
Otopini etil 3-(2-(5-benziloksi)indolinil)metiltioacetamidobenzoata (0,30 g, 0,63 mmol), dobivenoj u koraku 6 Primjera 17. u diklorometanu (3,0 mL) i octenoj kiselini (2,0 mL), doda se 4-vinilpiridin (0,08 mL, 0,75 mmol). Reakcija se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavi s poluzasićenim natrij-bikarbonatom, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu, koristeći gradijent od 2 : 1 heksan : etilacetat do 100 % etilacetata, i dajući prinos od 0,023 g proizvoda (25 %, TLC = 0,7 Rf, etilacetat).
Korak 2:
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 3 Primjera 59.
Primjer 73
3-(2-(5-benziloksi-1-(2-naftil)metil)indolinil)metiltioacetamidobenzoeva kiselina
Korak 1: etil 3-(2-(5-benziloksi-1-(2-naftil)metil)indolinil)metiltioacetamidobenzoat
Smjesa 3-(2-(5-benziloksi)indolinil)metiltioacetamidobenzoata (0,2 g, 0,42 mmol) dobivenog u koraku 6 Primjera 17, 2-(bromometil)naftalina (0,1 g, 0,42 mmol) i kalij-karbonat (0,17 g, 1,26 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 mL) se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakcija razrijedi s etilacetatom i vodom, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu, koristeći 2 : 1 heksan - etilacetat, i dajući 0,22 g proizvoda (85 %, TLC = 0,5 Rf, 2 : 1 heksan : etilacetat).
Korak 2:
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 3 Primjera 59.
Primjeri 74 i 75
u Tabeli 6 su dobiveni u skladu s procedurama koje su opisane u Primjeru 73.
Primjer 76
2-(2-(5-benziloksi-1 -(2-naftil)metiltiobenzoeva kiselina
Korak 1: 2-(2-(-5-benziloksi-1-(1,1-dimetil)etoksikarbonil)indolinil)metilmetilsulfonat
Otopi se terc-butil 1-(5-benziloksi-2-hidroksimetil)indolinilformijat (6,72 g, 19 mmol), dobiven u koraku 2 Primjera 17, u CH2Cl2 (80 mL, osušen prije upotrebe iznad MgSO4). Bistra žuta otopina se ohladi u kupku sa suhim ledom. Zatim se doda Et3N (4,0 mL) i poslije toga metansulfonilklorid (2,0 mL). Reakcijska smjesa se 2 h miješa na -40 ° C, pa zatim zaustavi s vodom. Opere se sa zasićenim NaHCO3 (300 mL), a vodeni sloj se dvaput ekstrahira s CH2Cl2. Ujedinjeni CH2Cl2 slojevi se osuše iznad MgSO4, filtriraju i ispare do suhog, dajući proizvod /7,30 g, 89,1 % prinos), koji se direktno koristi u slijedećoj reakciji.
Korak 2 metil 2-(2-(5-benziloksi-1-(1,1-dimetil)etoksikarbonil)indolil(metiltiobenzoat
Mezilat (7,2 g, 1,8 mmol), dobiven u koraku 1, se otopi u DMF (50 mL). Bistra svjetlo smeđa otopina se 30 min dearira snažnim barbotiranjem Ar. Doda se cezij-karbonat (13,8 g), a zatim metiltiosalicilat (2,4 mL). Boja otopine se promijeni u svjetlo žutu, a suspenzija se preko noći miješa. Doda se metiltiosalicilat (0,15 mL), da bi se završila Reakcija, pa se smjesa preko noći miješa. Reakcija se zatim zaustavi dodavanjem zasićenog NaHCO3 (400 mL). Smjesa se ekstrahira sa CH2Cl2 (3x), a ujedinjeni CH2Cl2 otopine se ponovno operu vodom (200 mL). Organski sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira i ispari do suhog dajući proizvod (9,71 g, 99 %).
Korak 3: metil 2-(2-(5-benziloksi)indolinil)metiltiobenzoat
Etilacetat (75 mL), osušen iznad MgSO4 prije upotrebe se stavi u balon od 500 mL s okruglim dnom. Barbotira se plinoviti HCl kroz njega, pa se EtOAc/HCl otopina ohladi u ledenoj kupelji. Otopi se metilester (8,4 g) dobiven u koraku 2, EtOAc (25 mL, osušen iznad MgSO4 prije uporabe). Ova otopina se prebaci u HCl/EtOAc otopinu pomoću štrcaljke. Otopina postane crvena i miješa se u ledenoj kupelji. Poslije 1 h pojavi se bijeli talog, a otopina se preko noći miješa da bi se završila reakcija. Talog se sakupi filtriranjem, opere suhim EtOAc, suspendira u zasićenom NaHCO3 (175 mL) i miješa sa EtOAc (400 mL). Mliječna emulzija se lagano otapa i smjesa se preobrati u bistaru otopinu. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahira (2x) sa EtOAC, a ujedinjeni EtOAc slojevi se osuše iznad MgSO4, fiftriraju i ispare do suhog, dajući proizvod (6,06 g, 90 % prinos).
Korak 4: metil 2-(2-(5-benziloksi-1-(4-benzil)benzil)indolinil)metiltiobenzoat
U balon s okruglim dnom od 50 mL otopi se ester (1 g), dobiven u koraku 3, u DMF (6 mL). Doda se p-benzilbenzilbromid (1 ekv.), pa zatim K2CO3 (1 ekv). Reakcijska smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Da bi se reakcija završila, doda se još p-benzilbenzilbromida (0,5 ekv.), pa se reakcija još 2 h miješa. Po završetku, reakcija se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc ( 2x). Ujedine se organski slojevi i osuše iznad MgSO4. Filtrira se MgSO4, a otapalo ispari, dajući uljasti materijal koji se preko noći suši pod visokim vakuumom, dajući proizvod (1,59 g, 109 % prinos).
Korak 5:
Ester (1,52 g) dobiven u koraku 4, se otopi u THF (10 mL) u balonu s okruglim dnom od 50 mL Ovome se doda NaOH (1 ekv., 2 M), zatim MeOH (3 mL), pa se reakcijska smjesa preko noći miješa. Doda se još NaOH (0,3 ekv.) da bi se reakcija završila, a smjesa se preko cijelog vikenda miješa. Zatim se zakiseli i razrijedi s vodom, paekstrahira s EtOAc (2x). Ujedine se organski slojevi i osuše iznad MgSO4. Filtrira se MgSO4, a otapalo ispari, pa suši pod visokim vakuumom, dajući sirovu crvenkastu supstanciju. Ova supstancija se otopi u EtOAc, pa se doda heksan da se istaloži proizvod. Nastala čvrsta supstancija se filtrira, a nečisti filtar kola se kombinira s filtarom i ispari do suhog. Ovaj materijal se tretira s EtOAc i EtOH. Dobivena sustancija se filtrira i opere s EtOH, dajući naslovni proizvod (280 mg, 19 % prinos).
Primjer 77, 78 i 79
u Tabeli 6 se dobivaju u skladu s procedurama koje su opisane u Primjeru 76.
Primjer 80
4-(1-(5-benziloksi-2-(bis-2,4-triflluorometil)benzloksimetil)indolil)metilbenzoeva kiselina
Korak 1: metil (1-(5-benziloksi-2-(hidroksimetil)indolinil)metilbenzoat
Pomiješaju se 2-(5-benziloksi)indolinilmetanol 0,21 g, 12,6 mmol), dobiven u DMF (20 mL), metil 4-(bromometil)benzoat (2,88 g, 14,5 mmol) i kalij-karbonat (1,77 g, zagrijavan na 125 °C prije upotrebe) i 2 h miješaju na sobnoj temperaturi. Reakcija se razrijedi s 100 mL vode i tri puta ekstrahira s EtOAc. Ujedinjeni EtOAc slojevi se ispare do suhog, dajući sirovi proizvod (5,66 g). Sirovi materijal se pročisti na koloni sa silikagelom, koristeći heksan : etilacetat 3 : 1 do 2 : 1. Ujedine se odgovarajuće frakcije, ispare do suhog i dalje suše pod visokim vakuumom do proizvoda (3,00 g, 64 %).
Korak 2: metil 4-(1-(5-benziloksi-2-(bis-2,4-trifluorometil)benziloksimetil) indolinil)metilbenzoat
Ester (700 mg), dobiven u koraku 1, i bis-(2,4-trifluorometil)benzilbromid (0,35 mL) se otope u DMF (5 mL). Nastala bistra, žuta otopina se ohladi u ledenoj kupelji, a zatim se tijekom 5 min u malim porcijama dodaje NaH (85 mg). Suspenzija se 4 h miješa na 0 °C. Da bi se reakcija završila, doda se još 0,35 mL 2,4-bis(trifluorometil)benzilbromida, a s miješanjem se nastavi još 3 h i 40 min. Reakcija se zatim razrijedi vodom i tri puta ekstrahira s EtOAc. Ujedinjeni EtOAc slojevi se ispare dajući sirovi proizvod koji se zatim pročisti na koloni sa silikagelom, koristeći heksan : etilacetat 8:1. Odgovarajuće frakcije se ujedine i ispare do suhog, dajući proizvod (0,417 g, 38,2 % prinos).
Korak 3:
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 5 Primjera 76.
Primjer 81 i 82
u tabeli 6 su dobiveni u skladu s procedurama koje su opisane u Primjeru 80.
Primjer 83
5-(2-(1-(2,4-bis(trufkzihnetuk)benzil)indolinil)karboksamido-1,3-benzendikarboksilna kiselina
Korak 1: 2-(1-(2,4-bis(trifluorometil)indolinil)karboksilna kiselina
Otopi se 2-indolinilkarboksilna kiselina (0,43g, 2,6 mmol) u DMF (5 mL), pa se pod dušikom i ohlađen na 0 °C doda natrij-hidrid (0,26 g, 60 % disperzija, 6,5 mmol), i na ovoj temperaturi se 1 h nastavi s miješanjem. Zatim se doda 2,4-bis(trifluorometil) benzilbromid (1,22 mL, 6,5 mmol), pa se reakcija preko noći zagrije do sobne temperature. Reakcija se zatim razrijedi s 1/2 zasićenim amonij-klorid/etilacetatom, a vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom (3x), pa se organski slojevi osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju. Sirovi proizvod se pročisti kromatograifijom (heksan : etilacetat 9:1) dajući 0,96 g estera. Dobiveni ester (0,87 g, 0,141 mmol) se otopi u THF/metanolu, a zatim se doda 1 M NaOH (4,21 mL), pa se dobivena smjesa 2 h miješa na sobnoj temperaturi, obradi pročišćavanjem kromatografijom (7:1 heksan : etilacetat s 1 % octene kiseline), dajući 0,58 g proizvoda.
Korak 2:
Kiselina (0,25 g, 0,64 mmol), dobivena u koraku 1, EDCl (0,16 g, 0.83 mmol), DMAP (7 mg, 0,06 mmol) i dimetil 5-aminoizoftalat (0,16 g, 0,77 mmol) se otope u THF (2 mL) i refluksiraju 16 h, što poslije obrade s vodom daje 0,33 g sirovog proizvoda. Ovaj ester (0,29 g, 0,50 mmol) se otopi u THF/metanolu, pa se doda 1 M NaOH (1,5 mL), i dobivena smjesa 16 h miješa na sobnoj temperaturi, pa pročisti kromatografijom (1:1 heksan : etilacetat s 1 % octene kiseline), dajući 0,22 g naslovnog spoja.
Primjer 84
N-metilsulfonil-2-(1-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)indolinil)karboksamid
Kiselina (0,13 g, 0,32 mmol), dobivena u koraku 1 Primjera 83, EDCl (0,07 g, 0,39 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) i metansulfonanilid (0,04 g, 0,39 mmol) se otope u THF (5 mL) i 16 h refluksiraju, što nakon obrade daje 0,16 g, a poslije
pročišćavanja kromatografijom (98 : 2 diklorometan : metanol) 0,04 g naslovnog spoja (29 %).
Primjer 85
N-fenilsulfonil-2-(1-(bis-2,4-trifluorometil)benzil)indolinil)karboksamid
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 84, ali koristeći fenilsulfonilamid.
Primjer 86
5-(2-(5-metoksibenziloksi-1-(2.4-bis(trifluorometil)benzil)indolinil)metilaminokarboksamido-1,3-benzendikarboksilna kiselina
Korak 1: 2-trimetilsililetil 1-(5-benziloksi-2-hidroksimetil)indolinilformiiat
U sušnici osušen balon od 1 L s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se s 2-(5-benziloksi)indolinil metanolom (33,2 g, 130 mmol), dobivenim u koraku 1 Primjera 17, 2-(trimetilsilil)etil p-nitrofenilkarbonatom (36,8 g, 130 mmol), Net3 (38 mL, 273 mmol) i 300 mL bezvodnog DMF. Reakcijska smjesa se 28 h miješa na 60 ° C, pa preko noći na sobnoj temperaturi. Dobivena otopina se koncentrira do suhog pod vakuumom, pa se doda 1 L CHCl3 i 200 mL zasićene otopine NaHCO3. Slojevi se razdvoje, a organska faza se osuši (Na2SO4), filtrira i koncentrira. Dobiveni sirovi materijal (55,7 g) se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent 0 - 5 % MeOH u diklorometanu), dajući proizvod (33,5 g, 60 % prinos).
Korak 2: 2-trimetilsililetil 1-(5-hidroksi-2-hidroksimetil)indolinilformijat
U sušnici osušena posuda za rad pod tlakom firme Parr, od 500 mL, puni se s alkoholom (30 g, 75 mmol) dobivenim u koraku 1, Pd/C (10 %, 2,2 g), 100 mL MeOH i 300 mL EtOAc. Parr-ov aparat se preko noći mućka u atmosferi N2 (3,4 bar), pa se zatim reakcijska smjesa filtrira kroz Florisil. Filtrat se koncentrira do suhog na rotacijskom uparivaču. Dobiveni sirovi materijal (24 g) se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent 0 - 3 % MeOH u diklorometanu), dajući proizvod (20,9 g, 90 % prinos).
Korak 3: 2-trimetilsililetil 1 -(5-(4-metoksi)benziloksi-2-hidroksimetil)indolinilformijat
U sušnici osušeni balon od 1 L s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom mješalicom, puni se diolom (27,1 g, 87,7 mmol) dobivenim u koraku 2, s 4-metoksibenzilkloridom (Aldrich, 15 mL, 110 mmol), K2CO3 (200 meš, 30,4 g, 220 mmol), Kl (Aldrich, 18,3 g, 110 mmol) i 800 mL bezvodnog acetonitrila. Reakcijska smjesa se 4 h zagrijava pod refluksom. Otopina se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se dodaju voda (800 mL) i CHCl3 (1,5 L). Slojevi se razdvoje, a vodena faza ekstrahira sa CHCl3 (800 mL). Ujedinjeni ekstrakti se operu vodom (200 mL), osuše (Na2SO4), filtriraju i koncentriraju. Dobiveni sirovi materijal (45 g) se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent 20 - 25 % EtOAc u heksanu), pa se rekristalizira iz EtOAc/heksana, dajući proizvod (22,2 g, 59 % prinos).
Korak 4: 2-trimetilsililetil 1-(5-(4-metoksi)benziloksi-2-bromometil)indolinilformijat
Otopini 3,0 g (6,4 mmol) alkohola dobivenog u koraku 3, u 30 mL diklorometana se doda 2,53 g (7,6 mmol) ugljiktetrabromid i 3,15 g (7,6 mmol) 1,3-bis(difenilfosfino) propana. Reakcija se 1 h miješa na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavi sa zasićenim vodenim NH4Cl, a proizvod se ekstrahira s diklorometnaom. Ujedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenom otopinom NaCl i osuše iznad MgSO4. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom. koristeći heksan : etilacetat 3 : 2, i dajući 1,51 g proizvoda.
Korak 5: 2-trimetilsililetil 1-(5-(5-metoksi)benziloksi-2-azidometil)indolinilformijat
Otopini 1,4 g (2,6 mmol) bromida, dobivenog u koraku 4, u 15 mL DMF, doda se 0,51 g (7,9 mmol) natrij-azida. Reakcija se 18 h zagrijava na 75 °C. Reakcija se zaustavi s vodom, a proizvod ekstrahira etilacetatom. Sjedinjeni organski slojevi se operu vodom, zasićenom otopinom NaCl i osuše iznad MgSO4. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom, koristeći heksan : etilacetat 4 : 1, i dajući 1,08 g proizvoda.
Korak 6: 2-trimetilsililetil 1-(5-(4-metoksi)benziloksi-2-aminometil)indolinilformijat
Otopini 0,88 g (1,9 mmol) azida, dobivenog u koraku 5, u 20 mL etanola doda se 90 mg (10 tež. %) Pd/CaCO3. Ova smjesa se stavi pod vodik na atmosferskom tlaku, pa se 18 h miješa. Reakcija se zatim filtrira kroz sloj Celite, a organska faza se koncentrira. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom, koristeći 10 % MeOH/CH2Cl2, i dajući 0,717 g proizvoda.
Korak 7: metil 5-(2-(5-metoksibenziloksi-1-(2-trimetilsililoksi)etoksikarbonil)indolinil)
metilaminokarboksamido-1,3-benzendikarboksilat
Otopini 0,164 g (0,6 mmol) trifozgena u 5 mL dikloromeana, tijekom 30 min kroz pumpu sa štrcaljkom, dodaje se otopina 0,31 g (1,5 mmol) dimetil-5-aminoizoftalata i 0,39 g (3,0 mmol) diizopropiletilamina u 20 mL diklorometana. Po završetku dodavanja reakcija se 1 h miješa na sobnoj temperaturi, a zatim se u jednoj porciji doda otopina 0,64 g (1,5 mmol) amina, dobivenog u koraku 6, u 5 mL diklorometana. Reakcija se 2 h miješa, a zatim zaustavi s vodom. Proizvod se ekstrahira etilacetatom, a ujedinjeni organski slojevi se operu vodom, zasićenim vodenim NaHCO3, zasićenom otopinom NaCl i osuše iznad MgSO4. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom, koristeći 10 % MeOH/CH2Cl2 i dajući 0,78 g proizvoda.
Korak 8: metil 5-(2-(5-metoksibenziloksi)indolinil)metilaminokarboksamido-1,3-benzendikarboksilat
Otopini 0,485 g (0,8 mmol) estera, dobivenog u koraku 7, u 20 mL acetonitrila, doda se 2,2 mL (2,2 mmol) 1,0 M otopina tetrabutilamonijflorida u THF. Reakcija se 18 h miješa na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavi sa zasićenom otopinom NaCl, a proizvod se ekstrahira etilacetatom. Ujedinjeni organski ekstrakti se operu sa zasićenim vodenim NH4Cl, zasićenom otopinom NaCl i osuše iznad MgSO4. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom, koristeći 5 % MeOH/CH2Cl2 i dajući 0,342 g proizvoda.
Korak 9: metil 5-(2-(5-metoksibenziloksi-1-(bis-2,4-trifluorometil)benzil)indolinil metilaminokarboksamido)-1,3-benzendikarboksilat
Otopini 0,15 g (0,3 mmol) diestera indolina, dobivengo u koraku 8, u 5 mL dimetilformamida se doda 0,997 g (0,3 mmol) 2,4-bis(trifluorometil)benzilbromida i 0,12 g (0,9 mmol) kalij-karbonata. Reakcija se 18 h miješa na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavi vodom, a proizvod ekstrahira etilacetatom. Ujedinjeni organski ekstrakti se operu vodom, zasićenom otopinom NaCl i osuše iznad MgSO4. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom, koristeći heksan : etilacetat 1 : 1 i dajući 0,066 g proizvoda.
Korak 10:
Otopini 0,063 g (0,1 mmol) diestera, dobivenog u koraku 9, u 5 mL tetrahidrofurana doda se 0,8 mL (0,8 mmol) otopine 1,0 M NaOH i 0,5 mL metanola. Reakcija se 18 h miješa na sobnoj temperaturi. Ispare se organska otapala, a dobivena čvrsta supstancija se suspendira u vodi i zakiseli do pH 3 sa 10 % HCl. Proizvod se ekstrahira etilacetatom, a ujedinjeni organski ekstrakti se operu vodom, zasićenom otopinom NaCl i osuše iznad MgSO4. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom, koristeći 5 % MeOH/CH2Cl2 i dajući 0,049 g naslovnog spoja.
Primjer 87
se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 86, ali koristeći 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksimetil)benzilbromid.
Intermedijar 1
metil 4-metoksi-3-tioacetamidobenzoat
Korak 1: bis(metil 4-metoksi-3-ditioacetamidobenzoat)
U sušnici osušeni balon od 2 L s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se sa ditiooctenom kiselinom (10,2 -15,5 g, 56 - 85 mmol) i bezvodnim CH2Cl2 (50 mL). Tijekom 10 min dodaje se oksalilklorid (2,1 mol.ekv.). Reakcijska smjesa se 4 - 5 h miješa na sobnoj temperaturi. Doda se na sobnoj temperaturi metil 4-metoksi-3-amidobenzoat (2,1 mol.ekv.) u bezvodnom CH2Cl2 (300 - 500 mL) i DMAP (0,1 mol.ekv.). Tijekom 30 min u kapima se dodaje Net3 (4,2 mol.ekv.). Nakon što se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se opere otopinom 1 M HCl (2 x 300 mL), osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan : etilacetat - 5 ; 1, daje željeni proizvod u 56 % prinosu.
Korak 2:
Balon od 1 L s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom mješalicom, puni se disulfidom, dobivenim u koraku 1, (15,7 - 26,3 g, 36.6 - 57,5 mmol) i PPh3 (1,1 mol.ekv.). Reaktanti se suspendiraju u dioksan/vodi (4/1, 375 - 500 mL), pa se doda koncentrirana HCI (5 kapi). Reakcijska smjesa se zagrijava na 40 °C sve dok se ne potroši disulfid. Otapala se uklone pod vakuumom. Ostatak se odmah pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan : etilacetat 2 : 1 i dajući naslovni proizvod u 89 % prinosu.
Intermedijar 2
Metil 5-tioacetamido-1,3-benzendikarboksilat
Naslovni spoj se sintetizira u skladu s procedurom koja je opisana u Intermedijaru 1, samo se koristi 5-amino-1,3-benzendikarboksilat.
Intermedijar 3
Metil 4-metoksi-3-tioacetamidobenzoat
Korak 1: bis(metil 4-metoksi-3-ditioacetamidobenzoat)
U sušnici osušeni balon od 2 L s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se s ditiooctenom kiselinom (10,2 - 15,5 g, 56 - 85 mmol) i bezvodnim CH2Cl2 ( mL). Tijekom 10 min dodaje se osalilklorid (2,1 mol. ekv.) Reakcijska smjesa se 4 - 5 h miješa na sobnoj temperaturi. Doda se na sobnoj temperaturi metil 4-metoksi-3-amidobenzoat (2,1 mol.ekv.) u bezvodnom CH2Cl2 (300 - 500 mL) i DMAP (0,1 mol. ekv.). Tijekom 30 min u kapima se dodaje Net3 (4,2 mol.ekv.). Nakon što se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se opere otopinom 1 M HCl (2 x 300 mL), osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan : etilacetat - 5 : 1, daje željeni proizvod u 56 % prinosu.
Korak 2:
Balon od 1 L s ravnim dnom, opskrbljen s magnetnom miješalicom, puni se disulfidom, dobivenim u koraku 1, (15,7 - 26,3 g, 36,6 - 57,7 mmol) i PPh3 (1,1 mol. ekv.). Reaktanti se suspendiraju u dioksan/vodi (4,1 375 - 500 mL), pa se doda koncentrirana HCl (5 kapi). Reakcijska smjesa se zagrijava na 40 °C sve dok se ne potroši disulfid. Otapala se uklone pod vakuumom. Ostatak se odmah pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan : etilacetat 2 : 1 i dajući naslovni proizvod u 89 % prinosu:
Intermedijar 2
metil 5-tioacetamido-1,3-benzendikarboksilat
Naslovni spoj se sintetizira u skladu s procedurom koja je opisana u Intermedijaru 1, samo koristeći 5-amino-1,3-benzendikarboksilat.
Intermedijar 3
metil 2-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metoksiacetat
Korak 1: metil 2-(3-nitro-4-metoksifenil)acetat
U sušnici osušeni trogrli balon od 2 L, s okruglim dnom, opskrbljen s mehaničkom miješalicom, termometrom za niske temperature i lijevkom za ukapavanje s egalizacijom tlaka, puni se s anhidridom octene kiseline (631 mL) i zatim ohladi na - 78 °C. U kapima se kroz lijevak za ukapavanje, koji je zaštićen s cijevi za sušenje, napunjenom s CaCl2, dodaje pušeća dušična kiselina (Baker, 90 %, 27 mL). Kada se završi dodavanje, temperatura Reakcije se tijekom 1 h podigne do 20 °C. Reakcijska smjesa se ponovo ohladi do - 78 °C, pa se kroz lijevak za ukapavanje dodaje 4-metoksifeniloctena kiselina (50 g, 0,28 mmol). Poslije 1 h miješanja na - 50 °C, reakcijska smjesa se ostavi da se tijekom 20 min zagrije do -30 °C, a zatim ponovno ohladi na - 50 °C. Reakcija se na - 50 °C zaustavi s vodom (500 mL), pa se zagrije do sobne temperature i 0,5 h miješa. Reakcijska smjesa se raspodjeli između CH2Cl2 (500 mL) i vode. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 500 mL). Ujedinjeni organski ekstrakti se koncentriraju pod vakuumom, dajući žuto ulje. Ovo se lagano dodaje u 2 M otopinu NaOH (2 L), pa se ohladi na 0 °C i preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se raspodjeli između CH2Cl2 (500 mL) i vode. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 500 mL). Ujedinjeni CH2Cl2 ekstrakti se 1 h miješaju s otopinom 2 M NaOH (1L). Slojevi se razdvoje i organski sloj opere vodom (500 mL), zasićenom otopinom NaCl (500 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom, dajući sirovi proizvod kao svjetlo žutu supstanciju (56 g). Pročišćavanje s rekristalizacijom iz MeOH (600 mL), daje proizvod. Prinos 48 g (77%).
Korak 2: metil 2-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-hidroksiacetat
U sušnici osušeni balon od 250 mL, s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se esterom (2,3 g, 10 mmol), dobivenim u koraku 1, i bezvodnim THF (100 mL). Reakcijska smjesa se ohladi na - 78 °C, pa se tijekom 10 min, u kapima dodaje otopina NaN(SiMe3)2 )1,0 M u THF, 12 mmol). Poslije 30 min miješanja na - 78 °C tamnoljubičaste otopine u kapima se dodaje otopina racemskog kamfor sulfoniloksaziridina (3,4 g, 15 mmol), koji se dobije miješanjem komercijalno pristupačnog (1S-(+)-(10-kamforsulfonil)oksaziridina (1,7 g) i (1R)-(-)-(10-kamforsulfonil)oksaziridina (1,7 g) u 50 mL THF. Poslije 30 min miješanja na -78 °C, reakcija se zaustavi sa zas. otopinom NH4Cl (45 mL) na -78 °C, pa se zatim ostavi da se zagrije do sobne temperature. Reakcijska smjesa se raspodjeli između etera (250 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahira eterom (3 x 250 mL). Ujedinjeni eterski ekstrakti se operu zasićenom otopinom NaCl (250 mL) i osuše iznad Na2SO4, pa filtriraju.
Korak 3: metil 2(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metoksiacetat
U sušnici osušeni balon od 10 mL s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se alkoholom (0,30 g, 1,24 mmol) dobivenim u koraku 2, AgO (0,68 g, 3,0 mmol) u toluenom (3 mL). Ovome se u kapima dodaje CH3l (0,36 g, 5,75 mmol). R6akcijski balon se hermetički zatvori i stavi u komoru za sonikaciju. Reakcijska smjesa se 18 h sonicira, uz miješanje, na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se filtrira kroz Celite i koncentrira pod vakuumom do suhog. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagefom (eluent 30 % AcOEt u heksanu), dajući željeni proizvod. Prinos 0,26 g (82 %).
Korak 4:
U sušnici osušeni balon od 100 mL s ravnim dnom, opskrbljen s magnetnom miješalicom i trokrakim adapterom, povezan je s balonom s vodikom i vodenim aspiratorom, napuni se nitro spojem (0,7 g, 2,6 mmol), 5 % Pd na ugljenu (10 tež. %) i MeOH (20 mL). Reakcijski balon se stavi pod vakuumom preko vodenog aspiratora, pa se zatim napuni s H2. Ovo se ponovi tri puta. Reakcijska smjesa se 18 h miješa pod nadtlakom H2 sve dok sav polazni materijal ne iz reagira. Reakcijska smjesa se filtrira kroz Celite i koncentrira pod vakuumom do suhog. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 10 % etilacetat u diklorometanu, i dajući naslovni spoj (0,57 g, 97 %).
Intermedijar 4
metil 2-(3-amino-4-metoksifenil)-2-terc-butildimetilsililoksiacetat
Balon od 25 mL s ravnim dnom, opskrbljen s magnetnom miješalicom se puni s alkoholom (0,30 g, 1,24 mmol) dobivenim u koraku 2 Intermedijara 3, i bezvodnim CH2Cl2 (10 mL). Reakcijska smjesa se ohladi na 0 °C, pa se doda 2,6-lutidin (sušen iznad peleta NaOH, 0,36 mL, 3,11 mmol), a zatim se dodaje u kapima BuMe2SiOTf (0,43 mL, 1,87 mmol). Poslije 30 min miješanja na 0 °C reakcijska smjesa se raspodijeli između CH2Cl2 (20 mL) i vode ( 15 mL). Vodeni sloj se ekstrhira s CH2Cl2 (3 x 20 mL). Ujedinjeni CH2Cl2 ekstrakti se operu zasićenom otopinom NaCl (20 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom. Pročišćavanje kromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent 3) % AcOEt u heksanu) daje željeni proizvod. Prinos 0,42 g (95 %).
Korak 2:
Naslovni spoj se dobiva iz nitro spoja iz koraka 1, u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 4, Intermedijara 3.
Intermedijar 5
metil 2-(3-amino-4-metoksifeni1)-2-metilacetat
Naslovni spoj se dobiva iz nitro spojeva, dobivenog u koraku 1 Intermedijara 3, u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 4 Intermedijara 3.
Intermedijar 6
metil 2-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metilacetat
Korak 1: metil 2-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metilacetat
U sušnici osušeni balon od 25 mL s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se redestiliranim diizopropilaminom (0,84 mL, 6,0 mmol) i bezvodnim THF (10 mL), pa se ohladi na 0 °C. Tijekom 5 min, u kapima se dodaje otopina n-BuLi (2,5 M u heksanu, 2,4 mLm 6,0 mmol). Poslije 15 min miješanja na 0 °C, reakcijska temperatura se ohladi na -78 °C, pa se u kapima dodaje ester (1,13 g, 5,0 mmol), dobiven u koraku 1 Intermedijara 3, u 10 mL THF. Poslije 45 min miješanja na -78 °C u kapima se dodaje dimetilsulfat (1,60 g, 12,5 mmol), pa se reakcijska smjesa ostavi da se zagrije do sobne temperature i miješa preko noći. Reakcijska smjesa se raspodjeli između CH2Cl2 (50 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 50 mL). Ujedinjeni CH2Cl2 ekstrakti se operu sa zasićenom otopinom NaCl (50 mL9, osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom. Pročišćavanje kromatogrfijom na koloni sa silikagelom (eluent 30 % AcOEt u heksanu) daje 0,7 g proizvoda (58 %).
Korak 2:
Naslovni spoj se dobiva iz nitro spoja dobivenog u koraku 1, u skladu s procedurom iz koraka 4 Intermedijara 3.
Intermedijar 7
metil 2-(3-amino-4-metoksifenil)-2-alilacetat
Korak 1: metil 2-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-alilacetat
Ovaj spoj se sintetizira iz estera, dobivenog u koraku 1 Intermedijara 3, u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 1 Intermedijara 6, ali koristeći alilbromid.
Korak 2:
U sušnici osušen balon od 25 mL s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se s esterom (0,30 g, 1,13 mmol) dobivenim u koraku 1, s SnCl2 • 2H2O (1,28 g, 5,66 mmol) i EtOH (5 mL). R6akcijska smjesa se 30 min zagrijava na 70 °C. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i prelije u smjesu vode i leda (20 mL), pa učini lužnatom zasićenom otopinom Na2CO3 do pH = 8. Doda se AcOEt (50 mL). Nastala emulzija se filtrira kroz Celite. Filtrat se raspodjeli između AcOEt (20 mL) i vode (15 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s AcOEt (3 x 50 mL). Ujedinjeni AcOEt ekstrakti se operu zasićenom otopinom NaCl (50 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapala se uklone pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent 10 % AcOEt u CH2Cl2) je naslovni spoj. Prinos 0,16 g (60 %).
Intermedijar 8
2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksioctena kiselina
Ohlađen na -30 ° C 2,4-bis(1,1-dimetil)propilfenol (12 g, 51,2 mmol) u DMF (100 mL), tretira se s čvrstim kalij-bis(trimetililsilil)amidom (12,3 g, 61,5 mmol), miješa 30 min i zatim se doda metil bromoacetat (5,7 mL, 61,5 mmol), pa se reakcija 1 h miješa na ovoj temperaturi i 5 h poslije uklanjanja iz rashladne kupke. Obrada daje (16,6 g, oko 100 %) žutog ulja. Ovo ulje se otopi u THF/metanolu, pa se tretira s 1 M NaOH (155 mL) i 48 h miješa. Reakcija se koncentrira, razrijedi vodom, zakiseli do pH 4 s koncentriranom HCI, ekstrahira etilacetatom (4 x), osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Kristalizacija iz etilacetata i heksana daje 12,85 g naslovnog spoja (86 %).
Intermedijar 9
4-benzilfenoksioctena kiselina
Naslovni spoj se dobiva iz 4-benzilfenola u skladu s procedurom koja je opisana za Intermedijar 8.
Intermedijar 10
2-naftoksioctena kiselina
Naslovni spoj se dobiva iz 2-naftola u skladu s procedurom koja je opisana za Intermedijar 8.
Intermedijar 11
3,5-bis(trifluorometil)fenoksioctena kiselina
Naslovni spoj se dobiva iz 3,5-bis(trifluorometil)fenola u skladu s procedurom koja je opisana za Intermedijar 8.
Intermedijar 12
metil 5-amino-3-(N,N-dimetil)karbamoilbenzoat
Korak 1; metil 5-nitro-3-(N,N-dimetil)karbamoilbenzoat
U sušnici osušeni balon od 100 L s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se s 5-nitro-3-metoksikarbonilbenzoevom kiselinom (3,15 g, 10 mmol), DMF (1 kap) bezvodnim CH2Cl2 (70 mL) i oksafilkloridom (3,7 mL. 42,3 mmol). Reakcijska smjesa se 3 h miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod vakuumom, dajući klorid kiseline kao bijelu supstanciju. Ova se odmah koristi u slijedećem koraku, bez dodatnog pročišćavanja.
U sušnici osušen balon s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se s gore dobivenim kloridom kiseline (14 mmol), bezvodnim CH2Cl2 (50 mL) i dimetilamin hidrokloridom (70 mmol). U kapima se dodaje Net3 (2 mL9, 144 mmol). Poslije 30 - 60 min miješanja na sobnoj temperaturi, doda se višak Net3 (1 mL, 72 mmol), pa se nastavi s miješanjem. Poslije 30 - 60 min otopina se opere zasićenom otopinom Na2CO3 (2 x 20 mL), osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Otapalo se ukloni pod vakuumom, dajući 3,3 g proizvoda. Ovaj se koristi u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja.
Korak 2:
Naslovni spoj se dobiva iz nitro spoja, dobivenog u koraku 1, u skladu s procedurom koja J'e opisana za korak 4 Intermedijara 3.
Intermedijar 13
metil 5-amino-3-acetilbenzoat
Korak 1: metil 5-nitro-3-acetilbenzoat
U sušnici osušen balon od 250 mL s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom mješalicom, puni se s di-terc-butilmalonatom (2,16 g, 10 mmol), bezbodnim toluenom (50 mL) i NaH (60 % suspenzija u mineralnom ulju 0,88 g, 22 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava na 80 °C. Doda se 5-nitro-3-kloroformilbenzoat (10 mmol), dobiven u koraku 1 Intermedijara 12, u bezvodnom toluenu (20 mL), pa se nastavi još 2 h sa zagrijavanjem. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, pa se doda p-toluensulfonska kiselina (0,21 g, 1,2 mmol). Dobivena smjesa se filtrira, a uljani ostatak se ispire toluenom sve dok ne zaostane bijela čvrsta supstancija. Filtrati se kombinirju i otapalo ukloni pod vakuumom. Dobiveni ulje se otopi u bezvodnom toluenu (50 mL), pa se doda p-toluensulfonska kiselina (0,3 g, 1,74 mmol). Poslije 18 h zagrijavanja pod refluksom, reakcijska smjesa se ostavi da se ohladi do sobne temperature, opere zasićenom otopinom Na2SO4 (2 x 25 mL), osuši iznad Na2SO4 i filtrira. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent CH2Cl2) dajući proizvod. Prinos 1,06 g (50 %).
Korak 2:
Naslovni spoj se dobiva iz nitro spoja koji je dobiven u koraku 1, u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 4 Intermedijara 3.
Intermedijar 14
metil 5-amino-3-(1-terc-butildimetilsililoksi)etilbenzoat
Korak 1: metil 5-nitro-3-(1-hidroksi)etilbenzoat
U sušnici osušen balon s ravnom dnom, opskrbljen magnetnom miješalicom, puni se spojem metil 5-nitro-3-acetilbenzoatom (0,5 g), dobivenim u koraku 1 Intermedijara 13, BH3 THF (1 M otopina u THF, 5 mol. ekv.) i bezvodnim THF. Poslije 24 h miješanja na sobnoj temperaturi doda se voda (20 mL), pa ekstrahira sa CHCl3 (20 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapalo se ukloni pod vakuumom, dajući proizvod. Ovaj se koristi u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja.
Korak 2: metil 5-nitro-3-(1-terc-butildimetilsililoksi)etilbenzoat
U sušnici osušen balon s ravnim dnom, opskrbljen magnetnom mješalicom, puni se s alkoholom (0,5 g, 5 mmol), koji je dobiven u koraku 1, terc.-BuMe2SiCI (1,3 mol. ekv.), imidazolom (2,15 mol.ekv.) i bezvodnim THF. Poslije 28 h miješanja na sobnoj temperaturi otapalo se ukloni pod vakuumom. Ostatak se otopi u vodi (50 mL), pa ekstrahira s CHCl3 (2100 mL). Ujedinjeni CHCl3 ekstrakti se operu vodom (50 mL), osuše iznad Na2SO4 i filtriraju. Otapalo se ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se pročisti na silikagelu, koristeći 25 % - 50 % diklorometan u heksanu, i dajući proizvod (0,69 g, 91 %).
Korak 3:
Naslovni spoj se dobiva iz nitro spoja, dobivenog u koraku 2, u skladu s procedurom koja je opisana u koraku 4 Intermedijara 3.
Intermedijar 15
Metil 4-metoksi-3-(2-tiolil)aminobenzoat
Korak 1: bis(2-bromoetil)disulfid
U balon se odmjeR6 ditioetanol (0,79 g, 6,48 mmol), ugljiktetrabromid (4,3 g, 13,0 mmol) i 1,3-bis(difenilfosfino)propan (5,34 g, 13,0 mmol), pa se propuše dušikom i zatim otopi u CH2Cl2 (15 mL9 i 16 h miješa. Obrada se sastoji od prelijevanja u 1⁄2 zasićeni amonij-klorid i ekstrakcije s CH2Cl2 (3x), sušenja magnezij-sulfatom i koncentriranja, dajući prinos (9,0 g) sirovog proizvoda, koji se kromatografira (heksan : etilacetat 9 : 1), dajući 1,49 g proizvoda.
Korak 2: bis-(metil-4-metoksi-3-(2-ditioetil)aminobenzoat
U balon se dodaju bromid (0,39 g, 1,387 mmol), dobiven u koraku 1, i metil 3-amino-4-metoksibenzoat (1,00 g, 5,51 mmol), pa se propuše dušikom i otopi u DMF (5 mL), zatim 24 h zagrijava na 60 ° C, a nakon toga se reakcija razrijedi s etilacetatom i zaustavi s vodom, i ekstrahira etilacetatom (3x). Ujedinjeni organski slojevi se operu vodom (3x), osuše i koncentriraju, dajući prinos 1,27 g proizvoda koji se pročisti kromatografijom (heksan : etilacetat 5 : 1 do 3 : 1), dajući prinos od 0,15 g željenog proizvoda.
Korak 3:
Otope se disulfid (0,15 g, 0,24 mmol), dobiven u koraku 2, i trifenilfosfin (0,14 g, 0,53 mmol) u THF (3 mL). Dodaju se voda (0,3 mL) i dvije kapi koncentrirane HCl, pa se dobivena smjesa 2 h miješa na 40 °C. Reakcija se razrijedi vodom i etilacetatom, ekstrahira etilacetatom (3x), osuši iznad magnezij-sulfata, dajući 0,27 g sirovog proizvoda, koji se pročisti kromatografijom (heksan : etilacetat 9 : 1 do 6 : 1), dajući 0,11 g naslovnog spoja.
Postupci sinteze za Primjere 88-135
U skladu s postupcima koji slijede može se dobiti još spojeva ovog izuma.
Specifični primjeri sinteze spojeva sukladno ovim postupcima su isto tako opisani u nastavku.
Postupak A
Aldehid reagira s alfa-ugljikom heterocikla, kao što je 2,4-tiazolidiondion ili rodanin, ili 2-tiohidantoin,. u prisustvu lužine, kao što je kalij-karbonat ili kalij-hidroksid, u sustavu otapala, kao što su voda : etanol ili etanol. Dobiveni proizvod se zatim može N-alkilirati s lužinom, kao što je natrij-hidrid, u otapalu kao što je DMF ili DMSO. Konačna kiselina se može dobiti razgradnjom estera s vodik-fluoridom, u otapalu kao što Je acetonitril.
Postupak A
[image]
Postupak B
Indol-2-karboksilna kiselina se alkilira s odgovarajućim alkilbromidom, pa se zatim podvrgava uvjetima Suzuki kupliranja, koristeći Pd(PPh3)4 katalizator u miješanim otapalima (etanol-benzen-voda), na povišenoj temperaturi, dajući 1-alkil-5-supstituirani indol.
Postupak B
[image]
Postupak C
Polazni materijal za inhibitore ove klase, 2-etoksikarbonil-5-benziloksiindol I, se deprotenizira s pogodnom lužinom, kao što je natrij-hidrid, pa alkilira na dušikovom atomu s odabranim elektrofilima, kao što su alkil ili benzilhalidi, dajući spoj II. Saponifikacija esterske funkcionalnosti s lužinom, kao što je vodeni natrij-hidroksid, u otapalima koja se daju miješati, kao što su tetrahidrofuran i metanol, daje inhibitore III. Dalje ekstenzije u položaju-2 se obavljaju preko formiranja amida na kiselinskoj funkcionalnosti, preko stvaranja klorida kiseline s pogodnim reagensom, kao što je oksalilklorid i reakcijom s amino-esterom u prisustvu lužine, kao što je piridin, u pogodnom otapalu kao što je metilenklorid. Saponifikacija daje ostatak kiseline s proširenim lancem V.
[image]
Postupak D
Izoesteri kiseline kao što je tetrazol, dobivaju se iz karboksilnih kiselina 1 preko nitrila III. Konverzija nitrila se obavlja stvaranjem primarnog amida kiselinske funkcionalnosti, preko klorida kiseline, s pogodnim reagensom kao što je oksaliklorid, i reakcijom s amonijakom, nakon čega slijedi dehidratacija koja koristi pogodan reagens, kao što je oksalilklorid i lužinu kao što je piridin. Nitrili, kao što je III, se mogu konvertirati u tetrazole reakcijom s izvorom azida, kao što je natrij-azid, u odgovarajućem otapalu s visokom temperaturom vrenja, kao što je N-metilpirolidinon, dajući spojeve kao što je IV.
[image]
Postupak E
Izoesteri drugih kiselina. kao što je tiazolidindionska grupa premoštena dugim lancem atoma ugljika, dobivaju se po reakcijskoj shemi koja sadrži nezasićeni aldehidni ostatak u položaju-2, kao što je spoj IV. Parcijalna redukcija esterske grupe u I, s pogodnim reagensom, kao što je diizobutilaluminij-hidrid ili redukcija u hidroksilnu grupu s pogodnim reagensom, kao što je litijaluminij-hidrid, poslije koje slijedi oksidacija do aldehida s pogodnim oksidacijskim sredstvom, daje aldehid II. Horner-Wittig-ova reakcija s trimetoksifosfonacetatom u pogodnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, daje nezasićeni ester III, koji se konvertira u aldehid IV pod uvjetima koji su opisani za II. Aldehid se zatim može transformirati u tiazolidindion V, koristeći lužinu kao što je piperidin i izolirati kao kiselina, kao što je octena kiselina.
[image]
Postupak F
Etilester 2-indolilkarboksilne kiseline 1 se deprotonizira s jakom lužinom, kao što je natrij-hidrid (NaH) u THF. a zatim reagira s pogodnim alkilbromidom dajud VI. Hidroliza VI s vodenom lužinom, kao što je natrij-hidroksid i reakcija s anilinom u prisustvu karbodiimida, kao što je dimetilaminopropiletilkarbodiimid hidroklorid (EDCI), u pogodnom otapalu kao što je diklorometan, daje amid VII. Amid VII se hidrolizira u odgovarajuću kiselinu VIII s vodenom lužinom, kao što je natrij-hidroksid.
[image]
Postupak G
Aldehid IX se dobiva iz etilestera indol-2-karboksilne kiseline 1 u dva koraka (1) redukcija s litijaluminij-hidridom ili drugim hidridom, u pogodnom otapalu kao što je THF, na 0 °C. i (2) oksidacija s oksidacijskim sredstvom, kao što je mangan-dioksid, u otapalu kao što je THF. Aldehid IX se može alkilirati s pogodnim alkilbromidom (ili jodidom), kao što je benzilbromid ili etiljodid, u prisustvu jake lužine kao što je natrij-hidrid ili KHMDS, u otapalu kao što je DMF, dajući indol X. Indol X se može konvertirati u nezasićenu lužinu XI u dva koraka: (1) Wittig-ova reakcija s pogodnim reagensom, kao što je trimetilfosfonoacetat, u prisustvu lužine kao što je natrij-hidrid, u otapalu kao što je THF, i (2) hidroliza s vodenim natrij-hidroksidom.
[image]
Postupak H
Indol 1 se može konvertirati u II u dva koraka: (1) redukcija s LAH u otapalu kao što je THF, i (2) sililiranje s t-butildimetilsililkloridom (TBDMSCl), u otapalu kao što je diklorometan ili DMF, u prisustvu lužine kao što je imidazol. Tretiranje II s Grinjarovim reagensom, kao što je etilmagnezij-bromid, u otapalu kao što je THF, na -60 °C, aciliranje dobivene magnezijeve soli s pogodnim acilkloridom, kao što je acetilklorid u eteru, i konačno alkiliranjem dušika s alkilhalidom. kao što je etilbromid, u prisustvu jake lužine kao što je NaH, u DMF, daje keton III. Silil grupa u II se uklanja korištenjem tetrabutilamonijfluorida u otapalu kao što je THF, a dobiveni alkohol se zatim konvertira u bromid koristeći ugljiktetrabromid i bis(difenilfosfino)etan, u otapalu kao što je diklorometan, dajući bromid IV. Istiskivanje broma iz IV s tiolskim spojem u prisustvu lužine, kao što je cezij-karbonat, ili s alkoholom u prisustvu jake lužine, kao što je NaH, u DMF, daje V (sulfid ili eter, respektivno).
[image]
Primjer 88
4-[(4-(5-{(E)-5-(benziloksi)-1-(4-{R3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-il1metiliden}-2,4
-diokso-1,3-tiazolan~3-il)metil1benzoeva kiselina
1 korak: Suspendira se aldehid iz Primjera 124 (5,2 g) u etanolu (150 mL). Ovoj gustoj suspenziji doda se 2,4-tiazolidindion (1,28 g) i kalij-karbonat (6,1 g). Smjesa s zagrijava u kupki na 60 °C (kasnije se snizi na 45 °C). Poslije 1 h TLC je pokazala da nema više reakcije. Doda se natrij-hidroksid (2,1 g), pa se smjesa zagrije na 58 °C. Poslije 45 min TLC nije pokazivala da reakcija napreduje. Doda se još 2,4-tiazolidindiona (0,1 g). Ova smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Smjesa se prelije u vodu (500 mL), pa zakiseli do pH 2, s 6 M HCl, ekstrahira etilacetatom, osuši (MgSO4) i filtrira. Trituracija s etanolom daje narandžastu supstanciju koja se filtrira i opere s etanolom, dajući željeni proizvod (5,74 g, 94 %), kao narandžastu supstanciju.
2. korak: Materijalu koji je pripravljen u 1: koraku (1,1 g) u DMF (15 mL), na 0 °C, doda se natrij-hidrid (0,08 g, 60 % disperzija u mineralnom ulju). Ova suspenzija se miješa 30 min. Reakcijskoj smjesi se doda benzilbromid (,54 g), pa se reakcija preko noći miješa. Doda se voda, pa se smjesa ekstrahira etilacetatom. Ujedinjeni organski slojevi se koncentriraju. Kromatografija na koloni (1 : 6 etilacetat : heksan do 1 : 4 etilacetat : heksan) daje željeni proizvod (1,18 g, 75 %) kao žutu supstanciju.
3. korak: Materijalu dobivenom u 2. koraku (0,34 g), u acetonitrilu (15 mL), doda se kroz štrcaljku HF (48 %, vodeni. 3,7 mL). Reakcija se preko noći miješa. Reakcija, prema TLC, nije završena, pa se stoga doda THF da se otopi polazni materijal i onda se doda još HF (0,6 mL). Reakcija se 2 h miješa kada TLC pokaže da je završena. Doda se voda, što vodi stvaranju žutog taloga. Žuti talog se otopi u etilacetatu, opere zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Dobivena sirova supstancija se suspendira u etanolu i 30 min miješa, pa filtrira i osuši, dajući naslovni spoj (140 mg, 48 %) kao žutu supstanciju.
Primjer 89
5-[(E)-(5-(benziloksi)-1-{3-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi1propil}1-1H-indol
2-il)metiliden1-1,3-tiazolan-2,4-dion
Naslovni spoj se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
Primjer 90
5-((E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]
1 H-indol2-il)metiliden1-1,3-tiazolan-2,4-dion
Naslovni spoj se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
Primjer 91
5-{(E)-[5-(benziloksi-1-(4-klorobenzin-1H-indol-2-il]metiliden}-1,3-tiazolan-2,4-dion
Naslovni spoj se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
Primjer 92
5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1H-indol-2-il]-metililden}-1,3-tiazolan-2,4-dion
Naslovni spoj se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
Primjer 93
5-{(E)-[5-(benziloksi)-5-(benziloksi)-1H-indol-2-il]-metililden}-1,3-tiazolan-2,4-dion
Naslovni spoj se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
Primjer 94
5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-in-metililden}-1,3-tiazolan-2,4-dion
Naslovni spoj se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
Primjer 95
5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-[4-(2,4-bis(trifluorometil)benzin 1H-indol-2-il}-metililden)-1,3-tiazolan-2,4-dion
Naslovni spoj se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od
odgovarajućeg indola.
Primjer 96
2-(5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-[4-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksi1metil}benzil 1H-indol-2-il}-metililden)-2,5-1,3-tiazolan-3-il)octena kiselina
1. korak: Željeni intermedijar se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
2. korak: Željeni intermedijar se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u primjeru 88, 2. korak, koristeći odgovarajuće sredstvo za alkiliranje.
3. korak: Naslovni spoj se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 3. korak.
Primjer 97
4[(5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1-(4-klorobenzil)
1H-indol-2-inmetiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)metinbenzoeva kiselina
1. korak: Željeni intermedijar se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
2. korak: Željeni intermedijar se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 2. korak, koristeći odgovarajuće sredstvo za alkiliranje.
3. korak: Naslovi spoj se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 3. korak.
Primjer 98
2-(5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1H-indol-2]metiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)octena kiselina
1. korak: Željeni intermedijar se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polezeći od odgovarajućeg indola.
2. korak: Željeni intermedijar se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 2. korak, koristeći odgovarajuće sredstvo za alkiliranje.
3. korak: Naslovni spoj se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 3. korak.
Primjer 99
4-[(5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil) 1H-indol-2-il]metiliden}-2,4-diokso-1.3-tiazolan-3-il)metil1benzoeva kiselina
1. korak: Željeni intermedijar se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
2. korak: Željeni intermedijar se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 2. korak, koristeći odgovarajuće sredstvo za alkiliranje.
3. korak: Željeni intermedijar se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 3. korak.
Primjer 100
2-(5-{(E)-5-(benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)octena kiselina
1. korak: Željeni intermedijar se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola.
2. korak: Željeni intermedijar se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 2. korak, koristeći odgovarajuće sredstvo za alkiliranje.
3. korak: Željeni intermedijar se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 3. korak.
Spojevi u Primjerima 101 - 106 koji slijede dobiveni su kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola i rodanina.
Primjer 101
5-{(E)-5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}metiliden)-2-tiokso-1,3-tiazolan-4-on
Primjer 102
5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1H-indol-2-il]metiliden)-2-tiokso-1,3-tiazolan-4-on
Primjer 103
5-[(E)-(5-(benziloksi)-1-{3-(3,5-bis(trifluorometil)fenoksi1)-propil}-1H-indol-2-il]metiliden]-2-tiokso-1,3-tiazolan-4-on
Primjer 104
5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-il]metiliden)-2-tiokso-1,3-tiazolan-4-on
Gl 1418
Primjer 105
5-{(E)-[1-(4-benzilbenzil)-5-(benziloksi)-1H-indol-2-il]metiliden}-2-tiokso-1,3-tiazolan-4-on
Primjer 106
5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil-1H-indol-2-il]metiliden)-2-tiokso-1,3-tiazolan-4-on
Primjer 107
5{[5-(E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil-1H-indol-2-il}metiliden)4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolan-3-il]metil}benzoeva kiselina
1. korak: Željeni intermedijar se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola i rodanina.
2. korak: Željeni intermedijar se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 2. korak, koristeći odgovarajuće sredstvo za alkiliranje.
3. korak: korak: Naslovni spoj se dobiva iz gornjeg intermedijara kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 3. korak.
Primjer 108
5-((E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}metiliden)-2-tioksotetrahidro-4H-imidazol-4-on
Naslovni spoj se dobiva kao što je ilustrirano u Primjeru 88, 1. korak, polazeći od odgovarajućeg indola i 2-tiohidantoina.
Primjer 109
1-benzil-5-(2-tienil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Zatvorena epruveta. koja sadrži 2-[5-bromo-1-benzil]-1H-indol-2-karboksilnu kiselinu (100 mg, 0,303 mmol) i 2-tiofenboronsku kiselinu (116 mg, 0,909 mmol), (C6H5)4Pd (42 mg, 0,036 mmol), Na2CO3 (2,42 mmol) u smjesi benzen-etanol-voda (5/1/2, V/V, 4,5 mL), zagrijava se 24 h na 100 °C. Smjesa se prelije u dietileter, a pH podesi na 3 prije ekstrakcije s dietileterom. Organski sloj se opere s NaH2PO4, osuši iznad MgSO4 i ispari, dajući sirovi proizvod, koji se pročisti na koloni sa silikagelom (15 % EtOAc u heksanu s 1 % HCOOH), dajući 65 mg proizvoda.
Primjer 110
5-(1-benzofuran-2-il)-1-benzil-1H-2-karboksilna kiselina
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 109, izuzev što je upotrebljena benzo[d]furan-2-boronska kiselina.
Primjer 111
1-benzil-5-(4-fluorofenil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 109, izuzev što je upotrebljena 4-fluorofenilboronska kiselina.
Primjer 112
1-benzil-5-(3-metoksifenil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 109, izuzev što je upotrebljena 3-metoksifenilboronska kiselina.
Primjer 113
1-benzil-5-fenil-1H-indol-karboksilna kiselina
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 109, izuzev što je upotrebljena fenilboronska kiselina.
Primjer 114
1-benzil-5-bromo-1H-indol-2-karboksilna kiselina
U 5-bromoindol-2-karboksilnu kiselinu(1,024 g, 4,26 mmol) u l-metil-2-pirolidonu (13 mL) na 0 °C, dodaju se iPr2NEt (25,6 mmol), tetrabutilamonijjodid (157 mg, 0,426 mmol) i bromodifenilmetan (1,20 g, 4,86 mmol). Reakcijska smjesa se 21 h zagrijava na 50 °C prije nego što se razdijeli između dietiletera i ledene vode. Poslije podešavanja pH na 3, vodeni sloj se ekstrahira dietileterom. Organski slojevi se sjedine, operu s NaH2PO4, osuše iznad MgSO4 i ispare do suhog. Pročišćavanje na koloni sa silikagelom (15 % EtOAc u heksanu) daje 1,15 g (87 % prinos) proizvoda.
Primjer 115
5-[3-(acetilamino)fenil]-1-benzhidril H-indol-2 karboksilna kiselina
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 109, izuzev što su upotrebljeni 3-acetamidobenzenboronska kiselina i 1-benzhidril-5-bromo-1H-indol-2-karboksilna kiselina.
Primjer 116
1-benzhidril-5-(2-tienil)-1H-indol-2 karboksilna kiselina
Naslovni spoj se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 109, izuzev što su upotR6bljeni 1-benzhidril-5-bromo-1H-2-karboksilna kiselina i 2-tiofenboronska kiselina.
Primjer 117A
5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil1-1H-indol-2-karboksilna kiselina
1.korak: U ledom ohlađenu (0 °C) otopinu 2-etoksikarbonil-5-benzioksiindola (5,0 g, 16,9 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) doda se natrij-hidrid (0,62 g, 18.6 mmol). Poslije 10 min ukloni se ledena kupka, pa se reakcija još 30 min miješa na sobnoj temperaturi, a nakon toga se u kapima dodaje bis(trifluorometil)benzilbromid (3,8 mL, 20,3 mmol). Zelena smjesa se 4 h miješa na sobnoj temperaturi, pa se doda voda, a smjesa se ekstrahira s EtOAc. Ujedinjeni organski slojevi se operu zasićenom otopinom NaCl, osuše iznad MgSO4 i koncentriraju. Proizvod se rekristalizira iz EtOAc/heksana, dajući 6,87 g (81 %) željenog intermedijara kao bjeličasti prah.
2. korak: U otopinu gornjeg intermedijara (1,3 g, 2,5 mmol) u THF (50 mL), doda se 1 M NaOH (5 mL) i MeOH (6 mL). Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, pa se zatim koncentrira. Ostatak se suspendira u vodi i zakiseli s HOAc. Proizvod se ekstrahira s EtOAc, a ujedinjeni organski slojevi se operu zasićenom otopinom NaCl, osuše iznad MgSO4 i koncentriraju, dajući kvantitativni prinos naslovnog spoja, kao bjeličastu supstanciju.
Primjer 117B
5-[({5-(benziloksi)-1-[4-(2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}karbonil)amino]-2-[(5-kloro-3-pindinil)oksi]-benzoeva kiselina
1. korak: Otopini gornjeg naslovnog spoja (0,4 g, 0,8 mmol) u CH2Cl2 (5 mL), s nekoliko kapi DMF, doda se oksalilklorid (0,2 mL, 2,4 mmol). Reakcija se 1,5 h miješa, pa se koncentrira. Dobiveni žuti ostatak se otopi u CH2Cl2 (2 mL), pa se doda otopini piridilaminobenzoat etera (0,24 g, 0,8 mmol) i piridina (0,1 mL, 0,9 mmol) u CH2Cl2 (8 mL). Reakcija se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, doda se voda, a proizvod ekstrahira s CH2Cl2. Ujedinjeni organski slojevi se operu zasićenim vodenim NH4Cl, zasićenom otopinom NaCl i osuše iznad MgSO4. Koncentriranje i fleš kromatografija (Hex/EtOAc, 3/2) daju 0,182 g (51 %) željenog intermedijara u obliku tamne supstancije.
2. korak: Otopini gornjeg intermedijera (0,136 g, 0,2 mmol) u THF (3 mL), doda se LiOH (0,22 g, 0,5 mmol) i voda (0,5 mL). Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, koncentrira i dobiveni ostatak suspendira u vodi, pa zakiseli s HOAc. Proizvod se ekstrahira s EtOAc, a ujedinjeni organski slojevi se operu vodom, zasićenom vodenom otopinom NaCI i osuše iznad MgSO4. Koncentriranje daje 0,122 g naslovnog spoja (94 %) kao bijelu kristalnu supstanciju.
Primjer 117C
5-(benziloksi)-1-(4-{[(3,5-bis(trifluorometil)fenoksi1metil}benzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Slijedi se procedura Primjera 117A, 1. i 2. korak, koristeći 2-etoksikarbonil-5-benziloksiindol (2,0 g, 3,2 mmol) i odgovarajuće sredstvo za alkiliranje, dajući 1,7 g (41 % za oba koraka) naslovnog spoja, kao žutu supstanciju.
Primjer 117D
5(benziloksi)-1-(4-{[(3,5-bis(trifluorometil)fenoksi1metil}benzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Slijedi se procedura Primjera 117A, 1. i 2. korak, koristeći 2-etoksikarbonil-5-benziloksiindol (2,0 g, 3,2 mmol) i odgovarajuće sredstvo za alkiliranje, dajući 1,7 g (41 % za oba koraka) naslovnog spoja, kao žutu supstanciju.
Primjer 118
5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil1-2-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)1H-indol
1. korak: U suspenziju kiseline dobivene u Primjeru 117A (1,5 g, 3,0 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) dodaju se oksalilklorid (0,8 mL, 9,1 mmol) i tri kapi DMF. Ova smjesa postane homogena pa se 1 h miješa na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentrira i ponovno otopi u CH2Cl2 (5 mL), pa se doda NH4OH (2,0 mL). Dvofazna smjesa se 24 h miješa, pa se koncentrira. Preostali vodeni ostatak se ekstrahira s CH2Cl2, a ujedinjeni organski slojevi se operu zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuše i koncentriraju, dajući 1,4 g (95 %) željenog intermedijara, kao žuti prah.
2. korak: U ledom ohlađenu otopinu DMF (0,23 mL, 3,0 mmol) u CH2CN (10 mL), doda se oksalilklorid (0,24 mL, 0,28 mmol). Trenutno se stvara bijeli talog, a otopina se još 5 min miješa. Doda se otopina gornjeg intermedijara (1,2 g. 2,5 mmol) u CH2CN (5 mL). Nastala žutonarandžasta otopina se 10 min miješa, pa se doda piridin (0,44 mL, 5,5 mmol). Poslije 5 min crvena smjesa se raspodjeli između 10 % vodene HCI i EtOAc. Organski sloj se osuši i koncentrira, dajući 1,0 g (84 %) željenog intermedijara, kao žuti prah.
3. korak:
Gl 1563
5-(benziloksi)-1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi1metil}benzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Otopini gornjeg intermedijara (0,94 g, 2,0 mmol) u N-metil-2-pirolidonu (10 mL), doda se natrij-azid (0,39 g, 5,9 mmol). Ova smjesa se zagrijava 2 h pod refluksom. Ostavi se reakcija da se ohladi do sobne temperature, pa se ulije u 50 mL ledene vode. Dobivenoj otopini podesi se pH na 2 s 10 % vodenom HCl, pri čemu nastane tamni talog. Smjesa se filtrira i opere s EtOAc. Fleš kromatografija (CH2Cl2/MeOH, 1).1) daje 0,78 g (78 %) naslovnog spoja kao bijeli prah.
Primjer 119
benzil 1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-2-(1H-1,2,3.4-tetraazol-5-il)-1H-indol-5-il eter
Kiselina se dobiva na način analogan Primjeru 118, u skladu s koracima 1-3, polazeći od kiseline dobivene u Primjeru 117C.
Primjer 120
4-{[5-((E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzin-1H-indol-2-il}metiliden)-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolan-3-il]meti}benzoeva kiselina
1. korak: Tiazolidindion, dobiven u Primjeru 101 (0,1 g, 0,2 mmol) alkilira se tretmanom s natrij-hidridom (0,006 g, 0,22 mmol) i bromometil SEM esterom (0,058 g, 0,2 mmol) u DMF (2 mL). Fleš kromatografija (Hex/Etlacm 4/1) daje 0,073 g (50 %) željenog intermerijara, kao gusto ulje.
2. korak: otopini gornjeg intermedijara (0,07 g, 0,1 mmol) u CH3CN (5 mL) doda se vodena 48 % HF (2 mL). Poslije 2 h doda se voda, a proizvod ekstrahira s EtOAc, pa se ujedinjeni organski slojevi operu vodom, zasićenom vodenom otopinom NaCl i osuše iznad MgSO4. Koncentriranje daje 0,025 g naslovnog spoja (42 %), kao narandžasti prah.
Primjer 121
5-((Z,sE)3-{5-benziloksi)-1[2,4-bis(trifluorometil)benzin 1H-indol-2,-il}-2-propeniliden)-1,3-tiazolan-2,4-dion
1. korak: Otopina intermedijara dobivenog u 1. koraku Primjera 117A (4,4 g, 8,4 mmol) u THF (30 mL), ohladi se na 0 °C, pa se u kapima, uz snažno miješanje, dodaje litijaluminij-hidrid u THF (1,0 M. 8,4 mL). Poslije 1 h na 0 °C reakcija se pažljivo zaustavi zasićenom otopinom NH4Cl. Soli se filtriraju i operu s EtOAc. Koncentriranje otapala daje 3,9 g (96 %) alkohola, kao žutu pjenu. Alkohol (1,6 g, 3,3 mmol) se otopi u THF (50 mL), pa s doda MnO2 (2,91 g, 33,4 mmol). Reakcija se 12 h miješa, pa filtrira kroz sloj Celita. Koncentriranje filtrata daje 1,47 g (92 %) željenog intermedijara, kao gusto bistro ulje.
2. korak: Ledom ohlađenoj otopini trimetilfosfonoacetata (0,5 mL, 3,1 mmol) u DMF (10 mL), doda se natrij-hidrid (0,14 g, 3,4 mmol), pa se reakcija 20 min miješa. Doda se otopina gornjeg intermedijara (1,47 g, 3,1 mmol) u DMF (3 mL), ukloni ledena kupelj, a reakcija se ostavi preko noći da se miješa na sobnoj temperaturi. Doda se voda, pa se vodena faza ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se opere vodom, zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Fleš kromatografija (Hex/EtOAc, 3/2) daje 1,5 g (93 %) željenog intermedijara kao žutu supstanciju.
3. Otopi se gornji intermedijar (0,5 g, 0,9 mmol) u CH2Cl2 (10 mL), pa se otopina ohladi na -20 °C. U kapima se dodaje otopina diizobutilaluminij-hidrida (1,0 M u toluenu, 1,9 mL), pa se reakcija ostavi da se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Doda se voda, pa se smjesa filtrira kroz sloj Celite. Filtrat se razrijedi s EtOAc, opere vodom, a ujedinjeni organski slojevi se operu zasićenom otopinom NaCI, osuše i koncentriraju. Ovaj materijal se otopi u THF (112 mL), pa se doda MnO2 (1,1 g, 12,3 mmol). Ova smjesa se preko noći miješa i onda filtrira kroz sloj Celite. Koncentriranje otapala daje 0,4 g (65 %) željenog intermedijara, kao gusto tamno ulje.
4. korak: Gornji intermedijar (0,1 g, 0,2 mmol) se otopi u toluenu (1 mL), a zatim se dodaju piperidin (6 μL, 0,1 mmol), octena kiselina (1,2 μL) i 2,4-tiazolidindion (0,023 g, 0,2 mmol). Smjesa se 2 h zagrijava pod refluksom. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, doda se voda, a vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc. Ujedinjeni organski slojevi se operu vodom i zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuše i koncentriraju. Fleš kromatografija (Hex/ETOAc, 3/2) daje 0,056 g (47 %) naslovnog spoja, kao crveni prah.
Primjer 122
5-(benziloksi)-1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-I1-indol-2-karboksilna kiselina
1. korak: U etil 5-benziloksi-2-indolkarboksilat (1 g, 3,4 mmol) u 12 mL DMF, doda se natrij-hidrid (0,163 g, 60 % disperzija u ulju, 4,07 mmol), na sobnoj emperaturi. Reakcija se 30 min miješa, pa se nakon toga doda bromo-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]-p-ksilen (1,54 g, 3,73 mmol), pa se recija preko noći miješa. Po završetku reakcije (prati se pomoću TLC) ona se prekine s vodom i ekstrahira etilacetatom (3x). Organski slojevi se osuše iznad magnezij-sulfata, koncentriraju i koriste u slijedećem koraku.
2. korak: Ester (2,1 g, 3,39 mmol) se otopi u 40 mL 1/1 THF/metanol, pa se zatim doda 1 M NaOH (15 mL), a dobivena smjesa se 16 h miješa na sobnoj temperaturi. Obrada daje sirovi proizvod koji se pročisti kromatografijom (1:1, heksan : etilacetat, s 1 % octene kiseline), dajući 1,73 g (85 %) čvrste supstancije.
Primjer 123
5-({[1-benzil-5-(benziloksi)-1H-indol-2-inkarbonil}amino)izoftalna kiselina
1. korak: Ovaj intermedijar se dobiva u skladu s procedurom koja je opisana u Primjeru 122, ali koristeći benzilbromid.
2. korak: Kiselina (0,27 g, 0,75 mmol) dobivena u 1. koraku. EDCl (0,18 g, 0,97 mmol). DMAP (3 mg, 0,02 mmol) i dimetil-5-aminoizoftalat (0.18 g, 0,75 mmol) se otope u THF (8,8 mL), pa se 16 h refluksiraju. Poslije obrade i pročišćavanja (heksan : etilacetat, 3:1) daje (0,25 g, 60 %) čisti proizvod.
3. korak: Naslovni spoj se dobiva iz estera dobivenog u 2. koraku gore, u skladu s procedurom kojaje opisana u 2. koraku Primjera 122.
Primjer 124
(E)-3-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1H-indol-2-il]-2-propenoinska kiselina
1. korak: Otopi se etil 5-benziloksi-2-indolkarboksilat (30 g, 102 mmol) u 250 mL THF, pa se ohladi na 0 °C, a zatim se tijekom 40 min, preko lijevka za ukapavanje dodaje litijaluminij-hidrid (LAH) (255 mL 1,0 M otopina u THF). Reakcija se još 2 h miješa na 0 °C, a zatim obradi uz dodavanje 4 M NaOH (190 mL). Nastale soli se filtriraju i operu etilacetatom (3 x 400 mL), a filtrati se sjedine i osuše iznad MgSO4, pa se koncentriraju dajući 24,8 g (96 %).
2. korak: Alkohol indola (26,1 g, 103 mmol) iz 1. koraka, se otopi u THF (900 mL). Doda se mangan-dioksid (106,6 g), pa se smjesa 2 h miješa na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije smjesa se filtrira kroz Celite i opere etilacetatom. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom i osuši, dajući željeni aldehid (22,9 g, 89 %).
3. korak: Ovaj intermedijar se dobiva iz indola koji je dobiven u 2. koraku gore i 2-(bromometil)naftalina, u skladu s procedurom koja je opisana u 1. koraku Primjera 122.
4. korak: Natrij-hidridu (0,025 g, 60 % disperzija u ulju, 0.63 mmol) u 7,5 mL THF doda se trimetilfosfonoacetat (0,1 mL, 0,62 mmol) u 2,5 mL THF, na sobnoj temperaturi. Reakcija se 10 min miješa. Zatim se u kapima, na sobnoj temperaturi, dodaje aldehid (0,24 g, 0,62 mmol), dobiven u 3. koraku gore, u 2.5 mL THF. Reakcija se još 30 min miješa
PRILIKOM PODNOŠONJA PRIJAVE TEKST NIJE DOSTAVLJEN (od primjera 124 – 132)
Primjer 133
2-({[3-acetil-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbonil)benzil]-5-(benziloksi) 1H-indol-2-il]metil}sulfanil)octena kiselina
1. korak: Doda se p-toluiklorid (0,8 m) trietilaminu (2,44 ekv.), pa se tijekom 20 min dodaje metoksimetilamin (HCl (1,1 ekv.) otopljen u metilenkloridu na 0 °C. Reakcija se ostavi da se zagrije do 25 °C. Poslije 1 dana miješanja na 25 °C, obrada s metilenkloridom i vodom daje sirovi proizvod u pribl. 100 % prinosu.
2. korak: Pod bezvodnim uvjetima otopi se benzotiazol u THF (0,35 M),. Na -78 ° C doda se BuLi (1,1 ekv.). Poslije 1 h na -78 °C, tijekom 15 min se dodaje amid iz 1. koraka, u THF. Reakcija se ostavi da se zagrije do 25 °C. Poslije 1 dana miješanja na 25 °C, obrada s etilacetatom i vodom i kromatografiranje daju proizvod čisti tolil keton (52 %).
3. korak: Tolil keton iz 2. koraka se otopi u ugljiktetrakloridu (0,19 M, pa se dodaju NBS (1,2 ekv.) i AIBN (0,11 ekv.). Poslije 1 dana na 60 °C, prisutno je oko 1 : 1 polaznog matenjala i proizvoda. Ponovno podvrgavanje pod istim uvjetima slijedi filtriranje i rekristalizacija iz etilacetata, dajući čisti bromobenzil keton kao proizvod (28 %).
4. korak: Otopi se intermedijar iz 3. koraka Primjera 131 u suhom DMF (0,1 M), a zatim se doda NaH (1,2 ekv.). Poslije 1,5 h na 25 °C doda se bromobenzil keton iz 3. koraka, pa se 1 dan miješa na 25 °C. Obrada (etilacetat/heksani) i trituriranje (etilacetat/heksani) daje proizvod u 46 % prinosu.
5. korak: Proizvod 4. koraka se otopi u metilenkloridu i 1 M HCl (oko 0,04 M), pa se 1 h miješa na 25 °C. Obrada (natrij-bikarbonat) i trituriranje s eterom daje za proizvod alkohol (89 %).
6. korak: Alkohol iz 5. koraka se otopi u suhom metilenkloridu (0,014 M), tretira se tionilkloridom (1,2 ekv.) i 1 dan miješa na 25 °C. Koncentriranje i trituriranje s etilacetat/heksanima daje kao proizvod klorid (100 %).
do podnošenja prijave tekst koji nedostaje nije dan.
Podaci o aktivnosti za spojeve iz Primjera 88-135 su dani u Tabeli VIII (test je opisan u Primjeru 136) i Tabeli IX (test iz Primjera 137).
Primjer 136
Testovi aktivnosti
(a) Test vezikule
Pomiješaju se l-palmitoil-2-[14C]arahidonil fosfotidilholin (58 mCi/mmol) (konačna koncentracija 6 μM) i 1,2-dioleilglicerin (konačna koncentracija 3 μM) i osuše u struji dušika. Lipidima se doda 50 mM Hepes pH 7,5 (2 x konačna koncentracija lipida), pa se suspenzija sonicira 3 min na 4 °C. Ovoj suspenziji se doda 50 mM Hepes pH 7,5, 300 mM NaCl, 2 mM DTT, 2 mM CaCl2 i 2 mg/mL albumina iz goveđeg seruma (BSA) (Sigma A7511) (1,2 x konačna koncentracija lipida). Tipičan test se sastoji od smjese lipida (85 μL) kojoj se dodaju redom, inhibitor (5 ilil u DMSO) i cPLA2, 10 ng za automatizirani sustav ili 1 ng za ručni test u 10 μL BSA pufera. Ovaj test se provodi ili kao manuelni test ili kao test s automatiziranim protokolom, koji je opisan u nastavku.
(b) Test otopljenog supstrata (LysoPC)
U struji dušika osuši se 1-[14C]-palmitoil-2-hidroksifosfotidil-holin (57 mCi/mmol) (konačna koncentracija 4,4 μM). Lipid se resuspendira vrtložnim miješanjem u 80 mM Hepes pH 7,5, 1 mM EDTA (1,2 x konačna koncentracija). Tipični test se sastoji od suspenzije lipida (85 μL) kojoj se redom dodaju inhibitor (5 μL u DMSO) i cPLA2, 200 ng u 80 mM Hepes pH 7,5, 2 mM DTT i 1 M EDTA. Ovaj test se obavlja ili kao manuelni test ili kao test s automatiziranim protokolom, koji je opisan u nastavku.
do podnošenja prijave tekst koji nedostaje nije dan
(f) RBL test
Stanice RBL-2H3 se rutinski kultiviraju na 37 ° C u atmosferi 5% CO3 u minimalnom esencijalnom mediju, koji ne sadrži ne-esencijalne amino kiseline i 12% seruma telećeg fetusa. Dan prije eksperimenta, stanice se zasiju u obrtne balone pri 3 x 106 stanica/mL, pa se doda 100 ng/mL DNP specifično-IgE. Poslije 20 h pokupe se stanice centrifugiranjem i jedanput operu u serumu čiji je medij bez esencijalnog minimuma, pa se resuspendiraju s 2 x 106 stanica/mL, u mediju bez seruma. Stanice se zatim pre-inkubiraju bilo inhibitorom u DMSO (1 vol %) ili DMSO (1 vol %) tijekom 15 min na 37 °C. iza čega slijedi stimulacija s DNP-BSA (300 ng/mL). Poslije 6 min stanice se odvoje centrifugiranjem, a gornji bistri sloj se testira na sadržaj PGD2 u skladu s poznatim metodama.
(g) Kumarinski test
Koristi se 7-hidroksikumarinil 6-heptenoat kao monomerni supstrat za cPLA2, kao što je ranije objavljeno (Huang, Z. et al., 1994, Analytical Biochemistry 222,110-115). Inhibitori se pomiješaju s 200 μL test pufera (80 mM Hepes, pH 7,5, 1 mM EDTA) koji sadrži 60 μM 7-hidroksikumarinil 6-heptenoata. Reakcija se inicira dodavanjem 4 μg cPLA2 u 50 μL test pufera. Prati se hidroliza 7-hidroksikumarinil 6-heptenoat estera u fluorometru, s ekscitiranjem na 360 nm i praćenjem emisije na 460 nm. Aktivnost enzima je proporcionalna povećanju emisije na 460 nm na minutu. U prisustvu inhibitora cPLA2, brzina porasta je manja.
Primjer 137
Test edema šape štakora induciran Carrageenan-om
Svaki spoj se suspendira u 0,3 mL apsolutnog etanola, 0,1 mL Tween-80 i 2,0 mL PBS firme Dulbeco (bez kalcija i magnezija). Ovoj smjesi se doda 0,1 mL 1 M NaOH. Po završetku otapanja doda se još PBS da bi se podesila koncentracija da bude 1 mg/mL. Svi spojevi su u otopini. Spojevi se ordiniraju i.v. u volumenu 5 mL/kg mužjacima štakora soja Sprague Dawley u isto vrijeme kada se inducira edem injekcijom 0,05 mL 1 % Carrageenan-a Tip IV, u zadnju šapu. Mjeri se volumen šape prije doziranja spojem i 3 h poslije doziranja Carrageenan-a.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Svi patenti i navodi literatuR6 koji su ovdje citirani su obuhvaćeni u njihovoj cjelini.
Claims (76)
1. Spoj koji ima kemijsku formulu koja se bira iz grupe koju čine:
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, što su A neovisno o bilo kojoj drugoj grupi, bira se iz grupe koju čine -CH2 i CH2CH2-;
B neovisno o bilo kojoj drugoj grupi, bira se iz grupe koju čine -(CH2)n-, (CH2O)n-, (CH2S)n-, -(OCH2)n-, SCH2)n-, (CH=CH)n-, -(C≡C)n-, CON(R6)-. -N(R6)CO-, -O-,-S- i -N(R6)-;
R1 neovisno o bilo kojoj drugoj grupi, bira se iz grupe koju čine X-R6, -H, OH, halogen, -CN, -NO2, C1-5alkil, alkenil, alkinil, aril i supstituirani aril;
R2 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -COOH, COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, C1-10 aikil, alkenil i supstituirani aril;
R3 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -COOH, COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -Z-R5, C1-10 alkil, alkenil i supstituirani aril;
R4 neovisno od R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -OH, OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, COOH, -CONR6R7, -NO2, CONHSO2R8, C1-5 alkil, alkenil i supstituirani aril;
R5 neovisno od R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -OH, O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2, CONR6R7, CONHSO2R8, C1-5 alkil, alkenil, alkinil, aril, supstituirani aril, -CF3, CF2CF3 i
[image]
R6 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, C1-5 alkil, alkenil, alkinil, aril i supstituirani aril;
R7 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, C1-5 alkil, alkenil, alkinil, aril i supstituirani aril;
R8 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, C1-5 alkil, aril i supstituirani aril;
R9 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -OH, halogen, -CN, -OR6, -COOH, CONR6R7, tetrazol. -CONHSO2R8, COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 i -(CH2)nCHR6R5;
R10 neovisno o R bilo koje grupe, bira se iz grupe koju čine -H, -OH, halogen, -CN. -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazol. CONHSO2R8. COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 i -(CH2)nCHR6R5;
W neovisno, svaki put kada se koristi uključujući i u istom spoju, bira se iz grupe koju čine -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, C=C- i -N(R6)-;
X neovisno o bilo kojoj grupi i neovisno svaki put kada se koristi uključujući i u istom spoju, bira se iz grupe koju čine -O-, -S- i -N(R6)-;
Z neovisno o bilo kojoj grupi i neovisno svaki put kada se koristi uključujući i u istom spoju, bira se iz grupe koju čine -CH2-, -O-, S-, -N(R6)-, -CO-, CON(R6)-, i N(R6)CO;
m neovisno svaki put kada se koristi, uključujući i u istom spoju, je cijeli broj od 0 do 4; i
n neovisno o m, neovisno svaki put kada se koristi, uključujući i u istom spoju, je cijeli broj između 0 i 4.
2. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što inhibira aktivnost enzima fostolipaze.
3. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što ima slijedeću kemijsku formulu:
[image]
4. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što ima slijedeću kemijsku formulu:
[image]
5. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što ima slijedeću kemijsku formulu:
[image]
6. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što A predstavlja -CH2, a R2 je -(CH2)n-W-(CH2)n-ZR5.
7. Spoj prema Zahtjevu 6, naznačen time, što N predstavlja 1, m je 1, a W je -S- i Z je-CO-.
8. Spoj prema Zahtjevu 7, naznačen time, što R5 predstavlja -NHR6.
9. Spoj prema Zahtjevu 8, naznačen time, što R6 predstavlja supstituiranu aril grupu.
10. Spoj prema Zahtjevu 9, naznačen time, što je spomenuta aril grupa supstituirana s jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, -CF3, -CF2CF3, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCH3, -O(CH2)pCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6), -(CH2)pCONH2 i –CHR11COOH, gdje se R11 bira iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, -(CH2)pOH i -O(CH2)pCH3, i gdjeje p cijeli broj između 0 i 4.
11. Spoj prema Zahtjevu 6, naznačen time, što se R1 bira iz grupe koju čine -H i -OCH2(C6H6).
12. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, što je R5 -COR5, R5 je –OCH2R6, a R6 je supstituirana aril grupa.
13. Spoj prema Zahtjevu 12, naznačen time, što je spomenuta aril grupa supstituirana s jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine –CF3, CF2CF3 i -C(CH3)2-CH2CH3.
14. Postupak inhibicije enzimske aktivnosti enzima fosfolipaze, naznačen time, što se subjektu sisavca ordinira terapeutski učinkovita količina spoja prema Zahtjevu 1.
15. Postupak tretiranja inflamatornog stanja, naznačen time, što se subjektu sisavca ordinira terapeutski učinkovita količina spoja prema Zahtjevu 1.
16. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži spoj prema Zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Spoj formule
[image]
naznačen time, što se
R1 i R2 neovisno se biraju između C1-6 alkil, -Z-C1-6alkil, fenil, -(CH2)n-, Z-(CH2)n-fenil, benzil, -(CH2)n- Z-(CH2)n-benzil, nsgzil-(CH2)n-Z-(CH2)n-naftil, pirimidinil, -(CH2)n- Z-(CH2)n-pirimidinil, a alkil, fenil, benzil i naftil i pirimidinil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, CF3 ili -OH;
Z je O ili S;
n je cijeli broj od 0 do 3;
R2 se bira između -H, halogen, -CF3, -OH, C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, CHO, -CN, -NO2, -NH2, ≡NH-C1-6 alkil. -(C1-6 alkil)2, -N-SO2-C1-6 alkil;
R3 se bira između -H, halogen, -CF3, OH, -C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, CHO, -C(O)CH3. -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, NH2, -NH-C1-6 alkil, N(C1-6 alkil)2, -N-SO2-C1-6 alkil. -SO2-C1-6 alkil ili ostatak formule:
[image]
n se svaki put, kada se javlja, neovisno bira kao cijeli broj koji se bira između 0 i 3,
R8 i R9 se neovisno biraju, svaki put kada se pojave, između -H, -COOH, (CH2)n-COOH, -(CH2)C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, -NH(C1-6 alkil) ili N(C1-6 alkil)2;
R4 se bira između -COOH, -(CH2)n-COOH, CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, ostatak –L1M1 ili ostatak slijedećih formula;
[image]
R12 se bira između -H, -CF3, -C1-6 alkil, -(CH2)n-C3-6-cikloalkil, fenil ili benzil, a cikloalkil, fenil ili benzil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, NH(C1-6 alkil) ili -N(C1-6 alkil)2;
L1 se bira između -(CH2)n-O-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n, C(O)-O-, C(O)-(CH2)n-O-, C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-,
M1 je -COOH ili ostatak koji se bira između
[image]
R10 se bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil,-O-C1-6alkil,
[image]
pod uvjetom da ostatak ili kombinacija ostataka koji sadrže R3 sadrže kiselinsku grupu koja se bira između karboksilnih kiselina ili ostatka formule:
[image]
R5 se bira između:
a) ostatka formule -L2-M2, gdje se
L2 bira između kemijske veze ili grupe koja premošćuje koja se bira između -(CH2)n-Z, -(CH2)n-X-(CH2)n-, -C(O)-O-, C(OHCH2)n-, -C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-,
M2 bira između C1-6alkil, O-C1-6alkil,
[image]
gdje su R8 i R9 definirani gore, a mogu biti supstituirani bilo gdje na cikličnom ili bicikličnom prstenu; ili
b) ostatak formule:
[image]
gdje je L3 kemijska veza ili grupa koja se bira između CH2-, CH2-Z-, -C(O). -O-, -S- ili -(CH2)n-Z-(CH2)n-; gdje se
M3 bira između -(CH2)n-C3-5cikloalkil, furanil, tienil, pirolil,
[image]
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
18. Spoj prema Zahtjevu 17. naznačen time, što ima formulu
[image]
gdje su R1 i R2 vodik, a ostaci R3, R4, R5, R8, R9 i R10, n, L1, L2, M1 i M2 su definirani u Zahtjevu 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
19. Spoj formule
[image]
naznačen time, što se
R1 bira između -O-C1-6alkil, -S-C1-6alkil, -O-fenil, -S-fenil, -O-benzil, S-benzil, a alkil, fenil i benzil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili-OH;
R2 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil ili -SO2-C1-6alkil;
R3 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil, ili ostatak formule:
[image]
n se pri svakom pojavljivanju neovisno bira između cijelih brojeva između 0 i 3;
R8 i R9 pri svakom pojavljivanju neovisno biraju između -H, -COOH,
-(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH,
-(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH,
-(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil. -O-C1-6alkil, -NHC1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)2,
R4 je ostatak -L1M1 ili
[image]
L1 se bira između kemijske veze ili grupe za premošćivanje koja se bira između -(CH2)n-O, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N;
M1 je ostatak
[image]
R10 se bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil,
[image]
pod uvjetom da kombinacija ostataka koji sadrže R4 sadrži karboksilnu kiselinu ili ostatak formule
[image]
R5 je struktura formule –L2-M2; gdje se
L2 bira između kemijske veze ili grupe za premošćivanje koja se bira između -(CH2)n-O, -(CH2)n-S, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-,
M2 bira između -C1-6alkil, O-C1-6alkil,
[image]
gdje su R8, R9 i R10 definirani kao gore; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
20. Spoj prema Zahtjevu 19. naznačen time, što ima formulu:
[image]
gdje se
R1 bira između -O-C1-6alkil, -S-C1-6alkil, O-fenil, -O-benzil, -S-benzil, a alkil, fenil ili benzil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, CF3 ili -OH,
R3 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-10 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2. NH2, -NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil ili ostatak formule:
[image]
gdje su R4, R5, R8, R9 i R10 definirani u Zahtjevu 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
21. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema Zahtjevu 17, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač ili dodatak.
22. Farmaceutski preparat. naznačen time, što sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema Zahtjevu 19, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač ili dodatak.
23. Spoj formule
[image]
naznačen time, što se R1 i R2, neovisno biraju između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10alkil, poželjno C1-6alkil, -S-C1-10 alkil, poželjno -S-C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi. -CN, -NO2, -NH2, fenil, -O-fenil-, -S-fenil,,benzil, -O-benzil, -S-benzil; ili prstenasti ostatak grupa a), b)
ili c) datih niže, vezan direktno za indolski prsten ili vezan za indolski prsten ili vezan za indolski prsten preko -S-, -O- ili -(CH2)n- mosta;
a) petočlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazol, pirolidin, pirolin, imidazolidin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, imi-dazol, tetrazol, oksatiazol, a peteročlani heterociklični prsten je opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju izme-đu halogen, C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili
b) šesteročlani heterociklični prsten koji sadržijedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograniava istim, piran, piridin, pirazin. pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiazidin, oksazin ili morfolin, a šesteročlani heterociklični prsten je opcijski supsituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili OH; ili
c) biciklični prstenasti ostatak koji opcijski sadrži 1 do 3 heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, benzofuran, kromen, indol, izoindol, indolin, izoindolin, naftalin, purin. indolizin, indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin, hinazolin, cinolin, ftalazin ili naftiridin, a biciklični ostatak može opcijski biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, NO2, -NO2, -CN, -CF3, ili OH; ili
d) ostatak formule:
[image]
Z je O ili S;
R6 bira između relevantnih članova grupe H, -CF3, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, fenil, O-fenil, S-fenil, benzil, 0-benzil, -S-benzil, a fenil i benzil prstenovi u ovim grupama su opcijski supstituirani s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili -OH;
R7 bira između relevantnih članova grupe -OH, -CF3, C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi. -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(C1--6alkil), -N(C1-6alkil)2, -(CH2)n-NH(C1-6alkil), -(CH2)n-NH(C1-6alkil)2, fenil, -O-fenil, benzil ili -O-benzil; ili
a) peteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, pirolidin, pirolin, imidazolidin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, imidazol, tetrazol, oksatiazol, a peteročlani heterociklični prsten je opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN ili –CF3; ili
b) šesteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiazidin, oksazin ili morfolin, a šesteročlani heterociklični prstenje opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno –C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH; ili
c) biciklični prstenasti ostatak koji opcijski sadrži od 8 do 10 atoma u prstenu i opcijski sadrži od 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koji se biraju između N, S ili O, kojije, ali se ne ograničava istim, benzofuran, kromen, indol, izoindol, indolin, izoindolin. naftalin. purin, indolizin, indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin, hinazolin, cinolin, ftalazin ili naftiridin, a biciklični prstenasti ostatak može opcijski biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH;
n je cijeli broj od 0 do 3, poželjno od 1 do 3, a poželjnije od 1 do 2;
R2 bira između -H. halogen. CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, -C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, -CN, NO2, -NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil ili -SO2-C1-6alkil,
R3 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, C1-10 alkil, -C1-10 alkoksi, CHO, C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil, fenil, feniloksi, benzil, benziloksi-C(O)-fenil, -C(O)-benzil, CH2-(C3-6cikloalkil), -C(O)-OH, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)-O-C1-6alkil, C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-5cikloalkil), a prstenovi u relevantnim R3 grupama su opcijski supstituirani s 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, C1-6alkil, -C1-6alkoksi, -NO2, -CF3, C(O)-OH ili -OH; ili ostatka formule:
[image]
n pri svakom pojavljivanju je cijeli broj koji se neovisno bira između 0 i3,
R8 i R9 se neovisno biraju pri svakom pojavljivanju između H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)2,
R4 bira između –COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol. ostatak –L1-M1 ili ostatak formula:
[image]
R12 se bira između -H, -CF3, C1-6alkil, -(CH2)n-C3-C8-cikloalkil, fenil ili benzil, a cikloalkil, fenil ili benzil grupe su opcijski supstituirane s 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2;
L1 se bira između -(CH2)n- -S-, -O-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O, -(CH2)n-S, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, (CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, C(Z)-NH-SO2-, C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, C(O)-(CH2)n-O, -C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)n.
M1 je -COOH ili ostatak koji se bira između
[image]
R8 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
[image]
R9 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između -H, halogen, CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil, -O-C1-6alkil, -NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2,
R10 se bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil,
[image]
R11se bira između -H, C1-6 niži alkil, C1-6cikloalkil, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
[image]
pod uvjetom da ostatak ili kombinacija ostataka koji sadrže R4 sadrži kiselinsku grupu, koja se bira između karboksilne kiseline, tetrazola ili ostatka formule:
[image]
R5 se bira između C1-6 niži alkil, C1-6 niži alkoksi, -(CH2)n-C3-10cikloalkil, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-10cikloalkil,-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-10cikloalkilili grupe:
a) -(CH2)n-fenil-O-Fenil, -(CH2)n-fenil-CH2fenil, -(CH2)n-O-fenil- -CH2-fenil; -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2-, -CH2 -fenil-C(O)-benzotiazol ili ostatak formule:
[image]
n je cijeli broj od 0 do 3, poželjno od 1 do 3, poželjnije od 1 do 2, Y je C3-5cikloakil, ili
a) peteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji su, ali bez ograničavanja istim, furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazaol, izoksazol, pirolidin, pirolin, imidazolidin, pirazolidin, pirazol, pirazolin, imidazol, tetrazol, oksatiazol, a peteročlani heterociklični prsten je opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN ili –CF3, ili
b) šestočlani heterociklični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiazidin, oksazin ili morfolin, a šesteročlani heterociklični prstenje opcijski supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen. -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil. C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili -OH, ili
c) biciklični prstenasti ostatak koji sadrži od 8 do 10 atoma u prstenu i opcijski sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji se biraju između N, S ili O, koji je, ali se ne ograničava istim, benzofuran, kromen, indol, izoindol, indolin, izoindolin, naftalin, purin, indolizin; indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin, hinazolin, cinolin, ftalazin ili naftiridin, a biciklični ostatak može opcijski biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, d-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, CN, -CF3 ili -OH, ili
d) ostatak formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, ili -(CH2)n-O-A, gdje je A ostatak
[image]
gdje su D je H, C1-6 niži alkil, C1-6 niži alkoksi, -CF3, ili -(CH2)n-CF3,
B i C se neovisno biraju između fenil, piridinil, pirimidinil, furil, tienil ili pirolil grupa, a svaka je opcijski supstituirana s od 1 do 3, poželjno od 1 do 2 supstituenta, koji se biraju između -H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH. C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NH2 ili NO2, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
24. Spoj prema Zahtjevu 23, koji ima formulu:
[image]
naznačen time, što se
R1 bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, S-C1-10 alkil, poželjno -S-C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CN, -NO2, -NH2, fenil, -O-fenil, -S-fenil, benzil, O-benzil, S-benzil; ili ostatka prstena iz grupa a), b) ili c) u nastavku, vezanih direktno za indolski prsten ili vezanih za indolski prsten preko mosta -S-, -O- ili -(CH2)n-;
a) furan, pirol ili tiofen. koji su opcijski supstituirani s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, CF3, ili
b) piridin, pirimidin, piperidin ili morfolin, od kojih je svaki opcijski supstituran s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH; ili
c) benzofuran, indol, naftalin, purin ili hinolin, od kojih svaki može biti opcijski supstituiran s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO,-NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH; ili
d) ostatak formule:
[image]
Z je O ili S;
R6 bira se između relevantnih članova grupe -H, -CF3, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, fenil, -O-fenil, -S-fenil, benzil, -O-benzil ili -S-benzil, a fenil i benzil prstenovi u ovim grupama mogu biti opcijski supstituirani s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-salkoksi, -CHO, NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili OH;
R7 se bira između relevantnih članova grupe -OH, -CF3, C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NH2, (CH2)n-NH2-, NH(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-6alkil), -(CH2)n-N-(C1-6alkil)2, -O-fenil, benzil, -O-benzil, furan, pirol, tiofen, piridin,pirimidin, tiazol, pirazol ili morfolin, a prstenovi ovih grupa mogu biti opcijski supstituirani s od 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO,-NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili OH,
n je cijeli broj od 0 do 3, poželjno od 1 do 3, a poželjnije od 1 do 2;
R2 se bira između -H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno -C1-6alkoksi, -CHO, CN, -NO2, -NH2, -NH-NH-C1-6alkil, -N-(C1-6alkil)2, -N-SO3-C1-6alkil ili -SO2-C1-6alkil;
R3 bira se između -H, halogen, -CF3, -OH, C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, CHO, -C(O)-CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-6alkil, -N(C1-6 alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil, fenil, feniloksi, benzil, benziloksi-C(O)-fenil, -C(O)-benzil, -CH2 - -(C3-5cikloalkil), -C(O)-OH, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil, C(O)-O-C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)-O-C1-6alkil, -C(O)-CF3 ili -(CH2)n-S-CH2-(C3-5ciklo-alkil), a prstenovi relevantnih R3 grupa su opcijski supstituirani s od 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NO2, -CF3, -C(O)-OH ili -OH; ili ostatak formule:
[image]
n pri svakom pojavljivanju se neovisno bira kao cijeli broj od 0 do 3;
R8 i R9 neovisno biraju pri svakom pojavljivanju između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2, R4 bira između -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, ostatak –L1-M1 ili ostatak formule:
[image]
R12 se bira između -H, -CF3, C1-6alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, fenil ili benzil, a cikloalkil, fenil ili benzil grupe mogu opcijski biti supstituirane s od 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, -CF3, OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil, -O-C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2,
L1 se bira između -(CH2)n-, S-. -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, C(O)-N- ili -(CH2)n-(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je -COOH ili ostatak koji se bira između:
[image]
R8 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između -H, -COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
[image]
R9 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između -H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil, -NH(C1-6alkll) ili -N(C1-6alkil)2;
R10 se bira između -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil, -O-C1-6alkil;
[image]
pod uvjetom da ostatak ili kombinacija ostataka koje sadrži R4 obuhvaća kiselinsku grupu koja se bira između karboksilne kiseline, tetrazola ili ostatka formule:
[image]
R5 bira između d-eniži alkil, C1-6niži alkoksi, -(CH2)n-C3-10cikloalkil, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-10cikloalkil,-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-10cikloalkil, -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2-, CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili ostatak formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, gdje je A ostatak:
[image]
D je H, C1-6 niži alkil, C1-6 niži alkoksi, -CF3, ili -(CH2)n-CF3, B i C se neovisno biraju između fenil, piridinil, pirimidinil, furil, tienil ili pirolil grupa, od kojih je svaka opcijski supstituirana s od 1 do 4, poželjno od 1 do 2 supstituenta koji se biraju između H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NH2, ili -NO2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
25. Spoj prema Zahtjevu 24, koji ima formulu:
[image]
naznačen time, što se
R1 bira između H, halogen, -CF3, -OH, -C1-10 alkil, poželjno -C1-6alkil, S-C1-10 alkil, poželjno -S-C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno d-salkoksi, -CN, -NO2, -NH2, fenil, O-fenil, -S-fenil, benzil, -O-benzil; ili su furan, pirol ili tiofen vezani za indolski prsten kemijskom vezom ili preko mosta -S-, -O- ili -(CH2)n-, a fenil, benzil, furan, pirol ili tiofen prsteni su opcijski supstituirani s 1 do 3 supstituenta koji se biraju između halogen, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; ili
n je cijeli broj od 0 do 3, poželjno od 1 do 3, poželjnije od 1 do 2;
R2 bira između H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-10 alkil, poželjno C1-6alkil, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6alkoksi, -CHO, -CN, NO2, -NH2, -NH-C1-6alkil, N(d-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil ili SO2-C1-6alkil;
R3 se bira između H, halogen, -CF3, -OH, C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN. -NO2, -NH2, -NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -N-SO2-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil. fenil fenoksi, benzil, benziloksi-C(O)-fenil, -C(O)-benzil, -CH2-(C3-5cikloalkil)), C(O)-OH, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)-O-C1-6alkil, C(O)-CF3, ili -(CH2)n-S-CH2((C3-5cikloalkil), a prstenovi relevantnih R3 grupa su opcijski supstituirani s od 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NO2, -CF3, -C(O)-OH ili OH; ili ostatka formule:
[image]
n pri svakom pojavljivanju neovisno bira kao cijeli broj između 0 i 3;
R8 i R9 neovisno biraju pri svakom pojavljivanju između H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)- COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil, -NH(C1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)2,
R4 bira između -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, ostatak –L1-M1 ili ostatak formule:
[image]
R12 se bira između H, -CF3, C1-6alkil, -(CH2)n-C3-6dkloalkil, fenil ili benzil, a cikloalkil, fenil ili benzil grupe su opcijski supstituirane s od 1 do 3 grupe koje se biraju između halogen, -CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil, -NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2,
L1 se bira između -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O, -(CH2)n-S, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(Z)-N(R6), C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, C(O)-N- ili -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je -COOH ili ostatak koji se bira između:
[image]
R8 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol
[image]
R9 pri svakom pojavljivanju se neovisno bira između H, halogen, -CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-6alkil. -O-C1-6alkil, NH(C1-6alkil) ili N(C1-6alkil)2,
R10 se bira između H. -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-6alkil, -O-C1-6alkil,
[image]
pod uvjetom da opstatak ili kombinacija ostataka sadržanih u R4 obuhvaća kiselinsku grupu koja se bira između karboksilne kiseline, tetrazola ili ostatak formule:
[image]
R5 se bira između C1-6 niži alkil, C-6 niži alkoksi, -(CH2)n-Ca-io cikloalkil, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-10cikloalkil, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-10cikloalkil, -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil,
-(CH2)n-fenil(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili ostatak formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, gdje je A ostatak:
[image]
D je H, C1-6 niži alkil, C1-6 niži alkoksi, -CF3 ili -(CH2)n-CF3, B i C se neovisno biraju između fenil, piridinil, pirimidinil, furil, tienil ili pirolil grupa, a svaka je opcijski supstituirana s od 1 do 3, poželjno od 1 do 2 supstituenta koji se biraju između H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-6alkil, -C1-6alkoksi, -NH2, ili -NO2, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
26. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to E-[(5-{(E)-[5-(benziloksi)1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)metil]benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
27. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 4-{(E)-[5-(benziloksi-1-{3-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]propil}-1H-indol-2-il]metiliden]-1,3-tiazolan-2,4-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
28. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-((E){5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}metiliden]-1,3-tiazolan-2,4-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
29. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-{(E)-[5-(benziloksi-1-(4-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-1,3-tiazolan-2,4-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
30. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil-1H-indol-2-il]metiliden}-1,3-tiazolan-2,4-dion ili nejgova farmaceutski prihvatljiva sol.
31. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-{(E)-[1-(E-benzilbenzil)-5-(benziloksi)-1H-indol-2-il]metiliden}-1,3-tiazolan-2,4-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
32. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-1,3-tiazolan-2,4-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
33. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-((E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}metiliden)-1,3-tiazolan-2,4-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
34. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 2-(5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)octena kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
35. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 4-[(5-{(E)-[(5-{benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)metil]benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
36. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 2-(5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)octena kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
37. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, štoje to 4-[(5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)metil] benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
38. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što Je to 2-(5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2,4-diokso-1,3-tiazolan-3-il)octena kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
39. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-((E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}metiliden)-2-tiookso-1,3-tiazolan-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
40. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1H-indol-2-il]metiliden}2-tiookso-1,3-tiazolan-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
41. Spoj prema Zahtjevu 1. naznačen time, što je to 5-[(E)-(5-(benziloksi)-1-{3-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]propil}-1H-indol-2-il)metiliden]-2-tiookso-1,3-tiazolan-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
42. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2-tiookso-1,3-tiazolan-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
43. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-{(E)-[1-(4-benzilbenzil)-5-(benziloksi)-lH-indol-2-il]metiliden}2-tiookso-1,3-tiazolan-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
44. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-{(E)-[5-(benziloksi)-1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-il]metiliden}-2-tiookso-1,3-tiazolan-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
45. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 4-{[5-(E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}metiliden)-4-okso-2-tiookso-1,3-tiazolan-3-il]metil}benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
46. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-((E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzi1]-1H-indol-2-il}metiliden)-2-tiooksotetrahidro-4l-l-imidazol-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
47. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 1-benzil-5-(2-tienil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
48. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, štoje to 5-(1-benzofuran-2-il)-1-benzil-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
49. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 1-benzil-5-(4-fluorofenil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
50. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 1-benzil-5-(3-metoksifenil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
51. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 1-benzil-5-fenil-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
52. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 1-benzhidril-5-bromo-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
53. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-[3-acetilamino)fenil]-1-benzihidril-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
54. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 1-benzhidril-5-(2-tienil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
55. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-[({5-benziloksi)-1-[2,4-bis(triflorometil)benzil]1H-indol-2-il}karbonil)amino]-2-[(5-kloro-3-piridinil)oksi]-benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
56. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
57. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-(benziloksi)-1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil-1H-indol-2-karboksiln kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
58. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-[({5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometii)benzil]-1H-indol-2-il}karbonil)amino]-2-[(5-kloro-3-piridinil)oksi]-benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
59. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-(benziloksi)-1-[4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
60. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 4-{[5-(E)-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}metiliden)-4-okso-2-tiookso-1,3-tiazolan-3-il]metil}benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
61. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time. što je to 5-((Z,2E)-3-{5-(benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il}-2-propiliden)-1,3-tiazolan-2,4-dion ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
62. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-(benziloksi)-1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
63. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-({[1-benzil-5-(benziloksi)-1H-indol-2-il]karbonil}amino)izoftalna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
64. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to (E)-3-[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1H-indol-2-il]-2-propenoinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
65. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time. što je to (E)-3-[5-benziloksi)-1-[2,4-bis(trifluorometil)benzil]-1H-indol-2-il]-2-propenoinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
66. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to (E)-3-[5-(benziloksi)-1-(4-klorobenzil)-1H-indol-2-il]–2-propenoinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
67. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-karboksiIna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
68. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 5-({[5-(benziloksi)-1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi)-1H-indol-2-il]karbonil}amino)-2-[(5-kloro-3-piridiniI)oksi]-benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
69. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 3-({[1-(4-{3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-il]karbonil}amino)benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
70. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 2-[4-({[1-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]metil}benzil)-1H-indol-2-il]karbonil}amino(fenil]octena kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
71. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 3-{[3-acetil-5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-1 H-indol-2-il]metoksi}benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
72. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 4-{[5-(benziloksi)-1-(2-naftilmetil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-2-il]metoksi}benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
73. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 3-{[5-(benziloksi)-1-(2,4-bis(trifluorometil)benzil]-3-(2,2,2-(trifluoroacetil)-1H-indol-2-il]metoksi}benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
74. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 2({[3-acetil-1-[4-1,3-benzotiazol-2-ilkarbonil)benzil]-5-(benziloksi)-1H-indol-2-il]metil}sulfanil)octena kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
75. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je to 2-({[3-acetil-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbonil)benzil]-5-(benziloksi)-1H-indol-2-il]metil}sulfanil)benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
76. Spoj prema Zahtjevu 1. naznačen time, što je to 4-{[3-acetil-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbonil)benzil]-5-(benziloksi)-1H-indol-2-il]metoksi}benzoeva kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3010298A | 1998-02-25 | 1998-02-25 | |
PCT/US1999/003388 WO1999043672A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-02-17 | Inhibitors of phospholipase a2 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20000513A2 true HRP20000513A2 (en) | 2001-12-31 |
Family
ID=21852517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20000513A HRP20000513A2 (en) | 1998-02-25 | 2000-07-31 | Inhibitors of phospholipase a2 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1062216A1 (hr) |
JP (1) | JP2002504551A (hr) |
KR (1) | KR20010041346A (hr) |
CN (1) | CN1298404A (hr) |
AU (1) | AU3297099A (hr) |
BG (1) | BG104781A (hr) |
BR (1) | BR9909242A (hr) |
CA (1) | CA2322163A1 (hr) |
EA (1) | EA200000873A1 (hr) |
EE (1) | EE200000522A (hr) |
HR (1) | HRP20000513A2 (hr) |
HU (1) | HUP0100156A3 (hr) |
ID (1) | ID26123A (hr) |
IL (1) | IL137540A0 (hr) |
NO (1) | NO20004217L (hr) |
PL (1) | PL342516A1 (hr) |
SK (1) | SK12782000A3 (hr) |
TR (1) | TR200002445T2 (hr) |
WO (1) | WO1999043672A1 (hr) |
Families Citing this family (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001053275A2 (de) * | 2000-01-17 | 2001-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte arylketone |
AU2001271531A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Smith Kline Beecham Corporation | Fatty acid synthase inhibitors |
WO2002005796A2 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Eli Lilly And Company | Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis |
ATE362468T1 (de) | 2000-07-25 | 2007-06-15 | Merck & Co Inc | N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes |
ATE524441T1 (de) | 2000-12-28 | 2011-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Vla-4-inhibitoren |
WO2002094830A2 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Merck Frosst Canada & Co. | DIHYDROPYRROLO[1,2-A]INDOLE AND TETRAHYDROPYRIDO[1,2-a]-INDOLE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS |
TWI224101B (en) | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
US7291639B2 (en) | 2001-06-20 | 2007-11-06 | Wyeth | Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
JP4399253B2 (ja) | 2001-06-20 | 2010-01-13 | ワイス | プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−1(pai−1)のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体 |
PL370342A1 (en) | 2001-09-27 | 2005-05-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives as cox ii inhibitors |
US6984735B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-01-10 | Wyeth | Process for making an aldehyde |
US7713964B2 (en) | 2001-12-03 | 2010-05-11 | Wyeth Llc | Methods for treating asthmatic conditions |
US6635771B2 (en) | 2001-12-03 | 2003-10-21 | Wyeth | N-benzhydryl indole compounds |
US7101875B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-09-05 | Wyeth | Methods for treating arthritic disorders |
US6797708B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-09-28 | Wyeth | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US7605156B2 (en) | 2001-12-03 | 2009-10-20 | Wyeth | Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
AUPS282602A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-27 | Garvan Institute Of Medical Research | Method of inhibiting cell proliferation |
US7247741B2 (en) * | 2005-01-21 | 2007-07-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
EA200500289A1 (ru) | 2002-07-31 | 2005-06-30 | Еуро-Селтик С. А. | Арилзамещенные бензимидазолы и их использование в качестве блокаторов натриевых каналов |
US7393960B2 (en) | 2002-08-29 | 2008-07-01 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
ES2342596T3 (es) | 2002-08-29 | 2010-07-09 | MERCK SHARP & DOHME CORP. | Indoles con actividad anti-diabetica. |
US7795280B2 (en) | 2002-11-07 | 2010-09-14 | N.V. Organon | Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases |
UA80453C2 (en) | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
US7056943B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-06-06 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
ATE331709T1 (de) | 2002-12-10 | 2006-07-15 | Wyeth Corp | Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren |
DE60306547T2 (de) | 2002-12-10 | 2007-06-28 | Wyeth | Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator |
EP1569901B1 (en) | 2002-12-10 | 2008-10-15 | Wyeth | ARYL, ARYLOXY, AND ALKYLOXY SUBSTITUTED i 1H /i -INDOL-3-YL GLYOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1) |
US7078419B2 (en) | 2003-03-10 | 2006-07-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cytokine inhibitors |
US7129264B2 (en) * | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
US7094790B2 (en) | 2003-05-07 | 2006-08-22 | Abbott Laboratories | Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
ES2465624T3 (es) * | 2003-07-11 | 2014-06-06 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazol carboxamidas como inhibidores de RAF quinasa |
ES2382806T3 (es) | 2003-07-24 | 2012-06-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico |
BRPI0413072A (pt) * | 2003-07-28 | 2006-10-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de lta4h |
US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
US7119214B2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
TW200602317A (en) | 2004-04-23 | 2006-01-16 | Akzo Nobel Nv | Novel androgens |
US20050244367A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Ilypsa, Inc. | Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen |
CA2570363A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
US7754747B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Oxazolo-naphthyl acids |
WO2006034418A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Athersys, Inc. | Benzimidazole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof |
SI1809602T1 (sl) | 2004-10-27 | 2009-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolni derivati, uporabni kot modulatorji progesteronskega receptorja |
WO2006045478A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New indole or benzimidazole derivatives |
JP2008527027A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
US8097623B2 (en) | 2005-01-19 | 2012-01-17 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
JP2008527030A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
WO2006077365A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
WO2006109633A1 (ja) * | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 置換インドール化合物 |
TW200718687A (en) | 2005-05-27 | 2007-05-16 | Wyeth Corp | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
AU2006279496A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
AR056690A1 (es) | 2005-10-14 | 2007-10-17 | Athersys Inc | Derivados de indol como inhibidores de indol como inhibidores del receptor 3 de histamina para el tartamiento de trastornos del sueno y cognitivos obesidad y otros trastornos de snc |
EP1779848A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Nikem Research S.R.L. | V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
MX2008005666A (es) | 2005-11-03 | 2009-03-02 | Ilypsa Inc | Compuestos multivalentes de indol y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa-a2. |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
WO2008009924A2 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
EA018724B1 (ru) | 2006-08-07 | 2013-10-30 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | Соединения индола |
CA2712854C (en) | 2008-01-31 | 2016-02-23 | Sanofi-Aventis | Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
JP5791500B2 (ja) | 2008-05-23 | 2015-10-07 | パンミラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー. | 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤 |
MX2011003239A (es) | 2008-09-26 | 2011-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos. |
CA2741125A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010051176A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010051206A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
JP5677425B2 (ja) | 2009-06-29 | 2015-02-25 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Pi3k阻害剤としてのピリミジノン |
WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
SG182662A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-08-30 | Harvard College | Compositions and methods for enhancing proteasome activity |
US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
BR112012024380A2 (pt) | 2010-03-25 | 2015-09-15 | Glaxosmithkline Llc | compostos químicos |
CA2796311A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Incyte Corporation | Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors |
WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
EP2600864B1 (en) * | 2010-08-04 | 2019-01-09 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating inflammatory diseases |
CN103201262B (zh) | 2010-08-20 | 2016-06-01 | 艾米拉医药股份有限公司 | 自分泌运动因子抑制剂及其用途 |
EP2655374B1 (en) | 2010-12-20 | 2019-10-23 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
WO2012154967A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators |
US9260416B2 (en) | 2011-05-27 | 2016-02-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
KR102507287B1 (ko) | 2011-09-02 | 2023-03-07 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pi3k 억제제로서 헤테로시클릴아민 |
ES2790358T3 (es) | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
PT2797416T (pt) | 2011-12-28 | 2017-10-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
JP2015526520A (ja) | 2012-08-31 | 2015-09-10 | プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド | Itk阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体 |
WO2014116228A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | President And Fellows Of Harvard College | Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
AP2015008718A0 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
MY180206A (en) | 2013-03-15 | 2020-11-25 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
CN105073728A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
JP2016531874A (ja) | 2013-09-26 | 2016-10-13 | ファーマケア,インク. | オートタキシン阻害剤化合物 |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
WO2015074064A2 (en) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Bair Kenneth W | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
EP3071205B1 (en) | 2013-11-18 | 2020-02-05 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
DK3102208T3 (da) | 2014-02-07 | 2021-03-08 | Global Blood Therapeutics Inc | Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd |
US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
PE20180129A1 (es) | 2015-02-27 | 2018-01-18 | Incyte Corp | Sales de inhibidor de pi3k y procesos de preparacion |
MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
MA43373A (fr) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde |
EP3390396B1 (en) | 2015-12-15 | 2022-07-06 | Astrazeneca AB | Isoindole compounds |
AR108435A1 (es) | 2016-05-12 | 2018-08-22 | Global Blood Therapeutics Inc | Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído |
TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
WO2018229155A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators |
WO2020072377A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
DK3860998T3 (da) | 2018-10-05 | 2024-03-25 | Annapurna Bio Inc | Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
DE4338770A1 (de) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Matthias Dr Lehr | Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ |
PT848004E (pt) * | 1995-07-31 | 2003-07-31 | Shionogi & Co | Derivados pirrolidina tendo actividade inibidora da fosfolipase a2 |
JP2000515529A (ja) * | 1996-08-01 | 2000-11-21 | メルクル・ゲーエムベーハー | 細胞質ホスホリパーゼa▲下2▼の阻害剤としてのアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体 |
JP2000516958A (ja) * | 1996-08-26 | 2000-12-19 | ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド | ホスホリパーゼ酵素の阻害剤 |
-
1999
- 1999-02-17 CA CA002322163A patent/CA2322163A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-17 EP EP99936073A patent/EP1062216A1/en not_active Withdrawn
- 1999-02-17 AU AU32970/99A patent/AU3297099A/en not_active Abandoned
- 1999-02-17 CN CN99805379A patent/CN1298404A/zh active Pending
- 1999-02-17 ID IDW20001568A patent/ID26123A/id unknown
- 1999-02-17 EA EA200000873A patent/EA200000873A1/ru unknown
- 1999-02-17 IL IL13754099A patent/IL137540A0/xx unknown
- 1999-02-17 WO PCT/US1999/003388 patent/WO1999043672A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-17 PL PL99342516A patent/PL342516A1/xx unknown
- 1999-02-17 SK SK1278-2000A patent/SK12782000A3/sk unknown
- 1999-02-17 EE EEP200000522A patent/EE200000522A/xx unknown
- 1999-02-17 KR KR1020007009459A patent/KR20010041346A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-17 TR TR2000/02445T patent/TR200002445T2/xx unknown
- 1999-02-17 JP JP2000533428A patent/JP2002504551A/ja not_active Withdrawn
- 1999-02-17 BR BR9909242-5A patent/BR9909242A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 HU HU0100156A patent/HUP0100156A3/hu unknown
-
2000
- 2000-07-31 HR HR20000513A patent/HRP20000513A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-23 NO NO20004217A patent/NO20004217L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-09-19 BG BG104781A patent/BG104781A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1999043672A1 (en) | 1999-09-02 |
CN1298404A (zh) | 2001-06-06 |
EE200000522A (et) | 2002-02-15 |
KR20010041346A (ko) | 2001-05-15 |
AU3297099A (en) | 1999-09-15 |
ID26123A (id) | 2000-11-23 |
HUP0100156A3 (en) | 2002-12-28 |
NO20004217D0 (no) | 2000-08-23 |
TR200002445T2 (tr) | 2000-12-21 |
BG104781A (en) | 2001-10-31 |
IL137540A0 (en) | 2001-07-24 |
BR9909242A (pt) | 2000-11-14 |
EP1062216A1 (en) | 2000-12-27 |
WO1999043672A9 (en) | 2000-05-04 |
SK12782000A3 (sk) | 2001-04-09 |
HUP0100156A2 (hu) | 2001-07-30 |
EA200000873A1 (ru) | 2001-04-23 |
JP2002504551A (ja) | 2002-02-12 |
PL342516A1 (en) | 2001-06-18 |
CA2322163A1 (en) | 1999-09-02 |
NO20004217L (no) | 2000-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20000513A2 (en) | Inhibitors of phospholipase a2 | |
US6630496B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
US6828344B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
AU765427B2 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
HRP20000552A2 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
US6500853B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
US20030153751A1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
AU717430B2 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
CZ89394A3 (en) | Derivative of +h-indole-3-acetamide, process of its preparation, and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
KR20090071642A (ko) | 유기 화합물 | |
BRPI0709803B1 (pt) | compostos moduladores de benzimidazol de vr1, sais, processo de preparação do mesmo, seu uso e composição farmacêutica que os compreende | |
NZ556318A (en) | N-(heteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives and their use as vanilloid TRPV1 receptor ligands | |
JP2006511562A (ja) | 泌尿器系疾患の処置のための置換2,5−ジアミドインドール類の使用 | |
MXPA00008294A (en) | Inhibitors of phospholipase a2 | |
CZ20003117A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy | |
MXPA00008295A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
MXPA00008292A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
MXPA99001864A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
CZ20003113A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy | |
CZ20003115A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20020217 Year of fee payment: 4 |
|
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODBI | Application refused |