JP2006511562A - 泌尿器系疾患の処置のための置換2,5−ジアミドインドール類の使用 - Google Patents
泌尿器系疾患の処置のための置換2,5−ジアミドインドール類の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006511562A JP2006511562A JP2004561231A JP2004561231A JP2006511562A JP 2006511562 A JP2006511562 A JP 2006511562A JP 2004561231 A JP2004561231 A JP 2004561231A JP 2004561231 A JP2004561231 A JP 2004561231A JP 2006511562 A JP2006511562 A JP 2006511562A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- mmol
- cycloalkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCCC(c1c(*)c(cc(cc2)N)c2[n]1*)=O Chemical compound CCCC(c1c(*)c(cc(cc2)N)c2[n]1*)=O 0.000 description 4
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、ヒトおよび/または動物の泌尿器系障害の処置用医薬を製造するための2,5−ジアミドインドール誘導体の使用に関する。RCK41−外国。
Description
本発明は、ヒトおよび/または動物の泌尿器系障害の処置用医薬を製造するための2,5−ジアミドインドール誘導体の使用に関する。
内皮細胞および多数の他の細胞タイプは、エンドセリン(ET)という21アミノ酸残基を有するポリペプチドホルモンを産生する。エンドセリンは、プロホルモン「ビッグエンドセリン」(bET、38アミノ酸残基)から、Trp21とVal22との間のペプチド結合の切断により形成される、強力な血管収縮因子である。プロホルモンのbETから活性型ETへの変換は、メタロプロテアーゼのエンドセリン変換酵素(ECE)により果たされる。従って、ECEの阻害は、bETの生物学的に活性のあるETへの変換を防止する。
ETは、動脈および静脈血管の強力な収縮因子である。従って、異常なETレベルは、様々な障害の病態生理に直接関与すると考えられてきた。エンドセリンレベルの上昇は、本態性、肺性および悪性(malignous)高血圧、進行したアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心不全および腎不全などの心血管障害で観察される (Miyauchi T, Masaki T.; Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system. Annu Rev Physiol. 1999; 61:391-415)。さらなる効能は、狭心症、心筋梗塞および卒中などの虚血性障害並びに心不整脈および腎機能不全の様々な動物モデルの分析から得られる。これらの様々な症候群において、ETレベルの低下は、病的パラメーターの低下をもたらす。
前立腺および膀胱などの泌尿器系組織におけるエンドセリンの生理的役割は、いくつかの研究において示唆されてきた。エンドセリンは、ウサギの膀胱および尿道の平滑筋[Garcia-Pascual, A. et al, Acta Physiol Scand. 140: 545, 1990.]、ラット前立腺平滑筋[Salamoussa, A. et al, Eur J Pharmacol. 403: 139, 2000]、ヒト排尿筋平滑筋[Okamoto-Koizumi, T. et al, Clin Sci (Lond). 96: 397, 1999]およびヒト前立腺平滑筋[Ishigooka M. et al, Eur Urol. 37: 494 - 498, 2000]を収縮させることが知られている。基底の平滑筋緊張への貢献に加えて、エンドセリンによるヒト前立腺細胞の増殖の調節が報告された [Walden P. D. et al, Prostate 34: 241, 1998]。前立腺肥大(BPH)などの泌尿器系疾患におけるエンドセリンの病理的役割は、実験的動物モデルにおいて調べられてきた。膀胱出口部閉塞(bladder outlet obstruction)(BOO)のウサギモデルから単離された膀胱平滑筋細胞[Khan, M. A. et al, Urol Res. 27: 445, 1999] および去勢ラットから単離された前立腺 [Takahashi W et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 366: 166, 2002] において、エンドセリン受容体発現の増加が観察された。これらの証拠は、ヒトBPH患者で頻繁に観察されるような、BOOにおけるエンドセリンの病理的役割を示唆する。さらに、ヒトおよびウサギの膀胱[Saenz De Tejada, I. et al, J Urol. 148: 1290, 1992] およびラットの前立腺 [Takahashi W et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 366: 166, 2002]におけるECEの病理的役割が報告された。
本発明は、この度、ECE阻害因子を用いる泌尿器系障害の処置を対象とし、それは、これらの障害の改善を導く。
本発明の目的は、泌尿器系障害、特に前立腺肥大および過活動膀胱の処置用の医薬を提供することである。
本発明の目的は、ECE阻害因子として作用する化合物により達成される。ECE阻害因子として作用する好ましい化合物は、式(I)の化合物である。
本発明の目的は、泌尿器系障害、特に前立腺肥大および過活動膀胱の処置用の医薬を提供することである。
本発明の目的は、ECE阻害因子として作用する化合物により達成される。ECE阻害因子として作用する好ましい化合物は、式(I)の化合物である。
類似の構造の化合物が、他の適応症または他の作用メカニズムについて知られている。このように、例えば、WO99/33800は、ファクターXa阻害因子としてインドール誘導体を記載し、WO94/14434は、エンドセリン受容体アンタゴニストとしてインドール誘導体を記載し、そしてEP−A0655439は、血小板凝集を阻害するための糖タンパク質IIB/IIIAアンタゴニストを記載している。
本発明は、式(I)
式中、
R1は、(C5−C15)−アルキル、(C5−C15)−アルケニルまたは(CH2)nGを表し
[ここで、Gは、シクロアルキルを表すか、または1個または2個の酸素原子を有する5員または6員のヘテロ環を表し、
nは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、アルケニルおよびGは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R2は、(C1−C8)−アルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m複素環、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールを表し
[ここで、mは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R3は、(CH2)oシクロアルキル、(CH2)o複素環、(CH2)oアリールまたは(CH2)oヘテロアリールを表し
[ここで、oは0ないし4を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル、(CH2)pシクロアルキル、(CH2)p複素環、(CH2)pアリールまたは(CH2)pヘテロアリールを表す
[式中、pは0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を、泌尿器系疾患の予防および/または処置用の医薬の製造のために提供する。
R1は、(C5−C15)−アルキル、(C5−C15)−アルケニルまたは(CH2)nGを表し
[ここで、Gは、シクロアルキルを表すか、または1個または2個の酸素原子を有する5員または6員のヘテロ環を表し、
nは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、アルケニルおよびGは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R2は、(C1−C8)−アルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m複素環、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールを表し
[ここで、mは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R3は、(CH2)oシクロアルキル、(CH2)o複素環、(CH2)oアリールまたは(CH2)oヘテロアリールを表し
[ここで、oは0ないし4を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル、(CH2)pシクロアルキル、(CH2)p複素環、(CH2)pアリールまたは(CH2)pヘテロアリールを表す
[式中、pは0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を、泌尿器系疾患の予防および/または処置用の医薬の製造のために提供する。
置換パターンに依存して、式(I)の化合物は、相互に像および鏡像をとる(エナンチオマー)か、または相互に像および鏡像をとらない(ジアステレオマー)、立体異性体で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物の両方に関する。ラセミ体は、既知のやり方で、ジアステレオマーと全く同じように、立体異性体的に均一な成分に分離できる。同様に、本発明は、式(I)の化合物の他の互変体およびそれらの塩にも関する。
式(I)の化合物の塩は、本発明による化合物の、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理的に許容し得る塩であり得る。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が特に好ましい。
また言及し得る塩は、常套の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩)またはアンモニアもしくは有機アミン類(ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1−エフェンアミン(ephenamine)またはメチルピペリジンなど)から誘導されるアンモニウム塩である。
本発明によると、固体または液体状態で水との水和または溶媒分子との配位により分子化合物または錯体を形成する式(I)の化合物の形態は、各々水和物および溶媒和物と呼ばれる。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物および三水和物である。まさに同じように、本発明による化合物の塩の水和物または溶媒和物も考慮される。
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。本発明によると、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、対応する生物学的に活性な形態に生理条件下で(例えば代謝的または加溶媒分解的に)変換され得る式(I)の化合物の形態は、プロドラッグと呼ばれる。
本発明に関して、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する:
アルキルは、直鎖または分枝鎖のアルキルを表し、断りのない限り、C1−C6−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルを含む。
アルキルは、直鎖または分枝鎖のアルキルを表し、断りのない限り、C1−C6−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルを含む。
C 5 −C 15 )−アルキル、(C 1 −C 8 )−アルキル、(C 1 −C 4 )−アルキルは、各々、5個ないし15個、1個ないし8個、および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:ネオペンチル、イソアミル。
シクロアルキルは、14個までの炭素原子を有する飽和炭化水素の基、即ち、単環式C3−C12−シクロアルキル、好ましくはC3−C8−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、並びに、多環式アルキル、即ち、好ましくは二環式および三環式、場合によりスピロ環式のC7−C14−シクロアルキル、例えば、ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−1−イル、ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−2−イル、ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−7−イル、ビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−イル、ビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−イル、ビシクロ[3.2.2]−ノナ−2−イルおよびアダマンチルを含む。
アリールは、6個ないし10個の炭素原子を有する芳香族性の基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
アルコキシは、特に1個ないし6個、1個ないし4個または1個ないし3個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシ。
アルコキシは、特に1個ないし6個、1個ないし4個または1個ないし3個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシ。
アルキルチオは、特に1個ないし6個、1個ないし4個または1個ないし3個の炭素原子を有し、硫黄原子を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオおよびn−ヘキシルチオ。
アルコキシカルボニルは、1個ないし6個、または1個ないし4個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびt−ブトキシカルボニル。
アルキルアミノは、1個の直鎖または分枝鎖の、または2個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖の、好ましくは各々1個ないし6個、1個ないし4個または1個ないし2個の炭素原子を有するアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各々1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、t−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−t−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノ。
アルキルカルボニルアミノ(アシルアミノ)は、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、好ましくは1個ないし6個、1個ないし4個または1個ないし2個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を有するアミノ基を表す。1個ないし2個の炭素原子を有するモノアシルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:アセトアミド、プロピオンアミド、n−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、1個の直鎖または分枝鎖の、または2個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖の、好ましくは各々1個ないし4個または1個ないし2個の炭素原子を有するアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、t−ブチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニルおよびN−t−ブチル−N−メチルアミノカルボニル。
ヘテロアリールは、S、Oおよび/またはNからなる群から3個までのヘテロ原子を有する、5員ないし10員の芳香族性ヘテロ環を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、N−トリアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリル。ピリジル、フリル、チアゾリルおよびN−トリアゾリルが好ましい。
複素環は、S、OおよびNからなる群から3個までのヘテロ原子を含有してもよく、窒素原子を介して結合していてもよい、3員ないし8員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、そしてまた、3員、7員および8員のヘテロ環、例えば、アジリジン類(例えば1−アザシクロプロパン−1−イル)、アゼチジン類(例えば1−アザシクロブタン−1−イル)およびアゼピン類(例えば1−アゼパン−1−イル)。不飽和の代表例は、環中に1個または2個の二重結合を有し得る。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、断りのない限りフッ素および塩素が好ましい。
アルキルアミノスルホニルは、スルホニル基を介して結合しており、1個の直鎖または分枝鎖の、または2個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖の、好ましくは1個ないし4個または1個ないし2個の炭素原子を有するアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、t−ブチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニル、N−エチル−N−メチルアミノスルホニルおよびN−t−ブチル−N−メチルアミノスルホニル。
アルキルアミノスルホニルは、スルホニル基を介して結合しており、1個の直鎖または分枝鎖の、または2個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖の、好ましくは1個ないし4個または1個ないし2個の炭素原子を有するアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、t−ブチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニル、N−エチル−N−メチルアミノスルホニルおよびN−t−ブチル−N−メチルアミノスルホニル。
アルキルスルホニルアミノは、アミノ基を介して結合しており、好ましくは1個ないし4個または1個ないし2個の炭素原子を有する1個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するスルホニル基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、t−ブチルスルホニルアミノ。
上記の一般的または好ましい基の定義は、式(I)の最終生成物、および、対応して、各場合において製造に必要とされる出発物質または中間体の両方に適用される。
式中、
R1が、(C5−C15)−アルキルまたは(CH2)nシクロアルキルを表し
[ここで、nは、0ないし4を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R2が、(C1−C8)−アルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m複素環、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールを表し
[ここで、mは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R3が、(CH2)oシクロアルキル、(CH2)o複素環、(CH2)oアリールまたは(CH2)oヘテロアリールを表し
[式中、oは0ないし4を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4が、水素、(C1−C4)−アルキル、(CH2)pシクロアルキル、(CH2)p複素環、(CH2)pアリールまたは(CH2)pヘテロアリールを表す
[式中、pは0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
式(I)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
R1が、(C5−C15)−アルキルまたは(CH2)nシクロアルキルを表し
[ここで、nは、0ないし4を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R2が、(C1−C8)−アルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m複素環、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールを表し
[ここで、mは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R3が、(CH2)oシクロアルキル、(CH2)o複素環、(CH2)oアリールまたは(CH2)oヘテロアリールを表し
[式中、oは0ないし4を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4が、水素、(C1−C4)−アルキル、(CH2)pシクロアルキル、(CH2)p複素環、(CH2)pアリールまたは(CH2)pヘテロアリールを表す
[式中、pは0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
式(I)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
式中、
R1が、ネオペンチル、(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)メチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−2−メチル−1−ブチル、(1−メチルシクロペンチル)メチル、1−メチルシクロヘキシル、4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1−ブチルまたは2,2−ジメチル−1−ブト−3−エニルを表し、
R2が、ヒドロキシルまたはフッ素により置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあるベンジルを表し、
R3が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C3)−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていることもあり、
R4が、水素を表す、
式(I)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
R1が、ネオペンチル、(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)メチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−2−メチル−1−ブチル、(1−メチルシクロペンチル)メチル、1−メチルシクロヘキシル、4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1−ブチルまたは2,2−ジメチル−1−ブト−3−エニルを表し、
R2が、ヒドロキシルまたはフッ素により置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあるベンジルを表し、
R3が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C3)−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていることもあり、
R4が、水素を表す、
式(I)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
式中、R1がネオペンチルを表す、式(I)の化合物が好ましい。
式中、R2が、アルキルまたはハロゲン、好ましくはフッ素により相互に独立して2回まで置換されていてもよいベンジルを表す、式(I)の化合物も好ましい。
式中、R3が、アルキルまたはアルコキシにより相互に独立して2回まで置換されていてもよいフェニルを表す、式(I)の化合物も好ましい。
式中、R3が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C3)−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていることもある、式(I)の化合物も好ましい。
式中、R4が水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
式中、R2が、アルキルまたはハロゲン、好ましくはフッ素により相互に独立して2回まで置換されていてもよいベンジルを表す、式(I)の化合物も好ましい。
式中、R3が、アルキルまたはアルコキシにより相互に独立して2回まで置換されていてもよいフェニルを表す、式(I)の化合物も好ましい。
式中、R3が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C3)−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていることもある、式(I)の化合物も好ましい。
式中、R4が水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
式中、
R1が、(C5−C10)−アルキルまたは(CH2)n(C4−C7)−シクロアルキル、好ましくは(CH2)nシクロブチル、(CH2)nシクロペンチル、(CH2)nシクロヘキシルまたは(CH2)nビシクロ[2.2.1]−ヘプチルを表し
[ここで、nは1ないし3を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R2が、(C1−C4)−アルキル、(CH2)mシクロアルキルまたは(CH2)mアリールを表し
[ここで、mは0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R3が、(CH2)oアリールまたは(CH2)oヘテロアリールを表し
[ここで、oは0ないし3を表し、そして、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4が、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(CH2)pアリールを表す
[ここで、pは1ないし4を表し、そして、
アルキルおよびアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
式(I)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物も好ましい。
R1が、(C5−C10)−アルキルまたは(CH2)n(C4−C7)−シクロアルキル、好ましくは(CH2)nシクロブチル、(CH2)nシクロペンチル、(CH2)nシクロヘキシルまたは(CH2)nビシクロ[2.2.1]−ヘプチルを表し
[ここで、nは1ないし3を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R2が、(C1−C4)−アルキル、(CH2)mシクロアルキルまたは(CH2)mアリールを表し
[ここで、mは0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R3が、(CH2)oアリールまたは(CH2)oヘテロアリールを表し
[ここで、oは0ないし3を表し、そして、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4が、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(CH2)pアリールを表す
[ここで、pは1ないし4を表し、そして、
アルキルおよびアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
式(I)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物も好ましい。
式中、
R1が、ネオペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2,2−ジメチル−4−ブチル、2,2−ジメチル−1−ブチルまたは2−エチル−2−メチル−1−ブチルを表し、これらは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし2個の置換基により置換されていることもあり、
R2が、(C1−C4)−アルキルまたは(CH2)mフェニルを表し
[ここで、mは0ないし4を表し、そして、
アルキルおよびフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし2個の置換基により置換されていることもある]、
R3が、(CH2)oフェニル、(CH2)oピリジル、(CH2)oチエニルまたは(CH2)oピリミジルを表し
[ここで、oは0ないし3を表し、そして、
フェニル、ピリジル、チエニルおよびピリミジルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4が、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
[ここで、アルキルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
式(I)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
R1が、ネオペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2,2−ジメチル−4−ブチル、2,2−ジメチル−1−ブチルまたは2−エチル−2−メチル−1−ブチルを表し、これらは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし2個の置換基により置換されていることもあり、
R2が、(C1−C4)−アルキルまたは(CH2)mフェニルを表し
[ここで、mは0ないし4を表し、そして、
アルキルおよびフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし2個の置換基により置換されていることもある]、
R3が、(CH2)oフェニル、(CH2)oピリジル、(CH2)oチエニルまたは(CH2)oピリミジルを表し
[ここで、oは0ないし3を表し、そして、
フェニル、ピリジル、チエニルおよびピリミジルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4が、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
[ここで、アルキルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
式(I)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せも、特に好ましい。
本発明は、以下のいずれかを特徴とする式(I)の化合物の製造方法も提供する;
[A]式(II)
(式中、R2、R3およびR4は、上記定義の通りである)
の化合物を、式(III)
(式中、R1は、上記定義の通りであり、そして、
X1は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す)
の化合物と反応させる、
または、
[B]式(XI)
(式中、R1、R2およびR4は、上記定義の通りである)
の化合物を、式(VI)
R3−NH2 (VI)
(式中、R3は上記定義の通りである)
の化合物と反応させ、
式(I)の化合物を得る。
[A]式(II)
の化合物を、式(III)
X1は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す)
の化合物と反応させる、
または、
[B]式(XI)
の化合物を、式(VI)
R3−NH2 (VI)
(式中、R3は上記定義の通りである)
の化合物と反応させ、
式(I)の化合物を得る。
X1がハロゲンを表す場合、工程Aの反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは0℃ないし50℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタン、2−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの他の溶媒である;ジオキサンまたは塩化メチレンが好ましい。
適する塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはDBU、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基である;ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。
工程の段階A(X1がヒドロキシルを表す場合)および工程Bでは、式(I)の化合物を与える化合物(II)と化合物(III)の反応、および化合物(XI)と化合物(VI)の反応は、各々、不活性溶媒中、常套の縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下、好ましくは室温ないし50℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である;テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2−ジクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましい。
常套の縮合剤は、例えば、N,N'−ジエチル−、N,N'−ジプロピル−、N,N'−ジイソプロピル−、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N'−プロピルオキシメチルポリスチレン(PS−カルボジイミド)などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム3−サルフェートもしくは2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩などの1,2−オキサゾリウム化合物、または2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、プロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロリドもしくはベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)もしくはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、またはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、またはこれらの混合物である。
適する塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびトリエチルアミン;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびトリエチルアミンまたはジメチルホルムアミド中のN−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)および4−ジメチルアミノピリジンまたは1,2−ジクロロエタン中のカルボニルジイミダゾールの組合せが好ましい。
式(IV)の化合物は、2つの異なる経路で製造できる。
[A1]最初に、式(V)
(式中、R2およびR4は、上記定義の通りである)
の化合物を、式(VI)
R3−NH2 (VI)
(式中、R3は上記定義の通りである)
の化合物と、式(I)の化合物をもたらす式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応(X1がヒドロキシルを表す場合)について記載した反応条件下で反応させるか、または、式(V)の化合物を、最初に塩化チオニルと、次いで式(VI)の化合物と、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下で反応させる。
[A1]最初に、式(V)
の化合物を、式(VI)
R3−NH2 (VI)
(式中、R3は上記定義の通りである)
の化合物と、式(I)の化合物をもたらす式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応(X1がヒドロキシルを表す場合)について記載した反応条件下で反応させるか、または、式(V)の化合物を、最初に塩化チオニルと、次いで式(VI)の化合物と、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下で反応させる。
式(V)の化合物を製造するには、式(VII)
(式中、R4は上記定義の通りであり、そして、
R5は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す)
の化合物を、1段階または2段階の工程で、式(VIII)
R2−X2 (VIII)
(式中、R2は、上記定義の通りであり、そして、
X2は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す)
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。2段階工程では、第1段階で、インドール窒素原子をアルキル化し、第2段階で、塩基を変えた後、エステルを酸に加水分解する。
R5は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す)
の化合物を、1段階または2段階の工程で、式(VIII)
R2−X2 (VIII)
(式中、R2は、上記定義の通りであり、そして、
X2は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す)
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。2段階工程では、第1段階で、インドール窒素原子をアルキル化し、第2段階で、塩基を変えた後、エステルを酸に加水分解する。
[A2]式(IV)の化合物は、式(IX)
(式中、R3およびR4は、上記定義の通りである)
の化合物を、式(VIII)
R2−X2 (VIII)
(式中、R2およびX2は、上記定義の通りである)
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより製造することも可能である。
の化合物を、式(VIII)
R2−X2 (VIII)
(式中、R2およびX2は、上記定義の通りである)
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより製造することも可能である。
式(IX)の化合物を製造するには、式(X)
(式中、R4は上記定義の通りである)
の化合物を、式(VI)
R3−NH2 (VI)
(式中、R3は上記定義の通りである)
の化合物と、式(I)の化合物をもたらす式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応(X1がヒドロキシルを表す場合)について記載した反応条件下で反応させるか、または、式(X)の化合物を、最初に塩化チオニルと、次いで式(VI)の化合物と、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下で反応させる。
の化合物を、式(VI)
R3−NH2 (VI)
(式中、R3は上記定義の通りである)
の化合物と、式(I)の化合物をもたらす式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応(X1がヒドロキシルを表す場合)について記載した反応条件下で反応させるか、または、式(X)の化合物を、最初に塩化チオニルと、次いで式(VI)の化合物と、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下で反応させる。
式(XII)の化合物は、2つの異なる経路で製造できる。
[B1]最初に、式(XIII)
(式中、R2、R4およびR5は、上記定義の通りである)
の化合物中のニトロ基を還元し、次いで、生成物を式(III)
(式中、R1およびX1は、上記定義の通りである)
の化合物と反応させる。
[B1]最初に、式(XIII)
の化合物中のニトロ基を還元し、次いで、生成物を式(III)
の化合物と反応させる。
式(XIII)の化合物を製造するには、式(VII)
(式中、R4およびR5は、上記定義の通りである)
の化合物を、式(VIII)
R2−X2 (VIII)
(式中、R2およびX2は、上記定義の通りである)
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。
の化合物を、式(VIII)
R2−X2 (VIII)
(式中、R2およびX2は、上記定義の通りである)
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。
[B2]式(XII)の化合物は、式(XIV)
(式中、R1、R4およびR5は、上記定義の通りである)
の化合物を、式(VIII)
R2−X2 (VIII)
(式中、R2およびx2は、上記定義の通りである)
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより製造することも可能である。
の化合物を、式(VIII)
R2−X2 (VIII)
(式中、R2およびx2は、上記定義の通りである)
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより製造することも可能である。
式(XIV)の化合物を製造するには、式(VII)
(式中、R4およびR5は、上記定義の通りである)
の化合物のニトロ基を還元し、次いで、生成物を式(III)
(式中、R1およびX1は、上記定義の通りである)
の化合物と反応させる。
の化合物のニトロ基を還元し、次いで、生成物を式(III)
の化合物と反応させる。
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である。
適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、またはナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジンもしくはピリジンなどのアミン類、または水素化ナトリウムもしくはDBUなどの他の塩基が含まれる。適するならば、塩基に加えて、クラウンエーテル類(例えば18−クラウン−6)などの添加剤、または、例えばヨウ化ナトリウムまたは臭化銅(I)などの無機塩を用いる。
適する還元剤は、例えば、二塩化スズ、三塩化チタンまたは活性炭上のパラジウムおよび水素である。但し、活性炭上のパラジウムは、適するならば、酢酸アンモニウムおよび/または酢酸を加えて用いる。
反応段階(IV)→(II)並びに反応段階(XIII)+(III)→(XII)および(VII)+(III)→(XIV)の第1段階(還元)は、好ましくは、二塩化スズを使用して、エタノール、メタノールまたはジメチルホルムアミド中、または、炭素上のパラジウムを使用して、蟻酸アンモニウムの存在下、酢酸エチル/エタノール中、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧ないし3バールで実行する。
反応段階(V)+(VI)→(IV)および(X)+(VI)→(IX)の第1段階は、好ましくは、過剰の塩化チオニルを溶媒として使用し、好ましくは50℃ないし反応物の還流温度の温度範囲で、大気圧で実行する。第2段階では、反応は、好ましくは、塩化メチレン中、塩基のトリエチルアミンを使用して、好ましくは0℃ないし40℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
1段階工程では、反応段階(VII)+(VIII)→(V)は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中、塩基の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して、好ましくは0℃ないし40℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
2段階工程の第1段階および反応段階(XI)+(VIII)→(IV);(VII)+(VIII)→(XIII);(XIV)+(VIII)→(XII)におけるアルキル化は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中、塩基の水素化ナトリウムを使用して、または、THF中、塩基のカリウムtert−ブトキシドを使用して、そしてクラウンエーテルを添加して、好ましくは室温ないし50℃の温度範囲で、大気圧で実行する。化合物(VIII)中のR2が芳香族性の基を表す場合、反応(VII)+(VIII)→(XIII)は、塩基の炭酸カリウムの存在下、臭化銅(I)を添加して実行する。
反応段階(VII)+(VIII)→(V)の第2段階における加水分解は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中、塩基の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して、好ましくは0℃ないし40℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
反応段階(VII)→(X)および(XII)→(XI)は、好ましくは、メタノールおよびTHF中、塩基として水性水酸化リチウム溶液を使用して、好ましくはRTないし90℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
反応段階(XIII)+(III)→(XII)および(VII)+(III)→(XIV)の第2段階(アシル化)は、好ましくは、溶媒のジクロロメタンまたはTHF中、塩基のトリエチルアミンの存在下、0℃ないし40℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
式(III)、(VI)および(VIII)の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献からわかる常法により製造できる。
式(VII)の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献(A. Guy, J. P. Guette, Synthesis 1980, 222-223 参照)からわかる常法により製造できる。
式(VII)の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献(A. Guy, J. P. Guette, Synthesis 1980, 222-223 参照)からわかる常法により製造できる。
ECE阻害因子として作用する化合物および式(I)の化合物は、予見不可能な有用な薬理活性のスペクトルを有し、従って、ヒトおよび動物の障害、特にbET/ET変換の欠陥に起因する障害の予防および/または処置に特に適する。
式(I)の化合物の医薬的活性は、ECE阻害因子としてのそれらの作用により説明できる。
式(I)の化合物の医薬的活性は、ECE阻害因子としてのそれらの作用により説明できる。
それらの医薬的特性のために、ECE阻害活性を有する化合物、特に式(I)の化合物は、単独で、または、ヒトの医学および獣医学における障害、特に前立腺肥大および過活動膀胱などの泌尿器系障害の予防および/または処置用の1種またはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、使用できる。
本発明は、上述の症候群の処置用医薬を製造するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、上述の症候群の処置用医薬を製造するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、少なくとも1種の式(I)の化合物を、好ましくは1種またはそれ以上の薬理的に許容し得る補助剤または担体と一緒に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
活性化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、ステントとして、またはインプラントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、活性化合物を適する投与形で投与できる。経口投与が好ましい。
経口投与には、活性化合物を迅速におよび/または修飾された形態で送達する既知の投与形、例えば、錠剤(非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を施された錠剤またはフィルム被覆錠剤)、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤など、が適する。
経口投与には、活性化合物を迅速におよび/または修飾された形態で送達する既知の投与形、例えば、錠剤(非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を施された錠剤またはフィルム被覆錠剤)、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤など、が適する。
非経腸投与は、吸収段階を回避して(静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)、または吸収を含めて(筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)実行できる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の注射および点滴製剤である。
他の投与経路のために、例えば、吸入用医薬形態(なかんずく、粉末吸入器、噴霧器)、点鼻薬/液、スプレー;舌に、舌下に、または頬側に投与するための錠剤またはカプセル剤、またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤(ローション、震盪混合物)、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントが適する。
活性化合物は、それ自体既知のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して実行する。これらには、なかんずく、媒体(例えば微結晶セルロース)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム)、分散剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然バイオポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤)、着色剤(例えば酸化鉄などの無機色素)または風味および/または匂いの矯正剤が含まれる。
一般に、体重の約0.001ないし50mg/kg、好ましくは約1ないし50mg/kg、経口投与の場合、体重の約0.01ないし25mg/kg、好ましくは約0.5ないし5mg/kgの量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であることが明らかになった。
これにも関わらず、即ち、体重または投与経路のタイプ、医薬に対する個体の応答、その製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分うまくいく場合もあり、一方で上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを一日にわたって数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
下記の非限定的な好ましい実施例を使用して、本発明を例示説明する;しかしながら、本発明はこれらの実施例によりいかようにも限定されない。
断りのない限り、下記実施例中の百分率は、各々重量をベースとする;部は、重量部である。
断りのない限り、下記実施例中の百分率は、各々重量をベースとする;部は、重量部である。
生理的活性の評価
本発明による化合物のインビトロでの作用を調べるために、以下の生物学的アッセイを使用し得る:
機能的インビトロアッセイ
本明細書に記載の物質を同定するためのECE活性は、内皮細胞株EA.hy926に由来する。本発明における化合物のECE阻害作用は、下記の通りに試験する:
本発明による化合物のインビトロでの作用を調べるために、以下の生物学的アッセイを使用し得る:
機能的インビトロアッセイ
本明細書に記載の物質を同定するためのECE活性は、内皮細胞株EA.hy926に由来する。本発明における化合物のECE阻害作用は、下記の通りに試験する:
12ないし48時間、EA.hy296細胞を、384ウェル細胞培養皿中、細胞培養培地(10%FCS、2mMグルタミン、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウムおよび1xHAT(Gibco 21060-017)を添加したDMEM)80μl中、7%v/vのCO2に増やした湿気のある大気(100%大気湿度)中、37℃で培養する。コンフルエントに達した後、実際の測定開始の直前に、細胞培養物の上清をピペットで取り、1−100nM bETを添加した同じ培地40または80μlで置き換える。それ以外は同一の細胞培養条件下で30−120分後、上清をピペットで取る。細胞成分を常套の卓上遠心器での遠心分離(10000rpm;2分間)により除去する。生じる透明な上清を下記の通りに直接使用するか、またはドライアイス中で急速冷凍し、次いで−20℃で保存する。直接取られた上清または解凍された保存上清を、酵素免疫アッセイ(EIA)で測定する。
ECE阻害因子の阻害活性を測定するために、EA.hy296細胞を0.001−5μMの濃度の試験物質と共に上記の条件下でインキュベートする。起こりえる中性エンドペプチダーゼ(NEP24.11)による干渉を最小にするために、EA.hy926細胞のbETインキュベーションの間にチオファン100μMを添加する。
ECE切断により形成されるET−1の割合を、以下の通りに測定する:変換されたbETの量に応じて、使用に先立ちサンプルを2−100倍にEIAで希釈する。適切な細胞上清希釈物を、100μlずつ、14ないし18時間、EIAキット Biomedica B1-20052 のサンプルチューブ中でインキュベートする。
インビボアッセイ
ラットの膀胱出口部閉塞(BOO)モデルにおける膀胱内圧測定研究
(1)動物
35匹の雌の Sprangue-Dawley ラット(平均重量227±2g)を研究に使用した。それらを12時間の明/暗の光サイクル下で飼育した。食物と水は任意に供給された。動物を3グループに分けた:ECE阻害因子を受容するBOOの動物(グループA)、媒体のみを受容するBOOの動物(グループB)、ECE阻害因子を受容するBOOではない動物(グループC)。
ラットの膀胱出口部閉塞(BOO)モデルにおける膀胱内圧測定研究
(1)動物
35匹の雌の Sprangue-Dawley ラット(平均重量227±2g)を研究に使用した。それらを12時間の明/暗の光サイクル下で飼育した。食物と水は任意に供給された。動物を3グループに分けた:ECE阻害因子を受容するBOOの動物(グループA)、媒体のみを受容するBOOの動物(グループB)、ECE阻害因子を受容するBOOではない動物(グループC)。
(2)手術方法とECE阻害因子の投与
BOOグループのラットを、ケタミン (Ketalar(登録商標), Parke Davis, Barcelona, Spain; 765 mg/kg IP) およびキシラジン (Rompun(登録商標), Bayer, Leverkusen, Germany, 15 mg/kg IP) の混合物で麻酔した。下部正中切開により腹部を切開し、膀胱および尿道を同定し、周囲の組織からはずした。膀胱および尿道膀胱(urethrovesical)接合部を下腹部正中切開により露出させ、周囲の脂肪組織を除去した。0.9mmの金属棒を近位尿道に沿って置き、3−0シルク結紮糸を尿道と棒の周りにきつく結び、棒を結果的に取り除いた。次いで、腹部を解剖学的に閉じた。
BOOグループのラットを、ケタミン (Ketalar(登録商標), Parke Davis, Barcelona, Spain; 765 mg/kg IP) およびキシラジン (Rompun(登録商標), Bayer, Leverkusen, Germany, 15 mg/kg IP) の混合物で麻酔した。下部正中切開により腹部を切開し、膀胱および尿道を同定し、周囲の組織からはずした。膀胱および尿道膀胱(urethrovesical)接合部を下腹部正中切開により露出させ、周囲の脂肪組織を除去した。0.9mmの金属棒を近位尿道に沿って置き、3−0シルク結紮糸を尿道と棒の周りにきつく結び、棒を結果的に取り除いた。次いで、腹部を解剖学的に閉じた。
閉塞を創生した次の日から、処置群の動物および偽手術した動物をECE阻害因子(50mg/kg)で、経口胃管栄養法により1日に1回正午に処置した。薬物は、毎日、薬物投与の30分前に調製した(下記参照)。
閉塞後13日目の午後、腹部構造を再切開し、膀胱を露出させた。膀胱円蓋部の小さい切開を通して、小さいカフ(cuff)を有するポリエチレンカテーテル(PE50)を挿入し、純正糸(Purestring)の縫合糸(5−0シルク)で縛った。閉塞させている結紮糸を除いた。カテーテルを皮下に通し、首の後の小さい切開から出した。次いで、膀胱を解剖学上の位置に戻し、腹部を閉じた。
偽手術動物は、閉塞を締める最後の段階を行わずに、同様のプロトコールに従う手術を受けた。非手術動物は対象として役立ち、膀胱内圧測定の1日前に上記の膀胱カテーテルを受容した。
(3)膀胱内圧測定研究
カテーテルを挿入した次の朝、即ち閉塞の創生から14日後、麻酔または拘束をせずに膀胱内圧測定調査を実施した。流体収集器を利用して排尿量の測定を可能にする代謝ケージ (Gazzada, Buguggiatade, Italy) にラットを入れ、力変位変換器(force displacement transducer)(FT 03 D; Grass instrument Co., MA, USA) に連結した。膀胱カテーテルを圧力変換器に連結し、それをGrass(登録商標) 7E Polygraph レコーダーに連結した。室温で、マイクロインジェクションポンプ(CMA 100, Carnegie Medicine, Solna, Sweden)を利用して、充填速度160μl/分で、膀胱を継続的に塩水で充填した。30−60分間の安定化期間(その間、膀胱を継続的に充填する)の後、再現可能な排尿パターンが達成され、それを30分間にわたり記録した。移動のアーチファクト(artifact)と排尿のない膀胱収縮とを区別するために、動物を継続的に観察した。膀胱内圧測定の終わりに、再現可能な排尿パターンを記録した後、残尿量を調べた。排尿直後に、カテーテルをはずし、カテーテルの先端を膀胱レベルより下に注意深く下げることにより、残りの尿を排出させた。この手法を3回繰り返し、マイクロシリンジを利用して排出量を測定した。この情報に基づき、機能的および解剖学的容積を算出した。機能的容積は、2回の排尿の間に膀胱に注入された塩水の量に等しく、解剖学的容積を算出するために、平均残尿量を機能的容積に加算した。
カテーテルを挿入した次の朝、即ち閉塞の創生から14日後、麻酔または拘束をせずに膀胱内圧測定調査を実施した。流体収集器を利用して排尿量の測定を可能にする代謝ケージ (Gazzada, Buguggiatade, Italy) にラットを入れ、力変位変換器(force displacement transducer)(FT 03 D; Grass instrument Co., MA, USA) に連結した。膀胱カテーテルを圧力変換器に連結し、それをGrass(登録商標) 7E Polygraph レコーダーに連結した。室温で、マイクロインジェクションポンプ(CMA 100, Carnegie Medicine, Solna, Sweden)を利用して、充填速度160μl/分で、膀胱を継続的に塩水で充填した。30−60分間の安定化期間(その間、膀胱を継続的に充填する)の後、再現可能な排尿パターンが達成され、それを30分間にわたり記録した。移動のアーチファクト(artifact)と排尿のない膀胱収縮とを区別するために、動物を継続的に観察した。膀胱内圧測定の終わりに、再現可能な排尿パターンを記録した後、残尿量を調べた。排尿直後に、カテーテルをはずし、カテーテルの先端を膀胱レベルより下に注意深く下げることにより、残りの尿を排出させた。この手法を3回繰り返し、マイクロシリンジを利用して排出量を測定した。この情報に基づき、機能的および解剖学的容積を算出した。機能的容積は、2回の排尿の間に膀胱に注入された塩水の量に等しく、解剖学的容積を算出するために、平均残尿量を機能的容積に加算した。
膀胱内圧測定の直後に、動物に再度薬物投与し、2時間後、それらをCO2窒息により殺した。カテーテルの位置を確認し、膀胱を異常について、感染の徴候の結石として、検証した。膀胱、尿道および近位尿管をまとめて取り出し、氷冷クレブス液に移した。膀胱を秤量した。
(4)薬物および薬物の調製
Solutol(登録商標)を37℃に温めた。ECE阻害因子を乳鉢で砕き、エタノールと混合した。温めた Solutol(登録商標)を添加し、化合物が溶解した後、水を添加した。担体物質の割合は、10%エタノール、40% Solutol、50%水であった。薬物を50mg/kg/dの用量で投与した。媒体群は、エタノール/Solutol/水の混合物を処置群に従う量で受容した。
標準クレブス液は、以下の通りに構成された(mM):NaCl 119、KCl 4.6、CaCl2 1.5、MgCl2 1.2、NaHCO3 15、NaH2PO4 1.2、およびグルコース11。
Solutol(登録商標)を37℃に温めた。ECE阻害因子を乳鉢で砕き、エタノールと混合した。温めた Solutol(登録商標)を添加し、化合物が溶解した後、水を添加した。担体物質の割合は、10%エタノール、40% Solutol、50%水であった。薬物を50mg/kg/dの用量で投与した。媒体群は、エタノール/Solutol/水の混合物を処置群に従う量で受容した。
標準クレブス液は、以下の通りに構成された(mM):NaCl 119、KCl 4.6、CaCl2 1.5、MgCl2 1.2、NaHCO3 15、NaH2PO4 1.2、およびグルコース11。
(5)データ分析
全ての値は、平均±SEMとして報告する。統計的有意は、スチューデントのt検定およびボンフェローニ検定により適切に判定した。統計的有意には、P<0.05が求められた。
全ての値は、平均±SEMとして報告する。統計的有意は、スチューデントのt検定およびボンフェローニ検定により適切に判定した。統計的有意には、P<0.05が求められた。
ECE阻害因子のインビボプロフィール
ECE処置群および媒体処置群の両方で、偽群と比較して膀胱重量の増加が観察されたが、増加はECE処置群で有意ではなかった。基底膀胱圧並びに閾圧は全群で変化しなかったが、両閉塞群でわずかに上昇した。
ECE処置群および媒体処置群の両方で、偽群と比較して膀胱重量の増加が観察されたが、増加はECE処置群で有意ではなかった。基底膀胱圧並びに閾圧は全群で変化しなかったが、両閉塞群でわずかに上昇した。
排尿間隔は、ECE処置群で有意に、媒体処置動物で大幅に増加し、一方、排尿量は両閉塞群で有意に増加した。機能的および解剖学的容積は、ECE処置群で有意に増加し、媒体群で高まった。
偽群と比較して、媒体処置群で排尿圧の有意な低下が見られたが、ECE処置群では排尿圧の変化は観察されなかった。
残尿の発生はECE処置群で観察されなかったが、媒体処置群の何匹かはそのような発生を示した(動物11匹中の4匹)。
(図1、表2)。
(図1、表2)。
偽群では見られなかった自発的な非排尿性の膀胱収縮は、媒体処置群11匹中の9匹で起こったが、ECE処置群では8匹中3匹でしか観察されなかった。これらの収縮の大きさは、媒体群で15cm/H2Oに上り、時には実際の排尿圧より高く、一方ECE処置動物では5cm/H2Oより低くに留まった(図2)。
偽群の排尿性収縮は、急速に発生し、短時間継続した。それらはECE処置群でわずかに延長されたが、媒体処置群では30秒まで継続した(表2、図3)。
BPHの男性では、排尿パターンにおいて、排尿量、排尿間隔並びに機能的および解剖学的容積の増加が一般的に観察される。これらの変化は全て、本発明のBOOラットで観察された。このことは、本BOOモデルのBHPへの関連性を示している。
BOOラットにおけるECE阻害因子の慢性経口処置は、排尿パターンを有意に変化させた。即ち、排尿圧は偽群のレベルまで上昇し、排尿期間も減少した。BPH患者の症状の1つは、排尿中の閉塞症状として知られている。従って、ECE阻害因子による排尿圧の上昇と排尿期間の減少は、BPH患者にとって有益であろう。
また、BOOラットで観察される自発的非排尿性収縮は、BPHおよび過活動膀胱の男性における刺激症状とみなされる。これらの非排尿性収縮は、ECE阻害因子での処置により阻害された。従って、これらの得られた結果は、BPHおよび過活動膀胱の男性の処置のためのECE阻害因子の治療的潜在能力を示している。
表2
(値は、平均±SEMを表す、*偽群に対してp<0.05、+媒体に対してp<0.05
MI排尿間隔;MP排尿圧;TP閾圧;BP基底圧;MV排尿量;RU残尿;FC機能的容積;AC解剖学的容積;MD排尿期間。)
MI排尿間隔;MP排尿圧;TP閾圧;BP基底圧;MV排尿量;RU残尿;FC機能的容積;AC解剖学的容積;MD排尿期間。)
図面の簡単な説明
図1は、偽手術ラット(偽)、媒体で処置したBOOラット(媒体)およびECE阻害因子で処置したBOOラット(処置)における、膀胱重量(BW)、排尿圧(MP)および排尿期間(MD)を示すグラフを提示する。
図1は、偽手術ラット(偽)、媒体で処置したBOOラット(媒体)およびECE阻害因子で処置したBOOラット(処置)における、膀胱重量(BW)、排尿圧(MP)および排尿期間(MD)を示すグラフを提示する。
図2は、偽手術ラット(偽)、媒体で処置したBOOラット(媒体)およびECE阻害因子で処置したBOOラット(処置)における、非排尿性収縮の大きさと頻度を示すグラフを提示する。
図3は、偽手術ラット(偽)、媒体で処置したBOOラット(媒体)およびECE阻害因子で処置したBOOラット(処置)における、膀胱内圧測定を示すチャートを提示する。
方法1(LCMS)=方法MHZ2P01
装置:Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分90%A→4.0分10%A→6.0分10%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
装置:Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分90%A→4.0分10%A→6.0分10%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
方法2(LCMS)=方法SMKL−ZQ−2
装置:Waters Alliance 2790 LC;カラム:symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;勾配:0.0分5%B→5.0分10%B→6.0分10%B;温度:50℃;流速:1.0ml/分;UV検出:210nm。
装置:Waters Alliance 2790 LC;カラム:symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;勾配:0.0分5%B→5.0分10%B→6.0分10%B;温度:50℃;流速:1.0ml/分;UV検出:210nm。
方法3(LCMS)=方法SMKL_03042001−酸−210
装置:Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS3000,UV3000HR;カラム:symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm;溶離剤C:水、溶離剤B:水+0.3g35%強度HCl、溶離剤A:アセトニトリル;勾配:0.0分2%A→2.5分95%A→5分95%A;オーブン:70℃;流速:1.2ml/分;UV検出:210nm。
装置:Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS3000,UV3000HR;カラム:symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm;溶離剤C:水、溶離剤B:水+0.3g35%強度HCl、溶離剤A:アセトニトリル;勾配:0.0分2%A→2.5分95%A→5分95%A;オーブン:70℃;流速:1.2ml/分;UV検出:210nm。
方法4(LCMS)=方法MHZ2Q
方法5(LCMS)=方法SMKL_ZQ−5−CS
MSユニット:Micromass ZQ;HPLCユニット:Waters Alliance 2790;カラム:symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸、溶離剤A:水+0.05%蟻酸;勾配:0.0分10%B→3.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
方法5(LCMS)=方法SMKL_ZQ−5−CS
MSユニット:Micromass ZQ;HPLCユニット:Waters Alliance 2790;カラム:symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸、溶離剤A:水+0.05%蟻酸;勾配:0.0分10%B→3.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
方法6(HPLC)=方法SYA−HPPSK2
装置: DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤:A=5ml HClO4/l H2O、B=ACN;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75ml/分;温度:0℃;検出UV210nm。
装置: DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤:A=5ml HClO4/l H2O、B=ACN;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75ml/分;温度:0℃;検出UV210nm。
方法7(HPLC)=方法SMKL−N1−1−Low Vol ACN−HCl−210.met
装置:1カラム:symmetry C18 2.1 x 150 mm;溶離剤:A=ACN、B=0.6g30%強度HCl/水;勾配:0分10%A流速0.60ml/分、4分90%A流速0.60ml/分、9分90%A流速0.80ml/分;温度:50℃;UV検出210nm。
装置:1カラム:symmetry C18 2.1 x 150 mm;溶離剤:A=ACN、B=0.6g30%強度HCl/水;勾配:0分10%A流速0.60ml/分、4分90%A流速0.60ml/分、9分90%A流速0.80ml/分;温度:50℃;UV検出210nm。
出発物質
実施例I
エチル5−ニトロ−1−プロピル−1H−インドール−2−カルボキシレート
アルゴン下、エチル5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(A. Guy, J.-P. Guette, Synthesis 1980, 222-223)937mg(4.00mmol)を、最初にジメチルスルホキシド12mlに加える。水素化ナトリウム4.40mmol(パラフィン中60%分散を176mg)を少しずつ添加し、混合物を50℃で30分間撹拌する。RTに冷却後、ヨウ化プロピル170mg(4.40mmol)を添加し、混合物をRTでさらに3時間撹拌する。反応混合物を水30mlに注ぎ、酢酸エチル(6x30ml)で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒をなくす。生じる茶色の粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン−酢酸エチル3:1)により精製し、生成物を第2画分として得る。
収量:958mg(3.48mmol、理論値の77%)
MS(DCI):m/z=294(M+NH4)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.76 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 4.36 (q, 2H), 1.74 (sextet, 2H), 1.35 (t, 3H), 0.84 (t, 3H).
実施例I
エチル5−ニトロ−1−プロピル−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:958mg(3.48mmol、理論値の77%)
MS(DCI):m/z=294(M+NH4)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.76 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 4.36 (q, 2H), 1.74 (sextet, 2H), 1.35 (t, 3H), 0.84 (t, 3H).
実施例II
エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート
エチル5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート940mg(4.00mmol)および2−フルオロベンジルブロミド780mg(4.15mmol)を使用して、反応時間6時間で、実施例Iについて記載した通りに製造を実行する。
収量:980mg(理論値の72%)
MS(DCI):m/z=360(M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35-7.18 (m, 2H), 7.03 (dt, 1H), 6.56 (dt, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:980mg(理論値の72%)
MS(DCI):m/z=360(M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35-7.18 (m, 2H), 7.03 (dt, 1H), 6.56 (dt, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
実施例III
5−ニトロ−1−プロピル−1H−インドール−2−カルボン酸
水酸化カリウム(粉末)236mg(3.68mmol、純度85%)を、最初にジメチルスルホキシド10mlに加え、実施例I由来化合物961mg(3.48mmol)を添加し、混合物をRTで半時間撹拌する。反応混合物を水約100mlに注ぎ、冷却しながら、10%強度塩酸を沈殿が形成されなくなるまで溶液に少しずつ添加する。沈殿した固体を吸引濾過し、デシケーター中で減圧下に終夜乾燥させる。
収量:812mg(理論値の94%)
m.p.:197℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (br. S, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.61 (t, 2H), 1.74 (sextet, 2H), 0.83 (t, 3H).
5−ニトロ−1−プロピル−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:812mg(理論値の94%)
m.p.:197℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (br. S, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.61 (t, 2H), 1.74 (sextet, 2H), 0.83 (t, 3H).
実施例IV
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、水酸化カリウム(粉末)5.49g(83.2mmol、純度85%)を、最初にジメチルスルホキシド110mlに加え、エチル5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(A. Guy, J.-P. Guette, Synthesis 1980, 222-223)6.43g(27.5mmol)をRTで添加し、混合物を30分間撹拌する。次いで、氷冷しながら、内部温度5−10℃で、2,6−ジフルオロベンジルクロリド(10.0g、61.5mmol)を15分間かけて滴下して添加し、混合物をRTで16時間撹拌する。後処理に、混合物を水500mlに注ぎ、希塩酸で酸性化し、沈殿した固体を吸引濾過し、シリカゲル60(移動相勾配ジクロロメタン→ジクロロメタン−メタノール3:1)でクロマトグラフィー的に予精製する。生じる生成物をエタノールから再結晶化する。これにより、淡黄色結晶性固体4.33g(理論値の47%)を得る。
MS(ESIpos):m/z=333(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (br. s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (t and m, 2H), 6.07 (s, 2H).
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
MS(ESIpos):m/z=333(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (br. s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (t and m, 2H), 6.07 (s, 2H).
実施例V
1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
実施例IIIと同様に、実施例II由来化合物877mg(2.56mmol)を使用して製造。収量:732mg(理論値の91%)
m.p.:223℃
MS(DCI):m/z=332(M+NH4)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 13.49 (br. s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.02 (s, 2H).
1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
m.p.:223℃
MS(DCI):m/z=332(M+NH4)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 13.49 (br. s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.02 (s, 2H).
実施例VI
1−(2,7−ジフルオロベンジル)−N−(3−メチルフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
少しずつ、実施例IV由来化合物(1.40g、4.21mmol)を、塩化チオニル10mlに導入し、添加が終了した後、混合物を沸騰させて撹拌する。60分後、混合物を濃縮し、残渣を各回約50mlのトルエンと3回混合し、再度濃縮する。生じるインドールカルボニルクロリドをジクロロメタン50mlに溶かし、0℃で、トリエチルアミン2.94ml(21.1mmol)、次いで3−メチルアニリン587mg(5.48mmol)を添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。反応溶液を水200mlに注ぎ、ロータリーエバポレーターを使用して有機溶媒を混合物から除去し、沈殿した溶媒を吸引濾過し、乾燥させる。これにより、生成物1.48g(理論値の76%)を得る。
MS(DCI):m/z=439(M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (t, 2H); 6.95 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
1−(2,7−ジフルオロベンジル)−N−(3−メチルフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(DCI):m/z=439(M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (t, 2H); 6.95 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
実施例VII
1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例VIのために記載した通りの、実施例V由来化合物500mg(1.59mmol)とアニリン163mg(1.75mmol)の反応。反応時間は約30分間である。後処理に、反応混合物を水100mlに注ぎ、ジクロロメタン(4x50ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。収量:610mg(理論値の98%)。特徴分析のために、生じる生成物のサンプルをエタノールから再結晶化し、主要量を直接さらに使用する。
MS(DCI):m/z=407(M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.62 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (dt, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.00 (s, 2H).
1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(DCI):m/z=407(M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.62 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (dt, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.00 (s, 2H).
実施例VIII
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
適切な出発物質から、実施例VIに記載の通りに製造。
MS(ESIpos):m/z=408(M+H)+
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=408(M+H)+
実施例IX
1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−N−(3−ピリジニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
適切な出発物質から、実施例VIIに記載の通りに製造。後処理後に得られる生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
m.p.:234℃(decomp.)
MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−N−(3−ピリジニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
m.p.:234℃(decomp.)
MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+
実施例X
1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
適切な出発物質から、実施例VIIに記載の通りに製造。後処理後に得られる生成物をジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
m.p.:233℃
MS(ESIpos):m/z=420(M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
m.p.:233℃
MS(ESIpos):m/z=420(M+H)+
実施例XI
1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−メトキシフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
適切な出発物質から、実施例VIIに記載の通りに製造。反応溶液から沈殿する生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
m.p.:203℃
MS(ESIpos):m/z=420(M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−メトキシフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
m.p.:203℃
MS(ESIpos):m/z=420(M+H)+
実施例XII
1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−メチルフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
適切な出発物質から、実施例VIIに記載の通りに製造。反応溶液から沈殿する生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
m.p.:211℃
MS(ESIpos):m/z=404(M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−メチルフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
m.p.:211℃
MS(ESIpos):m/z=404(M+H)+
実施例XIII
5−ニトロ−N−フェニル−1−プロピル−1H−インドール−2−カルボキサミド
適切な出発物質から、実施例VIIに記載の通りに製造。後処理後に得られる生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる。
m.p.:201−205℃
MS(ESIpos):m/z=324(M+H)+
5−ニトロ−N−フェニル−1−プロピル−1H−インドール−2−カルボキサミド
m.p.:201−205℃
MS(ESIpos):m/z=324(M+H)+
実施例XIV
5−アミノ−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例VI由来化合物1.38g(3.28mmol)を、最初にエタノール100mlに加える。次いで、塩化スズ(II)二水和物3.70g(16.4mmol)を添加し、混合物を沸騰させて16時間撹拌する。反応溶液を水約200mlに注ぎ、希水性水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にし、酢酸エチル(5x50ml)で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。特徴解析のために、生じる薄茶色の生成物(1.19g、理論値の85%)のサンプルを分取HPLC(GROM-SIL 120 OSD4 HE、10 μm、移動相勾配アセトニトリル−水30:70→95:5)により精製し、主要量を直接さらに使用する。
MS(ESIpos):m/z=392(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43-7.13 (m, 3H), 7.12-6.85 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
5−アミノ−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=392(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43-7.13 (m, 3H), 7.12-6.85 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
実施例XXI
エチル1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート
アルゴン下、1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(18−クラウン−6)214mg(0.81mmol)を、最初にTHF43mlに加え、THF中の1モル濃度カリウムtert−ブトキシド溶液9.73ml(9.73mmol)およびエチル5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート2000mg(8.11mmol)を添加する。混合物をRTで15分間撹拌し、次いで、0℃に冷却する。THF13ml中の2,4−ジフルオロベンジルブロミド1713mg(8.11mmol)の溶液をゆっくりと滴下して添加する。氷浴を取り除き、混合物をRTで1時間撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、ロータリーエバポレーターを使用してTHFを減圧下で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン:酢酸エチル5:1)により精製する。
収量:888mg(理論値の29%)
LC/MS(方法3):Rt=3.07分
MS(EI):m/z=361(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.57-6.73 (m, 1H), 6.87-7.01 (m, 1H), 7.21-7.37 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H).
エチル1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:888mg(理論値の29%)
LC/MS(方法3):Rt=3.07分
MS(EI):m/z=361(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.57-6.73 (m, 1H), 6.87-7.01 (m, 1H), 7.21-7.37 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H).
実施例XXII
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
実施例XXI由来のエチル1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート880mg(2.44mmol)を、最初にTHF11mlおよびメタノール11mlに加える。2モル濃度水酸化リチウム溶液2.44ml(4.88mmol)を添加し、混合物を90℃で30分間加熱する。混合物を冷却し、水性塩酸および酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:831mg(理論値の100%)
LC/MS(方法4):Rt=4.26分
MS(EI):m/z=331(M−H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.47 (br. s, 1H).
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:831mg(理論値の100%)
LC/MS(方法4):Rt=4.26分
MS(EI):m/z=331(M−H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.47 (br. s, 1H).
実施例XXIV
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例XXII由来の1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸389mg(1.17mmol)、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl 336mg(1.76mmol)および4−ジメチルアミノピリジン71.5mg(0.59mmol)を、最初に10:1ジクロロメタン:DMF混合物30mlに加える。4−フルオロアニリン156mg(0.13ml、1.40mmol)を添加し、混合物をRTで4時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:485mg(理論値の62%)
LC/MS(方法1):Rt=5.00分
MS(EI):m/z=424(M−H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.94 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.12-7.34 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H).
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
収量:485mg(理論値の62%)
LC/MS(方法1):Rt=5.00分
MS(EI):m/z=424(M−H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.94 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.12-7.34 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H).
実施例XXVIII
5−アミノ−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例XXIV由来1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド485mg(1.14mmol)を、最初に酢酸エチルおよびエタノールに加える。蟻酸アンモニウム287mg(4.56mmol)および活性炭上のパラジウム(10%)49mgを添加する。混合物を還流に加熱する。50℃でガスが発生する。反応を完了させるために、上記と同量の蟻酸アンモニウムおよびパラジウムを添加する。還流でさらに3時間後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、それをエタノール500mlで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量:546mg(理論値の100%)
LC/MS(方法1):Rt=3.40分
MS(EI):m/z=396(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.76 (s, 2H), 6.57-6.74 (m, 2H), 678 (s, 1H), 6.84-6.99 (m, 1H), 7.03-7.35 (m, 5H), 7.66-7.82 (m, 2H), 10.29 (s, 1H) NH2 は検出可能ではない。
5−アミノ−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
収量:546mg(理論値の100%)
LC/MS(方法1):Rt=3.40分
MS(EI):m/z=396(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.76 (s, 2H), 6.57-6.74 (m, 2H), 678 (s, 1H), 6.84-6.99 (m, 1H), 7.03-7.35 (m, 5H), 7.66-7.82 (m, 2H), 10.29 (s, 1H) NH2 は検出可能ではない。
実施例XXXI
tert−ブチル4−[({1−(2−フルオロベンジル)−5−[(テトラヒドロ−2−フラニルアセチル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニルカルバメート
テトラヒドロ−2−フラニル酢酸49mg(0.38mmol)、4−ジメチルアミノピリジン19.3mg(0.16mmol)およびN'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl 91mg(0.47mmol)を、DMF3mlに添加する。実施例XXIX由来tert−ブチル4−({[5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニルカルバメート150mg(0.32mmol)を添加する。混合物をRTで5時間撹拌する。後処理に、混合物をジクロロメタンおよび水性塩酸で希釈および抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製する。
収量:115mg(理論値の62%)
LC/MS(方法2):Rt=3.57分
MS(EI):m/z=587(M+H)+
tert−ブチル4−[({1−(2−フルオロベンジル)−5−[(テトラヒドロ−2−フラニルアセチル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニルカルバメート
収量:115mg(理論値の62%)
LC/MS(方法2):Rt=3.57分
MS(EI):m/z=587(M+H)+
実施例XXXV
N−(4−アミノフェニル)−1−(2−フルオロベンジル)−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩
実施例XXXIII由来tert−ブチル−4−[({1−(2−フルオロベンジル)−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニルカルバメート121mg(0.20mmol)、ジオキサン1.40mlおよび濃塩酸1.40mlを合わせ、RTで1時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して混合物を蒸発乾固する。
収量:126mg(理論値の64%)
LC/MS(方法2):Rt=2.22分
MS(EI):m/z=501(M+H−HCl)+
N−(4−アミノフェニル)−1−(2−フルオロベンジル)−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩
収量:126mg(理論値の64%)
LC/MS(方法2):Rt=2.22分
MS(EI):m/z=501(M+H−HCl)+
実施例XXXVI
エチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート
実施例II由来エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート27.84g(81.33mmol)を、最初に酢酸エチル750mlおよびエタノール750mlに加える。蟻酸アンモニウム20.51g(325.31mmol)および活性炭上パラジウム2.78gを添加する。混合物を還流で沸騰させ、1時間後、冷却し、珪藻土を通して濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量:23.2g(理論値の86%)
HPLC(方法6):Rt=4.15分
MS(ESIpos):m/z=313(M+H)+
エチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:23.2g(理論値の86%)
HPLC(方法6):Rt=4.15分
MS(ESIpos):m/z=313(M+H)+
実施例XXXVII
エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート
実施例XXXVI由来エチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート23.2g(74.28mmol)およびトリエチルアミン15.03g(20.71ml、148.56mmol)をジクロロメタン300mlに添加する。混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン300ml中の3,3−ジメチルブチリルクロリド11g(11.35ml、81.71mmol)の溶液を添加する。混合物をRTで終夜撹拌し、後処理のために水に注ぐ。pHを7に合わせ、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量:31.7g(理論値の100%)
HPLC(方法6):Rt=5.18分
MS(ESIpos):m/z=411(M+H)+
エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:31.7g(理論値の100%)
HPLC(方法6):Rt=5.18分
MS(ESIpos):m/z=411(M+H)+
実施例XXXVIII
エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(2メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)アセチル]アミノ}−1H−インドール−2−カルボキシレート
(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)酢酸140mg(0.96mmol)をDMF5mlに添加し、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート547mg(1.44mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン186mg(0.25ml、1.44mmol)を添加する。実施例XXXVI由来エチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート300mg(0.96mmol)を添加する。混合物をRTで3時間撹拌する。後処理に、ロータリーエバポレーターを使用してDMFを除去する。残渣をジクロロメタンに溶かし、水性塩酸で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:254mg(理論値の44%)
LC/MS(方法5):Rt=2.98分
MS(EI):m/z=441(M+H)+
エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(2メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)アセチル]アミノ}−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:254mg(理論値の44%)
LC/MS(方法5):Rt=2.98分
MS(EI):m/z=441(M+H)+
実施例XXXIX
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸
実施例XXXVII由来エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート12.50g(31.53mmol)および2M水酸化リチウム溶液31.5ml(63.0mmol)を使用して、実施例XXIIと同様に製造。
収量:9.93g(理論値の81%)
HPLC(方法6):Rt=4.57分
MS(ESIpos):m/z=383(M+H)+
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:9.93g(理論値の81%)
HPLC(方法6):Rt=4.57分
MS(ESIpos):m/z=383(M+H)+
実施例XL
1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)アセチル]アミノ}−1H−インドール−2−カルボン酸
実施例XXXVIII由来エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)アセチル]アミノ}−1H−インドール−2−カルボキシレート234mg(0.63mmol)および水酸化リチウム溶液0.53ml(1.06mmol)を使用して、実施例XXIIと同様に製造。
収量:198mg(理論値の36%)
LC/MS(方法1):Rt=4.00分
MS(EI):m/z=413(M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)アセチル]アミノ}−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:198mg(理論値の36%)
LC/MS(方法1):Rt=4.00分
MS(EI):m/z=413(M+H)+
実施例XLI
NovaCHO 樹脂100mg(0.08mmol)を、最初にトルエン/トリメチルオルトホルメートに加え、実施例XXXVI由来のエチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシレート130mg(0.42mmol)を添加する。混合物を20時間震盪し、次いで、濾過し、DMFで洗浄する。得られる樹脂を最初にDMFに加え、テトラ−n−ブチルアンモニウムボロヒドリド86mg(0.33mmol)を添加する。混合物を20時間震盪し、次いで濾過し、メタノール、ジクロロメタン/酢酸10/1、メタノール、ジクロロメタン/ジエチルエーテル10/1、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
上記の樹脂1000mg(0.85mmol)、ジクロロメタン30ml、トリエチルアミン1.29g(1.77ml、12.75mmol)およびジメチルブチリルクロリド1.14g(1.19ml、8.50mmol)を添加する。次いで、混合物を20時間震盪し、吸引濾過し、DMF、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
得られる樹脂1000mg(2.61mmol)、ジオキサン15mlおよび水酸化カリウム/メタノール(100mg/ml)7.5mlを添加する。次いで、混合物を週末にかけて震盪し、吸引濾過し、DMF、30%強度酢酸、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
実施例XLII
ジ−(tert−ブチル)5−({{5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)−2−ピリジニルイミドジカーボネート
ジ−(tert−ブチル)5−({{5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)−2−ピリジニルイミドジカーボネート
ジ−(tert−ブチル)5−ニトロ−2−ピリジニルイミドジカーボネート:
2−アミノ−5−ニトロピリジン5.0g(35.94mmol)を、ジクロロメタン200mlに溶解し、混合物を0℃に冷却する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン9.29g(12.52ml、71.88mmol)、ジ−tert−ブチルピロカーボネート19.61g(89.86mmol)および4−ジメチルアミノピリジン4.83g(39.54mmol)を添加する。混合物をRTで終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水性塩化アンモニウム溶液で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回、水性重炭酸ナトリウム溶液で2回、そして飽和塩化ナトリウム溶液でもう1回洗浄する。硫酸ナトリウムを使用して有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量:10g(理論値の82%)
2−アミノ−5−ニトロピリジン5.0g(35.94mmol)を、ジクロロメタン200mlに溶解し、混合物を0℃に冷却する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン9.29g(12.52ml、71.88mmol)、ジ−tert−ブチルピロカーボネート19.61g(89.86mmol)および4−ジメチルアミノピリジン4.83g(39.54mmol)を添加する。混合物をRTで終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水性塩化アンモニウム溶液で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回、水性重炭酸ナトリウム溶液で2回、そして飽和塩化ナトリウム溶液でもう1回洗浄する。硫酸ナトリウムを使用して有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量:10g(理論値の82%)
ジ−(tert−ブチル)5−アミノ−2−ピリジニルイミドジカーボネート:
ジ−(tert−ブチル)5−ニトロ−2−ピリジニルイミドジカーボネート7.0g(20.63mmol)を、エタノール150mlおよびジクロロメタン50mlに溶解する。混合物を大気圧で水素化する。後処理に、Seitz のフィルターを通して混合物を濾過し、THFで洗浄する。濾液を減圧下で乾燥させる。
収量:5.70g(理論値の89%)
ジ−(tert−ブチル)5−ニトロ−2−ピリジニルイミドジカーボネート7.0g(20.63mmol)を、エタノール150mlおよびジクロロメタン50mlに溶解する。混合物を大気圧で水素化する。後処理に、Seitz のフィルターを通して混合物を濾過し、THFで洗浄する。濾液を減圧下で乾燥させる。
収量:5.70g(理論値の89%)
表題化合物:
アルゴン下、実施例XXXIX由来5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸200mg(0.52mmol)およびピリジン3.91g(4ml、49.46mmol)を、最初にDMF2mlに加える。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート596mg(1.57mmol)およびジ−(tert−ブチル)5−アミノ−2−ピリジニルイミドジカーボネート323mg(1.05mmol)を添加する。混合物をRTで終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をHPLCにより精製する。
収量:111mg(理論値の24%)
LC/MS(方法2):Rt=4.30分
MS(EI):m/z=672(M−H)+
アルゴン下、実施例XXXIX由来5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸200mg(0.52mmol)およびピリジン3.91g(4ml、49.46mmol)を、最初にDMF2mlに加える。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート596mg(1.57mmol)およびジ−(tert−ブチル)5−アミノ−2−ピリジニルイミドジカーボネート323mg(1.05mmol)を添加する。混合物をRTで終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をHPLCにより精製する。
収量:111mg(理論値の24%)
LC/MS(方法2):Rt=4.30分
MS(EI):m/z=672(M−H)+
実施例XLIV
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(5−ニトロ−2−ピリジニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
アルゴン下、実施例XXXIX由来5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸400mg(1.05mmol)をDMF10mlに溶解する。混合物を0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン202mg(81.57mmol)およびN,N−ビス−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−14−スルファニル)アミン278mg(1.26mmol)を添加する。混合物をこの温度で15分間撹拌し、すぐにさらに反応させる。
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(5−ニトロ−2−ピリジニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
溶液の半分を0℃に冷却し、5−ニトロ−2−ピリジンアミン119mg(0.86mmol)を添加する。15分後、混合物をRTに温まらせ、さらに24時間撹拌する。後処理に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製する。
収量:55mg(理論値の25%)
HPLC(方法1):Rt=5.20分
MS(ESIpos):m/z=504(M+H)+
収量:55mg(理論値の25%)
HPLC(方法1):Rt=5.20分
MS(ESIpos):m/z=504(M+H)+
実施例XLV
tert−ブチル4−({[5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニルカルバメート
実施例XXXIX由来5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸50mg(0.13mmol)、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl37.6mg(0.20mmol)および4−ジメチルアミノピリジン8mg(0.07mmol)を、最初にDMFに加える。tert−ブチル4−アミノフェニルカルバメート32.7mg(0.16mmol)を添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:104mg(理論値の82%)
LC/MS(方法4):Rt=5.20分
MS(EI):m/z=571(M−H)+
tert−ブチル4−({[5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニルカルバメート
収量:104mg(理論値の82%)
LC/MS(方法4):Rt=5.20分
MS(EI):m/z=571(M−H)+
実施例XLVII
5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
エチル5−ニトロインドール−2−カルボキシレート16.5g(66.93mmol)を各200mlのメタノールおよびTHFに溶解し、水酸化リチウム溶液67ml(133.85mmol)を添加する。混合物を90℃で半時間加熱する。冷却後、後処理のために、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:15g(理論値の100%)
LC/MS(方法4):Rt=3.18分
MS(EI):m/z=205(M−H)+
5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:15g(理論値の100%)
LC/MS(方法4):Rt=3.18分
MS(EI):m/z=205(M−H)+
実施例XLVIII
5−ニトロ−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例XLVII由来5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸5.44g(26.39mmol)、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl 7.59g(39.58mmol)および4−ジメチルアミノピリジン1.61g(13.19mmol)を、最初に10:1ジクロロメタン:DMF混合物400mlに加える。アニリン2.95g(2.89ml、31.67mmol)を添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:5.83g(理論値の75%)
LC/MS(方法4):Rt=4.01分
MS(EI):m/z=280(M−H)+
5−ニトロ−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
収量:5.83g(理論値の75%)
LC/MS(方法4):Rt=4.01分
MS(EI):m/z=280(M−H)+
実施例XLIX
5−ニトロ−N−フェニル−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
アルゴン下、実施例XLVIII由来5−ニトロ−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド200mg(0.71mmol)を、最初にジメチルホルムアミド5mlに加える。水酸化ナトリウム(パラフィン中60%分散)85.3mg(2.13mmol)を少しずつ添加し、混合物をRTで30分間撹拌する。次いで、(2−ブロモエチル)ベンゼン657mg(3.56mmol)を添加し、混合物を100℃でさらに5時間撹拌する。反応を停止させるために、さらに3当量の水素化ナトリウムおよび5当量の臭化物を添加し、混合物を100℃で7時間撹拌する。反応混合物を水性塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル6:1)により精製する。
収量:56mg(理論値の20%)
LC/MS(方法1):Rt=5.05分
MS(EI):m/z=384(M−H)+
5−ニトロ−N−フェニル−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
収量:56mg(理論値の20%)
LC/MS(方法1):Rt=5.05分
MS(EI):m/z=384(M−H)+
実施例L
tert−ブチル[2−(アニリンカルボニル)−5−ニトロ−1H−インドール−1−イル]アセテート
アルゴン下、1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(18−クラウン−6)328mg(1.24mmol)を、最初にジクロロメタン61mlに加え、THF中の1モル濃度カリウムtert−ブトキシド溶液15ml(14.93mmol)および実施例XLVIII由来5−ニトロ−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド3.50g(12.44mmol)を添加する。混合物をRTで15分間撹拌し、次いで0℃に冷却する。THF100ml中のtert−ブチルブロモアセテート3.64g(18.67mmol)の溶液をゆっくりと滴下して添加する。氷浴を除去し、混合物をRTで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、ロータリーエバポレーターを使用してTHFを減圧下で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:4.35g(理論値の69%)
LC/MS(方法2):LRt=3.90分
MS(EI):m/z=418(M+Na)+
tert−ブチル[2−(アニリンカルボニル)−5−ニトロ−1H−インドール−1−イル]アセテート
収量:4.35g(理論値の69%)
LC/MS(方法2):LRt=3.90分
MS(EI):m/z=418(M+Na)+
実施例LI
5−アミノ−N−フェニル−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例XLIX由来5−ニトロ−N−フェニル−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド50mg(0.13mmol)を、最初に酢酸エチル7mlおよびエタノール7mlに加える。蟻酸アンモニウム49mg(0.78mmol)および活性炭上のパラジウム14mgを添加する。混合物を還流に加熱する。50℃でガスが発生する。還流で4時間後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、次いでそれをエタノール500mlで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。これにより、依然として無機塩を含有する白色固体115mgを得、それを精製せずにさらに反応させる。
5−アミノ−N−フェニル−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例LIII
tert−ブチル{2−(アニリンカルボニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−1−イル}アセテート
アルゴン下、実施例LII由来tert−ブチル[5−アミノ−2−(アニリンカルボニル)−1H−インドール−1−イル]アセテート50mg(0.14mmol)およびトリエチルアミン15.23mg(0.02ml、0.15mmol)を、THF2mlに添加する。混合物を0℃に冷却し、THF0.2ml中の3,3−ジメチルブチリルクロリド20.26mg(0.02ml、0.15mmol)の溶液を添加する。混合物をRTで2時間撹拌し、後処理のために、希塩酸および酢酸エチルに添加し、抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)により精製する。
収量:80mg(理論値の93%)
LC/MS(方法1):Rt=4.78分
MS(EI):m/z=464(M+H)+
tert−ブチル{2−(アニリンカルボニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−1−イル}アセテート
収量:80mg(理論値の93%)
LC/MS(方法1):Rt=4.78分
MS(EI):m/z=464(M+H)+
実施例LIV
{2−(アニリンカルボニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−1−イル}酢酸
実施例LIII由来tert−ブチル{2−(アニリンカルボニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−1−イル}アセテート70mg(0.15mmol)、トリフルオロ酢酸0.50mlおよびジクロロメタン1mlを、一緒にRTで1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空で乾燥させる。
収量:86.7mg(理論値の100%)
LC/MS(方法1):Rt=4.43分
MS(EI):m/z=408(M+H)+
{2−(アニリンカルボニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−1−イル}酢酸
収量:86.7mg(理論値の100%)
LC/MS(方法1):Rt=4.43分
MS(EI):m/z=408(M+H)+
実施例LV
エチル{2−(アニリンカルボニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−1−イル}アセテート
実施例LIV由来{2−(アニリンカルボニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−1−イル}酢酸1.50g(3.68mmol)、4−ジメチルアミノピリジン225mg(1.84mmol)およびエタノール203.5mg(4.42mmol)を、最初にジクロロメタンに加える。混合物を0℃に冷却し、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl 776mg(4.05mmol)を添加する。混合物をRTで4時間撹拌する。後処理に、混合物を希釈し、水およびジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル2:1−1:1)により精製する。
収量:227mg(理論値の14%)
LC/MS(方法4):Rt=4.60分
MS(EI):m/z=436(M+H)+
エチル{2−(アニリンカルボニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−1−イル}アセテート
収量:227mg(理論値の14%)
LC/MS(方法4):Rt=4.60分
MS(EI):m/z=436(M+H)+
実施例LVI
エチル5−ニトロ−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート
エチル5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート5.5g(22.31mmol)、無水炭酸カリウム6.16g(44.62mmol)、ブロモベンゼン77.53g(52ml、493.8mmol)および臭化銅1.6g(11.15mmol)を、還流(約156℃)下で5日間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、フリット上の残渣をトルエンで洗浄する。集めた濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
収量:5.71g(理論値の82%)
LC/MS(方法1):Rt=5.14分
MS(EI):m/z=309(M−H)+
エチル5−ニトロ−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:5.71g(理論値の82%)
LC/MS(方法1):Rt=5.14分
MS(EI):m/z=309(M−H)+
実施例LVII
エチル5−アミノ−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート
実施例LVI由来のエチル5−ニトロ−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート300mg(0.97mmol)を、最初に酢酸エチル40mlおよびエタノール40mlに加える。蟻酸アンモニウム365mg(5.80mmol)および活性炭上パラジウム(10%)102mgを添加する。混合物を還流に加熱する。50℃でガスが発生する。還流で4時間後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、それをエタノール500mlで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量:355mg(理論値の93%)
LC/MS(方法5):Rt=2.17分
MS(EI):m/z=281(M+H)+
エチル5−アミノ−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:355mg(理論値の93%)
LC/MS(方法5):Rt=2.17分
MS(EI):m/z=281(M+H)+
実施例LVIII
エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート
アルゴン下、実施例LVII由来エチル5−アミノ−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート355mg(1.27mmol)およびトリエチルアミン141mg(0.19ml、1.39mmol)をTHF4mlに添加する。混合物を0℃に冷却し、THF2ml中の3,3−ジメチルブチリルクロリド170mg(0.18ml、1.27mmol)の溶液を添加する。混合物をRTで2時間撹拌する。反応を完了させるために、さらに1当量のトリエチルアミンおよび1当量の酸塩化物を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。後処理に、混合物を希塩酸および酢酸エチルに添加し、抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル3:1−1:1)により精製する。
収量:118mg(理論値の25%)
LC/MS(方法5):Rt=3.54分
MS(EI):m/z=379(M+H)+
エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:118mg(理論値の25%)
LC/MS(方法5):Rt=3.54分
MS(EI):m/z=379(M+H)+
実施例LIX
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸
実施例LVIII由来エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボキシレート119mg(0.31mmol)を、各々2mlのメタノールおよびTHFに溶解し、2M水酸化リチウム溶液0.31ml(0.63mmol)を添加する。混合物を90℃で1時間加熱する。冷却後、後処理のために、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:151mg(理論値の100%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.46-7.59 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H).
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:151mg(理論値の100%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.46-7.59 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H).
実施例LX
tert−ブチル4−[({5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニルカルバメート
実施例LIX由来5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸75mg(0.21mmol)、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl 61.55mg(0.32mmol)および4−ジメチルアミノピリジン13.1mg(0.11mmol)を、最初にジクロロメタン4mlに加える。tert−ブチル4−アミノフェニルカルバメート44.6mg(0.21mmol)を添加し、混合物をRTで3時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:87mg(理論値の60%)
LC/MS(方法4):Rt=5.02分
MS(EI):m/z=539(M−H)+
tert−ブチル4−[({5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニルカルバメート
収量:87mg(理論値の60%)
LC/MS(方法4):Rt=5.02分
MS(EI):m/z=539(M−H)+
実施例LXI
エチル5−アミノ−1H−インドール−2−カルボキシレート
アルゴン下、エチル5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート15g(60.84mmol)を、最初に酢酸エチル750mlおよびエタノール750mlに加える。蟻酸アンモニウム15.82g(15.82mmol)および活性炭上パラジウム(10%)1.50gを添加する。混合物を90℃で30分間撹拌し、次いで、冷却し、セライトを通して濾過し、それを酢酸エチルで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で2回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。
収量:12.81g(理論値の100%)
LC/MS(方法4):Rt=0.37分
MS(EI):m/z=205(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.62-6.76 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 1H), 11.41 (br. s, 1H).
エチル5−アミノ−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:12.81g(理論値の100%)
LC/MS(方法4):Rt=0.37分
MS(EI):m/z=205(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.62-6.76 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 1H), 11.41 (br. s, 1H).
実施例LXII
エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキシレート
実施例LXI由来エチル5−アミノ−1H−インドール−2−カルボキシレート3.76g(18.4mmol)およびトリエチルアミン2.05g(2.82ml、20.3mmol)を、THF40mlに添加する。混合物を0℃に冷却し、THF20ml中の3,3−ジメチルブチリルクロリド2.48g(2.56ml、18.4mmol)の溶液を添加する。混合物をRTで2時間撹拌し、後処理のために、水に注ぐ。pHを7に合わせ、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:5.49g(理論値の98%)
HPLC(方法4):Rt=4.20分
MS(ESIpos):m/z=303(M+H)+
エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:5.49g(理論値の98%)
HPLC(方法4):Rt=4.20分
MS(ESIpos):m/z=303(M+H)+
実施例LXIII
エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インドール−2−カルボキシレート
アルゴン下、1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(18−クラウン−6)35mg(0.13mmol)を、最初にTHF7mlに加え、THF中の1モル濃度カリウムtert−ブトキシド溶液1.98ml(1.98mmol)および実施例LXII由来エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキシレート400mg(1.32mmol)を添加する。混合物をRTで15分間撹拌し、0℃に冷却する。THF12ml中の2−トリフルオロメチルベンジルブロミド474mg(1.98mmol)の溶液をゆっくりと滴下して添加する。氷浴を除去し、混合物をRTで1時間撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、ロータリーエバポレーターを使用してTHFを減圧下で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン:酢酸エチル5:1)により精製する。
収量:238mg(理論値の39%)
HPLC(方法5):Rt=360分
MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+
エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インドール−2−カルボキシレート
収量:238mg(理論値の39%)
HPLC(方法5):Rt=360分
MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+
実施例LXVII
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インドール−2−カルボン酸
実施例LXIII由来エチル5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インドール−2−カルボキシレート105mg(0.26mmol)を、各1mlのメタノールおよびTHFに溶解し、2M水酸化リチウム溶液0.26ml(0.52mmol)を添加する。混合物を90℃で1時間加熱する。冷却後、後処理のために、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量:89mg(理論値の89%)
HPLC(方法4):Rt=4.76分
MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:89mg(理論値の89%)
HPLC(方法4):Rt=4.76分
MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+
実施例LXXI
tert−ブチル4−[({5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−[2−トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニルカルバメート
実施例LXVII由来5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インドール−2−カルボン酸125mg(0.29mmol)、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl83mg(0.43mmol)および4−ジメチルアミノピリジン17.7mg(0.14mmol)を、最初にジクロロメタン6mlに加える。tert−ブチル4−アミノフェニルカルバメート60mg(0.29mmol)を添加し、混合物をRTで4時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
]収量:158mg(理論値の87%)
LC/MS(方法1):Rt=5.40分
MS(EI):m/z=645(M+Na)+
tert−ブチル4−[({5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−[2−トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニルカルバメート
]収量:158mg(理論値の87%)
LC/MS(方法1):Rt=5.40分
MS(EI):m/z=645(M+Na)+
製造実施例
実施例1
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−N−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例XIV由来化合物59mg(0.150mmol)およびトリエチルアミン0.04ml(0.30mmol)を最初にジクロロメタン5mlに加える。0℃で、ジクロロメタン1ml中の3,3−ジメチルブチリルクロリド(0.195mmol)26mgの溶液を、滴下して添加し、混合物をRTで30分間撹拌する。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル60(移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン:酢酸エチル2.5:1)でクロマトグラフィー的に精製する。生じる生成物を少量の酢酸エチルに溶かし、n−ペンタンの添加により沈殿させ、吸引濾過し、乾燥させる。これにより、薄いベージュ色の固体35mg(理論値の45%)を得る。
MS(ESIpos):m/z=490(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.23 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.29 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
実施例1
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−N−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=490(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.23 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.29 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
下記の実施例は、適切な出発物質を使用して、実施例1に類似のやり方で製造する:
実施例2
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=476(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
実施例2
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
実施例3
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−ピリジニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=459(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.53-7.12 (m, 6H), 7.01 (dt, 1H), 6.60 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−ピリジニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.53-7.12 (m, 6H), 7.01 (dt, 1H), 6.60 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
実施例4
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=488(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48-7.14 (m, 8H), 7.00 (dt, 1H), 6.67 (ddd, 1H), 6.61 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48-7.14 (m, 8H), 7.00 (dt, 1H), 6.67 (ddd, 1H), 6.61 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
実施例5
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=488(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (dt, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (dt, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
実施例6
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=472(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 10.24 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38-7.14 (m, 5H), 7.00 (dt, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 10.24 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38-7.14 (m, 5H), 7.00 (dt, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
実施例7
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=458(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.14 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.14 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
実施例8
5−[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル)アミノ]−N−フェニル−1−プロピル−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=430(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.50 (t, 2H), 2.40-2.09 (m, 5H), 1.84-1.06 (m, 11H), 0.81 (t, 3H), 0.73 (m, 1H).
5−[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル)アミノ]−N−フェニル−1−プロピル−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.50 (t, 2H), 2.40-2.09 (m, 5H), 1.84-1.06 (m, 11H), 0.81 (t, 3H), 0.73 (m, 1H).
実施例9
5−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=470(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.13 (m, 7H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (dt, 1H), 6.59 (dt, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.52-1.15 (m, 5H).
5−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.13 (m, 7H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (dt, 1H), 6.59 (dt, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.52-1.15 (m, 5H).
実施例26
1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(1−メチルシクロペンチル)アセチル]アミノ}−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例XXVI由来化合物62mg(0.20mmol)、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl58mg(0.30mmol)および4−ジメチルアミノピリジン12mg(0.1mmol)を、最初にDMFに加える。(1−メチルシクロペンチル)酢酸 (K. Bott, Chem. Ber. 1967, 100, 978-983 に従い合成)34mg(0.24mmol)を添加し、混合物をRTで5時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製を実行する。
収量:56mg(理論値の57%)
LC/MS(SMKL−ZQ−2A):Rt=4.15分
MS(ESIpos):m/z=484.1(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 3H), 1.63 (s, 8H), 2.29 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.91-7.39 (m, 9H), 7.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(1−メチルシクロペンチル)アセチル]アミノ}−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
収量:56mg(理論値の57%)
LC/MS(SMKL−ZQ−2A):Rt=4.15分
MS(ESIpos):m/z=484.1(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 3H), 1.63 (s, 8H), 2.29 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.91-7.39 (m, 9H), 7.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
実施例33
1−(2−フルオロベンジル)−5−[(5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルペンチル)アミノ]−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例29由来化合物60mg(0.13mmol)を、THF2mlに溶解し、0℃に冷却する。3.5時間かけて、全部で0.93ml(0.46mmol)のTHF中の0.5モル濃度9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液を少しずつこの溶液に添加し、添加の間に、温度をRTに温まらせる。反応混合物をRTでさらに1時間撹拌し、次いで、0℃で、各0.5mlの炭酸ナトリウム溶液および過酸化水素溶液をゆっくりと添加する。発熱反応が終わった後、混合物をRTでさらに30分間撹拌する。次いで、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル5:1ないし1:1)でクロマトグラフィー的に精製する。これにより、生成物53mg(理論値の85%)を得る。
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.63分
MS(ESIpos):m/z=488.2(M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−5−[(5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルペンチル)アミノ]−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.63分
MS(ESIpos):m/z=488.2(M+H)+
実施例37
N−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(1−エチルシクロペンチル)アセチル]アミノ}−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例36由来化合物79mg(0.15mol)およびトリエチルアミン30mg(0.29mmol)を、最初にジクロロメタン3mlに加え、混合物を0℃に冷却する。次いで、塩化アセチル11.5mg(0.15mmol)を添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。混合物をジクロロメタン10mlで希釈し、1N塩酸、水性重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過により単離し、乾燥させる。
収量:68mg(理論値の63%)
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.82分
MS(ESIpos):m/z=541.3(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 3H), 1.63 (s, 8H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.13-7.72 (m, 7H), 8.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)
N−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−(2−フルオロベンジル)−5−{[(1−エチルシクロペンチル)アセチル]アミノ}−1H−インドール−2−カルボキサミド
収量:68mg(理論値の63%)
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.82分
MS(ESIpos):m/z=541.3(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 3H), 1.63 (s, 8H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.13-7.72 (m, 7H), 8.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)
実施例40
5−[(4,4−ジメチルペンタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
DMF10ml中の実施例XVI由来化合物300mg(0.83mmol)、4−ジメチルアミノピリジン51mg(0.42mmol)およびN'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl 240mg(1.25mmol)の溶液を、最初に加える。4,4−ジメチル−2−ペンチン酸(pentinoic acid)(J. Chem. Soc. Perkin II 1990, 1997ff. に従い製造)126mg(1.0mmol)を添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。後処理のために、混合物をジクロロメタンおよび水性塩酸で希釈および抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製する。白色固体(理論値の53%)258mgを得、その100mg(0.21mmol)をエタノール5mlに溶解し、大気圧でPd/活性炭(10%)50mgの存在下に3時間水素化する。次いで、セライトを通して溶液を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル/エタノールで徹底的に洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。
収量:101mg(理論値の99%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.59 (t, 1H), 7.06 (dt, 2H), 7.13-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
5−[(4,4−ジメチルペンタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
収量:101mg(理論値の99%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.59 (t, 1H), 7.06 (dt, 2H), 7.13-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
実施例41
N−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
アルゴン下、5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(実施例XXXIX)200mg(0.43mmol)をDMF2mlに溶解し、ピリジン4mlを添加する。HATU489.2mg(1.29mmol)をこの溶液に添加し、次いで、4−アミノ−N,N−ジメチルベンズアミド140.8mg(0.86mmol)をゆっくりと滴下して添加し、反応混合物をRTで終夜撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取HPLCにより精製する。これにより、生成物47.4mg(理論値の15%)を得る。
HPLC(SYA−HPPSK2):Rt=4.69分
MS(ESIpos):m/z=529(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.27-7.50 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.51 (d, 1H).
N−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
HPLC(SYA−HPPSK2):Rt=4.69分
MS(ESIpos):m/z=529(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.27-7.50 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.51 (d, 1H).
実施例57
N−(4−アミノフェニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩
tert−ブチル4−({[5−[3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニルカルバメート(実施例XLV)104mg(0.18mmol)を、ジオキサン1mlおよび濃塩酸1mlに溶かし、混合物をRTで1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残る結晶を濾過し、乾燥させる。これにより、生成物92.5mg(75%)を得る。
LC/MS(SMKL−ZQ−2):Rt=3.09分
MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.00 (dt, 1H), 7.16-7.49 (m, 7H), 7.59 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
N−(4−アミノフェニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩
LC/MS(SMKL−ZQ−2):Rt=3.09分
MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.00 (dt, 1H), 7.16-7.49 (m, 7H), 7.59 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
実施例58
5−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド22.5mg(0.20mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、ピリジン38.9mg(0.49mmol)を添加する。ジクロロメタン1ml中のN−(4−アミノフェニル)−5−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩(実施例57)100mg(0.20mmol)の溶液を、この混合物に滴下して添加し、反応混合物をRTで終夜撹拌する。後処理に、1モル濃度塩酸22mlを添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和硫酸銅溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で1回ずつ洗浄する。次いで、それらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、生成物96.2mg(73%)を得る。
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.81分
MS(ESIpos):m/z=551(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.58 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.14-7.29 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
5−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−N−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.81分
MS(ESIpos):m/z=551(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.58 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.14-7.29 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
実施例61
N−[4−(ブチリルアミノ)フェニル]−5−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
エチル−2−({[4−({[5−(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ[−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]アミノ}カルボニル)ブタノエート(実施例XLVI)84mg(0.14mmol)および水酸化リチウム6.5mg(0.27mmol)を、メタノール0.5mlおよびTHF0.5mlに溶かし、混合物を90℃で30分間加熱する。後処理に、冷却した反応混合物を酢酸エチルに希釈し、1モル濃度塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で1回ずつ抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジエチルエーテル/ジクロロメタンでトリチュレートし、生じる固体を濾過する。粗生成物を分取HPLCにより精製する。これにより、生成物4.9mg(理論値の7%)を得る。
LC/MS(SMKL−ZQ−2A−CC):Rt=3.54分
MS(ESIpos):m/z=543.2(M+H)+
N−[4−(ブチリルアミノ)フェニル]−5−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
LC/MS(SMKL−ZQ−2A−CC):Rt=3.54分
MS(ESIpos):m/z=543.2(M+H)+
実施例62
N−(6−アミノ−3−ピリジニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
ジ−(tert−ブチル)5−({[5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)−2−ピリジニルイミドジカーボネート(実施例XLII)107mg(0.12mmol)を、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:1)2mlに懸濁し、混合物をRTで終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、1モル濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを7−8に合わせる。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を分取HPLCにより精製する。これにより、生成物48mg(83%)を得る。
HPLC(SYA−HPPSK2):Rt=4.47分
MS(ESIpos):m/z=474.0(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.12-7.48 (m, 5H), 7.65 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
N−(6−アミノ−3−ピリジニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
HPLC(SYA−HPPSK2):Rt=4.47分
MS(ESIpos):m/z=474.0(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.12-7.48 (m, 5H), 7.65 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
実施例63
N−(5−アミノ−2−ピリジニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
臭化水素46.8mg(0.19mmol)(33%強度溶液、酢酸中)を、ベンジル6−({[5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ピリジニルカルバメート(実施例XLIII)29mg(0.05mmol)に添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製する。これにより、生成物6mg(27%)を得る。
LC/MS(MHZ2P01):Rt=3.98分
MS(ESIpos):m/z=474.3(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
N−(5−アミノ−2−ピリジニル)−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
LC/MS(MHZ2P01):Rt=3.98分
MS(ESIpos):m/z=474.3(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
実施例64
3−({[5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸
トリフルオロ酢酸0.3mlを、ジクロロメタン1ml中の実施例51由来化合物182mg(0.32mmol)の溶液に添加する。混合物をRTで1時間撹拌し、減圧下で濃縮する。
収量:163mg(理論値の100%)
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.60分
MS(ESIpos):m/z=502(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.14-7.30 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
3−({[5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸
収量:163mg(理論値の100%)
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.60分
MS(ESIpos):m/z=502(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.14-7.30 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
実施例65
N−{3−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例64由来化合物20mg(0.04mmol)、N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl 11.5mg(0.06mmol)および4−ジメチルアミノピリジン2.5mg(0.02mmol)を、最初にジクロロメタン1mlに加える。tert−ブチルアミン3.5mg(0.05mmol)を添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製を実行する。
収量:10mg(理論値の45%)
LC/MS(方法2):Rt=3.82分
MS(ESIpos):m/z=557(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 2.20 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 9.71 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
N−{3−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
収量:10mg(理論値の45%)
LC/MS(方法2):Rt=3.82分
MS(ESIpos):m/z=557(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 2.20 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 9.71 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
実施例66
4−({[5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸
HATU912.6mg(2.4mmol)およびtert−ブチル4−アミノベンゾエート1.24g(6.4mmol)を、ピリジン/DMF(2:1)21ml中の実施例XLI由来の物質1.0g(0.8mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物をRTで終夜震盪する。樹脂を吸引濾過し、DMF、エタノール(30%)、水、DMF、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。ポリマーを除去するために、結合した生成物をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:1)に懸濁し、RTで30分間震盪する。遊離ポリマーを吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液から減圧下で溶媒をなくす。残渣をシリカゲル(移動相:ジクロロメタン/メタノール5:1)でクロマトグラフィー的に精製する。これにより、生成物127mg(理論値の32%)を得る。
LC/MS(MHZ2P):Rt=4.39分
MS(ESIpos):m/z=502.3(M+H)+
4−({[5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸
LC/MS(MHZ2P):Rt=4.39分
MS(ESIpos):m/z=502.3(M+H)+
実施例68
5−[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル)アミノ]−N−フェニル−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
アルゴン下、5−アミノ−N−フェニル−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(実施例LI)78mg(0.22mmol)をTHF2mlに溶解し、トリエチルアミン24.4mg(0.24mmol)を添加する。溶液を0℃に冷却し、THF0.2ml中のビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチルクロリド37.9mg(0.22mmol)の溶液を滴下して添加する。反応混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、1モル濃度塩酸で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で2回、重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。減圧下での溶媒の除去後に得られる残渣を、シリカゲル(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル)でクロマトグラフィー的に精製する。生成物31.5mg(理論値の29%)を得る。
LC/MS(MHZ2P):Rt=5.17分
MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+
5−[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアセチル)アミノ]−N−フェニル−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
LC/MS(MHZ2P):Rt=5.17分
MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+
実施例70
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−ヒドロキシエチル)−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例LV由来化合物50mg(0.12mmol)を、メタノール5mlに溶解する。全部で77.4mg(2.05mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを数時間かけてRTで少しずつ添加する。反応混合物をこの温度で終夜撹拌し、次いで1モル濃度塩酸で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、生成物38mg(理論値の84%)を得る。
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.14分
MS(ESIpos):m/z=394.3(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.88 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.63 (m, 4H), 7.77 (d, 2h), 8.06 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−(2−ヒドロキシエチル)−N−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
LC/MS(MHZ2P01):Rt=4.14分
MS(ESIpos):m/z=394.3(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.88 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.63 (m, 4H), 7.77 (d, 2h), 8.06 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
実施例71
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−N,1−ジフェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
アニリン7.9mg(0.09mmol)を、ジクロロメタン2ml中の5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−1−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸(実施例LIX)27mg(0.08mmol)、DMAP4.7mg(0.09mmol)およびEDC22.2mg(0.12mmol)の溶液に添加し、混合物をRTで3時間撹拌する。後処理に、1モル濃度塩酸を添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、生成物35mg(理論値の99%)を得る。
LC/MS(MHZ2Q01):Rt=4.85分
MS(ESIpos):m/z=426.4(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.20 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 6H), 7.44-7.60 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
5−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]−N,1−ジフェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
LC/MS(MHZ2Q01):Rt=4.85分
MS(ESIpos):m/z=426.4(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.20 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 6H), 7.44-7.60 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
Claims (8)
- 式(I)
R1は、(C5−C15)−アルキル、(C5−C15)−アルケニルまたは(CH2)nGを表し
[ここで、Gは、シクロアルキルを表すか、または1個または2個の酸素原子を有する5員または6員のヘテロ環を表し、
nは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、アルケニルおよびGは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R2は、(C1−C8)−アルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m複素環、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールを表し
[ここで、mは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R3は、(CH2)oシクロアルキル、(CH2)o複素環、(CH2)oアリールまたは(CH2)oヘテロアリールを表し
[ここで、oは0ないし4を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル、(CH2)pシクロアルキル、(CH2)p複素環、(CH2)pアリールまたは(CH2)pヘテロアリールを表す
[式中、pは0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、泌尿器系障害の予防および/または処置用の医薬を製造するための使用。 - 式(I)
R1は、(C5−C15)−アルキルまたは(CH2)nシクロアルキルを表し
[ここで、nは、0ないし4を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R2は、(C1−C8)−アルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m複素環、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールを表し
[ここで、mは、0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R3は、(CH2)oシクロアルキル、(CH2)o複素環、(CH2)oアリールまたは(CH2)oヘテロアリールを表し
[式中、oは0ないし4を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル、(CH2)pシクロアルキル、(CH2)p複素環、(CH2)pアリールまたは(CH2)pヘテロアリールを表す
[式中、pは0ないし4を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていることもある]、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の請求項1に記載の使用。 - 式中、
R1が、ネオペンチル、(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)メチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−2−メチル−1−ブチル、(1−メチルシクロペンチル)メチル、1−メチルシクロヘキシル、4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1−ブチルまたは2,2−ジメチル−1−ブト−3−エニルを表し、
R2が、ヒドロキシルまたはフッ素により置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあるベンジルを表し、
R3が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C3)−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていることもあり、
R4が、水素を表す、
式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の請求項1に記載の使用。 - 該泌尿器系障害が前立腺肥大である、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 該泌尿器系障害が過活動膀胱である、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- ECE阻害因子を含む、泌尿器系障害の処置用の医薬。
- ECE阻害因子が請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物である、請求項6に記載の医薬。
- ECE阻害因子の投与を特徴とする、ヒトおよび/または動物の泌尿器系障害の処置および/または予防方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02028718 | 2002-12-20 | ||
PCT/EP2003/013819 WO2004056768A2 (en) | 2002-12-20 | 2003-12-06 | Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006511562A true JP2006511562A (ja) | 2006-04-06 |
Family
ID=32668734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004561231A Pending JP2006511562A (ja) | 2002-12-20 | 2003-12-06 | 泌尿器系疾患の処置のための置換2,5−ジアミドインドール類の使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060183753A1 (ja) |
EP (1) | EP1578418A2 (ja) |
JP (1) | JP2006511562A (ja) |
AU (1) | AU2003303217A1 (ja) |
CA (1) | CA2510811A1 (ja) |
WO (1) | WO2004056768A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009544669A (ja) * | 2006-07-24 | 2009-12-17 | サノフイ−アベンテイス | N−(アミノヘテロアリール)−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における使用 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2874015B1 (fr) * | 2004-08-05 | 2006-09-15 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2880625B1 (fr) * | 2005-01-07 | 2007-03-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2888847B1 (fr) | 2005-07-22 | 2007-08-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique |
FR2910473B1 (fr) * | 2006-12-26 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
KR20100066422A (ko) * | 2007-08-10 | 2010-06-17 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 헤테로아릴 아미드 유사체 |
EP2078711A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-15 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. | (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor |
AR085509A1 (es) | 2011-03-09 | 2013-10-09 | Bayer Cropscience Ag | Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas |
AR099336A1 (es) | 2014-02-17 | 2016-07-13 | Bayer Cropscience Ag | Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas |
EP3860636A4 (en) * | 2018-10-02 | 2022-06-22 | Disc Medicine, Inc. | MATRIPTASE-2 INHIBITORS AND USES THEREOF |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05148227A (ja) * | 1990-03-12 | 1993-06-15 | Farmitalia Carlo Erba Spa | 抗腫瘍活性を有するヘテロ環式オリゴペプチド |
JP2000506156A (ja) * | 1996-03-04 | 2000-05-23 | ヘキスト マリオン ルセル | エンドセリン転化酵素の阻害剤としてのレトロアミド結合を含有する新規の硫黄誘導体 |
JP2000507220A (ja) * | 1996-03-04 | 2000-06-13 | ヘキスト マリオン ルセル | アミド結合を含有する新規の硫黄誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
JP2001519427A (ja) * | 1997-10-14 | 2001-10-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 新規製薬的活性化合物、その製造及びece阻害薬としての使用 |
JP2002513032A (ja) * | 1998-04-23 | 2002-05-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | エンドセリン変換酵素のチオール型阻害剤 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5891892A (en) * | 1996-10-29 | 1999-04-06 | Warner-Lambert Company | Small molecule biaryl compounds as inhibitors of endothelin converting enzyme |
DE10147672A1 (de) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Bayer Ag | Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung |
-
2003
- 2003-12-06 EP EP03813560A patent/EP1578418A2/en not_active Withdrawn
- 2003-12-06 WO PCT/EP2003/013819 patent/WO2004056768A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-06 CA CA002510811A patent/CA2510811A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-06 US US10/539,203 patent/US20060183753A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-06 AU AU2003303217A patent/AU2003303217A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-06 JP JP2004561231A patent/JP2006511562A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05148227A (ja) * | 1990-03-12 | 1993-06-15 | Farmitalia Carlo Erba Spa | 抗腫瘍活性を有するヘテロ環式オリゴペプチド |
JP2000506156A (ja) * | 1996-03-04 | 2000-05-23 | ヘキスト マリオン ルセル | エンドセリン転化酵素の阻害剤としてのレトロアミド結合を含有する新規の硫黄誘導体 |
JP2000507220A (ja) * | 1996-03-04 | 2000-06-13 | ヘキスト マリオン ルセル | アミド結合を含有する新規の硫黄誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
JP2001519427A (ja) * | 1997-10-14 | 2001-10-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 新規製薬的活性化合物、その製造及びece阻害薬としての使用 |
JP2002513032A (ja) * | 1998-04-23 | 2002-05-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | エンドセリン変換酵素のチオール型阻害剤 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009544669A (ja) * | 2006-07-24 | 2009-12-17 | サノフイ−アベンテイス | N−(アミノヘテロアリール)−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2510811A1 (en) | 2004-07-08 |
WO2004056768A3 (en) | 2004-08-05 |
AU2003303217A8 (en) | 2004-07-14 |
AU2003303217A1 (en) | 2004-07-14 |
EP1578418A2 (en) | 2005-09-28 |
WO2004056768A2 (en) | 2004-07-08 |
US20060183753A1 (en) | 2006-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5093096B2 (ja) | 17βHSDtype5阻害剤 | |
AU778196B2 (en) | Novel 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
KR101355754B1 (ko) | 신규 융합 피롤 유도체 | |
TWI613198B (zh) | 作爲ep4拮抗劑之新穎苯并咪唑衍生物 | |
JP3866041B2 (ja) | スルホンアミド含有インドール化合物 | |
EA003093B1 (ru) | Производные карбоксамидотиазолов, их получение, содержащие их фармацевтические композиции | |
JP2002504551A (ja) | ホスホリパーゼa2の阻害剤 | |
AU2005286718A1 (en) | Indole acetic acids exhibiting CRTH2 receptor antagonism and uses thereof | |
MXPA01011976A (es) | Derivados de tipo indol como inhibidores de cinasa p38. | |
MXPA02007249A (es) | Inhibidor de la expresion de integrina. | |
JP2008526702A (ja) | 置換オキシインドール誘導体、該誘導体を含んでいる薬物及びそれらの使用 | |
KR20080094962A (ko) | 아미드 유도체 또는 그의 염 | |
JP2006511562A (ja) | 泌尿器系疾患の処置のための置換2,5−ジアミドインドール類の使用 | |
US7045544B2 (en) | Substituted 2,5-diamidoindoles as ECE inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases | |
JP5251876B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
JP3847711B2 (ja) | N置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 | |
WO2010101127A1 (ja) | インドール化合物 | |
JP5327051B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
JP2012102018A (ja) | アミド化合物 | |
HUT64311A (en) | Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds | |
JP2010195774A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
JPWO2010087319A1 (ja) | 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法 | |
JP5609150B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
JP2007502797A (ja) | インドリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100413 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101019 |