KR101355754B1 - 신규 융합 피롤 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 신규 융합 피롤 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008042264639-pct00139
(식 중, A, Ar, R1, R2, R2' 및 R2 " 및 n 은 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다). 상기 화합물은 키마제를 억제하고, 의약으로 사용될 수 있다.

Description

신규 융합 피롤 유도체 {NOVEL FUSED PYRROLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 신규 융합 피롤 유도체 및 그의 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008042264639-pct00001
(식 중,
A 는 벤젠 고리 또는 헤테로아릴 고리이고, 이것은 N, O, 및 S 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C 인, 5 내지 6 개의 고리 원자의 모노시클릭 방향족 고리이고;
Ar 은 나프탈레닐, 또는 헤테로아릴이고, 이것은 N, O, 및 S 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 8 내지 10 개의 고리 원자의 비시클릭 방향족 라디칼이고, 상기 나프탈레닐 및 헤테로아릴은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R1 은 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 카르복실, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 히드록시, C1 -6 알콕시, 임의 치환 헤테로시클릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로시클릴카르보닐-C1 -6 알킬, 임의 치환 페닐-C1 -6 알킬, 임의 치환 페닐카르보닐-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐-C1 -6 알킬 또는 헤테로알콕시-C1 -6 알킬이거나,
R1 은 N(R')(R"), N(R')(R")-C1 -6 알킬- 또는 N(R')(R")-카르보닐-C1 -6 알킬- 이고, 여기서 R' 및 R" 는 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 임의 치환 페닐 C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴 C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로시클릴 C1 -6 알킬, 임의 치환 페닐카르보닐, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐 및 임의 치환 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R1 은 R'-CO-N(R")-C1 -6 알킬-, R'-O-CO-N(R")-C1 -6 알킬-, R'-SO2-N(R")-C1 -6 알킬- 또는 (R')(R")N-SO2-N(R'")-C1 -6 알킬- 이고, 여기서 R', R" 및 R'" 는 수소, C1-6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 임의 치환 페닐, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 페닐 C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴 C1 -6 알킬 및 임의 치환 헤테로시클릴 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2, R2' 및 R2 " 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시 또는 헤테로알콕시이고;
n 은 0 내지 4 의 정수이다).
R1 은 바람직하게는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 카르복실, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 히드록시, C1 -6 알콕시, 임의 치환 헤테로시클릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로시클릴카르보닐-C1 -6 알킬, 임의 치환 페닐-C1 -6 알킬, 임의 치환 페닐카르보닐-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐-C1 -6 알킬 또는 헤테로알콕시-C1 -6 알킬이거나,
R1 은 N(R')(R"), N(R')(R")-C1 -6 알킬- 또는 N(R')(R")-카르보닐-C1 -6 알킬- 이고, 여기서 R' 및 R" 는 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 임의 치환 페닐 C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴 C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로시클릴 C1 -6 알킬, 임의 치환 페닐카르보닐, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐 및 임의 치환 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R1 은 R'-O-CO-N(R")-C1 -6 알킬-, R'-SO2-N(R")-C1 -6 알킬- 또는 (R')(R")N- SO2-N(R'")-C1-6 알킬- 이고, 여기서 R', R" 및 R'" 는 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 임의 치환 페닐, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 페닐 C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴 C1 -6 알킬 및 임의 치환 헤테로시클릴 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체, 이러한 화합물을 함유하는 약학 제제, 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도 뿐 아니라 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은 키마제 (Chymase) 를 억제한다. 키마제는 비만 세포의 부차 집단 (MCT 비만 세포) 에 엄격하게 제한된 발현 패턴을 갖는 세린 단백질분해효소이다. 키마제는 MCT 양성 조직에 대한 효소 활성을 규제하는 비만 세포 활성화 및 탈과립 시 활성화된다. 키마제는 다수의 병리학적으로 관련된 기질을 특이적으로 분할하여 (Raymond, W. W., S. W. Ruggles, et al.; JBC 2003 278(36): 34517-34524), 안지오텐신 (Angiotensin) II, 엔도테린 (Endothelin), TGFb, Il1, SCF, 콜라겐분해효소를 활성화하고 트롬빈 (Thrombin), FN, APO A1,2 와 같은 단백질을 분해할 수 있다. 상기 패턴은 키마제를 알러지성, 염증성 및 섬유증성 질환에 대한 매력적인 표적이 되게 한다. 게다가 다수의 성공적인 키마제 억제제로의 동물 연구는 아토피성 동물, 혈관 손상 및 죽상경화증에 효과가 있다고 입증되어 있다 (Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb;83(2):123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct;15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov;114(5):997-1008; Takai S, et al, Eur J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3):1-8; Takai S, et al, Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun;1(2):217-24).
그러므로 키마제의 억제는 알러지, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 위독 사지 허열, 취약 죽상경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 허혈성 재관류 손상, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 (Bowel) 질환, 크론 (Crohns') 질환, 상처 치유 (당뇨/CLI(Critical Limb Ischemia) 중의 화상/궤양) 에 유용한 양상을 나타낸다.
본 발명은 키마제 억제제인 화학식 (I) 의 신규 화합물을 제공한다.
다르게 언급되지 않는다면, 하기 정의는 본원에 본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예증 및 정의하기 위해 언급된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 불소가 바람직하다.
용어 "C1 -6 알킬" 은, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 탄소수 1 내지 6 의, 분지 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 라디칼로 추가로 예증된다. C1 -4 알킬이 더욱 바람직하다.
용어 "헤테로알킬" 은 니트로, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1 -6 알콕시, 포르밀, C1 -6 알킬카르보닐, 카르복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 술피닐, C1 -6 알킬 술포닐, 카르바모일, 아미노 및 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다. 이 용어는 2-히드록시에틸, 퍼플루오로메틸과 같은 라디칼로 추가로 예증된다. 1 개의 히드록시기, 1 개의 카르복실기, 1 개의 카르바모일기기, 1 개의 C1 -6 알콕시기 또는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬이 바람직하다.
용어 "헤테로알콕시" 는 헤테로알킬-O- 을 의미한다.
용어 "히드록시 C1 -6 알킬" 은 1 개 이상의, 바람직하게는 1 개의 히드록시기 (들) 로 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다.
용어 "수소화된 C1 -6 알킬" 은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다.
용어 "C3 -7 시클로알킬" 은, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 3 내지 7 개의 고리 탄소의 포화 1가 시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실을 의미한다.
용어 "C1 -6 알콕시" 는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 기 R'-O- 를 의미하고, 여기서 R' 은 C1 -6 알킬이다.
용어 "C2 -6 알케닐" 은, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐과 같은 탄소수 2 내지 6 의, 올레핀계 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지 탄화수소 잔기를 의미한다.
용어 "C2 -6-알키닐" 은, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐과 같은 탄소수 2 내지 6 의, 3중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지 탄화수소 잔기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴" 은, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수임) 으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C 인 3 내지 8 개의 고리 원자의 비-방향족 모노시클릭 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은, 단독 또는 다른 기와 조합으로, N, O, 및 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C 인 5 내지 8 개의 고리 원자의 모노시클릭 방향족 라디칼을 의미한다.
용어 "임의 치환 페닐", "임의 치환 헤테로아릴" 및 "임의 치환 헤테로시클릴" 은 단독 또는 다른 기와 조합으로, 각각, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 히드록시, C1 -6 알콕시, 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노, 헤테로알킬 및 헤테로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴을 의미한다.
용어 "비시클릭 방향족 라디칼" 은 서로 융합된 2 개의 방향족 고리를 갖는 라디칼을 의미한다.
정의가 상기 제시된 화학기에 대한 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예증된 것들이다.
화학식 (I) 의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 적합한 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산과의; 또는 유기산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 (I) 의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 이러한 염을 말한다. COOH 기가 존재하는 화학식 (I) 의 화합물은 염기와 염을 추가로 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토금속 및 암모늄 염, 예컨대, Na-, K-, Ca- 및 트리메틸암모늄염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 또한 이러한 염을 말한다. 상기 기재된 바와 같은 산부가염이 바람직하다.
"임의의" 또는 "임의로" 는 이어서 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 그럴 필요가 없고, 기재에는 사건 또는 상황이 발생하는 예 및 발생하지 않는 예가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 임의 치환된 아릴기" 는 알킬이 존재할 수 있으나 그럴 필요가 없고, 기재에는 아릴기가 알킬기로 치환된 상황 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않은 상황이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 부형제" 는 일반적으로 안전하고, 무독성이고 생물학적으로나 다른 점에서 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 뿐 아니라 인간의 약학적 용도에 허용가능한 부형제가 포함된다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 에는 이러한 부형제 하나 및 하나 초과의 모두를 포함한다.
동일한 분자식을 가지나, 그의 원자 결합의 특성 또는 서열 또는 그의 원자의 공간에서의 배열이 다른 화합물을 "이성질체" 라고 부른다. 그의 원자의 공간에서의 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체" 라고 부른다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체" 라고 부르고, 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 것들은 "거울상이성질체" 라고 부른다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 탄소 원자가 4 개의 상이한 기에 결합되는 경우, 거울상이성질체의 쌍이 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대적 배열을 특징으로 하고, Cahn, Ingold and Prelog 의 R- 및 S- 순위 (sequencing) 법칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 기재되고, 우회전성 또는 좌회전성으로 (즉, (+) 또는 (-)-이성질체 각각으로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물" 이라고 부른다.
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 다르게 지정되지 않는다면, 명세서 및 청구의 범위 중의 특정 화합물의 기재 또는 명칭은 개별 거울상이성질체 및 혼합물 모두, 또는 그렇지 않으면 그의 라세미 뿐 아니라, 개별 에피머 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 측정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다 ("Advanced Organic Chemistry" 의 Chapter 4, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 의 논의 참조).
본 발명의 가장 넓은 범위의 정의가 이전에 기재된 반면, 화학식 (I) 의 특정 화합물이 바람직하다.
i) 본 발명의 바람직한 화합물은, A 가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리, 바람직하게는 벤젠 고리인 화학식 (I) 의 화합물이다.
ii) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, Ar 이 나프탈레닐 또는 헤테로아릴이고, 이것은 O, N 및 S 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C 인 8 내지 10 개 고리 원자의 비시클릭 방향족 라디칼이고, 상기 나프탈레닐 및 헤테로아릴이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 화학식 (I) 의 화합물이다. 바람직한 헤테로아릴은 O, N 및 S 로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C 인 9 개의 고리 원자의 비시클릭 방향족 라디칼이고, 이것은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
iii) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, n 이 1 내지 4 의 정수, 더욱 바람직하게는 1 인 화학식 (I) 의 화합물이다.
iv) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, R1 이 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 카르복실, 임의 치환 헤테로시클릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로시클릴카르보닐-C1 -6 알킬 또는 헤테로알킬이거나,
R1 이 N(R')(R")-(C1 -6 알킬렌)- 또는 N(R')(R")-카르보닐-C1 -6 알킬- 이고, 여기서 R' 및 R" 는 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 임의 치환 페닐 C1 -6 알킬 및 임의 치환 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 R1 이 수소, C1 -6 알킬, 카르복실 C1 -6 알킬, 히드록시 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 C1 -6 알킬, 카르복실, 또는 N(R')(R")-카르보닐-C1 -6 알킬- 이고, 여기서 R' 및 R" 가 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 의 화합물이다. R1 은 특히 수소, 메틸, 카르복실메틸, 디메틸아미노카르보닐메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
v) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, R1 이 R'-O-CO-N(R")-C1 -6 알킬-, R'-SO2-N(R")-C1-6 알킬- 또는 (R')(R")N-SO2-N(R'")-C1 -6 알킬- 이고, 여기서 R', R" 및 R'" 는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 의 화합물이다.
vi) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, R2, R2' 및 R2 " 중 하나가 수소이고 다른 2 개는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 수소화 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고 다른 1 개는 수소 또는 할로겐인 화학식 (I) 의 화합물이다. 불소는 할로겐으로서 바람직하다.
vii) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, 하기 화학식 (Ia) 인 화학식 (I) 의 화합물이며,
Figure 112008042264639-pct00002
식 중 A, Ar, R1, R2, R2' 및 R2 " 및 n 은 본 발명의 가장 넓은 정의에 전술된 바와 같다. A, Ar, R1, R2, R2' 및 R2 " 및 n 은 바람직하게는 상기 i) 내지 iv) 에 기재된 바와 같다. Ar 은 더욱 바람직하게는 나프탈레닐이다. R1 은 더욱 바람직하게는 수소, 카르복실 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시 C1 -6 알킬이다. R2, R2' 및 R2 " 는 더욱 바람직하게는 수소이다.
viii) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, 하기 화학식 (Ib) 인 화학식 (I) 의 화합물이며,
Figure 112008042264639-pct00003
식 중 A, Ar, R1, R2, R2' 및 R2 " 및 n 은 본 발명의 가장 넓은 정의에 전술된 바와 같다. A, Ar, R1, R2, R2' 및 R2 " 및 n 은 바람직하게는 상기 i) 내지 iv) 에 기재된 바와 같다. R1 은 더욱 바람직하게는 수소, C1 -6 알킬, 카르복실 C1 -6 알킬, 히드록시 C1 -6 알킬, 카르복실, 또는 N(R')(R")-카르보닐-C1 -6 알킬- 이고, 여기서 R' 및 R" 는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
ix) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
3-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
3-카르복시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
3-디메틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(8-메틸-나프탈렌-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
3-카르복시메틸-5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 또는
1-(2-메톡시-에틸)-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산.
x) 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
5-플루오로-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
5-플루오로-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
5-플루오로-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
5-플루오로-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
3-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
3-에톡시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
3-디메틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
5-클로로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산,
3-디메틸카르바모일메틸-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산,
3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산,
5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산,
3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산,
3-디메틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산, 또는
5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 기재된 일반적인 합성 절차에 의해 제조할 수 있다.
일반적인 합성 절차
화학식 (I') 의 화합물은 반응식 1 에서 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112008042264639-pct00004
Ar, R1, R2, R2' 및 R2 " 및 n 은 이전에 정의된 바와 같다. Ra 는 메틸 또는 에틸이다. X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
인돌 (V) 과 할로겐-메틸 유도체 (IV) 의 커플링은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃ 로, 테트라히드로푸란 또는 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 염기, 예를 들어, LiH, KH 또는 바람직하게는 NaH 로 수행하여 인돌 에스테르 (VI) 를 산출할 수 있다. 에스테르 (VI) 의 가수분해는 H2O, MeOH 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 H2O 와 MeOH 의 혼합물 중에서 LiOH, KOH 또는 바람직하게는 NaOH 과 함께 수행하여 화학식 (I') 의 화합물을 산출할 수 있다.
시판되지 않는다면, Ar 이 나프탈레닐인 할로겐-메틸 유도체 (IV) 를 통상적인 지식에 근거해 당업자가 제조할 수 있다. 또한, 유도체 (IV) 는 하기 참조 문헌에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008042264639-pct00005
예를 들어, 화학식 (IV') 의 출발 물질은 하기 반응식 2 에 따라 제조할 수 있다:
반응식 2
Figure 112008042264639-pct00006
Rb 및 Rc 는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노이다. X 는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
테트라론 (VII) 은 메틸화 및 탈수되어 디히드로 나프탈린 유도체 (II) 를 산출할 수 있다. 화합물 (II) 의 방향족화를 3,4,5,6-테트라클로로-1,2-벤조퀴논으로 수행하여 메틸나프탈레닐 유도체 (III) 를 산출하고, 이것은 N-브로모숙신이미드의 N-클로로숙신이미드를 사용하여 염소화 또는 브롬화되어, 각각, 클로로- 또는 브로모-나프탈레닐유도체 (IV') 를 산출할 수 있다. 상기 방법은 [G.A. Potter et al., PCT Int. Appl. (1999)], WO9940944 에 기재되어 있다.
화학식 V 의 출발 물질은 시판되거나, 통상적인 지식에 근거해 당업자가 제조할 수 있다. 또한, 화학식 V 의 출발 물질은 하기 문헌에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008042264639-pct00007
Figure 112008042264639-pct00008
상기 기재된 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물은 활성 화합물이고 키마제를 억제한다. 따라서 이러한 화합물은 안지오텐신 (Angiotensin) II, 엔도테린 (Endothelin), TGFb, Il1, SCF, 콜라겐분해효소의 활성화 및 트롬빈 (Thrombin), FN, APO A1,2 와 같은 단백질의 분해를 막는다. 그러므로 이들은 알러지성, 염증성 및/또는 섬유증성 질환, 예컨대 알러지, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 위독 사지 허열, 취약 죽상경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 허혈성 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 질환, 크론 질환, 죽상혈전증 (atherothrombosis) 및/또는 당뇨/CLI(Critical Limb Ischemia) 중의 화상/궤양 의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
알러지성, 염증성 또는 섬유증성 질환, 특히 죽상혈전증 또는 천식의 예방 및/또는 치료가 바람직한 징후이다.
또한 본 발명은 그러므로 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 치료적 활성 성분으로서, 특히 알러지성, 염증성 및/또는 섬유증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 성분으로서, 특히 알러지, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 위독 사지 허열, 취약 죽상경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 허혈성 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 질환, 크론 질환, 죽상혈전증 및/또는 당뇨/CLI(Critical Limb Ischemia) 중의 화상/궤양 의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 알러지성, 염증성 및/또는 섬유증성 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한, 특히 알러지, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 위독 사지 허열, 취약 죽상경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 허혈성 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 질환, 크론 질환, 죽상혈전증 및/또는 당뇨/CLI(Critical Limb Ischemia) 중의 화상/궤양 의 치료적 및/또는 예방적 치료용 의약 제조를 위한의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 의약은 상기 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체 뿐 아니라 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 키마제의 억제는 이하 기재되는 바와 같은 펩티드 기질 검정법에 의해 증명될 수 있다.
키마제에 대해 기질은 키모트립신 유사 화합물 (숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-아미노-4-메틸쿠마린]; Lockhart BE, et al., "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem. 원고 BA20040074 로서 2004 년 5 월 26 일 중간 출판물로서 출판됨)) 에 대한 표준 기질로서 4 개의 아미노산 펩티드 AAPF 를 함유하는 것이 선택되었다. 펩티드는 [Bachem, Bubendorf, Switzerland] 로부터 95% 의 순도로 합성되었다. 인간 피부 비만 세포로부터 정제된 키마제는 Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, USA) 으로부터 수득되었다. 검정 완충액은 0.15 M NaCl, 0.05M, Tris HCl, 0.05% CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판 술포네이트), 0.1mg/ml 헤파린 (Heparin sodium, Sigma, 돼지 창자 점막), 0.02mM AAPF-기질, 1nM 키마제 (pH 7.4) 였다. 검정법은 96-웰 플레이트 (Packard Optiplate), 실온에서 0.05ml 부피로 수행하였다. 키마제 활성은 기질로부터 방출된 유리 7-아미노-4-메틸쿠마린으로부터 340/440nm (여기/방출) 에서 형광 증가의 초기 비율로 표시되었다. 억제 화합물에 의한 활성의 억제는 AAPF-기질 없이 검정 완충액 중의 실온에서 키마제로 30 분 예비-인큐베이션 후 판독하였다. 그 다음 AAPF-기질의 표시된 농도를 첨가하여 검정법을 시작하였다. 본 발명의 활성 화합물의 IC50 값은 바람직하게는 약 1000 내지 0.1 nM, 특히 약 40 내지 0.1 nM 의 양에 이른다.
Figure 112008042264639-pct00009
화학식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장용, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 경구로, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어, 좌약의 형태로, 비경구로, 예를 들어, 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 기재된 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 다른 치료적으로 가치있는 성분과 조합으로, 적합한, 무독성, 비활성, 치료적 적합성 고체 또는 액체 담체 물질과 및, 원한다면, 통상의 약학 보조제와 함께 본초약 투여 형태로 만들어 당업자에게 익숙할 것인 방식으로 수행할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 담체 물질은 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올 (활성 성분의 특성에 따라, 그러나 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않을 수 있음) 이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로오스, 비활성 당이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 주도-향상제, 풍미-향상제, 다양한 삼투압용 염, 완충 성분, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 항산화제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 (I) 의 화합물의 투여량은 조절되는 질환, 환자의 연령 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서, 개별 조건에 맞출 것이다. 성인 환자에 대해, 일일 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg 으로 고려한다. 질환의 경중도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물은 1 또는 수회 일일 투여량 단위, 예를 들어 1 내지 3 투여량 단위로 투여될 수 있을 것이다.
약학 제제는 편리하게는 화학식 (I) 의 화합물, 약 1-500 mg, 바람직하게는 1-100 mg 을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하기 위한 것이다. 그러나 이들은 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하려는 것은 아니다.
일반적 절차 A: 출발 물질 ( IV' ) 의 제조
1.1. 테트라히드로푸란 (7.5 ml) 중 테트라론 (VII) (15 mmole) 의 용액에 0℃ 에서 MeMgI (7.5 ml, 디에틸에테르 중 3.0 molar) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 세척하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 ml) 에 용해하고, 톨루엔술폰산 (9.0 g) 을 첨가하고 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (n-헵탄/AcOEt, 20:1) 디히드로나프탈린 유도체 (II) 를 산출하였다.
1.2. 디에틸에테르 (15 ml) 중의 디히드로나프탈린 유도체 (II) (6.0 mmole) 및 3,4,5,6-테트라클로로-1,2-벤조퀴논 (6.6 mmole) 의 혼합물을 22℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (n-헵탄) 메틸나 프탈린 유도체 (III) 를 산출하였다.
1.3. CCl4 (15 ml) 중의 메틸나프탈린 유도체 (III) (5.0 mmole), n-브로모- 또는 N-클로로-숙신이미드 (5.5. mmole) 및 벤조일페록시드 (0.35 mmole) 의 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (n-헵탄) 클로로- 또는 브로모-나프탈레닐유도체 (IV') 를 산출하였다.
일반적 절차 B: 2- 카르복실산 유도체 ( I' ) 의 제조
2.1. 디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 인돌 메틸- 또는 에틸에스테르 (V) (9.0 mmole) 의 용액에 22℃ 에서 NaH (오일 중 55-65%, 9.6 mmole) 를 첨가하고, 기체 발생이 중단될 때까지 (30 분) 교반을 계속하였다. 혼합물을 할로겐-메틸 유도체 (IV) (9.6 mmole) 로 처리하고, 50℃ 에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (n-헵탄/AcOEt, 4:1) 인돌 에스테르 (VI) 를 산출하였다.
2.2. 에탄올 (300 ml) 중의 인돌 에스테르 (VI) (7.8 mmole) 의 용액에 NaOH (4 N, 65 ml) 를 처리하고, 60℃ 에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 수성 HCl 및 AcOEt 사이로 분배하고, 유기층을 건조 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하여 인돌-2-카르복실산 유도체 (I') 를 산출하였다.
실시예 1
3-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00010
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 314.1 ([M-H]-).
실시예 2
3-클로로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00011
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 334.3 ([M-H]-).
실시예 3
3-메톡시-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00012
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 1) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 332.1 ([M+H]+).
실시예 4
1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2,3-디카르복실산
Figure 112008042264639-pct00013
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 344.3 ([M-H]-).
실시예 5
3-카르복시메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00014
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2,3-디카르복실산 디에틸 에스테르 (Lit. 2) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 358.9 ([M-H]-).
실시예 6
3-(2-카르복시-에틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00015
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-(2-에톡시카르보닐-에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 372.4 ([M-H]-).
실시예 7
3-(3-카르복시-프로필)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00016
3-(3-카르복시-프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 (Lit. 3) 을 HCl/MeOH 를 사용하여 에스테르화시켜, 3-(3-메톡시카르보닐-프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하였다.
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-(3-메톡시카르보닐-프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 386.3 ([M-H]-).
실시예 8
3-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00017
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 4) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 433.4 ([M-H]-).
실시예 9
3-모르폴린-4-일메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00018
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 5) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 399.3 ([M-H]-).
실시예 10
3-[(4-메틸-벤조일아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00019
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-[(4-메틸-벤조일아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 447.3 ([M-H]-).
실시예 11
4-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00020
일반적 절차 B 를 사용하여, 4-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 318.1 ([M-H]-).
실시예 12
4-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00021
일반적 절차 B 를 사용하여, 4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 314.1 ([M-H]-).
실시예 13
4-메톡시-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00022
일반적 절차 B 를 사용하여, 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화 합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 330.1 ([M-H]-).
실시예 14
5-브로모-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00023
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 380.1 ([M-H]-).
실시예 15
5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00024
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 318.1 ([M-H]-).
실시예 16
5-클로로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00025
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 334.0 ([M-H]-).
실시예 17
5-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00026
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 314.1 ([M-H]-).
실시예 18
5-tert-부틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00027
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-tert-부틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 산출하였다. MS: 356.3 ([M-H]-).
실시예 19
5-에틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00028
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-에틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 산출하였다. MS: 328.3 ([M-H]-).
실시예 20
5-이소프로필-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00029
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 산출하였다. MS: 342.0 ([M-H]-).
실시예 21
5-메톡시-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00030
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로 산출하였다. MS: 330.0 ([M-H]-).
실시예 22
6-브로모-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00031
일반적 절차 B 를 사용하여, 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로 산출하였다. MS: 380.1 ([M-H]-).
실시예 23
1-나프탈렌-1-일메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00032
일반적 절차 B 를 사용하여, 6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로 산출하였다. MS: 368.0 ([M-H]-).
실시예 24
6-클로로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00033
일반적 절차 B 를 사용하여, 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 334.0 ([M-H]-).
실시예 25
6-메톡시-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00034
일반적 절차 B 를 사용하여, 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 330.1 ([M-H]-).
실시예 26
6-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00035
일반적 절차 B 를 사용하여, 6-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 314.1 ([M-H]-).
실시예 27
7-메톡시-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00036
일반적 절차 B 를 사용하여, 7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 6) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 330.3 ([M-H]-).
실시예 28
7-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00037
일반적 절차 B 를 사용하여, 7-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 314.3 ([M-H]-).
실시예 29
6-클로로-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00038
일반적 절차 B 를 사용하여, 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 7) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 352.0 ([M-H]-).
실시예 30
7-플루오로-4-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00039
일반적 절차 B 를 사용하여, 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 8) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 332.0 ([M-H]-).
실시예 31
5-클로로-3-메톡시-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00040
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-클로로-3-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 9) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 364.1 ([M-H]-).
실시예 32
5-플루오로-3-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00041
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 332.1 ([M-H]-).
실시예 33
3-카르복시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00042
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-에톡시카르보닐메틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 10) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 376.4 ([M-H]-).
실시예 34
3-부틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00043
34.1 아세틸클로라이드 (6.2 ml) 중의 3-카르복시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (실시예 34 로부터, 0.5 g) 의 혼합물을 환류로 5 시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하여 6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온을 담황색 고체로 산출하였다. MS: 377.4 ([M+NH4]+).
34.2. CH2Cl2 (3 ml) 중의 6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (1.0 mmole) 의 용액에 n-부틸아민 (5 mmole) 을 첨가하고 반응이 완결될 때까지 60℃ 에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수성 HCl 및 AcOEt 사이로 분배하였다. 유기층을 건조, 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하여 3-부틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 431.4 ([M-H]-).
실시예 35
5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00044
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 34.1. 로부터) 을 피페리딘으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 445.4 ([M+H]+).
실시예 36
5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00045
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 34.1. 로부터) 을 모르폴린으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 447.0 ([M+H]+).
실시예 37
5-플루오로-3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00046
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 34.1. 로부터) 을 4-히드록시피페리딘으로 22℃ 에서 교반을 계속 개방시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 461.0 ([M+H]+).
실시예 38
5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-3-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00047
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 34.1. 로부터) 을 피페라진으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 446.1 ([M+H]+).
실시예 39
5-플루오로-3-[(2-히드록시-에틸카르바모일)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00048
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 34.1. 로부터) 을 에탄올아민으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜 표제 화합물 을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 421.0 ([M+H]+).
실시예 40
3-디메틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00049
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 34.1. 로부터) 을 디메틸아민으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 403.5 ([M-H]-).
실시예 41
3-카르바모일메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00050
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 34.1. 로부터) 을 암모니아로 22℃ 에서 고리를 개방시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 375.1 ([M-H]-).
실시예 42
3-[(카르바모일메틸-카르바모일)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00051
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 34.1. 로부터) 을 글리신아미드로 22℃ 에서 고리를 개방시켜 표제 화합물을 무색 검으로 산출하였다. MS: 432.3 ([M-H]-).
실시예 43
1-(6,7-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00052
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-클로로메틸-6,7-디메톡시-나프탈렌 (Lit. 11) 으로 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 360.0 ([M-H]-).
실시예 44
1-(7-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00053
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-클로로메틸-7-메톡시-나프탈렌 (Lit. 12) 으로 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 330.1 ([M-H]-).
실시예 45
1-(7-클로로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00054
45.1. 일반적 절차 A (Exp. 1.1) 를 사용하여, 7-클로로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (Lit. 13) 을 MeMgI 와 반응시켜 6-클로로-4-메틸-1,2-디히드로-나프탈렌을 황색 오일로 산출하였다. MS: 178.0 ([M]+).
45.2. 일반적 절차 A (Exp. 1.2) 를 사용하여, 6-클로로-4-메틸-1,2-디히드로-나프탈렌을 3,4,5,6-테트라클로로-1,2-벤조퀴논과 반응시켜, 7-클로로-1-메틸-나프탈렌을 무색 오일로 산출하였다.
45.3. 일반적 절차 A (Exp. 1.3) 를 사용하여, 7-클로로-1-메틸-나프탈렌을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜, 1-브로모메틸-7-클로로-나프탈렌을 백색 고체로 산출하였다. MS: 253.9 ([M]+).
45.4. 일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-7-클로로-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 1-(7-클로로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 334.0 ([M-H]-).
실시예 46
1-(6-클로로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00055
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 6-클로로-1-클로로메틸-나프탈렌 (Lit. 14) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 334.0 ([M-H]-).
실시예 47
1-(6-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00056
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-6-메톡시-나프탈렌 (Lit. 15) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 330.1 ([M-H]-).
실시예 48
1-(6-이소프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00057
48.1. 일반적 절차 A (Exp. 1.1) 를 사용하여, 6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H- 나프탈렌-1-온을 MeMgI 와 반응시켜 7-이소프로폭시-4-메틸-1,2-디히드로-나프탈렌을 무색 오일로 산출하였다. MS: 203.4 ([M+H]+).
48.2. 일반적 절차 A (Exp. 1.2) 를 사용하여, 7-이소프로폭시-4-메틸-1,2-디히드로-나프탈렌을 3,4,5,6-테트라클로로-1,2-벤조퀴논과 반응시켜 6-이소프로폭시-1-메틸-나프탈렌은 담황색 오일로 산출하였다. MS: 201.3 ([M+H]+).
48.3. 일반적 절차 A (Exp. 1.3) 를 사용하여, 6-이소프로폭시-1-메틸-나프탈렌을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 1-브로모메틸-6-이소프로폭시-나프탈렌을 무색 오일로 산출하였다. MS: 279.1 ([M-H]-).
48.4. 일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-6-이소프로폭시-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 1-(6-이소프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 358.0 ([M-H]-).
실시예 49
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00058
49.1. 일반적 절차 A (Exp. 1.1) 를 사용하여, 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (Lit. 16) 을 MeMgI 와 반응시켜 6-플루오로-4-메틸-1,2-디히드로- 나프탈렌을 무색 오일로 산출하였다.
49.2. 일반적 절차 A (Exp. 1.2) 를 사용하여, 6-플루오로-4-메틸-1,2-디히드로-나프탈렌을 3,4,5,6-테트라클로로-1,2-벤조퀴논과 반응시켜 7-플루오로-1-메틸-나프탈렌을 무색 오일로 산출하였다. MS: 160.1 ([M]+).
49.3. 일반적 절차 A (Exp. 1.3) 를 사용하여, 7-플루오로-1-메틸-나프탈렌을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌을 백색 고체로 산출하였다. MS: 238.1 ([M]+).
49.4. 일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 318.0 ([M-H]-).
실시예 50 및 51
1-(7-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 및 1-(8-메틸-나프탈렌-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00059
50/51.1. 일반적 절차 A (Exp. 1.3) 를 사용하여, 1,7-디메틸-나프탈렌을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 분리할 수 없는 1-브로모메틸-7-메틸-나프탈렌 및 7-브로모메틸-1-메틸-나프탈렌의 2:1-혼합물을 산출하였다.
50/51.2. 일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-7-메틸-나프탈렌 및 7-브로모메틸-1-메틸-나프탈렌의 2:1-혼합물과 커플링시키고, 수득된 에스테르를 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 20:1) 에 의해 분리한 후 가수분해하여 1-(7-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (크로마토그래피로 에스테르로서 첫번째 용리) 을 백색 고체로, MS: 314.1 ([M-H]-); 및 1-(8-메틸-나프탈렌-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다, MS: 314.3 ([M-H]-).
실시예 52
1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00060
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-클로로메틸-벤조[b]티오펜으로 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 306.4 ([M-H]-).
실시예 53
1-(4-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00061
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-4-클로로-벤조[b]티오펜 (Li. 17) 으로 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 340.0 ([M-H]-).
실시예 54
1-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00062
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-5-클로로-벤조[b]티오펜과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 340.0 ([M-H]-).
실시예 55
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00063
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-5-플루오로-벤조[b]티오펜 (Lit. 18) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 담황색 고체로 산출하였다. MS: 324.0 ([M-H]-).
실시예 56
5-클로로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00064
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-5-플루오로-벤조[b]티오펜 (Lit. 18) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로 산출하였다. MS: 358.1 ([M-H]-).
실시예 57
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00065
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-5-플루오로-벤조[b]티오펜 (Lit. 18) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로 산출하였다. MS: 338.1 ([M-H]-).
실시예 58
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00066
일반적 절차 B 를 사용하여, 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 3-브로모메틸-5-플루오로-벤조[b]티오펜 (Lit. 18) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 황색 고체로 산출하였다. MS: 354.0 ([M-H]-).
실시예 59
3-카르복시메틸-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00067
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2,3-디카르복실산 디에틸 에스테르 (Lit. 2) 를 3-브로모메틸-5-플루오로-벤조[b]티오펜 (Lit. 18) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 382.3 ([M-H]-).
실시예 60
3-카르복시메틸-5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00068
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-에톡시카르보닐메틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 10) 를 3-브로모메틸-5-플루오로-벤조[b]티오펜 (Lit. 18) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 400.3 ([M-H]-).
실시예 61
1-벤조푸란-3-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00069
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-벤조푸란 (Lit. 19) 과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 290.2 ([M-H]-).
실시예 62 및 63
1-(5-메틸-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 및 1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00070
62/63.1. 일반적 절차 A (Exp. 1.3) 를 사용하여, 3,5-디메틸-벤조[b]티오펜을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜, 3-브로모메틸-5-메틸-벤조[b]티오펜 및 5-브로모메틸-3-메틸-벤조[b]티오펜의 분리할 수 없는 2:1-혼합물을 산출하였다.
62/63.2. 일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-5-메틸-벤조[b]티오펜 및 5-브로모메틸-3-메틸-벤조[b]티오펜의 2:1-혼합물과 커플링시키고, 수득된 에스테르를 크로마토그래피 (n-헵탄/AcOEt 20:1) 로 분리한 후, 가수분해하여 1-(5-메틸-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (크로마토그래피로 에스테르로서 첫번째 용리) 을 담황색 고체로, MS: 320.1 ([M-H]-); 및 1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다, MS: 320.3.
실시예 64
3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00071
64. 1. 1,2-디클로로에탄 (7 ml) 중의 나프탈렌-1-카르보닐 클로라이드 (3.43 g) 및 AlCl3 (2.40 g) 의 용액에 0℃ 에서 1,2-디클로로에탄 (7 ml) 중의 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.70 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙냉수 및 AcOEt 로 분할하고, 유기층을 수성 Na2CO3 로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (n-헵탄/AcOEt, 5:1), 3-(나프탈렌-1-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 담황색 고체로 산출하였다. MS: 344.1 ([M+H]+).
64. 2. 트리플루오로아세트산 (3.6 ml) 중의 3-(나프탈렌-1-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.81 g) 의 용액에 트리에틸실란 (1.5 ml) 을 첨가하고 22℃ 에서 21 시간 동안 교반을 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 n-헵탄으로 세척하고, 3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로 산출하였다. MS: 328.1 ([M-H]-).
64. 3. 3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 300.4 ([M-H]-).
실시예 65
1-카르복시메틸-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00072
디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중의 3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (50 mg, Exp. 64.2. 로부터) 의 용액에 NaH (1.3 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 22℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 0℃ 로 냉각하였다. 에틸브로모 아세테이트 (33 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 및 AcOEt 사이로 분배하였다. 유기층을 건조, 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (n-헵탄/AcOEt, 10:1) 1-에톡시카르보닐메틸-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 358.2 ([M-H]-).
실시예 66
1-(2-메톡시-에틸)-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00073
디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중의 3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (170 mg, Exp. 64.2. 로부터) 의 용액에 NaH (1.3 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 22℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시-에탄 (99 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 및 AcOEt 사이로 분배하였다. 유기층을 건조, 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (n-헵탄/AcOEt, 20:1) 1-(2-메톡시-에틸)-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 표제 화합물을 백색 반고체로서 산출하였다. MS: 358.1 ([M-H]-).
실시예 67
1-나프탈렌-1-일메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00074
일반적 절차 B 를 사용하여, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Adams, David Reginald et al., PCT Int. Appl. (2000), WO2000044753) 를 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 수득된 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 301.3 ([M-H]-).
실시예 68
3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00075
68.1. 아세틸클로라이드 (6.2 ml) 중의 3-카르복시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (실시예 33 으로부터, 0.5 g) 의 혼합물을 환류로 5 시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하여 6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온을 담황색 고체로 산출하였다. MS: 377.4 ([M+NH4]+).
68.2. CH2Cl2 (3 ml) 중의 6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (1.0 mmole) 의 용액에 아제티딘 (5 mmole) 을 첨가하고, 반응 완료시까지 22℃ 에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 수성 HCl 및 AcOEt 사이로 분배하였다. 유기층을 건조, 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하여 3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 417.4 ([M+H]+).
실시예 69
3-[2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00076
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 68.1. 로부터) 을 3,3-디플루오로-아제티딘 히드로클로라이드 및 NEt3 으로 고리를 개방시켜, 22℃ 에서 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 450.9 ([M-H]-).
실시예 70
3-시클로프로필카르바모일메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00077
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 68.1. 로부터) 을 시클로프로필아민으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 415.0 ([M-H]-).
실시예 71
5-플루오로-3-메틸카르바모일메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00078
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 68.1. 로부터) 을 메틸아민으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜, 표제 화합물 을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 389.1 ([M-H]-).
실시예 72
5-플루오로-3-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00079
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 68.1. 로부터) 을 아제티딘-3-올 및 NEt3 으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 431.3 ([M-H]-).
실시예 73
3-[(에틸-메틸-카르바모일)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00080
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 68.1. 로부터) 을 에틸메틸아민으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 417.3 ([M-H]-).
실시예 74
5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00081
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 68.1. 로부터) 을 피롤리딘으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜, 표제 화합물 을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 429.3 ([M-H]-).
실시예 75
3-디에틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00082
6-플루오로-9-나프탈렌-1-일메틸-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온 (실시예 68.1. 로부터) 을 디에틸아민으로 22℃ 에서 고리를 개방시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 433.2 ([M+H]+).
실시예 76
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00083
76.1. POCl3 (0.79 ml) 및 N-메틸포름아닐리드 (1.07 ml) 의 혼합물을 22℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 형성된 고체에 1,2-디클로로에탄 (25 ml) 중의 5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.00 g, 실시예 15 로부터) 의 용액을 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 나트륨 아세테이트 (4.6 g) 를 함유하는 빙냉수 (40 ml) 용액에 붓고, 22℃ 에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 추출물을 건조, 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄/AcOEt (10:1) 을 사용하여 실리카 상에 크로마토그래피하여 5-플루오로-3-포르밀-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로 산출하였다. MS: 376.4 ([M+H]+).
76.2. EtOH (35 ml) 중의 5-플루오로-3-포르밀-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.16 g) 의 현탁액에 22℃ 에서 피리딘 (8.0 ml) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.54 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1 N HCl 및 t-부틸메틸 에테르 사이로 분배하였다. 유기층을 건조 및 증발시켜, 5-플루오로-3-(히드록시이미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 포말로 산출하였다. MS: 391.1 ([M+H]+).
76.3. AcOH (75 ml) 중의 5-플루오로-3-(히드록시이미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.17 g) 의 용액에 22℃ 에서 나트 륨 아세테이트 (4.9 g) 를 첨가한 후, 아연 가루 (0.78 g) 를 부분적으로 첨가하고, 22℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 빙냉 수성 2 N NaOH 및 t-부틸메틸 에테르 사이로 분배하였다. 수성층을 수 회 추출하고, 조합된 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 EtOH 에 용해하고 HCl (10 ml) 로 포화시키고, 용액을 22℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 t-부틸메틸 에테르에 현탁시키고, 현탁액을 여과하여 3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염을 황색 고체로서 산출하였다. MS: 377.3 ([M+H]+).
76.4. 3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 히드로-클로라이드를 회백색 고체로서 산출하였다. MS: 347.4 ([M-H]-).
실시예 77
5-플루오로-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00084
77.1. 디클로로메탄 (2.0 ml) 중의 3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터, 0.2 mmole) 의 현탁액에 22℃ 에서 메틸 클로로 포르메이트 (0.22 mmole) 를 첨가하고, 22℃ 에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl 으로 세척하고, 유기층을 건조, 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄/AcOEt 를 사용하는 실리카 상에 크로마토그래피하여, 5-플루오로-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로 산출하였다. MS: 435.4 ([M+H]+).
77.2. 5-플루오로-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 5-플루오로-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 무색 고체로서 산출하였다. MS: 405.5 ([M-H]-).
실시예 78
3-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00085
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 419.5 ([M-H]-).
실시예 79
5-플루오로-3-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00086
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켜, 5-플루오로-3-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 433.3 ([M-H]-).
실시예 80
5-플루오로-3-포르밀아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00087
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 4-니트로페닐 포르메이트와 반응시켜 5-플루오로-3-포르밀아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 375.5 ([M-H]-).
실시예 81
3-(아세틸아미노-메틸)-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00088
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 아세틸 클로라이드와 반응시켜, 3-(아세틸아미노-메틸)-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 389.5 ([M-H]-).
실시예 82
5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-3-(프로피오닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00089
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, 5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-3-(프로피오닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 403.5 ([M-H]-).
실시예 83
5-플루오로-3-(이소부티릴아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00090
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 i-부티릴 클로라이드와 반응시켜, 5-플루오로-3-(이소부티릴아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 417.5 ([M-H]-).
실시예 84
5-플루오로-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00091
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜, 5-플루오로-3-(이소부티릴아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 425.4 ([M-H]-).
실시예 85
3-(에탄술포닐아미노-메틸)-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00092
3-아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 76.3. 으로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 에탄술포닐 클로라이드와 반응시켜, 3-(에탄술포닐아미노-메틸)-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물 을 무색 고체로 산출하였다. MS: 439.4 ([M-H]-).
실시예 86
5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00093
86.1. MeOH (5.0 ml), AcOH (0.92 ml), 테트라히드로푸란 (2.0 ml) 및 메틸 아민 (THF 중 2 M, 3.2 ml) 중의 5-플루오로-3-포르밀-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 76.1. 로부터, 0.60 g) 의 용액에, Na(CN)BH3 (202 mg) 을 부분 첨가하고, 22℃ 에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1 N 수성 HCl 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. NaOH 를 사용하여 수성층의 pH 를 11 로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 및 증발시켜 5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 오일로 산출하였다. MS: 391.3 ([M+H]+).
86.2. 5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 무색 고체로 산출하였다. MS: 361.4 ([M-H]-).
실시예 87
3-디메틸아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00094
5-플루오로-3-포르밀-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 76.1. 로부터) 를 실시예 86.1. 에 기재된 바와 같이 디메틸 아민과 반응시켜, 3-디메틸아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 375.5 ([M-H]-).
실시예 88
5-플루오로-3-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00095
5-플루오로-3-포르밀-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 76.1. 로부터) 를 실시예 86.1. 에 기재된 바와 같이 i-프로필메틸 아민과 반응시켜, 5-플루오로-3-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 403.5 ([M-H]-).
실시예 89
5-플루오로-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00096
5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 86.1. 로부터) 를 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜, 5-플루오로-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 포말로서 산출하였다. MS: 419.5 ([M-H]-).
실시예 90
3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00097
5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 86.1. 로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜, 3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 433.5 ([M-H]-).
실시예 91
5-플루오로-3-[(포르밀-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00098
5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 86.1. 로부터) 를 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 4-니트로페닐 포르메이트와 반응시켜, 5-플루오로-3-[(포르밀-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 389.5 ([M-H]-).
실시예 92
3-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00099
5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 86.1. 로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 아세틸 클로라이드와 반응시켜, 3-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. MS: 403.5 ([M-H]-).
실시예 93
5-플루오로-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
5-플루오로-3-메틸아미노메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 86.1. 로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜, 5-플루오로-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 산출하였다. MS: 439.4 ([M-H]-).
실시예 94
3-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00101
5-플루오로-3-포르밀-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 76.1. 로부터) 를 실시예 86.1. 에 기재된 바와 같이 에틸 아민과 반응시켜, 3-에틸아미노메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고 이것을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜, 3-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나 프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 3-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 회백색 고체로서 산출하였다. MS: 433.5 ([M-H]-).
실시예 95
5-플루오로-3-히드록시메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00102
5-플루오로-3-포르밀-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 76.1. 로부터) 를 실시예 86.1. 에 기재된 바와 같으나 아민의 첨가 없이 환원시켜 5-플루오로-3-히드록시메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 348.3 ([M-H]-).
실시예 96
3-에톡시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00103
디클로로메탄 (0.5 ml) 중의 5-플루오로-3-히드록시메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (51 mg, 실시예 95 로부터) 의 용액에 10 mg 의 에틸 이소시아네이트를 첨가하고, 22℃ 에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (17 mg) 을 첨가하고, 22℃ 에서 4 일 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 n-헵탄/AcOEt (1:1) 을 사용한 실리카 상에 크로마토그래피하여 3-에틸카르바모일옥시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로서 산출하였다. MS: 471.3 ([M+Na]+). 생성물을 EtOH (1 ml) 에 용해하고, 1N 수성 NaOH (0.187 ml) 로 희석하고, 혼합물을 45℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOH 로 산성화하고 HPLC (RP-18, CH3CH/H2O, 구배) 로 정제하여, 3-에톡시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 376.5 ([M-H]-).
실시예 97
3-카르복시메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카 르복실산
Figure 112008042264639-pct00104
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-에톡시카르보닐메틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Lit. 10) 를 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌 (실시예 49.3. 으로부터) 과 커플링시켜, 3-에톡시카르보닐메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 3-카르복시메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 394.1 ([M-H]-).
실시예 98
3-디메틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00105
3-카르복시메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (실시예 97 로부터) 을 6-플루오로-9-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온으로 실시예 68.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 실시예 68.2. 에 따르나 디메틸 아민을 사용하여 전환하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 421.0 ([M-H]-).
실시예 99
5-클로로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00106
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌 (실시예 49.3. 으로부터) 과 커플링시켜, 5-클로로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 352.2 ([M-H]-).
실시예 100
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00107
일반적 절차 B 를 사용하여, 5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌 (실시예 49.3. 으로부터) 과 커플링시켜, 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 332.3 ([M-H]-).
실시예 101
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00108
일반적 절차 B 를 사용하여, 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌 (실시예 49.3. 으로부터) 과 커플링시켜, 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 348.3 ([M-H]-).
실시예 102
3-카르복시메틸-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00109
일반적 절차 B 를 사용하여, 3-메톡시카르보닐메틸-1H-인돌-1-카르복실산 메 틸 에스테르 (Lit. 2 에 따라 제조됨) 를 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌 (실시예 49.3. 으로부터) 과 커플링시켜, 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-메톡시카르보닐메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 375.9 ([M-H]-).
실시예 103
3-디메틸카르바모일메틸-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00110
3-카르복시메틸-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (실시예 102 로부터) 을 9-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온으로 실시예 68.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 실시예 68.2. 에 따르나 디메틸 아민을 사용하여 전환하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 403.5 ([M-H]-).
실시예 104
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00111
104.1. 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 49.4. 로부터) 를 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 76.1 에 기재된 바와 같이 전환하였다.
104.2. 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-아미노메틸-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염으로 실시예 76.2. 및 76.3 에 기재된 바와 같이 전환하였다.
104.3. 3-아미노메틸-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염을 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 405.5 ([M-H]-).
실시예 105
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00112
3-아미노메틸-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염 (실시예 104.2. 로부터) 을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜, 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 425.4 ([M-H]-).
실시예 106
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00113
106.1. 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 104.1. 로부터) 를 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염으로 실시예 86.1 에 기재된 바와 같이 전환하였다.
106.2. 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜, 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 419.5 ([M-H]-).
실시예 107
3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00114
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜, 3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 산출하였다. MS: 433.4 ([M-H]-).
실시예 108
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00115
1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜, 1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 439.5 ([M-H]-).
실시예 109
5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00116
3-아미노메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염 (실시예 104.2. 에 따라 제조됨) 을 5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 423.3 ([M-H]-).
실시예 110
5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00117
3-아미노메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염 (실시예 104.2. 에 따라 제조됨) 을 5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 443.5 ([M-H]-).
실시예 111
5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00118
3-아미노메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염 (실시예 104.2. 에 따라 제조됨) 을 5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고,, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 437.5 ([M-H]-).
실시예 112
3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00119
3-아미노메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르 복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염 (실시예 104.2. 에 따라 제조됨) 을 3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 451.5 ([M-H]-).
실시예 113
5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00120
3-아미노메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; HCl 과의 염 (실시예 104.2. 에 따라 제조됨) 을 5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 457.4 ([M-H]-).
실시예 114
3-디메틸카르바모일메틸-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00121
3-카르복시메틸-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (실시예 59 로부터) 을 9-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온으로 실시예 68.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 실시예 68.2. 에 따르나 디메틸 아민을 사용하여 전환하여, 3-디메틸카르바모일메틸-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 409.4 ([M-H]-).
실시예 115
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00122
115.1. 일반적 절차 B 를 사용하여, 3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-5-플루오로-벤조[b]티오펜 (Lit. 18) 과 커플링시켜, 1- (5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로 산출하였다. MS: 382.3 ([M+H]+).
115.2. 실시예 76.2 및 76.3 에 따라, 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-아미노메틸-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염으로 전환하여 담황색 고체로 수득하였다.
115.3. 3-아미노메틸-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염을 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 무색 고체로 산출하였다. MS: 431.3 ([M-H]-).
실시예 116
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00123
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 115.1. 로부터) 를 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 411.3 ([M-H]-).
실시예 117
1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)- 메틸]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00124
117.1. 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 115.1. 로부터) 를 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 86.1. 에 기재된 바와 같이 전환하였다.
117.2. 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 425.5 ([M-H]-).
실시예 118
3-디메틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00125
3-카르복시메틸-5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (실시예 60 으로부터) 을 6-플루오로-9-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-4,9-디히드로-피라노[3,4-b]인돌-1,3-디온으로 실시예 68.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 디메틸 아민과 실시예 68.2. 에 기재된 바와 같이 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 427.2 ([M-H]-).
실시예 119
5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00126
119.1. 일반적 절차 B 를 사용하여, 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-브로모메틸-5-플루오로-벤조[b]티오펜 (Lit. 18) 과 커플링시켜, 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로 산출하였다. MS: 400.1 ([M+H]+).
119.2. 실시예 76.2 및 76.3 에 따라, 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-아미노메틸-5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염으로 전환하여 담황색 고체로 수득하였다.
119.3. 3-아미노메틸-5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염을 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜, 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 무색 고체로 산출하였다. MS: 449.3 ([M-H]-).
실시예 120
5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00127
3-아미노메틸-5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염 (실시예 119.2. 로부터) 을 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 429.3 ([M-H]-).
실시예 121
5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00128
121.1. 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 119.1 로부터) 를 메틸 아민과 실시예 86 에 기재된 바와 같이 반응시켜, 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염을 산출하였다.
121.2. 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-메틸아미노메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 수소 클로라이드와의 염을 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로 실시예 77.1. 에 기재된 바와 같이 전환하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 5-플루오로-1-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체로 산출하였다. MS: 443.4 ([M-H]-).
실시예 122
1-(8-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00129
일반적 절차 A (Exp. 1.3) 를 사용하여, 1,8-디메틸-나프탈렌을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 1-브로모메틸-8-메틸-나프탈렌을 백색 고체로 산출하였다. MS: 234.1 ([M]+). 일반적 절차 B 를 사용하여, 에틸 2-인돌 카르복실레이트를 1-브로모메틸-8-메틸-나프탈렌과 커플링시켜 1-(8-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 314.4 ([M-H]-).
실시예 123
4-나프탈렌-1-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00130
일반적 절차 B 를 사용하여, 메틸 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시켜, 4-나프탈렌-1-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 306.3 ([M-H]-).
실시예 124
6-나프탈렌-1-일메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00131
일반적 절차 B 를 사용하여, 메틸 6H-티에노[2,3-b] 피롤-5-카르복실레이트 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 6-나프탈렌-1-일메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 306.3 ([M-H]-).
실시예 125
4-나프탈렌-1-일메틸-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00132
일반적 절차 B 를 사용하여, 메틸 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 1-브로모메틸-나프탈렌과 커플링시키고, 4-나프탈렌-1-일메틸-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 290.3 ([M-H]-).
실시예 126
4-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00133
일반적 절차 B 를 사용하여, 메틸 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌 (실시예 49.3. 으로부터) 과 커플링시켜, 4-(7- 플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 324.4 ([M-H]-).
실시예 127
6-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00134
일반적 절차 B 를 사용하여, 메틸 6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트를 1-브로모메틸-7-플루오로-나프탈렌 (실시예 49.3. 으로부터) 과 커플링시켜, 6-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하고, 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. MS: 324.5 ([M-H]-).
실시예 128
1-디메틸카르바모일메틸-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008042264639-pct00135
디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (46 mg, 실시예 64.2. 로부터) 의 용액에 8 mg 의 NaH (오일 중 55%) 를 첨가하고, 22℃ 에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중의 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드 (18 mg) 의 용액으로 처리하고, 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조, 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (n-헵탄/AcOEt, 3:2) 1-디메틸카르바모일메틸-3-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로 산출하고, MS: 415.4 ([M+H]+), 이것을 일반적 절차 B (Exp. 2.2) 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. MS: 385.4 ([M-H]-).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코딩 정제를 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당
알맹이:
화학식 (I) 의 화합물 10.0 mg 200.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 23.5 mg 43.5 mg
락토오스 함수화물 60.0 mg 70.0 mg
포비돈 K30 12.5 mg 15.0 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 12.5 mg 17.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg
(알맹이 중량) 120.0 mg 350.0 mg
필름 코팅:
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 3.5 mg 7.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8 mg 1.6 mg
탈크 1.3 mg 2.6 mg
산화철 (옐로우) 0.8 mg 1.6 mg
이산화티탄 0.8 me 1.6 mg
활성 성분을 체로 치고 미세결정성 셀룰로오스와 혼합하고 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 120 또는 350 mg 알맹이를 각각 산출하였다. 알맹으로 상기 언급된 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 감싼다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당
화학식 (I) 의 화합물 25.0 mg
락토오스 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
탈크 5.0 mg
성분을 체로 치고 섞고, 크기 2 의 캡슐 내에 채운다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 (I) 의 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0 로 조정되는 만큼
주사 용액용 수 Ad 1.0 ml
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용수 (일부) 의 혼합물에 용해한다. 아세트산으로 pH 를 5.0 으로 조정한다. 나머지 양을 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml 로 조정한다. 용액을 여과하고, 적합한 오버레지 (overage) 를 사용하여 바이알 내에 채우고 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 성분
화학식 (I) 의 화합물 5.0 mg
옐로우 왁스 8.0 mg
수소화 대두유 8.0 mg
부분적 수소화 식물유 34.0 mg
대두유 110.0 mg
캡슐 성분의 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85 % 32.0 mg
카리온 (Karion) 83 8.0 mg (건조 물질)
이산화티탄 0.4 mg
산화철 옐로우 1.1 mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 융해물에 용해하고, 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채운다. 채운 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사켓을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 (I) 의 화합물 50.0 mg
락토오스, 고운 분말 1015.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 (AVICEL PH 102) 1400.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0 mg
마그네슘스테아레이트 10.0 mg
풍미 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 마그네슘스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 사켓 내에 채운다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (Ib) 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112010083501619-pct00141
    (식 중,
    A 는 벤젠 고리이고;
    Ar 은 나프탈레닐이고, 상기 나프탈레닐은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R1 은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 카르복실, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환 아미노, 헤테로 알킬, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴카보닐-C1-6 알킬이거나,
    R1 은 -C1-6 알킬렌-N(R')(R"), 또는 N(R')(R")-카르보닐-C1-6 알킬렌- 이고, 여기서 R' 및 R" 는 수소, C1-6 알킬, 헤테로알킬, 치환될 수 있는 페닐 C1-6 알킬, 및 치환될 수 있는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    R1 은 R'-CO-N(R")-C1-6 알킬렌-, R'-O-CO-N(R")-C1-6 알킬렌-, R'-SO2-N(R")-C1-6 알킬렌- 또는 (R')(R")N-SO2-N(R'")-C1-6 알킬렌- 이고, 여기서 R', R" 및 R'" 는 수소, C1-6 알킬, 및 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2, R2' 및 R2" 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
    n 은 1 이며;
    여기서, 다르게 정의되지 않는다면,
    용어 "헤테로알킬" 은 히드록시, 할로겐, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬카르보닐, 카르복실, 카르바모일, 아미노 및 모노- 또는 디- C1-6 알킬 치환 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 의미하고;
    용어 "헤테로시클릴" 은, 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n 은 0 내지 2 의 정수임) 으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C 인 3 내지 8 개의 고리 원자의 비-방향족 모노시클릭 라디칼을 의미하고;
    용어 "치환될 수 있는 페닐" 및 "치환될 수 있는 헤테로시클릴" 은 각각, 할로겐, C1-6 알킬, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 및 헤테로시클릴을 의미한다).
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  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 카르복실, 치환될 수 있는 헤테로시클릴카보닐-C1-6 알킬 또는 헤테로알킬이거나,
    R1 이 -(C1-6 알킬렌)-N(R')(R") 또는 N(R')(R")-카르보닐-C1-6 알킬렌- 이고, 여기서 R' 및 R" 는 수소, C1-6 알킬, 헤테로알킬, 치환될 수 있는 페닐 C1-6 알킬 및 치환될 수 있는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소, C1-6 알킬, 카르복실 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 카르복실, 또는 N(R')(R")-카르보닐-C1-6 알킬렌- 이고, 여기서 R' 및 R" 는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2, R2' 및 R2" 중 하나가 수소이고 다른 2 개가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R2, R2' 및 R2" 중 2 개가 수소이고 다른 1 개가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    3-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-카르복시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-디메틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산, 또는
    1-(8-메틸-나프탈렌-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산.
  12. 제 1 항에 있어서,
    5-플루오로-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    5-플루오로-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    5-플루오로-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    5-플루오로-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-[(에틸-메톡시카르보닐-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-에톡시메틸-5-플루오로-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-디메틸카르바모일메틸-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
    5-클로로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
    1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산,
    1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-디메틸카르바모일메틸-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
    1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
    1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
    1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
    1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산,
    5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
    5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-(메탄술포닐아미노-메틸)-1H-인돌-2-카르복실산,
    5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산,
    3-[(에톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산, 또는
    5-플루오로-1-(7-플루오로-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-카르복실산.
  13. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 알러지성, 염증성 또는 섬유증성 질환의 치료용, 예방용, 또는 양자 모두를 위한 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 치료적 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 알러지성, 염증성 또는 섬유증성 질환의 치료, 예방, 또는 양자 모두를 위한 치료적 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는, 알러지성, 염증성 또는 섬유증성 질환의 치료용, 예방용, 또는 양자 모두를 위한 의약.
  17. 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는, 알러지; 천식; 말초 동맥 폐쇄성 질환; 중증 하지 허혈; 취약 죽상경화반; 불안정 협심증; 울혈성 심부전증; 좌심실 비대; 허혈성 재관류 손상; 뇌졸중; 심근병증; 재협착; 류마티스 관절염; 당뇨병성 신병증; 과민성 대장 질환; 크론 질환; 죽상혈전증; 또는 당뇨, CLI(Critical Limb Ischemia) 또는 양자에서 화상, 궤양 질환 또는 양자의 치료용, 예방용 또는 양자 모두를 위한 의약.
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