TWI363755B - Novel fused pyrrole derivatives - Google Patents

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TWI363755B
TWI363755B TW095146710A TW95146710A TWI363755B TW I363755 B TWI363755 B TW I363755B TW 095146710 A TW095146710 A TW 095146710A TW 95146710 A TW95146710 A TW 95146710A TW I363755 B TWI363755 B TW I363755B
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Hans Hilpert
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Harald Mauser
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Hoffmann La Roche
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明側H⑴之新_合㈣衍生物， /Ar
⑴ 其中 A為苯環或雜芳環’其為具有…個環原子之單芳環， 其具有-個、兩個或三個選自N、〇U之環雜原子，： 之環原子為C ; '
Ar為萘基或雜芳基，其為具有8至1〇個環原子之雙環芳 基，其具有至少一個含有一個、兩個或三個選自n、〇及^
之環雜原子且剩餘之環原子為c的芳環，該萘基及雜芳基 視情況經一至三個取代基取代，該等取代基獨立選自由Gy 烷基、c3.7環烷基、c3 7環烷基Ci 6烷基、c2 6烯基、Cw炔 基、羥基、（：^6烷氧基、鹵素、雜烷基、雜烷氧基、硝 基、氰基、胺基及經單或二{“烷基取代之胺基組成之 群； R1為氫、鹵素' Cy烷基、Cl_6烷氧基、羧基、硝基、氰 基、胺基、經單-或二{“烷基取代之胺基、雜烷基、雜 烧氧基、c3_7環烷基、c3.7環烷基Ci 6炫基、c2 6稀基、c2.6 116730.doc 1363755 炔基、羥基、Cl-6烷氧基、視情況經取代之雜環基-Cl 6烷 基視匱况經取代之雜環基幾基-ci·6烧基、視情況經取代 之苯基-C〗·6烷基、視情況經取代之苯基羰基烷基、視 It况經取代之雜芳基_c丨6烷基、視情況經取代之雜芳基羰 基-Cw烷基或雜烷氧*_Ci 6烷基，或 R1 為n(ri)(r")、n(r，）(r")_Ci 6烷基或n(r，）(rm)羰基 -Cm烷基_，其中化及^係獨立選自由以下基團組成之 群：氫、Cl6烷基、c3_7環烷基、c3 7環烷基Ci 6烷基、 烯基、C2-6炔基、雜烷基、視情況經取代之苯基烷基、 視情況經取代之雜芳基C1_6烷基、視情況經取代之雜環基 C〗-6烷基、視情況經取代之苯基羰基、視情況經取代之雜 芳基羰基及視情況經取代之雜環基羰基；或 R1為 R’-CO-NWhCu：^ 基-、r，_〇_c〇_n(r")_Ci 6烷基 _ 、R’-SOz-NCR'J-Cu 烧基-或（r，）(Rm)n_s〇2_n(r，")_Ci —烷 基-，其中R，、R，，及R，，，獨立選自由以下基團組成之群： 氫、Cm烷基、C3.7環烷基、c37環烷基Ci6烧基、C26稀 基、C2·6炔基、雜烷基、視情況經取代之苯基、視情況經 取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之 苯基Cw烷基、視情況經取代之雜芳基ci 6烷基及視情況經 取代之雜環基Cw烷基； R2、R2及R2獨立為氫、自素、氰基、硝基、胺基、經 單或二Cw院基取代之胺基、Cl-6烷基、c3.7環烷基、C3_7 環烧基Cw院基、〇2·6烯基、c26炔基、雜烷基、羥基、Cl 6 烷氧基或雜烷氧基； 116730.doc 1363755 η為0至4之整數； 及其前藥及醫藥學上可接受之鹽。 R1較佳為氫、卤素、cN6烷基、c,-6烷氧基、羧基、硝 基、氰基、胺基、經單或二Cl6烷基取代之胺基、雜烷 基、雜烷氧基、C3·7環烷基、c3-7環烷基Ci 6烷基、（^^烯 基、Cw炔基、羥基、Cl 6烷氧基、視情況經取代之雜環 基-C,·6烧基、視情況經取代之雜環基羰基_Ci6烷基、視情 φ 況經取代之苯基-Cl·6烷基、視情況經取代之苯基羰基-Cu 烷基、視情況經取代之雜芳基-Cw烷基、視情況經取代之 雜芳基羰基-Ci·6烷基或雜烷氧*_Ci6烷基，或 • Rl 為 N(RI)(R") ' NCR'KR^-Cu 院基·或 N(R，）(R，，）-羰基 -C!·6烷基-，其中R·及RM係獨立選自由以下基團組成之 群：氫、C,_6烷基、c3-7環烷基、c3-7環烷基Cl 6燒基、c2 6 烯基、C：2·6炔基、雜烷基、視情況經取代之苯基6烷基、 視情況經取代之雜芳基C ! .6烧基、視情況經取代之雜環基 • C1-6烷基、視情況經取代之苯基羰基、視情況經取代之雜 芳基羰基及視情況經取代之雜環基羰基；或 R1 為 R’-O-CO-NWhCw 烷基-、R'-SC^-is^R'J-Cu 燒基. 或（R'XRIN-SOrNWXu烷基·，其中R，、尺"及汉…獨立 選自由以下基團組成之群：氫、Cw烧基、c3-7環烧基、 C3_7環炫:基^-6烧基、C2.6烯基、c：2·6炔基、雜烷基、視 情況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基、視情況經 取代之雜環基、視情況經取代之苯基Cl·6烷基、視情況 經取代之雜芳基C丨·6烧基及視情況經取代之雜環基c 1 6烧 116730.doc 1363755 基。 此外，本發明係關於一種用於製造上述化合物之方法及 中間體，’含有該等化合物之醫藥製劑，此等化合物用於製 造醫藥製劑之用途及用於製造該中間體之方法。 【先前技術】
式（I)之化合物抑制凝乳酶。凝乳酶為具有嚴格局制於肥 大細胞子群（MCT肥大細胞）之表現模式之絲氨酸蛋白酶。 凝乳酶僅經酶活性侷限於MCT陽性組織之肥大細胞活化及 去顆粒作用來活化。凝乳酶特定裂解多種病理性相關基質 (Raymond，W. W.，S. W. Ruggles等人；JBC 2003 278(36): 345 1 7-34524)，藉此其可活化血管收縮素（Angiotensin)II、 内皮素（Endothelin )、TGFb、111、SCF、膠原酶且降解如 凝血酶、FN、APO Al、APO A2之蛋白質。此模式使得凝 乳酶成為過敏性、發炎性及纖維變性疾病之具吸引力之目 標。事實上，許多凝乳酶抑制劑之有效動物研究已證明在 遺傳性過敏症動物（atopic animal)、血管損傷及動脈粥樣 硬化方面之功效（Doggrell SA，Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 月 2 月；83(2):123-30; Lindstedt KA， Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004年 10 月；15(5):567-73; Reed CE，Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004年 11 月； 1 14(5):997-1008; Takai S等人，Eur J Pharmacol. 2004年 10 月 6日；501(l-3):l-8; Takai S等人，Trends Pharmacol Sci. 2004 年 10 月；25(10):518-22; Takai S，Miyazaki M. Curr Vase Pharmacol· 2003 年 6 月；1(2):217-24)。 116730.doc (S ) 1363755 因此，抑制凝乳酶在以下疾病中表現出有效特徵：過敏 症、哮喘、周邊動脈閉塞疾病、嚴重肢體缺血、易損動脈 粥樣硬化斑患者、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭、左心 室肥厚、缺血性再灌注損傷、心肌症、再狹窄、類風濕性 關節炎、糖尿病性腎病變、腸急躁症、克羅恩氏病（Cr〇ns disease)、創傷癒合（灼傷/糖尿病潰瘍/CLI)。 【發明内容】 本發明提供式（I)之新穎化合物，其係凝乳酶抑制劑。 除非另外指出，以下所述定義用以說明且定義本文中描 述本發明所用之各種術語之含義及範_。 術語”鹵素π或"_基”意謂氟、氯、漠及碘，其中氟、氯 及氟係較佳的。 術語"C!·6烷基"（單獨或與其他基團組合）意謂具有】至6個 碳原子之支鏈或直鏈單價烷基。此術語進一步由諸如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁 基之基團來例示。Cw烷基係更佳的。 術語"雜烷基"意謂經一或多個獨立選自以下基團組成之 群的取代基取代之C1·6烷基：硝基、羥基、齒素、氰基、 Cw烷氧基、曱醯基、Ci_6烷基羰基、羧基、烷硫基、 Cl-6烷基亞磺醯基、C!·6烷基磺醯基、胺甲醯基、胺基及經 單-或二-c〗_6烷基取代之胺基。此術語進一步由諸如2_羥基 乙基、全氟甲基之基團來例示。經一經基、一缓基、一胺 曱醢基、一 Cw烷氧基或一至三個相同或不同之鹵素原子 取代之C〗·6烧基係較佳的。 116730.doc -10- 術語"雜烷氧基"意謂雜烷基-〇_。 術語"羥基Cw烷基"意謂經一或多個，較佳經一個羥基 取代之Cu烷基。 術語"氫化C“6炫基”意謂經-或多個相同或不同之齒素 原子取代之CN6烷基。 術語"C3-7環烧基"（單獨或與其他基團组合）意謂具有⑴ 個環碳之飽和單價環烴基，例如環丙基、環丁基、環己 基。 術語烧氧基"（單獨或與其他基團組合）意謂基團r,_ ’其中R·為Cw烷基。 術語”C2-6烯基"(單獨或與其他基團組合)意謂包含烯鍵之 具有2至6個碳原子之直鏈或支馳殘基，諸如乙烯基、^ 丙烯基。 術語，，C2.6快基"（單獨或與其他基團組合）意謂包含三鍵之 具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基，諸如乙炔基、2_ 丙炔基。 術語”雜環基”（單獨或與其他|圏組合）意謂具有⑴個 環原子之非芳族單環基，其中—或兩個環原子為選自N、 〇或8(外(其中11為〇至2之整數）之雜原子，剩餘之環原子為 C ° 術《。雜彡基（單獨或與其他基團組合）意謂具有$至8個 環原子之單環芳基，其含有一個、兩個或三個選自n、〇 及S之環雜原子，剩餘之環原子為c。 術語，，視情況經取代之苯基”、"視情況經取代之雜芳基" I16730.doc 1363755 及視‘丨月況經取代之雜壞基"（單獨或與其他基團組合）分別 意謂視情況經一或多個獨立選自由鹵素、硝基、氰基、胺 基、Ch6烧基、c2-6烯基、c2.6炔基、羥基、Ci-6燒氧基、 經單-或二-Cw烷基取代之胺基、雜烷基及雜烷氧基組成 之群的取代基取代之苯基、雜芳基及雜環基。 術語"雙環芳基"意謂具有兩個彼此稠合之芳環之基團。
對於上文給出定義之化學基團之較佳基團為在實例中特 別例示之基團。 式⑴之化合物可形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等 醫藥學上可接受之鹽的實例為式⑴之化合物與生理學上相 容之無機酸形成的鹽，該等無機酸諸如鹽酸、硫酸、亞硫 酸或磷酸；或與有機酸形成的鹽，該等有機酸諸如甲磺 酸、對曱苯績酸、乙酸、乳酸、三氣乙酸、摔樣酸、反丁 烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、丁二酸或水揚酸。術 «。醫藥學上可接觉之鹽”係指該等鹽。其中存在基 團之式（I)化合物可進一步與驗形成M。該等鹽之實例為驗 金屬、鹼土金屬及銨鹽，諸如Na·、K_、Ca_及三甲基銨 鹽。術語，，醫藥學上可接受之鹽"亦係指該等s。如上所述 之酸加成鹽係較佳的。 、"可選擇"或"視情況"意謂隨後所述之事件或情況可能但 並非必需出現’且意謂該描述包括事件或情況發生之情形 及事件或情況未發生之情形。舉例而言，”視情況經烧基 取代之芳基"意謂焼基可能但並非必需存在，且該描述包 括芳基，㈣基取代之情況及芳基未㈣基取代之情況。 116730.doc 1363755 "醫藥學上可接受之啤形劑"意謂可 之賦形劑，其通常係安全、無毒的且在生物物 方面皆非不合需要的 面或其他 應用均為可接受之賦形翻…用u及人類醫藥 又之賦形劑。如說明書及申 用之"醫藥學上可垃 寻和la圍中所 樂子上了接党之賦形劑"包括一 形劑。 搜夂種以上該賦
排=相W子式但性f或其原子之鍵合順序或其原子空 :排列不同的化合物稱為"異構體、原子空間排列不同之 ，、構體稱為"立體異構體"。非彼此呈鏡像之立體異構體稱 為"非對映異構體，，且彼此呈不重疊鏡像之異構體稱為"對 映異構體％當化合物具有不對稱中心時，例如若碳原子 與4個不同基團鍵結時，則可存在_對對映異構體。對映 異構體可由其不對稱中心之絕對組態表徵，且由Cahn、
Ingdd及Prelogi R-及s_定序規則或由分子使偏振光之平 面旋轉之方式來描述，且命名為右旋或左旋（亦即，分別 為（+)或㈠異構體）。對掌性化合物可以個別對映異構體或 以其混合物之形式存在。含有相等比例之對映異構體之混 合物稱為"外消旋混合物％ 式（I)之化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指 出’否則說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或 命名意欲包括個別對映異構體及其混合物（外消旋或其他 混合物）’以及個別差向異構體及其混合物。用於測定立 體化學及分離立體異構體之方法在此項技術中係熟知的 (參見"Advanced Organic Chemistry"，第 4版，J. March 116730.doc -13-
John Wiley and s_，New Y〇rk，i 992之第 4章中之論述卜 雖然此前已描述本發明之最廣泛定義，但某些式⑴之化 合物係較佳的。
下之式⑴化合物，其中A 1)本發明之較佳化合物為如 為苯環或啦啶環’較佳為苯環。
本發明之另較佳化合物為如下之式⑴化合物其 中^為蔡基或雜芳基，其為具有8賤個環原子之雙環芳 基，，其含有1至3個選自〇、NM之環雜原子，剩餘之環原 子為C，該备基及雜芳基視情況經⑴個獨立選自由Cm烧 基、CV6烷氧基及南素組成之群的取代基取代。較佳之雜 芳基為具有9個環原子之雙環芳基，其含有—個選自〇 N 及S之環雜原子’剩餘之環原子μ，其視情況經⑴個獨 選自由Cu烧基、Cb6烧氧基及齒素組成之群的取代基取 代。
Ui)本發明之另一較佳化合物為如下之式⑴化合物其 中η為1至4之整數，更佳為1。 W)本發明之另-較佳化合物為如下之式⑴化合物，其 中R:為氫、函素、Cl_6烷基、Ci_6烷氧基、羧基、視情況經 取代之雜環基基、視情;驗取代之雜環隸基6 院基或雜烧基，或 R為N(R)(R .)-(Cl 6伸烧基）_或邮卿，)裁基〈I —烧基_ ’其中R1及R’’係獨立選自自氫、Ci 6燒基、雜烧基視情 況經取代之苯基Cl 6烧基及視情況經取代之苯基幾基組成 之群’ R1更佳為氫、Cl.6烧基、絲、烧基、經基c"烧 116730.doc • 14· 1363755 ，其中R’及R，，係獨立選自由氫及Cl_6烷基組成之群。Rl尤 其為氫、甲基、羧曱基、二甲胺基羰基甲基或2甲氧基乙 基。
V)本發明之另一較佳化合物為如下之式⑴化合物其 中 R丨為 R，-0-C0-N(R")_Cl.6烷基 _、Ri_s〇2婦，) C1 6烷基 _ 或（R')(R")N-S〇2-N(R,")-Cm烧基-，其中 R·、R1R",係土獨 立選自由氫及Cu烧基組成之群。 )本發明之另-較佳化合物為如下之式⑴化合物盆 中R R及R中之一者為氫，且其他兩者獨立為氫、鹵 素2Cl-6烧基、氫化Cu貌基或Cl 6燒氧基，更佳為尺2、r2, 及R中之兩者為氫且另—去盔$斗，上t AIL乃者為虱或齒素。鹵素較佳為
vii)本發明之另一 較佳化合物為如下之式⑴化合物 其為
(la)， 其中 A、Aj>、 廣泛定義中所述 文i)至iv)中所述 •R、R2'及^’及:^均如先前在本發明之最 ° A'^'…'^以’及^‘及碰佳如上 ° Ar更佳為萘基° Rl更佳為氫、叛基Cw 116730.doc • 15 - 燒基或ca氧基C』^R2、R2.及r2"更佳為氯。 為
Vlli)本發明之另—較佳化合物為如下之式⑴化合物，且 R1
,2" 其中 A、Ar、Ri、R2、R2 及 r2.. — 及n均如先前在本發明之最 廣泛疋義中所述。A、Ar、R丨、2· « „2- R、R2及R2及η較佳如上 文1)至IV)中所述。R1更佳Α翁 ,^ 更佳為氫Ci·说基、竣基CV6焼基、 每扣·成基、缓基或n(r,)(r,,)hCi成基，其中& 及R”係獨立選自由氫及Ci•说基組成之群。 IX)本發明之另一較佳化合物 口物為如下之式⑴化合物，其為 3甲基-1·萘_1·基曱基·1HH2_缓酸， 3-缓f基+氣]•萘小基甲基_iHm叛酸， 3·二f基胺曱醯基曱基八$ , # 巷5-虱·1-萘-1-基甲基-1H-吲 哚-2-敌酸， 1-(7'氟-萘-1-基甲基、_114 丁丞）1Η·吲哚-2-羧酸， 1 - (8 -甲基-萘-2 -基甲其、,u 甲暴）-1H-吲哚-2-羧酸， 1_(5敗-苯幷[b]嗟吩_3_甚田甘、，τ 暴甲基）-1Η·°弓卜朵-2-級酸， 3-羧甲基贫 、氣本幷[b]噻吩_3_基甲基）_1H_ 116730.doc -16· 1363755 吲哚-2-羧酸， 1-(3-甲基-苯幷[b]噻吩-5-基曱基）-1Η-吲哚-2-羧 酸， 3-萘-1-基曱基-1H-吲哚-2-羧酸，或 1 -(2-甲氧基-乙基）-3 -备-1-基甲基-1Η-σ弓丨嘴-2·竣 酸。 X) 本發明之另一較佳化合物為如下之式（I)化合物，其為 5 -氣-3-(甲氧基幾基胺基-曱基）-1-秦-1-基甲基-1Η-吲哚-2-羧酸， 5 -氣-3-(曱績酿基胺基-曱基）·1-秦-1-基曱基-1 Η-σ弓丨 哚-2-羧酸， 5-氟-3-[(曱氧基羰基-曱基-胺基）-甲基]-卜萘-1-基曱 基-1Η-。弓丨哚-2-羧酸， 3-[(乙氧基幾基-曱基-胺基）_曱基]-5-敗-1-秦-1-基甲 基-1Η-吲哚-2-羧酸， 5 -氣-3-[(甲績酿基-曱基-胺基）-曱基]-1-秦-1-基甲 基-1Η-叫丨哚-2-羧酸， 3-[(乙基-甲氧基幾基-胺基）-曱基]-5-氣-1-备-1-基曱 基-1Η-吲哚-2-羧酸， 3-乙氣基曱基·5·氣-1-蔡-1-基甲基-1Η-σ3|σ朵-2 -缓 酸， 3 -二甲基胺曱酿基甲基-5-氟-1-(7 -氟·蔡-1-基甲基）· 1H-吲哚-2-羧酸， 5 -氣-1-(7 -氣-秦-1-基甲基）_111-0引〇朵-2-叛酸’ 116730.doc •17· 1363755 1-(7 -亂-秦·-1-基甲基）-5 -曱基-1Η -0弓丨0朵-2 -竣酸， 1-(7-氟-萘-1-基曱基）-4-曱氧基-1Η-吲哚-2-羧酸， 3-二曱基胺甲醯基曱基-1-(7-氟-萘-1-基曱基）-1Η-叫丨 哚-2-羧酸， 1-(7-氟-萘-1-基曱基）-3-(甲氧基羰基胺基-甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸， 1-(7 -氣-秦-1-基曱基）-3-(甲績酿基胺基-甲基）-1Η-0引 哚-2-羧酸， 1-(7-氣-萘-1-基曱基）-3-[(曱氧基幾基-曱基-胺基）-曱基]-1H-吲哚-2-羧酸， 3-[(乙氧基幾基-甲基-胺基）-甲基]-1-(7-氣-蔡-1-基 甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸， 1-(7 -氟秦-1-基曱基）-3-[(曱續酿基-甲基-胺基）-曱 基]-1H-吲哚-2-羧酸， 5 -氣-1-(7-氟-奈-1-基曱基）-3-(曱氧基獄基胺基-曱 基）-1Η-。弓丨哚-2-羧酸， 5 -氣-1-(7-氟“蔡-1-基曱基）-3-(甲績酿基胺基-甲基）_ 1H-吲哚-2-羧酸， 5 -氟-1-(7 -氟-蔡-1-基曱基）-3-[(甲氧基幾基-曱基-胺 基）-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸， 3-[(乙氧基幾基-曱基-胺基）-甲基]-5-氟-1-(7-氟-萘_ 1-基曱基）-1Η-吲哚-2-羧酸， 5 -氟-1-(7-氟-蔡-1-基曱基）-3-[(甲績酿基-曱基-胺 基）-曱基]-1H-吲哚-2-羧酸， 116730.doc -18* 1363755 1-(5-氤-笨幷[b]噻吩·3·基甲基）·3-(甲磺醯基胺基曱 基）-1Η-吲嗓-2-缓酸， 1-(5-氤-苯幷[b]噻吩-3_基甲基）_%[(甲氧基羰基·曱 基-胺基）-甲基]·1Η-吲哚-2-羧酸， 3-二甲基胺甲醯基甲基_5_氟苯幷[b]噻吩_3_ 基甲基）-1H-叫卜朵·2·缓酸， 5-氟-1-(5-氟·笨幷[b]噻吩_3_基甲基）_3_(甲磺醯基胺 基-甲基）-1Η·吲哚·2·羧酸，或 氟氟-苯幷[b]噻吩_3_基甲基）_3_[(甲氧基羰 基-甲基-胺基）-曱基;j_1H-吲哚_2_羧酸。 舉例而言’可藉由下文所述之通用合成程序製備本發明 之化合物。 通用合成程序 可如流程1中所示製備式（Γ)之化合物。 流程1
Ar、R、R、R2及R2及如先前所定義^ Ra為曱基或 乙基。X為氣基、溴基或碘基。 可在0 C至100 C，較佳在2〇。〇至60°C下，使用如四氫呋 喃或較佳一曱基甲醯胺之溶劑中之例如LiH、KH或較佳 NaH之鹼完成吲哚與鹵素_曱基衍生物（IV)之偶合以得 116730.doc 19- 1363755 到吲哚酯（VI)。可使用如H20、MeOH或四氫呋喃，較佳水 與MeOH之混合物之溶劑中的LiOH、KOH或較佳NaOH實 現酯（VI)的水解以提供式（Γ)之化合物》 鹵素-甲基衍生物（IV)(其中Ar為萘基）若不能購得，熟習 此項技術者可依據其一般常識來製備。另外，可根據以下 參考文獻製備衍生物（IV): 11) Bailey，Denis M.等人，U.S.(1982)，U.S. 4，169，108 »
12) Andrieux, Jean 等人，Eur. Pat. Appl.(l996), EP709371A1 。 13) Karlsson， Olle 等人，PCT Int. Appl. (1998), W09857932A 卜 14) Bonnier, Jane Marie 等人，Bulletin de la Societe Chimique de France (1967)，（11)，067-9 o
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Chimique de France (1977)，（1-2，Pt_ 2)，139-41。 舉例而言，可根據以下流程2製備式（IV·)之起始物質 流程2
R及R獨立為氫、Ci·6烧基、C3·7環烧基、C；}·?環燒美c 烧基、C2·6稀基、C2.6炔基、經基、Ci-6烧氧基、齒素、雜 烷基、雜烷氧基、硝基、氰基、胺基或經單-或二{^烧 基取代之胺基。X為氯基、溴基或碘基。
將四氫萘酮（VII)甲基化且脫水以得到二氫萘衍生物（H) 可使用3,4,5’6-四氯-1,2-苯醌實現化合物（II)之芳化以得到 甲基萘基衍生物（III)，可分別使用N-氣代丁二醯亞胺或漠 代丁二醢亞胺將該甲基萘基衍生物（III)氣化或溴化以得到 氣代或溴代萘基衍生物（IV，）。該方法描述於G.A. Potter等 人，PCT Int. Appl. (1999)，WO9940944 中。 式V之起始物質係可購得的或可由熟習此項技術者依據 其一般常識來製備。另外，可根據以下文獻製備式V之起 始物質： 1) Galun，Arjeh等人，journai 〇f Heterocyclic Chemistry (1979)，16(2)，221-4。 116730.doc -21 · 1363755 2) Collot，Valerie 等人，Heterocycles (1999)，5 1 (12)， 2823-2847 〇 3) Gray, Nancy M.等人，Journal of Medicinal Chemistry (1991)，34(4)，1283-92。 4) Brehm， Warren J.等人，Journal of Organic Chemistry (1950)，15,685-7 o
5) El-Gendy, Adel A.等人，Archives of Pharmacal Research (2001)，24(1)，21-26。 6) Tani，Masanobu等人，Synlett (1996),(9), 93 1-932 o 7) La Colla，Paolo 等人，PCT Int. Appl· (2002)， W02002083126。 8) Bentley, Jonathan Mark等人，PCT Int_ Appl. (2002)， W02002010169。 9) Bos，M.等人，European Journal of Medicinal Chemistry (1997),2(3), 253-261 °
10) Evanno，Yannick 等人，PCT Int. Appl. (1998)， W09815552。 如上所述，式（I)之化合物為活性化合物且抑制凝乳酶。 因此，此等化合物可防止血管收縮素II、内皮素、TGFb、 111、SCF、膠原酶之活化及如凝血酶、FN、APO A1、 APO A2之蛋白質的降解。因此，其可用於治療及/或預防 過敏性、發炎性及/或纖維變性疾病，諸如過敏症、哮 喘、周邊動脈閉塞疾病、嚴重肢體缺血、易損動脈粥樣硬 化斑患者、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥 116730.doc -22- 厚、缺血性再灌注損傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕 性關節炎、糖尿病性腎病變、腸急躁症、克羅息氏病、動 脈血栓形成及/或灼傷/糖尿病潰瘍/CLI。 預防及/或治療過敏性、發炎性或纖維變性疾病（尤其是 動脈血栓形成或哮喘）為較佳適應症。 因此’本發明亦係'關於包含如上文所定義之化合物及醫 藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 同樣’本發明涵蓋如上所述之化合#，其係用作治療活 陡物質，尤其係用作用於治療及/或預防過敏性、發炎性 及/或纖維變性疾病之治療活性物質，特定言之係用作用 於治療及/或預防如下疾病之治療活性物質：過敏症、哮 而周邊動脈閉塞疾病、嚴重肢體缺血、易損動脈粥樣硬 化斑患者、不穩m痛、充血性心臟衰竭、左心室肥 厚、缺血性再灌注損傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕 性關節炎、糖尿病性腎病變、腸急躁症、克羅恩氏病、動 脈血栓形成及/或灼傷/糖尿病潰瘍/CLIe 本發月亦係關於如上所述之化合物用於製備藥劑之用 途’該藥劑係用於治療性及/預防性治療過敏性、發炎性 及/或纖維變性疾病，特定言之係用於治療性及/預防性治 療過敏症、°孝喘、周邊動脈閉塞疾病、嚴重肢體缺血、易 損動脈粥樣硬化斑患者、不穩κ絞痛、充血性心臟衰 竭、左心室肥厚、缺血性再灌注損傷、中風、心肌症再 狭窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病變、腸急躁症、克 羅恩氏病、動脈錄形成及/或灼傷/糖尿病潰癌/cli。該
116730.doc •23- 1363755 等藥劑包含如上所述之化合物。 本發明亦係關於用於製造式（I)之化合物之方法及中間體 以及用於製造該等中間體之方法。 可藉由如下文所述之肽基質檢定證明本發明之化合物對 凝乳酶的抑制作用。 對於凝乳酶而言，選擇含有4胺基酸肽AAPF之基質作為 用於胰凝乳蛋白酶樣化合物之標準基質（琥珀醯基-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-胺基-4-曱基香豆素];Lockhart BE，等人， "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem. 2004年5月26日以原稿BA20040074作為即時公開案公開）。 肽係自 Bachem，Bubendorf, Switzerland 以 95% 之純度合 .成。自 Calbiochem(Merck Biosciences，San Diego, California, USA)獲得經凝乳酶純化形式之人類皮膚肥大細胞。檢定緩 衝液為 0.15 M NaC卜 0.05 M Tris HCn、0.05% CHAPS(3-[(3-膽醯胺基丙基）-二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽）、0.1 mg/ml 肝素（肝素納，Sigma，緒腸黏膜）、0.02 mM AAPF-基質、 1 nM pH為7.4之凝乳酶。在室溫下在96-孔板（Packard Optiplate)中以0.05 ml體積進行檢定。凝乳酶活性係由來 自基質所釋放之游離7-胺基-4-曱基香豆素在340/440 nm(激發/發射）處之螢光增加之初始速率來指示。在室溫 下在不含AAPF基質之檢定緩衝液中，在以凝乳酶預培育 30 min之後讀取抑制化合物對活性之抑制作用。接著藉由 < S ) 116730.doc -24- 1363755 添加指定濃度之AAPF基質起始檢定。 本發明之活性化合物之ICso值較佳達到約1〇〇〇至0.1 nM ’尤其為約40至0.1 nM。 實為 IC5〇(nM) 實例5 37 實例10 38 實例49 17 實例55 30 實例105 0.8 實例106 0.2 [5^117 1 式⑴之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可用作藥 劑’例如為用於經腸、非經腸或局部投藥之醫藥製劑之形 式。其可例如經以下途徑投藥，經口，例如以錠劑、包衣 錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液 之形式投藥；經直腸’例如以栓劑之形式投藥；非經腸， 例如以注射溶液或懸浮液或輸液之形式投藥；或局部，例 如以軟膏、乳膏或油之形式投藥。口服投藥係較佳的。 可以熟習此項技術者熟知之方式藉由使所述之式〗化合 物及/或其醫藥學上可接受之鹽（視情況與其他治療有價值 之物質組合）與適合、無毒、惰性、治療相容之固體或液 體載劑物質及（若需要）常用醫藥佐劑一起形成蓋倫 (galenical)投藥形式來實現醫藥製劑之製備。 適D之載劑物質不僅為無機載劑物質，而且亦為有機載 劑物質。因此，舉例而言，可使用乳糖、玉米澱粉或其衍 116730.doc •25· 生物、滑石粉、硬脂酸或苴 Μ X B 鹽作為用於錠劑、包衣錠劑、 糖衣樂丸及硬明膠膠囊之 ^ ^ ^ 戰劑物質。用於軟明膠膠囊之適 合載劑物質為（例如）植物 ^ 元醇而壤、脂肪及半固體及液體多 兀醉（然而，在軟明膠膠囊 ^狀，兄下，視活性成份之性質 而疋可能不需要載劑）。用於制1 用於製備溶液及糖漿之適合載劑 物質為（例如）水、多元醇、 薦糖、轉化糖0用於注射溶液 之適合载劑物質為（例如 u j如）水、酵、多元醇、甘油及植物 油。用於栓劑之適合載劑物 秋哪物質為（例如）天然或硬化油、 蠘、脂肪及半固體或液體各分贿 尺欲體夕7C醇。用於局部製劑之適合載 劑物質為甘油自日、半合成及合成甘油醋、氫化油、液體 壤、液體石堰、液體脂料、乙二醇及纖維素衍 生物。 可考慮以常用穩定劑、防腐劑、潤濕及乳化劑、稍度改 良劑、香味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增 溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 視待控制之疾病、患者之年齡及個體病況及投藥模式而 定’式（I)化合物之劑量可在廣泛極限内變化，且當然應適 合於各特定狀況下之個體需求。對於成年患者而言，可考 慮日劑1為約1至1000 mg，尤其為約1至3〇〇 mg。視疾病 之嚴重性及精確藥物動力學概況而定，化合物可以一或數 個曰劑量單位投藥，例如1至3個劑量單位。 醫藥製劑適宜地含有約丨-500 mg，較佳idOO mg之式（I) 之化合物。 【實施方式】 116730.doc •26· 1363755 以下實例用以更詳細地說明本發明。然而，該等實例意 不欲以任何方式限制本發明之範疇。 實例 通用程序A:起始物質（IV*)之製備 1.1. 在0°C下向四氫呋喃（7.5 ml)中之四氫萘酮（VII)(15 mmol)之溶液中添加MeMgI(7.5 ml，在乙鍵中3.0莫耳），且 在回流溫度下將混合物加熱6 h。以飽和NH4CI水溶液洗務 混合物’乾燥且蒸發有機層。將殘餘物溶解於甲苯（2〇 ml) 中’添加甲苯磺酸（9.0 g)且將混合物加熱至7〇。〇歷經4 h。 以水洗務混合物，乾燥且蒸發有機層。將殘餘物在二氧化 矽上層析（正庚烷/AcOEt，20:1)以得到二氫萘衍生物（π)。 1.2. 22°C下將乙醚（15 ml)中之二氫萘衍生物（11)(6 〇 〇1111〇1)與3,4,5,6-四氯-1，2-苯醌（6.6 111111〇1)之混合物擾拌3 11。 將混合物在二氧化矽上層析（正庚烷）以得到曱基萘衍生物 (III)。 籲 1.3.在回流溫度下將CC14(1 5 ml)中之甲基萘衍生物 (111)(5.0 mmol)、N-漠代或N-氯代丁二醢亞胺（5.5 mmol)與 過氧化苯甲醯（〇·35 mmol)之混合物加熱4 h。過濾懸浮液 且將渡液在二氧化矽上層析（正庚烷）以得到氣代或溴代萘 基衍生物（IV·)。 通用程序B: 2_羧酸衍生物（1，）之製備 2.1.在22°C下向二甲基甲醯胺（100 ml)中之吲哚甲酯-或乙醋（V)(9.0 mmol)之溶液中添加NaH(在油中55-65%， 9·6 mmo1)且連續攪拌直至氣體放出停止（30 min)。以鹵素- 116730.doc •27- 1363755 甲基衍生物（IV)(9.6 mmol)處理混合物，且在5〇〇c下連續 攪拌3 h。使混合物在ΝΗβΐ水溶液與乙酸乙酯之間分溶， 以水洗滌，乾燥且蒸發有機層。將殘餘物在二氧化矽上層 析（正庚烷/AcOEt，4:1)以得到吲哚酯（VI)。 2.2·以NaOH(4 Ν，65 ml)處理乙醇（300 ml)中之吲哚酯 (VI)(7.8 mmol)之溶液且在6〇〇c下連續攪拌1 蒸發溶 液，使殘餘物在HC1水溶液與Ac〇Et2間分溶，乾燥蒸發 有機層且用乙醚濕磨殘餘物以得到吲哚_2_羧酸衍生物
(IV 實例1 3-甲基-1-萘基甲基_1H吲嘴_2叛酸
• 使用通用程序B’使3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與μ 曱基_萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標題 化合物。MS: 314.1 ([M-Η]·)。 實例2 3-氯-1-萘-；!_基曱基_1H_吲哚_2绫酸
116730.doc •28· 1363755 使用通用程序B，使3-氯-1H-吲哚-2-羧酸曱酯與1-溴曱 基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標題化 合物。MS: 334.3 ([Μ-ΗΓ)。 實例3 3-曱氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（文獻 1)與1-溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體 之標題化合物。MS: 332.1 ([M+H]+)。 實例4 1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2,3-二羧酸
使用通用程序B，使1H-吲哚-2,3-二羧酸二甲酯與1-溴甲 基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標題化 合物。MS: 344.3 ([M-Η]·)。 實例5 3-羧甲基-1-萘-1-基曱基-1H-吲哚-2-羧酸 116730.doc -29- 1363755
使用通用程序B，使lH-°引哚-2,3-二羧酸二乙酯（文獻2) 與1-溴甲基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之 標題化合物。MS: 358.9 ([M-H]·；)。 實例6 3-(2-羧基-己基）_1_萘_1•基甲基1H吲哚_2羧酸
COOH 使用通用程序B，使3·(乙氧基幾基_乙基MH_ 酸乙酯與!·溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以呈 固體之標題化合物。MS: 372.4 ([Μ-；ΗΠ。 實例7 3-(3·敌基-丙基）4•蔡小基甲基_1H喷噪緩酸
-2-羧酸（文獻 使用HCl/MeOH將3-(3_羧基-丙基）_1H吲哚 116730.doc •30- 1363755 3)酯化以得到3-(3-甲氧其避I工β、1ΤΤ , 乳暴幾基-丙基）_1Η-°引蜂-2_幾酸甲 酯。 使用通用程序Β，使3·(3_甲氧基幾基·丙基ΜΗ令朵-2. 羧馱甲3曰與1-溴甲基_萘偶合，且水解所得產物以得到呈白 色固體之標題化合物。MS:386.3 ([M-Hr)。 實例8 3_[(苯甲基-f基-胺基）_甲基】j 萘-1-基甲基-1H-«引嗓-2-缓酸
使用通用程序B，使3_「（笨甲某 啐2Κ本甲基甲基-胺基)_甲基HH-吲 口木-2-竣酸乙酯（文獻句與^ 关T暴-蔡偶合，且水解 物以得到呈淺黃色固體之標羯所付產
實例 9 ^ ° MS: 433.4 ([Μ-Η]-)〇 3-嗎啉-4-基甲基萘 基甲基-1Η-吲哚_2_叛酸
甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙 水解所得產物以得到呈 使用通用程序Β，使3 m & 酯（文獻5)與溴曱基-萘偶合，且 116730.doc -31 · 1363755 白色固體之標題化合物。MS: 399.3 ([Μ-ΗΓ)。 實例10 3-[(4-甲基-苯甲醯基胺基）-甲基]-1-萘-1-基甲基-111-吲哚-2-羧酸
使用通用程序Β，使3-[(4-曱基-苯甲醯基胺基）-曱基]-1Η-吲哚-2-羧酸曱酯與1-溴甲基-萘偶合，且水解所得產物 以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 447_3 ([Μ-Η]_)。 實例11 4-氟-1-萘-1-基曱基-1H_吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使4-氟-1H-吲哚-2-羧酸曱酯與1-溴甲 基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈淺黃色固體之標題 化合物。MS: 318.1 ([M-Η]·)。 實例12 4-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸 116730.doc •32-
1363755 使用通用程序B，使4-曱基-1H-吲哚-2-羧酸曱酯與1-溴 曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈淺黃色固體之標 題化合物。MS: 314·1 ([M-H]_)。 實例13 4-甲氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯與1-溴甲基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈淺黃色固體之 標題化合物。MS: 330.1 ([Μ-ΗΓ)。 實例14 5-溴-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與1 -溴甲 基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標題化 116730.doc •33· 1363755 合物。MS: 380.1 ([M-ΗΠ。 實例15 5-氟-1-萘-1-基曱基-1Η-吲哚-2-羧酸
乙酯與1-溴甲 固體之標題化 使用通用程序B，使5-氟-1H-吲哚-2-羧酸 基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色 合物。MS: 3 18·1 ([M-Η]·)。 實例16 5 -氣-1-蔡-1-基曱基-1Η-β弓丨鳴-2 -叛酸
乙酯與1-溴甲 固體之標題化 使用通用程序Β，使5-氯-1Η-吲哚-2-羧酸 基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色 合物。MS: 334.0 ([M-ΗΠ。 實例17 5-曱基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
116730.doc -34- 1363755 使用通用程序B，使5_甲基_1H令朵_2.乙§|與1;臭 甲基·萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標題 化合物。MS: 3 14.1 。 實例18 5-第二丁基-1-萘-1-基甲基· 1H_吲哚_2綾酸
使用通用程序B，使5_第三丁基·旧_十朵_2_缓酸乙醋與 卜;臭甲基·萘偶合，且水解所得產物以得到呈淡棕色固體之 標題化合物》MS: 356.3 ([M-Η].) » 實例19 5-乙基-1-萘-1·基甲基-1H_吲哚_2_羧酸
使用通用程序B，使5•乙基_1H令朵_2_叛酸乙醋與卜漠 甲基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈淡栋色固體之標 題化合物。MS: 328.3 ([M-Η]·)。 實例20 5-異丙基-1·蔡·；ι_基甲基_1H〇弓丨味_2竣酸 116730.doc •35- 1363755
使用通用程序B，使5-異丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與1-溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈淡棕色固體之 標題化合物。MS: 342.0 ([Μ-ΗΓ)。 實例21 5-甲氧基_ 1 -蔡_ 1 -基甲基丨味-2 -叛酸
使用通用程序B，使5-曱氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與1-溴甲基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標 題化合物。MS: 330·0 ([M-Η]·)。
實例22 6-溴-1-萘-1-基曱基-1H-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與1-溴曱 基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標題化 合物。MS: 380.1 ([M-Η]·)。 116730.doc -36- 1363755 實例23 1-萘-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯與 1-溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標 題化合物。MS: 368.0 ([M-Η]-)。 實例24 6-氣-1-蔡-1-基甲基-1Η-β弓丨嗓-2 -叛酸
使用通用程序Β，使6-氯-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯與1-溴曱 基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈淺黃色固體之標題 化合物。MS: 334.0 ([Μ-Η]-)。 實例25 6-甲氧基-1 -蔡_ 1 -基曱基-1Η-β弓丨鳴-2 -叛酸
使用通用程序Β，使6-甲氧基-1Η-吲哚-2-羧酸曱酯與1- 116730.doc -37- 1363755 溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標 題化合物。]ViS: 330.1 ([M-Η]·)。 實例26 6-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使6-曱基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯與1-溴 曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標題 化合物。MS: 314.1 ([Μ-ΗΠ。 實例27 7-甲氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（文獻 6)與1-溴甲基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體 之標題化合物。MS: 330.3 ([Μ-ΗΓ)。 實例28 7-甲基-1-萘-1-基曱基-1H-吲哚-2-羧酸 116730.doc -38 · 1363755
使用通用程序B，使7-甲基-1H-吲哚_2·羧酸甲醋與卜溴 甲基萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之標題 化合物。MS: 314.3 QM-H]-；)。 實例29
6氣-5-氧·ι_蔡_ι_基甲基·ΐΗ_β弓丨嗓_2_缓酸
使用通用程序Β，使6·氯-5·氣-1Η·㈣_2_敌酸乙§旨（文獻 7)與1-溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體 之標題化合物》MS: 352.0 ([M-Η].)。
實例30 7氣""4 -甲基-1-蔡-1-基甲基-1H-®引嗓-2 -叛酸
使用通用程序B，使7-氟-4-甲基-1Η^2_Μα (文 獻8)與1-漠甲基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固 體之標題化合物。MS: 332.0 ([M-Η]·)。 116730.doc •39- 1363755 實例31 5 -氣-3-曱氧基-1-察-1-基甲基-1Η-β弓丨母_2-叛酸 OMe
使用通用程序B，使5-氣-3-曱氧基-1 Η-吲哚-2-羧酸乙酯 (文獻9)與1-溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白. 色固體之標題化合物。MS: 3 64.1 ([Μ-ΗΓ)。 實例32 5-氟-3-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（文 獻）與1 -溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固 體之標題化合物。MS: 332.1 ([M-H]_)。 實例33 3-叛曱基-5-氣-1-茶-1-基曱基-1Η-β3丨嘴-2 -敌酸
116730.doc -40- 1363755 使用通用程序B，使3-乙氧基羰基甲基-5-氟·1Η-吲哚_2· 羧酸乙酯（文獻1〇)與1•溴甲基_萘偶合，且水解所得產物以 得到呈白色固體之標題化合物。MS: 3 76.4 。 實例34 3-丁基胺甲醯基甲基_5•氟萘基甲基_1Η吲哚_2羧酸
34.1將乙醯氯（6.2 ml)中之3-羧甲基-5-1]•萘基甲 基-1H-吲哚-2-羧酸（來自實例33，ο」g)之混合物加熱至回 机歷、”至5 h。蒸發溶液且用乙趟濕磨殘餘物以得到呈淺黃 色固體之6-氟-9-萘-1-基曱基·4,9·二氫_略喃幷[3,4_b]n 1，3-二酮。MS: 377.4 ([M+NH4]+)。
34.2.向 CH2C12(3 ml)中之 6-氟·9·萘-1_ 基甲基 _49 二氫 _ 哌喃幷^帅弓卜朵-以二蝌以咖叫之溶液中添加正丁 銨（5 mmol)且在6(TC下連續攪拌直至反應完成。蒸發混合 物且使殘餘物在HC1水溶液與八…玢之間分溶。乾燥、蒸 發有機層且用乙醚濕磨殘餘物以得到呈白色固體l3'_丁 = 胺曱酿基甲基-5_氟-1-萘小基f •十朵_2邊酸。勵 431.4 ([M-H]·)。 · 實例35 氣蔡_1_基甲基- 3- (2-側免其，说# 1 «· 、〗巩基-2-哌啶-1·基-乙基）-1Η-吲 哚-2-羧酸 116730.doc -41 -
1363755 在22°C下以哌啶使6-氟-9_萘-1·基甲基n 技„ ^ ^ %y - —虱-娘喃幷 [3,4-1>]弓丨哚-1，3-二酮（來自實例34.1.)開環以得到呈白色固 體之標題化合物。MS: 445_4 ([Μ+ΗΓ)。 實例36 5-氟-3-(2-嗎琳_4_基_2_側氧基乙基萘小基甲基_1Η〇5| 哚-2-羧酸
在22°C下以嗎淋使6-氟-9-萘-1-基甲基_4,9_二氫哌喃幷 [3,4-b]吲哚-1，3-二酮（來自實例34.1.)開環以得到呈白色固 體之標題化合物。MS: 447.0 ([Μ+Η]+)。 實例37 5-氣-3-[2-(4-經基_旅咬-1-基）-2-側氧基-乙基卜1_萘-1_基甲 基-1Η-吲哚_2-羧酸 116730.doc •42· 1363755
在22°C下以4-羥基哌啶使6-氟-9-萘-1-基甲基4 哌喃幷[3,4_b]吲哚-1，3-二酮（來自實例34.1.)開環以 白色固體之標題化合物。MS: 461.0 ([M+H]+)。
9、- & 〜巩- 得到呈 實例38 5-氟-1-萘-1-基甲基_3_(2_側氧基_2_哌嗪q基-哚-2-羧酸
在22°C下以哌嗪使6_氟_9_萘-1-基甲基9__
_ ’一虱·哌喃# [3’4-b]吲哚-l，3-二酮（來自實例34.1.)開環以得到呈白 體之標題化合物。MS: 446.1 ([Μ+ΗΓ)。 色固 實例39 5_氟-3-【(2-羥基-乙基胺甲醯基）-甲基】、1、萘 吲哚-2-羧酸
116730.doc 1363755 在22C下以乙醇胺使6-1-9 -萘-1-基甲基_与 您-^，y-一氫-派味 幷[3,4_b]D引嗓·ls3_二酮（來自實例34」.）開環以得到呈白色 固體之標題化合物。MS: 421.0 ([M+H]+)。 實例40 3 曱基胺f酿基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基巧鳴 2-羧酸
在22°C下以二曱胺使6·氟·9-萘-1-基曱基_49 _ & 幷[3,4-b]吲哚_1，3_二酮（來自實例34丨）開 固體之標題化合物。MS: 403.5 ([M-Η]·) 實例41 3·胺甲醮基甲基_5_氟_1_萘_1_基甲基_1H 51 %-2-羧酸 'D底喃 環以得到呈白色 ❿
在22°C下以氨使6-氟-9-萘-1-基曱基_4,9 _ & [3，4-b]吲哚· 1，3_二酮（來自實例34])開環以得至氫 體之標題化合物。MS: 375.1 ^ ^ 實例42 3-[(胺甲醯基甲基_胺曱醯基）甲基、 116730.doc 1363755 1Η·吲哚-2-羧酸
在22°C下以甘胺酸醯胺使6-氟-9-萘-1-基甲基-4,9-二氫-哌喃幷[3,4-b]，哚-1,3-二酮（來自實例34.1.)開環以得到呈 無色膠狀物之標題化合物。MS: 432.3 ([M-Η]·)。 實例43 1-(6,7-二甲氡基-萘-1_基甲基）-1Η-吲哚-2-綾酸
使用通用程序B，使1H-吲哚-2·羧酸乙酯與丨_氯曱基_ 6,7-二甲氧基-萘（文獻11)偶合，且水解所得產物以得到呈 淺黃色固體之標題化合物。MS: 360.0 ([M-Η]·) » 實例44 1-(7-甲氧基-萘-1-基甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸
116730.doc -45- 使用通用程序B，使1 Η-0引11 朵-2-缓酸乙g旨與i _氣曱基_7· 曱氧基-萘（文獻12)偶合，且水解所得產物以得到呈白色固 體之標題化合物。MS: 330.1 ([M-HD。 實例45 1-(7-氯-萘-1-基甲基）-ΐΗ-β引嗓-2-缓酸
45.1. 使用通用程序a(實例u.)，使7_氣_34二氫_2η_ 萘-1-酮（文獻13)與MeMgl反應以得到呈黃色油之6_氣_4_曱 基-1，2-二氫-萘。MS: 178.0 ([M]+)。 45.2. 使用通用程序a(實例12.)，使6氣_4甲基·12_二 氫-萘與3,4,5,6-四氣-l，2-苯醌反應以得到呈無色油之7_氯· 1-甲基-萘。 45.3. 使用通用程序A(實例1.3)，使7氣4曱基萘與 N-溴代丁二酿亞胺反應以得到呈白色固體之卜溴曱基 氯-萘。MS: 253.9 ([M]+)。 45.4. 使用通用程序B，使⑴^引哚羧酸乙酯與丨溴甲 基-7-氯-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固體之卜 (7-氣-萘-1·基甲基引"朵-2-叛酸。MS: 334.0 ([M-Η]-)。 實例46 1-(6-氣-萘-1-基甲基吲哚_2·羧酸 116730.doc -46- 1363755
氯甲 體之 使用通用程序B，使1H-吲哚·2-羧酸乙酯與6_氯·丄 基-萘（文獻14)偶合，且水解所得產物以得到呈白色固 標題化合物。MS: 334.0 ([Μ-ΗΠ。 實例47 1-(6 -甲氧基-蔡-1-基甲基）-1Η-β弓丨鳴-2-叛酸
OMe
使用通用程序B，使1 Η-吲哚-2-羧酸乙酯與丨_演甲 甲氧基-萘（文獻15)偶合’且水解所得產物以得到呈运 體之標題化合物。MS: 330.1 ([Μ-Η]-)。 實例48 1-(6-異丙氧基-萘-1·基甲基）-ΐΗ-吲哚-2-羧酸 基-6-色固
，4-二 48·1·使用通用程序Α(實例1.1.)，使6·異丙氧基3 116730.doc • 47- 氫-2H-萘-1·酮與MeMgl反應以得到呈無色油之7-異丙氧 基-4-曱基-1,2-二氫-萘。MS: 203.4 ([M+H]+)。 48.2. 使用通用程序A(實例12.)，使7_異丙氧基_4_曱 基-1,2-二氫-萘與3,4,5,6-四氣-1，2-苯醌反應以得到呈淺黃 色油之6-異丙氧基-1-曱基-萘。MS: 201.3 ([M+H]+)。 48.3. 使用通用程序A(實例1.3.)，使6-異丙氧基-1-曱 基-萘與N-溴代丁二醯亞胺反應以得到呈無色油之丨_溴曱 基_6_異丙氧基-萘。MS: 279.1 ([M-Η]·)。 48.4. 使用通用程序b，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯與1-溴甲 基-6-異丙氧基-萘偶合，且水解所得產物以得到呈白色固 體之1-(6-異丙氧基-萘-i_基甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸。MS: 358.0 ([M-Η]-)。 實例49 1·(7·氟-萘-1-基甲基）-iH-吲哚-2-羧酸
49.1·使用通用程序A(實例1·1·)，使7-氟-3,4-二氫_2Η· 萘-1-酮（文獻16)與MeMgl反應以得到呈無色油之6-氟-4-甲 基-1,2-二氫-蔡。 49.2.使用通用程序A(實例1_2.) ’使6·氟-4-曱基]，2_二 氫-萘與3,4,5,6-四氣-1，2-苯醌反應以得到呈無色油之7_氣. 1-曱基-萘。MS: 160.1 ([M]+)。 116730.doc -48- 1363755 49.3·使用通用程序A(實例ι.3·)，使7_氟_丨_甲基_萘與 Ν- >臭代丁 一酿亞胺反應以得到呈白色固體之丨_溴曱基 氟-萘。MS: 238.1 ([Μ]+)。 49.4·使用通用程序Β，使出_吲0朵_2缓酸乙酯與丨溴甲 基-7-氟-萘偶合’且水解所得產物以得到呈白色固體之1 _(7_ 敦-萘-1·基甲基）-1Η-°引 °朵-2-敌酸。MS: 318.0 ([M-Η]-)。 實例50及51 1(7-甲基-萘-1-基甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸及1-(8-甲基-萘_2_ 基甲基）-1Η-β5丨味-2-敌酸
50/51.1.使用通用程序Α(實例1.3.)，使ι，7-二曱基-萘與 N- >臭代丁二蕴亞胺反應以得到不可分離之丨_溴甲基_7_甲 基-萘與7·溴甲基-1 -甲基-萘之2:1混合物。 50/5 1.2.使用通用程序B，使1H-0弓卜朵_2_叛酸乙醋與漠 曱基-7-甲基-萘與7-溴甲基-1-甲基-萘之2:1混合物偶合， 且藉由層析法（環己烷/AcOEt 20:1)分離所得之酯，隨後進 行水解以得到呈白色固體之1-(7-甲基·萘·ι_基甲基）_1H_, 哚-2-羧酸（首先以酯形式自層析法溶離），ms:314.1 ([ΜΗ]·) ; 及 呈白色 固體之 i_(8- 曱 基-萘 -2-基甲基 ）_1H_0 弓卜朵 _2_ 羧酸，MS:314.3 ([M-Η]-)。 實例52 116730.doc -49- 1363755 1-苯幷[b】噻吩·3_基甲基1H吲哚_2羧酸
使用通用程序B’使_丨嗓_2•缓酸乙醋與3 幷[b]嗟吩偶合，且水解所得產物以得到呈自色
化合物。MS: 306.4 。 實例53 1-(4-氣-苯幷[b]噻吩_3_基甲基）_1H吲哚_2羧酸
使用通用程序B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯與3_溴曱基_4_ 氣-苯幷[b]噻吩（文獻17)偶合，且水解所得產物以得到呈 白色固體之標題化合物。MS: 340.0 ([M-Η]-)。 實例54 1-(5-氣-苯幷[b]噻吩-3-基甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸
使用通用程序B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯與3-漠甲基_5 116730.doc -50- 1363755 呈白色固體 氯-苯幷[b]售吩偶合，且水解所得產物以得到 之標題化合物 ^ MS: 340.0 ([M-Ht]-；)。 實例55 -(5-氟-苯弁[b】噻吩_3·基甲基）_1H吲哚_2_羧酸
使用通用程序B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯與3·溴甲基_5_ 氟-苯幷[b]噻吩（文獻18)偶合，且水解所得產物以得到呈 淺黃色固體之標題化合物。MS: 324.0 ([M-Η]·)。 實例56 5-氣-1-(5-氟-苯幷[b】噻吩_3_基甲基）_1H_吲哚_2羧酸
使用通用程序B，使5_氣-1H-吲哚-2-綾酸乙酯與3_溴曱 基-5-氟·苯幷[b]噻吩（文獻18)偶合，且水解所得產物以得 到呈白色固體之標題化合物。MS: 358.1 ([M-Η]·)。 實例57 1-(5-氟-苯幷[b]噻吩3-基甲基）-5-甲基-1H-吲哚_2_叛酸 116730.doc • 51 · 1363755
使用通用程序B 曱基·5·氣-笨幷[b]嗟吩（文獻18)偶合，且水解所得產物以 得到呈白色固體之標題化合物。MS: 338丨（[M_印-)。 實例58
使5-甲基- lH-α引嗓-2-緩酸乙酯與3_溴 1-(5_敗-苯幷[b】嗟吩_3_基甲基卜心甲氧基_1H巧哚2羧酸 OMe
使用通用程序B ’使4-曱氧基-1 Η-吲哚-2-幾酸曱酯與3-邊甲基-5-氟-苯幷[b]噻吩（文獻18)偶合，且水解所得產物 以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 354.0 ([M-Η]·)。 實例59 3-叛甲基-1-(5_氟_苯幷[b】噻吩_3_基甲基）_1K[_吲哚_2_羧酸
使用通用程序Β，使1Η-吲哚-2,3-二羧酸二乙酯（文獻2) 與3_漠甲基-5-氟-苯幷[b]噻吩（文獻18)偶合，且水解所得產 116730.doc -52-
1363755 使用通用程序B，使3_乙氧基羰基甲基_5_氟_11}_吲哚_2_ 羧酸乙酯（文獻10)與3-溴曱基·5_氟-苯幷[b]噻吩（文獻18)偶 合’且水解所得產物以得到呈白色固體之標題化合物。 MS: 400.3 ([M-H]-) 〇 實例61 I苯幷呋喃-3-基曱基-1H-。引蜂·2·羧酸
使用通用程序Β，使1Η-吲哚-2-羧酸乙酯與3-漠甲基·苯 幷呋喃（文獻19)偶合’且水解所得產物以得到呈白色固體 之標題化合物。MS: 290.2 ([M-Η]:)。 實例62及63 1-(5-甲基-苯幷[b】噻吩-3-基甲基）-1Η-吲哚-2-缓酸及1-(3_ 曱基-苯幷[»>】噻吩_5·基甲基）-1Η-吲哚-；2-羧酸 1 ^730^0, •53·
62/63.1.使用通用程序a(實例丨3)，使35二甲基·笨幷 [b]噻吩與N-溴代丁二醯亞胺反應以得到不可分離之％溴甲 基-5-曱基-笨幷[b]嘆吩與5漠甲基_3甲基苯錄]嗟吩之 2:1混合物。 62/63.2,使用通用程序B，使⑴^引哚_2_羧酸乙酯與弘溴 曱基-5-曱基-苯幷[b]嗔吩與5_漠甲基_3甲基苯幷[_吩 之2，1混σ物偶合，且藉由層析法（正庚烷/Ac〇Et 2〇:1)分離 斤得之Sg，隨後進行水解以得到呈淺黃色固體之卜（5_甲 基笨幷[b]噻吩基曱基）_1H_吲哚_2羧酸（首先以酯形式 自層析法溶離）’ MS:32〇」（[Μ_ΗΓ);及呈白色固體之卜 (3-曱基-苯幷[b]噻吩_5•基曱基）·ιη吲哚_2羧酸， MS:320.3。 實例64 3_萘-1_基曱基-1Η-»弓丨味_2-叛酸
64.丨·在〇C下向丨，2-二氯乙烷（7 ml)中之萘-1-碳醢氣 (3_43 g)& Alcl3(2 4〇 g)之溶液中添加^2二氯乙烷（7 w)中 116730.doc •54· 1363755 之ΙΗ-啊领酸乙醋(1·7〇 g)之溶液，且在回流溫度下將 混合物加熱2 h。使混合物在冰水與心㈣之間分溶以 ΝΜ〇3水溶液絲、乾燥且蒸發有機層。將殘餘物在二氧 化石夕上層析（正庚驗猶，5:1)以得到呈淺黃色固體之3_ (萘-1-羰基)-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯。Ms: 344」([M+H]+)。 64. 2.向三氟乙酸（3.6 ml)中之3·(蔡小幾基）_iHn2_ 羧酸乙醋（ο·81 g)之溶液中添加三乙基矽烷（15 mi)且在 22 C下連續攪拌21 h。㉟濾懸.浮&，以正庚烷洗滌且乾燥 殘餘物以得到呈白色固體之3·萘·丨·基甲*_1h_d引哚_2•羧酸 乙酯。MS: 328.1 ([M-Η]·)。 64.3.如通用程序3(實例2.2)中所述水解3_萘_1_基甲基_ 1H-吲嗓-2-缓酸乙酯以得到呈白色固體之3•萘_ 1 _基曱基· 1H-吲哚-2-羧酸。MS: 300_4 ([M-Η].)。 實例65 1-叛甲基-3-蔡-1-基甲基- 丨味-2-缓酸
向二甲基甲酿胺（1.5 ml)中之3-萘-1-基甲基-1Η-吲哚_2_ 羧酸乙酯（50 mg，來自實例64.2.)之溶液中添加NaH( 1.3當 量），將混合物在22 C下檀拌30 min且冷卻至〇。〇。添加漠 乙酸乙酯（33 mg)，將混合物攪拌2 h且使其在ΝΗβΙ水溶液 與AcOEt之間分溶。乾燥、蒸發有機層且將殘餘物在二氧 116730.doc •55- (S ) 化矽上層析（正庚烷/AcOEt，10:1)以得到i ·乙氧基幾基甲 基-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-缓酸乙酯，如通用程序B(實 例2.2)中所述使其水解以得到呈白色固體之標題化合物。 MS: 358.2 ([M-Η]·)。 實例66 1-(2-甲氧基-乙基）-3-蔡-1-基甲基-1H-0弓丨鳴-2·叛酸
向二甲基甲醯胺（1.0 ml)中之3-萘-1-基甲基·1Η_ι n朵_2_ 羧酸乙酯（170 mg，來自實例64·2.)之溶液中添加NaH(1 3 當量）’將混合物在22°C下攪拌30 mir^添加丨_溴_2_甲氧 基-乙烷（99 mg)，將混合物攪拌17 h且在使其nh4C1水溶液 與AcOEt之間分溶。乾燥、蒸發有機層且將殘餘物在二氧 化石夕上層析（正庚烧/AcOEt，20:1)以得到1_(2_曱氧基_乙 基）-3 -蔡-1-基甲基-1Η-η引°朵-2-缓酸乙醋，如通用程序b(實 例2.2)中所述使其水解以得到呈白色半固體之標題化合 物。MS: 358.1 ([M-Η]·)。 實例67 1-萘-1-基甲基-1H-吡咯幷【2,3-b]吡啶-2-羧酸 116730.doc -56- 1363755
使用通用程序B，使1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯 (Adams, David Reginald 等人，PCT Int. Appl· (2000)， W02000044753)與1-溴曱基-萘偶合，且水解所得產物以得 到呈白色固體之標題化合物。MS: 301·3 ([M-Η]·)。 實例68 3-(2-吖丁啶-1-基_2_側氧基-乙基）·5-氟-1-萘-1-基甲基·1Η_ 吲哚-2-羧酸
# 68.1.將乙醯氣（6.2 ml)中之3-羧甲基-5-氟-1-萘_丨_基曱 基-1H-吲哚-2-羧酸（來自實例33，0.5 g)之混合物加熱至回 流歷經5 h »蒸發溶液且用乙醚濕磨殘餘物以得到呈淺黃 色固體之6-氤-9-萘-1-基甲基-4,9-二氫-哌喃幷[3,4_b]叫丨喘_ 1,3-二酮。MS: 377.4 ([M+NH4]+)。 68.2.向 CH2Cl2(3 ml)中之 6-氟-9-蔡-1-基曱基·4,9_ 一氮 略喃幷[3,4-b]叫丨哚-1，3-二酮（1.0 mmol)之溶液中添加。丫丁 啶（5 mmol)且在22t下連續攪拌直至反應完成《蒸發混合 116730.doc -57- 1363755 物且使殘餘物在肥水溶液與Ac〇Et之間分溶。乾燥、玄 發有機層且用乙醚濕磨殘*物以得到呈白色固體之3d; y咬-1-基-2-側氧基-乙基）_5_敦小蔡小基甲基·出_十朵_2_ 鼓酸。MS: 417.4 ([M+H]+)。 實例69 · 萘-1· 3-[2-(3,3-二氟-竹咬小基）_2_側氧基乙基】^氣 基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
在22°C下以3,3-二氣_0丫 丁 啶鹽酸鹽及NEts使6-氟·9·萘-1. 基曱基-4,9-二虱-π辰，并『3 4_hl 〇ξ| 〇«· 1 q 瀾幵LJ，4 bj吲《•木-ΐ，3-二酮（來自實例 6 8.1.)開壞以得到呈白耷因贈夕炉eg儿人 曰巴固體之標題化合物。MS: 45〇.s ([M-Η]·)。 實例70 3-環丙基胺甲醯基甲暮 τ丞-5-氟-1-萘-i_基甲基_1H吲哚_2羧酸
116730.doc •58- 1363755 在22°C下以環丙胺使6-氟-9-萘-1-基曱基-4,9-二氫-哌喃 幷[3,4-b]吲哚-1,3-二酮（來自實例68.1.)開環以得到呈白色 固體之標題化合物。MS: 415.0 ([M-Η]·)。 實例71 5-氟-3-甲基胺甲醯基甲基-1-萘-1-基曱基-1H-吲哚-2-羧酸
• 在22°C下以甲胺使6-氟-9-萘-1-基甲基-4,9-二氫-哌喃幷 [3,4-b]吲哚-1,3-二酮（來自實例68.1.)開環以得到呈白色固 體之標題化合物。MS: 389.1 ([Μ-ΗΓ)。 實例72 5_故-3·[2_(3 -經基-0丫丁咬-1 -基） 2_側氧基-乙基】_ 1 _蔡-1 -基 赢 曱基-1Η-吲哚-2-羧酸 ΟΗ
在22°C下以吖丁啶-3-醇及NEt3使6·氟-9-萘-1-基甲基-4,9-二氫-哌喃幷[3,4-b]。引哚-1，3-二酮（來自實例68.1.)開環 116730.doc -59- 1363755 以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 431.3 ([M-Η]·)。 實例73 3·[(乙基-甲基-胺甲醯基）-曱基1-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲 哚-2-羧酸
在22°C下以乙基甲胺使6-氟-9-萘-1-基曱基-4,9-二氮_0辰 喃幷[3,4-b]吲哚-1，3-二酮（來自實例68.1·)開環以得到呈白 色固體之標題化合物。MS: 417.3 ([Μ-ΗΠ。 實例74 S-氟-1-萘-1-基甲基-3-(2-側氧基-2-吡咯啶-1_基_乙基）·1Η 吲哚-2-羧酸
在22°C下以吡咯啶使6_氟_9·萘-1-基甲基_
，-一' 氣· Π辰 D 幷[3,4-b]吲哚-1，3_二酮（來自實例68·ι.)開環以得到呈 固體之標題化合物。MS: 429.3 ([M-Η]·)。 116730.doc -60- 1363755 實例75 3-二乙基胺甲醯基甲基-5-氟-1-萘-1_基甲基-1H_吲哚_2綾酸
在22°C下以二乙胺使6-氟-9·萘-1-基甲某一於 一氣-σ底喘 # 幷[3,4_b]吲哚-I，3-二酮（來自實例68.1.；)開環以得到呈白 固體之標題化合物。MS: 433.2 ([M+H]+)。 實例76 3-胺基甲基-5 -氟-1-萘-1-基甲基引鳴_2_叛酸
76.1.在22°C下將POC13(0_79 ml)與N-甲基甲醯苯胺（1 〇7 ml)之混合物攪拌1〇 mine向所形成之固體添加12二氣乙 烷（25 ml)中之5-氟」-萘基曱基_1H^K^_2_羧酸乙酯 (2.00 g，來自實例15)之溶液且在回流溫度下將溶液攪拌$ h。將溶液傾入含有乙酸鈉（4.6 g)之冰水（4〇爪丨）之溶液 中，且在22t下連續攪拌2h。將層分離，以二氯甲烷萃取 水層，乾燥、蒸發所經合併之萃取物且使用正庚烷/Ac〇Et(1〇:1) 將殘餘物在二氧化矽上層析以得到呈無色固體之5 •氟_3•甲 116730.doc -61 - 1363755 醯基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。Ms: 376 4 ([M+H]+)。 . 76.2. 在22°C下向EtOH(35 ml)中之5-氟_3·甲醯基]萘_ 1-基甲基-1HH2-缓酸乙醋（1.16 g)之懸浮液中添加啦 啶（8.0 ml)及鹽酸羥胺（0_54 g)，且將混合物加熱至回流溫 度歷經2 h »蒸發混合物且使殘餘物在1 N HC1與第=丁某 甲基醚之間分溶。乾燥且蒸發有機層以得到呈無色泡沫之 5-氟-3-(羥基亞胺基-甲基卜丨-萘—丨―基甲基_1H•吲哚_2羧酸 乙酯。MS: 391.1 ([M+H]+)。 76.3. 在22°C下向AcOH(75 ml)中之5-氟-3-(羥基亞胺基_ 曱基）-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（117 g)之溶液 中添加乙酸鈉（4.9 g)’隨後分批加入鋅粉（〇78 g)，且在22 C下連續攪拌3 h。蒸發混合物且使殘餘物在冰冷之2 N NaOH水溶液與第三丁基甲基醚之間分溶。萃取水層數 认’乾燥且蒸發經合併之有機層。將殘餘物溶解於Hci飽 和之EtOH(10 ml)中，在22。(：下將溶液攪拌16 h且再次蒸 發。將殘餘物懸浮於第三丁基曱基醚中且過濾懸浮液以得 到呈黃色固體之鹽酸鹽形式之3-胺基甲基_5_氟-卜萘-丨·基 甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。MS: 377.3 。 76.4·如通用程序B(實例2.2)中所述，水解鹽酸鹽形式 之3-胺基曱基-5-氟-1-萘-1-基甲基·1Η-吲哚_2_羧酸乙酯以 得到呈奶白色固體之3-胺基曱基-5-氟-1-萘-丨_基甲基_1Η_ 吲蜂-2-羧酸鹽酸鹽。MS: 347.4 ([M-Η]·)。 實例77 116730.doc -62 - 1363755 5·氟-3·(甲氧基羰基胺基-甲基）+萘小基甲基_iH_〇5|哚_2_ 羧酸 〇
® 77·1·在22 c下向二氣曱烷（2.0 ml)中之鹽酸鹽形式之3_ 胺基甲基-5-氟小萘小基曱基·1Hm幾酸乙醋（來自實 例76.3，0.2 mmol)之懸浮液中添加氯甲酸曱酯（〇 22 mm〇1) 且在22°C下連續攪拌16h。以i NHC1水溶液洗滌混合物， 乾燥、蒸發有機層且使用正庚烷/Ac〇Et將殘餘物在二氧化 矽上層析以得到呈無色固體之5_氟_3_(甲氧基羰基胺基-甲 基）-1-蔡-1-基甲基_1H-吲哚-2_羧酸乙酯。MS: 435.4 ([M+H]+) 〇 籲 77.2·如通用程序B(實例2·2)中所述，水解5-氟-3-(甲氧 基羰基胺基-甲基）―丨-萘」·基曱*_1H_吲哚_2•羧酸乙酯以 得到呈無色固體之5_氟_3-(曱氧基羰基胺基-甲基分丨-萘^· 基甲基-1H-吲哚 _2·羧酸。MS: 405.5 ([M_H]-)。 實例78 3-(乙氧基羰基胺基-曱基）_5_氟_1_萘基甲基_1Η_吲哚_2_ 羧酸 116730.doc -63- 1363755
如實例Μ·1中所述使鹽酸鹽形式之3-胺基甲基-5-氟-1- 蔡1基甲基'1HH2-羧酸乙醋（來自實例76.3)與氯曱酸 乙酉曰反應以诗到3_(乙氧基幾基胺基·甲基）·5·氟-1·萘-1-基 曱基1Η弓丨咪-2-羧酸乙酯，如通用程序Β(實例2.2)中所述 使其水解以知到呈淺黃色固體之標題化合物。MS: 419 5 ([M-Η]·)。 實例79 5_氣·3_(異丙氧基艘基胺基-甲基）_1_萘-1-基甲基-ΙΗ-哨嗓-2_羧酸
如實例77.1十所述使鹽酸鹽形式之3胺基甲基_5•氟-^ 萘-1-基甲基-1Η-吲哚_2_羧酸乙酯（來自實例76 3)與氣甲酸 異丙酯反應以得到5_氟-3-(異丙氧基羰基胺基-甲基）_1_萘· 卜基甲基-1H-吲哚_2_缓酸乙酯，如通用程序b(實例2.2)中 所述使其水解以得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS: 433.3 ([M-Η]·) 〇 116730.doc -64- 1363755 實例80 5H甲酿胺基甲基·1冬1_基甲基_1H_㈣-2-叛酸
_如實例77.1中所述使鹽酸鹽形式之3_胺基曱基_5_氟小 。1基曱基-1H-吲哚_2_羧酸乙酯（來自實例76 3)與甲酸4_ 硝基笨S曰反應以得到5_氟_3_甲醯胺基曱基萘_1_基甲基_ 1H-吲η木_2_羧酸乙酯，如通用程序B(實例2.2)中所述使其水 解以得到呈無色固體之標題化合物。MS: 375 5 ([μ-Η]-)。 實例81 3-(乙醯胺基-甲基）_5_氟_ι_萘_；[_基甲基_1Η_吲哚_2_羧酸
如實例77.1中所述使鹽酸鹽形式之3-胺基曱基_5-氟 萘-1-基甲基-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例76.3)與乙醯氣 反應以得到3-(乙醯胺基-曱基）5-氟-1-萘-1-基甲基-1h、d5| 哚-2-羧酸乙酯，如通用程序Β(實例2.2)中所述使其水解以 得到呈無色固體之標題化合物。MS: 389·5 ([Μ-ΗΓ)。 116730.doc •65· 1363755 實例82 5-1-1-萘-1_基甲基_3_(丙醯胺基-甲基）_111_吲哚_2_羧酸
• 如實例77_1中所述使鹽酸鹽形式之3-胺基甲基-5-氟-1- • 蔡―1-基曱基·1Η-吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例76.3)與丙醯氯 反應以得到5-氟-1-萘-1-基甲基-3-(丙醯胺基-曱基）-1Η-吲 ’ °朵·2-羧酸乙酯’如通用程序Β(實例2.2)中所述使其水解以 得到呈無色固體之標題化合物。MS: 403.5 ([Μ-ΗΠ。 實例83 5-氟-3-(異丁醯胺基-甲基）·ι_萘4 —基甲基_1H_吲哚-2-羧酸
如實例77.1中所述使鹽酸鹽形式之3 -胺基曱基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例76.3)與異丁醯 氣反應以得到5-氟-3-(異丁醯胺基-甲基）_ι_萘-丨_基甲基_ 1H-吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例2.2)中所述使其水 解以得到呈無色固體之標題化合物。MS: 417.5 ([M-Η]·)。 116730.doc •66· 1363755 實例84 5-氟-3-(曱磺醯基胺基_甲基）萘基甲基_1H吲哚_2羧酸
如實例77.1中所述使鹽酸鹽形式之3_胺基曱基巧_氟-^ • 萘-1-基曱基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例76.3)與甲磺醯氣 ·· 反應以得到5·氟-3-(異丁醯胺基-甲基）-ΐ·萘_丨_基甲基_丨札吲 哚-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例22)中所述使其水解以得 到呈淺育色固體之標題化合物。MS: 425.4 ([M-Η]·)。 實例85 3_(乙磺醯基胺基-甲基）-5-氟-1-萘-1-基甲基-in-吲哚-2-羧酸
如實例77·1中所述使鹽酸鹽形式之3-胺基甲基-5-氟-1- 蔡-1-基甲基_1H_吲哚_2_羧酸乙酯（來自實例76 3)與乙磺醯 氯反應以得到3-(乙磺醯基胺基-曱基）-5-氟-1-萘-1-基甲基- 111-吲°木-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例22)_所述使其水 解以得到呈無色固體之標題化合物。MS: 439.4 ([M-Η]—)。 實例86 116730.doc -67· 1363755 5_氟-3-甲胺基甲基-1-萘-i_基甲基_1H-吲哚-2-羧酸
86.1. 向 MeOH(5.0 ml)、AcOH(0.92 ml)、四氫呋喃（2.0 ml)及甲胺（2 Μ於THF中，3.2 ml)中之5-氟-3-甲醯基-1-蔡_ 基甲基-1H-吲哚_2_羧酸乙酯（來自實例76.1 ’ 0.60 g)之溶 液中分批添加Na(CN)BH3(2〇2 mg)，且在22。(：下連續攪拌 3 h。蒸發混合物且使殘餘物在1 n HC1水溶液與二氯甲烷 之間分溶。使用NaOH將水層之PH值調節至11，將其以二 氯甲烷萃取、乾燥且蒸發以得到呈無色油之5-氟_3_甲胺基 曱基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。MS: 391.3 ([M+H]+)。 86.2. 如通用程序B(實例2.2)中所述水解5_氟_3_甲胺基 曱基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯以得到呈無色固 體之5-乱-3-曱胺基曱基-1-萘_1_基曱基_1幵_〇引11朵_2-缓酸》 MS: 361.4 ([M-Η]·)。 實例87 3-二甲胺基f基-5-故-1-萘-1-基甲基_ΐΗ-β引味_2-敫酸
(s) 116730.doc -68 - 1363755 如實例86.1中所述使5-氟-3-曱醯基-1-萘-1-基曱基·1Η_ 吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例76.1)與二甲胺反應以得到3_二 甲胺基甲基-5 -氟-1-萘-1-基甲基-1Η-0弓丨》朵-2-缓酸乙錯，如 通用程序Β(實例2.2)中所述使其水解以得到呈無色固體之 標題化合物。MS: 3 75.5 ([M-Η]·)。 實例88 氟-3-[(異丙基-甲基-胺基）-甲基】-^萘“·基甲基1H吲 哚-2-綾酸
如實例86.1中所述使5-氟-3-曱醯基-卜萘d基甲基_ ΙΗ-叫丨n朵_2_羧酸乙醋（來自實例％與異丙基甲胺反應 以得到5-氟_3_[(異丙基-甲基-胺基）_甲基]]萘d基甲 基-1«巧丨味_2_羧酸乙醋，如通用程序3(實例2.2)中所述 使其水解以得到呈無色固體之標題化合物。ms: 4〇3 5 ([Μ·Η]-)。 實例89 5氟Μ(甲氡基羰基-甲基-胺基）·曱基】小萘小基甲基_1Η_ 吲哚-2-緩酸 116730.doc •69· 1363755
如實例77.1中所述使5-氟-3 -甲胺基甲基萘基甲基_ 1H-吲哚-2:緩酸乙酯（來自實例86.1)與氯甲酸甲酯反應以 得到5 -氟-3-[(甲氧基幾基-曱基-胺基）_甲基]_ι_萘_1_基甲 基-1Η-°弓丨0朵-2-叛酸乙醋，如通用程序b(實例2.2)中所述使 其水解以得到呈無色泡沫之標題化合物。MS: 419.5 ([ΜΗ]·) 。 實例90 3_[(乙氧基羰基-甲基-胺基）-甲基]氟-1-萘_；!_基甲基-1Η-吲哚-2-羧酸
如實例77_1中所述使5-氟-3-曱胺基曱基-1-萘-1-基曱基_ 1H_D引哚-2-羧酸乙酯（來自實例86.1)與氣甲酸乙酯反應以 传到3-[(乙氧基羰基-甲基-胺墓）_甲基]_5_氟-^萘-^基曱基_ % °朵-2-羧酸乙酯，如通用程序b(實例2.2)中所述使其水 解以得到呈無色固體之標題化合物。MS: 433.5 ([M-H]-)。 116730.doc 1363755 實例91 5_氟*-3-[(甲醯基·甲基-胺基）·甲基卜^萘小基曱基_1H[_吲 哚-2-羧酸
如實例77.1中所述使5-氟-3-甲胺基曱基-1-萘-1-基曱基-1H-叫丨哚_2_緩酸乙酯（來自實例861)與甲酸4_硝基苯酯反應 以得到5-氟-3-[(甲醯基-甲基-胺基）_曱基]_卜萘-^基甲基_ 1H-吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序b(實例2.2)中所述使其水 解以得到呈無色固體之標題化合物。MS: 389.5 ([M-Η]·)。 實例92 3-[(乙酿基-甲基-胺基）-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基- Ho引 哚-2-羧酸
如實例77· 1中所述使5-氟-3·甲胺基甲基-1-萘·卜基甲基 1H-吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例86.1)與乙醯氯反應以得到3 [(.乙醢基-甲基-胺基）_曱基]-5-氣-1-萘-1-基曱基 116730.doc •71· 丄北3755 2·^酸乙酯，如通用程序B(實例2.2)中所述使其水解以得 到呈淺黃色固體之標題化合物。MS: 403.5 ([M-Η]-)。 實例93 S_IU3-[(甲磺醯基-甲基_胺基）_甲基】萘基甲基·把-吲 哚-2-羧酸
如實例77.1中所述使5-氟-3-甲胺基甲基-1-萘-1-基甲基· 1Ηϋ哚-2-羧酸乙酯（來自實例861)與甲績醯氯反應以得 司5~氟[(曱磺醯基-曱基-胺基）-甲基]-1-萘-1-基曱基-1Η- 引'^ -2-竣酸乙酯’如通用程序Β(實例22)中所述使其水解 以知到呈無色固體之標題化合物。MS: 439.4 ([Μ-ΗΠ。 實例94 3_[(乙基-甲氧基羰基·胺基）_甲基]_5_氟·卜萘“·基曱基_1H_ 叫丨哚-2-羧酸
如實例86.1.中所述使5_氟·3·甲醯基.卜萘-丨基曱基_1H_ 吲》木-2-羧酸乙酯（來自實例761)與乙胺反應以得到3_乙胺 116730.doc -72- 1363755 基曱基-5-氟-1-萘-ΐ·基甲基_1H_吲哚_2_羧酸乙酯，如實例 77.1·中所述使其與氯甲酸甲酯反應以得到3_[(乙基-甲氧基 幾基-胺基）-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙 酉旨’如通用程序B(實例2.2)中所述使其水解以得到呈奶白 色固體之3-[(乙基-曱氧基羰基·胺基甲基]_5_氟-1-萘-^基 曱基-1H-吲哚-2-羧酸。MS: 433.5 ([M-Η]-)。 實例95 5-氟-3-羥甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚_2_叛酸
如實例86.1中所述但不添加胺來還原5-氟-3-曱酿基-1-萘-1-基曱基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例76.1)以得到5-氣-3-經甲基-1-蔡-1。基甲基-1H-°引。朵-2-缓酸乙醋’如通用 程序Β(實例2.2)中所述使其水解以得到呈白色固體之標題 化合物。MS: 348.3 ([M-Η]·)。 實例96 3-乙氧基曱基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
116730.doc •73- 1363755 向一氯甲炫（0.5 ml) t之5 -氟-3-經曱基•基甲基_ 1Η-吲哚-2-羧酸乙酷（51 mg，來自實例95)之溶液中添加1〇 mg異氰酸乙酯且在22。〇下連續攪拌16 he添加4_二甲胺基 吡啶（17 mg)且在22t下連續攪拌4天。使用正庚烷/Ac〇Et(1:1) 將混合物在二氧化矽上層析以得到呈無色固體之3乙基胺 甲醯氧基甲基-5-氟-1-萘·丨_基甲基_1H_吲哚_2_羧酸乙酯。 MS: 471.3 ([M+Na]+)。將產物溶解於_中，以 in NaOH水溶液（0.187 ml)稀釋且將混合物加熱至45。〇歷經1 h。 以AcOH將混合物酸化且藉由hplc(RP-18，CH3CH/H20， 梯度）純化以得到呈白色固體之3-乙氧基甲基_5-氟-1 -萘-1 -基曱基-1H-0弓卜朵-2-緩酸。MS: 376.5 ([M-Η]·)。 實例97 3-叛甲基-5-氟-1-(7-氟-萘·ι·基甲基）·1Η_〇5|噪_2_羧酸
使用通用程序Β，使3-乙氧基羰基甲基-5-氟-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯（文獻10)與1_溴曱基-7_氟_萘（來自實例49.3.)偶合 以得到3-乙氧基羰基曱基。·氟-丨气、氟-萘-卜基曱基）-1Η-吲哚-2-缓酸乙酯，如通用程序Β(實例2.2)中所述使其水解 以得到呈白色固體之3_羧曱基_5_氟_丨_(7_氟-萘-1-基曱基）-1Η-°弓卜朵 _2_缓酸。MS: 394.1 ([Μ-Η]-)。 116730.doc -74- 1363755 實例98 3-二甲基胺甲醯基甲基-5-氟-1-(7-氟·萘基曱基引 哚-2-羧酸
• 如實例68.1中所述將3-羧甲基氟萘-卜基甲 基）_1H-吲哚_2_羧酸（來自實例97)轉化為6_氟_9_(7_氟·萘-1- 基曱基）-4,9-二氫-哌喃幷[3,4-b]吲哚二酮，根據實例 6 8.2但使用一甲將其轉化以得到呈白色固體之標題化合 物。MS: 421.0 ([M-Η].)。 實例99 5-氣-1-(7-敗-萘-1-基甲基引味_2-羧酸
使用通用程序Β，使5-氯-1Η-吲哚·2_羧酸乙酯與ι_溴甲 基-7-氟-萘（來自實例49.3)偶合以得到5_氯·氟萘_丨基甲 基）1H·吲β木·2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例22)中所述使其 水解以得g呈白色@體之標題化合物。敝W 2 ([MH]·)。 實例100 1-(7-氟-萘小基甲基）-5_甲基·把，蛛_2-羧酸 116730.doc -75-
1363755 使用通用程序B，使5-曱基·1H_吲哚-2-羧酸乙酯與1-溴 曱基-7-氟-萘（來自實例49.3)偶合以得到1-(7-氟-萘-1-基甲 基）-5_甲基_11^。引哚-2_羧酸乙酯，如通用程序3(實例2.2) 中所述使其水解以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 332.3 ([Μ-ΗΠ 〇 實例101 1-(7-氟-蔡-1-基甲基）-4-甲氧基-ΐΗ·〇弓丨味叛酸
使用通用程序Β，使4-甲氧基-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯與1-溴甲基-7-氟-萘（來自實例49.3)偶合以得到1-(7-氟-萘-1·基 曱基）-4-甲氡基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例 2.2)中所述使其水解以得到呈白色固體之標題化合物。 MS: 348.3 ([M-Η]·)。 實例102 3-羧甲基-1-(7-氟-萘基甲基）-1Η-吲哚-2_羧酸 116730.doc • 76- 1363755
?、 OH 使用通用程序B，使3_曱氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸 曱自旨（根據文獻2製備）與丨_溴甲基_7_氟-萘（來自實例49.3)偶 合以得到1_(7:氟-萘4 —基甲基）3甲氧基羰基甲基_1H吲 哚-2-鲮酸甲酯，如通用程序B(實例2 2)中所述使其水解以 付到呈白色固體之標題化合物。MS: 375.9 ([M-Η]·)。 實例103 -2-敌睃 二甲基胺甲醯基甲基—基甲基)1H_吲哚
如實例68_1中所述將3 吲哚-2-羧酸ί夾白眘九, (m丄丁岍返將3_羧甲基-1-(7-氟-萘-i-基甲基）_1Η 2-叛酸（來自實例1G2)轉化為9_(7_氟_萘]_基
403.5 ([M-Η]') 〇 -萘-1-基曱基）_ 3-二酮’根據實例68 2但使 色固體之標題化合物。 實例104
2-羧酸 氧基数基胺基-甲基）-111-11弓丨味 116730.doc •77- 1363755
乂〇4錄V實例76」中所述將…氧务1·基甲基).。引 = (來自實例49.4.)轉化為W7_氟萘小基甲 基）-3-甲酿基_1H_〇弓卜朵_2•缓酸乙酯。
激2.如實例76.2及76.3中所述將1-(7_氣·萘小基甲基）_ 3甲醯基1¾、丨咕_2_缓酸乙醋轉化為鹽酸鹽形式之3胺基 甲基-1-(7-氟-萘-卜基甲基）_1H_吲哚_2羧酸乙酯。 104.3如實例771.中所述將鹽酸鹽形式之3•胺基甲基_ 1-(7-氟-萘-U基甲基）_1H_吲哚_2羧酸乙酯轉化為1(7_氟_ 萘-1-基曱基）·3-(甲氧基羰基胺基-曱基）·1Η_吲哚_2_羧酸乙
醋’如通用程序Β(實例2.2)中所述使其水解以得到呈白色 固體之1-(7-氟-萘-1-基曱基）-3_(曱氧基羰基胺基-甲基）-1Η·β引哚-2-羧酸。MS: 405.5 ([M-Η]·)。 實例105 1-(7-氟-萘-1-基甲基）_3_(甲磺醯基胺基-甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸
116730.doc -78 · 如會 ^ 實例77.1中所述使鹽酸鹽形式之3-胺基曱基-1-(7-氟-蔡.其 土甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例1〇4 2)與甲磺醢 %以得到1-(7·氟-萘-1-基甲基）_3_(甲磺醯基胺基-甲 复）吲哚-2_羧酸乙酯，如通用程序B(實例2.2)中所述使 解以得到呈無色固體之標題化合物。MS: 425.4 ([M- ΗΓ)。 實例106 二('氟-萘小基甲基)_3_[(甲氧基羰基甲基胺基)·甲基卜 1Η_吲哚-2-羧酸
Α 1Η οξΙ . ，〜π1'"鼠-萘-1·基甲基）-3-1 土 Η·引n木-2-羧酸乙酯（來自實 之I*氟冬i•基甲基）〜以轉化Μ酸鹽开 酯。 土甲基dH-吲哚-2-羧酿 ·如實例77」中所述將鹽 基甲基胺基甲基·1H， ：二-(7-氟-萘 反應以得到^氣^•基 與氣甲酸甲 f -δ-]-ΐΗ »ζ| ^ (甲氧基羰基-曱基 幻甲吞J 1Η令朵·2·缓酸乙酯，如 所述使其水解以得到呈自色固 (實例2.2 3_[(甲氧基•甲基胺基 116730.doc •79· 1363755 419.5 ([M-H]·) 0 實例107 3-[(已氧基幾_基-甲基-胺基）-甲基】-1-(7-氟-蔡-1-基甲基）-1H-吲哚-2-羧酸
如實例77.1中所述使鹽酸鹽形式之1-(7-氟-萘-1-基甲基）-3-曱胺基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與氣曱酸乙酯反應以得 到3-[(乙氧基羰基-甲基-胺基）-曱基]-卜（7-氟-萘-1-基曱基）-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例2·2)中所述使其 水解以得到呈淡棕色固體之標題化合物。MS: 433.4 ([Μ-H]_)。 實例108 1-(7-氟-萘-1-基甲基）_3_[(甲磺醯基-甲基-胺基）-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
如實例77.1中所述使鹽酸鹽形式之1-(7-氟-萘-1-基甲基）- 116730.doc -80- 1363755 3-甲胺基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與曱磺醯氣反應以得到 1-(7-氟-萘-1-基甲基）-3-[(曱磺醯基-甲基-胺基）-曱基]_1H_ 吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例2.2)中所述使其水解 以得到呈白色固體之標題化合物》MS: 439.5 ([M-Η]·；)。 實例109 5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基）-3-(甲氧基羰基胺基-甲基）-ih-吲哚-2-羧酸
如實例77.1中所述將鹽酸鹽形式之3_胺基曱基_5_氟-卜 (7-氟-萘-1-基甲基）-1Η-吲哚_2_羧酸乙酯（根據實例104.2製 備）轉化為5-氟-1-(7-氟-萘基曱基）_3_(甲氧基羰基胺基_ 甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例22)中所述 使其水解以得到呈無色固體之標題化合物。MS: 423.3 ([M-Η]·)。 實例110 5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基）·3_(曱磺醯基胺基_甲基）_1H_0弓丨 哚_2_羧酸
116730.doc -81 1363755 如實例77.1中所述將鹽酸鹽形式之3胺基甲基冬氣小 (氟萘-1-基甲基)-1Η-吲哚_2_綾酸乙酯(根據實例1〇4·2製 備）轉化為5-氟-1-(7-氟·萘· κ基甲基甲續醯基胺基甲 基）1H-。弓卜朵-2-缓酸乙g旨，如通用程序B(實例2 2)中所述使 ”良解以得到呈無色固體之標題化合物。$ ([μη].) 。 實例ill 5-氣-1♦氟-萘+基曱基）_3_[(甲氧基羰基甲基胺基）甲 基]-1Η·吲哚-2-羧酸
如實例77.1.中所述將鹽酸鹽形式之3-胺基甲基_5•氟“· (7-氟-萘-1-基曱基）-1Η·吲哚-2-羧酸乙酯（根據實例1〇4 2製 備）轉化為5-氟-1-(7-氟-萘_ι·基曱基）_3_[(甲氧基幾基甲 基-胺基）-曱基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例 2.2)中所述使其水解以得到呈無色固體之標題化合物。 MS: 437.5 ([M-Η]·) 〇 實例112 3-[(乙氧基擬基-甲基-胺基）·甲基]_5氟4(7氟蔡^基甲 基）-1Η-吲哚-2-羧酸 116730.doc •82- 1363755
如實例77.1中所述將鹽酸鹽形式之3·胺基甲基_5_氟·丄 (7-氟-萘-1-基甲基）_1Η·吲哚-2-羧酸乙酯（根據實例1〇4 2製 備）轉化為3-[(乙氧基羰基-甲基-胺基）_甲基]5氟_1(7氟_ 萘-1-基甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序Β(實例 2·2)中所述使其水解以得到呈白色固體之標題化合物。 MS: 451.5 ([M-Η]·)。 實例113 5-氟-1-(7-氟-萘-1-基曱基）·3_[(甲磺醯基_甲基_胺基）甲 基]-1Η-β5丨味-2-叛酸
如實例77.1. t所述將鹽酸鹽形式之3•胺基甲基_5_氟 (7-氟-萘-1-基甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯（根據實例1〇4·2製 備）轉化為5-氟-1-(7-氟-萘基曱基）_3 [(甲磺醯基-曱基_ 胺基）-甲基]-1Η-吲哚_2_羧酸乙酯，如通用程序B(實例22) 中所述使其水解以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 457.4 ([M-Η]·)。 116730.doc 83 · 1363755 實例114 3-二甲基胺甲醯基甲基_ι_(5-氟-苯幷[b]噻吩_3_基甲基） 1H-吲哚-2-羧酸
如實例68.1.中所述將3-羧甲基-1-(5-氟-苯幷嘆吩-3_ 基曱基）-1Η-吲哚-2-羧酸（來自實例59)轉化為9-(5-氟_笨幷 [b]隹吩-3-基甲基）-4,9-二氫-旅喃幷[3,4-b]n5| n朵“I，]二綱， 根據實例68.2.但使用二甲胺將其轉化以得到呈白色固體之 3-二甲基胺曱醯基甲基-1-(5-氟-苯幷[b]噻吩基甲基）_ 1H·吲哚-2-羧酸。MS: 409.4 ([Μ-ΗΓ)。 實例115 φ 1-(5-氟-苯幷[b]噻吩-3-基甲基）·3·(甲磺醢基胺基_甲基）_ 1Η-吲哚-2·羧酸
115.1.使用通用程序Β ’使3-曱醯基-1Η-吲哚·2·竣酸乙 酯與3-溴曱基-5-氟·苯幷[b]噻吩（文獻18)偶合以得到呈白 116730.doc -84- 1363755 色固體之1-(5-氟-苯幷[b]噻吩·3_基甲基）_3·甲醯基一比吲 哚-2-羧酸乙酯。MS: 382.3 ([M+H]+) 〇 115·2.根據實例76.2及76.3，將1-(5-氟-苯幷[b]噻吩-3- 基甲基）-3-甲醯基_1H_吲哚_2羧酸乙酯轉化為以淺黃色固 體獲得之鹽酸鹽形式之3·胺基曱基4-(5-氟-苯幷噻吩_3- 基甲基）-1Η-吲哚·2_羧酸乙酯。 115.3·如實例77.1中所述，將鹽酸鹽形式之3_胺基甲基_ 1-(5-氟-苯幷[b]噻吩_3_基甲基）_1Η_吲哚-2·羧酸乙酯轉化 為1-(5-氟-苯幷[b]噻吩_3_基甲基）_3_(甲磺醯基胺基-甲基）_ 1H-’》朵-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例22)中所述使其 水解以得到呈無色固體之1-(5-氟-苯幷[b]噻吩-3-基甲基）_ 3-(甲績酿基胺基-甲基）出_吲哚_2·羧酸。ms: 431.3 ([M- H]> 實例116 1-(5-氟-苯幷[b]噻吩基甲基）_3_(甲氧基羰基胺基_甲基）_ 1H-吲哚-2-羧酸
116730.doc -85- 1363755 吲哚-2-羧酸乙酯，如通用程序B(實例22)中所述使其水解 以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 411.3 ([Μ-Η；Π。 實例117 1-(5-氟-苯幷[b】噻吩_3_基甲基）3_[(甲氧基羰基甲基胺 基）-甲墓】-1H-吲嗓-2-缓酸
117_K如實例86」令所述將1-(5-氟-苯幷[b]噻吩-3-基甲 基）3—曱醯基十朵·2_緩酸乙醋（來自實例mi)轉化為 (氟笨幷[b]噻吩_3_基曱基甲胺基甲基_1H吲哚·2_ 羧酸乙酯。 117.2. -^0 貫例77.i中所述將1-(5-氟-苯幷[b]噻吩-3-基甲 基）-3-曱胺其 暴甲基-1H-吲哚_2-羧酸乙酯轉化為丨-卜氣-苯幷 [b]嗟吩·3、敌 之甲基）-3-[(甲氧基羰基-甲基-胺基）-甲基]-1Η-吲哚-2-羧酸 匕酉曰’如通用程序Β(實例2·2)中所述使其水解 以得到呈白永 色固體之1-(5-氟-苯幷[b]噻吩_3_基曱基）_3_[(甲 氧基幾基《卩& 巷-胺基）-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸。MS: 425.5 ([M-Η]·)。 實例118 3_"— 甲基胺 «· a* 4* f醯基甲基_5_氟-1·(5-氟-苯幷[b】噻吩-3-基甲 基）_1H，t2_羧酸 116730.doc •86· 1363755
如實例68.1中所述將3_羧甲基_5_氟 吩-3-基甲基）·1Η-吲哚-2-羧酸（來自實例60)轉化為6-氟_9_ (5-氟-苯幷[b]噻吩_3_基甲基）_4,9_二氫_哌喃幷[3,4-b]l „朵_ 1，3-二酮’如實例68 2中所述使其與二甲胺反應以得到呈 白色固體之標題化合物。MS: 427.2 ([M-Η]·)。 實例119 S-氟-1-(5-氟-苯幷丨b】噻吩_3_基甲基）3_(甲磺醯基胺基甲 基）-1Η·吲哚-2-羧酸
119.1.使用通用程序Β，使5_氟_3·甲醯基_1Η-吲哚缓 酸乙酿與3·漠甲基-5备苯幷[b]售吩（文獻18)偶合以得到 呈白色固體之5-氧-1-(5-氟-笨幷[b]嗟吩_3·基曱基）_3_甲酿 基-1H-吲哚-2_ 羧酸乙酯。MS: 4〇〇 ] ([M+H]+)。 119_2·根據實例76_2及76,3，心·氣邻-氣笨幷叫嗟 吩·3_基甲基)-3-甲醯基_1H令朵_2·㈣乙醋轉化為以淺黃 116730.doc •87- 色固體獲得之鹽酸鹽形式之3-胺基曱基-5备1_(5·氟·笨幷 [b]嗟吩基曱基）_1Ή叫卜朵2缓酸乙酯。 9_3·如實例77.1中所述使鹽酸鹽形式之3-胺基曱基 氟^-(5-氟-笨幷[b]噻吩·3_基甲基）_1Η令朵_2_後酸乙酯與 曱&醯氣反應以得到5·氟·丨_(5_氟苯幷附吩_3·基甲基） 3-(甲續醯基胺基㈣乙醋，如通用程序 B(貝例2.2)中所述使其水解以得到呈無色固體之5_氟小 氣苯幷[b]售吩小基甲基）冬（甲續酿基胺基-甲基）-1Η-»引 哚-2-羧酸。MS: 449.3 ([M-Η]·)。 實例120 5氟-1·(5-氟·苯幷[b】嗟吩_3_基甲基甲氣基幾基胺基· 甲基）-1Η-吲嗓-2-叛酸 S'1 如實例77」中所述將鹽酸鹽形式之3•胺基甲基士氣小 苯幷附吩-3-基甲基)_1H令朵㈣酸乙醋(來自實 例U9.2)轉化為5-氟小(5•氟料⑻瘦吩_3_基甲基_3(曱 氧基幾基胺基-曱基）-1Hm緩酸乙冑，如通用程序 B(實例2.2)巾所述使其水解以得到呈自色@體之標題化合 物。MS: 429.3 ([M-Η]·)。 實例121 116730.doc -88- 1363755 5-氟-1-(5-氟-苯幷[b]噻吩_3_基甲基）·3[(甲氧基羰基甲 基·胺基）-甲基】-1Η-吲哚-2-缓酸
121.1.如實例86中所述使卜氟」-^氟苯幷[b]噻吩基 曱基）-3-甲醯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（來自實例119j)與甲 胺反應以得到鹽酸鹽形式之5_氟-丨气^氟·苯幷[b]噻吩_3_基 甲基）-3-甲胺基甲基-1H·吲哚_2_羧酸乙酯。 121.2.如實例77.1.中所述將鹽酸鹽形式之夂氟氟 苯幷[b]嗟吩_3_基甲基）-3_甲胺基甲基·1Ηκ2德酸乙醋 轉化為5_氟-l-(5_氟-苯幷[b]噻吩_3_基甲基）_3·[(甲氧基幾
基-甲基-胺基）-甲基]-1Η-吲哚_2_羧酸乙酯，如通用程序 Β(實例2·2)中所述使其水解以得到呈白色固體之5_氟_1·^ 氟·苯幷[b]噻吩_3_基甲基）_3_[(曱氧基羰基甲基胺基 >甲 基]-1H-吲哚 _2_ 羧酸。MS: 443 4 。 實例122 1(8-甲基·萘·基甲基）_1H-吲哚·2羧酸
116730.doc -89- 1363755 使用通用程序A(實例ι.3·)，使ι，8_二甲基-萘與N_溴代丁 二醯亞胺反應以付到呈白色固體之1_演甲基_8_甲基_萘。 MS: 234.1 ([M])。使用通用程序b ,使2_吲哚竣酸乙酯與 1-溴甲基-8-甲基-萘偶合以得到ι·(8_甲基萘丨·基曱基）_ lH-η弓丨哚-2-羧酸乙酯，如通用程序Β(實例2 2)中所述使其 水解以知到呈白色固體之標題化合物。Ms: 314.4 ([M-Η]·)。 實例123 4-萘-1-基甲基-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-5-羧酸
使用通用程序B，使4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯 與卜溴甲基-萘偶合以得到4_萘_卜基甲基_4H_噻吩幷[3,2_b] °比咯_5_羧酸曱酯’如通用程序B(實例2.2)中所述使其水解 以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 306.3 ([M-Η]·)。 實例124 6_萘_1·基甲基·6Η·噻吩幷[2,3-b]吡咯-5-羧酸
使用通用# + ^ 程序Β ’使6Η-噻吩幷[2,3-b]吡咯-5-羧酸气 與1_漠甲基 ^ '蔡偶合以得到6-萘-1-基甲基-6H-噻吩幷[2，: 116730.doc 1363755 β比洛-5-叛酸甲酯，如通用程序B(實例22)中所述使其水解 以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 306.3 ([Μ-ΗΠ » 實例125 4-萘-1-基甲基-·4Η-吱味幷[3,2-b】《比洛_5_叛酸
使用通用程序B ’使4H- °夫喃幷[3,2-b] »比B各-5-缓酸曱醋 與漠甲基-蔡偶合以得到4-蔡-1-基甲基_4Η-Π夫喃幷[3,2-b] 吡咯-5-羧酸曱酯，如通用程序b(實例2·2)中所述使其水解 以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 290.3 。 實例126 4-(7_氟-蔡-1-基甲基）-4Η-嘆吩并[3,2-b】0比略-5-叛酸
使用通用程序B，使4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-5-缓酸甲醋 與1-溴甲基-7-氟-萘（來自實例49.3)偶合以得到4-(7-敗_蔡胃 1-基甲基）-4H-嘆吩幷[3,2-b]°比洛-5-叛酸甲酯，如通用程 序B(實例2.2)中所述使其水解以得到呈白色固體之標題化 合物。MS: 324_4 ([M-Η]·)。 實例127 116730.doc •91· 1363755 6-(7-氟-萘-1-基甲基）_6ΪΙ-噻吩幷[2,3-b]吡咯-S-緩酸
使用通用程序B，使6H-噻吩幷[2,3-b]吡咯-5_缓酸甲醋 與1-溴甲基-7-氟-萘（來自實例49.3.)偶合以得到6_(7_氟·萘_ φ ^基曱基）·6Η_噻吩幷[2,3-b]吡咯·5-羧酸曱酯，如通用程 序Β(實例2.2)中所述使其水解以得到呈白色固體之標題化 合物。MS: 324.5 ([M-Η]·)。 ' 實例128 1-二甲基胺甲醢基甲基-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-缓酸
向二甲基甲醯胺（1 ml)中之3-萘-1-基曱基-1H-吲哚_2-缓 酸乙酯溶液（46 mg ’來自實例64·2.)之溶液中添加8 mg NaH(在油中55%)且在22°C下連續攪拌1 h。以二甲基曱醯 胺（0.5 ml)中之2-氯-N，N-二甲基乙醯胺（18 mg)之溶液處理 混合物，且連續攪拌16 h。以飽和NaHCCh水溶液稀釋混 合物且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌、乾燥、蒸發有機層 且將殘餘物在二氧化矽上層析（正庚烷/AcOEt，3:2)以得到 116730.doc -92- < S ) 1363755 呈無色固體之1-二曱基胺甲醯基甲基-3-萘-1-基甲基-1H-吲 哚-2-羧酸乙酯，MS: 415.4 ([M+H]+)，如通用程序B(實例 2.2)中所述使其水解以得到呈無色固體之標題化合物。 MS: 385.4 ([M-Η]·)。
實例A 可以習知方式製造含有以下成份之薄膜包衣錠劑：
成份 每一鍵劑 鍵芯： 式(I)之化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K30 12.5 mg 15.0 mg 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (錠芯重量） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜衣： 羥丙基曱基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1-3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 活性成份過篩且與微晶纖維素混合，且使用聚乙烯吡咯 啶酮之水溶液使混合物成粒。將顆粒與羥基乙酸澱粉鈉及 硬脂酸鎂混合，且壓製以分別得到120或350 mg之錠芯。 以上述薄膜衣之水溶液/懸浮液塗覆錠芯。
實例B 可以習知方式製造含有以下成份之膠囊： 116730.doc -93- 1363755
將組份過篩且混合且填充至2號尺寸膠囊内。 實例C 注射溶液可具有以下組成： 式(I)之化合物 3.0 mg
聚乙二醇400 150.0 mg 乙酸 足量以達成pH5.0 用於注射溶液之水 添加至1.0 ml 將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混合 物中。以乙酸調節pH值至5.0。藉由添加剩餘的水將體積 調整到1.0 ml。將溶液過濾，使用適當超出（overage)填充 至小瓶内且消毒。
實例D 可以習知方式製造含有以下成份之軟膠囊：
成份 每一膠囊 式(I)之化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 5.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 165.0 mg 75.0 mg 32.0 mg 8.0 mg(乾物質) 0.4 mg 1.1 mg 膠囊内容物 式⑴之化合物 黃躐 氫化大豆油 部分氫化之植物油 大豆油 膠囊内容物之重量 明膠膠囊 明膠 甘油85 %
Karion 83 二氧化鈦 氧化鐵黃 116730.doc -94- 1363755 將活性成份溶解於其他成份之溫熔融液中，且將混合物 填充至適當尺寸之軟明膠膠囊内。根據常用程序處理經填 充之軟明膠膠囊。
實例E 可以習知方式製造含有以下成份之藥囊： 式(I)之化合物 50.0 mg 乳糖，細粉 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧曱基纖維素納 14.0 mg 聚乙稀。比17各咬酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，且使用聚乙烯吡咯啶酮於水之混合物造粒。將顆粒與 硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊内。 116730.doc -95-

Claims (1)

1363755 第 095146710^1444-申-猜案------------ 中文申請專承範單替諍本·;^^/|>頁 十、申請專利範圍： ^ —種式（lb)之化合物， R1
其中： A為笨環； Ar為萘基’該萘基視情況經一至三個取代基取代，該 等取代基獨立選自由Cu烷基、Cw烷氧基及鹵素組成之 群； R1為氫、鹵素、Cu烷基、Cw烷氧基、羧基、胺基、 經單-或二-Cw烷基取代之胺基、雜烷基、視情況經取代 之雜環基羰基-Cw烷基，或 R1 為-Cu伸烷基-N(R’）(R")或 N(R')(R")-羰基-Cu烷基-，其中R·及R"係獨立選自由以下基團組成之群：氫、Cu 烧基、雜烧基、視情況經取代之苯基C 1 -6烧基及視情況 經取代之苯基羰基；或 _ R1 為 R，-CO-N(R")-Ci-6 烷基-、R’-〇-CO-N(R")-C卜6 烷 基-、R，-S02-N(R，，)-C卜6烷基-或（R'XRJN-SCV^R'^-Cu 烷基-，其中R，、R，，及R'M獨立選自由以下基團組成之 116730-1010210.doc 群：氫、C 1 ·6烧基及視情況經取代之苯其； R、R2及R2中之一者為氫且其他兩者係獨立為氫、 卤素、C,·6烷基、經函化（：!·6烷基或Ci 6烷氧基； η為1 ; 及醫藥學上可接受之鹽； 其中，除非另外定義， 術語"雜烷基"意謂經一或多個獨立選自以下基團組成之 群的取代基取代之C!·6烧基：頌基 '經基、鹵素、氰 基、C】·6烷氧基、甲醯基、烷基羰基、羧基、c 烷硫基、Cm烷基亞磺醯基、Ci—烷基磺醯基、胺曱 醯基、胺基及經單-或二-Cw烷基取代之胺基； 術語"雜環基"意謂具有3至8個環原子之非芳族單環基， 其中一或兩個環原子為選自N、〇或S(〇)n(其中！!為〇 至2之整數）之雜原子，剩餘之環原子為c ; 術語"視情況經取代之苯基"及"視情況經取代之雜環基" 分別意謂視情況經一或多個獨立選自由鹵素、Ci 6院 基、羥基及Ck烷氧基組成之群的取代基取代之苯基 及雜環基。 2·如請求項1之化合物，其中： R為虱、鹵素、Ci_6院基、Ci·6烧氧基、敌基、胺基、 經單·或二-C〗·6烷基取代之胺基、雜烷基、視情況經取代 之雜環基羰基-Cu烷基，或 Rl 為-C丨_6伸烷基-N(R，)(R，，）-或 N(R，）(R，|)-羰基 _Ci 6烧 基-，其中R，及R"係獨立選自由以下基團組成之群：氣、 116730-1010210.doc Cl-6燒基、雜炫基、視情況經取代之苯基Ci.6院基及視情 況經取代之苯基羰基；或 R1為 R'-O-CO-NCRKu烷基-、R'-SOr^ITVCu烷 基-或（11')(尺，，)]^-802-1^(11，|，)-(：1.6烷基-，其中11，、11，|及尺'，· 獨立選自由以下基團組成之群：氫、CN6烷基及視情況 經取代之苯基。 3.如請求項1及2中任一項之化合物，其中R1為氫、鹵素、 Cm烷基、Cw烷氧基、羧基、視情況經取代之雜環基羰 基-Cw烷基或雜烷基，或 R1 為 伸烷基）-或 N(R，)(R，，)-幾基-Cw烷 基-，其中R1及R，，係獨立選自由氫、Cl_6烷基、雜烷基、視 清況經取代之苯基c丨·6烧基及視情況經取代之苯基幾基 組成之群。 4·如請求項1及2中任一項之化合物，其中R1為氫、Ci 6烷 基、緩基或N(R’）(R|’）-羰基-Ck烷基-，其中Ri及Rm係獨 立選自由氫及C〗·6烧基組成之群。 5. 如晴求項1及2中任一項之化合物，其十R2、r2.及R2，·中 之兩者為氫且另一者為氫或鹵素。 6. 如請求項1或2之化合物，其為 3 -甲基-1-萘-1-基曱基_1Η·吲哚_2_叛酸， 3-幾曱基-5-^-1-萘_ι_基甲基_ΐΗ-〇引〇朵_2_叛酸， 3_二甲基胺甲醯基甲基·5._氟_1_萘a·基曱基_1H_吲哚_ 2 -缓酸， Μ?-氟-萘-1-基曱基）-1Η-吲哚-2-羧酸， 116730-1010210.doc 曱基-萘-2-基甲基）_1H-吲哚-2-羧酸， 1-(5-氟-苯幷[b]噻吩-3-基甲基）-1Η-吲哚-2-幾酸， 3-緩甲基-5 -氟-1-(5 -氟-苯幷[b]售吩-3-基甲基）_1只_吲 *»朵-2-缓酸， 甲基-苯幷[b]噻吩_5_基甲基）-1Η·吲哚-2-缓酸， 3_萘-1-基甲基-1Η-吲哚-2-羧酸，或 以2·甲氧基-乙基）-3-萘-1-基曱基-1Η-吲哚-2_缓酸。 如請求項1或2之化合物，其為 5-氟-3-(甲氧基羰基胺基-甲基卜丨-萘-丨·基甲基· 1H_叫丨 哚-2-綾酸， 5-氟-3-(甲磺醯基胺基-甲基）_1_萘-基甲基_1Η·吲哚_ 2-叛酸， 5-氟-3-[(曱氧基羰基-曱基-胺基）_甲基]萘小基曱 基-1Η-吲哚-2-叛酸， 3-[(乙氧基幾基-甲基-胺基）·甲基]_5_氟_1_萘_1基甲 基-1Η-吲哚-2-羧酸， 5_氟-3-[(甲磺醯基-甲基-胺基）_曱基μι_萘_卜基曱基_ 1Η-吲哚-2-缓酸， 3-[(乙基·曱氧基羰基-胺基）_甲基]_5氟-i萘_丨基曱 基-1H-吲哚·2-羧酸， 3_乙氧基曱基-5 -氟-1-萘-1-基甲基·ιη·°弓卜朵-2-叛酸， 3-二曱基胺甲醯基甲基-5-氟·氟·萘_丨·基曱基）_ 1H-吲哚-2-羧酸， 5 -乳-1-(7 -氣-萘_ι_基甲基）_ιH-o弓丨。朵·2-綾酸， 116730-101Q210.doc -4- 1-(7-氟-萘-丨_基甲基）-5·甲基_m_吲哚-2·羧酸， 1-(7-氟-萘-1-基甲基）-4-甲氧基-1Η-吲哚-2-羧酸， 二甲基胺甲醯基甲基-1-(7-氟-萘-卜基甲基）-iH-吲 °朵-2-羧酸， 1 ·(?-氟-萘-1-基甲基）-3-(甲氧基羰基胺基-甲基）·1Η_吲 °朵-2-幾酸， 氟-萘-1-基曱基）-3-(甲績酿基胺基-甲基弓丨 哚-2·羧酸， ^(7-氟-萘-1-基甲基）-3-[(曱氧基羰基-甲基-胺基甲 基]-1Η-吲n朵·2-羧酸， 3-[(乙氧基羰基-曱基-胺基）-曱基]-1-(7-氟-萘-1-基曱 基）-1Η·吲哚-2-羧酸， 1-(7-氟-萘-1-基甲基）-3-[(曱磺醯基-甲基-胺基甲基卜 1H-吲嗓_2·敲酸， 5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基）-3-(甲氧基羰基胺基-甲基）_ 1H-叫卜朵_2缓酸， 5-氟-1-(7-氟-萘-卜基甲基）-3-(甲續醯基胺基-甲基）_ lH-η引嗓_2·绩酸， 5·氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基）_3-[(甲氧基羰基-曱基-胺 基）-曱基]-1Η-吲哚-2-羧酸， 3 一 [(乙氧基羰基-曱基-胺基）-曱基]-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基）-1Η-吲哚-2-羧酸， 5-氟-1-(7-氟-萘-1-基曱基）_3·[(曱磺醯基-曱基_胺基）_ 甲基]-1Η-吲哚-2-缓酸， 116730-1010210.doc •5- 1363755 1-(5-氟·苯幷[b]噻吩-3_基曱基）_3_(甲磺醯基胺基甲. 基）-1Η-吲哚-2-羧酸， 1-(5-氟-苯幷[b]嗟吩_3_基甲基）_3_[(曱氧基羰基_甲基· .胺基）-曱基]-1Η-吲哚-2-羧酸， 3-二甲基胺甲酿基曱基_5.氟小(5_敗_苯幷[b]嗟吩_3基 甲基）-1 Η- σ弓丨〇朵-2 -緩酸， 5·氟-1-(5-氟-苯幷[b]噻吩_3_基甲基）3(甲磺醯基胺 基-甲基）-1Η-吲哚-2-缓酸，或 5-氟-1-(5-氟-笨幷[b]噻吩_3-基甲基）_3_[(甲氧基羰基_春 甲基-胺基）-甲基]-1H-吲哚-2-幾酸。 8. —種醫藥組合物，其包含如請.求項中任一項之化合 物及醫藥學上可接受之賦形劑。 9. 如请求項1及2中任一項之化合物，其係用作供治療及/或 預防過敏性、發炎性或纖維變性疾病之治療活性物質。 10· —種如凊求項1至7中任一項之化合物之用途，其係用於 製備供治療性及/或預防性治療過敏性、發炎性或纖維變 性疾病之藥劑。 胃 11.如明求項10之用途，其中該疾病為過敏症哮喘、周邊 動脈閉塞疾病、嚴重肢體缺血、易損動脈粥樣硬化斑患 者、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥厚、缺 血性再灌注損傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕性關 節炎、糖尿病性腎病變、腸急躁症、克羅恩氏病（crohns， disease)、動脈血栓形成或灼傷/糖尿病潰瘍/危急性肢體缺 血（critical limb ischemia，cu)。 116730-1010210.doc -6 -
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