CN101426372A - 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂 - Google Patents

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L·W·哈迪
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Abstract

本发明涉及新颖的基于四氢萘酮的胺和它们在治疗中枢神经系统(CNS)病症症的应用，所述中枢神经系统病症例如抑郁症、注意力缺乏活动过强病症(ADHD)和帕金森氏病。本发明另外涉及包含本发明的化合物和组合物的药物组合物，以及抑制从突触间隙再摄取一种或多种单胺多巴胺和去甲肾上腺素的方法，和调节一种或多种单胺转运蛋白的方法。

Description

基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2005年1月5日提交的美国临时专利申请60/756,555的优先权，所述申请被全文并入本文用于所有目的。
发明领域
[0002]本发明涉及用于治疗中枢神经系统(CNS)病症的化合物和组合物。
发明背景
[0003]精神性障碍是以产生认知、感情、情绪、或情感异常的可识别症状为特征的脑的病理学状况。这些病症可以在症状的严重程度、持续时间、和功能性损害方面有所不同。精神性障碍在全世界有数百万的患者，由于生产能力丧失和依赖性护理而产生巨大的痛苦和经济负担。
[0004]在过去的几十年，药理学活性剂治疗精神性障碍的应用大幅增加，主要是由于在神经科学和分子生物学二者方面的研究的进展。另外，化学家在创制更有效的治疗剂方面变得越来越成熟，所述治疗剂具有更少副作用，目的在于纠正伴随精神错乱的生化改变。
[0005]然而，尽管已经出现了许多进步，但是使用目前的药学活性剂仍不能治疗许多精神病学疾病或治疗不充足。另外，许多当前的活性剂与精神病学疾病无关的分子靶相互作用。这种无选择的结合可以产生副作用，所述副作用可以极大地影响治疗的整个结果。在一些情况中，副作用如此严重，以至于需要停止治疗。
[0006]抑郁症是一种情感障碍，不能通过任何单一的原因或理论解释其发病机理。其特征在于持续的情绪低落或对自身环境兴趣减弱，伴随有以下症状的至少几种：活力和动机降低、难以集中精力、睡眠和食欲改变，并且有时有自杀的想法(American PsychiatricAssociation：Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，ed.4.Washington，American Psychiatric Association，1994)。重症抑郁症涉及高比例的发病率和死亡率，有10-25％的自杀比例(Kaplan H I，Sadock B J(eds)：Synopsis of Psychiatry.Baltimore，Williams & Wilkins，1998，p.866)。
[0007]抑郁症被认为是由去甲肾上腺素能或5-羟色胺能系统的功能异常引起，更具体地，是由功能上重要的肾上腺素能或5-羟色胺能受体的某些神经递质(NT)不足引起的。
[0008]神经递质由于与特异性受体相互作用而产生它们的作用。包括去甲肾上腺素(NE)和/或血清素(5-羟色胺，或5-HT)的神经递质在脑神经元中合成并且储存在泡囊中。在神经冲动时，NT被释放到突触间隙中，在那里它们与各种突触后受体相互作用。5-HT和/或NE突触水平的区域性不足被认为与抑郁症的病因学、觉醒、和注意力有关。
[0009]去甲肾上腺素涉及调节觉醒、梦、和情绪。去甲肾上腺素还可以通过收缩血管和增加心率而有助于调节血压。
[0010]5-羟色胺(5-HT)涉及各种病症的病因学或治疗。对5-HT的最广泛研究是关于CNS。5-HT的功能众多，包括控制食欲、睡眠、记忆和学习、温度调节、情绪、行为(包性行为和致幻行为)、心血管功能、平滑肌收缩、和内分泌调节。在外周，5-HT似乎是在血小板动态平衡和胃肠道活动性方面起到主要作用。5-HT的作用通过三个主要的机制终止：扩散、代谢、和再摄取。终止5-HT作用的主要机制是通过突触前膜的再摄取。在5-HT作用于其各种突触后受体之后，通过摄取机制将其从突触间隙移开回到神经末端，所述摄取机制涉及特异性膜转运蛋白，以与其它生物胺相似的方式进行。选择性抑制这种摄取的活性剂增加突触后受体的5-HT浓度，并且已经被认为可用于治疗各种精神性障碍，特别是抑郁症。
[0011]近几年来治疗抑郁症的方法已经涉及使用通过抑制NE和5-HT的代谢(例如，单胺氧化酶抑制剂)或再摄取(例如，三环抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI))来增加NE和5-HT水平的活性剂。
[0012]在美国有超过二十(20)种获批的抗抑郁药。现用的经典的三环抗抑郁药(TCA)主要阻断NE的摄取，并且在不同程度上阻断5-HT的摄取，取决于它们是否是仲胺或叔胺。与仲胺类例如地昔帕明相比，叔胺类例如丙米嗪和阿米替林是比儿茶酚胺类更有选择性的5-HT摄取抑制剂。
[0013]已经研究了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂作为可能的抗抑郁药。氟西汀(PROZAC
Figure A200680053376D0010181417QIETU
)、舍曲林(ZOLOFT
Figure A200680053376D0010181417QIETU
)、和帕罗西汀(PAXIL
Figure A200680053376D0010181417QIETU
)是目前在美国市场上的SSRI的三个实例。这些活性剂似乎不具有比TCA更大的效力，而且它们通常不具有更快的作用起效；然而它们确实具有引起较少副作用的优点。在这三种SSRI中，帕罗西汀是最有效的5-HT摄取抑制剂，氟西汀效力最低。舍曲林具有最大的5-HT对NE摄取选择性，氟西汀的选择性最小。氟西汀和舍曲林产生活性代谢物，而帕罗西汀代谢为无活性的代谢物。通常，SSRI只影响5-羟色胺的摄取并且表现出很少或没有对各种受体系统(包括毒蕈碱受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体、和组胺受体)的亲合力。
[0014]除治疗抑郁症之外，已经研究了SSRI的几个其它可能的治疗应用。它们包括用于治疗阿尔茨海默氏病、攻击行为、经前期综合征、糖尿病性神经病变、慢性疼痛、纤维肌痛、和酒精滥用。例如，氟西汀获批用于治疗强迫症(OCD)。具有特别重要性的是观察到5-HT通过增加食物诱导的饱满感和降低饥饿感而减少食物消耗，而不产生与安非他明样药物有关的滥用倾向的特性作用。因此，有兴趣将SSRI用于治疗肥胖症。
[0015]文拉法辛(EFFEXOR
Figure A200680053376D0010181417QIETU
)是双重再摄取抗抑郁药，其在化学上和药理学上不同于经典的TCA和SSRI，在于它作为5-HT和NE二者的有效的摄取抑制剂起作用。文拉法辛及其主要代谢物都不具有显著的对肾上腺素α-1受体的亲合力。文拉法辛具有相当于TCA的效力，并且具有与SSRI相似的温和的副作用特征。
[0016]多巴胺被猜测在精神病和某些神经变性疾病例如帕金森氏病中起主要作用，其中多巴胺能神经元缺乏被认为是其病理学基础。多巴胺影响脑的控制运动、情绪反应、和体验愉快和疼痛的能力的过程。DA的调节在人的精神和身体健康方面起到决定性的作用。某些药物通过在突触中防止DA再摄取、释放更多的DA来增加DA浓度。一个实例是哌甲酯(RITALIN
Figure A200680053376D0010181417QIETU
)，治疗上用于治疗儿童运动机能亢进和精神分裂症的症状。多巴胺异常被认为是急性精神分裂症中看到的某些中心注意异常的基础。
[0017]使用这些药物涉及治疗滞后。在实现临床意义上的症状解除之前，患者必须服药至少三(3)周。此外，很多患者对当前的治疗根本没有响应。例如，目前估计最多30％的临床确诊的抑郁症病例对所有的药物治疗形式有抗性。
发明内容
[0018]本发明涉及新颖的基于四氢萘酮的胺及其盐。另外涉及新颖的药物组合物及其在治疗CNS病症中的应用，所述CNS病症例如抑郁症(例如，重症抑郁病症、双相性精神障碍)、纤维肌痛、疼痛(例如，神经性疼痛)、睡眠呼吸暂停、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺乏活动过强病症(ADHD)、腿多动综合征、精神分裂症、焦虑症、强迫症、创伤后的精神紧张性障碍、季节性情感障碍(SAD)、经前期烦躁以及神经变性疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病)。
[0019]因此，在本发明的第一方面中，提供具有式(I)的结构的化合物：
Figure A200680053376D00111
[0020]在式(I)中，n为选自0到2的整数。D为选自以下组的成员：CX2、CX-Ar1、CX-(CR1R2)nNR3R4、N-Ar1和N-(CR1R2)nNR3R4。整数m选自0到6，条件是在D为N-Ar1或N-(CR1R2)nNR3R4时，则m不大于5。每个X是独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN、CF3、OR5、SR5、S(O)2R5、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、酰基、＝X1、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基。X1为选自以下组的成员：O、S、和NOR5’，其中R5’为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基和被取代或未被取代的杂烷基。每个R5、R6和R7是独立地选自以下组的成员：H、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基，其中R6和R7与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环。
[0021]式(I)中的Ar1为选自以下组的成员：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和稠环系统。V和W为独立地选自以下组的成员：H、卤素、CF3、CN、OR9、SR9、S(O)2R9、NR10R11、NR10S(O)2R9、NR10C(O)R9、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，其中V和W与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-到7-元环。每个R9、R10和R11是独立地选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环烷基，其中R10和R11与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环。
[0022]在式(I)中，每个R1和R2是独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN、CF3、OR12、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基，其中R12为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。
[0023]R3和R4为独立地选自以下组的成员：H、OR13、酰基、S(O)2R14、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基，其中R13为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。R14为选自以下组的成员：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。
[0024]R1、R2、R3和R4中的至少两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环。
[0025]本发明的化合物可以是手性的、外消旋的或作为包括一种或多种立体异构体的组合物存在，例如对映体或非对映体富集的混合物。
[0026]在第二方面中，本发明提供药物组合物，包括本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，和药学可接受的载体、媒介物、稀释剂或其组合。
[0027]在第三方面中，本发明提供治疗中枢神经系统病症的方法。该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
[0028]在另一个方面中，本发明涉及抑制从突触间隙再摄取一种或多种单胺的方法。该方法包括对哺乳动物受试者给予本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
[0029]在又一个方面中，本发明提供调节一种或多种单胺转运蛋白的方法。该方法包括对哺乳动物受试者给予本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
发明详述
I.定义
[0030]除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指直链或支链的或环状的烃原子团或其组合，其可为完全饱和的，单或多不饱和的，并且可以包括二价和多价的原子团，具有所示碳原子数(即C1-C10表示一到十个碳)。饱和烃原子团的实例包括但不限于基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基，(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体、等等。不饱和的烷基基团为具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、和更高级的同系物和异构体。除非另作说明，术语“烷基”还意味着包括以下更详细地定义的那些烷基衍生物，例如“杂烷基”。限于烃基的烷基基团被称为“同素烷基(homoalkyl)”。
[0031]术语“亚烷基”本身或者作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价原子团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并且另外包括如下描述为“亚杂烷基”的那些基团。典型地，烷基(或亚烷基)基团具有1到24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子数的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是指更短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。
[0032]术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫(或硫代烷氧基)”以其常规的意义使用，是指分别通过氧原子、氨基、或硫原子连接于分子的其余部分的那些烷基。
[0033]除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合是指由所述数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si和S的杂原子组成的稳定的直链或支链、或环状的烃原子团或其组合，并且，其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N和S和Si可以位于杂烷基任何内部位置，或者位于该烷基连接于分子的其余部分的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，诸如例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价原子团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据链末端的任一个或其二者(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基、等等)。另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基，连接基没有取向意思是其中书写连接基化学式的方向。例如，式-CO2R′-表示-C(O)OR′和-OC(O)R′二者。
[0034]除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环连接于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、等等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、等等。
[0035]除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴、或碘原子。另外，术语例如“卤代烷基，”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、等等。
[0036]除非另有说明，术语“芳基”意思指可为单环或稠合或共价链接的多环(优选1到3个环)的多不饱和芳香族取代基。术语“杂芳基”是指包含一到四个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、和6-喹啉基。用于每个上述芳基和杂芳基环状系统的取代基选自如下所述的可接受的取代基。
[0037]为了简便起见，术语“芳基”在用于与其它术语组合时(例如，芳基氧基、芳基硫基、芳基烷基)包括上述定义的芳基和杂芳基环。因此术语“芳基烷基”意在包括其中芳基连接于烷基的那些原子团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等等)，包括其中烷基中的碳原子(例如，亚甲基基团)已经被例如氧原子代替的那些基团(例如，苯氧甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基、等等)。
[0038]上述术语(例如，“烷基”“杂烷基”“芳基”和“杂芳基”)中的每一个都意在包括所述原子团的被取代和未被取代的形式。对于每种类型原子团的优选的取代基在以下提供。
[0039]用于烷基和杂烷基原子团(包括经常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、和杂环烯基)的取代基一般地称为“烷基取代基”，并且它们可以是选自但不限于以下各种基团的一种或多种：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环烷基、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，所述取代基的数目为0到(2m′+1)，其中m′是这种原子团中的碳原子总数。R′、R″、R″′和R″“优选各自独立地指氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基或硫烷氧基基团、或芳基烷基基团。当本发明的化合物包括例如超过一个R基团时，每个R基团独立地独立地选择，与每个R′、R″、R″′和R″″基团在这些基团存在有超过一个时一样。在R′和R″连接于相同的氮原子时，它们可以与氮原子结合在一起形成5-、6-、或7-元环。例如，-NR′R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论，本领域技术人员应该理解，术语“烷基″意在包括其中碳原子结合于不同于氢的基团的那些基团，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3、等等)。
[0040]与对于烷基原子团所述的取代基相似，用于芳基和杂芳基的取代基一般地称为“芳基取代基”。所述取代基选自例如：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环烷基、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基，所述取代基的数量为从零到芳香环系统上开放原子价的总数；并且其中R′、R″、R″′和R″″优选独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括例如超过一个R基团时，每个R基团独立地独立地选择，与每个R′、R″、R″′和R″″基团在这些基团存在有超过一个时一样。
[0041]芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的取代基代替，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q为0到3的整数。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-D-的取代基代替，其中A和D独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，和r为1到4的整数。如此形成的新的环的一个单键可以任选地被双键代替。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CRR′)s-X″-(CR″R″′)d-的取代基代替，其中s和d独立地为0到3的整数，和X″为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选独立地选自氢或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
[0042]如本文中使用的，术语“酰基”描述包含羰基残基的取代基C(O)R。示例性的R包括H、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基。
[0043]如本文中使用的，术语“稠环系统”是指至少两个环，其中每个环具有至少两个与另一个环共用的原子。“稠环系统”可以包括芳香的和非芳香的环。“稠环系统”的实例是萘、吲哚、喹啉、苯并吡喃等等。
[0044]如本文中使用的，术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)和硼(B)。
[0045]符号“R″是表示取代基团的一般缩写，其选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基。
[0046]如本文中使用的短语“治疗有效量”意思指本发明的化合物或包括化合物的组合物的量，其有效地产生某些期望的治疗作用(例如，通过抑制从哺乳动物的突触间隙再摄取单胺，从而调节被治疗生物体中该途径的生物学后果)，具有适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比。
[0047]如本文中使用的短语“药学可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适合用于人类和动物而没有过多的毒性、刺激性、变态反应、或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0048]如本文中使用的短语“药学可接受的载体”是指药学可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体的填料、稀释剂、赋形剂、或溶剂包囊材料，用于从一个器官或身体部分携带或转运本发明的化合物到另一个器官或身体部分。每种载体必须在与制剂的其它成分相容并且不对患者有害的意义上是“可接受的”可以用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)用于药物制剂的其它无毒的相容性物质。
[0049]如上所述，本发明化合物的某些实施方案可以包含碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并且因此能够与药学可接受的酸形成药学可接受的盐。术语“药学可接受的盐”在这方面是指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机的酸加成盐。这些盐可以在给药媒介物或剂型生产过程原地制备，或者单独地使纯化的游离碱形式的本发明的化合物与适合的有机或无机酸反应，并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸酯、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、羟基马来酸盐、苯基乙酸盐、谷氨酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、异硫化羟酸盐、乳糖酸盐、和月桂基磺酸盐等等。参见，例如，Berge等人，(1977)＂Pharmaceutical Salts＂，J.Pharm.Sci.66：1-19。
[0050]术语“药学可接受的盐”包括与相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于本文中所述化合物上的具体取代基。在本发明的化合物包含相对酸性的官能度时，可以通过使这种化合物的中性形式在不用溶剂的情况下或在适合的惰性溶剂中接触充分量的期望的碱得到碱加成盐。药学可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基、或镁盐，或类似的盐。在本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过使这种化合物的中性形式在不用溶剂的情况下或在适合的惰性溶剂中接触充分量的期望的酸得到酸加成盐。药学可接受的酸加成盐的实例包括衍生自以下无机酸和有机酸的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或含磷的酸性等等，有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、等等。还包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等等，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunori cacid)等等的盐(参见，例如，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物同时包含碱性和酸性的官能度，其允许将化合物转化为碱或酸加成盐。
[0051]优选通过使盐接触碱或酸并且以常规的方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性能方面不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度、然而对于本发明的目的来说，盐在其它方面等价于化合物的母体形式。
[0052]除了盐形式之外，本发明提供前体药物形式的化合物。本文所述的化合物的前体药物是在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前体药物可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，在置于具有适合的酶或化学试剂的透皮贴片储库中时，前体药物慢慢地转化本发明的化合物。
[0053]本发明的某些化合物可以以非溶剂合物以及溶剂合物形式存在，包括水合形式。通常，溶剂合物形式等价于非溶剂合物形式，并且被包含在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形的形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的用途来说是等价的，并且意在包括在本发明范围内。“化合物或化合物的药学可接受的盐或溶剂合物”意在包括“或”的包括在内的含义，在于包含既是盐又是溶剂合物的物质。
[0054]本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体、和单独的异构体都被包含在本发明范围内。可以使用手性的合成子或手性试剂，或者使用常规方法拆分来制备光学活性的(R)-和(S)-异构体。在本文中所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意在该化合物同时包括E和Z几何异构体。同样地，还意在包括所有的互变异构形式。
[0055]本文中使用的外消旋化合物、ambiscalemic和scalemic或对映纯化合物的图解表示法取自Maehr，J.Chem.Ed.，62：114-120(1985)：实和虚的楔形用于表示手性元素的绝对构型；波形线表示其表示的键可以产生任何立体化学；实和虚的粗线是表示所示相对构型但是没有暗示任何绝对立体化学的几何描述符；和楔形轮廓线和点划线或虚线表示不确定绝对构型的对映纯化合物。
[0056]术语“对映体过量”和“非对映体过量”在本文中可互换使用。具有一个立构中心的化合物称为以“对映体过量”存在，具有至少两个立构中心的化合物称为以“非对映体过量”存在。
[0057]本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，诸如例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，意在都被包括在本发明范围内。
[0058]术语“中枢神经系统病症”是指哺乳动物中枢神经系统的任何反常情况。中枢神经系统病症包括神经变性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、神经精神病学疾病(例如精神分裂症)、焦虑症、睡眠障碍、抑郁症、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后精神紧张性障碍等等。“中枢神经系统病症”还包括与该病症有关的任何状况，例如记忆丧失和/或认知丧失。例如，治疗神经变性疾病的方法还包括治疗或预防作为这种疾病的特征的神经元功能丧失。“中枢神经系统病症”还包括至少部分地涉及单胺(例如，去甲肾上腺素)信号途径的任何疾病或病况(例如，心血管疾病)。
[0059]术语“疼痛”是指所有类别的疼痛，包括以刺激或神经应答方面描述的疼痛，例如，身体的疼痛(对有害刺激的正常神经应答)和神经性疼痛(受损或改变的感觉传导路的异常应答，经常没有明确的有害输入)；按照时间分类的疼痛，例如，慢性的疼痛和急性疼痛；根据严重程度分类的疼痛，例如，轻度、中度、或重度的疼痛；和作为疾病状态或综合症的症状或结果的疼痛，例如，炎症性疼痛、癌疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏局部缺血、和糖尿病性神经病变(参见，例如，Harrison′s Principles ofInternal Medicine，pp.93-98(Wilson等人，eds.，12th ed.1991)；Williams等人，J.of Med.Chem.42：1481-1485(1999)，其各自被全文并入本文作为参考)。“疼痛”还意在包括混合病因学的疼痛、双重机制的疼痛、触摸痛、灼痛、中枢性疼痛、感觉过敏、疼痛性触觉过敏、感觉迟钝、和痛觉过敏。
II.引言
[0060]开发有效治疗的一个策略是使用广谱的抗抑郁药，其同时抑制超过一种生物胺的再摄取，例如5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)。这种方法的基本原理基于临床和临床前的证据，表明多巴胺能功能的缺乏可能与作为抑郁的中心症状的快感缺乏有关。Baldessarini，R.J.，“Drugs和the Treatment of PsychiatricDisorders：Depression和Mania，inGoodman和Gilman’s ThePharmacological Basis of The rapeutics 431-459(9th ed1996)Hardman等人编辑。
[0061]本发明的化合物和组合物的优点在于它们通过抑制NE、5-HT和DA从突触间隙再摄取而增加三种神经递质的突触可用性的能力。Skolnick和合作者报告了一组临床前证据，表明同时增加DA、NE和5-HT的突触可用性的抗抑郁药的治疗特征与只抑制NE和/或5-HT的化合物不同。Skolnick，P.；Popik，P.；Janowsky，A.；Beer，B.；Lippa，A.S.“Antidepressant-like actions of DOV-21，947：a“triple”reuptake inhibitor，”Eur.J.Pharm.2003，461，103。
[0062]例如，Skolnick和合作者已经报告了化合物DOV21，947((+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)抑制表达相应人重组转运蛋白的人类胚肾(HEK293)细胞中5-羟色胺、去甲肾上腺素、和多巴胺的再摄取(IC50值分别为12，23和96nM)。Skolnick，P.；Popik，P.；Janowsky，A.；Beer，B.；Lippa，A.S.“Antidepressant-like actions of DOV-21，947：a“triple”reuptake inhibitor，”Eur.J.Pharm.2003，461，99。另外，DOV21，947缩短(大鼠)强迫游泳检验中不活动的持续时间并且还在尾部悬挂试验中产生剂量依赖性的不活动减少。Skolnick，P.；Popik，P.；Janowsky，A.；Beer，B.；Lippa，A.S.，Eur.J.Pharm.2003，461，99。另外的证据可以在关于新的三重再摄取抑制剂例如DOV 21，947的临床前数据中找到，例如，美国专利6,372,919，其中公开了DOV21,947具有比外消旋化合物(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷显著更大的对去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取位置的亲合力。
[0063]合起来，化合物例如DOV 21,947的临床前数据显示，双重的或三重的再摄取抑制剂具有作为临床上抑郁症的新的治疗的可能性。
III.组合物
A.基于四氢萘酮的胺类
[0064]在本发明的第一方面中，提供具有式(I)的结构的化合物：
[0065]式(I)的每种化合物包括连接于环b的至少一个取代基-Ar1和至少一个含氮取代基：
Figure A200680053376D00242
[0066]在式(I)中，n为选自0到2的整数。D为选自以下组的成员：CX2、CX-Ar1、CX-(CR1R2)nNR3R4、N-Ar1和N-(CR1R2)nNR3R4。式(I)的6元非芳香环b可以是在该环的不是环a的一部分的每个位置被单取代或二取代。在示例性实施方案中，环b包括最多6个取代基X，优选最多4个取代基X，更优选最多2个取代基X，其中每个X独立地选择。因此，m为选自0到6的整数，条件是在D为N-Ar1或N-(CR1R2)nNR3R4时，则m不大于5。
[0067]每个X是独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN、CF3、OR5、SR5、S(O)2R5、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、酰基、＝X1、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基。X1为选自以下组的成员：O、S、和NOR5’，其中R5’为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基和被取代或未被取代的杂烷基。每个R5、R6和R7是独立地选自以下组的成员：H、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基，其中R6和R7与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环。
[0068]式(I)中的Ar1为选自以下组的成员：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和稠环系统。V和W为芳基取代基。在示例性实施方案中，V和W为独立地选自以下组的成员：H、卤素、CF3、CN、OR9、SR9、S(O)2R9、NR10R11、NR10S(O)2R9、NR10C(O)R9、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，其中V和W与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-到7-元环。每个R9、R10和R11是独立地选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环烷基，其中R10和R11与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环。
[0069]在式(I)中，每个R1和R2是独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN、CF3、OR12、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基，其中R12为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。
[0070]R3和R4为独立地选自以下组的成员：H、OR13、酰基、S(O)2R14、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基，其中R13为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。R14为选自以下组的成员：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。
[0071]R1、R2、R3和R4中的至少两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环。
[0072]本发明的化合物可以是手性的、外消旋的或作为包括一种或多种立体异构体的组合物存在。
[0073]在示例性的实施方案中，本发明的化合物具有以下的结构，所述结构为选自式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的成员：
Figure A200680053376D00261
，其中D为CX-Ar1或N-Ar1。在式(II)到(V)中，Ar1、X、V、W、D、R1、R2、R3、R4和整数m和n如上定义。
[0074]在优选的实施方案中，式(I)到(V)中的Ar1是选自以下的成员：被取代或未被取代的苯基和被取代或未被取代的萘基。特别优选的是其中Ar1具有以下结构的那些本发明的化合物：
，其中Y和Z为芳基取代基。在一个实施方案中，Y和Z为独立地选自以下组的成员：H、卤素、CF3、CN、OR16、NR17R18、NR17S(O)2R16、NR17C(O)R16、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，其中Y和Z与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-到7-元环。
[0075]每个R16、R17和R18是独立地选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基。R17和R18与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环。在示例性的实施方案中，Y和Z为独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN和CF3。
[0076]在另一个示例性的实施方案中，Ar1为具有以下结构的4，3-取代的苯基部分：
Figure A200680053376D00271
[0077]这个实施方案的示例性化合物在以下提供：
Figure A200680053376D00272
和
Figure A200680053376D00273
其中R1、R2和R3中的至少两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-到7-元环，例如吗啉、哌啶、吡咯烷或N-烷基-哌嗪部分。
[0078]在优选的实施方案中，Y和Z为独立地选自以下的成员：H、卤素、CN、CF3和OR16。在特别优选的实施方案中，Y和Z都是卤素。在示例性的实施方案中，式(I)到(V)中的Ar1为3，4-二氯苯基。
[0079]在另一个优选的实施方案中，式(I)到(V)中的m为1；X为H或OR5(例如，OH)。在示例性的实施方案中，R3和R4独立地为H或被取代或未被取代的C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。
B.包括立体异构体的组合物
[0080]本发明的化合物可以具体的几何形式或立体异构形式存在。本发明所有这种化合物，包括顺反异构体、(-)-和(+)-对映异构体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、和其它混合物，例如对映体或非对映体富集的混合物，其都在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可能存在于取代基例如烷基中。意在所有这种异构体及其混合物都被包括在本发明中。
[0081]例如，如果需要本发明化合物的具体对映异构体，其可以通过不对称合成制备，或者通过用手性助剂衍生化、分离得到的非对映体混合物并将助剂基团裂解掉以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子包含碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基时，可以用适当的光学活性的酸或碱形成非对映体盐，随后通过本领域中已知的分级结晶或色谱手段将如此形成的非对映体拆分，并且随后回收纯的对映异构体。另外，经常使用色谱法实现对映异构体和非对映体的分离，所述色谱法采用手性的固定相，任选地与化学衍生化相结合(例如，从胺形成氨基甲酸酯)。
[0082]如本文中使用的，术语“对映体富集的”或“非对映体富集的”是指化合物具有大于约50％的对映体过量(ee)或非对映体过量(de)，优选大于约70％，更优选大于约90％。通常，特别优选比约90％更高的对映体或非对映体纯度，例如，具有大于约95％、大于约97％、和大于约99％ee或de的那些组合物。
[0083]术语“对映体过量”和“非对映体过量”在本文中可互换使用。具有一个立构中心的化合物称为以“对映体过量”存在，具有至少两个立构中心的化合物称为以“非对映体过量”存在。
[0084]例如，术语“对映体过量”为本领域中公知的并且定义为：
ee a = ( conc . of a - conc . of b conc . of a + conc . of b ) x
术语“对映体过量”与更久远的术语“光学纯度”有关，在于二者是同一现象的度量。ee的数值为0到100的数字，0为外消旋的，100是对映纯的。过去可能称为98％光学纯的化合物现在更确切地表征为96％ee。90％ee表示所讨论的物质中有95％的一种对映异构体和5％的另一种对映异构体。
[0085]因此，在一个实施方案中，本发明提供包括本发明化合物的第一立体异构体和至少一种另外的立体异构体的组合物。第一立体异构体可以以至少约80％的非对映体过量或对映体过量存在，优选为至少约90％，并且更优选为至少约95％。在特别优选的实施方案中，第一立体异构体以至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％的非对映体过量或对映体过量存在。对映体过量或非对映体过量可以相对于刚好一种其它立体异构体测定，或者可以相对于至少两种其它立体异构体的来测定。在示例性的实施方案中，相对于存在于混合物中的所有其它可检测的立体异构体测定对映体过量或非对映体过量。如果一种立体异构体在被分析混合物中的浓度可以使用常见的分析方法例如手性HPLC测定，则这种立体异构体是可检测的。
C.化合物的合成
[0086]本发明的化合物可以根据以下方案1到11合成。选择适当的替代试剂代替方案1-11中所示的示例性试剂以合成所需的本发明化合物在本领域技术人员的能力范围内。在必要时省略或加入合成步骤也在本领域技术人员的能力范围内。作为非限制性实例，方案1到11中的Ar为3，4-二氯苯基。示例性的汇合编号是基于Ar为3，4-二氯苯基。
方案1：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
Figure A200680053376D00301
[0087]参考方案1，以四个步骤从α-四氢萘酮1衍生β-四氢萘酮类似物5。将还原的酮(化合物2)脱水并将得到的烯(化合物3)转化为二醇(化合物4)。从二醇消除水得到β-四氢萘酮(化合物5)。然后使化合物5在还原胺化条件下与氯化铵缩合，得到化合物6，本发明的化合物(例如，使用例如优选的3，4-二氯苯基，得到[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-胺)。或者，化合物5在相同的条件下与甲基胺盐酸盐缩合，得到本发明的化合物[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-甲基-胺(化合物7)。另外，单甲基胺(化合物7)可以在Eschweiler-Clark条件下(使用甲酸(HCO2H)和甲醛(HCHO))进一步加工，得到本发明的化合物[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-二甲基-胺(化合物8)。化合物6、7、或8可以作为顺式和反式的外消旋混合物合成，或者可以分离，得到其四个异构体之一的对映体富集或对映纯的形式。顺式和反式的指定可以使用本领域已知的方法进行(例如，基于NMR偶联模式)。可以例如通过从已知构型的前体合成来决定绝对构型，或者通过使用化合物的适合的结晶进行X射线结晶测定。
[0088]在另一个示例性的实施方案中，本发明的化合物可以根据以下方案2合成：
方案2：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
Figure A200680053376D00311
[0089]参考方案2，α-四氢萘酮4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(化合物1)用碳酸二乙酯酰化，随后用三乙基甲硅烷还原，得到4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸乙基酯(化合物10)。还原并且转化为3-溴甲基-1-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物12)，随后在DMF中用叠氮化钠烷基化，得到3-叠氮基甲基-1-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物13)。将化合物13手性分离，随后氢化，得到本发明的化合物C-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-甲基胺(化合物14)。或者，还原并且转化为3-溴甲基-1-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物12)，随后用取代的胺烷基化，得到1-苯基-3-氨基烷基-1，2，3，4-四氢萘(化合物15)。
[0090]在又一个示例性实施方案中，本发明的化合物根据以下方案3合成：
方案3：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
[0091]参考方案3，将[4-(3，4-二氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲醇(方案2中的化合物11)氧化，随后加入烷基格氏试剂并且溴化，得到取代3-溴甲基-1-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物19)。用取代的胺取代得到期望的α-取代的胺(化合物20)。
[0092]或者，本发明的化合物可以根据以下方案4合成：
方案4：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
[0093]参考方案4，氨基醇的合成从化合物1开始。使酮接触溴，以定量的收率得到溴代酮(化合物21)。溴代酮与二甲基胺反应，得到化合物22，将其用硼氢化钠还原，得到氨基醇(化合物23)的非对映体混合物。在一个实施方案中，使用硅胶和手性柱色谱法的组合实现非对映体的分离。
[0094]或者，本发明的化合物可以根据以下方案5合成：
方案5：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
[0095]参考方案5，将β-四氢萘酮5烷基化并且还原，得到2-(1，3-顺式)-1-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-3-基)乙胺(化合物25)。可以使用手性柱将化合物25的两种非对映体作为例如它们的BOC衍生物分离。
[0096]在又一个实例中，本发明的化合物可以根据以下方案6合成：
方案6：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
Figure A200680053376D00331
[0097]参考方案6，甲氧基二苯甲酮与芳基醛缩合并且在PPA的作用下将得到的烯酮环化。取代的β-四氢萘酮30可以在还原胺化条件下用氯化铵或甲基胺盐酸盐处理，得到胺31和32。可以通过使用Eschweiler-Clark条件通过甲基胺的甲基化制备二甲基胺33。
[0098]或者，本发明的化合物可以根据以下方案7合成：
方案7：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
Figure A200680053376D00332
[0099]参考方案7，β-四氢萘酮34与芳基溴化物缩合。如此产生的取代的β-四氢萘酮可以在还原胺化条件下用氯化铵或甲基胺盐酸盐处理，得到胺36。使用Eschweiler-Clark条件通过甲基胺的甲基化制备二甲基胺37。
[0100]或者，本发明的化合物可以根据以下方案8合成：
方案8：可用于制备本发明化合物的示例性合成方法
Figure A200680053376D00341
[0101]参考方案8，α-四氢萘酮38用芳基溴化物缩合。如此产生的α-四氢萘酮可以在还原胺化条件下用氯化铵或甲基胺盐酸盐处理，得到胺40。使用Eschweiler-Clark条件用甲基胺甲基化制备二甲基胺41。
[0102]在又一个实施方案中，本发明的化合物可以根据以下方案9合成：
方案9：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
Figure A200680053376D00342
[0103]参考方案9，α-四氢萘酮类似物1与乙醛缩合，产生取代的α-四氢萘酮42，其可以用氯化铵或甲基胺盐酸盐处理，随后还原，得到氨基醇43和44。可以消除苄醇，以形成不饱和的胺45/46和47。使用Eschweiler-Clark条件通过甲基胺的甲基化制备二甲基胺48。
[0104]或者，本发明的化合物可以根据以下方案10合成：
方案10：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
Figure A200680053376D00351
[0105]参考方案10，伯胺45和46与Boc-酸酐缩合。然后将双键氢化并且用TFA除去Boc基团，得到饱和的胺51和52。使用Eschweiler-Clark条件通过甲基胺的甲基化制备二甲基胺53和54。
[0106]或者，本发明的化合物可以根据以下方案11合成：
方案11：可用于制备本发明化合物的示例性合成路线
Figure A200680053376D00352
[0107]参考方案11，α-四氢萘酮1被去除质子化并且与碘甲烷反应，得到单和二甲基化的酮55和56，可将其分离。单甲基化的酮55与羟胺缩合，得到肟。非对映体分离得到肟57(顺式非对映体)和58(反式非对映体)。二甲基化的酮56以类似方式处理，得到肟60。肟可以进一步用氢气还原得到胺59。
D.药物组合物
[0108]在另一个方面中，本发明提供药物组合物，包括本发明的化合物(例如，式(I)到(IV)的化合物)或其药学可接受的盐或溶剂合物，和可一种或多种药学可接受的载体、添加剂、媒介物、稀释剂或其组合。
[0109]如以下详述的，本发明的药物组合物可以特别地配制用于以固体或液体形式给药，包括适合于口服给药的那些，例如，片剂、灌服剂(含水的或非水的溶液或悬浮液)、非肠道给药(包括静脉内和肌肉内)、或硬膜外注射例如无菌溶液或悬浮液、或持续释放制剂。本发明的药物组合物还可以特别地配制用于经皮给药。
[0110]本发明的药物组合物可以口服、非肠道、皮下、经皮、鼻、或通过肛门栓剂给药。本发明的药物组合物还可以使用控制递送装置给药。
[0111]本发明的制剂包括适合于口服和非肠道给药的那些，特别是适合于肌肉内、静脉内和皮下给药的那些。制剂可以方便地以单元剂型存在，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。可以与载体物质组合生产单一剂型的活性成分的量取决于治疗的宿主和具体的给药方式而改变。可以与载体物质组合以产生单元剂型的活性成分的量通常是产生治疗作用并且对患者没有毒性的化合物量。通常，在百分之百中，这个量为约1％到约99％的活性成分。
[0112]在某些实施方案中，本发明的制剂包括赋形剂(其选自环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)、和聚合物载体(例如，聚酯和聚酐))；和本发明的化合物。在某些实施方案中，上述的制剂图像再现程序使得本发明的化合物为口服生物可利用的。
[0113]制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种助剂结合的步骤。通常，通过使本发明的化合物与液体载体、细分散的固体载体或其二者均匀地和紧密地结合、然后如有必要使产物成形而制备制剂。
[0114]适合于口服给药的本发明的制剂可为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、囊片、菱形片(使用调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂、或作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水型液体乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)，各自包含预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为浓集注射、干药糖剂或糊剂给药。
[0115]在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、囊片、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或任何以下的物质混合：(1)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸酯、和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸酯钠、及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以作为在软和硬壳胶囊中的填充物，使用赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milks ugars)，以及高分子量的聚乙二醇等等。
[0116]片剂可以通过压缩或模制来制备，任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。可以通过在适当的机器中模制用惰性的液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备模制片。
[0117]片剂、和本发明药物组合物的其它固体剂型例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以任选地刻痕或制备有包衣和壳材料，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们还可以配制为提供其中的活性成分的慢速或控制释放，使用例如不同比例的羟丙甲基纤维素来提供期望的释放特征、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以配制用于快速释放，例如冷冻干燥的。它们可以通过例如过滤通过细菌保留过滤器、或并入无菌固体组合物形式的杀菌剂来灭菌，所述无菌的固体组合物可以在即将使用之前溶解于无菌水，或者某些其它无菌的可注射介质。这些组合物还可以任选地包含遮光剂并且可以是只在或优选在胃肠道的某一部分释放活性成分，并且任选以延迟的方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。如果适合，活性成分还可以为微囊包囊的形式，具有一种或多种上述的赋形剂。
[0118]用于口服给药本发明化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以包含通常用于本领域的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、增溶剂、和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
[0119]除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
[0120]除活性化合物之外，悬浮液可以包含助悬剂，诸如例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯基山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏铝酸(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、和黄蓍胶、及其混合物。
[0121]适合于非肠道给药的本发明的药物组合物包括与一种或多种药学可接受的无菌的等渗的含水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂结合的一种或多种本发明的化合物，或可以在即将使用之前重构为无菌的可注射溶液或分散体的无菌的粉剂，其可以包含糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预定接受者的血液为等渗的的溶质或助悬剂或增稠剂。
[0122]可用于本发明的药物组合物的适合的含水和非水的载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、等等)、及其适合的混合物、植物油例如橄榄油、和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可以通过例如包衣材料例如卵磷脂、通过在分散体的情况中保持期望的粒径、和通过利用表面活性剂保持适当的流动性。
[0123]这些组合物还可以包含助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过结合各种抗菌剂和抗真菌剂来保证防止微生物对本发明化合物的作用，例如对羟基苯甲酸酯铝丁醇、苯酚山梨酸、等等。还可能期望在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠、等等。另外，可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶产生可注射的药学形式的延长吸收。
[0124]在一些情况中，为了延长药物的作用，期望延缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可以通过使用具有差的水溶解度的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速度，溶解速度又取决于晶体大小和结晶形式。或者，非肠道给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性媒介物中实现。
[0125]通过形成本发明化合物在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯(polylactide-polyglycolide)中的微囊基质生产可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例，采用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。延长作用片剂形式的本发明的药物组合物或单位剂型可以包含配制为用于以某种方式释放药物物质在一段时间提供药物的压制片。有许多片剂类型包括延迟作用的片剂，其中在给药之后的一段时间防止药物物质释放或在出现某种生理条件之后释放。可以形成复效片(Repeat action tablets)，其定期释放一完全剂量的药物物质到胃肠液中。另外，可以形成延迟释放片剂，其连续释放包含的药物物质的增量到胃肠液中。
[0126]本发明的化合物还可以通过控制释放方式给药，或者通过本领域技术人员公知的递送装置给药。其实例包括但不限于在美国专利：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、和5,733,566中描述的那些，其每个都被全文并入本文作为参考。这种剂型可使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体、或其组合用于提供一种或多种活性成分的慢速或控制释放，以提供期望的不同比例的释放特征。包括本文中所述那些控制释放制剂的本领域技术人员已知的适合的控制释放制剂可以容易地选择用于本发明的化合物。因此，本发明包含适合于口服给药的单个单位剂型，例如但不限于适合于控制释放的片剂、胶囊、软明胶胶囊、和囊片。
[0127]所有的控制释放药学产品都有相对于非控制释放对应物得到改善药物治疗的共同目标。理想地，在治疗中使用最佳设计的控制释放制剂的特征在于采用最少的药物物质在最短的时间内治疗或控制病况。控制释放制剂的优点包括扩展药物活性、减少剂量给药频率、和增加患者顺从性。另外，控制释放制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征例如药物的血液水平，因此可以影响副作用(不良作用)的发生。
[0128]大多数控制释放制剂设计成能最初释放迅速地产生所需治疗作用的药物(活性成分)量，并且逐渐地和连续地释放药物的其它量，用以长时间保持这个治疗或预防作用的水平。为了保持药物在身体内的这个恒定水平，药物必须以补充被代谢并且从身体排泄的药物量的速率从剂型释放。活性成分的控制释放可以由各种状况刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水、或其它生理条件或化合物。
[0129]本发明的化合物还可以配制作为透皮、局部和粘膜剂型，所述形式包括但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗液、软膏、凝胶剂、溶液、乳剂、悬浮液、或本领域技术人员已知的其它形式。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th和18th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea &Febiger，Philadelphia(1985)。透皮剂型包括“储库型”或“基质型”，可将其施用于皮肤并且佩带特定的时间，以允许渗透所需量的活性成分。
[0130]可用于提供本发明包含的透皮、局部、和粘膜剂型的适合的赋形剂(例如，载体和稀释剂和其它材料为药学领域技术人员公知的，并且取决于施用给定的药物组合物或剂型的具体组织。
[0131]取决于药治疗的具体组织，可以在用本发明的活性成分治疗之前、之后、或与本发明的活性成分相结合使用另外的组分。例如，渗透增强剂可用于帮助将活性成分递送到组织。
[0132]还可以调整药物组合物或剂型的pH或施用该药物组合物或剂型的组织的pH以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度、或张性以改善递送。还可以向药物组合物或剂型加入化合物例如硬脂酸盐，以便有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，以便改善递送。在这方面，硬脂酸盐可以用作制剂的脂质媒介物、作为乳化剂或表面活性剂、和作为递送增强剂或渗透增强剂。可以使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物，以便进一步调节产生的组合物的性质。
[0133]在本发明的化合物作为药物对人和动物给药时，它们可以作为本身给予，或者作为包含与药学可接受的载体结合的例如0.1到99.5％活性成分的药物组合物给予。
[0134]本发明的制剂可以口服或非肠道给予。当然，它们以适合于各自给药途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式、通过注射、和通过静脉内给药给药。在一个实施方案中，优选口服给药。
[0135]如本文中使用的短语“非肠道给药”和“非肠道给药的”是指不同于肠内给药和局部给药的的给药方式，通常通过注射给药，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内、和intrastemal的注射和输注。
[0136]所选择的剂量水平取决于多种因素，包括采用的具体的本发明化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药的时间；采用的具体化合物的排泄或代谢速率；治疗的持续时间；用于与采用的具体化合物组合的其它药物、化合物和/或材料；被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和病史；和医疗领域公知的同样的因素。
[0137]本领域的医生或兽医可以容易地决定和指定所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以从用于药物组合物的本发明化合物的比实现期望治疗影响所需的水平更低的剂量开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果。
[0138]通常，本发明化合物的适合的日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上面描述的因素。通常，用于患者的本发明化合物的静脉内、脑室内和皮下剂量为每天每公斤体重约0.005mg到约5mg。
[0139]术语“治疗”或“处理”意在包含治疗、预防、防止复发、和改善急性症状。指出的是，“治疗”是指改善症状和消除病况基础的任一种或其二者。在本发明的许多状况中，给予本发明的化合物或组合物可能不是直接作用于疾病状态，而是作用于有害的症状，该症状的改善引起疾病状态的全面的和所希望的改善。
[0140]接受这种治疗的患者是有此需要的任何动物，通常包括灵长类动物，特别是人，和其它哺乳动物例如马、牛、猪和羊；和禽类和宠物。
[0141]本发明的化合物和药物组合物可以与其它药学活性剂联合给药，例如抗微生物剂例如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷和糖肽。因此，联合治疗包括活性化合物的顺序的、同时的和分离的给药，给药方式为在给予随后的活性剂时第一次给予的活性剂的治疗效果尚未完全消失。
IV.方法
A.CNS病症的治疗
[0142]在另一个方面中，本发明提供治疗中枢神经系统病症的方法。该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或组合物，例如，式(I)到(IV)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。这种治疗方法特别适合于人类和其它哺乳动物。
[0143]在示例性的实施方案中，中枢神经系统病症为选自以下组的成员：抑郁症(例如，重症抑郁病症、双相性精神障碍)、纤维肌痛、疼痛(例如，神经性疼痛)、包括由精神病学状况产生的那些睡眠障碍的睡眠相关病症(例如，睡眠呼吸暂停、失眠、发作性睡病、猝倒)、慢性疲劳综合症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺乏活动过强病症(ADHD)、腿多动综合征、精神分裂症、焦虑症(例如广泛性焦虑症、社会焦虑病症、恐慌)、强迫症、创伤后的精神紧张性障碍、季节性情感障碍(SAD)、经前期烦躁、绝经后的血管舒缩症状(例如，潮红、盗汗)、和神经变性疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化)、躁狂状况、心境恶劣病症、和循环性精神病。
[0144]中枢神经系统病症包括脑功能障碍，包括但不限于老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、认知、记忆损失、健忘症/遗忘综合征、癫痫症、意识障碍、昏迷、注意力降低、语病、Lennox综合症、孤独症、和运动过度综合征。
[0145]神经性疼痛包括但不限于疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、反射交感性营养不良/灼痛或神经创伤、假肢痛、腕管综合征、和周围神经病(例如糖尿病性神经病变或由长期服用酒精引起的神经病)。
[0146]可使用本发明的方法治疗的其它示例性疾病和病况包括肥胖症；偏头痛；尿失禁，包括但不限于无意识排尿、滴尿或漏尿、应激性尿失禁(SUI)、欲望性尿失禁、用力性尿失禁、反射性失禁、被动式失禁、和溢流性失禁；以及男性和女性的性功能异常，包括但不限于由心理学和/或生理学因素引起性功能异常、勃起功能异常、早泄、阴道干燥、缺少性冲动、不能获得高潮、和性心理功能异常(psycho-sexual dysfunction)，包括但不限于受抑制的性欲、受抑制的性冲动、受抑制的女性高潮、受抑制的男性高潮、功能性性交疼痛、功能性阴道痉挛、和非典型性性心理功能异常。
B.抑制单胺再摄取
[0147]在另一个方面中，本发明提供抑制从突触间隙再摄取一种或多种单胺的方法。该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或组合物，例如，式(I)到(IV)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。这种治疗方法特别适合于人类和其它哺乳动物。在示例性的实施方案中，单胺是多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素或其组合。
C.调节单胺转运蛋白
[0148]在又一个方面中，本发明提供调节一种或多种单胺转运蛋白的方法。该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或组合物，例如，式(I)到(V)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。这种治疗方法特别适合于人类和其它哺乳动物。在示例性的实施方案中，单胺转运蛋白是多巴胺转运蛋白(DAT)、5-羟色胺转运蛋白(SERT)或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。
实施例
概述：绝对立体化学的确定
[0149]在本申请中，除非另有说明，采用相对的立体化学。相对立体化学的指定试验NMR技术进行(顺式和反式构型的确定，任选地使用类似化合物的文献报告)。所选择的化合物的绝对立体化学如以下方案12中所述通过从得自市售的(S)-α-四氢萘酮的关键中间体合成。使用手性HPLC分析产生相关性。例如，将可信样品掺入对映体和/或非对映体混合物中允许保留时间和结构的相关性。
方案12：从市售的(S)-α-四氢萘酮合成可信样品
Figure A200680053376D00451
实施例1：[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-胺(6a-d)的合成
Figure A200680053376D00452
1.1.4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(2)的合成
Figure A200680053376D00453
[0150]向搅拌的α-四氢萘酮4-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮1(53g，182mmol)在甲醇(400mL)中的混合物分批加入硼氢化钠(12g)。将混合物在环境温度搅拌三小时。加入水并且真空除去挥发性组分。含水的残余物用乙酸乙酯提取。将有机相分离，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发到干燥，得到粗的醇(53g)。TLCRf(25EA/hex)＝0.25，0.18。1H NMR(CDCl3，δ)：7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.3-7.2(m，4H)，7.0-6.9(m，2H)，4.42(t，J＝6.4Hz，1H)，3.62(q，J＝20Hz，2H)，2.9(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：146.9(0)，146.8(0)，139.6(0)，138.9(0)，138.3(0)，137.7(0)，132.3(0)，132.2(1)，130.6(1)，130.5(1)，130.3(1)，130.2(1)，129.8(1)，129.7(1)，129.0(1)，128.2(1)，128.1(1)，128.1(1)，128.0(1)，127.9(1)，127.1(1)，127.0(1)，68.1(1)，67.7(1)，45.0(1)，44.4(1)，30.0(2)，29.9(2)，28.9(2)，28.1(2)。
1.2.1-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢萘(3)的合成
Figure A200680053376D00461
[0151]向粗的醇2(53g)的甲苯(500mL)溶液加入涂有硫酸的硅胶(3％，14g)。将混合物加热到100℃并且通过TLC(prodRf(25EA/hex)＝0.58)检测。在三小时之后，将混合物过滤。有机相用水和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到烯3(42g，84％)，为浅棕色固体。TLC Rf(25EA/hex)＝0.58。GC-MS Rt＝13.55min，m/z＝274(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-6.7(m，7H)，6.54(d，J＝9.6Hz，1H)，6.0(m，1H)，4.08(t，J＝8.0Hz，1H)，2.7(m，1H)，2.5(m，1H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：143.6，136.3，133.8，132.2，130.2，130.2，128.1，127.7，127.2，126.4，129.7，127.4，42.8(1)，31.6(2)。
1.3.4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(5)的合成
Figure A200680053376D00462
[0152]向搅拌的烯3(3g，10.8mmol)的丙酮(40mL)溶液加入NMO(2g，1.6eq)和水(10mL)。在NMO溶解之后，加入四氧化锇(1.3mL，0.1M，在甲苯中，5mol％)并将溶液在环境温度搅拌40分钟。加入硫酸氢钠(10mL，10％的水溶液)并将混合物搅拌另外的30分钟。在这段时间之后，真空除去溶剂并将得到的油性固体在MTBE与顺序的水和盐水之间分配。将有机溶剂蒸发，得到粗的二醇(3.6g)，为棕色玻璃状物。TLC Rf(50EA/hex)＝0.14。将粗的二醇(4)充分纯化抑郁随后步骤，和可以通过在1H NMR中可辨别的三个特征峰证实(4.8，4.4，4.2ppm)。
[0153]将二醇4溶解于甲苯(200mL)。加入对甲苯磺酸(600mg，30mol％)并将溶液在Dean-Stark分水器中加热到回流直到二醇耗尽。在三小时之后，将反应混合物冷却并且除去大部分的甲苯。剩余的液体在MTBE与顺序的10％KOH水溶液、水、和盐水之间分配。将有机层蒸发并将粗的绿色油状物在硅胶上分离，得到β-四氢萘酮5(1.46g，46％)，为浅黄色油状物。TLC Rf(50EA/hex)＝0.39。GC-MS Rt＝13.54min，m/z＝290(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.3-7.2(m，4H)，7.0-6.9(m，2H)，4.42(t，J＝6.4Hz，1H)，3.62(q，J＝20Hz，2H)，2.9(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：208.2(0)，141.7(0)，137.7(0)，133.0(0)，132.8(0)，131.0(0)，130.6(1)，129.8(1)，128.7(1)，127.8(1)，127.5(1)，127.1(1)，45.4(2)，44.5(2)，43.8(1)。
1.4.[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-胺(6a-d)的合成
[0154]通过加热到50℃使氯化铵(643mg，10eq)溶解于甲醇(24mL)。在将其冷却之后，加入酮5(350mg，1.202mmol)的THF(18mL)溶液，随后加入氰基硼氢化钠(6.0mL，5eq)。混合物在50℃油浴中加热过夜。然后将反应冷却，用碳酸氢钠水溶液猝灭，并且用MTBE提取。合并的有机层用盐水洗涤并且蒸发，得到棕色-绿色油状物。油状物在硅胶上分离，得到伯胺6(145mg，41％)，为浅绿色油状物。
[0155]在分离时，胺是可以使用手性柱分离的四种立体异构体的混合物。首先，将混合物在Chiracel OD柱(90:10:0.1Hex/IPA/DEA)上分离，得到三个级分。对称手性(Symchiral)反式(化合物6a)在11.9min，外消旋的顺式在14.7min，和对称手性反式(化合物6b)在22.3min。然后将外消旋的顺式再次进行Chiracel AD柱95:2:3:0.1Hex/MeOH/EtOH/DEA)，得到对称手性顺式(化合物6c)，在11.1min和对称手性顺式(化合物6d)，在13.9min。保留时间总结在以下表1中。
表1：每种非对映体的保留时间[min]
[0156]使用NMR技术(测定顺式和反式构型)和使用可信样品的手性HPLC分析的组合测定化合物6a-d的绝对立体化学，所述可信样品如上述从市售的(S)-α-四氢萘酮制备(另外对照“概述”)。表示绝对立体化学的所得结构显示如下：
Figure A200680053376D00482
[0157]反式异构体6a和6b：GC-MS Rt＝13.52min，m/z＝291(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-6.8(m，7H)，4.32(t，J＝5.4Hz，1H)，3.3(m，IH)，3.17(dd，J＝4.9，16.3Hz，1H)，2.7(m，3H)，2.1(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：160.3(0)，147.2(0)，136.0(0)，135，2(0)，132.3(0)，130.5(1)，130.1(1)，130.0(1)，129.5(1)，128.0(1)，126.9(1)，126.5(1)，43.2(1)，42.9(1)，40.2(2)，38.2(2)。
[0158]顺式异构体6c和6d：GC-MS Rt＝13.61min，m/z＝291(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-6，7(m，7H)，4.11(dd，J＝5.5，12.1Hz，IH)，3.26(ddt，J＝3.1，4.9，11.3Hz，IH)，3.07(ddd，2.2，4.8，15.9Hz，1H)，2.2(m，1H)，1.6(m，3H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：146.7(0)，137.8(0)，135.9(0)，132.4(0)，130.6(1)，130.5(1)，129.1(0)，129.1(1)，128.1(1)，126.5(1)，126.2(1)，130.2(1)，47.6(1)，46.0(1)，44.4(2)，40.2(2)。
实施例2：4-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7a-d)的合成
Figure A200680053376D00491
[0159]向酮5(350mg，1.202mmol)在THF(18mL)和甲醇(24mL)中的溶液加入甲基胺盐酸盐(980mg，10eq)。在固体溶解之后，一次性加入氰基硼氢化钠(6.0mL，1M，在THF中，5eq)。混合物在50℃油浴中加热过夜，然后用碳酸氢钠水溶液猝灭并且用MTBE提取。合并的有机层用盐水洗涤并且蒸发，得到棕色-绿色油状物。将油状物溶解于MTBE并且提取到10％盐酸中。水层用KOH碱化并且用MTBE提取。真空除去挥发性组分并将粗的绿色油状物在硅胶上分离，得到甲基胺(0.20g，54％)，为浅绿色油状物。
[0160]在分离时，胺是可以在手性柱上分离的四种立体异构体的混合物。首先，将混合物在Chiracel OD柱(98:2:0.1Hex/IPA/DEA)上分离，得到三个级分。对称手性反式(化合物7a)，在12.4min，外消旋的顺式，在15.8和17.6min，和对称手性反式(化合物7b)，在29.7min。外消旋的顺式然后再次进行Chiracel AD柱(98:2:0.1Hex/IPA/DEA)，得到对称手性顺式(化合物7c)，在20.2min和对称手性顺式(SME化合物7d)，在27.7min。保留时间总结在以下表2中。
表2：每种非对映体的保留时间[min]
[0161]使用NMR技术(测定顺式和反式构型)和使用可信样品的手性HPLC分析的组合测定化合物7a-d的绝对立体化学，所述可信样品如上述从市售的(S)-α-四氢萘酮制备(另外对照“概述”)。表示绝对立体化学的所得结构显示如下：
Figure A200680053376D00501
[0162]反式异构体7a和7b：LC-MS Rt＝8.3min，m/z＝306(M+1)。GC-MS Rt＝13.64min，m/z＝305(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-6.8(m，7H)，4.26(t，J＝5.8Hz，1H)，3.15(dd，J＝4.6，16.2Hz，IH)，2.9(m，1H)，2.66(dd，J＝7.8，16.2Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.0(m，2H)，1.3(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：147.5(0)，136.8(0)，135.6(0)，132.2(0)，130.6(1)，130.1(1)，129.9(0)，129.8(1)，129.5(1)，128.1(1)，126.7(1)，126.2(1)，51.1(1)，42.5(1)，37.8(2)，36.0(2)，33.7(3)。
[0163]顺式异构体7c和7d：LC-MS Rt＝8.5min，m/z＝306(M+1)。GC-MS Rt＝13.82min，m/z＝305(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-6.7(m，7H)，4.08(dd，J＝5.4，12.2Hz)，3.12(ddd，J＝2.2，4.7，15.7Hz，1H)，2.93(ddt，J＝2.9，4.8，11.2Hz，1H)，2.70(dd，J＝11.1，15.7Hz，1H)，2，52(s，3H)，2.3(m，IH)。13CNMR(CDCl3，δ，mult)：146.8(0)，138.2(0)，135.8(0)，132.4(0)，130.6(1)，130.5(1)，130.2(0)，129.2(1)，129.0(1)，128.1(1)，126.4(1)，126.1(1)，55.5(1)，45.8(1)，40.5(2)，37.4(2)，33.6(3)。
实施例3：[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-二甲基胺(8a-d)的合成
Figure A200680053376D00511
[0164]将各自的甲基胺7(例如，28.4mg，0.0927mmol)溶解于96％甲酸(0.5mL)和37％甲醛水溶液(0.5mL)并且在100℃加热两小时。在冷却之后，将溶液碱化(aq KOH)并且用MTBE提取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到二甲基胺(例如，27.1mg，93％)，为澄清的油状物。
[0165]测定化合物8a-d的绝对立体化学并且表示如下：
[0166]反式异构体8a和8b：LC-MS Rt＝9.0min，m/z＝320(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-6.8(m，7H)，4.32(t，J＝5.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝4.8，16.3Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.3，16.3Hz，1H)，2.6(m，1H)，2.27(s，6H)，2.1(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：147.3(0)，136.6(0)，136.3(0)，132.1(0)，130.5(1)，130.0(1)，129.8(0)，129.5(1)，128.1(1)，126.7(1)，126.2(1)，129.9(1)，56.0(1)，43.3(1)，41.9(3)，34.9(2)，32.1(2)。
[0167]顺式异构体8c和8d：LC-MS Rt＝9.1min，m/z＝320(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-6.7(m，7H)，4.07(dd，J＝5.3，12.2Hz，1H)，3.1-2.9(m，2H)，2.80(ddt，J＝2.5，4.9，11.4Hz，1H)，2.37(s，6H)，2.3(m，1H)，1.65(q，J＝12.2Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：146.9(0)，138.0(0)，136.3(0)，132.4(0)，130.6(1)，130.5(1)，130.3(0)，129.5(1)，129.0(1)，128.1(1)，126.4(1)，126.1(1)，60.3(1)，46.4(1)，41.4(3)，36.8(2)，32.8(2)。
实施例4：(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲胺(14a-d)的合成
Figure A200680053376D00521
4.1.4-(3，4-二氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-羧酸乙基酯(9)的合成
Figure A200680053376D00522
[0168]在室温下在N2下向搅拌的NaH(60％矿物油悬浮物，1.69g，42mmol)在THF(80ml)中的悬浮液滴加碳酸二乙酯(4.85ml，40mmol)，随后滴加含4-(3’，4’-二氯苯基)-3，4-二氢-1-(2H)-四氢萘酮1(5.82g，20mmol)的THF(20ml)。混合物回流48小时，然后冷却到0℃。滴加乙酸(10ml)，苯基混合物用Et2O提取。Et2O提取液用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且蒸发。残余物通过色谱法纯化，CombiFlash硅胶柱(己烷:CH2Cl2＝50:50)，得到化合物9，为澄清的油状物(5.81g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.77(dd，J＝16Hz，9.6Hz，1H)，2.91(dd，J＝15.6Hz，6.4Hz，1H)，4.10(dd，J＝12Hz，6.4Hz，1H)，4.19-4.30(m，2H)，6.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.27-7.36(m，5H)，7.89(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，12.50(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 14.5，29.1，43.4，61.0，95.6，125.0，127.6，127.9，128.1，130.2，130.6，130.7，131.0，131.3，132.8，140.4，143.9，164.8，172.6。
4.2.4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-羧酸乙基酯(10)的合成
Figure A200680053376D00531
[0169]在0℃向9(2.81g，7.74mmol)的TFA(30ml)溶液滴加Et3SiH(7.42ml，46.44mmol)。在0℃继续搅拌2小时。然后，将溶剂蒸发，并且残余物通过色谱法纯化，CombiFlash硅胶柱，己烷/CH2Cl2，CH2Cl2从0％到50％，得到化合物10，为澄清的油状物(顺式和反式非对映异构体的混合物，2.63g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.34(m，3H)，1.88(dd，J＝25.2Hz，12.4Hz)和2.14-2.19(m，total 1H)，2.25-2.33(m)和2.43-2.55(m，total 1H)，2.67-2.74(m)和2.82-2.92(m，total 1H)，3.00-3.18(m，2H)，4.08-4.29(m，3H)，6.72-7.42(m，7H)。
4.3.[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲醇(11)的合成
[0170]将10(2.55g，7.3mmol)的THF(40ml)溶液滴加到在0℃搅拌的LiAlH4(0.304g，8.0mmol)在THF(20ml)中的混合物中。得到悬浮液室温搅拌3小时，然后，将混合物冷却到0℃，并且滴加水(0.15ml)以破坏过量的氢化物。将混合物过滤并且真空蒸发溶剂，得到无色油状物。残余物通过色谱法纯化，CombiFlash硅胶柱，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％到3％，得到11，为澄清的油状物(顺式和反式非对映异构体的混合物，1.80g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ 1.31-1.54(m，1H)，1.92-1.98(m，2H)，2.10-2.26(m，1H)，2.54-2.71(m，1H)，2.92-3.03(m，1H)，3.53-3.75(m，2H)，4.07(dd，J＝12Hz，5.2Hz)和4.25(t，J＝3.6Hz，total1H)，6.72-7.38(m，7H)。13C NMR(CDCl3)δ32.0，32.5，33.4，34.6，37.5，37.6，43.3，46.3，67.5，67.9，126.3，126.4，126.6，127.0，128.4，128.5，129.5，129.7，130.2，130.5，130.7，130.9，132.4，132.7，136.7，136.9，138.8，147.5，147.9。
4.4.3-溴甲基-1-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘(12)的合成
Figure A200680053376D00541
[0171]在0℃向化合物11(1.25g，4.07mmol)和CBr4(2.33G，7.04mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液加入含Ph3P(1.82g，6.92mmol)的CH2Cl2(15ml)。时孵育回温到室温过夜，然后倾倒在水(40ml)中，用CH2Cl2(75ml)提取，用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。残余物通过色谱法纯化，CombiFlash硅胶柱，EtOAC己烷，EtOAc从0％到15％，得到化合物12，为澄清的油状物(顺式和反式非对映异构体的混合物，1.50g，99％)。1H NMR.(CDCl3)δ 1.52-1.62(m)和1.97-2.15(m，total 2H)，2.25-2.30(m，1H)，2.64-2.77(m，1H)，3.02-3.12(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，4.08(dd，J＝12Hz，5.2Hz)和4.26(t，J＝3.6Hz，total1H)，6.72-7.39(m，7H)。13C NMR(CDCl3)δ 31.8，34.6，35.6，36.8，37.2，39.2，39.3，39.4，43.3，46.4，126.5，126.8，126.9，127.2，128.3，128.4，128.6，129.0，129.4，129.5，129.7，130.2，130.5，130.7，130.9，132.5，132.8，136.1，136.3，138.3，147.0，147.5。
4.5.3-叠氮基甲基-1-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘(13)的合成
[0172]将化合物12(0.293g，0.79mmol)和叠氮化钠(0.154g，2.38mmol)在DMF(5ml)中的混合物在60℃搅拌24小时。将反应混合物过滤并且真空蒸发。残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离，用洗涤水，用Na2SO4干燥并且蒸发，得到化合物13，为浅黄色油状物(顺式和反式非对映异构体的混合物，比例＝1:1.1，0.18g，68％)。使用制备性手性HPLC方法分离非对映异构体(ChiralPak OD column；己烷:MeOH＝98:2；μ＝8ml/min；和λ＝225nm)，得到化合物13a-13d(保留时间分别为9.8min，12.0min，14.5min和20.1min)。
[0173]顺式异构体13a和13b：1HNMR(CDCl3)δ 1.92-2.09(m，3H)，2.61(dd，J＝16.4Hz，9.8Hz，1H)，3.00(dd，J＝16.8Hz，4.8Hz，1H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，4.25(t，J＝4.8Hz，1H)，6.81-6.92(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 30.2，33.4，35.5，43.2，56.8，126.6，127.2，128.3，128.9，129.6，130.4，130.5，130.8，132.5，136.2，136.6，147.5。
[0174]反式异构体13c和13d：1H NMR(CDCl3)δ 1.53(dd，J＝24.8Hz，12.4Hz，1H)，2.13-2.25(m，2H)，2.67-2.74(m，1H)，2.94-3.00(m，1H)，3.32-3.41(m，2H)，4.08(dd，J＝12Hz，5.2Hz，1H)，6.74(d，J＝12.4Hz，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝12.4Hz，1H)。13CNMR(CDCl3)δ 34.3，35.4，38.3，46.2，57.3，126.5，126.8，128.4，129.4，129.6，130.6，130.7，130.8，132.7，136.0，138.4，147.1。
4.6.(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲胺(14a-d)的合成
[0175]向化合物13a(36mg，0.108mmol)的EtOH(5ml)溶液加入Pd/C(10％，13mg)。连接氢气球并将反应混合物室温搅拌15min。将混合物过滤并且真空浓缩。残余物通过HPLC纯化，AD柱，己烷:IPA:DEA＝90:10:0.05。得到化合物14a，为澄清的油状物(23mg，70％)。
[0176]化合物14b根据上述方法从化合物13b(32mg，0.096mmol)制备，并且作为澄清的油状物(19mg，63％)得到。LRMS m/z306.2。
[0177]化合物14c根据上述方法从化合物13c(33mg，0.099mmol)制备并且作为澄清的油状物(26mg，86％)得到。
[0178]化合物14d根据上述方法从13d(32mg，0.096mmol)制备并且作为澄清的油状物(20mg，70％)得到。LRMS m/z306.2。
[0179]使用NMR技术(测定顺式和反式构型)和使用可信样品的手性HPLC分析的组合测定化合物14a-d的绝对立体化学，所述可信样品如上述从市售的(S)-α-四氢萘酮制备(另外对照“概述”)。表示绝对立体化学的所得结构显示如下：
[0180]顺式异构体14a和14b：1H NMR(CDCl3)δ 1.33(brs，2H)，1.75-1.97(m，3H)，2.51(dd，J＝16.8Hz，9.8Hz，1H)，2.61-2.70(m，2H)，3.02(dd，J＝16.8Hz，5.2Hz，1H)，4.24(t，J＝3.6Hz，1H)，6.81-6.91(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 32.5，33.8，35.8，43.5，47.8，126.4，127.0，128.4，129.6，130.1，130.2，1305，130.9132.4，137.1，148.1。LRMS m/z306.2。
[0181]反式异构体14c和14d：1H NMR(CDCl3)δ 1.45(dd，J＝24.9Hz，12.3Hz，1H)，1.75(br s，2H)，1.92-2.00(m，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.69-2.80(m，2H)，2.94-3.01(m，IH)，4.06(dd，J＝12Hz，5.2Hz，1H)，6.72(d，J＝12.4Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.13-7.18(m，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝12.4Hz.：1H)。13C NMR(CDCl3)δ 34.7，38.2，38.7，46.5，48.2，126.3，126.6，128.4，129.4，129.5，130.4，130.7，130.8，132.7，136.9，138.9，147.6。LRMS m/z306.2。
实施例5：[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-基-2-基甲基]-甲基胺(15a-d)的合成
[0182]将化合物12(0.342g，0.92mmol)和甲基胺(2.0M，在THF中，4.6ml，9.24mmol)的混合物在密封管中加热到100℃，维持5小时。将反应混合物真空蒸发。残余物通过色谱法纯化，CombiFlash硅胶柱，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％到5％，得到化合物15，为澄清的油状物(顺式和反式非对映异构体的混合物，比例＝1:1.2，0.201g，68％)。使用制备性手性HPLC方法分离对映体化合物15(a)、15(b)、15(c)、和15(d)(ChiralPak OD柱；己烷:IPA:DEA＝96:10:0.05；μ＝8ml/min；和λ＝225nm)，得到15a-15d(保留时间分别为11.2min，14.7min，16.3min，和21.2min)。
[0183][0184]使用NMR技术(测定顺式和反式构型)和使用可信样品的手性HPLC分析的组合测定化合物15a-d的绝对立体化学，所述可信样品如上述从市售的(S)-α-四氢萘酮制备(另外对照“概述”)。表示绝对立体化学的所得结构显示如下：
Figure A200680053376D00572
[0185]反式-非对映异构体15a和15b：1H NMR(CDCl3)δ 1.04(br s，1H)，1.88-1.97(m，3H)，2.39(s，3H)，2.47-2.56(m，3H)，3.21(dd，J＝12.6Hz，2.7Hz，1H)，4.23(t，J＝3.6Hz，1H)，6.81-6.91(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 29.6，34.5，36.4，37.1，43.5，58.0，126.4，126.9，127.3，128.4，129.6，130.0，130.2，130.5，132.4，137.1，137.2，148.0。LRMSm/z320.3。
[0186]顺式-非对映异构体15c和15d：1H NMR(CDCl3)δ 1.35(br s，1H)，1.47(dd，J＝24.9Hz，12.3Hz，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.17-2.24(m，3H)，2.48(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，2.94-3.11(m，1H)，4.06(dd，J＝12Hz，5.2Hz，1H)，6.73(d，J＝12.4Hz，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝12.4Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 35.2，35.3，37.1，39.3，46.5，58.5，126.3，126.6，128.5，129.5，129.6，130.3，130.7，130.9，132.6，137.2，139.0，147.6。LRMS m/z320.3。
实施例6：[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基]-二甲基胺(16a，16b)的合成
[0187]将化合物12(0.40g，1.08mmol)和二甲基胺(2.0M，在THF中，5.4ml，10.8mmol)的混合物在密封管中加热到100℃，维持5小时。将反应混合物真空蒸发。残余物通过色谱法纯化，CombiFlash硅胶柱，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％到5％，得到16，为澄清的油状物(顺式和反式非对映异构体的混合物，比例＝1:1.2，0.253g，70％)。使用制备性HPLC方法分离(ChiralPakOD柱；己烷:EtOH:MeOH:DEA＝96:2:2:0.05；μ＝8ml/min；和λ＝225nm)顺式-和反式-非对映异构体，得到顺式对映体的混合物(16a)和反式对映体的混合物(16b)。
[0188]顺式-非对映异构体16a：1H NMR(CDCl3)δ 1.42(dd，J＝24.9Hz，12.3Hz，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.15-2.22(m，3H)，2.23(s，6H)，2.51-2.61(m，1H)，2.94-3.10(m，1H)，4.06(dd，J＝12Hz，5.2Hz，1H)，6.73(d，J＝12.4Hz，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝12.4Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 33.3，35.6，39.7，46.3，46.6，66.6，126.3，126.6，128.5，129.5，129.6，130.3，130.7，130.9，132.6，137.2，139.0，147.7。LRMS m/z334.3。
[0189]反式-非对映异构体16b：1H NMR(CDCl3)δ 1.82-2.05(m，3H)，2.13(s，6H)，2.20-2.25(m，2H)，2.50(dd，J＝12Hz，5.2Hz，1H)，2.95-3.04(m，1H)，4.22(t，J＝3.6Hz，1H)，6.8-1-6.91(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.3(d，J＝6.0Hz，1H)。13C NMR(CDC13)δ 27.3，34.6，36.2，43.3，46.0，65.4，126.4，126.9，127.3，128.4，129.6，130.0，130.2，130.5，132.4，137.1，137.2，148.1。LRMS m/z334.3。
实施例7：4-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(23a-d)的合成
Figure A200680053376D00591
[0190]在0℃向4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(2g，6.8mmol)在乙醚(30mL)和氯仿(10mL)中的溶液滴加溴(0.4mL，1.1eq)。在一小时之后，反应用硫酸氢钠水溶液和碳酸钾猝灭。将有机层分离并且用盐水洗涤，然后蒸发，得到粗的溴代酮21(2.5g，100％)，为浅棕色油状物。NMR显示为反式和顺式异构体的4:1的混合物。可以通过从乙醚反复结晶从混合物分离反式-异构体。然后将溴代酮(150mg，0.305mmol)与二甲基胺(800uL，2M，在THF中，4eq)合并在密封管中并且在环境温度搅拌16小时。真空除去挥发物并将残余物溶解于乙醇(1mL)。向这个溶液中加入碳酸钾(110mg)并将混合物搅拌10分钟。在这段时间之后，加入更多的乙醇和100mg硼氢化钠。在搅拌一小时之后，反应用碳酸氢钠水溶液猝灭并且用MTBE提取。将溶剂蒸发并将残余的油状物在二氧化硅上分离，得到两个级分。第一个级分包含一对对映体，将其在Chiracel OD柱上分离，得到化合物23a和23b。将另一个级分在Chiracel OD上分离，得到，得到23c和23d。未指定立体化学。
[0191]对映体23a和23b：GCMS Rt＝14.26min，m/z＝335(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，4.64(d，J＝9.7Hz，1H)，4.36(dd，J＝2.8，6.2Hz，1H)，2.6(m，1H)，2.21(s，6H)，2.08(td，J＝6.3，12.4Hz，1H)，1.96(dt，J＝3.0，13.0Hz，1H)。
[0192]23c：GCMS Rt＝14.55min，m/z＝335(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，4.74(d，J＝10.1Hz，1H)，4.12(dd，J＝5.7，11.9Hz，1H)，2.8(m，1H)，2.36(s，6H)，2.23(ddd，J＝2.4，5.8，12.8Hz，1H)，1.59(q，J＝12.4Hz，1H)。
[0193]23d：GCMS Rt＝14.31min，m/z＝335(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.4-7.2(m，3H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.4(m，1H)，2.34(s，6H)，2.3(m，2H)，2.0(m，1H)。
实施例8：2-(1，3-顺式)-1-(3，4-二氯苯基)-(1，2，3，4-四氢萘-3-基)乙胺(25a，25b)的合成
Figure A200680053376D00601
8.12-(-1-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢萘-3-基)乙腈(24)的合成
Figure A200680053376D00602
[0194]向搅拌的磷酸氰基甲基二乙基酯EtO2POCH2CN(0.324mL，2eq)的THF(2mL)溶液分批加入氢化钠(60mg，60％，在油中)。在30分钟之后，加入4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(β-四氢萘酮)(291mg，1mmol)，为THF溶液(3mL)。在将混合物在0℃搅拌2小时之后，反应用氯化铵溶液猝灭，用MTBE提取，用硫酸钠干燥并且蒸发。残余物在二氧化硅上分离，得到不饱和的腈(0.24g，77％)，为浅绿色油状物。GC-MS Rt＝14.59min，m/z＝313(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.2(m，2H)，7.00(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝7.4Hz，1H)，6.64(bs，1H)，4.17(t，J＝8.1Hz，1H)，3.21(bs，2H)，2.69(dd，J＝6.9，17.3Hz，1H)，2.52(dd，J＝8.4，17.2Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，δ mult)：143.9(0)，135.2(0)，132.9(0)，132.5(0)，130.7(1)，130.5(1)，130.0(1)，128.2(1)，127.7(1)，127.5(1)，126.8(1)，126.4(1)，116.5(0)，43.1(1)，35.1(2)，25.1(2)。
8.2.2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙腈的合成
Figure A200680053376D00611
[0195]向不饱和的腈(210mg，0.6683mmol)在1％含水甲醇(28mL)中的溶液加入5％ Pd/C(21mg)。将气氛真空下抽空并且回填来自气球的氢气。反应通过HPLC监控并且在220分钟之后终止。通过过滤(硅藻土)除去催化剂并且真空除去溶剂。残余物用DCM稀释并且过滤通过氨基丙基滤筒。除去溶剂，得到中间体(201mg，95％)，为浅黄色油状物。TLC Rf(50％EA/hex)＝0.56。HPLC Rt(5-100-8)＝11.1min。1HNMR(CDCl3，δ)：7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.3(，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，7.02(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝7.7Hz，1H)，4.12(dd，J＝5.4，12.1Hz，1H)，3.06(ddd，J＝2.4，4.3，16.2Hz，1H)，2.80(dd，J＝12.4，15.6Hz，1H)，2.48(dd，J＝2.6，6.5Hz，2H)，2.3(m，2H)，1.66(q，J＝12.6Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，δmult)：146.3(0)，137.6(0)，135.1(0)，132.6(0)，130.6(1)，130.6(1)，129.3(1)，129.0(1)，128.1(1)，126.7(1)，126.6(1)，118.1(0)，45.9(1)，39.6(2)，35.8(2)，31.9(1)，24.2(2)。
8.3.2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙胺(25)的合成
[0196]在环境温度向搅拌的腈(200mg，0.6324mmol)和THF(8mL)的溶液滴加硼烷-THF(4mL，6eq)。在微波(最大温度130℃)中加热五分钟之后，将反应冷却，用6N HCl猝灭并且用MTBE洗涤。将水层冷却，用KOH碱化，并且用MTBE提取。将有机层蒸发，用DCM稀释，用硫酸钠干燥，过滤通过氨基丙基滤筒并且蒸发，得到纯的胺(101mg，50％)，为浅黄色油状物。LCMS Rt＝9.41min，m/z＝320(M+1)。1HNMR(CDCl3，δ)：7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.1(m，2H)，7.0(m，2H)，6.72(d，J＝7.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.3，12.0Hz，1H)，2.92(dd，J＝2.4，16.4Hz，1H)，2.83(t，J＝7.3Hz，2H)，2.60(m，1H)，2.1(m，1H)，2.0(M，1H)，1.6-1.4(m，3H)。13C NMR(CDCl3，δ mult)：147.4(0)，138.5(0)，137.0(0)，132.3(0)，130.6(1)，130.4(1)，130.1(0)，129.3(1)，129.0(1)，128.1(1)，126.2(1)，125.9(1)，46.5(1)，41.0(2)，40.8(2)，39.6(2)，36.9(2)，32.3(1)。
8.4.25的对映体分离；2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(26a，26b)的合成
Figure A200680053376D00621
[0197]向伯胺(100mg，0.3122mmol)的乙醚(3mL)溶液加入10％KOH(1mL)和BOC酸酐(136mg，2eq)。在环境温度下2小时之后，溶液用MTBE提取。分离有机相并且真空除去挥发物，得到粗的氨基甲酸酯(208mg)，为与过量BOC酸酐的1:1混合物。通过用1M HCl洗涤粗产物的MBTE溶液除去大部分的酸酐。将这个物质在Chiracel OD半制备柱上分离(90:10:0.1 Hex/IPA/DEA)，得到快速移动的对映异构体26a(56.2mg，50％)和慢速移到的对映异构体26b(55.7mg，50％)。NMR分析显示，形成的对映体为顺式构型。TLC Rf(50％EA/hex)＝0.48。LCMS Rt＝11.16min。1H NMR(CDCl3，δ)：7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，2H)，7.0(m，2H)，6.72(d，J＝7.7Hz，1H)，4.56(bs，1H)，4.04(dd，J＝5.4，12.0Hz，1H)，3.2(m，2H)，2.93(dd，J＝2.6，16.3Hz，1H)，2.60(dd，J＝12.0，16.1Hz，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1.57(q，J＝7.1Hz，2H)，1.44(s，9H)。13C NMR(CDCl3，δ，mult)：155.9(0)，147.3(0)，138.4(0)，136.7(0)，132.4(0)，130.6(1)，130.4(1)，130.1(0)，129.3(1)，129.0(1)，128.1(1)，126.3(1)，126.0(1)，46.4(1)，40.8(2)，38.1(2)，37.0(2)，36.7(2)，32.3(1)，28.4(3)。
8.5.顺式和反式-2-(1-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-3-基)乙腈(25a和25b)的合成
[0198]向氨基甲酸酯26a(20mg，0.05585mmol)的CDCl3溶液加入HCl(1mL，4M在二氧杂环己烷中)。在1小时之后，将混合物冷却，用KOH(1mL，5M，在H2O中)猝灭，用MTBE提取并且蒸发。粗的油状物在DCM中稀释，过滤通过氨基丙基滤筒并且蒸发，得到纯的伯胺25a(11.5mg，64％)，为澄清的油状物。
[0199]使用上述方法从26b制备第二对映体，得到对映体胺25b(11.1mg，62％)，为澄清的油状物。
实施例9：4-(3，4-二氯苯基)-6-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(32a.1，32a.2，32a.3，32a.4)
Figure A200680053376D00641
9.1.(E)-4-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(29a)的合成
Figure A200680053376D00642
[0200]向冷却的NaH(40％，在矿物油中，1.0g，25mmol)的THF(30mL)溶液加入乙醇(0.3mL)。在5分钟之后，快速滴加作为在12mL THF中的溶液的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-酮(2.0g，12.2mmol)。在30分钟之后，一次性加入作为在24mL THF中的溶液的3，4-二氯苯甲醛(2.4g，13.7mmol)。在2小时之后，反应混合物用氯化铵水溶液猝灭并将挥发性部分蒸发。水相残余物用MTBE提取，将其在硅胶上蒸发。将固体材料加载在redisep卫柱上并且在硅胶上分离，得到烯酮，为浅黄色油状物(32％收率)。TLC Rf(25％EA/Hex)＝0.35。GCMS Rt＝14.42 minm/z＝320(M+)。TLC Rf(25％EA/Hex)＝0.26。GCMS Rt＝14.5minm/z＝320(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.73(d，J＝16.0Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.80(s，3H)。13C NMR(CDCl3，δ)：196.9，158.7，140.3，140.3，140.2，134.4，134.3，133.1，130.8，130.4，129.7，127.3，126.3，125.8，114.2，55.2，47.8。
9.2.4-(3，4-二氯苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(30a)的合成
Figure A200680053376D00651
[0201]在三口圆底烧瓶中将酮29a(2.0g，6.23mmol)溶解于二甲苯(50mL)并且用机械搅拌器搅拌。为烧瓶制备冷凝器并且加热到165℃。在反应升温时，通过注射器尽可能迅速地加入PPA(40g)。然后将反应混合物迅速搅拌并且通过HPLC检测。在三小时之后，将反应冷却并且将二甲苯层倾析掉。蒸发并且在redisep卫柱上分离粗的残余物，回收一些起始的烯酮(0.34g，17％)和所需的四氢萘酮(0.36g，18％)，为澄清的油状物。TLC Rf(25％EA/Hex)＝0.25。GCMS Rt＝14.26minm/z＝320(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.38(t，J＝6.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.56(dd，J＝20.3，42.4Hz，2H)，2.89(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：208.6，158.6，141.7，138.9，132.8，131.1，130.7，129.8，129.7，127.2，125.0，113.8，112.8，55.2，45.5，44.0，43.8。
9.3.4-(3，4-二氯苯基)-6-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(32a)
[0202]向四氢萘酮30a在THF和甲醇中的溶液加入甲基胺盐酸盐。在溶解之后(10min)，一次性加入氰基硼氢化钠。得到的混合物在50℃搅拌三小时。在冷却之后，混合物用碳酸氢钠溶液稀释并且用MTBE提取。将有机层蒸发，得到粗的胺32a(160mg)，为四种结构异构体的混合物。
[0203]使用Chiracel OD柱(98:2:0.1 Hex/IPA/DEA)和AD(95:5:0.1 Hex/IPA/DEA)柱的组合将这些胺分离。洗脱顺序在两个柱之间有所不同，并且基于OD柱的顺序定义为峰E1、E2、E3、和E4。保留时间总结在以下表3中。
表3：每种非对映体的保留时间[min]
Figure A200680053376D00661
[0204]顺式异构体32a.2和32a.4：LCMS Rt＝7.00min m/z＝336(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，6.24(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.4，12.3Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.06(ddd，J＝2.0，4.6，15.4Hz，1H)，2.89(tdd，J＝2.9，4.7，11.2Hz，1H)，2.62(dd，J＝11.1，15.3Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.32(m，1H)，1.55(dd，J＝12.3，24.0Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：158.0，146.9，139.3，132.6，130.8，130.7，130.6，130.5，128.7，128.3，114.3，112.7，60.7，55.4，46.8，41.7，37.0，32.2。
[0205]反式异构体32a.1和32a.3：LCMS Rt＝7.17minm/z＝336(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，6.38(d，J＝2.6Hz，1H)，4.23(t，J＝5.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.10(dd，J＝4.8，16.0Hz，1H)，2.9(m，1H)，2.61(dd，J＝7.9，16.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.0(m，2H)，1.9(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：158.1，147.4，137.9，132.4，130.7，130.6，130.4，130.2，128.3，127.8，114.6，113.5，55.4，51.5，43.1，37.8，35.2，33.7。
实施例10：4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(32b.1，32b.2)的合成
Figure A200680053376D00671
和
Figure A200680053376D00672
10.1.(E)-4-(3，4-二氯苯基)-1-(3-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(29b)的合成
[0206]根据上述实施例9.1中所述的方法以36％收率从1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-酮和3，4-二氯苯甲醛制备标题化合物。1HNMR(CDCl3，δ)：7.56(d，J＝2.0Hz，1H)7.48(d，J＝16.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.3(m，2H)，6.8(m，3H)，6.73(d，J＝16.0Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.79(s，3H)。13C NMR(CDCl3，δ)：196.5，159.8，140.4，135.3，134.4，134.3，133.1，130.8，129.8，129.7，127.3，126.2，121.7，115.1，112.5，55.1，48.7。
10.2.4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(30c)
Figure A200680053376D00674
[0207]2-甲氧基芳基烯酮29b根据实施例9.2中所述的方法环化，得到四氢萘酮的混合物。产物通过硅胶色谱法分离，得到5-甲氧基四氢萘酮30c(24％)，随后得到7-甲氧基四氢萘酮30b(32％)。
[0208]分离的5-甲氧基四氢萘酮30c似乎是旋转异构体的混合物，其在NMR时序表上缓慢地互变。例如，在4.9(dd)和4.4(t)ppm都出现特征性双苄基质子偶联图。两个峰的比例是85:15。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-6.5(m，6H)，4.95(dd，J＝1.9，6.1Hz，0.85H)，4.37(t，J＝6.2Hz，0.15H)，3.80(s，3H)，3.6(m，0.30H)3.53(dd，J＝21.0，59.6Hz，1.7H)，2.9(m，1.7H)，2.2(m，0.30H)。
10.3.4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(32b.1，32b.2)的合成
[0209]标题化合物根据实施例9.3中所述的方法从30c制备。反应选择性地得到顺式非对映异构体(顺式:反式>10:1)。通过反相HPLC从粗的混合物分离胺组分，然后先用Chiracel OD(90:10:0.1Hex/IPA/DEA)柱，再用Chiracel AD(2:3:95:0.1MeOH/EtOH/Hex/IPA)分离顺式对映体，得到对映体32b.1和32b.2。两种对映体的保留时间增加在以下表4中。
表4：每种顺式-对映异构体的保留时间[min]
Figure A200680053376D00681
[0210]顺式-对映体(32b.1和32b.2)：LCMS Rt＝7.5min m/z＝336(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.88(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.9，10.2Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.02(dt，J＝3.2，15.2Hz，1H)，2.79(tt，J＝3.5，11.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.0，14.8Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.44(m，1H)，1.4(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：157.6，149.3，138.2，131.6，129.9，128.8，128.7，127.6，126.3，126.3，121.6，108.9，55.3，55.0，41.3，41.2，37.6，33.6。
实施例11：(E)-4-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(29c)的合成
Figure A200680053376D00691
[0211]标题化合物根据上述实施例9.1中所述的方法以(37％收率)制备。TLC Rf(10％EA/Hex)＝0.19。GCMS Rt＝15.06min m/z＝350(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(d，J＝16.0Hz，1H)3.86(s，6H)，3.85(s，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：197.0，149.1，148.1，140.4，134.4，134.3，133.2，130.8，129.7，127.3，126.2，126.1，121.6，112.3，111.4，55.8，48.4。
实施例12：4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(32c.1，32c.2，32c.3，32c.4)的合成
Figure A200680053376D00692
12.1.4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(30b)
[0212]2-甲氧基芳基烯酮29b根据上述实施例9.1中所述的方法环化，得到四氢萘酮的混合物。产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-甲氧基四氢萘酮30c(24％)，随后得到7-甲氧基四氢萘酮30b(32％)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(m，2H)，4.36(t，J＝6.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.57(dd，J＝20.4，37.5Hz，2H)，2.85(m，2H)。
12.2.4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(32c.1，32c.2，32c.3，32c.4)的合成
[0213]标题化合物根据实施例9.3中所述的方法从30b制备。通过反相HPLC从粗的混合物分离胺组分，然后使用ChiracelOD(90:10:0.1Hex/IPA/DEA)和AD(95:5:0.1Hex/IPA/DEA)柱的组合分离所有的四种异构体。基于从OD柱的洗脱顺序将这些异构体命名为E1、E2、E3、和E4。在AD柱上的洗脱顺序不同。异构体的保留时间总结在以下表5中。
表5：每种异构体的保留时间[min]
Figure A200680053376D00702
[0214]顺式异构体32c.1(E1)和32c.4(E4)：LCMS Rt＝7.1minm/z＝336(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.7(m，2H)，4.21(t，J＝5.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.13(dd，J＝4.8，16.3Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.67(dd，J＝7.9，16.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.0(m，2H)，1.8(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：158.2，147.7，136.7，132.1，130.9，130.5，130.1，129.9，128.8，128.0，113.7，112.8，55.2，51.1，41.8，37.8，36.1，33.5。
[0215]反式异构体32c.2(E2)和32c.3(E3)：LCMS Rt＝7.1minm/z＝336(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.6(m，3H)，4.02(dd，J＝5.3，12.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.08(ddd，J＝2.0，4.6，15.8Hz，1H)，2.92(tdd，J＝2.9，4.7，11.2Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.1，15.6Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.32(m，1H)，1.54(dd，J＝12.2，24.0Hz，1H)，1.4(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：158.0，147.0，137.1，132.3，130.5，130.4，130.1，130.1，128.0，113.5，112.5，55.5，55.2，45.1，40.6，37.6，33.6。
实施例13：4-(3，4-二氯苯基)-6-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(33a.1，33a.2，33a.3，33a.4)
Figure A200680053376D00711
[0216]将分别的甲基胺32a(实施例9)(例如，16mg)在甲酸(例如，1mL)和甲醛(例如，1mL)中的溶液100℃在搅拌2小时。在冰上冷却之后，溶液用氢氧化钠水溶液猝灭并且用MTBE提取。将溶剂蒸发并将残余物过滤通过氨基丙基滤筒，得到所需的二甲基胺，为澄清的油状物(例如，11.5mg)。
[0217]顺式-对映体33a.2和33a.4：LCMS Rt＝7.87min m/z＝350(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，6.23(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.3，12.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.96(m，1H)，2.83(m，1H)，2.75(tdd，J＝2.4，4.3，11.3Hz，1H)，2.36(s，6H)，2.29(m，1H)，1.62(dd，J＝12.2，23.8Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：158.0，146.9，139.3，132.6，130.8，130.7，130.6，130.5，128.7，128.3，114.3，112.7，60.7，55.4，46.8，41.7，37.0，32.2。
[0218]反式-对映体33a.1和33a.3：LCMS Rt＝7.85min m/z＝350(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.1(m，2H)，6.86(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.5Hz，1H)，4.28(t，J＝5.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.96(dd，J＝4.8，16.0Hz，1H)，2.77(dd，J＝9.3，15.9Hz，1H)，2.54(sep，J＝4.5Hz，1H)，2.26(s，6H)，2.1(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：158.1，147.3，137.8，132.4，130.7，130.6，130.3，128.6，128.3，114.4，114.4，113.5，56.4，55.4，55.4，43.8，42.1，35.1，31.5。
实施例14：4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(33c.1，33c.2，33c.3，33c.4)
[0219]标题化合物根据实施例13中所述的方法分别从32c.1，32c.2，32c.3和32c.4制备。得到所有的四种对映体。
[0220]顺式-对映体33c.1和33c.4：LCMS Rt＝8.65min m/z＝350(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.7(m，2H)，4.27(t，J＝5.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.98(dd，J＝4.9，16.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝9.3，16.4Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.27(s，6H)，2.1(m，2H)。
[0221]反式-对映体33c.2和33c.3：LCMS Rt＝8.72min m/z＝350(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.62(bs，2H)，4.00(dd，J＝4.9，12.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.9(m，2H)，2.78(tdd，J＝2.3，5.2，11.3Hz，1H)，2.37(s，6H)，2.28(m，1H)，1.61(dd，J＝12.1，24.0Hz，1H)。
实施例15：1-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(36a-d)的合成
Figure A200680053376D00731
15.1.1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(35)的合成
Figure A200680053376D00732
[0222]向搅拌的β-四氢萘酮(34)(1.00g，6.84mmol)和pd(dba)2(39mg，1mol％)的甲苯溶液加入t-Bu3P(228uL，10wt％在己烷中，1.1％)。将溶液冷冻(干冰浴)，然后加入LiHMDS(7.5mL，1M，在己烷中，1.1eq)，随后加入1-溴-3，4-二氯苯(1mL，1.1eq)。然后使溶液回温到环境温度并且在微波辐射下加热5分钟(最高温度140℃)。在冷却之后，反应用氯化铵水溶液猝灭并且用MTBE提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤通过硅藻土，并且蒸发。粗的油状物在硅胶上分离，得到标题化合物(1.45g，73％)，为浅棕色油状物。这个物质经测定为90％纯。TLC Rf(25％EA/Hex)＝0.42。GCMS Rt＝13.21min m/z＝290(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.3-7.2(m，3H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，6.9(m，2H)，4.68(s，1H)，3.1(m，2H)，2.7(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：208.4，137.7，136.7，135.3，132.7，131.5，130.7，130.5，129.2，128.2，128.1，127.7，127.3，58.6，37.1，28.0。
15.2.1-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(36a-d)的合成
[0223]向四氢萘酮35(400mg，1.374mmol)在THF(10mL)和甲醇(15mL)中的溶液加入甲基胺盐酸盐(1.12g，10eq)。将得到的混合物在50℃搅拌。在溶解之后(10min)，一次性加入氰基硼氢化钠(6.9mL，1M，在THF中，5eq)。在20小时之后，将有机层蒸发，过滤通过二氧化硅和氨基丙基滤筒。粗的油状物然后用碳酸氢钠溶液稀释并且用MTBE提取，得到胺(280mg，66％)，为四种立体异构体的混合物(1:1:1:1)。
[0224]将这些胺使用Chiracel OD(98:2:0.1Hex/IPA/DEA)柱分离，得到三个级分。第一个级分为纯的E1；第二个级分为E2和E3；第三个级分为纯的E4。混合物进一步使用Chiracel OD(2:3:95:0.1MeOH/EtOHHex/DEA)柱分离。中间级分的洗脱顺序在这些柱之间有所改变，并且基于OD 98:2:0.1条件定义。保留时间总结在以下表6中。
表6：每种异构体的保留时间[min]
[0225]顺式-对映体36a(E2)和36b(E4)：LCMS Rt＝8.83min m/z＝306(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.2-7.1(m，3H)，7.1-7.0(m，1H)，6.9(m，2H)，4.32(d，J＝5.1Hz，1H)，3.1-2.8(m，3H)，2.50(s，3H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：142.5，137.4，136.4，132.0，131.9，130.5，129.7，129.6，128.8，126.7，126.0，58.5，48.3，33.9，28.1，23.7。
[0226]反式-对映体36c(E1)和36d(E3)：LCMS Rt＝9.12min m/z＝306(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.97(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，3.91(d，J＝7.7Hz，1H)，2.94(t，J＝6.5Hz，2H)，7.51(td，J＝1.4，7.5Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.2(m，1H)，1/7(m，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：145.1，137.0，136.4，132.5，131.4，131.4，130.8，130.0，129.9，128.4，126.7，126.0，62.3，51.4，33.7，27.1，25.5。
实施例16：1-(3，4-二氯苯基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(37a-d)的合成
Figure A200680053376D00751
[0227]将搅拌的分别的甲基胺36(例如，20-25mg)在甲酸(例如，1mL)和甲醛(例如，1mL)中的溶液100℃在搅拌3小时。在冰上冷却之后，溶液用饱和氢氧化钠水溶液(2mL)猝灭并且用MTBE提取。将溶剂蒸发并将残余物过滤通过氨基丙基滤筒，得到所需的二甲基胺，为澄清的油状物。
[0228]顺式-对映体37a和37b：LCMS Rt＝11.3min m/z＝320(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.2-7.1(m，3H)，7.1-7.0(m，1H)，6.9(m，2H)，4.34(d，J＝4.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝6.4，17.4Hz，1H)，2.9(m，1H)，2.78(ddd，J＝3.0，5.0，12.8Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.95(m，1H)，1.71(ddd，J＝6.5，12.9，24.7Hz，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：143.7，138.4，135.9，132.3，131.4，130.5，130.0，129.9，129.2，128.7，126.6，126.0，64.8，47.7，43.1，29.2，19.6。
[0229]反式-对映体37c和37d：LCMS Rt＝11.3min m/z＝320(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.0(m，1H)，6.91(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，4.12(d，J＝8.3Hz，1H)，2.97(dt，J＝5.4，16.7Hz，1H)，2.9(m，1H)，2.75(td，J＝2.3，9.0Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：146.6，137.9，136.9，132.0，131.0，130.4，130.0，129.9，128.6，126.2，126.0，67.3，48.2，41.4，28.4，20.5。
实施例17：2-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(40a，40b)的合成
Figure A200680053376D00761
和
Figure A200680053376D00762
17.1.2-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(39)的合成
Figure A200680053376D00763
[0230]向搅拌的α-四氢萘酮38(1.00g，6.84mmol)和pd(dba)2(39mg，1mol％)在甲苯中的溶液加入t-Bu3P(228uL，10wt％，在己烷中，1.1％)。将溶液冷冻(干冰浴)，然后加入LiHMDS(7.5mL，1M，在己烷中，1.1eq)，随后加入1-溴-3，4-二氯苯(1mL，1.1eq)。然后使溶液回温到环境温度并且在微波辐射下加热5分钟(最高温度140℃)。在冷却之后，反应用氯化铵水溶液猝灭并且用MTBE提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤通过硅藻土，并且蒸发。粗的油状物在硅胶上分离，得到标题化合物(1.46g，73％)，为白色固体。TLC Rf(25％EA/Hex)＝0.26。GCMS Rt＝13.82 minm/z＝290(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：8.06(dd，J＝1.1，7.8Hz，1H)，7.51(td，J＝1.4，7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，3.7(m，1H)，3.2-3.0(m，2H)，2.4(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：196.9，143.7，139.8，133.7，132.4，132.3，130.9，130.5，130.3，128.8，128.0，127.8，126.9，53.6，30.9，28.9。
17.2.2-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(40a，40b)的合成
[0231]向四氢萘酮39(1.00g，3.43mmol)在THF(25mL)和甲醇(40mL)中的溶液加入甲基胺盐酸盐(2.4g，10eq)。得到的混合物在50℃搅拌。在溶解之后(10min)，在2天内分4个部分加入硼氢化钠(2.0g，15eq)。在冷却之后，混合物用5％NaOH稀释并且搅拌1小时。在蒸发之后，粗的残余物在MTBE和水和盐水之间分配。将有机层蒸发，得到粗的胺，为起始物质、醇、和胺的混合物。胺通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.33g，31％)。
[0232]将对映体使用Chiracel OD(98:2:0.1Hex/IPA/DEA)柱分离。每种异构体的保留时间总结在以下表7中。
表7：两种顺式-对映体的保留时间[min]
Figure A200680053376D00771
[0233]顺式-对映体40a(E1)和40b(E2)：LCMS Rt＝min m/z＝306(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4(m，2H)，7.2(m，5H)，3.65(d，J＝3.5Hz，1H)，3.11(dt，J＝3.3，12.2Hz，1H)，3.03(ddd，J＝2.3，6.4，17.3Hz，1H)，2.40(ddd，J＝6.5，12.4，23.8Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.95(sep，J＝3.2Hz，1H)，0.92(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：144.2，138.5，135.9，132.2，130.2，130.0，129.4，129.2，127.5，127.3，125.4，114.8，62.7，44.0，36.0，28.7，22.6。
实施例18：顺式-2-(3，4-二氯苯基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(41)的合成
Figure A200680053376D00781
和
Figure A200680053376D00782
[0234]将分别的甲基胺40(例如，20-25mg)在甲酸(例如，1mL)和甲醛(例如，1mL)中的溶液100℃在搅拌3小时。在冰上冷却之后，溶液用饱和氢氧化钠水溶液(2mL)猝灭并且用MTBE提取。将溶剂蒸发并将残余物过滤通过氨基丙基滤筒，得到所需的二甲基胺，为澄清的油状物。
[0235]顺式-对映体41a和41b：LCMS Rt＝10.33min m/z＝320(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4(m，2H)，7.2(m，5H)，3.8(m，1H)，3.0(m，3H)，2.4(m，1H)，1.97(s，6H)，1.9(m，1H)。13C NMR(CDCl3，δ)：145.1，136.4，136.3，131.5，130.5，130.4，129.6，129.5，129.1，128.0，127.1，125.0，66.5，45.9，45.8，29.0，22.6。
实施例19：1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)-N-甲基乙胺(47)的合成
Figure A200680053376D00783
19.1.(S，E)-4-(3，4-二氯苯基)-2-亚乙基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(42)的合成
[0236]在-78℃向(S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮1(3.0g，10.3mmol)的THF(50mL)溶液加入LiHMDS(1.0M，12.4mL，12.4mmol)。将反应混合物搅拌20min，然后加入乙醛(0.55g，0.70mL，12.41mmol)。将反应混合物搅拌并且在2小时内回温到0℃，然后用饱和的NH4Cl溶液(10mL)猝灭。产物用乙酸乙酯提取，干燥并且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:7至1:5)纯化，得到(S，E)-4-(3，4-二氯苯基)-2-乙叉基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮42(2.9g，88％)。
19.2.(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(1-(甲基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(44)的合成
Figure A200680053376D00791
[0237]在环境温度向42(0.80g，2.52mmol)的THF(10mL)溶液加入甲基胺溶液(2.0M，在THF中，3.78mL，7.56mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后加入NaBH4(0.44g，11.49)。反应混合物搅拌3h，然后用NH4Cl饱和溶液(10mL)猝灭。产物用乙醚提取，干燥并且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷/0.1％ DEA＝1:7至1:5)纯化，得到(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(1-(甲基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(44)(493mg，56％)。
19.3.1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)-N-甲基乙胺(47)的合成
[0238]向44(480mg，1.37mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入TFA(5mL)。反应混合物搅拌2h，然后浓缩。残余物经过手性的AD柱色谱法(乙醇/MeOH/己烷/DEA＝3:2:93:0.1)，得到47，为单独的非对映体。没有测定47侧链中立构中心的绝对立体化学。形成了第二种立体异构体，但是不能分离为纯的形式。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15-7.07(m，2H)，6.94(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.01(t，J＝8.4Hz，1H)，3.64(q，J＝6.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝7.6，16.8Hz，1H)，2.48(dd，J＝8.0，16.8Hz，1H)，2.09(broad，2H)，1.16(d，J＝8.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 144.95，143.12，136.21，134.01，132.87，130.42，130.21，128.02，127.60，127.62，127.44，126.78，121.12，52.47，43.21，32.58，20.98；ESI MS m/z318.0。
实施例20：1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)-N，N-二甲基乙胺(48)的合成
Figure A200680053376D00801
[0239]向47(200mg，0.60mmol)的MeOH(5mL)溶液加入HCHO(35mg，37％，1.20mml)、HCO2H(0.3mL)和NaB(CN)H3(75mg，1.20mmol)。将反应混合物搅拌20min，然后浓缩。将残余物溶解于MeOH(2mL)并且经过反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％到100％)，得到48(188mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.20(m，2H)7.12(m，2H)，7.0(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.10(t，J＝8.4Hz，1H)，2.65(d，t，J＝6.4，13.2Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.8，16.4Hz，1H)，2.54(dd，J＝9.2，16.4Hz，1H)，2.21(s，6H)，1.01(d，J＝6.8Hz，1H)；13C NMR(100mHz，CDCl3)δ 144.87，142.04，136.44，134.67，132.42，130.61，130.45，128.16，127.78，127.53，177.43，126.61，124.19，124.12，67.03，43.72，43.83，43.50，32.36，16.45；ESIMS m/z346.1
实施例21：1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙胺(45)的合成
Figure A200680053376D00811
21.1.(4S)-2-(1-氨基乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(43)的合成
Figure A200680053376D00812
[0240]在环境温度向(S，E)-4-(3，4-二氯苯基)-2-乙基idene-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(42)(0.60g，1.89mmol)的THF(8mL)溶液加入氨溶液(2.0M，在MeOH中，2.83mL，5.67mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后加入NaBH4(0.14g，3.78mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用NH4Cl饱和溶液(8mL)猝灭。产物用乙醚提取(30mLx2)，干燥并且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷/0.1％DEA＝1:7至1:5)纯化，得到(4S)-2-(1-氨基乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(43)(0.50g，50％)。
21.2. 1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙胺(45)的合成，为45和46非对映体的混合物
[0241]向43(400mg，1.19mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入TFA(5mL)。将反应混合物搅拌2h，然后浓缩。残余物经过反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％到100％)，得到1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙胺(0.31g，77.5％)，为两种非对映异构体(45和46)的混合物。
21.3. 1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(49a，49b)的合成
Figure A200680053376D00821
[0242]向上述混合物(R)-和(S)-1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙胺(45，46)(0.3g，0.94mmoL)的CH2Cl2(10mL)溶液加入Et3N(140mg，0.20mL，1.42mmol)和(BOC)2O(250mg，1.13mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2h然后用NH4Cl饱和溶液(10.0mL)猝灭。产物用CH2Cl2提取(2 x 15mL)。合并的提取液用饱和盐水洗涤，干燥并且浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:5)纯化，得到1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(339mg，86％)的混合物。非对映异构体使用手性的AD柱(乙醇/甲醇/己烷/DEA＝3:2:95:0.1)分离，得到1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯49a(快速移动的非对映体，160mg)和49b(慢速移到的非对映体，120mg)。
21.4. 1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙胺(45)的合成
[0243]向1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯49b(100mg，0.24mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入TFA(5mL)。将反应混合物搅拌2h，然后浓缩。残余物经过反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％到100％)，得到1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙胺45(65mg，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.98(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.08(t，J＝8.4Hz，1H)，3.61(q，J＝6.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝7.6，16.8Hz，1H)，2.46(dd，J＝8.8，16.8Hz，1H)，2.10(宽，2H)，1.14(d，J＝8.0Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 144.75，143.04，136.16，134.41，132.52，130.53，130.41，127.96，127.80，127.62，127.52，126.80，121.07，52.17，43.68，32.41，21.53；ESI MS m/z318.0。
实施例22：1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙胺(46)的合成
Figure A200680053376D00831
[0244]向1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯49a(实施例21.3)(100mg，0.24mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入TFA(2mL)。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩。残余物经过反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％到100％)，得到46(66mg，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.16-7.08(m，2H)，7.01(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.09(t，J＝7.6Hz，1H)，3.59(q，J＝6.0Hz，1H)，2.60(dd，J＝6.8，16.4Hz，1H)，2.53(dd，J＝8.4，16.4Hz，1H)，1.38(宽，2H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 144.81，144.36，136.15，134.67，132.51，130.52，130.41，127.98，127.77，127.60，127.34，126.70，120.93，120.90，51.91，43.77，32.86，22.11；ESI MS m/z318.0。
实施例23：1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙胺(51)的合成
23.1. 1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(50b)的合成
Figure A200680053376D00832
[0245]向1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯49b(实施例21.3)(60mg，0.14mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液加入炭载钯(30mg，5％)。然后将混合物在氢气(1atm)下搅拌1h。通过硅藻土垫除去催化剂。将滤液浓缩。手性的AD柱分离(乙醇/甲醇/己烷/DEA＝3:2:95:0.1)得到1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(36mg，60％)。
23.2. 1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙胺(51)的合成
[0246]向上述1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯50b(50mg，0.12mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液加入TFA(2mL)。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩。残余物经过反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％到100％)，得到51(34mg，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.03(m，1H)，7.00(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，2.92(m，2H)，2.72(dd，J＝12.4，16.0Hz，1H)，2.22(m，2H)，1.85(m，1H)，1.48(q，J＝12.0Hz，1H)，1.20(d，J＝6.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 147.45，138.65，136.88，132.65，130.87，130.69，130.46，129.54，129.43，128.43，126.02，126.26，77.45，51.35，40.70，41.77，37.10，32.94，20.25；ESI MS m/z320.0。
实施例24：1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-N，N-二甲基乙胺(53)的合成
Figure A200680053376D00841
[0247]向51(20mg，0.063mmol)的MeOH(4mL)溶液加入HCHO(7.5mg，37％，0.25mml)、HCO2H(0.10mL)和NaB(CN)H3(19.6mg，0.31mmol)。将反应混合物搅拌20min，然后浓缩。将残余物溶解于MeOH(1mL)并且经过反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％到100％)，得到53(18mg，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.04(m，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，2.56(s，6H)，2.0(m，1H)，1.42(q，J＝12.0Hz，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 147.77，139.09，137.36，132.50，130.96，130.55，130.23，129.56，129.49，128.49，126.47，126.18，64.10，46.94，41.30，38.71，38.16，37.74，9.19；ESI MS m/z348.2。
实施例25：1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙胺(52)的合成
Figure A200680053376D00851
25.1. 1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(50a)的合成
Figure A200680053376D00852
[0248]向(S)-1-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯49a(实施例21.3)(60mg，0.14mmol)的乙酸乙酯(8mL)溶液加入炭载钯(30mg，5％)。然后将混合物在氢气(1 atm)下搅拌1h。通过硅藻土垫滤掉催化剂。将滤液浓缩。手性的AD柱分离(乙醇/甲醇/己烷/DEA＝3:2:95:0.1)得到1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(异构体2)(40mg，67％)。
25.2. (S)-1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙胺(52)的合成
[0249]向上述1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯50a(40mg，0.096mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入TFA(2mL)。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩。残余物经过反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％到100％)，得到52(32.7mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.02(m，2H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.78(dd，J＝12.0，15.6Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.80(m，1H)，1.51(q，J＝12.4Hz，1H)，1.35(宽，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 147.67，138.79，137.29，132.64，130.88，130.68，130.41，129.57，129.43，128.43，126.58，126.15，51.16，46.91，42.31，37.48，32.60，21.20；ESI MS m/z320.1。
实施例26：1-((2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-N，N-二甲基乙胺(54)的合成
Figure A200680053376D00861
[0250]向52(20mg，0.063mmol)的MeOH(3mL)溶液加入HCHO(7.5mg，37％，0.25mmol)、HCO2H(0.20mL)和NaB(CN)H3(19.6mg，0.31mmol)。将反应混合物搅拌10min，然后浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)并且经过反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％到100％)，得到54(17mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝1.2Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.65(dd，J＝11.6，16.4Hz，1H)，2.36(m，1H)，2.18(m，1H)，1.92(m，1H)，1.42(q，J＝12.4Hz，1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 147.79，138.80，137.82，132.61，130.91，130.67，129.57，129.31，128.43，127.03，126.54，126.06，63.90，47.00，40.96，38.74，38.24，35.11，8.90；ESI MS m/z348.2。
实施例27：(4S，z)-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮肟(57和58)的合成
Figure A200680053376D00871
27.1. (4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(55)的合成
Figure A200680053376D00872
[0251]-78℃向(S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(1)(2.0g，6.89mmol)的THF(50mL)溶液在加入LiHMDS(1.0M，在THF中，8.27mL，8.27mmol)。将反应在-78℃混合物搅拌20min，然后加入MeI(1.17g，0.52mL，8.27mmol)。将反应混合物搅拌并且在2小时内回温到0℃。然后用NH4Cl饱和溶液(20mL)猝灭。产物用乙酸乙酯提取(100mL x 2)，干燥并且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:7至1:5)纯化，得到(S)-4-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(56)(0.33g，15％)和(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(55)(1.25g，60％)。
27.2. (4S，Z)-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮肟(57和58)的合成
[0252]向(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(55)(1.2g，3.92mmol)在CH2Cl2(30mL)和MeOH(20mL)中的溶液加入NH2OH·HCl(0.41g，5.92mmol)和Et3N(1.19g，11.84mmol)。将反应混合物加热回流。在1h之后，加入H2O(10mL)并将得到的混合物加热回流5h，然后浓缩。残余物通过纯化硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:7至1:5)。肟57首先从柱洗脱(0.51g，41％)，随后是肟58(0.49，39％)。
[0253]异构体57：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.06(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝7.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝7.2，14.0Hz，1H)，3.45(m，1H)，2.30(m，1H)，1.75(m，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 159.59，143.46，142.69，132.96，131.56，130.83，129.61，128.43，127.44，126.81，125.78，99.29，44.01，38.69，30.51，18.43；ESIMSm/z320.2。
[0254]异构体58：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(s，1H)，7.97(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.99(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝4.4，11.6Hz，1H)，3.74(m，1H)，2.13(d，t，J＝4.8，13.6Hz，1H)，1.97(d，t，J＝4.4，13.6Hz，1H)，1.64(s，1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 158.72，145.87，140.35，132.83，130.99，130.85，130.16，129.74，129.43，128.40，127.31，124.87，41.09，38.51，26.74，15.85；ESI MS m/z320.2。
实施例28：(4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(59)的合成
Figure A200680053376D00891
28.1. (S，Z)-4-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮肟(60)的合成
Figure A200680053376D00892
[0255]向(S)-4-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(56)(0.8g，2.51mmol)在CH2Cl2(20mL)和MeOH(15mL)-H2O(5mL)柱的溶液加入NH2OH·HCl(0.35g，5.04mmol)和Et3N(1.01g，10.1mmol)。将得到的混合物加热回流5h，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:7至1:5)纯化，得到(S，Z)-4-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮肟(60)(0.72g，84％)。
28.2. (1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(59)的合成
[0256]向60(30mg，0.089mmol)的乙酸(3mL)溶液加入炭载钯(30mg，5％)。然后将混合物在氢气(1atm)下搅拌1h。通过硅藻土垫过滤掉催化剂。将滤液浓缩。得到的残余物通过手性的OJ柱(乙醇/甲醇/己烷/DEA＝3:2:95:0.1)纯化，得到59(12.5mg，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.38-7.24(m，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝4.4，12.4Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.6，12.4Hz，1H)，2.06(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，1.58(s，1H)，1.27(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 145.39，144.92，133.53，133.01，133.68，131.19，131.09，131.01，129.24，128.51，128.31
实施例29：单胺摄取试验的实验条件
[0257]检验本发明化合物对从大鼠的完整的脑、下丘脑、或纹状体制备的突触体中5-HT、NE、或DA的功能性摄取的抑制作用。最初将化合物以10μM一式两份试验，并且如果观察到≥50％的摄取抑制，则将它们一式两份以10个不同的浓度试验，以便获得完整的抑制曲线。然后通过抑制曲线的非线性回归分析测定IC50值(抑制对照活性50％的浓度)并且列表如下。
29.1.对于大鼠再摄取转运蛋白的5-羟色胺功能性摄取试验
[0258]使用从雄性Wistar大鼠的脑皮层分离的在0.32M蔗糖缓冲液中的突触体进行5-HT摄取的量化。通过在试验化合物和[3H]5-羟色胺(血清素；0.1μCi/点)的存在下将突触体(100μg蛋白质/点)和放射性标记的5-HT在37℃孔中孵育15分钟使突触体摄取放射性标记的5-HT。
[0259]突触体和[3H]5-羟色胺在包含25mM NaHCO3、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH7.4的Krebs缓冲液中制备。在孵育之前的5分钟过程中，将这个孵育的缓冲液氧化。在4℃孵育基础对照15分钟，以避免任何摄取。在这个孵育之后，通过过滤通过用包含25mM NaHCO3的Krebs缓冲液洗涤的unifilter 96孔GFB Packard板终止摄取，以便除去游离的[3H]5-羟色胺。然后使用闪烁流体用微板闪烁计数器(Topcount，Packard)测量相当于摄取的保留在unifilter上的与突触体结合的放射性。在过量的冷的未标记配体的存在下测量非特异性的结合。通过从总的结合减去非特异性结合得到特异性结合。
[0260]参考化合物是丙米嗪，其以10-11M到10-5M的10个浓度进行试验以便得到IC50值。参见，Perovics和Müller，＂Pharmacological profile of hypericum extract：effect onserotonin uptake by postsynaptic receptors，＂Arzeim.Forsch./Drug Res.，45：1145-1148(1995)。
29.2.对于人再摄取转运蛋白的5-羟色胺功能性摄取试验
[0261]使用公开的方法(GuH，Wall S，Rudnick G.Stableexpression of biogenic aminet ransporters reveals differencesin inhibitor sensitivity，kinetics，and ion dependence.JBiolChem.269(10)：7124-7130，1994))用HEK-293细胞中表达的重组人5-羟色胺转运蛋白试验对人5-羟色胺再摄取转运蛋白的抑制。在试验之前将表达人5-羟色胺转运蛋白的HEK-293细胞铺板。将试验化合物和/或媒介物与细胞在改进的HEPES缓冲液pH7.1或pH7.4中在18到25℃预孵育20分钟，然后加入65nM的[3H]5-羟色胺，进行另外的孵育时间(十到三十分钟)。将具有内在化的[3H]5-羟色胺的细胞洗涤并且使用液体闪烁计数器计算摄取到细胞中的氚的量，以测定[3H]5-羟色胺摄取。在包含10μM氟西汀的对照反应中测量氚的非特异性结合，并且将其从试验的计数中减去，以修正氚的非特异性结合。相对于未受抑制的对照反应的50％或更大(≥50％)的[3H]5-羟色胺摄取减少表示显著的抑制活性。化合物以10、1、0.1、0.01和0.001μM进行筛选。试验的参考化合物是氟西汀，在典型的实验中得到其IC50值为7.1nM。
29.3.对于大鼠再摄取转运蛋白的多巴胺功能性摄取试验
[0262]使用从雄性Wistar大鼠的纹状体分离的在0.32M蔗糖缓冲液中的突触体进行多巴胺摄取的量化。通过在试验化合物和[3H]多巴胺(0.1μCi/点)的存在下将突触体(20μg蛋白质/点)和放射性标记的多巴胺在37℃孵育15分钟使突触体摄取放射性标记的多巴胺。实验在深孔中进行。
[0263]突触体和[3H]多巴胺在包含25mM NaHCO3、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH7.4的Krebs缓冲液中制备。在孵育之前的5分钟，将这个孵育缓冲液氧化。在4℃孵育基础对照15分钟，以避免任何摄取。在这个孵育之后，通过过滤通过用包含25mM NaHCO3的Krebs缓冲液洗涤的unifilter 96孔GFB Packard板终止摄取，以便除去游离的[3H]多巴胺。然后使用闪烁流体用微板闪烁计数器(Topcount，Packard)测量相当于摄取的保留在unifilter上的与突触体结合的放射性。
[0264]参考化合物是GRB12909，其以10-11M到10-6M的8个浓度进行试验以便得到IC50值。参见，Jankowsky等人，＂Characterizationof sodium-dependent [3H]GBR-12935 binding in brain：aradioligand for selective labeling of the dopamine transportcomplex，＂J.Neurochem，46：1272-1276(1986)。
29.4.对于人再摄取转运蛋白的多巴胺功能性摄取试验
[0265]使用公开的方法(Pristupa，Z.B.，Wilson，J.M.，Hoffman，B.J.，Kish，S.J.and Niznik，H.B.Pharmacologicalheterogeneity of the cloned and native human dopaminetransporter：disassociation of[3H]GBR12，935 binding.Mol.Pharmacol.45：125-135，1994)使用在CHO-K1或HEK293细胞中表达的重组人多巴胺转运蛋白试验对人多巴胺再摄取转运蛋白的抑制。在试验之前将表达人重组体多巴胺转运蛋白的CHO-K1或HEK293细胞铺板。将试验化合物和/或媒介物与细胞在改进的HEPES缓冲液pH7.1或pH7.4中在18到25℃预孵育20分钟，然后加入50nM的[3H]多巴胺，进行另外的孵育时间(10到30分钟)。在洗涤细胞以除去未内在化的[3H]多巴胺之后，将细胞溶解，并且使用液体闪烁计数器测量裂解液中氚的量，以测定[3H]多巴胺摄取。在包含10μM诺米芬辛的对照反应中测量氚的非特异性结合，并且将其从试验的计数中减去，以修正氚的非特异性结合。相对于未受抑制的对照反应的50％或更大(≥50％)的[3H]多巴胺摄取减少表示显著的抑制活性。化合物以10，1，0.1，0.01和0.001μM进行筛选。试验的参考化合物是诺米芬辛，在典型的实验中得到其IC50值为11nM。
29.5.对于大鼠再摄取转运蛋白的去甲肾上腺素功能性摄取试验
[0266]使用从雄性Wistar大鼠的下丘脑分离的在0.32M蔗糖缓冲液中的突触体进行去甲肾上腺素摄取的量化。通过在试验化合物和[3H]-去甲肾上腺素(0.1μCi/点)的存在下将突触体(100μg蛋白质/点)和放射性标记的去甲肾上腺素在37℃孵育20分钟使突触体摄取放射性标记的去甲肾上腺素。实验在深孔中进行。
[0267]突触体和[3H]-去甲肾上腺素在包含25mM NaHCO3、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH7.4的Krebs缓冲液中制备。在孵育之前的5分钟，将这个孵育缓冲液氧化。在4℃孵育基础对照20分钟，以避免任何摄取。在这个孵育之后，通过过滤通过用包含25mM NaHCO3的Krebs缓冲液洗涤的unifilter 96孔GFB Packard板终止摄取，以便除去游离的[3H]-去甲肾上腺素。然后使用闪烁流体用微板闪烁计数器(Topcount，Packard)测量相当于摄取的保留在unifilter上的与突触体结合的放射性。
[0268]参考化合物是普罗替林，其以10-11M到10-5M的13个浓度进行试验以便得到IC50值。参见，Perovics和Muller，＂Pharmacological profile of hypericum extr act：effect onserotonin uptake by postsynaptic receptors，＂Arzeim.Forsch./Drug Res.，45：1145-1148(1995)。
29.6.对于人再摄取转运蛋白的去甲肾上腺素功能性摄取试验
[0269]使用公开的方法(Galli A，DeFelice LJ，Duke BJ，MooreKR，Blakely RD.Sodium dependent norepinephrine-inducedcurrents in norepinephrine-transporter-反式fected HEK-293cells blocked by cocaine and antidepressants.J.Exp.Biol.198：2197-2212，1995)用在HEK293或MDCK细胞中表达的重组人去甲肾上腺素转运蛋白试验对人去甲肾上腺素再摄取转运蛋白的抑制。在试验之前将细胞铺板。将试验化合物和/或媒介物与细胞在改进的HEPES缓冲液pH7.1或pH7.4中在18到25℃预孵育20分钟。在预孵育之后，加入25nM[3H]去甲肾上腺素，保持另外的孵育时间(10到20分钟)。在洗涤细胞以除去未内在化的[3H]去甲肾上腺素之后，将细胞溶解，并且使用液体闪烁计数器测量裂解液中氚的量，以测定[3H]去甲肾上腺素摄取。在包含10μM丙米嗪(或10μM尼索西汀)的对照反应中测量氚的非特异性结合，并且将其从试验的计数中减去，以修正氚的非特异性结合。相对于未受抑制的对照反应的50％或更大(≥50％)的[3H]去甲肾上腺素摄取减少表示显著的抑制活性。化合物以10、1、0.1、0.01和0.001μM进行筛选。试验的参考化合物是地昔帕明和尼索西汀，在典型的实验中得到其IC50值分别为1.9nM和5.3nM。
29.7.结果
[0270]单胺摄取试验的结果总结在以下表6中。
表6：单胺摄取试验的体外结果
 
化合物编号 SERT 人IC50(nM)NET DAT
6a 46 124 350
6b 1830 731 408
6c 84 855 894
6d 108 174 175
7a 6 27 114
7b 125 117 62
7c 8 45 281
7d 107 73 72
8a 7 167 454
8b 108 174 176
8c 3 164 273
8d 20 98 319
14a 2 28 11
14b 19 257 111
14c 1 92 45
14d 61 371 92
15a 9 72 125
15b 54 126 103
15c 23 210 111
15d 16 372 484
 
化合物编号 SERT 人IC50(nM)NET DAT
16a顺式对映体的混合物 311 565 332
16b反式对映体的混合物 970 309 339
23a 117 710 371
23b 1300 48 67
23c 2360 36 21
23d 48 65 48
25a 1 26 32
25b 79 158 50
32a.1 162 1210 1080
32a.2 130 467 415
32a.3 4380 1050 1500
32a.4 958 786 1680
32b.1 359 2328 83
32b.2 307 2315 496
32c.1 68 571 18
32c.2 29 112 109
32c.3 105 198 92
32c.4 209 111 78
33a.1 475 2310 781
33a.2 156 2260 396
33a.3 207 1170 2290
33a.4 808 1700 1410
33c.1 24 943 194
 
化合物编号 SERT 人IC50(nM)NET DAT
33c.2 8 684 67
33c.3 616 906 83
33c.4 92 1899 224
36a 1090 3454 511
36b 2521 7087 1603
36c 26 745 88
36d 868 1615 204
37a 355 2379 235
37b 742 499 106
37c 70 1186 284
37d 3153 1005 36
40a 2468 >10,000 3407
40b 7725 >10,000 1792
41a 3165 >10,000 2276
41b 9737 >10,000 1124
45 876 53 174
46 50 580 1660
47 44 1180 1140
48 134 2720 2440
51 2 12 30
52 8 122 622
53 58 399 495
54 815 1700 1900
57 3180 3890 997
58 1700 2840 436
59 5502 >10000 1083
[0271]在表6中，化合物编号相当于用于上述方案和实施例中的那些。另外，在表I中使用以下缩写：SERT，5-羟色胺转运蛋白；NET去甲肾上腺素转运蛋白；和DAT，多巴胺转运蛋白。
[0272]这些结果显示，本发明的化合物对NE、DA、和/或5-HT的神经元摄取表现出有效的抑制，并且有利地可以与各种现有治疗剂的效力相比较。例如，报告的被批准和上市的药物的效力(IC50或Ki值)为：氟西汀()，对于人5-HT reuptake转运蛋白的抑制为7nM；哌甲酯()，对于人多巴胺和去甲肾上腺素再摄取转运蛋白的抑制分别为193nM和38nM；阿米替林
Figure A200680053376D00971
，对于人去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取转运蛋白的抑制分别为13和3nM；和文拉法辛
Figure A200680053376D00972
，所谓的5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，或SNRI)，对于人5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取转运蛋白的抑制分别为145和1420nM。本发明的化合物表现出的对NE、DA和/或5-HT的神经元摄取的多重抑制通过同时并且用相同的剂量范围提高脑中的各种单胺水平而无需滴定单独的药物为临床医生提供了更有效治疗CNS病症的能力，所述CNS病症包括但不限于情感障碍、脑功能障碍、焦虑症、神经性疼痛、和偏头痛。
[0273]本发明的范围不受在实施例中公开的具体实施方案的限制，所述具体实施方案意在说明本发明的几个方面，并且功能上等价的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文中表示和描述的那些之外的各种修饰对于本领域技术人员来说是显而易见的并且意在都被包括在随后的权利要求的范围内。

Claims (19)

1.具有式(I)的结构的化合物：
Figure A200680053376C00021
其中
n为选自0到2的整数；
D为选自以下组的成员：CX2、CX-Ar1、CX-(CR1R2)nNR3R4、N-Ar1和N-(CR1R2)nNR3R4；
m为选自0到6的整数，条件是在D为N-Ar1或N-(CR1R2)nNR3R4时，则m不大于5；
每个X是独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN、CF3、OR5、SR5、S(O)2R5、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、酰基、＝X1、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，
其中
X1为选自以下组的成员：O、S、和NOR5’，其中R5’为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、和被取代或未被取代的杂烷基；
每个R5、R6和R7为独立地选自以下组的成员：H、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基，
其中R5、R6和R7中的两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环；
Ar1为选自以下组的成员：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和稠环系统；
V和W为独立地选自以下组的成员：H、卤素、CF3、CN、OR9、SR9、S(O)2R9、NR10R11、NR10S(O)2R9、NR10C(O)R9、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，
其中
V和W与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-到7-元环；
每个R9、R10和R11是独立地选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环烷基；
其中R9、R10和R11中的两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环；
每个R1和R2是独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN、CF3、OR12、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基，
其中
R12为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基；
R3和R4为独立地选自以下组的成员：H、OR13、酰基、S(O)2R14、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基，
其中
R13为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基；
R14为选自以下组的成员：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基；和
其中R1、R2、R3和R4中的至少两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环，
及其任何对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映体富集的混合物、和对映纯形式。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是手性的。
3.权利要求1的化合物，具有选自以下组的成员的结构：式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)：
Figure A200680053376C00041
Figure A200680053376C00042
和
Figure A200680053376C00043
其中D为CX-Ar1或N-Ar1。
4.权利要求3的化合物，具有选自以下成员的结构：
Figure A200680053376C00044
和
5.权利要求3的化合物，其中Ar1为选自以下组的成员：被取代或未被取代的苯基和被取代或未被取代的萘基。
6.权利要求5的化合物，其中Ar1具有以下结构：
其中
Y和Z为独立地选自以下组的成员：H、卤素、CF3、CN、OR16、NR17R18、NR17S(O)2R16、NR17C(O)R16、S(O)2R16、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，
其中
Y和Z与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-到7-元环；且
每个R16、R17和R18是独立地选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，
其中R17和R18与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-到7-元环。
7.权利要求6的化合物，其中Y和Z为独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN和CF3。
8.权利要求6的化合物，其中Ar1具有以下结构：
Figure A200680053376C00061
9.权利要求8的化合物，其中m为1，X为H或OR5，且R3和R4独立地为H或被取代或未被取代的C1-C4烷基。
10.组合物，其包括权利要求1的化合物的第一立体异构体和至少一种另外的立体异构体，其中所述第一立体异构体以相对于所述至少一种另外的立体异构体为至少80％的非对映体过量存在。
11.药物组合物，包含权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，和药学可接受的载体、媒介物或稀释剂。
12.治疗中枢神经系统病症的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
13.权利要求12的方法，其中所述中枢神经系统病症为选自以下组的成员：抑郁症、纤维肌痛、疼痛、睡眠呼吸暂停、注意力缺陷障碍(ADD)、注意缺乏活动过强病症(ADHD)、腿多动综合征、精神分裂症、焦虑症、强迫症、创伤后的精神紧张性障碍、季节性情感障碍(SAD)、经前期烦躁和神经变性疾病。
14.权利要求13的方法，其中所述神经变性疾病是帕金森氏病。
15.权利要求13的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
16.抑制从突触间隙再摄取一种或多种单胺的方法，所述方法包括对哺乳动物受试者给予权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
17.权利要求16的方法，其中所述单胺是5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素或其组合。
18.调节一种或多种单胺转运蛋白的方法，所述方法包括对哺乳动物受试者给予权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
19.权利要求18的方法，其中所述单胺转运蛋白是5-羟色胺转运蛋白(SERT)、多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)或其组合。
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