JP3457669B2 - 新規な１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩，それらからなる脳保護剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導
体またはその塩、それらからなる脳保護剤に関する。

背景技術 従来、脳循環障害急性期においては、救命を第１とし
た治療に主眼がおかれ、後遺症を少なくするための治療
はほとんど行われていない。一方、慢性期においては種
種の脳循環・代謝改善薬が使用されている。しかし、既
に症状が固定してしまっているためか、これら脳循環・
代謝改善薬では最も望まれている神経症状や日常生活活
動の改善は認められていない。

そこで、今日では急性期における適切な治療こそが、
後遺症、特に神経学的後遺症を軽減し得ると考えられる
ようになった。

したがって、脳虚血状態での細胞死を抑制する脳保護
作用を有し、かつ、患者の全身管理を困難にするような
中枢抑制作用が弱く、さらには、化学的に安定な化合物
の開発が望まれている。

発明の開示 かかる状況下において、本発明者らは、鋭意研究を行
った結果、1,2−ベンゾイソオキサゾールの３位につぎ
の式 「式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ、後
述と同様の意味を有する。」 で表わされる基を導入した化合物、すなわち、後記する
一般式（Ｉ）で表わされる新規な1,2−ベンゾイソオキ
サゾール誘導体またはその塩が、脳虚血状態での細胞死
を抑制する優れた脳保護作用を有し、さらに、中枢抑制
作用が弱いので、脳循環障害急性期のみならず、脳循環
障害慢性期、頭部外傷後遺症およびてんかんの治療剤と
しても有用で、かつ化学的に安定な化合物であること、
さらにそれらの先駆体として有用であることを見出し、
本発明を完成するに至った。

本発明の目的は、新規な1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル誘導体またはその塩を提供することにある。

また、本発明の他の目的は、脳保護作用を有するが中
枢抑制作用が弱く、化学的に安定な新規な1,2−ベンゾ
イソオキサゾール誘導体またはその塩を提供することに
ある。

さらにまた、本発明の他の目的は、脳循環障害急性期
のみならず、脳循環障害慢性期、頭部外傷後遺症および
てんかんの治療剤としても有用な新規な1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール誘導体またはその塩を提供することにあ
る。

本発明によれば、つぎの一般式（Ｉ）で示される1,2
−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩が提供さ
れる。

「式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルアルキ
ル、アリール、低級アルキルオキシ、シクロアルキル、
アルアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、低級ア
シル、アリールカルボニル、低級アルカンスルホニル、
アレーンスルホニル、低級アルキルチオ、カルバモイ
ル、低級アルキレン、低級アルケニレンおよび複素環式
基から選ばれる少なくとも一種以上を;R₁およびR₂は、
同一または異なって水素原子または置換されていてもよ
い低級アルキル基を;R₃は、水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル、アリール、アルアルキルもしくは
複素環式基を;R₄は、置換されていてもよい低級アルキ
ル、アリールもしくは複素環式基、またはR₃およびR
₄は、一緒になって低級アルキレン基を;R₅およびR₆は、
同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
アシル、低級アルキルオキシカルボニルまたはアルアル
キル基を、それぞれ示す。」 以下、本発明について詳述する。

本明細書において、特にことわらないかぎり、各用語
は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などを；低級
アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルなどのC_1-7
アルキル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニ
ル、アリルおよびプロペニルなどのC_2-7アルケニル基
を；低級アルキニル基とは、たとえば、エチニルおよび
プロピニルなどのC_2-7アルキニル基を；シクロアルキル
基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC_3-7シクロア
ルキル基を；低級アシル基とは、たとえば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびバレリルなど
のC_1-7アシル基を；アリール基とは、フェニルおよびナ
フチル基などを；低級アルキレン基とは、たとえば、メ
チレンおよびエチレンなどのC_1-7アルキレン基を；低級
アルケニレン基とは、たとえば、ビニレン、プロペニレ
ンおよびブタジエニレンなどのC_2-7アルケニレン基を；
アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ベンズヒド
リルおよびトリチルなどのアリール−C_1-7アルキル基
を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミ
ノ、エチルアミノおよびプロピルアミノなどのC_1-7アル
キルアミノ基を；ジ−低級アルキルアミノ基としては、
たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチ
ルメチルアミノなどのジ−C_1-7アルキルアミノ基を；低
級アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチル
チオ、ｎ−プロピルチオ、tert−ブチルチオおよびペン
チルチオなどのC_1-7アルキルチオ基を；低級アルカンス
ルフィニル基とは、たとえば、メタンスルフィニルおよ
びエタンスルフィニルなどのC_1-7アルカンスルフィニル
基を；低級アルカンスルホニル基とは、たとえば、メタ
ンスルホニルおよびエタンスルホニルなどのC_1-7アルカ
ンスルホニル基を；アレーンスルホニル基とは、たとえ
ば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルおよびナ
フタレンスルホニルなどを；複素環式基とは、たとえ
ば、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、
イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアジ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾ
リル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ジ
ヒドロピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリ
ミジニルなどの窒素、酸素または硫黄原子から選ばれる
少なくとも１つの異項原子を含む５員または６員の複素
環式基並びにベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、
ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリルなどの窒
素、酸素または硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの
異項原子を含む縮合複素環式基を；低級アルキルオキシ
基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシおよびペンチルオキシなどのC_1-7アル
キルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、たとえ
ば、ビニルオキシ、アリルオキシおよびプロペニルオキ
シなどのC_2-7アルケニルオキシ基を；低級アルキニルオ
キシ基とは、たとえば、エチニルオキシおよびプロピニ
ルオキシなどのC_2-7アルキニルオキシ基を；シクロアル
キルオキシ基とは、たとえば、シクロプロピルオキシ、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシク
ロヘキシルオキシなどのC_3-7シクロアルキル基を；アリ
ールオキシ基とは、フェニルオキシおよびナフチルオキ
シ基などを；アルアルキルオキシ基とは、たとえば、ベ
ンジルオキシおよびフェネチルオキシなどのアリール−
C_1-7アルキルオキシ基を；低級アルカンスルホニルオキ
シ基とは、たとえば、メタンスルホニルオキシおよびエ
タンスルホニルオキシなどのC_1-7アルカンスルホニルオ
キシ基を；アレーンスルホニルオキシ基とは、たとえ
ば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオ
キシおよびナフタレンスルホニルオキシなどを；複素環
式オキシ基とは、たとえば、チエニルオキシ、フリルオ
キシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、
チアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピロリルオキ
シ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラ
ジニルオキシ、モルホリルオキシ、チオモルホリルオキ
シ、ピリジルオキシおよびピリミジルオキシなどを；低
級アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニルおよびtert−ブトキシカルボニルなどのC_1-7アルキ
ルオキシカルボニル基を；アリールカルボニル基とは、
たとえば、ベンゾイルおよびナフトイルなどを；ジ低級
アルキルアミノカルボニル基とは、たとえば、ジメチル
アミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルなど
のジ−C_1-7アルキルアミノカルボニル基；複素環式カル
ボニル基とは、たとえば、チエニルカルボニル、フリル
カルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリ
ルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イミダゾリルカ
ルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニ
ル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジルカルボニル、
モルホリルカルボニル、チオモルホリルカルボニル、ピ
リジルカルボニルおよびピリミジルカルボニルなどの基
を示す。

また、Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆の置換されて
いてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、低級アルキルオキシ、シクロアルキル、アルアル
キルオキシ、低級アシル、アリールカルボニル、低級ア
ルカンスルホニル、アレーンスルホニル、低級アルキル
チオ、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級ア
ルキルオキシカルボニル基の置換基としては、たとえ
ば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルオキシ基、低級アル
ケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、シクロアル
キルオキシ基、アルアルキルオキシ基、低級アルカンス
ルフィニル基、低級アルカンスルホニル基、カルバモイ
ル基、カルバモイルオキシ基、チオカルバモイル基、チ
オカルバモイルオキシ基、スルファモイルオキシ基、ア
リール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、
複素環式基、複素環式オキシ基、複素環式カルボニル
基、シアノ基およびアミノ基などが挙げられる。

また、Ｒ、R₃、R₄、R₅およびR₆の置換されていてもよ
いアリール、アリールオキシもしくはアルアルキル基の
置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル基、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、アレーンスルホニル基、アレーンスル
ホニルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基およびジ低級アルキルアミノ基などが挙げられ
る。

また、Ｒの置換されていてもよいカルバモイル基の置
換基としては、たとえば、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ
基、低級アルキルオキシ基、カルバモイル基および低級
アルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。

また、Ｒの置換されていてもよいアミノ基の置換基と
しては、たとえば、低級アルキル基、低級アシル基、ア
リールカルボニル基および低級アルキルオキシカルボニ
ル基などが挙げられる。

また、Ｒ、R₃およびR₄の置換されていてもよい複素環
式基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低
級アルキルチオ基、低級アルカンスルフィニル基、低級
アルカンスルホニル基、カルバモイル基、カルバモイル
オキシ基、アリール基、複素環式基、複素環式カルボニ
ル基、シアノ基、アミノ基およびオキソ基などが挙げら
れる。

また、R₄の置換されていてもよい低級アルキル基とし
ては、たとえば、式 「式中、R₇およびR₈は、水素原子または置換されていて
もよい低級アルキル基を;R₉は、置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シク
ロアルキル、アルアルキルまたはカルバモイル基を示
す。」 で表わされる基も含む。

この場合、R₇およびR₈の置換されていてもよい低級ア
ルキル基;R₉の置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニルおよびシクロアルキル基
の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキルオキシ基、アリール基、シアノ基
およびアミノ基などが挙げられる。R₉の置換されていて
もよいアルアルキル基の置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基およびニ
トロ基などが挙げられる。R₉の置換されていてもよいカ
ルバモイル基の置換基としては、たとえば、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロア
ルキル基、アミノ基、低級アルキルオキシ基、カルバモ
イル基および低級アルキルオキシカルボニル基などが挙
げられる。

ＲおよびR₁−R₆の各基は、それぞれ、上述した置換基
の一種または二種以上で置換されていてもよい。

これらの置換基はさらにハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、
低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、低級アルキル
オキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級
アルキルアミノ基、アルアルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、ジ−低級アルキルアミノカルボニル
基、アレーンスルホニルオキシ基またはカルバモイル基
で置換されていてもよい。

一般式（Ｉ）の1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体
の塩としては、医薬として許容される塩であればよく、
たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの
鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩；
アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸
との塩；並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸およびナフタレンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩などの無機酸および有
機酸との塩；ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ
金属との塩などが挙げられる。

一般式（Ｉ）の1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体
において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体
および互変異性体など）が存在する場合、本発明化合物
は、それら全ての異性体を包含し、また水和物、溶媒和
物およびすべての結晶形を包含するものである。

一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒが、水素原子また
はハロゲン原子;R₁、R₂、R₅およびR₆が、水素原子;R
₃が、水素原子または低級アルキル基;R₄が、低級アルキ
ル基または式、 （式中、R₇およびR₈が、水素原子;R₉が、低級アルキル
基またはカルバモイル基を示す。）で表わされる基であ
る1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩が
好ましく、特に、３−（２−アミノ−３−カルバモイル
オキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾールも
しくはその塩または３−（２−アミノ−３−メトキシプ
ロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ルもしくはその塩が好ましい。

本発明化合物中の代表的化合物としては以下の化合物
が挙げられる。

・３−（２−アミノ−３−メトキシプロポキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メトキシプロポキシ）−５−
ベンジルオキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシブトキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−５−ビニル−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−５−ブチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−５−フェニル−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−5,7−ジクロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−６−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−５−ヨード−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−５−ブロモ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−エチルカルバモイルオキシプ
ロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル ・３−（２−アミノ−３−メチルチオプロポキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−フェニルエトキシ）−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール ・３−［２−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）エ
トキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エ
トキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（３−ピリジル）エトキシ］
−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（２−チエニル）エトキシ］
−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−［５−（２−メチルチアゾリ
ル）］エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール ・３−［２−アミノ−２−［５−（２−アミノチアゾリ
ル）］エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール ・３−（１−アミノシクロプロピルメトキシ）−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（１−アミノシクロヘキシルメトキシ）−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（３−ヒドロキシフェニル）
エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル ・３−［２−アミノ−２−（３−カルバモイルオキシフ
ェニル）エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール ・３−［２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル ・３−［２−アミノ−２−（４−カルバモイルオキシフ
ェニル）エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール ・３−（２−アミノ−２−フェニルエトキシ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）エトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）エ
トキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エ
トキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（３−ピリジル）エトキシ］
−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（２−チエニル）エトキシ］
−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−［５−（２−メチルチアゾリ
ル）］エトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−［５−（２−アミノチアゾリ
ル）］エトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（１−アミノシクロプロピルメトキシ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール ・３−（１−アミノシクロヘキシルメトキシ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（３−ヒドロキシフェニル）
エトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（３−カルバモイルオキシフ
ェニル）エトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−２−（４−カルバモイルオキシフ
ェニル）エトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノペンチルオキシ）−５−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メチルブトキシ）−５−クロ
ロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メタンスルフィニルプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メタンスルホニルプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノプロポキシ）−５−クロロ−1,2−
ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノブトキシ）−５−クロロ−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メチルペンチルオキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−3,3−ジメチルブトキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−フェニルプロポキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−フルオロプロポキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−モルホリノプロポキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−４−メトキシブトキシ）−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−４−メチルチオブトキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルプロポキシ）−
５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−ピペリジノカルボニルプロポ
キシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−４−カルバモイルブトキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノペンチルオキシ）−５−メチル−1,
2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノペンチルオキシ）−５−メトキシ−
1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール ・３−（２−アミノブトキシ）−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール ・３−（２−アミノペンチルオキシ）−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール、 ・３−（２−アミノ−３−メチルブトキシ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メチルチオプロポキシ）−1,
2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メタンスルフィニルプロポキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メタンスルホニルプロポキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−1,
2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−メチルペンチルオキシ）−1,
2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−3,3−ジメチルブトキシ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−フェニルプロポキシ）−1,2
−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−フルオロプロポキシ）−1,2
−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−モルホリノプロポキシ）−1,
2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−４−メトキシブトキシ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−４−メチルチオブトキシ）−1,2
−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−カルバモイルプロポキシ）−
1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−３−ピペリジノカルボニルプロポ
キシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−４−カルバモイルブトキシ）−1,
2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−イソ
オキサゾリル）プロポキシ］−５−クロロ−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール ・３−［２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−イソ
オキサゾリル）プロポキシ］−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール ・３−（２−アミノ−２−エチルブトキシ）−５−クロ
ロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−メチルブトキシ）−５−クロ
ロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−メチルブトキシ）−５−ブロ
モ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−５−ｎ
−ブチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−５−フ
ルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−５−ベ
ンジルオキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−メチルブトキシ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール ・３−（２−アミノ−２−エチルブトキシ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール 産業上の生産方法 つぎに一般式（Ｉ）の1,2−ベンゾイソオキサゾール
誘導体またはその塩の製法について説明する。

一般式（Ｉ）の1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体
またはその塩は、自体公知の方法、たとえば、つぎに示
す製法によって製造することができる。

「式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、R₇、R₈およびR₉は、
それぞれ、前記したと同様の意味を有し、R_4aは、前記
したR₄の置換基のうち、低級アルキルオキシ、低級アル
ケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、シクロアルキル
オキシ、アルアルキルオキシおよびカルバモイルオキシ
基で置換された低級アルキル基以外の基を;R_5aおよびR
_6aは、それぞれ、R₅およびR₆と同様の基を示すが、一方
は、水素原子以外の基を;R₁₀は、保護されたアミノ基
を;Yは、アミノ基の保護基を;Zは、脱離基を示す。」 R₁₀の保護されたアミノ基の保護基およびＹのアミノ
基の保護基としては、通常用いられる保護基が挙げら
れ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス・セカンド・エディション
（Protective Groups in Organic Synthesis Second Ed
ition）［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodora
W.Greene），ジョン・ウイリー・アンド・サンズ・イン
コーポレイティド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］に記
載された保護基が挙げられる。好ましくは、塩基、酸ま
たは接触還元により脱離しうる基である低級アルキルオ
キシカルボニル基；アルアルキルオキシカルボニル基、
たとえば、ベンジルオキシカルボニル基など；アルアル
キル基；アルキリデン基、たとえば、メチリデンおよび
エチリデン基など；アルアルキリデン基、たとえば、ベ
ンジリデン基など；低級アシル基、たとえば、ホルミル
およびアセチル基などが挙げられる。

Ｚの脱離基としては、ハロゲン原子、低級アルカンス
ルホニルオキシ基およびアレーンスルホニルオキシ基な
どが挙げられる。

一般式（I a）、（I b）、（I d）、（I e）、（I
f）、（I h）および（I i）の化合物の塩としては、一
般式（Ｉ）の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げら
れ、一般式（I c）の塩としては、ナトリウムまたはカ
リウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ、さらに一
般式（I g）の塩としては、一般式（Ｉ）および（I c）
の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

ついで、各製法について説明する。

1.製法１ 一般式（II）または（III）の化合物を、水の存在
下、溶媒の存在下または不存在下で酸と反応させること
により、それぞれ一般式（I a）もしくは（I b）の化合
物またはそれらの塩を得る。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリ
コールおよびエチレングリコールモノメチルエーテルな
どのアルコール類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香
族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルおよび1,
2−ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸エチルお
よび酢酸ブチルなどのエステル類；並びにアセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランおよびヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒類などが挙げられ、また、こ
れらの溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよ
い。

この反応に使用される酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸；ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸およびトリクロロ酢酸などのカルボン酸；メ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスル
ホン酸；塩化アルミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン
および三フッ化ホウ素などのルイス酸などの無機酸およ
び有機酸とが挙げられる。

この反応において、酸の使用量は一般式（II）または
（III）の化合物に対して1.0−30倍モルである。また、
この反応は、０−100℃で、10分−24時間実施すればよ
い。

（２）一般式（I a）の化合物を水の存在下または不存
在下、および溶媒の存在下または不存在下で塩基と反応
させることにより、一般式（I b）の化合物またはその
塩を得ることができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリ
コールおよびエチレングリコールモノメチルエーテルな
どのアルコール類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香
族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルおよび1,
2−ジメトキシエタンなどのエーテル類；並びにアセト
ニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなど
の非プロトン性極性溶媒類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよ
い。

また、この反応に使用される塩基としては、たとえ
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基類；並びにナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラートおよびカリウム
−tert−ブチラートなどのアルコラート類などが挙げら
れる。

この反応において、塩基の使用量は一般式（I a）の
化合物に対して1.0−30倍モルである。また、この反応
は、０−100℃で、10分−24時間実施すればよい。

（３）一般式（III）の化合物を、水の存在下、溶媒の
存在下または不存在下で酸と反応させることにより一般
式（I c）の化合物またはその塩を得る。

この反応に使用される溶媒および酸としては、前記の
１（１）で説明したと同様のものが挙げられる。

この反応において、酸の使用量は一般式（III）の化
合物に対して1.0−30倍モルである。また、この反応
は、−30−100℃で、10分−24時間実施すればよい。

2.製法２および３ （１）一般式（I b）の化合物またはその塩を、溶媒お
よび酸または塩基の存在下または不存在下で、相当する
酸ハロゲン化物、酸無水物、アルアルキルハライド、ア
ルデヒドまたはケトンと反応させることにより、一般式
（I c）の化合物またはその塩を得る。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリ
コールおよびエチレングリコールモノメチルエーテルな
どのアルコール類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香
族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよび1,2
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルおよび1,
2−ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸エチルお
よび酢酸ブチルなどのエステル類；並びにアセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランおよびヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒類などが挙げられ、これらの
溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよい。

この反応で必要に応じて使用される酸または塩基とし
ては、たとえば、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸および
ｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸類；三フッ化
ホウ素および四塩化チタンなどのルイス酸類；水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸
カリウムなどの無機塩基類；並びにトリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、ジイ
ソプロピルアミン、ピリジンおよびN,N−ジメチルアミ
ノピリジンなどのアミン類などが挙げられる。

この反応で使用される酸ハロゲン化物、酸無水物、ア
ルアルキルハライド、アルデヒドまたはケトンの量は、
一般式（I b）の化合物またはその塩に対して1.0−3.0
倍モルであり、必要に応じて使用される酸または塩基の
使用量は、一般式（I b）の化合物またはその塩に対し
て0.1−3.0倍モルである。また、この反応の反応温度お
よび反応条件は特に限定されないが、通常、−50−100
℃で、10分−24時間実施すればよい。

（２）（ａ）一般式（I b）、（I c）もしくは（I g）
の化合物またはそれらの塩を、溶媒の存在下または不存
在下で、式R₉Z（式中、R₉およびＺは、前記したと同様
の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させるこ
とにより、一般式（I d）もしくは（I h）の化合物また
はそれらの塩を、それぞれ得る。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼンおよ
びトルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、ク
ロロホルムおよび1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタンなどのエー
テル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル
類；並びにアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒類な
どが挙げられ、これらの溶媒を１種または２種以上混合
して使用してもよい。

この反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、使用
される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキ
シドなどのアルカリ金属アルコラート類または水酸化ナ
トリウムなどの金属水素化物などが挙げられ、その使用
量は、一般式（I b）、（I c）もしくは（I g）の化合
物またはそれらの塩に対して、それぞれ、1.0−5.0倍モ
ルである。

この反応で使用される式R₉Zで表わされる化合物の使
用量は、一般式（I b）、（I c）もしくは（I g）の化
合物またはそれらの塩に対して、それぞれ、1.0−3.0倍
モルである。また、この反応の反応温度および反応条件
は特に限定されないが、通常、０−100℃で、10分−24
時間実施すればよい。

（ｂ）一般式（I c）もしくは（I g）の化合物またはそ
れらの塩を、溶媒の存在下または不存在下でイソシアナ
ート類と反応させることにより、R₉が置換されていても
よいカルバモイル基である一般式（I d）もしくは（I
h）の化合物またはそれらの塩を、それぞれ得る。

この反応で使用される溶媒としては、前記の２（２）
（ａ）で説明したと同様のものが挙げられる。

この反応で使用されるイソシアナート類としては、通
常のカルバモイル化剤であればよく、たとえば、イソシ
アン酸ナトリウムおよびクロロスルホニル、トリクロロ
アセチル、トリメチルシリル、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニルまたはシクロアルキル基などで
置換されたイソシアナート類などが挙げられる。

この反応で使用されるイソシアナート類の量は、一般
式（I c）もしくは（I g）の化合物またはそれらの塩に
対して、それぞれ、1.0−3.0倍モルである。また、この
反応の反応温度および反応条件は特に限定されないが、
通常、−50−100℃で、10分−24時間実施すればよい。

（ｃ）一般式（I c）もしくは（I g）の化合物またはそ
れらの塩を、溶媒および塩基の存在下または不存在下
で、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと反応さ
せた後、さらにアミン類、たとえば、ヒドラジノカルバ
ジン酸低級アルキルエステル並びに低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基
または低級アルキルオキシ基で置換されたアミンなどと
溶媒および塩基の存在下または不存在下で反応させるこ
とにより、R₉が置換されたカルバモイル基である一般式
（I d）もしくは（I h）の化合物またはそれらの塩を、
それぞれ得る。

この反応で使用される溶媒としては、前記の２（２）
（ａ）で説明したと同様のものが挙げられる。

この反応で必要に応じて使用される塩基としては、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチ
ルアニリン、ピリジンおよびN,N−ジメチルアミノピリ
ジンなどのアミン類などが挙げられる。この反応で必要
に応じて使用される塩基の使用量は、一般式（I c）も
しくは（I g）の化合物またはそれらの塩に対して、そ
れぞれ、1.0−3.0倍モルである。

この反応で使用されるホスゲン、ジホスゲンまたはト
リホスゲンおよびアミン類の使用量は、一般式（I c）
もしくは（I g）の化合物またはそれらの塩に対して、
それぞれ、1.0−30倍モルである。また、この反応の反
応温度および反応条件は特に限定されないが、通常、−
50−100℃で、10分−24時間実施すればよい。

（ｄ）一般式（I c）もしくは（I g）の化合物またはそ
れらの塩を、溶媒の存在下または不存在下で、クロロカ
ルボニルイソシアナートと反応させた後、アンモニアま
たは低級アルコールと、溶媒および塩基の存在下または
不存在下で反応させることにより、R₉が置換されたカル
バモイル基である一般式（I d）もしくは（I h）の化合
物またはそれらの塩を、それぞれ得る。

この反応で使用される溶媒および塩基は、前記の２
（２）（ａ）で説明したと同様の溶媒および塩基が挙げ
られる。

この反応で使用されるクロロカルボニルイソシアナー
トおよびアンモニアまたは低級アルコールの使用量は、
一般式（I c）もしくは（I g）の化合物またはそれらの
塩に対して、それぞれ1.0−30倍モルである。また、こ
の反応の反応温度および反応条件は特に限定されない
が、通常、−50−100℃で、10分−24時間実施すればよ
い。

（３）一般式（I d）の化合物またはその塩を、水の存
在下または不存在下および溶媒の存在下または不存在下
で酸もしくは塩基と反応させるかまたは接触還元するこ
とにより、一般式（I e）の化合物またはその塩を得
る。

この反応で使用される溶媒としては、酸と反応させる
場合、前記の２（１）と同様のものが挙げられる。ま
た、塩基と反応させる場合は、たとえば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピル
アルコール、エチレングリコールおよびエチレングリコ
ールモノメチルエーテルなどのアルコール類；ベンゼン
およびトルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタンな
どのエーテル類；並びにアセトニトリル、ジメチルスル
ホキシドおよびスルホランなどの非プロトン性極性溶媒
類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２種以上
混合して使用してもよい。また、接触還元する場合は、
たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコー
ルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどの
アルコール類；酢酸のようなカルボン酸類；並びにテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルおよび
1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使用し
てもよい。

この反応で使用される酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸；ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸およびトリクロロ酢酸などのカルボン酸；メ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスル
ホン酸；塩化アルミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン
および三フッ化ホウ素などのルイス酸などの無機酸およ
び有機酸が挙げられ、塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウ
ムなどの無機塩基類；並びにナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドな
どのアルカリ金属アルコラート類などが挙げられる。ま
た、接触還元の触媒としてはパラジウム炭素および白金
などが挙げられる。

この反応で使用される酸または塩基の使用量は、一般
式（I d）の化合物またはその塩に対して0.1−30倍モル
であり、接触還元で使用される触媒の使用量は、通常の
触媒量である。また、この反応の反応温度および反応条
件は特に限定されないが、通常、０−100℃で、10分−2
4時間実施すればよい。

（４）一般式（I e）もしくは（I b）の化合物またはそ
れらの塩を、溶媒および酸または塩基の存在下または不
存在下で、式R_5aZまたはR_6aZ（式中、R_5a、R_6aおよびＺ
は、それぞれ、前記したと同様の意味を有する。）で表
わされる化合物と反応させるかまたは相当する酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、アルデヒドもしくはケトンと反応さ
せ、所望により還元することにより、それぞれ一般式
（I f）もしくは（I g）の化合物またはそれらの塩を得
る。

この反応で使用される溶媒および酸または塩基として
は、前記の２（１）で説明したと同様のものが挙げられ
る。

この反応で使用される還元剤としては、ジボラン、水
素化アルミニウムリチウム、ナトリウムボロハイドライ
ドおよびナトリウムシアノボロハイドライドなどが挙げ
られる。

この反応で使用される式R_5aZおよびR_6aZで表わされる
化合物、酸ハロゲン化物、酸無水物、アルデヒド、ケト
ンまたは所望により使用される還元剤の使用量は、一般
式（I e）もしくは（I b）の化合物またはそれらの塩に
対して、1.0−3.0倍モルであり、酸または塩基の量は、
一般式（I e）もしくは（I b）の化合物またはそれらの
塩に対して、0.1−3.0倍モルである。また、この反応の
反応温度および反応条件は特に限定されないが、通常、
−50−100℃で、10分−24時間実施すればよい。

3.製法４ （１）一般式（Ｖ）の化合物を、溶媒の存在下または不
存在下に、一般式（VI）の化合物のナトリウムまたはカ
リウムなどのアルカリ金属塩と反応させることにより一
般式（I i）の化合物を得る。

この反応で使用される溶媒としては、前記の２（２）
（ａ）で説明したと同様のものが挙げられる。

この反応で使用される一般式（VI）の化合物のアルカ
リ金属塩の使用量は、一般式（Ｖ）の化合物に対して、
1.0−3.0倍モルである。また、この反応の反応温度およ
び反応条件は特に限定されないが、通常、０−150℃
で、10分−24時間実施すればよい。

（２）一般式（IV）の化合物を溶媒、アゾジカルボン酸
エステルおよび有機リン化合物などの存在下、一般式
（VI）の化合物とミツノブ反応（光延反応）させること
により一般式（I i）の化合物またはその塩を得る。

この反応で使用されるアゾジカルボン酸エステルとし
ては、アゾジカルボン酸のC_1-6アルキルエステル、アリ
ールエステルおよびアルアルキルエステルなどが挙げら
れる。

この反応で使用される有機リン化合物としては、トリ
C_1-6アルキルホスフィン、トリアリールホスフィンおよ
びトリアルアルキルホスフィンなどが挙げられる。

この反応で使用される溶媒としては、前記の２（２）
（ａ）と同様のものが挙げられる。

この反応で使用される一般式（VI）の化合物の使用量
は、一般式（IV）の化合物に対して、1.0−3.0倍モルで
あり、アゾジカルボン酸エステルおよび有機リン化合物
の使用量は、一般式（IV）の化合物に対してそれぞれ、
1.0−3.0倍モルである。また、この反応の反応温度およ
び反応条件は特に限定されないが、通常、０−100℃
で、10分−24時間実施すればよい。

また、一般式（Ｉ）の1,2−ベンゾイソオキサゾール
誘導体またはその塩を、たとえば、置換反応、付加反
応、脱離反応、還元反応、酸化反応、脱水反応および加
水分解反応など自体公知の反応を組み合わせることによ
って、他の一般式（Ｉ）の1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル誘導体またはその塩に変換することもできる。

本発明化合物を製造するための原料である一般式（I
I）および一般式（III）の化合物またはそれらの塩は、
自体公知の方法、たとえば、つぎに示す方法によって製
造することができる。

「式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₄,R₅、R₇、R₈、ＹおよびＺ
は、それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 一般式（IV）および（Ｖ）の化合物は、たとえば、ケ
ミッシェ：ベリヒテ（Chem.Ber.）第100巻、第954−960
頁および第3326−3330頁（1967年）などに記載の方法ま
たは自体公知の方法などにより製造することができる。

一般式（VIII）の化合物は、たとえば、ザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）第48巻、第1197−1202頁（1983年）に記載の方法ま
たは自体公知の方法などにより製造することができる。

一般式（VII）の化合物は、たとえば、一般式（VII
I）の化合物を、ハロゲン化剤またはスルホン化剤と反
応させることにより得ることができる。

一般式（II）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物を、
一般式（VIII）の化合物のナトリウムまたはカリウムな
どの金属塩と反応させるか、または一般式（IV）の化合
物のナトリウムまたはカリウムなどの金属塩を、一般式
（VII）の化合物と反応させることにより得ることがで
きる。

一般式（IX）の化合物は、たとえば、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）
第52巻、第2361−2364頁（1987年）に記載の方法または
自体公知の方法などにより製造することができる。

一般式（III）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物
を、一般式（IX）の化合物のナトリウムまたはカリウム
などの金属塩と反応させることにより得ることができ
る。

また、一般式（VI）の化合物またはその塩は、たとえ
ば一般式 「式中、R₃、R_4a、R₅およびR₆は、それぞれ、前記した
と同様の意味を有し、R₁₁は、水素原子または低級アル
キル基を示す。」 で示される化合物またはその塩より、たとえば、テトラ
ヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）第33巻、
第5517−5518頁（1992年）に記載の方法またはケミカル
・アンド・ファーマセティカル・ブレチン（Chem.Phar
m.Bull.）第30巻、第1921−1924頁（1982年）などに記
載の方法または自体公知の方法などにより製造すること
ができる。

上述した本発明化合物の製造法および原料化合物の製
造法において、一般式（II）、（III）、（IV）、
（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）および
（Ｘ）の化合物並びにそれらの塩において、異性体（た
とえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体な
ど）が存在する場合、それらの異性体を用いることもで
きる。

以上、説明した本発明化合物の製造法および原料化合
物の製造法において、反応部位以外に、アミノ基および
ヒドロキシル基などの活性基を有する場合、予めこれら
の基を常法にて保護しておき、反応後常法にて脱離して
もよい。

また、反応終了後、単離することなく、そのままつぎ
の反応に用いることができる。

また、反応目的物は、抽出、晶出およびカラムクロマ
トグラフィーなどの通常の方法によって単離精製するこ
とができる。

つぎに、本発明の代表的化合物（表Ａ−Ｅ）の薬理作
用について述べる。なお、表Ａ−Ｅ中のＲおよびＡは、
それぞれ、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。また、表Ａ−Ｅで
使用される略号は、つぎの意味を有する。

Ph;フェニル基 ｎ−Bu;n−ブチル基 さらにまた、以下の試験に用いた被験化合物は、塩酸
塩である。また、以下の試験に用いた被験化合物No.は
実施例の番号を示す。

1.［脳低酸素保護作用］ 試験方法は、アーキーブス・インターナショナル・ド
・ファーマコダイナミィ・エ・ド・テラピィ（Arch.In
t.Pharmcodyn.）第139巻、第67−74頁（1962年）の記載
の方法に準じて行った。すなわち、１群８匹のICR系雄
性マウス（４週齢）に、蒸留水に溶解または0.5％（W/
V）メチルセルロース溶液に懸濁させた被験化合物10mg/
kg、30mg/kgおよび100mg/kgを経口投与し、１時間後に
マウスをガラス容器に入れ、これに４％酸素および96％
窒素からなる混合気体を5l/minで通気し、マウスが死亡
するまでの時間を測定した。延命効果は、蒸留水または
0.5％（W/V）メチルセルロース溶液のみを経口投与した
マウスが死亡するまでの時間を100として算出した。そ
の結果を表１に示す。

2.［脳虚血マウスの生存時間に対する作用］ 試験方法は、日薬理誌、第87巻、第427−434頁（1986
年）に記載の方法に準じて行った。すなわち、１群10−
15匹のICR系雄性マウス（８−９週齢）の一側総頚動脈
を結紮する。翌日、蒸留水に溶解または0.5％（W/V）メ
チルセルロース溶液に懸濁させた被験化合物を経口投与
し、１時間後にもう一側の総頚動脈を結紮し、脳虚血状
態とする。そしてマウスが脳虚血に基づく痙攣を起こし
て死亡するまでの時間を測定した。延命効果は蒸留水ま
たは0.5％メチルセルロース溶液のみを経口投与したマ
ウスの生存時間を100として算出した。その結果を表２
に示す。

3.［中大脳動脈一時虚血ラットの神経症状軽減作用］ 試験方法は、脳卒中、第８巻、第１−８頁（1986年）
に記載の方法に準じて行った。すなわち、１群10−13匹
のSTDウイスター（Wistar）ST雄性ラット（７−８週
齢）をエーテル麻酔下に右総頚動脈分岐部を露出し、総
頚動脈および外頚動脈を結紮した。結紮した総頚動脈を
切開し、同部よりナイロンコーティング栓子を内頚動脈
に向けて約18mm挿入し、内頚動脈の終末部から中大脳動
脈の入口を閉塞した。閉塞後、直ちに生理食塩液に溶解
させた被験化合物30mg/kgを腹腔内投与し、１時間後に
栓子を抜き去り、前および後交通動脈を介して血流を再
開した。神経症状軽減効果は再開通48時間後に以下のテ
ストａ−ｆにより症状スコアを測定し、症状スコアの合
計から下式により得られる神経症状抑制率として評価し
た。その結果を表３に示す。

神経症状スコア a.姿勢テスト1:尾を持ち上げて宙づりにする。

2:すぐに左側に強くひねる。

1:しばらく間をおいてひねる。または、ひねり方が弱
い。

0:ひねらない。または、左右同様にひねる。

b.横転テスト：左右の脇腹を押す。

2:右側脇腹を押すと倒れる。

1:右側脇腹を押すと左側によろめく。

0:左右いずれを押してもよろめかない。

c.片麻痺テスト：体を持ち後肢を床につける。

1:右後肢を右に開く 0:左右対称 d.後肢片麻痺テスト：ラットの左後肢の甲をペンで持ち
上げる。

2:後肢を後ろへ伸ばすと、全く抵抗しないで、伸ばし
たままの状態でいる。

1:ときどき、または、ゆっくり逃げる。

0:すぐ逃げる。

e.姿勢テスト2:首をつまんで持ち上げる。

2:首が体に対し、左に大きくねじれている。

1:首が体に対し、左に小さくねじれている。

0:左右対称 f.前肢片麻痺テスト：右前肢をつまんで持ち上げる。

1:左前肢を胸につける。

0:左前肢を胸につけない。

以上の各テストのスコアを加算する。

神経症状抑制率の計算方法 4.［抗痙攣作用］ 試験方法は、アーキーブス・インターナショナル・ド
・ファーマコダイナミィ・エ・ド・テラピィ（Arch.In
t.Pharmacodyn.）、第156巻、第261−270頁（1965年）
に記載の方法に準じて行った。すなわち、１群５匹のIC
R系雄性マウス（４週齢）に、生理食塩液に溶解または
0.5％（V/W）メチルセルロース−生理食塩液に懸濁させ
た被験化合物0.3mg/kgを腹腔内投与し、30分後にペンテ
トラゾール170mg/kgを腹腔内投与する。そしてマウスに
強直性痙攣が発現するまでの時間を測定した。抗痙攣効
果は、生理食塩液に溶解または0.5％メチルセルロース
−生理食塩液のみを腹腔内投与したマウスが痙攣を発現
するまでの時間を100として算出した。その結果を表４
に示す。

4.［運動障害作用］ 試験方法は、応用薬理、第43巻、第173−194頁（1992
年）に記載の方法に準じて行った。すなわち、１群３−
４匹のICR系雄性マウス（４週齢）に、蒸留水に溶解ま
たは0.5％（W/V）メチルセルロース溶液に懸濁させた被
験化合物100mg/kgを経口投与し、30分後に直径1.6mmの
針金にぶら下げて落下するまでの時間を測定した。10秒
間落下しなかった場合を運動障害作用なしと判定した。
その結果、No.47、53、59、67、73、74、100、101、12
7、138、140および141の化合物は、運動障害作用を示さ
なかった。

本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上使用し
得る賦形剤、担体および稀釈剤などの添加剤を適宜混合
してもよく、これらは、注射剤、錠剤、カプセル剤、座
剤または粉末などの形態で経口または非経口投与でき
る。投与量は、非経口剤の場合、通常、成人１日当たり
１−1000mg程度を、１回または数回に分けて投与される
が、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択する
ことができる。

発明を実施するための最良の形態 本発明をさらに詳細に説明するために、参考例および
実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。なお、混合溶媒および溶離液の混合比は、全て
容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおけ
る担体は、メルク社製のシリカゲル［シリカゲル60、N
o.7734］を用いた。また、以下に使用される略号は、つ
ぎの意味を有する。

TR;トリチル基 Boc;tert−ブトキシカルボニル基 Et;エチル基 ｎ−Bu;n−ブチル基 Ph;フェニル基 さらに、表中のＲの各基に付された数値は、置換位置を
示す。

参考例１ ５−フルオロサリチルヒドロキサム酸2.44gのテトラ
ヒドラフラン22ml懸濁液に、10℃で、チオニルクロリド
1.83gを加え、20−25℃で１時間反応させる。ついで、1
0−15℃で、トリエチルアミン4.67gを30分間を要して滴
下後、20−25℃で１時間反応させる。反応混合物に水20
0mlを加え、2N塩酸を用いてpH3に調整し、析出した結晶
を濾取すれば、融点201−203℃を示す無色結晶の５−フ
ルオロ−３−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル1.32gを得る。

IR（KBr）cm^-1;1624,1570,1541,1454,1306,1259,1197 参考例２−14 参考例１と同様にして、表5aおよび表5bの化合物を得
る。なお、表5aおよび表5b中のＲは、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に、表5aおよび5bに示す化合物の物性を示す。

No.2;IR（KBr）cm^-1;3004,1609,1558,1526,1298,949,82
6,755,699 融点;181−183℃ No.3:IR（KBr）cm^-1;2951,1612,1561,1532,1317,1241,9
57,901,827,804,766 融点;78−80℃ No.4:IR（KBr）cm^-1;3291,3057,1638,1558,1490 融点;224−226℃ No.5:IR（KBr）cm^-1;2958,2871,1613,1560,1528,1455,1
212 融点;107−109℃ No.6:IR（KBr）cm^-1;3128,3030,2955,1567,1530,1508,1
494,729 融点;163−165℃ No.7:IR（KBr）cm^-1;3104,2997,2932,1568,1515,1345,1
270 融点;198−202℃ No.8:IR（KBr）cm^-1;3062,3019,2921,1662,1622,1563,1
318,1285,1259 融点;187−189℃ No.9:IR（KBr）cm^-1;1605,1558,1521,1312,1247,991,89
0,818,766 融点;185℃（分解） No.10:IR（KBr）cm^-1;3103,3019,2942,2234,1628,1606,
1569 融点;262−264℃ No.11:IR（KBr）cm^-1;2984,2586,1610,1593,1496,1324,
1263,1165,1138,1087,1025,840,803,694,579 融点;241−245℃ No.12:IR（KBr）cm^-1;3077,2953,1634,1616,1568,1324,
1294,1170,1134 融点;144−146℃ No.13:IR（KBr）cm^-1;1568,1526,1456,1304,1220 融点;163−165℃ No.14:IR（KBr）cm^-1;3341,2987,1692,1619,1566,1514,
1241,1164 融点;171−172℃ 参考例15 60％（W/W）水酸化ナトリウム1.56gのテトラヒドロフ
ラン28ml懸濁液に20−25℃で、４−ヒドロキシメチル−
２−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール5.32gのテト
ラヒドロフラン28ml溶液を加え、２時間還流する。つい
で、還流下、3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール5.64gのテトラヒドロフラン28ml溶液を加え、さら
に１時間還流する。反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え
振盪後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1］で精
製すれば、融点88−90℃を示す無色結晶の５−クロロ−
３−［（２−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール−
４−イル）メトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール
9.17gを得る。

IR（KBr）cm^-1;2911,1652,1547,1478,1362,1257,1062,9
22,807,693,552 参考例16−17 参考例15と同様にして、表６の化合物を得る。なお、
表６中のＲ、R₁およびR₂は、それぞれ、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に、表６に示す化合物の特性を示す。

No.16:IR（KBr）cm^-1;1647,1543,1474,1376,1245,1211,
743,694 固形物 No.17:IR（ニート）cm^-1;1648,1528,1460,1376,695 油状物 参考例18 60％（W/W）水酸化ナトリウム0.28gのN,N−ジメチル
ホルムアミド9ml懸濁液に10−15℃で、５−フルオロ−
３−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.92gを
加え、同温度で30分間反応させる。この反応混合物を80
−90℃で、４−メタンスルホニルオキシメチル−２フェ
ニル−4,5−ジヒドロオキサゾール1.53gのN,N−ジメチ
ルホルムアミド11ml溶液に加え、同温度で２時間反応さ
せる。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え振盪後、
有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれ
ば、融点98−99℃を示す無色結晶の５−フルオロ−３−
［（２−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール−４−
イル）メトキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール1.46g
を得る。

IR（KBr）cm^-1;1652,1549,1496,1449,1364,1354 参考例19−36 参考例18と同様にして、表7a−表7cの化合物を得る。
なお、表7a−表7c中のＲは、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に、表7a−表7cに示す化合物の物性を示す。

No.19:IR（KBr）cm^-1;3275,1646,1541,1488 融点;197−199℃ No.20:IR（KBr）cm^-1;2962,2933,1651,1539,1496 融点;94−96℃ No.21:IR（KBr）cm^-1;1652,1609,1547,1472,1440,1364,
1349,1302 融点;107−108℃ No.22:IR（ニート）cm^-1;1649,1538,1495,1451,1366 油状物 No.23:IR（KBr）cm^-1;1651,1544,1503,719,692 融点;139−140℃ No.24:IR（ニート）cm^-1;1646,1539,1489,1451,1367,13
25,1245 油状物 No.25:IR（ニート）cm^-1;1658,1651,1617,1540,1261,69
6 油状物 No.26:IR（KBr）cm^-1;1651,1605,1539,1472 融点;116−117℃ No.27:IR（KBr）cm^-1;3094,2962,1638,1594,1370,1334,
1265,1144,697,581 融点;159−161℃ No.28:IR（KBr）cm^-1;1649,1631,1549,1321,1179,1105 融点;101−103℃ No.29:IR（KBr）cm^-1;2232,1650,1541 融点;140−141℃ No.30:IR（KBr）cm^-1;1647,1539,1522,1476,1346,1266,
696 固形物 No.31:IR（KBr）cm^-1;3336,1687,1645,1543,1496,1366,
1330,1285,1244,1162 融点;137−140℃ No.32:IR（KBr）cm^-1;1642,1621,1549,1532,1485,1474,
1372,1340,1290,1262 融点;146−147℃ No.33:IR（KBr）cm^-1;1653,1542,1494,1448,1363,1334,
1266,1220 融点;134−135℃ No.34:IR（KBr）cm^-1;1646,1538,1469,1362,550 固形物 No.35:IR（KBr）cm^-1;1645,1623,1532,1444,1429,1162,
1151,1024,696 融点;88−90℃ No.36:IR（KBr）cm^-1;1645,1550,1426,1382,1367,972,7
46,691 融点;99−100℃ 参考例37 カリウムtert−ブトキシド6.02gのテトラヒドロフラ
ン28ml溶液に10−15℃で、３−tert−ブトキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルオキサゾリ
ジン6.94gのテトラヒドロフラン28ml溶液を加え、同温
度で２時間反応させる。ついで、この反応混合物を、還
流下、3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール5.
64gのテトラヒドロフラン28ml溶液に加え、さらに１時
間還流する。反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え振盪
後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた結晶をｎ−ヘキサンで再結晶すれ
ば、融点117−118℃を示す無色結晶の３−［（３−tert
−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルオキサゾリジン
−４−イル）メトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール8.41gを得る。

IR（KBr）cm^-1;2981,1538,1462,1393,1368,1177,830 参考例38−48 参考例37と同様にして、表8aおよび表8bの化合物を得
る。なお、表8aおよび表8b中のＲは、R₇およびR₈は、そ
れぞれ、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に表8aおよび表8bに示す化合物の物性を示す。

No.38:IR（KBr）cm^-1;3482,2980,1700,1610,1541,1477,
1389,1259,1173,1088,808 融点;80−81℃ No.39:融点;79−80℃ No.40:IR（ニート）cm^-1;1695,1541,1477,1387,1367 油状物 No.41:油状物 No.42:IR（ニート）cm^-1;2979,1698,1611,1539,1496,13
86 油状物 No.43:IR（ニート）cm^-1;2980,1697,1612,1538,1498,13
91 油状物 No.44:IR（KBr）cm^-1;1690,1547,1481,1393,1375,1365 融点;142−143℃ No.45:IR（ニート）cm^-1;1704,1540,1495,1386,1366 油状物 No.46:IR（KBr）cm^-1;1685,1555,1490,1260,1130,720 固形物 No.47:IR（ニート）cm^-1;1698,1613,1538,1429,1386 油状物 No.48:IR（ニート）cm^-1;1700,1541,1477,1388,1365 油状物 参考例49 マグネシウム0.85gおよびヨウ化メチル4.97gから得ら
れたグリニャール試薬のジエチルエーテル12ml溶液に25
−30℃で４−メトキシカルボニル−２−フェニル−4,5
−ジヒドロオキサゾール3.00gのジエチルエーテル6ml溶
液を加え、10分間同温度で反応させる。反応混合物を水
に投入し、撹拌後、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水流酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
3:1］で精製すれば、無色油状の１−メチル−１−（２
−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール−４−イル）
エタノール2.78gを得る。

IR（ニート）cm^-1;3406,2974,1650,1360,1089,966,694 実施例１ （１）５−クロロ−３−［（２−フェニル−4,5−ジヒ
ドロオキサゾール−４−イル）メトキシ］−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール9.86gのテトラヒドロフラン99ml溶
液に20−25℃で、3N塩酸20mlを加え、１時間同温度で反
応させる。析出した結晶を濾取すれば、融点204−206℃
を示す無色結晶の３−（２−アミノ−３−ベンゾイルオ
キシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール塩酸塩9.57gを得る。

（２）水酸化ナトリウム4.00gのメタノール77ml溶液に2
0−25℃で、３−（２−アミノ−３−ベンゾイルオキシ
プロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール塩酸塩7.66g加え、同温度で10分間反応させる。反
応混合物から減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチルおよび水を加え振盪後、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶
の３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール4.13gを得る。

実施例２−14 実施例１と同様にして、表9aおよび表9bの化合物を得
る。なお、表9aおよび表9b中のＲ、R₃、R₇およびR₈は、
それぞれ、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に表9aおよび表9bに示す化合物の物性を示す。

No.2:IR（KBr）cm^-1;3335,3286,3182,2888,2855,1615,1
547,1503 固形物 No.3:IR（KBr）cm^-1;3358,3286,1644,1538,1495,1343 融点;161−163℃ No.4:IR（KBr）cm^-1;3364,3128,2852,1606,1537,1466,1
354,550 融点;113−115℃ No.5:IR（KBr）cm^-1;3349,3286,2939,1627,1533,1455 融点;92−94℃ No.6:IR（KBr）cm^-1;3335,3284,3145,2932,2872,1595,1
537,1495 融点;71−73℃ No.7:IR（KBr）cm^-1;3295,2933,1543,1478,1440,1376,1
354,1065,980,816 融点;136−138℃ No.8:IR（KBr）cm^-1;3330,3132,2922,1610,1540,1498,1
375,984 融点;76−77℃ No.9:IR（KBr）cm^-1;3352,3286,3065,2836,1537,1497,1
378,1321,1064,974,810 融点;76−78℃ No.10:IR（KBr）cm^-1;3358,3291,3126,2825,1624,1551,
1530,1338 融点;155−158℃ No.11:IR（KBr）cm^-1;3372,3315,3259,2866,1609,1535,
1475,1438,1377,1359 融点;102−103℃ No.12:IR（KBr）cm^-1;3359,3280,3124,2921,1539,1505,
729 融点;134−136℃ No.13:IR（KBr）cm^-1;3360,3102,3070,2863,1585,1539,
1517,1478,1347,1268 融点;145−146℃ No.14:IR（ニート）cm^-1;3361,2934,1658,1615,1540,12
62 油状物 実施例15 ３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール4.13gの酢酸エ
チル82ml溶液に塩化水素のジオキサン溶液（2.2N）13.6
mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、融点216−217℃
を示す無色結晶の３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプ
ロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル塩酸塩4.52gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3282,2926,1540,1495,1436,1365,1061,8
06 実施例16 ３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール
0.5gのテトラヒドロフラン5ml溶液に氷冷下で室温で３
−ヒドロキシピリジン0.154g、トリフェニルホスフィン
0.553gおよびアゾジカルボン酸ジエチル0.33mlを加え、
室温で８時間反応させる。反応混合物から減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1］
で精製すれば、油状物の３−［２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−（３−ピリジルオキシ）プロポキ
シ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.32gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3331,2978,1713,1614,1538,1445,1368,1
234,1161,1052,752 実施例17 ３−［（３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメ
チルオキサゾリジン−４−イル）メトキシ］−５−クロ
ロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール7.68gのクロロホルム
77mlおよびメタノール77mlの溶液に20−25℃で、塩化水
素の２−プロパノール溶液（7.5N）16mlを加え、同温度
で一夜反応させる。析出した結晶を濾取すれば、３−
（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−５−クロ
ロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩4.47gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3282,2926,1540,1495,1436,1365,1061,8
06 実施例18−22 実施例17と同様にして、表10の化合物の塩酸塩を得
る。なお、表10中のＲ、R₇およびR₈は、それぞれ、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に表10に示す化合物の物性を示す。

No.18:IR（KBr）cm^-1;3433,3167,3022,2923,1609,1550,
1515,1480,1381,1317,1029,1002,812 融点;206−208℃ No.19:融点;203−205℃ No.20:IR（KBr）cm^-1;3484,3293,3061,1548,1509,1367 融点;193−195℃ No.21:融点;196−198℃ No.22:IR（KBr）cm^-1;3332,2958,1614,1532,1433,1403,
1042,908,820 融点;220−222℃ 実施例23 （１）実施例17と同様にして、３−［（３−tert−ブト
キシカルボニル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−４−
イル）メトキシ］−５−メチル−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール0.60gから、無色結晶の３−（２−アミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−メチル−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール塩酸塩0.39gを得る。

（２）３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）
−５−メチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.3
9gの4ml水溶液に酢酸エチル4mlを加え、10％（W/W）水
酸化ナトリウム水溶液を用いてpH11に調整し、有機層を
分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、無色固形物の３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプ
ロポキシ）−５−メチル−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル0.32gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3352,2926,1612,1538,1502,1455 実施例24 実施例23と同様にして、油状の３−（２−アミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシ−1,2−ベン
ゾイソオキサゾールを得る。

IR（ニート）cm^-1;3362,2941,1612,1537,1498 実施例25 二炭酸ジ−tert−ブチル2.53gの酢酸エチル190ml溶液
に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液38mlおよび水38mlを
加える。これに、20−25℃で、３−（２−アミノ−３−
ベンゾイルオキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール塩酸塩3.83を加え、同温度で１時
間反応させる。反応混合物より有機層を分取し、分取し
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、結晶を得る。得
られた結晶をメタノール114mlに溶解させ、さらに、1N
水酸化ナトリウム水溶液12mlを加え、30−40℃で１時間
反応させる。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え振盪後、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去す
れば、融点121−122℃を示す無色結晶の３−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール2.98g
を得る。

IR（KBr）cm^-1;3360,2974,1694,1594,1515,1480,1365,1
241,1172,1063,948,820 実施例26−34 実施例１（１）および実施例25と同様にして、表11の
化合物を得る。

なお、表11中のＲ、R₁およびR₂は、それぞれ、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に表11に示す化合物の特性を示す。

No.26:IR（KBr）cm^-1;3484,3357,1699,1542,1522,1502,
1452,1358,1310,1250,1157 融点;121−122℃ No.27:IR（KBr）cm^-1;3462,3342,1692,1543,1499,1456,
1351,1313 融点;138−139℃ No.28:IR（KBr）cm^-1;3471,3330,1686,1531,1478 融点;141−145℃ No.29:IR（KBr）cm^-1;3473,3328,2229,1698,1540 融点;136−137℃ No.30:IR（KBr）cm^-1;3363,1684,1629,1554,1524,1317,
1166,1121 融点;118−120℃ No.31:IR（KBr）cm^-1;3431,2977,1694,1615,1540,1421,
1248,1167,744 固形物 No.32:IR（KBr）cm^-1;3276,1682,1531,1469,1376,804 融点;125−126℃ No.33:IR（ニート）cm^-1;3358,1692,1540,1504,1454,13
68,1166 油状物 No.34:IR（KBr）cm^-1;3422,3350,2972,1684,1596,1531,
1336,1314,1304,1265,1167 融点;140−142℃ 実施例35 酢酸19mlおよびギ酸19mlの混合溶液に、20−25℃で、
３−［（３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチ
ルオキサゾリジン−４−イル）メトキシ］−５−クロロ
−1,2−ベンゾイソオキサゾール3.84gを加え、同温度で
１時間反応させる。ついで反応混合物を水190mlに投入
し、同温度で１時間撹拌する。析出した結晶を濾取すれ
ば、３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール2.78gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3360,2974,1694,1594,1515,1480,1365,1
241,1172,1063,948,820 実施例36−38 実施例35と同様にして、表12の化合物を得る。なお、
表12中のＲは、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に、表12に示す化合物の物性を示す。

No.36:IR（ニート）cm^-1;3425,2959,2932,1694,1538,14
95,1367 油状物 No.37:IR（KBr）cm^-1;3488,3311,1703,1538,1367 融点;97−99℃ No.38:IR（KBr）cm^-1;3362,2985,1683,1534,1522,1480,
1367 融点;102−103℃ 実施例39 （１）３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）
−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール4.85gおよ
びトリエチルアミン2.02gのN,N−ジメチルホルムアミド
12ml溶液に、−40− −30℃で、トリチルクロリド5.58
gのN,N−ジメチルホルムアミド6ml溶液を加え、同温度
で30分間反応させる。ついで反応混合物に氷水および酢
酸エチルを加え、2N塩酸でpH2に調整する。有機層を分
取し、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をｎ−ヘキサンで結晶化し、その結晶を濾取
すれば、融点142−144℃を示す無色結晶の５−クロロ−
３−（２−トリチルアミノ−３−ヒドロキシプロポキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール7.28gを得る。

（２）60％（W/W）水素化ナトリウム0.44gのテトラヒド
ロフラン49ml懸濁液に20−25℃で、５−クロロ−３−
（２−トリチルアミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−
1,2−ベンゾイソオキサゾール4.858を加え、１時間還流
する。反応混合物を５−10℃に冷却後、ヨウ化メチル1.
56gを加え、20−25℃で５時間反応させる。反応混合物
から減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ルおよび水を加え振盪後、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をｎ
−ヘキサンで結晶化し、その結晶を濾取すれば、５−ク
ロロ−３−（３−メトキシ−２−トリチルアミノプロポ
キシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾールを得る。

（３）５−クロロ−３−（３−メトキシ−２−トリチル
アミノプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾールの
２−プロパノール49mlの懸濁液に塩化水素の２−プロパ
ノール溶液（7.5N）1.5mlを加え10分間還流後、結晶を
濾取すれば、融点200−202℃を示す無色結晶の３−（２
−アミノ−３−メトキシプロポキシ）−５−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩2.34gを得る。

IR（KBr）cm^-1;2930,1552,1526,1481,1384,1310,1102,1
004,816 実施例40−46 実施例39と同様にして、表13の化合物の塩酸塩を得
る。なお、表13中のＲ、R₇、R₈およびR₉は、それぞれ、
次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に、表13に示す化合物の物性を示す。

No.40:IR（KBr）cm^-1;2934,2647,2518,1610,1550,1525,
1480,1459,1439,1309,1101,923,816 融点;206−209℃ No.41:融点;209−211℃ No.42:IR（KBr）cm^-1;3447,2923,1615,1584,1551,1499,
1104 融点;201−204℃ No.43:IR（KBr）cm^-1;3447,2980,1609,1539,1477,1364 融点;218−219℃ No.44:IR（KBr）cm^-1;3448,2900,1610,1544,1479,1362 融点;211−214℃ No.45:IR（KBr）cm^-1;2898,1544,1521,1478,1368,1310,
1260,1124,929,812 融点;202−203℃ No.46:IR（KBr）cm^-1;3298,2900,1543,1479,1368,1310,
1118,812 融点;208−209℃ 実施例47 （１）３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）
−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩5.5
8gの塩化メチレン56mlおよびメタノール11ml懸濁液に５
−10℃で、トリエチルアミン4.45gおよび二炭酸ジ−ter
t−ブチル5.42gを加え、20−25℃で３時間反応させる。
反応混合物に水を加え、2N塩酸でpH2に調整し、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をｎ−ヘキサンで結晶化し、その結
晶を濾取すれば、３−（２−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−５−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール6.44gを得る。

（２）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール3.43gの塩化メチレン34ml懸濁液に、
−45− −40℃でクロロスルホニルイソシアナート1.70
gを加え、０℃まで昇温し、同温度で１時間反応させ
る。反応混合物に水10mlを加え、20−25℃で１時間反応
させ、減圧下に塩化メチレンを留去し、得られた結晶を
濾取すれば、３−（３−カルバモイルオキシ−２−tert
−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−５−クロロ
−1,2−ベンゾイソオキサゾール3.30gを得る。

（３）３−（３−カルバモイルオキシ−２−tert−ブト
キシカルボニルアミノプロポキシ）−５−クロロ−1,2
−ベンゾイソオキサゾール3.28gのクロロホルム33mlお
よびメタノール33ml懸濁液に20−25℃で、濃塩酸7.1ml
を加え、同温度で一夜反応させる。反応混合物から減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび
水を加え振盪後、水層を分取する。分取した水層に再
び、酢酸エチルを加え、10％（W/W）水酸化ナトリウム
水溶液を用いてpH10に調整し、有機層を分取する。分取
した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶を
エタノール66mlに溶解させ、この溶液に20−25℃で塩化
水素のジオキサン溶液（2.2N）4.5mlを加え、析出した
結晶を濾取すれば、融点215−216℃を示す無色結晶の３
−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキシ）
−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩2.1
6gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3397,2901,1702,1600,1542,1367,1313,1
079,816 実施例48−80 実施例47と同様にして、表14a−表14eの化合物の塩酸
塩を得る。なお、表14a−表14e中のＲ、R₁、R₂、R₃、R₇
およびR₈は、それぞれ、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に、表14a−表14eに示す化合物の物性を示す。

No.48:IR（KBr）cm^-1;3385,3152,2535,1698,1613,1525,
1479,1354 融点;210−211℃ No.49:融点;209−211℃ No.50:IR（KBr）cm^-1;3472,3128,1699,1538,1396 融点;209−210℃ No.51:融点;210−211℃ No.52:IR（KBr）cm^-1;3638,3392,3196,2906,1705,1628,
1547,1525,1421,1363,1317,1099,1009,819 融点;230−231℃ No.53:IR（KBr）cm^-1;3450,3357,2904,1750,1722,1714,
1601,1544,1519,1487,1462,1393,1371,1329 融点;211℃（分解） No.54:IR（KBr）cm^-1;3370,3248,2918,1729,1715,1614,
1538,1495,1462,1418,1372,1347,1312,1227 融点;210−212℃ No.55:IR（KBr）cm^-1;3331,2914,2836,1610,1538,1476,
1441,1365,1311,1259 融点;212−213℃ No.56:IR（KBr）cm^-1;3479,3366,2928,1750,1724,1605,
1541,1495,1390,1371,1314 融点;181−182℃ No.57:IR（KBr）cm^-1;3497,3370,2899,1702,1605,1544,
1508,1484,1374,1319 融点;207−209℃ No.58:IR（KBr）cm^-1;3493,3052,2954,2902,1732,1602,
1545,1520,1481,1365,1313 融点;222−223℃ No.59:IR（KBr）cm^-1;3415,3254,2905,1715,1611,1537,
1434,1370,1319 融点;222−223℃ No.60:IR（KBr）cm^-1;3446,2957,1718,1544,1506,1329,
731 融点;216−218℃ No.61:IR（KBr）cm^-1;3421,2961,1718,1519,1345,1270 融点;193−196℃ No.62:IR（KBr）cm^-1;3440,2902,1719,1654,1617,1543,
1331,1264 融点;196−197℃ No.63:IR（KBr）cm^-1;3404,2233,1717,1546 融点;180−182℃ No.64:IR（KBr）cm^-1;3373,2957,1750,1706,1629,1547,
1312,1122 融点;219−220℃ No.65:IR（KBr）cm^-1;3394,2956,1731,1699,1540,1498 融点;147−149℃ No.66:IR（KBr）cm^-1;3421,3251,2961,1716,1628,1534,
1453 融点;215−217℃ No.67:IR（KBr）cm^-1;3436,2904,1716,1605,1540,1363,
551 融点;211−213℃ No.68:IR（KBr）cm^-1;3438,3309,2935,1754,1722,1606,
1534,1514,1362 融点;213−215℃ No.69:IR（KBr）cm^-1;3426,2963,1718,1651,1542,1490,
1339 融点;140℃（分解） No.70:IR（KBr）cm^-1;3407,3245,3166,2946,1707,1611,
1538,1368,1319 融点;215−216℃ No.71:IR（KBr）cm^-1;3442,2942,1716,1615,1596,1541,
1501,1339 融点;198−200℃ No.72:IR（KBr）cm^-1;3395,3243,3168,2902,1705,1598,
1551 融点;228−230℃ No.73:IR（KBr）cm^-1;3384,3226,3162,2342,1700,1610,
1540,1474,1365,1393,1316 融点;211−212℃ No.74:IR（KBr）cm^-1;3385,3242,2902,2548,1704,1614,
1532,1448 融点;232−234℃ No.75:IR（KBr）cm^-1;3448,3182,2928,1705,1616,1538,
1335,1088,747,660 融点;198−200℃ No.76:IR（KBr）cm^-1;3458,2893,1759,1743,1715,1601,
1539,1514,1475 融点;219−220℃ No.77:IR（KBr）cm^-1;1709,1541,1504,1367,1100 融点;221−222℃ No.78:IR（KBr）cm^-1;1742,1710,1533,1516,1497,1451,
1343,1221,1103 融点;211−213℃ No.79:IR（KBr）cm^-1;3472,3341,2960,1733,1594,1552,
1499,1374,1338,1259,1145,1090 融点;212−214℃ No.80:IR（KBr）cm^-1;1725,1526,1466,1374,1356 融点;213−214℃ 実施例81 （１）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール1.00gおよびトリエチルアミン0.73gの
塩化メチレン5ml溶液を、５−７℃でトリクロロメチル
クロロホルメート0.42gの塩化メチレン5ml溶液に20分間
で加え、さらに同温度で30分反応させる。この溶液にカ
ルバジン酸tert−ブチル0.32gを加え、25℃まで昇温
し、30分間反応させる。反応混合物に水を加え振盪後、
有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去すれば、３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−３−ヒドラジノカルボニルオキシプロポキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾールを得る。

（２）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ヒドラジノカルボニルオキシプロポキシ）−５−クロ
ロ−1,2−ベンゾイソオキサゾールを２−プロパノール1
0mlに溶解させ、塩化水素の２−プロパノール溶液（7.5
N）12.8mlを加え、20−25℃で1.5時間反応させる。反応
混合物から減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸
エチル5mlで洗浄し、濾取すれば、融点190−191℃を示
す無色結晶の３−（２−アミノ−３−ヒドラジノカルボ
ニルオキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩0.52gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3402,2958,1748,1610,1539,1478,1279,1
259,802 実施例82 （１）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール1.00gおよびトリエチルアミン0.73gの
塩化メチレン5ml溶液を、５−７℃でトリクロロメチル
クロロホルメート0.42gの塩化メチレン5ml溶液に20分間
で加え、さらに同温度で30分反応させる。この溶液を、
−30℃でメトキシアミン塩酸塩1.20gおよびナトリウム
メトキシド0.78gのメタノール15ml溶液に加え、０℃ま
で昇温し30分間反応させる。反応混合物に水を加え振盪
後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去すれば、３−（２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メトキシアミノカルボニルオキシプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾールを得
る。

（２）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−メトキシアミノカルボニルオキシプロポキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾールを２−プロパノ
ール10mlに溶解させ、塩化水素の２−プロパノール溶液
（7.5N）12.8mlを加え20−25℃で一夜反応させる。反応
混合物から減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶を２−
プロパノールで洗浄し、濾取すれば、融点199−200℃を
示す無色結晶の３−（２−アミノ−３−メトキシアミノ
カルボニルオキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール塩酸塩0.46gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3203,2935,1754,1538,1503,1482,1260,1
130,808 実施例83 （１）Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアナート0.31g
の塩化メチレン10ml溶液に、−50− −40℃で、３−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキ
シプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール1.00gの塩化メチレン5ml溶液を加える。この溶液
を−20℃でアンモニアのメタノール溶液（8.0N）10mlに
20分間で加え、０℃まで昇温し30分間反応させる。反応
混合物に水を加え振盪後、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、３−（３−ウレイ
ドカルボニルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキ
サゾールを得る。

（２）３−（３−ウレイドカルボニルオキシ−２−tert
−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−５−クロロ
−1,2−ベンゾイソオキサゾールをメタノール10mlおよ
びクロロホルム5mlに懸濁させ、塩化水素の２−プロパ
ノール溶液（7.5N）12.8mlを加え、20−25℃で一夜反応
させる。析出した結晶を濾取すれば、融点203−204℃を
示す無色結晶の３−（２−アミノ−３−ウレイドカルボ
ニルオキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩0.62gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3377,3333,3194,2966,1732,1671,1536,1
483,1257,1222,818 実施例84 Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアナート0.31gの塩
化メチレン10ml溶液に、−50− −40℃で、３−（２−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロ
ポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール
1.00gの塩化メチレン5ml溶液を加える。この溶液に−40
℃でメタノール10mlを加え、０℃まで昇温し30分間反応
させる。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に塩化水素の２−プロパノール溶液（7.5N）1
2.8mlを加え、20−25℃で30分間反応させる。反応混合
物から減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エ
チルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え振盪
後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水流酸マグネシウムで乾燥後、塩化水素の２
−プロパノール溶液（7.5N）9.6mlを加え、得られた結
晶を濾取すれば、融点184−185℃を示す無色結晶の３−
（２−アミノ−３−メトキシカルボニルアミノカルボニ
ルオキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール塩酸塩0.42gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3348,3300,1780,1614,1539,1476,1223,1
102,810,786 実施例85 （１）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール0.50gのN,N−ジメチルホルムアミド5m
l溶液に、塩化第一銅0.14gを加える。この溶液に20−25
℃でメチルイソシアナート0.13gの塩化メチレン5mlを加
え、さらに同温度で30分間反応させる。反応混合物に水
および酢酸エチルを加え振盪後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、３
−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル
アミノカルボニルオキシプロポキシ）−５−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾールを得る。

（２）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−メチルアミノカルボニルオキシプロポキシ）−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾールをメタノール10ml
に溶解させ、この溶液に塩化水素の２−プロパノール溶
液（7.5N）9.6mlを加え、20−25℃で4.5時間反応させ
る。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に２−プロパノール5mlを加え、析出した結晶を濾
取すれば、融点206−209℃を示す無色結晶の３−（２−
アミノ−３−メチルアミノカルボニルオキシプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸
塩0.30gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3440,3393,2892,1721,1542,1479,810 実施例86−88 実施例85と同様にして、表15の化合物の塩酸塩を得
る。なお、表15中のR_9aは、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

以下に、表15に示す化合物の物性を示す。

No.86:IR（KBr）cm^-1;3441,2896,1728,1543,1528,1478,
1366,1230,1038,812 固形物 No.87:IR（KBr）cm^-1;3365,3033,2962,2927,2856,1723,
1548,1364,817 融点;204−205℃ No.88:IR（KBr）cm^-1;3361,2943,1719,1534,1482,1359,
1226,1059,930,814 融点;241−243℃ 実施例89 ３−（２−アミノ−３−メトキシプロポキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.50gのメタノー
ル10ml溶液にｐ−トルエンスルホン酸0.41gおよび37％
ホルマリン0.34mlを加え、ついで15−20℃でナトリウム
シアノボロハイドライド0.26gを加え、１時間同温度で
反応させる。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、
10％（W/W）水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH10に調
整し、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水流酸マグネシウムで乾燥後、塩化水素の
ジオキサン溶液（2.2N）0.89mlを加え、析出した結晶を
濾取し、アセトンおよびメタノールの混合溶媒で再結晶
すれば、融点163−164℃を示す無色結晶の５−クロロ−
３−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシプロポキシ）
−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.35gを得る。

IR（KBr）cm^-1;2958,1532,1472,1352,1112,1005,819 実施例90 実施例89と同様にして、融点134−139℃を示す５−ク
ロロ−３−（２−ジメチルアミノ−３−カルバモイルオ
キシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸
塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3428,1740,1716,1609,1537,1479 実施例91 ３−（２−アミノ−３−メトキシプロポキシ）−５−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.50gおよび3,5
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
0.5gのエタノール5ml懸濁液に20−25℃で、ｐ−トルエ
ンスルホン酸0.41gを加え、同温度で１時間反応させ
る。ついで、20−25℃でナトリウムシアノボロハイドラ
イド0.13gを加え、一夜同温度で反応させる。反応混合
物に水および酢酸エチルを加え、10％（W/W）水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてpH10に調整し、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水流酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液;n−ヘキ
サン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば油状物を得る。
得られた油状物をジエチルエーテル10mlおよび水1mlに
溶解させ、この溶液に塩化水素のジオキサン溶液（2.2
N）0.58mlを加え、析出した結晶を濾取し、50％エタノ
ールで再結晶すれば、融点191−192℃を示す無色結晶の
３−［２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ−３−メトキシプロポキシ］−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.27gを得
る。

IR（KBr）cm^-1;3622,2985,1544,1479,1441,1367,1122,9
85,819 実施例92 実施例91と同様にして、融点206−207℃を示す３−
（２−ベンジルアミノ−３−メトキシプロポキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩を得
る。

IR（KBr）cm^-1;2678,1542,1476,1113,957,805,746,701 実施例93 （１）ギ酸0.29mlに無水酢酸0.74mlを加え、40℃で１時
間反応させる。反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミ
ド5mlおよび３−（２−アミノ−３−メトキシプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール1.00g
を加え、同温度で１時間反応させる。反応混合物に水お
よび酢酸エチルを加え振盪後、有機層を分取する。分取
した有機層に再び水を加え、水酸化ナトリウム水溶液を
用いてpH8に調整し、有機層を分取する。分取した有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルお
よび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶すれば、融点90−92
℃を示す無色結晶の５−クロロ−３−（２−ホルミルア
ミノ−３−メトキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール0.50gを得る。

（２）５−クロロ−３−（２−ホルミルアミノ−３−メ
トキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.4
0gのテトラヒドロフラン6ml溶液に窒素気流下、−45−
−40℃でナトリウムボロハイドライド0.27gおよび三
フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩0.86mlを加える。20
−25℃まで昇温後、同温度で２時間反応させる。反応混
合物に氷冷下でメタノール15mlを加え、ついで、塩化水
素のジオキサン溶液（2.2N）0.58mlを加え10分間撹拌
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エ
チルおよび水を加え、10％（W/W）水酸化ナトリウム水
溶液を用いてpH9に調整し、有機層を分取する。分取し
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
２−プロパノール8mlに溶解させ、この溶液に20−25℃
で塩化水素のジオキサン溶液（2.2N）0.70mlを加え、析
出した結晶を濾取すれば、融点197−198℃を示す無色結
晶の３−（２−メチルアミノ−３−メトキシプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸
0.25gを得る。

IR（KBr）cm^-1;2949,2812,1540,1479,1367,1118,1000,8
14 実施例94 実施例93と同様にして、融点134−142℃を示す３−
（３−カルバモイルオキシ−２−メチルアミノプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸
塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3412,2999,1733,1601,1541,1478 実施例95 ３−（２−アミノ−３−メトキシプロポキシ）−５−
ベンジルオキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩
0.40gのメタノール20ml懸濁液に５％パラジウム炭素0.1
gを添加し、20−25℃、常圧下で接触還元する。反応液
より５％パラジウム炭素を濾去し、濾液から減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物を２−プロパノールで結
晶化し、その結晶を濾取すれば、融点187−190℃を示す
無色結晶の３−（２−アミノ−３−メトキシプロポキ
シ）−５−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩0.16gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3477,3312,3200,3039,2922,1593,1537,1
509,1101 実施例96 （１）５−アミノ−３−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール0.49gの酢酸エチル10ml溶液に、二炭
酸ジ−tert−ブチル0.42gを加え、20−25℃で５時間反
応させる。反応混合物に水を加え振盪後、有機層を分取
する。分取した有機層を飽和食塩水て洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液;n−ヘ
キサン：酢酸エチル＝3:2］で精製すれば、無色結晶の
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロポキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.57gを得る。

（２）５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプ
ロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.47gの塩化
メチレン10ml溶液に、−45− −40℃でクロロスルホニ
ルイソシアナート0.21gを加え、０℃まで昇温し、同温
度で１時間反応させる。ついで水10mlを加え、20−25℃
で１時間反応させる。反応混合物から減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶を濾取すれば、無色結晶の３−（３
−カルバモイルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニル
アミノプロポキシ）−５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.47gを得る。

（３）３−（３−カルバモイルオキシ−２−tert−ブト
キシカルボニルアミノプロポキシ）−５−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.4
7gのメタノール10ml溶液に、５−10℃で塩化水素のジオ
キサン溶液（2.2N）5.0mlを加え、20−25℃で一夜反応
させる。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物を２−プロパノールで結晶化し、その結晶を濾
取すれば、融点230−231℃を示す無色結晶の５−アミノ
−３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.21gを得
る。

IR（KBr）cm^-1;3463,2870,1744,1722,1545,1507 実施例97 （１）５−アミノ−３−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール0.59gの塩化メチレン12ml溶液に、５
−10℃でギ酸酢酸無水物0.17gを加え、20−25℃で１時
間反応させる。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をｎ−ヘキサンで結晶化し、その結晶を
濾取すれば、融点104−105℃を示す無色結晶の３−（２
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプ
ロポキシ）−５−ホルミルアミノ−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール0.52gを得る。

（２）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−ホルミルアミノ−1,2
−ベンゾイソオキサゾール0.45gの塩化メチレン9ml懸濁
液に、20−25℃で3,4−ジヒドロ−2H−ピラン0.14gおよ
びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩0.06gを加
え、40℃で１時間反応させる。反応混合物に水を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH9に調整し、
有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状の３−
［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（2,3,4,
5−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ］−５−
ホルミルアミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾールを得
る。

（３）３−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（2,3,4,5−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキ
シ］−５−ホルミルアミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ールをテトラヒドロフラン9mlに溶解させ、５−10℃で
ジボランのテトラヒドロフラン溶液（1M）3.2mlを加
え、20−25℃で１時間反応させる。ついで、水9mlを加
え、6N塩酸を用いてpH0に調整し、20−25℃で１時間反
応させる。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルを
加え振盪後、水層を分取する。分取した水層に再び、酢
酸エチルを加え、炭酸カリウムを用いてpH11に調整し、
有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去すれば、褐色油状の３−（２−アミノ−３−ヒドロキ
シプロポキシ）−５−メチルアミノ−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール0.22gを得る。

（４）３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）
−５−メチルアミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.1
9gの酢酸エチル5ml溶液に、20−25℃で二炭酸ジ−tert
−ブチル0.26gを加え、同温度で５時間反応させる。反
応混合物に水を加え振盪後、有機層を分取する。分取し
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢酸
エチル＝1:1］で精製すれば、融点109−112℃を示す無
色結晶の３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール0.19gを得る。

（５）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ）−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール0.11gの塩化メチレン5ml溶液に、−45− −
40℃でクロロスルホニルイソシアナート0.10gを加え０
℃まで昇温し、同温度で１時間反応させる。反応混合物
に水10mlを加え、20−25℃で１時間反応させ、有機層を
分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状の３−（３
−カルバモイルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニル
アミノプロポキシ）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ）−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール0.10gを得る。

（６）３−（３−カルバモイルオキシ−２−tert−ブト
キシカルボニルアミノプロポキシ）−５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール0.10gのメタノール5ml溶液に、５−
10℃で塩化水素のジオキサン溶液（2.2N）1.2mlを加
え、20−25℃で一夜反応させる。反応混合物から減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物を２−プロパノールで
結晶化させ、その結晶を濾取すれば、融点179−185℃を
示す無色結晶の３−（２−アミノ−３−カルバモイルオ
キシプロポキシ）−５−メチルアミノ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩0.03gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3445,1732,1716,1651,1634,1539,1506 実施例98 実施例97と同様にして得られた褐色油状の３−（２−
アミノ−３−カルバモイルオキシプロポキシ）−５−ｎ
−ブチルアミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.17gの
酢酸エチル2ml溶液を蓚酸0.07gの酢酸エチル4ml溶液に
加え、析出した結晶を濾取すれば、分解点135℃を示す
無色結晶の３−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシ
プロポキシ）−５−ｎ−ブチルアミノ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール蓚酸塩0.16gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3444,2964,1731,1722,1715,1626,1539,1
458,1403 実施例99 （１）５−アミノ−３−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール0.61gのメタノール18ml溶液に、20−2
5℃で塩化水素のジオキサン溶液（2.2N）1.3mlおよび37
％ホルマリン0.49gを加え、ついで15−20℃でナトリウ
ムシアノボロハイドライド0.19gを加え、同温度で30分
間反応させる。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加
え、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH10に調整し、有
機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝3:2］で精製すれ
ば、褐色油状の３−（２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−５−ジメチルアミ
ノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.60gを得る。

（２）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−５−ジメチルアミノ−1,2
−ベンゾイソオキサゾール0.58gの塩化メチレン12ml溶
液に、−35− −30℃でトリクロロアセチルイソシアナ
ート0.26gを加え、０℃まで昇温し、同温度で１時間反
応させる。反応混合物に水10mlを加え、20−25℃で１時
間反応させ、有機層を分取する。分取した有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、褐色油状の３−（３−カルバモイルオキシ−２−te
rt−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−５−ジメ
チルアミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.94gを得
る。

（３）３−（３−カルバモイルオキシ−２−tert−ブト
キシカルボニルアミノプロポキシ）−５−ジメチルアミ
ノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.94gのメタノール19
ml溶液に、５−10℃で塩化水素のジオキサン溶液（2.2
N）7.5mlを加え、20−25℃で一夜反応させる。反応混合
物から減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を２−プ
ロパノールで結晶化し、その結晶を濾取すれば、融点18
3−186℃を示す無色結晶の３−（２−アミノ−３−カル
バモイルオキシプロポキシ）−５−ジメチルアミノ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.34gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3340,1742,1543,1477,1459,1405 実施例100 （１）60％水素化ナトリウム0.24gのN,N−ジメチルホル
ムアミド10ml溶液に、室温で２−（２−メチル−1,3−
チアゾール−５−イル）−２−トリチルアミノエタノー
ル2.0g、N,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液を滴下
後、80℃まで徐々に昇温し、3,5−ジクロロ−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール1.03gを加え、同温度で１時間反応
させる。冷却後、水および酢酸エチルを加え、析出した
結晶を濾取する。濾液の有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた結晶を先に濾取した結晶と合わせれ
ば、無色結晶の５−クロロ−３−［２−（２−メチル−
1,3−チアゾール−５−イル）−２−トリチルアミノエ
トキシ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール1.81gを得る。

（２）５−クロロ−３−［２−（２−メチル−1,3−チ
アゾール−５−イル）−２−トリチルアミノエトキシ］
−1,2−ベンゾイソオキサゾール1.7gのクロロホルム17m
lおよびメタノール17ml溶液に、室温で塩化水素の２−
プロパノール溶液（7.5N）2.05mlを加え、同温度で２時
間反応させた後に、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物に２−プロパノールを加え、撹拌後、析出した結
晶を濾取すれば、融点212℃を示す無色結晶の５−クロ
ロ−３−［２−（２−メチル−1,3−チアゾール−５−
イル）−２−アミノエトキシ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール塩酸塩0.90gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3445,2898,1540,1515,1479,1359,1319,9
44,939,822 実施例101−109 実施例100と同様にして、表16の化合物を得る。な
お、表16中のＲ、R₃、R₄、R₅およびR₆は、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。さらに、表中のＲ
の各基に付された数値は、置換位置を示す。

以下に表16に示す化合物の物性を示す。（^＊は塩酸塩
の物性を示す。） No.101:IR（KBr）^＊cm^-1;3446,2856,1548,1534,1477,13
79,1306,988,812,673 融点^＊;213.5−215.5℃ No.102:IR（KBr）^＊cm^-1;3444,2947,1539,1479,1481,13
59,1318,1258,1122,1006,928,818 融点^＊;258.7−259.5℃（分解） No.103:IR（KBr）^＊cm^-1;3444,2929,1537,1509,1477,13
73,1308,806,700 融点^＊;235−238℃ No.104:IR（KBr）^＊cm^-1;3424,2958,2662,1542,1518,
1476,1365,1130,932,827 融点^＊;213.8−215.8℃（分解） No.105:IR（KBr）cm^-1;3383,2939,1609,1536,1475,143
9,1358,1310,1259,1048,929,808,700 融点^＊;239.0−240.9℃（分解） No.106:IR（KBr）^＊cm^-1;2962,1614,1538,1520,1478,14
36,1366,1258,1183,1030,810,681 融点^＊;246−248℃（分解） No.107:IR（KBr）^＊cm^-1;3448,3033,2944,2881,1544,14
74,1434,1366,1004,816,687 融点^＊;253−255℃ No.108:IR（KBr）^＊cm^-1;3446,2880,1541,1514,1477,14
38,1371,1315 融点^＊;217.0−220.1℃ No.109:IR（KBr）cm^-1;3383,3112,2363,1538,1480,143
9,1352,1319,1259 融点^＊；＜194.7℃（分解） 実施例110 （１）３−［２−アミノ−２−（３−メトキシフェニ
ル）エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール2.3gの塩化メチレン20ml溶液に、氷冷下、三臭化
ホウ素の塩化メチレン溶液（1.0M）22mlを15分間を要し
て滴下し、同温度で30分反応させる。ついで、不溶物を
濾去し、濾液に水および酢酸エチルを加えて10％水酸化
ナトリウム水溶液でpH8.5に調整し、振盪後、析出した
結晶を濾取する。濾液の有機層を分取し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた結晶を、先に濾取した結
晶と合わせて乾燥すれば、無色結晶の３−［２−アミノ
−２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール2.0gを得る。

（２）３−［２−アミノ−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール0.62gのエタノール15ml溶液に、室温で塩化水素
の２−プロパノール溶液（6.5M）1.5mlを加えた後に、
析出した結晶を濾取後、乾燥すれば、融点240.5−243.4
℃を示す無色結晶の３−［２−アミノ−２−（３−ヒド
ロキシフェニル）エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール塩酸塩0.45gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3358,2992,1593,1534,1512,1472,1359,1
234,1060,817,698 実施例111 （１）３−［２−アミノ−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）エトキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール0.7gのN,N−ジメチルホルムアミド7ml溶液に、室
温でトリエチルアミン0.307gおよび二炭酸ジ−tert−ブ
チル0.55gを加え、同温度で1.5時間反応させる。つい
で、水および酢酸エチルを加え、pH3.0に調整し、振盪
後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテル
を加え、撹拌後、析出した結晶を濾取すれば、無色固体
の３−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−
（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−クロロ−
1,2−ベンゾイソオキサゾール0.46gを得る。

（２）３−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２
−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−クロロ
−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.40gの塩化メチレン10
ml溶液に、−30℃でクロロスルホニルイソシアネート0.
20gを加えた後、０℃まで徐々に昇温し、水5mlを加えて
同温度で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に水および酢酸エチルを加えて、振盪後、
有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた油状物をメタノール20mlおよびクロ
ロホルム20mlに溶解させ、室温で塩化水素の２−プロパ
ノール溶液（6.5M）3.0mlを加え、同温度で18時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
２−プロパノールを加え、攪拌後、析出した結晶を濾取
すれば、融点232.0−233.5℃を示す無色結晶の３−［２
−アミノ−２−（３−カルバモイルオキシフェニル）エ
トキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩0.3gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3447,2921,1742,1609,1540,1477,1361,1
235,1002,810 実施例112 実施例110と同様にして、３−［２−アミノ−２−
（４−メトキシフェニル）エトキシ］−５−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾールより、３−［２−アミノ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−クロ
ロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3422,3022,1616,1539,1520,1499,1476,1
365,1258,825,812 実施例113 実施例111と同様にして、３−［２−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−クロロ−
1,2−ベンゾイソオキサゾールより、３−［２−アミノ
−２−（４−カルバモイルオキシフェニル）エトキシ］
−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩を
得る。

実施例114 （１）60％（W/W）水素化ナトリウム2.24gのテトラヒド
ロフラン20ml懸濁液に、20−25℃で、２−アミノ−１−
ペンタノール2.86gのテトラヒドロフラン2ml溶液を加
え、２時間還流する。ついで、還流下、３−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール4.3gのテトラヒドロフラン3
0ml溶液を加え、さらに１時間還流する。冷却後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチルおよ
び水を加え振盪後、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ク
ロロホルム：メタノール＝20:1］で精製すれば、油状物
の３−（２−アミノペンチルオキシ）−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール5.38gを得る。

（２）３−（２−アミノペンチルオキシ）−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール2gの酢酸エチル溶液20mlに、塩化水
素のジオキサン溶液（2.2N）20mlを加え、析出した結晶
を濾取すれば、融点205.8−206.5℃を示す無色結晶の３
−（２−アミノペンチルオキシ）−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール塩酸塩1.05gを得る。

IR（KBr）cm^-1;2962,1614,1542,1445 実施例115−135 実施例114と同様にして、表17a−表17cの化合物およ
びそれらの塩酸塩を得る。なお、表17a−表17c中のＲ、
R₃、R₄、R₅およびR₆は、次式 で表わされる化合物の置換基を示す。

さらに、表中のＲの各基に付された数値は、置換位置を
示す。

以下に表17a−表17cに示す化合物の物性を示す。（^＊
は、塩酸塩の物性を示す。） No.115:IR（KBr）^＊cm^-1;3451,2925,1542,1478,1365,81
0 融点^＊;236.1−238.1℃ No.116:IR（KBr）^＊cm^-1;3446,2969,1610,1541,1508,14
78,1438,1369,1318,1261,1122,934,812,687,558 融点^＊;237.5−238.3℃（分解） No.117:IR（KBr）cm^-1;2963,1611,1545,1514,1479,146
1,1439,1364,1319 融点^＊;238−241℃ No.118:IR（KBr）^＊cm^-1;2963,1611,1545,1514,1479,14
61,1439,1364,1319 融点^＊;242.7−244.6℃ No.119:IR（KBr）^＊cm^-1;3444,3041,2967,2889,1610,15
44,1519,1478,1439,1368,1319 融点^＊;232−235℃ No.120:IR（KBr）^＊cm^-1;3446,2959,1543,1509,1478,14
39,1373,1318,932,807 融点^＊;240.0−241.5℃（分解） No.121:IR（KBr）^＊cm^-1;3383,2963,1610,1539,1476,14
41,1363,1311,1259 融点^＊;232.8−235.0℃（分解） No.122:IR（KBr）^＊cm^-1;3446,2969,1609,1538,1519,14
78,1439,1362,1312,1260,935,811,517 融点^＊;234.5−236.4℃（分解） No.123:IR（KBr）^＊cm^-1;3448,2930,1609,1534,1506,14
79,1370,1313,1011,934,820,745,698,555 融点^＊;237.6−238.2℃ No.124:IR（KBr）^＊cm^-1;2860,2700,2625,1610,1592,15
45,1523,1480,1363,1318,1227,1120,800 融点^＊217.5−218.5℃（分解） No.125:IR（KBr）cm^-1;3382,2958,2855,2811,1540,147
6,1456,1359,1310,1119,867 融点^＊;244.6−245.4℃ No.126:IR（KBr）^＊cm^-1;3446,2927,1541,1478,1439,13
68,1117,932,810,688,558 融点^＊;199−202℃ No.127:IR（KBr）^＊cm^-1;3446,3052,1542,1502,1479,14
39,1356,1319,812 融点^＊203.0−205.5℃ No.128:IR（KBr）^＊cm^-1;3365,3198,2943,1669,1616,15
38,1477,1365,1319,1228,805,566 融点^＊;209.5−211.5℃ No.129:IR（KBr）^＊cm^-1;3420,2941,1632,1540,1478,14
41,1356,1254,1124,1010,932,812,556 融点^＊128−131℃ No.130:IR（KBr）^＊cm^-1;3446,2956,1743,1543,1478,14
38,1204,1112,811 融点^＊;199.4−200.4℃ No.131:IR（KBr）^＊cm^-1;3448,2961,1613,1540,1525,14
44,1373,1232,748 融点^＊;234℃ No.132:IR（KBr）^＊cm^-1;2884,1613,1539,1517,1444 融点^＊;221.0−221.6℃ No.133:IR（KBr）^＊cm^-1;2963,1609,1541,1518,1438,13
64,1319 融点^＊235.8−237.7℃ No.134:IR（KBr）^＊cm^-1;2958,1609,1542,1520,1495,14
65,1365,1238,1008,804,560 融点^＊;222.0−224.5℃（分解） No.135:IR（KBr）^＊cm^-1;3447,2966,2873,1544,1514,14
98,1435,1340,1218,1103,807 融点^＊;218−221℃（分解） 実施例136 （１）３−（２−アミノ−４−メトキシブトキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.67gの塩化メ
チレン10ml溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素の塩化メチレ
ン溶液（1.0M）12mlを15分間を要して滴下し、同温度で
30分間反応させる。反応混合物に水を加え、10％水酸化
ナトリウム水溶液でpH8.5に調整し、振盪後有機層を分
取する。水層を塩化メチレンで３回抽出し、抽出液を先
に分取した有機層と合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた油状物を塩化メチレン10mlに溶解させ、こ
れに室温でトリエチルアミン0.37gおよび二炭酸ジ−ter
t−ブチル0.66gを加え、同温度で18時間反応させる。つ
いで、水を加えて振盪し、有機層を分取後、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー［溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝3:1］で精製
すれば、油状物の３−（２−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４−ヒドロキシブトキシ）−５−クロロ−1,2
−ベンゾイソオキサゾール0.67gを得る。

IR（ニート）cm^-1:3422,3357,2977,1694,1611,1538,147
8,1441,1369,1311,1168,1055,928,809 （２）３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
−ヒドロキシブトキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール0.67gの塩化メチレン6ml溶液に−30℃で
クロロスルホニルイソシアネート0.30gを加え、徐々に
０℃まで昇温後、水5mlを加えて30分間撹拌する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物に水および酢酸エチ
ルを加えて振盪後、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物をメタノ
ール8mlに溶解させ、これに室温で塩化水素の２−プロ
パノール溶液（6.5M）1.5mlを加え、同温度で18時間反
応させる。析出した結晶を濾取すれば、融点213.5−21
5.5℃を示す無色結晶の３−（２−アミノ−４−カルバ
モイルオキシブトキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩0.29gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3409,3026,1706,1543,1473,1433,1344,1
082,822 融点;213.5−215.5℃（分解） 実施例137 60％（W/W）水素化ナトリウム0.44gのN,N−ジメチル
ホルムアミド6ml懸濁液に、氷冷下、（Ｒ）−３−メチ
ルチオ−２−トリチルアミノ−１−プロパノール4.0gの
N,N−ジメチルホルムアミド溶液15mlを15分間を要して
滴下し、徐々に80℃まで昇温後、これを3,5−ジクロロ
−1,2−ベンゾイソオキサゾール2.07gのN,N−ジメチル
ホルムアミド10ml溶液に加え、同温度で１時間反応させ
る。冷却後、水および酢酸エチルを加えて振盪し、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離
液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝20:1］で精製すれば、油
状物の（Ｒ）−５−クロロ−３−（３−メチルチオ−２
−トリチルアミノプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール4.4gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3448,3057,2921,1610,1539,1486,1475,1
439,1358,1283,1258,1028,810,708 実施例138 （Ｒ）−５−クロロ−３−（３−メチルチオ−２−ト
リチルアミノプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール2.41gのメタノール5ml溶液に、室温で塩化水素の２
−プロパノール溶液（6.5M）6.0mlを加え、同温度で３
時間反応させた後、減圧に溶媒を留去する。得られた残
留物に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、乾燥
すれば、融点195.0−198.2℃（分解）を示す無色結晶の
（Ｒ）−３−（２−アミノ−３−メチルチオプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸
塩0.72gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3449,2915,1543,1500,1478,1439,1365,1
318 実施例139 （Ｒ）−３−（２−アミノ−３−メチルチオプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.54g
の塩化メチレン5ml溶液に、氷冷下、ｍ−クロロ過安息
香酸0.43gを加え、同温度で30分間反応させた後、ｍ−
クロロ過安息香酸0.21gを加え、同温度でさらに30分間
反応させる。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて、振盪し、有機層を分取する。分取した有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝20:1］で精製すれば、油状物の（Ｒ）−３−（２−
アミノ−３−メタンスルフィニルプロポキシ）−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール（化合物No.139−
１）0.14gおよび油状物の（Ｒ）−３−（２−アミノ−
３−メタンスルホニルプロポキシ）−５−クロロ−1,2
−ベンゾイソオキサゾール（化合物No.139−２）0.38g
を得る。

No.139−1:IR（ニート）cm^-1;3373,1610,1539,1477,144
0,1364,1311,1260,1020 No.139−2:IR（ニート）cm^-1;3379,1540,1477,1360,130
0,1138 実施例140 （Ｒ）−３−（２−アミノ−３−メタンスルフィニル
プロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール0.14gの塩化メチレン2ml溶液に、塩化水素の２−プ
ロパノール溶液（6.5M）0.4mlを加え、析出した結晶を
濾取すれば、無色結晶の（Ｒ）−３−（２−アミノ−３
−メタンスルフィニルプロポキシ）−５−クロロ−1,2
−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.07gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3420,2914,1610,1538,1479,1358,1260,1
015,934,807,690,555 実施例141 （Ｒ）−３−（２−アミノ−３−メタンスルホニルプ
ロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル0.38gの塩化メチレン4ml溶液に、塩化水素の２−プロ
パノール溶液（6.5M）1mlを加え、析出した結晶を濾取
すれば、融点189.9−192.5℃（分解）を示す無色結晶の
（Ｒ）−３−（２−アミノ−３−メタンスルホニルプロ
ポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩0.22gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3564,2983,1611,1547,1476,1309,1142,1
012,810,535 実施例142 60％（W/W）水素化ナトリウム0.14gのN,N−ジメチル
ホルムアミド15ml懸濁液に、室温で２−トリチルアミノ
−３−（１−トリチル−４−イミタゾリル）−１−プロ
パノール2.0gのN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液を1
5分間を要して滴下した後、徐々に80℃まで昇温し、こ
れを3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.6g
のN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液に加え、同温度
で６時間反応させる。冷却後、水および酢酸エチルを加
えて振盪し、有機層を分取する。分取した有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1］
で精製すれば、融点113.4−114.7℃を示す無色結晶の５
−クロロ−３−［２−トリメチルアミノ−３−（１−ト
リチル−４−イミダゾリル）プロポキシ］−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール1.12gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3445,3057,2967,1596,1538,1490,1474,1
446,1364,1310,1155,747,702 実施例143 ５−クロロ−３−［２−トリチルアミノ−３−（１−
トリチル−４−イミダゾリル）プロポキシ］−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール0.91gの塩化メチレン2ml溶液に、
室温で塩化水素の２−プロパノール溶液（6.5M）2.2ml
を加え、同温度で24時間反応させた後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを
加え、析出した結晶を濾取すれば、融点246.0−248.4℃
（分解）を示す無色結晶の３−［２−アミノ−３−（４
−イミダゾリル）プロポキシ］−５−クロロ−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール二塩酸塩0.4gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3070,2896,2612,1622,1546,1475,1431,1
362,1316,1000,809,689,629,555 実施例144 （１）３−［２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）プ
ロポキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル二塩酸塩0.24gのテトラヒドロフラン5ml溶液に、室温
でトリエチルアミン0.14gおよび二炭酸ジ−tert−ブチ
ル0.17gを加え、同温度で３時間反応させる。反応混合
物に水および酢酸エチルを加えて振盪し、有機層を分取
する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ク
ロロホルム：メタノール＝10:1］で精製すれば、黄色固
体の３−［２−tert−ブトキシルボニルアミノ−３−
（４−イミダゾリル）プロポキシ］−５−クロロ−1,2
−ベンゾイソオキサゾール0.15gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3321,3104,2977,2855,1698,1539,1478,1
365,1279,1251,1174,1055,938,816 （２）３−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（４−イミダゾリル）プロポキシ］−５−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール0.12gのピリジン3ml溶液
に、室温でジメチルカルバモイルクロリド0.05gを加
え、50℃で２時間反応させる。冷却後、水および酢酸エ
チルを加えて振盪し、有機層を分取する。分取した有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状物の３−［２−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−ジメチルカ
ルバモイル−４−イミダゾリル）プロポキシ］−５−ク
ロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.2gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3366,2984,1689,1542,1519,1478,1405,1
258,1168,1062,931 （３）３−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（１−ジメチルカルバモイル−４−イミダゾリル）プ
ロポキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル0.2gのメタノール2ml溶液に、室温で、塩化水素の２
−プロパノール溶液（6.5M）1.2mlを加え、同温度で10
時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶
を濾取すれば、融点167.0−169.5℃（分解）を示す淡褐
色結晶の３−［２−アミノ−３−（１−ジメチルカルバ
モイル−４−イミダゾリル）プロポキシ］−５−クロロ
−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.1gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3384,2997,1725,1542,1478,1362,1174,1
010,824 実施例145 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ベ
ンベンスルホニルオキシ−イソオキサゾール−５−イ
ル）−１−プロパノール0.5gのテトラヒドロフラン5ml
溶液に、氷冷下、５−クロロ−３−ヒドロキシ−1,2−
ベンゾイソオキサゾール0.21g、トリフェニルホスフィ
ン0.43gおよびアゾジカルボン酸ジエチル0.28gを加え、
室温で24時間反応後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液;n−ヘキ
サン：酢酸エチル＝4:1］で精製すれば、油状物の３−
［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ベ
ンゼンスルホニルオキシ−５−イソオキサゾリル）プロ
ポキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール
0.5gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3420,2980,1716,1609,1540,1477,1435,1
368,1196,1025,754,582 実施例146 ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキ
シブチロニトリル1.0gのテトラヒドロフラン15ml溶液
に、氷冷下、５−クロロ−３−ヒドロキシ−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール0.85g、トリフェニルホスフィン1.7
1gおよびアゾジカルボン酸ジエチル1.14gを加え、室温
で24時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液;n−ヘ
キサン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、融点147.2−
147.9℃を示す３−（２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−シアノプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール1.29gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3312,2973,2245,1715,1539,1478,1361,1
249,1156 実施例147 ３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−シ
アノプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール1.0gのメタノール15ml懸濁液に、室温で塩化水
素の２−プロパノール溶液（6.5M）7.8mlを加え、同温
度で７時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出し
た結晶を濾取すれば、融点188.8−190.9℃（分解）を示
す無色結晶の３−（２−アミノ−３−シアノプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸
塩0.78gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3420,2892,2361,1610,1539,1478,1338,1
260,1124,807 実施例148 ３−（２−アミノペンチルオキシ）−５−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール0.5gのメタノール5ml溶液
に、37％ホルマリン5mlを加え、ついで氷冷下、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム0.16gを加え、室温で24時間反
応させた後、2N塩酸を加えpH1.5に調整し、さらに30分
間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、10％（W/
W）水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9.5に調整し、有
機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
［溶離液；クロロホルム：メタノール＝20:1］で精製し
た後、これを酢酸エチルに溶解し、これに塩化水素のジ
オキサン溶液（2.2N）5mlを加え、析出した結晶を濾取
すれば、融点137.1−137.7℃を示す無色結晶の５−クロ
ロ−３−（２−ジメチルアミノペンチルオキシ）−1,2
−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.17gを得る。

IR（KBr）cm^-1;2966,2630,2442,1613,1542,1471,1449,1
371,1239,1160,974,926,755,652 実施例149 ３−（２−アミノペンチルオキシ）−５−クロロ−1,
2−ベンゾイソオキサゾール1gの塩化メチレン10ml溶液
に、氷冷下、ギ酸酢酸無水物0.42gを加え、室温で１時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に水および酢酸エチルを加え、20％（W/W）水酸化ナト
リウム水溶液を用いてpH8に調整し、振盪後、有機層を
分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、融点107.2−108.3℃を示す無色結晶の５−クロロ−
３−（２−ホルミルアミノペンチルオキシ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール1.1gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3261,3070,2960,2925,2876,1661,1615,1
542,1448,1388,1372,1238,1163,1109,988,924,746,655,
577 実施例150 ５−クロロ−３−（２−ホルミルアミノペンチルオキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール1gのテトラヒドロ
フラン10ml溶液に、氷冷下、ジボランのテトラヒドロフ
ラン溶液（1.0M）10.1mlを10分間を要して滴下し、さら
に室温で１時間反応させる。ついで、氷冷下でメタノー
ル5mlを加えた後、これに6N塩酸10mlを加え、１時間撹
拌後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸
エチルおよび水を加え、10％（W/W）水酸化ナトリウム
水溶液を用いてpH8に調整し、有機層を分取する。分取
した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下で約20mlまで濃縮する。これに塩化
水素のジオキサン溶液（2.2N）5mlを加え、析出した結
晶を濾取すれば、融点152.9−154.8℃を示す無色結晶の
５−クロロ−３−（２−メチルアミノペンチルオキシ）
−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.6gを得る。

IR（KBr）cm^-1;2942,2740,1612,1538,1448,1381,1234,1
158,997,930,777 実施例151 （１）60％（W/W）水素化ナトリウム0.43gのテトラヒド
ロフラン15ml懸濁液に、20−25℃で、２−アミノ−２−
メチル−１−プロパノール0.80gのテトラヒドロフラン2
0ml溶液を加え、２時間還流する。反応混合物に、還流
下、3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール2.36
gのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え、さらに１時間
還流する。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に酢酸エチルおよび水を加え振盪後、有機層を分取
する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、カラムクロマトグラフィー［溶
離液；クロロホルム：メタノール＝20:1］で精製すれ
ば、油状物の３−（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール1.59g
を得る。

（２）３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−５
−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール1.59gの２−プ
ロパノール溶液20mlに、塩化水素のジオキサン溶液（7.
5N）20mlを加え、析出した結晶を濾過すれば、融点245.
0−246.0℃を示す無色結晶の３−（２−アミノ−２−メ
チルプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール塩酸塩1.62gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3446,2901,2677,2578,1537,1476,1385,1
361,813,556 実施例152 （１）３−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（３−ベンゼンスルホニルオキシ−５−イソオキサゾ
リル）プロポキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール0.5gのテトラヒドロフラン4ml溶液に、室温
でアンモニアのメタノール溶液（6N）2.5mlを加え、同
温度で16時間反応させる。反応混合物に水および酢酸エ
チルを加えた後、1N塩酸を加えてpH2に調整し、振盪
後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去すれば、融点158.8−160.7℃を示す３−［２−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ
−５−イソオキサゾリル）プロポキシ］−５−クロロ−
1,2−ベンゾイソオキサゾール0.38gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3358,2981,1688,1621,1532,1477,1368,1
165,1064,807,690 （２）３−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）プロポキ
シ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.38g
のメタノール2ml溶液に、室温で塩化水素の２−プロパ
ノール溶液（6.5M）1.2mlを加え、同温度で６時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取すれば、融点18
8.5−193.5℃（分解）を示す淡黄色結晶の３−［２−ア
ミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）
プロポキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール塩酸塩0.22gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3422,3055,2932,1628,1542,1479,1358,1
317,810 実施例153 実施例137と同様にして、（Ｒ）−５−クロロ−３−
（３−メチルチオ−２−トリチルアミノブトキシ）−1,
2−ベンゾイソオキサゾールを得、さらに、実施例138と
同様にして、その塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;2884,2821,1611,1546,1497,1446,1389,1
373,1228,1164,1006,920,760 融点;157.0−157.9℃ 実施例154 実施例100と同様にして、３−［２−アミノ−２−
（２−メチル−1,3−チアゾール−５−イル）エトキ
シ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3412,2852,1612,1541,1498,1446,1364,1
234,1160,1107,928,750,650 融点;174.0−176.0℃ 実施例155 実施例114と同様にして、（Ｓ）−３−（２−アミノ
−３−メチルブトキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3446,2968,1614,1542,1518,1445,1376,1
235,1157,924,748,652 融点;218−219℃（分解） 実施例156 実施例151と同様にして、３−（２−アミノ−２−メ
チルプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸
塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3423,2894,2812,2588,1613,1537,1496,1
446,1396,1376,1235,1193,1109,1022,927.757,654 融点;220.2−221.0℃ 実施例157 ５−クロロ−３−（２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール0.8gのN,N−ジメチルホルムアミド8ml溶液
に室温でトリエチルアミン1.6mlおよびメチルイソチオ
シアナート0.51gを加え、110℃で４時間反応させる。冷
却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え振盪し、
有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:1］で精
製すれば、褐色固体の５−クロロ−３−（２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−メチルチオカルバモイル
オキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.4
gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3308,2927,1692,1545,1480,1455,1367,1
209,1164,1102,1072,817,669 実施例158 ５−クロロ−３−（２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチルチオカルバモイルオキシプロポキシ）
−1,2−ベンゾイソオキサゾール0.4gのメタノール10ml
溶液に室温で塩化水素のジオキサン溶液（3.2N）5mlを
加え同温度で３時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物に２−プロパノール3mlを加え析
出した結晶を濾取すれば、融点198.8−199.2℃（分解）
を示す淡黄色結晶の３−（２−アミノ−３−メチルカル
バモイルオキシプロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール塩酸塩0.22gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3342,3219,2938,1540,1477,1374,1200,1
156,1065,1007,812 実施例159 クロロスルホニルイソシアナート0.378mlのテトラヒ
ドロフラン5ml溶液に、−10℃でテトラヒドロフラン−
水（9:1 v/v）混液0.78mlを５分間を要して滴下後、徐
々に15℃まで昇温させる。この混合物に同温度でトリエ
チルアミン0.61mlおよび５−クロロ−３−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロポキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール1.0gのテトラヒド
ロフラン10ml溶液を10分間を要して滴下後、室温で２時
間反応させる。反応混合物に水および酢酸エチルを加え
振盪後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:
1］で精製すれば、油状の５−クロロ−３−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−スルファモイルオキ
シプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール1.0gを
得る。

IR（KBr）cm^-1;3380,2980,1696,1541,1478,1368,1312,1
258,1183,934,814,556 実施例160 ５−クロロ−３−（２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−スルファモイルオキシプロポキシ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール0.4gのメタノール10ml溶液に、
室温で塩化水素のジオキサン溶液（3.2N）5mlを加え、
同温度で24時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に酢酸エチル10mlを加え析出した結
晶を濾取すれば、融点150.5−152.5℃（分解）を示す無
色結晶の３−（２−アミノ−３−スルファモイルオキシ
プロポキシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール塩酸塩0.24gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3421,2934,1540,1481,1382,1184,981,81
8,546 実施例161 ３−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（３−ピリジルオキシ）プロポキシ］−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール0.30gのメタノール5ml溶液に室温で塩化
水素のジオキサン溶液（3.2N）1mlを加え、同温度で２
時間反応させた後、析出した結晶を濾取すれば、融点21
6.8−218.9℃（分解）を示す無色結晶の３−［２−アミ
ノ−３−（３−ピリジルオキシ）プロポキシ］−1,2−
ベンゾイソオキサゾール・二塩酸塩0.24gを得る。

IR（KBr）cm^-1;3405,3014,2935,1611,1560,1536,1475,1
442,1390,1376,1305,1234,1002,761 実施例162−163 実施例16および161と同様にしてつぎの化合物を得
る。

No.162:3−（２−アミノ−３−フェニルオキシプロポキ
シ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩 IR（KBr）cm^-1;3448,2940,1614,1600,1508,1496,1443,1
240,1162,1019,759 融点;210.0−212.5℃（分解） No.163:3−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニルオ
キシ）プロポキシ］−５−クロロ−1,2−ベンゾイルオ
キサゾール塩酸塩 IR（KBr）cm^-1;3446,2892,1597,1540,1492,1243,1008,8
25 融点;214.5−216.5℃ 実施例164−166 参考例37、実施例17および／または47と同様にしてつ
ぎの化合物を得る。

No.164:（Ｒ）−３−（２−アミノ−３−カルバモイル
オキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩
酸塩 IR（KBr）cm^-1;3444,1702,1616,1542,1449,1369,1316,1
237,1106,756 融点;221.9−223.1℃（分解） No.165:（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−カルバモイル
オキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩
酸塩 IR（KBr）cm^-1;3444,1702,1616,1542,1449,1369,1316,1
237,1106,756 融点;217.9−218.7℃（分解） No.166:3−（２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロ
ポキシ）−６−メチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩 IR（KBr）cm^-1;3426,2957,1713,1532,1367,1316,1097,8
03,648 融点;230−231℃（分解） 実施例167 実施例１（１）と同様にして、３−（２−アミノ−３
−ヒドロキシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3376,3034,1612,1538,1446,1393,1232,1
155,756 融点;212−213℃（分解） 実施例168 実施例146および147と同様にして、３−（２−アミノ
−３−ウレイドプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3340,2974,1663,1610,1540,1478,1358,1
316,1260,1122,1026,932,808,556 実施例169 実施例39と同様にして、３−（２−アミノ−３−メト
キシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸
塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3447,2932,1616,1548,1448,1389,1105,1
002,752 融点;187−190℃（分解） 実施例170 実施例89と同様にして、３−（３−カルバモイルオキ
シ−２−ジメチルアミノプロポキシ）−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩を得る。

実施例171 実施例93と同様にして、３−（３−カルバモイルオキ
シ−２−メチルアミノプロポキシ）−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;3418,3002,1732,1615,1540,1440,1353,1
234,1078,924,757,651 融点;114−115℃（分解） 実施例172−179 実施例100と同様にして、表18の化合物の塩酸塩を得
る。なお、表18中のＲ、R₃、R₄、R₅およびR₆は、次式 で表される化合物の置換基を示す。

以下に表18に示す化合物の物性を示す。（^＊は、２塩
酸塩の物性を示す。） No.172:IR（KBr）cm^-1;2925,1610,1540,1513,1444,138
8,1234,1163,1001,922,759,727 融点;230−231℃ No.173:IR（KBr）cm^-1;3418,2885,1614,1539,1446,136
1,1234,1162,1003,929,753 融点;214−215℃ No.174:IR（KBr）cm^-1;3448,2909,1616,1544,1446,137
4,1234,1164,926,751 融点;202−203℃ No.175:IR（KBr）cm^-1;3445,3090,3024,2923,2794,269
6,1614,1546,1449,1377,1230,1161,1006,758 融点;159−160℃ No.176:IR（KBr）cm^-1;3446,3114,2934,1614,1539,144
3,1398,1236,927,754,705 融点;231−232℃ No.177:IR（KBr）^＊cm^-1;3448,3060,2852,1614,1546,14
51,1379,1235,1159,1006,756 融点;189−191℃ No.178:IR（KBr）^＊cm^-1;3413,3039,2893,1615,1547,14
50,1384,1233,1160,1006,923,757 融点;252−253℃ No.179:IR（KBr）^＊cm^-1;3414,3016,1618,1546,1450,13
80,1231,1163,1007,756 融点;200−202℃ 産業上の利用可能性 本発明化合物は、優れた脳低酸素保護作用、脳虚血動
物の延命および神経症状軽減作用並びに抗痙攣作用を有
し、かつ中枢神経抑制作用が弱く、安全性が高いことか
ら、種々の疾患、たとえば、脳循環障害慢性期、頭部外
傷後遺症およびてんかんの治療に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/535 31/535 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 (72)発明者 古畑 邦一 富山県滑川市柴160―３ (72)発明者 高倉 忠和 富山県富山市大町26―２ (72)発明者 高田 誠 埼玉県戸田市大字新曽1417 (72)発明者 川淵 啓代 富山県中新川郡立山町坂井沢130 (72)発明者 平岩 徹 富山県富山市長江新町１丁目５番37号 (56)参考文献 特開 平２−124820（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 261/20 A61K 31/42 C07D 413/12 C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シ
   アノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい低級ア
   ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルアルキ
   ル、アリール、低級アルキルオキシ、シクロアルキル、
   アルアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、低級ア
   シル、アリールカルボニル、低級アルカンスルホニル、
   アレーンスルホニル、低級アルキルチオ、カルバモイ
   ル、複素環式、低級アルキレンおよび低級アルケニレン
   基から選ばれる少なくとも一種以上を;R₁およびR₂は、
   同一または異なって水素原子または置換されていてもよ
   い低級アルキル基を;R₃は、水素原子、置換されていて
   もよい低級アルキル、アリール、アルアルキルもしくは
   複素環式基を;R₄は、置換されていてもよい低級アルキ
   ル、アリールもしくは複素環式基、またはR₃およびR
   ₄は、一緒になって低級アルキレン基を;R₅およびR₆は、
   同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい
   低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
   アシル、低級アルキルオキシカルボニルまたはアルアル
   キル基を、それぞれ示す。」で表わされる1,2−ベンゾ
   イソオキサゾール誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】R₃が、水素原子または置換されていてもよ
   い低級アルキル基;R₄が、置換されていてもよい低級ア
   ルキル基であって式、 （式中、R₇およびR₈は、水素原子または置換されていて
   もよい低級アルキル基を;R₉は、置換されていてもよい
   低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シク
   ロアルキル、アルアルキルまたはカルバモイル基を示
   す。）で表わされる基である請求の範囲第１項に記載の
   1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩。
3. 【請求項３】Ｒが、水素原子、ハロゲン原子、置換され
   ていてもよい低級アルキル、低級アルキルオキシ、アル
   アルキルまたはアルアルキルオキシ基;R₁およびR₂が、
   水素原子;R₃が、水素原子、置換されていてもよい低級
   アルキル、アリール、アルアルキルもしくは複素環式
   基;R₄が、置換されていてもよいアリールもしくは複素
   環式基、またはR₃およびR₄が、一緒になって低級アルキ
   レン基;R₅およびR₆が、同一または異なって、水素原
   子、置換されていてもよい低級アルキル、低級アシル、
   低級アルキルオキシカルボニルまたはアルアルキル基で
   ある請求の範囲第１項に記載の1,2−ベンゾイソオキサ
   ゾール誘導体またはその塩。
4. 【請求項４】Ｒが、水素原子、ハロゲン原子、置換され
   ていてもよい低級アルキル、低級アルキルオキシ、アル
   アルキルまたはアルアルキルオキシ基;R₁およびR₂が、
   水素原子;R₃が、水素原子または置換されていてもよい
   低級アルキル基;R₄が、置換されていてもよい低級アル
   キル基;R₅およびR₆が、水素原子、置換されていてもよ
   い低級アルキル、低級アシル、低級アルキルオキシカル
   ボニルまたはアルアルキル基である請求の範囲第１項に
   記載の1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその
   塩。
5. 【請求項５】Ｒが、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい
   低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキ
   ルオキシ、アルアルキルオキシ、アリールオキシ、アミ
   ノ、アリールカルボニル、アレーンスルホニル、低級ア
   ルキルチオ、複素環式または低級アルケニレン基である
   請求の範囲第１項に記載の1,2−ベンゾイソオキサゾー
   ル誘導体またはその塩。
6. 【請求項６】Ｒの置換されていてもよい低級アルキル、
   低級アルケニル、低級アルキルオキシ、アルアルキルオ
   キシ、アリールカルボニル、アレーンスルホニル、低級
   アルキルチオ、複素環式または低級アルケニレン基の置
   換基が、ハロゲン原子および低級アルキルオキシ基から
   選ばれる一つ以上の基；置換されていてもよいアリール
   およびアリールオキシ基の置換基が、ハロゲン原子およ
   びニトロ基から選ばれる一つ以上の基；置換されていて
   もよいアミノ基の置換基が、低級アルキル基、低級アシ
   ル基、アリールカルボニル基および低級アルキルオキシ
   カルボニル基から選ばれる一つ以上の基である請求の範
   囲第５項記載の1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体ま
   たはその塩。
7. 【請求項７】R₃が、水素原子または低級アルキル基であ
   る請求の範囲第５項に記載の1,2−ベンゾイソオキサゾ
   ール誘導体またはその塩。
8. 【請求項８】R₁およびR₂が、水素原子または低級アルキ
   ル基である請求の範囲第７項に記載の1,2−ベンゾイソ
   オキサゾール誘導体またはその塩。
9. 【請求項９】R₅またはR₆が、水素原子、低級アルキル
   基、低級アシル基、低級アルキルオキシカルボニル基お
   よび置換されていてもよいアルアルキル基である請求の
   範囲第８項に記載の1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導
   体またはその塩。
10. 【請求項１０】R₅またはR₆が、ヒドロキシル基または低
    級アルキル基で置換されていてもよいアルアルキル基で
    ある請求の範囲第９項に記載の1,2−ベンゾイソオキサ
    ゾール誘導体またはその塩。
11. 【請求項１１】R₄が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
    低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
    カンスルフィニル基、低級アルカンスルホニル基、カル
    バモイル基、カルバモイルオキシ基、複素環式基（ヒド
    ロキシル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、アル
    アルキル基またはアレーンスルホニルオキシ基で置換さ
    れていてもよい）、複素環カルボニル基またはシアノ基
    で置換されていてもよい低級アルキル基；ヒドロキシル
    基、低級アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基また
    はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいアリ
    ール基；低級アルキル基またはアミノ基で置換されてい
    てもよい複素環式基である請求の範囲第９項に記載の1,
    2−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩。
12. 【請求項１２】R₄が、式、 （式中、R₇およびR₈は、水素原子または低級アルキル基
    を;R₉は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル基、アルアルキル基または置換されていてもよ
    いカルバモイル基を示す。）で表わされる基である請求
    の範囲第９項に記載の1,2−ベンゾイソオキサゾール誘
    導体またはその塩。
13. 【請求項１３】R₉が、低級アルキル基、シクロアルキル
    基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基またはアミノ基で置換されてい
    てもよいカルバモイル基である請求の範囲第12項に記載
    の1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩。
14. 【請求項１４】Ｒが、水素原子またはハロゲン原子;
    R₁、R₂、R₅およびR₆が、水素原子;R₃が、水素原子また
    は低級アルキル基;R₄が、低級アルキル基または式、 （式中、R₇およびR₈が、水素原子;R₉が、低級アルキル
    基またはカルバモイル基を示す。）で表わされる基であ
    る請求の範囲第１項に記載の1,2−ベンゾイソオキサゾ
    ール誘導体またはその塩。
15. 【請求項１５】３−（２−アミノ−３−カルバモイルオ
    キシプロポキシ）−1,2−ベンゾイソオキサゾールまた
    はその塩。
16. 【請求項１６】３−（２−アミノ−３−メトキシプロポ
    キシ）−５−クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾールま
    たはその塩。