DE60223904T2 - Benzylaminanalogen - Google Patents

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Description

  • [Technisches Gebiet]
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzylamin-Analoga, pharmakologisch annehmbare Salze oder Ester davon und selbige enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine überlegene Acetylcholinesterase-Inhibierungswirkung und eine selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierungswirkung haben und welche als therapeutische oder prophylaktische Arzneistoffe für Alzheimerkrankheit, Depression, Chorea Huntington, Pick-Krankheit, Spätdyskinesie, Zwangsstörungen oder panischen Störungen nützlich sind.
  • [Stand der Technik]
  • Angesichts des raschen Wachstums der älteren Bevölkerung gibt es einen dringenden Wunsch nach der Einführung eines Behandlungsverfahrens gegen senile Demenz, wie durch die Alzheimer-Krankheit gekennzeichnet, und es werden Forschungs- und Entwicklungsarbeiten über therapeutische Arzneistoffe für die Alzheimer-Krankheit aus verschiedenen Perspektiven durchgeführt. Da eine herabgesetzte Acetylcholin-Konzentration im Gehirn und eine herabgesetzte cholinerge Funktion bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit festgestellt werden, sind Untersuchungen über die Behandlung von Alzheimer-Krankheit unter Verwendung von Acetylcholin-Vorläuferverbindungen, Acetylcholinesterase-Inhibitoren und Acetylcholin-Agonisten zum Zwecke der Aktivierung der cholinergen Funktion durchgeführt worden. Die Aktivierung des zentralen cholinergen Nervensystems ist, wie gezeigt wurde, für die Behandlung von milden bis mäßigen Fällen von Alzheimer-Krankheit durch die klinische Anwendung von Acetylcholinesterase-Inhibitoren wirksam (Rev. Contemp. Pharmacother., 6 335 (1995)). Ernsthafte negative Nebenwirkungen, nämlich Lebertoxizität, die mit frühen Acetylcholinesterase-Inhibitoren festgestellt werden, sind wesentlich verbessert worden durch Sicherstellen einer inhibitorischen Wirkungsspezifität der Verbindungen gegenüber Acetylcholinesterase und Butylcholinesterase, und es werden Acetylcholinesterase-Inhibitoren der zweiten Generation derzeit entwickelt (Neurology, 50, 136 (1998)).
  • Über Depression wird häufig als ein peripheres Symptom bei Patienten mit Alzheimerkrankheit im Frühstadium berichtet. Die Behandlung unter Verwendung von Antidepressiva wird versucht basierend auf der Vorstellung, dass zwar die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen immer noch mild ist, doch eine Verbesserung der Kernsymptome, wie der kognitiven Funktionen, durch die Linderung der Depression erwartet werden kann (Ann. N.Y. Acad. Sci., 695, 254 (1993)). Derzeit ist weithin anerkannt, dass das Serotonin-System des Gehirns an einer Depression beteiligt ist. Derzeit werden Forschungen mit Arzneistoffen durchgeführt, die auf Serotonin-Rezeptoren oder Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren wirken, und laut Berichten sind selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren Antidepressiva mit minimalen negativen Nebenwirkungen (Drugs, 32, 481 (1986)). Arzneistoffe, die sowohl mit Acetylcholinesterase-Inhibierungswirkung als auch mit selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierungswirkung ausgestattet sind, sollen in der Lage sein, so wird erwartet, Depression zu lindern und kognitive Funktionen zu verbessern, welche die Kernsymptome von Alzheimerkrankheit sind, und sollen wirksamere therapeutische Arzneistoffe für Alzheimerkrankheit sein als Verbindungen, die lediglich Acetylcholinesterase-Inhibierungswirkung besitzen. Die WO9622276 betrifft Phenyl-substituierte Ethylaminderivate, die δ-Opioid-Rezeptoragonisten sind. Die JP50-35175 betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Tetrahydroisochinolinderivaten, die Vasodilatatoren sind. Die EP0665226 betrifft Benzisoxazol-Verbindungen, die bei zerebraler Ischämie nützlich sein sollen. Allerdings sind Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen Struktur wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche ebenfalls sowohl Acetylcholinesterase-Inhibierungswirkung als auch selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierungswirkung haben, bisher nicht bekannt.
  • [Offenbarung der Erfindung]
  • Als ein Ergebnis des Bestrebens zur Entwicklung von Verbindungen mit sowohl überlegener Acetylcholinesterase-Inhibierungswirkung als auch selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierungswirkung und der Durchführung ernsthafter Forschungsarbeiten über einen längeren Zeitraum zur Synthese von verschiedenen Benzolderivaten und deren pharmakologischen Aktivität fand der Erfinder der vorliegenden Erfindung heraus, dass Benzylamin-Analoga mit einem Amin an der Benzyl-Position sowohl eine überlegene Acetylcholinesterase-Inhibierungswirkung als auch eine selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierungswirkung haben, und sie sind einsetzbar als therapeutische Arzneistoffe oder Prophylaktika (insbesondere therapeutische Arzneistoffe) für die Alzheimer-Krankheit, Depression, Huntington-Chorea, Pick-Krankheit, Spät dyskinesie, Zwangsstörungen oder panischen Störungen (und insbesondere die Alzheimer-Krankheit), was zur Bewerkstelligung der vorliegenden Erfindung führt.
  • Die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz oder Ester davon bei der Herstellung eines therapeutischen Arzneistoffes oder Prophylaktikums zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, Depression, Huntington-Chorea, Pick-Krankheit, Spätdyskinesie, Zwangsstörungen oder panischen Störungen wird bereitgestellt:
    Figure 00030001
    wobei R1 eine C1-C6-Alkylgruppe eine Aminogruppe, eine (C1-C6-alkyl)aminogruppe, eine Di(C1-C6-alkyl)aminogruppe oder eine Stickstoff enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe darstellt;
    R2 und R3 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen;
    Arom eine Arylgruppe, eine Arylgruppe, die an 1 bis 5 Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sind, ausgewählt aus einer Substituentengruppe α, einer Heteroarylgruppe oder einer Heteroarylgruppe, die bei 1 bis 3 Positionen durch Substituenten substituiert ist, welche gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus der Substituentengruppe α,
    A eine C1-C6-Alkylengruppe repräsentiert;
    Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C6-Alkenylgruppe repräsentiert oder eine C1-C3-Alkylengruppe (im Fall von C2-C3 kann sie eine Doppelbindung enthalten) zusammen mit R2 repräsentiert;
    E für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR4- steht;
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C7-Alkanoylgruppe repräsentiert;
    X1 und X2 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom stehen.
  • Ein neues Benzylaminanalog der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine (C1-C6-Alkyl)aminogruppe, eine Di(C1-C6-alkyl)aminogruppe oder eine Stickstoff enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe bedeutet;
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    Arom für eine Arylgruppe, eine Arylgruppe, die an 1 bis 5 Positionen durch Substituenten substituiert ist, welche gleich oder verschieden sind, steht, ausgewählt aus einer Substituentengruppe α, einer Heteroarylgruppe oder einer Heteroarylgruppe, die an 1 bis 3 Positionen durch Substituenten substituiert ist, welche gleich oder verschieden voneinander sind, ausgewählt aus der Substituentengruppe α;
    worin Heteroaryl aus der Gruppe gewählt ist, die aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Azepinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Chinolyl besteht;
    A für eine C1-C6-Alkylengruppe steht;
    Ra für ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C6-Alkenylgruppe steht oder eine C1-C3-Alkylengruppe (im Fall von C2-C3 kann sie eine Doppelbindung enthalten) zusammen mit R2 repräsentiert;
    E ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel: -NR4- repräsentiert;
    R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C7-Alkanoylgruppe steht;
    X1 und X2 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom stehen,
    oder ein pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon.
  • <Substituentengruppe α>
  • Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1- C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7- Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe.
  • Die Verbindung der obigen Formen (I) oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon ist vorzugsweise folgendes:
    • (1) Die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin eine Gruppe der Formel R1-C(=X1)- eine Dimethylcarbamoylgruppe ist,
    • (2) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin R3 eine C1-C6-Alkylgruppe ist,
    • (3) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin R3 eine Methylgruppe ist,
    • (4) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist,
    • (5) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
    • (6) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin Ra eine C2-C3-Alkylengruppe ist, welche eine Doppelbindung zusammen mit R2 enthalten kann,
    • (7) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin R4 ein Wasserstoffatom ist,
    • (8) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin Arom eine Phenylgruppe ist, die an einer bis zwei Postitionen durch die Substituenten substituiert ist, welche gleich oder unterschiedlich sein können, gewählt aus einer Substituentengruppe α1 oder einer Phenylgruppe, die an drei Positionen durch Halogenatome substituiert ist,
    • (9) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz davon, worin Arom eine Phenylgruppe ist, die an einer oder zwei Positionen durch die Substituenten substituiert ist, welche gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus einer Substituentengruppe α3 oder einer Phenylgruppe, die an drei Positionen durch Fluoratome substituiert ist,
    • (10) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin A eine C1-C4-Alkylengruppe ist,
    • (11) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe ist,
    • (12) die Verbindung oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder der Ester davon, worin R1 eine Aminogruppe, eine (C1-C4-Alkyl)aminogruppe oder eine Di(C1-C4-alkyl)aminogruppe ist,
  • <Substituentengruppe α1>
    • Halogenatom, C1-C4-Alkylgruppe, C1-C4-Alkylgruppe, substituiert durch 1 bis 3 Fluoratome, C1-C4-Alkoxygruppe, C1-C4-Alkylthiogruppe, Methylendioxygruppe, Ethylenedioxygruppe, C1-C4-Alkanoylgruppe, Cyanogruppe und Nitrogruppe,
  • <Substituentengruppe α2>
    • Fluorinatom, Chloratom, Methylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Methylthiogruppe, Acetylgruppe, Cyanogruppe und Nitrogruppe,
  • <Substituentengruppe α3>
    • Fluorinatom, Chloratom, Methylthiogruppe, Acetylgruppe, Cyanogruppe und Nitrogruppe,
  • <Substituentengruppe α4>
    • Fluorinatom, Chloratom, Methylthiogruppe und Nitrogruppe.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält die Verbindung der obigen Formel (I) oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder den Ester davon als einen aktiven Bestandteil.
  • Ein Inhibitor der Acetylcholinesterase und der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme enthält die Verbindung der obigen Formel (I) oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder den Ester davon.
  • Die therapeutischen Arzneistoffe oder Prophylaktika gegen die Alzheimer-Krankheit, Depression, Huntington-Chorea, Pick-Krankheit, Spätdyskinesie, Zwangsstörungen oder panischen Störungen (vorzugsweise Alzheimer-Krankheit) der vorliegenden Erfindung enthalten die Verbindung der obigen Formel (I) oder das pharmakologisch annehmbare Salz oder den Ester davon.
  • Die "C1-C6-Alkylgruppe" in R1 bis R3 und die <Substituentengruppe α> in der Formel (I) kann eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 2-Ethylbutyl, vorzugsweise die gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt das Methyl.
  • Die "(C1-C6-aAkyl)aminogruppe" in R1 in der Formel (I) kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie Methylamino, Ethylamino, Pro pylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, s-Butylamino, t-Butylamino, Pentylamino, Isopentylamino, 2-Methylbutylamino, Neopentylamino, 1-Ethylpropylamino, Hexylamino, Isohexylamino, 4-Methylpentylamino, 3-Methylpentylamino, 2-Methylpentylamino, 1-Methylpentylamino, 3,3-Dimethylbutylamino, 2,2-Dimethylbutylamino, 1,1-Dimethylbutylamino, 1,2-Dimethylbutylamino, 1,3-Dimethylbutylamino, 2,3-Dimethylbutylamino und 2-Ethylbutylamino, vorzugsweise das Methylamino.
  • Die „Di(C1-C6-alkyl)aminogruppe" in R1 in der obigen Formel (I) kann eine gerad- oder verzweigtkettige Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen sein, wie Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Diisobutylamino, Di-s-butylamino, Di-tert-butylamino, Dipentylamino, Diisopentylamino, Dineopentylamino, Di-1-ethylpropylamino, Dihexylamino und Diisohexylamino, und sie ist vorzugsweise Dimethylamino oder Ethylmethylamino, stärker bevorzugt ein Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Diisobutylamino, Di-s-butylamino, Di-tert-butylamino, Dipentylamino, Diisopentylamino, Dineopentylamino, Di-1-ethylpropylamino, Dihexylamino und Diisohexylamino, vorzugsweise das Dimethylamino oder Ethylmethylamino, stärker bevorzugt das Dimethylamino.
  • Die „Stickstoff enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe" in R1 in der obigen Formel (I) kann eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe sein, die ein Stickstoffatom und 0 bis 3 Schwefelatome, Sauerstoffatom oder/und Stickstoffatome enthält, wie Morphonlinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, vorzugsweise das Morpholinyl.
  • Die bevorzugte Gruppe von R1 in der obigen Formel (I) ist die (C1-C6-Alkyl)aminogruppe oder die Di(C1-C6-alkyl)aminogruppe, stärker bevorzugt ist die Di(C1-C6-alkyl)aminogruppe.
  • Die „Arylgruppe" in Arom und die „Arylgruppe" der „Arylgruppe, die an 1 bis 3 Positionen durch die Substituenten, welche gleich oder unterschiedlich sind, welche aus der Substituentengruppe α gewählt werden, substituiert ist" in der obigen Formel (I) kann eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen sein, wie Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl, vorzugsweise die Phenylgruppe.
  • Die „Heteroarylgruppe" in Arom und die „Heteroarylgruppe" der „Heteroarylgruppe, die an einer Position durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Substituentengruppe α gewählt ist, „in der obigen Formel (I) kann eine 5- bis 10-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Schwefelatome, Sauerstoffatome oder/und Stickstoffatome enthält, einschließen, wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Azepinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso thialzolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Chinolyl, vorzugsweise das Pyridyl.
  • Die "C1-C6-Alkylengruppe" in A in der obigen Formel (I) kann eine gerade Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen, und sie ist vorzugsweise eine gerade Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ein Methylen oder Ethylen, noch stärker bevorzugt eine Ethylengruppe.
  • Die „C1-C7-Alkanoylgruppe" in R4 und der <Substituentengruppe α> in der obigen Formel (I) kann eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sein, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl und Hexanoyl, und sie ist vorzugsweise eine Acetylgruppe.
  • Die bevorzugte Gruppe für X1 in der obigen Formel (I) ist ein Sauerstoffatom.
  • Das „Halogenatom" in der <Substituentengruppe α> in der obigen Formel (I) ist ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Ionatom, und es ist vorzugsweise ein Fluoratom oder ein Chloratom.
  • Die „Halogen-C1-C6-Alkylgruppe" in der <Substituentengruppe α> in der obigen Formel (I) steht für eine Gruppe, in der die „C1-C6-Alkylgruppe" durch ein bzw. mehrere Halogenatome substituiert ist, und sie kann Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Iodethyl, 3-Chlorpropyl, 4-Fluorbutyl, 6-Iodhexyl oder 2,2-Dibromethyl sein, und sie ist vorzugsweise eine Trifluormethylgruppe.
  • Die "C1-C6-Alkoxygruppe" in der <Substituentengruppe α> in der obigen Formel (I) gibt eine Gruppe an, in welcher die oben genannte „C1-C6-Alkylgruppe" an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und sie ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Metoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy-n-Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, 2-Methylbutoxy, Neopentoxy, n-Hexyloxy, 4-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 1,1-Dimethylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy und 2,3-Dimethylbutoxy, und sie ist vorzugsweise eine Methoxygruppe.
  • Die "C1-C6-Alkylthiogruppe" in Ra und der <Substituentengruppe α> in der obigen Formel (I) gibt eine Gruppe an, in welcher die obige "C1-C6-Alkylgruppe" an ein Schwefelatom gebunden ist, und sie ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, wie Methylthio, Etylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, s-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, Isopentylthio, 2-Methylbutylthio, Neopentylthio, 1-Ethylpropylthio, n-Hexylthio, Isohexylthio, 4-Methylpentylthio, 3-Methylpentylthio, 2-Methylpentylthio, 1-Methylpentylthio, 3,3-Dimethylbutylthio, 2,2-Dimethylbutylthio, 1,1-Dimethylbutylthio, 1,2-Dimethylbutylthio, 1,3-Dimethylbutylthio, 2,3-Dimethylbutylthio und 2-Ethylbutylthio, und sie ist vorzugsweise eine Methylthiogruppe.
  • Die C1-C3-Alkylengruppe, welche eine Doppelbindung enthalten kann" für Ra und R2 in der obigen Formel (I) gibt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen an, welche eine Doppelbindung enthalten kann, wie Methylen, Methylmethylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Vinylen oder Propynylen, und sie ist bevorzugterweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welche eine Doppelbindung enthalten kann, und vorzugsweise ist sie eine Propynylengruppe.
  • Die „C1-C3-Alkylendioxygruppe" in der <Substituentengruppe α> in der obigen Formel (I) gibt Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy an, und ist vorzugsweise eine Methylendioxygruppe.
  • Die „C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe" in der <Substituentengruppe α> in der obigen Formel (I) kann eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sein, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl, und sie ist vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe.
  • Die „C1-C7-Alkanoylaminogruppe" in der <Substituentengruppe α> in der obigen Formel (I) gibt eine Gruppe an, in welcher die "C1-C7-Alkanoylgruppe" durch eine Aminogruppe substituiert ist, und sie kann eine Alkylcarbonylaminogruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sein, wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino und Pentanoylamino, und sie ist vorzugsweise eine Acetylaminogruppe.
  • Im oben stehenden gibt der „Ester davon" einen Ester an, da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu Estern gemacht werden können, und dieser Ester steht für einen „Ester einer Hydroxylgruppe" und einen „Ester einer Carboxylgruppe" und bedeutet einen Ester, in welchem der Esterrest eine „allgemeine Schutzgruppe" oder eine „Schutzgruppe, welche durch die chemische oder enzymatische Hydrolyse in vivo spaltbar ist" ist.
  • Die „allgemeine Schutzgruppe" ist eine Schutzgruppe, welche durch einen chemischen Prozess spaltbar ist, wie eine Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse und Photolyse. Die „allgemeine Schutzgruppe" in Bezug auf den „Ester einer Hydroxylgruppe" kann eine „aliphatische Acyl gruppe" sein, wie eine Alkylcarbonylgruppe, z. B., Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Pivaloyl, Valeryl, Isovaleryl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8-Methylnonanoyl, 3-Ethyloctanoyl, 3,7-Dimethyloctanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, 1-Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13,13-Dimethyltetradecanoyl, Heptadecanoyl, 15-Methylhexadecanoyl, Octadecanoyl, 1-Methylheptadecanoyl, Nonadecanoyl, Eicosanoyl und Heneicosanoyl; eine carboxylierte Alkylcarbonylgruppe, z. B. Succinoyl, Glutaroyl und Adipoyl; eine niedere Alkylcarbonylgruppe, die durch ein Halogenatom oder durch mehrere Halogenatome substituiert ist, z. B. Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl; eine gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffcarbonylgruppe, z. B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl und Cyclooctylcarbonyl; eine Niederalkoxy-Niederalkylcarbonyl-Gruppe, z. B. Methoxyacetyl; oder eine ungesättigte Alkylcarbonylgruppe, z. B. (E)-2-Methyl-2-butenoyl; eine „aromatische Acylgruppe", wie eine Arylcarbonylgruppe z. B. Benzoyl, Naphthoyl, Pyridoyl, Thienoyl und Furoyl; eine Arylcarbonylgruppe, die durch ein Halogenatom oder durch mehrere Halogenatome substituiert ist, z. B. 2-Brombenzoyl und 4-Chlorbenzoyl; eine niedere alkylierte Arylcarbonylgruppe, z. B. 2,4,6-Trimethylbenzoyl und 4-Toluoyl; eine niedere alkoxylierte Arylcarbonylgruppe, z. B. 4-Anisoyl; eine carboxylierte Arylcarbonylgruppe, z. B. 2-Carboxybenzoyl, 3-Carboxybenzoyl und 4-Carboxybenzoyl; eine nitrierte Arylcarbonylgruppe, z. B. 4-Nitrobenzoyl und 2-Nitrobenzoyl; eine niedere alkoxycarbonylierte Arylcarbonylgruppe, z. B. 2-(Methoxycarbonyl)benzoyl; oder eine arylierte Arylcarbonylgruppe, z. B. 4-Phenylbenzoyl; eine „Aralkylcarbonylgruppe", wie eine niedere Alkylcarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, z. B. Phenylacetyl, α-Naphthylpropionyl, β-Naphthylbutyryl, Diphenylisobutyryl, Triphenylacetyl, α-Naphthyldiphenylisobutyryl und 9-Anthrylpentanoyl; oder eine niedere Alkylcarbonylgruppe, welche mit 1 bis 3 Arylgruppen stubstituiert ist, worin der Arylrest mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen, einer oder mehreren Niederalkoxygruppen, einer oder mehreren Nitrogruppen, einem oder mehreren Halogenatomen und/oder einer oder mehreren Cyanogruppen substituiert ist, z. B. 4-Methylphenylacetyl, 2,4,6-Trimethylphenylformyl, 3,4,5-Trimethylphenylbutyryl, 4-Methoxyphenylisobutyryl, 4-Methoxyphenyldiphenylpivaloyl, 2-Nitrophenylacetyl, 4-Nitrophenylpropionyl, 4-Chlorphenylbutyryl, 4-Bromphenylacetyl und 4-Cyanphenylpentanoyl; eine „Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe", wie Tetrahydropyran-2-yl, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; eine „Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppe", wie Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydrothiofuran-2-yl; eine „Silylgruppe", wie eine Tri(niederalkyl)silylgruppe z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyl-di-t-butylsilyl und Triisopropylsilyl; oder eine Tri(niederalkyl)silylgruppe, welche mit einer oder zwei Arylgruppen substituiert ist, z. B. Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl; eine „Alkoxymethylgruppe", wie eine niede re Alkoxymethylgruppe, z. B. Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und t-Butoxymethyl; eine niederalkoxylierte Niederalkoxymethylgruppe, z. B. 2-Methoxyethoxymethyl; oder eine niedere Alkoxymethylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, z. B. 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methyl; eine „substituierte Ethylgruppe", wie eine niedere alkoxylierte Ethylgruppe; z. B. 1-Ethoxyethyl-1-(isopropoxy)ethyl; oder eine halogenierte Ethylgruppe, z. B. 2,2,2-Trichlorethyl; eine „Aralkylgruppe", wie eine Niederalkylgruppe, welche mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, z. B. Benzyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl und 9-Anthrylmethyl; oder eine Niederalkylgruppe, welche mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, in welchen der Arylrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen, einer oder mehreren Alkoxygruppen, einer oder mehreren Nitrogruppen, einem oder mehreren Halogenatomen und/oder einer oder mehreren Cyanogruppen substituiert ist, z. B. 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl und 4-Cyanobenzyl; eine „Alkoxycarbonylgruppe", wie eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl; oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder Tri(niederalkyl)silylgruppen substituiert ist, z. B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl; eine „Alkenyloxycarbonylgruppe", wie Vinyloxycarbonylallyloxycarbonyl; oder eine „Aralkyloxycarbonylgruppe", in welcher der Arylrest mit einer oder zwei Niederalkoxygruppe und/oder Nitrogruppen substituiert sein kann, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Auf der anderen Seite kann die „allgemeine Schutzgruppe" in Bezug auf den „Ester einer Carboxylgruppe" folgendes sein, vorzugsweise eine „niedere Alkylgruppe", wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 2-Ethylbutyl; eine „Alkenylgruppe", wie Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl; eine „Alkinylgruppe", wie Ethinyl, 2-Propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Ethyl-2-propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 2-Methyl-2-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-3- butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 2-Methyl-2-pentinyl, 3-Pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl; eine „niedere Alkylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist", wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Florethyl, 2-Iodethyl, 3-Chlorpropyl, 4-Florbutyl, 6-Iodhexyl und 2,2-Dibromethyl; eine „Hydroxyniederalkylgruppe", wie 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 4-Hydroxybutyl; eine „aliphatisches Acyl"-„Niederalkylgruppe", wie Acetylmethyl; eine „Aralkylgruppe", wie eine Niederalkylgruppe, welche mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, z. B. Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 6-Phenylhexyl, α-Naphthyldiphenylmethyl und 9-Anthrylmethyl; oder eine Niederalkylgruppe, welche mit 1 bis 3 Arylgruppen stubstituiert ist, in welcher der Arylrest mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen, einer oder mehreren Niederalkoxygruppen, einer oder mehreren Nitrogruppen, einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren Cyanogruppen und/oder einer oder mehreren Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist, z. B. 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzyldiphenylmethyl, Bis(2-nitrophenyl)methyl, Piperonyl und 4-Methoxycarbonylbenzyl; oder eine „Silylgruppe", wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyl-di-t-butylsilyl, Triisopropylsilyl, Methyldiphenylsilyl, Isopropyldiphenylsilyl, Butyldiphenylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl.
  • Die „Schutzgruppe, welche durch chemische oder enzymatische Hydrolyse in vivo spaltbar ist" bedeutet eine Schutzgruppe, welche durch eine biologische Methode wie Hydrolyse im menschlichen Körper spaltbar ist, um eine freie Säure oder ein Salz davon herzustellen. Die Eignung eines solchen Derivats kann bestimmt werden, indem es einem experimentellen Tier wie einer Ratte oder einer Maus durch eine intravenöse Injektion verabreicht wird, danach eine Körperflüssigkeit des Tieres gemessen wird und die ursprüngliche Verbindung und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon nachgewiesen wird.
  • Die „Schutzgruppe, welche durch chemische oder enzymatische Hydrolyse in vivo spaltbar ist" in Bezug auf den "Ester einer Hydroxylgruppe" kann eine 1-(Acyloxy)-„Niederalkylgruppe"sein, wie 1-(„aliphatisches Acyl"oxy) „Niederalkylgruppe", z. B. Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Dimethylaminoacetoxymethyl, Propionylexymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valerylexymethyl, Isovaleryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, 1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Valeryloxyethyl, 1-Isovaleryloxyethyl, 1-Hexanoyloxyethyl, 1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1- Propionyloxypropyl, 1-Butyryloxypropyl, 1-Pivaloyloxypropyl, 1-Valeryloxypropyl, 1-Isovaleryloxypropyl, 1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyryloxybutyl, 1-Pivaloyloxybutyl, 1-Acetoxypentyl, 1-Propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl, 1-Pivaloyloxypentyl und 1-Pivaloyloxyhexyl; eine 1-(„aliphatisches Acyl" thio)-„Niederalkylgruppe", z. B. Formylthiomethyl, Acetylthiomethyl, Dimethylaminoacetylthiomethyl, Propionylthiomethyl, Butyrylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Valerylthiomethyl, Isovalerylthiomethyl, Hexanoylthiomethyl, 1-Formylthioethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Propionylthioethyl, 1-Butyrylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Valerylthioethyl, 1-Isovalerylthioethyl, 1-Hexanoylthioethyl, 1-Formylthiopropyl, 1-Acetylthiopropyl, 1-Propionylthiopropyl, 1-Butyrylthiopropyl, 1-Pivaloylthiopropyl, 1-Valerylthiopropyl, 1-Isovalerylthiopropyl, 1-Hexanoylthiopropyl, 1-Acetylthiobutyl, 1-Propionylthiobutyl, 1-Butyrylthiobutyl, 1-Pivaloylthiobutyl, 1-Acetylthiopentyl, 1-Propionylthiopentyl, 1-Butyrylthiopentyl, 1-Pivaloylthiopentyl und 1-Pivaloylthiohexyl; eine 1-(„Cycloalkyl"carbonyloxy) „Niederalkylgruppe", z. B. Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl und 1-Cyclohexylcarbonyloxybutyl; oder eine 1-(„aromatische Acyl"oxy) „Niederalkylgruppe", wie Benzoyloxymethyl; eine (Alkoxycarbonyloxy)alkylgruppe, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Butoxycarbonyloxymethyl, Isobutoxycarbonyloxymethyl, Pentyloxycarbonyloxymethyl, Hexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxy(cyclohexyl)methyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl), 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 2-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl und 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexyl; eine „Phthalidylgruppe", wie Phthalidyl, Dimethylphthalidyl und Dimethoxyphthalidyl; eine „Carbonyloxyalkylgruppe" wie eine Oxodioxolenylmethylgruppe, z. B. (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4- Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Chlorphenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl; die obige „aliphatische Acylgruppe"; die obige „aromatische Acylgruppe"; eine „Halbestersalz-Restegruppe der Bernsteinsäure", eine „Phosphorsäureestersalz-Restegruppe", eine „Ester bildende Restegruppe wie eine Aminosäure"; eine Carbamoylgruppe; eine Carbamoylgruppe, die durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituiert ist, eine Carboxy-„Niederalkyl"-Dithioethylgruppe, wie 2-Carboxyethyldithioethyl, 3-Carboxypropyldithioethyl, 4-Carboxybutyldithioethyl, 5-Carboxypentyldithioethyl und 6-Carboxyhexyldithioethyl; oder eine „Niederalkylgruppe"-dithioethylgruppe wie Methyldithioethyl, Ethyldithioethyl, Propyldithioethyl, Butyldithioethyl, Pentyldithioethyl und Hexyldithioethyl.
  • Auf der anderen Seite kann die „Schutzgruppe, welche durch chemische oder enzymatische Hydrolyse in vivo spaltbar ist" in Bezug auf den „Ester einer Carboxylgruppe" spezifisch folgendes sein, eine „Alkoxyniederalkylgruppe", wie eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, z. B. Methyoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-(Isopropoxy)ethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und t-Butoxymethyl; eine niederalkoxylierte Niederalkoxyniederalkylgruppe, z. B. 2-Methoxyethoxymethyl; eine „Arylgruppe"-oxy-„Niederalkylgruppe", z. B. Phenoxymethyl; oder eine halogenierte Niederalkoxyniederalkylgruppe, z. B. 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methyl; eine „Niederalkoxy"-carbonyl-„Niederalkylgruppe", wie Methoxycarbonylmethyl; eine Cyano „Niederalkylgruppe", wie Cyanomethyl und 2-Cyanoethyl; eine „Niederalkylgruppe"-Thiomethylgruppe, wie Methylthiomethyl und Ethylthiomethyl; eine „Arylgruppe"-Thiomethylgruppe, wie Phenylthiomethyl und Naphthylthiomethyl; eine „Niederalkylgruppe"-sulfonyl-„Niederalkylgruppe", welche durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, wie 2-Methansulfonylethyl und 2-Trifluormethansulfonylethyl; eine „Arylgruppe"-sulfonyl-„niederalkylgruppe", wie 2-Benzolsulfonylethyl und 2-Toluolsulfonylethyl; eine Acyloxy-„Niederalkylgruppe", wie eine „aliphatisches Acyl"-oxy „Niederalkylgruppe”, z. B. Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, 1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Valeryloxyethyl, 1-Isovaleryloxyethyl, 1-Hexanoyloxyethyl, 2-Formyloxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 2-Pivaloyloxyethyl, 2-Valeryloxyethyl, 2-Isovaleryloxyethyl, 2-Hexanoyloxyethyl, 1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Butyryloxypropyl, 1-Pivaloyloxypropyl, 1-Valeryloxypropyl, 1-Isovaleryloxypropyl, 1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyryloxybutyl, 1-Pivaloyloxybutyl, 1-Acetoxypentyl, 1-Propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl, 1- Pivaloyloxypentyl und 1-Pivaloyloxyhexyl; eine „Cycloalkyl"-corbonyloxy-„Niederalkylgruppe", z. B. Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl und 1-Cyclohexylcarbonyloxybutyl; oder eine „aromatische Acyl"-oxy-„Niederalkylgruppe", z. B. Benzoyloxymethyl; eine (Alkoxycarbonyloxy)alkylgruppe, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Butoxycarbonyloxymethyl, Isobutoxycarbonyloxymethyl, Pentyloxycarbonyloxymethyl, Hexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxy(cyclohexyl)methyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxa)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 2-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Etoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-Hexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl und 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexyl; eine „Carbonyloxyalkylgruppe", wie eine Oxodioxolenylmethylgruppe, z. B. (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-Methoxphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl; eine „Phthalidylgruppe", wie Phthalidyl, Dimethylphthalidyl und Dimethoxyphthalidyl; eine „Arylgruppe", wie Phenyl und Indanyl; die oben stehende „Niederalkylgruppe"; die oben stehende „Alkylthiogruppe"; eine „Carboxygruppe-Alkylgruppe", wie Carboxylgruppenmethyl; oder eine „Amid bildende Restegruppe einer Aminosäure", wie Phenylalanin.
  • In der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung sind, zumal optische Isomere (einschließlich Diastereomere), basierend auf einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in dem Molekül, und geometrische Isomere, basierend auf einer Ringstruktur, manchmal vorliegen, diese jeweiligen Isomere in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Das „pharmakologisch annehmbare Salz davon" steht für ein Salz, da die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu Salzen umgewandelt werden kann, und diese Salze können vorzugsweise ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz, z. B. ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz und ein Lithiumsalz; ein Erdalkalimetallsalz, z. B. ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz; ein Aluminiumsalz; ein Eisensalz; ein Zinksalz; ein Kupfersalz; ein Nickelsalz; oder ein Kobaltsalz; ein Aminsalz wie ein anorganisches Salz, z. B. ein Ammoniumsalz; oder ein organisches Salz, z. B. ein t-Octylaminsalz, ein Dibenzylaminsalz, ein Morpholinsalz, ein Glucosaminsalz, ein Phenylglycinalkylestersalz, ein Ethylendiaminsalz, ein N-Methylglucaminsalz, ein Guanidinsalz, ein Diethylaminsalz, ein Triethylaminsalz, ein Diccyclohexylaminsalz, ein N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, ein Chlorprocainsalz, ein Procainsalz, ein Diethanolaminsalz, ein N-Benzylphenethylaminsalz, ein Piperazinsalz, ein Tetramethylammoniumsalz und ein Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz; ein anorganisches Säuresalz wie ein Chlorwasserstoffsalz, z. B. Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydroiodid; Nitrat; Perchlorat; Sulfat; oder Phosphat; ein organisches Säuresalz wie ein Niederalkansulfonat, z. B. Methansulfonat, Trifluormethansulfonat und Ethansulfonat; ein Arylsulfonat, z. B. Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat; Acetat; Malat; Fumarat; Succinat; Citrat; Tartrat; Oxalat; oder Maleat; ein Aminosäuresalz, wie Glycinsalz, Lysinsalz, Argininsalz, Ornithinsalz, Glutamat und Aspartat sein; und sie sind stärker bevorzugt ein anorganisches Säuresalz.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls als ein Hydrat vorliegen.
  • Verbindungen, die in der folgenden Tabelle 1 bis Tabelle 5 gezeigt sind, sind spezifisch als bevorzugte Verbindungen der Formel (I) veranschaulicht. Gleichwohl ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht auf diese beschränkt.
  • Die Bedeutung der Abkürzungen in der folgenden Tabelle 1 bis Tabelle 5 ist unten gezeigt. Das heißt,
    Ac steht für eine Acetylgruppe,
    tBu steht für eine t-Butylgruppe,
    Car steht für eine Carbamoylgruppe,
    diMeCar steht für eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe,
    diMeTcr steht für eine N,N-Dimethylthiocarbamoylgruppe,
    diEtCar steht für eine N,N-Diethylcarbamoylgruppe,
    diPrCar steht für eine N,N-Diisopropylcarbamoylgruppe,
    MeEtCar steht für eine N-Methyl-N-ethylcarbamoylgruppe,
    Et steht für eine Ethylgruppe,
    Me steht für eine Methylgruppe,
    diMeN steht für eine Dimethylaminogruppe,
    MeEtN steht für eine Methylethylaminogruppe
    MeOCO steht für eine Methoxycarbonylgruppe,
    Mor steht für eine Morpholingruppe,
    Mtdo steht für eine Methylendioxygruppe,
    pentaFPH steht für eine Pentafluorphenylgruppe,
    Ph steht für eine Phenylgruppe,
    Pr steht für eine Propylgruppe,
    iPr steht für eine Isopropylgruppe,
    Py-2-yl steht für eine Pyridin-2-yl-gruppe,
    Py-3-yl steht für eine Pyridin-3-yl-gruppe,
    Py-4-yl steht für eine Pyridin-4-yl-gruppe und
    Thi-3-yl steht für eine Thiophen-3-yl-gruppe.
    Figure 00180001
    [Tabelle 1]
    Verbindung Nr. R1-(C=X1) R2R3N A E Arom
    1-1 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-2 EtCar MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-3 EtCar MeNH (CH2)2 - 4-MeO-Ph
    1-4 Ac MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-5 tBu-(C=O) MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-6 diEtCar MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-7 diEtCar MeNH (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    1-8 diEtCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    1-9 diPrCar MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-10 MeEtCar MeNH (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    1-11 Mor-(C=O) MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-12 diMeTcr MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-13 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-Cl-Ph
    1-14 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-CF3-Ph
    1-15 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-MeO-Ph
    1-16 diMeCar diMeN (CH2)2 - 4-MeO-Ph
    1-17 diMeCar MeNH (CH2)2 - 3-MeO-4-Meo-Ph
    1-18 diMeCar MeNH (CH2)2 - 3,4-Mtdo-Ph
    1-19 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-NO2-Ph
    1-20 diMeCar MeNH (CH2)2 - 3-F-4-F-Ph
    1-21 diMeCar diMeN (CH2)2 - 4-F-Ph
    1-22 diMeCar diMeN (CH2)2 - 4-Cl-Ph
    1-23 diMeCar diMeN (CH2)2 - 4-NO2-Ph
    1-24 diMeCar diMeN (CH2)2 - 3-F-4-F-Ph
    1-25 diMeCar MeNH (CH2)3 - 4-F-Ph
    1-26 diMeCar MeNH (CH2)3 - 4-Cl-Ph
    1-27 diMeCar MeNH (CH2)3 - 4-NO2-Ph
    1-28 diMeCar MeNH (CH2)3 - 3-F-4-F-Ph
    1-29 diMeCar diMeN (CH2)3 - 4-F-Ph
    1-30 diMeCar diMeN (CH2)3 - 4-Cl-Ph
    1-31 diMeCar diMeN (CH2)3 - 4-NO2-Ph
    1-32 diMeCar diMeN (CH2)3 - 3-F-4-F-Ph
    1-33 diMeCar MeNH CH2 O 4-F-Ph
    1-34 diMeCar MeNH CH2 O 4-Cl-Ph
    1-35 diMeCar MeNH CH2 O 4-NO2-Ph
    1-36 diMeCar MeNH CH2 O 3-F-4-F-Ph
    1-37 diMeCar diMeN CH2 O 4-F-Ph
    1-38 diMeCar diMeN CH2 O 4-Cl-Ph
    1-39 diMeCar diMeN CH2 O 4-NO2-Ph
    1-40 diMeCar diMeN CH2 O 3-F-4-F-Ph
    1-41 diMeCar MeNH (CH2)2 S 4-F-Ph
    1-42 diMeCar MeNH (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    1-43 diMeCar MeNH (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    1-44 diMeCar MeNH (CH2)2 S 3-F-4-F-Ph
    1-45 diMeCar diMeN (CH2)2 S 4-F-Ph
    1-46 diMeCar diMeN (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    1-47 diMeCar diMeN (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    1-48 diMeCar diMeN (CH2)2 S 3-F-4-F-Ph
    1-49 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 4-F-Ph
    1-50 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 4-Cl-Ph
    1-51 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 3-F-Ph
    1-52 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 3-Cl-Ph
    1-53 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 4-NO2-Ph
    1-54 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 3-F-4-F-Ph
    1-55 diMeCar diMeN (CH2)2 NH 4-F-Ph
    1-56 diMeCar diMeN (CH2)2 NH 4-Cl-Ph
    1-57 diMeCar diMeN (CH2)2 NH 4-NO2-Ph
    1-58 diMeCar diMeN (CH2)2 NH 3-F-4-F-Ph
    1-59 diMeCar MeNH (CH2)2 NAc 4-Cl-Ph
    1-60 diMeCar MeNH (CH2)2 NAc 3-F-Ph
    1-61 diMeCar MeNH (CH2)2 NAc 4-NO2-Ph
    1-62 diMeCar diMeN (CH2)2 NAc 4-Cl-Ph
    1-63 diMeCar diMeN (CH2)2 NAc 3-F-Ph
    1-64 diMeCar diMeN (CH2)2 NAc 4-NO2-Ph
    1-65 diMeCar NH2 (CH2)2 O 4-F-Ph
    1-66 diMeCar NH2 (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    1-67 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    1-68 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-F-Ph
    1-69 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    1-70 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-NO2-Ph
    1-71 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    1-72 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    1-73 diMeCar PrNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    1-74 diMeCar MeNH (CH2)2 O Ph
    1-75 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    1-76 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-Ph
    1-77 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-Ph
    1-78 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    1-79 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    1-80 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-Ph
    1-81 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Br-Ph
    1-82 MeNH diMeN (CH2)2 O 4-Me-Ph
    1-83 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-Ph
    1-84 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-Ph
    1-85 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-CF3-Ph
    1-86 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-MeO-Ph
    1-87 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-MeO-Ph
    1-88 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-MeO-Ph
    1-89 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Ac-Ph
    1-90 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Ac-Ph
    1-91 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-CN-Ph
    1-92 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    1-93 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-NO2-Ph
    1-94 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-NO2-Ph
    1-95 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-NH2-Ph
    1-96 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-NH2-Ph
    1-97 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-AcNH-Ph
    1-98 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-AcNH-Ph
    1-99 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-COOH-Ph
    1-100 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3,4-Mtdo-Ph
    1-101 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-4-F-Ph
    1-102 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    1-103 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-5-F-Ph
    1-104 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-Cl-Ph
    1-105 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    1-106 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    1-107 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-Cl-Ph
    1-108 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    1-109 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-4-F-Ph
    1-110 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-4-Cl-Ph
    1-111 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-4-F-Ph
    1-112 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-4-Cl-Ph
    1-113 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    1-114 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-4-Me-Ph
    1-115 diMeCar MeNH (CH2)3 O 3-Me-4-NO2-Ph
    1-116 diMeCar MeNH (CH2)3 O 3-NO2-4-Cl-Ph
    1-117 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-F-5-F-Ph
    1-118 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-3-F-5-F-Ph
    1-119 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-3-yl
    1-120 diMeCar MeNH (CH2)2 O 5-Cl-Py-3-yl
    1-121 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-Py-3-yl
    1-122 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-Me-Py-3-yl
    1-123 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-2-yl
    1-124 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-Cl-Py-2-yl
    1-125 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-CF3-Py-2-yl
    1-126 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-NO2-Py-2-yl
    1-127 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-4-yl
    1-128 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-NO2-Py-4-yl
    1-129 diMeCar MeNH (CH2)2 O Thi-3-yl
    1-130 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-MeOCO-Thi-3-yl
    1-131 diMeCar diMeN (CH2)2 O Ph
    1-132 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-F-Ph
    1-133 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-Ph
    1-134 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-Ph
    1-135 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    1-136 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    1-137 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-Ph
    1-138 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Br-Ph
    1-139 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Me-Ph
    1-140 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-Ph
    1-141 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-Ph
    1-142 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-CF3-Ph
    1-143 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-MeO-Ph
    1-144 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-MeO-Ph
    1-145 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-MeO-Ph
    1-146 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Ac-Ph
    1-147 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Ac-Ph
    1-148 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-CN-Ph
    1-149 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    1-150 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-NO2-Ph
    1-151 diMeCar diMeN (CH2)3 O 3-NO2-Ph
    1-152 diMeCar diMeN (CH2)3 O 4-NH2-Ph
    1-153 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-NH2-Ph
    1-154 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-AcNH-Ph
    1-155 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-AcNH-Ph
    1-156 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-COOH-Ph
    1-157 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3,4-Mtdo-Ph
    1-158 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-F-Ph
    1-159 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    1-160 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-5-F-Ph
    1-161 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-Cl-Ph
    1-162 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    1-163 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    1-164 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-Cl-Ph
    1-165 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    1-166 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-4-F-Ph
    1-167 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-4-Cl-Ph
    1-168 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-4-F-Ph
    1-169 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-4-Cl-Ph
    1-170 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-Cl.Ph
    1-171 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-Me-Ph
    1-172 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-NO2-Ph
    1-173 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-NO2-4-Cl-Ph
    1-174 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-F-5-F-Ph
    1-175 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-3-F-5-F-Ph
    1-176 diMeCar diMeN (CH2)2 O Py-3-yl
    1-177 diMeCar diMeN (CH2)2 O 5-Cl-Py-3-yl
    1-178 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-Py-3-yl
    1-179 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-Me-Py-3-yl
    1-180 diMeCar diMeN (CH2)2 O Py-2-yl
    1-181 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-Cl-Py-2-yl
    1-182 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-CF3-Py-2-yl
    1-183 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-NO2-Py-2-yl
    1-184 diMeCar diMeN (CH2)2 O Py-4-yl
    1-185 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-NO2-Py-4-yl
    1-186 diMeCar diMeN (CH2)2 O Thi-3-yl
    1-187 diMeCar diMeN (CH2)3 O 2-MeOCO-Thi-3-yl
    1-188 diMeCar MeEtN (CH2)3 O 4-F-Ph
    1-189 diMeCar MeEtN (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    1-190 diMeCar MeEtN (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    1-191 diMeCar MeEtN (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    1-192 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-F-Ph
    1-193 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    1-194 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    1-195 diMeCar MeHN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    1-196 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    1-197 diMeCar MeHN (CH2)2 S 2-F-4-NO2-Ph
    1-198 diMeCar diMeN (CH2)2 S 2-F-4-NO2-Ph
    1-199 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-MeS-Ph
    1-200 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-MeS-Ph
    1-201 diMeCar MeHN (CH2)2 S 4-MeS-Ph
    1-202 diMeCar diMeN (CH2)2 S 4-MeS-Ph
    1-203 diMeCar MeHN (CH2)2 O pentaFPh
    1-204 diMeCar diMeN (CH2)2 O pentaFPh
    1-205 diMeCar MeHN (CH2)2 O Napthalen-1-yl
    1-206 diMeCar MeHN (CH2)2 O Chinolin-6-yl
    1-207 diMeCar MeHN (CH2)2 O Napthalen-2-yl
    Figure 00240001
    [Tabelle 2]
    Verbindung Nr. R1-(C=X1) R2R3N A E Arom
    2-1 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-F-Ph
    2-2 EtCar MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-3 EtCar MeNH (CH2)2 - 4-MeO-Ph
    2-4 Ac MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-5 tBu-(C=O) MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-6 diEtCar MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-7 diEtCar MeNH (CH2)2 - 4-Cl-Ph
    2-8 diEtCar MeNH (CH2)2 - 3-Cl-Ph
    2-9 diPrCar MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-10 MeEtCar MeNH (CH2)2 - 4-Cl-Ph
    2-11 Mor-(C=O) MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-12 diMeTcr MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-13 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-Cl-Ph
    2-14 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-CF3-Ph
    2-15 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-MeO-Ph
    2-16 diMeCar diMeN (CH2)2 - 4-MeO-Ph
    2-17 diMeCar MeNH (CH2)2 - 3-MeO-4-MeO-Ph
    2-18 diMeCar MeNH (CH2)2 - 3,4-Mtdo-Ph
    2-19 diMeCar MeNH (CH2)2 - 4-NO2-Ph
    2-20 diMeCar MeNH (CH2)2 - 3-F-4-F-Ph
    2-21 diMeCar diMeN (CH2)2 - 4-F-Ph
    2-22 diMeCar diMeN (CH2)2 - 4-Cl-Ph
    2-23 diMeCar diMeN (CH2)2 - 4-NO2-Ph
    2-24 diMeCar diMeN (CH2)2 - 3-F-4-F-Ph
    2-25 diMeCar MeNH (CH2)3 - 4-F-Ph
    2-26 diMeCar MeNH (CH2)3 - 4-Cl-Ph
    2-27 diMeCar MeNH (CH2)3 - 4-NO2-Ph
    2-28 diMeCar MeNH (CH2)3 - 3-F-4-F-Ph
    2-29 diMeCar diMeN (CH2)3 - 4-F-Ph
    2-30 diMeCar diMeN (CH2)3 - 4-Cl-Ph
    2-31 diMeCar diMeN (CH2)3 - 4-NO2-Ph
    2-32 diMeCar diMeN (CH2)3 - 3-F-4-F-Ph
    2-33 diMeCar MeNH CH2 O 4-F-Ph
    2-34 diMeCar MeNH CH2 O 4-Cl-Ph
    2-35 diMeCar MeNH CH2 O 4-NO2-Ph
    2-36 diMeCar MeNH CH2 O 3-F-4-F-Ph
    2-37 diMeCar diMeN CH2 O 4-F-Ph
    2-38 diMeCar diMeN CH2 O 4-Cl-Ph
    2-39 diMeCar diMeN CH2 O 4-NO2-Ph
    2-40 diMeCar diMeN CH2 O 3-F-4-F-Ph
    2-41 diMeCar MeNH (CH2)2 S 4-F-Ph
    2-42 diMeCar MeNH (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    2-43 diMeCar MeNH (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    2-44 diMeCar MeNH (CH2)2 S 3-F-4-F-Ph
    2-45 diMeCar diMeN (CH2)2 S 4-F-Ph
    2-46 diMeCar diMeN (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    2-47 diMeCar diMeN (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    2-48 diMeCar diMeN (CH2)2 S 3-F-4-F-Ph
    2-49 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 4-F-Ph
    2-50 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 4-Cl-Ph
    2-51 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 3-F-Ph
    2-52 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 3-Cl-Ph
    2-53 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 4-NO2-Ph
    2-54 diMeCar MeNH (CH2)2 NH 3-F-4-F-Ph
    2-55 diMeCar diMeN (CH2)2 NH 4-F-Ph
    2-56 diMeCar diMeN (CH2)2 NH 4-Cl-Ph
    2-57 diMeCar diMeN (CH2)2 NH 4-NO2-Ph
    2-58 diMeCar diMeN (CH2)2 NH 3-F-4-F-Ph
    2-59 diMeCar MeNH (CH2)2 NAc 4-Cl-Ph
    2-60 diMeCar MeNH (CH2)2 NAc 3-F-Ph
    2-61 diMeCar MeNH (CH2)2 NAc 4-NO2-Ph
    2-62 diMeCar diMeN (CH2)2 NAc 4-Cl-Ph
    2-63 diMeCar diMeN (CH2)2 NAc 3-F-Ph
  • 2-64 diMeCar diMeN (CH2)2 NAc 4-NO2-Ph
    2-65 diMeCar NH2 (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-66 diMeCar NH2 (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    2-67 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-68 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-F-Ph
    2-69 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    2-70 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-NO2-Ph
    2-71 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    2-72 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    2-73 diMeCar PrNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-74 diMeCar MeNH (CH2)2 O Ph
    2-75 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-76 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-Ph
    2-77 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-Ph
    2-78 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    2-79 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    2-80 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-Ph
    2-81 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Br-Ph
    2-82 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Me-Ph
    2-83 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-Ph
    2-84 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-Ph
    2-85 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-CF3-Ph
    2-86 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-MeO-Ph
    2-87 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-MeO-Ph
    2-88 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-MeO-Ph
    2-89 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Ac-Ph
    2-90 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Ac-Ph
    2-91 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-CN-Ph
    2-92 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    2-93 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-NO2-Ph
    2-94 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-NO2-Ph
    2-95 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-NH2-Ph
    2-96 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-NH2-Ph
    2-97 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-AcNH-Ph
    2-98 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-AcNH-Ph
    2-99 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-COOH-Ph
    2-100 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3,4-Mtdo-Ph
    2-101 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-4-F-Ph
    2-102 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    2-103 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-5-F-Ph
    2-104 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-Cl-Ph
    2-105 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    2-106 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    2-107 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-Cl-Ph
    2-108 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    2-109 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-4-F-Ph
    2-110 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-4-Cl-Ph
    2-111 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-4-F-Ph
    2-112 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-4-Cl-Ph
    2-113 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    2-114 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-4-Me-Ph
    2-115 diMeCar MeNH (CH2)3 O 3-Me-4-NO2-Ph
    2-116 diMeCar MeNH (CH2)3 O 3-NO2-4-Cl-Ph
    2-117 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-F-5-F-Ph
    2-118 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-3-F-5-F-Ph
    2-119 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-3-yl
    2-120 diMeCar MeNH (CH2)2 O 5-Cl-Py-3-yl
    2-121 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-Py-3-yl
    2-122 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-Me-Py-3-yl
    2-123 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-2-yl
    2-124 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-Cl-Py-2-yl
    2-125 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-CF3-Py-2-yl
    2-126 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-NO2-Py-2-yl
    2-127 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-4-yl
    2-128 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-NO2-Py-4-yl
    2-129 diMeCar MeNH (CH2)2 O Thi-3-yl
    2-130 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-MeOCO-Thi-3-yl
    2-131 diMeCar diMeN (CH2)2 O Ph
    2-132 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-133 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-Ph
    2-134 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-Ph
    2-135 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Cl-Ph
  • 2-136 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    2-137 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-Ph
    2-138 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Br-Ph
    2-139 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Me-Ph
    2-140 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-Ph
    2-141 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-Ph
    2-142 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-CF3-Ph
    2-143 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-MeO-Ph
    2-144 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-MeO-Ph
    2-145 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-MeO-Ph
    2-146 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Ac-Ph
    2-147 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Ac-Ph
    2-148 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-CN-Ph
    2-149 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    2-150 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-NO2-Ph
    2-151 diMeCar diMeN (CH2)3 O 3-NO2-Ph
    2-152 diMeCar diMeN (CH2)3 O 4-NH2-Ph
    2-153 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-NH2-Ph
    2-154 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-AcNH-Ph
    2-155 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-AcNH-Ph
    2-156 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-COOH-Ph
    2-157 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3,4-Mtdo-Ph
    2-158 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-F-Ph
    2-159 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    2-160 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-5-F-Ph
    2-161 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-Cl-Ph
    2-162 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    2-163 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    2-164 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-Cl-Ph
    2-165 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    2-166 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-4-F-Ph
    2-167 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-4-Cl-Ph
    2-168 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-4-F-Ph
    2-169 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-4-Cl-Ph
    2-170 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-Cl.Ph
    2-171 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-Me-Ph
    2-172 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-NO2-Ph
    2-173 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-NO2-4-Cl-Ph
    2-174 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-F-5-F-Ph
    2-175 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-3-F-5-F-Ph
    2-176 diMeCar diMeN (CH2)2 O Py-3-yl
    2-177 diMeCar diMeN (CH2)2 O 5-Cl-Py-3-yl
    2-178 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-Py-3-yl
    2-179 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-Me-Py-3-yl
    2-180 diMeCar diMeN (CH2)2 O Py-2-yl
    2-181 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-Cl-Py-2-yl
    2-182 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-CF3-Py-2-yl
    2-183 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-NO2-Py-2-yl
    2-184 diMeCar diMeN (CH2)2 O Py-4-yl
    2-185 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-NO2-Py-4-yl
    2-186 diMeCar diMeN (CH2)2 O Thi-3-yl
    2-187 diMeCar diMeN (CH2)3 O 2-MeOCO-Thi-3-yl
    2-188 diMeCar MeEtN (CH2)3 O 4-F-Ph
    2-189 diMeCar MeEtN (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    2-190 diMeCar MeEtN (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    2-191 diMeCar MeEtN (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    2-192 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-F-Ph
    2-193 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    2-194 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    2-195 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    2-196 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    2-197 diMeCar MeHN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    2-198 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    2-199 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-MeS-Ph
    2-200 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-MeS-Ph
    2-201 diMeCar MeHN (CH2)2 O 4-MeS-Ph
    2-202 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-MeS-Ph
    2-203 diMeCar MeHN (CH2)2 O pentaFPh
    2-204 diMeCar diMeN (CH2)2 O pentaFPh
    2-205 diMeCar MeHN (CH2)2 O Napthalen-1-yl
    2-206 diMeCar MeHN (CH2)2 O Chinolin-6-yl
    2-207 diMeCar MeHN (CH2)2 O Napthalen-2-yl
    Figure 00300001
    [Tabelle 3]
    Verbindung Nr. R1-(C=X1) R2R3N A E Arom
    3-1 diMeCar NH2 (CH2)2 O 4-F-Ph
    3-2 diMeCar NH2 (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    3-3 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    3-4 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-F-Ph
    3-5 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    3-6 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-NO2-Ph
    3-7 diMeCar EtNH (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    3-8 diMeCar EtNH (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    3-9 diMeCar PrNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    3-10 diMeCar MeNH (CH2)2 O Ph
    3-11 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-F-Ph
    3-12 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-Ph
    3-13 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-Ph
    3-14 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    3-15 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    3-16 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-Ph
    3-17 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Br-Ph
    3-18 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-Me-Ph
    3-19 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-Ph
    3-20 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-Ph
    3-21 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-CF3-Ph
    3-22 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-MeO-Ph
    3-23 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-MeO-Ph
    3-24 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-MeO-Ph
    3-25 diMeCar MeNH (CH2)3 O 4-Ac-Ph
  • 3-26 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Ac-Ph
    3-27 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-CN-Ph
    3-28 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    3-29 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-NO2-Ph
    3-30 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-NO2-Ph
    3-31 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-NH2-Ph
    3-32 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-NH2-Ph
    3-33 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-AcNH-Ph
    3-34 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-AcNH-Ph
    3-35 diMeCar MeNH (CH2)2 O 4-COOH-Ph
    3-36 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3,4-Mtdo-Ph
    3-37 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-4-F-Ph
    3-38 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    3-39 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-5-F-Ph
    3-40 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-Cl-Ph
    3-41 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    3-42 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    3-43 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-Cl-Ph
    3-44 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    3-45 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-4-F-Ph
    3-46 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Cl-4-Cl-Ph
    3-47 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-4-F-Ph
    3-48 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-4-Cl-Ph
    3-49 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    3-50 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-4-Me-Ph
    3-51 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-Me-4-NO2-Ph
    3-52 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-NO2-4-Cl-Ph
    3-53 diMeCar MeNH (CH2)2 O 3-F-4-F-5-F-Ph
    3-54 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-F-3-F-5-F-Ph
    3-55 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-3-yl
    3-56 diMeCar MeNH (CH2)2 O 5-Cl-Py-3-yl
    3-57 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-Me-Py-3-yl
    3-58 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-Me-Py-3-yl
    3-59 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-2-yl
    3-60 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-Cl-Py-2-yl
    3-61 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-CF3-Py-2-yl
    3-62 diMeCar MeNH (CH2)2 O 6-NO2-Py-2-yl
    3-63 diMeCar MeNH (CH2)2 O Py-4-yl
    3-64 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-NO2-Py-4-yl
    3-65 diMeCar MeNH (CH2)2 O Thi-3-yl
    3-66 diMeCar MeNH (CH2)2 O 2-MeOCO-Thi-3-yl
    3-67 diMeCar diMeN (CH2)2 O Ph
    3-68 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-F-Ph
    3-69 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-Ph
    3-70 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-Ph
    3-71 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    3-72 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    3-73 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-Ph
    3-74 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Br-Ph
    3-75 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Me-Ph
    3-76 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-Ph
    3-77 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-Ph
    3-78 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-CF3-Ph
    3-79 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-MeO-Ph
    3-80 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-MeO-Ph
    3-81 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-MeO-Ph
    3-82 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-Ac-Ph
    3-83 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Ac-Ph
    3-84 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-CN-Ph
    3-85 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    3-86 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-NO2-Ph
    3-87 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-NO2-Ph
    3-88 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-NH2-Ph
    3-89 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-NH2-Ph
    3-90 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-AcNH-Ph
    3-91 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-AcNH-Ph
    3-92 diMeCar diMeN (CH2)2 O 4-COOH-Ph
    3-93 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3,4-Mtdo-Ph
    3-94 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-F-Ph
    3-95 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-F-Ph
    3-96 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-5-F-Ph
    3-97 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-Cl-Ph
    3-98 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-4-NO2-Ph
    3-99 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    3-100 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-Cl-Ph
    3-101 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    3-102 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-4-F-Ph
    3-103 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Cl-4-Cl-Ph
    3-104 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-4-F-Ph
    3-105 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-4-Cl-Ph
    3-106 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    3-107 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-Me-Ph
    3-108 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-Me-4-NO2-Ph
    3-109 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-NO2-4-Cl-Ph
    3-110 diMeCar diMeN (CH2)2 O 3-F-4-F-5-F-Ph
    3-111 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-F-3-F-5-F-Ph
    3-112 diMeCar diMeN (CH2)2 O Py-3-yl
    3-113 diMeCar diMeN (CH2)2 O 5-Cl-Py-3-yl
    3-114 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-Me-Py-3-yl
    3-115 diMeCar diMeN (CH2)3 O 6-Me-Py-3-yl
    3-116 diMeCar diMeN (CH2)3 O Py-2-yl
    3-117 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-Cl-Py-2-yl
    3-118 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-CF3-Py-2-yl
    3-119 diMeCar diMeN (CH2)2 O 6-NO2-Py-2-yl
    3-120 diMeCar diMeN (CH2)2 O Py-4-yl
    3-121 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-NO2-Py-4-yl
    3-122 diMeCar diMeN (CH2)2 O Thi-3-yl
    3-123 diMeCar diMeN (CH2)2 O 2-MeOCO-Thi-3-yl
    Figure 00330001
    [Tabelle 4]
    Verbindung Nr. Ra R2 R3 A E Arom
    4-1 α-Me H Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-2 α-Me H Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-3 α-Me H Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-4 α-Me H Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-5 α-Me H Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-6 α-Me H Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-7 α-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-8 α-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-9 α-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    1-10 α-Me H Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-11 β-Me H Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-12 β-Me H Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-13 β-Me H Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-14 β-Me H Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-15 β-Me H Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-16 β-Me H Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-17 β-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-18 β-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-19 β-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-20 β-Me H Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-21 α-(CH2)- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-22 α-(CH2)- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-23 α-(CH2)- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-24 α-(CH2)- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-25 α-(CH2)- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-26 α-(CH2)- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-27 α-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-28 α-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-29 α-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-30 α-(CH2)- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-31 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-32 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-33 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-34 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-35 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-36 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-37 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-38 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-39 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-40 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-41 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-42 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-43 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-44 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-45 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-46 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-47 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-48 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-49 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-50 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-51 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-52 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-53 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-54 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-55 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-56 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-57 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-58 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-59 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-60 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-61 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    4-62 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    4-63 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    4-64 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    4-65 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    4-66 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-SMe-Ph
    4-67 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    4-68 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-69 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    4-70 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    4-71 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-72 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-73 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-74 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-75 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-76 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-77 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-78 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-79 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-80 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-81 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-82 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-83 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-84 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-85 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-86 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-87 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-88 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-89 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-90 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-91 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-92 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-93 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-94 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-95 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-96 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-97 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-98 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-99 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-100 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-101 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    4-102 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    4-103 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    4-104 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    4-105 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    4-106 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-SMe-Ph
    4-107 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    4-108 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-109 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    4-110 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    4-111 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-F-Ph
    4-112 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-NO2-Ph
    4-113 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-Cl-Ph
    4-114 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-F-Ph
    4-115 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-Cl-Ph
    4-116 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-SMe-Ph
    4-117 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-118 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-119 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-120 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-121 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-122 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-123 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-124 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-125 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-126 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
  • 4-127 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-128 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-129 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-130 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-131 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    4-132 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    4-133 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    4-134 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    4-135 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    4-136 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    4-137 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-138 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-139 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-140 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    4-141 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    4-142 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    4-143 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    4-144 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    4-145 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    4-146 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-SMe-Ph
    4-147 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    4-148 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-149 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    4-150 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    4-151 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-F-Ph
    4-152 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-NO2-Ph
    4-153 α-CH=CH-CH2- H (CH2)3 O 4-Cl-Ph
    4-154 α-CH=CH-CH2- H (CH2)3 O 3-F-Ph
    4-155 α-CH=CH-CH2- H (CH2)3 O 3-Cl-Ph
    4-156 α-CH=CH-CH2- H (CH2)3 O 4-SMe-Ph
    4-157 α-CH=CH-CH2- H (CH2)3 O 2-Cl-3-Me-Ph
    4-158 α-CH=CH-CH2- H (CH2)3 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    4-159 α-CH=CH-CH2- H (CH2)3 O 2-Cl-4-F-Ph
    4-160 α-CH=CH-CH2- H (CH2)3 O 3-Me-4-Cl-Ph
    Figure 00390001
    [Tabelle 5]
    Verbindung Nr. Ra R2 R3 A E Arom
    5-1 α-Me H Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-2 α-Me H Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-3 α-Me H Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-4 α-Me H Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-5 α-Me H Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-6 α-Me H Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-7 α-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-8 α-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-9 α-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-10 α-Me H Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-11 β-Me H Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-12 β-Me H Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-13 β-Me H Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-14 β-Me H Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-15 β-Me H Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-16 β-Me H Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-17 β-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-18 β-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-19 β-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-20 β-Me H Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-21 γ-Me H Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-22 γ-Me H Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-23 γ-Me H Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-24 γ-Me H Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-25 γ-Me H Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-26 γ-Me H Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-27 γ-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-28 γ-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-29 γ-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-30 γ-Me H Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-31 δ-Me H Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-32 δ-Me H Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-33 δ-Me H Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-34 δ-Me H Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-35 δ-Me H Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-36 δ-Me H Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-37 δ-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-38 δ-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-39 δ-Me H Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-40 δ-Me H Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-41 α-(CH2)- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-42 α-(CH2)- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-43 α-(CH2)- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-44 α-(CH2)- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-45 α-(CH2)- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-46 α-(CH2)- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-47 α-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-48 α-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-49 α-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-50 α-(CH2)- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-51 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-52 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-53 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-54 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-55 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-56 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-57 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-58 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-59 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-60 α-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-61 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-62 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-63 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-64 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-65 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-66 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-67 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-68 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-69 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-70 α-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-71 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-72 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-73 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-74 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-75 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-76 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-77 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-78 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-79 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-80 α-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-81 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    5-82 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    5-83 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    5-84 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    5-85 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    5-86 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-SMe-Ph
    5-87 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    5-88 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-89 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    5-90 α-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    5-91 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 4-F-Ph
    5-92 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 4-NO2-Ph
    5-93 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 4-Cl-Ph
    5-94 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 3-F-Ph
    5-95 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 3-Cl-Ph
    5-96 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 4-SMe-Ph
    5-97 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-98 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-99 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-100 α-(CH2)2- Me (CH2)3 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-101 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-102 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-103 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-104 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-105 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-106 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-107 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-108 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-109 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-110 α-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-111 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-112 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-113 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-114 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-115 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-116 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-117 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-118 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-119 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-120 α-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-121 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    5-122 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    5-123 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    5-124 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    5-125 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    5-126 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-SMe-Ph
    5-127 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    5-128 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-129 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    5-130 α-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    5-131 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-F-Ph
    5-132 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-NO2-Ph
    5-133 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-Cl-Ph
    5-134 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-F-Ph
    5-135 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-Cl-Ph
    5-136 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-SMe-Ph
    5-137 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-138 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-139 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-140 α-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-141 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-142 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-143 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-144 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-145 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-146 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-SMe-Ph
    5-147 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-148 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-149 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-150 α-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-151 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-152 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-153 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-154 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-155 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-156 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-157 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-158 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-159 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-160 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-161 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    5-162 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    5-163 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    5-164 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    5-165 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    5-166 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-SMe-Ph
    5-167 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    5-168 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-169 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    5-170 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    5-171 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-F-Ph
    5-172 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-NO2-Ph
    5-173 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-Cl-Ph
    5-174 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 3-F-Ph
    5-175 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 3-Cl-Ph
    5-176 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-SMe-Ph
    5-177 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-178 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-179 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-180 α-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-181 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-182 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-183 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-184 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-185 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-186 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-187 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-188 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-189 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-190 δ-(CH2)- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-191 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-192 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-193 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-194 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-195 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-196 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-197 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-198 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-199 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-200 δ-(CH2)- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-201 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-202 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-203 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-204 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-205 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-206 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-207 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-208 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-209 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-210 δ-(CH2)2- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-211 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-212 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-213 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-214 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-215 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-216 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-217 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-218 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-219 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-220 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-221 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    5-222 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    5-223 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    5-224 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    5-225 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    5-226 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 4-SMe-Ph
    5-227 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    5-228 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-229 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    5-230 δ-(CH2)2- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    5-231 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 4-F-Ph
    5-232 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 4-NO2-Ph
    5-233 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 4-Cl-Ph
    5-234 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 3-F-Ph
    5-235 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 3-Cl-Ph
    5-236 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 4-SMe-Ph
    5-237 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-238 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-239 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-240 δ-(CH2)2- Me (CH2)3 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-241 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-242 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-243 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-244 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-245 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-246 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-247 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-248 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-249 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-250 δ-(CH2)3- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-251 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-252 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-253 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-254 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-255 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-256 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-257 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-258 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-259 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-260 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-261 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    5-262 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    5-263 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    5-264 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    5-265 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    5-266 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 4-SMe-Ph
    5-267 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    5-268 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-269 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    5-270 δ-(CH2)3- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    5-271 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-F-Ph
    5-272 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-NO2-Ph
    5-273 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-Cl-Ph
    5-274 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-F-Ph
    5-275 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-Cl-Ph
    5-276 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 4-SMe-Ph
    5-277 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-3-Me-Ph
  • 5-278 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-279 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-280 δ-(CH2)3- Me (CH2)3 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-281 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-282 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-283 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-284 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-285 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-286 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-287 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-288 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-289 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-290 δ-CH=CH-CH2- H (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-291 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-F-Ph
    5-292 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-NO2-Ph
    5-293 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-Cl-Ph
    5-294 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-F-Ph
    5-295 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-Cl-Ph
    5-296 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 4-SMe-Ph
    5-297 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-298 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-299 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-300 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 O 3-Me-4-Cl-Ph
    5-301 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-F-Ph
    5-302 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-NO2-Ph
    5-303 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-Cl-Ph
    5-304 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-F-Ph
    5-305 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-Cl-Ph
    5-306 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 4-Sme-Ph
    5-307 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-3-Me-Ph
    5-308 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-309 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 2-Cl-4-F-Ph
    5-310 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)2 S 3-Me-4-Cl-Ph
    5-311 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-F-Ph
    5-312 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-NO2-Ph
    5-313 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-Cl-Ph
    5-314 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 3-F-Ph
    5-315 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 3-Cl-Ph
    5-316 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 4-Sme-Ph
    5-317 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 2-Cl-3-Me-Ph
    5-318 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-NO2-Ph
    5-319 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 2-Cl-4-F-Ph
    5-320 δ-CH=CH-CH2- Me (CH2)3 O 3-Me-4-Cl-Ph
  • Unter den beispielhaften Verbindungen sind die Verbindungen mit den folgenden Nr. bevorzugt:
    1-1, 1-7, 1-8, 1-10, 1-13, 1-19, 1-23, 1-26, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-45, 1-46, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-52, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-102, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-128, 1-129- 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-137, 1-138, 1-142, 1-143, 1-144, 1-145, 1-146, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-160, 1-161, 1-162, 1-163, 1-165, 1-174 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-199, 1-200, 1-203, 1-204, 1-205, 1-206, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-9, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-22, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-41, 2-42, 2-43, 2-49, 2-51, 2-53, 2-65, 2-67, 2-73, 2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-80, 2-81, 2-85, 2-86, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2.132, 2-133, 2-134, 2-135, 2-136, 2-137, 2-138, 2-142, 2-143, 2-144, 2-145, 2-146, 2-147, 2-148, 2-149, 2-150, 2-151, 2-152, 2-154, 2-155, 2-157, 2-158, 2-159, 2-160, 2-161, 2-167, 2-173, 2-192, 2-193, 2-194, 2-199, 2-200, 3-11, 3-12, 3-14, 3-15, 3-17, 3-21, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-68, 3-69, 3-71, 3-72, 3-74, 3-78, 3-82, 3-83, 3-84, 3-85, 3-87, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 4-2, 4-3, 4-6, 4-12, 4-13, 4-16, 4-52, 4-58, 4-60, 4-98, 4-132, 4-136, 4-139, 4-140, 5-73, 5-160
    und 5-300, stärker bevorzugt sind die Verbindungen Nr. 1-1, 1-7, 1-8, 1-10, 1-13, 1-19, 1-23, 1-26, 1-34, 1-39, 1-41, 1-42, 1-43, 1-45, 1-46, 1-47, 1-49, 1-50, 1-51, 1-53, 1-59, 1-60, 1-61, 1-66, 1-67, 1-68, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-128, 1-129, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-137, 1-142, 1-146, 1-149, 1-151, 1-156, 1-158, 1-159, 1-160, 1-165, 1-174, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-199, 1-200, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-9, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-22, 2-25, 2-26, 2-65, 2-67, 2-73, 2-75, 2-78, 2-79, 2-82, 2-86, 2-88, 2-92, 2-94, 2-104, 2-109, 2-132, 2-135, 2-136, 2-142, 2-149, 2-161, 2-167, 2-194, 2-199, 2-200, 4-2, 4-12, 4-60, 4-132 und 4-19,
    ferner sind stärker bevorzugt die unten angeführten Verbindungen:
    Verbindung Nr. 1-75: 4-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-76: 4-[3-(3-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-78: 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-79: 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-92: 4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-102: 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-72: 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-ethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-104: 4-[3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-108: 4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-132: 4-[1-Dimethylamino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-133: 4-[1-Dimethylamino-3-(3-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-135: 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-136: 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-149: 4-[1-Dimethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-159: 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 1-165: 4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 2-92: 3-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat
    Verbindung Nr. 2-149: 3-[1-Dimethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat und
    Verbindung Nr. 4-132: 2-Methyl-1-[2-(-Nitrophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat
  • [Weg zur Durchführung der Erfindung]
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch das Verfahren A bis Verfahren C, die unten beschrieben werden, hergestellt werden.
  • Verfahren A
    Figure 00510001
  • Verfahren B
    Figure 00510002
  • Verfahren C
    Figure 00520001
  • Im Obenstehenden haben R1 bis R3, Ra, A, Arom, E, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen, wie oben definiert; R2a hat die gleiche Bedeutung wie das obige R2 oder steht für eine Allylgruppe oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe; R3a besitzt die gleiche Bedeutung wie das obige R3 oder steht für eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe; R5 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel: R1-C(=X)- (worin R1 und X1 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert besitzen); Rb hat die gleiche Bedeutung wie das obige Ra oder steht für eine Hydroxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, die durch eine Abgangsgruppe substituiert ist, oder eine Vinylgruppe; Aroma besitzt die gleiche Bedeutung wie das obenstehende Arom oder steht für eine Gruppe, in welcher eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe auf Arom geschützt ist, sofern notwendig, und zwar durch eine Schutzgruppe für die jeweilige funktionelle Gruppe bzw. für die jeweiligen funktionellen Gruppen; Ea steht für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -NH-Gruppe oder -NQ-Gruppe (worin Q für eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe steht); Eb besitzt die gleiche Bedeutung wie das obige E, außer dass es nicht für eine Einfachbindung stehen kann; Ec repräsentiert eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -NH-Gruppe oder eine -NQ-Gruppe (worin Q für eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe steht); G repräsentiert eine C1-C5-Alkylengruppe; und L repräsentiert eine Hydroxylgruppe oder eine Abgangsgruppe.
  • Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in R5 und Aroma ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange sie die Hydroxylgruppe während der Reaktion in stabiler Weise schützen kann, und sie bedeutet spezifisch eine Schutzgruppe, welche durch eine chemische Methode, wie die Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse und Photolyse, abspaltbar ist, und sie kann die obenstehende "aliphatische Acylgruppe"; die obenstehende "aromatische Acylgruppe"; die obenstehende "Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe"; die obenstehende "Silylgruppe"; die obenstehende "Alkoxymethylgruppe"; die obenstehende "substituierte Ethylgruppe"; die obenstehende "Aralkylgruppe"; die obenstehende "Alkoxycarbonylgruppe"; die obenstehende "Alkenyloxycarbonylgruppe"; die obenstehende "Aralkyloxycarbonylgruppe" einschließen.
  • Die Schutzgruppe für die Aminogruppe in R2a, R3a, Aroma und Q ist nicht besonders beschränkt, solange sie die Aminogruppe während der Reaktion in stabiler Weise schützen kann, und sie steht spezifisch für eine Schutzgruppe, welche durch eine chemische Methode, wie die Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse und Photolyse, abspaltbar ist, und sie kann die obenstehende "aliphatische Acylgruppe"; die obenstehende "aromatische Acylgruppe"; die obenstehende "Alkoxycarbonylgruppe"; die obenstehende "Aralkyloxycarbonylgruppe"; die obenstehende "Silylgruppe"; die obenstehende "Aralkylgruppe"; eine "substituierte Methylengruppe", die eine Schiff'sche Base bildet, wie N,N-Dimethylaminomethylen, Benzyliden, 4-Methoxybenzyliden, 4-Nitrobenzyliden, Salicyliden, 5-Chlorsalicyliden, Diphenylmethylen oder (5-Chlor-2-hydroxyphenyl)phenylmethylen; eine "aromatische Sulfonylgruppe", wie eine Arylsulfonylgruppe, z. B. Benzolsulfonyl, oder eine Arylsulfonylgruppe, die durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, z. B. p-Toluolsulfonyl, Pentamethylbenzolsulfonyl, p-Methoxybenzolsulfonyl, 2,4,6-Trimethoxybenzolsulfonyl oder 3-Methoxy-4-t-butylbenzolsulfonyl; oder eine "aliphatische Sulfonylgruppe", wie eine Alkylsulfonylgruppe, z. B. Methansulfonyl oder t-Butylsulfonyl, oder eine Alkylsulfonylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Silylgruppe oder eine Arylgruppe substituiert ist, z. B. Trifluormethylsulfonyl, Trisilylethansulfonyl oder Benzylsulfonyl einschließen.
  • Die Schutzgruppe in Aroma ist nicht besonders beschränkt, solange sie in stabiler Weise die Carboxylgruppe während der Reaktion schützen kann, und sie bedeutet spezifisch eine Schutzgruppe, welche durch eine chemische Methode, wie die Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse und Photolyse, abspaltbar ist, und sie kann die obenstehende "Niederalkylgruppe"; die obenstehende "Alkenylgruppe"; die obenstehende "Alkinylgruppe"; die obenstehende "Niederalkylgruppe"; eine "aliphathisches Acyl"-"Niederalkylgruppe", wie Acetylmethyl; die obenstehende "Aralkylgruppe"; oder die obenstehende "Silylgruppe" einschließen.
  • Die Abgangsgruppe in Rb und L ist nicht besonders beschränkt, solange sie eine funktionelle Gruppe ist, welche mit einem nukleophilen Reagens reagieren kann, um eine Substitutionsreaktion durchzuführen, und die Gruppe kann das obenstehende "Halogenatom"; eine "Niederalkylsulfonyloxygruppe", wie Methansulfonyloxy oder Ethansulfonyloxy; eine "Halogen-substituierte Niederalkylsulfonyloxygruppe", wie Trifluormethansulfonyloxy; eine "aromatische Sulfonyloxygruppe", wie eine Arylsulfonyloxygruppe, z. B. Benzolsulfonyloxy; eine niederalkylierte Arylsulfonyloxygruppe, z. B. p-Toluolsulfonyloxy; oder eine Halogen-substituierte Arylsulfonyloxygruppe, z. B. para-Chlorbenzolsulfonyloxy, einschließen.
  • Im Nachfolgenden werden die jeweiligen Schritte vom Verfahren A bis Verfahren C im Detail beschrieben.
  • (Verfahren A)
  • (Schritt A-1)
  • Dieser Schritt ist zur Herstellung einer Verbindung (IV) durch die Reaktion einer Verbindung (II), welche durch das Verfahren D, Verfahren E, Verfahren H, Verfahren I oder Verfahren J, die später beschrieben werden oder allgemein bekannt sind, erhältlich ist, oder leicht aus allgemein bekannten Verbindungen erhältlich ist, mit einer Verbindung (III), welche allgemein bekannt ist, oder leicht aus allgemein bekannten Verbindungen erhältlich ist, in Gegenwart einer Base.
  • Dieser Schritt wird durch eine Reaktion (Reaktion A-1a) durchgeführt, wobei die Verbindung (II) und die Verbindung (III) einen Ether in dem Fall bildet, bei dem Ea ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder durch eine Reaktion (Reaktion A-1b), bei der die Verbindung (II) und die Verbindung (III) ein Amin, in dem Fall, bei dem Ea eine Aminogruppe ist, bildet.
  • (Reaktion A-1a)
  • Diese Reaktion wird durch die <Methode 1> bewerkstelligt, bei der nach (α) ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid (vorzugsweise Methansulfonylchlorid) mit der Hydroxylgruppe der Verbindung (III) umgesetzt wird, (β) mit der Verbindung (II) in Gegenwart einer Base kondensiert wird; oder <Methode 2>, bei der die Verbindung (III) und die Verbindung (II) durch eine Mitsunobu-Reaktion, die in Bull. Chem. Soc. Jap., 40, 2380 (1967) beschrieben ist, kondensiert werden.
  • <Methode 1>
  • (α) Reaktion von der Hydroxylgruppe und Sulfonylhalogenid
  • Das hier anzuwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial bis zu einem gewissen Maß löst, und es kann vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol; oder ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die hierin anzuwendende Base kann eine organische Base wie Triethylamin, Diisopropylamin, Isopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin sein, und sie ist vorzugsweise Triethylamin.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagens etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –20 bis 50°C, vorzugsweise bei 0 bis 25°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagens, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise bei 10 Minuten bis 3 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach der Reaktion die gewünschte Verbindung durch Zugabe von Wasser zu der Reaktionsmischung und Zugeben eines mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) extrahiert, wobei die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird und dann unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat etc. getrocknet wird. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die dadurch erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung und Chromatographie. Die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes kann für den nachfolgenden Schritt ohne Reinigung davon verwendet werden.
  • (β) Kondensation mit der Verbindung (II)
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Grade löst, und es kann vorzugsweise ein Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; ein Amid wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan sein und ist bevorzugterweise ein Amid (insbesondere Dimethylformamid).
  • Die hierin anzuwendende Base kann ein Alkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; ein Alkalimetallhydrid wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Alkyllithium wie Methyllithium, Ethyllithium oder Butyllithium; oder ein Lithiumalkylamid wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid sein und ist vorzugsweise ein Metallhydrid (insbesondere Natriumhydrid).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagens etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 0 und 180°C, vorzugsweise zwischen 0 und 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagens, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 1 und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 2 und 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes durch die Reaktionsmischung mittels herkömmlicher Methode gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung durch Zugabe von Wasser zu der Reaktionsmischung und Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) extrahiert, die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfate etc. getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abgedampft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, durch herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung und Chromatographie, gereinigt werden.
  • <Methode 2>
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es die Reaktion nicht inhibiert und die Ausgangsmaterialien in gewissem Maße löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol der Dichlorbenzol; oder ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Dimethylenglykoldimethylether sein, und es ist vorzugsweise ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, aromatischer Kohlenwasserstoff oder Ether, stärker bevorzugt ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Das hierin anzuwendende Phosphin kann ein Tri-C1-C6-alkylphosphin wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Triphopylphosphin, Tributylphosphin, Tripentylphosphin oder Trihexylphosphin; ein Tri-C6-C10-arylphosphin wie Triphenylphosphin, Triindenylphosphin oder Trinaphthylphosphin; oder ein Tri-C6-C10-arylphosphin sein, welches C1-C4-Alkyl als eine Substituentengruppe aufweisen kann, wie Tolyldiphenylphosphin, Tritolylphosphin, Trimesitylphosphin, Tributylphenylphosphin oder Tri-6-ethyl-2-naphthylphosphin, oder es ist vorzugsweise ein Tri-C1-C6-alkylphosphin (insbesondere Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tripropylphosphin oder Tributylphosphin) oder ein Tri-C6-C10-arylphosphin (insbesondere Triphenylphosphin, Triindenylphosphin oder Trinaphthylphosphin), stärker bevorzugt ein Tri-C6-C10-arylphosphin (insbesondere Triphenylphosphin).
  • Die hierin anzuwendende Azoverbindung kann ein Di-C1-C4-alkylazodicarboxylat wie Dimethylazodicarboxylat, Diethylazodicarboxylat, Dipropylazodicarboxylat oder Dibutylazodicarboxylat sein und ist vorzugsweise Diethylazodicarboxylat.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens etc., sie liegt jedoch für gewöhnlich bei –10°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens und der Reaktionstemperatur, jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 5 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung von dem vorliegenden Schritt aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung durch Entfernen von unlöslichen Stoffen mittels Filtration, in dem Fall, wenn sie vorliegen, und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten. Die erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter durch herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie gereinigt werden.
  • (Reaktion A-1b)
  • Diese Reaktion wird in ähnlicher Weise zur <Methode 1> der (Reaktion A-1a) durchgeführt.
  • (Schritt A-2)
  • Dieser Schritt ist zur Herstellung der Verbindung (I), sofern erforderlich, durch die Durchführung einer Entschützungsreaktion (Reaktion A-2a) einer Schutzgruppe, einer N-Alkylierungsreaktion (Reaktion A-2b) des Amins, einer Carbamoylierungsreaktion (Reaktion A-2c) der Hydroxylgruppe und einer Cyclisierungsreaktion (Reaktion A-2d) bezüglich der in Schritt A-1 erhaltenen Verbindung (IV).
  • (Reaktion A-2a)
  • Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe variiert in Abhängigkeit von der Art davon, jedoch wird sie im allgemeinen gemäß allgemein bekannten Verfahren in der Technologie der synthetischen organischen Chemie wie folgt durchgeführt.
  • In dem Fall, wenn die Schutzgruppe der Aminogruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine 2-Trimethylsilylethoxycarbonylgruppe oder eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandeln derselben mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel oder einem wässrigen Lösungsmittel eliminiert werden. Zu diesem Zeitpunkt kann die gewünschte Verbindung ebenfalls als ein Salz erhalten werden.
  • Die hierin anzuwendende Säure kann zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure sein, und sie ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und die Ausgangsmaterialien bis zu einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat; ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol; ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan; eine aliphatische Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure; oder Wasser oder eine Mischung von Wasser und den obenstehenden Lösungsmitteln sein, und es ist bevorzugterweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, Ether, Alkohol, eine aliphatische Säure oder eine Mischung von Wasser und den obenstehenden Lösungsmitteln, stärker bevorzugt ein Ester (insbesondere Ethylacetat) oder ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der verwendeten Säure, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 80°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit der verwendeten Verbindung, des Lösungsmittel und der Säure, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde bis 10 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlicher Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die gewünschte Verbindung, welche sich in der Reaktionslösung niedergeschlagen hat, gesammelt wird oder die Reaktionslösung in angemessener Weise neutralisiert wird, das Lösungsmittel abgedampft wird, in die Reaktionsmischung Wasser gegossen wird, ein mit Wasser unmischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzugegeben wird, um eine Extraktion durchzuführen und die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser gewaschen wird, gefolgt von einem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat etc. und Abdampfen des Lösungsmittels. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gesammelt werden.
  • In dem Fall, wo die Schutzgruppe der Aminogruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie ebenfalls durch Behandeln derselben mit einer Silylverbindung oder Lewis-Säure, insbesondere einem inerten Lösungsmittel, eliminiert werden.
  • Die hierin anzuwendende Silylverbindung ist zum Beispiel Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilyliodid oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, und die hierin anzuwendende Lewis-Säure ist zum Beispiel Aluminiumchlorid.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial bis zu einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid; ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Nitril wie Acetonitril sein, und es ist vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff (insbesondere Dichlormethan oder Chloroform) oder ein Nitril (insbesondere Acetonitril).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens und dem Lösungsmittel, jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen –20°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens, dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur, jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 10 Minuten und 10 Stunden, vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 3 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Verfahren gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten durch Abdampfen des Lösungsmittel, Zusetzen von Wasser zu der Reaktionsmischung und Alkalischmachen der wässrigen Schicht, um die präzipitierte Substanz mittels Filtration zu sammeln, oder durch Zugeben eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um eine Extraktion durchzuführen, und Waschen der die gewünschte Verbindung enthaltenden organischen Schicht mit Wasser, gefolgt von einem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat etc. und Abdampfen des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung und Chromatographie, gereinigt werden.
  • In dem Fall, wenn die Schutzgruppe der Aminogruppe eine Allyloxycarbonylgruppe ist, kann sie für gewöhnlich durch die Reaktion derselben mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid in Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten an Kalium-2- ethylhexanoat, Methylmalonat, Dimedon oder Tributylzinnhydrid in einem inerten Lösungsmittel eliminiert werden.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es nicht die vorliegende Reaktion beeinflusst, und es kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid; ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Ester wie Ethylacetat oder Propylacetat sein, und es ist vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff (insbesondere Dichlormethan), ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) oder ein Ester (insbesondere Ethylacetat).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und dem Reduktionsmittel, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –10° bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel, dem Reduktionsmittel, die zur Anwendung kommen, und der Reaktionstemperatur, jedoch beträgt sie für gewöhnlich 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise eine Stunde bis 8 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem der Palladiumkatalysator durch Filtration entfernt wird und dann das Lösungsmittel abgedampft wird, Wasser in die Reaktionsmischung gegossen wird und die wässrige Schicht alkalisch gemacht wird, um die präzipitierte Substanz mittels Filtration zu sammeln, oder indem ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzugesetzt wird, um eine Extraktion durchzuführen, und die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser gewaschen wird, gefolgt von einem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat etc. und Abdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe variiert in Abhängigkeit von der Art davon, jedoch wird sie im allgemeinen gemäß allgemein bekannten Methoden in der Technologie der synthetischen organischen Chemie wie folgt durchgeführt.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es die Reaktion nicht inhibiert und das Ausgangsmaterial in gewissem Maße löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat; ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol; oder eine Mischung, die durch willkürliches Mischen der oben genannten Lösungsmittel und Wasser erhalten wird, sein, und es ist vorzugsweise ein Alkohol (insbesondere Methanol) oder eine Mischung aus einem Alkohol und Wasser.
  • Der hierin anzuwendende Katalysator ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange er gängigerweise für katalytische Reduktionsreaktionen zur Anwendung kommt, und er kann Palladiumschwarz, Palladium-Kohle, Palladiumhydroxid, Palladiumhydroxid-Kohle, Raney-Nickel, Rhodium-Aluminiumoxid, Palladium-Bariumsulfat, Platinoxid oder Platinschwarz sein, und er ist vorzugsweise Palladium-Kohle oder Palladiumhydroxid-Kohle.
  • Eine Säure kann hinzugefügt werden, um die Reaktion im vorliegenden Schritt in effektiver Weise auszuführen. Die hierin anzuwendende Säure kann eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure; oder eine organische Säure wie Pikrinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure oder Kampfersulfonsäure sein, und sie ist vorzugsweise Essigsäure.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –10°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens und der Reaktionstemperatur, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise bei 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem der Katalysator mittels Filtration und Abdampfen des Filtrates entfernt wird. Die erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, mittels herkömmlichen Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe variiert in Abhängigkeit von der Art davon, jedoch wird sie im allgemeinen gemäß allgemein bekannten Methoden in der Technologie der synthetischen organischen Chemie wie folgt durchgeführt.
  • In dem Fall, wenn eine Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe als Schutzgruppe der Carboxylgruppe verwendet wird, kann sie durch die Behandlung mit einer Säure oder einer Base entfernt werden.
  • Als Säure werden Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet, und die Base ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange sie nicht andere Teile der Verbindung beeinflusst, und sie kann vorzugsweise ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; oder eine konzentrierte Ammoniak-Methanol-Lösung sein.
  • Eine Isomerisierung tritt manchmal während der Hydrolyse durch eine Base auf.
  • Das hierin angewandte Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es für gewöhnlich für Hydrolysereaktionen eingesetzt wird und nicht die Reaktion inhibiert, und es kann vorzugsweise Wasser sein; oder eine Mischung aus einem organischen Lösungsmittel wie Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol und n-Propanol, und einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, und Wasser.
  • Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial, dem Lösungsmittel, dem Reagens, welche verwendet werden, etc., und sie sind nicht in besonderer Weise beschränkt, jedoch wird die Reaktion für gewöhnlich bei 0 bis 150°C für 1 bis 10 Stunden durchgeführt.
  • In dem Fall, wenn die Schutzgruppe der Carboxylgruppe eine Diaryl-substituierte Methylgruppe wie Diphenylmethyl ist, wird sie für gewöhnlich eliminiert, indem mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel behandelt wird.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Anisol, und als Säure wird eine fluorierte organische Säure wie Trifluoressigsäure verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit variieren in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial, dem Lösungsmittel, der Säure, die zur Anwendung kommen, etc., jedoch wird die Reaktion für gewöhnlich bei Raumtemperatur 30 Minuten bis 10 Stunden lang durchgeführt.
  • In dem Fall, wenn die Schutzgruppe der Carboxylgruppe eine Aralkylgruppe oder eine Halogen-Niederalkylgruppe ist, wird sie für gewöhnlich durch die Reduktion in einem Lösungsmittel eliminiert.
  • Als Reduktionsverfahren, und zwar in dem Fall, wenn die Schutzgruppe der Carboxylgruppe eine Halogen-Niederalkylgruppe ist, wird eine Methode, bei der die chemische Reduktion wie mit Zink-Essigsäure zur Anwendung kommt, bevorzugterweise eingesetzt, und in dem Fall, wenn sie eine Aralkylgruppe ist, wird eine Methode, bei der eine katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium-Kohle oder Platin zur Anwendung kommt, durchgeführt, oder es wird eine Methode, bei der eine chemische Reduktion unter Verwendung von Alkalimetallsulfid wie Kaliumsulfid oder Natriumsulfid zur Anwendung kommt, durchgeführt.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist in keiner besonderen Weise beschränkt, solange es nicht die vorliegende Reaktion beeinflusst, und es kann vorzugsweise ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol; ein Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; eine aliphatische Säure wie Essigsäure; oder eine Mischung von diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser sein.
  • Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit variieren in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und dem Reduktionsverfahren, jedoch wird die Reaktion für gewöhnlich bei 0°C bis etwa Raumtemperatur 5 Minuten bis 12 Stunden lang durchgeführt.
  • In dem Fall, wenn die Schutzgruppe der Carboxylgruppe eine Alkoxymethylgruppe ist, wird sie für gewöhnlich durch die Behandlung derselben mit einer Säure in einem Lösungsmittel eliminiert.
  • Die hierin anzuwendende Säure ist in keiner bestimmten Weise beschränkt, solange sie für gewöhnlich als Bronsted-Säure verwendet wird, und sie kann vorzugsweise eine anorganische Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure wie Essigsäure oder para-Toluolsulfonsäure sein.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die vorliegende Erfindung beeinflusst, und es kann vorzugsweise ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol; ein Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder eine Mischung von diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser sein.
  • Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit variieren in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial, dem Lösungsmittel und der Säure, die zur Anwendung kommen, jedoch wird die Reaktion für gewöhnlich bei 0°C bis 50°C 10 Minuten bis 18 Stunden lang durchgeführt.
  • Wenn die Eliminierung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe durchgeführt wird durch die Behandlung mit Ammoniak gemäß herkömmlichen Methoden kann die Carboxylgruppe ebenfalls amidiert werden.
  • Ein Alkalimetallsalz kann, sofern erwünscht, hergestellt werden, indem die so hergestellte Carbonsäure in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, aufgelöst wird, eine wässrige Lösung eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats wie eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung oder wässrige Kaliumcarbonatlösung bei 0°C bis Raumtemperatur hinzugegeben wird, gefolgt von der Einstellung des pH-Wertes der Mischung auf etwa 7 und Sammeln des Niederschlages durch Filtration.
  • Das auf diese Weise hergestellte Salz oder die oben stehende Carbonsäure können mit 2 Äquivalenten an Base (vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin oder Dicyclohexylamin; einem Alkalimetallsalzhydrid wie Natriumhydrid; oder einem Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) in einem Lösungsmittel (vorzugsweise einem Ether wie Tetrahydrofuran; oder einem polaren Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Triethylphosphat) umgesetzt werden, gefolgt von der Reaktion mit einem aliphatischen Acyloxymethylhalogenid wie Acetoxymethylchlorid oder Propionyloxymethylbromid, einem 1-Niederalkoxycarbonyloxyethylhalogenid wie 1-Methoxycarbonyloxyethylchlorid oder 1-Ethoxycarbonyloxyethyliodid, einem Phthalidylhalogenid oder einem (2-Oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl)methylhalogenid, um ein Esterprodukt, das durch eine Schutzgruppe der Carboxylgruppe, welche im lebenden Körper leicht hydrolysierbar ist, geschützt ist, herzustellen.
  • Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit variieren in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial, dem Lösungsmittel und der Art des Reaktionsreagenses, jedoch wird die Reaktion für gewöhnlich bei 0°C bis 100°C 0,5 bis 10 Stunden lang durchgeführt.
  • (Reaktion A-2b)
  • Die N-Alkylierung des Amins wird mittels der <Methode 1> bewerkstelligt: einer Kombination einer Alkylcarbonylverbindung und eines Reduktionsmittels, oder durch <Methode 2>: der Reaktion mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base.
  • <Methode 1>
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial bis zu einem gewissen Ausmaß auflöst, und es kann Wasser; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan; oder eine organische Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamindicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin sein; und es ist vorzugsweise ein Alkohol. Die Reaktion kann ebenfalls, sofern erforderlich, ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Das hierin anzuwendende Reduktionsmittel kann ein Metallborhydrid wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid; eine Kombination von Wasserstoffgas und einem Katalysator wie Palladium-Kohlenstoff, Platin- oder Raney-Nickel; oder eine Kombination von Zink und Chlorwasserstoffsäure sein, und es ist vorzugsweise ein Metallborhydrid. In dem Falle, wenn das Alkylierungsmittel Formaldehyd ist, kann Ameisensäure ebenfalls zur Anwendung kommen.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens und dem Lösungsmittel, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –20°C bis 200°C, vorzugsweise bei 0°C bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit hauptsächlich von der Reaktionstemperatur, der Ausgangsverbindung und der Art des Lösungsmittels, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel erhalten, indem die Reaktionsmischung konzentriert wird, ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, hinzugesetzt wird, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, abgetrennt wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird.
  • <Methode>
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial bis einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan; oder eine organische Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2-6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin sein, und es ist vorzugsweise ein Amid, insbesondere bevorzugt N,N-Dimethylacetamid.
  • Die hierin anzuwendende Base kann ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat; ein Alkalimetallhydrogencarbonat wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Lithiumhydrogencarbonat; oder eine organische Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2-6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1-4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) sein, und sie ist vorzugsweise ein Alkalimetallcarbonat, besonders bevorzugt Kaliumcarbonat.
  • Natriumiodid kann ebenfalls hinzugesetzt werden, um die Reaktion in effektiver Weise durchzuführen.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens und dem Lösungsmittel, jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C.
  • Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Ausgangsverbindung und der Art des Lösungsmittels, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich von 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von einer Stunde bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel erhalten, indem die Reaktionsmischung konzentriert wird, ein organisches Lösungsmittel hinzugefügt wird, welches mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht abgetrennt wird, welche die gewünschte Verbindung enthält, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird.
  • (Reaktion A-2c)
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Heptan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ester wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; oder ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid sein, und es ist vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff (insbesondere Dichlormethan), ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) oder ein Amid (insbesondere N,N-Dimethylformamid).
  • Die hierin angewandete Base kann ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat; ein Alkalimetallhydrid wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; oder ein organisches Amin wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) sein, und sie ist vorzugsweise ein Alkalimetallcarbonat (insbesondere Kaliumcarbonat) oder ein organisches Amin (insbesondere Triethylamin).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, die zur Anwendung kommen, jedoch beträgt sie für gewöhnlich 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise eine Stunde bis 10 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung, welche sich in der Reaktionslösung niedergeschlagen hat, erhalten, durch Sammeln mittels Filtration, oder durch geeignetes Neutralisieren der Reaktionslösung, Abdampfen des Lösungsmittels, Gießen von Wasser in die Reaktionsmischung und Hinzusetzen eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (z. B. Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um eine Extraktion durchzuführen, Waschen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser, Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter mittels herkömmlicher Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion A-2d)
  • Diese Reaktion wird durch Vinylieren der Phenylgruppe (α) und Allylieren der Aminogruppe (β), gefolgt von einer Cyclisierung der Vinylgruppe und der Allylgruppe durch eine Olefinmetathese (γ) bewerkstelligt. Entweder kann die Vinylierung (α) oder die Allylierung (β) zuerst durchgeführt werden.
  • (α)
  • Das hierin zu verwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Heptan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; oder ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder ein Amid (insbesondere N,N-Dimethylformamid).
  • Lithiumchlorid kann für den Zweck der Förderung der Reaktion hinzugesetzt werden.
  • Der hierin zu verwendende Katalysator ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange er die Hydroxylgruppe des Phenols vinylieren kann, und er ist vorzugsweise ein Palladiumkatalysator, das heißt, ein Katalysator, welcher ein 0-wertiges oder 2-wertiges Palladiummetall enthält, welcher in der organischen Synthese verwendet wird, und er kann Palladiummetall, Palladium-Kohle, Palladiumhydroxid, Palladiumchlorid, Palladium(II)-acetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroform, Allylpalladiumchlorid, [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]palladiumdichlorid, Bis(tri-o-toluylphosphin)palladiumdichlorid, Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium sein, oder ein Katalysator, der in Lösung hergestellt wird durch Hinzusetzen eines Liganden zu der Reaktionslösung von diesen. Der Ligand, welcher der Reaktionslösung hinzugesetzt wird, kann ein Phosphorligand sein, wie 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthol, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1,4-Bis(diphenylphosphino)butan, Tri-o-toluylphosphin, 2-Diphenylphosphino-2'-methoxy-1,1'-binaphthyl oder 2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Der obenstehende Palladiumkatalysator ist vorzugsweise Palladiumacetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium chloroform, eine Kombination von Palladiumacetat und dem Liganden Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether, oder eine Kombination von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroform und dem Liganden 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, stärker bevorzugt eine Kombination von Palladiumacetat und dem Liganden Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether, oder eine Kombination von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-chloroform und dem Liganden 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen.
  • Das in der vorliegenden Reaktion anzuwendende Reagens ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es für die Stille-Kopplung verwendet wird und eine Vinylgruppe erzeugt, und es ist vorzugsweise Tributylvinylzinn.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –20°C bis 50°C, vorzugsweise bei 0°C bis 25°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, die zur Anwendung kommen, jedoch beträgt sie für gewöhnlich 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten durch Sammeln der gewünschten Verbindung, die sich in der Reaktionslösung niedergeschlagen hat, durch Filtration, oder durch Zugeben einer gesättigten wässrigen Kaliumfluoridlösung, Filtrieren des Lösungsmittels, um das Lösungsmittel in dem Filtrat abzudampfen, Hinzusetzen von Wasser und einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist (z. B. Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um eine Extraktion durchzuführen, Waschen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser, Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter (sofern erforderlich) mittels herkömmlicher Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie.
  • (β)
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial im gewissen Grad löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Heptan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N- Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid sein, und es ist vorzugsweise ein Amid (insbesondere N,N-Dimethylformamid).
  • Das Allylierungsreagens, welches hierin anzuwenden ist, ist ein Allylhalogenid, vorzugsweise Allylbromid oder Allyliodid, stärker bevorzugt Allylbromid.
  • Die hierin anzuwendende Base kann ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat; ein Alkalimetallhydrid wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-t-butoxid oder Lithiummethoxid; oder eine organische Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazobicyclo[4.3.0]non-5-en (DEN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) sein, und sie ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid (insbesondere Natriumhydrid).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, die zur Anwendung kommen, jedoch beträgt sie für gewöhnlich 0°C bis 200°C, vorzugsweise 20°C bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise bei 1 Stunde bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die gewünschte Verbindung, welche sich in der Reaktionslösung niedergeschlagen hat, gesammelt wird, oder die Reaktionsmischung in angemessener Weise neutralisiert wird, Wasser in die Reaktionsmischung gegossen wird, ein Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, hinzugesetzt wird (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um eine Extraktion durchzuführen, die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser gewaschen wird, gefolgt von einem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter durch herkömmliche Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie.
  • (γ)
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maße löst, und es kann ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; oder ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether sein, und es ist vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, stärker bevorzugt Toluol oder Dichlormethan.
  • Der hierin anzuwendende Katalysator ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange er für die Olefin-Metathese verwendet werden kann, und er ist vorzugsweise ein Grubbs-Katalysator, in welchem zwei Phosphinliganden an Benzyliden-dihalogeniertem Ruthenium koordiniert sind, und dieser Katalysator kann Benzylidenbis(tricyclohexylphosphin)dichlorruthenium, Benzylidenbis(triphenylphosphin)dichlorruthenium oder Benzylidendichlor(1,3-dimesityl-2-imidazolidinyliden)(tricyclohexylphosphin)ruthenium sein.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 0°C bis 120°C, vorzugsweise bei 25°C bis 40°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der Base, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 1 Stunde bis 24 Stunden, vorzugsweise bei 2 Stunden bis 12 Stunden.
  • Nach der Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlicher Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die gewünschte Verbindung, welche sich in der Reaktionslösung niedergeschlagen hat, gesammelt wird, oder indem das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, mittels herkömmlicher Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gesammelt werden.
  • In dem vorliegenden Schritt kann eine beliebige der Entschützungsreaktionen der Schutzgruppen, die N-Alkylierungsreaktion des Amins, die Carbonylierungsreaktion der Hydroxylgruppe und die Cyclisierungsreaktion zuerst durchgeführt werden, und zwar in Abhängigkeit von der Struktur der gewünschten Verbindung. In dem Fall, wenn die Bedingungen diesen gemeinsam sind, können die Reaktionen aufeinanderfolgend ohne Reinigung durchgeführt werden.
  • (Verfahren B)
  • (Schritt B-1)
  • Dieser Schritt ist dazu da, eine Verbindung (V) herzustellen durch Oxidation der Hydroxylgruppe der Verbindung (IIa), welche durch das Verfahren D, Verfahren E, Verfahren H, Verfahren I oder Verfahren J, später beschrieben, erhalten wird, oder welche allgemein bekannt ist oder leicht aus bekannten Verbindungen erhältlich ist, zu einer Formylgruppe (Reaktion B-1a), eine Wittig-Reaktion bezüglich der Formylgruppe durchgeführt wird (Reaktion B-1b) und die erhaltene Verbindung (Reaktion B-1c) reduziert wird.
  • (Reaktion B-1a)
  • Das hierin anzuwendende Oxidationsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es für gewöhnlich für Oxidationsreaktionen verwendet wird, und es kann vorzugsweise ein Manganoxid wie Mangandioxid; eine Chromsäureverbindung wie Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex; ein Reagens, welches für die Swern-Oxidation verwendet wird (eine Kombination von Dimethylsulfoxid und einem Aktivierungsmittel (Dicyclohexylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridin-Trifluoressigsäure, Oxalylchlorid, Essigsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Pyridin-Schwefelsäureanhydrid, Schwefeltrioxid-Pyridin, Quecksilberacetat, Chlor oder N-Chlorsuccinimid)); ein Übergangsmetall-Oxidationsmittel wie Tetrapropylammoniumperruthenat; oder ein Iod-Oxidationsmittel mit hoher Wertigkeit, wie 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on sein, und es ist stärker bevorzugt eine Chromsäureverbindung.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maße löst, und es kann vorzugsweise ein aromatischer Kohlenstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; ein Ester wie Ethylacetat; ein Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon; oder ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril sein, und es ist stärker bevorzugt ein halogenierter Kohlenwasserstoff (insbesondere Dichlormethan).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagens etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –60°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagens, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei einer bis 16 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlicher Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in angemessener Weise neutralisiert wird, oder in dem Fall, wenn unlösliche Stoffe vorliegen, diese durch Filtration entfernt werden, ein organisches Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, hinzugesetzt wird, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, abgetrennt wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern notwendig, weiter durch herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion B-1b)
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die hierin anzuwendende Base kann ein Alkyllithium wie Methyllithium oder Butyllithium; ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Alkalimetallamid wie Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid; ein Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumpropoxid, Natriumbutoxid, Kalium-t-butoxid oder Natrium-t-pentoxid; oder ein Alkalimetalldisilazid wie Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid oder Kaliumhexamethyldisilazid sein; und sie ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid, Alkalimetallalkoxid oder Alkalimetalldisilazid, stärker bevorzugt Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-t-butoxid, Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumhexamethyldisilazid, insbesondere bevorzugt Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
  • Das hierin anzuwendende Wittig-Reagens ist vorzugsweise eine Kombination von einem Triphenylphosphoran wie Benzylidentriphenylphosphoran und der entsprechenden Benzylhalogenidverbindung oder ein Phosphoniumsalz, das durch die Kombination erhalten wurde.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter einem Strom aus inertem Gas wie Stickstoff, Helium oder Argon durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagens etc., jedoch liegt sie vorzugsweise bei –78°C bis Raumtemperatur.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagens, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie vorzugsweise bei 10 Minuten bis 5 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlicher Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen wird, die Mischung mit einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, zum Beispiel Benzol, Ether oder Ethylacetat, extrahiert wird, und das Lösungsmittel von dem Extrakt abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion B-1c)
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maße löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat; oder ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol sein, und es ist vorzugsweise ein Ester (insbesondere Ethylacetat) oder ein Alkohol (insbesondere Methanol).
  • Der hierin anzuwendende katalytische Reduktionskatalysator ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange er für normale katalytische Reduktionsreaktionen verwendet wird, und er kann Palladiumschwarz, Palladium-Kohle, Palladiumhydroxid, Palladiumhydroxid-Kohle, Raney-Nickel, Rhodium-Aluminiumoxid, Palladium-Bariumsulfat, Platinoxid oder Platinschwarz sein, und er ist vorzugsweise Palladium-Kohlenstoff.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –10°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens und der Reaktionstemperatur, jedoch beträgt sie für gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlicher Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem der Katalysator durch Filtration und Abdampfung des Filtrates entfernt wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter durch herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Schritt B-2)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (I) herzustellen, indem, sofern erforderlich, eine Entschützungsreaktion der Schutzgruppe, eine N-Alkylierungsreaktion des Amins und eine Carbamoylierungsreaktion der Hydroxylgruppe der Verbindung (V), welche in Schritt B-1 erhalten worden ist, durchzuführen.
  • Der vorliegende Schritt wird in ähnlicher Weise wie der Schritt A-2 durchgeführt.
  • (Verfahren C)
  • (Schritt C-1)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (VII) herzustellen, indem die Carbonylgruppe der Verbindung (VI), welche im Verfahren F oder Verfahren G, später beschrieben (Reaktion C-1a) erhalten wurde, reduziert wird, die erhaltene Hydroxylgruppe weiter halogeniert wird (Reaktion C-1b) und danach aminiert wird (Reaktion C-1c).
  • (Reaktion C-1a)
  • Das hierin angewandte Reduktionsmittel ist vorzugsweise eine Hydridverbindung wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, stärker bevorzugt Natriumborhydrid.
  • Das hierin angewandte Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial in gewissem Maße löst, und es kann vorzugsweise ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; oder ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) oder ein Alkohol (insbesondere Methanol).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagens etc., liegt jedoch für gewöhnlich bei –78°C bis 100°C, vorzugsweise bei –78°C bis Raumtemperatur.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagens, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei einer bis 10 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlicher Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in angemessener Weise neutralisiert wird, oder, in dem Fall, wenn unlösliche Stoffe vorliegen, diese durch Filtration entfernt werden, ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, hinzugesetzt wird, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, abgetrennt wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion C-1b)
  • Das hierin anzuwendende Phosphin kann ein Tri-C1-C6-alkylphosphin wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tripropylphosphin, Tributylphosphin, Tripentylphosphin oder Trihexylphosphin sein; ein Tri-C6-C10-arylphosphin wie Triphenylphosphin, Triindenylphosphin oder Trinaphthylphosphin sein; oder ein Tri-C6-C10-arylphosphin, welches einen C1-C4-Alkylsubstituenten tragen kann, wie Tolyldiphenylphosphin, Tritolylphosphin, Trimesitylphosphin, Tributylphenylphosphin oder Tri-6-ethyl-2-naphthylphosphin sein, und es ist vorzugsweise ein Tri-C1-C6-alkylphosphin (insbesondere Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tripropylphosphin oder Tributylphosphin) oder ein Tri-C6-C10-arylphosphin (insbesondere Triphenylphosphin, Triindenylphosphin oder Trinaphthylphosphin), stärker bevorzugt ein Tri-C6-C10-arylphosphin (insbesondere Triphenylphosphin).
  • Das hierin anzuwendende Halogenierungsmittel ist ein Kohlenstofftetrahalogenid wie Kohlenstofftetrabromid.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maße löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether sein; ein Nitril wie Acetonitril; ein Amid wie Formamid, Dimethylformamiddimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder ein Hexamethylphosphortriamid (HMPT); oder ein Sulfoxid wie ein Dimethylsulfoxid oder Sulfolan sein, und es ist vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –10°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens und der Reaktionstemperatur, jedoch beträgt sie für gewöhnlich 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 3 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in angemessener Weise neutralisiert wird, und, in dem Fall, wenn unlösliche Stoffe existieren, diese durch Filtration entfernt werden, ein organisches Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, hinzugesetzt wird, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, abgetrennt wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, mittels herkömmlicher Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion C-1c)
  • Das hierin angewandte Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in gewissem Ausmaß löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether; ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol; ein Nitril wie Acetonitril; ein Amid wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Hexamethylphosphortriamid (HMPT); oder ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan sein, und es ist vorzugsweise ein Alkohol.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich 0°C bis 150°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagens und der Reaktionstemperatur, jedoch beträgt sie für gewöhnlich 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise eine Stunde bis 24 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlicher Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt wird, ein Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzugefügt wird, die gewünschte Verbindung extrahiert wird, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Schritt C-2)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (I) herzustellen, indem, sofern erforderlich, eine Entschützungsreaktion der Schutzgruppe, eine N-Alkylierungsreaktion des Amins und eine Carbamoylierungsreaktion der Hydroxylgruppe der Verbindung (VII), die im Schritt C-1 erhalten wird, durchgeführt wird.
  • Der vorliegende Schritt wird in entsprechender Weise wie bei Schritt A-2 durchgeführt.
  • Die Verbindung (II), welche in dem obigen Verfahren A und Verfahren B verwendet wird, kann durch das folgende Verfahren D, Verfahren E, Verfahren H, Verfahren I oder Verfahren J erhalten werden, und die Verbindung (VI), welche im Verfahren C verwendet wird, kann durch das folgende Verfahren F oder Verfahren G erhalten werden.
  • Verfahren D
    Figure 00780001
  • Verfahren E
    Figure 00790001
  • Verfahren F
    Figure 00790002
  • Verfahren G
    Figure 00790003
  • Verfahren H
    Figure 00800001
  • Verfahren I
    Figure 00800002
  • Verfahren J
    Figure 00800003
  • In den obigen Schemata haben R5, R2a, R3a, Rb, A, Aroma, Ec, L und x2 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert, Alk steht für eine C1-C6-Alkylgruppe, Hal steht für ein Halogenatom, La gibt das oben stehende L oder eine geschützte Hydroxylgruppe an, n repräsentiert eine ganze Zahl von 0 bis 4, m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 6 und p steht für eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in La ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange sie in stabiler Weise die Hydroxylgruppe während der Reaktion schützen kann, und sie steht spezifisch für eine Schutzgruppe, welche durch eine chemische Methode wie Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse und Photolyse, spaltbar ist, und sie kann die oben stehende „aliphatische Acylgruppe"; die oben stehende „aromatische Acylgruppe"; die oben stehende „Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe"; die oben stehende „Silylgruppe", die obenstehende „Alkoxymethylgruppe"; die oben stehende „substituierte Ethylgruppe"; die oben stehende „A ralkylgruppe"; die oben stehende „Alkoxycarbonylgruppe"; die oben stehende „Alkenyloxycarbonylgruppe"; und die oben stehende „Aralkyloxycarbonylgruppe" einschließen.
  • Im Nachfolgenden werden das Verfahren D bis Verfahren J im Detail beschrieben.
  • (Verfahren D)
  • (Schritt D-1)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (X) herzustellen, indem die Verbindung (VIII) umgesetzt wird, welche allgemein bekannt ist oder leicht aus allgemein bekannten Verbindungen, die Verbindung (IX) und Malonsäure, erhältlich ist.
  • Der vorliegende Schritt wird bewerkstelligt, indem die Verbindungen gemäß der im Helv. Chim. Acta, 68, 403 (1985) beschriebenen Methode umgesetzt werden.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in gewissem Maße löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Ligroin oder Petroliumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chlorform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; ein Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat; oder ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol sein, und es ist vorzugsweise ein Alkohol (insbesondere Ethanol oder Propanol).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei 50°C bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz und der Reaktionstemperatur, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung durch Filtration mittels Sammeln erhalten. Die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes kann für den nachfolgenden Schritt ohne Reinigung verwendet werden.
  • In der gewünschten Verbindung der vorliegenden Erfindung kann, sofern erforderlich, eine Schutzgruppe auf der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe gemäß bekannten Methoden eingeführt werden (zum Beispiel den in „Protective Groups in Organic Synthesis" (geschrieben von Theodora W. Geene, Peter G. M. Wuts, 1999, veröffentlicht von A Wiley-Interscience Publication) beschriebenen Methoden).
  • Die Reaktion zur Einführung der Schutzgruppe kann in einem willkürlichen Schritt, der ein anderer als der vorliegende Schritt ist, durchgeführt werden, und eine im Fachbereich erfahrene Person kann, wenn eine Schutzgruppe eingeführt wird, einen geeigneten Schritt in Abhängigkeit von der gewünschten Verbindung wählen.
  • Das heißt, in dem Fall, wenn eine Schutzgruppe auf der Hydroxylgruppe eingeführt wird, wird der Schritt zum Beispiel wie folgt durchgeführt.
  • Die Verbindung, welche zum Schützen der Hydroxylgruppe zur Anwendung kommt, kann eine Aralkylhalogenidverbindung wie Benzylchlorid, Benzylbromid, 4-Nitrobenzylbromid oder 4-Methoxybenzylbromid; eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkyloxy-substituierte Alkylhalogenidverbindung wie Methoxymethylchlorid, Methylthiomethylchlorid, Ethoxyethylchlorid oder Benzyloxymethylchlorid; ein ungesättigter Ether wie Methylvinylether oder Ethylvinylether; oder eine Silylverbindung wie Hexamethyldisilazan, Trimethylsilylchlorid, Tri-n-propylsilylchlorid, t-Butyldimethylsilylchlorid oder Diphenyl-t-butylsilylchlorid sein, als die bevorzugten Verbindung.
  • Das hierin anzuwendende Reagenz kann eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, Imidazol oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); oder eine anorganische Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat sein. In dem Fall, wenn ein nichtgesättigter Ether verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer kleinen Menge einer Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure wie Pikrinsäure, Trifluoressigsäure, Benolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial in gewissem Maße löst, und es kann ein Ether wie Ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein Amid wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid; oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol sein, und es ist vorzugsweise ein Amid (insbesondere Dimethylformamid) oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff. Die Reaktion kann ebenfalls unter Verwendung einer überschüssigen Menge an Vinyletherverbindung durchgeführt werden, so dass sie ebenfalls als Lösungsmittel in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels dient.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz, der Raektionstemperatur etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich bei 30 Minuten 3 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten durch angemessenes Neutralisieren der Reaktionsmischung, und in dem Fall, wenn unlösliche Stoffe vorliegen, Entfernen dieser durch Filtration, Hinzusetzen eines organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, durch Waschen mit Wasser, durch Abtrennen der organischen Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, durch Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und Abdampfen des Lösungsmittels. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter mittels herkömmlichen Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie
  • In dem Fall, wenn eine Schutzgruppe auf der Aminogruppe eingeführt wird, kann der Schritt zum Beispiel wie folgt durchgeführt werden.
  • Die Einführung der Schutzgruppe wird mittels <Methode 1> bewerkstelligt, bei der die Verbindung mit 1 bis 4 Äquivalenten (vorzugsweise 2 bis 3 Äquivalenten) einer Verbindung der Formel P1-LG oder der Verbindung der Formel: P1-O-P1 (in dem Fall, wenn P1 eine Acylgruppe ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise in Abwesenheit einer Base) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird; oder <Methode 2>, bei der die Verbindung mit einer Verbindung der Formel: P1-OH (in dem Fall, wenn P1 eine Acylgruppe ist) in Gegenwart eines Kondensationsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit einer katalytischen Menge an Base (vorzugsweise in Gegenwart von beiden) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird; oder durch <Methode 3>, bei der die Verbindung mit einer Verbindung der Formel P1-OH (in dem Fall, wenn P1 eine Acylgruppe ist) in Gegenwart eines halogenierten Phosphorsäuredialkylesters (vorzugsweise Diethylchlorphosphat) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
  • In dem Obenstehenden kann die Abgangsgruppe LG eine Gruppe sein, die zu der ähnlich ist, die oben beschrieben wurde.
  • Die Verbindung der Formel P1-LG, die in der oben stehenden <Methode 1> verwendet wird, kann t-Butoxycarbonylchlorid, t-Butoxycarbonylbromid, 2-Trimethylsilylethoxycarbonylchlorid, 2-Trimethylsilylethoxycarbonylbromid, p-Methoxybenzyloxycarbonylchlorid, p-Methoxybenzyloxycarbonylbromid, Allyloxycarbonylchlorid oder Allyloxycarbonylbromid, sein, und sie ist vorzugsweise t-Butoxycarbonylchlorid.
  • Die Verbindung der Formel P1-O-P1, welche in <Methode 1> verwendet wird, kann Di-t-butyldicarbonat, 2-Trimethylsilylethoxycarbonsäureanhydrid, p-Methoxybenzyloxycarbonsäure oder Allyloxycarbonsäureanhydrid sein, und sie ist vorzugsweise Di-t-butyldicarbonat.
  • Das in der <Methode 1> angewandte Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial in gewissem Maße löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Heptan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ester wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; oder ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Diethylether oder Tetrahydrofuran) oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff (insbesondere Dichlormethan).
  • Die in <Methode 1> angewandte Base kann ein organisches Amin wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinpyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-butyl)-4-methylpyridin, Imidazol, Chinolin, N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin sein, und sie ist vorzugsweise Triethylamin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin.
  • Die katalytische Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4-Pyrrolidinpyridin kann in Kombination mit anderen Basen verwendet werden, und ein quarternäres Ammoniumsalz wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid oder ein Kronenether wie Dibenzo-18-Kronen-6 kann ebenfalls hinzugesetzt werden, um die Reaktion in wirksamer Weise auszuführen.
  • Die Reaktionstemperatur in der <Methode 1> liegt für gewöhnlich bei –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei –10°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit in <Methode 1> variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Ausgangsverbindung, der Base, die verwendet werden, und der Art des verwendeten Lösungsmittels, jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 10 Minuten und einem Tag, vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 12 Stunden.
  • Die Verbindung der Formel: p1-OH, das oben in <Methode 2> und <Methode 3> angewandet wird, kann t-Butoxycarbonsäure, 2-Trimethylsilylethoxycarbonsäure, p-Methoxybenzyloxycarbonsäure oder Allyloxycarbonsäure sein, und es ist vorzugsweise Pivalinsäure.
  • Das in der oben stehenden <Methode 2> angewandte Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maße auflöst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Heptan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ester wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylencarbonat; ein Ether wie Diethylether, Diisoproyplether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; oder ein Amid, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid sein, und es ist vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff (Dichlormethan oder Kohlenstofftetrachlorid) oder ein Ether (insbesondere Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan).
  • Das in der <Methode 2> angewandte Kondensationsmittel kann Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldimidazol oder 1-Methyl-2-chlor-pyridiniumjodid-triethylamin sein, und es ist vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die in der <Methode 2> angewandte Base kann eine sein, welche zu jener Base ähnlich ist, die oben in <Methode 1> angewandt wird, vorzugsweise Triethylamin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin.
  • Die Reaktionstemperatur in <Methode 2> beträgt für gewöhnlich –20°C bis 80°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C.
  • Die Reaktionszeit in <Methode 2> variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Ausgangsverbindung, dem Reaktionsreagenz und der Art an Lösungsmittel, die zur Anwendung kommen, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise bei 30 Minuten bis einem Tag.
  • Das in der oben stehenden <Methode 3> angewandte Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maße auflöst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Heptan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ester wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; oder ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid sein, und es ist bevorzugterweise ein Ether (Diethylether oder Tetrahydrofuran) oder ein Amid (N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid).
  • Die in <Methode 3> angewandte Base kann zum Beispiel eine sein, welche zu jener Base ähnlich ist, die oben in <Methode 1> zur Anwendung gekommen ist, vorzugsweise Triethylamin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin.
  • Die Reaktionstemperatur in <Methode 3> liegt zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des angewandten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit in <Methode 3> variiert in Abhängigkeit hauptsächlich von der Reaktionstemperatur, der Ausgangsverbindung, des Reaktionsreagenzes und der Art an Lösungsmittel, die zur Anwendung kommen, beträgt jedoch für gewöhnlich 10 Minuten bis 3 Tage, vorzugsweise 30 Minuten bis zu einen Tag.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung, welche durch die oben stehende Methode erhalten wird, aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Gießen von Wasser auf den Rückstand, nachdem das Lösungsmittel abgedampft wurde, durch Zugeben eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, durch Waschen der extrahierten organischen Schicht mit Wasser, gefolgt von einen Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, gemäß herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Schritt D-2)
  • Dieser Schritt ist dafür gedacht, die Verbindung (XI) durch Veresterung der Carboxylgruppe der im Schritt D-1 erhaltenen Verbindung (X) herzustellen.
  • Das hierbei angewandete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Ausmaß löst, und es kann Wasser; ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ester wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; eine Nitroverbindung wie Nitroethan oder Nitrobenzol; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; ein Amid wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan sein. In der vorliegenden Reaktion kann ein Veresterungsmittel wie Ethanol als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Das hierin anzuwendende Veresterungsreagenz kann eine Kombination aus einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol und einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure; eine alkylierte anorganische Säure wie Dimethylschwefelsäure; oder eine Alkyldiazoverbindung wie Diazomethan sein.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei 20°C bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz und der Reaktionstemperatur, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung durch Sammeln mittels Filtration erhalten. Oder nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung erhalten werden, indem Wasser zu der Reaktionslösung hinzugesetzt wird, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzu gegeben wird, um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die so erhaltene ge wünschte Verbindung kann ferner, sofern erforderlich, mittels herkömmlicher Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie.
  • (Schritt D-3)
  • Dieser Schritt ist zur Herstellung der Verbindung (II) durch Reduzieren des Esters der in Schritt D-2 erhaltenen Verbindung (XI).
  • Das hierin anzuwendende Reduktionsmittel ist vorzugsweise eine Hydridverbindung wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Ltihiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, stärker bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid.
  • Das hierin zu verwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan sein, und es ist vorzugsweise eine Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –78°C bis 100°C, vorzugsweise von –78°C bis Raumtemperatur.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von einer Stunde bis 10 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in angemessener Weise neutralisiert wird, und in Fällen, bei denen unlösliche Stoffe vorliegen, werden diese durch Filtration entfernt, ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, hinzugesetzt wird, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht, welche die organische Verbindung enthält, abgetrennt wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • In dem Fall, wenn A von der gewünschten Verbindung eine andere Gruppe als eine Methylengruppe ist, nachdem der Hydroxylgruppenrest weiter für eine Cyanogruppe substituiert wurde (Reaktion D-3a) und zu einer Formylgruppe durch Reduktion umgewandelt wurde (Reaktion D- 3b), wird sie weiter zu einer Hydroxylgruppe reduziert (Reaktion D-3c). Dadurch kann sie zu einer Ethylengruppe umgewandelt werden, in welcher die Anzahl an Kohlenstoffen um eine erhöht wird, und die gewünschte Verbindung (II) kann hergestellt werden, indem dieser Schritt mehrere Male wiederholt wird.
  • Ferner, in dem Fall, wenn die gewünschte Verbindung cyclisiert ist, kann die gewünschte Verbindung (II) hergestellt werden, indem eine Cyclisierungsreaktion durchgeführt wird (D-3d).
  • (Reaktion D-3a)
  • Die vorliegende Reaktion wird bewerkstelligt durch (α) die Umsetzung eines Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenids (vorzugsweise Methansulfonylchlorid) mit der Hydroxylgruppe der Verbindung und (β) durch die Umsetzung des Produktes mit einem Alkylmetallcyanid (vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid).
  • (α) Reaktion der Hydroxylgruppe mit einem Sulfonylhalogenid
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es die Reaktion nicht inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maß löst, und es kann vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform; oder ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die hierin anzuwendende Base kann eine organische Base wie Triethylamin, Diisopropylamin, Isopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamin)pyridin, N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin sein, und sie ist bevorzugterweise Triethylamin.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –20°C bis 50°C, vorzugsweise bei 0 bis 25°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise bei 10 Minuten bis 3 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Temperatur der vorliegenden Erfindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Verfahren gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem Wasser zu der Reaktionslösung gegeben wird, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylace tat, etc.) hinzugefügt wird, um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, mittels herkömmlicher Verfahren weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie. Die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes kann für den nachfolgenden Schritt ohne Reinigung verwendet werden.
  • (β) Reaktion mit Cyanid
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maße löst, und es kann ein Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; ein Amid wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan sein, und es ist bevorzugterweise ein Amid (insbesondere Dimethylformamid).
  • In der vorliegenden Reaktion kann eine Kronenetherverbindung hinzugefügt werden. Die Kronenetherverbindung, welche hierin zur Anwendung kommt, kann eine von folgenden sein: 12-Kronen-4, 15-Kronen-5, 18-Kronen-6, 1-Aza-12-Kronen-4, 1-Aza-15-Kronen-5, 1-Aza-18-Kronen-6, Benzo-15-Kronen-5, 4'-Nitrobenzo-15-Kronen-5, Benzo-18-Kronen-6, Dibenzo-18-Kronen-6, Dibenzo-24-Kronen-8, Dicyclohexan-18-Kronen-6 oder Dicyclohexan-24-Kronen-8, und ist besonders bevorzugt 15-Kronen-5, 18-Kronen-6, 1-Aza-15-Kronen-5, 1-Aza-18-Kronen-6, Benzo-15-Kronen-5, 4'-Nitrobenzo-15-Kronen-5, Benzo-18-Kronen-6, Dibenzo-18-Kronen-6 oder Dicyclohexan-18-Kronen-6, am meisten bevorzugt 15-Kronen-5, 18-Kronen-6, 1-Aza-18-Kronen-6, Benzo-18-Kronen-6, Dibenzo-18-Kronen-6 oder Dicyclohexan-18-Kronen-6, besonders bevorzugt 15-Kronen-5 oder 18-Kronen-6.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 0 und 180°C, vorzugsweise zwischen 0 und 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise bei 2 bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Verfahren gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem Wasser zu der Reaktionslösung hinzu gesetzt wird, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzugesetzt wird, um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erwünscht, weiter mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion D-3b)
  • Das hierin angewandte Reduktionsmittel ist vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es die Reaktion nicht inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Ausmaß löst, und es kann vorzugsweise ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Pentan oder Hexan sein, und es ist stärker bevorzugt ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan.
  • Der vorliegende Schritt wird vorzugsweise unter einem Strom aus inertem Gas, wie Stickstoff, Helium oder Argon, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen –78°C und 50°C, vorzugsweise zwischen –20°C und Raumtemperatur.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 10 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen einer und 5 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung angemessen neutralisiert wird, und in dem Fall, wenn unlösliche Stoffe vorliegen, diese durch Filtration entfernt werden, ein mit Wasser nicht lösbares Lösungsmittel, wie Ethylacetat, hinzugesetzt wird, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, abgetrennt wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird oder das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erwünscht, mittels herkömmlichen Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wieder ausfällung oder Chromatographie. Die gewünschte Verbindung des vorliegenden Schrittes kann für den anschließenden Schritt ohne Reinigung verwendet werden.
  • (Reaktion D-3c)
  • Das hierin zu verwendende Reduktionsmittel ist vorzugsweise eine Hydridverbindung wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, stärker bevorzugt Natriumborhydrid.
  • Das hierin zu verwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert, und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Ausmaß löst, und es kann vorzugsweise ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; oder ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) oder ein Alkohol (insbesondere Methanol).
  • Die Reaktion variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich –78°C bis 100°C, vorzugsweise –78°C bis Raumtemperatur.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmittel, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt für gewöhnlich zwischen 10 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen einer bis 10 Stunden.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in angemessener Weise neutralisiert wird, und im Falle, dass unlösliche Stoffe existieren, diese durch Filtration entfernt werden, ein organisches Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat hinzugesetzt wird, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, abgetrennt wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • Die Abgangsgruppe kann, sofern erforderlich, zu der gewünschten Verbindung der vorliegenden Reaktion mittels bekannter Verfahren eingeführt werden.
  • Das heißt, in dem Fall, bei dem die Abgangsgruppe ein Halogenatom ist, kann die gewünschte Verbindung gemäß dem Verfahren der (Reaktion C-1b) erhalten werden, und in dem Fall, bei dem die Abgangsgruppe eine Sulfonyloxygruppe ist, kann die gewünschte Verbindung gemäß dem Verfahren von (Reaktion D-3a) (α) erhalten werden.
  • (Reaktion D-3d)
  • Diese Reaktion wird in ähnlicher Weise wie (Reaktion A-2d) durchgeführt.
  • Die vorliegende Reaktion kann zu jeder Stufe der Reduktionsreaktion des Esters oder der (Reaktion D-3a) zu (Reaktion D-3c), in Abhängigkeit von der gewünschten Verbindung, durchgeführt werden.
  • (Verfahren E)
  • (Schritt E-1)
  • Dieser Schritt ist dazu gedacht, die Verbindung (XII) durch Enolierung eines Acetatderivats mit einer Base, gefolgt von der Reaktion mit der Verbindung (VIII), welche allgemein bekannt ist oder leicht aus bekannten Verbindungen erhältlich ist, herzustellen.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycldimethylether; ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Methyl-2-pyrrolidinon; oder ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan sein, und es ist vorzugsweise ein Alkohol (insbesondere Methanol oder Ethanol).
  • Die Base kann ein Alkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; ein Alkalimetallhydrid wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Alkyllithium wie Methyllithium, Ethyllithium oder Butyllithium; oder ein Lithiumalkylamid wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, sein, und es ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxid (insbesondere Kaliumhydroxid).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –100°C und 50°C, vorzugsweise bei 0°C bis Raumtemperatur,
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz und der Reaktionstemperatur, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem Wasser zu der Reaktionslösung hinzugesetzt wird, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzugegeben wird, um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann ferner, sofern erforderlich, mittels herkömmlichen Methoden, gereinigt werden, zum Beispiel mittels Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie. Eine Vielzahl von Verbindungen kann manchmal im vorliegenden Schritt erhalten werden, jedoch kann leicht durch eine im Fachbereich erfahrene Person beurteilt werden, welche die gewünschte Verbindung ist, und zwar unter Anwendung gängiger Mittel (zum Beispiel durch Messen einer Kopplungskonstanten im NMR-Spektrum etc.), und die gewünschte Verbindung kann erhalten werden.
  • (E-2)
  • Der vorliegende Schritt ist dazu da, die Verbindung (XI) herzustellen, indem eine Michael-Addition unter Verwendung eines Metallamids bezüglich der Verbindung (XII) durchgeführt wird.
  • Der vorliegende Schritt kann bewerkstelligt werden durch die Additionsreaktion des von Benzylphenylethylamin abgeleiteten Metallamids, beschrieben in Tetrahedron; Asymmetry, 2, 183 (1991).
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es die Reaktion nicht inhibiert und das Ausgangsmaterial in einem gewissen Maße löst, und es kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglyoldimethylether; ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon; N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäsuretriamid sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die hierin anzuwendende Base kann ein Alkyllithium wie ein Methyllithium oder Butyllithium; ein Alkalymetalldisilazid wie Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid oder Kaliumhexamethyldisilazid; oder ein Lithiumamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid sein, und sie ist vorzugsweise ein Alkyllithium (insbesondere Butyllithium).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich –78°C bis 40°C, vorzugsweise –78°C bis 0°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz und der Reaktionstemperatur, jedoch ist sie für gewöhnlich zwischen 10 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 4 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem der Katalysator durch Filtration entfernt wird und das Filtrat abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter durch herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Schritt E-3)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (II) durch die Reduktion des Esters der im Schritt E-2 erhaltenen Verbindung (XI) herzustellen.
  • Der vorliegende Schritt wird in ähnlicher Weise wie Schritt D-3 durchgeführt.
  • (Verfahren F)
  • (Schritt F-1)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (XIV) herzustellen, indem die Verbindung (XII) enoliert wird, welche allgemein bekannt ist oder leicht aus allgemein bekannten Verbindungen erhältlich ist, mit einer Base, gefolgt von der Umsetzung mit einem Aldehyd.
  • Die vorliegende Reaktion wird in ähnlicher Weise wie Schritt E-1 durchgeführt.
  • (Schritt F-2)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (VI) durch Reduzieren der im Schritt F-1 erhaltenen Verbindung (XIV) herzustellen.
  • Der vorliegende Schritt wird ähnlich zur (Reaktion B-1c) durchgeführt.
  • (Verfahren G)
  • (Schritt G-1)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (XIV) herzustellen, indem die Verbindung (XV), welche allgemein bekannt ist oder leicht aus allgemein bekannten Verbindungen erhältlich ist, mit einer Verbindung der Formel: R3-Ec-H (worin R3 und Ec die gleichen Bedeutungen wie oben definiert besitzen) in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Der vorliegende Schritt wird ähnlich zum Schritt A-1 durchgeführt.
  • (Schritt G-2)
  • Dieser Schritt ist ein Schritt, bei dem der Ester der Verbindung (XVI), erhalten in G-1, hydrolisiert wird (Reaktion G-2a) und dann amidiert wird (Reaktion G-2b).
  • (Reaktion G-2a)
  • Die Base kann vorzugsweise ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein Alkalimetallhydroxid wie ein Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; oder eine konzentrierte Ammoniak-Methanol-Lösung sein.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel kann vorzugsweise Wasser; oder eine Mischung von einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol oder n-Propanol, oder einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Wasser sein.
  • Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit variieren in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial, dem Lösungsmittel und dem Reagenz, die verwendet werden, jedoch wird die Reaktion für gewöhnlich bei 0°C bis 150°C für eine bis 10 Stunden durchgeführt, um Nebenreaktionen zu inhibieren.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem das Filtrat abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, durch herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie gereinigt werden.
  • (Reaktion G-2b)
  • Die Reaktion wird gemäß herkömmlichen Methoden in der Peptidsynthese durchgeführt, zum Beispiel durch eine Methode mit aktiviertem Ester, eine Methode mit gemischtem Säureanhydrid oder eine Kondensationsmethode.
  • 1) Die Methode mit aktiviertem Ester wird durchgeführt, indem die Verbindung mit einem aktiven Veresterungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird, um einen aktiven Ester herzustellen und diesen mit N,O-Dimethylhydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel umzusetzen.
  • Das hierin angewandte aktive Veresterungsmittel kann eine N-Hydroxyverbindung wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid; oder eine Disulfidverbindung wie Dipyridyldisulfid sein. Ferner wird die Reaktion einer aktiven Veresterung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondenstationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin durchgeführt.
  • Das Lösungsmittel, das in beiden Reaktionen anzuwenden ist, ist nicht besonders beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial bis zum einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; oder ein Amid wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Hexamethylphosporsäuretriamid (HMPT) sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran), ein Nitril (insbesondere Acetonitril) oder ein Amid (insbesondere Dimethylformamid).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., doch beträgt sie für gewöhnlich –20°C bis 100°C für die Reaktion der aktiven Veresterung, vorzugsweise 0°C bis 50°C. Die Reaktion mit der aktiven Esterverbindung geschieht bei –20°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz und der Reaktionstemperatur, jedoch beträgt sie für gewöhnlich 30 Minuten bis 24 Stunden bei beiden Reaktionen, vorzugsweise 1 bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die Verbindung durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Gießen von Wasser auf den Rückstand, von dem das Lösungsmittel abgedampft worden ist, Hinzusetzen eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, Waschen der extrahierten organischen Schicht mit Wasser, Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erfor derlich, weiter durch herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • 2) Als nächstes wird die Methode mit gemischtem Säureanhydrid durchgeführt, indem die Verbindung mit einem Mittel zur Bildung eines gemischten Säureanhydrids in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise in Gegenwart einer Base) in eine inerten Lösungsmittel durchgeführt wird, um ein gemischtes Säureanhydrid herzustellen, und das gemischte Säureanhydrid wird mit N,O-Dimethylhydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt.
  • Das Mittel zur Bildung des gemischten Säureanhydrids, welches hierin zur Anwendung kommt, kann ein Oxalylhalogenid wie Oxalylchlorid; ein Chlorameisensäure-C1-C5-ester wie Ethylchlorformiat oder Isobutylformiat; ein C1-C5-Alkanoylhalogenid wie Pivaloylchlorid; oder eine C1-C4-Akyl- oder Di-C6-C14-arylcyanophosphorsäure wie Diethylcyanophosphorsäure oder Diphenylcyanophosphorsäure sein, und es ist vorzugsweise ein Oxalylhalogenid (insbesondere Oxalylchlorid).
  • Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt, jedoch wird sie vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die hierin angewandte Base kann ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat; oder ein organisches Amin wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) sein, und es ist vorzugsweise ein organisches Amin (insbesondere Triethylamin).
  • Die Reaktion, um das gemischte Säureanhydrid herzustellen, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels hergestellt. Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es das Ausgangsmaterial bis zu einem gewissen Ausmaß löst, und es kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; oder ein Amid wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Hexamethylphosphortriamid (HMPT) sein, und es ist vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff (Dichlormethan).
  • Die Reaktionstemperatur für die Reaktion, um das gemischte Säureanhydrid herzustellen, variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich –50°C bis 100°C, vorzugsweise –10°C bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit für die Reaktion, um das gemischte Säureanhydrid herzustellen, variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz und der Reaktionstemperatur, jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise bei 10 Minuten bis 10 Stunden.
  • Als nächstes ist das Lösungsmittel, das für die Reaktion des gemischten Säureanhydrids und N,O-Dimethylhydroxylamins zur Anwendung kommt, nicht besonders beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial bis zu einem gewissen Ausmaß löst und es kann ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldemethylether; oder ein Amid wie ein Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Hexamethylphosphortriamid (HMPT) sein, und es ist vorzugsweise ein Amid (insbesondere Dimethylformamid).
  • Die Reaktionstemperatur für die Reaktion mit dem gemischten Säureanhydrid variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich –30°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 80°C.
  • Die Reaktionszeit für die Reaktion mit dem gemischten Säureanhydrid variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, dem Reagenz und der Reaktionstemperatur, jedoch liegt sie für gewöhnlich zwischen 5 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion auf der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem das Lösungsmittel abgedampft wird oder indem Wasser auf den Rückstand, indem das Lösungsmittel abgedampft worden ist, gegossen wird, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzugesetzt wird), um diese Verbindung zu extrahieren, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter gereinigt werden mittels herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie.
  • 3) Als nächstes wird die Kondensationsmethode durchgeführt, indem die Verbindung mit N,O-Dimethylhydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines Kondensationsmittels und einer Base durchgeführt wird.
  • Das hierin anzuwendende Kondensationsmittel kann ein Azodicarbonsäure-di-niederalkylester-triphenylphosphin wie Diethylazodicarboxylat-triphenylphosphin; ein N,N'-Dicycloalkylcarbo diimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC); ein 2-Halogen-2-niederalkylpyridiniumhalogenid wie 2-Chlor-1-methylpyridiniumjodid; ein Diarylphosphorylazid wie Diphenylphosphorylazid (DPPA), ein Chlorformiat wie Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat; ein Phosphorylchlorid wie Diethylphosphorylchlorid; ein Imidazolderivat wie ein N,N'-Carbodiimidazol (CDI); ein Carbodiimidderivat wie ein 1-Ethyl-3-(3-diethylaminpropyl)carbodiimiddihydrochlorid (EDAPC); oder ein Sulfonylchloridderivat wie ein 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid sein, und es ist vorzugsweise DDC, CDI, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, Isobutylchlorformiat oder Diethylphosphorylchlorid.
  • Die hierin anzuwendende Base kann eine organische Base, wie Triethylamin, Tribuylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorphohlin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2.]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0.]undec-7-en (DBU) sein, und ist vorzugsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist in keiner bestimmten Weise beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und es das Ausgangsmaterial bis zu einem gewissen Ausmaß löst, und es kann vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan; ein Ester wie Ethylacetat oder Propylacetat; ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon; eine Nitroverbindung wie Nitromethan; ein Nitril wie Acetonitril oder Isobutyronitril; oder ein Amid wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid sein, und es ist stärker bevorzugt ein Nitril (insbesondere Acetonitril), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (insbesondere Benzol), ein halogenierter Kohlenwasserstoff (insbesondere Dichlormethan) oder ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei 25°C bis 120°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem Ausgangsmaterial, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise bei einer bis 24 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, wie Ethylacetat, zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt wird, mit Wasser gewaschen wird, die organische Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, abgetrennt wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, gemäß herkömmlichen Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie.
  • (Schritt G-3)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (VI) herzustellen, indem Carbanion, dass durch die Behandlung der Verbindung (XVIII) mit einer Base erhalten worden ist, mit der im Schritt G-2 erhaltenen Verbindung (XVII) umgesetzt wird.
  • Wenn die Verbindung (XVIII) mit einer Base behandelt wird, kann die angewandte Base ein Alkyllithium wie Methyllithium, Butyllithium, s-Butyllithium oder t-Butyllithium sein, und sie ist vorzugsweise Butyllithium, s-Butyllithium oder t-Butyllithium, stärker bevorzugt Butyllithium.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange es nicht die Reaktion inhibiert und das Ausgangsmaterial bis zu einem gewissen Maße auflöst, und es kann ein aliphatischer oder alicyclischer Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Cyclohexan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; oder ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan sein, und es ist vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein Ether, stärker bevorzugt ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich –78°C bis 0°C, vorzugsweise –78°C bis –20°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei 10 Minuten bis 6 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in eine wässrige Lösung wie ein gekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen wird, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzugefügt wird, um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern erforderlich, mittels herkömmlichen Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausufällung oder Chromatographie.
  • (Verfahren H)
  • (Schritt H-1)
  • Dieser Schritt ist einer, bei dem nach einer Aldolkondensationsreaktion bezüglich der Verbindung (VIII) ausgeführt worden ist, welche allgemein bekannt ist oder leicht aus allgemein bekannten Verbindungen erhältlich ist (Reaktion H-1a), der Ester reduziert wird (Reaktion H-1b) und der erzeugte primäre Alkohol, sofern erforderlich, geschützt wird (Reaktion H-1c).
  • (Reaktion H-1a)
  • Die vorliegende Reaktion wird durchgeführt, indem zuerst das Reagenz mit einer Base behandelt wird, um ein organisches anionisches Reagenz herzustellen, und die Verbindung (VIII) hinzugesetzt wird.
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; oder ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Das in der vorliegenden Reaktion angewandte Reagenz ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange es für Aldolkondensationen verwendet werden kann, jedoch ist es vorzugsweise Ethylacetat.
  • Die hierin angewandte Base kann ein Alkalimetallhydrid wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid; ein Alkalimetallhydroxid wie ein Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Lithiumhydroxid; oder eine Organometallbase wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid sein, und sie ist vorzugsweise eine Organometallbase (insbesondere Lithium-bis(trimethylsilyl)amid).
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –100°C bis 50°C, vorzugsweise bei –78°C bis 0°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise bei 30 Minuten bis 10 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die gewünschte Verbindung, die sich in der Reaktionslösung niedergeschlagen hat, durch Filtration gesammelt wird, oder durch angemessenes Neutralisieren der Reaktionslösung, Abdampfen des Lösungsmittels, Gießen von Wasser in die Reaktionslösung, Hinzusetzen eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um eine Extraktion durchzuführen, Waschen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser, Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und Abdampfen des Lösungsmittels. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern notwendig, gemäß herkömmlichen Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie.
  • (Reaktion H-1b)
  • Diese Reaktion wird in ähnlicher Weise zu der Reduktionsreaktion des Esters im Schritt D-3 durchgeführt.
  • (Reaktion H-1c)
  • Diese Reaktion wird in ähnlicher Weise wie die Schutzreaktion der Hydroxylgruppe im Schritt D-2 durchgeführt.
  • In dem vorliegenden Schritt kann das gewünschte Rb erhalten werden, indem eine ähnliche Reaktion zu (α) in (Reaktion A-2d), sofern erforderlich, durchgeführt wird.
  • (Schritt H-2)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (II) herzustellen, indem die Verbindung (IX) mit der Verbindung (XIV), die im Schritt H-1 (Reaktion H-2a) erhalten wurde, umgesetzt wird; und dann ähnliche Reaktionen (Reaktion H-2b) zu jenen in (Reaktion D-3a) bis (Reaktion D-3d) durchgeführt werden.
  • (Reaktion H-2a)
  • Dieser Schritt wird bewerkstelligt, indem eine Reaktion, die ähnlich zur <Methode 1> von (Reaktion A-1a) durchgeführt wird, oder eine Reaktion, die ähnlich zu (β) von <Methode 1> von (Reaktion A-1a) ist, durchgeführt wird, und zwar nach der Durchführung einer Reaktion, die ähnlich zu (Reaktion C-1b) ist.
  • (Reaktion H-2b)
  • Diese Reaktion wird in ähnlicher Weise zu (Reaktion D-3a) bis (Reaktion D-3d) durchgeführt.
  • (Verfahren I)
  • (Schritt I-1)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (IIa) herzustellen, indem eine Acylierungsreaktion (Reaktion I-1a) bezüglich der Verbindungen (XV), welche allgemein bekannt ist oder leicht aus allgemein bekannten Verbindungen erhältlich ist, durchgeführt wird, gefolgt von einer Bischler-Napieralski-Reaktion (Reaktion I-1b), und Reduzieren der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (Reaktion I-1c).
  • (Reaktion I-1a)
  • Das hierin angewandte Lösungsmittel kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; ein Amid wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder ein Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan sein, und es ist vorzugsweise ein Amid (insbesondere Dimethylformamid) oder ein halogenierte Kohlenwasserstoff (insbesondere Dichlormethan).
  • Das hierin angewandte Acylierungsmittel ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solang das erzeugte Amid ein Amid wird, welches für die Bischler-Napieralski-Reaktion geeignet ist, und es ist vorzugsweise Ethylmalonylchlorid.
  • Die hierin angewandte Base kann ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat; oder eine organische Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Triprophylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) sein, und sie ist vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Triethylamin.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –100°C bis 50°C, vorzugsweise bei –78°C bis 0°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise bei 30 Minuten bis 10 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem die gewünschte Verbindung, die sich in der Reaktionslösung niedergeschlagen hat, durch Filtration gesammelt wird, oder durch angemessenes Neutralisieren der Reaktionslösung, Abdampfen des Lösungsmittels, Gießen von Wasser in die Reaktionslösung, Hinzufügen eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um eine Extraktion durchzuführen, Waschen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser, Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und Abdampfen des Lösungsmittels. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofern notwendig, gemäß herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion I-1b)
  • Die Reaktion wird in Phosphoroxychlorid durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 25°C bis 120°C, vorzugsweise bei 50°C bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel kann die gewünschte Verbindung erhalten werden durch Filtration der gewünschten Verbindung, die sich in der Reaktionslösung niedergeschlagen hat, oder durch Abdampfen der resultierenden organischen Schicht nach einem angemessenen Neutralisieren der Reaktionslösung Filtrieren der Reaktionslösung, Filtrieren, Abdampfen des Lösungsmittels, Gießen von Wasser in die Reaktionslösung, Hinzusetzen eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), um eine Extraktion durchzuführen, Waschen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser und anschließendes Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter durch herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion I-1c)
  • In dieser Reaktion kann, nachdem eine ähnliche Reaktion zu der katalytischen Reduktion in (Reaktion A-2a) ausgeführt worden ist, eine Reaktion durchgeführt werden, die ähnlich zu (Schritt D-3) ist.
  • (Verfahren J)
  • (Schritt J-1)
  • Dieser Schritt ist dazu da, die Verbindung (IIa) in optisch aktiver Form herzustellen, indem eine chirale Hilfsgruppe bei der Verbindung (XVI) eingeführt wird, welche allgemein bekannt ist oder leicht aus allgemein bekannten Verbindungen erhältlich ist (Reaktion J-1a), eine Seitenketten hinzugefügt wird (Reaktion J-1b), und die chirale Hilfsgruppe entfernt wird (Reaktion J-1c).
  • (Reaktion J-1a)
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel kann ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; oder ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether sein, und es ist vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff (insbesondere Toluol).
  • Die Gruppe, um die chriale Hilfsgruppe einzuführen, welche hier zur Anwendung kommt, ist nicht in besonderer Weise beschränkt, solange sie normaler verwendet wird, und sie kann ein N,N-Dimethyl-N'-[(S/R)-2-(3,3-dimethyl-1-methoxybutyl)]formamidin, N,N-Dimethyl-N'-[(S/R)-2-(3-methyl-1-methoxybutyl)]formamidin oder N,N-Dimethyl-N'-[(S/R)-2-(3-methyl-1-methoxypentyl)]formamidin sein, und sie ist vorzugsweise N,N-Dimethyl-N'-[(S)-2-(3,3-dimethyl-1-methoxybutyl)]formamidin oder N,N-Dimethyl-N'-[(R)-2-(3,3-dimethyl-1-methoxybutyl)]formamidin.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich bei 50°C bis 200°C, vorzugsweise 100°C bis 150°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei einer Stunde bis 72 Stunden, vorzugsweise bei 12 Stunden bis 48 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in eine wässrige Lösung, wie eine gekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, gegossen wird, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.), hinzugesetzt wird, um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird, und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter gereinigt werden, sofern erforderlich, und zwar gemäß herkömmliche Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie.
  • (Reaktion J-1b)
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroleumether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; oder ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether sein, und es ist vorzugsweise ein Ether (insbesondere das Tetrahydrofuran).
  • Das hierin angewandete Reagenz ist 2-Halogen-1-hydroxyethylsilylether, vorzugsweise 2-Brom-1-hydroxyethyl-t-butyldimethylsilylether.
  • Die hierin angewandte Base kann eine Organometallbase wie Butyllithium, Lithiumdiisoproylimid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid sein, und sie ist vorzugswesie Butyllithium.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich –90°C bis 0°C, vorzugsweise –78°C bis –20°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch beträgt sie für gewöhnlich 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise bei 30 Minuten bis 3 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird die gewünschte Verbindung erhalten, indem Methanol hinzugesetzt wird und dann das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann weiter, sofoern erforderlich, gemäß herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • (Reaktion J-1c)
  • Das hierin anzuwendende Lösungsmittel kann ein Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether, oder ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol oder Methylcellosolve sein, und es ist vorzugsweise ein Alkohol (insbesondere Ethanol).
  • Die hierin anzuwendende Säure ist nicht besonders beschränkt, solange sie in gängigen Reaktionen als ein Säurekatalysator verwendet wird, und sie kann vorzugsweise eine organische Säure wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure sein, und sie ist vorzugsweise Essigsäure.
  • Das hierin angewandte Reagenz ist Hydrazin, vorzugsweise Hydrazinmonohydrat.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei –20°C bis 50°C, vorzugsweise bei 0°C bis 25°C.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängig von dem Lösungsmittel, der Ausgangsverbindung, dem Reagenz, der Reaktionstemperatur etc., jedoch liegt sie für gewöhnlich bei 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde bis 12 Stunden.
  • Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlichen Methoden gesammelt. Zum Beispiel wird nach Beendigung der Reaktion die gewünschte Verbindung erhalten, indem die Reaktionsmischung in eine wässrige Lösung, wie eine gekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, gegossen wird, ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Ether, Ethylacetat etc.) hinzugesetzt wird, um die gewünschte Verbindung zu extrahieren, die extrahierte organische Schicht mit Wasser gewaschen wird, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet wird und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die auf diese Weise erhaltene gewünsch te Verbindung kann, sofern erforderlich, weiter gemäß herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Wiederausfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • Die optische Reinheit der gewünschten Verbindung kann mittels herkömmlicher Methoden gemessen werden, zum Beispiel durch Analyse mittels chiraler HPLC oder dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (I) oder pharmakologisch annehmbare Salze davon üben sowohl eine Acetylcholinesterase-inhibitorische Aktivität und eine inhibitorische Aktivität auf die Serotoninwiederaufnahme aus. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (I) ausgezeichnete Pharmakodynamiken, wie Absorption, Verteilung und Eliminierungs-Halbwertzeit aus dem Blutstrom, und ihre Toxizität gegenüber Organen wie der Leber und der Niere sind niedrig. Somit sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (I) als Hilfsmittel brauchbar, und sie sind insbesondere brauchbar als Prophylaktika oder therapeutische Mittel für verschiedene neurologische Störungen.
  • In den Fällen, bei denen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als prophylaktische oder therapeutische Mittel für die oben beschriebenen Störungen eingesetzt werden, können die Verbindungen, welche durch die allgemeine Formel (I), die oben beschrieben ist, ausgedrückt werden, oder die pharmakologisch annehmbaren Salze oder Ester davon oral in Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen verabreicht werden oder nicht-oral in Formulierungen wie Injektionen, Zäpfchen, Pflastern oder Formulierungen für die externe Anwendung verabreicht werden, und zwar durch optionales Mischen mit einem pharmakologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff etc.
  • Präparationen werden durch herkömmlicher Weise bekannte Methoden unter Anwendung von Additiven wie Trägerstoffen (zum Beispiel organischen Trägerstoffen, einschließlich Zuckerderivaten wie Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Sorbitol; Stärkederivaten wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke und Dextrin; Cellulosederivaten wie kristalline Cellulose; Gummi Arabikum; Dextran; Pullulan; und anorganischen Trägerstoffen, einschließlich Silikatderivaten wie leichte (light) wasserfreie Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilikat, Calciumsilikat und Magnesiumaluminometasilicat; Phosphaten wie Calciumhydrogenphosphat, Carbonaten wie Calciumcarbonat; und Sulfaten wie Calciumsulfat), Gleitmitteln (zum Beispiel können Stearinsäure, Metallsalze der Stearinsäure wie Calciumstearat und Magnesiumstearat; Talkum; kolloidales Silica; Wachse wie Bienenwachs und Spermaceti; Borsäure; Adipinsäure, Sulfate wie Natriumsulfat; Glycol; Fumarsäure; Natriumbenzoat; DL-Leucin; Laurylsulfate wie Natriumlaurylsulfat und Magensiumlaurylsulfat; Silikate wie Kieselsäureanhydrid und Kieselsäurehydrat; und Stärkederivate, die oben beschrieben sind, aufgelistet werden), Bindemitteln (zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magrogol und ähnlichen Trägerstoffe, die oben beschrieben sind), Zerfallshilfsstoffe (zum Beispiel Cellulosederivate wie gering substituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calziumcarboxymethylcellulose und intern vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose; chemisch modifizierte Stärke/Cellulose-Derivate wie Carboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon), Emulgiermittel (zum Beispiel kolloidaler Ton wie Bentonit und Veegum; Metallhydrate wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; anionische Tenside wie Natriumlaurylsulfat und Calziumstearat; kationische Tenside wie Benzalkoniumchlorid; und nichtionische Tenside wie Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und Saccharoseester von Fettsäuren), Stabilisatoren (zum Beispiel para-Oxy-benzoate wie Methylparaben und Propylparaben; Alkohole wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol; Benzolkoniumchlorid; Phenole wie Phenol und Cresol; Thimerosal; Dehydroessigsäure; und Sorbinsäure) Geschmacksstoffe (zum Beispiel herkömmlich angewandte Süßstoffe, Säuerungsmittel und Geschmacksmittel) und Verdünnungsmittel etc.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter, etc. des Patienten. Zum Beispiel ist es im Fall einer oralen Verabreichung wünschenswert, 1 mg (vorzugsweise 30 mg) als untere Grenze und 2000 mg (vorzugsweise 1500 mg) als obere Grenze pro einem mal an einen Erwachsenen und ein bis sechsmal am Tag in Abhängigkeit von den Symptomen zu verabreichen. Im Fall der intravenösen Verabreichung ist es wünschenswert, 0,5 mg (vorzugsweise 5 mg) als untere Grenze und 500 mg (vorzugsweise 250 mg) als eine obere Grenze pro einem mal an einen Erwachsenen und ein bis sechs mal am Tag in Abhängigkeit von den Symptomen zu verabreichen.
  • [Bester Weg zur Durchführung der Erfindung]
  • [Beispiel 1]
  • 3-[1-Methylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenyl]propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-14)
  • (a) 3-Acetylphenyldimethylcarbamat
  • Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu Natriumhydrid (1,94 g, 45 mMol) unter einer Atmosphäre von Stickstoff gegeben. Zu der Suspension wurde eine Tetrahydrofuranlösung von 1-(3-Hydroxyphenyl)ethanon (5,05 g, 37 mMol) in einem Eisbad gegeben. Nach dem Rühren der Mischung während 15 Minuten wurde Dimethylcarbamylchlorid (1,7 ml, 19 mMol) tropfenweise zu der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Gesättigte wässrige Natriumchloridlösung wurde zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (6,54 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm: 2,60 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz)
  • (b) 3-[3-(4-Trifluormethyl)phenyl]acryloyl)phenyldimethylcarbamat
  • 3-Acetylphenyldimethylcarbamat (1,30 g, 6,3 mMol), das im Beispiel 1a erhalten worden war, und 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd (1,25 g, 6,9 mMol) wurden in Ethanol (35 ml) gelöst. Zu der Ethanollösung wurde Kaliumhydroxid (42 mg, 0,63 mMol) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicalgelsäule gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (1,74 g) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,4 Hz), 7,49-7,57 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73-7,77 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,2 Hz).
  • (c) 3-[3-[(4-Trifluormethyl)phenyl]propionyl]phenyldimethylcarbamat
  • 3-[3-(4-Trifluormethyl)phenyl]acryloyl]phenyldimethylcarbamat (1,71 g, 5,2 mMol), das im Beispiel 1b erhalten worden war, wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 5% Palladium-auf-Aktivkohle (40 mg) gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man das rohe gewünschte Produkt erhielt, welches im nächsten Reaktionsschritt ohne Reinigung verwendet wurde.
  • (d) 3-[1-Hydroxy-3-[(4-trifluormethyl)phenyl]propyl]phenyldimethylcarbamat
  • Das rohe Produkt von 3-[3-[(4-Trifluormethyl)phenyl]propionyl]phenyldimethylcarbamat, welches im Beispiel 1c erhalten worden war, wurde in Methanol (60 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde langsam Natriumborhydrid (216 mg, 5,7 mMol) in einem Eisbad hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Methanol wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der restliche Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (1,63 g) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,96-2,15 (2H, m), 2,62-2,84 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 5,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,26-7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,1 Hz).
  • (e) 3-[1-Brom-3-[(4-trifluormethyl)phenyl]propyl]phenyldimethylcarbamat
  • 3-[1-Hydroxy-3-[(4-trifluormethyl)phenyl]propyl]phenyldimethylcarbamat (372 mg, 1,1 mMol), das im Beispiel 1d erhalten worden war, und Triphenylphosphin (349 mg, 1,3 mMol) wurden in Dichlormethan unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst. Zu der Lösung wurde Kohlenstofftetrabromid (441 mg, 1,3 mMol) in einem Eisbad hinzugesetzt, und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man das rohe gewünschte Produkt erhielt, welches im nächsten Reaktionsschritt ohne Reinigung verwendet wurde.
  • (f) 3-[1-Methylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenyl]propyl]phenyldimethylcarbamathydrochlorid
  • Eine 40%ige Ethylaminlösung in Methanol (5 ml) wurde zu dem rohen Produkt von 3-[1-Brom-3-[(4-trifluormethyl)phenyl]propyl]phenyldimethylcarbamat, die im Beispiel 1d erhalten worden war, hinzugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, um die 3-[1-Methylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenyl]propyl]phenyldimethylcarbamat (209 mg) zu erhalten. Das Produkt wurde mit einer 1N Chlorwasserstoff/Ethylacetat-Lösung behandelt, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,39 (3H, s), 2,51-2,61 (3H, m), 2,78-2,81 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,85 (1H, br. s), 7,19-7,24 (4H, m), 7,45-7,49 (4H, m), 9,90 (1H, br. s), 10,30 (1H, br. s).
  • (Beispiel 2)
  • 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-15)
  • 4-Methoxybenzaldehyd wurde unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen im Beispiel 1 beschriebenen behandelt, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,39 (3H, s), 2,34-2,52 (3H, m), 2,70-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,84 (1H, br. s), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 6,4 Hz, 2,5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,43-7,48 (2H, m), 9,83 (1H, br. s), 10,20 (1H, br. s).
  • (Beispiel 3)
  • 3-[1-Dimethylamino-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-16)
  • Ameisensäure (10 ml) und eine 35%ige wässrige Formaldehydlösung (10 ml) wurden zu 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat (500 mg, 1,4 mMol), das im Beispiel 2 erhalten worden war, gegeben, und die Mischung wurde bei 90°C 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutralisierte Mischung wurde mit Ether extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol = 80:20 als Eluent gereinigt, wodurch man 3-[1-Dimethylamino-3-(4-methoxyphenyl)propyl]phenyldimethylcarbamat erhielt. Das Produkt wurde mit 1N Chlorwasserstoff/Ethylacetat-Lösung behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,33-2,39 (1H, m), 2,44-2,57 (2H, m), 2,60 (3H, br. s), 2,66 (3H, br. s), 2,74-2,81 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,95-3,99 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, s), 7,25-7,31 (2H, m), 7,50 (2H, t, J = 7,9 Hz).
  • (Beispiel 4)
  • 3-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-17)
  • 3,4-Dimethoxybenzaldehyd wurde unter ähnlichen Prozeduren, wie sie in Beispiel 1 beschrieben worden sind, behandelt, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,39 (3H, s), 2,33-2,60 (3H, m), 2,78-2,83 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (1H, br. s), 3,85 (3H, s), 6,65-6,76 (3H, m), 7,20-7,22 (2H, m), 7,45-7,47 (2H, m), 9,88 (1H, br. s), 10,20 (1H, br. s).
  • (Beispiel 5)
  • 3-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-18)
  • Benzo[1,3]dioxol-5-carboaldehyd wurde unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren, wie jenen, die im Beispiel 1 beschrieben worden sind, behandelt, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,40 (3H, s), 2,32-2,50 (3H, m), 2,67-2,71 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,87 (1H, br. s), 5,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19-7,25 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m), 9,84 (1H, br. s), 10,18 (1H, br. s).
  • (Beispiel 6)
  • 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylaminopropyl]phenylethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-3)
  • (a) t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat
  • 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat (342 mg, 1,0 mMol), das im Beispiel 2 erhalten worden ist, wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst, und Di-tert-butyldicarbonat (262 mg, 1,2 mMol) wurde zu der Lösung hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 80:20 als Eluent gereinigt, um die gewünschte Verbindung (420 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,54 (9H, s), 2,11-2,26 (2H, m), 2,66 (5H, br. s), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,26 (0,5H, br. s), 5,55 (0,5H, br. s), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,1 Hz).
  • (b) t-Butyl-N-[1-(3-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat (300 mg, 0,68 mMol), das im Beispiel 2a erhalten worden war, wurde in Methanol (3 ml) gelöst, und eine wässrige 1N Lithiumhydroxidlösung (3 ml) wurde zu der Lösung hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 80:20 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (245 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,50 (9H, s), 2,10-2,22 (2H, m), 2,64 (5H, br. s), 3,80 (3H, s), 5,23 (0,5H, br. s), 5,50 (0,5H, br.s), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01-7,12 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz).
  • (c) t-Butyl-N-[1-[(3-ethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-(3-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat (250 mg, 0,67 mMol), das im Beispiel 6b erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst, und Triethylamin (0,16 ml, 1,3 mMol) und Ethylisocyanat (0,11 ml, 1,3 mMol) wurden der Reihe nach zu der Lösung hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 90:10 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (198 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,06-2,19 (2H, m), 2,60 (5H, br. s), 3,27-3,38 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,00 (1H, br. s), 5,20 (0,5H, br. s), 5,45 (0,5H, br. s), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz).
  • (d) 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylaminopropyl]phenylethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(3-ethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat (198 mg, 0,45 mMol), das im Beispiel 6c erhalten worden war, wurde in Ethylacetat (3 ml) gelöst, und 4N Chlorwasserstoff/Ethylacetat-Lösung (1 ml) wurde zu der Lösung hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol = 80:20 als Eluent gereinigt, wodurch man 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylaminopropyl]phenylethylcarbamat (133 mg) erhielt. Das Produkt wurde mit einer 1N Chlorwasserstoff/Ethylacetat-Lösung behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 2,33-2,52 (3H, m), 2,70-2,75 (1H, m), 3,28-3,36 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,84 (1H, br. s), 5,16 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, s), 7,39-7,47 (2H, m), 9,80 (1H, br. s), 10,17 (1H, br. s).
  • (Beispiel 7)
  • 3-[1-Methylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-85)
  • (a) 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-methylaminopropionsäure
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (25,7 g, 210 mMol) wurde in Ethanol (70 ml) gelöst, und Malonsäure (25,7 g) und das Essigsäuresalz von Methylamin (38,6 g) wurden zu der Lösung hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Kristalle, welche sich in der Reaktionsmischung niederschlugen, wurden mittels Filtration gesammelt, wodurch man die gewünschte Verbindung (24,1 g) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,23 (3H, s), 2,30 (1H, dd, J = 15,5, 4,1 Hz), 2,42-2,48 (1H, m), 3,89-3,92 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 6,78-6,81 (2H, m), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 9,50 (1H, br. s)
  • (b) Ethyl-3-(3-hydroxyphenyl)-3-methylaminopropionat
  • 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-methylaminopropionsäure (24,1 g), die im Beispiel 7a erhalten worden war, wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, und konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) wurden tropfenweise zu der Lösung hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die restliche wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt, welche im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (c) Ethyl-3-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-(3-hydroxyphenyl)propionat
  • Das rohe Produkt von Ethyl-3-(3-hydroxyphenyl)-3-methylaminopropionat, welches im Beispiel 7b erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst, und Di-tert-butyldicarbonat (32 g, 150 mMol) wurde zu der Lösung hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 70:30 als Eluent gereinigt, wobei man die gewünschte Verbindung (37 g) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 2,64 (3H, br. s), 2,84-2,96 (2H, m), 4,10-4,16 (2H, m), 5,64 (1/2H, br. s), 5,82 (1/2H, br. s), 6,74-6,76 (2H, m) 6,8 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,1 Hz).
  • (d) Ethyl-3-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propionat
  • Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu Natriumhydrid (1,01 g, 23 mMol) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff hinzugesetzt, und zu der Mischung wurde eine Lösung von Ethyl-3-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-(3-hydroxyphenyl)propionat (5,00 g, 16 mMol), das im Beispiel 7c erhalten worden war, in Tetrahydrofuran in einem Eisbad hinzugesetzt. Nach dem Rühren der resultierenden Mischung während 20 Minuten wurde Dimethylcarbamylchlorid (1,7 ml, 19 mMol) tropfenweise hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 60:40 gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (4,85 g) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 2,67 (3H, br. s), 2,90-2,93 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,11-4,15 (2H, m), 5,67 (1/2H, br. s) 5,85 (1/2H, br. s), 6,99 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,10 (1H, br. s), 7,32 (1H, t, d = 7,9 Hz).
  • (e) t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat
  • Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (770 mg, 20 mMol) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff hinzugesetzt, und zu der Mischung wurde eine Tetrahydrofuranlösung von Ethyl-3-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propionat (4,01 g, 10 mMol), die im Beispiel 7d erhalten worden war, bei –78°C hinzugesetzt. Nach dem Rühren der Mischung während 20 Minuten wurde die Mischung langsam auf 0°C erwärmt und dann 30 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden der Reihe nach Wasser (0,8 ml), eine 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,8 ml) und Wasser (0,8 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach der Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat zu der Mischung wurde die resultierende Mischung filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 20:80 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (2,40 g) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 1,92-1,97 (1H, m), 2,14-2,21 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,48-3,54 (1H, m), 3,58-3,62 (1H, m), 3,75 (1H, br. s), 5,57-5,60 (1H, m), 7,04-7,06 (2H, m), 7,13-7,15 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,2 Hz).
  • (f) t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat (200 mg, 0,56 mMol), das im Beispiel 7e erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst. Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,06 ml, 0,68 mMol) wurden der Reihe nach zu der Lösung in einem Eisbad hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man ein Methansulfonat erhielt. Auf der anderen Seite wurde N,N-Dimethylformamid (2 ml) zu Natriumhydrid (30 mg, 0,63 mMol) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff hinzugesetzt. Eine Lösung von 4-(Trifluormethyl)phenol (110 mg, 0,63 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde zu der Suspension von Natriumhydrid in einem Eisbad hinzugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde eine Lösung von Methansulfonat, welches oben erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 50:50 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (243 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (9H, s), 2,34-2,47 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,07 (2H, br. s), 5,57 (1H, br. s), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,06 (2H, m), 7,14-7,16 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz).
  • (g) 3-[1-Methylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 7f erhalten worden war, wurde unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur zu jenen, die im Beispiel 6d beschrieben worden war, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,58-2,65 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,98-3.07 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,68-3,72 (1H, m), 4,01-4,05 (1H, m), 4,31-4,34 (1H, m) 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,31 (1H, s), 7,42-7,50 (4H, m).
    MS (FAB) m/z: 397 (M+H)+.
  • (Beispiel 8)
  • 3-[3-(4-Methoxyphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-86)
  • 4-Methoxyphenol wurde unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden ist, behandelt, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,50-2,57 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,93-3,01 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,57-3,61 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,91-3,94 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,73-6,78 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,41-7,49 (2H, m).
    MS (EI) m/z: 358 (M)+.
  • (Beispiel 9)
  • 3-(1-Methylamino-3-p-toluyloxypropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-82)
  • 4-Methylphenol wurde unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,24 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,53-2,58 (1H, m), 2,92-2,99 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,56-3,62 (1H, m), 3,91-3,94 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, s), 7,39-7,47 (2H, m).
    MS (FAB) m/z: 343 (M+H)+.
  • (Beispiel 10)
  • 3-[3-(4-Chorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-78)
  • 4-Chlorphenol wurde unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53 (3H, s), 2,53-2,58 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,58-3,63 (1H, m), 3,94-3,96 (1H, m), 4,30-4,33 (1H, m) 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,19 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,31-7,45 (2H, m), MS (FAB) m/z: 363 (M+H)+.
  • (Beispiel 11)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-75)
  • (a) t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]-N-methylcarbamat
  • 4-Fluorphenol wurde unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 7f beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 (9H, s), 2,30-2,42 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94-3,98 (2H, m), 5,56 (1H, br.s), 6,80-6,84 (2H, m) 6,96 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,04-7,05 (2H, m), 7,13-7,15 (1H, m) 7,34 (1H, t, J = 8,3 Hz).
  • (b) 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 11a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53 (3H, s), 2,53-2,59 (1H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,59-3,63 (1H, m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,31-4,34 (1H, m), 6,73-6,78 (2H, m), 6,91 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,32 (1H, s), 7,42-7,47 (2H, m).
    MS (FAB) m/z: 347 (M+H)+.
  • (Beispiel 12)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenylethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-2)
  • (a) t-Butyl-N-[3-[(4-fluorphenoxy)-1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 11a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 6b beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (9H, br. s), 2,30-2,43 (2H, m), 3,97 (2H, br. s), 5,52 (1H, br. s), 5,98 (0,5H, br. s), 6,40 (0,5, br. s), 6,76-6,86 (5H, m), 6,95 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz).
  • (b) 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenylethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[3-[(4-fluorphenoxy)-1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 12a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,53 (3H, s), 2,52-2,59 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,57-3,61 (1H, m), 3,92-3,95 (1H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 5,04-5,09 (1H, m), 6,73 (2H, dd, J = 9,0 Hz, 4,3 Hz), 6,91 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,21-7,24 (1H, m) 7,36 (1H, s), 7,41-7,44 (2H, m), 9,88 (1H, br. s), 10,22 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 347 (M+H)+.
  • (Beispiel 13)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenylacetat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-4)
  • (a) 3-[1-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenylacetat
  • t-Butyl-N-[3-[(4-fluorphenoxy)-1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat (100 mg, 0,27 mMol), das im Beispiel 12a erhalten worden ist, wurde in Dichlormethan (1 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst, und Triethylamin (0,045 ml, 0,32 mMol) und Essigsäureanhydrid (0,030 ml, 0,32 mMol) wurden zu der Lösung hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 80:20 bis 75:25 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (98,7 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,34-2,57 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,97-3,99 (2H, m), 5,54-5,87 (1H, m), 6,82 (2H, dd, J = 9,1 Hz, 4,3 Hz), 6,94-6,83 (3H, m), 7,02 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,1 Hz).
  • (b) 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenylacetat-hydrochlorid
  • 3-[1-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenylacetat, das im Beispiel 13a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,28 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,51-2,60 (1H, m), 2,95-3,01 (1H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,35 (1H, br. s), 5,72 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 4,3 Hz), 6,91 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,34 (1H, s), 7,34-7,50 (2H, m), 9,97 (1H, br. s), 10,30 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 318 (M+H)+.
  • (Beispiel 14)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyl-2,2-dimethylpropionat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-5)
  • 2,2-Dimethylpropionylchlorid wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 13 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,33 (s, 9 H), 2,54 (3H, s), 2,48-2,57 (1H, m), 2,96-3,01 (1H, m), 3,55-3,59 (1H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 6,73 (2H, dd, J = 9,1 Hz, 4,3 Hz), 6,91 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,43-7,50 (2H, m), 9,98 (1H, br. s), 10,38 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+.
  • (Beispiel 15)
  • 3-[3-(4-Chlorphenyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-13)
  • 4-Chlorbenzaldehyd wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 1 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,39 (3H, s), 2,39-2,56 (3H, m), 2,57 (1H, br. s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,83 (1H, br. s), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,40-7,49 (2H, m) 9,85 (1H, br. s), 10,25 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 347 (M+H)+.
  • (Beispiel 16)
  • 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-78)
  • (a) Ethyl-3-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propionat
  • 4-Hydroxybenzaldehyd wurde unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7a bis 7c beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 1,91-1,98 (1H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,74 (1H, br. s), 5,57-5,61 (1H, m), 7,10 (2H, dt, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz).
  • b) t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat
  • Ethyl-3-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propionat, das im Beispiel 16a erhalten worden war, wurde unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7d und 7e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,29-2,44 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,98 (2H, br. s), 5,56 (1H, br. s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,30 (2H, m).
  • (c) 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Chlorphenol wurden unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 6d beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,19 (4H, m) 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    IR (KBr) vmaxcm–1: 3430, 2942, 2765, 2699, 1725.
    MS (FAB) m/z: 363 ([M+H]+), 332, 273, 242, 207.
  • (Beispiel 17)
  • 4-[1-Methylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-85)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Trifluormethylphenol wurden unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,58-2,64 (1H, m), 2,99-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,64-3,68 (1H, m), 3,99-4,03 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (FAB) m/z: 397 (M+H)+.
  • (Beispiel 18)
  • 4-[3-[(4-Methoxyphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-86)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Methoxyphenol wurden unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,51-2,54 (1H, m), 2,92-2,97 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,53-3,58 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,90-3,92 (1H, m), 4,34-4,36 (1H, m), 6,72-6,81 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz).
    MS (FAB) m/z: 359 (M+H)+.
  • (Beispiel 19)
  • 3-[1-Amino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-65)
  • (a) t-Butyl-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]carbamat
  • Ammoniumacetat wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 7a bis 7e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (9H, br.s) 2,22 (2H br.s), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84-3,96 (2H, m) 4,92 (1H, br. s), 5,18 (1H, br. s), 6,81 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 4,3 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,8 Hz).
  • (b) 3-[1-Amino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]carbamat, das im Beispiel 19a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,35-2,39 (1H, m), 2,69-2,74 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,64-3,71 (1H, m) 3,91-3,96 (1H, m), 4,53 (1H, br. s), 6,74 (2H, dd, J = 8,9 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31-7,39 (3H, m), 8,71 (3H, br. s).
  • (Beispiel 20)
  • 3-[1-Ethylamino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-67)
  • (a) t-Butyl-N-[1-(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]-N-ethylcarbamat
  • N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde zu Natriumhydrid (12 mg, 0,28 mMol) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gegeben, und zu der Mischung wurde eine Lösung von t-Butyl-[1-[(3- dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]carbamat (100 mg, 0,23 mMol), das im Beispiel 19a erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid in einem Eisbad gegeben. Nach dem Rühren der resultierenden Mischung während 20 Minuten wurden Ethyliodid (0,022 ml, 0,28 mMol) tropfenweise hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 90:10 bis 70:30 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (63 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,42 (9H, br. s), 2,39-2,47 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,96-4,05 (2H, m), 5,44 (1H, br. s), 6,82 (2H, dd, J = 8,9 Hz, 4,3 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,32 (1H, t, J = 7,9 Hz).
  • (b) 3-[1-Ethylamino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]-N-ethylcarbamat, das im Beispiel 20a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,60-2,65 (1H, m), 2,83-3,00 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,06-3,11 (1H, m), 3,52-3,57 (1H, m), 3,86-3,90 (1H, m), 4,40 (1H, br. s), 6,71 (2H, dd, J = 9,0 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz, 9,97 (1H, br. s), 10,34 (1H, br. s).
  • (Beispiel 21)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-propylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-73)
  • 1-Iodpropan wurde unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 20 beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,90-2,01 (2H, m), 2,60-2,67 (1H, m), 2,72 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,07-3,15 (1H, m), 3,52-3,57 (1H, m), 3,83-3,89 (1H, m), 4,36-4,40 (1H, m), 6,70 (2H, dd, J = 8,9 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,88 (1H, br. s), 10,27 (1H, br. s).
  • (Beispiel 22)
  • 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methylaminobutyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-25)
  • (a) t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-oxo-propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat (200 mg, 0,57 mMol) wurde in Dichlormethan (3 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst, und Pyridiniumdichromat (320 mg, 0,85 mMol) wurde zu der Lösung hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Ether zu der Reaktionsmischung wurden die Kristalle mittels Filtration gesammelt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 80:20 bis 60:40 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (148 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 2,59 (3H, br. s), 2,95-3,01 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,02 (1H, br. s), 6,99 (1H, s), 7,05-7,08 (2H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 9,80 (1H, s).
  • (b) t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-N-methylcarbamat
  • Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zu Natriumhydrid (14 mg, 0,31 mMol) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gegeben, und eine Lösung aus (4-Fluorbenzyl)triphenylphosphoniumbromid (110 mg, 0,27 mMol) in Tetrahydrofuran wurde zu dem Natriumhydrid hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und dann wurden t-Butyl-N-methyl-N-[1-(3-nitrophenyl)-3-oxopropyl]carbamat (72 mg, 0,21 mMol), das in Beispiel 22a erhalten worden war, hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 90:10 bis 70:30 gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (80 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (4,5H, s), 1,48 (4,5H, s), 2,47-2,90 (5H, m), 3,01 (1,5H, s), 3,02 (1,5H, s), 3,10 (1,5H, s), 3,11 (1,5H, s), 5,61-6,51 (3H, m), 6,96-7,36 (8H, m).
  • (c) t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)butyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-N-methylcarbamat (42 mg, 1,3 mMol), das in Beispiel 22b erhalten worden war, wurde in Methanol (1 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 5% Palladium-auf-Aktivkohle (10 mg) hinzugesetzt. Die Mischung wurde einer Atmosphäre aus Wasserstoff bei Raumtemperatur 1 Stunde lang ge rührt, und die Reaktionsmischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 90:10 bis 75:25 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (40 mg) erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 2,53 (3H, br. s), 2,59-2,65 (1H, m) 2,69-2,75 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 5,23 (0,5H, br. s), 5,44 (0,5H, br. s), 6,94-7,15 (7H, m), 7,30 (1H, t, J = 7,9 Hz).
  • (d) 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methylaminobutyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-4-(4-fluorphenyl)butyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 22c erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur, welche in Beispiel in Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39-1,47 (1H, m), 1,52-1,60 (1H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,40-2,62 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 4,4 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, dd, J = 8,6 Hz, 5,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,22 (1H, s), 7,41-7,48 (2H, m), 9,83 (1H, br. s), 10,16 (1H, br. s).
  • (Beispiel 23)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldiethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-6)
  • (a) t-Butyl-N-[1-[(3-diethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]-N-methylcarbamat
  • N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde zu Natriumhydrid (14 mg, 0,32 mMol) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff hinzugesetzt, und zu dem Natriumhydrid wurde eine Lösung von t-Butyl-N-[3-(4-fluorphenoxy)-1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat (100 mg, 0,27 mMol), das in Beispiel 12a erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid in einem Eisbad hinzugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und zu dieser Mischung wurde Diethylcarbamylchlorid (0,041 ml, 0,32 mMol) hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid:Ethylacetat = 10:90 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (108 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,19-1,28 (6H, m), 1,40 (9H, s), 2,31-2,44 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,37-3,47 (4H, m), 3,97-3,99 (2H, m), 5,56 (1H, br. s), 6,81-6,84 (2H, m), 6,96 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,12-7,16 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,2 Hz).
  • (b) 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldiethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(3-diethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-fluorphenoxy)propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 23a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,29 (6H, m), 2,55 (3H, s), 2,55-2,62 (1H, m), 2,98-3,04 (1H, m), 3,36-3,45 (4H, m), 3,59-3,64 (1H, m), 3,94-3,98 (1H, m), 4,33-4,36 (1H, m), 6,74-6,78 (2H, m), 6,92 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,43-7,50 (2H, m),
    MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+.
  • (Beispiel 24)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldiisopropylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-9)
  • Diisopropylcarbamylchlorid wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 23 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (12H, br. s), 2,54 (3H, s), 2,54-2,59 (1H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 4,05 (1H, br. s), 4,32-4,35 (1H, m), 6,76-6,78 (2H, m), 6,90 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz).
    MS (FAB) m/z: 403 (M+H)+.
  • (Beispiel 25)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenylmorpholin-4-carboxylat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-11)
  • Morpholin-4-carbonylchlorid wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 23 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53 (3H, s), 2,53-2,59 (1H, m), 2,96-2,99 (1H, m), 3,54-3,64 (5H, m), 3,74 (4H, d, J = 4,7 Hz), 3,93-3,95 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,72-6,75 (2H, m), 6,91 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,42-7,46 (2H, m).
    MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
  • (Beispiel 26)
  • O-[3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyl]dimethylthiocarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-12)
  • Dimethylthiocarbamylchlorid wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 23 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,55 (3H, s), 2,55-2,63 (1H, m), 2,99-3,02 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,62-3,68 (1H, m), 3,91-3,95 (1H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 6,72-6,75 (2H, m), 6,90 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz).
    MS (FAB) m/z: 363 (M+H)+.
  • (Beispiel 27)
  • 3-[1-Dimethylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-142)
  • 3-[1-Methylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 7g erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,64 (3H, s), 2,64-2,74 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,95-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,64-3,70 (1H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,29-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,43-7,50 (3H, m).
    MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
  • (Beispiel 28)
  • 3-[1-Dimethylamino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-132)
  • 3-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 11b erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,63-2,68 (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,92-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,54-3,60 (1H, m), 3,95-4,13 (1H, m), 4,28-4,30 (1H, m), 6,67-6,70 (2H, m), 6,91 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz).
    MS (FAB) m/z: 361 (M+H)+.
  • (Beispiel 29)
  • 4-[1-Dimethylamino-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-142)
  • 4-[1-Methylamino-3-(4-trifluormethyl)phenoxy]propyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 17 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,61 (3H, s), 2,72-2,75 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,96-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,58-3,63 (1H, m), 4,03-4,06 (1H, m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,2 Hz).
    MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
  • (Beispiel 30)
  • 4-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-75)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Fluorphenol wurden unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,46-2,60 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,92-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s) 3,53-3,59 (1H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 4,33-4,34 (1H, m), 6,70-6,73 (2H, m), 6,91 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (FAB) m/z: 347 (M+H)+.
  • 4-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das in Beispiel 30 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54-2,69 (1H, m), 2,60 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,85-2,96 (1H, m), 2,91 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,47-3,52 (1H, m), 3,94-3,96 (1H, m), 4,27-4,30 (1H, m), 6,66-6,70 (2H, m), 6,92 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,1 Hz).
    MS (FAB) m/z: 361 (M+H)+.
  • (Beispiel 32)
  • 3-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-1)
  • 4-Fluorbenzaldehyd wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 1 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,39 (3H, s), 2,34-2,54 (3H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s) 3,80-3,87 (1H, m), 6,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 8,4 Hz, 5,6 Hz), 7,17-7,24 (2H, m), 7,40-7,49 (2H, m).
    MS (EI) m/z: 331 (M+H)+.
  • (Beispiel 33)
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-1)
  • 4-Acetylphenol und 4-Fluorbenzaldehyd wurden unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 1 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,37 (3H, s), 2,33-2,54 (3H, m), 2,69-2,78 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,85 (1H, br. s), 6,88-6,96 (2H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,79 (1H, br. s), 10,12 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 331 (M+H)+.
  • (Beispiel 34)
  • 3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-methylaminobutyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-26)
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-oxopropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 22a erhalten worden war, und (4-Chlorbenzyl)triphenylphosphoniumchlorid wurde unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 22b bis 22d beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40-1,48 (1H, m), 1,58-1,66 (1H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,40-2,57 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (1H, br. s), 6,99-7,28 (6H, m), 7,44-7,52 (2H, m), 9,77 (1H, br. s), 10,15 (1H, br. s).
  • (Beispiel 35)
  • 4-[4-(4-Chlorphenyl)-1-methylaminobutyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-26)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16b erhalten worden war, 3-Methoxyphenol und (4-Chlorbenzyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 22 beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38-1,58 (2H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,38-2,62 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,90 (1H, br. s), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,11-7,24 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,77 (1H, br.s), 10,15 (1H, br. s).
  • (Beispiel 36)
  • 4-[3-(3-Methoxyphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-87)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16b erhalten worden war, und 3-Methoxyphenol wurden unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,58 (1H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,60 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,91-3,96 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 6,36-6,38 (2H, m), 6,47 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 1,9 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (FAB) m/z: 359 (M+H)+.
  • (Beispiel 37)
  • 4-[3-(2-Methoxyphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-88)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16b erhalten worden war, und 2-Methoxyphenol wurden unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,56 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m), 2,85-2,89 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,86-3,93 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,08-4,11 (1H, m), 4,43-4,46 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 6,95-6,98 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (FAB) m/z: 359 (M+H)+.
  • (Beispiel 38)
  • 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-79)
  • (a) t-Butyl-[3-(3-chlorphenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3-Chlorphenol wurden unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu der in Beispiel 7f beschriebenen behandelt, um die erwünschte Verbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (9H, s), 2,30-2,41 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, br. s), 5,54 (1H, br. s), 6,77 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,28-7,30 (2H, m).
  • (b) 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-[3-(3-chlorphenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 38a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener in Beispiel 6d behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,78 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (EI) m/z: 363 (M+H)+.
  • (Beispiel 39)
  • 4-[3-(2-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-80)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2-Chlorphenol wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,55 (3H, s), 2,58-2,65 (1H, m), 2,98-3,06 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,59-3,65 (1H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 4,44-4,48 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,3 Hz), 6,87 (1H, td, J = 8,1 Hz, 1,3 Hz), 7,13 (1H, td, J = 8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,90 (1H, br. s), 10,20 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 363 (M+H)+.
  • (Beispiel 40)
  • 4-(1-Methylamino-3-p-toluyloxypropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-82)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2-Methylphenol wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,24 (3H, s), 2,46-2,54 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,95-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (EI) m/z: 342 (M)+.
  • (Beispiel 41)
  • 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-135)
  • 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 16d erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, die in Beispiel 3 beschrieben ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (3H, s), 2,64-2,68 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,90-2,98 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,50-3,54 (1H, m), 3,95-3.98 (1H, m), 4,26-4,28 (1H, m), 6,67 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (EI) m/z: 376 (M)+.
  • (Beispiel 42)
  • 4-[3-(4-Chlorphenyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-13)
  • 4-Acetylphenol und 4-Chlorbenzaldehyd wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, die in Beispiel 1 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,37 (3H, s), 2,31-2,53 (3H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,84 (1H, br. s), 7,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,85 (1H, br. s), 10,15 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 347 (M+H)+.
  • (Beispiel 43)
  • 4-[3-(2,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-101)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2,4-Difluorphenol wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,50-2,61 (1H, m), 2,92-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,58-3,67 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,33-4,40 (1H, m) 6,67-6,85 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (FAB) m/z: 365 (M+H)–.
  • (Beispiel 44)
  • 4-[3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-106)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2-Chlor-4-fluorphenol wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,55-2,65 (1H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 4,05-4,12 (1H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,8 Hz), 6,83-6,89 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 3,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (FAB) m/z: 381 (M+H)+.
  • (Beispiel 45)
  • 4-[3-(4-Acetylphenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-89)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Acetylphenol wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR [oder 2?!] (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (6H, s), 2,52-2,66 (1H, m), 2,97-3,07 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,63-3,73 (1H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,9 Hz).
    MS (FAB) m/z: 371 (M+H)+
  • (Beispiel 46)
  • 4-[3-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-107)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2,4-Dichlorphenol wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53 (3H, s), 2,55-2,66 (1H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,05 (2H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 397 (M+H)+.
  • (Beispiel 47)
  • 4-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-110)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3,4-Dichlorphenol wurden unter Anwendung von ähnli chen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,57 (1H, br. s), 2,98 (1H, br. s), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,52-3,62 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,31 (1H, br. s), 6,66 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,93 (1H, br. s), 10,30 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 397 (M+H)+.
  • (Beispiel 48)
  • 4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-92)
  • (a) t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]-N-methylcarbamat
  • Triphenylphosphin (420 mg, 1,6 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst, und eine 40%ige Lösung von Diethylazodicarboxylat in Toluol (0,72 ml, 1,6 mMol) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Nach dem Rühren der resultierenden Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde 4-Nitrophenol (190 mg, 1,4 mMol) der Reaktionsmischung hinzugesetzt. Nach dem Rühren dieser Mischung während 30 Minuten wurde t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, welche im Beispiel 16b erhalten worden war (400 mg, 1,1 mMol) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 50:50 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (392 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (9H, s), 2,39-2,49 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,11-4,13 (2H, m), 5,60 (1H, br. s), 6,95 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 8,20 (2H, d, J = 9,1 Hz).
  • (b) 4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 48a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener in Beispiel 6d behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H, m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9,2 Hz).
    IR (KBr) vmaxcm–1: 3430, 2941, 2756, 2698, 2446, 1724.
    MS m/z: 374 (M+H)+.
  • (Beispiel 49)
  • 4-[3-(4-Aminophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-95)
  • (a) t-Butyl-N-[3-(4-aminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]-N-methylcarbamat (1,13 g, 2,4 mMol), das in Beispiel 48a erhalten worden war, wurde in Methanol (11 ml) gelöst, und 5% Palladium-auf-Aktivkohle (110 mg) wurde zu der Lösung hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff 1 Stunde lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel vom Filtrat wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch man die gewünschte Verbindung (820 mg) als Kristalle erhielt (Schmp.: 146–149°C).
  • (b) 4-[3-(4-Aminophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid
  • t-Butyl-N-[3-(4-aminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 49a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,27-2,36 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,60-2,62 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,61-3,63 (1H, m), 3,94-3,96 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,25 (4H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (FAB) m/z: 344 (M+H)+.
  • (Beispiel 50)
  • 4-[3-(4-Acetylaminophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-97)
  • (a) t-Butyl-[3-(4-acetylaminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[3-(4-aminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat (100 mg, 0,23 mMol), das in Beispiel 49a erhalten worden war, wurde in Pyridin (1 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst, und Essigsäureanhydrid (0,026 ml, 0,28 mMol) wurde zu der Lösung hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine wässrige 0,5 N Chlorwasserstoffsäurelösung hinzugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (106 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (9H, s), 2,32-2,43 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,97 (2H, br. s), 5,52 (1H, br. s), 6,22 (1H, s), 6,27-6,31 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, br. s).
  • (b) 4-[3-(4-Acetylaminophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-[3-(4-Acetylaminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]methylcarbamat, das im Beispiel 50a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur, wie zu jener, die Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,13 (3H, s), 2,43-2,53 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,88-2,90 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,57-3,62 (1H, m), 3,87-3,89 (1H, m), 4,32-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, s).
    MS (FAB) m/z: 386 (M+H)+.
  • (Beispiel 51)
  • 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-136)
  • 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 38b erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, die in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (3H, br. s), 2,60-2,71 (1H, m), 2,88-2,97 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,49-3,55 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,24-4,29 (1H, m), 6,64 (1H, ddd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz, 0,8 Hz), 6,74 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,92 (1H, ddd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz, 0,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz).
    MS (FAB) m/z: 377 (M+H)+.
  • (Beispiel 52)
  • 4-[3-(2-Chlorphenoxy-1-dimethylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-137)
  • 4-[3-(2-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 39 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, die in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,58 (3H, s), 2,69-2,77 (1H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,47-3,53 (1H, m), 4,13-4,17 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 6,89 (1H, td, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,15 (1H, td, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz).
    MS (FAB) m/z: 377 (M+H)+.
  • (Beispiel 53)
  • 4-[1-Methylamino-3-(3-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-94)
  • (a) t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(3-nitrophenoxy)propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16b erhalten worden war, und 3-Nitrophenol wurde unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, die im Beispiel 7f beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als die gewünschte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,39-2,48 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,09-4,15 (2H, m), 5,63 (1H, br. s). 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,2 Hz).
  • (b) 4-[1-Methylamino-3-(3-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(3-nitrophenoxy)propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 53a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener in Beispiel 6d beschriebenen behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53 (3H, s), 2,64-2,67 (1H, m), 2,96-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,70-3,74 (1H, m), 4,06-4,10 (1H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,4 Hz).
    MS (FAB) m/z: 374 (M+H)+.
  • (Beispiel 54)
  • 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-102)
  • t-Butyl-[1-N-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3,4-Difluorphenol wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, br. s), 2,55-2,62 (1H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,52-3,59 (1H, m), 3,89-3,95 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 6,45-6,51 (1H, m), 6,61 (1H, ddd, J = 11,9 Hz, 6,6 Hz, 2,2 Hz), 7,00 (1H, q, J = 9,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,93 (1H, br. s), 10,30 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 365 (M+H)+.
  • (Beispiel 55)
  • 4-[3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-104)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Chlor-3-fluorphenol wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, br. s), 2,51-2,62 (1H, m), 2,91-3,04 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,53-3,62 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,27-4,34 (1H, m), 6,52-6,55 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 2,7 Hz), 7,18-7,25 (3H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,94 (1H, br. s), 10,32 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 381 (M+H)+.
  • (Beispiel 56)
  • 4-[3-(4-Cyanophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-91)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Hydroxybenzonitril wurden unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, br. s), 2,55-2,68 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,64-3,72 (1H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,96 (1H, br. s), 10,36 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 354 (M+H)+.
  • (Beispiel 57)
  • 4-[3-(4-Bromphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-81)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Bromphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, br. s), 2,52-2,62 (1H, m), 2,92-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,53-3,61 (1H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,28-4,38 (1H, m), 6,66 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,91 (1H, br. s), 10,22 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
  • (Beispiel 58)
  • 4-[3-(4-Fluor-2-methylphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-111)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Fluor-2-methylphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2, 19 (3H, s), 2,51 (3H, br. s), 2,53-2,63 (1H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,54-3,62 (1H, m), 3,89-3,97 (1H, m), 4,28-4,37 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 4,5 Hz), 6,73 (1H, td, J = 8,7 Hz, 3,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,94 (1H, br. s), 10,32 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 361 (M+H)+.
  • (Beispiel 59)
  • 4-[1-Methylamino-3-m-toluyloxypropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-83)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3-Methylphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,28 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,48-2,60 (1H, m), 2,90-3,03 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,53-3,61 (1H, m), 3,89-3,97 (1H, m), 4,32-4,40 (1H, m), 6,56-6,62 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,93 (1H, br. s), 10,25 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 343 (M+H)+.
  • (Beispiel 60)
  • 4-[3-(3,4-Dimethylphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-114)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3,4-Dimethylphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,51 (3H, br. s), 2,45-2,58 (1H, m), 2,87-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,48-3,57 (1H, m), 3,86-3,94 (1H, m), 4,34 (1H, br. s), 6,51 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,90 (1H, br. s), 10,24 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 357 (M+H)+.
  • (Beispiel 61)
  • (R)-4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-79)
  • (a) Methyl-(R)-3-t-butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxyphenyl)propionat
  • Methyl-(R)-3-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propionat, welches gemäß der Methode synthetisiert worden ist, die in Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991) beschrieben wurde, wurde unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur zu jenen, die in Beispiel 6a beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt. Das Produkt wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (Schmp.: 130–132°C), welche eine größere optische Reinheit als 99% besaß. Die optische Reinheit wurde mittels HPLC auf einer Chiralcel-OD-Säule (Produkt von Daisel Chemical Industrie Co. Ltd.) unter Verwendung von Hexan:Isopropylalkohol = 95:5 als Eluent bestimmt.
  • (b) t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat
  • Methyl-(R)-3-t-butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxyphenyl)propionat, das im Beispiel 61a erhalten worden war, wurde unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, die in Beispiel 7d und 7e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man das gewünschte Produkt erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 1,92-1,97 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 2,43 (1H, br), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,51-3,58 (2H, m), 3,73-3,77 (1H, br), 5,57-5,59 (1H, m), 7,10 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,28 (2H, d, J = 7,7 Hz).
  • (c) t-Butyl-(R)-[3-(3-chlorphenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]carbamat
  • t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 61b erhalten worden war, und 3-Chlorphenol wurden unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 7f beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (9H, s), 2,34-2,44 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,00 (2H, br. s), 5,54 (2H, br. s), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,29 (2H, br. s).
  • (d) t-Butyl-(R)-N-[3-(3-chlorphenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat
  • N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde zu Natriumhydrid (1,75 mg, 40 mMol) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff hinzugesetzt, und zu dem Natriumhydrid wurde eine Lösung von t-Butyl-(R)-[3-(3-chlorphenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]carbamat (7,00 g, 16 mMol), das im Beispiel 61c erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid in einem Eisbad hinzugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und dann wurde Methyliodid (1,9 ml, 30 mMol) hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 95:5 bis 85:15 gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (6,14 g) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (9H, s), 2,35-2,44 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, br), 5,54 (1H, br), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, m).
  • (e) (R)-4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-(R)-N-[3-(3-chlorphenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 61d erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, die in Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,78 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (EI) m/z: 363 (M+H)+.
  • (Beispiel 62)
  • (R)-4-[-3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-78)
  • t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 61b erhalten worden war, und 4-Chlorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 61c bis 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,19 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    [α]D 22 +72 (c 0,37, CHCl3)
  • (Beispiel 63)
  • 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldiethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-7)
  • (a) t-Butyl-N-[3-(4-chlorphenoxy)-1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-[3-(4-chlorphenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 16a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur, wie jener, die in Beispiel 6b beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (9H, s), 2,29-2,39 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,97 (2H, br. s), 5,21 (1H, br. s), 5,51 (1H, br. s), 6,79-6,82 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,9 Hz).
  • (b) 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldiethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[3-(4-chlorphenoxy)-1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 63a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur, wie jener, die in Beispiel 23 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,18-1,27 (6H, m), 2,50 (3H, s), 2,49-2,58 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,34-3,45 (4H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,32 (1H, br. s), 6,71 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,95 (1H, br. s), 10,31 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 391 (M+H)+
  • (Beispiel 64)
  • 4-[3-(3-Aminophenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-96)
  • (a) t-Butyl-N-[3-(3-aminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-[4-dimethylcarbamoyloxy]phenyl-3-(3-nitrophenoxy)propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 53a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, die in Beispiel 49a beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (9H, s), 2,16 (3H, s), 2,28-2,33 (1H, m), 2,34-2,47 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,98-4,06 (2H, m), 5,52 (1H, br. s), 6,62 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,99 (1H, br. s), 7,08-7,12 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,27-7,33 (2H, m).
  • (b) 4-[3-(3-Aminophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid
  • t-Butyl-N-[3-(3-aminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 64a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener in Beispiel 6d behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,28-2,39 (1H, m), 2,39 (3H, t, J = 5,0 Hz), 2,59-2,64 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,56-3,63 (1H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,38-4,42 (1H, m), 6,66-6,75 (3H, m), 7,19-7,27 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz).
    MS (FAB) m/z: 344 (M+H)+.
  • (Beispiel 65)
  • 4-[3-(3-Acetylaminophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-98)
  • (a) t-Butyl-[3-(3-acetylaminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[3-(3-aminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 64a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 50a beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
  • (b) 4-[3-(3-Acetylaminophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid t-Butyl-[3-(3-acetylaminophenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]methylcarbamat, das im Beispiel 65a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,13 (3H, s), 2,48 (4H, br. s), 2,86 (1H, br. s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,74 (1H, br. s), 3,86 (1H, br. s), 4,28 (1H, br. s), 6,50 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,59 (1H, br. s), 7,13-7,16 (3H, m), 7,36-7,37 (1H, m), 7,57 (2H, br. s), 8,41 (1H, br. s), 9,82 (1H, br. s), 10,01 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 386 (M+H)+.
  • (Beispiel 66)
  • 4-[1-Methylamino-3-(2-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-93)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2-Nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,56 (3H, s), 2,62-2,70 (1H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 4,28-4,33 (1H, m), 4,46-4,50 (1H, m), 6,96 (1H, dd, j = 8,0 Hz, 1,0 Hz), 7,02 (1H, td, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (1H, td, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz).
    MS (EI) m/z: 374 (M+H)+.
  • (Beispiel 67)
  • 4-[1-Methylamino-3-phenoxypropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-74)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und Phenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,48-2,59 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,93-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,56-3,62 (1H, m), 3,94-3,98 (1H, m), 4,34-4,38 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,17-7,24 (4H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (EI) m/z: 329 (M+H)+.
  • (Beispiel 68)
  • 4-[3-(3-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-76)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3-Fluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m), 2,93-3,00 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,61 (1H, m), 3,93-3,97 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 6,50 (1H, dt, J = 10,8 Hz, 2,3 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 2,3 Hz). 6,62 (1H, td, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,13-7,20 (3H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,93 (1H, br. s), 10,28 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 347 (M+H)+.
  • (Beispiel 69)
  • 4-[3-(2-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-77)
  • t-Butyl-N-(1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2-Fluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53 (3H, s), 2,53-2,63 (1H, m), 2,97-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,61-3,67 (1H, m), 4,06-4,13 (1H, m), 4,39-4,41 (1H, m), 6,79-6,90 (2H, m), 6,96-7,06 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,91 (1H, br. s), 10,23 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 347 (M+H)+.
  • (Beispiel 70)
  • 4-[1-Dimethylamino-3-(3-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-133)
  • 4-[3-(3-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 68 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener in Beispiel 3 behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (3H, s), 2,60-2,73 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,49-3,55 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,26-4,29 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J = 10,7 Hz, 2,3 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 6,64 (1H, td, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (EI) m/z: 360 (M)+.
  • (Beispiel 71)
  • 4-[1-Dimethylamino-3-(2-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-134)
  • 4-[3-(2-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 69 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,58 (3H, s), 2,68-2,73 (1H, m), 2,95 (4H, br. s), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,49-3,56 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, br. s), 6,78 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 6,97-7,08 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7,9 Hz).
    MS (EI) m/z: 360 (M)+.
  • (Beispiel 72)
  • 4-[3-(3-Acetylphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-90)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3-Acetylphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,47-2,66 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,93-3,06 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,61-3,70 (1H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 4,32-4,40 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, br. s), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 10,10 (2H, br. s).
    MS (EI) m/z: 371 (M+H)+.
  • (Beispiel 73)
  • 4-[3-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-113)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Chlor-3-methylphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,28 (3H, s), 2,50-2,62 (1H, m), 2,51 (3H, br. s), 2,89-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,50-3,59 (1H, m), 3,86-3,95 (1H, m), 4,27-4,37 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,96 (1H, br. s), 10,33 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 377 (M+H)+.
  • (Beispiel 74)
  • 4-[3-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-109)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3-Chlor-4-fluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, br. s), 2,50-2,63 (1H, m), 2,91-3,04 (1H, m), 3,0 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,51-3,60 (1H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,25-4,36 (1H, m), 6,65 (1H, dt, J = 8,9 Hz, 3,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 3,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,98 (1H, br. s), 10,34 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 381 (M+H)+.
  • (Beispiel 75)
  • 4-[3-(4-Acetylphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-146)
  • 4-[3-(4-Acetylphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 45 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53 (3H, s), 2,62 (3H, br. s), 2,67-2,79 (1H, br. s), 2,90 (3H, br. s), 2,99 (1H, br. s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,63 (1H, br. s), 4,06 (1H, br. s), 4,30 (1H, br. s), 6,78 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz).
    MS (EI) m/z: 384 (M+H)+.
  • (Beispiel 76)
  • 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-159)
  • 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 54 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,61 (3H, br. s), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, br. s), 2,88-3,00 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,45-3,55 (1H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,22-4,31 (1H, br. s), 6,40-6,47 (1H, m), 6,56 (1H, ddd, J = 11,7 Hz, 6,5 Hz, 2,9 Hz,), 7,01 (1H, q, J = 9,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz).
    MS (EI) m/z: 378 (M+H)+.
  • (Beispiel 77)
  • 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldiethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-8)
  • t-Butyl-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 38a erhalten worden war, wurde unter Verwendung von ähnlichen Prozeduren zu jenen, wie sie in Beispiel 63 beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,18-1,28 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,50-2,61 (1H, m), 2,94-3,02 (1H, m), 3,36-3,44 (4H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,34 (1H, br. s), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,77 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,95 (1H, br. s), 10,28 (1H, br. s).
  • (Beispiel 78)
  • 4-[3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-161)
  • 4-[3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 55 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,61 (3H, br. s), 2,62-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, br. s), 2,96 (1H, br. s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,46-3,55 (1H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 4,26 (1H, br. s), 6,49 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 2,6 Hz,), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    MS (EI) m/z: 394 (M+H)+.
  • (Beispiel 79)
  • 4-[3-(3,5-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-103)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3,5-Difluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, br. s), 2,52-2,63 (1H, m), 2,91-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,52-3,61 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,30 (1H, br. s), 6,32 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 2,1 Hz), 6,38 (1H, tt, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,99 (1H, br. s), 10,38 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 365 (M+H)+.
  • (Beispiel 80)
  • 4-[1-Methylamino-3-(3,4,5-trifluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-117)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3,4,5-Trifluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, br. s), 2,52-2,63 (1H, m), 2,92-3,03 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,49-3,58 (1H, m), 3,87-3,95 (1H, m), 4,28 (1H, br. s), 6,37-6,47 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,99 (1H, br. s), 10,34 (1H, br. s).
    MS (EI) m/z: 381 (M+H)+.
  • (Beispiel 81)
  • (S)-4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-79)
  • (a) t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy]-phenyl-3-hydroxypropyl]carbamat
  • Methyl-(S)-3-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propionat, welches gemäß der Methode synthetisiert worden ist, die in Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991) beschrieben worden ist, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 61a und 61b beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung enthielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,42 (9H, s), 2,78-2,90 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,62 (3H, s), 5,09 (1H, br. s), 5,42 (1H, br. s), 7,07 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz).
  • (b) (S)-4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 81a erhalten worden war, und 3-Chlorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f, 61d und 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,52-2,61 (1H, m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,60 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,78 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz).
  • (Beispiel 82)
  • (S)-4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-78)
  • t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 81a erhalten worden war, und 4-Chlorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f, 61d und 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,51-2,59 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,55-3,59 (1H, m), 3,91-4,13 (1H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,19 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz).
  • (Beispiel 83)
  • 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-10)
  • (a) t-Butyl-N-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-[4-(N-ethyl-N-methylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[3-(4-chlorphenoxy)-1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-N-methylcarbamat (200 mg, 0,51 mMol), das in Beispiel 63a erhalten worden war, wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde N,N-Carbonyldiimidazol (165 mg, 1,0 mMol) hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und dann wurde Ethylamin (0,09 ml, 1,0 mMol) hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde einen Tag lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 80:20 bis 60:40 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (96 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,17-1,26 (6H, m), 1,41 (9H, s), 2,33-2,57 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,98 (2H, br. s), 5,56 (1H, br. s), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (2H, d, J = 6,4 Hz).
  • (b) 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[3-(4-chlorphenoxy)-1-[4-(N-ethyl-N-methylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 83a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,19 und 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50 (3H, s), 2,49-2,60 (1H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 2,98 und 3,06 (3H, s), 3,40 und 3,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,53-3,60 (1H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 4,32 (1H, br. s), 6,71 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15-7,20 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,93 (1H, br. s), 10,30 (1H, br. s).
  • (Beispiel 84)
  • 4-[3-[3,5-Difluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-160)
  • 4-[3-(3,5-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 79 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (3H, br. s), 2,63-2,75 (1H, m), 2,90 (3H, br. s), 2,92-3,03 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,44-3,55 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,20-4,28 (1H, m), 6,23-6,32 (2H, m), 6,40 (1H, tt, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (EI) m/z: 378 (M+H)+.
  • (Beispiel 85)
  • 4-[3-(2,4-Difluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-158)
  • 4-[3-(2,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 43 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,59 (3H, br. s), 2,63-2,75 (1H, m), 2,94 (3H, br. s), 2,90-3,01 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,47-3,57 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,25-4,34 (1H, m), 6,68-6,78 (2H, m), 6,79-6,87 (1H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz).
    MS (EI) m/z: 378 (M+H)+.
  • (Beispiel 86)
  • 4-[1-Dimethylamino-3-(3-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-151)
  • 4-[1-Methylamino-3-(3-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 53 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,62 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,70-2,78 (1H, m), 2,89 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,99-3,09 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,63-3,69 (1H, m), 4,06-4,09 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,55-7,57 (3H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz).
    MS (EI) m/z: 387 (M)+.
  • (Beispiel 87)
  • 4-[3-(3-Chlorphenylamino)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-52)
  • (a) t-Butyl-N-[3-[N-t-butoxycarbony-N-methylamino]-3-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-(3-chlorphenyl)carbamat
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat (100 mg, 0,28 mMol), das im Beispiel 16b erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (1,5 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst. Zu der Lösung wurde der Reihe Triethylamin (0,07 ml, 0,50 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,03 ml, 0,34 mMol) in einem Eisbad hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man das Methansulfonat erhielt.
  • Auf der anderen Seite wurde N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) zu Natriumhydrid (15 mg, 0,33 mMol) hinzugesetzt, und zu dem Natriumhydrid wurde eine Lösung aus t-Butyl-(3-chlorphenyl)carbamat (75 mg, 0,33 mMol) in N,N-Dimethylformamid in einem Eisbad hinzugesetzt. Diese Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und dann wurde eine Lösung von dem oben erhaltenen Methansulfonat in N,N-Dimethylformamid hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 60:40 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (106 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,10-2,18 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,67 (2H, br. s), 5,44 (1H, br. s), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17-7,29 (5H, m).
  • (b) 4-[3-(3-Chlorphenylamino)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid t-Butyl-N-[3-[N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino]-3-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propyl]-N-(3-chlorphenyl)carbamat, das im Beispiel 87a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,46 (3H, s), 2,77-2,82 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,21 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,36 (2H, br. s), 4,08 (1H, br. s), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,46 (1H, br. s), 7,56 (1H, s), 7,63 (2H, br. s).
    MS (EI) m/z: 361 (M)+.
  • (Beispiel 88)
  • 4-[3-(3-Fluor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-195)
  • 3-Fluor-4-nitrophenol wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 48 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,62-2,68 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,07 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,72-3,76 (1H, m), 4,08-4,10 (1H, m), 4,23-4,31 (1H, m), 6,63-6,68 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, t, J = 8,9 Hz).
    MS (FAB) m/z: 392 (M+H)+.
  • (Beispiel 89)
  • 4-[1-Dimethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-149)
  • 4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 48b erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,62 (3H, br. s), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, br. s), 2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9,2 Hz).
    MS (EI) m/z: 387 (M)+.
  • (Beispiel 90)
  • 4-[3-(4-Chlor-3-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-116)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Chlor-3-nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,59-2,67 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 3,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (FAB) m/z: 408 (M+H)+.
  • (Beispiel 91)
  • 4-[1-Methylamino-3-(2,3,5-trifluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-118)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2,3,5-Trifluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,62-2,68 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,62-3,66 (1H, m), 4,09-4,12 (1H, m), 4,35-4,38 (1H, m), 6,35-6,39 (1H, m), 6,49-6,54 (1H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,3 Hz).
    MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+.
  • (Beispiel 92)
  • 4-[3-(3-Fluorphenyl)amino)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-51)
  • t-Butyl-(3-fluorphenyl)carbamat, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 87 beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,46 (3H, s), 2,76-2,82 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,20-3,26 (1H, m), 3,34-3,45 (2H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 7,06-7,11 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,64 (2H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 346 (M+H)+.
  • (Beispiel 93)
  • 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminoethyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-34)
  • (a) 2-(4-Chlorphenoxy)-1-[(4-methoxymethoxy)phenyl]ethanon
  • 1-Iod-4-methoxymethoxybenzol (1,72 g, 6,5 mMol), welches gemäß dem Verfahren, welches in Chem. Abstr., 68, 87026, (1968), synthetisiert wurde, wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, und eine 1,5N-Lösung von Butyllithium in Hexan (4,3 ml, 6,5 mMol) wurde tropfenweise zu der Lösung bei –78°C hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und dann wurde zu der Mischung eine Lösung von 2-(4-Chlorphenoxy)-N-methoxy-N-methylacetamid (1,00 g, 4,4 mMol), welches gemäß der in Tetrahedron, 54, 15861, (1998), beschriebenen Methode synthetisiert worden ist, in Tetrahydrofuran hinzugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Ether aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 95:5 bis 80:20 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (1,02 g) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,49 (3H, s), 5,20 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,9 Hz).
  • (b) 2-(4-Chlorphenoxy)-1-(4-hydroxyphenyl)ethanon
  • 2-(4-Chlorphenoxy)-1-[(4-methoxymethoxy)phenyl]ethanon (1,01 g, 3,3 mMol), das in Beispiel 93a erhalten worden ist, wurde in Aceton (10 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde eine wässrige 4N Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter konzentrierten Druck konzentriert, wodurch man die rohe gewünschte Verbindung (0,85 g) erhielt, welche im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5,34 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz).
  • (c) 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminoethyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • 2-(4-Chlorphenoxy)-1-(4-hydroxyphenyl)ethanon, das in Beispiel 93b erhalten worden war, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 1a und 1d bis 1f beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,36 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,27-4,36 (2H, m), 4,60 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 9,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,21 (2H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 349 (M+H)+.
  • (Beispiel 94)
  • 3-[3-(3-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 2-76)
  • 3-Fluorphenol, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,41-2,61 (1H, m), 2,53 (3H, br. s), 2,90-3,02 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,59-3,65 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,32 (1H, br. s), 6,51 (1H, dt, J = 11,0 Hz, 2,2 Hz), 6,57-6,64 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,41-7,47 (2H, m), 9,94 (1H, br. s), 10,36 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 347 (M+H)+.
  • (Beispiel 95)
  • 3-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 2-92)
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 7e erhalten worden war, und wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 48 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,65-2,70 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 4,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,17-7,21 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,43-7,48 (2H, m), 8,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 10,05 (1H, br. s), 10,48 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z:374 (M+H)+.
  • (Beispiel 96)
  • 4-[3-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-105)
  • 2-Fluor-4-nitrophenol wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 48 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53 (3H, s), 2,66-2,74 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,05-3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,76-3,82 (1H, m), 4,21-4,26 (1H, m), 4,34-4,37 (1H, m), 6,88 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95-8,00 (2H, m).
    MS (FAB) m/z: 392 (M+H)+.
  • (Beispiel 97)
  • 4-[3-(4-Fluorphenylamino)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-49)
  • t-Butyl-(4-fluorphenyl)carbamat, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 87 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,46 (3H, s), 2,72-2,77 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,17-3,22 (1H, m), 3,38-3,49 (2H, m), 4,01-4,09 (1H, br. s), 7,10 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,24-4,26 (2H, m), 7,62-7,65 (4H, m).
  • (Beispiel 98)
  • (S)-4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-92)
  • (a) t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]carbamat
  • t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 81a erhalten worden war, und 4-Nitrophenol wurden unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 48a beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,17-2,40 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,96-4,10 (2H, m), 4,90-5,01 (2H, br. s), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,8 Hz).
  • (b) (S)-4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]carbamat, das in Beispiel 98a erhalten worden war, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 61d und 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H, m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9,2 Hz).
    [α]D 22 +143,6 (CHCL3, C = 1,01)
    MS (FAB) m/z: 374 (M+H)+.
  • (Beispiel 99)
  • (S)-4-[1-Dimethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-149)
  • (S)-4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat, welches im Beispiel 98 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man das gewünschte Produkt erhielt, welches aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als Kristalle erhielt (Schmp.: 180,5–181,5°C).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,62 (3H, br. s), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, br. s), 2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9,2 Hz).
    [α]D 22 +116,0 (CHCL3, C = 0,94)
    MS (EI) m/z: 387 (M)+.
  • (Beispiel 100)
  • (R)-4-[1-Amino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-66)
  • (a) t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]carbamat
  • t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 61b erhalten worden war, und 4-Nitrophenol wurde unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 48a beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,18-2,40 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,99 (1H, dt, J = 6,2, 9,6 Hz), 4,08 (1H, dt, J = 6,2, 9,6 Hz), 4,85-5,03 (2H, br), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,8 Hz).
  • (b) (R)-4-[1-Amino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]carbamat, das im Beispiel 100a erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener in Beispiel 6d behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,36-2,46 (1H, m), 2,66-2,75 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,81-3,89 (2H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,46 (1H, dt, J = 5,6 Hz, 3,2 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,6 Hz). 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 9,6 Hz).
    [α]D 22 –110,5 (CHCL3, C = 1,04)
    MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+.
  • (Beispiel 101)
  • (R)-4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-92)
  • t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]carbamat, das in Beispiel 100a erhalten worden war, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 61d und 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,62-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,72-3,75 (1H, m), 4,07-4,11 (1H, m), 4,29-4,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9,2 Hz).
    [α]D 22 –142,1 (CHCL3, C = 1,00)
    MS (FAB) m/z: 374 (M+H)+.
  • (Beispiel 102)
  • (R)-3-[1-Dimethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-149)
  • (R)-4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 101 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener in Beispiel 3 beschrieben, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,62 (3H, br. s), 2,72-2,79 (1H, m), 2,88 (3H, br. s), 2,99-3,07 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,08-4-13 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9,2 Hz).
    [α]D 22 –115,2 (CHCL3, C = 0,92)
    MS (EI) m/z: 387 (M+H)+.
  • (Beispiel 103)
  • 4-[1-Methylamino-3-(pyridin-3-yloxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-119)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 3-Hydroxypyridin wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,45-2,56 (1H, m), 2,58 (3H, s), 2,65-3,73 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,99-4,04 (1H, m), 4,21-4,26 (1H, m), 4,49 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 4,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85-7,89 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,0 HZ), 8,39 (1H, a).
  • (Beispiel 104)
  • 3-(1-Dimethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 2-149)
  • 3-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)-propyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 95 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,53-2,9 (7H, m), 3,00 (3H, s), 2,98-3,12 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 4,10-4,15 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 3,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,3 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz).
    MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
  • (Beispiel 105)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(3-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-70)
  • (a) t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-ethylcarbamat
  • 4-Hydroxybenzaldehyd und Ethylaminacetat wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7a und 7e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
  • (b) 4-[1-Ethylamino-3-(3-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-ethylcarbamat, das in Beispiel 105a erhalten worden war, und 3-Nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,67-2,75 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,05-3,19 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,64-3,70 (1H, m), 4,00-4,05 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 3,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 9,95 (1H, br. s), 10,28 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
  • (Beispiel 106)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-67)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-ethylcarbamat, das in Beispiel 105a erhalten worden war, und 4-Fluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,56-2,66 (1H, m), 2,79-2,92 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,00-3,10 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,49-3,54 (1H, m), 3,84-3,89 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,67-6,70 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,92 (1H, br. s), 10,21 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 361 (M+H)+.
  • (Beispiel 107)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(3-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, (Beispielverbindung Nr. 1-68)
  • t-Butyl-N-(1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-ethylcarbamat, das in Beispiel 105a erhalten worden war, und 3-Fluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60-2,70 (1H, m), 2,83-2,93 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,13 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,50-3,56 (1H, m), 3,87-3,92 (1H, m), 4,42 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 6,47 (1H, dt, J = 11,0 Hz, 2,2 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz), 6,60 (1H, td, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 6,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,95 (1H, br. s), 10,26 (1H, br. s)
    MS (FAB) m/z: 361 (M+H)+.
  • (Beispiel 108)
  • 3-[1-Methylamino-3-(3-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 2-94)
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 7e erhalten worden war, und 3-Nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 48 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,25 (3H, s), 2,61-2,69 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,97-3,10 (1H, m), 3,08 (3H, s), 3,73-3,79 (1H, m), 4,07-4,12 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 4,4 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,35-7,48 (4H, m), 7,60 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz), 10,10 (2H, br).
    MS (FAB) m/z: 374 (M+H)+.
  • (Beispiel 109)
  • 4-[3-(4-Chlorphenylamino)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-50)
  • t-Butyl-(4-chlorphenyl)carbamat wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 87 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,46 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,16-3,23 (1H, m), 3,38-3,49 (2H, m), 4,05-4,08 (1H, m), 7,23-7,26 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 362 (M+H)+.
  • (Beispiel 110)
  • 4-[3-[N-Acetyl-N-(3-chlorphenyl)amino-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-60)
  • N-(3-Fluorphenyl)acetamid wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 87 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,94 (3H, s), 2,10-2,15 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,71-2,77 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,58-3,63 (1H, m), 3,91-3,95 (1H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,41-7,47 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,0 Hz).
    MS (FAB) m/z: 387 (M)+.
  • (Beispiel 111)
  • 4-[1-Methylamino-3-(3-methyl-4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-115)
  • 3-Methyl-4-nitrophenol wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 48 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,58-2,66 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10, (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 6,68-6,70 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,1 Hz).
    MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
  • (Beispiel 112)
  • 4-(1-Methylamino-3-o-toluyloxypropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-84)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2-Methylphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,57-2,63 (1H, m), 2,95-3,09 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,59-3,65 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,30-4,36 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8,0 Hz).
    MS (EI) m/z: 342 (M)+.
  • (Beispiel 113)
  • 4-[3-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-112)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Chlor-2-methylphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,17 (3H, s), 2,51 (3H, t, J = 2,7 Hz), 2,56-2,63 (1H, m), 2,94-3,09 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,57-3,63 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,27-4,32 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz).
    MS (EI) m/z: 376 (M)+.
  • (Beispiel 114)
  • 4-[1-Dimethylamino-3-(3,4,5-trifluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-174)
  • 4-[1-Methylamino-3-(3,4,5-trifluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 80 erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,65-2,74 (1H, m), 2,88 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,91-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,48 (1H, td, J = 9,6 Hz, 3,6 Hz), 3,89-3,95 (1H, m), 4,21-4,28 (1H, m), 6,34-6,39 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (EI) m/z: 396 (M+H)+.
  • (Beispiel 115)
  • 4-[4-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminobutyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-193)
  • (a) Ethyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-3-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]propionat
  • N,N-Dimethylformamid und Benzylbromid (2,3 ml, 19 mMol) wurden der Reihe nach zu Ethyl-3-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propionat (5,10 g, 16 mMol), das im Beispiel 16a erhalten worden war, und Kaliumcarbonat (3,27 g, 24 mMol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (5,57 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (9H, s), 2,61 (3H, br. s), 2,88-2,92 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,66 (1H, br. s), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
  • (b) t-Butyl-N-[1-(4-benzyloxyphenyl)-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat
  • Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (1,02 g, 27 mMol) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff hinzugesetzt, und eine Lösung von Ethyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-3-[N-t-butoxycarbonyl)-N-methylamino]propionat (5,56 g, 13 mMol), erhalten in Beispiel 115a, in Tetrahydrofuran wurde langsam bei –78°C hinzugesetzt. Nach dem Rühren der resultierenden Mischung während 30 Minuten wurde die Temperatur allmählich auf 0°C erhöht, und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden der Reihe nach Wasser (1 ml), eine 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (1 ml) und Wasser (3 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurde wässriges Magnesiumsulfat hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (4,78 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 1,92-2,15 (2H, m), 2,42 (3H, br. s), 3,50-3,74 (3H, m), 5,06 (2H, s), 5,54 (1H, br. s), 6,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,45 (5H, m).
  • (c) t-Butyl-N-[1-(4-benzyloxyphenyl)-3-cyanopropyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-(4-benzyloxyphenyl)-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat (1,50 g, 4,0 mMol), das im Beispiel 115b erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst. Zu der Lösung wurde Triethylamin (0,84 ml, 6,0 mMol) und dann Methansulfonylchlorid (0,37 ml, 4,8 mMol) in einem Eisbad hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, und zu der Lösung wurden 15-Kronen-5 (1,2 ml, 6,0 mMol) und dann Natriumcyanid (294 mg, 6,0 mMol) hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 80:20 bis 70:30 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (1,41 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, br. s), 2,20-2,28 (1H, m), 2,41 (3H, br. s), 5,06 (2H, s), 5,35 (1H, br. s), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
  • (d) t-Butyl-N-[1-(4-benzyloxyphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-(4-benzyloxyphenyl)-3-cyanopropyl]-N-methylcarbamat (1,00 g, 2,6 mMol), das im Beispiel 115c erhalten worden war, wurde in Dichlormethan (20 ml) unter einer Atmosphäre als Stickstoff gelöst. Zu der Lösung wurde eine 0,95 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (5,5 ml, 5,3 mMol) bei –78°C hinzugesetzt, und die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur erhöht, und dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zu der resultierenden Mischung wurde Natriumsulfat (2,6 g) hinzugesetzt, und diese Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde langsam Natriumborhydrid (98 mg, 2,6 mMol) hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Methanol wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat = 70:30 bis 50:50 als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt (830 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49 (9H, s), 1,59-1,65 (2H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,53 (3H, br. s), 3,73 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,20 (0,5H, br. s), 5,39 (0,5H, br. s), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
  • (e) t-Butyl-N-[4-hydroxybutyl-1-(4-hydroxyphenyl)]-N-methylcarbamat
  • t-Butyl-N-[1-(4-benzyloxyphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylcarbamat (278 mg, 0,72 mMol), das im Beispiel 126d erhalten worden war, wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 5% Palladium-auf-Aktivkohle (30 mg) hinzugesetzt. Die Mischung wurde unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man die rohe gewünschte Verbindung erhielt, welche in der Reaktion des nächsten Schrittes ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49 (9H, s), 1,54-1,67 (2H, m), 1,87-2,06 (2H, m), 2,54 (3H, br. s), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,73 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,22 (0,5H, br. s), 5,43 (0,5H, br. s), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).
  • (f) t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-4-hydroxybutyl]-N-methylcarbamat
  • Das rohe Produkt aus t-Butyl-N-[4-hydroxybutyl-1-(4-hydroxyphenyl)]-N-methylcarbamat, welche im Beispiel 126e erhalten worden war, und Kaliumcarbonat (150 mg, 1,1 mMol) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst. Zu der Lösung wurde Dimethylcarbamylchlorid (0,079 ml, 0,86 mMol) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung (220 mg) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,80-1,84 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,56 (3H, br. s), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,24 (0,5H, br. s), 5,45 (0,5H, br. s), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz).
  • (g) 4-[4-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminobutyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-4-hydroxybutyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 115f erhalten worden war, und 4-Chlorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,52-1,76 (2H, m), 2,30-2,42 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,47-2,63 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 4,3 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,86 (1H, br. s), 10,16 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 377 (M+H)+.
  • (Beispiel 116)
  • 4-[1-Methylamino-4-(4-nitrophenoxy)butyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-194)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-4-hydroxybutyl]-N-methylcarbamat, das im Beispiel 115f erhalten worden war, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur zu jener, wie sie in Beispiel 48 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,53-1,83 (2H, m), 2,32-2,45 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,55-2,65 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,00 (1H, br. s), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,14 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,86 (1H, br. s), 10,21 (1H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
  • (Beispiel 117)
  • 4-[1-Methylamino-2-(4-nitrophenoxy)ethyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-39)
  • N-Methoxy-N-methyl-2-(4-nitrophenoxy)acetamid wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 93 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,34 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,37 (1H, br. S), 4,48 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 4,2 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 7,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 10,33 (2H, br. s).
    MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+.
  • Beispiel 118)
  • 4-[3-[N-Acetyl-N-(4-chlorphenyl)amino]-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-59)
  • N-(4-Chlorphenyl)acetamid wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 87 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,90 (3H, s), 2,12-2,18 (1H, m), 2,43 (3H, t, J = 2,6 Hz), 2,66-2,73 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,61-3,67 (1H, m), 3,95-3,97 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 7,19-7,23 (4H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (FAB) m/z: 404 (M+H)+.
  • (Beispiel 119)
  • 4-[3-[N-Acetyl-N-(4-nitrophenyl)amino]-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 1-61)
  • N-(4-Nitrophenyl)acetamid wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jener, die im Beispiel 87 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,94 (3H, s), 2,22-2,26 (1H, m), 2,44 (3H, t, J = 2,6 Hz), 2,68-2,86 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,77-3,83 (1H, m), 3,97-4,05 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,31 (2H, d, J = 8,8 Hz),
    MS (FAB) m/z: 415 (M+H)+.
  • (Beispiel 120)
  • 4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenylamino)propyl]phenyldimethylcarbamat-dihydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-53)
  • t-Butyl-(4-nitrophenyl)carbamat wurde unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 87 beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,47 (3H, s), 2,74 (1H, br. S), 2,88 (1H, br. S), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,18 (1H, br. s), 4,13 (1H, br. s), 6,82 (2H, br. s), 7,19-7,24 (2H, m), 7,57 (2H, br. S), 8,10 (2H, d, J = 6,8 Hz).
    MS (FAB) m/z: 373 (M+H)+.
  • (Beispiel 121)
  • (S)-4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-1/2-fumarat (Beispielverbindung Nummer 1-92)
  • (S)-4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 98 erhalten worden ist, wurde zu dem 1/2-Fumarat davon umgewandelt, welches aus Isopropanol umkristallisiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als Kristalle (Schm.: 164–166°C) erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,32-2,39 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,57-2,64 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,88 (1H, dt, J = 9,5 Hz, 5,0 Hz), 4,13 (1H, dt, J = 10,5 Hz, 5,0 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 4,0 Hz), 6,68 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (2H, d, J = 9,3 Hz).
    IR (KBr) vmaxcm–1: 3423, 3108, 1717, 1591, 1511, 1389, 1341, 1257, 1216, 1175, 1110, 859, 753.
    Elementaranalyse: berechnet für C21H25N3O7: C, 58,46; H, 5,84; N, 9,74; O, 25,96. Gefunden: C, 58,19; H, 5,68; N, 9,69; O, 26,20.
    [α]D 22 +119,5 (MeOH, C = 1,00)
  • (Beispiel 122)
  • 4-[1-Methylamino-3-(4-nitrophenyl)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-19)
  • 2-Nitrobenzaldehyd wurde unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 1 beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,38 (3H, s), 2,51-2,58 (3H, m), 2,80-2,84 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,89 (1H, br. s), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,88 (1H, br. s), 10,24 (1H, br. s).
  • (Beispiel 123)
  • (S)-4-[1-Amino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-66)
  • t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-(4-nitrophenoxy)propyl]carbamat, das im Beispiel 98a erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 6d beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,36-2,46 (1H, m), 2,66-2,75 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,81-3,89 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,46 (1H, dt, J = 5,6 Hz, 3,2 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 9,6 Hz).
    [α]D 22 +111,3 (CHCl3, C = 1,01)
    MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+.
  • (Beispiel 124)
  • 4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-108)
  • 2-Chlor-4-nitrophenol wurde unter Anwendung von ähnlichen Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 48 beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,66-2,73 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,06-3,12 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,73-3,79 (1H, m), 4,26-4,30 (1H, m), 4,37-4,41 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz).
    MS (FAB) m/z: 408 (M+H)+.
  • (Beispiel 125)
  • (S)-3-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-92)
  • (a) t-Butyl-(S)-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat
  • Methyl-(S)-3-amino-3-(3-hydroxyphenyl)propionat, welches gemäß der in Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), beschrieben worden ist, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 61a und 61b beschrieben sind, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt.
  • (b) (S)-3-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl)phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-(S)-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 125a erhalten worden war, und 4-Nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f, 61d und 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,67 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,45 (2H, m), 8,15 (2H, d, J = 9,2 Hz), 9,97 (1H, br. s), 10,48 (1H, br. s),
    ms (FAB) m/z: 374 ((M+H)+)
  • (Beispiel 126)
  • (S)-3-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-149)
  • (S)-3-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 125b erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,65 (3H, s), 2,74 (1H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,46 (1H, m), 8,15 (2H, d, J = 9,0 Hz),
    ms (FAB) m/z: 388 ((M+H)+)
  • (Beispiel 127)
  • (S)-4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-108)
  • t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 81a erhalten worden war, und 2-Chlor-4-nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f, 61d und 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,67-2,72 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,05-3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,73-3,77 (1H, m), 4,27-4,30 (1H, m), 4,37-4,41 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 3,0 Hz).
    IR (CHCl3) 2977, 2710, 1587, 1515, 1492, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1027, 1019.
    [α]D 22 +135,1 (CHCl3, C = 0,72)
  • (Beispiel 128)
  • (R)-4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-108)
  • t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 61a erhalten worden war, und 2-Chlor-4-nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f, 61d und 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,67-2,72 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,05-3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,73-3,77 (1H, m), 4,27-4,30 (1H, m), 4,37-4,41 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 3,0 Hz).
    IR (CHCl3) 2977, 2710, 1587, 1515, 1492, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1027, 1019.
    [α]D 22 –131.0 (CHCl3, C = 0,86)
  • (Beispiel 129)
  • (S)-4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-165)
  • (S)-4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 127 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,61 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,80-2,89 (1H, m), 2,95 (3H, d, J = 5,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,66-3,74 (1H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,31-4,37 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz).
    IR (CHCl3) 2970, 2317, 1725, 1587, 1517, 1492, 1467, 1392, 1346, 1277, 1176, 1054, 1029, 1018.
    [α]D 22 +142,0 (CHCl3, C = 0,96)
  • (Beispiel 130)
  • (R)-4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-165)
  • (R)-4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 128 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,61 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,80-2,89 (1H, m), 2,95 (3H, d, J = 5,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,66-3,74 (1H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,31-4,37 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz).
    IR (CHCl3) 2970, 2317, 1725, 1587, 1517, 1492, 1467, 1392, 1346, 1277, 1176, 1045, 1029, 1018.
    [α]D 22 –141,6 (CHCl3, C = 1,16)
  • (Beispiel 131)
  • 4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-165)
  • 4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 124 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,61 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,81-2,89 (1H, m), 2,95 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,01 (3H, s), 3,01-3,10 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,67-3,72 (1H, m), 4,26-4,33 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,7 Hz).
    IR (KBr) vmaxcm–1: 3427, 2934, 2555, 2457, 1726, 1516.
    MS m/z: 422 ([M+H]+), 406, 377, 221, 204.
  • (Beispiel 132)
  • 4-[1-Methylamino-3-(5-chlorpyridin-3-yloxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-120)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 5-Chlorpyridin-3-ol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,49 (3H, br. s), 2,62 (1H, br. s), 3,02 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,39 (2H, br. s), 4,83 (1H, br.s), 7,22 (2H, br. s), 7,67 (2H, br. s), 7,84 (1H, br. s), 8,41 (1H, br. s), 9,05 (1H, br. s), 10,14 (1H, br. s), 10,39 (1H, br. s).
    IR (KBr) vmaxcm–1: 2941, 2738, 2473, 2023, 1732, 1549.
    MS m/z: 364 ([M+H]+), 333, 273, 259, 242, 207.
  • (Beispiel 133)
  • 4-[1-Methylamino-3-(6-methylpyridin-3-yloxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-122)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 6-Methylpyridin-3-ol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,47 (3H, t, J = 5,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,58-2,66 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (1H, m), 3,11 (3H, s), 4,31-4,36 (1H, m), 4,41-4,43 (1H, m), 4,56-4,61 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,23 (2H, br. s).
    IR (KBr) vmaxcm–1: 3427, 2937, 2682, 1739, 1555.
    MS m/z: 344 ([M+H]+), 313, 273, 242, 207.
  • (Beispiel 134)
  • 4-[1-Methylamino-3-(2-methylpyridin-3-yloxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-121)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 2-Methylpyridin-3-ol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,47 (3H, s), 2,68 (1H, br. s), 2,80 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,01-3,09 (1H, m), 3,11 (3H, s), 4,21 (1H, br. s), 4,38 (1H, br. s), 4,41 (1H, br. s), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,68-7,69 (3H, m), 7,84 (1H, br. s), 8,25 (1H, br. s), 10,19 (1H, br. s), 10,26 (1H, br. s).
    IR (KBr) vmaxcm–1: 3423, 2938, 2759, 2690, 1722, 1550.
    MS m/z: 344 ([M+H]+), 313, 273, 242, 207.
  • (Beispiel 135)
  • (R)-3-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-194)
  • (a) t-Butyl-(R)-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat
  • Methyl-(R)-3-amino-3-(3-hydroxypropyl)propionat, welches gemäß der in Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183, (1991), beschrieben worden ist, wurde unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 61a und 61b beschrieben sind, behandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt.
  • (b) (R)-3-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • t-Butyl-(R)-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 135a erhalten worden war, und 4-Nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f, 61d und 61e beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,66 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,79 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,19 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,45 (2H, m), 8,16 (2H, d, J = 9,2 Hz),
    ms (FAB) m/z: 374 ((M+H)+)
  • (Beispiel 136)
  • (R)-3-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-149)
  • (R)-3-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 135 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jenen, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,66 (3H, m), 2,73 (1H, m), 2,86 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,09 (3H, m), 3,78 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,34 (1H, m), 6,82 (2H, J = 9,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,1), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,14 (2H, J = 9,2).
    ms (FAB) m/z: 388 ((M+H)+)
  • (Beispiel 137)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-71)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-ethylcarbamat, das in Beispiel 105a erhalten worden war, und 4-Nitrophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 48a und 48b beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,71 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,14 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,40 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 9,5 Hz),
    ms (FAB) m/z: 388 ((M+H)+)
  • (Beispiel 138)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-189)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(4-nitrophenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 143 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,37 (1,5H, t, J = 6,8 Hz), 1,52 (1,5H, t, J = 6,8 Hz), 2,63 (3H, d, J = 3,4 Hz), 2,76 (2H, m), 2,93 (3H, d, J = 3,4 Hz), 3,02 (3H, s), 3,04 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,27 (0,5H, m), 3,39 (0,5H, m), 3,77 (0,5H, m), 3,78 (0,5H, m), 4,11 (1H, m), 4,40 (0,5H, m), 4,54 (0,5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,8 Hz),
    ms (FAB) m/z: 402 ((M+H)+)
  • (Beispiel 139)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(4-chlorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-69)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-ethylcarbamat, das in Beispiel 105a erhalten worden war, und 4-Chlorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 48a und 48b beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,63 (1H, m), 2,89 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,43 (1H, m), 6,69 (2H, m), 7,17 (4H, m), 7,63 (2H, m),
    ms (FAB) m/z: 377 ((M+H)+)
  • (Beispiel 140)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(4-chlorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-190)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(4-chlorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 139 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (1,5H, m), 1,34 (1,5H, m), 2,58 (3H, br. s), 2,93 (3H, br. s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,23-2,62 (4H, m), 3,42 (0,5H, m), 3,53 (0,5H, m), 3,86 (0,5H, m), 3,95 (0,5H, m), 4,31 (0,5H, m), 4,44 (0,5H, m), 6,67 (2H, m), 7,18 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz)
    ms (FAB) m/z: 391 ((M+H)+)
  • (Beispiel 141)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-72)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-ethylcarbamat, das in Beispiel 105a erhalten worden war, und 3,4-Difluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Pro zeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,62 (1H, m), 2,87 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,45 (1H, m), 6,58 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz),
    ms (FAB) m/z: 379 ((M+H)+)
  • (Beispiel 142)
  • 4-[1-Ethylmethylamino-3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-191)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 141 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,34 (1,5H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (1,5H, t, J = 7,3 Hz), 2,57 (1,5H, d, J = 4,9 Hz), 2,91 (1,5H, d, J = 4,9 Hz), 3,02 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,11 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,56-2,65 (5H, m), 3,92 (1H, m), 4,26 (0,5H, m), 4,39 (0,5H, m), 6,43 (1H, m), 6,56 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz),
    ms (FAB) m/z: 393 ((M+H)+)
  • (Beispiel 143)
  • 4-[1-Ethylmethylamino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-188)
  • 4-[1-Ethylamino-3-(4-fluorphenoxy)propyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 106 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,33 (1,5H, m), 1,51 (1,5H, m), 2,09 (1,5H, s), 2,91 (1,5H, s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,53-2,66 (5H, m), 3,93 (1H, m), 4,27 (0,5H, m), 4,39 (0,5H, m), 6,68 (2H, dd, J = 3,9 Hz, 8,8 Hz), 6,91 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz),
    ms (FAB) m/z: 375 ((M+H)+)
  • (Beispiel 144)
  • 3-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-79)
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 7e erhalten worden war, und 3-Chlorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 48a und 48b beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,60-3,66 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,29-4,33 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,79 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (1H, tri, J = 8,1 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,43-7,44 (2H, m).
    ms (FAB) m/z: (FAB+): 363 ((M+H)+)
  • (Beispiel 145)
  • 3-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-dimethylmethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-135)
  • 3-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 10 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60-2,73 (1H, m), 2,73 (6H, br), 2,91-2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,55-3,61 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,67 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, dt, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz), 7,30 (1H, tri, J = 1,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, tri, J = 7,9 Hz),
    ms (FAB) m/z: 377 ((M+H)+)
  • (Beispiel 146)
  • 3-[3-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-109)
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 7e erhalten worden war, und 3-Chlor-4-fluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 48a und 48b beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m), 2,92-2,98 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,56-3,64 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,28-4,32 (1H, m), 6,65-6,68 (1H, m), 6,82-6,84 (1H, m), 6,99 (1H, tri, J = 8,8 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 5,1 Hz).
    ms (FAB) m/z: 381 ((M+H)+)
  • (Beispiel 147)
  • 3-[3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-104)
  • t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 7e erhalten worden war, und 4-Chlor-3-fluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 48a und 48b beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,56-2,62 (1H, m), 2,93-2,98 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,60-3,65 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,29-4,31 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 1,5 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 1,5 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,44 (2H, d, J = 5,1 Hz)
    ms (FAB) m/z: 381 ((M+H)+)
  • (Beispiel 148)
  • 3-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-136)
  • 3-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 144 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,64 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,60-2,71 (1H, m), 2,88 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,93-3,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,56-3,62 (1H, m), 3,97-4,02 (1H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,74 (1H, tri, J = 2,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,14 (1H, tri, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0), 7,32 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, tri, J = 8,1 Hz)
    ms (FAB) m/z: 377 ((M+H)+)
  • (Beispiel 149)
  • 3-[3-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-166)
  • 3-[3-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 146 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60-2,70 (1H, m), 2,73 (6H, br), 2,90-3,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,54-3,60 (1H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,26-4,29 (1H, m), 6,59-6,63 (1H, m), 6,76-6,78 (1H, m), 6,99 (1H, tri, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,46 (1H, tri, J = 7,7 Hz).
    ms (FAB) m/z: 395 ((M+H)+)
  • (Beispiel 150)
  • 3-[3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-161)
  • 3-[3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 147 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,63-2,70 (1H, m), 2,75 (6H, br), 2,93-2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,56-3,62 (1H, m), 3,96-4,01 (1H, m), 4,27-4,31 (1H, m), 6,48-6,57 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,30 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, tri, J = 8,1 Hz).
    ms (FAB) m/z: 395 ((M+H)+)
  • (Beispiel 151)
  • (R)-4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-102)
  • t-Butyl-(R)-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das in Beispiel 61b erhalten worden war, und 3,4-Difluorphenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,45-2,64 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,50-3,60 (1H, m), 3,87-3,97 (1H, m), 4,27-4,36 (1H, m), 6,44-6,52 (1H, m), 6,61 (1H, ddd, J = 11,7 Hz, 6,6 Hz, 2,9 Hz), 7,00 (1H, q, J = 9,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,5-10,6 (br).
    MS (FAB+): 365 (M+H)+.
    [α]D 22 –94,8 (CHCl3, C = 0,92)
  • (Beispiel 152)
  • (R)-4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-159)
  • (R)-4-[3-(3-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 151 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (3H, br. s), 2,55-2,73 (1H, br), 2,89 (3H, br. S), 2,82-2,98 (1H, br), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,45-3,56 (1H, br), 3,90-4,00 (1H, br), 4,22-4,34 (1H, br), 6,40-6,49 (1H, m), 6,51-6,62 (1H, m), 7,01 (1H, q, J = 9,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 6,6 Hz).
    MS (FAB+): 379 (M+H)+
    [α]D 22 –88,9 (CHCl3, C = 0,98)
  • (Beispiel 153)
  • 4-[3-(4-Nitrophenylsulfanyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-43)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Nitrothiophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,43 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,82 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,13 (1H, m), 7,23 (4H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,8 Hz)
    ms (FAB) m/z: 390 ((M+H)+)
  • (Beispiel 154)
  • 4-[3-(4-Nitrophenylsulfanyl)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-47)
  • 4-[3-(4-Nitrophenylsulfanyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 153 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,59 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,76 (3H, m), 2,80 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,13 (3H, s), 4,25 (1H, m), 7,25 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (2H, d, J = 8,8 Hz),
    ms (FAB) m/z: 404 ((M+H)+)
  • (Beispiel 155)
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfanyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-42)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Chlorthiophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,40 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,63 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,17 (1H, m), 7,22 (6H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz),
    ms (FAB) m/z: 379 ((M+H)+)
  • (Beispiel 156)
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfanyl)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-46)
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfanyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 155 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,60-2,50 (3H, m), 2,73 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,90 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,21 (1H, m), 7,24 (6H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz),
    ms (FAB) m/z: 393 ((M+H)+)
  • (Beispiel 157)
  • 4-[3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-41)
  • t-Butyl-N-[1-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und 4-Fluorthiophenol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 7f und 7g beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,40 (3H, s), 2,43 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,19 (1H, m), 6,98 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 5,9 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz),
    ms (FAB) m/z: 363 ((M+H)+)
  • (Beispiel 158)
  • 4-[3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-45)
  • 4-[3-(4-Fluorphenylsulfanyl)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 157 erhalten worden ist, wurde unter Verwendung einer ähnlichen Prozedur wie jener, die im Beispiel 3 beschrieben worden ist, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,63-2,42 (3H, m), 2,54 (3H, br. s), 2,73 (3H, br. s), 2,86 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,21 (1H, m), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 5,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,7 Hz),
    ms (FAB) m/z: 377 ((M+H)+)
  • (Beispiel 159)
  • 4-[3-(Pyridin-2-yloxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-180)
  • t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das in Beispiel 16b erhalten worden war, und Pyridin-2-ol wurden unter Anwendung ähnlicher Prozeduren wie jenen, die im Beispiel 48a, 48b und 3 beschrieben worden sind, behandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,95 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,05 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,10 (3H, s), 4,17 (1H, br. s), 4,63 (1H, br. s), 4,99 (1H, br. s), 7,13 (1H, br. d), 7,19 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,37 (1H, br. t), 7,82 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,21 (1H, br. t), 8,31 (1H, d, J = 5,4 Hz),
    ms (FAB) m/z: 344 ((M+H)+)
  • (Beispiel 160)
  • 4-[3-(6-Chlorpyridin-2-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-124)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) vom Beispiel 16 erhalten worden ist, und 6-Chlorpyridin-2-ol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen, die ähnlich zu jenen sind, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt wurden, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,49 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,41 (1H, br. s), 4,47 (1H, br. s), 4,61 (1H, br. s), 7,05 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,54 (2H, br. d), 7,86 (1H, br. s), 8,14 (1H, br. s),
    ms (FAB) m/z: 364 ((M+H)+)
  • (Beispiel 161)
  • 4-[3-(6-Chlorpyridin-2-yloxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-181)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 4-[3-(6-Chlorpyridin-2-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das in Beispiel 160 erhalten worden war, in einer ähnlichen Weise wie jener, die im Beispiel 3 erwähnt ist, erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (3H, d, J = 3,2 Hz), 2,70 (1H, m), 2,84 (3H, d, J = 3,2 Hz), 2,97 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (1H, m), 4,32 (2H, br. s), 6,65 (1H, br. d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (3H, m), 8,02 (1H, br. s),
    ms (FAB) m/z: 378 ((M+H)+)
  • (Beispiel 162)
  • (S)-4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-102)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das im Schritt (b) vom Beispiel 81 erhalten worden ist, und 3,4-Difluorphenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen, die zu jenen ähnlich sind, welche in den Schritten (f) und (g) vom Beispiel 7 erwähnt wurden, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,48-2,62 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,50-3,61 (1H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,27-4,37 (1H, m), 6,45-6,55 (1H, m), 6,61 (1H, ddd, J = 11,9 Hz, 6,5 Hz, 3,0 Hz), 7,00 (1H, q, J = 9,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz) 9,4-10,7 (br).
    MS (FAB+): 365 (M+H)+.
    [α]D 22 +94,6 (CHCl3, C = 1,05)
  • (Beispiel 163)
  • (S)-4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-159)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von (S)-4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das in Beispiel 162 erhalten worden war, in einer ähnlichen Weise wie jener, die in Beispiel 3 erwähnt ist, erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,61 (3H, br. s), 2,60-2,74 (1H, br), 2,90 (3H, br. s), 2,84-3,00 (1H, br), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,42-3,58 (1H, br), 3,88-4,00 (1H, br), 4,20-4,34 (1H, br), 6,40-6,48 (1H, m), 6,52-6.62 (1H, m), 7,01 (1H, q, J = 9,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 6,4 Hz).
    MS (FAB+): 379 (M+H)+
    [α]D 22 +86,5 (CHCl3, C = 1,06)
  • (Beispiel 164)
  • (S)-4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-1/2-fumaratsalz (Beispielverbindung Nummer 1-78)
  • Die Titelverbindung wurde als Kristalle unter Verwendung von (S)-4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das in Beispiel 82 erhalten wurde, in einer ähnlichen Weise zu jener, die in Beispiel 121 erwähnt ist, erhalten. Schmelzpunkt: 173–174°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,16-2,29 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,46-2,59 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,61-3,71 (1H, m), 3,84-3,94 (1H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz).
    MS (FAB+): 363 (M+H)+
    [α]D 22 +78,4 (CHCl3, C = 1,03)
  • (Beispiel 165)
  • 4-[3-(4-Dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-methylaminopropyloxy]benzoesäure (Beispielverbindung Nummer 1-99)
  • (a) Benzyl-4-[3-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-methylaminopropyloxy]benzoat
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) vom Beispiel 16 erhalten worden ist, und Benzyl-4-hydroxybenzoat erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen, die zu jenen ähnlich sind, welche in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,00-2,07 (1H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,76 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,84-3,89 (1H, m), 4,00 (1H, dt, J = 5,5 Hz, 10,0 Hz), 5,33 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,34 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz).
  • (b) 4-[3-(4-Dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-methylaminopropyloxy]benzoesäure
  • Die rohe Titelverbindung wurde unter Verwendung von Benzyl-4-[3-t-butoxycarbonylamino-3-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenylpropyloxy]benzoat, das im Schritt (a) von Beispiel 165 erhalten worden ist, synthetisiert, indem eine Reaktion durchgeführt wurde, die zu jener ähnlich ist, die im Schritt (c) vom Beispiel 1 erwähnt wurde, woraus die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff erhalten wurde, in dem mit Ether gewaschen wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,18-2,28 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,52-2,62 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,13-4,22 (2H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz).
    IR (CHCl3) 2952, 2470, 1716, 1605, 1511, 1389, 1250, 1169, 1036, 1018, 851.
  • (Beispiel 166)
  • 4-[3-(4-Dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-dimethylaminopropyl]benzoesäure (Beispielverbindung Nummer 1-156)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von Benzyl-4-[3-t-butoxycarbonylamino-3-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenylpropyloxy]benzoat, das im Schritt (a) vom Beispiel 165 erhalten worden ist, erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich sind, welche im Beispiel 6 (b), 3 und 165 (b) erwähnt sind.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,23-2,36 (1H, m), 2,41 (6H, s), 2,65-2,74 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,88-3,94 (1H, m), 4,08-4,14 (21H, m), 4,27 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 5,0 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz).
    IR (CHCl3) 2962, 1719, 1605, 1510, 1470, 1391, 1251, 1168, 1037, 1017, 851
  • (Beispiel 167)
  • 4-[3-(6-Nitropyridin-2-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-126)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) vom Beispiel 16 erhalten wurde, und 6-Nitropyridin-2-ol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktion, die zu jenen ähnlich sind, welche in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,50 (3H, s), 2,68 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,10 (3H, s), 4,14 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,47 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,95 (1H, br. s), 10,30 (1H, br. s),
    ms (FAB) m/z: 375 ((M+H)+)
  • (Beispiel 168)
  • 4-[3-(6-Nitropyridin-2-yloxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-183)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 4-[3-(6-nitropyridin-2-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 167 erhalten worden ist, in einer ähnlichen Weise wie jener, die in Beispiel 3 erwähnt ist, erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,63 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,75 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,01 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,45 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,8 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,8 Hz),
    ms (FAB) m/z: 389 ((M+H)+)
  • (Beispiel 169)
  • 4-[3-(6-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-125)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) von Beispiel 16 erhalten worden ist, und Trifluormethylpyridin-2-ol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,50 (3H, m), 2,64 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,40 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,83 (1H, s), 9,97 (1H, br. s), 10,26 (1H, br. s),
    IR (KBr) cm–1: 2950, 2770, 2700, 1730, 1610, 1390, 1330, 1290, 1220, 1180, 1160, 1130
  • (Beispiel 170)
  • 4-[3-(6-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-182)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 4-[3-(6-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid, das im Beispiel 169 erhalten worden ist, in einer ähnlichen Weise wie jener, die in Beispiel 3 erwähnt ist, erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,88-2,63 (7H, m), 3,00 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,02 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,38 (1H, m), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, m), 8,33 (1H, s),
    IR (KBr) cm–1: 2930, 2630, 2580, 2510, 2460, 1730, 1610, 1390, 1330, 1290, 1220, 1180, 1160, 1130
  • (Beispiel 171)
  • Methyl-3-[3-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-methylaminopropyloxy]-thiophencarboxylat (Beispielverbindung Nummer 1-130)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) von Beispiel 16 erhalten worden ist, und Methyl-3-hydroxythiophencarboxylat erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,55 (1H, m), 2,64 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,53 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (3H, m), 9,84 (1H, br. s), 10,65 (1H, br. s),
    ms (FAB) m/z: 393 ((M+H)+)
  • (Beispiel 172)
  • Methyl-3-[3-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-dimethylaminopropyloxy]-thiophencarboxylat (Beispielverbindung Nummer 1-187)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von Methyl-3-[3-(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl-3-methylaminopropyloxy]-thiophencarboxylat, das im Beispiel 171 erhalten worden ist, in einer ähnlichen Weise wie jener, die in Beispiel 3 erwähnt ist, erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,58 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,68 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,00 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,56 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,24 (1H, m), 4,55 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz),
    IR (film) cm–1: 3420, 3100, 3020, 2950, 2660, 2580, 2510, 2460, 1720, 1540, 1440, 1390, 1220, 1070
  • (Beispiel 173)
  • 4-[3-(2-Nitropyridin-4-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-128)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) von Beispiel 16 erhalten worden ist, und 2-Nitropyridin-4-ol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,39 (1H, m), 2,50 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,64 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,94 (1H, m), 4,32 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1H, m), 9,01 (1H, s),
    ms (FAB) m/z: 375 ((M+H)+)
  • (Beispiel 174)
  • 4-[3-(4-Methylthiophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-199)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) von Beispiel 16 erhalten worden ist, und 4-Methylthiophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,41 (3H, s), 2,45-2,64 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,90-3,09 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,51-3,62 (1H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,28-4,42 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz) 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,7-10,2 (1H, br), 10,2-10,5 (1H, br).
    MS (FAB): 375 (M+H)+.
  • (Beispiel 175)
  • 4-[3-(4-Methylthiophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-200)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 4-[3-(4-Methylthiophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 174 erhalten worden ist, in einer ähnlichen Weise wie jener, die in Beispiel 3 erwähnt ist, erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,42 (3H, s), 2,54-2,74 (1H, m), 2,59 (3H, br. s), 2,85-2,99 (1H, m), 2,85-2,99 (1H, m), 2,91 (3H, br. s), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,46-3,56 (1H, m), 3,92-4,01 (1H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 6,69 (2H, d, J = 8,7 Hz) 7,16-7,25 (4H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12,8 (1H, br. s).
    MS (FAB): 389 (M+H)+.
  • (Beispiel 176)
  • (S)-4-[3-(4-Methylthiophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-199)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das im Schritt (a) von Beispiel 81 erhalten worden ist, und 4-Methylthiophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) vom Beispiel 48 und den Schritten (d) und (e) vom Beispiel 61 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,41 (3H, s), 2,45-2,63 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,89-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,50-3,62 (1H, m), 3,86-4,00 (1H, m), 4,35 (1H, br. s), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz) 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,75-10,05 (1H, br), 10,10-10,45 (1H, br).
    MS (FAB): 375 (M+H)+.
  • (Beispiel 177)
  • (R)-4-[3-(4-Methylthiophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-199)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das im Schritt (b) von Beispiel 61 erhalten worden ist, und 4-Methylthiophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (c), (d) und (e) vom Beispiel 61 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,41 (3H, s), 2,45-2,63 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,89-3,07 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,50-3,62 (1H, m), 3,86-4,00 (1H, m), 4,35 (1H, br. s), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz) 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,75-10,05 (1H, br), 10,10-10,45 (1H, br).
    MS (FAB): 375 (M+H)+.
  • (Beispiel 178)
  • 4-[3-(Pentafluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-203)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) von Beispiel 16 erhalten worden ist, und Pentafluorphenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,52 (3H, s), 2,40-2,63 (1H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,69-3,85 (1H, m), 4,20-4,31 (1H, m), 4,38 (1H, br. s), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,95 (1H, br. s), 10,34 (1H, br. s).
    MS (FAB): 419 (M+H)+.
  • (Beispiel 179)
  • 4-[3-(Naphthalin-1-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-205)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) von Beispiel 16 erhalten worden ist, und 1-Naphthylphenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,56 (3H, s), 2,65-2,79 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,12-3,25 (1H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,41-4,53 (1H, br), 6,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,44-7,51 (2H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73-7,80 (1H, m), 8,16-8,24 (1H, m), 10,03 (1H, br. s), 10,41 (1H, br. s).
    MS (FAB): 379 (M+H)+.
  • (Beispiel 180)
  • 4-[3-Chinolin-6-yloxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-206)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (b) von Beispiel 16 erhalten worden ist, und 6-Hydroxychinolin erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,54 (3H, s), 2,57-2,73 (1H, m), 2,90-3,14 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,67-3,78 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,34 (2H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 1,5 Hz).
    MS (FAB): 380 (M+H)+.
  • (Beispiel 181)
  • 4-[3-(Pentafluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 1-204)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 4-[3-(Pentafluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat, das im Beispiel 178 erhalten worden ist, in einer ähnlichen Weise wie jener, die in Beispiel 3 erwähnt ist, erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,59 (3H, s), 2,60-2,76 (1H, m), 2,88-3,05 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,62-3,73 (1H, m), 4,18-4,29 (1H, m), 4,29-4,40 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz).
    MS (FAB): 433 (M+H)+.
  • (Beispiel 182)
  • 4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]-2-methylphenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-12)
  • (a) t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-2-methylphenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 2-Methyl-4-hydroxybenzaldehyd erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a)–(e) vom Beispiel 7 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 1,90-2,04 (1H, m), 2,07-2,21 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 3,75 (1H, br. s), 5,53-5,60 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,13 (2H, m).
  • (b) 4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]-2-methylphenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-2-methylphenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (a) von Beispiel 182 erhalten worden ist, und 4-Nitrophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,62-2,67 (1H, m), 3,02 (3H, s), 2,98-3,09 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,75-3,78 (1H, m), 4,08-4,12 (1H, m), 4,26 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 8,1 5 (2H, d, J = 9,1 Hz)
    MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
  • (Beispiel 183)
  • (S)-4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-2-methylphenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-12)
  • (a) t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-3-methylphenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Methyl-(S)-3-amino-3-(4-hydroxy-2-methylhenyl)propionat erhalten, welches unter Verwendung von 4-Hydroxy-2-methylbenzaldehyd als ein Ausgangsmaterial durch die in Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183 (1991), beschriebenen Prozedur synthetisiert wurde, indem aufeinander folgende Reaktionen, die ähnlich zu jenen sind, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 61 erwähnt wurden, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,71-1,82 (2H, m), 2,16 (1H, br), 2,20 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,67 (2H, br), 4,84 (1H, br), 5,00 (1H, br), 7,03 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10-7,13 (2H, m).
    [α]D 22 –46 (c 0,90, CHCl3).
  • (b) (S)-4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-2-methylphenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-(S)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-2-methylphenyl]-3-hydroxypropyl]-carbamat, das im Schritt (a) von Beispiel 183 erhalten worden ist, und 4-Nitrophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) vom Beispiel 48 und den Schritten (d) und (e) vom Beispiel 61 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,49 (3H, s), 2,54-2,60 (1H, m), 2,93-2,96 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,77-3,80 (1H, m) 4,07-4,10 (1H, m), 4,20-4,23 (1H, m), 7,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, s), 8,15 (2H, d, J = 9,2 Hz).
    MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
    [α]D 22 +189 (c 0,95, CHCl3).
  • (Beispiel 184)
  • (R)-4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-2-methylphenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-12)
  • (a) t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-3-methylphenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (R)-3-Amino-3-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propionat erhalten, welches unter Verwendung von 4-Hydroxy-2-methylbenzaldehyd als ein Ausgangsmaterial durch die in Tetrahedron: Asymmetry, 2, 183 (1991), beschriebenen Prozedur synthetisiert wurde, indem aufeinander folgende Reaktionen, die ähnlich zu jenen sind, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 61 erwähnt wurden, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,76-1,83 (1H, m), 2,00-2,09 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,69 (2H, br. s), 4,83-4,93 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,11-7,13 (2H, m).
    [α]D +52,9 (c 0,90, CHCl3).
  • (b) (R)-4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-2-methylphenyldimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-(R)-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-2-methylphenyl]-3-hydroxypropyl]carbamat, das im Schritt (a) von Bei spiel 184 erhalten worden ist, und 4-Nitrophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) vom Beispiel 48 und Schritten (d) und (e) vom Beispiel 61 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,61-2,67 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,01-3,12 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,73-3,78 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,26 (1H, br. s), 6,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (1H, s), 8,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,94 (1H, br. s), 10,36 (1H, br. s).
    [α]D –123,4 (c 0,95, CHCl3).
    MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
  • (Beispiel 185)
  • 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]-2-methylphenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-13)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-2-methylphenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (a) von Beispiel 182 erhalten worden ist, und 4-Chlorphenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,50-2,59 (1H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,59 (1H, td, J = 9,6, 4,1 Hz), 3,90-3,95 (1H, m), 4,25-4,28 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,46 (1H, s).
    MS (FAB) m/z: 377 (M+H)+.
  • (Beispiel 186)
  • 4-[3-(4-Methylthiophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]-2-methylphenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-16)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(4-dimethylcarbamoyloxy)-2-methylphenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (a) von Beispiel 182 erhalten worden ist, und 4-Methylthiophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen in ähnlicher Weise wie jenen, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt worden sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,50-2,59 (1H, m), 2,91-3,01 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,59 (1H, td, J = 9,6, 4,0 Hz), 3,91-3,96 (1H, m), 4,28 (1H, dd, J = 10,3, 3,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, s).
    MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
  • (Beispiel 187)
  • 2-Methyl-1-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-52)
  • (a) Ethyl-N-[2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-malonat
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Methoxy-phenyl)-ethylamin (1,0 g, 6,6 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurden Kaliumcarbonat (1,1 g, 8,0 mMol) und Ethylmalonylchlorid (0,92 ml, 7,2 mMol) bei 0°C gegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (50 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (30 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser (30 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (30 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (50:50–33:67) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,1 g, Ausbeute: 63%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (500 MHz. CDCl3,) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,27 (2H, s), 3,55 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,78-6,80 (3H, m), 7,08 (1H, br. s), 7,22 (1H, t, J = 8,0 Hz)
  • (b) Ethyl-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-yliden)-acetat
  • Ethyl-N-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-malonat (20,8 g, 78,4 mMol), das im Schritt (a) vom Beispiel 187 synthetisiert worden ist, wurde in Phosphoroxychlorid (60 ml) gelöst, und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden lang bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung in eiskaltes Wasser (300 ml) gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat (300 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (300 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man ein gelbes öliges Produkt (7,56 g) erhielt, welches die Titelverbindung als ein Hauptprodukt enthielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,43 (2H, dt, J = 3,0, 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,08 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,04 (1H, br. s).
  • (c) Ethyl-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)-acetat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-yliden)-acetat (7,56 g), das im Schritt (b) vom Beispiel 187 erhalten worden ist, in Essigsäure (50 ml) wurde Platinoxid (400 mg) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung und Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert (300 ml × 2). Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (300 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Methanol (1:0–5:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,88 g) als ein gelbes Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,67-2,76 (2H, m), 2,80-2,87 (2H, m), 3,01 (1H, ddd, J = 5,2, 7,6, 12,4 Hz), 3,19 (1H, dt, J = 5,2, 12,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 3,2, 9,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz).
  • (d) t-Butyl-1-ethoxycarbonylmethyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)-acetat (4,88 g, 19,6 mMol), das im Schritt (c) vom Beispiel 187 synthetisiert worden ist, in Dichlormethan (30 ml) wurde eine 1M-Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (30 ml) bei –78°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (10 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert (40 ml × 2). Die organische Schicht wurde wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt (2,10 g) erhielt. Zu einer Lösung des rohen Produktes (2,10 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Di-t-butyldicarbonat (2,84 g, 13,0 mMol) und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft und mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (90:10–50:50) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,72 g, Ausbeute: 26%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,59-2,90 (4H, m), 3,23-3,30 (0,5H, m), 3,32-3,42 (0,5H, m), 3,84-3,92 (0,5H, m), 4,02-4,10 (0,5H, m), 4,08-4,18 (2H, m), 5,26 (1H, br. s), 5,46 (0,5H, t, J = 7,0 Hz), 5,56 (0,5H, t, J = 7,0 Hz), 6,60 (1H, s), 6,62-6,68 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz).
  • (e) t-Butyl-6-dimethylcarbamoyloxy-1-ethoxycarbonylmethyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-1-ethoxycarbonylmethyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat (1,70 g, 5,07 mMol), das im Schritt (d) vom Beispiel 187 synthetisiert worden ist, in Dimethylformamid (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (1,03 g, 7,50 mMol) und N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,69 ml, 7,5 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (30 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,97 g, Ausbeute: 95%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,62-2,98 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18-3,26 (0,5H, m), 3,32-3,40 (0,5H, m), 3,90-3,92 (0,5H, m), 4,10-4,18 (2,5H, m), 5,53 (0,5H, t, J = 7,0 Hz), 5,64 (0,5H, t, J = 7,0 Hz), 6,89 (1H, s), 6,89-6,97 (1H, m), 7,14-7,19 (1H, m).
  • (f) t-Butyl-6-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-6-dimethylcarbamoyloxy-1-ethoxycarbonylmethyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat (1,97 g, 4,84 mMol), das im Schritt (e) vom Beispiel 187 synthetisiert worden ist, in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (270 mg, 7,2 mMol) bei –78°C hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 20 Minuten lang bei –78°C und 20 Minuten lang bei 0°C aufeinander folgend unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde zu der Reaktionsmischung Wasser (0,3 ml), 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) und Wasser (0,9 ml) in dieser Reihenfolge unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittel aus Hexan und Ethylacetat (1:1–0:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,38 g, Ausbeute: 78%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ ppm: 1,49 (9H, s), 1,74 (1H, t, J = 12,4 Hz), 2,00-2,10 (1H, m), 2,71 (1H, dt, J = 4,4, 16,0 Hz), 2,86-2,94 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,54 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,65 (1H, br), 4,02 (1H, dt, J = 4,4, 12,4 Hz), 4,12 (0,8H, br), 4,23 (0,2H, br), 5,30 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz).
  • (g) 2-Methyl-1-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-6-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat, das im Schritt (f) vom Beispiel 187 erhalten worden war, und 4-Nitrophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen, die ähnlich zu jenen sind, welche in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 2,19-2,27 (1H, m), 2,89 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,02 (3H, s), 3,04-3,20 (3H, m), 3,10 (3H, s), 3,32-3,40 (1H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 4,14-4,20 (1H, m), 4,50 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,60-4,65 (1H, m), 7,02-7,10 (5H, m), 8,23 (2H, d, J = 8,8 Hz),
    MS (FAB) m/z: 400 (M+H)+.
  • (Beispiel 188)
  • 2-Methyl-1-[2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-60)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-6-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat, das im Schritt (f) vom Beispiel 187 erhalten wurde, und 4-Chlor-3-methylphenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen, die jenen ähnlich sind, welche in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,24 (1H, d, J = 8,8), 7,10 (1H, m), 7,03 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,6), 4,53 (1H, br. s), 4,35 (1H, br. s), 3,98 (1H, br. s), 3,75 (1H, br. s), 3,35 (1H, br. s), 3,15 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,16 (1H, br. s), 1,72 (2H, br. s)
    MS (FAB) m/z: 403 (M+H)+.
  • (Beispiel 189)
  • 2-Methyl-1-[2-(2-chlor-4-nitrophenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-58)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-6-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat, das im Schritt (f) vom Beispiel 187 erhalten wurde, und 2-Chlor-4-nitrophenol erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen, die jenen ähnlich sind, welche in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 2,32-2,44 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,92-3,02 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,08-3,22 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,34-3,42 (1H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 4,26-4,34 (1H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 4,92-5,00 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 433 (M+H)+.
  • (Beispiel 190)
  • 2-Methyl-1-(R)-[2-(2-chlor-4-nitrophenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-60)
  • (a) 6-Methoxy-1-(R)-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-(R)-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin (1,30 g, 4,05 mMol), das gemäß der in J. Org. Chem. 57, 4732 (1992) beschriebenen Prozedur synthetisiert worden ist, und Pyridin (0,65 ml, 8,10 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (0,69 ml, 4,86 mMol) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Verschwinden des Ausgangsmaterials mittels Dünnschichtchromatographie bestätigt wurde, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,50 g, Ausbeute: 88%) als ein blassgelbes Öl erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,08 (1H, m), 6,79 (1H, m), 6,68 (0,25H, d, J = 2,5), 6,64 (0,75H, d, J = 2,5), 5,62 (0,75H, dd, J = 9,0, 5,5), 5,19 (0,25H, m), 4,41 (0,25H, ddd, J = 13,5, 6,5, 4,5), 4,01 (0,75H, br. d), 3,79 (3H, s), 3,59 (3H, m), 3,01 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (0,75H, m), 1,92 (0,25H, m), 0,93 (2,25H, s), 0,90 (6,75H, s), 0,03 (0,25H, s), 0,06 (2,63H, s), 0,05 (2,63H, s)
    [α]D 25 –45,4° (c 1,06 CH2Cl2)
  • (b) 6-Methoxy-1-(R)-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-(R)-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid (1,14 g, 2,73 mMol), das im Schritt (a) vom Beispiel 190 erhalten wurde, in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise eine 48%ige Lösung von Fluorwasserstoffsäure in Wasser (0,5 ml, 13,67 mMol) graduell unter Rühren und unter Kühlen in einem Wasserbad hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur gerührt, und nach dem Bestätigen des Verschwindens des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren hinzu gegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,65 g, Ausbeute: 79%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,11 (1H, d, J = 8,5), 6,82 (1H, dd, J = 8,5, 2,5), 6,65 (1H, d, J = 2,5), 5,60 (1H, dd, J = 10,8, 3,0), 4,09 (1H, br. d), 3,79 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,16 (1H, m), 1,93 (1H, m)
    [α]D 25 –30,0° (c 0,98 CH2Cl2)
  • (c) 6-Methoxy-1-(R)-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-(R)-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid (330 mg, 1,09 mMol), erhalten im Schritt (b) vom Beispiel 190, und Kohlenstofftetrabromid (542 mg, 1,63 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Triphenylphosphin (343 mg, 1,31 mMol) allmählich unter Rühren und unter Kühlen in einem Wasserbad hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur weiter gerührt, und nach dem Bestätigen des Verschwindens des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (80:20) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (390 mg, Ausbeute: 98%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,10 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,70 (0,15H, d, J = 2,5), 6,66 (0,85H, d, J = 2,5), 5,63 (0,85H, dd, J = 9,3, 5,0), 5,10 (0,15H, t, J = 7,5), 4,41 (0,85H, ddd, J = 13,5, 6,5, 4,5), 4,03 (0,85H, br. d), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m) 3,44 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,36 (1H, m)
    [α]D 25 –45,1° (c 1,05 CH2Cl2)
  • (d) 6-Hydroxy-1-(R)-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-(R)-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid (390 mg, 1,07 mMol), erhalten im Schritt (c) vom Beispiel 190, in Dichlormethan (5 ml) wurde eine 1M-Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (2,14 ml, 2,14 mMol) allmählich bei –78°C unter Rühren hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei –78°C weiter gerührt, und nach dem Bestätigen des Verschwindens des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und nach dem Erhöhen der Temperatur auf Umgebungstemperatur wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (280 mg, Ausbeute: 75%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,04 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,65 (0,15H, d, J = 2,0), 6,62 (0,85H, d, J = 2,0), 5,61 (0,85H, dd, J = 9,3, 5,0), 5,10 (0,15H, t, J = 7,5), 4,37 (0,15H, m), 4,02 (0,85H, br. d), 3,63 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,35 (1H, m)
    [α]D 25 –60,1° (c 0,94 CH2Cl2)
  • (e) 6-Dimethylcarbamoyloxy-1-(R)-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid
  • Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-1-(R)-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid (270 mg, 0,77 mMol), erhalten im Schritt (d) vom Beispiel 190, und Kaliumcarbonat (268 mg, 1,94 mMol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde Dimethylcarbamylchlorid (0,2 ml, 1,55 mMol) allmählich unter Rühren und unter Kühlung in einem Eisbad hinzugesetzt. Anschließend wurde die resultierende Mischung bei 40°C gerührt, und nach der Bestätigung des Verschwindens des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie wurde Wasser der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (80:20) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (170 mg, Ausbeute: 52%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,16 (m, 1H), 6,99 (1H, d, J = 8,5), 6,97 (0,15H, s), 6,93 (0,85H, s), 5,70 (0,85H, m), 5,16 (0,15H, m), 4,44 (0,15H, m), 4,04 (0,85H, br. d), 3,62 (1H, m), 3,41 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,85 (1H, m), 2,37 (2H, m)
    [α]D 25 –49,0° (c 0,86 CH2Cl2)
  • (f) 6-Dimethylcarbamoyloxy-1-(R)-(2-(4-chlor-3-methylphenoxy)ethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid
  • Zu einer Lösung von Kaliumcarbonat (115 mg, 0,83 mMol), Kaliumiodid (katalytische Menge) und 4-Chlor-m-cresol (65 mg, 0,46 mMol) in Dimethylformamid (2 ml) wurde eine Lösung von 6-Dimethylcarbamoyloxy-1-(R)-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid (160 mg, 0,38 mMol), erhalten im Schritt (e) vom Beispiel 190, in Dimethylformamid (2 ml) allmählich unter Rühren und unter Kühlung in einem Eisbad gegeben. Anschließend wurde die resultierende Mischung bei 100°C gerührt, und nachdem das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie bestätigt worden war, wurde die Reaktionstemperatur auf Umgebungstemperatur gekühlt, und Wasser wurde zu der Reaktionsmischung unter Rühren hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natri umsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (80:20) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (154 mg, Ausbeute: 84%) als ein blassgelbes Öl erhielt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,23 (0,2H, d, J = 13,5), 7,20 (0,8H, d, J = 9,0), 7,15 (0,8H, D, J = 8,5), 7,05 (0,2, d, J = 8,0), 6,96 (2H, m), 6,74 (1H, m), 6,64 (1H, m), 5,78 (0,8H, dd, J = 9,5, 5,0), 5,29 (0,2H, t, J = 7,0), 4,49 (0,2H, m), 4,02 (3H, m), 3,43 (0,2H, m), 3,09 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,88 (1H, td, J = 16,0, 3,5), 2,33 (3H, s), 2,30 (2H, m)
    [α]D 25 –63,3° (c 0,25 CH2Cl2)
  • (g) 1-(R)-(2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-dimethylcarbamat
  • Zu einer Lösung von 6-Dimethylcarbamoyloxy-1-(R)-(2-(4-chlor-3-methylphenoxy)ethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-trifluoracetamid (154 mg, 0,54 mMol), erhalten im Schritt (f) vom Beispiel 190, Methanol (1 ml) wurde allmählich eine wässrige 1M-Lösung von Kaliumcarbonat (1 ml) unter Rühren und unter Kühlung in einem Wasserbad gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 40°C gerührt, und nachdem das Verschwinden des Ausgangsmaterials mittels Dünnschichtchromatographie bestätigt worden war, wurde die Reaktionstemperatur auf Umgebungstemperatur gekühlt, und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionsmischung unter Rühren hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Methanol (2:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (90 mg, Ausbeute: 73%) als ein blassgelbes Öl erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,21 (1H, d, J = 8,8), 7,12 (1H, d, J = 8,8), 6,90 (1H, dd, J = 8,4, 2,4), 6,86 (1H, d, J = 2,4), 6,80 (1H, d, J = 2,8), 6,69 (1H, dd, J = 8,8, 2,8), 4,18 (2H, m), 4,06 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,00 (1H, m), 2,77 (2H, m), 2,33 (3H, s), °2,28 (1H, m), 2,14 (1H, m)
    [α]D 25 +4,3° (c 0,65 CH2Cl2)
  • (h) 2-Methyl-1-(R)-[2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 1-(R)-(2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-dimethylcarbamat, das im Schritt (g) vom Beispiel 190 erhalten worden war, erhalten, indem eine Reaktion durchgeführt wurde, die ähnlich jener ist, welche im Beispiel 3 erwähnt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,24 (1H, d, J = 8,8), 7,10 (1H, m), 7,03 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,6), 4,53 (1H, br. s), 4,35 (1H, br. s), 3,98 (1H, br. s), 3,75 (1H, br. s), 3,35 (1H, br. s), 3,15 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,16 (1H, br. s), 1,72 (2H, br. s)
    [α]D 25 –54,9° (c 0,67 CH2Cl2)
  • (Beispiel 191)
  • 2-Methyl-1-[2-(4-chlorphenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 5-73)
  • (a) t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde als ein öliges Material unter Verwendung von 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin als Ausgangsmaterial erhalten, indem aufeinander folgende Reaktionen durchgeführt wurden, die ähnlich jenen sind, die in den Schritten (a)–(f) vom Beispiel 187 erwähnt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,49 (9H, s), 1,77 (1H, t, J = 13,5 Hz), 2,02-2,11 (1H, m), 2,71 (1H, dt, J = 4,0, 15,5 Hz), 2,85-2,92 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,09-3,16 (1H, m), 3,54 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,64 (1H, br. s), 4,03 (1H, dt, J = 4,0, 12,5 Hz), 4,07 (0,8H, br. s), 4,25 (0,2H, br. s), 5,29 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,92 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz).
  • (b) 2-Methyl-1-[2-(4-chlorphenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carboxylat, das im Schritt (f) vom Beispiel 187 erhalten worden war, und 4-Chlorphenol erhalten, indem Reaktionen durchgeführt wurden, die ähnlich jenen sind, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 2,14-2,22 (1H, m), 2,89 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,97 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,13 (2H, m), 3,21 (1H, br. d, J = 15,5 Hz), 3,31-3,38 (1H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,37-4,42 (1H, m), 4,50 (1H, t, J = 6,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
  • (Beispiel 192)
  • 2-Methyl-1-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-132)
  • (a) 4-Formyl-3-hydroxy-phenyl-dimethylcarbamat
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (5,74 g, 239 mMol), welches frei von Mineralöl hergestellt wurde, in dem mit Hexan gewaschen wurde, in Dimethylformamid (100 ml) wurde 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (15,0 g, 109 mMol) bei 0°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (10,1 ml, 110 mMol) bei 0°C hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (300 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml × 1) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (200 ml × 3). Der Extrakt wurde der Reihe nach mit Wasser (300 ml × 3) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (200 ml × 2) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (5:1–1:2) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (6,78 g, Ausbeute: 30%) als einen farblosen Feststoff erhielt.
    Schmp.: 58–60°C.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,02 (3H s), 3,10 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,84 (1H, s), 11,21 (1H, s).
  • (b) 5-Dimethylcarbamoyloxy-2-formyl-phenyl-trifluormethansulfonat
  • Zu einer Lösung von 4-Formyl-3-hydroxy-phenyl-dimethylcarbamat (2,60 g, 12,4 mMol), das im Schritt (a) vom Beispiel 192 synthetisiert worden ist, in Dichlormethan (30 ml) wurde Pyridin (1,61 ml, 20,0 mMol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,35 ml, 14,0 mMol) bei 0°C unter Rühren gegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde (20 ml) der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (20 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit 1N Chlorwasserstoffsäure (20 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (20 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt (4,14 g) erhielt. Das rohe Produkt wurde für die folgende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3,04 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,0, 9,0 Hz), 8,0 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,21 (1H, s).
  • (c) 4-Formyl-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat
  • Zu einer Lösung von 5-Dimethylcarbamoyloxy-2-formyl-phenyl-trifluormethansulfonat (4,13 g, 12,1 mMol), das im Schritt (b) vom Beispiel 192 erhalten worden war, in 1,4-Dioxan (15 ml) wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (693 mg, 0,600 mMol), 2,6-Di-t-butylphenol (5 mg), Lithiumchlorid (1,54 g, 36,4 mMol) und Tributyl(vinyl)zinn (4,23 ml, 14,5 mMol) unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei 100°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde eine gesättigte wässrige Kaliumfluoridlösung (5 ml) der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser (40 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde die Reihe nach mit 1N Chlorwasserstoffsäure (40 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (40 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (10:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,11 g, Ausbeute: 79%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,04 (3H, s), 3,12 (3H, s), 5,53 (1H, dd, J = 1,6, 11,2 Hz), 5,72 (1H, d, J = 18,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 11,2, 18,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,24 (1H, s).
  • (d) Ethyl-3-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-vinyl-phenyl)-3-hydroxypropionat
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,26 g, 12,5 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde eine 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (7,20 ml, 11,5 mMol) bei –20°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 20 Minuten lang bei –20°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde Ethylacetat (1,07 ml, 11,0 mMol) bei –78°C hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 20 Minuten lang bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zu einer Lösung von 4-Formyl-3-vinyl-phenyldimethylcarbamat (2,11 g, 9,62 mMol), das im Schritt (c) vom Beispiel 192 erhalten worden war, in Tetrahydrofuran bei –78°C hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde zu der Reaktionsmischung eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (40 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (40 ml × 2). Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser (40 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (40 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (1:1–1:2) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,95 g, Ausbeute: 99%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,23-3,25 (1H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,5 Hz). 5,35 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,38-5,43 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 17,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 11,0, 17,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz).
  • (e) 4-(1,3-Dihydroxy-propyl)-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-vinylphenyl)-3-hydroxy-propionat (5,28 g, 17,2 mMol), das im Schritt (d) vom Beispiel 192 erhalten worden war, in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Lithiumtetrahydroborat (544 mg, 25,0 mMol) bei –20°C unter Rühren hinzugesetzt, und die Reaktionstemperatur wurde allmählich auf Umgebungstemperatur während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre erhöht. Zu der Reaktionsmischung wurden der Reihe nach Wasser (20 ml) und 1N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von gemischten Lösungsmitteln aus Hexan und Ethylacetat (1:1–0:1) und Ethylacetat und Methanol (5:1) der Reihe nach als Eluenten gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,44 g, Ausbeute: 97%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,78-1,90 (2H, m), 2,88 (1H, s), 3,00 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,44 (1H, s), 3,77 (2H, br. s), 5,14-5,19 (1H, m), 5,32 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,60 (1H, d, J = 17,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 11,0, 17,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,5 Hz).
  • (f) 4-[3-(t-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-1-hydroxy-propyl]-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat
  • Zu einer Lösung von 4-(1,3-Dihydroxy-propyl)-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat (4,44 g, 16,7 mMol), das im Schritt (e) vom Beispiel 192 synthetisiert worden war, in Dichlormethan (40 ml) wurde Triethylamin (4,18 ml, 30,0 mMol), t-Butyldimethylchlorsilan (4,67 g, 17,0 mMol) und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin bei –0°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (30 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (40 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit 1N Chlorwasserstoffsäure (50 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (50 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (5,87 g, Ausbeute: 70%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,09 (9H, s), 1,85-1,90 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,32 (1H, s), 3,84-3,93 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,28-5,33 (1H, br. m), 5,60 (1H, d, J = 17,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 10,5, 17,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,38-7,45 (5H, m), 7,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69 (4H, d, J = 7,0 Hz).
  • (g) 4-[1-Brom-3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-1-hydroxy-propyl]-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat
  • Zu einer Lösung von 4-[3-(t-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-1-hydroxy-propyl]-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat (3,00 g, 5,95 mMol), das im Schritt (f) vom Beispiel 192 synthetisiert worden ist, und Kohlenstofftetrabromid (3,98 g, 12,0 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Triphenylphosphin (3,14 g, 12,0 mMol) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (5:1–2:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,62 g, Ausbeute: 78%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,05 (9H, s), 2,26-2,33 (1H, m), 2,41-2,48 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,74 (1H, dt, J = 5,0, 9,0 Hz), 3,86-3,90 (1H, m), 5,40 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,66 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,0, 9,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 10,5, 17,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33-7,43 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,5 Hz).
  • (i) 4-[1-Allylamino-3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-1-hydroxy-propyl]-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat
  • Zu einer Lösung von 4-[1-Brom-3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-1-hydroxy-propyl]-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat (2,62 g, 4,62 mMol), das im Schritt (g) vom Beispiel 192 synthetisiert worden ist, in Acetonitril (20 ml) wurde Allylamin (1,87 ml, 25,0 mMol) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–0:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,82 g, Ausbeute: 72%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,06 (9H, s), 1,79-1,84 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J = 7,0, 16,0 Hz), 3,02 (3H, s), 3,07-3,12 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,65 (1H, dt, J = 5,0, 11,0 Hz), 3,76 (1H, dt, J = 5,0, 11,0 Hz), 4,32 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,81-5,89 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 3,0, 9,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 11,0, 17,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,26-7,44 (6H, m), 7,63-7,68 (4H, m).
  • (j) t-Butyl-allyl-[3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-1-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-vinyl-phenyl)-propyl]-carbamat
  • Zu einer Lösung von 4-[1-Allylamino-3-(t-butyl-diphenylsilanyloxy)-1-hydroxy-propyl]-3-vinyl-phenyl-dimethylcarbamat (1,80 g, 3,31 mMol), das im Schritt (i) vom Beispiel 192 synthetisiert worden ist, in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Triethylamin (1,12 ml, 8,00 mMol) und Di- t-butyldicarbonat (870 mg, 4,00 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei 50°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (5:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,90 g, Ausbeute: 89%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,04 (9H, s), 1,38 (9H, s), 2,10-2,30 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,24-3,60 (2H, br), 3,67 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,72-3,82 (1H, m), 4,72-4,79 (0,4H, m), 4,79 (0,6H, d, J = 9,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,37 (1H, br), 5,51 (1H, br), 5,55 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 11,2, 17,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32-7,43 (5H, m), 7,60 (1,6H, br. s), 7,66 (2,4H, d, J = 7,2 Hz).
  • (k) t-Butyl-1-[2-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-7-dimethylcarbamoyloxy-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-allyl-[3-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-1-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-vinyl-phenyl)-propyl]-carbamat (360 mg, 0,56 mMol), das im Schritt (j) von dem Beispiel 192 synthetisiert worden war, in Dichlormethan (40 ml) wurde Tricyclohexylphosphin [1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yliden][benzyliden]ruthenium(IV)-dichlorid (47,5 mg, 0,0560 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (5:1–2:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (330 mg, Ausbeute: 96%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,04 (9H, s), 1,38 (9H, s), 2,10-2,30 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,24-3,60 (2H, br), 3,67 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,72-3,82 (1H, m), 4,72-4,79 (0,5H, m), 4,79 (0,6H, d, J = 9,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,37 (1H, br), 5,51 (1H, br), 5,55 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 11,2, 17,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32-7,43 (5H, m), 7,60 (1,6H, br. s), 7,66 (2,4H, d, J = 7,2 Hz).
  • (l) t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-1-[2-(t-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-7-dimethylcarbamoyloxy-1,3-dihydrobenzo[c]azepin-2-carboxylat (1,82 g, 2,96 mMol), das im Schritt (k) vom Beispiel 192 synthetisiert worden war, in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (6,0 ml, 6,0 mMol) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (30 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organi sche Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser (40 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (40 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (1:1–0:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,07 g, Ausbeute: 96%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,30 (5H, s), 1,40 (4H, s), 1,90-2,08 (1H, m), 2,07-2,24 (1H, br), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,59 (1H, br. s), 3,65 (1H, br. s), 3,76-3,88 (0,4H, br), 3,98 (0,6H, d, J = 19,0 Hz), 4,58 (0,6, d, J = 19,0 Hz), 4,78-5,10 (0,4H, br), 4,92-5,20 (0,4H, br), 5,31 (0,6H, br. t, J = 7,5 Hz), 5,77-5,83 (1H, m), 6,32 (0,6H, d, J = 11,5 Hz), 6,39 (0,4H, d, J = 13,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,13 (0,6H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (0,4H, d, J = 8,9 Hz).
  • (m) 2-Methyl-1-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat, das im Schritt (1) von dem Beispiel 192 erhalten worden war, und 4-Nitrophenol erhalten, indem aufeinanderfolgend Reaktionen durchgeführt wurden, welche zu jenen ähnlich waren, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J = 4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06 (1H, dt, J = 5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J = 19,6 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J = 3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
    MS (FAB) m/z: 412 (M+H)+.
  • (Beispiel 193)
  • 2-Methyl-1-[2-(2-chlor-4-nitrophenoxy)-ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-137)
  • (a) t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat (207 mg, 0,550 mMol), das im Schritt (k) vom Beispiel 192 synthetisiert worden ist, in Methanol (10 ml) wurde 10% Palladium-Kohle (27 mg) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Methanol (1:1– 0:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (189 mg, Ausbeute: 91%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,36 (5,4H, s), 1,45 (3,6H, s), 1,68-1,84 (1H, br), 1,86-2,00 (1H, br), 1,88-2,06 (0,4H, br), 2,06-2,18 (0,6H, br), 2,22-2,44 (1H, br), 2,83 (2H, br. s), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,55-3,68 (1H, br), 3,67 (2H, br. s), 3,75-3,90 (1H, br), 5,03-5,18 (0,4H, br), 5,38-5,52 (0,6H, br), 6,88 (2H, s), 7,15 (0,4H, br. s), 7,24 (0,6H, br. s).
  • (b) 2-Methyl-1-[2-(2-chlor-4-nitrophenoxy)-ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid
    • 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,88-2,32 (2H, m), 2,42 (1H, br. s), 2,60-2,80 (0,4H, br), 2,70 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (0,6H, dd, J = 5,6, 15,6 Hz), 3,01 (1,8H, s), 3,02 (1,2H, s), 3,09 (1,8H, s), 3,10 (1,2H, s), 3,15-3,40 (4H, m), 3,62 (0,4H, t, J = 13,6 Hz), 3,82 (0,6H, t, J = 13,6 Hz), 4,07-4,16 (0,6H, m), 4,30 (1H, dt, J = 5,6, 9,2 Hz), 4,53-3,59 (0,4H, m), 4,80 (0,4H, br. s), 5,18 (0,6H, br. s), 6,93-7,14 (3H, m), 7,17 (0,6H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (0,4H, d, J = 8,8 Hz), 8,10-8,16 (1H, m), 8,25 (1H, s).
    • MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+.
  • (Beispiel 194)
  • 2-Methyl-1-[2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-140)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat, das im Schritt (1) vom Beispiel 192 erhalten worden war, und 4-Chlor-3-methylphenol erhalten, indem aufeinanderfolgende Reaktionen durchgeführt wurden, welche jenen in den Schritten (a) und (b) von Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt sind.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,03-2,12 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,60 (3H, d, J = 5,2 Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,65 (1H, dt, J = 4,4, 9,6, Hz), 3,78 (1H, dd, J = 4,4, 20,0 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,79 (1H, dt, J = 3,6, 12,4 Hz), 5,82 (1H, ddd, J = 2,8, 4,4 12,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,13-7,19 (3H, m).
    MS (FAB) m/z: 415 (M+H)+.
  • (Beispiel 195)
  • 2-Methyl-1-[2-(2-chlor-4-fluorphenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-139)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat, das im Schritt (1) vom Beispiel 192 erhalten worden war, und 2-Chlor-4-fluorphenol erhalten, indem aufeinanderfolgende Reaktionen, die zu jenen ähnlich sind, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,07-2,09 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,83-2,92 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,74-3,82 (2H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,77-4,82 (1H, m), 5,82-5,87 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,82-6,92 (2H, m), 7,06-7,12 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,2 Hz).
    MS (FAB m/z: 419 (M+H)+.
  • (Beispiel 196)
  • 2-Methyl-1-[2-(4-methylthiophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-136)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat, das im Schritt (1) vom Beispiel 192 erhalten worden war, und 4-Methylthiophenol erhalten, indem aufeinanderfolgende Reaktionen, die zu jenen ähnlich sind, die in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt sind, durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,03-2,11 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,83 (1H, br. s), 3,03 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,65-3,70 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 18,9 Hz), 3,89-3,92 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,79 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,82 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,2, 1,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19-7,22 (3H, m).
    MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+.
  • (Beispiel 197)
  • 2-Methyl-(1R)-[2-(4-Methylthiophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-136)
  • (a) 4-Benzyloxy-2-hydroxy-benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (50,0 g, 362 mMol) in Acetonitril (350 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (34,6 g, 412 mMol), Kaliumiodid (6,0 g, 36 mMol) und Benzylchlorid (54,0 ml, 470 mMol) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 24 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gehalten. Am Ende der Reaktion wurde eine 1N-Chlorwasserstoffsäure (400 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (400 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit einer 3%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung (300 ml × 2), Wasser (300 ml × 1), 1N Chlorwasserstoffsäure (300 ml × 1) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (300 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde aus einer Mischung von t-Butyl-methylether und Hexan umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (45,9 g, Ausbeute: 56%) als blassorange Kristalle erhielt.
    Schmp.: 71–72°C.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 5,11 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 9,72 (1H, s), 11,46 (1H, s).
  • (b) 4-Benzyloxy-2-methoxymethoxy-benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 4-Benzyloxy-2-hydroxy-benzaldehyd (44,9 g, 197 mMol), synthetisiert im Schritt (a) vom Beispiel 197, in Dichlormethan (200 ml) wurden Diisopropylethylamin (52,0 ml, 300 mMol) und Methoxymethylchlorid (20,5 ml, 270 mMol) bei 0°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (200 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (200 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser (300 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (300 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (5:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (42,2 g, Ausbeute: 79%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3,51 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 9,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,34-7,43 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,72 (1H, s), 11,46 (1H, s).
  • (c) Ethyl-3-(4-benzyloxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-acrylat
  • Zu einer Suspension von 55%iger Natriumhydriddispersion in Mineralöl (1,57 g, 36,0 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Ethyldiethylphosphonacetat (7,17 g, 32,0 mMol) bei 0°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 4-Benzyloxy-2-methoxymethoxy-benzaldehyd (7,46 g, 27,4 mMol), erhalten im Schritt (b) vom Beispiel 197, in Tetrahydrofuran bei 0°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (200 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml × 2) gewaschen. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser (100 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (5:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (9,32 g, Ausbeute: 99%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,47 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30-7,43 (5H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 16,0 Hz).
  • (d) Ethyl-(3R)-amino-(3R)-(4-hydroxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-propionatacetat
  • Zu einer Lösung von (S)-N-Benzyl-1-phenylethylamin (4,24 g, 20,1 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde eine 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (12,4 ml, 18,9 mMol) bei –78°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 20 Minuten lang bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Ethyl-3-(4-benzyloxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-acrylat (4,32 g, 12,6 mMol), synthetisiert im Beispiel 3 in Tetrahydrofuran tropfenweise bei –78°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchlorid (40 ml) bei –78°C unter Rühren hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (50 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (10:1–5:1) als Eluent gereinigt, wodurch man Ethyl-3-(4-benzyloxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-(3R)-[benzyl-((1S)-phenyl-ethyl)-amino]-propionat (7,21 g) erhielt, welches eine kleine Menge an (S)-N-Benzyl-1-phenylethylamin enthielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 9,0, 13,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 7,0, 15,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,73 (2H, dd, J = 14,5, 22,5 Hz), 3,79-3,92 (2H, m), 4,08 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 6,0, 8,0 Hz), 5,03 (2H, s), 5,15 (2H, dd, J = 7,0, 17,0 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,13-7,44 (16H, m).
  • Anschließend wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-(4-benzyloxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-(3R)-[benzyl-((1S)-phenyl-ethyl)-amino]-propionat (7,21 g), das oben als ein gelbes Öl in einer Mischung von Methanol/Wasser/Essigsäure (80 ml/8 ml/4 ml) erhalten worden war, 20% Palladiumhydroxid (1,8 g) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Methanol (1:0–3:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,77 g, Ausbeute: 67%) als einen amorphen Feststoff erhielt.
    [α]D 23 –8,0 (c 0,82, MeOH).
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,90 (3H, s), 2,93 (1H, dd, J = 6,0, 16,4 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 8,8, 16,4 Hz), 3,49 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,71 (1H, t, J = 7,4 Hz), 5,24 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz).
  • (e) Ethyl-(3R)-t-butoxycarbonylamino-(3R)-(4-hydroxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-propionat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-(3R)-amino-(3R)-(4-hydroxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-propionat-acetat (4,26 g, 12,9 mMol), das im Schritt (d) vom Beispiel 197 erhalten worden war, in Methanol (20 ml) wurde Triethylamin (3,62 ml, 26,0 mMol) und Di-t-butyldicarbonat (3,27 g, 15,0 mMol) unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–1:2) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,64 g, Ausbeute: 97%) als einen farblosen Feststoff erhielt. Die optische Reinheit der erhaltenen Titelverbindung stellte sich als 98,8% ee mittels chiraler Flüssigkeitschromatographie heraus (Dicel Chiral cel OJ, Hexan:Isopropanol = 95:5, 1 ml/min, R-Isomer: 20,48 min und S-Isomer: 23,68 min).
    Schmp.: 82–86°C.
    [α]D 23 +42,3 (c 0,86, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (9H, s), 2,79 (1H, dd, J = 7,0, 14,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 6,0, 14,5 Hz), 3,45 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,85-5,20 (1H, m), 5,43 (0,2H, br. s), 5,81 (0,8H, d, J = 8,0 Hz), 6,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,50 (1H, br. s), 6,57 (1H, br. s), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz).
  • (f) Ethyl-(3R)-t-butoxycarbonylamino-(3R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-propionat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-(3R)-t-butoxycarbonylamino-(3R)-(4-hydroxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-propionat (2,35 g, 6,36 mMol), das im Schritt (e) vom Beispiel 197 synthetisiert worden ist, in Dimethylformamid (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,80 g, 13,0 mMol) und N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,65 ml, 7,0 mMol) unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (30 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (40 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–1:2) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,73 g, Ausbeute: 97%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,41 (9H, s), 2,77-2,89 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,01-4,10 (2H, m), 5,24 (2H, dd, J = 7,0, 10,0 Hz), 5,30 (1H, br. s), 5,74 (1H, br. d, J = 9,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,0, 9,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9,0 Hz).
  • (g) t-Butyl-[(1R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-3-hydroxypropyl]-carbamat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-(3R)-t-butoxycarbonylamino-(3R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-propionat (4,68 g, 10,6 mMol), das im Schritt (f) vom Beispiel 197 synthetisiert worden ist, in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (524 mg, 13,8 mMol) bei –50°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde der Reihe nach 10 Minuten lang bei –50°C und 15 Minuten lang bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurden zu der Reaktionsmischung (0,5 ml), eine 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) und Wasser (1,5 ml) bei 0°C in dieser Reihenfolge hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–0:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (3,48 g, Ausbeute: 82%) als ein farbloses Öl erhielt.
    [α]D 23 +48,0 (c 1,09, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,94 (2H, dt, J = 4,8, 6,0 Hz), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,30 (1H, br. s), 3,49 (3H, s), 3,61-3,74 (2H, m), 5,06 (1H, q, J = 5,6 Hz), 5,23 (2H, dd, J = 6,4, 10,8 Hz), 5,47 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz).
  • (h) 4-[(1R)-Amino-3-(4-methylthiophenoxy)-propyl]-3-hydroxyphenyldimethylcarbamat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-[(1R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-methoxymethoxy-phenyl)-3-hydroxypropyl]-carbamat (1,63 g, 4,08 mMol), das im Schritt (g) vom Beispiel 197 synthetisiert worden ist, 4-Methylthiophenol (660 mg, 4,50 mMol) und Triphenylphosphin (1,60 g, 6,12 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise eine 40 Gew.-%ige Lösung von Diethylazodicarboxylat in Toluol (2,66 g, 6,12 mMol) bei 0°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–1:2) als Eluent gereinigt, wodurch man das rohe Produkt (2,74 g) erhielt, welches Hydrazindicarboxylat enthielt. Anschließend wurde zu einer Lösung des rohen Produktes (2,74 g) in Methanol (18 ml) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (6 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und es wurde auf einen pH-Wert von 10 mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung eingestellt, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert (50 ml × 2). Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Methanol (1:0–5:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,05 g, Ausbeute: 69%) als ein farbloses Öl erhielt.
    [α]D 23 –66,5 (c 0,77, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 2,12-2,18 (1H, m), 2,21-2,28 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,89 (1H, dt, J = 4,0, 10,0 Hz), 4,00 (1H, dt, = 5,0, 10,0 Hz), 4,43 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 2,5, 8,0 Hz). 6,60 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz).
  • (i) t-Butyl-[(1R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-hydroxy-phenyl)-3-(4-methylthiophenoxy)-propyl]-carbamat
  • Zu einer Lösung von 4-[(1R)-Amino-3-(4-methylthiophenoxy)-propyl]-3-hydroxy-phenyl-dimethylcarbamat (1,05 g, 2,80 mMol), das im Schritt (h) vom Beispiel 197 synthetisiert worden ist, in Methanol (10 ml) wurden Triethylamin (0,83 ml, 6,0 mMol) und Di-t-butyldicarbonat (650 mg, 3,00 mMol) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–0:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,34 g, Ausbeute: 100%) als einen farblosen Feststoff erhielt.
    [α]D 23 +14,3 (c 0,52, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,26-2,37 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,89-3,95 (1H, m), 3,98-4,03 (1H, m), 5,00 (1H, dd, J = 8,0, 15,2 Hz), 5,25 (1H, br. s), 6,63 (1H, dd, J = 3,2, 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz).
  • (j) t-Butyl-[(1R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-vinyl-phenyl)-3-(4-methylthiophenoxy)-propyl]-carbamat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-[(1R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-hydroxy-phenyl)-3-(4-methylthiophenoxy)-propyl]-carbamat (1,34 g, 2,80 mMol), das im Schritt (i) vom Beispiel 197 synthetisiert worden ist, in Dichlormethan (10 ml) wurde Pyridin (0,48 ml, 6,0 mMol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,50 ml, 3,0 mMol) bei 0°C unter Rühren hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmo sphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (20 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (20 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure (20 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (20 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Triflatderivat (1,48 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,38 (9H, br. s), 2,17-2,34 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 8,0, 12,5 Hz), 5,44 (1H, br. s), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,5 Hz).
  • Anschließend wurden zu einer Lösung des rohen Triflatderivats (1,48 g), welches oben erhalten worden war, in 1,4-Dioxan (20 ml) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (647 mg, 0,560 mMol), 2,6-Di-t-butylphenol (5 mg), Lithiumchlorid (356 mg, 8,40 mMol) und Tributyl(vinyl)zinn (0,88 ml, 3,0 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei 100°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde eine gesättigte wässrige Kaliumfluoridlösung (10 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert und im Vakuum abgedampft. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser (40 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (50 ml × 2). Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit 1N Chlorwasserstoffsäure (40 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (40 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (5:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,08 g, Ausbeute: 79%) als ein farbloses Öl erhielt.
    [α]D 23 –7,7 (c 0,58, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,40 (9H, s), 2,18 (2H, br. m), 2,44 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84-3,96 (2H, m), 5,23 (1H, br. s), 5,31 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 1,2, 16,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-7,16 (1H, br. m), 7,02 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,19-7,28 (4H, m).
  • (k) t-Butylallyl-[(1R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-vinyl-phenyl)-3-(4-methylthiophenoxy)-propyl]-carbamat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-[(1R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-vinyl-phenyl)-3-(4-methylthiophenoxy)-propyl]-carbamat (1,08 g, 2,22 mMol), das im Schritt (j) vom Beispiel 197 synthetisiert worden war, in Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (160 mg, 6,66 mMol), welches frei von Mineralöl war durch Waschen mit Hexan, bei 0°C hinzugesetzt, und die resul tierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugesetzt. Anschließend wurde Allylbromid (0,57 ml, 6,7 mMol) bei 0°C hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde Wasser (30 ml) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser (30 ml × 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (30 ml × 1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (2:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (932 mg, Ausbeute: 80%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,43 (9H, s), 2,29-2,42 (1H, br. m), 2,40-2,52 (1H, br. m), 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,47 (2H, br. s), 3,97 (1H, dt, J = 6,0, 8,0 Hz), 4,06 (1H, br. q, J = 8,0 Hz), 4,82 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,84 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,28 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,48 (1H, br. s), 5,58 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,67 (1H, br. s), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 10,5, 16,5 Hz), 7,04-7,06 (1H, m), 7,24-7,26 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,5 Hz).
  • (l) t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-(1R)-[2-(4-methylthiophenoxy)-ethyl]-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von t-Butylallyl-[(1R)-(4-dimethylcarbamoyloxy-2-vinyl-phenyl)-3-(4-methylthiophenoxy)-propyl]-carbamat (907 mg, 1,72 mMol), das im Schritt (k) des Beispiels 197 synthetisiert worden war, in Dichlormethan (100 ml) wurde Tricyclohexylphosphin-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yliden]-[benzyliden]-ruthenium(IV)-dichlorid (146 mg, 0,172 mMol) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittel aus Hexan und Ethylacetat (2:1–1:1) als Eluent gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (796 mg, Ausbeute: 93%) als ein farbloses Öl erhielt.
    [α]D 23 –43,8 (c 0,71, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1,29 (6H, s), 1,38 (3H, s), 2,27 (1H, br. s), 2,36 (1H, br. s), 2,44 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,77-4,18 (3H, br. m), 4,74 (0,34H, d, J = 16,0 Hz), 4,99 (0,66H, br. s), 5,23 (0,66H, br. s), 5,35 (0,34H, br. s), 5,78 (0,34H, d, J = 11,5 Hz), 5,84 (0,66H, d, J = 11,5 Hz), 6,35 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,80 (0,68H, d, J = 7,5 Hz), 6,82 (1,32H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, br. s), 6,96 (1H, s), 7,08 (1H, br. s), 7,20-7,26 (2H, m).
  • (m) 2-Methyl-(1R)-[2-(4-methylthiophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-7-dimethylcarbamoyloxy-(1R)-[2-(4-methylthiophenoxy)-ethyl]-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat, das im Schritt (1) vom Beispiel 197 erhalten worden war, erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche im Schritt (d) vom Beispiel 6 und Beispiel 3 erwähnt wurden.
    [α]D 23 –24,2 (c 0,73, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,03-2,15 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,64-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,76-3,79 (2H, m), 3,92 (1H, Quintet, J = 5,2 Hz), 4,19 (1H, br. s), 4,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,84 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
  • (Beispiel 198)
  • 2-Methyl-(1S)-[2-(4-methylthiophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-136)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von (R)-N-Benzyl-1-phenylethylamin anstatt (S)-N-Benzyl-1-phenylethylamin als Ausgangsmaterial erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche im Beispiel 197 erwähnt wurden.
    [α]D 23 +19,9 (c 0,87, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,03-2,15 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,64-2,76 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,76-3,79 (2H, m), 3,92 (1H, Quintet, J = 5,2 Hz), 4,19 (1H, br. s), 4,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,84 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
  • (Beispiel 199)
  • 2-Methyl-(1S)-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-132)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 4-Nitrophenol anstatt 4-Methylthiophenol als Ausgangsmaterial erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche im Beispiel 197 erwähnt wurden.
    [α]D 23 +30,9 (c 0,67, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J = 4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06 (1H, dt, J = 5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J = 19,6 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J = 3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
  • (Beispiel 200)
  • 2-Methyl-(1S)-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 4-132)
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 4-Nitrophenol anstatt 4-Methylthiophenol als Ausgangsmaterial erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche im Beispiel 198 erwähnt wurden.
    [α]D 23 –25,0 (c 0,70, CHCl3).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,12-2,21 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J = 4,4, 19,6 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,06 (1H, dt, J = 5,2, 9,6 Hz), 4,39 (1H, d, J = 19,6 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,85 (1H, ddd, J = 3,2, 4,4, 12,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
  • (Beispiel 201)
  • 2-Methyl-[2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-8-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 5-160)
  • (a) t-Butyl-8-diemthylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 2,5-Dihydroxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche in den Schritten (a)–(l) vom Beispiel 192 erwähnt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,29 (9H, s), 1,90-1,98 (1H, m), 2,13-2,14 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,48-3,56 (2H, m), 3,90-4,04 (1H, m), 4,74-4,83 (1H, m), 5,11-5,19 (1H, m), 5,80 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,43 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,96-7,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,9 Hz).
  • (b) 2-Methyl-[2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-8-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-8-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat, das im Schritt (a) vom Beispiel 201 erhalten worden war, und 4-Chlor-3-methylphenol erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt wurden.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm: 2,19-2,27 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,47-2,56 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,66-3,72 (1H, m), 4,01-4,12 (2H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 4,80-4,84 (1H, m), 5,82-5,87 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,9, 8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,20-7,22 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz).
    MS (FAB) m/z: 415 (M+H)+.
  • (Beispiel 202)
  • 2-Methyl-[2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-6-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 5-300)
  • (a) t-Butyl-6-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azepin-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von 2,3-Dihydroxybenzaldehyd erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche in den Schritten (a)–(l) vom Beispiel 192 erwähnt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,31 (5,4H, s), 1,42 (3,2H, s), 1,88-2,28 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,59 (1H, br. s), 3,66 (1H, br. s), 3,85-4,05 (0,4H, br), 3,98 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 4,41 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 4,60-5,00 (0,4H, br), 5,00-5,20 (0,4H, br), 5,35 (0,6H, br. t, J = 7,2 Hz), 5,86-5,91 (1H, m), 6,56 (0,6H, d, J = 12,4 Hz), 6,64 (0,4H, d, J = 12,4 Hz), 6,99-7,26 (3H, m)
  • (b) 2-Methyl-[2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-6-yl-dimethylcarbamat-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von t-Butyl-6-dimethylcarbamoyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-benzo[c]azpein-2-carboxylat, das im Schritt (a) vom Beispiel 201 erhalten worden war, und 4-Chlor-3-methylphenol erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 und Beispiel 3 erwähnt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,14-2,21 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,64 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,78-2,89 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,65 (1H, dt, J = 4,4, 9,6 Hz), 3,78 (1H, d, J = 19,2 Hz), 3,89 (1H, dt, J = 5,2, 10,4 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 3,6, 19,2 Hz), 4,79 (1H, dt, J = 3,6, 11,2 Hz), 5,91 (1H, dt, J = 3,6, 12,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15-7,32 (3H, m).
    MS (FAB) m/z: 415 (M+H)+.
  • (Beispiel 203)
  • 3-[3-(4-Chlor-3-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]phenyldimethylcarbamat-hydrochlorid (Beispielverbindung Nummer 2-116)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von t-Butyl-N-[1-[(3-dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-3-hydroxypropyl]-N-methylcarbamat, das im Schritt (e) vom Beispiel 7 erhalten worden war, und 4-Chlor-3-nitrophenol erhalten, indem der Reihe nach Reaktionen durchgeführt wurden, die zu jenen ähnlich waren, welche in den Schritten (a) und (b) vom Beispiel 48 erwähnt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3,) δ: 7,46 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 9,2), 7,30 (2H, d, J = 2,8), 7,19 (1H, td, J = 7,2, 2,0), 6,99 (1H, dd, J = 9,2, 2,4), 4,30 (1H, dd, J = 10,4, 4,8), 4,06 (1H, m), 3,73 (1H, td, J = 10,9, 4,4), 3,09 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,63 (1H, m), 2,53 (3H, m)
    ms (FAB) m/z: 408 (M+H)+.
  • (Testbeispiel)
  • (Testbeispiel 1) In-vitro-Studie
  • (Testbeispiel 1a) Acetylcholinesterase-Inhibierungsaktivitätstest
  • Ganze Gehirne von Mäusen wurden als Quelle von Acetylcholinesterase verwendet. Acetylcholinesterase-Aktivität wurde gemäß einem zuvor beschriebenen Verfahren bestimmt (Biochem. Pharmacol 7: 88, 1961). Kurz gesagt, 10 μl in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöste Testsubstanz wurden zu 3 ml Phosphatpufferlösung, die das Gehirnhomogenat enthielt [2990 μl einer 100 mM Phosphatpufferlösung (100 mM Na2HPO4 und 100 mM NaH2PO4, pH-Wert = 7,4) + 10 μl Gehirnhomogenat] zugegeben und 10 min lang bei Raumtemperatur vorinkubiert. Danach wurden 50 μl Dithiobisnitrobenzoat-(DTNB-)Lösung (395 mg DTNB und 150,5 mg NaHCO3, gelöst in 100 ml 100 mM Phosphatpufferlösung), der Lösung zugegeben, die erneut 20 min lang bei Raumtemperatur vorinkubiert wurde. Fünfzig Mikroliter Acetylthiocholiniodid-(ATC-)Lösung (8,676 mg ATC, gelöst in 1 ml destilliertem Wasser) wurden der Lösung zugegeben zur Iinitiierung der Antwortreaktion. Sofort und 8 min nach Beginn der Antwortreaktion wurde die Absorption (412 nm) bestimmt, und es wurde die durch die Testsubstanz verursachte Inhibierungsrate (%) berechnet. Darüber hinaus wurde die Konzentration der zur Inhibierung der Acetylcholinesterase-Aktivität um 50% (IC50) benötigten Testsubstanz berechnet.
  • (Testbeispiel 1b) Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierungsaktivität
  • Die Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierungsaktivität wurde unter Verwendung von Synaptosom, das aus ganzen Rattengehirnen mit Ausnahme des Kleinhirns hergestellt wurde, bestimmt. Kurz gesagt, 10 μl in DMSO-Lösung gelöste Testsubstanz (Kontrollgruppe; DMSO-Lösung allein) wurden zu 1 ml Synaptosom zugegeben und 5 min lang bei 37°C inkubiert (bei der Kontrolle wurde DMSO allein dem Synaptosom zugegeben und bei 4°C inkubiert). Darüber hinaus wurden 10 μl [3H]5-HT-Lösung (Endkonzentration: 10 μM als eine Gesamtkonzentration von 5-HT, 100 nM als [3H]5-HT) zugegeben und 5 min lang bei 37°C inkubiert. Danach wurden 4 ml eiskalte Salzlösung zugegeben, um die Antwortreaktion zu stoppen. Die Antwortreaktionslösung wurde filtriert, 4 ml Salzlösung wurden zugegeben, und die Lösung wurde erneut filtriert. Außerdem wurden 5 ml Pico-Fluor zugegeben, danch wurden 3H-Spiegel auf Filterpapieren durch einen Flüssigkeits-Szintillationszähler gezählt. Die Konzentrationen von Testverbindungen zur Inhibierung der Serotonin-Wiederaufnahme um 50% (IC50) wurden berechnet.
  • Die Resultate sind in Tabelle 6 zusammengefasst. [Tabelle 6]
    IC50 (nM)
    Testverbindung Nr. Acetylcholinesterase-Inhibitoraktivität Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoraktivität
    Testverbindung 16 210 493
    Testverbindung 30 790 594
    Testverbindung 31 440 323
    Testverbindung 38 175 199
    Testverbindung 41 79 507
    Testverbindung 54 670 166
    Testverbindung 55 280 60
    Testverbindung 61 230 182
    Testverbindung 62 270 343
    Testverbindung 68 580 145
    Testverbindung 70 90 86
    Testverbindung 76 300 124
    Testverbindung 81 320 228
    Testverbindung 82 83 377
    Testverbindung 89 87 319
    Testverbindung 95 52 221
    Testverbindung 102 170 167
    Testverbindung 104 53 176
    Testverbindung 124 64 110
    Testverbindung 125 19 841
    Testverbindung 127 40 856
    Testverbindung 128 15 70
    Testverbindung 129 64 650
    Testverbindung 130 42 88
    Testverbindung 131 57 129
    Testverbindung 136 980 236
    Testverbindung 152 310 67
    Testverbindung 162 790 594
    Testverbindung 174 93 85
    Testverbindung 175 291 380
    Testverbindung 176 88 56
    Testverbindung 177 201 120
    Testverbindung 179 372 86
    Testverbindung 180 111 104
    Testverbindung 181 198 44
    Testverbindung 182 50 44
    Testverbindung 183 26 67
    Testverbindung 184 56 49
    Testverbindung 185 156 170
    Testverbindung 186 106 62
    Testverbindung 187 11 940
    Testverbindung 188 53 150
    Testverbindung 189 6 300
    Testverbindung 190 12 460
    Testverbindung 191 265 520
    Testverbindung 192 66 63
    Testverbindung 193 24 680
    Testverbindung 194 103 61
    Testverbindung 195 50 44
    Testverbindung 196 48 18
    Testverbindung 197 19 6
    Testverbindung 199 14 6
    Testverbindung 200 609 930
    Testverbindung 202 146 900
    Testverbindung 203 49 40
  • Wie in Tabelle 4 klar gezeigt wird, üben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bemerkenswerte inhibitorische Aktivitäten sowohl gegenüber Acetylcholinesterase-Aktivität als auch Serotonin-Wiederaufnahmeaktivität aus. Damit sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als sichere und wirksame Arzneimittel nützlich.
  • (Testbeispiel 2) Ex-vivo-Aktivitätstest
  • (Testbeispiel 2a) Acetylcholinesterase-Inhibierungsaktivität
  • Sechzig min nach der oralen Verabreichung der Testverbindung an eine Maus wurde das ganze Gehirn mit Ausnahme des Kleinhirns entfernt. Das entfernte Gehirn wurde in Posphatpufferlösung (pH-Wert: 8,0) mit dem Volumen von Puffer, das dem 1,6-Fachen des Gehirngewebegewichts entspricht, homogenisiert. Die homogenisierte Lösung (100 up wurde mit Acetylthiocholinlösung (60 mM, 10 μL) gemischt und 60 s lang bei 26°C inkubiert. Nach einer Zentrifugation mit 10 000 U/min während 10 min wurde der Überstand (10 μL) mit Dithionitrobenzoesäurelösung (10 mM, 200 μL) gemischt und 20 min bei Raumtemperatur zur Farbentwicklung stehen gelassen. Danach wurde die Absorption (415 nm) mit einem Mikroplattenleser bestimmt. Die relative Inhibierungsaktivität (%) der Testverbindung versus den Produktionsspiegel von Thiocholin in dem Gehirnhomogenat der Kontrollgruppe (100%), in welcher die Testverbindung nicht verabreicht wurde, wurde berechnet.
  • (Testbeispiel 2b) Serotonin-Transporter-Bindungs-Inhibierungstest
  • Sechzig min nach der oralen Verabreichung der Testverbindung an eine Maus wurde das ganze Gehirn mit Ausnahme des Kleinhirns entfernt. Das entfernte Gehirn wurde in 50 mM Tris HCl-Pufferlösung (pH-Wert: 7,7) mit dem Volumen von Puffer, das dem 3-Fachen des Gehirngewebegewichts entspricht, homogenisiert. Die homogenisierte Lösung (250 μL) wurde mit [3H]citalopram (NEN Life Science Products: Endkonzentration 0,77 nM) (1) in Gegenwart von Fluvoxamin (Endkonzentration: 1 mM) oder (2) in Abwesenheit von Fluvoxamin gemischt und 60 s lang bei 25°C inkubiert. Nachdem Tris HCl-Pufferlösung (2,5 ml) zugegeben worden war, wurde die Lösung mit 3000 U/min während 6 min zentrifugiert. Das Sediment wurde rückgewonnen. Nachdem dieses Verfahren zweimal wiederholt worden war, wurde das Sediment in 1 mL der Pufferlösung suspendiert und es wurde Pico-Fluor-40 (4 mL) zugegeben. Danach wurde die Radioaktivität mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler (ALOKA, LSC-3500) bestimmt. Der Serotonin-Transporterprotein-Bindungsspiegel wurde durch Subtraktion der Radioaktivität in Gegenwart von Citalopram (2) von derjenigen in Abwesenheit von Citalopram (1) berechnet.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten wirksame inhibitorische Aktivitäten sowohl gegenüber Acetylcholinesterase-Aktivitäten als auch Serotonin-Transporterprotein-Bindung in den Gehirnen von Mäusen nach der oralen Verabreichung. Damit sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich als sichere und wirksame Remedium bzw. Heilmittel.
  • (Formulierungsbeispiel)
  • (Formulierungsbeispiel 1) Harte Kapseln
  • Jede Kapsel wird durch Zugabe von 100 mg Pulver der Testverbindung 1, 100 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat in eine harte Gelatinekapsel hergestellt. Nach dem Waschen wird die Kapsel getrocknet.
  • (Formulierungsbeispiel 2) Weiche Kapseln
  • Die Testverbindung 2 wird in eine verdauliche ölige Substanz, zum Beispiel Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, gegeben und gut gemischt. Die Mischung wird in eine Gelatine mit einer Plungerpumpe gegeben und es wird eine weiche Kapsel, die 100 mg aktive Verbindung enthält, erhalten. Nach dem Waschen wird die weiche Kapsel getrocknet.
  • (Formulierungsbeispiel 3) Tabletten
  • Gemäß herkömmlichen Verfahren wird die Tablette unter Verwendung von 100 mg der Testverbindung 3, 0,2 mg kolloidalem Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg kristalliner Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose hergestellt.
  • Falls gewünscht, wird die Tablette beschichtet.
  • (Formulierungsbeispiel 4) Suspension
  • Eine Suspension wird hergestellt, die 100 mg fein pulverisierte Testverbindung 4, 10 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitollösung (japanische Pharmakopöe) und 0,025 ml Vanillin in 5 ml enthält.
  • (Formulierungsbeispiel 5) Creme
  • Eine Creme-Formulierung wird durch Zugabe von 100 mg fein pulverisierter Testverbindung 5 in 5 g Creme, die 40% weißes Petrolatum, 3% fein kristallisiertes Wachs, 10% Lanolin, 5% Span 20, 0,3% Tween 20 und 41,7% Wasser enthält, hergestellt.
  • [Möglichkeit einer industriellen Nutzung]
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung üben inhibitorische Aktivitäten sowohl gegenüber Acetylcholinesterase-Aktivität als auch selektiver Serotonin-Wiederaufnahme aus und sind als präventive und/oder therapeutische Mittel für Alzheimer-Krankheit, Depression, Huntington-Chorea, Pick-Krankheit, Spätdyskinesie, Zwangsstörungen oder panischen Störungen nützlich.

Claims (54)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon:
    Figure 02250001
    bei der Herstellung eines therapeutischen Arzneimittels oder Prophylaktikums zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Depression, Huntington-Chores, Pick-Krankheit, Spätdyskinesie, Zwangsstörungen oder panischen Störungen, wobei R1 eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-C6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-C6-alkylaminogruppe oder eine Stickstoff enthaltende gesättigte heterozyklische Gruppe darstellt; R2 und R3 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen; Arom darstellt: eine Arylgruppe, eine Arylgruppe, die an ein 1 bis 5 Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe, eine Heteroarylgruppe; oder eine Heteroarylgruppe, die an 1 bis 3 Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylamino gruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe; A eine C1-C6-Alkylengruppe darstellt; Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe oder ein C1-C6-Alkenylgruppe darstellt oder zusammen mit R2 eine C1-C3-Alkylengruppe darstellt, die im Fall von C2-C3-Alkylen eine Doppelbindung enthalten kann; E eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR4- darstellt; R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C7-Alkanoylgruppe darstellt; X1 und X2 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02260001
    eine Carbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)-carbamoylgruppe, eine Di(C1-C4-alkyl)-carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)-thiocarbamoylgruppe oder eine Di(C1-C4-alkyl)-thiocarbamoylgruppe ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02260002
    eine (C1-C4-Alkyl)-carbamoylgruppe oder eine Di(C1-C4-alkyl)-carbamoylgruppe ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02260003
    eine Dimethylcarbamoylgruppe oder eine Ethylmethylcarbamoylgruppe ist.
  5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Ra zusammen mit R2 eine C1-C3-Alkylengruppe ist, die eine Doppelbindung enthalten kann.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Ra zusammen mit R2 eine C3-Alkylengruppe ist, die eine Doppelbindung enthält.
  9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
  10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Arom: eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die an 1 bis 3 Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe; eine Pyridylgruppe, oder eine Pyridylgruppe, die an einer Position mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkynoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe, ist.
  11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Arom eine Phenylgruppe ist oder eine Phenylgruppe, die an 1 bis 3 Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxy gruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe.
  12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Arom eine Phenylgruppe ist, die an einer oder zwei Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluoratom, Chloratom, Methylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Methylthiogruppe, Acetylgruppe, Cyanogruppe und Nitrogruppe; oder eine Phenylgruppe ist, die an drei Positionen mit einem Fluoratom oder einem Chloratom substituiert ist.
  13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Arom eine Phenylgruppe ist, die an einer oder zwei Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluoratom, Chloratom, Methlythiogruppe und Nitrogruppe, oder eine Phenylgruppe ist, die an drei Positionen mit Fluoratomen substituiert ist.
  14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Arom eine Phenylgruppe ist, die an einer Position mit einem Fluoratom, einem Chloratom oder einer Nitrogruppe subsituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die an zwei Positionen mit Fluoratomen substituiert ist.
  15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Arom eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Nitrophenylgruppe oder eine 3,4-Difluorphenylgruppe ist.
  16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei A eine Ethylengruppe ist.
  17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei E ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung ist.
  18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei E ein Sauerstoffatom ist.
  19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei X2 ein Sauerstoffatom ist.
  20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02290001
    in der para-Position gebunden ist.
  21. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei R1 eine Aminogruppe, eine (Cl-C6)-Alkylaminogruppe oder eine Di(C1-C6)-alkylaminogruppe ist.
  22. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei R1 eine (Cl-C4)-Alkylaminogruppe oder eine Di(C1-C4)-alkylaminogruppe ist.
  23. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei X1 ein Sauerstoffatom ist.
  24. Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung eines therapeutischen Arzneimittels zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Depression, Huntington-Chores, Pick-Krankheit, Spätdyskinesie, Zwangsstörungen oder panischen Störungen.
  25. Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon:
    Figure 02290002
    wobei R1 eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-C6-Akylaminogruppe, eine Di-C1-C6-alkylaminogruppe oder eine Stickstoff enthaltende gesättigte heterozyklische Gruppe darstellt; R2 und R3 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen; Arom darstellt: eine Arylgruppe, eine Arylgruppe, die an ein 1 bis 5 Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe, eine Heteroarylgruppe, oder eine Heteroarylgruppe, die an 1 bis 3 Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe; wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Azepinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazaloyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Chinolyl; A eine C1-C6-Alkylengruppe darstellt; Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C6-Alkylengruppe darstellt oder zusammen mit R2 eine C1-C3-Alkylengruppe darstellt, die im Fall von C2-C3 eine Doppelbindung enthalten kann; E ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR4- darstellt; R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C7-Alkanoylgruppe darstellt; X1 und X2 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen.
  26. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß Anspruch 25, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02310001
    eine Carbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)-carbamoylgruppe, eine Di(C1-C4-alkyl)-carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)-thiocarbamoylgruppe oder eine Di(C1-C4-alkyl)-thiocarbamoylgruppe ist.
  27. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß Anspruch 25, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02310002
    eine (C1-C4-Alkyl)-carbamoylgruppe oder eine Di(C1-C4-alkyl)-carbamoylgruppe ist.
  28. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß Anspruch 25, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02310003
    eine Dimethylcarbamoylgruppe oder eine Ethylmethylcarbamoylgruppe ist.
  29. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 28, wobei R3 einer Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
  30. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 29, wobei R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
  31. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 29, wobei Ra zusammen mit R2 eine C1-C3-Alkylengruppe ist, die eine Doppelbindung enthalten kann.
  32. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 29, wobei Ra zusammen mit R2 eine C3-Alkylengruppe ist, die eine Doppelbindung enthält.
  33. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 30, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
  34. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 33, wobei Arom eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die an 1 bis 3 Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe; eine Pyridylgruppe, oder eine Pyridylgruppe, die an einer Position mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkynoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe, ist.
  35. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 33, wobei Arom eine Phenylgruppe ist oder eine Phenylgruppe, die an 1 bis 3 Positionen des Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, Halogen-C1-C6-alkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C1-C3-Alkylendioxygruppe, C1-C7-Alkanoylgruppe, C2-C7-Alkyloxycarbonylgruppe, Aminogruppe, C1-C7-Alkanoylaminogruppe, Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe und Carboxylgruppe.
  36. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 oder 33, wobei Arom eine Phenylgruppe ist, die an einer oder zwei Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluoratom, Chloratom, Methylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Methylthiogruppe, Acetylgruppe, Cyanogruppe und Nitrogruppe; oder eine Phenylgruppe ist, die an drei Positionen mit einem Fluoratom oder einem Chloratom substituiert ist.
  37. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 33, wobei Arom eine Phenylgruppe ist, die an einer oder zwei Positionen mit Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden voneinander sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluoratom, Chloratom, Methlythiogruppe und Nitrogruppe, oder eine Phenylgruppe ist, die an drei Positionen mit Fluoratomen substituiert ist.
  38. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 33, wobei Arom eine Phenylgruppe ist, die an einer Position mit einem Fluoratom, einem Chloratom oder einer Nitrogruppe subsituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die an zwei Positionen mit Fluoratomen substituiert ist.
  39. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 33, wobei Arom eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Nitrophenylgruppe oder ein 3,4-Difluorphenylgruppe ist.
  40. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 oder 39, wobei A eine Ethylengruppe ist.
  41. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 40, wobei E ein Sauerstoffatom ist.
  42. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 41, wobei X2 ein Sauerstoffatom ist.
  43. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 42, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02330001
    in der para-Position gebunden ist.
  44. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 43, wobei R1 eine Aminogruppe, eine (C1-C6)-Alkylaminogruppe oder eine Di(C1-C6)-alkylaminogruppe ist.
  45. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 43, wobei R1 eine (C1-C4)-Alkylaminogruppe oder eine Di(C1-C4)-alkylaminogruppe ist.
  46. Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 45, wobei X1 ein Sauerstoffatom ist.
  47. Verbindung gemäß Anspruch 25, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 4-[3-(4-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(3-Fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[1-Dimethylamino-3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[1-Dimethylamino-3-(3-fluorphenoxy)-propyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[1-Dimethylamino-3-(4-nitrophenoxy)-propyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(3,4-Difluorphenoxy)-1-dimethylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 4-[3-(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-1-dimethylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat, 3-[1-Methylamino-3-4-nitrophenoxy)-propyl]-phenyldimethylcarbamat, 3-[1-Dimethylamino-3-4-nitrophenoxy)-propyl]-phenyldimethylcarbamat und 2-Methyl-1-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl)]-2,3-dihydro-1H-benzo[c]azepin-7-yldimethylcarbamat, oder das pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon.
  48. Verbindung gemäß Anspruch 25, die 4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon ist.
  49. Verbindung gemäß Anspruch 25, die (S)-4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamathydrochlorid ist.
  50. Verbindung gemäß Anspruch 25, die (S)-4-[3-(4-Nitrophenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat·½ Fumarat ist.
  51. Verbindung gemäß Anspruch 25, die 4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon ist.
  52. Verbindung gemäß Anspruch 25, die (S)-4-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-methylaminopropyl]-phenyldimethylcarbamat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon ist.
  53. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 25 bis 52 zur Verwendung als Medikament.
  54. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salz oder Ester davon gemäß einem der Ansprüche 25 bis 52 enthält.
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