CN102850318A - 新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途 - Google Patents
新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102850318A CN102850318A CN2011101834083A CN201110183408A CN102850318A CN 102850318 A CN102850318 A CN 102850318A CN 2011101834083 A CN2011101834083 A CN 2011101834083A CN 201110183408 A CN201110183408 A CN 201110183408A CN 102850318 A CN102850318 A CN 102850318A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aminated compounds
- acceptable salt
- compounds shown
- pharmacy acceptable
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WLDPUXKYPXSAGE-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(CCOc1cccc2c1OCO2)c1ccccc1 Chemical compound CN(C)C(CCOc1cccc2c1OCO2)c1ccccc1 WLDPUXKYPXSAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBKEAWSCYRNQN-UHFFFAOYSA-N CNC(CCOc(cc1)cc2c1OCO2)c(cc1)ccc1OC Chemical compound CNC(CCOc(cc1)cc2c1OCO2)c(cc1)ccc1OC YSBKEAWSCYRNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明提供由结构式I所示的胺类化合物:
Description
技术领域
本发明涉及新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物,以及该类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为5-羟色胺重摄取抑制剂的医药用途。
背景技术
5-羟色胺是重要的神经递质,对人的神经精神活动具有重要的调控作用。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂通过选择性的抑制5-羟色胺再摄取,使突触间隙5-羟色胺含量升高,从而发挥抗抑郁、抗焦虑的作用。临床研究结果表明,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂对神经病理性疼痛具有较好的治疗作用。进一步的临床研究发现,5-羟色胺重摄取抑制剂能够显著延长早泄患者的射精时间,对早泄具有较好的治疗作用。代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和达泊西汀。其中氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等在临床用于抗抑郁和抗焦虑,帕罗西汀、舍曲林还用于治疗创伤应激综合症;达泊西汀用于治疗早泄。
发明内容
本发明提供由结构式I所示的胺类化合物:
式I中,R1代表在苯环不同位置取代的H,CH3,OCH3,F,Cl,Br;R2和R3分别代表H或C原子数为1-3的烷基,R2和R3相同或不同。
本发明还提供式I所示的胺类化合物的非毒性药学上可接受的盐,这些盐可以由该胺类化合物分子中的氨基与各种无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成,也可以该胺类化合物分子中的氨基与各种有机酸如草酸、马来酸、苯甲酸、富马酸等形成。
本发明另一方面还提供含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂;这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供通过给于有效治疗量的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂用途。
因此,本发明还提供通过给于有效治疗量的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗抑郁药物的用途。
本发明还提供通过给于有效治疗量的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗焦虑药物的用途。
本发明还提供通过给于有效治疗量的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗创伤应激综合症药物的用途。
本发明还提供通过给于有效治疗量的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为神经病理性疼痛治疗药物的用途。
本发明还提供通过给于有效治疗量的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为早泄治疗药物的用途。
式I所示的胺类化合物可按照如下合成路线制备:
将取代苯与3-氯丙酰氯反应,得到3-氯苯丙酮类化合物1,以KBH4还原羰基,得到3-氯苯丙醇类化合物2,再分别与4-羟基-苯并[1,3]二氧戊环或5-羟基-苯并[1,3]二氧戊环反应,得到3-(苯并[1,3]二氧戊环-4(或5)-氧基)-1-苯基-1-丙醇,最后经二甲胺或甲胺化反应,得到N原子上为双烷基或单烷基取代的式I所示目标化合物。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-苯基-1-丙胺盐酸盐(I1)的制备
1.1 3-氯苯丙酮的制备
在250mL的三口瓶中加入8.87mL(0.1mol)苯、20.02g(0.15mol)无水三氯化铝和100mL二硫化碳,冰浴条件下缓慢滴加12.7g(0.1mol)3-氯丙酰氯,搅拌反应6小时。反应完毕后将反应液倒入500mL冷水中,搅拌使溶液分层,并用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂,石油醚重结晶得到白色固体16.8g,产率95.80%。
1.2 3-氯苯丙醇的制备
在250mL三口瓶中加入16.8g(0.1mol)3-氯苯丙酮和120mL甲醇,冰浴下搅拌使其充分溶解,加入4.3g(0.08mol)硼氢化钾,保持温度在10℃以下反应3小时。减压蒸除甲醇后加入200mL蒸馏水,用乙酸乙酯(3×100mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体16.1g,产率94.7%。
1.3 3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-苯基-1-丙醇的制备
将70mL的DMF和2.60g(0.064mol)氢氧化钠加入到500mL三口瓶中,冰浴条件下降温到5℃以下。将8.85g(0.064mol)的4-羟基苯并[1,3]二氧戊环溶于50mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。冰浴条件下继续反应2小时。将10.88g(0.064mol)的3-氯苯丙醇溶于50mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。室温条件下继续反应12小时,反应完成。将反应液倒入500mL冰水中,乙酸乙酯萃取(3×200mL),合并有机相,然后分别用水(2×100mL),1mol/L氢氧化钠溶液(100mL),水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,减压蒸除溶剂,得到黄棕色油状液体12.4g,硅胶柱层析分离得到白色固体9.2g,产率52.85%。
1.4 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-苯基-1-丙胺盐酸盐(I1)的制备
将10.88g(0.04mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-苯基-1-丙醇,4.04g(0.04mol)三乙胺,0.6g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和80mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将6.6g(0.06mol)甲磺酰氯溶于30mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的二甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入500mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×80mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体9.13g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体8.92g,产率66.46%。MS(ESI)m/z:300.5(M+H+)。mp:168~171。1H-NMRδ(ppm,Chloroform-D):12.74(s,1H,HCl);7.63~7.65(m,2H,);7.45~7.48(m,3H, );6.67~6.71(t,1H,);6.50~6.52(d,1H,);6.31~6.33(d,1H,);5.92~5.94(d,2H,CH2);4.11~4.28(m,2H,CH2);3.59~3.62(m,1H,CH);2.69~2.94(m,5H,CH2,CH3);2.58~2.59(d,3H,CH3)。
实施例2 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I2)的制备
2.1 1-(4-甲基苯)-3-氯-1-丙酮的制备
将9.2g(0.1mol)甲苯和20.02g(0.15mol)三氯化铝和80mL二硫化碳加入到250mL三口瓶中,冰浴条件下冷却到5℃以下。将12.7g(0.1mol)的三氯丙酰氯溶于20mL二硫化碳,缓慢滴加到反应液中,反应6小时。反应完毕后倒入500mL冰水中,搅拌使溶液分层,乙酸乙酯萃取(3×200mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂,石油醚重结晶得到白色固体13.04g,产率71.06%。
2.2 1-(4-甲基苯)-3-氯-1-丙醇的制备
在250mL三口瓶中加入10g(0.055mol)1-(4-甲基苯)-3-氯-1-丙酮和100mL甲醇,冰浴下搅拌使其充分溶解,加入2.4g(0.044mol)硼氢化钾,保持温度在10℃以下反应3小时。减压蒸除甲醇后加入100mL蒸馏水,用乙酸乙酯(3×80mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥过夜,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体9.36g,产率92.6%。
2.3 3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇的制备
将50mL的DMF和0.8g(0.02mol)氢氧化钠加入到250mL三口瓶中,冰浴条件下降温到5℃以下。将2.76g(0.02mol)的4-羟基苯并[1,3]二氧戊环溶于20mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中,冰浴条件下继续反应2小时。将3.69g(0.02mol)的1-(4-甲基苯)-3-氯-1-丙醇溶于30mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中,室温条件下继续反应12小时。将反应液倒入200mL冰水中,乙酸乙酯萃取(3×100mL),合并有机相,然后分别用水(2×50mL),1mol/L氢氧化钠溶液(50mL),水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,减压蒸除乙酸乙酯,得到黄色油状液体,用硅胶柱层析分离得到白色固体3.1g,产率54.2%。
2.4 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I2)的制备
将14.3g(0.05mol)3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇,5.05g(0.05mol)三乙胺,0.7g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和80mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将8.8g(0.08mol)甲磺酰氯溶于30mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。然后向三口瓶中通入过量的经过干燥的二甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×80mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体12.73g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体12.36g,产率70.69%。MS(ESI)m/z:314.2(M+H+);mp:156~158;1H-NMRδ(ppm,Methanol-d4):7.31~7.40(m,4H,C6H4);6.67~6.71(t,1H,);6.41~6.49(m,2H,);5.86~5.88(d,2H,CH2);4.12~4.57(m,2H,CH2);3.68~3.71(m,1H,CH);2.50~2.80(m,8H,CH2,2CH3);2.37(s,3H,CH3)。
实施例3 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I3)的制备
3.1 1-(4-甲氧基苯基)-3-氯-1-丙酮的制备
将10.8g(0.1mol)甲苯和20.02g(0.15mol)三氯化铝和80mL二硫化碳加入到250mL三口瓶中,冰浴条件下冷却到5℃以下。将12.7g(0.1mol)的三氯丙酰氯溶于20mL二硫化碳,缓慢滴加到反应液中,继续冰浴反应6小时。反应完毕后倒入500mL冰水中,搅拌使溶液分层,乙酸乙酯萃取(3×200mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂,石油醚重结晶得到白色固体13.9g,产率69.99%。
3.2 1-(4-甲氧基苯基)-3-氯-1-丙醇的制备
在250mL三口瓶中加入9.93g(0.05mol)1-(4-甲氧基苯基)-3-氯-1-丙酮和100mL甲醇,冰浴下搅拌使其充分溶解,加入2.2g(0.04mol)硼氢化钾,保持温度在10℃以下反应3小时。减压蒸除甲醇后加入100mL蒸馏水,用乙酸乙酯(3×80mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥过夜,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体9.45g,产率94.5%。
3.3 3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇的制备
将80mL的DMF和1.2g(0.03mol)氢氧化钠加入到250mL三口瓶中,冰浴条件下降温到5℃以下。将4.14g(0.03mol)的4-羟基苯并[1,3]二氧戊环溶于30mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。冰浴条件下继续反应2小时。将6g(0.02mol)的1-(4-甲氧基苯基)-3-氯-1-丙醇溶于30mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。室温条件下继续反应12小时。将反应液倒入300mL冰水中,乙酸乙酯萃取(3×100mL),合并乙酸乙酯,然后分别用水(2×50mL),1mol/L氢氧化钠溶液(50mL),水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠,减压蒸除乙酸乙酯,得到黄色油状液体,用硅胶柱层析分离得到白色固体5.4g,产率59.6%。
3.4 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I3)的制备
将15.1g(0.05mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇,5.05g(0.05mol)三乙胺,0.7g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和80mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将8.8g(0.08mol)甲磺酰氯溶于30mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的二甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×80mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体11.37g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体10.85g,产率59.34%。MS(ESI)m/z:330.1(M+H+);mp:142~144;1H-NMRδ(ppm,Chloroform-D):12.61(s,1H,HCl);7.53~7.55(d,2H,o-C6H4);6.95~6.97(d,2H,m-C6H4);6.68~6.72(t,1H,m-C6H3);6.51~6.53(d,1H,C6H3);6.32~6.34(d,1H,C6H3);5.93~5.94(d,2H,CH2);4.11~4.22(m,2H,CH2);3.82(s,3H,CH3);3.60~3.64(t,1H,CH);2.55~2.2.90(m,8H,CH2,2CH3)。
实施例4 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-氟代苯基)-1-丙胺盐酸盐(I4)的制备
4.1 1-(4-氟-苯基)-3-氯-1-丙醇的制备
在500mL三口瓶中加入15g(0.08mol)化合物1-(4-氟-苯基)-3-氯-1-丙酮和150mL甲醇,冰浴下搅拌使其充分溶解,分批加入3.5g(0.065mol)硼氢化钾:第一次加入硼氢化钾1.1g,保持温度在10℃以下继续反应1小时;第二次加入硼氢化钾1.2g,保持温度在10℃以下继续反应1小时;第三次加入硼氢化钾1.2g,保持温度在10℃以下继续反应3小时。减压蒸除甲醇后加入200mL蒸馏水,用乙酸乙酯(3X100mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥过夜,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,得到淡黄色油状液体14.96g,产率98.67%。
4.2 3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-氟苯基)-1-丙醇的制备
将80mL的DMF和1.2g(0.03mol)氢氧化钠加入到250mL三口瓶中,冰浴条件下降温到5℃以下。将4.14g(0.03mol)的4-羟基苯并[1,3]二氧戊环溶于30mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。冰浴条件下继续反应2小时。将6g(0.02mol)的1-(4-氟苯基)-3-氯-1-丙醇溶于30mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。室温条件下继续反应12小时。将反应液倒入300mL冰水中,乙酸乙酯萃取(3×100mL),合并乙酸乙酯,然后分别用水(2×50mL),1mol/L氢氧化钠溶液(50mL),水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠,减压蒸除乙酸乙酯,得到黄色油状液体,用硅胶柱层析分离得到白色固体5.4g,产率59.6%。
4.3 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-氟基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I4)的制备
将15.1g(0.05mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-氟苯基)-1-丙醇,5.05g(0.05mol)三乙胺,0.7g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和80mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将8.8g(0.08mol)甲磺酰氯溶于30mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的二甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×80mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体11.37g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体10.85g,产率59.34%。MS(ESI)m/z:318.1(M+H+);mp:143~144;1H-NMR δ(ppm,Chloroform-D):12.61(s,1H,HCl);7.53~7.55(d,2H,o-C6H4);6.95~6.97(d,2H,m-C6H4);6.68~6.72(t,1H,m-C6H3);6.51~6.53(d,1H,C6H3);6.32~6.34(d,1H,C6H3);5.93~5.94(d,2H,CH2);4.11~4.22(m,2H,CH2);3.60~3.64(t,1H,CH);2.55~2.2.90(m,8H,CH2,2CH3)。
实施例5 N-甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-苯基-1-丙胺盐酸盐(I5)的制备
将8.16g(0.03mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-苯基-1-丙醇(1.3),3.03g(0.03mol)三乙胺,0.5g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和60mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将5.28g(0.045mol)甲磺酰氯溶于20mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入300mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×80mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×60mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体7.21g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体7.17g,产率66.95%。MS(ESI)m/z:286.2(M+H+);mp:150~152;1H-NMRδ(ppm,Chloroform-D):9.99~10.32(d,2H,2HCl);7.62~7.64(d,2H,m-C6H5);7.38~7.46(m,3H,o/p-C6H5);6.67~6.71(t,1H,C6H3);6.36~6.51(m,2H,C6H3);4.08~4.36(m,1H,CH2);3.69~3.74(m,1H,CH);2.51~3.03(m,5H,CH2,CH3)。
实施例6 N-甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I6)的制备
将5.72g(0.02mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(2.3),2.02g(0.02mol)三乙胺,0.3g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和40mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将3.3g(0.03mol)甲磺酰氯溶于15mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×60mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×40mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×60mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体4.61g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体4.23g,产率57.01%。MS(ESI)m/z:300.2(M+H+);mp:130~132;1H-NMR δ(ppm,Chloroform-D):9.87~10.22(d,2H,2HCl);7.48~7.51(d,2H,C6H4);7.22~7.26(m,2H,C6H4);6.67~6.69(t,1H,C6H3);6.37~6.51(m,2H,C6H3);5.92(s,2H,CH2);4.10~4.31(m,2H,CH2);3.73(s,1H,CH);2.35~3.00(m,8H,CH2,CH3,CH3)。
实施例7 N-甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I7)的制备
将5.4g(0.018mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-4-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(3.3),1.82g(0.018mol)三乙胺,0.3g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和40mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将2.97g(0.027mol)甲磺酰氯溶于15mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×60mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×40mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×60mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体4.51g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体4.23g,产率60.77%。MS(ESI)m/z:316.2(M+H+),338.2(M+Na+);mp:130~132;1H-NMRδ(ppm,Chloroform-D):9.86~10.20(d,2H,2HCl);7.54~7.57(d,2H,C6H4);6.93~6.95(d,2H,C6H4);6.67~6.69(t,1H,C6H3);6.36~6.50(m,2H,C6H3);5.91~5.95(m,2H,CH2);4.07~4.30(m,2H,CH2);3.81(s,3H,CH3);3.68~3.73(m,1H,CH);2.48~3.00(m,5H,CH2,CH3)。
实施例8 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-苯基-1-丙胺盐酸盐(I8)的制备
8.1 3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-苯基-1-丙醇的制备
将80mL的DMF和4g(0.1mol)氢氧化钠加入到500mL三口瓶中,冰浴条件下降温到5℃以下。将13.8g(0.1mol)的芝麻酚溶于100mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中,冰浴条件下继续反应2小时。将20g(0.1mol)的3-氯苯丙醇(1.2)溶于50mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。室温条件下反应12小时。将反应液倒入500mL冰水中,乙酸乙酯萃取(3×200mL),合并乙酸乙酯,然后分别用水(2×100mL),1mol/L氢氧化钠溶液(100mL),水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,减压蒸除乙酸乙酯,得到红棕色油状液体25.87g,硅胶柱层析分离得到白色固体16.27g,产率59.82%。
8.2 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-苯基-1-丙胺盐酸盐(I8)的制备
将13.6g(0.05mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-苯基-1-丙醇(7.1),5.05g(0.05mol)三乙胺,0.7g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和100mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将8.8g(0.08mol)甲磺酰氯溶于30mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中,约一小时滴加完毕。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的二甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入500mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×80mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体12.76g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体12.51g,产率74.58%。MS(ESI)m/z:286.2(M-CH3)。mp:179~181。1H-NMRδ(ppm,Chloroform-D):12.83(s,1H,HCl);7.58~7.61(m,2H,m-C6H5);7.45~7.46(m,3H,o/p-C6H5);6.62~6.64(d,1H,m-C6H3);6.317~6.323(d,1H,C6H3);6.12~6.15(m,1H,C6H3,);5.89(s,2H,CH2);3.89~4.24(m,2H,CH2);3.39~3.42(m,1H,CH);2.66~2.93(m,5H,CH2,CH3);2.58~2.59(d,3H,CH3)。
实施例9 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I9)的制备
9.1 3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇的制备
将50mL的DMF和0.8g(0.02mol)氢氧化钠加入到250mL三口瓶中,冰浴条件下降温到5℃以下。将2.76g(0.02mol)的芝麻酚溶于20mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中,约半小时滴完。冰浴条件下继续反应2小时。将3.69g(0.02mol)的1-(4-甲基苯)-3-氯-1-丙醇(2.2)溶于30mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。室温条件下继续反应12小时。将反应液倒入200mL冰水中,乙酸乙酯萃取(3×100mL),合并乙酸乙酯,然后分别用水(2×50mL),1mol/L氢氧化钠溶液(50mL),水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,减压蒸除乙酸乙酯,得到黄色油状液体,用硅胶柱层析分离得到白色固体3.9g,产率68.18%。
9.2 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I9)的制备
将14.3g(0.05mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(8.1),5.05g(0.05mol)三乙胺,0.7g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和80mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将8.8g(0.08mol)甲磺酰氯溶于30mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的二甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×80mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体13.25g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体12.91g,产率73.84%。MS(ESI)m/z:314.1(M+H+);mp:183~185;1H-NMRδ(ppm,Methanol-d4):7.30~7.40(m,4H,C6H4);6.61~6.63(d,1H,m-C6H3);6.38~6.39(d,1H,o-C6H3);6.19~6.21(m,1H,m-C6H3);5.83~5.84(d,2H,CH2);3.90~4.56(m,2H,CH2);3.47~3.51(m,1H,CH);2.49~2.80(m,8H,CH2,2CH3);2.37(s,3H,CH3)。
实施例10 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I10)的制备
10.1 3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇的制备
将120mL的DMF和1.72g(0.043mol)氢氧化钠加入到250mL三口瓶中,冰浴条件下降温到5℃以下。将5.94g(0.043mol)的芝麻酚溶于40mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中,约一小时滴完。冰浴条件下继续反应2小时。将8.6g(0.043mol)的1-(4-甲氧基苯基)-3-氯-1-丙醇(3.2)溶于40mL的DMF,缓慢滴加到三口瓶中。室温条件下继续反应12小时。将反应液倒入400mL冰水中,乙酸乙酯萃取(3×150mL),合并乙酸乙酯,然后分别用水(2×50mL),1mol/L氢氧化钠溶液(50mL),水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,减压蒸除乙酸乙酯,得到黄色油状液体,用硅胶柱层析分离得到白色固体8.1g,产率62.37%。
10.2 N,N-二甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I10)的制备
将15.1g(0.05mol)的6.13-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(9.1),5.05g(0.05mol)三乙胺,0.7g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和80mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将8.8g(0.08mol)甲磺酰氯溶于30mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的二甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×80mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体13.37g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体12.85g,产率70.28%。MS(ESI)m/z:330.1(M+H+);mp:188~190;1H-NMRδ(ppm,Chloroform-D):12.67(s,1H,HCl);7.48~7.51(d,2H,C6H4);6.95~6.97(d,2H,C6H4);6.62~6.64(d,1H,C6H3);6.33~6.34(d,1H,C6H3);6.13~6.16(m,1H,C6H3);5.90(s,2H,CH2);3.82~4.22(m,5H,CH2,CH3);3.42~3.45(m,1H,CH);2.56~2.89(m,8H,CH2,2CH3)。
实施例11 N-甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-苯基-1-丙胺盐酸盐(I11)的制备
将13.6g(0.05mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-苯基-1-丙醇(7.1),5.05g(0.05mol)三乙胺,0.7g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和80mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将8.8g(0.08mol)甲磺酰氯溶于30mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入300mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×80mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体12.14g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体12.08g,产率67.68%。MS(ESI)m/z:286.1(M+H+);mp:174~176;1H-NMRδ(ppm,Chloroform-D):9.98~10.34(d,2H,2HCl);7.59~7.61(d,2H,C6H5);7.39~7.45(m,3H,C6H5);6.61~6.64(d,1H,C6H3);6.37~6.38(d,1H,C6H3);6.16~6.18(m,1H,C6H3);5.88(s,2H,CH2);3.85~4.36(m,2H,CH2);3.46~3.49(m,1H,CH);2.50~3.00(m,5H,CH2,CH3)。
实施例12 N-甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I12)的制备
将7.15g(0.025mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(8.1),2.53g(0.025mol)三乙胺,0.4g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和50mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将4.13g(0.045mol)甲磺酰氯溶于20mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×80mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×60mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体6.29g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体6.41g,产率69.11%。MS(ESI)m/z:300.2(M+H+);mp:155~157;1H-NMRδ(ppm,Chloroform-D):9.85~10.21(d,1H,2HCl);7.45~7.47(d,2H,C6H4);7.21~7.23(d,2H,C6H4);6.61~6.64(d,1H,C6H3);6.37~6.38(d,1H,C6H3);6.16~6.19(m,1H,C6H3);5.88~5.91(m,2H,CH2);3.84~4.31(m,2H,CH2);3.48~3.51(m,1H,CH);2.73~2.98(m,2H,CH2);2.48~2.56(m,3H,CH3);2.34~2.38(m,3H,CH3)。
实施例13 N-甲基-3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙胺盐酸盐(I13)的制备
将8.1g(0.027mol)的3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(9.1),2.71(0.027mol)三乙胺,0.4g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和60mL四氢呋喃(THF)加入到250mL三口瓶中,冰浴冷却到5℃以下。将4.46(0.041mol)甲磺酰氯溶于25mL的THF后缓慢滴加到反应瓶中。冰浴条件下继续反应6小时。向三口瓶中通入过量的经过干燥的甲胺气体,使溶液的pH≈13,密闭反应体系。室温搅拌反应40小时。反应结束后,将反应液倒入100mL冰水中,用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH>11,然后用乙酸乙酯萃取(3×80mL).合并有机层,再用浓磷酸调节pH<4,用水洗涤有机层(3×60mL)。将水层合并,再用氢氧化钠溶液调节pH>11,用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析得到淡黄色油状液体6.92g。盐酸乙醚酸化成盐,得到白色粉末状固体7.04g,严率67.37%。MS(ESI)m/z:316.2(M+H+);mp:135~137;1H-NMR δ(ppm,Chloroform-D):9.85~10.24(d,2H,2HCl);7.50~7.52(d,2H,C6H4);6.93~6.95(d,2H,C6H4);6.62~6.64(d,1H,C6H3);6.37~6.38(d,1H,C6H3);6.17~6.19(m,1H,C6H3);5.88(s,2H,CH2);3.84~4.30(m,2H,CH2);3.76~3.82(m,3H,CH3);3.49~3.52(m,1H,CH);2.23~2.54(m,5H,CH2,CH3)。
实施例14 目标化合物对5-HT再摄取的抑制作用
体外培养表达5-HT转运蛋白的HEK293细胞,测定目标化合物对HEK293细胞摄取[3H]HT的抑制作用,计算IC50值。
在用Metrigel包被过的96孔细胞培养板中接种表达5-HT转运蛋白的HEK293细胞(约60,000个/孔),在5%CO2,37℃细胞培养箱中培养24小时。去掉细胞培养基。加入一定浓度的待测化合物溶液,37℃培养箱中孵育15分钟;加入100nmol[3H]HT,37℃培养箱中孵育5分钟。去掉反应混合液,用冰预冷的分析缓冲液洗两遍,每孔加入50微升裂解缓冲液,轻摇培养板,室温放置5分钟,通过液闪仪测定放射性计数。计算目标化合物抑制5-HT摄取IC50值。结果如表1所示:
表1 化合物抑制HEK293/SERT摄取活性
化合物 | Uptake IC50(μm) |
Ⅰ1 | 0.127 |
Ⅰ2 | 0.409 |
Ⅰ3 | 0.143 |
Ⅰ4 | 0.189 |
Ⅰ5 | 0.285 |
Ⅰ6 | 0.347 |
Ⅰ7 | 0.233 |
Ⅰ8 | 0.394 |
Ⅰ9 | 0.373 |
Ⅰ10 | 0.495 |
达泊西汀 | 0.631 |
由表1结果可知,受试化合物抑制HEK293/SERT摄取活性IC50值均高于达泊西汀,其中化合物I1抑制活性比达泊西汀高5倍。
实施例15 竞争结合试验测定目标化合物对5-HT转运蛋白(SERT)的亲和力研究
选择[3H]-Citalopram为标记配基,通过竞争结合试验,测定目标化合物对5-HT转运蛋白(SERT)的亲和力。结果见表2。
表2 目标化合物对SERT的结合活性
化合物 | Binding IC50(nM) |
Ⅰ1 | 2.4 |
Ⅰ2 | 3.2 |
Ⅰ3 | 2.2 |
Ⅰ4 | 3.4 |
Ⅰ5 | 2.9 |
Ⅰ6 | 3.5 |
Ⅰ7 | 2.6 |
Ⅰ8 | 3.9 |
Ⅰ9 | 4.3 |
Ⅰ10 | 4.8 |
达泊西汀 | 34.9 |
由表2结果可知,受试化合物对SERT的结合活性IC50值显著高于达泊西汀,其中I1,I3比达泊西汀高15倍。
实施例16 小鼠悬尾实验法测定目标化合物的抗抑郁活性
雄性ICR小鼠(SPF级),体重18-22g,在25×25×25cm悬尾箱顶板中心绳上连一夹子,夹小鼠尾尖1cm处使之倒悬,头部离箱底面4-5cm。实验前30min腹腔注射或实验前60min口服给予待测化合物及阳性对照药度洛西汀,悬尾6分钟,累计后4分钟小鼠不动时间。
表1目标化合物经口灌胃给药对小鼠悬尾不动时间的影响
与溶剂对照组相比*p<0.05,#p<0.01
在小鼠悬尾模型中,通过考察悬尾不动时间评价其抗抑郁作用,不动时间越短,抗抑郁作用越强。由表1可知,目标化合物能够显著缩短不动时间;在同等剂量下,目标化合物I1,I2,I3的抗抑郁作用显著强于度洛西汀;在5mg/kg剂量下,抗抑郁作用显著强于10mg/kg剂量的度洛西汀。随剂量增加,对不动时间的影响越大,表明其抗抑郁作用具有明确的剂量依赖性。
实施例17 小鼠强迫游泳实验法测定目标化合物的抗抑郁活性
雄性ICR小鼠(SPF级),体重18-22g,置于水温25℃、水深为10cm的玻璃缸(直径10cm,高20cm)内,观察6分钟,记录后4分钟内动物的累计不动时间(即动物后肢无动作或后肢微动却保持身体漂浮不动的的时间),实验前60min口服给予待测化合物及阳性对照药度洛西汀。
表3目标化合物腹腔给药对小鼠游泳不动时间的影响
与溶剂对照组相比*p<0.05,#p<0.01
在小鼠强迫游泳模型中,通过考察游泳不动时间评价其抗抑郁作用,不动时间越短,抗抑郁作用越强。由表2可知,目标化合物能够显著缩短不动时间;在同等剂量下,目标化合物I1,I2,I3的抗抑郁作用显著强于度洛西汀;随剂量增加,对不动时间的影响越大,表明其抗抑郁作用具有明确的剂量依赖性。
Claims (10)
3.权利要求1-2所述的式I所示的胺类化合物的非毒性药学上可接受的盐,这些盐可以由该胺类化合物分子中的氨基与各种无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成,也可以该胺类化合物分子中的氨基与各种有机酸如草酸、马来酸、苯甲酸、富马酸等形成。
4.含有权利要求1-3所述的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂;这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
5.权利要求1-4所述的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂用途。
6.权利要求1-4所述的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗抑郁药物的用途。
7.权利要求1-4所述的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗焦虑药物的用途。
8.权利要求1-4所述的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗创伤应激综合症药物的用途。
9.权利要求1-3所述的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为作为神经病理性疼痛治疗药物的用途。
10.权利要求1-3所述的式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐,以及含有式I所示的胺类化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为作为早泄治疗药物的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011101834083A CN102850318A (zh) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | 新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011101834083A CN102850318A (zh) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | 新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102850318A true CN102850318A (zh) | 2013-01-02 |
Family
ID=47397350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011101834083A Pending CN102850318A (zh) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | 新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102850318A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105461573A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-04-06 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种(s)-n-脱甲基达泊西汀的制备方法 |
CN105777706A (zh) * | 2014-12-25 | 2016-07-20 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 |
US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4207343A (en) * | 1978-06-22 | 1980-06-10 | Eli Lilly And Company | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines |
CN88102018A (zh) * | 1987-04-09 | 1988-10-26 | 伊莱利利公司 | 1-苯基-3-萘氧基丙胺 |
EP0355169A1 (en) * | 1988-01-29 | 1990-02-28 | Mitsubishi Chemical Corporation | Use of piperazine derivatives in the manufacture of a medicament for treating anxiety |
EP1362844A1 (en) * | 2001-01-26 | 2003-11-19 | Sankyo Company, Limited | Benzylamine analogue |
-
2011
- 2011-07-01 CN CN2011101834083A patent/CN102850318A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4207343A (en) * | 1978-06-22 | 1980-06-10 | Eli Lilly And Company | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines |
CN88102018A (zh) * | 1987-04-09 | 1988-10-26 | 伊莱利利公司 | 1-苯基-3-萘氧基丙胺 |
EP0355169A1 (en) * | 1988-01-29 | 1990-02-28 | Mitsubishi Chemical Corporation | Use of piperazine derivatives in the manufacture of a medicament for treating anxiety |
EP1362844A1 (en) * | 2001-01-26 | 2003-11-19 | Sankyo Company, Limited | Benzylamine analogue |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105777706A (zh) * | 2014-12-25 | 2016-07-20 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 |
JP2018501316A (ja) * | 2014-12-25 | 2018-01-18 | エヌエイチダブリュエイ、ファーマ.コーポレイションNhwa Pharma. Corporation | 3−[(ベンゾ[d][1,3]ジオキソラン−4−イル)−オキシ]−3−アリールプロピルアミン型化合物およびその適用 |
CN105777706B (zh) * | 2014-12-25 | 2019-08-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 |
US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
CN105461573A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-04-06 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种(s)-n-脱甲基达泊西汀的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103732596B (zh) | 吡咯并嘧啶衍生物 | |
KR900001511B1 (ko) | 카테콜 유도체 및 그것을 함유하는 중추신경계 퇴행성질환의 진행방지 및 치료제 | |
EA029266B1 (ru) | Алкилпиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций | |
TW200838539A (en) | Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions | |
TWI579277B (zh) | 取代桂皮醯胺衍生物、其製備方法、其應用及醫藥組成物 | |
JP6581193B2 (ja) | 置換2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン及びそのスピロ類似体、抗癌有効成分、医薬組成物、医薬製剤、並びに前立腺癌の治療法 | |
EP2487175A1 (en) | Pharmaceutical product containing aromatic heterocyclic compound | |
FR2891829A1 (fr) | Derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
BR112020021862A2 (pt) | inibidores hpk1, método de preparação e a sua aplicação | |
CN111410661A (zh) | 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途 | |
EA028818B1 (ru) | Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте | |
EP3022201A1 (en) | Autotaxin inhibitors | |
CN102850318A (zh) | 新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途 | |
JP2023538524A (ja) | スプライシングを調節する組成物 | |
JP4225894B2 (ja) | 縮合環式基を有する環状ジアミン化合物 | |
ES2355580T3 (es) | Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo. | |
WO2012042078A1 (es) | Derivados de cromeno | |
JP2022510008A (ja) | カルボラン化合物、カルボラン類似体、およびその使用方法 | |
CN104610233B (zh) | 具有更高蛋白激酶g抑制活性的化合物及其制备方法 | |
JPWO2006132192A1 (ja) | 新規2−キノロン誘導体 | |
CN102850335A (zh) | 光学异构体及其医药用途 | |
WO2021065893A1 (ja) | テトラリン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 | |
JP5302214B2 (ja) | Trpv1受容体拮抗薬としてのo−置換ジベンジル尿素誘導体 | |
AU2021328979A1 (en) | Pyrazole boronic acid compound, pharmaceutical composition containing same, and uses thereof | |
CN101812025B (zh) | 吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130102 |