EA028818B1 - Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте - Google Patents

Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте Download PDF

Info

Publication number
EA028818B1
EA028818B1 EA201690390A EA201690390A EA028818B1 EA 028818 B1 EA028818 B1 EA 028818B1 EA 201690390 A EA201690390 A EA 201690390A EA 201690390 A EA201690390 A EA 201690390A EA 028818 B1 EA028818 B1 EA 028818B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
benzoic acid
benzamido
fluorophenoxy
methoxyphenoxy
Prior art date
Application number
EA201690390A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690390A1 (ru
Inventor
Уильям Баффхэм
Ханна Кэннинг
Ричард Дейвенпорт
Уильям Фарнаби
Стивен Мэк
Алка Пармар
Сьюзанн Райт
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201690390A1 publication Critical patent/EA201690390A1/ru
Publication of EA028818B1 publication Critical patent/EA028818B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, где R, X, m, R, Y, R, Z, n, R, А и В являются такими, как определено в изобретении, а также способы получения этих соединений, фармацевтические композиции на их основе и их применение в терапии.

Description

Изобретение относится к производным амидов, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти вещества, а также их применению при лечении заболеваний, в частности, как антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте.
Лизофосфатидная кислота (ЛФК (ЬРА)) - это биологически активный медиатор, взаимодействующий с трансмембранными рецепторами к ЛФК, сопряженными с О-белком и благодаря этому оказывающими влияние на фундаментальные клеточные функции, к которым относятся пролиферация, дифференциация, жизнестойкость клеток, их способность к миграции, адгезии, внедрению (инвазии), а также морфогенезу. Эффект от воздействия ЛФК в физиологической концентрации реализуется при посредничестве шести родственных высокоаффинных рецепторов к ЛФК (ЛФК 1-6) и, возможно, еще как минимум трех дополнительных предполагаемых рецепторов к ЛФК. Все известные рецепторы к ЛФК представляют собой родопсиноподобные рецепторы типа 1, сопряженные с О-белком (рецепторы ОРСК), различающиеся особенностями распределения в тканях, а также каскада реакций передачи нисходящего сигнала.
Хронологически первым из высокоаффинных рецепторов к ЛФК был открыт ЬРАК1. Наряду с рецепторами ЬРАК2 и ЬРАКЗ, ЬРАК1 принадлежит к числу рецепторов гена дифференциации эндотелия (БИО) к ЛФК. Ген БРАК1 характеризуется выраженной экспрессией у взрослых мышей; его присутствие было показано в тканях головного мозга, матки, легкого, яичка, тонкого кишечника, сердца, желудка, почки, селезенки, вилочковой железы, плаценты, а также в скелетных мышцах. Экспрессия данного гена является обычной и у человека. Рецептор БРАК1 сопряжен с О-белками Οαί/ο, Оац/11 и Оа12/13, вызывает их активацию и тем самым индуцирует ряд клеточных реакций. Исследования на линиях мышей, у которых отсутствуют функционально активные аллели рецептора БРА1, косвенно указывают на роль рецептора БРАК1 в развитии фиброза легких и невропатических болей. Подоболочечная инъекция ЛФК вызывает аллодинамию, гипералгезию и демиелинизацию заднего корешка спинного мозга, при этом описанные эффекты зависят от экспрессии БРАК1.
Ген БРАК2 по аминокислотному составу примерно на 60% гомологичен гену БРАК1; у мышей этот ген экспрессирован в тканях почки, матки, яичка и легкого. Менее выражена экспрессия гена в тканях желудка, селезенки, вилочковой железы, головного мозга и сердца. У человека высокая степень экспрессии гена обнаружена в тканях яичка и лейкоцитах. Умеренная экспрессия наблюдается в тканях предстательной железы, селезенки, вилочковой и поджелудочной желез. Рецептор БРАК2 сопряжен с О-белками Παί/ο. О(/.с|/11 и Оа12/13, а передача сигналов с участием этого рецептора ассоциируется с такими процессами, как выживание и миграция клеток, что выводит рецептор БРАК2 в число возможных факторов метастазирования при онкологических заболеваниях. Имеются данные о наличии патологической экспрессии гена БРАК2 в раковых клетках, что указывает на возможную роль как промотора опухолевого процесса.
Экспрессия гена ЬРАКЗ у человека отмечена в тканях сердца, яичка, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, яичников и головного мозга, а у мышей чаще всего в тканях яичка, почки, легкого, тонкого кишечника, сердца, желудка, селезенки, головного мозга и вилочковой железы. Рецептор ЬРАКЗ способен связываться с О-белками ОаРо, Оац/11 и, подобно предыдущему рецептору, выступает возможным фактором активации метастазирования при онкологических заболеваниях.
Рецепторы ЛФК 4, 5 и 6 образуют семейство рецепторов к ЛФК, не имеющих отношения к гену дифференциации эндотелия (ЕИО). ЬРАК4 (Р2У9/ОРК23) состоит в родстве с пуринорецепторами семейства Р2У. Рецептор ЬРАК4, по-видимому, в довольно высокой степени экспрессирован в организме человека; особенно широко он представлен в тканях яичников. У мышей он присутствует в тканях сердца, кожи, вилочковой железы и яичников. Подобно другим рецепторам ОРСК к ЛФК, данный рецептор способен осуществлять передачу сигнала по нескольким каскадам реакций - в частности, Оа8, ϋαΐ, ϋαη/Π и Оа12/13.
ОРК92, некогда считавшийся сиротским ОРСК, впоследствии был идентифицирован как пятый рецептор к ЛФК и переименован в ЬРАК5. В организме человека ЬРАК5 локализован на хромосоме 12р13.31 и кодирует синтез белка с молекулярной массой около 41 кДа. Ген ЬРАК5 в довольно высокой степени экспрессирован у мышей в тканях таких органов и систем, как тонкий кишечник, кожа, селезенка, желудок, вилочковая железа, легкое, сердце, печень, уротелий, узел (ганглий) заднего корешка, а также спинной мозг. ЛФК индуцирует сокращение аксонов (нейритов) и образование нервных волокон в ответ на стресс у клеток, экспрессирующих ген ЬРАК5, по механизму сопряжения с О-белком Оа 12/13, а также способен к активации О-белков Оа и Оац/11. Показана возможность активации самого ЬРАК5 лигандами, отличными от ЛФК -в частности, эндогенными побочными продуктами синтеза холестерина, к числу которых относятся фарнезилпирофосфат (РРР) и Ν-арахидонилглицин (ИАО). Активация ОРК92/БРАК5 под воздействием РРР повышает выработку клетками инозитфосфата, уровень сАМР, а также концентрацию Са2' в прямой зависимости от концентрации лиганда. Имеются свидетельства того, что ЬРАК5 играет роль в формировании болевых ощущений - в пользу этого говорит тот факт, что данный рецептор отличается высокой экспрессией в клетках ганглия заднего корешка у мышей и человека и в значительной степени со-локализирован с рецептором транзитного потенциала по ваниллоиду
- 1 028818 (ТКРУ1), а также то, что РРР индуцирует поступление кальция к нейронам ганглия (ЭКС). Целенаправленная делеция гена ЬРАК5 у мышей приводит к анальгезированному фенотипу, то есть линии гомозиготных по ЬРАК5 мышей, отличающихся меньшей чувствительностью к прикосновению и стимуляции болевых ощущений во многих опытах и, кроме того, невосприимчивых к стимуляции невропатической боли. В дополнение к этому у мышей, нокаутированных по гену ЬРАК5, проявляется урологический фенотип, согласующийся с изменениями в передаче сенсорных ощущений. ЛФК вызывает агрегацию тромбоцитов человека в той концентрации, которая имеется при этероматозных поражениях; показано, что рецептор ЬРАК5 играет в этом процессе фундаментальную роль.
Совсем недавно Ρ2Υ5 приобрел статус и название шестого рецептора к ЛФК. Этот представитель семейства пуринергических рецепторов состоит в более близком родстве с рецепторами ЬРАК4 и ЬРАК5, чем с рецепторами ЬРАК 1-3 к ЛФК. Данному рецептору была приписана роль одного из ключевых медиаторов роста волосяного покрова у человека.
В патенте ЕР-А-1553075 (Опо Рйагшасеи!1са1 Со., ЬМ.) описаны антагонисты рецептора к ЛФК общей формулы
где К представляет собой остаток алифатического углеводорода, возможно замещенный, либо циклическую группу, которая может иметь заместитель(и);
С представляет собой связь или мостиковую группу, содержащую от 1 до 8 атомов в главной цепи;
Т представляет собой -СН2-, либо мостиковую группу, содержащую один атом в главной цепи, при этом главная цепь содержит группу, способную выступать акцептором водородной связи, которая может иметь заместитель(и);
представляет собой атом азота или углерода;
В представляет собой алифатическую углеводородную группу, которая может бытьзамещенной, либо циклическую группу, которая может иметь заместитель(и);
К представляет собой (1) связь либо (2) мостиковую группу, содержащую от 1 до 8 атомов в главной цепи, которая может образовывать кольцо с участием заместителя циклической группы в К, цикла Ό либо заместителя в цикле Ό;
представляет собой (1) связь либо (2) мостиковую группу, содержащую от 1 до 8 атомов в главной цепи, которая может образовывать циклическую систему с участием циклической группы К, заместителя в циклической группе К либо К;
цикл Ό представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный заместитель(и);
Ь представляет собой связь или мостиковую группу, содержащую от 1 до 3 атомов в главной цепи; цикл Е представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный заместитель(и);
М представляет собой связь или мостиковую группу, содержащую от 1 до 8 атомов в главной цепи;
Ζ представляет собой группу кислотного характера; ΐ равно 0 или 1, или соль указанного соединения.
В патенте ЕР-А-2481725 (Аз!е11аз Рйагша 1пс.) описаны антагонисты рецептора к ЛФК общей формулы
где А представляет собой арил, который может быть замещенным, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;
В представляет собой 5-членную гетероароматическую группу, которая может быть замещенной;
- 2 028818
X представляет собой одинарную связь или -(СКХ1КХ2)п-, η равно 1, 2, 3 или 4;
КХ1 и КХ2 одинаковы или отличны друг от друга и представляют собой Н, галоген, ОН, -О-(низший алкил, который может быть замещенным), либо низший алкил, который может быть замещенным; либо γι Υ”) VI Υ”)
К и К объединены друг с другом, образуя оксо-мостик (=О), либо К и К объединены друг с другом, образуя алкиленовый мостик С2-5, который может быть замещенным, а при η = 2, 3 или 4 КХ1 может быть объединен с соседним КХ1 с образованием новой химической связи;
Υ1, Υ2, Υ3, Υ4 и Υ5 одинаковы или отличны друг от друга и представляют собой СКХ или Ν; группы ΚΥ одинаковы или отличны друг от друга и представляют собой Н, ОН, галоген, -О-(низший алкил, который может быть замещенным), -8-(низший алкил, который может быть замещенным), низший алкил, который может быть замещенным, низший алкенил, который может быть замещенным, либо циклоалкил, который может быть замещенным;
т равно 1, 2 или 3.
К3 представляет собой Н или низший алкил, который может быть замещенным;
К4 представляет собой низший алкил, который может быть замещенным, низший алкенил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или ΝΚ101Κ102;
либо К3 и К4 могут быть объединены друг с другом, образуя алкиленовый мостик С2-5, который может быть замещенным, и
К101 и К102 одинаковы или отличны друг от друга и представляют собой Н, ОН, -О-(низший алкил, который может быть замещенным), -С(=О)-(низший алкил, который может быть замещенным). -С(=О)О-(низший алкил, который может быть замещенным). -NН-С(=О)-(низший алкил, который может быть замещенным), низший алкил, который может быть замещенным, низший алкенил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо К101 и К102 могут быть объединены с атомами азота, с которыми они связаны, образуя насыщенную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, в которой в случае, если К4, представляющем собой НК?01К102 по меньшей мере один К3, К101 и К102 представляет собой Н.
В дополнение к этому в патенте ЕР-А-1229034 описаны некоторые производные амидов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4-го типа (ΡΌΕ4) при лечении респираторных заболеваний, а в патенте США 2004/0176446 описаны некоторые производные амидов и их применение в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.
К настоящему времени известно крайне ограниченное число избирательных антагонистов к рецептору ЬРАК5, которые бы отличались высокой активностью. 4-й антагонист к рецептору ЙРА5 был представлен в публикации 8апой-Ауепйь (Κοζίαη е! а1., 2012, Вюогд Меб Сйет йей., 22(16):5239-43), при этом сообщалось о его низкой активности в отношении ЙРАК5 (0,8 мкМ).
Представляется целесообразным развивать синтез соединений, которые бы проявляли высокую активность в отношении рецепторов ЙРАК5 и (или) ЙРАК1, с целью использования в лечении болевых состояний и таких заболеваний, как атеросклероз, при которых эти рецепторы предположительно играют важную роль.
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается соединение формулы (I)
где К1 представляет собой арильную группу С5-С10, замещенную по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, нитро, карбоксила, гидроксила, циклоалкила С3-С6, алкокси С1-С6, алкоксикарбонила С1-С6, алкоксикарбониламина С1-С6, галогеналкокси С1-С6, -МАК6, циклоалкиламино С3-С6, алкилтио С1-С6, алкилкарбонила С1-С6, алкилкарбонилокси С1-С6, алкилкарбониламина С1-С6, сульфонамидо (-δО2NН2), алкилсульфонила С1-С6, алкилсульфониламино С1-С6, -С(О)КК7К8, алкила С1-С6, в котором алкильная группа может, в свою очередь, быть необязательно по меньшей мере одним галогеном, гидроксилом, карбоксилом либо алкоксикарбонилом С1-С6, а также насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членным циклом, который может содержать по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, при этом сам цикл может быть необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, оксо (=О), карбоксила, циано, алкила С1-С6, алкоксикарбонила С1-С6 и гидроксиалкила
- 3 028818
С1-С6;
X представляет собой атом оксигена или группу -СН2-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2СН2-, -СЩЫК17-, -ХК17СН2-, -СНР- или -СР2-;
т равно 0, 1 или 2;
каждый из К2 независимо представляет собой атом галогена или гидроксил, алкил С1-С6, дифторметил-, трифторметил-, алкокси С1-С6, дифторметокси-, трифторметокси или группу -ΝΚ15Κ16;
Υ представляет собой -СК9К10-, в которой К9 и К10 каждый независимо представляет собой атом водорода или метильную группу;
К3 представляет собой алкил С1-С8, алкенил С2-С8, либо насыщенную или ненасыщенную 3-10членную циклическую систему, которая может содержать по меньшей мере один кольцевой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, при этом каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, гидроксила, циклоалкила С3-С6, алкокси С1-С6, арилокси С5-С6, арил С5-С6-алкокси С1-С6, алкоксикарбонила С1-С6, алкоксикарбониламино С1-С6, алкоксикарбонилокси С1-С6, галогеналкила С1-С6, галогеналкокси С1-С6, -ΝΚ13Κ14, циклоалкиламино С3-С6, алкилтио С1-С6, алкилкарбонила С1-С6, алкилкарбонилокси С1-С6, алкилкарбониламино С1-С6, сульфонамидо (-8О^Н2), алкилсульфонила С1-С6, алкилсульфониламино С1-С6, алкила С1-С6, а также насыщенной или ненасыщенной 3-10-членной циклической системы, которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный азота, кислорода и серы, при этом сам цикл может быть необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, оксо- (=О), карбоксила, циано, алкила С1-С6, алкокси С1-С6, алкоксикарбонила С1-С6 и гидроксиалкила С1-С6;
12 11 12
Ζ представляет собой -СК К -, в которой К и К каждый независимо представляет собой атом водорода или метильную группу, но не две метальных группы одновременно;
η равно 0, 1 или 2;
каждый К4 независимо представляет собой атом галогена или гидроксил, алкил С1-С6, дифторметил-, трифторметил-, алкокси С1-С6, дифторметокси-, трифторметокси-или группу -ΝΡ18Ρ19;
каждый К5 и К6 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо К5 и К6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7членный гетероцикл;
каждый К7 и К8 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо К7 и К8 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7членный гетероцикл;
каждый К13 и К14 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо К13 и К14 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7членный гетероцикл;
каждый К15 и К16 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо К15 и К16 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7членный гетероцикл;
К17 представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6;
каждый К18 и К19 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо К18 и К19 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7членный гетероцикл;
кроме того, каждый из циклов А и В независимо представляет собой насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную циклическую систему, которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из перечня: азот, кислород и сера;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Не углубляясь в теорию, отметим, что для соединений, предлагаемых в рамках настоящего изобретения, было показано, что они обладают свойствами антагонистов к рецепторам как ЬРАК.5, так и ЬРАК.1 (двойной антагонизм). Предполагается, что наличие свойств двойных антагонистов сулит дополнительные преимущества при лечении таких патологий, как фиброз.
В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, заместители алкил или алкенил, или же фрагменты в составе заместителей, алкил или алкенил, могут иметь линейное или разветвленное строение. Примерами алкильных групп и (или) фрагментов С1-С8 служат: метил, этил, пропил, 2-метил1- пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил,
2- метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, третбутил, нпентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Примерами алкенильных групп и(или) фрагментов С2-С8 служат: этенил (винил), пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил.
Заместитель/фрагмент галогеналкил С1-С6 или галогеналкокси С1-С6, содержит по меньшей мере один атом галогена,к примеру, один, два, три, четыре или пять атомов галогена; примерами которых служат трифторметил, трифторметокси, и пентафторэтил.
- 4 028818
Заместитель/фрагмент гидроксиалкил С1-С6 содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу, к примеру, одну, две, три или четыре гидроксильных группы; примерами которых служат -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН(ОН)СН2ОН, -СН(СН3)ОН и -СН(СН2ОН)2.
Заместитель/фрагмент циклоалкил, представляет собой насыщенную алициклическую систему, содержащую, к примеру, от 3 до 8 атомов углерода; примерами которой служат циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Применяемый в данном документе термин арил подразумевает любую устойчивую моноциклическую или бициклическую углеводородную кольцевую систему, обладающую свойством ароматичности и содержащую до 10 атомов углерода, к примеру, 5-10 атомов углерода; примерами служат фенил и нафтил.
В определении К насыщенный или ненасыщенный 5- или б-членный цикл, который может содержать по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, может обладать алициклическими или ароматическими свойствами. Ненасыщенный цикл может быть разной степени ненасыщенности (полной или частичной). Аналогичные указания касаются насыщенной или ненасыщенной 3-10-членной циклической системы, определение которой дано в составе К3. В каждом из этих случаев следует понимать так, что изобретение не охватывает каких-либо неустойчивых циклических структур или же связей наподобие О-О, О-8 или 8-8, и что заместитель, если он присутствует, может находиться у любого из подходящих для этого атомов цикла.
В случае, если какой-либо К5 и К6, К7 и К8, К13 и К14, К15 и К16 или же К18 и К19 образует 4-7-членный насыщенный гетероцикл, это следует понимать так, что указанный гетероцикл может содержать один или более гетероатомов (к примеру, атомов азота, кислорода и серы) в дополнение к атому азота, к которому присоединены К5 и К6, К7 и К8, К13 и К14, К15 и К16 или же К18 и К19.
Всякий раз, когда говорится, что какой-либо из химических фрагментов или какая-либо из групп в формуле (I) может быть необязательно замещенным(ой), это следует расценивать так, что указанный фрагмент или же группа может быть либо незамещенным(ой), либо замещен(а) одним или более числом указанных заместителей. При этом также следует понимать, что число и природа заместителей подбираются с таким расчетом, чтобы избегать стерически неблагоприятных сочетаний.
К представляет собой арильную группу С5-С10 или же С5-С6, замещенную по меньшей мере одним заместителем, к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из перечня:
1) галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-);
2) циано-;
3) нитро-;
4) карбокси-;
5) гидрокси-;
6) циклоалкил С3-С6 или С5-С6;
7) алкокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
8) алкоксикарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
9) алкоксикарбониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
10) галогеналкокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
11) -ХК5К6;
12) циклоалкиламино С3-С6 или С5-С6;
13) алкилтио С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
14) алкилкарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
15) алкилкарбонилокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
16) алкилкарбониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
17) сульфонамидо-;
18) алкилсульфонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
19) алкилсульфониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
20) -С(О)ХК7К8;
21) алкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, при этом алкильная группа, в свою очередь, может быть замещенной, но не обязательно замещена, по меньшей мере одним заместителем - к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из перечня: галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром-или иод-), гидрокси-, карбокси-, а также алкоксикарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
22) насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный цикл, в котором может присутствовать по меньшей мере один эндоциклический гетероатом - к примеру, один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из перечня: азот, кислород и сера (предпочтительно азот и кислород), при этом сам цикл может быть замещенным, но не обязательно замещен, по меньшей мере одним заместителем - к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из перечня: галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром-или иод-), гидрокси-, оксо-, карбокси-, циано-, алкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, алкоксикарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, и гидроксиалкил С1-С6, либо С1-С4,
- 5 028818 либо С1-С2. Примерами насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных циклов служат карбоциклы наподобие фенила, а также гетероциклические системы - в частности, пирролидил, пиперидил, морфолил, тетрагидропиранил, оксадиазолил, пирролил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, тиенил и фур(ан)ил.
По меньшей мере один заместитель, упомянутый в составе К1, в предпочтительном варианте занимает орто-положение по отношению к месту присоединения К1 к X. К примеру, если К1 представляет собой фенил, то атомы углерода, к которым в предпочтительном варианте присоединяется заместитель, помечены звездочками в представленной ниже структурной формуле:
В одном варианте реализации изобретения К1 представляет собой арильную группу С5-С6 (предпочтительно фенил), замещенную по меньшей мере одним заместителем, к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из перечня:
1) галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-);
2) циано;
3) нитро;
4) карбоксил; 5)гидроксил;
6) алкокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
7) алкоксикарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
8) алкоксикарбониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
9) галогеналкокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
10) -ΝΚ5Κ6;
11) циклоалкиламино С3-С6 или С5-С6;
12) алкилтио С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
13) алкилкарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
14) алкилкарбонилокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
15) алкилкарбониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
16) алкилсульфонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
17) алкилсульфониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
18) -С(О^К7К8;
19) алкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, при этом алкильная группа, в свою очередь, может быть замещенной, но не обязательно замещена, по меньшей мере одним заместителем - к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из перечня: галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-), гидрокси-, карбокси-, а также алкоксикарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1С2;
20) насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный цикл, в котором может присутствовать по меньшей мере один гетероатом, к примеру, один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из перечня: азот, кислород и сера (предпочтительно азот и кислород), при этом сам цикл может быть необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем, к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из перечня: галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бромили иод-), гидрокси-, оксо-, карбокси-, циано-, алкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, алкоксикарбонил С1С6, либо С1-С4, либо С1-С2, и гидроксиалкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения К1 представляет собой арильную группу С5С6, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из перечня:
1) галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-);
2) циано-;
3) нитро-;
4) карбоксил; 5)гидроксил;
6) алкокси С1-С2;
7) алкоксикарбонил С1-С2;
8) алкоксикарбониламино С1-С2;
9) галогеналкокси С1-С2;
10) -ΝΟΉ’;
11) циклоалкиламино С5-С6;
12) алкилтио С1-С2;
13) алкилкарбонил С1-С2;
14) алкилкарбонилокси С1-С2;
15) алкилкарбониламино С1-С2;
16) алкилсульфонил С1-С2;
17) алкилсульфониламино С1-С2;
- 6 028818
18) -Ο(Θ)ΝΚ7Κ8;
19) алкил С1-С2, при этом алкильная группа, в свою очередь, может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним атомом галогена, предпочтительно 1-3 атомами галогена (в частности, атомами фтора);
20) насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный цикл, в котором может присутствовать по меньшей мере один эндоциклический гетероатом, к примеру, один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из перечня: азот, кислород и сера (предпочтительно азот и кислород), при этом сам цикл может быть необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем,к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из перечня: галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-), гидрокси-, оксо-, карбокси-, циано-, алкил С1-С2, алкоксикарбонил С1-С2 и гидроксиалкил С1-С2.
Еще в одном варианте реализации изобретения К1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из перечня:
1) галоген- (к примеру, фтор- или хлор);
2) циано-;
3) алкокси С1-С2 (в частности, метокси-);
4) алкил С1 -С2, при этом алкильная группа, в свою очередь, может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним атомом галогена, предпочтительно 1-3 атомами галогена (в частности, атомами фтора).
Еще в одном варианте реализации изобретения К1 представляет собой фторфенил (в частности, 2фторфенил), хлорфенил (в частности, 2-хлорфенил или 3-хлорфенил), дифторфенил (в частности, 2,6дифторфенил), хлорфторфенил (в частности, 2-хлор-6-фторфенил), фторметилфенил (в частности, 2фтор-6-метилфенил), метилфенил (в частности, 2-метилфенил), диметилфенил (в частности, 2,6диметилфенил), цианофенил (в частности, 2-цианофенил), трифторметилфенил (в частности, 2трифторметилфенил), метоксифенил (к примеру, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил или 4-метоксифенил), этоксифенил (в частности, 2-этоксифенил), 2-фтор-6-метоксифенил, 3-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2метоксифенил или 5-фтор-2-метоксифенил.
В одном из вариантов реализации изобретения X представляет собой атом кислорода или одну из групп -СН2-, -ОСН2- или -СН2О-.
В другом варианте реализации изобретения X представляет собой атом кислорода или группу -СН2О- (где подразумевается, что атом кислорода присоединен к циклу А в формуле (I)).
Еще в одном варианте реализации изобретения X представляет собой атом кислорода.
В одном из дополнительных вариантов реализации изобретения X представляет собой -СН2О-.
Еще в одном из дополнительных вариантов реализации изобретения X представляет собой группу -СН2NК17 - в частности, -СН2NН-.
В случае, если т равно 1 или 2, каждый из К2 независимо представляет собой атом галогена (к примеру, фтора, хлора, брома или иода) либо одну из групп: гидрокси-, алкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, дифторметил-, трифторметил-, алкокси С1-С6, либо А-С4, либо С1-С2, дифторметокси-, трифторметоксиили -ΝΚ15Κ16. В предпочтительном варианте реализации изобретения К2 представляет собой атом галогена (в частности, фтора) либо алкильную группу С1-С6, либо А-С4, либо С1-С2, (в частности, метильную группу).
В одном из вариантов реализации изобретения т равно 1 и К2 представляет собой атом галогена (в частности, фтора).
В другом варианте реализации изобретения т равно 2 и каждый из К2 независимо представляет собой алкильную группу С1-С6, либо А-С4, либо С1-С2, (в частности, метильную группу).
Еще в одном варианте реализации изобретения т равно 0 и заместители К2 в цикле А отсутствуют.
В одном из вариантов реализации изобретения Υ представляет собой одну из групп -СН2- или, -СН(СН3)-, предпочтительно -СН2-.
К3 представляет собой алкил А-С8, либо Οι-Ο6, либо СГС4, либо С1-С2, алкенил С2-С8, либо С2-С6, либо С2-С4, либо насыщенную или ненасыщенную 3-10-членную циклическую систему (например, 3-, 4-, 5-, 6-, либо 7-, 8-, 9- или 10-членную циклическую систему), которая может содержать в цикле по меньшей мере один гетероатом (к примеру, один, два, три или четыре гетероатома), независимо выбранный(х) из перечня: азот, кислород и сера, при этом каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня:
1) галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-);
2) циано-;
3) гидроксил;
4) циклоалкил С3-С6 или С5-С6;
5) алкокси С1-С6, либо С1-С4 либо С1-С2;
6) арилокси С5-С6;
7) арил С5-С6-алкокси Οι-Ο6, либо А-С4, либо С!-С2;
- 7 028818
8) алкоксикарбонил Οι-Ο6, либо С1-С4, либо С1-С2;
9) алкоксикарбониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
10) алкоксикарбонилокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
11) галогеналкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
12) галогеналкокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
13) -ΝΚ13Κ14;
14) циклоалкиламино С3-С6 или С5-С6;
15) алкилтио С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
16) алкилкарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
17) алкилкарбонилокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
18) алкилкарбониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
19) сульфонамидо-;
20) алкилсульфонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
21) алкилсульфониламино С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
22) алкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2;
23) насыщенная или ненасыщенная 3-10-членная циклическая система, (например, 3-, 4-, 5-, 6-, либо 7-, 8-, 9- или 10-членная циклическая система), которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом (к примеру, один, два, три или четыре гетероатома), независимо выбранный(х) из перечня: азот, кислород и сера, при этом сама циклическая система может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня: галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-), гидрокси-, оксо- , карбокси-, циано-, алкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, алкокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, алкоксикарбонил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2 и гидроксиалкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2.
Примерами насыщенных или ненасыщенных 3-10-членных циклических систем, которые могут применяться в контексте настоящего изобретения и могут быть либо моно-, либо полициклическими (к примеру, бициклическими), в которых два или более циклов могут быть конденсированными, соединенными через мостик или атом (спиро-системы), служат одна или большее число систем (в любом сочетании), выбранных из перечня: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1] гептил, циклопентенил, циклогексенил, фенил, пирролидил, пиперидил, пиперазил, морфолил, тиоморфолил, оксадиазолил (к примеру, 1,2,4-оксадиазолил), тетрагидрофур(ан)ил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил, нафтил, бензофуранил, бензотиенил, бензодиоксолил, бензоксазолил, хинолил, оксазолил, тиадиазолил (к примеру, 1,2,3-тиадиазолил), 2,3-дигидробензофуранил, тетрагидропиранил, пиразолил, имидазо [1,2-а]пиридил, пиразинил, тиазолидил, инданил, тиенил, изоксазолил, пиридазинил, пирролил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, индолил, изоиндолил, имидазолил, пиримидил, бензимидазолил, триазолил, тетразолил и пиридил. Предпочтительными циклическими системами являются фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тиенил.
В одном аспекте в соответствии с настоящим изобретением К3 представляет собой алкил С1 -С4, либо Οι-Ο3, либо С1-С2, алкенил С2-С4 либо насыщенную или ненасыщенную 3-, 4-, 5- или 6-членную циклическую систему, которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом (к примеру, один, два, три или четыре гетероатома), независимо выбранный(х) из перечня: азот, кислород и сера, при этом каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня:
1) галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-);
2) циано-;
3) гидрокси-;
4) циклоалкил С3-С6 или С5-С6;
5) алкокси С1-С2;
6) арилокси С5-С6;
7) арил С5-С6-алкокси С,-С2;
8) алкоксикарбонил С1-С2;
9) алкоксикарбониламино С1-С2;
10) алкоксикарбонилокси С]-С2;
11) галогеналкил С1-С2;
12) галогеналкокси С1-С2;
13) -ΝΚ13Κ14;
14) циклоалкиламино С3-С6 или С5-С6;
15) алкилтио С1-С2;
16) алкилкарбонил С1-С2;
17) алкилкарбонилокси С1-С2;
18) алкилкарбониламино С1-С2;
19) сульфонамидо-;
- 8 028818
20) алкилсульфонил С1-С2;
21) алкилсульфониламино С1-С2;
22) алкил С1-С2;
23) насыщенная или ненасыщенная 3-, 4-, 5- или 6-членная циклическая система, которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом (к примеру, один, два, три или четыре гетероатома), независимо выбранный(х) из перечня: азот, кислород и сера, при этом сама циклическая система может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня: галоген- (к примеру, фтор-, хлор-, бром- или иод-), гидрокси-, оксо-, карбокси-, циано-, алкил С1-С2, алкокси С1-С2, алкоксикарбонил С1-С2 и гидроксиалкил С1-С2.
В другом варианте реализации изобретения К3 представляет собой алкил С1-С4, либо С1-С3, либо С1С2, алкенил С2-С4 либо насыщенную или ненасыщенную 3-, 4-, 5- или 6-членную углеводородную кольцевую систему (к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил), при этом каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня:
1) галоген- (к примеру, фтор- или хлор-);
2) гидрокси-;
3) циклоалкил С3-С6;
4) алкокси С1-С2;
5) арилокси С5-С6;
6) арил С5-С6-алкокси С1-С2;
7) галогеналкил С1-С2;
8) алкил С1-С2;
9) насыщенная или ненасыщенная 3-, 4-, 5- или 6-членная циклическая система, которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом (к примеру, один или два гетероатома), независимо выбранный(х) из перечня: азот, кислород и сера (к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил или тиенил), при этом сама циклическая система может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня: галоген- (к примеру, фтор- или хлор-), алкил С1-С2 или алкокси С1-С2.
Еще в одном варианте реализации изобретения К представляет собой алкил С1-С4, либо С1-С3, либо С1-С2, либо насыщенную или ненасыщенную 3-, 4-, 5- или 6-членную углеводородную кольцевую систему (к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил), при этом каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня:
1) фтор-;
2) хлор-;
3) гидрокси-;
4) циклоалкил С3-С6;
5) алкокси С1-С2;
6) фенокси-;
7) бензилокси-;
8) трифторметил-;
9) алкил С1-С2;
10) насыщенная или ненасыщенная 3-, 4-, 5- или 6-членная циклическая система, которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом (к примеру, один или два гетероатома), независимо выбранный(х) из перечня: азот, кислород и сера (к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил или тиенил), при этом сама циклическая система может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня: галоген- (к примеру, фтор- или хлор-), алкил С1-С2 или алкокси С1-С2.
В одном из дополнительных вариантов реализации изобретения К3 представляет собой алкил С1 -С4, либо Ц-С3, либо С1-С2, циклопропил, циклобутил или фенил, при этом каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем (к примеру, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным(и) из перечня:
1) фтор-;
2) гидрокси-;
3) метокси-;
4) циклопропил;
5) циклобутил;
6) фенил, который может быть необязательно замещенным по меньшей мере одним атомом галоге- 9 028818 на (к примеру, фтора или хлора).
В одном из конкретных вариантов реализации изобретения К3 представляет собой один из перечисленных ниже химических фрагментов или же выбран из перечня, куда входят два или более таких фрагмента (ов):
1) метил-;
2) дифторметил-;
3) трифторметил-;
4) этил-;
5) дифторэтил- (к примеру, 1,1-дифторэтил-);
6) трифторэтил- (к примеру, 2,2,2-трифторэтил-);
7) -СН2СН2СН3;
8) -СН(СНз)2;
9) -СН2СН(СНз)2;
10) циклопропил;
11) циклопропилметил;
12) циклобутил;
13) циклобутилметил;
14) 3-метоксициклобутил;
15) фенил;
16) 2-фторфенил;
17) 3-метоксифенил;
18) 4-метоксифенил;
19) бензил-;
20) фенилэтил-;
21) (2-фторфенил)этил-;
22) (3-фторфенил)этил-;
23) фенилпропил-;
24) фенилциклопропил-;
25) -СН(ОН)СН2-фенил.
Ζ представляет собой одну из групп -СН2- или, -СН(СН3)-, предпочтительно -СН2-.
В случае, если η равно 1 или 2, каждый из К4 независимо представляет собой атом галогена (к примеру, фтора, хлора, брома или иода) либо одну из групп: гидрокси-, алкил С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, дифторметил-, трифторметил-, алкокси С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, дифторметокси-, трифторметоксиили -ΝΚ18Κ19
В одном из вариантов реализации изобретения η равно 1 и К представляет собой атом галогена (в частности, фтора) либо алкильную группу С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, (в частности, метильную группу), либо алкоксигруппу С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, (в частности, метоксигруппу).
В другом варианте реализации изобретения η равно 0 и заместители К4 в цикле В отсутствуют.
Каждый К5 и К6 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, либо К5 и К6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7 членный гетероцикл, (к примеру, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил или пиперидинил).
Каждый из К7 и К8 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1 -С6, либо С1-С4, либо С1-С2, либо К7 и К8 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7 членный гетероцикль(к примеру, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил или пиперидинил).
Каждый К13 и К14 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, либо К13 и К14 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7 членный гетероцикл(к примеру, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил или пиперидинил).
Каждый К15 и К16 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, либо К15 и К16 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7 членный гетероцикл(к примеру, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил или пиперидинил).
К17 представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2 (в частности, метил- или этил-), в особенности атом водорода.
Каждый К18 и К19 независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу С1-С6, либо С1-С4, либо С1-С2, либо К18 и К19 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7 членный гетероцикл (к примеру, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил или пиперидинил).
Каждый из циклов А и В независимо представляет собой насыщенную или ненасыщенную 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную циклическую систему, которая может содержать по меньшей мере один цикличе- 10 028818 ский гетероатом (к примеру, один, два, три или четыре гетероатома), независимо выбранный(х) из перечня: азот, кислород и сера.
Примерами насыщенных или ненасыщенных 5-10-членных циклических систем, которые могут применяться в контексте настоящего изобретения и могут быть либо моно-, либо полициклическими (к примеру, бициклическими), в которых два или более циклов могут быть конденсированными, служат одна или более число систем (в любом сочетании), выбранных из перечня: циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил, фенил, пирролидил, пиперидил, пиперазил, морфолил, тиоморфолил, оксадиазолил (к примеру, 1,2,4-оксадиазолил), тетрагидрофуранил, нафтил, бензофуранил, бензотиенил, бензодиоксолил, бензоксазолил, хинолил, оксазолил, тиадиазолил (к примеру, 1,2,3-тиадиазолил), 2,3дигидробензофуранил, тетрагидропиранил, пиразолил, имидазо[1,2-а]пиридил, пиразинил, тиазолидил, инданил, тиенил, изоксазолил, пиридазинил, пирролил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, индолил, изоиндолил, имидазолил, пиримидил, бензимидазолил, триазолил, тетразолил и пиридил. Предпочтительными циклическими системами являются 5- и 6-членные циклические системы, к примеру, фенил, пиридинил, пиримидинил, тиенил и циклогексил.
В одном из вариантов реализации изобретения цикл А выбран из перечня: фенил, пиридинил, пиримидинил, тиенил и циклогексил. Ниже даны примеры циклов А с указанием места присоединения фрагментов К?-Х-, К2 и С(О) к циклической системе:
В другом варианте реализации изобретения цикл В выбран из перечня: фенил, тиенил и циклогексил. Ниже даны примеры циклов В с указанием места присоединения фрагментов Ζ, К4 и С(О)ОН к циклической системе:
В одном из дополнительных вариантов реализации изобретения оба цикла А и В представляют собой фенил.
В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения:
К1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из перечня: галоген-, циано-, алкокси СГС2 или алкил СГС2, при этом алкильная группа, в свою очередь, может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним атомом галогена;
X представляет собой атом кислорода или -СН2О-; т равно 0 или 1;
К2, если он имеется в молекуле, представляет собой атом галогена;
Υ представляет собой -СН2-;
- 11 028818
К3 представляет собой алкил С1-С4, либо насыщенную или ненасыщенную 3-, 4-, 5- или 6-членную углеводородную кольцевую систему, при этом каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным(и) из перечня: фтор-, гидрокси-, алкокси С1-С2, а также насыщенная или ненасыщенная 3-, 4-, 5- или 6-членная циклическая система, которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из перечня: азот, кислород и сера, при этом сама циклическая система может быть необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из числа атомов галогенов;
Ζ представляет собой -СН2-; η равно 0 или 1;
К4, если он имеется в молекуле, представляет собой атом галогена;
каждый из циклов А и В независимо представляет собой насыщенную или ненасыщенную 5- или 6членную циклическую систему, которая может содержать по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из перечня: азот, кислород и сера.
Примеры соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают: 4-((2У-этил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоты; 4-((2У-(2,2-дифторэтил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(2-фторфенокси)-2У-(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(2-фторфенокси)-2У-изобутилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((2У-(циклопропилметил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((2У-(циклобутилметил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(2-фторфенокси)-2У-((3-метоксициклобутил)метил)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-фторфенокси)-2У-изопентилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((А-(2-циклопропилэтил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((2У-(2-циклобутилэтил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((2У-бензил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((2У-(2-фторбензил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил) бензойную кислоту; 4-((4-(2-фторфенокси)-2У-(3-метоксибензил)бензамидо)метил) бензойную кислоту; 4-((4-(2-фторфенокси)-2У-(4-метоксибензил)бензамидо)метил) бензойную кислоту; 4-((4-(2-фторфенокси)-2У-фенетилбензамидо)метил) бензойную кислоту;
- 12 028818
4-((4-(2-фторфенокси)-Л/-(3-(2-фторфенил)пропил)бензамидо)метил) бензойную кислоту;
4-((4-(2-фторфенокси)-Л/-(3-(3-фторфенил)пропил)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-фторфенокси)-Л/-((/77/л7//с-2-фенилциклопропил)метил)бензамидо)метил) бензойную кислоту;
(5)-4-((4-(2-фторфенокси)-Л/-(2-гидрокси-3-фенилпропил)бензамидо)метил)бензойн ую кислоту;
(7?)-4-((4-(2-фторфенокси)-Л/-(2-гидрокси-3-фенилпропил)бензамидо)метил) бензойную кислоту;
4-((4-(2-фторфенокси)-Л/-(4-фенилбутил)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-(циклопропилметил)-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-(циклобутилметил)-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-бензил-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((Л/-фенетил-4-(о-толилокси(бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-фенетил-4-(2-(трифторметил)фенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-бензил-4-(2-цианофенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-этил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-(2,2-дифторэтил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-изобутил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-(циклопропилметил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-метоксифенокси)-Л/-(3-фенилпропил)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-(3-(3-фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((Л/-(циклопропилметил)-4-(2-этоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-хлорфенокси)-Л/-(циклопропилметил)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(2-хлорфенокси)-Л/-фенетилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Л/-(циклопропилметил)-4-(2,6-Дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((Л/-(2-циклопропилэтил)-4-(2,6-Дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((Л/-бензил-4-(2,6-Дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
- 13 028818
4-((У-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-6-метилфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((У-(циклобутилметил)-4-(2-фтор-6-метилфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-хлор-6-фторфенокси)-А-(циклопропилметил)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-хлор-6-фторфенокси)-А-(2-циклопропилэтил)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((У-бензил-4-(2-хлор-6-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(2,6-диметилфенокси)-У-изопентилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((У-бензил-4-(2,6-диметилфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2,6-диметилфенокси)-У-фенетилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(3-метоксифенокси)-У-фенетилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(4-метоксифенокси)-У-фенетилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(3-хлорфенокси)-У-фенетилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((У-(циклопропилметил)-4-((2-фторбензил)окси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((У-(циклобутилметил)-4-((2-фторбензил)окси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((У-бензил-4-((2-фторбензил)окси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((У-(циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойну ю кислоту;
4-((У-бензил-4-(2-фторфенокси)циклогексанкарбоксамидо)метил)бензойную кислоту;
да/?ш/с-4-((У-бензил-4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксамидо)метил)бензой ную кислоту;
//г/с-4-((У-(3-(3-фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)-циклогексанкарбоксами до)метил)бензойную кислоту;
да/?ш/с-4-((У-(3-(3-фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)-циклогексанкарбокса мидо)метил)бензойную кислоту;
2-фтор-4-((4-(2-фторфенокси)-У-(3-метоксибензил)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-фторфенокси)-У-пропилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(2-метоксифенокси)-У-(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
- 14 028818
4-((4-(2-метоксифенокси)-У-пропилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((А-(2,2-дифторпропил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-метоксифенокси)-У-(3,3,3-трифторпропил)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((Ж-бутил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Ж-(циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойн ую кислоту;
4-((Ж-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-6-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойн ую кислоту;
4-((Ж-(циклопропилметил)-4-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойн ую кислоту;
4-((Ж-(циклопропилметил)-5-(2-метоксифенокси)пиколинамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(о-толилокси)-У-(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(2-фторфенокси)-Л/-(3,3,3-трифторпропил)бензамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-хлорфенокси)-Л/-(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Ж-этил-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((А-(2,2-дифторпропил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Ж-бутил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(2-хлорфенокси)-У-этилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((А-(циклопропилметил)-5-(2-фторфенокси)пиколинамидо)метил)бензойную кислоту;
4-((4-(2-хлорфенокси)-Л/-(2,2-дифторэтил)бензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Ж-(циклопропилметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенокси)-бензамидо)метил)бензойн ую кислоту;
4-((4-(4-фтор-2-метоксифенокси)-Ж-пропилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((4-(5-фтор-2-метоксифенокси)-Ж-пропилбензамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Ж-(циклопропилметил)-4-(3-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойн ую кислоту;
4-((А-(циклопропилметил)-5-(2-фторфенокси)пиримидин-2-карбоксамидо)метил)-б ензойную кислоту;
4-((Ж-(циклопропилметил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоксамидо)-мети л)бензойную кислоту;
4-((5-(2-метоксифенокси)-Ж-пропилпиримидин-2-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту, а также фармацевтически приемлемые соли любого из указанных соединений.
Следует отметить, что каждое из перечисленных выше химических соединений представляет отдельный и независимый вариант реализации изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли (см. выше), что предполагает гидролиз соединения формулы (II)
- 15 028818 о
где Ь1 представляет собой уходящую группу (например, алкокси к примеру, метоксигруппу), и К1, X, т, К2, Υ, К3, Ζ, п, К4, А и В являются такими, как определено в формуле (I), в присутствии подходящего основания, с последующим возможным, но не обязательным выполнением следующих операций:
превращение соединения формулы (I) в какое-либо иное соединение формулы (I);
снятие всех защитных групп;
получение фармацевтически приемлемой соли.
Способ реализуется с использованием основания - к примеру, гидроксида лития или гидроксида натрия, в растворителе - к примеру, 1,4-диоксане, либо в смеси растворителей - к примеру, водатетрагидрофуран, при комнатной температуре или же при повышенной температуре - например, в диапазоне от 20 до 100°С.
Соединения формулы (II) могут быть получены приведением в контакт соединения формулы (III)
где К1, X, т, К2 и А являются такими, как определено в формуле (II), с соединением формулы (IV) либо его солью (например, гидрохлоридом),
где Ь1, Υ, К3, Ζ, п, К4 и В являются такими, как определено в формуле (II). Реакцию проводят в присутствии органического растворителя - к примеру, тетрагидрофурана или Ν,Ν-диметилформамида, основания - к примеру, диизопропилэтиламина, а также реагента, способствующего образованию амидной связи - к примеру, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (ЕЭС), О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний гексафторфосфата (НАТИ) или О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилуроний гексафторфосфата (НВТИ).
Соединения формулы (III) могут быть получены окислением соответствующего альдегида формулы
Соединения формулы (V), в которых X представляет собой атом кислорода или -СН2О-, могут быть получены приедением в контакт соединения формулы (VI), а именно К1-(СН2)рХ'Н, где р равно 0 или 1, X' представляет собой атом кислорода и К1 соответствует определениям формулы (V), с соединением формулы (VII)
в котором Ь2 представляет собой уходящую группу (например, атом галогена, такой как фтор), и т, К2 и А являются такими, как определено в формуле (V).
- 16 028818
Соединения формулы (III), в которых X представляет собой -СН2-, могут быть получены приведением в контакт соединения формулы (VIII)
в котором Ь3 представляет собой уходящую группу (например, атом галогена, такой как, бром), Р1 представляет собой подходящую защитную группу (например, алкокси, такую как метоксигруппу), а т, К2 и А являются такими, как определено в формуле (III), с соединением формулы (IX), а именно К1В(ОН)2, в котором К1 являются таким, как определено в формуле (III), в присутствии подходящего катализатора на основе палладия - к примеру, комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) хлорида с дихлорметаном (см., например, пат. АО 2012/080221 на имя Католического университета Лёвен (КаШойске υηΐνβΓδΐΐβΐΐ Ьеиуеп)), с последующим гидролизом сложноэфирной группы.
Соединения формулы (III), в которых X представляет собой -СН2СН2-, могут быть получены по реакции Хека, приведением в контакт соединения формулы (X) о
в котором Р2 является таким, как определено выше для Р1, а т, К2 и А являются такими, как определено в формуле (III), с соединением формулы (XI), а именно К1-Ь4, в котором к4 представляет собой уходящую группу (например, атом галогена, такого как, иод), а К1 является таким, как определено в формуле (III), в присутствии подходящего катализатора на основе палладия, с последующим гидрированием, а затем гидролизом сложноэфирной группы.
Соединения формулы (III), в которых X представляет собой -ОСН2-, могут быть получены приведением в контакт соединения формулы (VIII) согласно определению, данному выше, с соединением формулы (XII), а именно К1- Х'Н, где К1 и X' является такими, как определено в формуле (VI), в присутствии основания - к примеру, карбоната калия, и в среде растворителя - к примеру, Ν,Ν-диметилформамида (см., например, пат. АО 2012/007868 на имя компании РЛгег Ытйеб), с последующим гидролизом сложноэфирной группы.
Соединения формулы (V), в которых X представляет собой -СН2NК17-, могут быть получены приведением в контакт соединения формулы (VII) согласно определению, данному выше, с соединением формулы (XIII), а именно К1-СН2NК17Н, где К1 и К17 соответствуют определениям формулы (V), в присутствии подходящего катализатора на основе меди - к примеру, иодида меди (I) (см., например, Кмопд е! а1., Огдашс ЬеИегз. 2002, νοί. 4, 581-584).
Соединения формулы (III), в которых X представляет собой -NК17СН2-, могут быть получены приведением в контакт соединения формулы (VIII) согласно определению, данному выше, в реакцию с соединением формулы (XIV), а именно ΚΖ-ΝΚ/Ή, где К1 и К17 соответствуют определениям формулы (III), в присутствии основания - к примеру, карбоната калия, и растворителя - к примеру, изобутирамида (см., например, пат. АО 2007/120096 на имя компаний А§1га2епееа АВ и А§1ех Тйегареийсз Птйеб), с последующим гидролизом сложноэфирной группы.
Соединения формулы (III), в которых X представляет собой -СНР-, могут быть получены приведением в контакт соединения формулы (XV)
как определено в формуле (III), с соединением формулы (XI) согласно определению, данному выше, в присутствии литийорганического соединения - к примеру, фениллития, с последующей стадией фторирования действием, к примеру, трифторида диэтиламиносеры, а затем гидролизом сложноэфирной группы.
Соединения формулы (III), в которых X представляет собой -СР2-, могут быть получены приведением в контакт соединения формулы (УПа)
- 17 028818
лено в формуле (VII), с соединением формулы (IX) согласно определению, данному выше, в присутствии моноксида углерода и подходящего катализатора на основе палладия - к примеру, трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), с последующей стадией фторирования действием, к примеру, трифторида диэтиламиносеры, а затем гидролизом сложноэфирной группы.
Соединения формулы (IV), в которых Ζ представляет собой -СН2- или -СН(СН3)-, могут быть получены приведением в контакт соединения формулы (XVI), а именно Κ3-Υ-ΝΗ2, в котором К3 и Υ являются такими, как определено в формуле (IV), с соединением формулы (XVII)
в котором К20 представляет собой водород или метильную группу, а обозначения Ь1, п, К4 и В являются такими, как определено в формуле (IV), в присутствии восстановителя -к примеру, триацетоксиборогидрида натрия.
Соединения формул (V) - (XVII) либо имеются в продаже, а их свойства описаны в литературе, либо могут быть получены по известным методикам.
Специалистам должно быть понятно, что на любой стадии синтеза предлагаемых соединений может понадобиться или оказаться целесообразной защита одной или нескольких чувствительных групп во избежание нежелательных побочных реакций. В частности, может понадобиться защита для некоторых функциональных групп - к примеру, гидрокси-, карбокси- или аминогруппы. Таким образом, способ получения соединений формулы (I) может включать, в качестве дополнительной стадии, введение одной или большего числа защитных групп и (или) снятие защиты.
Описание техники введения и снятия защиты функциональных групп дано в книгах РгоЮсйуе Огоирз ΐη Огдашс Сйеш1з1гу, ред. ТЭД.Е. МсОш1е, Р1епит Ргезз (1973) и Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдашс 8уп1йез18, 3гй еййюп, Т.ЭД. Огеепе апй Р.О.М. ЭДи1з, А1еу-т1егзс1епсе (1999).
Каждое из перечисленных выше соединений формулы (I) может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль этого соединения, предпочтительно в соль - продукт присоединения (аддукт) кислоты - например, гидрохлорид, гидробромид, бензолсульфонат (безилат), аддукт (к примеру, моноаддукт) типа сахарина, трифторацетат, сульфат, нитрат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, валерат, пропаноат, бутаноат, малонат, оксалат, 1-гидрокси-2-нафтоат (ксинафоат), метансульфонат или п-толуолсульфонат.
В одном аспекте настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть помечены одной или более числом радиоизотопных меток. Введение радиоизотопных меток может осуществляться в ходе синтеза соединений формулы (I) с использованием реактивов, меченных радиоизотопами, или же достигаться посредством связывания соединений формулы (I) с хелатообразующими молекулами или фрагментами, способными удерживать ион радиоактивного изотопа металла. Такие варианты соединений, меченных радиоизотопами, могут использоваться, к примеру, при диагностической визуализации в медицинских исследованиях.
Если не указано иное, любой атом, рассматриваемый в контексте настоящего документа, может в равной степени быть изотопом этого атома. Например, термин водород охватывает изотопы 1Н, 2Н и 3Н. Аналогичным образом, при упоминании атомов углерода подразумевается учет изотопов 12С, 13С и 14С, при упоминании атомов азота подразумевается учет изотопов Ν14 и Ν15, а при упоминании атомов кислорода а!отз подразумевается учет изотопов 16О,17О и 18О.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть помечены изотопной меткой. Используемый в данном документе термин соединение, меченное изотопной меткой означает такое соединение, в котором относительное содержание некоторого изотопа среди атомов одного сорта, занимающих определенное положение в молекуле, выше относительного содержания данного изотопа в природе.
Соединения формулы (I), а также их соли могут находиться в форме гидратов или сольватов - соединений, представляющих отдельный вариант реализации изобретения. Такие сольваты могут образовываться при участии самых обычных органических растворителей - в том числе, без ограничения, растворителей класса спиртов - например, метанола, этанола или изопропанола.
- 18 028818
В тех случаях, когда для соединений формулы (I) возможно существование стереоизомерных форм, подразумевается, что изобретением охватывается использование всех геометрических и оптических изомеров (в том числе атропоизомеров) соединений формулы (I), а также их смесей, в том числе рацематов. Использование таутомеров и их смесей также представляет один из вариантов реализации изобретения. Особенно предпочтительны оптически чистые энантиомерные формы предлагаемых соединений.
Соединения формулы (I), а также их соли могут находиться в аморфном или полиморфном состоянии или в виде смеси любых подобных форм; при этом каждое из таких состояний и каждая смесь представляет отдельный вариант реализации изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают фармакологической активностью - в частности, проявляют свойства модуляторов (например, антагонистов) рецептора ЬРАК5, а в дополнение к этому, но не обязательно -еще и свойства модуляторов (например, антагонистов) рецептора ЬРАК1, благодаря чему могут использоваться при лечении следующих патологий: фиброз таких органов, как печень, почки, кожа, легкие, сердце и т.п.; заболевания печени (острый гепатит, хронический гепатит, фиброз печени, цирроз печени, портальная гипертензия, нарушение регенеративной функции, неалкогольный стеатогепатит (ΝΛ8Η). пониженная функция печени, нарушения печеночного кровотока и т.п.); сердечно-сосудистые заболевания (рестеноз, атеросклероз, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ремоделирование миокарда, гипертензия, окклюзионная болезнь периферических артерий, тромбоз, нарушение проницаемости сосудов и т.п.); пролиферативные заболевания на клеточном уровне (онкологические новообразования (солидная раковая опухоль, метастазирование солидной опухоли, сосудистая фиброма/ангиофиброма, миелома, болезнь Рустицкого-Калера, саркома Капоши, лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЬ) и т.п.) и инвазивное метастазирование раковых клеток и т.п.); воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, нефропатия, пневмония и т.п.); отторжение трансплантата; заболевания желудочно-кишечного тракта (синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), патологическая секреция поджелудочной железы и т.п.); заболевания почек; заболевания, связанные с нарушением функции мочевыводящих путей (доброкачественная гиперплазия предстательной железы или симптомы нейрогенного поражения мочевого пузыря в связи с опухолью спинного мозга, грыжей межпозвоночного диска, стенозом спинномозгового канала; симптомы, возникшие в результате сахарного диабета, заболевания нижних мочевыводящих путей (нарушение проходимости нижних МВП и т.д.); воспалительные заболевания нижних мочевыводящих путей (затруднение или боль при мочеиспускании/дизурия, гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, частое мочеиспускание и т.п.); заболевания поджелудочной железы; заболевания, связанные с нарушением ангиогенеза (окклюзия артерий и т.п.); системная склеродермия, в том числе очагового типа; заболевания, связанные с нарушением мозгового кровообращения (ишемический инсульт, геморрагический инсульт и т.п.); боль и болевые синдромы (невропатическая боль, периферическая нейропатия, стреляющие боли, фантомные боли, дергающие боли, острая боль, воспалительная боль, невралгия, травматические и раневые боли в тканях и т.п.); глазные болезни (хороидальная неоваскуляризация, возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП/АМП), диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия (ПВР/РУК), рубцующийся пемфигоид, рубцевание после фильтрирующей операции при глаукоме и т.п.); заболевания легких (хроническое обструктивное заболевание легких, астма, респираторный дистресс-синдром взрослых); нарушения психики; нейродегенеративные заболевания; нарушения черепно-мозговой иннервации и заболевания периферической нервной системы; нарушения при рубцевании; они также могут использоваться при заживлении ран.
Таким образом, настоящим предлагается использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующих данному выше определению, в терапии - в частности, для лечения заболеваний и расстройств, развитие или симптоматика которых так или иначе связаны с активностью рецепторов ЬРАК5 или ЬРАК1.
Настоящее изобретение также предлагает использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, согласно данному выше определению, для приготовления лекарственного препарата, используемого при лечении заболеваний и расстройств, развитие или симптоматика которых так или иначе связаны с активностью рецепторов ЬРАК.5 или ЬРАКЬ
В контексте настоящего описания термины терапия и лечение охватывают и понятие профилактика, кроме случаев, когда имеются особые противопоказания для такого применения. То же самое верно в отношении толкования терминов терапевтический, в терапевтическом отношении и процесс/акт лечения.
Предполагается, что профилактика особенно уместна при лечении больных, уже перенесших ранее соответствующее заболевание или расстройство или же предположительно находящихся в группе повышенного риска развития этого заболевания или расстройства. К числу лиц, входящих в группу повышенного риска развития определенного заболевания или расстройства, относятся те из них, у кого имеется семейный анамнез, то есть случаи данного заболевания или расстройства в семье, или же те, кто по результатам генетических тестов и сканирования генома был признан особенно уязвимым в отношении данного заболевания или расстройства, а также лица в продромальной стадии заболевания.
- 19 028818
В частности, соединения, предлагаемые в рамках настоящего изобретения (в том числе их фармацевтически приемлемые соли), могут найти применение в лечении болевых синдромов (к примеру, невропатической боли), атеросклероза и фиброза.
Боль означает в той или иной степени локализованное ощущение дискомфорта, недомогания или страдания в результате стимуляции особых нервных окончаний. Известно множество разновидностей боли и болевых синдромов (как показано выше на примерах), при этом цель лечения боли состоит в ее купировании, то есть снижении степени тяжести боли в субъективном восприятии больного.
Настоящее изобретение также предлагается способ (метод) лечения болевых синдромов (к примеру, невропатической боли), атеросклероза и фиброза, предусматривающий введение в организм пациента, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, согласно данному выше определению.
Дозировка веществ при их использовании в лечебных целях, безусловно, варьируется в зависимости от способа поступления в организм, режима лечения и от показаний при конкретном заболевании. К примеру, суточная доза приема соединения, предлагаемого в рамках настоящего изобретения, через вдыхание паров может составлять от 0,05 до 100 мг на килограмм веса тела (мкг/кг). В альтернативном варианте, при пероральном приеме, суточная доза приема соединения, предлагаемого в рамках настоящего изобретения, может составлять от 0,01 до 100 мг на килограмм веса тела (мкг/кг).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в чистом виде, но, как правило, их медицинское применение осуществляется в форме лекарственных препаратов (фармацевтических композиций), в составе которых присутствует соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (действующее вещество, или активный ингредиент) в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным адъювантом, разбавителем либо носителем.
Таким образом, настоящим также предлагается лекарственный препарат (фармацевтическая композиция), в составе которого (ой) присутствует соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным адъювантом, разбавителем либо носителем.
Настоящим дополнительно предлагается способ приготовления лекарственного препарата (фармацевтической композиции), предлагаемого в рамках изобретения, при этом способ предусматривает приготовление смеси соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, согласно данному выше определению, с фармацевтически приемлемым вспомогательным адъювантом, разбавителем либо носителем.
Рекомендации по подбору состава и традиционные методики приготовления фармацевтических композиций, соответствующих установленным требованиям, даны, к примеру, в книге: РЬагтасеиПск ТНе §с1еисе о£ Иокаде Рогт Ие^ди, М. Е. Λιιΐΐοη. СНигсЫН иСпдйопе, 1988.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные адъюванты, разбавители или носители, использование которых в составе предлагаемых фармацевтических композиций возможно в рамках настоящего изобретения, относятся к обычным добавкам такого рода, традиционно используемым в фармации для приготовления таких составов. Их перечень включает следующие вещества, не ограничиваясь ими: сахара; сахарные спирты; крахмалы; ионообменные смолы; оксид алюминия; стеарат алюминия; лецитин; белки плазмы - к примеру, альбумин человеческой сыворотки; буферные вещества - к примеру, фосфаты; глицерин; сорбиновая кислота; сорбат калия; смеси неполных глицеридов насыщенных жирных кислот растительного происхождения; вода; соли или вещества, способные к электролитической диссоциации к примеру, протаминсульфат; моногидрофосфат натрия; моно- и (или)дигидрофосфат калия; хлорид натрия; соли цинка; коллоидный диоксид кремния; силикат магния; поливинилпирролидон; продукты модификации целлюлозы; полиэтиленгликоль; карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль; полиэтиленгликоль, а также шерстный жир (ланолин).
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в организм следующими способами: перорально, местно (наружно); парентерально, через ингаляцию аэрозольного спрея, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный источник поступления вещества. Предпочтительными являются пероральный и местный (наружный) способы введения в организм. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать любые традиционные вспомогательные адъюванты, разбавители либо носители. Термин парентерально/парентеральный способ в контексте настоящего документа вслючает и такие способы инъекции или инфузии, как подкожный, внутрикожный (интрадермальный), внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной (в том числе в суставную сумку), внутригрудинный (интрастернальный), подоболочечный (субарахноидальный), внутриочаговый и внутричерепной.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в организм в виде стерильных препаратов для инъекций - к примеру, в виде стерильной суспензии для инъекций на водной или масляной основе. Готовить суспензии можно по обычным методикам, известным специалистам в данной области, с использованием подходящих диспергаторов, эмульгаторов и смачивателей (к примеру, Твин 80 (полиоксиэтиленсорбитана диоктадеканоат), а также суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может представлять собой также стерильный раствор или стериль- 20 028818 ную суспензию для инъекций в нетоксичном растворителе или разбавителе, приемлемом для парентерального введения в организм - к примеру, это может быть раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых растворителей или разбавителей относятся маннит, вода, раствор Рингера, а также изотонический раствор хлорида натрия. Помимо этого, в качестве растворителя или среды для приготовления суспензий традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этой цели пригодно любое нелетучее масло, не обладающее острым вкусом и не вызывающее раздражения - к примеру, это могут быть синтетические моно- и диглицериды. Готовить растворы и суспензии для инъекций можно с использованием таких жирных кислот, как олеиновая кислота и ее глицериды; в равной степени пригодны и фармацевтически приемлемые масла природного происхождения - к примеру, оливковое масло или касторовое масло, в особенности их полиоксиэтиленовые производные. В составе указанных растворов и суспензий могут присутствовать также разбавители или диспергаторы из ряда высших спиртов.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретениеммогут вводиться в организм пероральным способом в любой лекарственной форме, приемлемой для перорального способа введения - в том числе, без ограничения, в виде капсул, таблеток, порошков, гранул, а также суспензий и растворов на водной основе. Способы приготовления указанных лекарственных форм хорошо известны специалистам-фармацевтам. В случае таблеток для перорального применения в качестве носителей (наполнителей) традиционно используются лактоза и кукурузный крахмал. Широко практикуется и использование смазочных средств - к примеру, стеарата магния. Для перорального применения в виде капсул используются такие разбавители (наполнители), как лактоза и высушенный кукурузный крахмал. При пероральном применении в виде водных суспензий действующее вещество (активный ингредиент) сочетают с эмульгаторами и суспендирующими средствами. При необходимости можно добавлять неготорые подсластители, отдушки и (или) подкрашивающие вещества.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в организм еще и в виде медицинских свеч (суппозиториев) для ректального применения. Такие композиции могут готовиться смешением действующего вещества (активного ингредиента) с подходящим вспомогательным веществом (наполнителем), сохраняющим твердость при комнатной температуре, но переходящим в жидкость при ректальной температуре и, таким образом, способным плавиться в прямой кишке, высвобождая активный ингредиент. К числу таких материалов относятся, без ограничения, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в организм в виде назального аэрозольного спрея или лекарственной формы для ингаляции. Способы приготовления подобных лекарственных форм хорошо известны специалистам-фармацевтам; готовить их можно на физиологическом растворе хлорида натрия с использованием бензилового спирта или иных подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, а также фторуглеводородов и (или) иных солюбилизаторов или диспергаторов, известных специалистам в данной области.
В зависимости от способа поступления в организм, в предпочтительном варианте реализации изобретения содержание действующего вещества (активного ингредиента) в лекарственном препарате (фармацевтической композиции) может составлять от 0,05% до 99 мас.%, в более предпочтительном варианте реализации изобретения - от 0,05% до 80 мас.%, в еще более предпочтительном варианте реализации изобретения - от 0,10% до 70 мас.%, и в наиболее предпочтительном варианте реализации изобретения - от 0,10% до 50 мас.%, при этом содержание везде указано в процентах от общей массы препарата.
Кроме того, предлагаемые соединения (то есть соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли) могут вводиться в организм параллельно или в сочетании с другими соединениями, используемыми для лечения вышеупомянутых заболеваний и расстройств.
Таким образом, изобретение относится еще и к области комплексного лечения - так называемой комбинированной терапии, при которой предлагаемое соединение или фармацевтическая композиция, в составе которой имеется предлагаемое соединение, поступает в организм одновременно, поочередно или в виде комплексного препарата с каким(и)-либо иным(и) лекарственным(и) средством (ами) с целью лечения одного или более заболевания и расстройства из числа упомянутых выше. При подборе таких лекарственных средств можно руководствоваться следующим перечнем:
1) полные или частичные агонисты или антагонисты ряда опиоидов включают, к примеру, морфин, бупренорфин, алфентанил, фентанил, петидин, оксикодон, трамадол и кодеин, а также их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы), и/или метаболит(ы);
2) антидепрессанты включают, к примеру, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, ребоксетин, робалзотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилципромин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин, кетамин, вортиоксетин, а также их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы), и/или) метаболит(ы);
3) малые транквилизаторы (анксиолитики), включают, к примеру, алнеспирон, азапироны,бензодиазепирны, барбитураты, а также их химические эквиваленты, изомер(ы) и (или) метаболит(ы), обладающие фармакологической активностью. Конкретными примерами анксиолитиков служат: адина- 21 028818 золам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам и золазепам, а также их эквиваленты и и фармацевтически активный изомер(ы), и/или метаболит(ы);
4) противосудорожные средства (антиконвульсанты) включают, к примеру, карбамазепин, вальпроат, ламотритгин/ламотриджин и габапентин, а также их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) , и/или) метаболит(ы);
5) лекарственные средства для лечения мигрени включают, к примеру, алмотриптан, амантадин, бромокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан и зомитриптан, а также их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы), и/или метаболит(ы);
6) лекарственные средства для лечения острого нарушения мозгового кровообращения, включают, к примеру, абциксимаб, активаза, агент NXΥ-059, цитиколин, кробенетин, десмотеплаза, репинотан, траксопродил, а также их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
7) лекарственные средства для лечения недержания мочи, включают, к примеру, дарифенацин, флавоксат, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин, и толтеродин, а также их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
8) лекарственные средства для лечения (купирования) невропатической боли, включают, к примеру, габапентин, лидодерм и прегабалин, а также их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы); и
9) лекарственные средства для лечения (купирования) ноцицептивной боли такие как, к примеру, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен и парацетамол, а также их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы).
При разработке таких комплексных препаратов используются предлагаемые соединения в дозировке, указанной выше в тексте настоящего описания, наряду с другим соединением, проявляющим фармакологическую активность, в дозировке, предусмотренной для этого соединения.
Сущность изобретения в дальнейшем будет дополнительно разъяснена на представленных ниже наглядных примерах. При изложении наглядных примеров наименования синтезированным соединениям даются со структурно-химической точки зрения и сопровождаются структурными формулами. Хотя авторы приложили все усилия к тому, чтобы добиться единообразия при составлении химических названий и их согласованности со структурными формулами, отдельные неувязки все же исключить нельзя. В подобной ситуации приоритет отдается структурной формуле - она считается верной, кроме тех случаев, когда представленная структурная формула невозможна с химической точки зрения.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР), как правило, записывали на частоте 400 МГц; химические сдвиги (δ) указаны в миллионных долях (м.д.). Запись спектров производили на ЯМР спектрометре Вгикег 400 Ауапсе с зондом ВВГО (5 мм) или ОиЬ. Управление прибором осуществлялось при помощи прикладной программы Вгикег Τορδρίη 2.1, если не указано иное.
Чистоту соединений оценивали методом сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ, или ИРЬС) на установке, оборудованной УФ детектором с фотодиодной матрицей, что позволяет работать в широком диапазоне длин волн (как правило, 220-450 нм). Использовалась СВЭЖХ установка ^а1ет8 АсциНу, оснащенная хроматографическими колонками АсциНу ИРЬС ВЕН или НЗЗ С18 (внутр. диам. 2,1 мм, длина 50 мм), эксплуатируемыми при температуре 50-60°С. Подвижная фаза, как правило, состояла из МеСN или МеОН в смеси с водным раствором муравьиной кислоты (0,05%) или же NН4ОН (0,025%). Масс-спектры соединений записывали на одноквадрупольнгом масс-спектрометре \Уа1ет8 ЗфЭ с ионизацией при атмосфентом давлении, если не указано иное.
Очистку соединений проводили методом препаративной хроматографии с нормальными фазами на силикагеле или оксиде алюминия или же с использованием хроматографических методов с обращенной фазой. Использовались хроматографические патроны Вю1аде или 18о1и1е ΚΕΝΉ, а также патроны (кассеты) ЗСХ и ЗСХ-2 с возможностью экстракции из твердой фазы.
Препаративную ЖХВД хроматографию, как правило, проводили с использованием хроматографических систем АдПеп! Тесйпо1од1е8 модельного ряда 1100 Зепех либо ЖХ/МС системы ^а1ет8 с функцией автоочистки. Как правило, использовали хроматографические колонки ^а1ет8 С18 (внутр. диам. 19 мм, длина 100 мм) с насадкой типа ХВпбде или ЗипИте (5мкм) при комнатной температуре. Подвижная фаза, как правило, состояла из МеСN или МеОН в смеси с водным раствором муравьиной кислоты (0,1%) или же 1кН4ОН (0,1%), если не указано иное.
Химические наименования соединениям присваивали с использованием генератора имен в программе СНетВюОццу ИИта 12.0 (Реткш Е1тег 1пс.).
Типовые условия:
1) Все манипуляции, как правило, выполняли при комнатной температуре, т.е. в диапазоне 15-25°С, и в атмосфере инертного газа (к примеру, азота или аргона), если не указано иное.
2) Растворы неорганических соединений были водными, если не указано иное.
- 22 028818
3) Высушивание неводных растворов производилось при помощи сульфата магния или сульфата натрия, либо патрона для разделения фаз.
4) Упаривание растворов, как правило, проводили в вакууме на роторном испарителе.
5) Хроматографирование на колонке или методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) выполняли на силикагеле или на кремнеземе С18 с обращенной фазой; препаративную ЖХВД, если не указано иное, вели с применением элюирующей смеси МеСЫ/вода (в каждом из индивидуальных компонентов присутствовала добавка 0,1% ΝΗ4ΟΗ).
6) Выходы продуктов, если они указаны, не обязательно являются максимально достижимыми.
7) Как правило, структуры конечных продуктов, соответствующих формуле I, подтверждены результатами ядерного магнитного резоненса (ЯМР) и (или) масс-спектрометрии (М8/МС). Для сбора масс-спектральных данных после ионизации электрораспылением (в режиме положительных или отрицательных ионов, то есть Е8+ или Е8-) использовали спектрометр АДйегз Ашйу 8ΡΌ и, в зависимости от ситуации, осуществляли сбор данных о положительных или отрицательных ионах. Химические сдвиги ЯМР измеряли по разностной шкале дельта; при записи расщепления сигнала использовали следующие сокращения: с - синглет; м -мультиплет; шир. - уширенный; шир. с - уширенный синглет.
8) Промежуточные продукты не обязательно доводили до высокой степени чистоты, обнако их химическое строение и степень чистоты оценивали методами тонкослойной хроматографии (ТСХ), ЖХВД, инфракрасной спектроскопии (ИК) и (или) ЯМР.
В тексте использованы следующие сокращения:
Вр, Ткип Температура кипения
ови 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
осм Дихлорметан
ШРЕА Диизопропилэтиламин
ΌΜΡ, ДМФ А У,У-диметилформамид
ΌΜδΟ, ДМСО Диметилсульфоксид
ДМСО-б?б Дейтерированный диметилсульфоксид
экв. Эквивалент(ы)
Е1 Этил
Е12О Диэтиловый эфир
ЕЮАс Этилацетат
ЕЮН Этанол
ч час
нлти □-(7-азабензотриазол-1-ил)-УУУ',У'-тетраметилуроний гексафторфосфат
нвти □-(бензотриазол-1-ил)-У, У, У',У'-тетраметилуроний гексафторфосфат
НС1 Хлористоводородная (соляная) кислота
ΙΜδ Спирт-денатурат с добавкой метанола для технических (не бытовых) нужд
ϊΡγ Изопропил
Μ Мольная концентрация; число молей
Ме Метил
ΜεΟΝ Ацетонитрил
МеОН Метанол
мм рт. ст. Миллиметры ртутного столба
ммоль Миллимоль
ΝηΟΗ Гидроксид натрия
ре!го1 Петролейный эфир (лигроин) - как правило, выкипающий в пределах 40-60 °С
КТ (к.т.) Комнатная температура (обычно в диапазоне 15-25 °С)
ТНР, ТГФ Т етрагидрофуран
- 23 028818
А. Получение промежуточных продуктов ряда кислот.
О
Промежуточный продукт А1. 4-(2-Фторфенокси)бензойная кислота
Р
Стадия (1). К раствору 4-фторбензальдегида (7,96 мл, 75 ммоль) и 2-фторфенола (9 мл, 98 ммоль) в ДМФА (100 мл) прибавляли карбонат калия (31,1 г, 225 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 24 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли двухфазной системой ЕЮАс (200 мл) - вода (150 мл) и встряхивали до установления фазового равновесия. После экстракции и разделения слоев водную фазу дополнительно экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3x50 мл), сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 0-20% ЕЮАс/петр.); получали 4-(2-фторфенокси)бензальдегид (17,7 г., неочищ.), который использовали на последующей стадии (2) без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (2). 4-(2-фторфенокси)бензальдегид (17,7 г., неочищ.) растворяли в системе ТГФ (100 мл) н-бутанол (100 мл) - вода (50 мл) и полученную смесь охлаждали в бане со льдом. Последовательно прибавляли 2-метил-2-бутен (43,3 мл, 409 ммоль), дигидрофосфат калия (27,8 г; 205 ммоль) и хлорит натрия (23,12 г, 205 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли двухфазной системой вода (100 мл) - Е12О (200 мл) и встряхивали до установления фазового равновесия. После экстракции и разделения слоев водную фазу дополнительно экстрагировали Е12О (200 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили и упаривали. Продукт осаждали прибавлением ЕЮАс и петролейного эфира; осадок отделяли фильтрованием и сушили на воздухе; получали соединение, указанное в заголовке (11,95 г; 63% от теории) в виде бледно-желтого твердого вещества. М8 Е8-:231.
Промежуточный продукт А2. 4-(2,6-Диметилфенокси)бензойная кислота о
Стадия (1). К раствору 4-бромэтилбензоата (5 г, 21,8 ммоль) и 2,6-диметилфенола (3,73 г, 30,6 ммоль) в толуоле (40 мл) прибавляли трехзамещенный фосфат калия (9,27 г, 43,7 ммоль) и ацетат палладия (II) (0,490 г, 2,18 ммоль). Смесь выдерживали для дегазации при пониженном давлении в течение 5 мин, затем продували азотом. К полученной смеси прибавляли раствор ди-трет-бутил-(2,4,6триизопропилдифенил-2-ил)-фосфина (1,390 г, 3,27 ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь дегазировали при пониженном давлении еще в течение 2 мин, продували азотом, затем кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали двухфазной системой вода - ЕЮАс (по 50 мл каждого растворителя); после экстракции и разделения слоев органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 0-20% ЕЮАс/петр.); получали 4-(2,6диметилфенокси)-этилбензоат (2 г., неочищ.), который использовали на последующей стадии (2) без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (2). Растворяли 4-(2,6-диметилфенокси)-этилбензоат (2 г., неочищ.) в МеОН (7 мл); к полученному раствору прибавляли водный раствор Να()Ι I (2 моль/л, 7 мл), после чего смесь выдерживали в течение 20 мин при нагревании под действием микроволнового излучения (при 120°С). Затем реакционную смесь подкисляли до рН 1 раствором НС1 (2 моль/л), разбавляли водой (50 мл), и экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Органический слой после отделения сушили и упаривали; к остатку прибавляли ЕЮАс (50 мл) до образования раствора и (или) суспензии и образовавшийся маточный раствор упаривали. Указанную операцию повторяли с использованием смеси Е12О : ЕЮАс (4:1, 20 мл), затем -Е12О (20 мл); получали соединение, указанное в заголовке (800 мг; неочищ.), которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Промежуточный продукт А3. 4-(2,6-Дифторфенокси)бензойная кислота
- 24 028818
Стадия (1). 4-(2,6-Дифторфенокси)бензальдегид получали согласно прописи, приведенной для 4-(2фторфенокси)бензальдегида (промежуточный продукт А1 стадия (1)), с использованием 4-фторбензальдегида и 2,6-дифторфенола, за исключением того, что в этом случае добавляли 2 экв. карбоната калия и 1,2 экв. фенола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ, м.д.: 7,12-7,21 (м, 2Н); 7,32-7,50 (м, 3Н); 7,907,99 (м, 2Н); 9,94 (с, 1Н).
Стадия (2). 4-(2,6-дифторфенокси)бензальдегид (0,500 г, 2,14 ммоль) растворяли в смеси третбутанола (6 мл) и воды (3 мл). Далее к раствору последовательно добавляли 2-метил-2-бутен в виде 2 моль/л раствора в ТГФ (5,34 мл, 10,67 ммоль), дигидрофосфат калия (0,73 г, 5,34 ммоль) и хлорит натрия (0,72 г, 2,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли двухфазной системой Е12О (30 мл) - вода (30 мл) и встряхивали до установления фазового равновесия. После экстракции и разделения слоев водную фазу подкисляли раствором НС1 (2 моль/л, 10 мл) и дополнительно экстрагировали Е12О (30 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (15 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили и упаривали.
Остаток переносили в патрон для препаративной хроматографии с анионообменной смолой. После промывки МеСК элюировали смесью МеСА и раствора НС1 (2 моль/л) и элюат упаривали; получали соединение, указанное в заголовке (0,367 г; 69% от теории), в виде белого твердого вещества. М8 Е8:249.
Промежуточный продукт А4. 4-(2-Фтор-6-метилфенокси)бензойная кислота
Стадия (1). 4-(2-Фтор-6-метилфенокси)бензальдегид получали согласно прописи, приведенной для 4-(2-фторфенокси)бензальдегида (промежуточный продукт А1, стадия (1)) из 4-фторбензальдегида и 2фтор-6-метилфенола, и использовали на последующей стадии (2) без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (2). Соединение, указанное в заголовке, получали согласно прописи, приведенной для 4-(2фторфенокси)бензойной кислоты (промежуточный продукт А1, стадия (2)) из 4-(2-фтор-6-метилфенокси) бензальдегида (см. выше стадию (1)), при этом продукт перекристаллизовывали из смеси ЕЮАс/петр. и использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Промежуточный продукт А5. 4-(2-Хлор-6-фторфенокси)бензойная кислота
Стадия (1). 4-(2-Хлор-6-фторфенокси)бензальдегид получали согласно прописи, приведенной для 4(2-фторфенокси)бензальдегида (промежуточный продукт А1, стадия (1)) из 4-фторбензальдегида и 2хлор-6-фторфенола.
Л ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ, м.д.: 7,07-7,17 (м, 2Н); 7,40-7,60 (м, 3Н); 7,89-7,99 (м, 2Н); 9,93 (с,
1Н).
Стадия (2). Соединение, указанное в заголовке, получали согласно прописи, приведенной для 4-(2фторфенокси)бензойной кислоты (промежуточный продукт А1, стадия (2)) из 4-(2-хлор-6-фторфенокси) бензальдегида (см. выше стадию (1)). М8 Е8:265.
Промежуточный продукт А6. 2-Фтор-4-(2-фторфенокси)бензойная кислота
Б О
Стадия (1). 2-Фтор-4-(2-фторфенокси)бензальдегид получали согласно прописи, приведенной для 4(2-фторфенокси)бензальдегида (промежуточный продукт А1, стадия (1)) из 2,4-дифторбензальдегида и 2фторфенола, за исключением того, что в этом случае прибавляли 1 экв. фенола и смесь выдерживали при 80°С. М8 Е8+: 235.
Стадия (2). Соединение, указанное в заголовке, получали согласно прописи, приведенной для 4-(2фторфенокси)бензойной кислоты (промежуточный продукт А1, стадия (2)) из 2-фтор-4-(2-фторфенокси) бензальдегида (см. выше стадию (1)). М8 Е8+:251.
Промежуточный продукт А7. 4-((2-Фторбензил)окси)бензойная кислота
- 25 028818
Стадия (1). К смеси 4-фторбензальдегида (0,437 мл, 4,03 ммоль) и (2-фторфенил)метанола (0,508 г, 4,03 ммоль) в ДМФА (20 мл) прибавляли гидрид натрия (0,177 г, 4,43 ммоль, в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере азота в течение 18 ч. По окончании выдержки смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили и упаривали; в остатке получали 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид, который использовали на последующей стадии (2) без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (2). Соединение, указанное в заголовке, получали согласно прописи, приведенной для 4(2,6-дифторфенокси)бензойной кислоты (промежуточный продукт А3, стадия (2)), исходя из 4-(2фторбензилокси)бензальдегида, полученного на предыдущей стадии (1), и использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Промежуточный продукт А8. 2-Фтор 4-(2-метоксифенокси)бензойная кислота
Кислоту получали в две стадии аналогично способу, описанному для промежуточного продукта А1; при этом на первой стадии 2,4-дифторбензальдегид вводили в реакцию с с 2-метоксифенолом и полученный 2-фтор-4-(2-метоксифенокси)-бензальдегид без дополнительной очистки и анализа/идентификации использовали на второй стадии (окисление), продуктом которой было соединение, указанное в заголовке.
Промежуточные соединения, а именно 4-(2-метилфенокси)бензойная кислота и 4-(2-хлорфенокси) бензойная кислота, используемые при получении некоторых целевых соединений, известны специалистам органической химии. Их можно приобрести у поставщиков реактивов - например, Аро11о 8с1епййс.
В. Получение 4-(аминометил)бензоатов и их аналогов.
Промежуточные соединения, представленные ниже в табл. 1 и отвечающие общей формуле (В), получали по одному из следующих способов (К1-К6).
Способ К1.
Раствор амина (50 ммоль) и 4-формилметилбензоата (50 ммоль) в спирте-денатурате с добавкой метанола (!М5) или ЕЮН (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. По охлаждении смесь упаривали и остаток растворяли в МеОН (400 мл). Полученный раствор охлаждали в бане со льдом и прибавляли к нему боргидрид натрия (40 ммоль) - как правило, несколькими порциями в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли при перемешивании и давали ей нагреться до к. т. По истечении 2 ч смесь упаривали; остаток размешивали в воде (20 мл), затем подкисляли раствором НС1 (2 моль/л), после чего экстрагировали ЭСМ (3x20 мл). Водную фазу подщелачивали, добавляя к ней твердый №О11. и экстрагировали ЭСМ (3x50 мл). Экстракты от последней операции объединяли, высушивали и упаривали; в остатке получали промежуточное соединение формулы (В).
Способ К2.
Аналогичен способу К1, за исключением того, что после проведения реакции с боргидридом натрия и упаривания реакционной смеси остаток суспендировали и (или) растворяли в водном растворе НС1 (2 моль/л) или растворе НС1 (4 моль/л) в 1,4-диоксане. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали; получали солянокислую соль (гидрохлорид) промежуточного соединения формулы (В).
Способ К3.
Раствор амина (5 ммоль) и 4-формилметилбензоата (5 ммоль) в ЭСМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего последовательно прибавляли триацетоксиборгидрид натрия (10 ммоль) и уксусную кислоту (6 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч, после чего смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) и промывали раствором №О11 (2 моль/л, 20 мл) или насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЭСМ (20 мл), а объединенные органические слои сушили и упаривали; получали промежуточное соединение формулы (В).
Способ К4.
Аналогичен способу К1, за исключением того, что после проведения реакции с боргидридом натрия, упаривания реакционной смеси, добавления воды и НС1 к остатку и подкисления раствором к смеси прибавляли гидрокарбонат натрия до слабощелочной среды и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу после отделения сушили, упаривали, а остаток суспендировали и (или) растворяли в органическом растворителе - как правило, в ЕЮАс или ЕГО. К смеси прибавляли раствор НС1 в МеОН (4 моль/л) и
- 26 028818 перемешивали при к. т. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили на воздухе; получали солянокислую соль (гидрохлорид) промежуточного соединения формулы (В).
Способ К5.
Аналогичен способу К1, за исключением того, что: (а) на стадии образования имина добавляли триэтиламин (как правило, 1 экв); (Ь) после проведения реакции с боргидридом натрия и упаривания реакционной смеси остаток разбавляли двухфазной системой, состоящей из (1) раствора бикарбоната натрия или раствора гидроксида натрия и (2) ЕЮАс или ОСМ, и встряхивали до установления фазового равновесия. После экстракции и разделения слоев органическую фазу сушили, упаривали, получали промежуточное соединение формулы (В). В некоторых случаях остаток суспендировали и (или) растворяли в органическом растворителе - как правило, в ЕЮАс или Εί2Ο, к смеси прибавляли раствор НС1 в МеОН (4 моль/л) и перемешивали при к. т. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили на воздухе; получали солянокислую соль (гидрохлорид) промежуточного соединения формулы (В). В некоторых случаях остаток суспендировали и (или) растворяли в водном растворе НС1 (2 моль/л). Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали; получали солянокислую соль (гидрохлорид) промежуточного соединения формулы (В).
Способ К6.
Аналогичен способу К1, за исключением того, что после перемешивания реакционной смеси с боргидридом натрия в течение 1 ч реакцию останавливали прибавлением водного раствора НС1 (2 моль/л). Выпавший осадок отделяли фильтрованием, и высушивали в вакууме; получали солянокислую соль (гидрохлорид) промежуточного соединения формулы (В).
Промежу- точный продукт К Соединение Способ синтеза Иденти- фика- ция
В1 -СН2СН3 Метил-4-((этиламино)метил)-бензоат ΚΙ; 2М р-р ΕΙΝΗ2 в ТГФ (1,8 экв.) Μδ Е8+: 194
В2 -СН2СНР2 Метил-4-(((2,2-дифторэтил)амино) метил)-бензоат К1 М3 Е8+: 230
ВЗ (соль НС1) -СН2СР3 Метил-4-(((2,2,2-трифторэтил)амино) метил)-бензоат гидрохлорид К.2; 5 экв. ИаВЩ Μδ Е8+: 248
В4 (соль НС1) -СН21Рг Метил-4-((изобутиламино)метил)-бен зоат гидрохлорид К4 н/д
В5 (соль НС1) V Метил-4-(((циклопропилметил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К4 М8 Е8+: 220
В6 (соль НС1) Метил-4-(((циклобутилметил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К5; из амина 1* М8 Е8+: 234
В7 (соль НС1) Метил-4-((изопентиламино)метил)-бе нзоат гидрохлорид К4 М8 Е8+: 236
В8 (соль НС1) Метил-4-(((2-циклопропилэтил) амино)метил)-бензоат гидрохлорид К4; из амина 2** М8 Е8+: 234
- 27 028818
В9 (соль НС1) ...А Метил-4-(((2-циклобутилэтил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К.4; из амина β*** М3 Е8+: 248
В10 (соль НС1) А т Метил-4-((бензиламино)метил)-бензо ат гидрохлорид К4 М3 Е8+: 256
В11 (соль НС1) А’ Метил-4-(((2-фторбензил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К2 М3 Е5+: 274
В12 (соль НС1) / о А Метил-4-(((3-метоксибензил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К2 М3 Е8+: 286
В13 (соль НС1) О' ό Метил-4-(((4-метоксибензил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К2 М3 Е8+: 286
В14 Υ5 Метил-4-((фенетиламино)метил)-бенз оат КЗ М3 Е8+: 270
В15 (соль НС1) А Метил-4-(((3-фенилпропил) амино)метил)-бензоат гидрохлорид Кб М3 Е8+: 284
В16 Ά Метил-4-((((/7//х///с-2-фенилциклопро пил)метил) амино) метил)-бензоат КЗ М3 Е8+: 296
В17 (соль НС1) Р ! Метил-4-(((3-(2-фторфенил)пропил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К5 М3 Е8+: 302
В18 (соль НС1) Метил-4-(((3-(3-фторфенил)пропил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К5 М3 Е8+: 302
В19 (соль НС1) ...__О Метил-4-(((4-фенилбутил) амино) метил)-бенз оат гидрохлорид К4 н/д
В 19а(соль НС1) СН2СН2СН3 Метил-4-((пропиламино)метил)-бензо ат гидрохлорид К2 н/д
В19Ь (соль НС1) -'V Р Г Метил-4-(((2,2-дифторпропил) амино) метил)-бензоат гидрохлорид К5 М3 Е8+: 244
В 19с Метил-4-(((3,3,3-трифтор пропил) амино)метил)-бензоат КЗ М3 Е8+: 262
В190 (соль НС1) Метил-4-((бутиламино)метил)-бензоа т гидрохлорид К2 н/д
*Амин 1: циклобутилметанамина гидрохлорид.
К раствору циклобутанкарбонитрила (20 г, 247 ммоль) в ТГФ (60 мл) в атмосфере аргона прибавляли 1 моль/л раствор борана в ТГФ (296 мл, 296 ммоль), после чего реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждали в бане со льдом и солью и по каплям прибавляли МеОН (120 мл) при температуре смеси не выше 20°С. Далее, поддерживая температуру ниже 20°С, к смеси прибавляли раствор НС1 в МеОН (4 моль/л, 300 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч и по охлаждении упаривали. К остатку прибавляли 100 мл МеОН,
- 28 028818 полученный раствор вновь упаривали, и так несколько раз. К остатку прибавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего отделяли фильтрованием соединение, указанное в заголовке (25,9 г, 86% от теории), в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ, м.д.: 1,70-1,86 (м, 4Н); 1,97-2,04 (м, 2Н); 2,46-2,61 (м, 1Н); 2,752,84 (м, 2Н); 8.02 (шир. с, 3Н).
**Амин 2: 2-циклопропилэтанамин.
К суспензии алюмогидрида лития (24,56 г, 647 ммоль) в ЕТО (900 мл) при охлаждении в водяной бане со льдом и в атмосфере аргона по каплям прибавляли серную кислоту (17,25 мл, 324 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Прибавляли раствор 2-циклопропилацетонитрила (17,5 г, 216 ммоль) в ЕТО (100 мл), после чего реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали в водяной бане со льдом и прибавляли десятиводный сульфат натрия до тех пор, пока не прекратится бурное вспенивание в результате выделения газа. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали; получали соединение, указанное в заголовке (18,6 г, неочищ.), котороей использовали далее без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
***Амин 3: 2-циклобутилэтанамин.
Получали согласно прописи, приведенной для амина 2, исходя из 2-циклобутилацетонитрила, и использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Промежуточный продукт В20: (8)-метил-4-(((2-гидрокси-3-фенилпропил)амино)метил)бензоат
Стадия (1). (8,8)-(+)-№-бис-(3,5-ди-третбутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминокобальт (II) (0,048 г, 0,080 ммоль), ТГФ (0,25 мл) и уксусную кислоту (0,018 мл, 0,318 ммоль) прибавляли к 2бензилоксирану (4,27 г, 31,8 ммоль). Полученную смесь охлаждали в бане со льдом и солью и за один раз прибавляли воду (0,129 мл, 7,16 ммоль). После перемешивания в течение ночи при к. т. смесь перегоняли в вакууме (2 мм рт. ст., Ткип 60-80°С); получали (8)-2-бензилоксиран (2,74 г, неочищ.), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (2). К раствору гидрохлорида метил-4-(аминометил)бензоата (7,41 г, 36,8 ммоль) и ΏΙΡΕΆ (8,92 мл, 51,1 ммоль) в МеОН (300 мл) прибавляли (8)-2-бензилоксиран (2,74 г, 20,42 ммоль), полученный на стадии (1) (см. выше). Смесь перемешивали в течение 3 суток, после чего упаривали. Остаток разбавляли двухфазной системой, состоящей из насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (200 мл) и ОСМ (2x200 мл), и каждый раз встряхивали до установления фазового равновесия. После экстракции и разделения слоев водную фазу дополнительно экстрагировали ССМ (200 мл). Объединенные органические слои упаривали и остаток очищали вначале хроматографией на силикагеле (элюент - 0-10% МеОН /ОСМ), а затем хроматографией с обращенными фазами на силикагеле С18 (элюент- 0-95% МеОН/водный 0,1% раствор NН4ОН); получали соединение, указанное в заголовке (3,27 г, 53% от теории), в виде светло-коричневого смолообразного вещества. М8 Е8+: 300.
Промежуточный продукт В21.
(К)-метил-4-(((2-гидрокси-3-фенилпропил)амино)метил)бензоат
Стадия (1). (К)-2-бензилоксиран получали согласно прописи, приведенной для (8)-2бензилоксирана (промежуточный продукт В48, стадия (1)), за исключением того, что при этом использовали (К,К)-(-)-№-бис-(3,5-ди-третбутилсалицилиден) -1,2-циклогександиаминокобальт (II), а полученный продукт направляли на следующую стадию без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (2). Получали согласно прописи, приведенной для (8)-метил-4-(((2-гидрокси-3фенилпропил)амино)метил)бензоата (промежуточный продукт В20, стадия (2)), исходя из (К)-2бензилоксирана (см. выше стадию (1)) и гидрохлорида метил-4-(аминометил)бензоата; получали соединение, указанное в заголовке, в виде светло-коричневого смолообразного вещества. М8 Е8 : 300.
С. Получение промежуточных продуктов ряда сложных эфиров.
Промежуточные соединения, представленные ниже в табл. 2-4 и отвечающие общей формуле (С),
- 29 028818 получали по одному из следующих способов (Е1-Е5):
Способ Е1.
К раствору или суспензии соответствующего амина или его гидрохлорида (2 ммоль) и 4феноксибензойной кислоты (2 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавляли триэтиламин (6 ммоль), 1-гидрокси-7азабензотриазол (2,4 ммоль), и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЕБС, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. (в тех случаях, когда исходили из гидрохлорида амина, прибавляли дополнительно 2 ммоль триэтиламина). Далее к смеси добавляли (1) воду или насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и (2) один из растворителей - БСМ или ЕЮАс (10 мл), и встряхивали до установления фазового равновесия. После экстракции и разделения слоев водную фазу дополнительно экстрагировали БСМ или ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент, как правило, -0-100% ЕЮАс/петр.).
Способ Е2. К раствору соответствующей кислоты в ДМФА (5 мл) прибавляли Б1РЕА (2,2 ммоль) и НВТи (1,1 ммоль); смесь перемешивали в течение 5 мин при к. т. Затем прибавляли соответствующий амин или его гидрохлорид (0,95 ммоль) и БВБ (1,5 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч (в тех случаях, когда исходили из гидрохлорида амина, прибавляли дополнительно 1 ммоль Б1РЕА). Далее к смеси добавляли ЕЮАс (30 мл) и воду или насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), и встряхивали до установления фазового равновесия. В некоторых случаях водную фазу дополнительно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент, как правило, - 0-100% ЕЮАс/петр.)
Способ Е3.
К раствору кислоты (3 ммоль) в БСМ (10 мл) при охлаждении в водяной бане со льдом прибавляли тионилхлорид или оксалилхлорид (3-12 ммоль); в некоторых случаях вносили несколько капель ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч, после чего упаривали; получали неочищенный хлорангидрид кислоты, который растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли к раствору или суспензии гидрохлорида амина (2 ммоль) и карбоната калия (10 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. По охлаждении смесь разбавляли системой вода-ЕЮАс и встряхивали до установления фазового равновесия. После экстракции и разделения фаз объединенные органические слои сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 050% ЕЮАс/петр.).
Способ Е4.
К раствору кислоты (1 ммоль) и Б1РЕА (2,2 ммоль) в ДМФА или ТГФ (2 мл) прибавляли НАТИ (1,1 ммоль); смесь перемешивали при к. т и оставляли в покое на 5 мин. По истечении 5 мин прибавляли соответствующий амин или его гидрохлорид (1,1 ммоль). В некоторых случаях использовали 0,9 ммоль амина или его гидрохлорида. В тех случаях, когда в реакцию вводили гидрохлорид амина, на этой стадии добавляли БВБ (1,5 ммоль). По истечении 10 мин смесь разбавляли ЕЮАс или БСМ (30 мл), и промывали органическую фазу водой (20 мл), или одним из растворов: НС1 (1 моль/л, 20 мл) или насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл). В некоторых случаях водную фазу дополнительно экстрагировали ЕЮАс или БСМ. Объединенные органические слои промывали водой (2x20 мл), сушили и упаривали. В некоторых случаях производили дополнительную очистку хроматографией на силикагеле (элюент, как правило, - 0-100% ЕЮАс/петр.), хроматографией с обращенными фазами на силикагеле С18 (элюент - 595% МеСН/вода) или методом препаративной ЖХВД.
Способ Е5.
Стадия (1). К смеси 4-бромбензоилхлорида (0,851 г, 3,88 ммоль) и метил 4-((фенетиламино)метил) бензоата (0,870 г, 3,23 ммоль, промежуточный продукт В14) в БСМ (20 мл) при к. т. в атмосфере азота медленно прибавляли триэтиламин (1,351 мл, 9,69 ммоль), после чего смесь перемешивали в течение 18 ч. По окончании реакции смесь разбавляли системой БСМ (30 мл) - вода (10 мл) - раствор НС1 (2 ммоль/л, 10 мл). После установления фазового равновесия и разделения слоев водную фазу дополнительно экстрагировали БСМ (30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), суши- 30 028818 ли и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 0-50% ЕЮАс/петр.); получали метил-4-((4-бром^-фенетилбензамидо)метил)бензоат (1,21 г, 83% от теории) в виде бледнооранжевого масла. М3 Е8+: 452, 454.
Стадия (2). К раствору метил 4-((4-бром^-фенетилбензамидо)метил)бензоата, (см. выше стадию (1), 1 ммоль) и соответствующего фенола (1,2 ммоль) в толуоле (5 мл) прибавляли трехзамещенный фосфат калия (2 ммоль), ацетат палладия (II) (0,1 ммоль) и ди-третбутил-(2',4',6'-триизопропилдифенил-2-ил) фосфин (0,15 ммоль). Смесь дегазировали разрежением около 5 мин, затем продували азотом, после чего выдерживали при температуре 120°С в течение 20 ч при нагревании (контактным способом или действием микроволнового излучения). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомита, промывая ЕЮАс; фильтрат упаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент, как правило, - 0100% ЕЮАс/петр.) или методом препаративной ЖХВД.
Таблица 2
Промеж уточный про- дукт К Соединение Способ синтеза Иденти- фика- ция
Сб -СН2СН3 Метил-4-((Х-этил-4-(2-фторфенокси) бензамидо)метил)-бензоат Е2 Μδ Е3+: 408
С7 -СН2СНЕ2 Метил-4-((2У-(2,2-дифторэтил)-4-(2-фторфено кси)бензамидо)метил)-бензоат Е2 Μδ Е3+: 444
С8 -СН2СР3 Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-2У-(2,2,2-трифто рэтил)бензамидо)метил)-бензоат ЕЗ Μδ Е3+: 462
С9 -СНдРг Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-2У-изобутилбенз амидо)метил)-бензоат Е1 Μδ Е3+: 436
СЮ V Метил-4-((Х-(циклопропилметил)-4-(2-фторф енокси)бензамидо)метил)-бензоат Е1 Μδ Е3+: 434
С11 Метил-4-((Х-(циклобутилметил)-4-(2-фторфен окси)бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 448
С12 Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-2У-изопентилбен замидо)метил)-бензоат Е1 Μδ Е3+: 450
С13 Метил-4-((Х-(2-циклопропилэтил)-4-(2-фторф енокси)бензамидо)метил)-бензоат Е1 Μδ Е3+: 448
С14 Метил-4-((Х-(2-циклобутилэтил)-4-(2-фторфе нокси)бензамидо)метил) бензоат Е1 Μδ Е3+: 462
С15 с Метил-4-((Х-бензил-4-(2-фторфенокси)бензам идо)метил)-бензоат Е1 Μδ Е3+: 470
С16 Г4' Метил-4-((Х-(2-фторбензил)-4-(2-фторфенокс и)бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 488
С17 Метил-4-((4-(2-фторфенокси)- 2У-(3-метоксибензил)бензамидо)метил)-бензоа т Е4 н/д
С18 О Метил-4-((4-(2-фторфенокси)- Х-(4-метоксибензил)бензамидо)метил)-бензоа т Е4 н/д
- 31 028818
С19 ..,.Х5 Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-/У-фенетилбенза мидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 484
С20 Р Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-А-(3-(2-фторфе нил)пропил)бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 516
С21 Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-А-(3-(3-фторфе нил)пропил)бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 516
С22 А: Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-А-((т/?ц«с-2-фе нилциклопропил)метил)бензамидо) метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 510
С23 ΗΤΌ (5)-метил-4-((4-(2-фторфенокси)-У-(2-гидрокс и-3-фенилпропил)бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 514
С24 (7?)-метил-4-((4-(2-фторфенокси)-А-(2-гидрокс и-3-фенилпропил)бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 514
С25 .....О Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-А-(4-фенилбути л)бензамидо)метил)-бензоат Е2 Μδ Е3+: 512
С25а -СН2СН2СНз Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-А-пропилбенза мидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 422
С25Ь -СН2СН2СР3 Метил-4-((4-(2-фторфенокси)-А-(3,3,3-трифто рпропил)бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: н/д
С25с -СН2СР2СНз Метил-4-((/У-(2,2-дифторпропил)-4-(2-фторфе нокси)бензамидо)метил)-бензоат ЕЗ Μδ Е3+: н/д
С250 Метил-4-((А-бутил-4-(2-фторфенокси) бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 436
Таблица 3
Промежу-точн ый про- дукт X К Соединение Способ синтеза Иденти- фика- ция
С26 Ме [>—\ Метил-4-((А-(циклопропилм етил)-4-(о-толилокси)бенза мидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 430
С27 Ме Υ Метил-4-((А-(циклобутилме тил)-4-(о-толилокси)бензам идо)метил)-бензоат Е4 Μδ Е3+: 444
С28 Ме ? Метил-4-((А-бензил-4-(о-то лилокси)бензамидо)метил)- бензоат Е4 Μδ Εδ+: 466
С29 Ме Метил-4-((А-фенетил-4-(о-т олилокси)бензамидо)метил) -бензоат Е5 Μδ Εδ+: 480
СЗО СРз А Метил-4-((А-фенетил-4-(2-т рифторметил)фенокси)бенза мидо)метил)-бензоат Е5 Μδ Εδ+: 534
С31 ΟΝ 9 Метил-4-((А-бензил-4-(2-ци анофенокси)бензамидо)мет ил)-бензоат Е4 Μδ Εδ+: 477
С32 ОМе СН2СН3 Метил-4-((А-этил-4-(2-мето ксифенокси)бензамидо)мет ил)-бензоат Е2 Μδ Εδ+: 420
СЗЗ ОМе СН2СНР2 Метил-4-((А-(2,2-дифторэти л)-4-(2-метоксифенокси)бен замидо)метил)-бензоат Е2 Μδ Εδ+: 456
С34 ОМе СН21Рг Метил-4-((А-изобутил-4-(2- метоксифенокси)бензамидо) метил)-бензоат Е4 Μδ Εδ+: 448
- 32 028818
С35 ОМе У Метил-4-((А-(циклопропилм етил)-4-(2-метоксифенокси) бензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Εδ+: 446
С36 ОМе Άί) Метил-4-((4-(2-метоксифено кси)-У-(3-фенилпропил)бен замидо)метил)-бензоат Е1 Μδ Εδ+: 510
С37 ОМе Метил-4-((У-(3-(3-фторфени л)пропил)-4-(2-метоксифено кси)бензамидо)метил)-бензо ат Е1 Μδ Εδ+: 528
С38 ОЕ1 V Метил-4-((У-(циклопропилм етил)-4-(2-этоксифенокси)б ензамидо)метил)-бензоат Е5 Μδ Εδ+: 460
С39 С1 Метил-4-((4-(2-хлорфенокси )-У-(циклопропилметил)бен замидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Εδ+: 450
С40 С1 ,лС Метил-4-((4-(2-хлорфенокси )-У-фенетилбензамидо)мети л)-бензоат Е5 Μδ Εδ+: 500
С40а ОМе СН2СЕз Метил-4-((4-(2-метоксифено кси)-У-(2,2,2-трифторэтил)б ензамидо)метил)-бензоат ЕЗ Μδ Εδ+: н/д
С40Ь ОМе СН2СН2СН3 Метил-4-((4-(2-метоксифено кси)-А-пропилбензамидо)ме тил)-бензоат Е4 Μδ Εδ+: н/д
С40с ОМе СН2СЕ2СНз Метил-4-((У-(2,2-дифторпро пил)-4-(2-метоксифенокси)б ензамидо)метил)-бензоат ЕЗ Μδ Εδ+: н/д
С40Л ОМе СН2СН2СЕз Метил-4-((4-(2-метоксифено кси)-У-(2,2,2-трифторэтил)б ензамидо)метил)-бензоат Е4 Μδ Εδ+: 488
С40е ОМе Метил-4-((У-бутил-4-(2-мет оксифенокси)бензамидо)мет Е4 Μδ Εδ+: н/д
ил)-бензоат
С404 Ме СН2СЕ3 Метил-4-((4-(о-толилокси)- У-(2,2,2-трифторэтил)бенза мидо)метил)-бензоат ЕЗ Μδ Εδ+: н/д
С40§ С1 СН2СЕ3 Метил-4-((4-(2-хлорфенокси )-У-(2,2,2-трифторэтил)бенз амидо)метил)-бензоат ЕЗ Μδ Εδ+: н/д
С40Ь Ме СН2СН3 Метил-4-((У-этил-4-(о-толи локси)бензамидо)метил)-бе нзоат Е4 Μδ Εδ+: н/д
С401 С1 СН2СН3 Метил-4-((4-(2-хлорфенокси )-У-этилбензамидо)метил)-б ензоат Е4 Μδ Εδ+: н/д
С40] С1 СН2СНЕ2 Метил-4-((4-(2-хлорфенокси )-У-(2,2-дифторэтил)бензам идо)метил)-бензоат ЕЗ Μδ Εδ+: н/д
- 33 028818
Таблица 4
Промежу- точный про- дукт К1 к Соединение Способ синтеза Иденти- фика- ция
С41 ςϊ Р у Метил-4-((А-(циклопропил метил)-4-(2,6-дифторфенок си)бензамидо)метил)-бензо ат Е1 М3 Е8+: 452
С42 Р Метил-4-((А-(2-циклопроп илэтил)-4-(2,6-дифторфено кси)бензамидо)метил)-бенз оат Е1 М3 Е8+: 466
С43 А' Р О Метил-4-((А-бензил-4-(2,6- дифторфенокси)бензамидо) метил)-бензоат Е1 М3 Е8+: 488
С44 ςι’ у Метил-4-((А-(циклопропил метил)-4-(2-фтор-6-метилф енокси)бензамидо)метил)-б ензоат Е4 М3 Е8+: 448
С45 о:' Метил-4-((А-(циклобутилм етил)-4-(2-фтор-6-метилфе нокси)бензамидо)метил)-бе нзоат Е4 М3 Е8+: 462
С46 σ’ С1 у Метил-4-((4-(2-хлор-6-фтор фенокси)-А-(циклопропилм етил)бензамидо)метил)-бен зоат Е1 М3 Е8+: 468
С47 V- С1 Метил-4-((4-(2-хлор-6-фтор фенокси)-А-(2-циклопропи лэтил)бензамидо)метил)-бе нзоат Е1 М3 Е8+: 482
С48 А' С1 9 Метил-4-((А-бензил-4-(2-хл ор-6-фторфенокси)бензами до)метил)-бензоат Е1 М3 Е8+: 504
С49 I Метил-4-((4-(2,6-диметилф енокси)-/У-изопентилбенза мидо)метил)-бензоат Е4 М3 Е8+: 460
С50 а 9 Метил-4-((А-бензил-4-(2,6- диметилфенокси)бензамид о)метил)-бензоат Е4 М3 Е8+: 480
- 34 028818
С51 к ,.о Метил-4-((4-(2,6-диметилф енокси)-У-фенетилбензами до)метил)-бензоат Е4 Μδ Е8+: 494
С52 X .X Метил-4-((4-(3-метоксифен оксифХ-фенетилбензамидо )метил)-бензоат Е5 М3 Е8+: 496
С53 '.....0 Метил-4-((4-(4-метоксифен оксифХ-фенетилбензамидо )метил)- бензоат Е5 Μδ Е8+: 496
С54 X'. Метил-4-((4-(3 -хлорфенокс и)-А/-фенетилбензамидо)ме тил)-бензоат Е5 М8 Е8+: 500
С55 X у Метил-4-((Л/-(циклопропил метил)-4-((2-фторбензил)ок си)бензамидо)метил)-бензо ат Е4 М8 Е8+: 448
С56 (Г ? Метил-4-((Л/-(циклобутилм етил)-4-((2-фторбензил)окс и)бензамидо)метил)-бензоа т Е4 +' ’ ау ω оо Й 2 тг
С57 Р ? Метил-4-((Л/-бензил-4-((2-ф торбензил)окси)бензамидо) метил)-бензоат Е4 М8 Е8+: 484
Промежуточный продукт С58. Метил-4-((4-(2-фторфенокси)^-((3-метоксициклобутил)метил)бензамидо)метил)бензоат (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы)
Стадия (1). Синтез проводили по методике сочетания при помощи НАТи, описанной выше в пункте Способ Е4. Исходили из 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты (500 мг, 3,84 ммоль) и гидрохлорида 4-бромфенилметанамина (940 мг, 4,23 ммоль), получали №(4-бромбензил)-3-метоксициклобутанкарбоксамид (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы, 880 мг, 77%). М3 Е8+: 298, 300.
Стадия (2). К раствору ^(4-бромбензил)-3-метоксициклобутанкарбоксамида от предыдущей стадии (1) (780 мг, 2,62 ммоль) в ТГФ (20 мл) при к.т. прибавляли алюмогидрид лития в виде 1 моль/л раствора в ТГФ (2,62 мл, 2,62 ммоль). Перемешивали 18 ч, после чего реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора одного сульфата натрия (5 мл), реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (50 мл) и промывали органическую фазу раствором №ОН (2 моль/л, 50 мл). Органический слой упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 0-30% ЕЮАс/петр.); получали №(4-бромбензил)-1-(3-метоксициклобутил) -метанамин (смесь цис- и трансизомеров циклической системы), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (3). Синтез проводили по методике сочетания при помощи НАТи, описанной выше в пункте Способ Е4. Исходили из 4-(2-фторфенокси) бензойной кислоты (промежуточный продукт А1, 310 мг, 1,337 ммоль), и №(4-бромбензил)-1-(3-метоксициклобутил) метанамина от предыдущей стадии (2), (380 мг, 1,337 ммоль); получали целевое соединение, то есть №(4-бромбензил)-4-(2-фторфенокси)^-((3метоксициклобутил)метил)бензамид (в виде смеси цис- и транс- изомеров циклической системы), наряду с соответствующим дебромированным аналогом, то есть №бензил-4-(2-фторфенокси)^-((3-метоксициклобутил)метил)бензамидом (также в виде смеси цис- и транс- изомеров циклической системы). Продукт реакции, представляющий собой смесь бромированного и дебромированного соединения в примерном соотношении 1:1 (всего 684 мг), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М3 Е3+: 498, 500
Стадия (4). Готовили раствор ацетата палладия (II) (27,0 мг, 0.120 ммоль), 1,3-бис-дифенилфосфинопропана (49,7 мг, 0,120 ммоль) и №(4-бромбензил)-4-(2-фторфенокси)^-((3-метоксициклобутил)метил)бензамида от предыдущей стадии (3) (300 мг, 0,602 ммоль) в смеси МеОН (5 мл) и ДМФА (3 мл);
- 35 028818 полученный раствор дегазировали при пониженном давлении и насыщали азотом. Вслед за этим добавляли триэтиламин (0,168 мл, 1,204 ммоль), из реактора откачивали воздух и через слой раствора пропускали моноксид углерода. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере моноксида углерода, поддерживая температуру 70°С, в течение 18 ч, после чего из нее отгоняли МеОН и остаток растворяли в ЭСМ (20 мл). Органическую фазу промывали водой (20 мл) и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 0-30% ЕЮАс/ петр.); получали соединение, указанное в заголовке (115 мг, 80% от теории, считая на исходное вещество 50%-ной степени чистоты). М8 Е8+: 478
Промежуточный продукт С59. Метил-4-((Ациклопропилметил)-2-фтор-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензоат
Получали согласно приведенному выше способу Е1 конденсации при помощи ЕОС, исходя из 2фтор-4-(2-фторфенокси)бензойной кислоты (промежуточный продукт А6) и гидрохлорида метил 4((циклопропилметил)аминометил)бензоата (промежуточный продукт В5). М8 Е8+: 452.
Промежуточный продукт С60. Метил-4-((Абензил-4-(2-фторфенокси)-циклогексанкарбоксамидо) метил)бензоат (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы в примерном соотношении 1:1)
Стадия (1). К раствору этил 4-гидроксициклогексанкарбоксилата (смеси 1:1 цис- и транс- изомеров циклической системы, 29,5 г, 90 ммоль) в пиридине (100 мл) прибавляли 4-толуолсульфохлорид (18,29 г, 96 ммоль). 4-толуолсульфохлорид вносили несколькими порциями при охлаждении в водяной бане со льдом. Реакционную смесь оставляли при перемешивании и давали ей нагреться до к. т. После того, как растворились твердые компоненты, раствор оставляли стоять на 24 ч. По истечении этого времени смесь упаривали, к остатку добавили по 100 мл воды и ЕЮАс и встряхивали до установления фазового равновесия. Органический слой сушили и упаривали; в остатке получали этил 4-(тозилокси)циклогексанкарбоксилат (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы в примерном соотношении 1:1; 29,5 г, неочищ.), в виде бесцветного масла. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ‘Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ): δ, м.д.: 1,20-1,30 (м, 3Н); 1,44-2,08 (м, 8Н); 2,21-2,43 (м, 1Н); 2,48 (с, 3Н); 4,08-4,20 (м, 2Н); 4,40-4,50 и 4,70-4,78 (два м, оба Ш); 7,28-7,40 (м, 2Н); 7,78-7,86 (м, 2Н).
Стадия (2). К раствору и (или) суспензии этил-4-(тозилокси)циклогексан-карбоксилата от предыдущей стадии (1) и карбоната цезия (7,58 г, 23,25 ммоль) в ДМФА (100 мл) прибавляли 2-фторфенол (2,145 мл, 23,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. По охлаждении смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл), органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушили и упаривали; остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 0-100% ЕЮАс/ петр.); получали этил-4-(2-фторфенокси)циклогексанкарбоксилат (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы в примерном соотношении 1:1; 3,41 г, неочищ.). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (3). К раствору неочищенного этил 4-(2-фторфенокси)циклогексан-карбоксилата (3,41 г), полученного па предыдущей стадии (2), в смеси 1,4-диоксана и воды (по 30 мл) прибавляли гидроксид лития (0,307 г, 12,80 ммоль) и полученную смесь нагревали действием микроволнового излучения при 100°С в течение 15 мин, после чегог смесь упаривали. Остаток переносили в патрон для препаративной хроматографии с анионообменной смолой. После промывки МеСN элюировали смесью МеСN и раствора НС1 (2 моль/л) и элюат упаривали; получали неочищенную 4-(2-фторфенокси)-циклогексанкарбоновую кислоту (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы в примерном соотношении 1:1; 1,0 г, неочищ.) в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 Е8-:237.
Стадия (4). Соединение, указанное в заголовке, получали по методике сочетания при помощи НАТи, описанной выше в пункте Способ Е4. Исходили из 4-(2-фторфенокси) циклогексанкарбоновой кислоты от предыдущей стадии (3) и гидрохлорида метил-4-(бензиламинометил)-бензоата (промежуточный продукт В10). М8 Е8+: 476.
Промежуточный продукт С61. Метил-4-((транс-Абензил-4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксамидо) метил)бензоат
- 36 028818
Стадия (1). Раствор этил 4-гидроксициклогексанкарбоксилата (смесь цис- и транс-изомеров циклической системы в примерном соотношении 1:1; 5 г, 29 ммоль), 2-метоксифенола (3,96 г, 31,9 ммоль), трифенилфосфина (8,38 г, 31,9 ммоль) и транс-диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилата, (ΌΙΑΌ, 6,21мл, 31,9 ммоль) в ТГФ (150 мл) перемешивали при к.т. Затем смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили и упаривали; остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 0-100% ЕЮАс/ петр.); получали этил 4-(2-метоксифенокси) циклогексанкарбоксилат (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы в примерном соотношении 1:1; 4,0 г, неочищ.), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (2). 4-(2-Метоксифенокси)циклогексанкарбоновую кислоту получали согласно прописи, приведенной для 4-(2-фторфенокси)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточный продукт С60, стадия (3)), исходя из 4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксилата, полученного на предыдущей стадии (1). Μδ Е3+: 249.
Стадия (3). Соединение, указанное в заголовке, получали по методике сочетания при помощи НАТи, описанной выше в пункте Способ Е4. Исходили из 4-(2-метоксифенокси) циклогексанкарбоновой кислоты (см. выше стадию (2)) и гидрохлорида метил-4-(бензиламинометил) бензоата (промежуточный продукт В10). Μδ Е3+: 488.
Промежуточный продукт С62. Метил-4-((цис-К-(3-(3-фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси) циклогексанкарбоксамидо)метил)бензоат, а также.
Промежуточный продукт С63. Метил-4-((транс-К-(3-(3-фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси) циклогексанкарбоксам идо)метил)бензоат
Соединения, указанные в заголовке, получали по методике сочетания при помощи НАТИ, описанной выше в пункте Способ Е4. Исходили из 4-(2-метоксифенокси) циклогексанкарбоновой кислоты (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы в примерном соотношении 1:1; промежуточный продукт С61, стадия (2)), и гидрохлорида метил-4-(((3-(3-фторфенил)пропил)амино)метил)бензоата (промежуточный продукт В18), продукты выделяли методом препаративной ЖХВД. Μδ Еδ+: 534 в каждом случае.
Промежуточный продукт С64. Метил-2-фтор-4-((4-(2-фторфенокси)-К-(3-метоксибензил)бензамидо)метил)бензоат
Стадия (1). К раствору 4-циан-2-фторбензойной кислоты (4 г, 24,3 ммоль) в ДМФА (350 мл) прибавляли карбонат калия (3,70 г, 26,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при к. т. По истечении этого времени прибавляли йодметан (1,66 мл, 26,7 ммоль), колбу герметизировали и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли смесью ИСМ (50 мл) и насыщенного раствора хлорида натрия (50 мл) и встряхивали до установления фазового равновесия. После экстракции и разделения слоев органическую фазу фильтровали через слой силикагеля, а затем упаривали; получали 4-циан-2-фторметилбензоат (4,1 г, 94% от теории).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1.): δ, м.д.: 3,96 (с, 3Н); 7,44-7,48 (м, 1Н); 7,49-7,53 (м, 1Н); 8,01-8,05 (м, 1Н).
Стадия (2). К раствору 4-циан-2-фторметилбензоата (10,1 г, 61,6 ммоль; получен на предыдущей стадии (1) по описанной методике) в смеси уксусной кислоты (200 мл) и воды (100 мл) прибавляли никель Ренея (2,0 г). Смесь перемешивали при к. т. в атмосфере аргона (давление 20 бар) в течение 18 ч. По
- 37 028818 истечении этого времени реакционную смесь фильтровали через слой диатомита и элюировали водой (1000 мл). Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (3x300 мл); объединенные органические слои сушили и упаривали, прибавляя толуол для азеотропной отгонки уксусной кислоты; в остатке получали метил 2-фтор4-(гидроксиметил)бензоат (6,06 г, неочищ.), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Стадия (3). Метил-2-фтор-4-(гидроксиметил)бензоат (1 г, 5,4 ммоль, получен на предыдущей стадии (2)), растворяли в смеси хлороформа (40 мл) и ТГФ (5 мл). К раствору прибавляли оксид марганца (IV) (2,36 г, 27 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч, после чего нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре 1 ч. К смеси прибавляли вторую порцию оксида марганца (IV) (2,36 г, 27 ммоль) и выдержку при 60°С продолжали в течение 18 ч. По истечении этого времени реакционную смесь фильтровали через слой диатомита; получали 2-фтор-4-формилметилбензоат, который далее использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ, м.д.: 3,95 (с, 3Н); 7,58-7,62 (м, 1Н); 7,63-7,67 (м, 1Н); 8,08- 8,12 (м, 1Н); 10,04 (с, 1Н).
Стадия (4). Метил-2-фтор-4-(((3-метоксибензиламино)метил)бензоат получали согласно вышеприведенному способу К3 по методике восстановительного аминирования, исходя из (3-метоксифенил) метанамина и 2-фтор-4-формилметилбензоата (см. выше стадию (3). М3 Н3+: 304.
Стадия (5). К раствору 4-(2-фторфенокси)бензойной кислоты (746 мг, 2,34 ммоль; промежуточный продукт А1) в БСМ (10 мл) при к. т. прибавляли оксалилхлорид (0,3 мл, 3,51 ммоль), после чего вносили одну каплю БМЕ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. По истечении этого времени смесь упаривали, остаток растворяли в БСМ (5 мл) и полученный раствор прибавляли к раствору 2-фтор4-(((3-метоксибензил)амино)метил)бензоата от предыдущей стадии (4) (708 мг, 23,4 ммоль), и триэтиламина (0,49 мл, 3,51 ммоль). По истечении 2 ч прибавляли смесь воды (30 мл) и БСМ (30 мл) и встряхивали до установления фазового равновесия. Отделенный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором карбоната натрия, 20%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 10-30% ЕЮАс/гептан); получали соединение, указанное в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Промежуточный продукт С65. Метил-4-((№циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензоат
Получали по методике сочетания при помощи НАТИ, описанной выше в пункте Способ Е4, исходя из 2-фтор-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты (промежуточный продукт А8) и гидрохлорида метил-4-(((циклопропилметил)амино)метил) бензоата (промежуточный продукт В5). В данном случае вначале готовили смесь кислоты, гидрохлорида амина и БШЕА в среде ДМФА, а НАТИ добавляли в последнюю очередь. М3 Е3+: 464
Промежуточный продукт С65а. Метил-4-((4-бром-(№циклопропилметил)бензамидо)метил)бензоат
Получали по методике сочетания, аналогичной описанной выше в пункте Способ Е5, исходя из 4бромбензоилхлорида и гидрохлорида метил 4-(((циклопропилметил)амино)метил)бензоата (промежуточный продукт В5). М3 Е3+: 402, 404.
Промежуточный продукт С65Ь. Метил 4-((4-бром-№пропилбензамидо)метил)бензоат
Получали по методике сочетания, аналогичной описанной выше в пункте Способ Е5, исходя из 4бромбензоилхлорида и гидрохлорида метил 4-(пропиламино)метил)бензоата (промежуточный продукт В 19а). М3 Е3+: 390, 392.
- 38 028818
Промежуточный продукт С66. Метил-4-(^-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-6-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензоат
Смесь метил 4-((4-бром-^-циклопропилметил)бензамидо)метил)бензоата (промежуточный продукт С65а; 300 мг, 0,75 ммоль), 2-фтор-6-метоксифенола (212 мг, 1,49 ммоль) и оксида меди (I) (107 мг, 0,75 ммоль) в 2,4,6-триметилпиридине (3 мл) выдерживали при 220°С в течение 2 ч под действием микроволнового излучения. После этого прибавляли вторую порцию 2-фтор-6-метоксифенола (212 мг, 1,49 ммоль) и продолжали выдержку при 220°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮАс (по 20 мл каждого растворителя), и фильтровали через слой диатомита. После разделения фаз водный слой подкисляли до рН ~ 3 раствором НС1 (2 моль/л) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 0-60% ЕЮАс/гептан); получали метил-4-(^-циклопропилметил)-4-(2-фтор-6-метоксифенокси)бензамидо)метил бензоат (90 мг, 26% от теории) в виде бесцветного смолообразного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ, м.д.: 0,12-0,31 (м, 2Н); 0,38-0,61 (м, 2Н); 0,771,15 (м, 1Н); 2,99-3,50 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 3,79 (с, 3Н); 4,59-5,09 (м, 2Н); 6,68-7,58 (м, 9Н); 7,93-8,10 (м, 2Н)
Промежуточный продукт С67. Метил-4-(^-циклопропилметил)-4-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензоат
Получали согласно прописи, приведенной выше для промежуточного продукта С66, исходя из метил 4-((4-бром-^-циклопропилметил)бензамидо)метил)бензоата (промежуточный продукт С65а) и 4фтор-2-метоксифенола, за исключением того, что в данном случае смесь выдерживали в течение 1 ч при 220°С под действием микроволнового излучения и вторую порцию фенол не добавляли. Кроме того, были внесены небольшие изменения в методику выделения и очистки продукта. В данном случае необработанную реакционную смесь вылили в водный раствор НС1 (2 моль/л, 30 мл) и образовавшуюся массу экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали смесью равных количеств раствора №ОН (1 моль/л) и насыщенного раствора хлорида натрия в примерном соотношении 1:1 (всего 30 мл), сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 20-40% ЕЮАс/гептан). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ, м.д.: 0,15-0,30 (м, 2Н); 0,40-0,59 (м, 2Н); 0,78-1,01 (м, 1Н); 2,98-3,45 (м, 2Н); 3,78 (с, 3Н); 3,91 (с, 3Н); 4,64-5,05 (м, 2Н); 6,58-7,50 (м, 9Н); 7,96-8,10 (м, 2Н).
Промежуточный продукт С67а. Метил-4-((4-фтор-2-метоксифенокси)-№-пропилбензамидо)метил) бензоат
Получали согласно прописи, приведенной выше для промежуточного продукта С66, исходя из метил-4-((4-бром-№-пропилбензамидо)метил)-бензоата (промежуточный продукт С65Ь) и 4-фтор-2-метоксифенола, за исключением того, что в данном случае смесь выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч в обычной воздушной атмосфере. После экстракции объединенную органическую фазу промывали раствором НС1 (1 моль/л), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия (по 100 мл каждого раствора). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 10-20% ЕЮАс/гептан). М8 Е8+: 452.
Промежуточный продукт С67Ь. Метил-4-(^-(циклопропилметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенокси) бензамидо)метил)бензоат
- 39 028818
Получали согласно прописи, приведенной выше для промежуточного продукта С66, исходя из метил-4-((4-бром-(№циклопропилметил)бензамидо)метил)-бензоата (промежуточный продукт С65а) и 5фтор-2-метоксифенола, за исключением того, что в данном случае объединенную органическую фазу промывали раствором НС1 (1 моль/л), раствором ΝαΟΙ I (2 моль/л) и насыщенным раствором хлорида натрия (по 25 мл каждого раствора). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ, м.д.: 0,10-0,30 (м, 2Н); 0,34-0,62 (м, 2Н); 0,75-1,20 (м, 1Н); 3,00-3,60 (м, 2Н); 3,78 (с, 3Н); 3,91(с, 3Н); 4,70-5,00 (м, 2Н); 6,70-7,01 (м, 5Н); 7,207,50 (м, 4Н); 7,96-8,06 (м, 2Н).
Промежуточный продукт С67с. Метил-4-((4-(5-фтор-2-метоксифенокси)-№пропилбензамидо)метил)бензоат
Получали согласно прописи, приведенной выше для промежуточного продукта С66, исходя из метил 4-((4-бром-№пропилбензамидо)метил)бензоата (промежуточный продукт С65в) и 5-фтор-2-метоксифенола, за исключением того, что в данном случае реакционную смесь выдерживали в течение 4 ч при 210°С под действием микроволнового излучения, объединённую органическую фазу промывали раствором НС1 (1 моль/л), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия (по 50 мл каждого раствора). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 2050% ЕЮАе/гептан), а полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Промежуточный продукт С67й. Метил-4-((№(циклопропилметил)-4-(3-фтор-2-метоксифенокси) бензамидо)метил)бензоат
Получали согласно прописи, приведенной выше для промежуточного продукта С66, исходя из метил 4-((4-бром-№(циклопропилметил)бензамидо)метил)бензоата (промежуточный продукт С65а) и 3фтор-2-метоксифенола, полученного согласно ЗупШейе Соттишеайопз, 1985, 15(1), 61-69, за исключением того, что в данном случае реакционную смесь выдерживали в течение 5 ч при 210°С под действием микроволнового излучения, объединенную органическую фазу промывали раствором НС1 (1 моль/л), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия (по 100 мл каждого раствора), а остаток очищали методом препаративной ЖХВД. Μδ Е8+: 464.
Промежуточный продукт С67е. Метил-4-((5-бром-№циклопропилметил)пиколинамидо)метил)бензоат
Получали по методике сочетания, аналогичной описанной выше в пункте Способ Е4, исходя из 5бромпиколиновой кислоты и гидрохлорида метил-4-((№циклопропилметил)амино)метил)бензоата (промежуточный продукт В5). Использовали 1,3 экв. НАТи и 6 экв. И1РЕА. Μδ Εδ+: 403. 405.
Промежуточный продукт С68. Метил-4-((№(циклопропилметил)-5-(2-метоксифенокси)пиколинамидо)метил)бензоат
Получали согласно прописи, приведенной выше для промежуточного продукта С66, исходя из метил-4-((5-бром-№(циклопропилметил)пиколинамидо)метил)-бензоата (промежуточный продукт С67е) и 2-метоксифенола, за исключением того, что в данном случае использовали 5 экв. фенола и 2,5 экв. оксида меди (I), смесь кипятили с обратным холодильником на воздухе в течение 40 ч, рН водной фазы доводили до ~7; остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 20-40% ЕЮАе/гептан). 1Н ЯМР
- 40 028818 (400 МГц, СБС13): δ, м.д.: 0,10-0,27 (м, 2Н); 0,32-0,57 (м, 2Н); 0,85-1,35 (м, 1Н); 3,27-3,41 (м, 2Н); 3,693,85 (м, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 4,89-5,05 (м, 2Н); 6,87-7,47 (м, 8Н); 7,62-7,71 (м, 1Н); 7,90-8,06 (м, 2Н).
Промежуточный продукт С69. Метил-4-((Уциклопропилметил)-5-(2-фторфенокси)пиколинамидо)метил)бензоат
Получали согласно прописи, приведенной выше для промежуточного продукта С68, исходя из метил-4-((5-бром-У(циклопропилметил)пиколинамидо)метил)бензоата (промежуточный продукт С67е) и 2-фторфенола, за исключением того, что в данном случае использовали_4 экв. фенола, смесь не фильтровали через слой диатомита и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 40% ЕЮАс/гептан). 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ, м.д.: 0,50-0,22 (м, 2Н); 0,37-0,52 (м, 2Н); 0,95-1,10 (м, 1Н); 3,28-3,37 (м, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 4,96 (с, 2Н); 7,05-7,40 (м, 7Н); 7,64-7,74 (м, 1Н); 7,91- 8,03 (м, 2Н); 8,19-8,34 (м, 1Н).
Промежуточный продукт С70. 5-(2-Фторфенокси)пиримидин-2-карбоновая кислота
Стадия (1). К раствору 2-фторфенола (0,492 мл, 5,34 ммоль) в пиридине (15 мл) при охлаждении в водяной бане со льдом прибавляли гидрид натрия (0,258 г, 6,42 ммоль, в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле). Прибавляли бромид меди (I) и реакционную смесь выдерживали при 100°С в течение 5 ч, после чего упаривали. Остаток растирали с ЕЮАс, полученный экстракт очищали хроматографией на силикагеле (элюент - 20% ЕЮАс/гептан); получали 5-(2-фторфенокси)пиримидин-2-карбонитрил (555 мг, 47% от теории). 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ, м.д.: 7,20-7,40 (м, 4Н); 8,46 (с, 2Н).
Стадия (2). Смешивали 5-(2-фторфенокси)пиримидин-2-карбонитрил, раствор №011 (2 моль/л, 10 мл) и технический денатурат (ШЗ, 2 мл) и выдерживали при 70°С в течение 18 ч. После упаривания и отгонки ШЗ смесь подкисляли раствором НС1 (2 моль/л) до рН 3, и экстрагировали БСМ (50 мл). Органическую фазу сушили иупаривали; получали 5-(2-фторфенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту (250 мг, 48% от теории) в виде белого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа/идентификации.
Промежуточный продукт С71. 5-(2-Метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновая кислота
Стадия (1). Проводили аналогично стадии (1) при получении промежуточного продукта С70; получали 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбонитрил (555 мг, 47% от теории). МЗ ЕЗ+: 228.
Стадия (2). Проводили аналогично стадии (1) при получении промежуточного продукта С70, исходя из 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбонитрила; получали 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2карбоновую кислоту.
2Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ, м.д.: 3,77 (с, 3Н); 7,03-7,07 (м, 2Н); 7,15-7,19 (м, 1Н); 7,28-7,34 (м, 1Н); 8,44 (с, 2Н).
Промежуточный продукт С72. Метил-4-((У(циклопропилметил)-5-(2-фторфенокси)пиримидин-2карбоксамидо)метил)бе нзоат
Получали по методике сочетания, аналогичной описанной выше в пункте Способ Е4, исходя из 5(2-фторфенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С70) и гидрохлорида метил-4-((У(циклопропилметил)амино)метил)бензоата (промежуточный продукт В5). МЗ ЕЗ+: 436.
Промежуточный продукт С73. Метил-4-((У(циклопропилметил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин2-карбоксамидо)метил)бензоат
- 41 028818
Получали по методике сочетания, аналогичной описанной выше в пункте Способ Е4, исходя из 5(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С71) и гидрохлорида метил-4-(((циклопропилметил)амино)метил)бензоата (промежуточный продукт В5). М3 Е3+: 448.
Промежуточный продукт С74. Метил 4-((5-(2-метоксифенокси)-П-пропилпиримидин-2-карбоксамидо)метил)бензоат
Получали по методике сочетания, аналогичной описанной выше в пункте Способ Е4, исходя из 5(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С71) и гидрохлорида метил 4-(П-(пропиламино)метил)бензоата (промежуточный продукт В19а). М3 Е3+: 436
Примеры получения конечных продуктов
Ниже даны примеры получения ряда конечных продуктов (примеры 1-85) по способам Н1 или Н2, исходя из промежуточных соединений С6-С74.
Способ Н1.
К раствору соответствующего эфира (1 ммоль) в воде (2 мл), ТГФ или 1,4-диоксане (4 мл) прибавляли гидроксид лития или его моногидрат (5 ммоль). В некоторых случаях к ТГФ добавляли МеОН. Смесь перемешивали, как правило, в течение 18 ч при к. т., либо 4 ч при 50°С, либо 20 мин при 100°С. В некоторых случаях реакционную смесь разбавляли раствором №ОН (2 моль/л) и экстрагировали ЕЮАс или БСМ, а водный слой после разделения фаз подкисляли раствором НС1 (2 моль/л), после чего вновь экстрагировали ЕЮАс. В иных случаях реакционную смесь разбавляли системой НС1 (2 моль/л) - ЕЮАс и встряхивали до установления фазового равновесия. Объединенные органические слои после экстракции кислой водной фазы сушили и упаривали. В некоторых случаях остаток переносили в патрон для препаративной хроматографии с анионообменной смолой. После промывки МеСП элюировали смесью МеСП и раствора НС1 (1 моль/л) и элюат упаривали. В некоторых случаях остаток очищали хроматографией с обращенными фазами на силикагеле С18 (элюент, как правило - 5-95% МеОН/водный 0,1% раствор N114О11). В некоторых случаях неочищенный продукт реакции кипятили с обратным холодильником в растворе НС1 (4 моль/л), после чего оставляли для охлаждения, и отделяли фильтрованием. Наконец, в отдельных случаях полученный продукт перекристаллизовывали с использованием одного или большего числа растворителей, выбранных из следующего списка: вода, ЕЮН, ЕЮАс, метилацетат, метил-третбутиловый эфир, пентан, гептан.
Способ Н2.
К раствору соответствующего эфира (2 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавляли раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 6 ммоль). В некоторых случаях вместо ТГФ, либо как добавку к ТГФ, использовали МеОН. Смесь перемешивали 18 ч при к. т. или выдерживали при 100°С в течение 5 мин под действием микроволнового излучения, затем добавляли раствор НС1 (1 моль/л) и ЕЮАс (по 30 мл) и встряхивали до установления фазового равновесия. Объединенные органические слои сушили и упаривали; остаток переносили в патрон для препаративной хроматографии с анионообменной смолой. После промывки МеСП элюировали смесью 1,4-диоксана и раствора НС1 (4 моль/л) и элюат упаривали.
Пример 1. 4-((П-Этил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С6) по способу Н1.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-+): δ, м.д.: 0,84-1,36 (м, 3Н); 3,05-3,64 (м, 2Н); 4,67 (шир. с, 2Н); 6,737,09 (м, 2Н); 7,09-7,61 (м, 8Н); 7,74-8,05 (м, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); М3 Е3+: 394.
Пример 2. 4-((П-(2,2-Дифторэтил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
- 42 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С7) согласно способу
Н1 ‘и ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 3,57-3,91 (м, 2Н); 4,71 (с, 2Н); 5,95-6,52 (м, 1Н); 6,82-7,08 (м, 2Н); 7,10-7,57 (м, 8Н); 7,79-7,98 (м, 2Н); 12,93 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 430.
Пример 3. 4-((4-(2-Фторфенокси)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С8) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 4,14-4,36 (м, 2Н); 4,76 (с, 2Н); 6,92-7,10 (м, 2Н); 7,16-7,37 (м,
5Н); 7,39-7,55 (м, 3Н); 7,84-7,99 (м, 2Н); 12,94 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 448.
Пример 4. 4-((4-(2-Фторфенокси)-^изобутилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С9) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, м.д.: 0,50-1,08 (м, 6Н); 1,77-2,17 (м, 1Н); 3,00-3,25 (м, 2Н); 4,494,86 (м,2Н); 6,88-7,13 (м,2Н); 7,13-7,57 (м, 8Н); 7,83-8,04 (м, 2Н); 12,69-13,02 (м, 1Н); М8 Е8+: 422.
Пример 5. 4-((№(Циклопрпилметил)-4-(2-фторфенокси) бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С10) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ, м.д.: -0,13-0,26 (м, 2Н); 0,30-0,50 (м, 2Н); 0,75-1,06 (м, 1Н); 2,973,22 (м, 2Н); 4,79 (шир. с, 2Н); 6,88-7,12 (м, 2Н); 7,12-7,55 (м, 8Н); 7,86-7,97 (м, 2Н); 12,87 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 420.
Пример 6. 4-(^-(Циклобутилметил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С11) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП,ОП): δ, м.д.: 1,37-2,15 (м, 6Н); 2,49-2,82 (м, 1Н); 3,34-3,58 (м, 2Н); 4,60-4,78 (м, 2Н); 6,90-7,04 (м, 2Н); 7,14-7,29 (м, 5Н); 7,33-7,49 (м, 3Н); 7,82-8,03 (м, 2Н); М8 Е8+: 434.
Пример 7. 4-((4-(2-Фторфенокси)-^((3-метоксициклобутил)метил)бензамидо)метил)бензойная кислота (смесь цис- и транс- изомеров циклической системы)
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С58) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-®): δ, м.д.: 1,64-2,30 (м, 4Н); 3,04 (шир. с, 3Н); 3,16-3,70 (м, 4Н); 4,65 (шир. с, 2Н); 6,85-7,14 (м, 2Н); 7,14-7,59 (м, 8Н); 7,82-8,00 (м, 2Н); М8 Е8-:464.
Пример 8. 4-((4-(2-Фторфенокси)-^изопентилбензамидо)метил)бензойная кислота
- 43 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С12) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 0,48-1,00 (м, 6Н); 1,39 (шир. с, 3Н); 3,21 (шир. с, 2Н); 4,494,84 (м, 2Н); 7,01 (шир. с, 2Н); 7,17-7,57 (м, 8Н); 7.88-7,97 (м, 2н); 12,90 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 436. Пример 9. 4-(^-(2-Циклопропилэтил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С13) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ, м.д.: -0,22-0,17 (м, 2Н); 0,26-0,51 (м, 2Н); 0,52-0,79 (м, 1Н); 1,35-1,64 (м, 2Н); 3,35-3,63 (м, 2Н); 4,58-4,79 (м, 2Н); 6,90-7,08 (м, 2Н); 7,13-7,34 (м, 5Н); 7,37-7,54 (м, 3Н); 8,068,22 (м, 2Н); М3 Е8+: 434.
Пример 10: 4-(^-(2-Циклобутилэтил)-4-(2-фторфенокси) бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С14) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ, м.д.: 1,24-2,30 (м, 9Н); 2,88-3,40 (м, 2Н); 4,48-4,82 (м, 2Н); 7,01 (шир. С, 2Н); 7,19-7,54 (м, 8Н); 7,88-7,96 (м, 2Н); 12,90 (шир. С, 1Н); М3 Е3 + : 448.
Пример 11. 4-(^-Бензил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С15) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 4,37-4,80 (м, 4Н), 6,92-7,06 (м, 2Н), 7,11-7,60 (м, 13Н), 7,857,99 (м, 2Н); М3 Е3+ : 456.
Пример 12. 4-(^-(2-Фторбензил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С16) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 4,45-4,66 (м, 4Н); 6,96-7,03 (м, 2Н); 7,03-7,45 (м, 10Н); 7,457,54 (м, 2Н); 7,78-7,89 (м, 2Н); М3 Е3+: 474.
Пример 13. 4-((4-(2-Фторфенокси)-№-(3-метоксибензил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С17) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6): δ, м.д.: 3,72 (с, 3Н); 4,42-4,71 (м, 4Н); 6,55-7,10 (м, 5Н); 7,16-7,62 (м,
9Н); 7,76-7,99 (м, 2Н); 12,92 (с, 1Н); М3 Е3+: 486.
Пример 14. 4-((4-(2-Фторфенокси)-№-(4-метоксибензил)бензамидо)метил)бензойная кислота
- 44 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С18) по способу Η1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ, м.д.: 3,74 (с, 3Н); 4,24-4,80 (м, 4Н); 6,83-7,65 (м, 14Н); 7,84-8,05 (м,
2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); Μδ Εδ+: 486.
Пример 15. 4-((4-(2-Фторфенокси)-Ы-фенетилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С19) по способу Η1.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ, м.д.: 2,40-3,07 (м, 2Н); 3,07-4,11 (м, 2Н); 4,11-4,95 (м, 2Н); 6,55-7,49 (м, 15Н); 7,86-8,05 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 470.
Пример 16. 4-((4-(2-Фторфенокси)-Ы-(3-(2-фторфенил)пропил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С20) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, м.д.: 1,66-1,98 (м, 2Н); 2,17-2,80 (м, 2Н); 3,05-3,52 (м, 2Н); 4,444,90 (м, 2Н); 6,83-7,55 (м, 14Н); 7,85-8,01 (м, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); Μδ Εδ+: 502.
Пример 17: 4-((4-(2-фторфенокси)-Ы-(3-(3-фторфенил)пропил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С21) по способу Η1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 1,70-1,95 (м, 2Н); 2,30-2,40 (м, 2Н); 3,30-3,40 (м, 2Н); 4,74 (шир. с, 2Н); 6,80-7,56 (м, 14Н); 7,87-7,99 (м, 2Н); 12,88 (шир. с, 1Н) Μδ Εδ+: 502.
Пример 18. 4-((4-(2-Фторфенокси)-Ы-((транс-2-фенилциклопропил)метил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С22) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, С1)-С1/>: δ, м.д.: 0,92 (щир. с, 2Н); 1,20-1,35 (м, 1Н); 1,52-1,78 (м, 1Н); 3,42 (с,
2Н); 4,75-4,99 (м, 2Н); 6,86-7,10 (м, 4Н); 7,10-7,29 (м, 6Н); 7,29-7,50 (м, 5Н); 8,00-8,12 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 496.
Пример 19. (5)-4-((4-(2-Фторфенокси)-Ы-(2-гидрокси-3-фенилпропил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С23) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ, м.д.: 2,60-2,76 (м, 1Н); 2,95-3,30 (м, 2Н); 3,88-4,17 (м, 1Н); 4,65 (шир. с, 2Н); 4,85-4,97 (м, 1Н); 5,00-5,29 (м, 1Н); 6,85-7,33 (м, 12Н); 7,33-7,50 (м, 3Н); 7,79-7,90 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 500.
Пример 20. (К)-4-((4-(2-Фторфенокси)-Ы-(2-гидрокси-3-фенилпропил)бензамидо)метил)бензойная кислота
- 45 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С24) по способу Н1.
Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 2,55-2,79 (м, 1Н); 2,92-3,40 (м, 2Н); 3,83-4,17 (м, 1Н); 4,72 (шир. с, 2Н); 4,85-5,05 (м, 1Н); 5,06-5,23 (м, 1Н); 6,83-7,53 (м, 15Н); 7,84-7,97 (м, 2Н); МЗ ЕЗ+: 500. Пример 21. 4-((4-(2-Фторфенокси)-^(4-фенилбутил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С25) по способу Н1.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 1,29-1,70 (м, 2Н); 2,32-2,84 (м, 2Н); 3,10-3,55 (м, 2Н); 4,62 (шир. с, 2Н); 6,86-7,46 (м, 15Н); 7,77-7,95 (м, 2Н); 12,57 (шир. с, 1Н); МЗ ЕЗ+: 498.
Пример 22. 4-(^-(Циклопропилметил)-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С26) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ, м.д.: -0,25-0,25 (м, 2Н); 0,25-0,50 (м, 2Н); 0,74-1,11 (м, 1Н); 2,13 (с,
3Н); 2,87-3,47 (м, 2Н); 4,78 (шир. с, 2Н); 6,75-7,62 (м, 10Н); 7,83-7,98 (м, 2Н); 12,87 (шир. с, 1Н); МЗ ЕЗ+: 416.
Пример 23. 4-(^-(Циклобутилметил)-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С27) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б..): δ, м.д.: 11,23-1,99 (м, 7Н); 2,15 (с, 3Н); 2,40-2,74 (м, 2Н); 4,65 (шир. с,
2Н); 6,76-7,64 (м, 10Н); 7,87-8,02 (м, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); МЗ ЕЗ+: 430.
Пример 24. 4-(^-Бензил-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С28) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 2,14 (с, 3Н); 4,58 (с, 4Н); 6,62-7,04 (м, 3Н); 7,07- 7,60 (м, 12Н);
7,84-8,00 (м, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); МЗ ЕЗ+ : 452.
Пример 25. 4-(^-Фенетил-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С29) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ, м.д.: 2,15 (шир. с, 3Н); 2,72-2,98 (м, 2Н); 3,34-3,59 (м, 2Н); 4,434,88 (м, 2Н); 6,82-7,02 (м, 4Н); 7,28 (шир. с, 11Н); 7,88-7,96 (м, 2Н); МЗ ЕЗ+: 466.
Пример 26. 4-(^-Фенетил-4-(2-(трифторметил)фенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
- 46 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С30) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ, м.д.: 2,71-2,99 (м, 2Н); 3,34-3,59 (м, 2Н); 4,43-4,87 (м, 2Н); 6,897,42 (м, 12Н); 7,43-7,54 (м, 1Н); 7,64-7,73 (м, 1Н); 7,77-7,85 (м, 1Н); 7,88-7,98 (м, 2Н); М8 Е8+ : 520.
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С31) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ, м.д.: 4,40-4,76 (м, 4Н); 7,00-7,77 (м, 15Н); 7,85-8,00 (м, 2Н); 12,97 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 463.
Пример 28. 4-(^-Этил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С32) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 1,01-1,11 (м, 3Н); 3,22-3,33 (м, 2Н); 3,73 (δ, 3Н); 4,68 (шир. с,
2Н); 6,79-6,88 (м, 2Н); 6,96-7,03 (м, 1Н); 7,07-7,13 (м, 1Н); 7,16-7,28 (м, 2Н); 7,40 (шир. с, 4Н); 7,89-7,96 (м, 2Н); 12,88 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 406.
Пример 29. 4-(^-(2,2-Дифторэтил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойн ая кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С33) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 3,64-3,86 (м, 5Н); 4,74 (шир. с, 2Н); 6,07-6,44 (м, 1Н); 6,786,92 (м, 2Н); 6,96-7,03 (м, 1Н); 7,07-7,13 (м, 1Н); 7,15-7,46 (м, 6Н); 7,87-7,97 (м, 2Н); 12,93 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 442.
Пример 30. 4-(^-Изобутил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С34) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ, м.д.: 0,58-0,97 (м, 6Н); 1,80-2,13 (м, 1Н); 3,06-3,19 (м, 2Н); 3,72 (с,
3Н); 4,68 (с, 2Н); 6,77-6,90 (м, 2Н); 6,94-7,05 (м, 1Н); 7,05-7,13 (м, 1Н); 7,16- 7,53 (м, 6Н); 7,87-7,97 (м, 2Н); 12,91 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 434.
Пример 31. 4-(^-Циклопропилметил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С35) по способу Н1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: -0,14-0,20 (м, 2Н); 0,30-0,44 (м, 2Н); 0,81-1,03 (м, 1Н); 3,15 (шир. с, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 4,79 (шир. с, 2Н); 6,78-6,91 (м, 2Н); 6,96-7,03 (м, 1Н); 7,08- 7,14 (м, 1Н); 7,167,28 (м, 2Н); 7,30-7,50 (м, 4Н); 7,87-7,96 (м, 2Н); 12,88 (с, 1Н); М8 Е8+: 432.
Пример 32. 4-((4-(2-Метоксифенокси)^-(3-фенилпропил)бензамидо)метил)бензойная кислота
- 47 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С36) по способу Н1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 1,83 (шир. с, 2Н); 2,40 (шир. с, 2Н); 3,22 (шир. с, 2Н); 3,73 (с,
3Н); 4,70 (шир. с, 2Н); 6,77-6,82 (м, 2Н); 6,95-7,44 (м, 13Н); 7,88-7,93 (м, 2Н); 12,89 (с, 1Н); М8 Е8+:496. Пример 33. 4-(^-(3-(3-Фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С37) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 1,84 (шир. с, 2Н); 2,42 (шир. с, 2Н); 3,21 (шир. с, 2Н); 3,73 (с,
3Н); 4,70 (шир. с, 2Н); 6,76-6,82 (м, 2Н); 6,83-7,47 (м, 12Н); 7,86-7,94 (м, 2Н); 12,88 (шир. с, 1Н); М3 Е3+:514.
Пример 34. 4-(^-Циклопропилметил)-4-(2-этоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С38) по способу Н1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: -0,24-0,60 (м, 4Н); 0,69-1,41 (м, 4Н); 2,87-3,31 (м, 2Н); 3,804,15 (м, 2Н); 4,76 (шир. с, 2Н); 6,60-7,57 (м, 10Н); 7,75-8,00 (м, 2Н); 12,86 (шир с, 1Н); М3 Е8+: 446. Пример 35. 4-((4-(2-Хлорфенокси)-^(циклопропилметил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С39) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): м.д., м.д.: -0,30-0,23 (м, 2Н); 0,23-0,50 (м, 2Н); 0,74-1,12 (м, 1Н), 2,813,41 (м, 2Н); 4,79 (шир. С, 2Н); 6,86-7,04 (м, 2Н); 7,12-7,66 (м, 8Н); 7,84-7,97 (м, 2Н); 12,87 (шир. с, 1Н); М3 Е3+: 436.
Пример 36. 4-((4-(2-Хлорфенокси)^-(фенетилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40) по способу Н1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 2,72-2,95 (м, 2Н); 3,35-3,60 (м, 2Н); 4,41-4,88 (м, 2Н); 6,887,01 (т, 3Н); 7,14-7,54 (м, 11Н); 7,58-7,66 (м, 1Н); 7,87-7.98 (м, 2Н); 12,89 (шир. с, 1Н) М3 Е3+: 486
Пример 37. 4-(^-(Циклопропилметил)-4-(2,6-дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С41) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 0,00 (шир. с, 2Н); 0,38 (шир. с, 2Н); 0,92 (шир. с, 1Н); 3,12 (шир. с, 2Н); 4,80 (шир. с, 2Н) 7.01 (шир. с, 2Н); 7,24-7,56 (м, 7Н); 7.84-7,99 (м, 2Н); 12,88 (шир. с, 1Н); М3 Е3+: 438.
Пример 38. 4-(^-(2-Циклопропилэтил)-4-(2,6-дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
- 48 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С42) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ, м.д.: -0,27-0,10 (м, 2Н); 0,18-0,75 (м, 3Н); 1,25-1,57 (м, 2Н); 3,143,47 (м, 2Н); 4,52-4,81 (м, 2Н); 6,87-7,11 (м, 2Н); 7,22-7,56 (м, 7Н); 7,84- 8,00 (м, 2Н); 12,88 (шир. с, 1Н); Μδ Еδ+: 452.
Пример 39. 4-((И-Бензил)-4-(2,6-дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С43) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 4,40-4,68 (м, 4Н); 6,95-7,04 (м, 2Н); 7,11-7,44 (м,10Н); 7,457,55 (м, 2Н); 7,86-7,94 (м, 2Н); Μδ Е8+: 474.
Пример 40. 4-((И-(Циклопропилметил)-4-(2-фтор-6-метилфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С44) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ, м.д.: -0,16-0,24 (м, 2Н); 0,26-0,48 (м, 2Н); 0,77-1,08 (м, 1Н); 2,15 (с,
3Н); 2,94-3,32 (м, 2Н); 4,78 (шир. с, 2Н); 6,88 (шир. с, 2Н); 7,09-7,28 (м, 3Н); 7,42 (шир. с, 4Н); 7,85-7,96 (м, 2Н); 12,87 (шир. с, 1Н); Μδ Еδ+: 434.
Пример 41. 4-((И-(Циклобутилметил)-4-(2-фтор-6-метилфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С45) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ, м.д.: 1,36-2,01 (м, 6Н); 2,16 (с, 3Н); 3,22-3,42 (м, 3Н); 4,64 (шир. с,
2Н); 6,80-6,95 (м, 2Н); 7,17-7,29 (м, 3Н); 7,32-7,56 (м, 4Н); 7,81-8,02 (м, 2Н); 12,88 (шир. с, 1Н); Μδ Еδ+: 448.
Пример 42. 4-((4-(2-Хлор-6-фторфенокси)-И-(циклопропилметил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С46) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ, м.д.: 0,00 (шир. с, 2Н); 0,38 (шир. с, 2Н); 0,93 (шир. с, 1Н); 3,13 (шир. с, 2Н); 4,80 (шир. с, 2Н); 6,95 (шир. с, 2Н); 7,24-7,60 (м, 7Н); 7,86-7,99 (м, 2Н); 12,88 (шир. с, 1Н); Μδ Еδ+: 454.
Пример 43. 4-((4-(2-Хлор-6-фторфенокси)-И-(2-циклопропилэтил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С47) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4.) δ, м.д.: -0,29-0,77 (м, 5Н); 1,23-1,57 (м, 2Н); 3,15-3,52 (м, 2Н); 4,494,84 (м, 2Н); 6,95 (м, 2Н); 7,21-7,57 (м, 7Н); 7,89-7,96 (м, 2Н); 12,89 (шир. с, 1Н); Μδ Е8+: 468.
Пример 44. 4-((И-Бензил-4-(2-хлор-6-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
- 49 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С48) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 4,39-4,70 (м, 4Н); 6,87-6,99 (м, 2Н); 7,08-7,59 (м, 12Н); 7,867,95 (м, 2Н); 12,97 (шир. с, 1Н); М3 Е3+: 490.
Пример 45. 4-((4-(2,6-Диметилфенокси)-^изопентилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С49) по способу Н2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ, м.д.: 0,39-1,61 (м, 9Н); 2,06 (с, 6Н); 2,75-3,48 (м, 2Н); 4,47-4,86 (м,
2Н); 6,62-6,89 (м, 2Н); 7,05-7,25 (м, 3Н); 7,25-7,58 (м, 4Н); 7,85-8,02 (м, 2Н); 12,89 (шир. с, 1Н); М3 Е3+: 446.
Пример 46. 4-((№Бензил-(2,6-диметилфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С50) по способу Н2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 2,04 (с, 6Н); 4,35-4,79 (м, 4Н); 6,68-6,87 (м, 2Н); 7,02-7,58 (м,
12Н); 7,82-8,02 (м, 2Н); 12,89 (шир. с, 1Н); М3 Е3+: 466.
Пример 47. 4-((4-(2,6-Диметилфенокси)-^фенетилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С51) по способу Н2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 2,07 (с, 6Н); 2,62-3,04 (м, 2Н); 3,10-3,70 (м, 2Н); 4,35-4,98 (м,
2Н); 6,65-7,63 (м, 14Н); 7,85-8,03 (м, 2Н); М3 Е3+: 480.
Пример 48. 4-((4-(3-Метоксифенокси)-№фенетилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С52) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 2,72-2,95 (м, 2Н); 3,35-3,61 (м, 2Н); 3,74 (с, 3Н); 4,40-4,88 (м,
2Н); 6,54-6,66 (м, 2Н); 6,72-6,80 (м, 1Н); 6,90-7,11 (м, 3Н); 7,13-7,57 (м, 9Н); 7,86-8,01 (м, 2Н); 12,87 (шир. с, 1Н); М3 Е3+: 482.
Пример 49. 4-((4-(4-Метоксифенокси)-№фенетилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С53) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ, м.д.: 2,70-2,96 (м, 2Н); 3,35-3,57 (м, 2Н); 3,76 (с, 3Н); 4,40-4,87 (м,
2Н); 6,85-7,56 (м, 15Н); 7,85-8,00 (м, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); М3 Е3+: 482.
Пример 50. 4-((4-(3-Хлорфенокси)-№фенетилбензамидо)метил)бензойная кислота
- 50 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С54) по способу Н1.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 2,73-2,98 (м, 2Н); 3,36-3,62 (м, 2Н); 4,42-4,90 (м, 2Н); 6,877,57 (м, 15Н); 7,93 (шир. с, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 486.
Пример 51. 4-(^-(Циклопропилметил)-4-(2-фторбензилокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С55) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): м.д., м.д.: -0,22-0,25 (м, 2Н); 0,26-0,47 (м, 2Н); 0,77-1,08 (м, 1Н); 2,733,45 (м, 2Н); 4,77 (Ьг 8, 2Н); 5,15 (с, 2Н); 6,98-7,63 (м, 10Н); 7,85-7,97 (м, 2Н); 12,84 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 434.
Пример 52. 4-(^-(Циклобутилметил)-4-(2-фторбензилокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С56) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): м.д.: 1,20-2,20 (м, 7Н); 2,26-2,74 (м, 2Н); 4,64 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н);
6,97-7,66 (м, 10Н); 7,83-8,07 (м, 2Н); 12,81 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 448.
Пример 53. 4-(№Бензил-4-(2-фторбензилокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С57) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 4,56 (шир. с, 4Н); 5,16 (с, 2Н); 7,00-7,61 (м, 15Н); 7,87-7,99 (м,
2Н); 12,92 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 470.
Пример 54. 4-(^-(Циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С59) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: -0,06-0,28 (м, 2Н); 0,31-0,52 (м, 2Н); 0,73-1,15 (м, 1Н); 2,993,41 (м, 2Н); 4,55-4,97 (м, 2Н); 6,73-7,07 (м, 2Н); 7,25-7,56 (т, 7Н); 7,86- 8,02 (м, 2Н); 12,91 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 438.
Пример 55. 4-((№Бензил-4-(2-фторфенокси)циклогексанкарбоксамидо)метил)бензойная кислота (1:1 смесь цис- и транс-изомеров циклической системы)
- 51 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С60) по способу Н1.
‘н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 1,27-2,13 (м, 8Н); 2,61-2,86 (м, 1Н); 4,00-4,40 (м, 1Н); 4,45-4,73 (м, 4Н); 6,88-7,00 (м, 1Н); 7,05-7,44 (м, 10Н); 7,85-8,00 (м, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 462.
Пример 56. транс-4-((Ы-Бензил-4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С61) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): м.д.: 1,10-2,11 (м, 8Н); 2,57-2,78 (м, 1Н); 3,73 (с, 3Н); 4,11-4,25 (м,
1Н); 4,46-4,74 (м, 4Н); 6,81-7,04 (м, 4Н); 7,15-7,44 (м, 7Н); 7,86-8,00 (м, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); М8 Е8+: 474.
Пример 57. цис-4-((Ы-(3-(3-Фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксамидо) метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С62) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400МГц, ДМСО-Й6): δ, м.д.: 1,34-1,98 (м, 10Н); 2,39-2,66 (м, 3Н); 3,15-3,40 (м, 2Н); 3,713,87 (м, 3Н); 4,37-4,51 (м, 1Н); 4,52-4,78 (м, 2Н); 6,79-7,12 (м, 7Н); 7,19-7,39 (м, 3Н); 7.82-8,01 (м, 2Н); 12,80 (шир. с, 1Н); М8 Е8+ : 520.
Пример 58. транс-4-((Ы-(3-(3-Фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксамидо) метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С63) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400МГц, ДМСО-й6): δ, м.д.: 1,19-2,13 (м, 10Н); 2,36-2,65 (м, 3Н); 3,15-3,49 (м, 2Н); 3,673,81 (м, 3Н); 4,09-4,24 (м, 1Н); 4,51-4,78 (м, 2Н); 6,79-7,10 (м, 7Н); 7,18-7,40 (м, 3Н); 7,81-8,00 (м, 2Н); 12,86 (шир. с, 1 Н); М8 Е8+: 520.
Пример 59. 2-Фтор-4-((4-(2-фторфенокси)-Ы-(3-метоксибензил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С64) по способу Н1.
‘Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ, м.д.: 3,79 (с, 3Н); 4,34-4,91 (м, 4Н); 6,57-7,34 (м, 12Н); 7,34-7,61 (м,
2Н); 7,90-8,07 (м, 1Н); М8 Е8+: 504.
Пример 60. 4-((4-(2-(Фторфенокси)-Ы-пропилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С25а) по способу Н1. ‘Н ЯМР (400 МГц, С1)С1:): δ, м.д.: 0,65-1,06 (м, 3Н); 1,48-1,79 (м, 2Н); 3,11-3,52 (м, 2Н); 4,56-4,85
- 52 028818 (м, 2Н); 6,87-7,52 (м, 10Н); 8,06-8,12 (м, 2Н); МЗ ЕЗ+: 408
Пример 61. 4-((4-(2-(Метоксифенокси)-А(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40а) по способу Н1. ‘Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ, м.д.: 3,79 (с, 3Н); 3,84-4,12 (м, 2Н); 4,77-4,95 (м, 2Н); 6,85- 7,47 (м,
10Н); 8,03-8,12 (м, 2Н); МЗ Е8+: 460.
Пример 62. 4-((4-(2-(Метоксифенокси)-Апропилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40Ь) по способу Н1. ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ, м.д.: 0,65-1,05 (м, 3Н); 1,41-1,78 (м, 2Н); 3,12-3,52 (м. 2Н); 3,80 (с, 3Н);
4,55-4,87 (м, 2Н); 6,81-7,51 (м, 10Н); 8,04-8,12 (м, 2Н); М8 Е8+: 420.
Пример 63. 4-((А(2,2-Дифторпропил)-4-(2-(метоксифенокси)бензамидо)метил)бенз ойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40с) по способу Н1. ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ, м.д.: 1,32-1,84 (м, 3Н); 3,45-4,02 (м, 5Н); 4,65-5,06 (м, 2Н); 6,79-7,50 (м, 10Н); 7,99-8,15 (м, 2Н); М8 Е8+ : 456.
Пример 64. 4-((4-(2-(Метоксифенокси)-А(3,3,3-трифторпропил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40й) по способу Н1. ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ, м.д.: 2,35-2,67 (м, 2Н); 3,50-3,69 (м, 5Н); 4,58-4,81 (м, 2Н); 6,80-7,48 (м, 10Н); 8,06-8,14 (м, 2Н); М8 Е8+: 474.
Пример 65. 4-((АБутил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40е) по способу Н1. ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ, м.д.: 0,67-1,01 (м, 3Н); 1,01-1,74 (м, 4Н); 3,11-3,56 (м, 2Н); 4,56-4,90 (м, 2Н); 6,80-7,58 (м, 10Н); 8,03-8,14 (м, 2Н); М8 Е8+: 434.
Пример 66. 4-((А(Циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-(метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С65) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: -0,06-0,29 (м, 2Н); 0,30-0,53 (м, 2Н); 0,78-1,16 (м, 1Н); 2,98- 53 028818
3,45 (м, 2Н); 3,77 (с, 3Н); 4,57-4,98 (м, 2Н); 6,59-6,87 (м, 2Н); 6,98-7,51 (м, 7Н); 7,84-8,00 (м, 2Н); 12,90 (шир. с, 1Н); МЗ ЕЗ+: 450.
Пример 67. 4-((У(Циклопропилметил)-4-(2-фтор-6-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С66) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ, м.д.: -0,10-0,28 (м, 2Н); 0,37-0,58 (м, 2Н); 0,78-1,15 (м, 1Н); 2,98-3,50 (м, 2Н); 3,79 (с, 3Н); 4,68-5,05 (м, 2Н); 6,69-7,50 (м, 9Н); 8,02-8,11 (м, 2Н); МЗ ЕЗ+: 450.
Пример 68. 4-((У(Циклопропилметил)-4-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С67) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ, м.д.: -0,09-0,29 (м, 2Н); 0,44-0,58 (м, 2Н); 0,78-1,17 (м, 1Н); 3,01-3,55 (м, 2Н); 3,78 (с, 3Н); 4,70-5,05 (м, 2Н); 6,70-7,52 (м, 9Н); 8,03-8,12 (м, 2Н); МЗ ЕЗ+: 450.
Пример 69. 4-((У(Циклопропилметил)-5-(2-метоксифенокси)пиколинамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С68) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ, м.д.: -0,08-0,68 (м, 4Н); 0,85-1,33 (м, 1Н); 3,16-3,56 (м, 2Н); 3,61-4,04 (м, 3Н); 4,78-5,19 (м, 2Н); 6,80-8,55 (т, 11Н); МЗ ЕЗ+: 433.
Пример 70. 4-((4-(2-(о-Толилокси)-У(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С401) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, СРС13): δ, м.д.: 2,18 (с, 3Н); 4,02 (шир. с, 2Н); 4,85 (шир. с, 2Н); 6,81-7,58 (м,
10Н); 8,00-8,20 (м, 2Н); МЗ ЕЗ+: 444.
Пример 71. 4-((4-(2-Фторфенокси)-У(3,3,3-трифторпропил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С25Ь) по способу Н1. ‘Н ЯМР (400 МГц, СРС13): δ, м.д.: 2,35-2,65 (м, 2Н); 3,53-3,68 (м, 2Н); 4,60-4,78 (м, 2Н); 6,88-7,45 (м, 10Н); 8,06-8,13 (м, 2Н); МЗ ЕЗ+: 462.
Пример 72. 4-((4-(2-Фторфенокси)-У(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40д) по способу Н1.
- 54 028818 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ, м.д.: 3,81-4,18 (м, 2Н); 4,84 (шир. с, 2Н); 6,88-7,57 (м, 10Н); 8,01-8,16 (м, 2Н); М3 Е3+: 464.
Пример 73. 4-((Ы-Этил-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40Ь) по способу Н1. 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 0,92-1,12 (м, 3Н); 2,11 (с, 3Н); 3,08-3,40 (м, 2Н); 4,46-4,78 (м,
2Н); 6,74-7,50 (м, 10Н); 7,82-7,93 (м, 2Н); М3 Е3+: 390.
Пример 74. 4-((Ы-(2,2-Дифторпропил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С25с) по способу Н1. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)СЪ)' δ, м.д.: 1,24-1,92 (м, 3Н); 3,36-4,08 (м, 2Н); 4,57-5,13 (м, 2Н); 6,79-7,58 (м, 10Н); 7,90-8,20 (м, 2Н); М3 Е3+: 444.
Пример 75. 4-((Ы-Бутил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С25Т) по способу Н1. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ, м.д.: 0,66-1,77 (м, 7Н); 3,08-3,57 (м, 2Н); 4,49-4,93 (м, 2Н); 6,81-7,57 (м, 10Н); 8,04-8,18 (м, 2Н); М3 Е3+: 422.
Пример 76. 4-((4-(2-Хлорфенокси)-Ы-(этилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40Ё) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ, м.д.: 0,78-1,23 (м, 3Н); 2,98-3,65 (м, 2Н); 4,40-4,82 (м, 2Н); 6,707,70 (м, 10Н); 7,77-8,01 (м, 2Н); М3 Е3+: 410.
Пример 77. 4-((Ы-(Циклопропилметил)-5-(2-фторфенокси)пиколинамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С69) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ, м.д.: -0,06-0,25 (м, 2Н); 0,38-0,56 (м, 2Н); 0,77-1,33 (м, 1Н); 3,27-3,40 (м, 2Н); 4,99 (с, 2Н); 7,07-8,44 (м, 11Н); М3 Е3+: 421.
Пример 78. 4-((4-(2-Хлорфенокси)-Ы-(2,2-дифторэтил)бензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С40д) по способу Н1.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ, м.д.: 3,59-3,81 (м, 2Н); 4,80 (Ьг 8, 2Н); 5,05-6,40 (м, 1Н); 6,81-7,53 (м,
10Н); 8,04-8,17 (м, 2Н); М3 Е3+: 446.
Пример 79. 4-((Ы-(Циклопропилметил)-4-(5-фтор-2-(метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойная кислота
- 55 028818
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С67Ь) по способу Н1. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ, м.д.: -0,12-0,32 (м, 2Н); 0,41-0,58 (м, 2Н); 0,78-1,15 (м, 1Н); 3,02-3,52 (м, 2Н); 3,78 (с, 3Н); 4,68-5,08 (м, 2Н); 6,69-7,08 (м, 5Н); 7,19-7,58 (м, 4Н); 8,04-8,12 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 450 Пример 80. 4-((4-(4-Фтор-2-метоксифенокси)-Ы-пропилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С67а) по способу Н1. ’Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ, м.д.: 0,65-1,08 (м, 3Н); 1,47-1,74 (м, 2Н); 3,10-3,50 (м, 2Н); 3,77 (с, 3Н);
4,55-4,98 (м, 2Н); 6,58-7,58 (м, 9Н); 7,90-8,23 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 438.
Пример 81. 4-((4-(5-Фтор-2-метоксифенокси)-Ы-пропилбензамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С67с) по способу Н1. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ, м.д.: 0,65-1,12 (м, 3Н); 1,40-1,84 (м, 2Н); 3,03-3,58 (м, 2Н); 3,78 (с, 3Н);
4,48-5,01 (м, 2Н); 6,67-7,12 (м, 5Н); 7,20-7,67 (м, 4Н); 8,00-8,22 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 438.
Пример 82. 4-((Ы-(Циклопропилметил)-4-(3-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)мет ил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С67ф по способу Н1. ’Н ЯМР (400МГц, СЭС^): δ: -0,09-0,27 (м, 2Н); 0,42-0,58 (м, 2Н); 0,78-1,15 (м, 1Н); 3,03-3,55 (м,
2Н); 3,86 (с, 3Н); 4,70-5,08 (м, 2Н) 6,72-6,87 (м, 1Н); 6,87-7,08 (м, 4Н); 7,22-7,58 (м, 4Н); 8,03-8,12 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 450.
Пример 83. 4-((Ы-(Циклопропилметил)-5-(2-фторфенокси)пиримидин-2-карбоксамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С72) по способу Н1.
’Н ЯМР (400МГц, СЭС^): δ: -0,06-0,20 (м, 2Н); 0,38-0,57 (м, 2Н); 0,91-1,14 (м, 1Н); 3,01-3,43 (м,
2Н); 4,64-5,06 (м, 2Н); 7,12-7,33 (м, 4Н); 7,40-7,53 (м, 2Н) 8,01-8,10 (т, 2Н); 8,38-8,57 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 422
Пример 84. 4-((Ы-(Циклопропилметил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоксамидо)метил) бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С73) по способу Н1.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв): δ: 0,12-0,20 (м, 2Н); 0,26-0,42 (м, 2Н); 0,76-1,12 (м, 1Н); 2,82-3,30 (м,
2Н); 3,68-3,76 (м, 3Н); 4,35-4,79 (м, 2Н); 6,95-7,34 (м, 6Н); 7,69-7,82 (м, 2Н); 8,39-8,49 (м, 2Н); Μδ Εδ+: 434
- 56 028818
Пример 85: 4-((5-(2-метоксифенокси)-Х-пропилпиримидин-2-карбоксамидо)метил)бензойная кислота
Получали из соответствующего метилового эфира (промежуточный продукт С74) по способу Н1.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ, м.д.: 0,63-0,99 (м, 3Н); 1,48-1,77 (м, 2Н); 3,03-3,50 (м. 2Н); 3,71-3,86 (м, 3Н); 4,49-4,93 (м, 2Н); 6,93-7,53 (м, 6Н); 7,96-8,14 (м, 2Н); 8,28-8,52; М3 Е3+ : 422.
Эффективность биологического воздействия предлагаемых соединений Анализ связывания с рецептором ЬРА5 Ση νίίτο
Связывание рецептора ЬРА5 с лигандом, то есть олеоил-Ь-а-лизофосфатидной кислотой (ЬРА), приводит к тому, что внутриклеточный пул кальция частично переходит в цитоплазму, при этом промежуточный контроль процесса достигается посредством повышения концентрации инозит-1,4,5трифосфата (1Р3) под действием Оц. Здесь Оц представляет собой гетеротримерный фрагмент О-белка, способный к активации фосфолипазы С.
Способность отдельных соединений блокировать высвобождение запасов кальция из клеток КН7777, экспрессирующих рецептор РРА5 человека, при участии РРА оценивали количественно. С этой целью клетки стимулировали РРА в присутствии различных пробных соединений и оценивали степень антагонизма этих соединений, то есть их активность ΐη νΐΐίο.
Для анализа использовали 384-ячеечный планшет Согшпд с ячейками, дно которых зачернено и покрыто Ό-лизином. В каждую ячейку высевали примерно по 1 тыс. клеток, диспергированных в питательной среде нормальной концентрации (минимальная питательная среда Игла/М1шша1 Р^епИа1 МесНа. 10% эмбриональной телячьей сыворотки). Клеткам давали осесть в покое (30 мин при комнатной температуре), после чего выдерживали в термостате при 37°С в атмосфере с добавкой 5% СО2. Спустя 16-20 ч после высева культуры на планшет клетки насыщали флуоресцентным красителем, чувствительным к ионам кальция. С этой целью культуральную среду замещали специальным буферным раствором (сбалансированный физ. раствор Хэнкса (1х), ГЭПЭС/НЕРЕ3 25 ммоль/л, альбумин бычьей сыворотки (В3А), не содержащий жирных кислот (0,1% (г/мл)), рН 7,4) с добавкой пробенецида (1,25 ммоль/л) и кальцийсодержащего реактива Са1сшш 5 Кеа§еп£ (1х, Мо1еси1аг ^еν^сеδ). Клетки выдерживали при постоянной температуре 37°С в течение часа, чтобы обеспечить поглощение ими красителя.
Для количественной оценки активности предлагаемых соединений как антагонистов рецептора пробные соединения вносили в ячейки планшета в виде раствора концентрации 0,32 нмоль/л - 10 ммоль/л (разводя их указанным выше специальным буферным раствором), после чего выдерживали в течение 15 мин. Затем планшет с пробами для испытаний помещали в систему считывания данных с планшетов и визуализации флуоресценции РЫРК Тейа (Мо1еси1аг ^еν^сеδ) и в ячейки вносили РРА (в виде раствора, разведенного указанным выше специальным буферным раствором); получали окончательную концентрацию по отношению к рецептору РРА5. эквивалентную значению ЕС90, определенному независимо. Изменение внутриклеточной концентрации кальция в зависимости от активности лиганда определяли по изменению интенсивности флуоресценции красителя в диапазоне испускания 515-575 нм (при возбуждении в диапазоне 470-495 нм). Благодаря дополнительному считыванию сигнала с контрольных ячеек, в которые не добавляли пробное соединение, удалось построить графики относительного подавления (ингибирования). Данные аппроксимировали 4-параметровой зависимостью и для каждого соединения вычисляли значения 1С50.
- 57 028818
12 9 13 3
14 2 15 120
16 1 17 1
18 2 19 9
20 40 21 11
22 24 23 44
24 7 25 29
26 260 27 200
28 45 29 43
30 12 31 5
32 0,4 33 0,4
34 460 35 7
36 24 37 28
38 140 39 11
40 31 41 89
42 17 43 58
44 11 45 99
46 17 47 11
48 3300 49 4600
50 3600 51 53
52 370 53 58
54 26 55 690
56 180 57 410
58 32 59 6
60 60 61 8
62 9 63 10
64 7 65 4
66 5 67 5
68 10 69 8
70 140 71 83
72 42 73 890
74 98 75 22
76 140 77 74
78 170 79 68
80 42 83 350
84 91 85 120
Модель воспалительного процесса Ιη νίνο, индуцируемого фарнезил-пирофосфатом
Фарнезил-пирофосфат (ГРР) представляет собой эндогенный лиганд к рецептору ЙРА5; для этого лиганда известно значение ЕС50, равное 49 нмоль/л, в опытах ш-уйго, а также описана 3-кратная селективность по сравнению с другими рецепторами к ЙРА (ХУППатз и др., кп1цпе Iадапс! Зе1есП\а1у о£ 1йе ОРК92/ЙРА5 Ьузорйозрйайба1е Кесер1ог 1псПса1ез Ко1е т I 1итап Р1а!е1е! Асйуайоп (Высокая селективность лизофосфатид(ат)ного рецептора ОРК92/ЙРА5 к лиганду свидетельствует о его роли в активации тромбоцитов человека), Ь Вю1. Сйет. (2009), 284(25); 17304-17319). За модель гипералгезии, индуцированной ГРР, принята животная модель (на крысах), предусматривающая стимуляцию боли введением ГРР, служащего агонистом рецептора ЙРА5, в виде инъекции в подошвенную область задней лапы животного. Гипералгезию, индуцированную ГРР, можно не допустить, если предварительно ввести антагонист рецептора ЙРА5.
Для получения исходных данных у взрослых самцов крыс оценивали пороговое значение отдерги- 58 028818 вания задней лапы в ответ на болезненный раздражитель (надавливание) по методике Рэндалла-Селитто (Капба11, 8еНИо, А теШоб Гог теаьигетеп! оГ апа1де51с ас1т1у оп тйатеб ΐίδδΐιυ (Метод количественной оценки аналитической активности при воздействии веществ на воспаленную ткань). АгсЬ. Щ;. РЬагтасобуп. ТЬег. (1957), 111(4);409-419). После этого подопытным животным вводили внутрибрюшинным (ΐρ) или пероральным (ро) способом дозу пробного соединения или же носителя, а еще через 30-120 мин производили внутриподошвенную инъекцию ΡΡΡ (100 мкл раствора концентрации 32 нмоль/л) или носителя в виде физиологического раствора. Повторную оценку порога отдергивания лапы производили спустя 30-90 мин после инъекции ΡΡΡ в лапу, расположенную на той же стороне тела.
Сводные результаты
№ примера, к которому Способ введения Эффективность
воздействия ίη νίνο
относится соединение (минимальная эффективная доза
3 Ρθ (МЭД), мг/кг) < 10
4 Ρθ < 10
4 ΐρ 1
5 Ро < 10
5 ΐρ 0,3
8 Ро 100
11 Ро < 10
24 Ро 30
29 Ро 3
31 Ро 1
40 Ро 60
Анализ связывания с рецептором ЬРА1 Ιη УИго
Связывание рецептора БРА1 лигандом, то есть олеоил-Б-а-лизофосфатидной кислотой (БРА), приводит к тому, что внутриклеточный пул кальция частично переходит в цитоплазму, при этом промежуточный контроль процесса достигается посредством повышения концентрации инозит трифосфата ^Ρ3) под действием Θς. Здесь Θς представляет собой гетеротримерный фрагмент С-белка, способный к активации фосфолипазы С.
Способность отдельных соединений блокировать высвобождение запасов кальция из клеток КН7777, экспрессирующих рецептор БРА1 человека, при участии БРА оценивали количественно. С этой целью клетки стимулировали БРА в присутствии различных пробных соединений и оценивали степень антагонизма этих соединений, то есть их активность ΐη νίΙΐΌ.
Для анализа использовали 384-ячеечный планшет Согшпд с ячейками, дно которых зачернено и покрыто Ώ-лизином. В каждую ячейку высевали примерно по 1 тыс. клеток, диспергированных в питательной среде нормальной концентрации (питательная среда Игла в модификации Дульбекко/Пи1Ьессо'ь Моб1Йеб Еад1е Меб1а, 10% эмбриональной телячьей сыворотки). Клеткам давали осесть в покое (30 мин при комнатной температуре), после чего выдерживали в термостате при 37°С в атмосфере с добавкой 5% СО2. Спустя 16-20 ч после высева культуры на планшет клетки насыщали флуоресцентным красителем, чувствительным к ионам кальция. С этой целью культуральную среду замещали специальным буферным раствором (сбалансированный физ. раствор Хэнкса (1х), ГЭПЭС/НЕРЕ8 25 ммоль/л, альбумин бычьей сыворотки (В8А), не содержащий жирных кислот (0,1% (г/мл)), рН 7,4) с добавкой пробенецида (1,25 ммоль/л) и кальцийсодержащего реактива Са1сшт 5 Кеадеп1 (1 х, Мо1еси1аг ^еν^сеδ). Клетки выдерживали при постоянной температуре 37°С в течение часа, чтобы обеспечить поглощение ими красителя.
Для количественной оценки активности предлагаемых соединений как антагонистов рецептора пробные соединения вносили в ячейки планшета в виде раствора концентрации 0,32 нмоль/л - 10 мкмоль/л (разводя их указанным выше специальным буферным раствором), после чего выдерживали в течение 25 мин. Затем планшет с пробами для испытаний помещали в систему считывания данных с планшетов и визуализации флуоресценции РЫРК Те1га (Мо1еси1аг ^еν^сеδ) и в ячейки вносили БРА (в виде раствора, разведенного указанным выше специальным буферным раствором); получали окончательную концентрацию по отношению к рецептору БРА1, эквивалентную значению ЕС80, определенному независимо. Изменение внутриклеточной концентрации кальция в зависимости от активности лиганда определяли по изменению интенсивности флуоресценции красителя в диапазоне испускания 515-575 нм (при возбуждении в диапазоне 470-495 нм). Благодаря дополнительному считыванию сигнала с кон- 59 028818 трольных ячеек, в которые не добавляли пробное соединение, удалось построить графики относительного подавления (ингибирования). Данные аппроксимировали 4-параметровой зависимостью и для каждого соединения вычисляли значения 1С50.
Сводные результаты
Пример, № Среднее 1С50, нмоль/л Пример, № Среднее 1С50, нмоль/л
3 35 4 49
5 46 8 46
11 6 13 4
14 2 17 0,4
18 1 19 7
20 12 22 30
24 11 25 14
28 46 29 34
30 12 31 4
32 2 33 0,3
36 24 37 25
38 36 40 160
45 75 46 19
47 22 54 27
58 17
60 33 61 4
62 5 63 7
64 9 65 5
66 7 67 7
68 13 69 12
70 47 71 59
72 29 73 120
74 40 75 31
76 130 77 86
78 390 79 94
80 по 83 540
84 170 85 180
Модель склеродермии Ιη νίνο, индуцируемой блеомицином
План эксперимента
Взрослых самцов мыши линии С57ВБ/6 в возрасте 8-10 недель распределяли по группам и давали время (1 неделю) на адаптацию к условиям содержания. В первый день (день 1) эксперимента у животных выбривали шерсть на спине. Начиная со дня отсчета (день 0) животным вводили по 100 мкл раствора блеомицина сульфата (1 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) путем внутрикожной инъекции в выбритые участки кожи. Инъекции повторяли через день на протяжении четырех недель, не выходя за пределы участка площадью 1 см2. Отдельной группе из десяти животных (контрольная группа) вводили равный объем ФСБ. Режим введения препаратов представлен ниже в таблице. Животных взаешивали в начале эксперимента (в день 0) и затем дважды в неделю на протяжении всего исследования. В конце эксперимента (в день 28) животных усыпляли и отбирали у них образцы кожи для последующего анализа. В каждой группе бвыло по η=10 животных; в качестве носителя исмпользовали дистиллированную воду. При пероральном (р.о.) способе поступления в организм (через желудочный зонд) вводимый объем раствора составлял 10 мл/кг; при местном нанесении объем раствора составлял 25 мкл.
- 60 028818
Группа Соединение Доза Способ Париодичность Сенсибилизация
(№ п/п) или вещество введения введения кожи
1 Носитель н/д р.о. Два раза в сутки день 0 - день 28 ФСБ внутрикожно 4 раза в сутки, день 0 - день 28
2 Носитель н/д р.о. Два раза в сутки день 0 - день 28 Блеомицин внутрикожно
3 Иматиниба мезилат 150 мг/кг р.о. Два раза в сутки день 0 - день 28 4 раза в сутки, день 0 - день 28
4 Соединение из примера 5 30 мг/кг р.о. Два раза в сутки день 0 - день 28
5 Соединение из примера 5 30 мг/кг р.о. Два раза в сутки день 14 - день 28
6 «Протопик» (товарный знак) 0,1% местный Два раза в сутки день 0 - день 28
7 Бетаметазон 0,1% местный Два раза в сутки день 0 - день 28
Результаты
Данные по определению массы тела обрабатывали графически; указывая на графике и стандартную погрешность среднего. Образцы кожи (две трепанобиопсии диаметром по 4 мм на каждое животное) подвергали гидролизу, после чего по результатам анализа на непрерывно-проточном анализаторе определяли содержание гидроксипролина в пробе. Показания автоматического анализатора калибровали по эталонам с известным содержанием гидроксипролина и рассчитывали содержание коллагена. Потеря в весе в группах животных, которым вводили соединение из примера 5, не отличалась от потери веса в тех группах, где животным вводили носитель. Небольшая потеря в весе (менее 10%) наблюдалась при введении животным блеомицина. Введение блеомицина привело к весьма значимому росту содержания коллагена в кожных покровах по отношению к контрольной группе (р < 0,01). Иматиниб и бетаметазон при их введении животным в виде 0,1%-ных растворов вызывали незначительное (статистически не значимое) уменьшение содержания коллагена в кожных покровах по отношению к контрольной группе, где в кожу вводили только носитель. Соединение из примера 5, когда его вводили животным, начиная со дня 0 или со дня 14, вызывало статистически значимое уменьшение содержания коллагена в кожных покровах по отношению к контрольной группе, где в кожу вводили только носитель (р < 0,05). Протопик при его введении животным в виде 0,1%-ного раствора вызывал весьма значимое уменьшение содержания коллагена в кожных покровах по отношению к контрольной группе, где в кожу вводили только носитель (р<0,001). Таким образом, соединение из примера 5, судя по содержанию коллагена в коже, оказывает противофиброзное действие в рамках модели склеродермии ΐπ νίνο, индуцированной блеомицином.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) о
    где К1 представляет собой арильную группу С5-С10, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, алкокси С1-С6, алкила С1-С6, в котором алкильная группа в свою очередь может быть необязательно замещена по меньшей мере одним галогеном;
    X представляет собой атом кислорода или группу -СН2О-; т равно 0 или 1;
    - 61 028818
    К2 представляет собой атом галогена;
    Υ представляет собой СК9К10, в котором К9 и К10, каждый независимо, представляет собой атом водорода;
    К3 представляет собой алкил С1-С8, циклоалкил С3-С8, арил С5-С10, где указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, циклоалкила С3-С8, арила С5-С10, необязательно замещенного галогеном, указанный циклоалкил необязательно замещен алкокси С1-С6 или арилом С5-С10, указанный арил необязательно замещен галогеном или алкокси С1-С6;
    11 12 11 12
    Ζ представляет собой -СК11К12-, в котором К11 и К12, каждый независимо, представляет собой атом водорода;
    η равно 0 или 1;
    К4 представляет собой атом галогена; и цикл А представляет собой арил С5-С10, циклоалкил С3-С8, или 5-10-членный гетероарил, содержащий один или два циклических гетероатома, представляющих собой азот;
    цикл В представляет собой арил С5-С10;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой арильную группу С5-С10, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, алкокси С1-С2 и алкила С1-С2, алкильная группа которого может быть в свою очередь необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, где К3 представляет собой алкильную группу С1-С3, необязательно замещенную как определено в п.1.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-2, где К3 представляет собой циклоалкил С3-С8 или арил С5-С10, необязательно замещенную как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где цикл А независимо выбран из циклогексила, фенила, пиримидинила и пиридинила, а цикл В представляет собой фенил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где каждый цикл А и В представляет собой фенил.
  7. 7. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(Щ-(циклопропилметил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Соединение по п.7, представляющее собой 4-(Щ-(циклопропилметил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту.
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(Щ-(циклопропилметил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Соединение по п.9, представляющее собой 4-(Щ-(циклопропилметил)-4-(2-метоксифенокси) бензамидо)метил)бензойную кислоту.
  11. 11. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(Щ-(циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение по п.11, представляющее собой 4-(Щ-(циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойную кислоту.
  13. 13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    4-(Щ-этил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-(2,2-дифторэтил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^изобутилбензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-(циклопропилметил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-(циклобутилметил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^((3-метоксициклобутил)метил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^изопентилбензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-(2-циклопропилэтил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-(2-циклобутилэтил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-бензил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-(2-фторбензил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^(3-метоксибензил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^(4-метоксибензил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^фенетилбензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^(3-(2-фторфенил)пропил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^(3-(3-фторфенил)пропил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^((транс-2-фенилциклопропил)метил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    (3)-4-((4-(2-фторфенокси)^-(2-гидрокси-3-фенилпропил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    (К)-4-((4-(2-фторфенокси)-^(2-гидрокси-3-фенилпропил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^(4-фенилбутил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-(циклопропилметил)-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(Щ-(циклобутилметил)-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    - 62 028818
    4-(^-бензил-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-фенетил-4-(о-толилокси(бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-фенетил-4-(2-(трифторметил)фенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-бензил-4-(2-цианофенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-этил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(2,2-дифторэтил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-изобутил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-метоксифенокси)-^(3-фенилпропил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((Ν-(3 -(3 -фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-(2-этоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-хлорфенокси)-^(циклопропилметил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-хлорфенокси)-^фенетилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-(2,6-дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(2-циклопропилэтил)-4-(2,6-дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-бензил-4-(2,6-дифторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-6-метилфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклобутилметил)-4-(2-фтор-6-метилфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-хлор-6-фторфенокси)^-(циклопропилметил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-хлор-6-фторфенокси)^-(2-циклопропилэтил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-бензил-4-(2-хлор-6-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2,6-диметилфенокси)-^изопентилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-бензил-4-(2,6-диметилфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2,6-диметилфенокси)-^фенетилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(3-метоксифенокси)-^фенетилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(4-метоксифенокси)-^фенетилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(3-хлорфенокси)-^фенетилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-((2-фторбензил)окси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклобутилметил)-4-((2-фторбензил)окси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-бензил-4-((2-фторбензил)окси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-бензил-4-(2-фторфенокси)циклогексанкарбоксамидо)метил)бензойной кислоты; транс-4-((№бензил-4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксамидо)метил)бензойной кислоты; цис-4-(^-(3-(3-фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксамидо)метил)бензойной кислоты;
    транс-4-((№(3-(3-фторфенил)пропил)-4-(2-метоксифенокси)циклогексанкарбоксамидо)метил)бензойной кислоты;
    2-фтор-4-((4-(2-фторфенокси)-^(3-метоксибензил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-фторфенокси)-^пропилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-метоксифенокси)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-метоксифенокси)-^пропилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(2,2-дифторпропил)-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-метоксифенокси)-^(3,3,3-трифторпропил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-бутил-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(^-(циклопропилметил)-2-фтор-4-(2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-6-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-5-(2-метоксифенокси)пиколинамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(о-толилокси)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((4-(2-фторфенокси)-^(3,3,3-трифторпропил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-хлорфенокси)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-этил-4-(о-толилокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-(^-(2,2-дифторпропил)-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-бутил-4-(2-фторфенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-хлорфенокси)-^этилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-5-(2-фторфенокси)пиколинамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(2-хлорфенокси)-^(2,2-дифторэтил)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(4-фтор-2-метоксифенокси)^-пропилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-((4-(5-фтор-2-метоксифенокси)^-пропилбензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-4-(3-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)метил)бензойной кислоты; 4-(^-(циклопропилметил)-5-(2-фторфенокси)пиримидин-2-карбоксамидо)метил)бензойной кисло- 63 028818 ты;
    4-((Ы-(циклопропилметил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;
    4-((5-(2-метоксифенокси)-Ы-пропилпиримидин-2-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты, и их фармацевтически приемлемые соли.
  14. 14. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, при этом способ включает гидролиз соединения формулы (II) о
    где Ь1 представляет собой уходящую группу, а К1, X, т, К2, Υ, К3, Ζ, п, К4, А и В являются такими, как определено в формуле (I), в присутствии подходящего основания;
    с последующим необязательным выполнением одной или более следующих операций:
    снятие всех защитных групп;
    получение фармацевтически приемлемой соли.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов к лизофосфатидной кислоте ЬРАК5 и ЬРАК1, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-13, в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным адъювантом, разбавителем либо носителем.
  16. 16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 при лечении заболеваний, развитие, течение или симптоматика которых связаны с активностью рецептора ЬРАК5.
  17. 17. Применеие соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 при лечении заболеваний, развитие, течение или симптоматика которых связаны с активностью рецептора ЬРАК1.
  18. 18. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 при лечении болевых состояний, атеросклероза или фиброза.
EA201690390A 2013-08-20 2014-08-20 Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте EA028818B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1314926.5A GB201314926D0 (en) 2013-08-20 2013-08-20 Novel Compounds
PCT/GB2014/052558 WO2015025164A1 (en) 2013-08-20 2014-08-20 Amide derivatives as lysophosphatidic acid receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690390A1 EA201690390A1 (ru) 2016-08-31
EA028818B1 true EA028818B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=49301993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690390A EA028818B1 (ru) 2013-08-20 2014-08-20 Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9464060B2 (ru)
EP (1) EP3036215A1 (ru)
JP (1) JP6422974B2 (ru)
KR (1) KR20160045797A (ru)
CN (1) CN105473548B (ru)
AR (1) AR097403A1 (ru)
AU (1) AU2014310404B2 (ru)
CA (1) CA2921742A1 (ru)
CL (1) CL2016000387A1 (ru)
CR (1) CR20160084A (ru)
EA (1) EA028818B1 (ru)
GB (1) GB201314926D0 (ru)
HK (1) HK1225712A1 (ru)
IL (1) IL243780A0 (ru)
MA (1) MA38854B1 (ru)
MX (1) MX2016001896A (ru)
PE (1) PE20160284A1 (ru)
PH (1) PH12016500322A1 (ru)
SG (1) SG11201601250TA (ru)
TN (1) TN2016000061A1 (ru)
TW (1) TW201536722A (ru)
UY (1) UY35708A (ru)
WO (1) WO2015025164A1 (ru)
ZA (1) ZA201600753B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201314926D0 (en) 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds
JP7173350B2 (ja) 2019-07-30 2022-11-16 大正製薬株式会社 Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物
CA3158743A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as lpa receptor antagonists and uses thereof
TWI843503B (zh) 2020-06-03 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
US11702407B2 (en) 2020-06-03 2023-07-18 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
US11980609B2 (en) 2021-05-11 2024-05-14 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
WO2023107938A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1550461A1 (en) * 2002-06-26 2005-07-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for chronic disease

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2707641B1 (fr) * 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE60203652T2 (de) 2001-01-31 2005-09-08 Pfizer Products Inc., Groton Nikotinsäureamid-Derivate und ihre Mimetika als Inhibitoren von PDE4-Isozyme
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
TW200408393A (en) 2002-10-03 2004-06-01 Ono Pharmaceutical Co Antagonist of lysophosphatidine acid receptor
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
TW201117809A (en) 2009-09-25 2011-06-01 Astellas Pharma Inc Substituted amide compounds
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
AU2011307040A1 (en) 2010-09-24 2013-04-11 Astellas Pharma Inc. Substituted amide compound
US8785442B2 (en) * 2011-01-30 2014-07-22 Curegenix, Inc. Compound as antagonist of lysophosphatidic acid receptor, composition, and use thereof
EP2765128A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-13 Almirall, S.A. Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
GB201314926D0 (en) 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1550461A1 (en) * 2002-06-26 2005-07-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for chronic disease

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Database registry [Online] Chemical abstracts service, Columbus, OHIO, US; 14 March 2014 (2014-03-14), XP002730139, retrieved from STN Database accession no. 1568813-80-8 abstract *
Database registry [Online] Chemical abstracts service, Columbus, OHIO, US; 21 March 2014 (2014-03-21), XP002730138, retrieved from STN Database accession no. 1571641-85-4 CAS Registry Numbers 1571641-85-4 and 1571236-48-0 *
Database registry [Online] Chemical abstracts service, Columbus, OHIO, US; 25 March 2014 (2014-03-25), XP002730140, retrieved from STN Database accession no. 1573280-07-5 abstract *
Database registry [Online] Chemical abstracts service, Columbus, OHIO, US; 26 March 2014 (2014-03-26), XP002730137, retrieved from STN Database accession no. 1574161-26-4 CAS Registry Numbers 1574161-26-4, 1574158-00-1, 1573850-82-4 and 1573734-63-0 *
Database registry [Online] Chemical abstracts service, columbus, OHIO, US; 28 March 2014 (2014-03-28), XP002730136, retrieved from STN Database accession no. 1575424-65-5 abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1225712A1 (zh) 2017-09-15
MX2016001896A (es) 2016-05-26
MA38854A1 (fr) 2017-07-31
ZA201600753B (en) 2019-07-31
UY35708A (es) 2014-12-31
SG11201601250TA (en) 2016-03-30
PH12016500322A1 (en) 2016-05-02
CA2921742A1 (en) 2015-02-26
US20150057298A1 (en) 2015-02-26
JP6422974B2 (ja) 2018-11-14
KR20160045797A (ko) 2016-04-27
WO2015025164A1 (en) 2015-02-26
TN2016000061A1 (en) 2017-07-05
US9464060B2 (en) 2016-10-11
CN105473548A (zh) 2016-04-06
AR097403A1 (es) 2016-03-09
CL2016000387A1 (es) 2016-12-16
CN105473548B (zh) 2018-03-23
IL243780A0 (en) 2016-04-21
AU2014310404B2 (en) 2018-07-12
AU2014310404A1 (en) 2016-03-10
MA38854B1 (fr) 2018-05-31
CR20160084A (es) 2016-05-27
US10100018B2 (en) 2018-10-16
US20190010129A1 (en) 2019-01-10
US20160207880A1 (en) 2016-07-21
EA201690390A1 (ru) 2016-08-31
JP2016528274A (ja) 2016-09-15
EP3036215A1 (en) 2016-06-29
GB201314926D0 (en) 2013-10-02
PE20160284A1 (es) 2016-04-27
TW201536722A (zh) 2015-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111801324B (zh) 甲状腺激素受体激动剂及其用途
EA028818B1 (ru) Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте
TWI254038B (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD
TWI504604B (zh) 雜環化合物及其用途
CN105263490B (zh) 取代的三唑并吡啶及其使用方法
US10442778B2 (en) N1-phenylpropane-1,2-diamine compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
CN105452226A (zh) 四氢-和二氢-异喹啉prmt5抑制剂及其用途
EA025302B1 (ru) Модуляторы кальциевого канала, активируемого высвобождением кальция, представляющие собой производные пиразола, и способы лечения немелкоклеточного рака легких
BG107229A (bg) Циклопентил-заместени глутарамидни производни като инхибитори на неутрална ендопептидаза
AU2010303822A1 (en) Novel TRPA1 antagonists
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
AU2015336458A1 (en) KCNQ2-5 channel activator
US10519143B2 (en) Substituted-indole-compounds as estrogen receptor down-regulators
KR20180085814A (ko) 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법
JP2024510778A (ja) １，３－置換シクロブチル誘導体及びその使用
JP2021534251A (ja) １−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物及び１−メチル−４−［［４−（２−ピリジル）フェニル］スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用
WO2022037648A1 (zh) 吡唑硼酸类化合物、包含其的药物组合物及它们的用途
CN108017643A (zh) 一种含有氮杂环螺旋结构的高效ido/tdo双抑制剂
TW201206910A (en) Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US12030867B2 (en) Hsp90β selective inhibitors
WO2023185667A1 (zh) 一种hdac11亚型选择性抑制剂及其制备方法和应用
US20240317745A1 (en) Sigma-1 receptor antagonists and their applications
EP4259148A1 (en) Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp
JPH03246286A (ja) ピペラジン誘導体
ZA200300121B (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU