DE60203652T2 - Nikotinsäureamid-Derivate und ihre Mimetika als Inhibitoren von PDE4-Isozyme - Google Patents

Nikotinsäureamid-Derivate und ihre Mimetika als Inhibitoren von PDE4-Isozyme Download PDF

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Description

  • 1.0 BEZUGNAHME AUF GLEICHZEITIG ANHÄNIGE ANMELDUNGEN
  • Verwiesen wird auf die gleichzeitig anhängige internationale Anmeldung und die darauf basierende US-Anmeldung, Seriennr. PCT/IB98/00315, beide am 10. März 1998 eingereicht (anwaltliches Aktenzeichen Nr. PC9762A) und am 15. Oktober 1998 als WO 98/45268 veröffentlicht, wobei die Priorität aus der Anmeldung Seriennr. 60/043403, eingereicht am 4. April 1997 (anwaltliches Aktzenzeichen Nr. PC9762) in Anspruch genommen wird, welche jetzt aufgegeben wurde; offenbart werden Nicotinamid-Derivate, die biologische Aktivität als Inhibitoren von PDE4-Isozymen haben und somit in der Behandlung von inflammatorischen, respiratorischen und allergischen Erkrankungen und Zuständen verwendbar sind. In den oben genannten Anmeldungen ist nichts offenbart, das dem Fachmann auf dem betreffenden Fachgebiet die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindungen oder ihren unerwartet hohen Level an inhibitorischer Selektivität für PDE4-Isozyme lehren würde.
  • Bezug genommen wird auch auf die gleichzeitig anhängige Anmeldung Seriennr. 09/345 185, eingereicht am 30. Juni 1999 (anwaltliches Aktenzeichen Nr. PC10096A), die die Priorität der Anmeldung Seriennr. 60/105 120, die am 21. Oktober 1998 eingereicht wurde (anwaltliches Aktenzeichen Nr. PC10096) beansprucht, welche Verbindungen und Verfahren zur Herstellung N-substituierter Nicotinamid-Derivate offenbart. Allerdings sind die offenbarten Verbindungen und Verfahren nicht dieselben wie die der vorliegenden Erfindung.
  • Außerdem wird auf die gleichzeitig anhängigen Anmeldungen Bezug genommen, die mit demselben Datum wie die vorliegende Anmeldung eingereicht wurden, anwaltliche Aktenzeichen Nr. PC11712; PC11848; PC11893; PC11894; PC11896; und PC11897, welche andere Klassen von Nicotinamid-Derivaten umfassen, welche als Inhibitoren von PDE4-Isozymen einsetzbar sind.
  • 2.0 HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die 3',5'-cyclischen Nukleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) umfassen eine große Enzymklasse, die in mindestens elf unterschiedliche Familien aufgeteilt ist, welche strukturell, biochemisch und pharmakologisch voneinander verschieden sind. Die Enzyme in jeder Familie werden üblicherweise als Isoenzyme oder Isozyme bezeichnet. Insgesamt sind mehr als fünfzehn Genprodukte in dieser Klasse eingeschlossen und eine weitere Diversität resultiert aus unterschiedlicher Spleißbehandlung und posttranslationaler Bearbeitung dieser Genprodukte. Die vorliegende Erfindung bezieht sich in erster Linie auf die vier Genprodukte der vierten PDE-Familie, d. h. auf PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4D. Diese Enzyme werden zusammengefasst als Isoformen oder Subtypen der PDE4-Isozymfamilie bezeichnet. Weiter unten wird eine detailliertere Diskussion der Genomorganisation, der Molekülstruktur und der enzy matischen Aktivität, des differentiellen Spleißens, der transkriptionalen Regulierung und Phosphorylierung, Verteilung und Expression und der selektiven Inhibierung der PDE4-Isozym-Subtypen angeführt.
  • Die PDE4s sind durch selektiven, hydrolytischen Hochaffinitätsabbau des second messenger cyclisches Nukleotid, cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) und durch Empfindlichkeit für eine Inhibierung durch Rolipram gekennzeichnet. In den letzten Jahren wurde eine Reihe selektiver Inhibitoren der PDE4s entdeckt und günstige pharmakologische Wirkungen, die aus dieser Inhibierung resultieren, wurden in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen gezeigt. Siehe z. B. Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Erg. 10, 79–84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39 120–125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50 211–217, 1995; Banner und Page, Br. J. Pharmacol. 114 93–98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 674–679, 1995; Wright et al. "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor," Can. J. Physiol. Pharmacol. 75 1001–1008, 1997; Manabe et al. "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor," Eur. J. Pharmacol. 332 97–107, 1997; und Ukita et al. "Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4-inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives," J. Med. Chem. 42 1088–1099, 1999. Entsprechend besteht weiterhin beachtliches Interesse auf dem Fachgebiet bezüglich der Entdeckung weiterer selektiver Inhibitoren der PDE4s.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von selektiven PDE4-Inhibitoren für die verbesserte therapeutische Behandlung einer Reihe inflammatorischer, respiratorischer und allergischer Krankheiten und Zustände, speziell aber für die Behandlung von Asthma; chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), einschließlich chronischer Bronchitis, Emphysem und Bronchiektasie; chronischer Rhinitis und chronischer Sinusitis. Bisher war auf dem Fachgebiet die First-Line-Therapie zur Behandlung von Asthma und anderen obstruktiven Luftwegserkrankungen der nicht-selektive PDE-Inhibitor Theophyllin, wie auch Pentoxifyllin und IBMX, die durch die Formeln (0.0.1), (0.0.2) bzw. (0.0.3) dargestellt werden können:
  • Figure 00020001
  • Figure 00030001
  • Theophyllin, das die PDEs als eines seiner biochemischen Ziele hat, beeinflusst zusätzlich zu seiner gut charakterisierten bronchodilatorischen Aktivität das Gefäßsystem von Patienten mit erhöhtem Lungenarteriendruck, unterdrückt inflammatorische Zellreaktionen und induziert die Apoptose von Eosinophilen. Die nachteiligen Folgen von Theophyllin, am häufigsten Herzrhythmusstörungen und Nausea, werden auch durch PDE-Inhibierung vermittelt, was zur Suche nach selektiveren PDE-Inhibitoren führt, die fähig sind, sowohl Immunzellfunktionen in vitro als auch allergische pulmonale Inflammation in vivo zu unterdrücken, während sie gleichzeitig verbesserte Nebenwirkungsprofile aufweisen.
  • In den Luftwegen von Patienten, die an Asthma und anderen obstruktiven Luftwegserkrankungen leiden, ist PDE4 als Ziel für die Arzneimittelentwicklung das wichtigste der PDE-Isozyme, und zwar aufgrund seiner Verteilung in den glatten Muskeln der Luftwege und den inflammatorischen Zellen. Es wurden mehrere PDE4-Inhibitoren entwickelt und auf dem Fachgebiet eingeführt; sie haben im Vergleich zu den oben genannten nicht-selektiven Xanthinen einen verbesserten therapeutischen Index, was die kardiovaskulären, gastrointestinalen und Zentralnervensystem-Nebenwirkungen betrifft.
  • Eine Luftstromobstruktion und eine Luftwegsentzündung sind Merkmale von Asthma, wie auch von COPD. Während Bronchialasthma vornehmlich durch eine eosinophile Entzündung charakterisiert ist, scheinen Neutrophile bei der Pathogenese von COPD eine Hauptrolle zu spielen. So bilden PDEs, die bei der Relaxation des glatten Muskels involviert sind und auch in Eosinophilen, wie auch in Neutrophilen, gefunden werden, wahrscheinlich ein essentielles Element beim Fortschreiten beider Krankheiten. Die involvierten PDEs umfassen PDE3s wie auch PDE4s; es wurden bronchodilatierende Inhibitoren entdeckt, die selektive PDE3-Inhibitoren und selektive duale PDE3/4-Inhibitoren sind. Beispiele für diese sind Milrinon, ein selektiver PDE3-Inhibitor, wie auch Zardaverin und Benafentrin, beide selektive duale PDE3/4-Inhibitoren, die durch die Formeln (0.0.4), (0.0.5) bzw. (0.0.6) dargestellt werden können:
  • Figure 00040001
  • Allerdings führt Benafentrin nur zu einer Bronchodilation, wenn es durch Inhalation verabreicht wird, und Zardaverin erzeugt nur eine moderate und kurzzeitige Bronchodilation. Milrinon, ein herzstärkendes Mittel, induziert eine kurzzeitige Bronchodilation und einen leichten Schutzgrad gegen induzierte Bronchokonstriktion, hat aber deutliche Nebenwirkungen, z. B. Tachykardie und Hypotension. Unbefriedigende Resultate wurden auch mit einem schwach selektiven PDE4-Inhibitor, Tibenelast, und einem selektiven PDE5-Inhibitor, Zaprinast, erhalten, die durch die Formeln (0.0.7) und (0.0.8) dargestellt werden:
  • Figure 00040002
  • Vergleichsweise bessere Resultate wurden auf dem Fachgebiet mit der Entdeckung und Entwicklung von selektiven PDE4-Inhibitoren erreicht.
  • In vivo reduzieren PDE4-Inhibitoren den Einstrom von Eosinophilen in die Lungen der von Allergenen angegriffenen Tiere, während auch die Bronchokonstriktion reduziert wird und eine erhöhte bronchiale Reaktion nach einem Allergenangriff auftritt. PDE4-Inhibitoren unterdrücken auch die Aktivität von Immunzellen, einschließlich CD4+-T-Lymphozyten, Monozyten, Mastzellen und Basophilen; sie reduzieren ein Lungenödem; inhibieren die exzitatorische, nicht-adrenerge, nicht-cholinerge Neurotransmission (eNANC); ermöglichen eine inhibitori sche, nicht-adrenerge, nicht-cholinerge Neurotransmission (iNANC); reduzieren die Mitogenese der glatten Muskeln in den Luftwegen und induzieren eine Bronchodilation. PDE4-Inhibitoren unterdrücken auch die Aktivität einer Reihe von inflammatorischen Zellen, die mit der Pathophysiologie von COPD verbunden sind, einschließlich Monozyten/Makrophagen, CD8+-T-Lymphozyten und Neutrophilen. PDE4-Inhibitoren verringern auch die Mitogenese der glatten Gefäßmuskeln und interferrieren möglicherweise mit der Fähigkeit der Luftwegsepithelzellen, proinflammatorische Mediatoren zu bilden. Durch die Freisetzung von neutralen Proteasen und sauren Hydrolasen aus ihren Körnchen und durch die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies tragen Neutrophile zur Gewebezerstörung, die mit chronischer Inflammation einhergeht, bei und sind außerdem in der Pathologie von Krankheitsbildern, wie z. B. Emphysem, involviert.
  • Selektive PDE4-Inhibitoren, die bisher entdeckt wurden und therapeutische Vorteile bieten, umfassen SB-207,499, identifiziert als ARIFLO®, das durch die Formel (0.1.9) dargestellt wird:
  • Figure 00050001
  • SB-207,499, das oral in Dosierungen von 5, 10 und 15 mg b. i. d. verabreicht wird, hat in einer Studie, die eine große Anzahl von Patienten umfasste, eine deutliche Erhöhung beim "trough FEV1" (erzwungenes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde) im Vergleich zu Placebo in Woche 2 erzeugt. Ein weiterer starker, selektiver PDE4-Inhibitor, CDP840, hat eine Suppression der späten Reaktionen auf ein inhaliertes Allergen 9,5 Tage nach oraler Verabreichung bei Dosen von 15 und 30 mg in einer Patientengruppe mit Bronchialasthma gezeigt. CDP840 kann durch die Formel (0.0.9) dargestellt werden:
  • Figure 00050002
  • PDEs wurden als potentielle Therapie für obstruktive Lungenkrankheit, einschließlich COPD, untersucht. In einer großen Untersuchung mit SB-207,499 bei Patienten mit COPD erfuhr die Patientengruppe, die 15 mg b. i. d. erhielt, eine progressive Verbesserung des "trough-FEV1", die im Vergleich zu Placebo mit 160 ml in Woche 6 ein Maximum der mittleren Differenz erreichte, was eine 11%ige Verbesserung darstellt. Siehe Compton et al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD," Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. Es wurde beobachtet, dass Patienten mit schwerer COPD pulmonale Hypertension haben; unter klinischen Bedingungen wurden Verringerungen beim mittleren pulmonalen Arteriendruck durch orale Verabreichung der selektiven PDE3-Inhibitoren Milrinon und Enoximon erreicht. Es hat sich gezeigt, dass Enoximon den Luftwegswiderstand bei Patienten verringert, die mit dekompensierter COPD stationär behandelt wurden. Siehe Leeman et al., Chest 91 662–6, 1987. Es hat sich gezeigt, dass unter Verwendung einer selektiven PDE3-Inhibierung durch Motapizon und einer selektiven PDE5-Inhibierung durch Zaprinast die kombinierte Inhibierung von PDE3 und 5 eine Relaxation der pulmonalen Arterienringe bewirkt, was weitgehend dem Muster des PDE-Isozyms, das in den glatten Muskeln der pulmonalen Arterien gefunden wird, entspricht. Siehe Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L536–L543, 1994. Die Strukturen von Milrinon und Zaprinast sind oben als Formeln (0.0.4) bzw. (0.0.8) angegeben. Die Strukturen von Enoximon und Motapizon werden durch die Formel (0.0.10) bzw. (0.0.11) dargestellt:
  • Figure 00060001
  • Die Wirkungen von PDE4-Inhibitoren auf verschiedene inflammatorische Zellantworten können als Basis zur Profilierung und zur Auswahl von Inhibitoren für weitere Untersuchungen eingesetzt werden. Diese Wirkungen umfassen eine Erhöhung des cAMP und eine Inhibierung der Superoxidproduktion, Degranulierung, Chemotaxis und der Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-α)-Freisetzung in Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten. PDE4-Inhibitoren können Erbrechen, d. h. Nausea und Erbrechen, das, wie erwartet, eine Nebenwirkung ist, induzieren. Die Nebenwirkung Erbrechen wurde deutlich, als PDE4-Inhibitoren erstmals für ZNS-Indikationen, z. B. Depression, untersucht wurden und Rolipram und Denbufyllin in klinischen Versuchen eingesetzt wurden. Rolipram und Denbufyllin können durch die Formel (0.0.12) bzw. (0.0.13) dargestellt werden:
  • Figure 00060002
  • Der Mechanismus (die Mechanismen), durch welche(n) PDE4-Inhibitoren potentiell ein Erbrechen induzieren kann/können, ist/sind ungewiss, allerdings liegt eine Studie des PDE4-Inhibitors Ro-20-1724 nahe, dass Nausea und Erbrechen mindestens teilweise durch die Erbrechenszentren im Gehirn vermittelt werden. Nachteilige gastrointestinale Folgen können durch lokale Effekte verursacht werden, beispielsweise ist Rolipram ein sehr wirksamer Stimulator der Säuresekretion aus Magenparietalzellen, und die resultierende überschüssige Säure kann durch Erzeugung einer lokalen Reizung gastrointestinale Störungen verschlimmern. Ro-20-1724 kann durch die Formel (0.0.14) dargestellt werden:
  • Figure 00070001
  • Anstrengungen zur Minimierung oder Eliminierung der oben genannten nachteiligen Folgen, die manchmal mit PDE4-Inhibitoren verbunden sind, umfassten die Bildung von Inhibitoren, die nicht in das Zentralnervensystem eindringen, und Verabreichung von PDE4-Inhibitoren eher durch Inhalation als oral.
  • Für die PDE4-Subtypen A, B, C und D wurde gefunden, dass PDE4C üblicherweise gegenüber allen Inhibitoren weniger empfindlich ist; für die Subtypen A, B und D gibt es bis jetzt noch keinen klaren Beweis für Inhibitorspezifität, die als 10fache Differenz bei den IC50-Werten definiert ist. Obgleich die meisten Inhibitoren, speziell RS-25,344, gegen PDE4D wirksamer sind, bedeutet dies nicht Selektivität. RS-25,344 kann durch die Formel (0.0.15) dargestellt werden:
  • Figure 00070002
  • Andererseits gibt es eine stereoselektive Wirkung auf die cAMP-Erhöhung in einem Bereich von Zelltypen, die mit den Resultaten einer Untersuchung mit CDP840, das oben als Formel (0.0.9) gezeigt ist, und seinem weniger aktiven Enantiomer CT-1731, das durch die Formel (0.0.16) dargestellt wird, bewiesen wurde:
  • Figure 00070003
  • Vor einiger Zeit ist bekannt geworden, dass Rolipram die Fähigkeit hat, mit einer Hochaffinitäts-Bindungsstelle an Gehirnmembranen zu interagieren, und später wurde auf dem Fachgebiet geklärt, dass diese Hochaffinitäts-Rolipram-Bindungsstelle (Sr), die sich von der katalytischen Stelle (Sc) unterscheidet, in einer verkürzten rekombinanten PDE4A und einer rekombinanten Volllängen-PDE4B vorliegt. In jüngerer Zeit wurde Sr bei allen vier PDE4-Subtypen identifiziert. Siehe Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3) 89–101, 1997. Das Vorliegen von Sr scheint eine starke Wirkung auf die Fähigkeit bestimmter Inhibitoren, z. B. Rolipram und RS-25,344, die katalytische Aktivität von PDE4-Isozymen zu inhibieren, zu haben.
  • Der Einfluss von Resten auf eine Inhibitorbindung ist ebenfalls signifikant. Ein einzelner Aminosäureaustausch (bzw. eine einzelne Aminosäuresubstitution) (Alanin für Aspartat) in der katalytischen Region von PDE4B hat sich als kritisch für eine Inhibierung durch Rolipram erwiesen, und dies scheint ein Klasseneffekt zu sein, da auch verwandte Inhibitoren, RP-73 401 und Ro-20-1724, die Wirksamkeit auf das veränderte Enzym verlieren. Derzeit ist allerdings die Rolle der Bindung von Inhibitoren an Sc oder Sr bezüglich der cAMP-Erhöhung und der Inhibierung von Zellantworten nicht vollständig geklärt.
  • Bei Studien mit Meerschweinchen wurde festgestellt, dass RP-73,401 aktiv ist bei: (1) der Inhibierung von Antigen-induzierter Lungeneosinophilie und Eosinophil-Peroxidase (EPO), Banner, K. H., "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways," Pulm. Pharmacol. 8 37–42, 1995; (2) Antigen-induzierter Bronchoalveolar-Lavage(BAL)-Eosinophilie, Raeburn et al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor," Br. J. Pharmacol. 113 1423–1431, 1994; (3) Antigen-induzierter Luftwegs-Eosinophilie und platelet activating factor-(PAF)- und Ozon-induzierter Luftwegs-Hypererregbarkeit (AHR), Karlsson et al., "Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401," Int. Arch. Allergy Immunol. 107 425–426, 1995; und (4) IL-5-induzierter pleuraler Eosinophilie. Die Weiterentwicklung von RP-73,401, Piclamilast, wurde eingestellt. Piclamilast kann durch die Formel (0.0.17) dargestellt werden:
  • Figure 00080001
  • Eine verwandte Reihe von Verbindungen wird durch RPR-132294 und RPR-132703 dargestellt, von denen in Rattenstudien bewiesen wurde, dass sie Aktivität bei der Inhibierung von Antigen-induziertem Bronchospasmus haben; Escott et al., "Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs," Br. J. Pharmacol. 123 (Proc. Suppl) 40P, 1998; und Thurairatnam et al., "Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 – novel PDE4-Inhibitors," XV. EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Die Struktur von RPR-132294 kann durch die Formel (0.0.18) dargestellt werden:
  • Figure 00090001
  • Eine andere Verbindung, deren Entwicklung abgebrochen wurde, ist WAY-PDA-641, Filaminast, von dem in Untersuchungen mit Hunden festgestellt wurde, dass es bei der Inhibierung einer Seratonin-induzierten Bronchokonstriktion aktiv ist. Filaminast kann durch die Formel (0.0.19) dargestellt werden:
  • Figure 00090002
  • Auf dem Fachgebiet wurde nahegelegt, dass PDE4-Inhibitoren, die an der Sr-Stelle hohe Affinität haben, mit Erbrechen und verstärkter Magensäuresekretion in Korrelation gebracht werden können. RS-23,544, RP-73,401 und CP-80,633 führen zu Erbrechen und haben eine hohe Affinität an der Sr. CDP840 und SB-207,499 haben eine vergleichsweise niedrige Affinität an der Sr, allerdings hat CDP840 eine deutlich höhere Wirksamkeit an der Sc-Stelle als SB-207 499. Es wurde bewiesen, dass CDP840 eine signifikante Inhibierung der Spätphasenreaktion bei der Asthmabehandlung liefert, ohne irgendwelche nachteiligen Folgen an Nausea oder Kopfweh. Ein weiterer PDE4-Inhibitor, von dem gezeigt wurde, dass er die Nebenwirkungen Brechreiz und Erbrechen hat, ist BRL-61 063, auch als Cipamfyllin bezeichnet, das später beschrieben wird. Die Entwicklung von CDP840 wurde abgebrochen, während CP-80,633, Atizoram, weiter in Entwicklung ist. CP-80,633 und BRL-61,063 können durch die Formel (0.0.20) bzw. (0.1.12) dargestellt werden:
  • Figure 00100001
  • Eine weitere Verbindung, die in Entwicklung ist, ist LAS-31025, Arofyllin, von dem in Untersuchungen mit Meerschweinchen festgestellt wurde, dass es bei der Inhibierung von Antigen-induzierter Bronchokonstriktion wirksam ist; Beleta, B. J., "Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma," Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, GB, 1996, Abstract 73. LAS-31025, Arofyllin, kann durch die Formel (0.0.21) dargestellt werden:
  • Figure 00100002
  • Eine Anzahl von PDE4-Inhibitoren wurde weiterentwickelt. Beispielsweise wurden die Wirkungen von V-11294A auf eine LPS-stimulierte, ex vivo-TNF-Freisetzung und eine PHA-induzierte Lymphozytenproliferation in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studie bestimmt; dabei wurde festgestellt, dass eine orale Dosis von 300 mg bei der Senkung der TNF-Spiegel und der Lymphozytenproliferation wirksam ist; Landells et al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation", Eur. Resp. J. 12 (Suppl 28) 362s, 1998; und Gale et al., "Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers," Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1999.
  • Die Verbindung D4418 wurde gesunden Freiwilligen in einer statistischen, Placebo-kontrollierten Phase I-Studie mit steigender Dosis verabreicht; Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies," Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A108, 1999. D4418 ist ein mäßig wirksamer PDE4-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 200 nM. Er hat eine gute orale Absorption; eine 200 mg-Dosis liefert eine Plasma-cmax von 1,4 μg/ml. D4418 wurde infolge seiner mäßigen Wirksamkeit aus der Entwicklung genommen und wurde durch den vorklinischen Entwicklungskandidaten D4396 ersetzt.
  • V-11294A und D4418 können durch die Formel (0.0.22) bzw. (0.0.23) dargestellt werden:
  • Figure 00110001
  • Eine andere Verbindung, CI-1018, wurde bei 54 Personen beurteilt, und bei Dosen bis zu 400 mg wurden keine Nebenwirkungen beschrieben; Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brownnorway rats – comparison with rolipram," Inflammation S-04-6, 1999. Für CI-1018 wurde bewiesen, dass es eine gute orale Bioverfügbarkeit (57% bei Ratten) und eine gute orale Wirksamkeit mit einem ED50-Wert von 5 mg/kg in denselben Spezies hat. CI-1018 ist ein relativ schwacher PDE4-Inhibitor mit einer IC50 von 1,1 μM in U937-Zellen. CI-1018 wurde auch als PD-168787 identifiziert oder als strukturell eng mit dieser Verbindung verwandt identifiziert, wobei diese in Rattenstudien Aktivität bei der Inhibierung von Antigen-induzierter Eosinophilie bewiesen hat; Pascal et al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors," 215. ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998. Abgeleitete Strukturen für CI-1018 und PD-168787 gehören zu einer Diazepinonklasse, deren Kern durch die Formel (0.0.24) dargestellt werden kann:
  • Figure 00110002
  • Die oben genannten Verbindungen wurden auch in Tiermodellen beurteilt, welche ihre PDE4-Inhibierungsaktivität beweisen. Z. B. wurde für V-11294A in Studien mit Meerschweinchen festgestellt, dass es bei der Inhibierung einer Antigen-induzierten Bronchokonstriktion wirksam ist; Cavalla et al., "Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4)inhibitor, in cellular and animal models of asthma," Amer. J Respir. Crit. Care Med, 155 A660, 1997. In Studien mit Meerschweinchen wurde festgestellt, dass D4418 bei der Inhi bierung der frühen und späten Phase einer Antigen-induzierten Bronchokonstriktion und einer BAL-Eosinophilie wirksam ist; Montana et al., Ibid. Von CI-1018 wurde in Rattenstudien festgestellt, dass es bei der Inhibierung einer Antigen-induzierten Eosinophilie wirksam ist; Burnouf et al., „Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018," 215. ACS Nat. Meeting, MEDI 008, 1998.
  • Andere Verbindungen, die weiterentwickelt wurden, umfassen CDC-3052, D-22888, YM-58997 und Roflumilast, die durch die Formeln (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) bzw. (0.0.30) dargestellt werden:
  • Figure 00120001
  • CDC-3052 wurde aus der Entwicklung genommen, sie war aber für sehr wirksame Inhibitoren von PDE4 erfolgreich, z. B. die Verbindung, die durch die Formel (0.0.31) dargestellt wird, und die antiinflammatorische Verbindung CDC-801, die durch die Formel (0.0.32) dargestellt wird:
  • Figure 00120002
  • Für die Verbindung der Formel (0.0.32) werden IC50-Werte von 42 pM und 130 nM als Inhibitor für PDE4 bzw. die TNF-Produktion beschrieben; Muller et al., "N-Phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors," 217. American Chemical Society, Annheim, Deutschland, MEDI 200, 1999; und Muller et al., "Thalidomide analogs and PDE4 inhibition," Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2669–2674, 1998.
  • CDC-801 stammt aus einer Reihe von Verbindungen, die auf Thalidomid basieren, und wurde in erster Linie zur Verbesserung der TNF-α-Inhibitoraktivität von Thalidomid zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten entwickelt. Thalidomid kann durch die Formel (0.0.33) dargestellt werden:
  • Figure 00130001
  • CDC-801 wurde auch für die Behandlung der Crohn-Krankheit, eine chronische granulomatöse, inflammatorische Krankheit unbekannter Ätiologie, bei der üblicherweise das terminale Ileum involviert ist mit Vernarbung und Verdickung der Darmwand, die häufig zu Darmverschluss und zur Fistel- und Abszessbildung führt. Die Crohn-Krankheit hat eine hohe Rate des Wiederauftretens nach Behandlung.
  • YM-58997 hat gegenüber PDE4 einen IC50-Wert von 1,2 nM; Takayama et al., "Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors," 214. American Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245, 1997. YM-58997 hat, wie YM-976, eine 1,8-Naphthyridin-2-on-Struktur.
  • Roflumilast wurde für die Behandlung sowohl von COPD als auch von Asthma untersucht und hat in Standard-in vitro-Meerschweinchen-Modellen für Asthma einen IC50-Wert von 3,5 nM. Die Verwendung von Roflumilast und einem oberflächenaktiven Mittel zur Behandlung von Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS) wurde ebenfalls beschrieben.
  • AWD-12,281, das jetzt als Loteprednol bezeichnet wird, hat sich in einem Rattenmodell für allergische Rhinitis als wirksam erwiesen, was später in einem Abschnitt, der allergische Rhinitis und die Verwendung von PDE4-Inhibitoren zur Behandlung derselben betrifft, beschrieben wird. AWD-12,281 kann durch die Formel (0.0.34) dargestellt werden:
  • Figure 00130002
  • Verbindungen, die in der Struktur mit CDP840, das weiter oben als Formel (0.0.9) gezeigt ist, verwandt sind, umfassen L-826,141, von dem berichtet wurde, dass es in einem Rattenmodell für Bronchitis Aktivität hat; Gordon et al., "Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis," Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A33, 1999. Eine weitere derartige Verbindung ist strukturell mit denen verwandt, die von Perrier et al., "Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme," Bioorg. Med. Chem. Letts. 9 323–326, 1999, beschrieben wurden, und wird durch die Formel (0.0.35) dargestellt:
  • Figure 00140001
  • Andere Verbindungen, von denen festgestellt wurde, dass sie sehr wirksame PDE4-Inhibitoren sind, sind die, die durch die Formeln (0.0.36), (0.0.37) und (0.0.38) dargestellt werden:
  • Figure 00140002
  • Es wurden Verbindungen produziert, die PDE4- und Matrixmetalloproteinase(MMP)-Inhibitoraktivität in einem einzelnen Molekül kombinieren; Groneberg et al., "Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (Arylsulfonyl)hydroxamic acid template," J. Med. Chem. 42(4) 541–544, 1999. Zwei Beispiele für solche Verbindungen werden durch die Formeln (0.0.39) und (0.0.40) dargestellt:
  • Figure 00150001
  • Die entsprechenden IC50-Werte für die Verbindungen der Formeln (0.1.36) und (0.1.37) unter Verwendung eines Meerschweinchen-Makrophagen-PDE4-Assays waren 1 nM und 30 nM.
  • Die Verbindungen, die als KF19514 und KF17625 identifiziert wurden, haben in Meerschweinchen-Studien Aktivität bei der Inhibierung der folgenden Krankheitsbilder gezeigt: Histamin-induzierte und Antigen-induzierte Bronchokonstriktion; PAF-induzierte Lungen-Eosinophilie und Antigen-induzierte BAL-Eosinophilie; Acetylcholin(ACh)-induziertes AHR; PAF-induzierte BAL-Eosinophilie und Neutrophilie, und AHR; Antigen-induzierter Bronchospasmus und anaphylaktische Bronchokonstriktion; Fujimura et al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo," Eur. J. Pharmacol. 327 57–63, 1997; Manabe et al., Ibid.; Manabe et al., "KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs," Int. Arch. Allergy Immunol. 114 389–399, 1997; Suzuki et al., "New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-ones," J. Med. Chem. 35 4866–4874, 1992; Matsuura et al., "Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors," Biol. Pharm. Bull. 17(4) 498–503, 1994; und Manabe et al., "Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF17625," Jpn. J. Pharmacol. 58 (Suppl. 1) 238P, 1992. KF19514 und KF17625 können durch die Formeln (0.0.41) und (0.0.42) dargestellt werden:
  • Figure 00150002
  • Die beschriebene Wirksamkeit und das Fehlen von Erbrechen bei einer Reihe von Indandionen legen nahe, dass die Hypothese falsch ist, dass verwandte Nebenwirkungen, wie z. B. Erbrechen, mit dem Verhältnis der Affinität für das PDE4-Enzym zu der für die Hochaffinitäts- Rolipram-Bindungsstelle (HARBS) in Verbindung stehen. Solche Indandione können durch die Formeln (0.0.43) und (0.0.44) dargestellt werden:
  • Figure 00160001
  • Die bisher hergestellten PDE4-Inhibitoren fallen in eine beachtliche Anzahl unterschiedlicher Klassen, was ihre chemischen Strukturen angeht. Solche Klassen waren so unterschiedliche, wie Phenanthridine und Naphthyridine. Eine Klasse der PDE4-Inhibitoren sind Lignane, z. B. T-440, von dem gezeigt wurde, dass es Aktivität bei der Inhibierung der folgenden Zustände hat: frühe Phase der Bronchokonstriktion, induziert durch Antigen, Histamin, LTD4, U-46619, Ach, Neurokinin A und Endothelin-1; Allergen-induzierte frühe Phase und späte Phase der Bronchokonstriktion und BAL-Eosinophilie; und Ozon-induziertes AHR und Luftwegsepithelverletzung. Eine Optimierung der PDE4-Inhibitorwirksamkeit solcher Verbindungen hat zu der Entdeckung von T-2585 geführt, das einer der wirksamsten PDE4-Inhibitoren ist, die bisher beschrieben wurden, und das einen IC50-Wert von 0,13 nM gegen Meerschweinchenlungen-PDE4 hat. T-440 und T-2585 können durch die Formeln (0.0.45) und (0.0.46) dargestellt werden:
  • Figure 00160002
  • Eine weitere Klasse von PDE4-Inhibitoren besteht aus Benzofuranen und Benzothiophenen. Vor allem Furan- und Chroman-Ringe wurden als Ersatzelemente für den Cyclopen tylether des Rolipram-Pharmakophors eingesetzt. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist eine, die offensichtlich strukturell mit BAY 19-8004 verwandt ist und die durch die Formel (0.0.47) dargestellt werden kann:
  • Figure 00170001
  • Von einer anderen Verbindung des Benzofuran-Typs wurde beschrieben, dass sie einen IC50-Wert von 2,5 nM hat und durch die Formel (0.0.48) dargestellt werden kann:
  • Figure 00170002
  • Eine Verbindung mit verwandter Struktur, die allerdings kein Benzofuran ist, ist durch einen fusionierten Dioxicin-Ring charakterisiert, und es wird berichtet, dass sie bei 100 nM eine fast vollständige Inhibierung von Hunde-Trachea-PDE4 erzeugt. Diese Verbindung kann durch die Formel (0.0.49) dargestellt werden:
  • Figure 00170003
  • Chinoline und Chinolone sind eine weitere Klasse von PDE4-Inhibitorstrukturen, und sie dienen als Ersatz für die Catecholgruppierung von Rolipram. Diese Verbindung und zwei Verbindungen ähnlicher Struktur können durch die Formeln (0.0.50), (0.0.51) und (0.0.52) dargestellt werden:
  • Figure 00170004
  • Figure 00180001
  • Purine, Xanthine und Pteridine stellen eine weitere Klasse chemischer Verbindungen dar, zu denen bisher auf dem Fachgebiet beschriebene PDE4-Inhibitoren gehören. Die Verbindung V-11294A, die weiter oben beschrieben wurde und durch die Formel (0.0.22) dargestellt wird, ist ein Purin. Ein PDE4-Inhibitor, der eine Xanthinverbindung, eine Klasse von Verbindungen, zu denen Theophyllin gehört, ist, wurde auf dem Fachgebiet beschrieben; Montana et al., "PDE4 inhibitors, new xanthine analogues," Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2925–2930, 1998. Die Xanthinverbindung kann durch die Formel (0.0.54) dargestellt werden:
  • Figure 00180002
  • Für einen wirksamen PDE4-Inhibitor, der zu der Pteridin-Klasse von Verbindungen gehört, wurde bewiesen, dass er gegenüber einem PDE4, das aus Tumorzellen stammt, einen IC50-Wert von 16 nM hat und dass er das Wachstum von Tumorzellen in mikromolaren Konzentrationen hemmt; Merz et al., "Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth," J. Med. Chem. 41(24) 4733–4743, 1998. Der Pteridin-PDE4-Inhibitor kann durch die Formel (0.0.55) dargestellt werden:
  • Figure 00180003
  • Triazine stellen noch eine weitere Klasse chemischer Verbindungen dar, zu denen PDE4-Inhibitoren gehören, die bereits vorher auf dem Fachgebiet beschrieben wurden. Es wurden zwei derartige Triazine beschrieben, die Bronchodilator-Aktivität zeigen und die starke Relaxantien in einem Meerschweinchen-Trachea-Modell sind. Diese Verbindungen, die durch die untenstehenden Formeln (0.0.56) und (0.0.57) dargestellt werden, sind auch moderat wirksame PDE4-Inhibitoren mit IC50-Werten von 150 bzw. 140 nM:
  • Figure 00190001
  • Ein Triazin mit einer Struktur, von der angenommen wird, dass sie mit der der Verbindungen der Formeln (0.0.56) und (0.0.57) eng verwandt ist, ist UCB-29936, das erwiesenermaßen Aktivität in einem Mäusemodell für septischen Schock zeigt; Danhaive et al., "UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock," Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 159 A611, 1999.
  • Auf dem Fachgebiet wurden auch Anstrengungen unternommen um die Selektivität von PDE4-Inhibitoren bezüglich der oben beschriebenen Subtypen A bis D zu verbessern. Es gibt derzeit vier bekannte Isoformen (Subtypen) des PDE4-Isozyms, die sieben Spleißvarianten umfassen, die auch weiter oben beschrieben wurden. Die PDE4D-Isoform-mRNA wird in inflammatorischen Zellen, z. B. Neutrophile und Eosinophile, exprimiert, und es wurde auf dem Fachgebiet nahegelegt, dass D-selektive Inhibitoren von PDE4 eine gute klinische Wirksamkeit mit verringerten Nebenwirkungen bereitstellen werden. Ein Nicotinamid-Derivat, das Selektivität zur Inhibierung der PDE4D-Isoform zeigt, wurde beschrieben; WO 98/45268; außerdem wurde ein Naphthyridin-Derivat beschrieben, das ein selektiver PDE4D-Inhibitor ist; WO 98/18796. Diese Verbindungen können durch die Formel (0.0.58) bzw. (0.0.59) dargestellt werden:
  • Figure 00190002
  • Auf dem Fachgebiet wurde eine andere Nicotinamidverbindung beschrieben, die bei der Behandlung von ZNS-Krankheiten, z. B. Multiple Sklerose, einsetzbar sein kann; GB-2327675; und es wurde ein Rolipram-Derivat auf dem Fachgebiet beschrieben, das ein PDE4-Inhibitor ist, der mit gleicher Affinität sowohl an die katalytische Stelle als auch an die HARB-Stellen an humanem PDE4B2B bindet; Tian et al., "Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by (R,R)-(+/–)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate," Biochemistry 37(19) 6894–6904, 1998. Das Nicotinamid-Derivat und das Rolipram-Derivat können durch die Formel (0.0.60) bzw. (0.0.61) dargestellt werden:
  • Figure 00200001
  • Weitere Hintergrundinformationen, die selektive PDE4-Isozyme betreffen, können in Publikationen gefunden werden, die auf dem Fachgebiet verfügbar sind, z. B. Norman, "PDE4 inhibitors 1999", Exp. Opin. Ther. Patents 9(8) 1101–1118, 1999 (Ashley Publications Ltd.); und Dyke und Montana, "The therapeutic potential of PDE4 inhibitors," Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9) 1301–1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
  • 3.0 BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • WO 98/45268 (Marfat et al.), veröffentlicht am 15. Oktober 1998, offenbart Nicotinamid-Derivate, die Aktivität als selektive Inhibitoren des PDE4D-Isozyms haben. Diese selektiven Inhibitoren werden durch die Formel (0.1.1) dargestellt:
  • Figure 00200002
  • US 4 861 891 (Saccomano et al.), erteilt am 29. August 1989, offenbart Nicotinamidverbindungen, die als Kalzium-unabhängige c-AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren wirken und als Antidepressiva einsetzbar sind; sie besitzen die Formel (0.1.2):
  • Figure 00200003
  • Der Nicotinamidkern einer typischen Verbindung, die in diesem Patent offenbart ist, ist direkt an die R1-Gruppe gebunden, welche als 1-Piperidyl, 1-(3-Indolyl)ethyl, C1-C4-Alkyl, Phenyl, 1-(1-Phenylethyl) oder Benzyl, gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor monosubstituiert, definiert ist. Der R2-Substituent ist Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl oder
    Figure 00200004
    worin Y für H, F oder Cl steht; und X für H, F, Cl, OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=O)(C1-C4)-Alkoxy, NH(CH3)C(=O)-(Methylcarbamoyl) oder N(CH3)2C(=O)-(Dimethylcarbamoyl) steht.
  • Die US 4 692 185 (Michaely et al.) offenbart Herbizide, wie z. B. die der Formel (0.1.3):
    Figure 00210001
    worin R für (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Halogenalkyl oder Halogen steht.
  • EP 550 900 (Jeschke et al.) offenbart Herbizide und Pflanzen-Nematizide der Formel (0.1.4):
    Figure 00210002
    worin n 0–3 ist; R1 aus zahlreichen Gruppen ausgewählt ist, üblicherweise aber H, 6-CH3 oder 5-Cl ist; R2 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl ist; R1 und R2 Halogen, CN, NO2, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy oder Arylthio sind; und R4 Alkyl ist.
  • EP 500 989 (Mollner et al.) offenbart ACE-Inhibitoren der Formel (0.1.5):
    Figure 00210003
    worin n 0–3 ist; R OH, SH, COOH, NH2, Halogen, OR4, SR4, COOR4, NHR4 oder N(R4)2 ist, worin R4 Niedrigalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Acyl ist; R1 OH, Niedrigalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Arylniedrigalkoxy, Aryloxy oder disubstituiertes Amino ist. R2 ist Niedrigalkyl oder Aminoniedrigalkyl und R1 und R2 sind Halogen, NO2, Niedrigalkyl, Halogen-Niedrigalkyl, Aryl-Niedrigalkyl oder Aryl. Spezielle offenbarte Ausführungsformen umfassen Verbindungen, wie die der Formel (0.1.6):
  • Figure 00220001
  • FR 2 140 772 (Aries) offenbart Verbindungen, von denen behauptet wird, dass sie Verwendbarkeit als Analgetika, Tranquilizer, Antipyretika, anti-inflammatorische Mittel und Mittel gegen Rheuma haben; sie besitzen die Formel (0.1.7):
    Figure 00220002
    worin R 1 Substituent oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Trihalogenmethyl, Alkoxy und Halogen, darstellt; R' H oder Alkyl ist, und R'' Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • JP 07 304775 (Otsuka et al.) offenbart Naphthyridin- und Pyridopyrazin-Derivate, die anti-inflammatorische, immun-modulierende, analgetische, antipyretische, antiallergische und antidepressive Wirkung haben. Es werden auch Zwischenprodukte der Formel (0.1.8) offenbart:
    Figure 00220003
    worin X CH sein kann, und R und R' jeweils Niedrigalkyl sind.
  • Was die Offenbarungen der oben identifizierten Patente und veröffentlichten Patentanmeldungen angeht, so wird erkannt werden, dass nur die Offenbarung der WO 98/45268 (Marfat et al.) die Inhibierung von PDE4-Isozymen betrifft. Der Stand der Technik enthält auch Informationen über Verbindungen, die in der chemischen Struktur von denen der Formel (1.0.0) der vorliegenden Erfindung vollständig verschieden sind, die andererseits aber biologische Aktivität ähnlich der der Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen. Typische Patente und veröffentlichte Patentanmeldungen, die diese Informationen offenbaren, werden unten erläutert.
  • US 5 552 438 ; US 5 602 157 und US 5 614 540 (alle von Christensen), die alle gemeinsam das Prioritätsdatum 2. April 1992 haben, beziehen sich auf ein therapeutisches Mittel, das als ARIFLO® identifiziert wurde und das eine Verbindung der Formel (0.1.9) ist und wie unten angegeben benannt wird:
  • Figure 00230001
    cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure
  • Die Verbindung der Formel (0.1.9) fällt unter den Schutzumfang der US 5 552 438 , welche eine Gattung von Verbindungen der Formel (0.1.10) offenbart:
    Figure 00230002
    worin R1 = -(CR4R5)rR6, worin r = 0, und R6 = C3-6-Cycloalkyl; X = YR2, worin Y = O, und R2 = -CH3; X2 = O; X3 = H; und X4 = eine Gruppierung der Teilformel (0.1.10.1)
    Figure 00230003
    worin X5 = H; s = 0; R1 und R2 = CN; und Z = C(O)OR14, worin R14 = H. Die Offenbarungen der US 5 602 157 und US 5 614 540 unterscheiden sich von der der US 5 552 438 und jeder anderen bezüglich der Definition der R3-Gruppe, die im Fall der ARIFLO®-Verbindung CN ist. Eine bevorzugte Salzform der ARIFLO®-Verbindung wird als das Tris(hydroxymethyl)ammoniummethansalz offenbart.
  • US 5 863 926 (Christensen et al.) offenbart Analoga der ARIFLO®-Verbindung, z. B. das der Formel (0.1.11):
  • Figure 00230004
  • WO 99/18793 (Webb et al.) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von ARIFLO® und verwandter Verbindungen. WO 95/00139 (Barnette et al.) beansprucht eine Verbindung, die ein IC50-Verhältnis von etwa 0,1 oder größer für den IC50-Wert für die katalytische PDE IV-Form, welche Rolipram mit hoher Affinität bindet, dividiert durch den IC50-Wert für die Form, die Rolipram mit geringer Affinität bindet, besitzt; in einem abhängigen Anspruch beschränkt sich der Rahmen dafür auf eine Verbindung, von der bis zum 21. Juni 1993 nicht bekannt war, dass sie ein PDE4-Inhibitor ist.
  • WO 99/20625 (Eggleston) offenbart kristalline polymorphe Formen von Cipamfyllin der Formel (0.1.12) zur Behandlung von PDE4- und TNF-vermittelten Krankheiten:
  • Figure 00240001
  • WO 99/20280 (Griswold et al.) offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Pruritis durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines PDE4-Inhibitors, z. B. einer Verbindung der Formel (0.1.13):
  • Figure 00240002
  • US 5 922 557 (Pon) offenbart eine CHO-K1-Zelllinie, die in stabiler Weise hohe Konzentrationen eines Volllängen-Niedrig-Km-cAMP-spezifischen PDE4A-Enzyms exprimiert, das wiederum verwendet wurde um wirksame PDE4-Enzym-Inhibitoren zu untersuchen und das Ranking ihrer Wirksamkeiten bei der Erhöhung von cAMP in einer Ganz-Zellen-Präparation mit ihrer Fähigkeit, Phosphordiesterase-Aktivität in einer Bruchzellpräparation zu inhibieren, zu vergleichen. Es soll außerdem festgestellt worden sein, dass der im Stand der Technik beschriebene Inhibierungs-Assay mit löslichem Enzym nicht das Verhalten der Inhibitoren widerspiegelt, die in vivo wirken. Ein verbesserter Ganz-Zellen-Assay mit löslichem Enzym wird dann offenbart, der das Verhalten von Inhibitoren widerspiegeln soll, die in vivo wirken. Es wird außerdem offenbart, dass es mindestens vier verschiedene PDE4-Isoformen oder -Subtypen gibt, und dass gezeigt wurde, dass jeder Subtyp zu einer Reihe von Spleißvarianten führt, die selbst unterschiedliche zelluläre Lokalisierung und Affinitäten für Inhibitoren aufweisen können.
  • Was die Offenbarungen der oben identifizierten Patente und veröffentlichten Patentanmeldungen angeht, so wird erkannt, dass die involvierten Verbindungen dieselbe biologische Aktivität wie die Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen. Gleichzeitig wird der Fachmann allerdings beobachten, dass die chemischen Strukturen dieser Verbindungen, die im Stand der Technik offenbart sind, sich nicht nur voneinander unterscheiden, sondern sich auch von den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden. Der Stand der Technik enthält weitere Informationen bezüglich Verbindungen, die in der chemischen Struktur von denen der Formel (1.0.0) verschieden sind und die darüber hinaus keine PDE4-Inhibitor-Aktivität ähnlich der der Verbindungen der Formel (1.0.0) besitzen. Solche Verbindungen, die im Stand der Technik offenbart sind, besitzen dennoch oft eine therapeutische Verwendbarkeit ähnlich zu der von Verbindungen der Formel (1.0.0), d. h., bei der Behandlung von inflammatorischen, respiratorischen und allergischen Krankheiten und Zuständen. Dies ist insbesondere auf bestimmte Enzym-Inhibitoren und Rezeptor-Antagonisten im sogenannten Leukotrien-Weg anwendbar. Dies ist speziell für die Leukotriene LTB4 und LTD4 der Fall. Folglich werden typische Patente und veröffentlichte Patentanmeldungen, die weitere Informationen dieses Typs offenbaren, unten beschrieben.
  • Arachidonsäure wird durch Cyclooxygenase-1 und durch 5-Lipoxygenase metabolisiert. Der 5-Lipoxygenase-Stoffwechselweg führt zur Produktion von Leukotrienen (LTs), die durch ihre Wirkung auf die Neutrophilaggregation, Degranulierung und Chemotaxis; die vaskuläre Permeabilität, die Kontraktilität der glatten Muskeln und auf Lymphozyten zur inflammatorischen Reaktion beitragen. Die Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 spielen in der Pathogenese von Asthma eine wichtige Rolle. Die Komponenten des Leukotrien-Stoffwechselwegs, die Ziele für eine therapeutische Intervention bieten, sind im folgenden Diagramm dargestellt:
  • Figure 00250001
  • Dementsprechend bieten Mittel, die fähig sind, in einer der Stufen des 5-Lipoxygenase-Stoffwechselwegs einzugreifen, eine Möglichkeit zur therapeutischen Behandlung. Ein Beispiel für ein solches Mittel ist der 5-Lipoxygenase-Inhibitor Zileuton, ein therapeutisches Mittel, das als ZYFLO® identifiziert wird und das durch die Formel (0.1.14) dargestellt wird:
  • Figure 00260001
  • Ein weiteres derartiges Mittel ist der LTD4-Rezeptor-Antagonist Zafirlukast, ein therapeutisches Mittel, das als ACCOLATE® identifiziert wird und das durch die Formel (0.1.15) dargestellt werden kann:
  • Figure 00260002
  • Ein weiterer derartiger LTD4-Rezeptor-Antagonist ist Montelukast, ein therapeutisches Mittel, das als SINGULAIR® identifiziert wurde und durch die Formel (0.1.16) dargestellt werden kann:
  • Figure 00260003
  • Ein weiterer Typ der oben genannten therapeutischen Ziele ist der LTB4-Rezeptor, und ein Beispiel für einen Antagonisten für diesen Rezeptor ist BIIL-260, ein therapeutisches Mittel, das durch die Formel (0.1.17) dargestellt werden kann:
  • Figure 00270001
  • Ein weiteres Beispiel für ein therapeutisches Mittel, das ein LTB4-Rezeptor-Antagonist ist, ist CGS-25019c, das durch die Formel (0.1.18) dargestellt werden kann:
  • Figure 00270002
  • Im oben beschriebenen Stand der Technik wird nichts über die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihrer PDE4-Inhibitor-Aktivität und die resultierende signifikante Verbesserung bei der therapeutischen Verwendbarkeit und dem therapeutischen Index bei der Behandlung von inflammatorischen, respiratorischen und allergischen Krankheiten und Zuständen berichtet oder dem Fachmann nahegelegt.
  • 4.0 ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die biologische Aktivität als Inhibitoren des Phosphodiesterase-Isoenzyms, das "Typ IV" genannt wird ("PDE4-Isozym"), haben. Ausführungsformen der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als nicht-seleketive Inhibitoren des PDE4-Isozyms aktiv. Weitere Ausführungsformen der neuen Verbindungen haben PDE4-Isozymsubstrat-Spezifität, speziell für den D-Subtyp. Diese neuen Verbindungen haben nicht-selektive oder D-selektive PDE4-Inhibitor-Aktivität und sind im Allgemeinen bei der therapeutischen Behandlung verschiedener inflammatorischer, allergischer und respiratorischer Krankheiten und Zustände einsetzbar, und sie bieten insbesondere eine signifikante Verbesserung bei der therapeutischen Behandlung obstruktiver respiratorischer Krankheiten, speziell Asthma, und chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD).
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00280001
    – worin –
    • – B1 und B2 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl sind;
    • – j für 1 steht;
    • – k für 0 oder 1 steht;
    • – m für 1 steht;
    • – n für 1 steht;
    • – A eine Gruppierung der Teilformel (1.1.1)
      Figure 00280002
    ist,
    – worin –
    • – "*" den Verknüpfungspunkt der Teilformel (1.1.1) an den restlichen Teil der Formel (1.0.0) anzeigt;
    R7 -H oder -CH3; Phenyl, unabhängig substituiert durch 0 oder 1, R10 ist;
    – worin –
    • – R10 Phenyl oder Pyridyl, substituiert durch 0 bis 2 aus -F, -Cl, -CN, -NO2, OCH3 oder -NR16R17, ist,
    – worin –
    • – R16 und R17 -H oder CH3 sind, oder R10 F, Cl, CF3, CN, OCH3, NO2, C(O)OR16, NR16R17 oder SO2NR16R17 ist, worin R16 und R17 H oder CH3 sind;
    • – W für -O- steht;
    • – Y für =C(R1 a)- steht, worin R1 a H oder F ist;
    • – RA und RB unabhängig voneinander H oder CH3 sind; oder
    • – RA und RB zusammengenommen eine (C3-C7)-Cycloalkyl-Spirogruppierung bilden;
    • – einer aus RC und RD H ist und der andere H oder CH3 ist;
    • – R1 und R2 -H oder -F sind;
    • – R3 H oder CH3 ist;
    • – R4, R5 und R6 -H, vorausgesetzt, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig beide -H sind, -F, -Cl, OCH3, -C(=O)R16, -C(=O)OR16, -CN, -NO2 sind,
    – worin –
    • – R16 CH3 ist; oder R5 und R6 zusammengenommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1) bis (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) und (1.3.15) bilden:
      Figure 00290001
    – worin –
    • – R20 und R21 jeweils ein Glied sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3 und -OCF3; und
    • – R23 und R20 jeweils unabhängig -H, -CH3, -OCH3, -CH2CH3, -OCH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3 sind oder nicht vorhanden sind, wobei in diesem Fall die gestrichelte Linie ---- eine Doppelbindung darstellt;
    – oder –
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00300001
    worin:
    • – B1 und B2 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl sind;
    • – j 1 ist;
    • – k 0 oder 1 ist;
    • – m 1 ist;
    • – n 1 ist;
    • – A eine Gruppierung der Teilformel (1.1.3) ist
      Figure 00300002
    worin R7 H oder -CH3 oder Phenyl, unabhängig substituiert durch 0 oder 1, R10, ist; worin R10 Phenyl oder Pyridyl, substituiert durch 0 bis 2 F, Cl, OCH3, CN, NO2 oder NR16R17 ist, worin R16 und R17 H oder CH3 sind, oder R10 F, Cl, CF3, CN, OCH3, NO2, C(=O)OR16, NR16R17 oder S(=O)2NR16R17 ist, worin R16 und R17 H oder CH3 sind;
    • – R9 H oder CH3 ist;
    • – W für -O- steht;
    • – Y für =C(R1 a)- steht;
    • – R1 a für H oder F steht;
    • – RA und RB unabhängig voneinander H oder CH3 sind; oder RA und RB zusammengenommen eine (C3-C7)-Cycloalkyl-Spirogruppierung bilden;
    • – eine von RC und RD H ist und die andere H oder CH3 ist;
    • – R1 und R2 H, F oder OCH3 sind;
    • – R3 H oder CH3 ist;
    • – R4, R5 und R6 H, vorausgesetzt, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig H sind, F, Cl, OCH3, CN, NO2 oder C(=O)R3 oder C(=O)OR3 sind, worin R3 CH3 ist; oder R5 und R6 zusammengenommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) oder (1.3.15) bilden
      Figure 00310001
    worin R20 und R21 jeweils ein Glied sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 und OCF3; und wenn in der Teilformel (1.3.11), (1.3.12) und (1.3.15) R23 und R24 nicht vorhanden sind, die gestrichelte Linie ---- eine Doppelbindung darstellt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung einer Person, die an einer Krankheit oder einem Zustand leidet, die/der durch das Isoenzym PDE4 in seiner Rolle zur Aktivierung und Degranulierung von humanen Eosinophilen vermittelt wird, das Verabreichen an die Person, die der Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie sie oben beschrieben wurde, umfasst. Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einer solchen therapeutischen Behandlung, die eine Verbindung der Formel (1.0.0), wie sie oben beschrieben wurde, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren des Isozyms PDE4, umfassend eine Verbindung der Formel (1.0.0), wie sie oben beschrieben wurde, die zur Behandlung oder Prävention eines Glieds oder mehrerer Glieder, das/die aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, bestehend aus:
    • – Asthma jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Asthma, das ein Glied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus atopischem Asthma; nicht-atopischem Asthma; allergischem Asthma; atopischem, bronchialem, IgE-vermitteltem Asthma; Bronchialasthma; intrinsischem Asthma; echtem Asthma; intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen; extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren; idiopathischem Asthma mit unbekannter oder inapparenter Ursache; nicht- atopischem Asthma; bronchitischem Asthma; emphysematosem Asthma; Anstrengungsasthma; Berufs-Asthma; infektösem Asthma, verursacht durch bakterielle, Pilz-, Protozoen- oder virale Infektion; nicht-allergischem Asthma; beginnendem Asthma; asthmatischem Syndrom bei Kindern (wheezy infant syndrome);
    • – chronischer oder akuter Bronchokonstriktion; chronischer Bronchitis; Obstruktion der kleinen Luftwege; und Emphysem;
    • – obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer obstruktiven oder entzündlichen Erkrankung der Luftwege, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma; Pneumokoniose; chronischer eosinophiler Pneumonie; chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); COPD, die chronische Bronchitis, Lungenemphysem oder damit verbundene Dyspnoe einschließt; COPD, die durch irreversible, progressive Atemwegsobstruktion charakterisiert ist; Schocklunge (ARDS); Exazerbation von Überreaktionen der Luftwege infolge von anderer Arzneimittelbehandlung;
    • – Pneumokoniose jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Pneumokoniose, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminose oder Bauxitpneumokoniose; Anthrakose oder Grubenarbeiter-Asthma; Asbestose oder Asthma von (Dampf-)Leitungsinstallateuren; Kalkstaublunge oder Flint-Erkrankung; Wimpernverlust, verursacht durch das Einatmen des Staubs von Straußen-Federn; Siderose, verursacht durch das Einatmen von Eisenpartikeln; Silikose oder Krankheit von Schleifern; Byssinose (Baumwollstaub-Lunge) oder Baumwollstaub-Asthma; und Talkose;
    • – Bronchitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Bronchitis, die ein Glied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: akuter Bronchitis, akuter Laryngotracheobronchitis; "arachidic Bronchitis"; katarrhalischer Bronchitis; kruppöser Bronchitis; trockener Bronchitis; infektiöser asthmatischer Bronchitis; produktiver Bronchitis; Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis; vesikulärer Bronchitis;
    • – Bronchiektasie jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese oder Bronchiektasie, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus zylindrischer Bronchiektasie; sackförmiger Bronchiektasie; spindelförmiger Bronchiektasie; kapillarer Bronchiektasie; zystischer Bronchiektasie; trockener Bronchiektasie und follikulärer Bronchiektasie;
    • – saisonaler allergischer Rhinitis; ganzjähriger allergischer Rhinitis oder Sinusitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Sinusitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus purulenter oder nicht-purulenter Sinusitis; akuter oder chronischer Sinusitis; und Ethmoiditis; Sinusitis frontalis; Sinusitis maxillaris oder Sinusitis sphenoidales;
    • – rheumatoider Arthritis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder rheumatoide Arthritis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aku ter Arthritis; akuter Gicht; chronischer entzündlicher Arthritis; Osteoarthritis; infektiöser Arthritis; Lyme-Arthritis; proliferativer Arthritis; psoriatischer Arthropathie; vertebraler Arthritis;
    • – Gicht und Fieber und Schmerz, verbunden mit Entzündung;
    • – einer mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Krankheit jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie und jeglicher Pathogenese; oder einer mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Krankheit, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eosinophilie; Lungeninfiltrations-Eosinophilie; Löffler-Syndrom; chronischer eosinophiler Pneumonie; tropischer Eosinophilie; broncho-pneumatischer Aspergillose; Aspergillom; Granulomen, die Eosinophile enthalten; allergischer, granulomatöser Angiitis oder Churg-Strauss-Syndrom; Polyarteritis nodosa (PAN); und systemischer nekrotisierender Vaskulitis;
    • – atopischer Dermatitis; oder allergischer Dermatitis; oder allergischem oder atopischem Ekzem;
    • – Urtikaria jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Urtikaria, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Immun-vermittelter Urtikaria; Komplement-vermittelter Urtikaria; durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria; durch ein physikalisches Agens verursachter Urtikaria; Stress-induzierter Urtikaria; idiopathischer Urtikaria; akuter Urtikaria; chronischer Urtikaria; angioneurotischem Ödem; cholinerger Urtikaria; Kälte-Urtikaria in der autosomalen dominanten Form oder in der erworbenen Form; Kontakt-Urtikaria; Riesenurtikaria; und papullöser Urtikaria;
    • – Konjunktivitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Konjunktivitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Strahlenkonjunktivitis; akuter katarrhalischer Konjunktivitis; akuter infektiöser Konjunktivitis; allergischer Konjunktivitis; atopischer Konjunktivitis; chronischer katarrhalischer Konjunktivitis; purulenter Konjunktivitis; und Frühjahrskonjunktivitis;
    • – Uveitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Uveitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Entzündungen der gesamten oder von Teilen der Uvea; anteriorer Uveitis; Iritis; Cyclitis; Iridocyclitis; granulomatöser Uveitis; nicht-granulomatöser Uveitis; Phako-antigener Uveitis; posteriorer Uveitis; Choroiditis; und Chorioretinitis;
    • – Psoriasis;
    • – Multipler Sklerose jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Multipler Sklerose, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primärer, progressiver Multipler Sklerose; und rezidivierender, zurückgehender Multipler Sklerose;
    • – Autoimmun-/Entzündungs-Erkrankungen jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer Autoimmun-/Entzündungs-Erkrankung, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hämatologischen Autoimmunerkrankungen; hämolytischer Anämie; aplastischer Anämie; reiner Erythrozyten-Anämie; essentieller Anämie; systemischem Lupus erythematodes; Polychondritis; Sklerodermie; Wegener-Klinger-Granulomatose; Dermatomyositis; chronischer aktiver Hepatitis; Myasthenia gravis; Stevens-Johnson-Syndrom; idiopathischer Sprue; entzündlichen Autoimmunerkrankungen des Darms; ulzeröser Colitis; Morbus Crohn; endokrinem Exophthalmus; Morbus Basedow; Sarkoidose; Alveolitis; chronischer Hypersensitivitäts-Pneumonitis; primärer biliärer Zirrhose; juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I; anteriorer Uveitis; granulomatöser oder posteriorer Uveitis; Keratokonjunktivitis sicca; epidemischer Keratokonjunktivitis; diffuser intestitieller Lungenfibrose oder interstitieller Lungenfibrose; idiopathischer Lungenfibrose; zystischer Fibrose; psoriatischer Arthritis; Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom; akuter Glomerulonephritis; idiopathischem nephrotischem Syndrom; Minimaländerungs-Nephropathie; entzündlichen/hyperproliferierenden Hauterkrankungen; Psoriasis; atopischer Dermatitis; Kontaktdermatitis; allergischer Kontaktdermatitis; Pemphigus benignus familiaris, Pemphigus erythematosus; Pemphigus foliaceus; und Pemphigus vulgaris;
    • – Prävention allogener Transplantat-Abstoßung nach Organtransplantation;
    • – entzündlicher Darmerkrankung (IBD) jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer entzündlichen Darmerkrankung, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ulzeröser Colitis (UC); kollagener Colitis; polypöser Colitis; transmuraler Colitis und Morbus Crohn (CD);
    • – septischem Schock jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder septischem Schock, der ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nierenversagen; akutem Nierenversagen; Kachexie; Malaria-Kachexie; hypophysialer Kachexie; urämischer Kachexie; kardialer Kachexie; Kachexia suprarenalis oder Addison-Krankheit; karzinöser Kachexie; und Kachexie als Folge einer Infektion mit humanem Immundefiziensvirus (HIV);
    • – Leberschädigung;
    • – pulmonaler Hypertension; und Hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertension;
    • – Knochenschwund-Erkrankungen; primärer Osteoporose und sekundärer Osteoporose;
    • – Erkrankungen des Zentralnervensystems jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depression; Morbus Parkinson; Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigung; Dyskinesia tardive; Drogen- bzw. Arzneimittel-Abhängigkeit; arteriosklerotischer Demenz und Demenz, verbunden mit Chorea Huntington; Morbus Wilson; Bewegungslähmung; und thalamischen Atrophien;
    • – Infektion, speziell Infektion durch Viren, wobei solche Viren die Produktion von TNF-α in ihrem Wirt verstärken oder wobei solche Viren für eine Hochregulierung von TNF-α in ihrem Wirt empfindlich sind, so dass ihre Replikation oder andere Vitalaktivitäten nachteilig beeinträchtigt werden, einschließlich eines Virus, der ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3; Zytomegalie-Virus, CMV; Influenza; Adeno-Viren; und Herpes-Viren, einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex;
    • – Hefe- und Pilzinfektionen, wobei die Hefe und die Pilze gegenüber einer Hochregulierung durch TNF-α empfindlich sind oder in ihrem Wirt eine TNF-α-Produktion hervorrufen, bei Verabreichung mit anderen Arzneimitteln der Wahl zur Behandlung systemischer Hefe- und Pilzinfektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Polymixine, Polymycin B; Imidazole, Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, Fluconazol und Itranazol; und Amphoterecine, Amphotericin B und liposomales Amphotericin B; und
    • – Ischämie-Reperfusionsverletzung; Autoimmun-Diabetes; retinaler Autoimmunität; chronischer lymphozytischer Leukämie; HIV-Infektionen; Lupus erythematodes; Nieren- und Harnleiter-Erkrankung; urogenitalen und gastrointestinalen Störungen; und Prostata-Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind insbesondere bei der Behandlung von (1) Entzündungskrankheiten und Zuständen, umfassend Gelenkentzündung, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulzerosa, chronische Glomerulonephritis, Dermatitis und Crohn-Krankheit; (2) respiratorischen Krankheiten und Zuständen, umfassend Asthma, akutes Atemnotsyndrom, chronische Lungenentzündungskrankheit, Bronchitis, chronische obstruktive Luftwegserkrankung und Silicose; (3) Infektionserkrankungen und -Zuständen, umfassend: Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, Syndrom des toxischen Schocks, Fieber und Myalgien infolge einer bakteriellen, viralen oder Pilzinfektion und Influenza; (4) Immunerkrankungen und -Zustände, umfassend Autoimmundiabetes, systemischer Lupus erythematodes, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion, Allograft-Abstoßungen, Multiple Sklerose, Psoriasis und allergische Rhinitis; und (5) anderen Krankheiten und Zuständen, umfassend: Knochenresorptionskrankheiten; Reperfusionsverletzung; sekundäre Kachexie auf Infektion oder Malignität; sekundäre Kachexie auf humanes erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS), Infektion durch humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder AIDS-related complex (ARC); Keloidbildung; Narbengewebebildung; Diabetes mellitus Typ I und Leukämie, einsetzbar.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die Kombination einer Verbindung der Formel (1.0.0) mit einem Glied oder mehreren Gliedern, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden: (a) Leukotrienbiosynthese-Inhibitoren, 5-Lipoxygenase(5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein(FLAP)-Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zileuton; ABT-761; Fenleuton; Tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituierten)-Thiophen-2-alkylsulfonamiden der Formel (5.2.8); 2,6-Di-tert.-butylphenolhydrazone der Formel (5.2.10); die Klasse der Methoxytetrahydropyrane, die Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11) umfasst; die Verbindung SB-210661 der Formel (5.2.12) und die Klasse, zu der sie gehört; die Klasse der Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalinverbindungen, zu denen L-739,010 gehört; die Klasse der 2-Cyanochinolinverbindungen, zu denen L-746,530 gehört; die Klasse der Indol- und Chinolinverbindungen, zu denen MK-591, MK-886 und BAY x 1005 gehören; (b) Rezeptor-Antagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen der Phenothiazin-3-on-Klasse, zu denen L-651,392 gehört; der Klasse von Amidinoverbindungen, zu denen CGS-25019c gehört; der Klasse der Benzoxaolamine, zu denen Ontazolast gehört; der Klasse von Benzolcarboximidamiden, zu denen BIIL 284/260 gehört; und den Klassen von Verbindungen, zu denen Zafirlukast, Ablukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY x 7195 gehören; (c) PDE4-Inhibitoren; (d) 5-Lipoxygenase(5-LO)-Inhibitoren; oder 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein(FLAP)-Antagonisten; (e) dualen Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO) und Antagonisten von Thrombozyten-Aktivierungsfaktor (PAF); (f) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs), einschließlich die Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4; (g) antihistaminischen H1-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin; (h) gastroprotektiven H2-Rezeptor-Antagonisten; (i) α1- und α2-Adrenozeptor-Agonist-Vasokonstriktor-Sympathomimetika, oral oder topisch zur Verwendung als Dekongestionsmittel verabreicht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid; (j) α1- und α2-Adrenozeptor-Agonisten in Kombination mit Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO); (k) anticholinergen Agentien, einschließlich Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin und Telenzepin; (l) β1- bis β4-Adrenozeptor-Agonisten, einschließlich Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat und Pirbuterol; (m) Methylxanthaninen, einschließlich Theophyllin und Aminophyllin; (n) Natriumcromoglykat; (o) muscarinergem Rezeptor(M1, M2 und M3)-Antagonisten; (p) COX-1-Inhibitoren (NSAIDs); COX-2-selektiven Inhibitoren, einschließlich Rofecoxib; und Stickoxid-NSAIDs; (q) Insulin-artigem Wachstumsfaktor, Typ I-(IGF-1)-Mimetika; (r) Ciclesonid; (s) inhalierten Glucocorticoiden mit reduzierten systemischen Nebenwirkungen, einschließlich Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolon, Acetonid, Beclomethason, Dipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat; (t) Tryptase-Inhibitoren; (u) Thrombozyten-Aktivierungsfaktor(PAF)-Antagonisten; (v) monoklonalen Antikörpern, die gegen endogene inflammatorische Einheiten aktiv sind; (w) IPL 576; (x) Antitumor-Nekrose-Faktor(TNFα)-Agentien, einschließlich Etanercept, Infliximab und D2E7; (y) DMARDs, einschließlich Leflunomid; (z) TCR-Peptiden; (aa) Interleukin-umwandelndes Enzym(ICE)-Inhibitoren; (bb) IMPDH-Inhibitoren; (cc) Adhäsionsmolekül-Inhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten; (dd) Cathepsinen; (ee) MAP-Kinase-Inhibitoren; (ff) Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Inhibitoren; (gg) Kinin-B1- und -B2-Rezeptor-Antagonisten; (hh) Gold in Form einer Aurothiogruppe in Kombination mit verschiedenen hydrophilen Gruppen; (ii) immunsuppressiven Mitteln, z. B. Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat; (jj) Anti-Gichtmitteln, z. B. Colchicin; (kk) Xanthinoxidase-Inhibitoren, z. B. Allopurinol; (ll) uricosurischen Mitteln, z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron; (mm) antineoplastischen Mitteln, speziell antimitotischen Arzneimitteln, einschließlich Vincaalkaloide, wie z. B. Vinblastin und Vincristin; (nn) Wachstumshormon-Sekrektion-fördernden Mitteln; (oo) Inhibitoren von Matrix-Metallo-Proteasen (MMPs), d. h. Stromelysinen, Kollagenasen und Gelatinasen, wie auch Aggrecanasen; speziell Kollagenase-1 (MMP-1), Kollagenase-2 (MMP-8), Kollagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11); (pp) transformierendem Wachstumsfaktor (TGFβ); (qq) von Thrombozyten abgeleitetem Wachstumsfaktor (PDGF); (rr) Fibroblasten-Wachstumsfaktor, z. B. basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF); (ss) Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF); (tt) Capsaicin-Creme; (uu) Tachykinin-NK1- und NK3-Rezeptor-Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NKP-608C; SB-233412 (Talnetant); und D-4418; und (vv) Elastase-Inhibitoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus UT-77 und ZD-0892.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 5.0 Verbindungen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die durch die folgende Formel (1.0.0) dargestellt werden können:
  • Figure 00370001
  • Der breiteste Rahmen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Abschnitt 4.0, der die Zusammenfassung der Erfindung betrifft, umschrieben. Eine weitere Beschreibung dieser Verbindungen wird nachfolgend als Bereich verschiedener Typen und Gruppen an Ausführungsformen, wie auch spezifischer Ausführungsformen, die die Verbindungen der Formel (1.0.0) charakterisieren und Beispiele dafür anführen, bereitgestellt. Bevorzugte und bevorzugtere Ausführungsformen der Verbindungen werden ebenfalls angeführt, allerdings ist es selbstverständlich, dass die Auflistung derartiger Präferenz nicht dazu bestimmt ist, den Rahmen der Erfindung auf diese Verbindungen zu beschränken.
  • Eine bedeutende Komponente der Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist die endständige Gruppierung A. Eine der Bedeutungen für diese ist die eines Glieds, ausgewählt aus der Gruppe von Phosphorig- und Schwefel-Säureseitenketten und Derivaten davon, z. B. Formen, die von Phosphorsäure, Phosphinsäure, Phosphonsäure abgeleitet sind, die Phosphoramido-Form, Formen, die von Schwefelsäure, Sulfonsäure abgeleitet sind, und die Sulfonamido-Form. Diese Bedeutungen für A werden oben im Detail definiert.
  • Die anderen Bedeutungen für die terminale Gruppierung A, die oben detailliert angegeben sind, ist die eines Glieds, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus den Teilformeln (1.1.1) und (1.1.3) besteht:
    Figure 00380001
    worin "*" den Verknüpfungspunkt jeder Teilformel (1.1.1) und (1.1.3) an den restlichen Teil der Formel (1.0.0) bezeichnet.
  • Die Substituenten R7 und R9 der oben angegebenen Teilformeln, wie auch ihrer Untersubstituenten R10, R16, R17, sind oben definiert und liefern eine klare Darstellung des vorgesehenen Rahmens der erfindungsgemäßen Verbindungen. Besondere Ausführungsformen innerhalb dieses Rahmens umfassen besondere Bedeutungen der Substituenten R7, R8 und R9, wie auch anderer Substituenten, die einen Teil der Formel (1.0.0) bilden. Diese Ausführungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die, die in den folgenden Absätzen (i) bis (vi) aufgeführt sind.
  • Um dem Fachmann bei der Betrachtung des Rahmens und des Ausmaßes der Beschreibung der vorliegenden Erfindung behilflich zu sein, werden bestimmte Begriffe und Ausdrücke, die darin verwendet werden, in den unmittelbar folgenden Absätzen erläutert.
  • Die hierin verwendeten Ausdrücke "-(C1-C3)-Alkyl", "-(C1-C4)-Alkyl" und "-(C1-C6)-Alkyl" sollen verzweigte wie auch geradkettige Konformationen dieser aliphatischen Gruppen umfassen. Demnach umfassen die oben angegebenen Ausdrücke zusätzlich zu den geradkettigen Gruppierungen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl die verzweigten Gruppierungen Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isopentan (2-Methylbutan), 2-Methylpentan, 3-Methylpentan, 1-Ethylpropan und 1-Ethylbutan. Die Bedeutungen der oben angegebenen Ausdrücke sollen auf diese Ausdrücke angewendet werden, ob diese substituiert sind oder nicht. Somit soll der Ausdruck "fluoriertes -(C1-C3)-Alkyl" die verschiedenen fluorierten Spezies der aliphatischen Gruppen n-Propyl und Isopropyl umfassen.
    • (i) Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen solche, die eine Verbindung der Formel (1.0.0) darstellen, worin B1 und B2 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl sind; m 1 ist; ♢ ♢ n 1 ist; ♢ ♢ A eine Gruppierung der Teilformel (1.1.1) ist, worin R7 -H oder -CH3 oder Phenyl, unabhängig substituiert durch 0 oder 1 R10, ist, worin R10 Phenyl oder Pyridyl, substituiert durch 0 bis 2 aus -F, -Cl, -OCH3, -CN, -NO2 oder -NR16R17 ist, worin R16 und R17 -H oder -CH3 sind; oder R10 -F, -Cl, -CF3, -CN, -OCH3, -NO2, -C(=O)OR16, -NR16R17 oder -S(=O)2NR16R17 ist, worin R16 und R17 -H oder -CH3 sind; ♢ ♢ R9 -H oder -CH3 ist; ♢ ♢ W für -O- steht; ♢ ♢ Y für =C(R1 a)- steht; ♢ ♢ R1 a -H oder -F ist; oder ♢ ♢ RA und RB unabhängig voneinander -H oder -CH3 sind; oder RA und RB zusammengenommen eine -(C3-C7)-Cycloalkyl-Spirogruppierung bilden; ♢ ♢ einer aus RC und RD -H ist und die andere -H oder -CH3 ist; ♢ ♢ R1 und R2 -H, -F oder -OCH3 sind; ♢ ♢ R3 -H oder -CH3 ist; und ♢ ♢ R4, R5 und R6 -H, vorausgesetzt, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig beide -H sind, -F, -Cl, -OCH3, -CN, -NO2 oder -C(=O)R3 oder -C(=O)OR3 sind, worin R3 -CH3 ist; oder R5 und R6 zusammengenommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) oder (1.3.15) bilden.
    • (ii) Bevorzugte Ausführungsformen des im unmittelbar oben beschriebenen Absatzes sind die, worin R7 für -H steht; R9 für -H steht; RA und RB beide -CH3 sind oder zusammengenommen eine Cyclopropyl-Spirogruppierung bilden; RC und RD beide für -H stehen; R3 für -H steht; R4 für -H steht; R5 für -H, -F, -Cl, -CN, -OCH3, -C(=O)CH3 oder -NO2 steht; R6 für H, vorausgesetzt, dass R5 und R6 nicht beide gleichzeitig -H sind, oder -F steht; oder R5 und R6 zusammengenommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1) oder der Teilformel (1.3.11), worin R23 und R24 beide nicht vorhanden sind, bilden.
    • (iii) Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verbindung der Formel (1.0.0), worin B1 und B2 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl sind; m 1 ist; ♢ ♢ n 1 ist; ♢ ♢ A eine Gruppierung der Teilformel (1.1.3) ist, worin R7 -H oder -CH3 oder Phenyl, unabhängig substituiert durch 0 oder 1 R10, ist, worin R10 Pyridyl oder Phenyl, substituiert durch 0 bis 2 aus -F, -Cl, -OCH3, -CN, -NO2 oder -NR16R17 ist, worin R16 und R17 -H oder -CH3 sind; oder R10 für -F, -Cl, -CF3, -CN, -OCH3, -NO2, -C(=O)OR16, -NR16R17 oder -S(=O)2NR16R17 steht, worin R16 und R17 -H oder -CH3 sind; ♢ ♢ R9 -H oder -CH3 ist; ♢ ♢ W für -O- steht; ♢ ♢ Y für =C(R1 a)- steht; ♢ ♢ R1 a für -H oder -F steht; ♢ ♢ RA und RB unabhängig voneinander -H oder -CH3 sind; oder RA und RB zusammengenommen eine -(C3-C7)-Cycloalkyl-Spirogruppierung bilden; ♢ ♢ einer aus RC und RD -H ist und die andere -H oder -CH3 ist; ♢ ♢ R1 und R2 -H, -F oder -OCH3 sind; ♢ ♢ R3 -H oder -CH3 ist; und ♢ ♢ R4, R5 und R6 -H, vorausgesetzt, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig beide -H sind, -F, -Cl, -OCH3, -CN, -NO2 oder -C(=O)R3 oder -C(=O)OR3 sind, worin R3 -CH3 ist; oder R5 und R6 zusammengenommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) oder (1.3.15) bilden, wobei für die Teiformeln (1.3.11), (1.3.12) und (1.3.13) R23 und R24 beide nicht vorhanden sind.
    • (iv) Bevorzugte Ausführungsformen des Typs, der in dem unmittelbar vorhergehenden Abschnitt beschrieben ist, sind solche, worin R7 für -H steht; R9 für -H steht; RA und RB zusammengenommen eine Cyclopropyl-Spiro- oder Cyclobutyl-Spirogruppierung bilden; RC und RD beide für -H stehen; R3 -H ist; R4 und R5 beide -H sind und R6 -F ist; oder R5 und R6 zusammengenommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1) oder (1.3.11) bilden.
  • Ein Teil des Kernnucleus der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist der eines Nicotinamids der Formel (1.0.1):
    Figure 00400001
    das sich von Nicotinsäure ableitet. Dieser Teil des Kernnucleus wird weiter ausgeführt, indem die Gruppierung Y als =C(R1 a)- definiert wird.
  • Es ist dennoch bevorzugt, dass in den Verbindungen der Formel (1.0.0) die Gruppierung Y als =C(R1 a)- definiert ist, in der der Substituent R1 a unabhängig aus den anderen Substituenten, die die Verbindungen der Formel (1.0.0) bilden, ausgewählt ist.
  • Außer als -H ist R1 a der Gruppierung =C(R1 a)- als ein Glied definiert, das aus der Gruppe, bestehend aus -F ausgewählt ist.
  • Es wird betont, dass R1 a mehrere Substituentendefinitionen hat, speziell -F ist, ebenso wie die Substituenten R1 und R2 in der Gruppierung B2. In den Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0), worin Y für =C(R1 a)- steht und die B1-Gruppierung und die B2-Gruppierung beide die bevorzugte Bedeutung Phenyl haben, werden die Substituenten in der 5-Position des Nicotinamid-Kernnucleus und in der 2'-Position der Benzylgruppe, die an den Amidteil desselben gebunden ist, aus derselben Definitionsgruppe, obgleich in unabhängiger Weise, ausgewählt. Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bei denen solche Substituenten involviert sind und worin j 1 ist, k 0 ist, n 1 ist, RC und RD beide -H sind, und Y für =C(R1 a)- steht, können durch die generische Formel (1.0.2a) und die subgenerische Formel (1.0.2b) wie folgt dargestellt werden:
  • Figure 00400002
  • In solchen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dienen die Substituenten in der 5-Position (R1 a) und in der 2'-Position (R1) zu demselben Zweck der Modulierung der Eigenschaften der gesamten Verbindung der Formel (1.0.0) bezüglich ihrer pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften, z. B. Wirksamkeit, Substratspezifität (Selektivität), und ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften. In bevorzugten Ausführungsformen der er findungsgemäßen Verbindungen dieses Typs werden die beiden Substituenten R1 und R1 a dieselbe Bedeutung haben, die -H oder -F sein wird.
  • 5.1 Verknüpfung (W) und die R4-, R5- und R6-substituierte Gruppierung B1
  • Der Nicotinamid-Kernnucleus wird weiter ausgeführt, indem man das 2-Kohlenstoffatom im Pyridyl- oder Pyrimidinyl-Ring des Nucleus der Formel (1.0.1) eine Bindung zu einem Ring, der die Gruppierung B1 umfasst, bilden lässt. In den bevorzugten Ausführungsformen hat die Gruppierung B1 die Bedeutung eines Phenylrings, der durch eine Gruppierung R6 para-substituiert ist, durch eine Gruppierung R5 meta-substituiert ist oder an einer der verbleibenden Positionen durch eine Gruppierung R4 substituiert ist, was zu einer Gruppierung der Teilformel (1.0.3) führt:
    Figure 00410001
    worin W die Bedeutung -O- hat.
  • Die Bedeutungen für die Substituenten R4, R5 und R6 werden aus demselben Satz an Definitionen ausgewählt, allerdings wird es zu verstehen sein, dass diese Bedeutungen unabhängig voneinander ausgewählt werden. R5 und R6 können auch -H sein, vorausgesetzt, dass sie nicht beide gleichzeitig -H sind. Wenn demnach die Gruppierung B1 die Bedeutung eines Phenylrings hat, können die para-(R6), meta-(R5) oder ortho-(R4)-Position des Phenylrings substituiert sein oder alle drei Positionen können substituiert sein oder eine beliebige Kombination dieser Positionen kann substituiert sein. Es ist allerdings bevorzugt, dass in den Verbindungen der Formel (1.0.0) die para- und/oder meta-Positionen eher substituiert sind als die ortho-Position.
  • Wenn die Gruppierung B1 die bevorzugte Bedeutung eines Phenylrings hat, können R5 und R6 auch zusammengenommen werden um ein Glied zu bilden, das aus einer Gruppe von Teilformeln, die nachfolgend noch näher beschrieben werden wird, ausgewählt ist, zu bilden. Einige dieser Bedeutungen für R5 und R6, die zusammengenommen sind, bilden auch bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0).
  • R5 und R6 können -H sein, vorausgesetzt, dass sie nicht beide gleichzeitig -H sind; dementsprechend wird immer ein Substituent an einer oder beiden der Positionen, die durch R5 und R6 besetzt sind, vorliegen. Zusätzlich zu -H können R5 und R6 inter alia -F; -Cl, -CN; -NO2; -C(=O)R16; OCH3 oder -C(=O)OR16 sein. Wenn R5 für -H steht und R6 für -F steht, resultieren bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können R5 und R6 auch OCH3 sein.
  • Der medizinische Chemiker wird erkennen, dass die Wahl der Substituenten aus den oben Beschriebenen durch den Effekt beeinflusst werden wird, welchen solche Substituenten wiederum auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften der ganzen Moleküle, die resultieren, haben. Der derzeitige Stand der Technik stellt die Fähigkeit bereit, schnell und einfach eine große Anzahl chemisch sehr ähnlicher Verbindungen auf der Basis der oben ausgeführten Substituentenwahl durchzuführen und danach die relative Wirksamkeit der resultierenden Moleküle in schnellen in vitro-Testverfahren zu untersuchen. Kombinatorische Verfahren der chemischen Synthese und des Testens, die derzeit auf dem Fachgebiet verfügbar sind, haben die Anzahl der Substituentenkombinationen, die schnell beurteilt werden können, beträchtlich ausgedehnt. Die Informationen, die durch Verwendung dieser Techniken produziert wurde, erlauben hierin eine vernünftige Vorhersage bestimmter Präferenzen, die bezüglich verschiedener Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung existieren. Solche bevorzugten Ausführungsformen werden hier im Detail beschrieben.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ferner solche, in denen R5 und R6 beide -F sind, worin R5 -H ist und R6 -F ist und worin R6 -H ist und R5 -F, -OCH3, -CN, -COOCH3 ist. Die am stärksten bevorzugten Ausführungsformen sind solche, in denen R5 für -H steht und R6 für -F steht; R5 -CN ist und R6 -H ist und R5 -NO2, -CN, -OCH3 oder -C(=O)CH3 ist und R6 -H ist.
  • 5.2.0 B1 ist Phenyl und R5 und R6 werden zusammengenommen
  • Wenn die Gruppierung B1 die bevorzugte Bedeutung eines Phenylrings hat, können R5 und R6 auch unter Bildung einer Gruppierung zusammengenommen werden, welche ein Glied ist, das aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformeln (1.3.1) bis (1.3.3) und (1.3.11), (1.3.12) oder (1.3.15) ausgewählt ist:
    Figure 00420001
    worin R20 und R21 jeweils ein Glied sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2, -CF3, -OCH3 und -OCF3; und R23 und R24 jeweils unabhängig -H, -CH3, -OCH3, -CH2CH3, -OCH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3 sind oder fehlen, wobei in diesem Fall die gestrichelte Linie ---- eine Doppelbindung darstellt.
  • Wenn die Gruppierung B1 die bevorzugte Bedeutung eines Phenylrings hat und wenn R5 und R6 unter Bildung der Gruppierung der Teilformel (1.3.1) zusammengenommen werden und R20 und R21 beide Wasserstoff sind, so wird zusammen mit dem Phenylring, an welche sie gebunden ist, eine 1,3-Benzodioxolgruppe gebildet. Analog bildet die Struktur der Teilformel (1.3.2) eine 1,4-Benzodioxangruppe.
  • Wenn die Gruppierung B1 die bevorzugte Bedeutung eines Phenylrings hat und wenn R5 und R6 zusammengenommen die Gruppierungen der Teilformeln (1.3.9) bis (1.3.13) bilden und R23 und R24 wie definiert sind, werden Benzofurazan-, Triazol- und andere analoge Gruppen, wie auch substituierte Derivate davon, gebildet, einschließlich inter alia der folgenden Gruppierungen der Teilformeln (2.1.1) bis (2.1.20):
    Figure 00430001
    worin die gestrichelte Linie ---- in den Teilformeln (2.1.18), (2.1.19) und (2.1.20) eine Doppelbindung darstellt, wenn kein Sauerstoffatom an das entsprechende Stickstoffatom gebunden ist und eine Einfachbindung darstellt, wenn ein Sauerstoffatom an das entsprechende Stickstoffatom gebunden ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung resultieren direkt aus der Definition von R5 und R6, wenn sie unter Bildung einer Gruppierung zusammengenommen werden, welche ein Glied ist, das aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformeln (1.3.1), (1.3.11), (1.3.12) und (1.3.15) ausgewählt ist:
  • Figure 00440001
  • Dementsprechend gibt es weitere resultierende Gruppierungen der Teilformeln (1.0.15) bis (1.0.18):
    Figure 00440002
    worin R23 -H oder -CH3 ist; und W die Bedeutung -O- hat. In bevorzugten Verbindungen der Formel (1.0.0) hat W die Bedeutung -O-, wodurch eine Etherbindung geschaffen wird um den Benzo-kondensierten, bicyclischen Heterocyclus an den Nicotinamid-Kernnucleus zu binden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) sind R23 und R24 beide nicht vorhanden, ausgenommen in Verbindungen des Typs, der durch die Teilformel (1.3.11) dargestellt wird, worin nur eine der Gruppen R23 oder R24 fehlt. Es ist zu erkennen, dass, wenn R23 und R24 beide fehlen, die gestrichelten Linien ---- dementsprechend Doppelbindungen darstellen, dass der Phenylteil der resultierenden Benzo-kondensierten bicyclischen Heterocylen, die gezeigt sind, nicht alle Doppelbindungen, die in den Teilformeln dargestellt sind, haben kann, da dies zu verbotenen fünfwertigen Kohlenstoffatomen in diesem Phenylteil führen würde.
  • Wenn folglich R23 und R24 fehlen, sind die resultierenden Verbindungen durch solche Strukturen charakterisiert, wie sie in den obigen Teilformeln (1.0.16) und (1.0.17) gezeigt sind.
  • In anderen Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) sind die Substituenten R20 und R21 an den Benzo-kondensierten, bicyclischen Heterocyclen, die durch die Teilformel (1.3.1) dargestellt werden, -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2 oder -CF3. Vorzugsweise sind R20 und R21 beide -H oder -F, wobei in diesem Fall die resultierenden Verbindungen durch die in der obigen Teilformel (1.0.15) gezeigte Struktur oder ihr entsprechendes Difluor-Analogon (nicht gezeigt) charakterisiert werden. Die Substituenten R23 und R24 an den Benzo-kondensierten, bicyclischen Heterocyclen, die durch die Gruppierungen der Teilformeln (1.3.11) bis (1.3.12) dargestellt werden, sind jeweils unabhängig -H; -CH3, -OCH3; oder fehlen, wobei in diesem Fall die gestrichelte Linie ---- eine Doppelbindung darstellt. Es wird natürlich einzusehen sein, dass, wenn R23 und R24 fehlen, es keine fünfwertigen Kohlenstoffatome im Phenylteil der Benzo-kondensierten, bicyclischen Heterocyclen gibt. Die resultierenden Benzo-kondensierten, bicyclischen, heterocyclischen Strukturen sind in den Teiformeln (1.0.15) bis (1.0.18) oben gezeigt.
  • 5.2.1 B1 ist nicht Phenyl
  • Zusätzlich zu den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen B1 die bevorzugte Bedeutung Phenyl hat, wurde die vorliegende Erfindung oben auch so definiert, dass sie eine Verbindung der Formel (1.0.0) betrifft, worin B1 die oben definierte Bedeutung als Gruppierung hat, die ein gesättigtes oder ungesättigtes Kohlenstoff-Ringsystem, welches 3- bis 7-gliedrig, monocyclisch ist oder das 7- bis 12-gliedrig, kondensiert oder unterbrochen, polycyclisch ist, wobei gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ersetzt sein kann und wobei, wenn N ausgewählt wird, gegebenenfalls ein zweites Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ersetzt sein kann. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel (1.0.0), worin B1 speziell ein Glied umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Pyridyl.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin speziell eine Verbindung der Formel (1.0.0), worin insbesondere B1 und die Substituenten R4, R5 und R6 so ausgewählt sind, dass das linke Ende der Verbindung der Formel (1.0.0) durch die folgenden Teilformeln (1.8.1) bis (1.8.72) dargestellt wird:
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Der Charakter des Nicotinamidnucleus mit einer Etherbindung an eine substituierte Phenylgruppe, der den linken Teil der Verbindung der Formel (1.0.0) bildet, wurde oben diskutiert. Die rechte Seite der Verbindung der Formel (1.0.0) umfasst in bevorzugten Ausführungsformen B2 mit der bevorzugten Bedeutung Phenyl, das durch die Substituenten R1 und R2 substituiert ist. Vorzugsweise ist nur ein einziger Substituent, R1 oder R2, vorhanden, wobei der einzelne Substituent R1 oder R2 in der 2'-Position ist, und die Benzylgruppe ist in der 4-Position durch eine Gruppierung, die die Substituenten RA, RB und A enthält, substituiert. Diese bevorzugte rechte Seite der Verbindung der Formel (1.0.0) kann durch die Formel (1.0.4) dargestellt werden:
  • Figure 00470002
  • 5.3.0 B2 ist Phenyl, das durch R1 und R2 substituiert ist
  • Die Substituenten R1 und R2 sind jeweils ein Glied, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -H und -F. Wenn R1 und/oder R2 -H sind/ist, wird es keinen Substituenten an irgendeiner Position, speziell der 2-Position der Phenylgruppe, geben, der an den Rest der linken Seite des Moleküls der Formel (1.0.0) gebunden ist. Solche Ausführungsformen sind nicht so bevorzugt wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die einen Substituenten, speziell an der 2-Position der Phenylgruppe, haben. Somit ist in einigen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Bedeutung für R1 und R2 als -H; -F; definiert.
  • Es ist bevorzugt, eine Halogengruppe an dem Punkt des Moleküls zu haben, der durch den Substituenten R1 oder R2 besetzt ist, da dies üblicherweise zu einer verbesserten Inhibitor-Aktivität führt. Es wird als im Rahmen der vorliegenden Erfindung angesehen, dass R1 oder R2 eine kleine lipophile Gruppe ist, die
    Figure 00480001
    umfasst.
  • Die Selektivität des Gesamtmoleküls, die erreicht wird, indem eine Gruppierung dieses Typs als Substituent R1 und R2 verwendet wird, kann in der Konformationsorientierung der lipophilen Gruppierung mit einer entsprechenden lipophilen Zone im PDE4-Isozymsubstrat begründet sein oder kann in der Änderung der Lipophilie des Gesamtmoleküls, das resultiert, begründet sein. Was auch immer der tatsächliche Mechanismus ist, durch den eine derartige Selektivität erreicht wird, alle derartigen Ausführungsformen werden als im Rahmen der vorliegenden Erfindung angesehen.
  • 5.3.1 B2 hat eine andere Bedeutung als Phenyl
  • Die vorliegende Erfindung wurde oben auch so definiert, dass sie eine Verbindung der Formel (1.0.0) betrifft, in der B2 die oben definierte Bedeutung als Gruppierung hat, welche ein gesättigtes oder ungesättigtes Kohlenstoff-Ringsystem, welches ein 3- bis 7-gliedriger, monocyclischer Ring ist, oder dass ein 7- bis 12-gliedriger, kondensierter oder getrennter, polycyclischer Ring ist, wobei gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom desselben durch ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ersetzt sein kann, und wenn N ausgewählt wurde, gegebenenfalls ein zweites Kohlenstoffatom desselben durch ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ersetzt sein kann. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Verbindung der Formel (1.0.0), in der B2 speziell ein Glied umfasst, das aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Pyridyl ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem speziell eine Verbindung der Formel (1.0.0), in der insbesondere B2 und die Substituenten R1 und R2 derart ausgewählt sind, dass der Teil des rechten Endes der Verbindung der Formel (1.0.0) durch die folgenden Teilformeln (3.0.1) bis (3.0.47) dargestellt wird.
  • Figure 00480002
  • 5.4.0 Die Substituenten RA und RB
  • Die Gruppe der obigen Teilformel (1.0.4) ist in der 4-Position durch eine Gruppierung substituiert, welche die Substituenten A, RA und RB enthält, und die durch die Teilformel (1.1.7) dargestellt werden kann:
    Figure 00490001
    worin m 1 ist. Wenn m 1 ist, ist die Gruppierung -[RA-C-RB]m- vorhanden, und RA und RB sind jeweils ein Glied, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -H und CH3.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können RA und RB zusammengenommen werden, bilden aber nur in dem Fall, in dem m 1 ist, eine Spirogruppierung der Formel (1.2.0):
    Figure 00490002
    worin r und s unabhängig 0 bis 4 sind, vorausgesetzt, dass die Summe r + s mindestens 1, aber nicht größer als 5 ist; XA ist -CH2.
  • Dementsprechend resultieren inter alia die Gruppierungen, die durch die Teilformeln (1.2.1) bis (1.2.12) dargestellt werden:
    Figure 00490003
    worin R14 für H steht.
  • 5.4.1 Die Substituenten RC und RD
  • Wie bereits oben beschrieben wurde, haben RC und RD dieselbe Bedeutung, wie sie oben für RA und RB definiert wurde, außer dass eine Gruppe von ihnen -H sein muss, und sie werden unabhängig voneinander und von RA und RB ausgewählt. Dementsprechend sind alle besonderen und bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0), die oben für die Substituenten RA und RB detailliert erläutert wurden, größtenteils auch besondere und bevorzug te Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) bezüglich der Substituenten RC und RD.
  • 5.5 Die Gruppierung -[N(R3)]j-
  • Der Index j hat die Bedeutung 1. Wenn j die Bedeutung 1 hat, was die bevorzugte Bedeutung ist, liegt die Gruppierung -N(R3)- vor, und die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind ihrer Struktur nach im Wesentlichen Nicotinamide. Der Substituent R3 am Stickstoffatom ist vorzugsweise aus -H und -CH3 ausgewählt. In den äußerst bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) hat R3 die Bedeutung -H.
  • 5.6.0 Die Gruppierung A
  • A ist ein Glied, das aus der Gruppe von Gruppierungen ausgewählt ist, welche durch die oben erläuterten Teilformeln (1.1.1) bis (1.1.5) definiert werden. Die Gruppierungen, die die Gruppe A definieren, sind typischerweise, aber nicht notwendigerweise, Säuren, Amide und heterocyclische Gruppen, die als Säure- und Amid-Mimetika wirken, sie sind aber nicht auf diese Typen an funktionellen Gruppen beschränkt. Andere Gruppierungen, wie sie hierin beschrieben werden, können auf der rechten Seite der Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendet werden. Diese Gruppierungen sind bioisosterisch, dahingehend, dass sie es ermöglichen, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0), die sie enthalten, eine PDE4-Inhibierung erreichen, die im Wesentlichen der äquivalent ist, die durch andere Gruppierungen, speziell Säure- und Amidgruppierungen, erreicht wird.
  • 5.6.1 A ist eine Gruppierung der Teilformel (1.1.1) oder (1.1.3)
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Definition der A-Gruppe durch die Teilformeln (1.1.1) und (1.1.3) dargestellt ist, sind wie folgt:
  • Figure 00500001
  • Eine aus einer Reihe von bevorzugten Gruppierungen zur Definition der Gruppe A ist die der Teilformel (1.1.1), worin R7 die Bedeutung -H hat, die eine bevorzugte Bedeutung für diesen Substituenten darstellt.
  • R10 ist ein fakultativer Substituent der Gruppierungen, die R7 definieren, und es können bis zu drei derartige Substituenten vorliegen, wenn sie überhaupt vorliegen. Die Bedeutung für den Substituenten R10 umfasst Phenyl und Pyridyl, wobei das Phenyl oder Pyridyl wiederum gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten R12 substituiert ist, wobei R12 -F, -Cl, -CN, -NO2, -OCH3 oder -NR16R17 ist. In bevorzugten Ausführungsformen, die eine solche Substituti on durch R12 enthalten, wird es 1'- oder 2'-Substituenten R12 geben, die die Bedeutung -F, -Cl, -OCH3, -CN oder -N(CH3)2 haben. Die Bedeutung des Substituenten R10 umfasst außerdem -F, -Cl, -CF3, -NO2, -CN, -C(=O)OR16, OCH3, -NR16R17 oder -S(=O)2NR16R17.
  • Die Unter-Substituenten R16 und R17 umfassen -H und -CH3.
  • Diese und andere bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0), die die Gruppierungen der Teilformel (1.1.1), die auf den bevorzugten Bedeutungen für R7 und R9, wie sie oben beschrieben wurden, basieren, umfassen inter alia die folgenden Gruppen, die durch die Teilformeln (3.5.1) bis (3.5.15) dargestellt werden:
  • Figure 00510001
  • Diese Ausführungsformen, in denen die Definition für A die einer Amidgruppe ist, werden durch die Teilformel (1.1.3) dargestellt:
  • Figure 00510002
  • Diese und andere bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0), die Gruppierungen der Teilformel (1.1.3) umfassen, die auf den Bedeutungen von R7 und R9, die oben beschrieben wurden, basieren, beinhalten inter alia die folgenden Gruppen, die durch die Teilformeln (4.5.1) bis (4.5.20) dargestellt werden:
  • Figure 00510003
  • Figure 00520001
  • In der obigen Beschreibung wurden verschiedene bevorzugte Aspekte der Verbindungen der Formel (1.0.0) ausgeführt. Als weitere Demonstration des Rahmens und des Inhalts der vorliegenden Erfindung werden spezifische Verbindungen, die Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) umfassen, präsentiert. Solche Spezies der Formel (1.0.0) umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Folgenden:
    [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäuremethylester der Formel (6.0.30);
    2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.31);
    2-[4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.32);
    [3-Fluor-4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäuremethylester der Formel (6.0.35);
    2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.1);
    2-[4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.2);
    1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]cyclobutancarbonsäure der Formel (6.5.3);
    2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.4);
    2-[3-Fluor-4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.5);
    1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]cyclopropancarbonsäure der Formel (6.5.6);
    2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]propionsäure der Formel (6.5.7);
    [3-Fluor-4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäure der Formel (6.5.11);
    [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäure der Formel (6.5.12);
    1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]cyclopropancarbonsäure der Formel (6.5.13);
    [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.14);
    [4-({[2-(3-Cyanophenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.15);
    [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.16);
    2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.17);
    2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-carbamoyl-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.5.18);
    2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(4-carbamoylmethylbenzyl)nicotinamid der Formel (6.5.19);
    N-(4-Carbamoylmethyl-2-fluorbenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.5.20);
    2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-carbamoyl-1-methylethyl)-2-fluorbenzyl]nicotinamid der Formel (6.5.21);
    N-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-2-fluorbenzyl]-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.5.22);
    2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-methyl-1-methylcarbamoylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.5.24).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 6.0 Verfahren zur Verstellung der Verbindungen der Formel (1.0.0)
  • Ein Verfahren, das zur Herstellung der rechten Seite der Verbindungen der Formel (1.0.0), worin die Gruppe A eine Carboxylgruppierung ist, geeignet ist, ist im Syntheseschema (10.0.0) unten dargestellt, worauf Bezug auf Herstellungen genommen wird, die noch später beschrieben werden.
  • SYNTHESESCHEMA (10.0.0)
    Figure 00540001
  • Reaktion 1. Die Carbonsäure (10.0.1) wird in Alkohol, typischerweise entweder Methanol oder Ethanol, gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure unter Rückflussbedingungen behandelt, wobei der entsprechende Ester (10.0.2) erhalten wird.
  • Reaktion 2. Der Phenolester (10.0.2) wird in wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 4-Dimethylaminopyridin und Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin unter einer inerten Atmosphäre behandelt, dann abgekühlt (typischerweise in einem Trockeneis/Aceton-Bad), bevor Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugesetzt wird. Man lässt das Gemisch anschließend auf Umgebungstemperatur erwärmen, wonach Wasser zugesetzt wird und die organische Schicht extrahiert wird, wodurch rohes Trifluorsulfonat-Zwischenprodukt (10.0.3) erhalten wird. Dieses Zwischenprodukt wird ohne Reinigung in die nächste Stufe eingebracht.
  • Reaktion 3. Unter einer inerten Atmosphäre wird entweder das Trifluormethansulfonat (10.0.3) oder die Bromverbindungen (10.0.5) und (10.0.7) in einem polaren, wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, gelöst, mit Zinkcyanid und einer katalytischen Menge an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vermischt, bevor für 2 bis 8 h, typischerweise 4 h, erwärmt wird (50 bis 100°C, typischerweise 80°C), wodurch das Zwischenprodukt (10.0.6) oder (10.0.8) erhalten wird.
  • Reaktion 4. Dialkylierungen an Phenylessigsäureestern, z. B. (10.0.5) und (10.0.6), werden unter einer inerten Atmosphäre mit einem Überschuss einer geeigneten Base (vorzugsweise Natriumhydrid in Mineralöl) in einem wasserfreien, polaren Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, durch Zugabe eines geeigneten Alkylierungsmittels (Methyliodid für gem-Dimethylierung, 1,3-Dibromethan für Spiro-Cyclopropanierung oder 1,4-Dibrompropan für Spiro-Cyclobutanierung), gefolgt von Zugabe eines Esters, durchgeführt. Nach Erwärmen der resultierenden Aufschlämmung für 5 bis 30 Minuten zwischen 50°C und 75°C ist die Reaktion vollständig. Eine Monoalkylierung wird unter typischen kinetischen Bedingungen erreicht, und Herstellung 19 unten ist ein hervorragendes Beispiel dafür.
  • Reaktion 5. Nitrilreduktionen von (10.0.8) werden entweder unter wässrigen Bedingungen in Ammoniumhydroxid/Methanol-Lösungsmittel (Herstellung 4) oder unter wasserfreien Bedingungen in Ethanol (Herstellung 9) in Gegenwart von Molekularsieben durchgeführt. Palladiumhydroxid (Pearlman-Katalysator) wird in jedem Fall verwendet, und zwar mit einer Wasserstoffatmosphäre (30 bis 60 psi, typischerweise 50 psi) um eine Aminverbindung (10.0.9) zu erhalten.
  • Die linke Seite der Verbindungen der Formel (1.0.0) kann hergestellt werden und dann mit der rechten Seite, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, entsprechend dem folgenden Syntheseschema (10.1.0) gekoppelt werden.
  • SYNTHESESCHEMA (10.1.0)
    Figure 00560001
  • Reaktion 6. Ethyl-2-chlornicotinate (10.1.1) werden mit dem geeigneten Phenol in Gegenwart einer anorganischen Base (vorzugsweise Caesiumcarbonat) in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Erwärmen (80°C bis 120°C) für 12 bis 168 h umgesetzt. Eine Verseifung der resultierenden gekoppelten Produkte wird mit einer wässrigen Base, typischerweise Lithiumhydroxid, die entweder direkt zu dem Kopplungsreaktionsgemisch oder in einem getrennten Schritt nach Isolierung des gekoppelten Esters zugegeben wird, durchgeführt. Eine Acidifizierung der verseiften Ester führt zu den Carbonsäuren (10.1.3).
  • Reaktion 7. Für diese Reaktion werden Standard-Amid-Kopplungsbedingungen verwendet. Ein typisches Verfahren beinhaltet ein Vermischen der Carbonsäure (10.1.3) mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und N,N-Diisopropylethylamin oder -Triethylamin in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, typischerweise Dichlormethan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Nach etwa 0,5 h wird das Amin (10.0.9) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird für 12 bis 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt um den gekoppelten Ester (10.1.4) zu erhalten.
  • Reaktion 8. Der gekoppelte Ester (10.1.4) wird in refluxierendem t-Butanol mit wässrigem Natriumhydroxid oder in Tetrahydrofuran mit wässrigem Lithiumhydroxid bei Umgebungstemperatur verseift und anschließend mit konzentrierter Salzsäure unter Erhalt der Carbonsäure (10.1.5) angesäuert.
  • Sobald eine Verbindung der Formel (1.0.0) gemäß den SYNTHESESCHEMATA (10.0.0) und (10.1.0), die oben beschrieben wurde, hergestellt worden ist, können weitere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) hergestellt werden, wie es im folgenden Syntheseschema (10.2.0) gezeigt ist:
  • SYNTHESESCHEMA (10.2.0)
    Figure 00570001
  • Reaktion 9. Eine Aktivierung der Säure (10.2.1) wird durch Zugabe von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und N,N-Diisopropylethylamin oder Triethylamin in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, typischerweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Dimethylformamid, erreicht. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 0,5 bis 18 h, vorzugsweise 16 h, wird ein Überschuss an Amin (HNR7R8) zugesetzt (als Gas oder Lösung, in Abhängigkeit von der Flüchtigkeit des Amins) und konzentriert, wodurch das rohe Amid (10.2.2) erhalten wird. Alternativ wird eine Säure(10.2.1)-Aktivierung durch Auflösung in Dichlormethan mit einer zugesetzten katalytischen Menge an Dimethylformamid oder in reinem Dimethylformamid, gefolgt von Oxalylchlorid, erreicht. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 0,5 bis 18 h, vorzugsweise 1 h, wird ein Aminüberschuss (HNR7R8) zugesetzt (als Gas oder Lösung, abhängig von der Flüchtigkeit des Amins) und konzentriert, wodurch ein rohes Amid erhalten wird (10.2.2).
  • Reaktion 10. Eine Umwandlung von Amid (10.2.2) in Nitril (10.2.3) wird mit einem Überschuss an reinem Phosphoroxychlorid (als Lösungsmittel und Reagens) und Erwärmen auf 60°C bis 110°C, typischerweise 90°C, für 0,5 bis 12 h, vorzugsweise 1 bis 2 h, erreicht.
  • Reaktion 11. Eine alternative Quelle für das Nitril (10.2.3) ist durch Ersetzen des tertiären Alkohols (10.2.4) unter Verwendung von Trimethylsilylcyanid und Zinn(IV)-chlorid in wasserfreiem Dichlormethan, wie es detailliert in Herstellung 27a beschrieben ist, zugänglich.
  • Reaktion 12. Tetrazol (10.2.5) wird aus dem Nitril (10.2.3) durch Umsetzen mit Natriumazid und Trimethylaminhydrochlorid in wasserfreiem Toluol oder Benzol, gefolgt von einem Erhitzen in einem verschließbaren Rohr (90 bis 130°C, vorzugsweise 110 bis 120°C) für 5 bis 18 h, hergestellt. Alternativ wird das Nitril (10.2.3) mit Trimethylsilylazid und katalytischem Dialkylzinnoxid (Alkyl ist typischerweise Methyl oder Butyl) in wasserfreiem Toluol oder Benzol in einem verschließbaren Rohr unter Erwärmen auf 90 bis 130°C (vorzugsweise 95 bis 110°C) für 10 bis 24 Stunden umgesetzt.
  • Verbindungen der Formel (1.0.0), worin n 0 ist und die Gruppe A direkt an den Rest des Nucleus geknüpft ist, können hergestellt werden, wie es im folgenden Syntheseschema (10.3.0) dargestellt ist. Das Zwischenprodukt in dieser Herstellung kann auch verwendet werden um weitere Verbindungen der Formel (1.0.0) herzustellen, in denen die Gruppe A unterschiedliche Bedeutungen hat.
  • SYNTHESESCHEMA (10.3.0)
    Figure 00590001
  • Reaktion 13. Nitril(10.3.1)-Reduktion zu Aminhydrochlorid (10.3.2) wird in wasserfreiem Alkohol (typischerweise Ethanol) unter Zusatz von konzentrierter wässriger Salzsäure unter Wasserstoffgas (30 bis 60 psi, typischerweise 50 psi) in einem Parr-Schüttler für 0,5 bis 10 h, vorzugsweise 1 bis 3 h, erreicht.
  • Reaktion 14. Zwei Äquivalente Carbonsäure (10.1.3) werden zuerst durch Reaktion mit Oxalylchlorid in Dichlormethan und katalytischem Dimethylformamid unter Bildung des entsprechenden Säurechlorids aktiviert, dann wird die Reaktion in einem Trockeneis-/Aceton-Bad gekühlt. Ein Äquivalent Aminhydrochlorid (10.3.2) und ein Überschuss Trimethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin wird zugesetzt, und man lässt das Reaktionsgemisch für 10 bis 24 h (typischerweise 18 h) auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das erhaltene rohe Zwischenprodukt wird unter Standardbedingungen, z. B. wässriges Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran, verseift, wobei nach Ansäuern das Amid (10.3.3) erhalten wird.
  • Reaktion 15. Dieselbe wie Reaktionen 2 und 3 in Schema (10.0.0) oben.
  • Reaktion 16. Dieselbe wie Reaktion 12 im Schema (10.2.0) oben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 7.0 Pharmazeutische Salze und andere Formen
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in ihrer fertigen Nicht-Salzform verwendet werden. Andererseits liegt es auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, diese Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zu verwenden, welche von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen gemäß Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, abgeleitet sind.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salzformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) werden größtenteils durch herkömmliche Mittel hergestellt. Wenn die Verbindung der Formel (1.0.0) eine Carbonsäuregruppe enthält, kann ein geeignetes Salz davon durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Base unter Bereitstellung des entsprechenden Basenadditionssalzes gebildet werden. Beispiele für solche Basen sind Alkalimetallhydroxide, einschließlich Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide, wie z. B. Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; und verschiedene organische Basen, z. B. Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Auch enthalten sind die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel (1.0.0).
  • Für bestimmte Verbindungen der Formel (1.0.0) können Säureadditionssalze gebildet werden, indem die Verbindungen behandelt werden mit: pharmazeutisch annehmbaren organischen Säuren und anorganischen Säuren, z. B. Hydrohalogeniden, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid; anderen Mineralsäuren und deren entsprechenden Salzen, z. B. Sulfat, Nitrat, Phosphat, usw.; und Alkyl- und Monoarylsulfonaten, z. B. Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat; und anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen, z. B. Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat, usw.
  • Dementsprechend umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (1.0.0), sind aber nicht beschränkt auf: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galactarat (von Mucinsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat.
  • Weitere Basensalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Aluminum-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze. Unter den oben genannten Salzen sind das Ammoniumsalz, die Alkalimetallsalze von Natrium und Kalium und die Erdalkalimetallsalze von Calcium und Magnesium bevorzugt. Salze der Verbindungen der Formel (1.0.0), die sich von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nicht-toxischen Basen ableiten, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender, substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain, Coffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin und Tris(hydroxymethyl)methylamin (Tromethamin).
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische, Stickstoff-enthaltende Gruppen umfassen, können mit Agentien, wie (C1-C4)-Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -Bromid und -Iodid; Di-(C1-C4)-alkylsulfat, z. B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)-Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -Bromid und -Iodid; und Aryl-(C1-C4)-alkylhalogeniden, z. B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quaternisiert werden. Solche Salze erlauben die Herstellung sowohl von wasserlöslichen, als auch von öllöslichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Unter den oben angegebenen pharmazeutischen Salzen umfassen solche, die bevorzugt sind, Acetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Thosylat und Tromethamin, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Die Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel (1.0.0) werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt gebracht wird um das Salz in herkömmlicher Weise zu produzieren. Die freie Base kann regeneriert werden, indem die Salzform mit einer Base in Kontakt gebracht wird und die freie Base in herkömmlicher Weise isoliert wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, z. B. Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, ansonsten sind die Salze aber mit ihren entsprechende freien Basenformen zu Zwecken der vorliegenden Erfindung äquivalent.
  • Wie angegeben wurde, werden die pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (1.0.0) mit Metallen oder Aminen, z. B. Alkalimetallen und Erd alkalimetallen, oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
  • Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt gebracht wird, wodurch das Salz in herkömmlicher Weise gebildet wird. Die freie Säureform kann regeneriert werden, indem die Salzform mit einer Säure in Kontakt gebracht wird und die freie Säureform in herkömmlicher Weise isoliert wird. Die freie Säureform unterscheidet sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in ihren physikalischen Eigenschaften, z. B. Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber ansonsten sind die Salze ihren entsprechenden freien Säureformen zu Zwecken der vorliegenden Erfindung äquivalent.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Mehrfach-Salzformen enthalten, in denen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als eine Gruppe enthält, die zur Bildung solcher pharmazeutisch annehmbarer Salze fähig ist. Beispiele für typische Mehrfach-Salzformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid.
  • Im Licht der obigen Ausführungen ist zu erkennen, dass der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz", wie er hier verwendet wird, ein aktives Ingrediens bezeichnen soll, das eine Verbindung der Formel (1.0.0), die in Form eines Salzes davon verwendet wird, umfasst, wobei diese Salzform dem aktiven Ingrediens im Vergleich zu der freien Form des aktiven Ingrediens oder einer anderen Salzform des aktiven Ingrediens, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch annehmbare Salzform des aktiven Ingrediens kann auch ursprünglich dem aktiven Ingrediens wünschenswerte pharmakokinetische Eigenschaften verleihen, die es vorher nicht besessen hat, und kann ebenso die Pharmakodynamik des aktiven Ingrediens bezüglich seiner therapeutischen Aktivität im Körper positiv beeinflussen.
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Ingrediens, die in günstiger Weise beeinflusst werden können, umfassen z. B. die Art, in der das aktive Ingrediens durch Zellmembranen transportiert wird, was wiederum direkt und positiv die Absorption, Verteilung, Biotransformation und Exkretion dieses aktiven Ingrediens beeinflussen kann. Obgleich der Verabreichungsweg der pharmazeutischen Zusammensetzung von Bedeutung ist und verschiedene anatomische, physiologische und pathologische Faktoren die Bioverfügbarkeit in kritischer Weise beeinflussen können, hängt die Löslichkeit des Ingrediens üblicherweise vom Charakter der besonderen Salzform, die verwendet wird, ab. Ferner wird der Fachmann erkennen, dass eine wässrige Lösung des aktiven Ingrediens die schnellste Absorption des aktiven Ingrediens in den Körper eines Patienten, der behandelt wird, bereitstellen wird, während Lipidlösungen und Suspensionen, wie auch feste Dosierungsformen, in einer weniger schnellen Absorption des aktiven Ingrediens resultieren werden.
  • Eine orale Aufnahme eines aktiven Ingrediens der Formel (1.0.0) ist der am stärksten bevorzugte Verabreichungsweg, und zwar aus Gründen der Sicherheit, Bequemlichkeit und Wirtschaftlichkeit, allerdings kann die Absorption einer oralen Dosierungsform durch physikalische Charakteristika, z. B. Polarität, Brechreiz, der durch Reizung der gastrointestinalen Mucosa verursacht wird, Zerstörung durch Verdauungsenzyme und niedrigen pH, unregelmäßige Absorption oder Propulsion in Gegenwart von Nahrungsmitteln oder anderen Arzneimitteln und durch Metabolismus durch die Enzyme der Mucosa, die Darmflora oder die Leber nachteilig beeinflusst werden. Eine Formulierung des aktiven Ingrediens in unterschiedliche pharmazeutisch annehmbare Salzformen kann bei der Überwindung oder Linderung eines oder mehrerer der oben genannten Probleme, die mit einer Absorption oraler Dosierungsformen verbunden sind, wirksam sein.
  • Eine Verbindung der Formel (1.0.0), die entsprechend den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, kann aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie letztlich produziert wurde, durch ein übliches Mittel, das dem Fachmann zur Herstellung organischer Verbindungen bekannt ist, abgetrennt werden. Sobald die Verbindung abgetrennt ist, kann sie nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Als Mittel zur Abtrennung und Reinigung können verschiedene Verfahren und Techniken eingesetzt werden und umfassen z. B. Destillation, Umkristallisieren, Säulenchromatographie, Ionenaustauschchromatographie, Gelchromatographie, Affinitätschromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und Lösungsmittelextraktion.
  • 7.1 Stereoisomere
  • Eine Verbindung im Rahmen der Formel (1.0.0) kann so sein, dass ihre am Aufbau beteiligten Atome auf zwei oder mehr verschiedene Arten im Raum angeordnet werden können, obgleich sie identische Konnektivitäten haben. Als Folge existiert die Verbindung in Form von Stereoisomeren. Sys-trans-Isomerie ist ein Typ der Stereoisomerie. Wenn die Stereoisomeren nicht übereinander anzuordnende Spiegelbilder sind, sind sie Enantiomere, die Chiralität oder Händigkeit haben, und zwar infolge des Vorliegens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in ihrer Aufbaustruktur. Enantiomere sind optisch aktiv und daher unterscheidbar, da sie die Ebene von polarisierten Licht im gleichen Ausmaß, aber in entgegengesetzten Richtungen, drehen.
  • Wenn zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome in einer Verbindung der Formel (1.0.0) vorliegen, gibt es zwei mögliche Konfigurationen an jedem dieser Kohlenstoffatome. Wenn zwei asymmetrische Kohlenstoffatome beispielsweise vorliegen, gibt es vier mögliche Stereoisomere. Außerdem können diese vier möglichen Stereoisomere zu sechs möglichen stereoisomeren Paaren angeordnet werden, die sich voneinander unterscheiden. Um ein Paar Moleküle mit mehr als einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als Enantiomere einzuordnen, müssen sie an jedem asymmetrischen Kohlenstoffatom unterschiedliche Konfigurationen haben. Solche Paare, die nicht als Enantiomere bezeichnet werden, haben eine andere stereoche mische Beziehung, die als diastereomere Beziehung bezeichnet wird. Stereoisomere, die keine Enantiomeren sind, werden als Diastereoisomere, oder gängiger Diastereomere, bezeichnet.
  • Alle diese gut bekannten Aspekte der Stereochemie der Verbindungen der Formel (1.0.0) werden als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind somit eingeschlossen: Verbindungen der Formel (1.0.0), die Stereoisomere sind, und, wenn diese Enantiomere sind, die einzelnen Enantiomeren, racemischen Gemische der Enantiomeren und künstliche, d. h. hergestellte Gemische, die Verhältnismengen der Enantiomeren enthalten, die sich von den Verhältnismengen der Enantiomeren unterscheiden, die in einem racemischen Gemisch gefunden werden. Wenn eine Verbindung der Formel (1.0.0) Stereoisomere umfasst, die Diastereomere sind, so sind im Rahmen dieser Verbindung die einzelnen Diastereomeren, wie auch Gemische aus beliebigen zwei oder mehreren der Diastereomeren, in beliebigen Verhältnismengen enthalten.
  • Wenn es z. B. ein einzelnes asymmetrisches Kohlenstoffatom in einer Verbindung der Formel (1.0.0) gibt, resultieren daraus (–)(R)- und (+)(S)-Enantiomere. Im Rahmen der Verbindung sind alle pharmazeutisch annehmbaren Salzformen, Prodrugs und Metaboliten davon, die therapeutisch aktiv sind und bei der Behandlung oder Prävention der später hierin beschriebenen Krankheiten und Zustände nützlich sind. Wenn eine Verbindung der Formel (1.0.0) in der Form von (–)(R)- und (+)(S)-Enantiomeren vorliegt, so ist im Rahmen der Verbindung das (+)(S)-Enantiomer allein oder das (–)(R)-Enantiomer allein enthalten, wenn im Wesentlichen die gesamte oder ein Hauptteil der therapeutischen Aktivität auf nur einem der Enantiomere basiert und/oder unerwünschte Nebenwirkungen in nur einem der Enantiomeren begründet sind. Wenn es im Wesentlichen keinen Unterschied zwischen den biologischen Aktivitäten beider Enantiomerer gibt, dann ist im Rahmen der Verbindung der Formel (1.0.0) das (+)(S)-Enantiomer und das (–)(R)-Enantiomer, die als racemisches Gemisch oder als nicht-racemisches Gemisch in einem beliebigen Verhältnis der Anteilsmengen derselben vorliegen, enthalten.
  • Beispielsweise können die besonderen biologischen Aktivitäten und/oder physikalischen und chemischen Eigenschaften eines Paars an oder eines Satzes aus Enantiomeren einer Verbindung der Formel (1.0.0), wenn solche existieren, die Verwendung dieser Enantiomeren in bestimmten Verhältnissen zur Bildung eines therapeutischen Endprodukts nahelegen. Wenn es beispielsweise ein Enantiomeren-Paar gibt, können sie in Verhältnissen, wie z. B. 90% R–10% (S); 80% R–20% (S); 70% R–30% (S); 60% R–40% (S); 50% R–50% (S); 40% R–60% (S); 30% R–70% (S); 20% R–80% (S) und 10% R–90% (S), verwendet werden. Nach Beurteilung der Eigenschaften der verschiedenen Enantiomeren einer Verbindung der Formel (1.0.0), wenn solche existieren, kann die Verhältnismenge eines oder mehrerer der Enantiomeren mit bestimmten gewünschten Eigenschaften, die das therapeutische Endprodukt bilden, in einfacher Weise bestimmt werden.
  • 7.2 Isotope
  • Als im Rahmen einer Verbindung der Formel (1.0.0) enthalten werden ferner Isotopen-markierte Formen davon angesehen. Eine Isotopen-markierte Form einer Verbindung der Formel (1.0.0) ist identisch mit dieser Verbindung, außer der Tatsache, dass ein Atom oder mehrere Atome der Verbindung durch ein Atom oder durch Atome mit einer Atommasse oder einer Massenzahl, die sich von der Atommasse oder der Massenzahl des Atoms, das üblicherweise in der Natur gefunden wird, unterscheidet, ersetzt wurde. Beispiele für Isotope, die im Handel leicht verfügbar sind und die nach gut bekannten Verfahren in eine Verbindung der Formel (1.0.0) eingebaut werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff Phosphor, Fluor und Chlor, z. B. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Eine Verbindung der Formel (1.0.0), ein Prodrug derselben oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die ein oder mehrere der oben genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthält, wird als im Rahmen der vorliegenden Erfindung angesehen.
  • Eine Isotopen-markierte Verbindung der Formel (1.0.0) kann in einer Reihe von nutzbringenden Wegen eingesetzt werden. Zum Beispiel wird eine Isotopen-markierte Verbindung der Formel (1.0.0), z. B. eine, in die ein radioaktives Isotop, z. B. 3H oder 14C, eingearbeitet wurde, in Arzneimittel- und/oder Substrat-Gewebeverteilungs-Assays nützlich sein. Diese radioaktiven Isotope, d. h. Tritium, 3H und Kohlenstoff-14, 14C, sind wegen der einfachen Herstellung und der eminenten Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Eine Einarbeitung von schwereren Isotopen, z. B. Deuterium, 2H, in eine Verbindung der Formel (1.0.0) wird therapeutische Vorteile bieten, die auf der größeren metabolischen Stabilität der Isotopen-markierten Verbindung beruht. Eine größere metabolische Stabilität führt direkt zu einer erhöhten in vivo-Halbwertszeit oder zu verringerten Dosierungsanforderungen, was unter den meisten Umständen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen wird. Eine Isotopen-markierte Verbindung der Formel (1.0.0) kann üblicherweise hergestellt werden, indem die in den Syntheseschemata und der damit verbundenen Beschreibung, den Beispielen und den Herstellungen durchgeführt werden, wobei ein leicht verfügbares Isotopen-markiertes Reagens für das entsprechende nicht-Isotopen-markierte Reagens eingesetzt wird.
  • Deuterium, 2H, kann zum Zwecke der Manipulation des oxidativen Metabolismus der Verbindung mit Hilfe des primären kinetischen Isotopeneffekts eingearbeitet werden. Der primäre kinetische Isotopeneffekt ist eine Änderung der Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion, die aus einer Substitution isotoper Kerne resultiert, die wiederum durch eine Änderung der Grundzustandsenergien verursacht wird, welche für eine kovalente Bindungsbildung nach der Isotopen-Substitution notwendig ist. Die Substitution eines schwereren Isotops wird üblicherweise zu einer Senkung der Grundzustandsenergie für eine chemische Bindung führen, wodurch eine Verringerung in der Geschwindigkeit für einen Geschwindigkeits-beschränkenden Bindungsspaltungsschritt verursacht wird. Wenn das Bindungsspaltungsereignis an einem Sattelpunkt oder im Bereich eines Sattelpunkts entlang der Koordinate einer Multiproduktreaktion auftritt, können die Produktverteilungsverhältnisse wesentlich verändert werden. Wenn z. B. Deuterium an ein Kohlenstoffatom an einer nicht-austauschbaren Stelle gebunden wird, sind Geschwindigkeitsdifferenzen von kM/kD = 2–7 typisch. Dieser Unterschied in der Geschwindigkeit, der erfolgreich auf eine oxidativ labile Verbindung der Formel (1.0.0) angewendet wird, kann das in vivo-Profil der Verbindung dramatisch beeinflussen und zu verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften führen.
  • Bei der Entdeckung und Entwicklung therapeutischer Mittel versucht der Fachmann, pharmakokinetische Parameter zu optimieren, während wünschenswerte in vitro-Eigenschaften aufrecht erhalten werden. Es ist eine begründete Vermutung, dass viele Verbindungen mit schlechten pharmakokinetischen Profilen an einer Labilität gegenüber einem oxidativen Metabolismus leiden. Ein jetzt verfügbarer in vitro-Leber-Mikrosomen-Assay liefert wertvolle Informationen über den Verlauf dieses oxidativen Metabolismus, der umgekehrt den rationalen Aufbau deuterierter Verbindungen der Formel (1.0.0) mit verbesserter Stabilität durch Beständigkeit gegenüber einem derartigen oxidativen Metabolismus ermöglicht. Deutliche Verbesserungen bei den pharmakokinetischen Profilen der Verbindungen der Formel (1.0.0) werden dadurch erreicht und können quantitativ als Erhöhung bei der in vivo-Halbwertszeit (t/2), der Konzentration mit maximaler therapeutischer Wirkung (Cmax), der Fläche unter der Dosis-Antwortkurve (AUC) und F, und als Abnahme bei der Clearence, der Dosis und der Materialkosten ausgedrückt werden.
  • Zur Erläuterung der obigen Ausführungen wird folgendes angeführt: Eine Verbindung der Formel (1.0.0), die mehrere mögliche Stellen für einen oxidativen Metabolismus hat, z. B. Benzylwasserstoffatome und Wasserstoffatome in α-Stellung zu einem Stickstoffatom, wird als eine Reihe von Analoga hergestellt, in denen verschiedene Kombinationen von Wasserstoffatomen durch Deuteriumatome ersetzt sind, so dass einige, die meisten oder alle dieser Wasserstoffatome durch Deuteriumatome ersetzt sind. Die Halbwertszeitbestimmungen liefern eine zweckmäßige und genaue Bestimmung des Ausmaßes der Verbesserung der Beständigkeit gegenüber oxidativem Metabolismus. Auf diese Weise wird bestimmt, dass die Halbwertszeit der Stammverbindung als Resultat eines derartigen Deuterium-für-Wasserstoff-Ersatzes eine Größenordnung von 100% ausgedehnt werden kann.
  • Der Deuterium-für-Wasserstoff-Ersatz in einer Verbindung der Formel (1.0.0) kann auch verwendet werden um eine günstige Veränderung im Metabolitenprofil der Stammverbindung als Weg zur Verringerung oder Eliminierung unerwünschter toxischer Metaboliten zu erreichen. Wenn z. B. ein toxischer Metabolit durch oxidative Trennung einer Kohlenstoff-Wasserstoff-, C-H-Bindung entsteht, wird vernünftigerweise erwartet, dass das deuterierte Analogon die Produktion des unerwünschten Metaboliten stark verringert oder eliminiert, selbst wenn die besondere Oxidation kein Geschwindigkeits-bestimmender Schritt ist. Weitere Informationen bezüglich des Standes der Technik für eine Deuterium-für-Wasserstoff-Substitution können z. B. in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55 3992–3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52 3326–3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14 1–40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927–2937, 1994; und Jarman et al., Carcinogenesis 16(4) 683–688, 1993, gefunden werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 8.0 Therapeutische Anwendungen und klinische Endpunkte
  • Die folgende Beschreibung betrifft die therapeutischen Anwendungen, bei denen die Verbindungen der Formel (1.0.0) eingesetzt werden können, und, wenn anwendbar, eine Erläuterung der klinischen Endpunkte, die mit solchen therapeutischen Anwendungen verbunden sind. Angegeben wird auch eine Offenbarung verschiedener in vitro-Assays und von Tiermodellversuchen, die geeignet sind, Daten zu liefern, die zur Definition und Demonstration der therapeutischen Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) ausreichend sind.
  • Die therapeutische Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist auf einen Patienten oder ein Subjekt anwendbar, das von einer Krankheit oder einem Zustand, wie sie/er hier ausgeführt sind, befallen ist und daher einer solchen Behandlung bedarf. Die günstigen Resultate sind therapeutisch, und es erfolgt entweder eine Verabreichung an Tiere oder Menschen. Die hierin verwendeten Ausdrücke "Tier" und "Tiere" werden lediglich verwendet um auf Menschen im Vergleich zu anderen Vertretern des Tierreichs aufmerksam zu machen. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) haben in der Behandlung von Säugern, und insbesondere von Menschen, therapeutische Anwendbarkeit. Alle Hauptunterteilungen der Klasse der Säuger (Mammalia) werden vom Rahmen der vorliegenden Erfindung dahingehend umfasst, dass sie Empfänger einer therapeutischen Behandlung, wie sie hierin beschrieben wird, sind. Säuger sind als Haustiere für den Menschen wertvoll und können daher Behandlungssubjekte sein. Dies gilt speziell für die Säugetiergruppen Hunde und Katzen. Andere Säugetiere sind als Haustiere wertvoll, und ihre Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung ist im Hinblick auf den nachteiligen wirtschaftlichen Einfluss einer Nicht-Behandlung der hierin beschriebenen Krankheiten und Zustände wahrscheinlich. Dies gilt speziell für die Säugetiergruppen Pferde, Rinder, Schweine und Schafe.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) inhibieren das Isozym PDE4 und haben daher einen weiten Bereich therapeutischer Anwendungen, wie es weiter unten beschrieben wird, und zwar infolge der wesentlichen Rolle, die die PDE4-Familie der Isozyme in der Physiologie aller Säuger spielt. Die enzymatische Rolle, die durch die Isozyme PDE4 übernommen wird, ist die intrazelluläre Hydrolyse von Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) in pro-inflammatorischen Leukozyten. cAMP ist seinerseits wiederum zur Vermittlung der Effekte zahlreicher Hormone im Körper verantwortlich, und als Folge spielt die PDE4-Inhibierung in einer Vielzahl physiologischer Prozesse eine bedeutende Rolle. Es gibt ausgiebige Literatur auf dem Fachgebiet, die die Effekte von PDE-Inhibitoren auf verschiedene inflammatorische Zellantworten beschreibt, die zusätzlich zur cAMP-Erhöhung eine Inhibierung der Superoxid-Produktion, Degranulierung, Chemotaxis und der Tumornekrosefaktor(TNF)-Freisetzung in Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten umfassen.
  • PDE4 wurde erstmals 1985 identifiziert, Nemoz et al., Biochem. Pharmacol. 34 2997–3000, 1985, und die PDE4-Inhibitoren Rolipram und Denbufyllin wurden früh in klinischen Versuchen für ZNS-Indikationen, z. B. Depression, untersucht. Später wurde festgestellt, dass PDE4 die Haupt-Phosphodiesterase in inflammatorischen Leukozyten ist. Die vier Subtypen von PDE4, d. h. PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4D, sind in humanen Geweben weit verbreitet, wie es durch das Vorliegen ihrer mRNAs bestimmt wird. PDE4D wird in Nieren-, Thymus-, Dünndarm- und Dickdarmgeweben exprimiert und wird in Gehirn-, Lungen-, Skelettmuskel-, Prostata- und peripheren Blutleukozyten(PBL)-Geweben stark exprimiert. Es wird in Herz-, Placenta-, Leber-, Pankreas-, Milz-, Hoden- und Eierstockgeweben nur schwach exprimiert. PDE4A und PDE4B werden in Gehirn- und Skelettmuskelgeweben ebenfalls stark exprimiert und in Placenta-, Leber- und Eierstockgeweben nur schwach exprimiert. Auch PDE4C wird im Skelettmuskelgewebe stark exprimiert und wird auch im Eierstockgewebe schwach exprimiert. PDE4C ist in der Mehrheit der oben genannten Gewebe üblicherweise nicht nachweisbar.
  • Die PDE4-Familie der Isozyme ist die vorherrschende Form der Phosphodiesterase, die in Zelltypen gefunden wird, die bei chronischen Entzündungskrankheiten beteiligt sind, und bei den von Knochenmark abgeleiteten Zelltypen exprimieren nur Thrombozyten PDE nicht. PDE4 ist das bedeutendste cAMP-metabolisierende Enzym in immunen und inflammatorischen Zellen und ist eines der zwei wichtigsten cAMP-metabolisierenden Enzyme in den glatten Muskeln der Atemwege. PDE4 ist ausschließlich in Neutrophilen, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten vorhanden, während in Makrophagen auch PDE3- und PDE1-Aktivität und in T-Lymphozyten PDE7-Aktivität bewiesen wurde. Die günstigen anti-inflammatorischen Effekte von PDE-Inhibitoren wurden bisher unter Verwendung von in vitro-Experimenten bewiesen, die festgestellt haben, dass solche Verbindungen eine Superoxiderzeugung in humanen Monozyten, Eosinophilen und Neutrophilen; eine Mediatorfreisetzung in Basophilen, Makrophagen und Neutrophilen; und eine TNFα-Freisetzung in Monozyten und Makrophagen inhibieren. PDE-Inhibitoren inhibieren auch eine Mediatorfreisetzung aus inflammatorischen Zellen, wie Monzyten und von Monozyten abgeleiteten Makrophagen, Lungenmastzellen, T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, alveolären Makrophagen und Eosinophilen.
  • Bisher wurden auch günstige anti-inflammatorische Wirkungen in vivo beobachtet; diese schließen eine Inhibierung eines mikrovaskulären Ausleckens in die Lungen von sensibilisierten Meerschweinchen und eine Verringerung der bronchialen Hyperreaktivität und der Eosinophilie bei Cynomolgus-Affen nach wiederholtem Antigenangriff ein. Es wurde bisher auch bewiesen, dass PDE4-Inhibitoren eine TNFα-Freisetzung aus mononuklearen Phagozyten wirksam unterdrücken.
  • 8.1 Asthma
  • Eine der wichtigsten respiratorischen Krankheiten, die mit PDE4-Inhibitoren des Typs, der im Rahmen der Verbindungen der Formel (1.0.0) liegt, ist Asthma, eine chronische, verstärkt auftretende Krankheit, die weltweit gefunden wird und die durch mit Unterbrechungen reversibler Luftwegsobstruktion, Luftwegshyperempfindlichkeit und Inflammation gekennzeichnet ist. Der Grund für Asthma ist noch zu bestimmen, allerdings ist der gängigste pathologische Ausdruck für Asthma Entzündung der Luftwege, die selbst bei den Luftwegen von Patienten mit mildem Asthma beachtlich sein kann. Basierend auf Bronchialbiopsie und Spülstudien wurde geklärt, dass Asthma eine Infiltration von Mastzellen, Eosinophilen und T-Lymphozyten in die Luftwege von Patienten involviert. Eine bronchoalveoläre Spülung (BAL) bei atopischen Asthmatikern zeigt eine Aktivierung von Interleukin(IL)-3, IL-4, IL-5 und Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF), was das Vorliegen einer T-Helfer-2-(Th-2)-artigen T-Zellpopulation nahelegt.
  • Verbindungen der Formel (1.0.0) inhibieren PDE4 in humanen Eosinophilen und sind daher bei der Behandlung von atopischem und nicht-atopischem Asthma verwendbar. Der Ausdruck "Atopie" bezieht sich auf eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von Hypersensititivitätsreaktionen (unmittelbar) vom Typ I gegen übliche Umweltantigene. Die gängigste klinische Erscheinungsform ist allergische Rhinitis, während Bronchialasthma, atopische Dermatitis und Lebensmittelallergie weniger häufig auftreten. Dementsprechend soll der Ausdruck "atopisches Asthma", wie er hier verwendet wird, ein Synonym mit "allergischem Asthma" sein, d. h. Bronchialasthma, das bei einer sensibilisierten Person ein allergisches Krankheitsbild ist. Der Ausdruck "nicht-atopisches Asthma", wie er hier verwendet wird, soll sich auf alle anderen Asthma-Arten, speziell essentielles oder "echtes" Asthma beziehen, das durch eine Vielzahl von Faktoren, einschließlich starker körperlicher Betätigung, reizender Partikel, psychischem Stress, usw., hervorgerufen wird.
  • Die Verwendung der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung von atopischem Asthma oder nicht-atopischem Asthma wird durch die Modelle der PDE-Inhibierung, der Inhibierung der Eosinophil-Aktivierung und Zellinfiltrations-Modellen, die unten beschrieben werden, bestimmt und bewiesen.
  • PDE-Isozym-Inhibierung – Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), selektiv PDE4 zu inhibieren, wird durch den humanen PDE-Inhibierungs-Assay demonstriert. In diesem Assay stammen alle Isoenzym-Präparate aus humanen Quellen. PDE3- und PDE4-Präparationen werden erhalten, indem die Dominanz von PDE3-Isozymen in Thrombozyten und PDE4-Isozymen in Neutrophilen ausgenutzt wird. Es werden die folgenden Techniken verwendet. Humanes Citratblut wird gesammelt, und Neutrophile werden durch Dextran-Sedimentation, Dichtegradienten-Zentrifugation und hypotonische Lyse von Erythrozyten abgetrennt. Humane Thrombozyten aus derselben Quelle werden mit PBS (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, KH2PO4 1,5 mM, Na2HPO4 8,1 mM, pH 7,4) gewaschen. Neutrophile und Thrombozyten werden in 10 ml Puffer (0,24 M Saccharose, 1 mM EDTA, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM Tris-HCl, pH 7,4), der die folgenden Protease-Inhibitor-Lösungen enthält, suspendiert: 5 μl/ml Phenylmethylsulfonylfluorid (7 mg/ml in 2-Propanol), 1 μ/ml Leupeptin und Pepstatin A (jeweils 1 mg/ml in Ethanol). Nach Beschallung für 15 s bei 4°C werden Homogenate zentrifugiert (2200 g). Das Pellet wird in 10 ml Puffer resuspendiert und die Beschallung wird wiederholt. Gesammelte Überstände werden bei –20°C gelagert.
  • Andere Isoenzyme werden partiell gereinigt, indem chromatographische Verfahren, wie sie auf dem Fachgebiet beschrieben wurden, angewendet werden, wobei PD1 und PD5 aus humaner Lunge erhalten wird und PD2 aus humanen Thrombozyten erhalten wird. Die PDE-Aktivität wird in Gegenwart und in Abwesenheit einer Testsubstanz der Formel (1.0.0) bei unterschiedlichen Konzentrationen untersucht, wobei das Verfahren mit einer Ionenaustauschsäule, das von Thompson et al., Nucleotide Res., 10 69–92, 1979, beschrieben wird, mit 1 μM [3H]-cyclisches AMP als Substrat (PDE3 und PDE4) oder 0,5 μM Kalzium, 0,125 μM Calmodulin und 1,0 μM [3H]-cyclisches AMP (PDE1) oder 100 μM [3H]-cyclisches AMP (PDE2) oder 1,0 μM [3H]-cyclisches GMP (PDE5) eingesetzt wird.
  • In diesem Testverfahren inhibieren die Verbindungen der Formel (1.0.0) vornehmlich PDE4-Isozyme und haben eine relativ geringe Inhibitorwirkung auf PDE1, PDE2, PDE3 und PDE5.
  • Die selektive PDE4-Inhibitor-Aktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) kann auch bestimmt werden, indem eine Batterie aus fünf verschiedenen PDE-Isozymen gemäß Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, verwendet wird. Die Gewebe, die als Quellen verschiedener Isozyme eingesetzt werden, können die folgenden umfassen: PDE1B – Schweineaorta; PDE1C – Meerschweinchenherz; PDE3 – Meerschweinchenherz; PDE4 – humane Monozyten und PDE5 – Hundetrachea. Die PDEs 1B, 1C, 3 und 5 werden unter Verwendung herkömmlicher chromatographischer Techniken partiell gereinigt; Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37 206–214, 1990. PDE4 wird durch die sequentielle Verwendung von Anionenaustausch, gefolgt von Heparin-Sepharose-Chromatographie, zur kinetischen Homogenität gereinigt; Torphy et al., J. Biol. Chem. 267 1798–1804, 1992. Die PDE-Aktivität wird unter Verwendung des Protokolls von Torphy und Cieslinski, welches in dem oben zitierten Artikel beschrieben wird, analysiert.
  • Es ist auch möglich, die Fähigkeit der PDE4-Inhibitor-Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Erhöhung der cAMP-Akkumulation in intakten Geweben unter Verwendung von U937-Zellen, eine humane Monozyten-Zelllinie, von der gezeigt wurde, dass sie ein große Menge an PDE4 enthält, zu beurteilen. Um den Level der PDE4-Inhibitor-Aktivität in intakten Zellen zu untersuchen, werden nicht-differenzierte U-937-Zellen (etwa 105 Zellen/Reaktionsröhrchen), mit verschiedenen Konzentrationen (0,01 bis 1000 μM) an PDE-Inhibitoren für 1 min und 1 μM Prostaglandin E2 für weitere 4 min inkubiert. Die Zellen werden 5 min nach Initiierung der Reaktion durch Zusatz von 17,5% Perchlorsäure lysiert, der pH wird durch Zusatz von 1 M K2CO3 auf einen neutralen Level gebracht, und der cAMP-Gehalt wird durch RIA bestimmt. Ein allgemeines Protokoll für diesen Assay wird in Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1–33, 1979, beschrieben.
  • Lungenentzündung bei allergischen Cynomolgus-Affen – Bei dieser Methode wird die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0) beurteilt, Ascaris-Antigen-induzierte Zunahmen beim Gehalt der alveolären Bronchial-Lavage-Flüssigkeit aus Cynomolgus-Affen in inflammatorischen Zellen zu inhibieren. Unter Verwendung eines Cross-over-Konzepts werden 8–10 Ascaris-empfindliche Cynomolgus-Affen mit Vehikel oder Arzneimittel behandelt. Zu einer passenden Vorbehandlungszeit wird jeder Affe anästhesiert (Ketamin, 10 mg/kg + Xylazin 1 mg/kg, i. m.) und erhält einen Endotrachealtubus mit Manschette. Es wird eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt, wobei eine Waschung mit 15 ml Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) durchgeführt wurde, welche durch ein pädiatrisches Faser-optisches Bronchoskop zugeführt wurde, das durch den Endotrachealtubus eingeführt wurde und in einen Bronchus der dritten bis fünften Generation eingekeilt wurde. Lavage-Flüssigkeit wird vorsichtig abgesaugt und in einer Spritze gesammelt. Nach Beendigung der BAL erhält jedes Tier eine 2-minütige Behandlung mit Ascaris suum-Aerosol mit einer Konzentration, die den in vorherigen Experimenten bestimmten Widerstand des respiratorischen Systems verdoppelt. Jeder Affe wird in seinen Käfig zurückgebracht, und 24 h später wird eine zweite Lavage an der anderen Lungenseite durchgeführt, wobei 15 ml PBS verwendet werden. Eine Woche nach dem ersten Versuch wurden Kontroll-Affen und behandelte Affen gegeneinander ausgetauscht, und das Experiment wurde wiederholt. Um die prozentuale Zusammensetzung jedes Leukozyten-Typs zu bestimmen, werden zwei Objektträger jeweils mit Affen-BAL-Probe erhalten, in die 2 × 150 μl Lavage-Flüssigkeit für 2 min bei 500 UpM in einer Cytospin-Zentrifuge zentrifugiert werden. Für eine differentielle Zellzählung werden die Objektträger in Diff-Quick gefärbt, und Zellen werden durch morphologische Standardkriterien identifiziert. Die Gesamt-Leukozytenzahlen pro ml BAL-Flüssigkeit werden bestimmt, indem 20 μl Probe in 20 ml Isoton verdünnt werden, 3 Tropfen Zapoglobin zur Lyse der Erythrozyten zugesetzt werden und die Probe unter Verwendung eines Coulter-Zählgeräts gelesen wird. Es werden Vergleiche zwischen dem Verhältnis der Erhöhung der Level an Eosinophilen, Cytokinen oder Mediatoren in der Bronchialalveolar-Lavage vor einem Antigenangriff gegenüber 24 Stunden nach Antigenangriff mit und ohne Arzneibehandlung angestellt.
  • Im obigen Testmodell weisen die Kombinationen an therapeutischen Agentien der vorliegenden Erfindung bei Dosierungen im Bereich von 0,001 bis 0,1 mg/kg i. v. oder 0,01 bis 10,0 mg/kg p. o. oder 0,001 bis 0,1 mg/kg i. t. anti-inflammatorische Aktivität auf.
  • Ein weiterer nützlicher Assay, der auf der Verwendung von Primaten basiert, ist der, der von Turner et al. in "Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents", Inflammation Research 45 239–245, 1996, beschrieben wurde.
  • Anti-inflammatorische Aktivität – Die anti-inflammatorische Aktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) wird durch die Inhibierung der Eosinophil-Aktivierung, die durch eine Sephadex-Perlen-stimulierte LTE4-Produktion in humanem Vollblut gemessen wird, bewiesen. Vollblut-Assay aus LTE4 unter Verwendung von Sephadex-Perlen als Stimulans: einen Tag vor dem Assay werden Glasröhrchen mit Sigmacote (Sigma, Kat.-Nr. SL-2) silikonisiert. Vor der Blutentnahme werden Verbindungen 1000fach in DMSO verdünnt, und 1 μl DMSO oder Verbindung werden in jedes Röhrchen gegeben, und ein Gestell mit Röhrchen wird in ein 37°C-Wasserbad gestellt. Blut wird in heparinisierte Vacutainer-Röhrchen Nr. 6480 (143 USP-Einheiten Natriumheparin, 10 ml), 10 Röhrchen = 100 ml Blut, aufgezogen. Blutröhrchen werden in zwei 50 ml-Erlenmeyer-Kolben gesammelt. In jedes silikonisierte Röhrchen, das DMSO oder Verbindung enthält, wird 1 ml Vollblut gegeben, verwirbelt und dann 15 min bei 37°C inkubiert. Um die Sephadex G-15-Perlen(Pharmacia, Kat.-Nr. 17-0020-01)-Suspension herzustellen, werden 3,3 g Sephadex G-15 zugesetzt, es wird mit 20 ml PBS in einem 100 ml-Becherglas gemischt und dann mit einem Magnetrührstab gemischt. Nach 15 min werden 100 μl Sephadex G-15-Perlen in jedes Röhrchen, ausgenommen die Sephadex-Röhrchen, die den Basislinienwert für die LTE4-Freisetzung liefern werden, gegeben. Es wird verwirbelt und dann für 90 min bei 37°C inkubiert. Am Ende der 90-minütigen Inkubation werden 20 μl 15% EDTA zugesetzt, es wird verwirbelt und für 5 min mit 1000 UpM zentrifugiert. Es wird entnommen, und die Plasmaprobe wird zur Analyse sichergestellt. LTE4-Level werden durch Cayman's Cysteinyl-LT-ELISA-Kit (Kat.-Nr. 520501) bestimmt. Die prozentuale Inhibierung wird als 100 × 1 – (LTE4-Konzentration in der Arzneimittel-behandelten Probe, dividiert durch die LTE4-Konzentration in den nicht-Arzneimittel-behandelten Kontrollproben) errechnet.
  • Verbindungen der Formel (1.0.0) sind in dem obigen Testverfahren bei Konzentrationen im Bereich von 0,0001 μM bis 0,5 μM aktiv, wobei bevorzugte Ausführungsformen bei Konzentrationen im Bereich von 0,5 nM bis 20 nM aktiv sind.
  • Aus dem Obigen kann ersehen werden, dass Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung von inflammatorischen oder obstruktiven Luftwegserkrankungen oder anderen Krankheitsbildern, die eine Luftwegsobstruktion beinhalten, einsetzbar sind. Sie sind insbesondere zur Behandlung von Bronchialastham nützlich.
  • In Anbetracht ihrer anti-inflammatorischen Aktivität, ihres Einflusses auf die Luftwegshyperreaktivität und ihres Profils bezüglich der PDE-Isoenzym-Inhibierung, insbesondere als selektive PDE4-Inhibitoren, sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung, insbesondere zur prophylaktischen Behandlung, von obstruktiven oder inflammatorischen Luftwegserkrankungen einsetzbar. Durch fortgesetzte und regelmäßige Verabreichung der Verbindungen der Formel (1.0.0) über längere Zeiträume sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Bereitstellung eines Schutzes gegen das Wiederauftreten von Bronchokonstriktion oder anderer symptomatischer Anfälle als Folge obstruktiver oder inflammatorischer Luftwegserkrankungen einsetzbar.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind auch zur Kontrolle, Verbesserung oder Umkehr des Basalstatus solcher Erkrankungen verwendbar.
  • Im Hinblick auf ihre Bronchodilator-Aktivität sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) als Bronchodilatoren, z. B. bei der Behandlung von chronischer oder akuter Bronchokonstriktion und zur symptomatischen Behandlung von obstruktiven oder inflammatorischen Luftwegserkrankungen nützlich.
  • Die Begriffe "Behandlung" und "behandeln", wie sie in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen in Verbindung mit obstruktiven oder inflammatorischen Luftwegserkrankungen verwendet werden, sind so zu verstehen, dass sie sowohl prophylaktische als auch symptomatische Therapiearten umfassen.
  • In Anbetracht der obigen Beschreibung ist zu erkennen, dass sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Luftwegs-Hyperreaktivität bei Säugern; auf ein Verfahren zur Bewirkung einer Bronchodilation bei Säugern, und insbesondere auf ein Verfahren zur Behandlung obstruktiver oder inflammatorischer Luftwegserkrankungen, speziell Asthma, bei einem Säuger, der dessen bedarf, bezieht, wobei das Verfahren Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0) an den Säuger umfasst.
  • Obstruktive oder inflammatorische Luftwegserkrankungen, bei denen die vorliegende Erfindung Anwendung findet, umfassen Asthma; Pneumoconiose; chronische eosinophile Pneumonie; chronische obstruktive Luftwegs- oder Lungenerkrankung (COAD oder COPD) und Schocklunge bei Erwachsenen (ARDS), wie auch Exazerbation von Überreaktionen der Luftwege infolge anderer Arzneimittelbehandlung, z. B. Aspirin- oder β-Agonist-Therapie.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind bei der Behandlung von Asthma jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese einsetzbar; einschließlich intrinsisches Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen, extrinsisches Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren, und idiopathisches Asthma mit bekannter oder inapparenter Ursache. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind in der Behandlung von allergischem (atopischem/bronchialem/IgE-vermitteltem) Asthma einsetzbar, und sie sind ebenfalls bei der Behandlung von nicht-atopischem Asthma, einschließlich z. B. Bronchialasthma, emphysematösem Asthma, Anstrengungs-Asthma und Berufs-Asthma; infektiösem Asthma, verursacht durch mikrobielle, speziell bakterielle, Pilz-, Protozoen- oder virale Infektion; und nicht-allergischem Asthma, z. B. beginnendem Asthma (asthmatischem Syndrom bei Kindern), einsetzbar.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind außerdem in der Behandlung von Pneumoconiose jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese, einschließlich z. B. Aluminose (Bauxit-Pneumoconiose); Antracose (Grubenarbeiter-Asthma); Asbestose (Asthma von (Dampf-Leitungsinstallateuren); Kalkstaublunge (Flint-Erkrankung); Wimpernverlust, verursacht durch Einatmen des Staubs von Straußenfedern; Siderose, verursacht durch das Einatmen von Eisenpartikeln; Silicose (Krankheit von Schleifern); Bysinose (Baumwollstaublunge) und Talkose, einsetzbar.
  • 8.2 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind weiterhin in der Behandlung von COPD oder COAD, einschließlich chronischer Bronchitis, Lungenemphysem oder damit verbundene Dyspnoe, einsetzbar. COPD ist durch irreversible, progressive Luftwegsobstruktion gekenn zeichnet. Chronische Bronchitis ist mit Hyperplasie und Hypertrophie der Schleimsezernierenden Drüsen der Submucosa in den großen knorpelartigen Luftwegen verbunden. Becherzellen-Hyperplasie, mucosale und submucosale Entzündungszellinfiltration, Ödem, Fibrose, Mucuspfropfen und vergrößerter glatter Muskel werden in den terminalen und respiratorischen Bronchiolen gefunden. Die kleinen Luftwege sind bekanntermaßen eine Hauptstelle für die Luftwegsobstruktion. Emphysem ist durch eine Zerstörung der Alveolarwand und Verlust der Lungenelastizität gekennzeichnet. Eine Reihe von Risikofaktoren wurden als mit dem Auftreten von COPD verknüpft identifiziert. Die Verknüpfung zwischen Tabakrauchen und COPD ist anerkannt. Andere Risikofaktoren umfassen das Kohlestaub-Ausgesetztsein und verschiedene genetische Faktoren. Siehe Sandford et al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease", Eur. Respir. J. 10 1380–1391, 1997. Das Auftreten von COPD nimmt zu und stellt für die Bevölkerungen der Industrienationen eine bedeutende wirtschaftliche Last dar. COPD zeigt sich selbst klinisch in einer großen Variationsbreite von einfacher chronischer Bronchitis ohne Beeinträchtigung für den Patienten bis zu einem schwer behinderten Zustand mit chronischer respiratorischer Insuffizienz.
  • COPD ist durch Entzündung der Atemwege, wie im Fall von Asthma, gekennzeichnet, allerdings sind die inflammatorischen Zellen, die in der Bronchoalveolar-Lavageflüssigkeit und im Sputum von Patienten gefunden werden, eher Neutrophile als Eosinophile. Bei COPD-Patienten wurden auch erhöhte Level an inflammatorischen Mediatoren, einschließlich IL-8, LTB4 und TNF-α, gefunden, und es wurde festgestellt, dass das Oberflächenepithel und das Subepithel der Bronchien solcher Patienten von T-Lymphozyten und Makrophagen infiltriert sind. Ein symptomatisches Relief für COPD-Patienten kann durch die Verwendung von β-Agonisten und anticholinergen Bronchodilatoren bereitgestellt werden, allerdings bleibt das Fortschreiten der Erkrankung unverändert. COPD wurde unter Verwendung von Theophyllin behandelt, allerdings ohne großen Erfolg, obgleich es die Zahlen an Neutrophilen im Sputum von COPD-Patienten reduziert. Auch Steroide konnten große Erwartungen als zufriedenstellende Behandlungsmittel bei COPD nicht erfüllen.
  • Folglich stellt die Verwendung der Verbindungen der Formel (1.0.0) zur Behandlung von COPD und seiner verwandten und mit umfassten Obstruktions-Luftswegserkrankungen einen deutlichen Fortschritt auf dem Fachgebiet dar. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf einen besonderen Wirkmodus oder eine Hypothese bezüglich des Wegs, auf dem die gewünschten therapeutischen Ziele unter Verwendung der Verbindungen der Formel (1.0.0) erzielt wurden, beschränkt. Allerdings wird auf dem Fachgebiet erkannt, dass PDE4 das in Neutrophilen und Makrophagen vorherrschende PDE ist; Cheng et al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site", Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 1969–1972, 1995; Wright et al., "Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol. 40 699–707, 1990; Schudt et al., "Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344 682–690, 1991; und Tenor et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages", Clin. Exp. Allergy 25 625–633, 1995.
  • Um ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung zu ermöglichen, wird hier betont, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) PDE4s in Neutrophilen inhibieren, was zu einer reduzierten Chemotaxis, Aktivierung, Adhäsion und Degranulierung führt; Schudt et al., ibid.; Nelson et al., "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst", J. Allergy Clin Immunol. 86 801–808, 1990; und Bloeman et al., "Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells", Am. J. Physiol. 272 L580–587, 1997.
  • Es wird auch der Schluss gezogen, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) eine durch PDE4s in Neutrophilen des peripheren Bluts vermittelte Superoxid-Anionenproduktion reduzieren und dass sie eine durch PDE4s vermittelte Leukotriensynthese regulieren, Wright et al., ibid., Schudt et al., ibid.; Bloeman et al., ibid.; Al Essa et al., "Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the unerlying mechanism", Biochem. Pharmacol. 49 315–322, 1995; Ottonello et al., "Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils", Clin. Exp. Immunol. 101 502–506, 1995; und Ottonello et al., "Tumor nerosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents", Br. J. Haematol. 91 566–570, 1995.
  • Es wird weiter angeführt, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) eine CD11b/CD18-Expression inhibieren; Berends et al., "Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram", Eur. Respir. J. 10 1000–1007, 1997; und Derian et al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators", J. Immunol. 154 308–317, 1995.
  • Es wird weiterhin der Schluss gezogen, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) alveoläre Makrophagen-PDE4s inhibieren, wodurch die Freisetzung von chemotaktischen Faktoren und TNF-α reduziert wird, und dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) die Synthese verstärken und eine Freisetzung von Monozyten des anti-inflammatorischen Cytokins IL-10 erleichtern, welche wiederum fähig sind, die Bildung von TNF-α, IL-1β und GM-CSF durch mononukleäre Zellen der synovialen Flüssigkeit zu verringern, wodurch das anti-inflammatorische Gesamtprofil der PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) verstärkt wird; Schudt et al., "PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs", Eur. Respir. J. 8 1179–1183, 1995; und Kambayashi et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterease Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages", J. Immunol. 155 4909–4916, 1995.
  • Die Anwendung von PDE4-Inhibitoren auf die Behandlung von COPD bei humanen Patienten wurde in klinischen Studien demonstriert. Eine Behandlung mit SB-207,499, das durch die Formel (0.1.9) dargestellt wird, bei einer Dosis von 15 mg zweimal am Tag über 6 Wochen zeigte das Resultat von Erhöhungen bei FEV1 und forced vital capacity (FVC); Brown, W. M., "SB-207499", Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1 39–47, 1999. Die klinische Wirksamkeit von SB-207,499 wurde auch in einer vierwöchigen Studie bewiesen, der Klarheit über verbessertes FEV1 gebracht hat; in einer sechswöchigen Studie bei COPD-Patienten, die zweimal am Tag 15 mg erhielten, wurde verbessertes FEV1 gezeigt; Brown, ibid., SB-207,499 wurde bereits weiter oben beschrieben und wird durch die Formel (0.1.9) dargestellt:
  • Figure 00760001
  • 8.3 Bronchitis und Bronchiektasie
  • Gemäß den besonderen und verschiedenen Inhibitor-Aktivitäten, die oben beschrieben wurden und die Verbindungen der Formel (1.0.0) aufweisen, sind sie bei der Behandlung von Bronchitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese verwendbar; diese schließen ein: z. B. akute Bronchitis, mit einem kurzen, aber schweren Verlauf und verursacht durch Kälte, Einatmen von reizenden Substanzen oder eine akute Infektion; akute Laryngotracheobronchitis, die eine Form von nicht-diphtherischem Krupp ist; "Arachidic Bronchitis", die durch das Vorhandensein eines Erdnusskerns im Bronchus verursacht wird; katarrhalische Bronchitis, die eine Form der akuten Bronchitis mit reichlichem mucopurulentem Auswurf ist; chronische Bronchitis, die eine langanhaltende Form von Bronchitis mit einer mehr oder weniger ausgeprägten Tendenz zum Wiederauftreten nach Ruhestadien infolge wiederholter Attacken akuter Bronchitis oder chronischer allgemeiner Krankheiten ist, gekennzeichnet durch Hustenanfälle, durch Expektoration, entweder unzureichend oder reichlich, und durch sekundäre Veränderungen im Lungengewebe; kruppöse Bronchitis, die durch kräftiges Husten und Dyspnoe-Anfälle gekennzeichnet ist; trockene Bronchitis, die durch spärliche Sekretion von zähem Sputum gekennzeichnet ist; infektiöse asthmatische Bronchitis, die ein Syndrom ist, das durch die Entwicklung von Bronchospasmussymptomen nach Infektionen des Atemtrakts bei Personen mit Asthma gekennzeichnet ist; produktive Bronchitis, die mit einem produktiven Husten verbunden ist; Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis, die durch Staphylokokken oder Streptokokken verursacht wird; und vesikuläre Bronchitis, bei der sich die Entzündung in die Alveoli erstreckt, die manchmal unter der Pleura als weißlich-gelbe Granulationen, wie Hirsesamen, sichtbar sind.
  • Bronchiektasie ist eine chronische Dilatation der Bronchien, die durch übelriechenden Atem und paroxysmales Husten mit Expektoration von mucopurulentem Material gekennzeichnet ist. Sie kann die Tuba gleichmäßig beeinträchtigen, wobei sie in diesem Fall als zylindrische Bronchiektasie bezeichnet wird, oder sie kann in unregelmäßigen Taschen auftreten, wobei sie dann als sackförmige Bronchiektasie bezeichnet wird. Wenn die geweiteten Bronchialtubi terminale, knollige Vergrößerungen haben, wird der Ausdruck spindelförmige Bronchiektasie verwendet. In den Fällen, in denen sich der Erweiterungszustand auf die Bronchiolen ausdehnt, wird sie als kapillare Bronchiektasie bezeichnet. Wenn die Weitung der Bronchien kugelförmig ist, wird der Zustand als zystische Bronchiektasie bezeichnet. Trockene Bonchiektasie tritt auf, wenn die involvierte Infektion episodisch ist, und sie kann von Hämoptyse, Blutexpektoration oder Blut-gefärbtem Sputum begleitet sein. Während Ruheperioden der trockenen Bronchiektasie ist das Husten, das auftritt, nicht produktiv. Follikuläre Bronchiektasie ist ein Bronchiektasie-Typ, bei dem das Lymphgewebe in den befallenen Regionen stark vergrößert wird, und durch Fortsatz in das Bronchialvolumen kann es den Bronchus ernstlich stören und teilweise verstopfen. Folglich sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) für die günstige Behandlung der verschiedenen oben beschriebenen Bronchiektasie-Typen als direktes Resultat ihrer Inhibierung der PDE4-Isozyme einsetzbar.
  • Die Verwendung der Verbindungen der Formel (1.0.0) als Bronchodilatoren oder bronchospasmolytischem Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma, chronischer Bronchitis und verwandter Krankheiten und Störungen, die hierin beschrieben werden, kann durch die Verwendung einer Reihe unterschiedlicher in vivo-Tiermodelle, die auf dem Fachgebiet bekannt sind und die in den folgenden Absätzen Beschriebenen einschließen, bewiesen werden.
  • Bronchospasmolytische Aktivität in vitro – Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), eine Relaxation der glatten Muskeln der Trachea bei Meerschweinchen zu bewirken, wird im folgenden Testverfahren bewiesen. Meerschweinchen (350–500 g) werden mit Natriumpentothal (100 mg/kg i. p.) getötet. Die Trachea wird seziert, und ein Abschnitt mit einer Länge von 2–3 cm wird herausgeschnitten. Die Trachea wird an alternierenden Knorpelplatten in horizontaler Ebene durchgeschnitten, so dass Geweberinge mit einer Tiefe von 3–5 mm erhalten werden. Die proximalen und distalen Ringe werden verworfen. Einzelne Ringe werden vertikal an Edelstahl-Trägern montiert, von denen einer am Boden eines Organbads befestigt ist, während der andere an einem isometrischen Wandler befestigt ist. Die Ringe werden in Krebs-Lösung (Zusammensetzung μM: NaHCO3 25; NaCl 113; KCl 4,7; MgSO4·7H2O 1,2; KH2PO4 1,2; CaCl2 2,5; Glucose 11,7) bei 37°C gelegt und mit O2/CO2 (95/5, Vol./Vol.) begast. Ringe, die auf diese Weise hergestellt worden waren und zu 1 g vorbeladen worden waren, erzeugen einen spontanen Tonus, und nach einem Äquilibrierungszeitraum (45–60 min) entspannen sie nach Zusatz von spasmolytischen Arzneimitteln. Um eine spasmolytische Aktivität zu bestimmen, werden Testverbindungen der Formel (1.0.0) in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in steigenden Mengen in 5 min-Intervallen zu dem Organbad gegeben um eine kumulative Konzentrationswirkungkurve zu erhalten.
  • In dem obigen Testmodell erzeugen Verbindungen der Formel (1.0.0) eine konzentrationsbezogene Relaxation von Meerschweinchen-Trachearing-Präparaten bei Konzentrationen im Bereich von 0,001 bis 1,0 μM.
  • Die anti-inflammatorische Aktivität der Kombinationen therapeutischer Mittel der vorliegenden Erfindung wird durch die Inhibierung der TNFα-Produktion in humanem Vollblut, das mit Lipopolysacharid (LPS) stimuliert worden war, bewiesen. Verbindungen werden in Gegenwart von β-Agonist (10 ng/ml) und Indomethacin (1 μM) analysiert. Es werden 250 ml Assaypuffer hergestellt (200 mM HEPES in RPMI 1640) und filtriert. Das Folgende wird bei Raumtemperatur am Arbeitstisch durchgeführt. Es wird ein "IP"-Cocktail in einem 50 ml-Polypropylenröhrchen hergestellt, in dem 0,4 ml Indomethacin (Stammlösung 4 mM) und 0,4 ml β-Agonist (Stammlösung 0,04 mg/ml) für f. v. in 40 ml Assaypuffer gegeben werden. Verbindungen werden aus Pulvervorräten in DMSO gegeben um Stammlösungen mit 200 mM oder 60 mM herzustellen. In Glasphiolen oder Mikroröhrchen werden halblogarithmische Acht-Punkt-Verdünnungsreihen durchgeführt. 0,01 ml jeder Verbindungsverdünnung werden in die 5 ml-Polypropylenröhrchen gegeben, in die 0,490 ml Assaypuffer und 0,50 ml "IP"-Cocktail zur Ergänzung auf 1,0 ml gegeben werden (Der Assay f. c. der Verbindungen 100–0,1 μM). Es wird eine LPS-Lösung derart hergestellt, dass 0,08 ml LPS (Stammlösung 1 mg/ml) zu 40 ml Assaypuffer für f. c. 2 μg/ml gegeben werden. 6. Es wird eine 2%ige DMSO-Lösung hergestellt, indem 200 μl DMSO zu einem 9,8 ml-Assaypuffer gegeben werden. Es werden 10 ml IP-Cocktail zu der 2% DMSO-Lösung gegeben. Dieser Cocktail wird für Kontrollvertiefungen verwendet, so dass die Indomethacin-Assay-Konzentration 1 μM und die β-Agonist-Konzentration 10 ng/ml beträgt. Das Folgende wird unter einer Gewebekulturhaube durchgeführt. 0,0125 ml einer verdünnten Verbindung werden in eine geeignete Vertiefung in einer sterilen Costar-Platte #3790 mit 96 Vertiefungen und mit U-förmigem Boden gegeben. In alle Vertiefungen werden 0,0125 ml LPS (f. c. 0,1 μg/ml) gegeben, ausgenommen in die negativen Kontrollvertiefungen. Frisches humanes Vollblut wird entnommen (ungefähr 22 ml pro Platte mit 96 Vertiefungen), und zwar üblicherweise vier "green tops" pro Donor in sterilen Heparinröhrchen, die bei 37°C gehalten werden. Zu den Platten werden 0,225 ml Vollblut gegeben. Es wird abgedeckt, bei 37°C inkubiert und für vier Stunden geschüttelt. Die Platten werden für 10 Minuten mit 2000 UpM zentrifugiert. Es werden ELISA-Standards hergestellt. 100 μl Serum werden in eine Platte mit flachem Boden entfernt. Es wird 1 : 20 verdünnt, indem 15 μl entfernt werden und 285 μl RD6-Verdünnungsmittel zugesetzt werden. Es wird bei –20°C gefroren. Zur Analyse wird aufgetaut, und es werden 200 μl zu dem R & D Systems TNFα ELISA gegeben. Die Platten wer den entsprechend dem R & D Systems-Protokoll bearbeitet. Die Platten werden unter Verwendung von SoftMax Pro bei 450 nm gelesen. Mit Java Filter wurde analysiert und interpretiert um die IC50-Werte zu bestimmen. Eine Dosis-Antwort-Kurve der Daten, als Prozent der Kontrolle, wird aufgetragen. Für jede Verbindung werden mindestens sechs Dreifach-Punkte gebildet. Die IC50-Werte werden unter Verwendung des Java Fitter-Kurven-Anpassungsprogramms unter dem "IC50 fix both"-Parameter berechnet.
  • Im obigen Testmodell produzieren Kombinationen therapeutischer Mittel der vorliegenden Erfindung eine konzentrationsabhängige Inhibierung der TNFα-Produktion bei Konzentrationen im Bereich von 0,001 bis 1,0 μM.
  • 8.4 Allergische Rhinitis und andere Rhinitis-Typen; Sinusitis
  • Allergische Rhinitis ist durch nasale Obstruktion, Juckreiz, wässrige Rhinorrhö, Niesen und gelegentlicher Anosmie gekennzeichnet. Allergische Rhinitis wird in zwei Krankheitskategorien, saisonale und ganzjährige, eingeteilt, wobei die Erstgenannte Pollen oder Schimmelsporen im Freien zugeschrieben wird, während die Letztgenannte allgemeinen Allergenen, z. B. Hausstaubmilben, tierischen Hautschuppen und Schimmelsporen zugeschrieben wird. Allergische Rhintis weist im Allgemeinen eine Reaktion der frühen Phase und eine Reaktion der späten Phase auf. Die Reaktion der frühen Phase ist mit einer Mastzelldegranulierung verbunden, während die Reaktion der späten Phase durch Infiltration von Eosinophilen, Basophilen, Monozyten und T-Lymphozyten charakterisiert ist. Durch diese Zellen wird auch eine Vielzahl inflammatorischer Mediatoren freigesetzt, die alle zu einer Entzündung beitragen können, die in der Reaktion der späten Phasen gezeigt wird.
  • Eine besonders weit verbreitete Form saisonaler allergischer Rhinitis ist Heuschnupfen, der durch akute Konjunktivitis mit Tränenbildung und Juckreiz, Schwellung der Nasenschleimhaut, Nasenkatarrh, plötzlichen Niesanfällen und oft mit asthmatischen Symptomen gekennzeichnet ist. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind speziell bei einer günstigen Behandlung von Heuschnupfen einsetzbar.
  • Andere Rhinitis-Typen, bei denen die Verbindungen der Formel (1.0.0) als therapeutische Mittel eingesetzt werden können, umfassen akute katarrhalische Rhinitis, welche eine Erkältung im Kopf ist, die eine akute Kongestion der Schleimhautmembran der Nase involviert, die durch trockene und anschließende erhöhte Schleimsekretion aus der Membran, beeinträchtigte Atmung durch die Nase und Schmerzen gekennzeichnet ist; atrophische Rhinitis, die eine chronische Form ist und durch Auszehrung der Schleimhautmembran und der Drüsen gekennzeichnet ist; purulente Rhinitis, die eine chronische Rhinitis mit Eiterbildung ist; und vasomotorische Rhinitis, die eine nicht-allergische Rhinitis ist, in der transiente Änderungen des vaskulären Tonus und der Permeabilität mit denselben Symptomen wie allergische Rhintis durch Stimuli, wie leichtes Kältegefühl, Müdigkeit, Ärger und Angst, auftreten.
  • Es gibt eine anerkannte Verbindung zwischen allergischer Rhinitis und Asthma. Allergische Rhinitis ist eine häufige Begleiterscheinung bei Asthma, und es wurde bewiesen, dass die Behandlung von allergischer Rhinitis Asthma verbessert. Es wurden epidermiologische Daten verwendet um eine Verbindung zwischen schwerer Rhinitis und schwererem Asthma zu zeigen. Z. B. wurde gezeigt, dass die Verbindung D-22888, die in der vorklinischen Entwicklung zur Behandlung allergischer Rhinitis ist, eine starke antiallergische Wirkung aufweist und in einem durch Antigen angegriffenen Schwein Rhinorrhö nicht inhibiert. Siehe Marx et 30 al., "D-22888 – a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders", J. Allergy Clin. Immunol 99 5444, 1997. Von einer anderen experimentellen Verbindung, AWD-12,281, wurde gezeigt, dass sie in einem Ratten-Modell für allergische Rhinitis aktiv ist. Siehe Poppe et al., "Effect of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats", Am. Respir. Crit. Care Med. A95, 1999. Die Verbindungen D-22888 und AWD-12,281 wurden bereits weiter oben beschrieben und werden durch die Formel (0.0.28) bzw. (0.0.34) dargestellt:
  • Figure 00800001
  • Sinusitis ist mit Rhinitis infolge der anatomischen Nähe sowie in einigen Fällen infolge einer gemeinsamen Ätiologie und Pathogenese, mit Rhinitis verwandt. Sinusitis ist die Entzündung eines Sinus, und dieser Zustand kann purulent oder nicht-purulent, wie auch akut oder chronisch sein. In Abhängigkeit vom Sinus, in dem die Entzündung lokalisiert ist, ist der Zustand bzw. das Krankheitsbild als Ethmoiditis; Sinusitis frontalis; Sinusitis maxillaris oder Sinusitis sphenoidalis bekannt. Der ethmoidale Sinus ist ein Typ eines paranasalen Sinus, der sich im ethmoiden Knochen befindet. Der frontale Sinus ist einer der gepaarten paranasalen Sinus, die im Stirnknochen liegen. Der Sinus maxillaris ist einer der gepaarten paranasalen Sinus, die im Körper der Maxilla liegen. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der vorteilhaften Behandlung akuter oder chronischer Sinusitis, speziell aber chronischer Sinusitis, einsetzbar.
  • 8.5 Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schmerzen, Fieber und Gicht
  • Arthritis wird als Entzündung der Gelenke definiert, und rheumatoide Arthritis ist eine chronische systemische Krankheit, hautpsächlich der Gelenke, üblicherweise polyartikulär, die durch inflammatorische Änderungen in den Synovialmembranen und den artikulären Strukturen und durch muskuläre Atrophie und Verdünnung der Knochen gekennzeichnet ist. Späte Stadien rheumatoider Arthritis sind durch Ankylose und Missbildung gekennzeichnet. Rheumatoide Arthritis ist eine lähmende Autoimmunkrankheit unbekannter Ätiologie, die über 1% der Bevölkerung befällt.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "rheumatoide Arthritis" soll in seinem Umfang, wenn dies anwendbar ist, verwandte und assoziierte Formen von Arthritis, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, mit umfassen, da auch diese mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelt werden können. Folglich umfasst der Ausdruck "rheumatoide Arthritis" akute Arthritis, die durch Schmerzen, Hitze, Rötung und Schwellung durch Entzündung, Infektion oder Verletzung gekennzeichnet ist; akute Gichtarthritis, die akute Arthritis, assoziiert mit Gicht, ist; chronische inflammatorische Arthritis, die eine Entzündung der Gelenke in chronischen Störungen, z. B. rheumatoider Arthritis, ist; degenerative Arthritis, die Osteoarthritis ist; infektiöse Arthritis, die durch Bakterien, Rickettsien, Mycoplasmen, Viren, Pilze oder Parasiten verursacht wird; Lyme-Arthritis, die eine Arthritis der großen Gelenke kombiniert mit Lyme 20-Krankheit ist; proliferative Arthritis, die eine Entzündung der Gelenke mit Proliferation der Gelenkinnnenhaut, wie es bei rheumatoider Arthritis gesehen wird, ist; psoriatischer Arthropathie, die ein Syndrom ist, bei dem Psoriasis in Verbindung mit inflammatorischer Arthritis auftritt, und vertebrale Arthritis, die eine Entzündung ist, die die Bandscheiben involviert.
  • Die drei pathologischen Hauptmerkmale rheumatoider Arthritis, die für eine fortschreitende Gelenkszerstörung verantwortlich sind, sind Entzündung, abnormale zelluläre und humorale Reaktionen und synoviale Hyperplasie. Die besondere zelluläre Pathologie von rheumatoider Arthritis beinhaltet das Auftreten von T-Zellen und Monozyten. Die T-Zellen, die vornehmlich Memory-T-Zellen sind, bilden bis zu 50% der Zellen, die aus dem Synovialgewebe von Patienten mit rheumatoider Arthritis gewonnen werden; von den Monozyten, die in demselben Gewebe gefunden werden, sind 30–50% Antigen-zeigende Zellen, die ein Hinweis für den Autoimmuncharakter der Krankheit sind. Pro-inflammatorische Cytokine, z. B. IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 und TNF-α, sind die Hauptmitwirkenden an einer Gelenkgewebeschädigung, Entzündung, Hyperplasie, Pannusbildung und Knochenresorption. Siehe Firestein, G. S. und Zvaifier, W. J., "How important are T-cells in chronic rheumtoid synovitis?", Arth. Rheum. 33 768–773, 1990. Dies wurde z. B. durch die Tatsache bewiesen, dass monoklonale Antikörper (Mabs) gegen TNF-α sich in RA-Klinikversuchen als vielversprechend erwiesen haben; Maini et al., "Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α blockade in rheumatoid arthritis (RA))", Clin. Exp. Immunol. 101 207–212, 1995.
  • Die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) sind als Resultat ihrer Fähigkeit, die Aktivität einer Vielzahl inflammatorischer Zellen, einschließlich Basophile, Eosinophile und Mastzellen, zu unterdrücken, in der Behandlung von rheumatoider Arthritis einsetzbar. Diese Inhibitor-Aktivitäten der Verbindungen der Formel (1.0.0) wurden bereits weiter oben beschrieben, und zwar dahingehend, dass sie über die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies, Prostaglandine und inflammatorischer Cytokine, z. B. IL-5, IFN-γ und TNF-α, eine ausgedehnte anti-inflammatorische Wirkung in vitro haben. Siehe außerdem Cohan et al., "In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633", J. Pharm. Exp. Ther. 278 1356–1361, 1996; und Barnette et al., "SB207499 (Arifio), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions", J. Pharm. Exp. Ther. 284 420–426, 1998. Die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) sind als Resultat ihrer Wirksamkeit bei der Inhibierung der T-Zellproliferation, die durch eine Reihe verschiedener Agentien vermittelt wird, einschließlich Antigene, z. B. Hausstaubmilben, was auf dem Fachgebiet bewiesen wurde, auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis einsetzbar; Barnette et al., ibid. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), die Freisetzung von Cytokin IL-10 aus Monozyten zu erleichtern, was wiederum zu einer Verringerung der Bildung von TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 und GM-CSF durch die Sinovialflüssigkeit mononukleärer Zellen führen kann, erhöht das anti-inflammatorische Gesamtprofil der PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) weiter; Kambayashi et al., ibid. Ferner kann die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1.0.0), die TNF-α-Freisetzung aus stimulierten Monozyten zu inhibieren, mit Tiermodellen für Entzündung, in denen gezeigt werden kann, dass anti-inflammatorische Effekte eine Supression der TNF-α-Akkumulierung entsprechen, in Korrelation gebracht werden. Ein derartiges Tiermodell beinhaltet die Inhibierung einer LPS-induzierten TNF-α-Freisetzung in Mäusen durch orale Verabreichung eines PDE4-Inhibitors; Cheng et al., "The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice: effect of adrenalectomy", J. Pharm. Exp. Ther. 280 621–626, 1997. Ein weiteres derartiges Tiermodell involviert die Inhibierung eines Rattenpfotenödems, das durch Carageenan induziert wurde, durch orale Verabreichung von Rolipram; Singh et al., "Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Mudulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases", Inflamm. Res. 46 (Suppl. 2) S153–S154, 1997.
  • Tiermodelle für rheumatoide Arthritis wurden auf dem Fachgebiet zum Zweck eines Beweises der Korrelation zwischen einer in vivo-Modulation von TNF-α durch PDE4-Inhibitoren und ihrer Verwendbarkeit bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet. Die Aktivität von Rolipram in Tiermodellen für akute Entzündung, z. B. das Maus-Adjuvans-Arthritis-Modell, wurde im Stand der Technik bewiesen; Sekut et al., "Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation", Olin. Exp. Immunol. 100(1) 126–132, 1995. Die Fähigkeit von Rolipram, die Schwere der Krankheit in einem Modell für Collagen II-induzierte Arthritis (CIA) nach sc.- oder ip.-Injektionen wurde auf dem Fachgebiet bewiesen; Nyman et al., "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram", Olin. Exp. Immunol. 108 415–419, 1997. In dieser Untersuchung war der Dosierungsplan für Rolipram 2 mg/kg zweimal täglich für fünf Tage vor Einsetzen von Arthritis, und dies verzögerte das Auftreten von arthritischen Symptomen deutlich. Nach Unterbrechung der Behandlung entwickelten die Testtiere Arthritis und erreichten dieselbe hohe Punktbewertung für Arthritis wie die Kontrollgruppe. In derselben Studie wurde Rolipram auch mit 3 mg/kg zweimal täglich zu der Zeit verabreicht, als Arthritis offensichtlich war. Diese Behandlung veränderte die Entwicklung der Krankheit drastisch, wodurch ein Fortschreiten der Schwere angehalten wurde und selbst nach Unterbrechung der Behandlung erreichte die Arthritis-Punktbewertung nicht die Level, die bei unbehandelten Tieren beobachtet wurde. Die Forscher waren auch fähig, eine starke Down-Regulierung der TNF-α- und IFN-γ-mRNA-Expression in regionalen Lymphknoten zu beweisen, was nahelegt, dass die Hauptwirkung von Rolipram in der Effektorphase des Entzündungsprozesses ausgeübt wird. Nyman et al., ibid.
  • Inhibierung der TNF-α-Produktion durch humane Monozyten in vitro – Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der Formel (1.0.0) auf die in vitro-TNF-α-Produktion durch humane Monozyten kann entsprechend dem Protokoll bestimmt werden, das in EP 411 754 (Badger et al.) und in WO 90/15534 (Hanna) beschrieben ist. Die angegebenen Publikationen beschreiben auch zwei Modelle für endotoxischen Schock, die verwendet werden können um eine in vivo-Inhibitor-Aktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) zu bestimmen. Die in diesen Modellen verwendeten Protokolle sind detailliert, und Testverbindungen zeigen ein positives Resultat, in dem die Serumlevel von TNF-α, die durch Injektion von Endotoxin induziert wurden, verringert wurden.
  • Von selektiven PDE4-Inhibitoren, z. B. RP73401 wurde gezeigt, dass sie eine signifikante Verbesserung einer Krankheit, speziell Verbesserungen bei der Gelenkszerstörung, Synovitis und Fibrose in Tiermodellen, z. B. solchen, die Streptokokken-Zellwand(SCW)-induzierte Arthritis involvieren, zeigen; Souness et al., "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis", Drugs 1 541–553, 1998.
  • Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis ist die Beobachtung, dass PDE4-Inhibitoren positive Wirkungen auf die Wirkstelle der Krankheit haben, von besonderem Interesse. Beispielsweise wurde bewiesen, dass RP73401 die TNF-α-mRNA-Expression an der Pannus/Knorpel-Grenzfläche der Pfotengelenke von mit Collagen II behandelten Mäusen verringert. Souness et al., ibid. RP73401 wurde auch in klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis in einer Placebo-kontrollierten, Doppelblind-Phase II-Studie mit 35 rheumatoiden Arthritis-Patienten, denen 400 pg der Verbindung t. i. d. verabreicht wurde, untersucht. Die Verbindung war fähig, einen positiven Trend zu einer klinischen Verbesserung, verbunden mit einer Verringerung der Serumlevel von C-reaktivem Protein und IL-6, zu induzieren. Chi kanza et al., "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis", Br. J. RheumatoL 36: Abstr. Suppl. I, 186, 1997.
  • Analyse einer erhöhten cAMP-Akkumulierung in intakten Geweben unter Verwendung von U-937-Zellen – Ein anderer Assay, der geeignet ist um die PDE4-inhibierende Aktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) zu beweisen, ist einer, der U-937-Zellen aus einer humanen Monozyten-Zelllinie verwendet, von der gezeigt wurde, dass sie große Mengen an PDE4 enthält. Um die Inhibierung der PDE4-Aktivität in intakten Zellen zu bewerten, werden nicht-differenzierte U-937-Zellen mit einer Dichte von etwa 105 Zellen pro Reaktionsröhrchen mit Konzentrationen, die von 0,01 bis 1000 pM Testverbindungen reichen, für 1 min inkubiert und mit 1 μM Prostaglandin E2 weitere vier min inkubiert. Fünf min nach Initiierung der Reaktion werden die Zellen durch Zusatz von 17,5% Perchlorsäure lysiert, wonach der pH durch Zusatz von 1 M Kaliumcarbonat auf neutrales Niveau gebracht wird. Der cAMP-Gehalt des Reaktionsröhrchens wird unter Verwendung von RIA-Techniken gemessen. Ein detailliertes Protokoll zur Durchführung dieses Assays ist in Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1–33, 1979, beschrieben.
  • Gicht bezieht sich auf eine Gruppe von Störungen des Purinmetabolismus, und vollständig entwickelte Gicht wird durch verschiedene Kombinationen von Hyperurikämie, wiederkehrender, charakteristischer, akuter inflammatorischer Arthritis, induziert durch Kristalle von Mononatriumuratmonohydrat, tophischer Abscheidungen dieser Kristalle in und um die Gelenke der Extremitäten, was zu einer Gelenkszerstörung und schweren Verkrüppelung führen kann, und Harnsäure-Urolithiasis gezeigt. Rheumatische Gicht ist ein anderer Name für rheumatoide Arthritis. Tophische Gicht ist Gicht, bei der Tophi oder kalkige Abscheidungen von Natriumurat auftreten. Einige therapeutische Mittel sind zur gleichzeitigen Behandlung von Gicht und ihrer begleitenden Entzündung einsetzbar, z. B. Phenylbutazon und Colchicin; während andere therapeutische Mittel nur uricosurische Eigenschaften besitzen, z. B. Sulfinpyrazon und Benzbromaron.
  • Fieber oder Pyrexie können aus einem einer Vielzahl unterschiedlicher Faktoren resultieren, die vorliegende Erfindung betreffend, tritt solches Fieber entweder als pharyngokonjunktivales Fieber oder rheumatisches Fieber auf oder als solches, das während einer Entzündung auftritt. Begleiter von Entzündungen sind Schmerzen, die speziell in den Gelenken und im Bindegewebe von Personen auftreten, die an rheumatoider Arthritis und Gicht leiden.
  • Dementsprechend stellen die PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) günstige Resultate bei der Behandlung von Gicht und Fieber und Schmerzen, die mit Entzündungen verbunden sind, bereit.
  • 8.6 Mit Eosinophilen in Verbindung stehende Störungen
  • Die Fähigkeit der PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0), die Eosinophilen-Aktivierung als Teil ihrer anti-inflammatorischen Gesamtaktivität zu inhibieren, wurde oben beschrieben. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der therapeuti schen Behandlung von mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Störungen einsetzbar. Solche Störungen umfassen Eosinophilie, die die Bildung und Akkumulierung einer abnormal großen Zahl von Eosinophilen im Blut ist. Der Name der Störung leitet sich von "Eosin" ab; dies ist ein rosa gefärbtes Färbemittel oder ein rosafarbener Farbstoff, der ein Brom-Derivat von Fluorescein umfasst, welches "eosinophile Leukozyten" im Blut von Patienten leicht färbt, die somit leicht identifiziert werden können. Eine besondere eosinophile Störung, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden kann, ist die pulmonale Infiltrations-Eosinophilie, die durch die Infiltration des Lungenparenchyms durch Eosinophile charakterisiert ist. Diese Störung umfasst insbesondere das Löffler-Syndrom, welches ein Krankheitsbild ist, das durch transiente Infiltrationen der Lungen, begleitet von Husten, Fieber, Dyspnoe und Eosinophilie, charakterisiert ist.
  • Andere eosinophile Störungen umfassen chronische eosinophile Pneumonie, die eine chronische intestitielle Lungenerkrankung ist, welche durch Husten, Dyspnoe, Unwohlsein, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Eosinophilie und einen Brustfilm, der nicht-segmentale, nicht-migratorische Infiltrate in der Lungenperipherie zeigt, charakterisiert ist; tropische pulmonale Eosinophilie, die eine subakute oder chronische Form okkulter Filariose ist, die üblicherweise Brugia malayi, Wuchereria bancrofti oder Filarien, die Tiere infizieren, involviert, in den Tropen auftritt und durch periodisches nächtliches Keuchen und Husten, stark erhöhte Eosinophilie und diffuse retikulonoduläre Infiltrationen der Lungen gekennzeichnet ist; Bronchopneumonische Aspergillose, die eine Infektion der Bronchien und Lungen durch Aspergillus-Pilz ist, die zu einem Krankheitsbild führt, das durch inflammatorische granulomatöse Läsionen in den nasalen Sinussen und Lungen, aber auch in der Haut, im Ohr, in der Augenhöhle und manchmal in den Knochen und Meninges, führt, und zu einem Aspergillom führt, dem gängigsten Typ eines Fungus-Balls, der durch Kolonisierung von Aspergillus in einem Bronchus oder in der Lungenhöhle gebildet wird.
  • Der Ausdruck "granulomatös" bedeutet Granulome-enthaltend, und der Ausdruck "Granulom" bezieht sich auf eine kleine knotenförmige, nicht-begrenzte Aggregation von mononukleären inflammatorischen Zellen oder einer Auswahl modifizierter Makrophagen, die Epithelzellen ähneln, üblicherweise von einem Lymphozytenrand umgeben, wobei um die Läsion üblicherweise Fibrose zu sehen ist. Einige Granulome enthalten Eosinophile. Die Granulombildung stellt eine chronische inflammatorische Reaktion dar, die durch verschiedene infektiöse und nicht-infektiöse Agentien initiiert wird. Einer Reihe solcher granulomatöser Bedingungen sind unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0.0) behandelbar, z. B. allergische granulomatöse Angiitis, auch Churg-Strauss-Syndrom genannt, das eine Form der systemischen nekrotisierenden Vaskulitis mit vorherrschender Lungenbeteiligung ist, die im Allgemeinen als Eosinophilie, granulomatöse Reaktionen und üblicherweise schweres Asthma auftritt. Eine verwandte Krankheit ist Polyarteritis nodosa (PAN), die durch mehrfache inflammatorische und destruktive Arterienläsionen gekennzeichnet ist und eine Form systemischer nekrotisierender Vaskulitis ist, die die kleinen und die mittelgroßen Arterien mit Anzeichen und Symptomen betrifft, die aus Infarktbildung und Narbenbildung des betroffenen Organsystems, insbesondere der Lungen, resultieren. Weitere mit Eosinophilen in Verbindung stehende Störungen, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind solche, die die Luftwege betreffen, die durch Reaktion auf ein therapeutisches Mittel, das nicht mit einer Verbindung der Formel (1.0.0) verwandt ist, induziert werden oder auftreten.
  • 8.7 Atopische Dermatitis, Urtikaria, Konjunktivitis und Uveitis
  • Atopische Dermatitis ist eine chronische Hautentzündungskrankheit, die bei Personen mit erblicher Prädisposition für eine verringerte cutane Schwelle gegen Pruritis auftritt und die oft von allergischer Rhinitis, Heuschnupfen und Asthma begleitet ist und die in erster Linie durch extremen Juckreiz gekennzeichnet ist. Atopische Dermatitis wird auch allergische Dermatitis und allergisches oder atopisches Ekzem genannt.
  • Atopische Dermatitis (AD) ist die gängigste chronische Hautentzündungskrankheit bei kleinen Kindern und befällt 10% bis 15% der Bevölkerung während der Kindheit. Atopische Dermatitis ist häufig mit Asthma und Allergien verbunden und wurde daher als Komponente der sogenannten "atopischen Triade" bezeichnet, da sie häufig bei Personen mit Asthma und/oder allergischer Rhinitis auftritt. Siehe Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R. G. Landes Co., Austin, Texas, 1–226, 1996. Dementsprechend ist die Immundysfunktion, die mit atopischer Dermatitis verbunden ist, mit therapeutischen Mitteln behandelbar, welche Inhibitoren für PDE4 sind. Beispielsweise wurde berichtet, dass Rolipram, Ro-201724, und Denbufyllin eine konzentrationsabhängige Inhibierung der Proliferation von mononukleären Zellen des humanen peripheren Bluts (HPBM) von normalen Patienten, wie auch von Personen mit atopischer Dermatitis produzieren. Siehe jeweils Torphy et al., Drugs and the Lung, Herausg. Page und Metzger, Raven Press, New York, 1994; und O'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. Diese Studien bestimmten auch, dass die proliferative Reaktion von HPBM von Patienten mit atopischer Dermatitis gegenüber einer PDE4-Inhibierung empfindlicher war als die Proliferation, die bei HPBM aus normalen Personen beobachtet wurde.
  • Th2-Cytokin-sezernierende T-Zellen, die das cutane Lymphozyten-assoziierte Antigen exprimieren, spielen bei der Induktion von lokalen IgE-Antworten und der Rekrutierung von Eosinophilen bei dieser Erkrankung eine zentrale Rolle. Die chronische Entzündung, die bei atopischer Dermatitis beobachtet wird, wird als Resultat verschiedener unabhängiger Faktoren angesehen, z. B. einer wiederholten oder andauernden Allergenaussetzung, die zu einer Th2-Zellexpansion führen kann. Es wurde bewiesen, dass es eine erhöhte Frequenz an Allergen-spezifischen T-Zellen gibt, die im Blut von Patienten mit atopischer Dermatitis erhöhte IL-4-, IL-5- und IL-3-Level produzieren. Siehe Leung Dym et al., "Allergic and immunological skin disorders", JAMA 278(22) 1914–1923, 1997. Dies ist signifikant, da IL-4 und IL-3 die Expression des vaskulären Adhäsionsmoleküls-1 (VCAM-1), einem Adhäsionsmolekül, das bei der Migration mononukleärer Zellen und Eosinophilen in Stellen der Gewebeentzündung involviert ist, induzieren. Außerdem ist IL-5 ein Schlüsselmediator der Eosinophil-Aktivierung, was ein gängiges Merkmal der atopischen Krankheit ist.
  • Es war seit langem bekannt, dass eine erhöhte Konzentration an cAMP in Lymphozyten und Basophilen mit einer verringerten Mediatorfreisetzung aus diesen Zellen verbunden ist, und in jüngerer Zeit wurde beschrieben, dass Histamin, das auf H2-Rezeptoren wirkt, die cAMP-Level erhöht und die IL-4-Produktion in murinen Th2-Zellen inhibiert. Es wird demnach vermutet, dass bei atopischen Erkrankungen, z. B. atopische Dermatitis, verschlechterte β-adrenerge Reaktionen oder verstärkte PDE4-Aktivität inflammatorischer Leukozytenreaktionen auftreten. Eine verringerte cAMP-Reaktion kann aus einer verstärkten PDE4-Aktivität resultieren, welche eine genetische Basis hat oder ein erworbener Zustand ist.
  • Es wurden Studien durchgeführt, die verschiedene Zelltypen von atopischen Patienten mit denen von gesunden Freiwilligen vergleichen, und die Resultate haben gezeigt, dass eine erhöhte cAMP-PDE-Aktivität in atopischen Zellen mit abnormaler inflammatorischer und Immunzellfunktion bei atopischer Dermatitis in Korrelation steht. Außerdem ist das Enzym PDE4 aus atopischen Leukozyten gegenüber PDE4-Inhibitoren empfindlicher als das Enzym PDE4 aus normalen Leukozyten; es wurde eine bis zu 14fache Differenz bewiesen. Siehe Chan und Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes", J. Lab. Clin. Med. 121(1) 44–51, 1993. Eine erhöhte Empfindlichkeit kann auch bei der Inhibierung der Proliferation mononukleärer Zellen des peripheren Bluts von atopischen Spendern bei Behandlung mit PDE4-Inhibitoren erkannt werden. Es wurde z. B. festgestellt, dass Rolipram bei der Inhibierung einer PHA-stimulierten atopischen Dermatitis-PBMC-Proliferation wirksamer ist als bei der Inhibierung einer PHA-stimulierten, normalen PBMC-Proliferation, und zwar mit einem IC50-Wert = 280 nM im Vergleich zu einem IC50-Wert = 2600 nM.
  • Es wurde außerdem gezeigt, dass strukturell unterschiedliche Bereiche selektiver PDE4-Inhibitoren bei der Reduzierung der Haut-Eosinophilie bei Meerschweinchen, die durch einen Bereich von Agentien, z. B. PAF, Arachidonsäure, Zymosan-aktiviertes Plasma und Protein von cutaner Anaphylaxis vermittelt wurde, wirksam sind. Siehe Beasley et al., "Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2629–2634, 1998. Solche Daten zeigen die Nützlichkeit von PDE4-Inhibitoren zur Behandlung von durch Eosinophile gesteuerten Hautkrankheiten. Eine derartige Behandlung erfolgt mittels topischer Verabreichung, z. B. wurde gefunden, dass eine topische Verabreichung von Atizoram, das bilateral über acht Tage zwanzig Patienten in einem klinischen Test gegeben wurde, alle inflammatorischen Parameter, die untersucht wurden, wirksam inhibiert, was qualitative und quantitative Verbesserungen ohne Nebenwirkungen zeigt. Siehe Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol. 107 51–56, 1996; und Turner et al., "The in vivo pharmacology of CP-80,633, a selective inhibitor of phosphodiesterase 4", J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(3) 1349–1355, 1496.
  • Demnach sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) für die günstige Behandlung von atopischer Dermatitis, wie sie oben beschrieben wurde, nützlich. Ein verwandter Bereich der therapeutischen Anwendung, für den die Verbindungen der Formel (1.0.0) ebenfalls günstige Resultate erzeugen, ist die Behandlung von Urtikaria. Urtikaria ist eine vaskuläre Reaktion, üblicherweise transient, die die obere Dermis betrifft, ein lokalisiertes Ödem darstellt, das durch Dilatation verursacht wird, und eine erhöhte Permeabilität der Kapillargefäße zeigt und durch die Entwicklung von Quaddeln oder Urtikaria gekennzeichnet ist. Viele unterschiedliche Stimuli sind fähig, eine urtikariale Reaktion zu induzieren, wobei diese entsprechend den Ursachen wie folgt klassifiziert werden kann: Immun-vermittelt, Komplement-vermittelt, wobei immunologische oder nicht-immunologische Mechanismen involviert sein können, durch urtikariogenisches Material-induziert, durch ein physikalisches Agens induziert, Stress-induziert oder idiopathisch. Das Krankheitsbild bzw. der Zustand kann in Abhängigkeit von der Dauer eines Anfalls auch als akut oder chronisch bezeichnet werden. Ein Angioödem ist dieselbe Reaktion in der Tiefendermis oder subcutanen oder submucosalen Geweben.
  • Die gängigsten Urtikaria-Typen, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind cholinerge Urtikaria, die durch das Vorliegen getrennter punktförmiger Quaddeln, umgeben von Erythembereichen, charakterisiert wird, von der angenommen wird, dass sie eine nicht-immunologische Hypersensitivitätsreaktion ist, in der Acetylcholin aus den Enden parasympathischer oder motorischer Nerven freigesetzt wird und eine Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen induziert und durch Erregungszustände, Stress oder erhöhte Umgebungswärme hervorgerufen wird; Kälte-Urtikaria, die eine Urtikaria ist, die durch kalte Luft, kaltes Wasser oder kalte Gegenstände hervorgerufen wird und in zwei Formen auftritt. In der autosomalen dominanten Form, die mit Fieber, Arthralgien und Leukozytose verbunden ist, wobei die vorliegenden Läsionen erythematös, brennende Papeln und Flecken sind, und in der gängigeren, erworbenen Form, die normalerweise idiopathisch und selbst-limitiert ist; Kontakt-Urtikaria, die eine lokalisierte oder allgemeine transiente Quaddel- und -Flare-Reaktion ist, die bei Aussetzung an schnell absorbierbare urtikariogene Agentien gezeigt wird; Riesen-Urtikaria, die ein Angioödem ist; und papulöse Urtikaria, die ein persistenter Hautausschlag ist, der eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Insektenstiche darstellt.
  • Folglich sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) zur günstigen Behandlung der verschiedenen Typen der Urtikaria, wie sie oben beschrieben wurden, einsetzbar. Ein verwandter Bereich der therapeutischen Anwendung, bei dem die Verbindungen der Formel (1.0.0) ebenfalls günstige Resultate erzeugen, sind verschiedene ophthalmische Verwendungen, insbesondere bei der Behandlung von Konjunktivitis und Uveitis.
  • Die Konjunktiva ist eine empfindliche Membran, die die Augenlider auskleidet und die freiliegende Oberfläche der Sklera bedeckt. Konjunktivitis ist eine Entzündung der Konjunkti va, die im Allgemeinen aus einer konjunktivalen Hyperämie, verbunden mit einer Absonderung, besteht. Die gängigsten Arten der Konjunktivitis, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind Strahlenkonjunktivitis, die durch ultraviolettes Licht erzeugt wird; akute katarrhalische Konjunktivitis, die eine akute, infektiöse Konjunktivitis ist, die mit Erkältung oder Katarrh verbunden ist und durch lebendige Hyperämie, Ödem, Verlust an Sehvermögen und schleimartigen oder mucopurulenten Absonderungen charakterisiert ist; akuter Bindehautkatarrh, der eine mucopurulente, epidemische Konjunktivitis ist, die durch Haemophilus aegyptius verursacht wird und die dieselben Symptome wie akute katarrhalische Konjunktivitis hat und die auch als "pinkeye" bezeichnet wird; allergische Konjunktivitis, die eine Komponente von Heuschnupfen ist; atopische Konjunktivitis, die eine allergische Konjunktivitis des unmittelbaren Typs, verursacht durch Allergene in der Luft, z. B. Pollen, Staub, Sporen und Tierhautschuppen ist; chronische katarrhalische Konjunktivitis, die eine milde chronische Konjunktivitis mit nur leichter Hyperämie und schleimartiger Absonderung ist; purulente Konjunktivitis, die eine akute Konjunktivitis, verursacht durch Bakterien oder Viren, insbesondere Gonococci, Meningococci, Pneumococci und Streptococci, ist, und durch schwere Entzündung der Konjunktiva und reichliche Eiterabsonderungen charakterisiert ist; und Frühjahrskonjunktivitis, die eine bilaterale Konjunktivitis mit saisonalem Auftreten unbekannter Ursache ist, Kinder, insbesondere Jungen, befällt und durch flache Papeln und ein dickes, Gelatine-artiges Exsudat gekennzeichnet ist. Dementsprechend sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) zur günstigen Behandlung der verschiedenen Typen der Konjunktivitis, wie sie oben beschrieben ist, einsetzbar. Ein verwandter Bereich der therapeutischen Anwendung, für den die Verbindungen der Formel (1.0.0) ebenfalls günstige Resultate produzieren, ist die Behandlung von Uveitis.
  • Die Uvea ist die vaskuläre mittlere "Coat" oder Tunica des Auges, die die Iris, den ziliaren Körper und die Choroidea umfasst. Uveitis ist eine Entzündung der ganzen Uvea oder eines Teils der Uvea und involviert im Allgemeinen die anderen Tunicae des Auges, d. h. die Sklera und die Cornea, wie auch die Retina. Die gängigsten Uveitis-Typen, die mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) behandelbar sind, sind anteriore Uveitis, die eine Uveitis ist, die die Strukturen der Iris und/oder des ziliaren Körpers involviert, einschließlich Iritis, Cyclitis und Iridocyclitis; granulomatöse Uveitis, die eine Uveitis eines beliebigen Teils des uvealen Trakts, insbesondere aber des hinteren Teils ist, gekennzeichnet durch Knoten-artige Ansammlungen von Epithel-artigen Zellen und Riesenzellen, umgeben von Lymphozyten; nicht-granulomatöse Uveitis, die eine Entzündung des vorderen Teils des uvealen Trakts ist, d. h. der Iris und des ziliaren Körpers; phacoantigene Uveitis, die eine Linsen-induzierte Uveitis ist und eine schwere vordere Uveitis, ähnlich der sympathetischen Ophthalmie, darstellt, die Wochen oder Monate nach einer extrakapsulären Linsenoperation oder einer anderen Verletzung an der Kapsel beobachtet wird; und hintere Uveitis, die eine Uveitis ist, die den hinteren Abschnitt des Auges involviert, einschließlich Choroiditis und Chorioretinitis. Folglich sind die PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) zur vorteilhaften Behandlung der verschiedenen Typen der Uveitis, wie sie oben beschrieben wurden, einsetzbar.
  • 8.8 Psoriasis
  • Psoriasis ist eine gängige, chronische, schuppige Dermatose mit polygenetischer Vererbung und einem fluktierenden Verlauf, der durch Mikroabszesse und spongiforme Pusteln, wie auch erythematöse, trockene, schuppige Flecken verschiedener Größe gekennzeichnet ist. Psoriasis ist eine gängige Hautkrankheit, die etwa 2% der Bevölkerung befällt und mehr als 1 1/2 Millionen Patienten konsultieren in den USA jährlich Ärzte zu ihrer Behandlung. Psoriasis ist üblicherweise wiederkehrend und kann in einigen Fällen sehr entkräftend sein. Die Ätiologie von Psoriasis ist unbekannt, sie scheint aber eine Autoimmunerkrankung mit genetischer Prädisposition zu sein.
  • Psoriasis involviert eine starke T-Zellinfiltration in den befallenen Regionen der Haut mit CD4+-Lymphozyten in der Dermis und CD8+-Lymphozyten in der Epidermis. Diese Lymphozyten sezernieren IL-2, IFN-γ und TNF-α, welche die Keratinozytenproliferation und Differenzierung verändern. Darüber hinaus entwickeln 5% bis 10% der Psoriasis-Patienten psoriatische Arthritis, deren Symptome denen von rheumatoider Arthritis sehr ähnlich sind. Das breite Spektrum an anti-inflammatorischen Aktivitäten, das von PDE4-Inhibitoren gezeigt wird und bereits oben diskutiert wurde, ermöglicht es, solche Inhibitoren günstigerweise bei der Behandlung von Psoriasis einzusetzen.
  • Es wurde bewiesen, dass eine Behandlung von epidermalen Basalzellen in Primärkultur mit dem PDE4-Inhibitor Ro 20-1724 zu einer dreifachen Erhöhung der cAMP-Konzentrationen führt. Es wurde auch gezeigt, dass eine Behandlung von psoriatischen epidermalen Schichten bzw. Scheiben und psoriatischen Keratomepidermschichten bzw. -schnitten mit Ro 20-1724 zu einer sehr deutlichen Erhöhung der cAMP-Konzentrationen gegenüber Kontrollen führt. Es wurde speziell eine Erhöhung der cAMP-Konzentration in der psoriatischen Keratomepidermis von 1395% beobachtet. Es wurde auch gezeigt, dass PDE4-Inhibitoren die inflammatorische Reaktion einer Reihe von Mediatoren entweder über topische oder systemische Verabreichung inhibieren. Z. B. wurde gezeigt, dass Rolipram eine durch Crotonöl induzierte Ohrenentzündung bei der Maus in topischen Dosen, die mit 0,03 mg pro Ohr gering waren, inhibiert. Der selektive PDE4-Inhibitor Ro 20-1724 wurde auch in zwei Doppelblindstudien untersucht, die seine Wirksamkeit mit einem Vehikel vergleichen, wobei gezeigt wurde, dass psoriatische Läsionen ohne nachteilige systemische oder cutane Wirkungen verbessert werden.
  • 8.9 Multiple Sklerose und andere inflammatorische Autoimmunerkrankungen
  • Eine Sklerose ist eine Induration oder Verhärtung und betrifft speziell die Verhärtung eines Teils infolge einer Entzündung und infolge einer verstärkten Bildung von Bindegewebe und bei Krankheiten der interstitiellen Substanz. Der Ausdruck "Sklerose" wird hauptsächlich für eine Verhärtung des Nervensystems infolge der Abscheidung von Bindegewebe verwendet oder auch um eine Verhärtung der Blutgefäße zu bezeichnen. Multiple Sklerose (MS) ist eine Krankheit, bei der es Demyelinisierungsherde verschiedener Größe in der weißen Substanz des Zentralnervensystems gibt, die sich manchmal in die graue Substanz erstrecken, was zu Schwäche, Inkoordination, Parästhesie, Sprachstörungen und Sehbeeinträchtigungen führt. Multiple Sklerose ist eine Krankheit unbekannter Ätiologie mit langem Krankheitsverlauf der viele Remissionen und Rückfälle beinhaltet.
  • Multiple Sklerose ist eine Autoimmunkrankheit, die zusätzlich zu chronischer Entzündung und Demyelinisierung auch zu einer Gliose im Zentralnervensystem führt. Es gibt verschiedene Krankheits-Subtypen, einschließlich primärer, progressiver Multipler Sklerose und rekurrierender, remittierender Multipler Sklerose. Diese Krankheits-Subtypen können auf der Basis des Verlaufs der Krankheit, des involvierten Entzündungstyps und durch die Verwendung von Kernspintomographie (MRI) voneinander unterschieden werden. Es ist auch möglich, dass sich der Grundkrankheitsmechanismus während des Verlaufs der Multiplen Sklerose ändert, wobei ein auf Entzündung basierender Prozess später durch einen ersetzt wird, der eine Demyelinisierung und eine axoplasmatische Schädigung beinhaltet. Siehe Weilbach und Gold, "Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?", CNS Drugs 11 133–157, 1999.
  • Bei Multipler Sklerose sind inflammatorische Läsionen in der weißen Substanz des Zentralnervensystems, und vornehmlich in der ganzen weißen Substanz, lokalisiert, obgleich sklerotische Plaque, die durch Demyelinisierung charakterisiert sind, ein Kennzeichen der Krankheit sind. Die Entwicklung der Demyelinisierung wiederum wird durch Nekrose von Oligodendrozyten verursacht, und die Demyelinisierung ist mit einem Infiltrat verbunden, welches hauptsächlich aus T-Zellen und Makrophagen besteht, die zusammen mit lokalen Zellen, z. B. Astrozyten, Mikroglia- und mikrovaskulären Gehirnendothelzellen, den major histocompatibility complex (MHC), Klasse II, exprimieren. Diese Zellen sind somit bei einer Antigenpräsentation und einer inflammatorischen Reaktion impliziert, und es wurde eine Reihe von proinflammatorischen Cytokinen, einschließlich TNF-α, TNF-β, IL-1, IL-6 und IFN-γ, im Gehirngewebe von Patienten mit Multipler Sklerose identifiziert, und ihr Vorliegen ist im Allgemeinen mit aktiven Läsionen verbunden. TNF-α hat insbesondere die Aufmerksamkeit auf sich konzentriert, da es in vitro eine Myelin- und Oligodendrozytenschädigung vermittelt, Astrozyten induziert, so dass sie Oberflächenadhäsionsmoleküle exprimieren, und mit der Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke in Verbindung steht.
  • Es wurden Tiermodelle verwendet um die Rolle von TNF-α bei Multiple Sklerose zu beweisen, z. B. wurde gezeigt, dass eine Verabreichung von Anti-TNF-Antikörpern oder löslichen TNF-Rezeptoren bei experimenteller allergischer Encephalomyelitis (EAE) eine Schutzwirkung liefert. Siehe Selmaj et al., "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor", J. Neuroimmunol. 56 135–141, 1995. Eine direkte Korrelation zwischen der Konzentration an TNF-α-mRNA und der Progression von EAE wurde ebenfalls beschrieben. Siehe Reeno et al., "TNF-alpha expression by resident mi croglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Th1 cytokines", J. Immunol. 154 944–953, 1995. Ein weiterer Beweis, der zeigt, dass TNF-α ein Mediator für Multiple Sklerose ist, ist die erhöhte Konzentration an TNF-α im Liquor cerebrospinalis von Patienten mit Multipler Sklerose im Verlauf der Krankheit. Darüber hinaus hat eine transgene Maus, die TNF-α im Zentralnervensystem überexprimiert, Anzeichen für eine spontane Demyelinisierung gezeigt, während eine transgene knock-out-Maus eine Schutzwirkung gezeigt hat. Siehe Probert et al., "Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 11294–11298, 1995; und Liu et al., "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmunemediated demyelination", Nature Med. 4 78–83, 1998.
  • Da PDE4-Inhibitoren auch TNF-α reduzieren, sind sie bei der Behandlung von Multipler Sklerose vorteilhaft, da TNF-α bei der Vermittlung von Multipler Sklerose eine Schlüsselrolle spielt, wie es oben diskutiert wurde. In einem Marmoset-Modell der experimentellen allergischen Encephalomyelitis wurde z. B. festgestellt, dass Rolipram das Auftreten klinischer Anzeichen unterdrückt und Abnormalitäten bei der MRI-Abbildung eliminiert. In einer anderen Studie wurden die Wirkungen von Rolipram auf chronische, wiederkehrende, experimentelle, allergische Encephalomyelitis in SJL-Mäusen untersucht, und es wurde gezeigt, dass Rolipram in diesem Modell die klinischen Symptome verbessert und pathologische Veränderungen bewirkt. Siehe Genain et al., "Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92 3601–3605, 1995; und Sommer et al., "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease", J. Neuroimmunol. 79 54–61, 1997.
  • Außer der Inhibierung der PDE4-Aktivität und der Produktion von TNF-α besitzen die Verbindungen der Formel (1.0.0) auch Aktivität als immunsupprimierende Agentien und sind speziell zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, in denen eine Entzündung ein Bestandteil der Immunkrankheit ist, oder in denen die Entzündung Teil der Ätiologie der Autoimmunkrankheit ist oder in denen die Entzündung in anderer Weise bei der Autoimmunkrankheit involviert ist, nützlich. Alternativ sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) antiinflammatorische Agentien, die bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten einsetzbar sind, bei denen Autoimmunreaktionen Bestandteil der inflammatorischen Erkrankung sind oder bei denen Autoimmunreaktionen Teil der Ätiologie der Entzündungskrankheit sind oder bei denen Autoimmunreaktionen in anderer Weise bei der Entzündungskrankheit involviert sind. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Multipler Sklerose, wie sie oben detailliert erläutert wurde, einsetzbar.
  • Andere Autoimmun-/Entzündungs-Erkrankungen, die durch therapeutische Agentien behandelt werden können, welche die Verbindungen der Formel (1.0.0) umfassen, schließen folgende ein, sind aber nicht beschränkt auf diese: Hämatologische Autoimmunerkrankungen, z. B. hämolytische Anämie, aplastische Anämie, reine Erythrozyten-Anämie und idiopathische thrombocytopenische Purpura, systemischen Lupus erythematodes; Polychondritis; Sklerodermie; Wegner-Kliger-Granulomatose; Dermatomyositis; chronische aktive Hepatitis; Myasthenia gravis; Stevens-Johnson-Syndrom; idiopathische Sprue; entzündliche Autoimmunerkrankungen des Darms, wie ulzeröse Colitis und Morbus Crohn; endokrine Ophthalmopathie; Morbus Basedow; Sarcoidose; Alveolitis; chronische Hypersensitivitäts-Pneumonitis; primäre biliäre Zirrhose; juvenile Diabetes (Diabetes mellitus Typ I); anteriore Uveitis und granulomatöse oder posteriore Uveitis; Keratokonjunktivitis sicca und epidemische Keratokonjunktivitis; diffuse interstitielle Lungenfibrose oder interstitielle Lungenfibrose; idiopathische Lungenfibrose; cystische Fibrose; psoriatische Arthritis; Glomerulonephritis mit und ohne nephrotisches Syndrom, einschließlich akute Glomerulonephritis, idiopathischem nephrotischem Syndrom und Minimaländerungs-Nephropathie; entzündliche/hyperproliferierende Hauterkrankungen, einschließlich Psoriasis und atopischer Dermatitis, die oben detailliert diskutiert wurden, Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Pemphigus benignus familiare, Pemphigus erythematosus; Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris.
  • Außerdem können die Verbindungen der Formel (1.0.0) als immunsupprimierende Agentien zur Prävention einer allogenen Transplantatabstoßung nach Organtransplantation verwendet werden, wobei solche Organe typischerweise Gewebe aus Knochenmark, Darm, Herz, Niere, Leber, Lunge, Pankreas, Haut und Cornea umfassen.
  • 8.10 Entzündliche Darmerkrankung
  • Ulzeröse Colitis (UC) ist eine chronische, wiederkehrende Geschwürbildung im Colon, hauptsächlich der Mucosa und Submucosa, die eine unbekannte Ursache hat und die sich klinisch durch krampfartige Schmerzen im Bauch, rektale Blutung und freie Absonderungen von Blut, Eiter und Schleimhaut mit wenig fäkalen Partikeln manifestiert. Verwandte Krankheiten des Darms umfassen kollagene Colitis, die ein Colitis-Typ unbekannter Ätiologie ist, die durch Abscheidungen von kollagenem Material unter dem Epithel des Colon charakterisiert ist und durch krampfartige Schmerzen im Bauch mit deutlicher Verringerung bei der Flüssigkeits- und Elektrolytabsorption, die zu wässriger Diarrhö führt, gekennzeichnet ist; polypöse Colitis, die eine ulzeröse Colitis, verbunden mit der Bildung von Pseudopolyposis, ist, d. h. mit der Bildung von ödematösen, entzündeten Schleimhautinseln zwischen Bereichen der Geschwürbildung, und transmurale Colitis, die eher eine Entzündung der gesamten Dicke des Darms als eine mucosale und submucosale Krankheit ist, üblicherweise mit der Bildung von nicht-verkäsenden Granulomen, ist, die klinisch der ulzerösen Colitis ähnelt, bei der aber die Geschwürbildung oft länglich oder tief ist, wobei bei dieser Krankheit eine segmentale Verengungsbildung üblich ist und die Fistelbildung, insbesondere im Perineum, eine häufige Komplikation ist.
  • Morbus Crohn (CD) ist eine chronische, granulomatöse, inflammatorische Krankheit unbekannter Ätiologie, die einen beliebigen Teil des gastrointestinalen Trakts involviert, üblicherweise aber das terminale Ileum mit Vernarbung und Verdickung der Darmwand involviert, was häufig zu einer Darmverstopfung und zur Fistel- und Abszessbildung führt; diese Krankheit hat eine hohe Rate des Wiederauftretens nach Behandlung. Ulzeröse Colitis, Morbus Crohn und die verwandten Krankheiten, die oben diskutiert wurden, werden zusammenfassend als entzündliche Darmkrankheit (IBD) bezeichnet. Diese Krankheiten sind chronische, spontan rezidivierende Krankheiten mit unbekannter Ursache, die immunologisch vermittelt sind und deren Pathogenese durch die Verwendung von Tiermodellen und weiterentwickelte immunologische Techniken geklärt wurde. Siehe Bickston und Caminelli, "Recent developments in the medical therapy of IBD", Curr. Opin. Gastroenterol. 14 6–10, 1998; und Murthy et al., "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy", Exp. Opin. Ther. Patents 8(7) 785–818, 1998. Während das Auftreten von ulzeröser Colitis relativ stabil geblieben ist, hat das Auftreten von Morbus Crohn deutlich zugenommen.
  • Die derzeitige Therapie für die entzündliche Darmkrankheit umfasst 5-Aminosalicyclsäure, Corticosteroide und Immunmodulatoren, z. B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat. Diese Agentien haben einen weiten Bereich von Nebenwirkungen und modifizieren die Krankheit nicht, und somit besteht weiterhin ein Bedarf an wirksameren Behandlungsmitteln. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind fähig, inflammatorische Darmerkrankungen günstig zu behandeln, und zwar als Resultat ihrer Fähigkeit, die Produktion von TNF-α zu inhibieren, da TNF-α eine Immunzellaktivierung, Proliferation und eine Mediatorfreisetzung bei der entzündlichen Darmerkrankung bewirkt. Siehe Radford-Smith und Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease", Baillieres Clin. Gasteroenterol. 10 151–164, 1996. TNF-α wurde auch im Stuhl und in der intestinalen Mucosa von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung nachgewiesen. Außerdem haben sich frühe klinische Studien bezüglich Morbus Crohn, die monoklonale TNF-Antikörper verwendeten, als vielversprechend erwiesen.
  • Wie bereits oben detailliert erläutert wurde, haben selektive PDE4-Inhibitoren eine deutliche Wirkung auf die Inhibierung der TNF-α-Freisetzung aus mononukleären Zellen des peripheren Bluts, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo, nachdem solche Zellen mit einer großen Anzahl von Mediatoren stimuliert wurden. Der selektive PDE4-Inhibitor Arofyllin hat bei Untersuchungen in Colitis-Modellen mit Ratten gezeigt, dass er günstige Wirkungen hat. In einem durch Dextransulfat induzierten Colitis-Modell bei Ratten bewiesen Rolipram und der selektive PDE4-Inhibitor LAS31025 vergleichbar mit Prednisolon günstige Wirkungen. Beide Testverbindungen haben bewiesen, dass sie Blutung und inflammatorische Marker verbessern. Siehe Puig et al., "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat", Gastroenterology 114(4) A1064, 1998. Andere Arbeiter haben zusätzliche Modelle verwendet um die Fähigkeit von selektiven PDE-Inhibitoren, einen gastrointestinalen Schutz bereitzustellen, zu beweisen. Es wurde z. B. gezeigt, dass eine durch Lipopolysaccharid induzierte Erythrozyten-Extravasation bei Ratten und eine intestinale Hypoperfusion bei Hunden mit den selektiven PDE4-Inhibitoren Rolipram und Denbufyllin abgeschwächt werden können. Siehe Cardelus et al., "Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors", Eur. J. Pharmacol. 299 153–159, 1996; und Cardelus et al., "Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (Suppl. A) 142, 1995.
  • 8.11 Septischer Schock, Niereninsuffizienz, Kachexie und Infektion
  • Septischer Schock ist ein Schock, der mit einer überwältigenden Infektion, am häufigsten mit einer Infektion durch gram-negative Bakterien, verbunden ist, obgleich er auch durch andere Bakterien, Viren, Fungi und Protozoen hervorgerufen werden kann. Es wird angenommen, dass septischer Schock das Resultat der Wirkung von Endotoxin oder anderen Produkten des infektiösen Agenses auf das Gefäßsystem ist, wodurch bewirkt wird, dass große Blutvolumina in den Kapillaren und Venen sequestriert werden müssen. Eine Aktivierung des Komplementsystems und des Kininsystems und die Freisetzung von Histamin, Cytokinen, Prostaglandinen und anderen Mediatoren ist ebenfalls involviert.
  • In einem Modell für Endotoxin-induziertes, akutes Nierenversagen bei Ratten wurde gezeigt, dass der selektive PDE4-Inhibitor Ro-201724, der als Nachbehandlung mit 10 μg/kg/min gegeben wurde, die cAMP-Ausscheidung im Harn erhöht, die Endotoxin-induzierte Zunahmen beim Nierengefäßwiderstand erhöht und die Geschwindigkeit des Nierenblutstroms und der glomerulären Filtration senkt. Ro-201724 zeigte auch eine Verbesserung der Überlebensraten für Endotoxin-behandelte Ratten. Siehe Carcillo et al., Pharmacol. Exp. ther. 279 1197, 1996. Pentoxifyllin wurde auch bei Patienten, die an septischem Schock leiden, untersucht. In dieser Studie wurden vierundzwanzig Personen, die die Kriterien für septischen Schock erfüllen, ausgewählt, zwölf von ihnen erhielten Pentoxifyllin mit 1 mg/kg/h über einen Zeitraum von 24 Stunden, während die anderen als Kontrollgruppe dienten. Nach 24 h wurde festgestellt, dass die TNF-α-Level in der Therapiegruppe deutlich gesenkt waren, während die IL-6-Level deutlich erhöht waren.
  • In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Pentoxifyllin mit 5 bis 50 mg/kg i. p. 3 × oder mit den selektiven PDE4-Inhibitoren Rolipram mit 10 bis 30 mg/kg i. p. 3 × und Debufyllin mit 0,1 bis 3 mg/kg i. p. 3 × eine Lipopolysaccharid-induzierte Darm-Erythrozyten-Extravasation bei Ratten verringert und dass Denbufyllin bei der Inhibierung einer Lipopolysaccharid-induzierten mesenterischen Durchblutungsverringerung 100 mal wirksamer ist als Pentoxifyllin, ohne dass dadurch der Index für die Nierendurchblutung und die Herzdurchblutung beeinträchtigt werden. Siehe Cardelus et al., ibid., Eur. J. Pharmacol.
  • Niereninsuffizienz ist die Unfähigkeit der Nieren, Metaboliten bei normalen Plasmaleveln unter Bedingungen einer normalen Belastung auszuscheiden, oder die Unfähigkeit, Elektrolyten unter Bedingungen einer normalen Aufnahme zurückzuhalten. In der akuten Form ist sie durch Urämie und üblicherweise durch Oligurie und Anurie mit Hyperkalämie und Lungenödem gekennzeichnet. Auf der Basis der oben beschriebenen Aktivitäten von selektiven PDE4-Inhibitoren wurde bewiesen, dass selektive PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren insuffizienz, speziell akutem Nierenversagen, nützlich sind. Siehe Begany et al., "Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure", J. Pharmacol. Exp. Thera. 278 37–41, 1996. Siehe auch WO 98/00135 der University of Pittsburg. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Niereninsuffizienz, insbesondere von akutem Nierenversagen bzw. akuter Niereninsuffizienz, einsetzbar.
  • Kachexie ist ein schwerer und deutlicher Zustand einer Konstitutionsstörung, die durch eine allgemeinen schlechte Gesundheit und Mangelernährung gekennzeichnet ist. Kachexie kann das Endresultat einer Reihe verursachender Faktoren sein, z. B. kann sie aus einer Infektion durch einen einer Reihe unterschiedlicher unizellulärer Organismen oder Mikroorganismen, einschließlich Bakterien, Viren, Fungi und Protozoen, resultieren. Malaria-Kachexie ist typisch und umfasst eine Gruppe von Anzeichen einer chronischen Natur, die aus früheren Attacken schwerer Malaria resultiert, wobei die Hauptanzeichen Anämie, blasse Haut, gelbe Sklera, Splenomegalie und Hepatomegalie sind. Ein weiterer Grund für Kachexie sind Mangel an humoraler oder an anderen organischen Funktionen oder eine Verschlechterung dieser, z. B. umfasst hypophysäre Kachexie eine Reihe von Symptomen, die aus einer gesamten Funktionsverarmung der Hypophyse resultieren, einschließlich Phthise, Verlust der Geschlechtsfunktion, Atrophie der Hypophysenzieldrüsen, Bradykardie, Hypothermie, Apathie und Koma. Urämische Kachexie ist Kachexie, die mit anderen systemischen Symptomen fortgeschrittener Niereninsuffizienz verbunden ist. Kardiale Kachexie umfasst die Abmagerung infolge einer Herzkrankheit. Kachexie suprarenalis oder Addison-Krankheit ist eine Krankheit, die durch Hypotension, Gewichtsverlust, Anorexie und Schwäche, verursacht durch Mangel an adrenocorticalem Hormon, charakterisiert ist. Der Grund ist eine Tuberculose- oder Autoimmun-induzierte Zerstörung der Nebennierenrinde, was zu einem Mangel an Aldosteron und Cortisol führt.
  • Kachexie kann auch das Resultat von Krankheitszuständen verschiedener Typen sein. Karzinöse Kachexie umfasst den schwachen, abgemagerten Zustand, der in Fällen von malignem Tumor beobachtet wird. Kachexie kann auch eine Folge von Infektion durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) sein und umfasst die Symptome, die üblicherweise für das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) beschrieben werden. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) sind bei der Behandlung von Kachexie der verschiedenen, oben beschriebenen Typen als Resultat ihrer Fähigkeit, eine Down-Regulierung oder eine Inhibierung der TNF-α-Freisetzung bereitzustellen, einsetzbar. Die selektiven PDE4-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung haben eine deutliche Wirkung auf die Inhibierung der TNF-α-Freisetzung aus mononukleären Zellen des peripheren Bluts, nachdem diese Zellen mit einer großen Anzahl von Mediatoren stimuliert wurden. Eine TNF-α-Freisetzung ist an Krankheiten oder Zuständen beteiligt oder spielt bei diesen eine Vermittlungsrolle, deren Ätiologie eine morbide, d. h. ungesunde, übermäßige oder unregulierte TNF-α-Freisetzung involviert oder umfasst.
  • Die PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) sind außerdem bei der Behandlung einer Infektion, speziell einer Infektion durch Viren, verwendbar, wobei solche Viren die Pro duktion von TNF-α in ihrem Wirt erhöhen oder wobei solche Viren für eine Hochregulierung von TNF-α in ihrem Wirt empfindlich sind, so dass ihre Replikation oder andere Vitalaktivitäten nachteilig beeinflusst werden. Solche Viren umfassen z. B. HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus, CMV; Influenza; Adeno-Viren und Herpes-Viren, einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex.
  • Die PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) sind außerdem in der Behandlung von Hefe- und Pilzinfektionen einsetzbar, bei denen die Hefe und Pilze gegenüber einer Hochregulierung durch TNF-α empfindlich sind oder in ihrem Wirt eine TNF-α-Produktion hervorrufen. Eine besondere Krankheit, die auf diese Weise behandelbar ist, ist Pilz-Meningitis. Die Verbindungen der Formel (1.0.0) liefern auch günstige Wirkungen, wenn sie mit anderen Arzneimitteln der Wahl für die Behandlung von systemischen Hefe- und Pilzinfektionen kombiniert werden, d. h, verabreicht werden. Solche Arzneimittel der Wahl umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Polymixine, z. B. Polymycin B; Imidazole, z. B. Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, z. B. Fluconazol und Itranazol; und Amphotericine, z. B. Amphotericin B und liposomales Amphotericin B. Der Ausdruck "Co-Verabreichung", wie er hier im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) und den Arzneimitteln der Wahl für die Behandlung von systemischen Hefe- und Pilzinfektionen verwendet wird, soll folgendes bedeuten und umfassen: (a) gleichzeitige Verabreichung einer oder mehrerer solcher Verbindungen und Arzneimittel an eine Person, wenn diese zusammen zu einer Einzeldosisform formuliert sind; (b) im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung einer oder mehrerer solcher Verbindungen und Arzneimittel an eine Person, wenn diese getrennt voneinander in getrennte Dosierungsformen formuliert sind, und (c) sequenzielle Verabreichung einer oder mehrerer solcher Verbindungen und Arzneimittel an eine Person, wenn diese getrennt voneinander formuliert sind und nacheinander mit einem gewissen deutlichen Zeitintervall dazwischen verabreicht werden.
  • 8.12 Leberschädigung
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen nachteiligen Wirkungen von TNF-α verursacht dieser auch Leberinsuffizienz bei Menschen, ein Phänomen, das in einer Reihe von Tiermodellen gezeigt wurde. In einem akuten Modell einer T-Zell-vermittelten Leberinsuffizienz, bei dem z. B. Rolipram mit 0,1 bis 10 mg/kg i. p. 30 min nach Behandlung mit entweder Concanavalin A oder Staphylokokken-Enterotoxin B verabreicht wurde, wurde gezeigt, dass die Plasma-TNF-α- und INF-γ-Konzentration deutlich reduziert wurden, während IL-10-Level deutlich erhöht wurden. Siehe Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 53, 1997. In derselben Studie wurde gezeigt, dass Rolipram eine Concanavalin A-induzierte IL-4-Freisetzung supprimiert. Die Plasma-Aktivitäten der Leber-spezifischen Enzyme ALT, AST und SDH wurden in dieser Studie ebenfalls untersucht, da eine Zunahme ihrer Level eine massive Leberzellenzerstörung anzeigen würde. Es wurde gefunden, dass in der Vorbehandlung von naiven Mäusen, die Concanavalin A erhalten, oder von Galactosamin-sensibilisierten Mäusen, die Galactos amin/Staphylokokken-Enterotoxin B erhalten, mit Rolipram mit 0,1 bis 10 mg/kg i. p. Rolipram Dosis-abhängig die oben genannten Plasmaenzym-Aktivitäten inhibierten. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von T-Zellstörungen, z. B. Leberversagen, einsetzbar.
  • 8.13 Pulmonale Hypertension
  • Es ist bekannt, dass die Aktivität von Phosphodiesterasen, die die vasodilatorischen second messengers cAMP und cGMP hydrolysieren, durch eine durch Hypoxie induzierte pulmonale Hypertension (HPH) erhöht werden kann. Hypoxie ist eine Verringerung der Sauerstoffzufuhr an Gewebe unterhalb physiologischer Level trotz einer adäquaten Durchblutung des Gewebes. Die resultierende pulmonale Hypertension ist durch einen erhöhten Druck, d. h. über 30 mmHg systolisch und über 12 mmHg diastolisch, innerhalb des arteriellen Lungenkreislaufs, gekennzeichnet. Unter Verwendung eines Modells, das isolierte Lungenarterienringe aus normalen Ratten und aus Ratten mit Hypoxie-induzierter, pulmonaler Hypertension verwendet, wurde gezeigt, dass der selektive PDE4-Inhibitor Rolipram die relaxierenden Aktivitäten von Isoproterenol und Forskolin potenziert. Derselbe Effekt wurde mit Milrinon beobachtet, das ein selektiver PDE3-Inhibitor ist, wodurch für eine Inhibierung von sowohl PDE3, als auch von PDE4 gesorgt wurde und die Relaxation pulmonaler Arterien bei Hypoxie-induzierter, pulmonaler Hypertension erheblich verbessert wurde. Siehe Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282 1650, 1997. Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der Behandlung einer pulmonalen Hypertension, speziell einer Hypoxie-induzierten, pulmonalen Hypertension, einsetzbar.
  • 8.14 Knochenschwund-Krankheit
  • Knochenschwund-Krankheit, gängiger als Osteoporose bezeichnet, ist ein Zustand mit geringer Knochenmasse und mikroarchitektonischen Unterbrechungen, was bei minimalem Trauma zu Brüchen führt. Eine sekundäre Osteoporose ist die Folge systemischer Krankheit oder von Medikationen, z. B. Glucocorticoiden. Primäre Osteoporose sollte als Krankheit angesehen werden, die zwei Zustände umfasst: Osteoporose Typ I, die ein Verlust an trabekulärem Knochen infolge von Östrogenmangel in der Menopause ist, und Osteoporose Typ II, die ein Verlust an corticalem und trabekulärem Knochen infolge einer langandauernden Unfähigkeit, Ernähungsunzulänglichkeiten und Aktivierung der Nebenschilddrüsenachse im Alter ist. Die primären Regulatoren der Erwachsenen-Knochenmasse umfassen körperliche Aktivität, reproduktiver endokriner Status und Calciumaufnahme, wobei eine optimale Aufrechterhaltung des Knochens einen ausreichenden Grad in allen drei Punkten erfordert.
  • Es wurde bewiesen, dass selektive PDE4-Inhibitoren bei der günstigen Behandlung der Knochenschwund-Krankheit, insbesondere Osteoporose, einsetzbar sind. Die Wirkung von Denbufyllin auf Knochenschwund bei Walker 256/S-tragenden Ratten und auf mineralisierte Knotenbildung und Osteoclast-artige Zellbildung wurde in Knochenmarks-Kultursystemen untersucht. Es wurde festgestellt, dass orale Serienverabreichungen von Denbufyllin die Verringe rung der Knochenmineraldichte in den Oberschenkeln von Walker 256/S-tragenden Ratten inhibieren und die Knochenmasse und die Anzahl der Osteoclasten und Osteoblasten pro trabekulärer Oberfläche in der Oberschenkelmetaphysis wiederherstellen. Es wurde festgestellt, dass eine Verabreichung von Denbufyllin zu einer Erhöhung der Anzahl mineralisierter Knoten und zu einer Verringerung der Anzahl Osteoclasten-artiger Zellen im in vitro-Knochenmarks-Kultursystem führte. Diese günstigen Wirkungen sind für eine PDE4-Inhibierung spezifisch und werden durch Dibutyryl-cAMP nachgeahmt, was beweist, dass das PDE4-Isozym eine wichtige Rolle beim Knochenumsatz durch cAMP spielt. Siehe Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54 613, 1997; Waki et al., "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models", Jpn. J. Pharmacol. 79 477–483, 1999; und JP 9169665 von Miyamoto (1997). Folglich sind die selektiven PDE4-Inhibitoren der Formel (1.0.0) bei der Behandlung von Krankheiten, die Knochenschwund beinhalten, speziell von Osteoporose, einsetzbar.
  • 8.15 ZNS-Störungen
  • Der selektive PDE4-Inhibitor Rolipram wurde zunächst als Antidepressivum entwickelt und befindet sich in klinischen Tests für diese Indikation weiterhin in der Untersuchung. Ferner wurde bewiesen, dass selektive PDE4-Inhibitoren günstige Wirkungen bei anderen Störungen des Zentralnervensystems bereitstellen; diese Störungen umfassen Parkinson-Krankheit, Hulley et al., "Inhibitors of Type IV phosphodiesterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo", Eur. J. Neurosci. 7 2431–2440, 1995; wie auch Beeinträchtigung des Lernvermögens und des Gedächtnisses, Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiestersase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats", Jpn. J. Pharmacol. 75 275–281, 1997; Imanishi et al., "Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents", Eur. J. Pharmacol. 321 273–278, 1997; und Barad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 15020–15025, 1998.
  • Die Verwendung von PDE4-Inhibitoren zur Behandlung von Dyskinesia tardive und Arzneimittelabhängigkeit bzw. Drogenabhängigkeit wurde ebenfalls auf dem Fachgebiet offenbart, WO 95/28177 und JP 92221423 (1997), beide von Meiji Seika Kaisha Ltd. Es wurde festgestellt, dass dem Isozym PDE4 eine Hauptrolle bei der Kontrolle der Dopamin-Biosynthese in mesenzephalen Neuronen zukommt; dementsprechend sind PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten in und um mesenzephale Neuronen, die mit Dopamin in Verbindung stehen oder durch Dopamin vermittelt werden, einsetzbar; Yamashita et al., "Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolininduced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons", Jpn. J. Pharmacol. 75 91–95, 1997.
  • Die PDE4-Inhibitorverbindungen der Formel (1.0.0) sind außerdem in der Behandlung von arteriosklerotischer Demenz und subcorticaler Demenz einsetzbar. Arteriosklerotische Demenz, auch als vaskuläre Demenz und Multiinfarkt-Demenz bezeichnet, ist eine Demenz mit einem Verlauf einer schrittweisen Verschlechterung in Form einer Reihe kleiner Schlaganfälle und einer unregelmäßigen Verteilung neurologischer Defizite, die durch cerebrovaskuläre Erkrankungen verursacht werden. Subcorticale Demenz wird durch Läsionen, die subcorticale Hirnstrukturen beeinträchtigen, verursacht, und es ist durch Gedächtnisverlust mit Trägheit bei der Verarbeitung von Information oder bei der Erstellung intellektueller Antworten charakterisiert. Eingeschlossen ist Demenz, die eine Begleiterscheinung von Huntington Chorea, Wilson-Krankheit, Lähmung und thalmischer Atrophien ist.
  • 8.16 Andere therapeutische Anwendungen
  • Es wurde bewiesen, dass PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von Ischämie-Reperfusionsverletzung einsetzbar sind; Block et al., "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats", NeuroReport 8 3829–3832, 1997; und Belayev et al., "Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study", Brain Res. 787 277–285, 1998; sie sind auch einsetzbar bei der Behandlung von Autoimmun-Diabetes, Liang et al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifyllin and rolipram prevent diabetes in NOD mice", Diabetes 47 570–575, 1998; bei der Behandlung von retinaler Autoimmunität, Xu et al., "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity", Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40 942–950, 1999; bei der Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie, Kim und Lerner, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia", Blood 92 2484–2494, 1998; bei der Behandlung von HIV-Infektionen, Angel et al., "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication", AIDS 9 1137–1144, 1995; und Navarro et al., "Inhibition of phosphodieserase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells; involvement of NF-kappaB and NFAT", J. Virol. 72 4712–4720, 1998; bei der Behandlung von Lupus erythematodes, JP 10067682 (1998) von Fujisawa Pharm. Co. Ltd.; bei der Behandlung von Nieren- und Harnleiter-Krankheiten, DE 42 30 755 (1994) von Schering AG; bei der Behandlung von urogenitalen und gastrointestinalen Störungen, WO 94/06423 von Schering AG; und bei der Behandlung von Prostata-Krankheiten, WO 99/02161 von Porssmann und WO 99/02161 von Stief.
  • Nach den obigen Beschreibungen wird es verständlich sein, dass die Verbindungen der Formel (1.0.0) bei der vorteilhaften Behandlung eines Glieds oder mehrerer Glieder einsetzbar sind, das/die aus der Gruppe, bestehend aus den folgenden Krankheiten, Störungen und Zuständen, ausgewählt sind:
    • – Asthma jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Asthma, das ein Glied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus atopischem Asthma; nicht-atopischem Asthma; allergischem Asthma; atopischem, bronchialem, IgE-vermitteltem Asthma; Bronchialasthma; intrinsischem Asthma; echtem Asthma; intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen; extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren; idiopathischem Asthma mit unbekannter oder inapparenter Ursache; nicht-atopischem Asthma; bronchitischem Asthma; emphysematosem Asthma; Anstrengungsasthma; Berufs-Asthma; infektösem Asthma, verursacht durch bakterielle, Pilz-, Protozoen- oder virale Infektion; nicht-allergischem Asthma; beginnendem Asthma; asthmatischem Syndrom bei Kindern (wheezy infant syndrome);
    • – chronischer oder akuter Bronchokonstriktion; chronischer Bronchitis; Obstruktion der kleinen Luftwege; und Emphysem;
    • – obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer obstruktiven oder entzündlichen Erkrankung der Luftwege, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma; Pneumokoniose; chronischer eosinophiler Pneumonie; chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); COPD, die chronische Bronchitis, Lungenemphysem oder damit verbundene Dyspnoe einschließt; COPD, die durch irreversible, progressive Atemwegsobstruktion charakterisiert ist; Schocklunge (ARDS); Exazerbation von Überreaktionen der Luftwege infolge von anderer Arzneimittelbehandlung;
    • – Pneumokoniose jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Pneumokoniose, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminose oder Bauxitpneumokoniose; Anthrakose oder Grubenarbeiter-Asthma; Asbestose oder Asthma von (Dampf-)Leitungsinstallateuren; Kalkstaublunge oder Flint-Erkrankung; Wimpernverlust, verursacht durch das Einatmen des Staubs von Straußen-Federn; Siderose, verursacht durch das Einatmen von Eisenpartikeln; Silikose oder Krankheit von Schleifern; Byssinose (Baumwollstaub-Lunge) oder Baumwollstaub-Asthma; und Talkose;
    • – Bronchitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Bronchitis, die ein Glied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: akuter Bronchitis, akuter Laryngotracheobronchitis; "arachidic Bronchitis"; katarrhalischer Bronchitis; kruppöser Bronchitis; trockener Bronchitis; infektiöser asthmatischer Bronchitis; produktiver Bronchitis; Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis; vesikulärer Bronchitis;
    • – Bronchiektasie jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese oder Bronchiektasie, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus zylindrischer Bronchiektasie; sackförmiger Bronchiektasie; spindelförmiger Bronchiektasie; kapillarer Bronchiektasie; zystischer Bronchiektasie; trockener Bronchiektasie und follikulärer Bronchiektasie;
    • – saisonaler allergischer Rhinitis; ganzjähriger allergischer Rhinitis oder Sinusitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Sinusitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus purulenter oder nicht-purulenter Sinusitis; akuter oder chronischer Sinusitis; und Ethmoiditis; Sinusitis frontalis; Sinusitis maxillaris oder Sinusitis sphenoidales;
    • – rheumatoider Arthritis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder rheumatoide Arthritis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuter Arthritis; akuter Gicht; chronischer entzündlicher Arthritis; Osteoarthritis; infektiöser Arthritis; Lyme-Arthritis; proliferativer Arthritis; psoriatischer Arthropathie; vertebraler Arthritis;
    • – Gicht und Fieber und Schmerz, verbunden mit Entzündung;
    • – einer mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Krankheit jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie und jeglicher Pathogenese; oder einer mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Krankheit, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eosinophilie; Lungeninfiltrations-Eosinophilie; Löffler-Syndrom; chronischer eosinophiler Pneumonie; tropischer Eosinophilie; broncho-pneumatischer Aspergillose; Aspergillom; Granulomen, die Eosinophile enthalten; allergischer, granulomatöser Angiitis oder Churg-Strauss-Syndrom; Polyarteritis nodosa (PAN); und systemischer nekrotisierender Vaskulitis;
    • – atopischer Dermatitis; oder allergischer Dermatitis; oder allergischem oder atopischem Ekzem;
    • – Urtikaria jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Urtikaria, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Immun-vermittelter Urtikaria; Komplement-vermittelter Urtikaria; durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria; durch ein physikalisches Agens verursachter Urtikaria; Stress-induzierter Urtikaria; idiopathischer Urtikaria; akuter Urtikaria; chronischer Urtikaria; angioneurotischem Ödem; cholinerger Urtikaria; Kälte-Urtikaria in der autosomalen dominanten Form oder in der erworbenen Form; Kontakt-Urtikaria; Riesenurtikaria; und papullöser Urtikaria;
    • – Konjunktivitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Konjunktivitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Strahlenkonjunktivitis; akuter katarrhalischer Konjunktivitis; akuter infektiöser Konjunktivitis; allergischer Konjunktivitis; atopischer Konjunktivitis; chronischer katarrhalischer Konjunktivitis; purulenter Konjunktivitis; und Frühjahrskonjunktivitis;
    • – Uveitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Uveitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Entzündungen der gesamten oder von Teilen der Uvea; anteriorer Uveitis; Iritis; Cyclitis; Iridocyclitis; granulomatöser Uveitis; nicht-granulomatöser Uveitis; Phako-antigener Uveitis; posteriorer Uveitis; Choroiditis; und Chorioretinitis;
    • – Psoriasis;
    • – Multipler Sklerose jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Multipler Sklerose, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primärer, progressiver Multipler Sklerose; und rezidivierender, zurückgehender Multipler Sklerose;
    • – Autoimmun-/Entzündungs-Erkrankungen jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer Autoimmun-/Entzündungs-Erkrankung, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hämatologischen Autoimmunerkrankungen; hämolytischer Anämie; aplastischer Anämie; reiner Erythrozyten-Anämie; essentieller Anämie; systemischem Lupus erythematodes; Polychondritis; Sklerodermie; Wegener-Klinger-Granulomatose; Dermatomyositis; chronischer aktiver Hepatitis; Myasthenia gravis; Stevens-Johnson-Syndrom; idiopathischer Sprue; entzündlichen Autoimmunerkrankungen des Darms; ulzeröser Colitis; Morbus Crohn; endokrinem Exophthalmus; Morbus Basedow; Sarkoidose; Alveolitis; chronischer Hypersensitivitäts-Pneumonitis; primärer biliärer Zirrhose; juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I; anteriorer Uveitis; granulomatöser oder posteriorer Uveitis; Keratokonjunktivitis sicca; epidemischer Keratokonjunktivitis; diffuser intestitieller Lungenfibrose oder interstitieller Lungenfibrose; idiopathischer Lungenfibrose; zystischer Fibrose; psoriatischer Arthritis; Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom; akuter Glomerulonephritis; idiopathischem nephrotischem Syndrom; Minimaländerungs-Nephropathie; entzündlichen/hyperproliferierenden Hauterkrankungen; Psoriasis; atopischer Dermatitis; Kontaktdermatitis; allergischer Kontaktdermatitis; Pemphigus benignus familiaris, Pemphigus erythematosus; Pemphigus foliaceus; und Pemphigus vulgaris;
    • – Prävention allogener Transplantat-Abstoßung nach Organtransplantation;
    • – entzündlicher Darmerkrankung (IBD) jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer entzündlichen Darmerkrankung, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ulzeröser Colitis (UC); kollagener Colitis; polypöser Colitis; transmuraler Colitis und Morbus Crohn (CD);
    • – septischem Schock jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder septischem Schock, der ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nierenversagen; akutem Nierenversagen; Kachexie; Malaria-Kachexie; hypophysialer Kachexie; urämischer Kachexie; kardialer Kachexie; Kachexia suprarenalis oder Addison-Krankheit; karzinöser Kachexie; und Kachexie als Folge einer Infektion mit humanem Immundefiziensvirus (HIV);
    • – Leberschädigung;
    • – pulmonaler Hypertension; und Hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertension;
    • – Knochenschwund-Erkrankungen; primärer Osteoporose und sekundärer Osteoporose;
    • – Erkrankungen des Zentralnervensystems jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depression; Morbus Parkinson; Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigung; Dyskinesia tardive; Drogen- bzw. Arzneimittel-Abhängigkeit; arteriosklerotischer Demenz und Demenz, verbunden mit Chorea Huntington; Morbus Wilson; Bewegungslähmung; und thalamischen Atrophien;
    • – Infektion, speziell Infektion durch Viren, wobei solche Viren die Produktion von TNF-α in ihrem Wirt verstärken oder wobei solche Viren für eine Hochregulierung von TNF-α in ihrem Wirt empfindlich sind, so dass ihre Replikation oder andere Vitalaktivitäten nachteilig beeinträchtigt werden, einschließlich eines Virus, der ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3; Zytomegalie-Virus, CMV; Influenza; Adeno-Viren; und Herpes-Viren, einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex;
    • – Hefe- und Pilzinfektionen, wobei die Hefe und die Pilze gegenüber einer Hochregulierung durch TNF-α empfindlich sind oder in ihrem Wirt eine TNF-α-Produktion hervorrufen, bei Verabreichung mit anderen Arzneimitteln der Wahl zur Behandlung systemischer Hefe- und Pilzinfektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Polymixine, Polymycin B; Imidazole, Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, Fluconazol und Itranazol; und Amphoterecine, Amphotericin B und liposomales Amphotericin B; und
    • – Ischämie-Reperfusionsverletzung; Autoimmun-Diabetes; retinaler Autoimmunität; chronischer lymphozytischer Leukämie; HIV-Infektionen; Lupus erythematodes; Nieren- und Harnleiter-Erkrankung; urogenitalen und gastrointestinalen Störungen; und Prostata-Erkrankungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 9.0 Kombination mit anderen Arzneimitteln und Therapien
  • Die vorliegende Erfindung zieht Ausführungsformen in Betracht, bei denen eine Verbindung der Formel (1.0.0) das einzige therapeutische Mittel ist, das in einem hierin beschriebenen Behandlungsverfahren verwendet wird, wobei dieses allein oder üblicher zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet wird um eine geeignete Dosierungsform zur Verabreichung an einen Patienten zu erzeugen. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ziehen eine Kombination einer Verbindung der Formel (1.0.0) zusammen mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln, die zusammen an einen Patienten zu verabreichen sind um ein besonders gewünschtes therapeutisches Endresultat zu erhalten, in Betracht. Das zweite, usw., therapeutische Mittel kann auch eine Verbindung oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) oder ein PDE4-Inhibitor oder mehrere PDE4-Inhibitoren sein, die auf dem Fachgebiet bekannt sind und hierin detailliert beschrieben wurden. Typischerweise wird das zweite, usw., therapeutische Mittel aus einer unterschiedlichen Klasse therapeutischer Mittel ausgewählt werden. Diese Auswahl bzw. diese Selektionen werden nachfolgend im Detail beschrieben.
  • Die hierin verwendeten Ausdrücke "Co-Verabreichung", "co-verabreicht" und "in Kombination mit", die sich auf Verbindungen der Formel (1.0.0) und ein oder mehrere andere therapeutische Mittel beziehen, sollen folgendes bedeuten, sich auf folgendes beziehen und folgendes umfassen: (a) gleichzeitige Verabreichung einer solchen Kombination von Verbindung(en) und therapeutischem Mittel (therapeutischen Mitteln) an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wenn solche Komponenten zusammen in einer Einzeldosierungsform formu liert sind, die die Komponenten im Wesentlichen zur gleichen Zeit an den Patienten freisetzt; (b) eine im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung einer solchen Kombination aus Verbindung(en) und therapeutischem Mittel (therapeutischen Mitteln) an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wenn solche Komponenten getrennt voneinander in getrennten Dosierungsformen formuliert sind, die im Wesentlichen gleichzeitig vom Patienten eingenommen werden, wonach diese Komponenten im Wesentlichen gleichzeitig an den Patienten freigesetzt werden; (c) sequenzielle Verabreichung einer solchen Kombination aus Verbindung(en) und therapeutischem Mittel (therapeutischen Mitteln) an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wenn solche Komponenten getrennt voneinander in getrennten Dosierungsformen formuliert sind, die vom Patienten nacheinander mit einem deutlichen Zeitintervall zwischen jeder Einnahme eingenommen werden, wonach die Komponenten in wesentlich unterschiedlichen Zeiten an den Patienten freigesetzt werden; und (d) sequenzielle Verabreichung einer solchen Kombination aus Verbindung(en) und therapeutischem Mittel (therapeutischen Mitteln) an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wenn solche Komponenten zusammen zu einer Einzeldosierungsform formuliert sind, welche die Komponenten in kontrollierter Art und Weise freisetzt, wobei sie gleichzeitig, aufeinanderfolgend und/oder überlappend, gleichzeitig und/oder zu verschiedenen Zeiten vom Patienten eingenommen werden.
  • 9.1 Mit Leukotrien-Biosynthese-Inhibitoren: 5-Lipoxygenase(5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein(FLAP)-Antagonisten
  • Eine Verbindung oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) wird/werden in Kombination mit Leukotrien-Biosynthese-Inhibitoren, d. h. 5-Lipoxygenase-Inhibitoren und/oder 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein-Antagonisten, verwendet um Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu bilden. Wie bereits oben erwähnt, ist 5-Lipoxygenase (5-LO) eine von zwei Enzymgruppen, die Arachidonsäure metabolisieren, wobei die andere Gruppe die Cyclooxygenasen, COX-1 und COX-2, sind. Das 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein ist ein Membran-gebundenes, Arachidonat-bindendes Protein mit 18 kDa, das die Umwandlung von zellulärer Arachidonsäure durch 5-Lipoxygenase stimuliert. Die Arachidonsäure wird in 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE) umgewandelt, und dieser Stoffwechselweg führt gegebenenfalls zur Produktion von inflammatorischen Leukotrienen; nachfolgend führt eine Blockierung des 5-Lipoxygenase-Aktivierungsproteins oder des 5-Lipoxygenaseenzyms selbst zu einem wünschenswerten Ziel für eine günstige Wechselwirkung mit diesem Stoffwechselweg. Ein derartiger 5-Lipoxygenase-Inhibitor ist Zileuton, das durch die obige Formel (0.1.14) dargestellt wird. Unter den Klassen der Leukotrien-Synthese-Inhibitoren, die zur Bildung therapeutischer Kombinationen mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendbar sind, sind die folgenden:
    • (a) Redox-aktive Agentien, die N-Hydroxyharnstoffe; N-Alkylhydroxamidsäuren; Selenit; Hydroxybenzofurane; Hydroxylamine und Katechole einschließen; siehe Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenase", Ann. Rev. Biochem. 63 383–417, 1994; Weitzel und Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol. Chem. 268 6288–92, 1993; Björnstedt et al., "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibitis lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35 8511–6, 1996; und Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40 1955–68, 1997.
    • (b) Alkylierungsmittel und Verbindungen, die mit SH-Gruppen reagieren, können erwiesenermaßen die Leukotrien-Synthese in vitro inhibieren; siehe Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis", Biochem. Pharmacol. 55 863–71, 1998; und
    • (c) kompetitive Inhibitoren von 5-Lipoxygenase auf der Basis von Thiopyranoindol- und Methoxyalkylthiazolstrukturen, die als Nicht-Redox-Inhibitoren von 5-Lipoxygenase wirken können; siehe Ford-Hutchinson et al., ibid.; und Hamel et al., "Substituted (pyridylmethoxy)naphtalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors – synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010", J. Med. Chem. 40 2866–75, 1997.
  • Die Beobachtung, dass Arachidonoylhydroxyamat 5-Lipoxygenase inhibiert, hat zu der Entdeckung klinisch einsetzbarer, selektiver 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, wie z. B. den N-Hydroxyharnstoff-Derivaten Zileuton und ABT-761, die durch die Formeln (0.1.14) und (5.2.1) dargestellt werden, geführt:
  • Figure 01060001
  • Eine andere N-Hydroxyharnstoffverbindung ist Fenleuton (Abbott-76745), die durch die Formel (5.2.2) dargestellt wird:
  • Figure 01060002
  • Zileuton wird durch US 4 873 259 (Summers et al.), übertragen an Abbott Laboratories, abgedeckt, welche Indol, Benzofuran und Benzothiophen enthaltende Lipoxygenase-inhibierende Verbindungen offenbart, welche durch die Formel (5.2.3) dargestellt werden:
    Figure 01070001
    worin R1 für H; (C1-C4)-Alkyl; (C2-C4)-Alkenyl oder NR2R3 steht, worin R2 und R3 für H; (C1-C4)-Alkyl oder OH stehen; X O; S; SO2 oder NR4 ist; worin R4 für H; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkanoyl; Aroyl oder Alkylsulfonyl steht; A für (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen steht; n 1 bis 5 ist; und Y für H; Halogen; OH; CN; Halogen-substituiertes Alkyl; (C1-C12)-Alkyl; (C2-C12)-Alkenyl; (C1-C12)-Alkoxy; (C3-C8)-Cycloalkyl; (C1-C8)-Thioalkyl; Aryl; Aryloxy; Aroyl; (C1-C12)-Arylalkyl; (C2-C12)-Arylalkenyl; (C1-C12)-Arylalkoxy; (C1-C12)-Arylthioalkoxy oder substituierte Derivate von Aryl; Aryloxy; Aryloyl; (C1-C12)-Arylalkyl; (C2-C12)-Arylalkenyl; (C1-C12)-Arylalkoxy; (C1-C12)-Arylthioalkoxy, worin der Substituent Halogen; NO2; CN oder (C1-C12)-Alkyl-, Alkoxy- und Halogen-substituiertes Alkyl ist, steht; Z für O oder S steht und M für H; ein pharmazeutisch annehmbares Kation; Aroyl oder (C1-C12)-Alkanoyl steht.
  • Verwandte Verbindungen sind in der US 4 769 387 (Summers et al.); US-4 822 811 (Summers); US 4 822 809 (Summers und Stewart); US 4 897 422 (Summers); US 4 992 464 (Summers et al.); und US 5 250 565 (Brooks und Summers) offenbart, wobei jede von diesen durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen gilt.
  • Zileuton oder ein beliebiges der oben beschriebenen Derivate davon werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) unter Bildung von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kombiniert.
  • Fenleuton ist in US 5 432 194 ; US 5 446 062 ; US 5 484 786 ; US 5 559 144 ; US 5 616 596 ; US 5 668 146 ; US 5 668 150 ; US 5 843 968 ; US 5 407 959 ; US 5 426 111 ; US 5 446 055 ; US 5 475 009 ; US 5 512 581 ; US 5 516 795 ; US 5 476 873 ; US 5 714 488 ; US 5 783 586 ; US 5 399 699 ; US 5 420 282 ; US 5 459 150 ; und US 5 506 261 offenbart, von denen jede durch Bezugnahme als in ihrer Gesamtheit hier aufgenommen gilt. Weitere Beschreibungen von derartigen N-Hydroxyharnstoff- und verwandten Inhibitoren von 5-Lipoxygenase und die Synthese von inflammatorischen Leukotrienen kann in WO 95/30671; WO 96/02507; WO 97/12865; WO 97/12866; WO 97/12867; WO 98/04555; und WO 98/14429 gefunden werden.
  • Tepoxalin ist ein dualer COX/5-LO-Inhibitor mit einer kurzlebigen in vivo-Aktivität, der zur Entwicklung von zwei Reihen an Hybridverbindungen geführt hat, welche N-Hydroxyharnstoffe und Hydroxamsäuren der Formeln (5.2.4) bzw. (5.2.5) sind:
    Figure 01080001
    worin R1 bis R4 für H; Cl, CH3; Ethyl; Isopropyl oder n-Propyl stehen, oder R3 und R4 zusammengenommen (CH2)5 oder (CH2)2O(CH2)2 sind und R5 Methyl; Ethyl; Isopropyl; Methoxy; Trifluormethyl; Chlormethyl; Ethylpropionat; Phenyl; 2-Furanyl; 3-Pyridyl; oder 4-Pyridyl ist. Siehe Connolly et al., "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 979–984, 1999.
  • Eine weitere N-Hydroxyharnstoffverbindung ist Abbott-79175, die durch die Formel (5.2.6) dargestellt wird:
  • Figure 01080002
  • Abbott-79175 hat eine längere Wirkdauer als Zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272 724, 1995.
  • Noch eine weitere N-Hydroxyharnstoffverbindung ist Abbott-85761, die durch die Formel (5.2.7) dargestellt wird:
  • Figure 01080003
  • Abbott-85761 wird durch Aerosol-Verabreichung einer homogenen, physikalisch stabilen und nahezu monodispersen Formulierung an die Lunge abgegeben; Gupta et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147 207–218, 1997.
  • Fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 oder ein beliebiges der oben beschriebenen Derivate davon oder von Tepoxalin werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) unter Bildung von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kombiniert.
  • Seit der Klärung des 5-LO-Biosynthesewegs gab es andauernd Debatten darüber, ob es vorteilhafter ist, das 5-Lipoxygenaseenzym zu inhibieren oder Peptido- oder Nicht-Peptido-Leukotrien-Rezeptoren zu antagonisieren. Es wird davon ausgegangen, dass Inhibitoren von 5-Lipoxygenase den LT-Rezeptor-Antagonisten überlegen sind, da 5-Lipoxygenase-Inhibitoren die Wirkung des vollen Spektrums von 5-LO-Produkten blockieren, wohingegen LT-Antagonisten engere Wirkungen erzeugen. Jedoch umfassen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Kombinationen der Verbindungen der Formel (1.0.0) mit LT-Antagonisten, wie auch mit 5-LO-Inhibitoren, wie es unten beschrieben wird. Inhibitoren von 5-Lipoxygenase, die chemische Strukturen haben, welche sich von den oben beschriebenen Klassen der N-Hydroxyharnstoffe und Hydroxamsäuren unterscheiden, werden auch in Kombination mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendet um weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu bilden. Ein Beispiel für eine solche andere Klasse sind die N-(5-substituierten)-Thiophen-2-alkylsulfonamide der Formel (5.2.8):
    Figure 01090001
    worin X für O oder S steht; R' Methyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Octyl oder Phenyl ist; und R n-Pentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Tetrahydro-1-naphthyl, 1- oder 2-Naphthyl oder Phenyl, mono- oder di-substituiert durch Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 oder Isopropyl ist. Eine bevorzugte Verbindung ist die der Formel (5.2.9):
  • Figure 01090002
  • Eine weitere Beschreibung dieser Verbindungen kann in Beers et al., "N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4) 779–786, 1997, gefunden werden.
  • Eine weitere unterschiedliche Klasse von 5-Lipoxygenase-Inhibitoren ist die der 2,6-Di-tert.-butylphenolhydrazone, die von Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6 173–180, 1998, beschrieben wird. Verbindungen dieses Typs werden durch die Formel (5.2.10) dargestellt:
    Figure 01100001
    worin "Het" für Benzoxazol-2-yl; Benzothizazol-2-yl; Pyridin-2-yl; Pyrazin-2-yl; Pyrimidin-2-yl; 4-Phenylpyrimidin-2-yl; 4,6-Diphenylpyrimidin-2-yl; 4-Methylpyrimidin-2-yl; 4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl; 4-Butylpyrimidin-2-yl; 4,6-Dibutylpyrimidin-2-yl; und 4-Methyl-6-phenylpyrimidin-2-yl steht.
  • Die N-(5-substituierten)-Thiophen-2-alkylsulfonamide der Formel (5.2.8) oder die 2,6-Di-tert.-butylphenolhydrazone der Formel (5.2.10) oder ein beliebiges der oben beschriebenen Derivate davon werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert um Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu bilden.
  • Eine weitere unterschiedliche Klasse von 5-Lipoxygenase-Inhibitoren ist die der Methoxytetrahydropyrane, zu denen Zeneca ZD-2138 gehört. ZD-2138 wird durch die Formel (5.2.11) dargestellt:
  • Figure 01100002
  • ZD-2138 ist bei einer Reihe von Spezies hochselektiv und oral hochwirksam und wurde für die Behandlung von Asthma und rheumatoider Arthritis durch orale Verabreichung beurteilt. Weitere Details bezüglich ZD-2138 und Derivaten davon sind in Crawley et al., J. Med. Chem., 35 2600, 1992; und Crawley et al., J. Med. Chem. 36 295, 1993, offenbart.
  • Eine weitere unterschiedliche Klasse von 5-Lipoxygenase-Inhibitoren ist die, zu der die SmithKline-Beecham-Verbindung SB-210661 gehört. SB-210661 wird durch die Formel (5.2.12) dargestellt:
  • Figure 01110001
  • Zwei weitere unterschiedliche und verwandte Klassen von 5-Lipoxygenase-Inhibitoren umfassen eine Reihe Pyridinyl-substituierter 2-Cyanonaphthalinverbindungen und eine Reihe von 2-Cyanochinolinverbindungen, die von Merck Frosst entdeckt wurden. Beispiele für diese zwei Klassen der 5-Lipoxygenase-Inhibitoren sind L-739,010 und L-746,530, die durch die Formel (5.2.13) bzw. (5.2.14) dargestellt werden:
  • Figure 01110002
  • Details bezüglich L-739,010 und L-746,530 sind in Dubé et al., "Quinolines as potent 5-Lipoxygenase inhibitors; synthesis and biological profile of L-746,530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 1255–1260, 1998; und in WO 95/03309 (Friesen et al.) offenbart.
  • Die Klasse der Methoxytetrahydropyrane, einschließlich Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11); oder die "lead"-Verbindung SB-210661 der Formel (5.2.12) und die Klasse, zu der diese gehört; oder die Reihe von Pyridinyl-substituierten 2-Cyanonaphthalinverbindungen, zu denen L-739,010 gehört, oder die Reihe von 2-Cyanochinolinverbindungen, zu denen L-746,530 gehört; oder ein beliebiges der oben beschriebenen Derivate einer der oben erwähnten Klassen werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert um Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu bilden.
  • Außer dem 5-Lipoxygenaseenzym ist das andere endogene Agens, das eine wichtige Rolle bei der Biosynthese der Leukotriene spielt, das 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein (FLAP). Diese Rolle ist eine indirekte, im Gegensatz zur direkten Rolle des 5-Lipoxygenaseenzyms. Dennoch werden Antagonisten des 5-Lipoxygenase-Aktivierungsproteins verwendet um die zelluläre Synthese von Leukotrienen zu inhibieren, und als solche auch in Kombination mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendet um Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu bilden.
  • Verbindungen, die an 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein binden und dadurch die Verwendung des endogenen Pools an Arachidonsäure, die vorliegt, blockieren, wurden aus Indol- und Chinolinstrukturen synthetisiert; siehe Ford-Hutchinson et al., ibid.; Rouzer et al., "MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-Lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol. Chem. 265 1436–42, 1990; und Gorenne et al., "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x 1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways", J. Pharmacol. Exp. Ther. 268 868–72, 1994.
  • MK-591, das als Quiflipon-Natrium bezeichnet wurde, wird durch die Formel (5.2.15) dargestellt
  • Figure 01120001
  • Die oben genannten Verbindungen der Indol- und Chinolin-Klassen und die spezifischen Verbindungen MK-591, MK-886 und BAY x 1005, die zu diesen gehören, oder ein beliebiges der oben beschriebenen Derivate einer beliebigen der oben genannten Klassen werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert um erfindungsgemäße Ausführungsformen zu bilden.
  • 9.2 Mit Rezeptor-Antagonisten für die Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4
  • Eine Verbindung oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) wird/werden in Kombination mit Rezeptor-Antagonisten für die Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4 verwendet. Die wichtigsten dieser Leukotriene bezüglich der Vermittlung einer inflammatorischen Reaktion sind LTB4 und LTD4. Antagonisten-Klassen für die Rezeptoren dieser Leukotriene werden in den folgenden Abschnitten beschrieben.
  • 4-Brom-2,7-dimethoxy-3H-phenothiazin-3-one, einschließlich L-651,392, sind wirksame Rezeptor-Antagonisten für LTB4, die in US 4 939 145 (Guindon et al.) und US 4 845 083 (Lau et al.) beschrieben werden. L-651,392 wird durch die Formel (5.2.16) dargestellt:
  • Figure 01130001
  • Eine Klasse von Amidinoverbindungen, die CGS-25019c beinhalten, wird in US 5 451 700 (Morrissey und Suh); US 5 488 160 (Morissey) und US 5 639 768 (Morissey und Suh) beschrieben. Diese Rezeptor-Antagonisten für LTB4 werden durch CGS-25019c typisiert, das durch die Formel (5.2.17) dargestellt wird:
  • Figure 01130002
  • Ontazolast, ein Glied einer Benzoxaolamin-Klasse, die Rezeptor-Antagonisten für LTB4 sind, wird in EP 535 521 (Anderskewitz et al.) beschrieben und wird durch die Formel (5.2.18) dargestellt:
  • Figure 01130003
  • Dieselbe Arbeitsgruppe hat eine Klasse von Benzolcarboximidamiden entdeckt, die Rezeptor-Antagonisten für LTB4 sind und in WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) und in WO 98/11119 (Anderskewitz et al.) beschrieben werden, und für die BIIL 284/260 ein typisches Beispiel ist und durch die Formel (5.2.19) dargestellt wird:
  • Figure 01130004
  • Zafirlukast ist ein Rezeptor-Antagonist für LTC4, LTD4 und LTE4 und ist unter dem Namen Accolate® im Handel. Es gehört zu einer Klasse heterocyclischer Amid-Derivate, die in US 4 859 692 (Bernstein et al.); US 5 319 097 (Holohan und Edwards); US 5 294 636 (Edward und Sherwood); US 5 482 963 ; US 5 583 152 (Bernstein et al.); und US 5 612 367 (Timko et al.) beschrieben werden. Zafirlukast wird durch die Formel (5.2.20) dargestellt:
  • Figure 01140001
  • Ablukast ist ein Rezeptor-Antagonist für LTD4, wird als Ro 23-3544/001 bezeichnet und wird durch die Formel (5.2.21) dargestellt:
  • Figure 01140002
  • Montelukast ist ein Rezeptor-Antagonist für LTD4, ist unter der Bezeichnung Singulair® im Handel und wird in US 5 565 473 beschrieben. Montelukast wird durch die Formel (5.2.22) dargestellt:
  • Figure 01140003
  • Weitere Rezeptor-Antagonisten für LTD4 umfassen Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY x 7195.
  • Die oben genannte Phenothiazin-3-on-Verbindungsklasse, einschließlich L-651,392; die Klasse von Amidinoverbindungen, die CGS-25019c beinhaltet; die Klasse von Benzoxaolaminen, die Ontazolast beinhaltet; die Klasse von Benzolcarboximidamiden, die durch BIIL284/260 repräsentiert wird; die heterocyclischen Amid-Derivate, die Zafirlukast, Ablukast und Montelukast beinhalten, und die Verbindungsklassen, zu denen sie gehören; oder ein beliebiges der oben beschriebenen Derivate einer der oben genannten Klassen werden mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) kombiniert um Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu bilden.
  • 9.3 Mit weiteren therapeutischen Mitteln zur Bildung weiterer Kombinationen
  • Eine Verbindung oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) werden zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln, wie auch nicht-therapeutischen Mitteln, verwendet um Kombinationen zu bilden, die weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind und die bei der Behandlung einer beachtlichen Zahl verschiedener Krankheiten, Störungen und Zuständen, die hierin beschrieben werden, einsetzbar sind. Diese Ausführungsformen umfassen eine Verbindung oder mehrere Verbindungen der Formel (1.0.0) zusammen mit einem Glied oder mehreren Gliedern der Folgenden:
    • (a) PDE4-Inhibitoren;
    • (b) 5-Lipoxygenase(5-LO)-Inhibitoren; oder 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein(FLAP)-Antagonisten;
    • (c) Duale Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO) und Antagonisten von Thrombozyten-Aktivierungsfaktor (PAF);
    • (d) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs), einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4;
    • (e) Antihistaminische H1-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin;
    • (f) Gastroprotektive H2-Rezeptor-Antagonisten;
    • (g) α1- und α2-Adrenozeptor-Agonist-Vasokonstriktor-Sympathomimetika, oral oder topisch, zur Verwendung als Dekongestionsmittel verabreicht, einschließlich Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid;
    • (h) α1- und α2-Adrenozeptor-Agonisten in Kombination mit Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO);
    • (i) Anticholinerge Agentien, einschließlich Ipratropiumbromid; Tiotropiumbromid; Oxitropiumbromid; Pirenzepin und Telenzepin;
    • (j) β1- bis β4-Adrenozeptor-Agonisten, einschließlich Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat und Pirbuterol; Theophyllin und Aminophyllin;
    • (l) Natriumchromoglykat;
    • (m) Antagonisten des muscarinergen Rezeptors (M1, M2 und M3);
    • (n) Cox-1-Inhibitoren (NSAIDs); COX-2-selektive Inhibitoren, einschließlich Rofecoxib; und Stickoxid-NSAIDs;
    • (o) Insulin-artiger Wachstumsfaktor, Typ I (IGF-1)-Mimetika;
    • (p) Ciclesonid;
    • (q) Inhalierte Glucocorticoide mit reduzierten systemischen Nebenwirkungen, einschließlich Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat;
    • (r) Tryptase-Inhibitoren;
    • (s) Thrombozyten-Aktivierungsfaktor(PAF)-Antagonisten;
    • (t) Monoklonale Antikörper, die gegen endogene inflammatorische Einheiten aktiv sind;
    • (u) IPL 576;
    • (v) Antitumor-Nekrosefaktor(TNFα)-Agentien, einschließlich Etanercept, Infliximab und D2E7;
    • (w) DMARDs, einschließlich Leflunomid;
    • (x) TCR-Peptide;
    • (y) Interleukin-umwandelndes Enzym(ICE)-Inhibitoren;
    • (z) IMPDH-Inhibitoren;
    • (aa) Adhäsionsmolekül-Inhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten;
    • (bb) Cathepsine;
    • (cc) MAP-Kinase-Inhibitoren;
    • (dd) Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Inhibitoren;
    • (ee) Kinin-B1- und B2-Rezeptor-Antagonisten;
    • (ff) Gold in Form einer Aurothiogruppe in Kombination mit hydrophilen Gruppen;
    • (gg) Immunsuppressive Mittel, z. B. Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat;
    • (hh) Anti-Gichtmittel, z. B. Colchicin;
    • (ii) Xanthinoxidase-Inhibitoren, z. B. Allopurinol;
    • (jj) Uricosurische Mittel, z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromeron;
    • (kk) Antineoplastische Mittel, speziell antimitotische Arzneimittel, einschließlich Vincaalkaloiden, z. B. Vinblastin und Vincristin;
    • (ll) Wachstumshormonsekretion-fördernde Mittel;
    • (mm) Inhibitoren der Matrixmetalloproteasen (MMPs), d. h. Stromelysine, Kollagenasen und Gelatinasen, wie auch Aggrecanase; speziell Kollagenase-1 (MMP-1), Kollagenase-2 (MMP-8), Kollagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11);
    • (nn) Transformierender Wachstumsfaktor (TGFβ);
    • (oo) von Thrombozyten abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF);
    • (pp) Fibroblasten-Wachstumsfaktor, z. B. basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF);
    • (qq) Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF);
    • (rr) Capsaicin;
    • (ss) Tachykinin-NK1- und -NK3-Rezeptor-Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NKP-608C; SB-233412 (Talnetant); und D-4418;
    • (tt) Elastase-Inhibitoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus UT-77 und ZD-0892; und
    • (uu) Adenosin-A2a-Rezeptor-Agonisten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 10.0 Pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen
  • Die nun folgende Beschreibung bezieht sich auf die Art, in der die Verbindungen der Formel (1.0.0) zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln oder nicht-therapeutischen Mitteln, wenn diese gewünscht sind, kombiniert werden, wobei diese größtenteils herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Träger sind, um Dosierungsformen zu bilden, die für die verschiedenen Verabreichungswege, die bei einem gegebenen Patienten angewendet werden, geeignet sind, wie auch für die Krankheit, die Störung oder den Zustand bzw. das Krankheitsbild, wegen der/dem ein gegebener Patient behandelt wird, geeignet ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere der oben beschriebenen Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie es auch oben beschrieben wurde, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, entsprechend den Eigenschaften und der erwarteten Leistungsfähigkeit solcher Träger, die auf dem betreffenden Fachgebiet gut bekannt sind.
  • Die Menge an aktivem Ingrediens kann mit den Trägermaterialien so kombiniert werden, dass eine Einheitsdosierungsform produziert wird, die von dem behandelten Wirt und dem besonderen Verabreichungsmodus abhängt. Es sollte allerdings klar sein, dass ein spezifischer Dosierungs- und Behandlungsplan für einen besonderen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird; diese umfassen die Aktivität der spezifischen, verwendeten Verbindung, das Alter, Körpergewicht, die allgemeine Gesundheit, das Geschlecht, die Ernährung, die Verabreichungszeit, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die Arzneimittelkombination und das Urteil des behandelnden Arztes und die Schwere der besonderen Krankheit, die behandelt wird. Die Menge an aktivem Ingrediens kann auch von dem therapeutischen oder prophylaktischen Mittel, wenn dieses vorhanden ist, mit dem das Ingrediens co-verabreicht wird, abhängen.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Säuren, Estern oder anderen chemischen Verbindungsklassen, zu denen die beschriebenen Verbindungen gehören, verwendet werden. Es liegt auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, solche Verbindungen in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze zu verwenden, welche von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen gemäß Verfahren, die oben im Detail beschrieben wurden und auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, abgeleitet sind. Ein aktives Ingrediens, das eine Verbindung der Formel (1.0.0) umfasst, wird oft in Form eines Salzes dieser verwendet, speziell wenn die Salzform dem aktiven Ingrediens im Vergleich zu der freien Form des aktiven Ingrediens oder einer anderen Salzform des aktiven Ingrediens, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch annehmbare Salzform des aktiven Ingrediens kann auch anfänglich dem aktiven Ingrediens wünschenswerte pharmakokinetische Eigenschaften verleihen, die es vorher nicht besessen hat, und kann sogar die Pharmakodynamik des aktiven Ingrediens bezüglich seiner therapeutischen Aktivität im Körper positiv beeinflussen.
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Ingrediens, die in günstiger Weise beeinflusst werden können, umfassen z. B. die Art, in der das aktive Ingrediens durch Zellmembranen transportiert wird, was wiederum direkt und positiv die Absorption, Verteilung, Biotransformation und Exkretion des aktiven Ingrediens beeinflusst. Obgleich der Verabreichungsweg der pharmazeutischen Zusammensetzung wichtig ist und verschiedene anatomische, physiologische und pathologische Faktoren die Bioverfügbarkeit kritisch beeinflussen können, hängt die Löslichkeit des aktiven Ingrediens üblicherweise vom Charakter der besonderen Salzform ab, die verwendet wird. Ferner wird eine wässrige Lösung des aktiven Ingrediens die schnellste Absorption des aktiven Ingrediens in den Körper eines Patienten, der behandelt wird, bereitstellen, während Lipidlösungen und -suspensionen, wie auch feste Dosierungsformen, zu einer weniger schnellen Absorption des aktiven Ingrediens führen werden; diese Überlegungen sind dem Fachmann geläufig. Eine orale Aufnahme des aktiven Ingrediens ist aus Gründen der Sicherheit, Bequemlichkeit und Wirtschaftlichkeit der am stärksten bevorzugte Verabreichungsweg; allerdings kann die Absorption einer solchen oralen Dosierungsform auch durch physische Charakteristika, z. B. Polarität, Erbrechen, verursacht durch Reizung der gastrointestinalen Mucosa, Zerstörung durch Verdauungsenzyme und niedrigem pH, unregelmäßige Absorption oder Propulsion in Gegenwart von Nahrungsmitteln oder anderen Arzneimitteln und Metabolismus durch Enzyme der Mucosa, der Darmflora oder der Leber nachteilig beeinflusst werden. Eine Formulierung des aktiven Ingrediens in verschiedene pharmazeutisch annehmbare Salzformen kann bei der Überwindung oder Linderung eines oder mehrerer der oben genannten Probleme, die mit der Absorption oraler Dosierungsformen auftreten, wirksam sein.
  • Unter den weiter oben angegebenen pharmazeutischen Salzen umfassen die Bevorzugten Acetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Mehrfach-Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten, wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als eine Gruppe enthält, die fähig ist, solche pharmazeutisch annehmbaren Salze zu bilden. Beispiele für typische Mehrfach-Salzformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere der oben beschriebenen Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie es auch oben beschrieben wurde, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei dieser mit den Eigenschaften und der erwarteten Leistungsfähigkeit solcher Träger, die auf dem betreffenden Gebiet gut bekannt sind, in Übereinstimmung steht.
  • Der Ausdruck "Träger", wie er hierin verwendet wird, umfasst annehmbare Verdünnungsmittel, Exzipientien, Adjuvantien, Vehikel, Solubilisierungshilfsmittel, Viskositätsmodifizierungsmittel, Konservierungsmittel und andere Agentien, die dem Fachmann zur Bereitstellung vorteilhafter Eigenschaften für die fertige pharmazeutische Zusammensetzung bekannt sind. Zur Erläuterung solcher Träger folgt eine kurze Übersicht über pharmazeutisch annehmbare Träger, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, und danach folgt eine detailliertere Beschreibung der verschiedenen Typen an Ingredientien. Typische Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ionenaustausch-Zusammensetzungen; Aluminiumoxid; Aluminiumstearat; Lecithin, Serumproteine, z. B. humanes Serumalbumin; Phosphate; Glycin; Sorbinsäure; Kaliumsorbat; partielle Glyceridgemische gesättigter pflanzlicher Fettsäuren; hydrierte Palmöle; Wasser; Salze oder Elektrolyte; z. B. Prolaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid und Zinksalze; kolloidales Siliciumdioxid; Magnesiumtrisilicat; Polyvinylpyrrolidon; Substanzen auf Cellulose-Basis, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose; Polyethylenglykol; Polyacrylate; Wachse; Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere; und Wollfett.
  • Die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung insbesondere verwendeten Träger umfassen verschiedene Klassen und Arten von Additiven, welche Glieder sind, die unabhängig aus den Gruppen, bestehend im Wesentlichen aus denen, die in den folgenden Abschnitten genannt werden, ausgewählt sind.
  • Säuerungsmittel und Alkalisierungsmittel werden zugesetzt um einen gewünschten oder vorbestimmten pH zu erreichen, und umfassen Säuerungsmittel, z. B. Essigsäure, Eisessig, Äpfelsäure und Propionsäure. Stärkere Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, können verwendet werden, sind aber weniger bevorzugt. Alkalisierungsmittel umfassen z. B. Edetol, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid. Alkalisierungsmittel, die aktive Amingruppen enthalten, z. B. Diethanolamin und Trolamin, können ebenfalls eingesetzt werden.
  • Aerosol-Treibmittel sind erforderlich, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung als Aerosol unter signifikantem Druck abgegeben werden soll. Solche Treibmittel umfassen z. B. annehmbare Fluorchlorkohlenwasserstoffe, z. B. Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan und Trichlormonofluormethan; Stickstoff oder flüchtige Kohlenwasserstoffe, z. B. Butan, Propan, Isobutan oder Gemische davon.
  • Antimikrobielle Mittel, einschließlich antibakterieller, fungizider Mittel und Antiprotozoenmittel, werden zugesetzt, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung topisch auf Bereiche der Haut aufgetragen wird, die unter nachteiligen Bedingungen leiden können oder Abschürfungen oder Schnitte tragen, die die Haut für eine Infektion durch Bakterien, Fungi oder Protozoen freilegen. Antimikrobielle Mittel umfassen solche Verbindungen, wie Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol, Phenylmerkuriacetat, Kaliumsorbat und Sorbinsäure. Fungizide Agentien umfassen Verbindungen, wie Benzoesäure, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben und Natriumbenzoat.
  • Antimikrobielle Konservierungsmittel werden den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugesetzt um sie gegen das Wachstum von möglicherweise gefährlichen Mikroorganismen zu schützen, die üblicherweise in die wässrige Phase eindringen, in einigen Fällen aber auch in der Ölphase einer Zusammensetzung wachsen können. Demnach sind Konservierungsmittel sowohl mit Wasser-, als auch mit Lipidlöslichkeit wünschenswert. Geeignete antimikrobielle Konservierungsmittel umfassen z. B. Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Propionatsalze, Phenoxyethanol, Methylparaben-Natrium, Propylparaben-Natrium, Natriumdehydroacetat, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Hydantoin-Derivate, quaternäre Ammoniumverbindungen und kationische Polymere, Imidazolidinylharnstoff, Diazolidinylharnstoff und Trinatriumethylendiamintetraacetat (EDTA). Konservierungsmittel werden vorzugsweise in Mengen verwendet, die im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 2,0 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung liegen.
  • Antioxidantien werden zugesetzt um alle Ingredientien der pharmazeutischen Zusammensetzung vor einer Schädigung oder einem Abbau durch oxidierende Mittel, die in der Zusammensetzung selbst oder der Verwendungsumgebung vorliegen, zu schützen; Beispiele sind Anoxomer, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, hypophosphorige Säure, Kaliummetabisulfit, Propyl-, Octyl- und Dodecylgallat, Natriummetabisulfit, Schwefeldioxid und Tocopherole.
  • Puffer werden verwendet um einen gewünschten pH einer Zusammensetzung, der einmal eingestellt wurde, unabhängig von den Wirkungen anderer Agentien und der Gleichgewichtsverschiebungen von Komponenten der Zusammensetzung aufrecht zu erhalten. Der Puffer kann aus denen, die dem Fachmann zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geläufig sind, z. B. Calciumacetat, Kaliummetaphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat und Weinsäure, ausgewählt werden.
  • Chelatbildner werden verwendet um die Ionenstärke der pharmazeutischen Zusammensetzung aufrecht zu halten und destruktive Verbindungen und Metalle zu binden und wirksam zu entfernen; Beispiele umfassen Dikaliumedetat, Dinatriumedetat und Edetinsäure.
  • Dermatologisch aktive Agentien werden den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugesetzt, wenn diese topisch angewendet werden, und umfassen z. B. Wundheilungsmittel, z. B. Peptid-Derivate, Hefe, Panthenol, Hexylresorcin, Phenol, Tetracyclinhydrochlorid, Lamin und Kinetin; Retinoide zur Behandlung von Hautkrebs, z. B. Retinol, Tretinoin, Isotretinoin, Etretinat, Acitretin und Arotinoid; milde antibakterielle Mittel zur Behandlung von Hautinfektionen, z. B. Resorcin, Salicylsäure, Benzoylperoxid, Erythromycin-Benzoylperoxid, Erythromycin und Clindamycin; fungizide Mittel zur Behandlung von Tinea corporis, Tinea pedis, Candidiasis und Tinea versicolor, z. B. Griseofulvin, Azole, z. B. Miconazol, Econazol, Itraconazol, Fluconazol und Ketoconazol, und Allylamine, z. B. Naftifin und Terfinafin; antivirale Mittel zur Behandlung von cutanem Herpes simplex, Herpes zoster und Windpocken, z. B. Acyclovir, Famcyclovir und Valacyclovir; Antihistamine zur Behandlung von Pruritis, atopischer und Kontaktdermatitis, z. B. Diphenhydramin, Terfenadin, Astemizol, Loratadin, Cetirizin, Acrivastin und Temelastin; topische Anästhetika zur Linderung von Schmerz, Reizung und Juckreiz, z. B. Benzocain, Lidocain, Dibucain und Pramoxinhydrochlorid; topische Analgetika zur Linderung von Schmerzen und Entzündung, z. B. Methylsalicylat, Campher, Menthol und Resorcin; topische Antiseptika zur Verhinderung einer Infektion, z. B. Benzalkoniumchlorid und Povidon-Iod; und Vitamine und Derivate davon, z. B. Tocopherol, Tocopherolacetat, Retinsäure und Retinol.
  • Dispergier- und Suspendiermittel werden als Hilfen zur Herstellung stabiler Formulierungen verwendet und umfassen z. B. Poligeenan, Povidon und Siliciumdioxid.
  • Erweichungsmittel sind Mittel, die vorzugsweise nicht-ölig und wasserlöslich sind und die Haut erweichen und beruhigen, speziell Haut, die durch übermäßigen Wasserverlust trocken geworden ist. Solche Mittel werden mit pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die für topische Anwendungen bestimmt sind, verwendet und umfassen z. B. Kohlenwasserstofföle und -wachse, Triglyceridester, acetylierte Monoglyceride, Methyl- und andere Alkylester von C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettalkohole, Lanolin und Derivate, mehrwertige Alkoholester, z. B. Polyethylenglykol (200–600), Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Wachsester, Phospholipide und Sterole; Emulgiermittel, die zur Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen verwendet werden; Exzipientien, z. B. Laurocapram und Polyethylenglykolmonomethylether; Feuchthaltemittel, z. B. Sorbit, Glycerin und Hyaluronsäure; Salbengrundlagen, z. B. Petrolat, Polyethylenglykol, Lanolin und Poloxamer; Penetrationsverstärker, z. B. Dimethylisosorbid, Diethylglykolmonoethylether, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO); Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoin-Derivate, Cetylpyridiniumchlorid, Propylparaben, quaternäre Ammoniumverbindungen, z. B. Kaliumbenzoat, und Timerosal; Sequestriermittel, die Cyclodextrine umfassen; Lösungsmittel, z. B. Aceton, Alkohol, Amylenhydrat, Butylalkohol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Ethylacetat, Glycerin, Hexylenglykol, Isopropylalkohol, Isostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäure, Polyethylenglykol, Polyoxypropylen-15-stearylether, Propylenglykol, Propylenglykoldiacetat, Sesamöl und gereinigtes Wasser; Stabilisatoren, z. B. Calciumsaccharat und Thymol; oberflächenaktive Mittel, z. B. Lapyriumchlorid; Laureth 4, d. h. α-Dodecyl-ω-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) oder Polyethylenglykolmonododecylether.
  • Emulgiermittel, einschließlich emulgierender und versteifender Mittel und Emulsionshilfsstoffe, werden zur Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen verwendet, wenn diese die Basis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bilden. Solche Emul giermittel umfassen z. B. nichtionische Emulgatoren, z. B. C10-C20-Fettalkohole, und diese Fettalkohole, kondensiert mit 2 bis 20 mol Ethylenoxid oder Propylenoxid, (C6-C12)-Alkylphenole, kondensiert mit 2 bis 20 mol Ethylenoxid, Mono- und Di-C10-C20-fettsäureester von Ethlenglykol, C10-C20-Fettsäuremonoglycerid, Diethylenglykol, Polyethylenglykole mit MG 200–6000, Polypropylenglykole mit MG 200 bis 3000 und insbesondere Sorbit, Sorbitan, Polyoxyethylensorbit, Polyoxyethylensorbitan, hydrophile Wachsester, Cetostearylalkohol, Oleylalkohol, Lanolinalkohole, Cholesterin, Mono- und Diglyceride, Glycerylmonostearat, Polyethylenglykolmonostearat, gemischte Mono- und Distearinsäureester von Ethylenglykol und Polyoxyethylenglykol, Propylenglykolmonostearat und Hydroxypropylcellulose. Es können auch Emulgiermittel verwendet werden, die aktive Amingruppen enthalten; diese umfassen typischerweise anionische Emulgatoren, z. B. Fettsäureseifen, z. B. Natrium-, Kalium- und Triethanolamin-Seifen von C10-C20-Fettsäuren; Alkalimetall-, Ammonium- oder substituierte Ammonium-(C10-C30)-alkylsulfate, (C10-C30)-Alkylsulfonate und (C10-C50)-Alkylethoxyethersulfonate. Andere geeignete Emulgiermittel umfassen Rizinusöl und hydriertes Rizinusöl; Lecithin und Polymere von 2-Propensäure zusammen mit Polymeren von Acrylsäure, beide vernetzt mit Saccharoseallylethern und/oder Pentaerythrit, die variierende Viskositäten haben und durch die Produktnamen Carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 und 1342 identifiziert werden. Es können auch kationische Emulgiermittel mit aktiven Amingruppen verwendet werden, einschließlich solcher auf der Basis von quaternären Ammonium-, Morpholinium- und Pyridiniumverbindungen. Entsprechend können amphotere Emulgatoren mit aktiven Amingruppen, z. B. Cocobetaine, Lauryldimethylaminoxid und Cocoylimidazolin, verwendet werden. Nützliche emulgierende und versteifende Agentien umfassen auch Cetylalkohol und Natriumstearat und Emulgierhilfsmittel, wie z. B. Ölsäure, Stearinsäure und Stearylalkohol.
  • Exzipientien umfassen z. B. Laurocapram und Polyethylenglykolmonomethylether.
  • Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung topisch anzuwenden ist, können Penetrationsverstärker verwendet werden; diese umfassen z. B. Dimethylisosorbid, Diethylglykolmonoethylether, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO). Solche Zusammensetzungen werden typischerweise auch Salbengrundlagen enthalten, z. B. Petrolatum, Polyethylenglykol, Lanolin und Poloxamer, welches ein Blockcopolymer aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen ist, das auch als oberflächenaktives Mittel oder Emulgiermittel dienen kann.
  • Konservierungsmittel werden verwendet um pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vor einem abbauenden Angriff durch Umgebungs-Mikroorganismen zu schützen, und umfassen z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Cetylpyridiniumchlorid, Monothioglycerin, Phenol, Phenoxyethanol, Methylparagen, Imidazolidinylharnstoff, Natriumdehydroacetat, Propylparaben, quaternäre Ammoniumverbindungen, speziell Polymere, wie z. B. Polixetoniumchlorid, Kaliumbenzoat, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriumpropionat und Thimerosal.
  • Sequestriermittel werden zur Verbesserung der Stabilität der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet und umfassen z. B. die Cyclodextrine, die eine Familie natürlicher cyclischer Oligosaccharide sind, welche Einschlusskomplexe mit einer Vielzahl von Materialien bilden können, und die variierende Ringgrößen tragen, z. B. solche mit 6-, 7- und 8-Glucoseresten in einem Ring, die üblicherweise als α-Cyclodextrine, β-Cyclodextrine bzw. γ-Cyclodextrine bezeichnet werden. Geeignete Cyclodextrine umfassen z. B. α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin, δ-Cyclodextrin und kationisierte Cyclodextrine.
  • Lösungsmittel, die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen z. B. Aceton, Alkohol, Amylenhydrat, Butylalkohol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Ethylacetat, Glycerin, Hexylenglykol, Isopropylalkohol, Isostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäure, Polyethylenglykol, Polyoxypropylen-15-stearylether, Propylenglykol, Propylenglykoldiacetat, Sesamöl und gereinigtes Wasser.
  • Stabilisatoren, die zur Verwendung geeignet sind, umfassen z. B. Calciumsaccharat und Thymol.
  • Versteifende Mittel werden typischerweise in Formulierungen für topische Anwendungen verwendet, um gewünschte Viskositäts- und Handhabungseigenschaften bereitzustellen, und umfassen z. B. Cetylesterwachs, Myristylalkohol, Paraffin, synthetisches Paraffin, emulgierendes Wachs, mikrokristallines Wachs, weißes Wachs und gelbes Wachs.
  • Zucker werden oft verwendet, um den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl gewünschter Charakteristika zu verleihen und um die erzielten Resultate zu verbessern; sie umfassen z. B. Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, z. B. Glucose, Xylose, Fructose, Reose, Ribose, Pentose, Arabinose, Allose, Tallose, Altrose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Erythrose, Glycerinaldehyd oder eine beliebige Kombination der genannten.
  • Oberflächenaktive Mittel werden verwendet um für die pharmazeutischen Mehrkomponenten-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Stabilität bereitzustellen, die existierenden Eigenschaften dieser Verbindungen zu verstärken und wünschenswerte neue Charakteristika für diese Zusammensetzungen zu verleihen. Oberflächenaktive Mittel werden als Benetzungsmittel, Antischaummittel, zur Reduzierung der Oberflächenspannung von Wasser und als Emulgiermittel, Dispergiermittel und Penetrationsmittel verwendet und umfassen z. B. Lapyriumchlorid, Laureth 4, d. h. α-Dodecyl-ω-hydroxpoly(oxy-1,2-ethandiyl) oder Polyethylenglykolmonododecylether; Laureth 9, d. h. ein Gemisch aus Polyethylenglykolmonododecylethern mit durchschnittlich etwa 9 Ethylenoxidgruppen pro Molekül; Monoethanolamin; Nonoxynol 4, 9 und 10, d. h. Polyethylenglykolmono(p-nonylphenyl)ether; Nonoxynol 15, d. h. α-(p-Nonylphenyl)-ω-hydroxypentadeca(oxyethylen); Nonoxynol 30, d. h. α-(p-Nonylphenyl)-ω-hydroxytriaconta(oxyethylen); Poloxalen, d. h. nichtionisches Polymer des Polyethylen- Polypropylen-Typs, MG = etwa 3000; Poloxamer, auf das in der Diskussion der Salbengrundlagen oben Bezug genommen wurde; Polyoxy 8-, -40- und -50-stearat, d. h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl)-, α-Hydro-ω-hydroxy-, Octadecanoat; Polyoxyl-10-oleylether, d. h. Poly(oxy-1,2-ethandiyl)-, α-[(Z)-9-Octadecenyl-ω-hydroxy-; Polysorbat 20, d. h. Sorbitanmonododecanoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl)-; Polysorbat 40, d. h. Sorbitanmonohexadecanoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl)-; Polysorbat 60, d. h. Sorbitanmonooctadecanoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Polysorbat 65, d. h. Sorbitantrioctadecanoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Polysorbat 80, d. h. Sorbitanmono-9-monodecenoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Polysorbat 85, d. h. Sorbitan, Tri-9-octadecenoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl); Natriumlaurylsulfat; Sorbitanmonolaurat; Sorbitanmonooleat; Sorbitanmonopalmitat; Sorbitanmonostearat; Sorbitansesquioleat; Sorbitantrioleat und Sorbitantristearat.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung einer sehr direkten Methodologie hergestellt werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt ist. Wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einfache wässrige Lösungen und/oder Lösungen in einem anderen Lösungsmittel sind, werden die verschiedenen Komponenten der Gesamtzusammensetzung in einer beliebigen praktischen Reihenfolge, welche weitgehend durch Zweckdienlichkeitsbetrachtungen vorgegeben werden, zusammengebracht. Solche Komponenten, die eine reduzierte Wasserlöslichkeit, aber ausreichende Löslichkeit in demselben Co-Lösungsmittel mit Wasser haben, können in dem Co-Lösungsmittel gelöst werden, wonach die Co-Lösungsmittellösung zu dem Wasserteil des Trägers gegeben wird, wobei die darin gelösten Stoffe in Wasser gelöst werden. Um diesen Dispergierungs-/Lösungsprozess zu unterstützen, kann ein oberflächenaktives Mittel verwendet werden.
  • Wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Form von Emulsionen vorliegen sollen, werden die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung entsprechend den folgenden allgemeinen Verfahren zusammengegeben. Zunächst wird die kontinuierliche Wasserphase auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60° bis etwa 95°C, vorzugsweise von etwa 70° bis etwa 85°C erwärmt, wobei die Wahl der zu verwendenden Temperatur von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der Komponente, die die Öl-in-Wasser-Emulsion ausmachen, abhängt. Sobald die kontinuierliche Wasserphase ihre ausgewählte Temperatur erreicht hat, werden die Komponenten der Endzusammensetzung, die in dieser Stufe zuzusetzen sind, mit dem Wasser vermischt und darin unter Hochgeschwindigkeitsrühren dispergiert. Als nächstes wird die Temperatur des Wassers wieder auf annähernd ihren ursprünglichen Level gebracht, wonach die Komponenten der Zusammensetzung, die die nächste Stufe umfassen, dem Zusammensetzungsgemisch unter moderatem Rühren zugesetzt werden, und das Mischen für etwa 5 bis etwa 60 Minuten, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 Minuten fortgesetzt wird, wobei die Zeit von den Komponenten der ersten zwei Stufen abhängt. Danach wird das Zusammensetzungsgemisch zum Zusatz von beliebigen Komponenten in den restlichen Stufen passiv oder aktiv auf etwa 20°C bis etwa 55°C abgekühlt, wonach Wasser in ausreichender Menge zugesetzt wird, um seine ursprüngliche vorbestimmte Konzentration in der Gesamtzusammensetzung zu erreichen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form einer sterilen injizierbaren Präparation, z. B. einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension sein. Diese Suspension kann entsprechend Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, formuliert werden, wobei geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel verwendet werden. Die sterile injizierbare Präparation kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral-annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem können herkömmlicherweise sterile, nicht-flüssige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt werden. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige milde, nicht-flüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, z. B. Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen nützlich, ebenso wie es natürliche pharmazeutische annehmbare bzw. annehmbare Öle sind, z. B. Olivenöl oder Rizinusöl, speziell in ihren polyoxyethylierten Formen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges Alkohol-Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel, z. B. Rh, HClX oder einen ähnlichen Alkohol, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer beliebigen oral annehmbaren Dosierungsform oral verabreicht werden; diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung umfassen Träger, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke. Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, werden typischerweise auch zugesetzt. Zur oralen Verabreichung in Kapselform umfassen verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn zur oralen Verwendung wässrige Suspensionen erforderlich sind, wird das aktive Ingrediens mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Wenn es gewünscht wird, können auch bestimmte Süßungs-, Aromatisier- oder Färbemittel zugesetzt werden. Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese können hergestellt werden, indem das Agens mit einem geeigneten, nicht-reizenden Exzipiens vermischt wird, welches bei Raumtemperatur fest ist, bei der rektalen Temperatur aber flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneimittels schmelzen wird. Solche Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden, speziell wenn das Behandlungsziel Bereiche oder Organe umfasst, die für eine topische Anwendung leicht zugänglich sind, einschließlich die Behandlung von Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstraktes. Geeignete topische Formulierungen werden für jeden dieser Bereiche oder für jedes der Organe leicht hergestellt.
  • Topische Anwendungen für den unteren Verdauungstrakt können durch die Formulierung eines rektalen Suppositoriums, wie es oben beschrieben wurde, oder in einer geeigneten Klistierformulierung erreicht werden. Es können auch topisch aktive transdermale Pflaster verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen zu einer geeigneten Salbe formuliert werden, die die aktive Komponente in einem Träger oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Träger für eine topische Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylen-Compound, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen zu einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die aktiven Komponenten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder in mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägem suspendiert oder gelöst enthält. Geeignete Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Mineralöl, Sorbitanomonostearat, Polysorbat, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen solche, in denen die therapeutisch wirksame Menge eines aktiven Ingrediens, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten, Störungen und Zuständen, welche durch Modulierung der PDE4-Aktivität, wie es hierin beschrieben wird, verbunden sind oder vermittelt werden, erforderlich ist, in einer zur systemischen Verabreichung geeigneten Dosierungsform bereitgestellt wird. Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung wird das aktive Ingrediens in geeigneter flüssiger Form enthalten, und zwar zur Abgabe durch: (1) Injektion oder Infusion, die intraarteriell, intra- oder transdermal, subkutan, intramuskulär, intraspinal, intrathekal oder intravenös ist, wobei das aktive Ingrediens: (a) in einer Lösung als gelöster Stoff enthalten ist; (b) in der diskontinuierlichen Phase einer Emulsion oder der diskontinuierlichen Phase einer Umkehremulsion, die sich bei Injektion oder Infusion umkehrt, enthalten ist, wobei diese Emulsionen geeignete Emulgiermittel enthalten; oder (c) in einer Suspension als suspendierter Feststoff in kolloidaler oder Mikroteilchen-Form enthalten ist, wobei die Suspension geeignete Suspendiermittel enthält; (2) Injektion oder Infusion in geeignete Körpergewebe oder -höhlen als Depot, wobei die Zusammensetzung eine Speicherung des aktiven Ingredienses und danach eine verzögerte, anhaltende und/oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Ingrediens für eine systemische Verteilung bereitstellt; (3) Instillation, Inhalation oder Insufflation in geeignete Körpergewebe oder -höhlen dieser pharmazeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester Form, wobei das aktive Ingrediens: (a) in fester Implantatzusammensetzung enthalten ist, welche eine verzögerte, anhaltende und/oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Ingrediens bereitstellt; (b) in teilchenförmiger Zusammensetzung, die in die Lungen zu inhalieren ist, enthalten ist; oder (c) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung enthalten ist, die in geeignete Körpergewebe oder -höhlen einzublasen ist, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls für eine verzögerte, anhaltende und/oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Ingrediens sorgt; oder (4) Aufnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester oder flüssiger Form für eine perorale Abgabe des aktiven Ingredienses, wobei das aktive Ingrediens in einer festen Dosierungsform enthalten ist, oder (b) in einer flüssigen Dosierungsform enthalten ist.
  • Besondere Dosierungsformen der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen (1) Suppositorien als ein spezieller Typ eines Implantats, die Grundlagen umfassen, welche bei Raumtemperatur fest sind, bei Körpertemperatur aber schmelzen, wobei das aktive Ingrediens, mit dem sie imprägniert sind, in das umgebende Gewebe des Körpers freigesetzt wird, wo das aktive Ingrediens zur Erreichung einer systemischen Verabreichung absorbiert und transportiert wird; (2) feste perorale Dosierungsformen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) oralen Tabletten mit verzögerter Freisetzung, Kapseln, Caplets, Lutschbonbons, Pastillen und Multipartikel; (b) im Dünndarm löslichen Tabletten mit Schutzschicht und Kapseln, die eine Freisetzung und Absorption im Magen verhindern, um eine vom Magen des zu behandelnden Patienten entfernte Abgabe zu ermöglichen; (c) oralen Tabletten, Kapseln und Mikropartikeln mit verzögerter Freisetzung, die eine systemische Abgabe des aktiven Ingrediens in kontrollierter Weise bis zu einem 24 Stunden-Zeitraum bereitstellen; (d) sich schnell auflösenden Tabletten; (e) eingekaspelten Lösungen; (f) einer oralen Paste; (g) einer granulären Form, die in die Nahrung eines Patienten, der behandelt wird, eingearbeitet ist oder einzuarbeiten ist; und (h) flüssigen peroralen Dosierungsformen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Umkehremulsionen, Elixieren, Extrakten, Tinkturen und Konzentraten.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen im Rahmen der Erfindung umfassen solche, in denen die therapeutisch wirksame Menge eines aktiven Ingrediens, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten, Störungen und Zuständen, die durch Modulation der PDE4-Aktivität vermittelt werden oder damit verbunden sind, wie es hierin beschrieben wird, erforderlich ist, in einer Dosierungsform bereitgestellt wird, die für eine lokale Verabreichung an einen Patienten, der behandelt wird, geeignet ist, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung das aktive Ingrediens in geeigneter flüssiger Form enthält, und zwar in geeigneter flüssiger Form zur Abgabe des aktiven Ingrediens durch: (1) Injektion oder Infusion in eine lokale Stelle, die intraarteriell, intraartikulär, intrachondrial, intracostal, intracystisch, intra- oder transdermal, intrafasikulär, intraligamentös, intramedulär, intramuskulär, intranasal, intraneural, intraokular, d. h. ophthalmische Verabreichung, intraosteal, intrapelvisch, intraperikardial, intraspinal, intrasternal, intrasynovial, intratarsal oder intrathekal ist; einschließlich Komponenten, die für eine verzögerter Freisetzung, kontrollierte Freisetzung und/oder anhaltende Freisetzung des aktiven Ingrediens an diese lokale Stelle sor gen; wobei das aktive Ingrediens enthalten ist in: (a) Lösung als gelöster Stoff; (b) der diskontinuierlichen Phase einer Emulsion oder der diskontinuierlichen Phase einer Umkehremulsion, die sich bei Injektion oder Infusion umkehrt, wobei die Emulsionen geeignete Emulgiermittel enthalten; oder (c) einer Suspension als suspendierter Feststoff in kolloidaler oder Mikroteilchen-Form, wobei die Suspension geeignete Suspendiermittel enthält; oder (2) Injektion oder Infusion als Depot zur Abgabe des aktiven Ingrediens an die lokale Stelle, wobei die Zusammensetzung einen Speicher des aktiven Ingrediens bereitstellt und danach für eine verzögerte, anhaltende und/oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Ingrediens an die lokale Stelle sorgt und wobei die Zusammensetzung auch Komponenten enthält, die sicherstellen, dass das aktive Ingrediens vornehmlich lokale Aktivität mit geringer systemischer Übertragungsaffinität hat; oder wobei die pharmazeutische Zusammensetzung das aktive Ingrediens in geeigneter fester Form enthält, und zwar in geeigneter fester Form zur Abgabe des Inhibitors durch: (3) Instillation, Inhalation oder Insufflation an die lokale Stelle, wobei das aktive Ingrediens enthalten ist in: (a) einer festen Implanatatzusammensetzung, die an der lokalen Stelle angebracht ist, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls für eine verzögerte, anhaltende und/oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Ingrediens an die lokale Stelle sorgt; (b) einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die an die lokale Stelle, die die Lungen umfasst, inhaliert wird; oder (c) einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die an die lokale Stelle geblasen wird, wobei die Zusammensetzung Komponenten enthält, die sicherstellen werden, dass das aktive Ingrediens vornehmlich lokale Aktivität mit unbedeutender systemischer Übertragungsaktivität hat und gegebenenfalls für eine verzögerte, anhaltende und/oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Ingrediens an die lokale Stelle sorgt. Zur ophthalmischen Verwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspension in isotonischer steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH formuliert werden oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH formuliert werden, und zwar entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel, wie z. B. Benzylalkoniumchlorid. Für opthalmische Verwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen alternativ zu einer Salbe, z. B. Petrolatum, formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe eines nasalen Aerosols oder Inhalation durch Verwendung eines Verneblers, eines Trockenpulver-Inhalators oder eines Dosierungsinhalators verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden nach Techniken, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt sind, hergestellt und können als Lösungen in Kochsalzlösung hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionspromotoren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffe und/oder andere herkömmliche Solubilisierungsmittel oder Dispergiermittel verwendet werden.
  • Wie bereits oben erwähnt wurde, können die aktiven Ingredientien der Formel (1.0.0) gemäß der Erfindung systemisch einem zu behandelnden Patienten als pharmazeutische Zu sammensetzung in geeigneter flüssiger Form durch Injektion oder Infusion verabreicht werden. Es gibt eine Reihe von Stellen und Organsystemen im Körper des Patienten, die die geeignet formulierte pharmazeutische Zusammensetzung, wenn sie einmal injiziert oder infundiert ist, den gesamten Körper und das gesamte Organsystem des Patienten, der behandelt wird, permeieren lässt. Eine Injektion ist eine Einzeldosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, die üblicherweise durch eine Spritze in das involvierte Gewebe gepresst wird. Die gängigsten Typen der Injektionen sind intramuskulär, intravenös und subkutan. Im Gegensatz dazu ist eine Infusion eine allmähliche Einleitung der pharmazeutischen Zusammensetzung in das involvierte Gewebe. Der gängigste Infusionstyp ist intravenös. Andere Typen einer Injektion oder Infusion umfassen intraarterielle, intra- oder transdermale (einschließlich subkutane) oder intraspinale, speziell intrathekale Injektionen oder Infusionen. In diesen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann das aktive Ingrediens als gelöster Stoff in Lösung enthalten sein. Dies ist der gängigste und bevorzugteste Typ einer solchen Zusammensetzung, erfordert aber ein aktives Ingrediens in einer Salzform, die eine vernünftig gute Wasserlöslichkeit hat. Wasser (oder Salzlösung) ist das weitaus bevorzugteste Lösungsmittel für solche Zusammensetzungen. Gelegentlich können übergesättigte Lösungen verwendet werden, aber diese zeigen Stabilitätsprobleme, welche diese für eine Verwendung auf alltäglicher Basis impraktikabel machen.
  • Wenn es nicht möglich ist, eine Form einer gewissen Verbindung der Formel (1.0.0) zu erhalten, die den erforderlichen Grad der Wasserlöslichkeit hat, was manchmal der Fall ist, so liegt es im Rahmen des Fachwissens eines Fachmanns, eine Emulsion herzustellen, die eine Dispersion kleiner Kügelchen einer Flüssigkeit, der diskontinuierlichen oder internen Phase, in einer zweiten Flüssigkeit, der kontinuierlichen oder externen Phase, mit welcher sie unmischbar ist, herzustellen. Die zwei Flüssigkeiten werden durch Verwendung von Emulgiermitteln bzw. Emulgatoren, die pharmazeutisch annehmbar sind, in einem emulgierten Zustand gehalten. Wenn das aktive Ingrediens ein wasserunlösliches Öl ist, kann es in einer Emulsion verabreicht werden, von der es die diskontinuierliche Phase ist. Auch wenn das aktive Ingrediens wasserunlöslich ist, aber in einem Lösungsmittel gelöst werden kann, das nicht mit Wasser mischbar ist, kann eine Emulsion verwendet werden. Obgleich das aktive Ingrediens am häufigsten als diskontinuierliche oder interne Phase verwendet würde, wovon in diesem Fall eine Öl-in-Wasser-Emulsion erhalten wird, könnte es auch als diskontinuierliche oder interne Phase einer Umkehremulsion verwendet werden, welche üblicherweise als Wasser-in-Öl-Emulsion bezeichnet wird. Hier ist das aktive Ingrediens in Wasser löslich und könnte als einfache wässrige Lösung verabreicht werden. Umkehremulsionen kehren sich bei Injektion oder Infusion in ein wässriges Medium, z. B. das Blut, um und bieten den Vorteil, dass sie eine schnellere und effizientere Dispersion des aktiven Ingrediens in das wässrige Medium bereitstellen, als diese bei Verwendung einer wässrigen Lösung erhalten werden kann. Umkehremulsionen werden durch Verwendung geeigneter, pharmazeutisch annehmbarer Emulgiermittel, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt. Wenn das aktive Ingrediens eine begrenzte Wasserlöslichkeit hat, kann es als sus pendierter Feststoff in kolloidaler oder Mikroteilchenform in einer Suspension suspendiert sein, die unter Verwendung geeigneter, pharmazeutisch annehmbarer Suspendiermittel hergestellt ist. Die suspendierten Feststoffe, die das aktive Ingrediens enthalten, können auch als Zusammensetzungen mit verzögerter, anhaltender und/oder kontrollierter Freisetzung formuliert werden.
  • Obgleich eine systemische Verabreichung am häufigsten durch Injektion oder Infusion einer Flüssigkeit erfolgen wird, gibt es viele Situationen, in denen es vorteilhaft oder sogar notwendig ist, das aktive Ingrediens als Feststoff abzugeben. Eine systemische Verabreichung von Feststoffen wird durch Instillation, Inhalation oder Insufflation einer pharmazeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester Form, die das aktive Ingrediens enthält, durchgeführt. Eine Instillation des aktiven Ingrediens kann ein Einbringen einer festen Implantatzusammensetzung in geeignete Körpergewebe oder -höhlen mit sich bringen. Das Implantat kann eine Matrix aus biologisch verträglichen und biologisch erodierbaren Materialien umfassen, in welchen Partikel eines festen aktiven Ingrediens dispergiert sind oder in welchen möglicherweise Globuli oder isolierte Zellen eines flüssigen aktiven Ingrediens eingeschlossen sind. Wünschenswerterweise wird die Matrix durch den Körper abgebaut und vollständig absorbiert. Die Zusammensetzung der Matrix ist vorzugsweise so ausgewählt, dass sie eine kontrollierte, anhaltende und/oder verzögerte Freisetzung des aktiven Ingrediens über ausgedehnte Zeiträume, sogar über mehrere Monate, ergibt.
  • Der Ausdruck „Implantat" bezeichnet meist eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die das aktive Ingrediens enthält, während der Ausdruck „Depot" üblicherweise eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung impliziert, welche das aktive Ingrediens enthält und die in geeigneten Körpergeweben oder -höhlen abgeschieden ist um ein Reservoir oder einen Pool zu bilden, das/der langsam in die umgebenden Gewebe und Organe wandert und gegebenenfalls systemisch verteilt wird. Allerdings werden diese Unterschiedungen im Fachgebiet nicht immer starr eingehalten und folglich wird davon ausgegangen, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung flüssige Implantate und feste Depots umfasst werden und sogar jeweils feste und flüssige Formen umfasst werden. Suppositorien können als ein Implantattyp angesehen werden, da sie Grundlagen umfassen, die bei Raumtemperatur fest sind, aber bei der Körpertemperatur eines Patienten schmelzen, wobei sie das aktive Ingrediens, mit dem sie imprägniert sind, langsam in das umgebende Gewebe des Körpers des Patienten freisetzen, wodurch das aktive Ingrediens absorbiert wird und transportiert wird, um so eine systemische Verabreichung zu erreichen.
  • Eine systemische Verabreichung kann auch durch Inhalation oder Insufflation eines Pulvers, d. h. einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die das aktive Ingrediens enthält, erreicht werden. Das aktive Ingrediens in Pulverform kann z. B. in die Lungen inhaliert werden, wobei herkömmliche Vorrichtungen zum Aerosolisieren teilchenförmiger Formulierungen verwendet werden. Das aktive Ingrediens kann auch als teilchenförmige Formulierung durch Insufflation verabreicht werden, d. h. durch einfache Vernebelung oder unter Verwendung herkömmlicher Vorrichtungen zur Aerosolisierung von teilchenförmigen Formulierungen in geeignete Körpergewebe oder -höhlen geblasen oder in anderer Weise dispergiert werden. Diese teilchenförmigen Zusammensetzungen können zur Bereitstellung einer verzögerten, anhaltenden und/oder kontrollierten Freisetzung des aktiven Ingrediens nach gut bekannten Prnzipien und mit bekannten Materialien formuliert werden.
  • Andere Mittel einer systemischen Verabreichung, die die aktiven Ingredientien der vorliegenden Erfindung in flüssiger oder fester Form verwenden können, umfassen die transdermale, intranasale und ophthalmische Route. Es können insbesondere transdermale Pflaster, entsprechend der gut bekannten Arzneimittel-Abgabetechnik hergestellt werden und auf die Haut eines zu behandelnden Patienten aufgebracht werden, wonach das aktive Agens infolge seiner formulierten Löslichkeitscharakteristika durch die Epidermis und in die dermalen Schichten der Haut des Patienten wandert, wo es als Teil des allgemeinen Kreislaufs des Patienten aufgenommen wird, wodurch letztlich eine systemische Verteilung des aktiven Ingrediens über einen gewünschten, ausgedehnten Zeitraum bereitgestellt wird. Mit umfasst werden Implantate, die unter der epidermalen Schicht der Haut angebracht werden, d. h. zwischen der Epidermis und der Dermis der Haut des zu behandelnden Patienten. Ein solches Implantat wird in Übereinstimmung mit gut bekannten Prinzipien und Materialien, die üblicherweise in dieser Abgabetechnik verwendet werden, formuliert werden und kann so hergestellt werden, dass es eine kontrollierte, anhaltende und/oder verzögerte Freisetzung des aktiven Ingrediens in den systemischen Kreislauf des Patienten bereitstellt. Solche subepidermalen (subkutikulären) Implantate besitzen dieselbe Einfachheit der Anbringung und der Abgabeeffizienz wie transdermale Pflaster, allerdings ohne die Beschränkung, dass sie Gegenstand eines Abbaus, einer Beschädigung oder einer zufälligen Entfernung als Folge davon, dass sie auf der obersten Schicht der Patientenhaut freiliegen, sind.
  • In der obigen Beschreibung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein aktives Ingrediens der Formel (1.0.0) enthalten, wurden die äquivalenten Ausdrücke: „Verabreichung", „Verabreichung von", „Verabreichen" und „Verabreichen eines/einer" in Verbindung mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Diese Ausdrücke sollen bei dieser Verwendung die Abgabe einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung durch einen der hierin beschriebenen Verabreichungswege an einen Patienten, der der Behandlung bedarf, bezeichnen, wobei das aktive Ingrediens eine Verbindung der Formel (1.0.0) oder ein Prodrug, ein Derivat oder ein Metabolit davon ist, das/der bei der Behandlung einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustandes einsetzbar ist, die/der durch Modulation der PDE4-Aktivität in dem Patienten vermittelt wird oder damit in Verbindung steht. Dementsprechend ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine beliebige andere Verbindung enthalten, die bei Verabreichung an einen Patienten fähig ist, direkt oder indirekt eine Verbindung der Formel (1.0.0) bereitzustellen. Solche Verbindungen sind als Prodrugs anerkannt und es gibt eine Reihe einge führter Verfahren zur Herstellung solcher Prodrug-Formen der Verbindungen der Formel (1.0.0).
  • Die Dosierung und die Dosisrate der Verbindungen der Formel (1.0.0), die zur Behandlung oder Prävention einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustandes, die/der durch Modulierung von PDE4 vermittelt wird oder damit verbunden ist, wirksam ist, wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, z. B. der Natur des Inhibitors, der Größe des Patienten, dem Ziel der Behandlung, der Natur der zu behandelnden Pathologie, der spezifischen verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen und den Beobachtungen und Schlussfolgerungen des behandelnden Arztes.
  • Wenn beispielsweise die Dosierungsform oral ist, z. B. eine Tablette oder eine Kapsel, werden geeignete Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 0,1 μg/kg und etwa 50,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 5,0 μg/kg und etwa 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugter zwischen etwa 10,0 μg/kg und etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am vorteilhaftesten zwischen etwa 20,0 μg/kg und etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag aktives Ingrediens liegen.
  • Wenn die Dosierungsform topisch an die Bronchien und Lungen verabreicht wird, z. B. mit Hilfe eines Pulver-Inhalators oder eines Verneblers, werden geeignete Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 0,001 μg/kg und etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 μg/kg und etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugter zwischen etwa 1,0 μg/kg und etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am vorteilhaftesten zwischen etwa 2,0 μg/kg und etwa 0,05 mg/kg Körpergewicht pro Tag aktives Ingrediens liegen.
  • Unter Verwendung repräsentativer Körpergewichte von 10 kg und 100 kg zur Erläuterung des Bereichs täglicher oraler Dosierungen, die wie oben beschrieben verwendet werden können, werden geeignete Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 1,0 bis 10,0 μg und 500,0 bis 5000,0 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 50,0 bis 500,0 μg und 50,0 bis 500,0 mg pro Tag, bevorzugter zwischen etwa 100,0 bis 1000,0 μg und 10,0 bis 100,0 mg/Tag und am bevorzugtesten zwischen etwa 200,0 bis 2000,0 μg und etwa 5,0 bis 50,0 mg pro Tag aktives Ingrediens, das eine Verbindung der Formel (1.0.0) umfasst, sein. Diese Bereiche der Dosierungsmengen stellen Gesamtdosierungsmengen des aktiven Ingrediens pro Tag für einen gegebenen Patienten dar. Die Anzahl der Male pro Tag, die eine Dosis verabreicht wird, wird von pharmakologischen und pharmakokinetischen Faktoren, wie der Halbwertszeit des aktiven Ingrediens, die seine Katabolismus- und Clearance-Rate wiedergibt, wie auch von den minimalen und optimalen Blutplasma-Konzentrationen oder Konzentrationen in anderen Flüssigkeiten des aktiven Ingrediens abhängen, die bei den Patienten erreicht werden und die für die therapeutische Wirksamkeit erforderlich sind.
  • Bei der Entscheidung über die Anzahl der Dosen pro Tag und die Menge des aktiven Ingrediens pro Dosis, die verabreicht werden wird, müssen auch zahlreiche andere Faktoren berücksichtigt werden. Nicht weniger wichtig unter solchen Faktoren ist das individuelle Ansprechen des behandelten Patienten. Wenn z. B. das aktive Ingrediens verwendet wird, um Asthma zu behandeln oder zu verhindern, und es topisch über Aersolol-Inhalation in die Lungen verabreicht wird, werden ein bis vier Dosen, die aus Betätigungen einer Dispensiervorrichtung, d. h. „Puffs" eines Inhalators, bestehen, jeden Tag verabreicht werden, wobei jede Dosis etwa 50,0 μg bis etwa 10,0 mg aktives Ingrediens enthält.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 11.0 Herstellungen und Arbeitsbeispiele
  • Im Folgenden wird eine Beschreibung zahlreicher Herstellungen angegeben, durch welche Zwischenprodukte, die bei der Herstellung spezifischer Verbindungen der Formel (1.0.0) verwendet werden, hergestellt werden. Es folgen auch zahlreiche Beispiele, die die Herstellung spezifischer Verbindungen der Formel (1.0.0) zeigen. Diese Herstellungen und Beispiele sollen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Verfahren, nach denen diese in einfacher Weise vom Fachmann hergestellt werden können, näher erläutern. Dem Fachmann werden viele andere geeignete Verfahren, die auch verfügbar sind, sowie annehmbare Variationen in den unten beschriebenen Verfahren geläufig sein.
  • Die folgende Beschreibung soll die vorliegende Erfindung näher erläutern und soll in keiner Weise Begrenzungen, ausdrücklich oder impliziert, bezüglich des Rahmens der Erfindung schaffen. Die beigefügten Ansprüche dienen dem Zweck, die vorliegende Erfindung zu beschreiben, ihren in Betracht gezogenen Umfang darzulegen und Einzelheiten davon darzulegen.
  • In den folgenden Herstellungen erfolgten die analytischen Charakterisierungen der hergestellten Verbindungen durch Massenspektralanalyse, bestimmt durch GCMS, AMPI, APCI oder Thermospray-Methoden. Alle 1H-NMR-Spektren wurden auf einem 400 MHz-Instrument genommen.
  • Herstellung 1 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)nicotinsäure der Formel (6.0.1)
    Figure 01330001
  • 2-Chlornicotinsäureethylester (10 g), Benzo[1,3]dioxol-5-ol (Sesamol, 8,2 g) und Caesiumcarbonat (21 g) wurden in wasserfreiem Dioxan (40 ml) vermischt, und die resultierende Aufschlämmung wurde für 16 h unter Rückfluss erhitzt. In einem getrennten Kolben wurde Lithiumhydroxid (12,9 g) in Wasser (80 ml) unter Erwärmen gelöst und dann zu dem refluxierenden Gemisch gegeben, welches für weitere 4 h erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Um gebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum unter Entfernung des Dioxans konzentriert. Konzentrierte Salzsäure wurde tropfenweise zugegeben, bis der pH = 3 war. Die acidifizierte Lösung wurde dann mit Ethylacetat (7 × 100 ml) extrahiert um das Rohprodukt zu erhalten, welches dann aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei die gereinigte Titelverbindung (10,8 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 8,28 (dd, J = 8 und 2 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (s, J = 2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung des entsprechenden Phenols hergestellt:
  • – 2-(3-Cyanophenoxy)nicotinsäure der Formel (6.0.2)
    Figure 01340001
    • MS m/z 239 (M – H)+
  • – 2-(4-Fluorphenoxy)nicotinsäure der Formel (6.0.3)
    Figure 01340002
    • MS m/z 232 (M – H)+
  • Herstellung 2 (4-Bromphenyl)essigsäuremethylester der Formel (6.0.4)
    Figure 01340003
  • (4-Bromphenyl)essigsäure (60 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Es wurde konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad für 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Diethylether (400 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (5 × 4 ml) gewaschen. Die verbleibende organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert um die Titelverbindung (62 g) zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,42 (d, J = 9H, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
    TLC (Ethylacetat : Hexane = 1 : 4) Rf = 0,33
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt:
  • – (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäuremethylester der Formel (6.0.5)
    Figure 01350001
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 6,95 (1H, d, J = 12 Hz), 6,84–6,80 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,51 (s, 2H).
    • GCMS m/z 184 (M)+
  • – 4-Hydroxyphenylessigsäureethylester der Formel (6.0.6)
    Figure 01350002
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).
    • GCMS m/z 180 (M)+
  • Herstellung 3 (4-Cyanophenyl)essigsäuremethylester der Formel (6.0.7)
    Figure 01350003
  • (4-Bromphenyl)essigsäuremethylester (5,03 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst und unter Stickstoff gehalten. Zinkcyanid (1,54 g) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde 15 min mit Stickstoff gespült. Es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,28 g) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 48 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und mit einem Überschuss an gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat abgeschreckt. Wasser wurde zugegeben, und die organischen Bestandteile wurden mit Diethylether (5 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Portionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde, welches durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexane = 7 : 13) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (2,10 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
    TLC (Ethylacetat : Hexane = 7 : 13) Rf = 0,24
  • Herstellung 4 (4-Aminomethylphenyl)essigsäuremethylester der Formel (6.0.8)
    Figure 01360001
  • Palladiumhydroxid (Pearlman's Katalysator, 1,04 g) wurde zu einer Lösung von konz. wässrigen Ammoniumhydroxid : Methanol (1 : 4) (50 ml) in einem Parr-Kolben gegeben. (4-Cyanophenyl)essigsäuremethylester (1,00 g) wurde zu der Lösung gegeben. Der Parr-Kolben wurde dann 20 min unter Wasserstoff (50 psi) geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert (Nylon 66), und das Filtrat wurde im Vakuum unter Erhalt der rohen Titelverbindung (1,22 g) konzentriert.
    1H-NMR (CD3COD): δ 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
    TLC (konz. wässriges Ammoniumhydroxid : Methanol : Dichlormethan = 1 : 10 : 89) Rf = 0,27
  • Herstellung 5 2-(4-Bromphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.9)
    Figure 01360002
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 2,36 g) wurde unter Stickstoff zu wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Methyliodid (2,44 ml) wurde der Suspension zugesetzt. Die Suspension wurde mit einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, und (4-Bromphenyl)essigsäuremethylester (3,01 g) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 10 min unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, bevor es vorsichtig mit Methanol (250 ml) abgeschreckt wurde. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Entfernung von überschüssigem Methanol konzentriert und dann mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde unter Erhalt der rohen Titelverbindung konzentriert.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
    GCMS m/z 258 (M + H)+
  • Herstellung 6 2-(Cyanophenyl)-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.10)
    Figure 01370001
  • 2-(4-Bromphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester (39 g) wurde in wasserfreiem Dioxan (100 ml) gelöst und unter Stickstoff gehalten. Zinkcyanid (11,94 g) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde 20 min mit Stickstoff gespült. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (9,85 g) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde für 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und mit einem Überschuss an gesättigtem Natriumcarbonat abgeschreckt. Wasser wurde zugegeben, und die organischen Bestandteile wurden mit Diethylether (5 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Teile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt des rohen Gemisches konzentriert, welches durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde (Ethylacetat : Hexane = 7 : 13), wodurch die Titelverbindung (10,0 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
    TLC (Ethylacetat : Hexane = 1 : 4) Rf = 0,65
  • Herstellung 7 (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäureethylester der Formel (6.0.11)
    Figure 01370002
  • (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (20,03 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, und konz. Schwefelsäure (1 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde für 16 h auf 85°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei die rohe Titelverbindung (20,2 g) erhalten wurde. Ein Aliquot des Rohproduktes wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexane = 3/7) für eine vollständige Charakterisierung der Titelverbindung gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,872–6,836 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,5 (s, 2H), 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H).
    MS m/z 198 (M)+
  • Herstellungen 8a und 8b (4-Cyano-3-fluorphenyl)essigsäureethylester der Formel (6.0.12)
    Figure 01380001
  • Teil A. Der rohe Phenol-[(3-fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäureethylester, 23,7 g] wurde in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) gelöst. 4-Dimethylaminopyridin (1,45 g) wurde zugegeben, anschließend Triethylamin (20,00 ml). Die Lösung wurde dann in einem Trockeneis-/Aceton-Bad unter Stickstoff gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (22,10 ml) wurde langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dichlormethan (300 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter einem Stickstoffstrom zur Trockene konzentriert, wobei das rohe Triflat (34 g) erhalten wurde.
  • Teil B. Das rohe Triflat wurde anschließend in wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Zinkcyanid (7,25 g) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde gründlich mit Stickstoff gespült. Danach wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (11,97 g) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 h auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlenlassen auf Umgebungstemperatur und Verdünnen mit Wasser (500 ml) wurde Ethylacetat (800 ml) zugesetzt. Die kombinierten Schichten wurden zur Entfernung von Feststoffen filtriert, das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter transferriert, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, die organischen Anteile wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die trocknen organischen Bestandteile wurde dann filtriert und über Nacht mit einem Stickstoffstrom zur Trockene eingeengt, wobei die rohe Titelverbindung (41,9 g) erhalten wurde. Überschüssiges Dimethylformamid wurde durch Einengen im Vakuum bei 70°C für 1,5 h entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexane = 2 : 3) unter Erhalt des Titel-Nitrils (19,46 g) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,55 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,17–7,15 (m, J = 9 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H).
    GCMS m/z 330 (M)+
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise mit dem entsprechenden Phenol hergestellt:
  • – (4-Cyano-3-fluorphenyl)essigsäuremethylester der Formel (6.0.13)
    Figure 01390001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7,52 (t, J = 7,1H), 7,15–7,12 (m, 2H), 3,66 (s, 5H).
    • GCMS m/z 193 (M)+
  • – (4-Cyanophenyl)essigsäureethylester der Formel (6.0.14)
    Figure 01390002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H).
    • GCMS m/z 189 (M)+
  • Herstellung 9 (4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)essigsäureethylester der Formel (6.0.15)
    Figure 01390003
  • Palladiumhydroxid (Pearlman's Katalysator, 1,06 g) wurde mit wasserfreiem Ethanol (75 ml) in einem Parr-Kolben unter Stickstoff kombiniert. Molekularsieb (4 A, 2 g) wurde zugegeben, gefolgt von dem Nitril [(4-Cyano-3-fluorphenyl)essigsäureethylester, 1,01 g]. Der Parr-Kolben wurde für 30 min unter Wasserstoff (55 psi) geschüttelt, filtriert (Nylon 66) und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wodurch das rohe Amin (0,910 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,31 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,04–6,98 (m, 2H), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).
    TLC (konz. wässriges Ammoniumhydroxid : Methanol : Dichlormethan = 1 : 10 : 89) Rf = 0,50
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Nitril hergestellt:
  • – 1-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)cyclopropancarbonsäuremethylester der Formel (6.0.16)
    Figure 01400001
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 7,29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11–7,02 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
    • TLC (konz. wässriges Ammoniumhydroxid : Methanol : Dichlormethan = 1 : 10 : 89) Rf = 0,59
  • – 1-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)cyclopropancarbonsäureethylester der Formel (6.0.17)
    Figure 01400002
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7 Hz), 3,80 (s, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H).
    • GCMS m/z 237 (M)+
  • – 1-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)cyclobutancarbonsäureethylester der Formel (6.0.18)
    Figure 01400003
    • GCMS m/z 251 (M)+
    • TLC (konz. wässriges Ammoniumhydroxid : Methanol : Dichlormethan = 1 : 10 : 89) Rf = 0,39
  • – 2-(4-Aminomethylphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.19)
    Figure 01400004
    • GCMS m/z 207 (M)+
    • TLC (konz. wässriges Ammoniumhydroxid : Methanol : Dichlormethan = 1 : 10 : 89) Rf = 0,67
  • – (4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)essigsäuremethylester der Formel (6.0.21)
    Figure 01410001
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,03–6,97 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,60 (s, 2H).
    • GCMS m/z 197 (M)+
  • – 2-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.22)
    Figure 01410002
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10–7,00 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,51 (s, 6H).
    • GCMS m/z 225 (M)+
  • – 2-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)propionsäuremethylester der Formel (6.0.23)
    Figure 01410003
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10–7,02 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,43 (d, J = 7 Hz, 3H).
    • GCMS m/z 210 (M)+
  • – 2-(4-Aminomethyl-3-methoxyphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.24)
    Figure 01410004
    • 1H-NMR (C6D6): δ 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,47 (s, 6H)
    • GCMS m/z 236 (M – H)+
  • Herstellung 10 1-(4-Cyano-3-fluorphenyl)cyclopropancarbonsäuremethylester der Formel (6.0.25)
    Figure 01420001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,360 g) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) suspendiert. 1,2-Dibromethan (2,0 ml) wurde zu der Suspension gegeben, gefolgt von (4-Cyano-3-fluorphenyl)essigsäuremethylester (0,499 g). Nachdem sich die Geschwindigkeit der Gasentwicklung verlangsamt hatte, wurde das Reaktionsgemisch in ein Ölbad transferriert und für 15 min auf 75°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit einem Überschuss an gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Die organische Schichte wurde abgetrennt, und die verbleibende wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (5 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (0,637 g) wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Hexane = 2 : 3), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (0,500 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 7,23–7,15 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
    MS m/z 218 (M – H)+
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Ester synthetisiert:
  • – 1-(4-Cyanophenyl)cyclopropancarbonsäureethylester der Formel (6.0.26)
    Figure 01420002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,64–1,62 (m, 2H), 1,17 (m, 5H).
    • GCMS m/z 215 (M)+
  • – 1-(4-Aminomethyl-3-fluorphenyl)cyclopropancarbonsäureethylester der Formel (6.0.27)
    Figure 01430001
    • 1H-NMR (CD3ΟD): δ 7,55 (m, 1H), 7,25–7,18 (m, 2H), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,20–1,14 (m, 5H).
    • MS m/z 234 (M + H)+
  • Herstellung 11 1-(4-Cyano-3-fluorphenyl)cyclobutancarbonsäureethylester der Formel (6.0.28)
    Figure 01430002
  • Die Verbindung der Herstellung 11 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung der Herstellung 10 hergestellt, wobei 1,4-Dibrompropan anstelle von 1,3-Dibromethan verwendet wurde.
    GCMS m/z 247 (M)+
    TLC (Ethylacetat : Hexane = 1 : 1) Rf = 0,80
  • Herstellung 12 4-Aminomethylbenzonitril der Formel (6.0.29)
    Figure 01430003
  • 4-Cyanobenzylbromid (4,00 g) wurde mit 1,4-Dioxan (2 ml) und konz. wässrigem Ammoniumhydroxid (30 ml) kombiniert. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Teflonstöpsel verschlossen und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene konzentriert. Das Rohmaterial bestand aus einem Gemisch der gewünschten Mono- und der unerwünschten Bisbenzyladdukte. Das unerwünschte Produkt wurde durch wiederholte Präzipitation aus heißem Methanol entfernt, wobei das gewünschte Produkt im Filtrat angereichert wurde. Nach drei Zyklen wurde die reine Titerverbindung als Hydrobromidsalz (2,38 g) isoliert.
    1H-NMR (CD3ΟD): δ 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H)
  • Herstellung 13 [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäuremethylester der Formel (6.0.30)
    Figure 01440001
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,71 g), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,24 g) und 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)nicotinsäure wurden kombiniert und in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde N,N-Diisopropylethylamin (5,93 ml) gegeben, was für 0,5 h gerührt wurde. Die Suspension wurde zu (4-Aminomethylphenyl)essigsäuremethylester (1,22 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde Wasser (etwa 15 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und dieses wurde mit Dichlormethan (7 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexane = 3 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (1,41 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,62 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,23–8,18 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,69 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 2H).
    MS m/z 421 (M + H)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus der entsprechenden Säure und Amin hergestellt:
  • – 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.31)
    Figure 01440002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,61 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 8,22–8,17 (m, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
    • MS m/z 449 (M + H)+.
  • – 2-[4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.32)
    Figure 01450001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,60 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,31–7,23 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 6 Hz, 4H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
    • MS m/z 423 (M + H)+.
  • – 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(4-cyanobenzyl)nicotinamid der Formel (6.0.33)
    Figure 01450002
    • 1H-NMR (CD3OD) δ 8,24 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8 und 2 Hz, H), 5,99 (s, 2H), 4,69 (s, 2H).
    • MS m/z 374 (M + H)+.
  • – N-(4-Cyanobenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.0.34)
    Figure 01450003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,63 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 5 und 2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,20–7,10 (m, 5H), 4,75 (d, J = 6 Hz, 2H).
    • MS m/z 348 (M + H)+.
  • – [3-Fluor-4-({[2-(4-fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäuremethylester der Formel (6.0.35)
    Figure 01460001
    • MS m/z 413 (M + H)+.
  • – 1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl-3-fluor)phenyl]cyclobutancarbonsäureethylester der Formel (6.0.36)
    Figure 01460002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,58 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,29 (brs, 1H), 8,19 (dd, J = 5 und 2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02–6,96 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H).
    • MS m/z 493 (M + H)+.
  • – 1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]cyclopropancarbonsäureethylester der Formel (6.0.37)
    Figure 01460003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,59 (m, 1H), 8,28 (bs, 1H), 8,20 (dd, J = 5 und 2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13–7,00 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,16–1,10 (m, 5H).
    • MS m/z 479 (M + H)+.
  • – [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäuremethylester der Formel (6.0.38)
    Figure 01470001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,33–8,30 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00–6,97 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,57 (s, 2H).
    • MS m/z 457 (M + H)+.
  • – 1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]cyclopropancarbonsäureethylester der Formel (6.0.39)
    Figure 01470002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23–8,20 (m, 2H), 7,31–7,26 (m, 3H), 7,16–7,13 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,61–1,55 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H).
    • MS m/z 461 (M + H)+.
  • Herstellung 14 4-Aminomethyl-3-fluorphenolhydrochlorid der Formel (6.0.40)
    Figure 01480001
  • 2-Fluor-4-hydroxybenzonitril (10 g, Allied Signal) wurden in einen 500 ml Parr-Kolben gegeben, anschließend wurde Palladiumhydroxid (5 g) zugesetzt. Wasserfreies Ethanol (200 ml) wurde dann unter Stickstoffatmosphäre zugegeben, gefolgt von wässriger konz. Salzsäure (7,55 ml). Das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff für 1,5 h geschüttelt, dann durch Nylon filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, mit Ethylacetat gewaschen, dann im Vakuum getrocknet, wobei die rohe Titelverbindung (9,8 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,27 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,65–6,56 (m, 2H), 4,04 (s, 2H).
    MS m/z 140 (M – H)+.
  • Herstellungen 15a und 15b 2-(4-Cyano-3-fluorphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester (15a) der Formel (6.0.41) 2-(4-Cyano-3-methoxyphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester (15b) der Formel (6.0.42)
    Figure 01480002
  • Zu Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Mineralöl, 4,52 g) wurden wasserfreies Tetrahydrofuran (100 ml) und Methyliodid (7,04 ml) gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, dann wurde (4-Cyano-3-fluorphenyl)essigsäuremethylester (7,28 g) zugesetzt. Die Lösung wurde sich allmählich über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen (16 h). Die Reaktion wurde dann mit Methanol abgeschreckt und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgenommen und mit Wasser (75 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (3 × 150 ml) zurückextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Reinigung an Silicagel mit Hexanen : Ethylacetat (4 : 1) führte zu den zwei Titelverbindungen.
  • 2-(4-Cyano-3-fluorphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester (15a) (3,66 g)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7,51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19–7,13 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,51 (s, 6H).
    • GCMS m/z 221 (M)+
    • TLC (Ethylacetat/Hexane = 1 : 4) Rf = 0,46
  • 2-(4-Cyano-3-methoxyphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester (15b) (3,0 g)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,54 (s, 6H).
    • MS m/z 234 (M + H)+.
    • TLC (Ethylacetat : Hexane = 1 : 4) Rf = 0,37
  • Herstellung 16 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluornicotinsäure der Formel (6.0.43)
    Figure 01490001
  • 2-Chlor-5-fluornicotinsäure (synthetisiert entsprechend den im europäischen Patent EP 0634413 A1 beschriebenen Verfahren) wurde mit wasserfreiem Ethanol und einem Überschuss Thionylchlorid in den entsprechenden Ethylester umgewandelt und dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Zu 2-Chlor-5-fluornicotinsäureethylester (5,0 g) in einem im Ofen getrockneten 250 ml-Kolben wurden Caesiumcarbonat (9,60 g), Sesamol (4,07 g) und 50 ml wasserfreies Dioxan gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Lithiumhydroxid (2,94 g) in 10 ml Wasser wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde erneut über Nacht bei 100°C rühren gelassen. Das Dioxan wurde dann unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde danach in 50 ml Wasser aufgenommen, mit konz. Salzsäure auf pH 3 acidifiziert und dann mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der getrocknete Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (2,96 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 8,09–8,04 (m, 2H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,51 (d, J = 7, 1H), 5,93 (s, 2H).
    MS m/z 278 (M + H)+.
  • Herstellung 17 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nicotinsäureethylester der Formel (6.0.44)
    Figure 01490002
  • Ein Gemisch aus Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-ol (4,0 g), 2-Chlornicotinsäureethylester (5,5 g) und Caesiumcarbonat (21,1 g) in Dimethylformamid (125 ml) wurde für 7 Tage schnell gerührt und auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen (600 ml). Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (5 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat (500 ml), Wasser (2 × 500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch ein heller Feststoff erhalten wurde, der aus Diethylether/Pentan umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (2,2 g) erhalten wurde.
    MS m/z (M + H)+ 286.
  • Herstellung 18 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nicotinsäure der Formel (6.0.45)
    Figure 01500001
  • Eine Lösung von 2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nicotinsäureethylester (2,2 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde mit einer wässrigen 1 M Lithiumhydroxidlösung (23,1 ml) 16 h bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Entfernung des Tetrahydrofuran konzentriert und dann mit 1 N Salzsäure acidifiziert. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,90 g) erhalten wurde.
    MS m/z (M – H)+ 256.
  • Herstellung 19 2-(4-Cyano-3-fluorphenyl)propionsäuremethylester der Formel (6.0.46)
    Figure 01500002
  • (4-Cyano-3-fluorphenyl)essigsäuremethylester (3,06 g, 15,84 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst und in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 17,42 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Lösung wurde für 1 h gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde dann Methyliodid (4,91 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rühren auf Umgebungstempera tur erwärmen gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (100 ml) zugesetzt, und die Masse des Tetrahydrofurans wurde unter einem Stickstoffstrom abgedampft. Die wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie mit Ethylacetat : Hexanen (3 : 17) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,73 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09–7,04 (m, 2H), 3,66 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,36 (d, J = 7 Hz, 3H).
    GCMS m/z 207 (M)+
  • Herstellung 20 N-[4-(Cyanodimethylmethyl)-2-fluorbenzyl]-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.0.47)
    Figure 01510001
  • Zu N-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-2-fluorbenzyl]-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid (3,00 g) in einem 50 ml Kolben wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (3,29 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 1 h bei 90°C erwärmt. Die Lösung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, über gesättigtes, wässriges Natriumcarbonat (50 ml) gegossen, danach mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung (2,36 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,62 (dd, J = 8 Hz und 2 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23–7,12 (m, 6H), 4,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,67 (s, 6H).
    MS m/z 408 (M + H)+.
  • Herstellung 21 N-(4-Cyanomethyl-2-fluorbenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.0.48)
    Figure 01520001
  • N-(4-Carbamoylmethyl-2-fluorbenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid (0,290 g) wurde mit reinem Phosphoroxychlorid (0,4 ml) unter Stickstoff kombiniert. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h auf 90°C erwärmt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat (20 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (5 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexane = 1 : 1) gereinigt, wodurch die reine Titelverbindung (0,110 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,58 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,29 (bs, 1H), 8,17 (dd, J = 5 und 2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15–7,01 (m, 7H), 4,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H).
    MS m/z 380 (M + H)+.
  • Herstellung 22 N-(2-Fluor-4-hydroxybenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.0.49)
    Figure 01520002
  • Zu 2-(4-Fluorphenoxy)nicotinsäure (20,47 g) wurden wasserfreies Dichlormethan (200 ml), Dimethylformamid (2 ml) gegeben, danach wurde Oxalylchlorid (2,0 M in Dichlormethan, 46,10 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Triethylamin (24,5 ml) und 2-Fluor-4-hydroxybenzylaminhydrochlorid (7,81 g) wurden dann zugesetzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann in einer Lösung von Tetrahydrofuran (50 ml) und Methanol (25 ml) aufgenommen. Zu dem Gemisch wurde Lithiumhydroxid (5,26 g) in Wasser (25 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht rühren gelassen. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen und mit konz. wässriger HCl auf pH 4 acidifiziert. Die wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Ein Umkristallisieren aus Methanol lieferte die reine Titelverbindung (9,75 g).
    1H-NMR (CD3OD): δ 8,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,21–7,08 (m, 6H), 6,51–6,44 (m, 2H), 4,52 (s, 2H).
    MS m/z 357 (M + H)+.
  • Herstellung 23 N-(4-Cyano-2-fluorbenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.0.50)
    Figure 01530001
  • N-(2-Fluor-4-hydroxybenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid (7,36 g) wurde durch das Verfahren in Herstellung 8 in das entsprechende Nitril umgewandelt. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat führte zu der reinen Titelverbindung (4,31 g).
    1H-NMR (CD3OD): δ 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 11 Hz, 2H), 7,22–7,12 (m, 5H), 4,72 (s, 2H).
    MS m/z 366 (M + H)+.
  • Herstellung 24 Ethyl-2,5-dichlornicotinat der Formel (6.0.51)
    Figure 01530002
  • 5-Chlor-2-hydroxynicotinsäure [11,95; Synthetic Comm. (1989), 19, 553] wurde in Thionylchlorid (52 ml) suspendiert, und es wurde wasserfreies Dimethylformamid (2 ml) zugesetzt. Die Suspension wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, dann unter einem Stickstoffstrom konzentriert um die Masse an überschüssigem Thionylchlorid zu entfernen, bevor wasserfreies Ethanol (30 ml) zugegeben wurde, wodurch ein Gemisch des gewünschten Esters und Diethyl sulfit erhalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum konzentriert um das Ethanol zu entfernen, wodurch eine Suspension erhalten wurde. Die Feststoffe wurden dann abfiltriert und mit wasserfreiem Diethylether (2 × 10 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexane 8 : 92) ergab die reine Titelverbindung (4,75 g).
    1H-NMR (CD3OD): δ 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,39 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
    MS m/z 221 (M + H)+.
  • Herstellung 25a 5-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)nicotinsäure der Formel (6.0.52)
    Figure 01540001
  • Ethyl-2,5-dichlornicotinat (2,50 g) wurde mit 4-Fluorphenol (1,49 g) in einem verschließbaren Rohr, das wasserfreies 1,4-Dioxan (7 ml) enthielt, kombiniert. Wasserfreies Caesiumcarbonat (4,52 g) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in ein erhitztes Ölbad (105°C) getaucht. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die resultierende Suspension filtriert, und die Feststoffe wurden mit 1,4-Dioxan (2 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde gesammelt und im Vakuum konzentriert, wobei ein roher Feststoff (3,89 g) erhalten wurde. Zu dem rohen Feststoff wurde Tetrahydrofuran (12 ml) gegeben, anschließend wurden Wasser (20 ml) und fein vermahlenes Lithiumhydroxid (1,36 g) zugesetzt. Die Lösung wurde 5 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die organischen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der pH der Lösung wurde dann mit wässriger 3 N Salzsäure von 14 auf 2 eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (5 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei die rohe Titelverbindung (2,71 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 8,27 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,10 (d, J = 6 Hz, 4H)
    MS m/z 266 (M – H)+.
  • Herstellung 25b 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-chlornicotinsäure der Formel (6.0.53)
    Figure 01550001
  • Es wurde wie in Herstellung 25a gearbeitet, wobei Sesamol für 4-Fluorphenol eingesetzt wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 8,26 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz), 6,55 (m, 1H), 5,96 (s, 2H)
    TLC (Eisessig : Dichlormethan : Methanol 1 : 10 : 89) Rf = 0,63
  • Herstellung 26a 5-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.0.54)
    Figure 01550002
  • 5-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)nicotinsäure (1,37 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) gelöst. 4-Methylmorpholin (0,80 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in einem Trockeneis-/Aceton-Bad gekühlt. Isobutylchlorformiat (0,85 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 15 min gerührt. 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)benzylamin (0,946 g) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht erwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann in einen Scheidetrichter gegossen, und es wurde Wasser (15 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde geschüttelt, und die organischen Phasen wurden entfernt. Der verbleibende wässrige Teil wurde mit Dichlormethan (6 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei das Rohprodukt (2,65 g) erhalten wurde. Eine Reinigung des Rohmaterials durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexane 1 : 3) führte zu der reinen Titelverbindung (1,61 g).
    MS m/z 416 (M + H)+.
  • Herstellung 26b 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-chlor-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.0.55)
    Figure 01560001
  • Es wurde wie in Herstellung 26a gearbeitet, allerdings wurde 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-chlornicotinsäure für 5-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)nicotinsäure eingesetzt.
    MS m/z 442 (M + H)+.
  • Herstellung 27a 5-Chlor-N-[4-(cyanodimethylmethyl)benzyl]-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.0.56)
    Figure 01560002
  • 5-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid (1,61 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Trimethylsilylcyanid (7,8 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Zinn(IV)-chlorid (1,0 M Lösung in Dichlormethan; 1,6 ml), das langsam über 15 min zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff dicht verschlossen und langsam über Nacht unter Rühren auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Kaliumcarbonat (7,56 g), Kaliumfluoriddihydrat (0,902 g) und Wasser (1,95 ml) wurden dann zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 90 min lang gerührt, dann wurde Silicagel (3,22 g) zugesetzt, und die Aufschlämmung wurde für weitere 30 min gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei die rohe Titelverbindung (0,850 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39–7,34 (m, 4H), 7,06 (d, J = 6 Hz, 4H), 4,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H)
    MS m/z 425 (M + H)+.
  • Herstellung 27b 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-chlor-N-[4-(cyanodimethylmethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.0.57)
    Figure 01570001
  • Es wurde wie in Herstellung 27a gearbeitet, allerdings wurde 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-chlor-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid für 5-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid eingesetzt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,53 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,66 (s, 6H).
    TLC (Ethylacetat : Hexane 1 : 1) Rf = 0,61.
  • Herstellung 27c 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(cyanodimethylmethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.0.58)
    Figure 01570002
  • Es wurde wie in Herstellung 27a gearbeitet, außer dass 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid für 5-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid eingesetzt wurde.
    MS m/z 416 (M + H)+.
    TLC (Ethylacetat : Hexane 1 : 1) Rf = 0,40
  • Beispiel 1a 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.1)
    Figure 01580001
  • 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester (0,451 g) wurde in tertiärem Butanol (30 ml) suspendiert. Natriumhydroxid (1,68 ml einer wässrigen 6 N Lösung) wurde zu der Suspension gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Wasser wurde zugesetzt (20 ml), und der pH wurde mit konz. Salzsäure auf 3 eingestellt. Die Lösung wurde anschließend mit Ethylacetat (7 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (0,490 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (Essigsäure : Methanol : Dichlormethan = 1 : 10 : 89) gereinigt, wobei die reine Titelverbindung (0,409 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,62 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 8,23–8,19 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H).
    MS m/z 435 (M + H)+.
  • Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Methyl- oder Ethylestern hergestellt:
  • Beispiel 1b 2-[4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.2)
    Figure 01580002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,61 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,19–8,15 (m, 2H), 7,34–7,29 (m, 4H), 7,15–7,06 (m, 5H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H).
    • MS m/z 409 (M + H)+.
  • Beispiel 1c 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]cyclobutancarbonsäure der Formel (6.5.3)
    Figure 01590001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,58 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 5 und 2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7 und 5 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
    • MS m/z 465 (M + H)+.
  • Beispiel 1d 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.4)
    Figure 01590002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (br t, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12–7,09 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H).
    • MS m/z 453 (M + H)+.
  • Beispiel 1e 2-[3-Fluor-4-({[2-(4-fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.5)
    Figure 01600001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,59 (m, 1H), 8,31 (brt, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,14–7,05 (m, 6H), 4,69 (d, J = 6 Hz), 1,53 (s, 6H).
    • MS m/z 427 (M + H)+.
  • Beispiel 1f 1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]cyclopropancarbonsäure der Formel (6.5.6)
    Figure 01600002
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,21 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30–7,24 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 1,53–1,50 (m, 2H), 1,13–1,11 (m, 2H).
    • MS m/z 433 (M + H)+.
  • Beispiel 1g 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]propionsäure der Formel (6.5.7)
    Figure 01600003
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,23 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,07–7,04 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,65–4,64 (m, 2H), 3,68 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H).
    • MS m/z 439 (M + H)+.
  • Beispiel 2a [3-Fluor-4-({[2-(4-fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäure der Formel (6.5.11)
    Figure 01610001
  • [3-Fluor-4-({[2-(4-fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäureethylester (1,45 g) wurde mit Lithiumhydroxid (0,59 g) in 30 ml einer Tetrahydrofuran : Wasser(2 : 1)-Lösung kombiniert. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h auf 55°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der verbleibende Teil des Reaktionsgemisches wurde mit 3 N Salzsäure auf pH = 3 gebracht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (5 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisation (Ethylacetat) gereinigt, wodurch das reine Produkt (0,700 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,61 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 8,30 (br s, 1H), 8,20–8,18 (m, 1H), 7,3 8 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16–7,10 (m, 4H), 7,02–6,98 (m, 2H), 4,71 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H).
    MS m/z 399 (M + H)+.
  • Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Methyl- oder Ethylestern hergestellt:
  • Beispiel 2b [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäure der Formel (6.5.12)
    Figure 01610002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,61 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 8,21–8,18 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H).
    • MS m/z 407 (M + H)+.
  • Beispiel 2c 1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]cyclopropancarbonsäure der Formel (6.5.13)
    Figure 01620001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,57 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 5 und 2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12–7,00 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
    • MS m/z 465 (M + H)+.
  • Beispiel 2d [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.14)
    Figure 01620002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 8,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (br t, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02–6,95 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,69 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H).
    • MS m/z 425 (M + H)+.
  • Beispiel 2e [4-({[3-Cyanophenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.15)
    Figure 01630001
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,92 (m, 1H), 8,22–8,18 (m, 2H), 7,60–7,58 (m, 2H), 7,48–7,43 (m, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,24–7,21 (m, 1H), 7,03 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,63 (m, 2H), 3,59 (s, 2H).
    • MS m/z 406 (M + H)+.
  • Beispiel 2f [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.16)
    Figure 01630002
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,05–8,00 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,03–7,00 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,57 (s, 2H).
    • MS m/z 443 (M + H)+.
  • Beispiel 2g 2-[4-({[2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.17)
    Figure 01630003
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,21 (m, 2H), 7,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,28 (m, 6H), 4,55 (s, 2H), 1,46 (s, 6H).
    • MS m/z 433 (M)+.
  • Beispiel 3a 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-carbamoyl-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.5.18)
    Figure 01640001
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,71 g), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,24 g) wurden kombiniert und in wasserfreiem Tetrahydrofuran (45 ml) suspendiert. N,N-Diisopropylethylamin (5,93 ml) wurde zu der Suspension gegeben, die für 0,5 h gerührt wurde. 2-[4-({[2-Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure (0,340 g) wurde der Suspension zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasserfreies Ammoniakgas wurde für 20 min in die Lösung perlen gelassen, was ein weißes Präzipitat erzeugte; dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Wasser wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde mit Dichlormethan (7 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat) gereinigt und weiter durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexane 17 : 3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,150 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,62 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 8,23–8,22 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,41 (br s, 1H), 5,21 (br s, 1H), 4,69 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H).
    MS m/z 434 (M + H)+.
  • Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt:
  • Beispiel 3b 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(4-carbamoylmethylbenzyl)nicotinamid der Formel (6.5.19)
    Figure 01650001
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,61 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 8,23–8,22 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5.58–5,30 (m, 2H), 4,69 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H).
    • MS m/z 406 (M + H)+.
  • Beispiel 3c N-(4-Carbamoylmethyl-2-fluorbenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.5.20)
    Figure 01650002
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,21 (dd, J = 7 und 2 Hz), 8,13 (dd, J = 5 und 2 Hz, 1H)), 7,36 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,19–7,11 (m, 5H), 7,03 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,46 (s, 2H).
    • MS m/z 398 (M + H)+.
  • Beispiel 3d 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-carbamoyl-1-methylethyl)-2-fluorbenzyl]nicotinamid der Formel (6.5.21)
    Figure 01650003
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,21 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18–7,07 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 1,48 (s, 6H).
    • MS m/z 452 (M + H)+.
  • Beispiel 3e N-[1-(4-Carbamoyl-1-methylethyl)-2-fluorbenzyl)]-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.5.22)
    Figure 01660001
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,22 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19–7,07 (m, 7H), 4,62 (s, 2H), 1,48 (s, 6H).
    • MS m/z 428 (M + H)+.
  • Beispiel 5a 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-methyl-1-methylcarbamoylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.5.24)
    Figure 01660002
  • 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbamoyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure (1,00 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) suspendiert. Wasserfreies Dimethylformamid (0,02 ml) wurde der Suspension zugesetzt, anschließend wurde Oxalylchlorid (0,391 ml) zugegeben. Eine 5 ml-Portion dieser 1,15 M-Lösung wurde in einen Flammen-getrockneten, mit Stickstoff gespülten Rundkolben gegeben. Wasserfreies Monomethylamingas wurde für 5–10 min durchperlen gelassen. Das resultierende weiße Präzipitat wurde mit heißem Dichlormethan gewaschen und außerdem durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,127 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23–8,19 (m, 2H), 7,23 (s, 4H), 7,14 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 2 und 8 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,19 (br s, 1H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,52 (s, 6H).
    MS m/z 448 (M + H)+.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 01680001
    worin: – B1 und B2 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl sind; – j für 1 steht; – k für 0 oder 1 steht; – m für 1 steht; – n für 1 steht; – A eine Gruppierung der Teilformel (1.1.1)
    Figure 01680002
    ist, worin R7 H oder -CH3 oder Phenyl, unabhängig substituiert durch 0 oder 1 R10, ist; worin R10 Phenyl oder Pyridyl, substituiert durch 0 bis 2 aus F, Cl, OCH3, CN, NO2 oder NR16R17 ist, worin R16 und R17 H oder CH3 sind, oder R10 F, Cl, CF3, CN, OCH3, NO2, C(=O)OR16, NR16R17 oder S(=O)2NR16R17 ist, worin R16 und R17 H oder CH3 sind; – W für -O- steht; – Y für =C(R1 a)- steht; – R1 a H oder F ist; – RA und RB unabhängig voneinander H oder CH3 sind; oder RA und RB zusammen genommen eine (C3-C7)-Cycloalkyl-Spirogruppierung bilden; – eine aus RC und RD H ist und die andere H oder CH3 ist; – R1 und R2 H oder F sind; – R3 H oder CH3 ist; – R4, R5 und R6 H, vorausgesetzt, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig beide H sind, F, Cl, OCH3, CN, NO2 oder C(=O)OR3 sind, worin R3 CH3 ist; oder R5 und R6 zusammengenommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) oder (1.3.15) bilden
    Figure 01690001
    worin R20 und R21 jeweils ein Glied sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 und OCF3; und R23 und R24 jeweils unabhängig H, CH3, OCH3, CH2CH3, OCH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3 sind oder nicht vorhanden sind, wobei in diesem Fall die gestrichelte Linie ---- eine Doppelbindung darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R7 H ist; RA und RB beide CH3 sind oder zusammen genommen eine Cyclopropyl-Spirogruppierung bilden; RC und RD beide H sind; R3 H ist; R4 H ist; R5 H, F, Cl, CN, OCH3, C(=O)CH3 oder NO2 ist; R6 für H, vorausgesetzt, dass R5 und R6 nicht beide gleichzeitig H sind oder F steht; oder R5 und R6 zusammen genommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1) oder (1.3.11) bilden, worin R23 und R24 beide nicht vorhanden sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Glied ist, das aus der Gruppe bestehend aus den Folgenden ausgewählt ist: [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäuremethylester der Formel (6.0.30); 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.31); 2-[4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester der Formel (6.0.32); [3-Fluor-4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäuremethylester der Formel (6.0.35); [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäuremethylester der Formel (6.0.38); 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.1); 2-[4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.2); 1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]cyclobutancarbonsäure der Formel (6.5.3); 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.4); 2-[3-Fluor-4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.5); 1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]cyclopropancarbonsäure der Formel (6.5.6); 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]propionsäure der Formel (6.5.7); [3-Fluor-4-({[2-(4-Fluorphenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäure der Formel (6.5.11); [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]essigsäure der Formel (6.5.12); 1-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]cyclopropancarbonsäure der Formel (6.5.13); [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.14); [4-({[2-(3-Cyanophenoxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.15); [4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluorpyridin-3-carbonyl]amino}methyl)-3-fluorphenyl]essigsäure der Formel (6.5.16); 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methylpropionsäure der Formel (6.5.17);
  4. Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 01720001
    worin: – B1 und B2 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl sind; – j 1 ist; – k 0 oder 1 ist; – m 1 ist; – n 1 ist; – A eine Gruppierung der Teilformel (1.1.3) ist
    Figure 01730001
    worin R7 H oder -CH3 oder Phenyl, unabhängig substituiert durch 0 oder 1 R10, ist; worin R10 Phenyl oder Pyridyl, substituiert durch 0 bis 2 aus F, Cl, OCH3, CN, NO2 oder NR16R17 ist, worin R16 und R17 H oder CH3 sind, oder R10 F, Cl, CF3, CN, OCH3, NO2, C(=O)OR16, NR16R17 oder S(=O)2NR16R17 ist, worin R16 und R17 H oder CH3 sind; – R9 H oder CH3 ist; – W für -O- steht; – Y für =C(R1 a)- steht; – R1 a für H oder F steht; – RA und RB unabhängig voneinander H oder CH3 sind; oder RA und RB zusammen genommen eine (C3-C7)-Cycloalkyl-Spirogruppierung bilden; – eine aus RC und RD H ist und die andere H oder CH3 ist; – R1 und R2 H, F oder OCH3 sind; – R3 H oder CH3 ist; – R4, R5 und R6 H, vorausgesetzt, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig H sind, F, Cl, OCH3, CN, NO2 oder C(=O)R3 oder C(=O)OR3 sind, worin R3 CH3 ist; oder R5 und R6 zusammengenommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) oder (1.3.15) bilden
    Figure 01740001
    worin R20 und R21 jeweils ein Glied sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 und OCF3; und wenn in der Teilformel (1.3.11), (1.3.12) und (1.3.15) R23 und R24 nicht vorhanden sind, die gestrichelte Linie ---- eine Doppelbindung darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R7 H ist; R9 H ist; RA und RB zusammengenommen eine Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Spirogruppierung bilden; RC und RD beide H sind; R3 H ist; R4 und R5 beide H sind; R6 F ist oder R5 und R6 zusammen genommen eine Gruppierung der Teilformel (1.3.1) oder (1.3.11) bilden.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Folgenden: 2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-carbamoyl-1-methylethyl)benzyl]nicotinamid der Formel (6.5.18); 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(4-carbamoylmethylbenzyl)nicotinamid der Formel (6.5.19); N-(4-Carbamoylmethyl-2-fluorbenzyl)-2-(4-fluorphenoxy)nicotinamid der Formel (6.5.20); 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-carbamoyl-1-methylethyl)-2-fluoro-benzyl]-nicotinamid der Formel (6.5.21); N-[4-(1-Carbamoyl-1-methyl-ethyl)-2-fluoro-benzyl]-2-(4-fluoro-phenoxy)-nicotinamid der Formel (6.5.22); 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-methyl-1-methylcarbamoyl-ethyl)-benzyl]-nicotinamid der Formel (6.5.24).
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung einer Person, die an einer Krankheit, Störung oder einem Zustand leidet, die/der durch das Isoenzym PDE-4 vermittelt werden, wobei dieses die Aktivierung und die Degranulierung von Eosinophilen reguliert, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Person, die an einer Krankheit, Störung oder einem Zustand leidet, die/der durch das Isoenzym PDE-4 vermittelt wird, wobei es die Aktivierung und Degranulierung von Eosinophilen reguliert.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand ein Glied oder mehrere Glie der umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: – Asthma jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Asthma, das ein Glied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus atopischem Asthma; nicht-atopischem Asthma; allergischem Asthma; atopischem, bronchialem, IgE-vermitteltem Asthma; Bronchialasthma; intrinsischem Asthma; echtem Asthma; intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen; extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren; idiopathischem Asthma mit unbekannter oder inapparenter Ursache; nicht-atopischem Asthma; bronchitischem Asthma; emphysematosem Asthma; Anstrengungsasthma; Berufs-Asthma; infektösem Asthma, verursacht durch bakterielle, Pilz-, Protozoen- oder virale Infektion; nicht-allergischem Asthma; beginnendem Asthma; asthmatischem Syndrom bei Kindern (wheezy infant syndrome); – chronischer oder akuter Bronchokonstriktion; chronischer Bronchitis; Obstruktion der kleinen Luftwege; und Emphysem; – obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer obstruktiven oder entzündlichen Erkrankung der Luftwege, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma; Pneumokoniose; chronischer eosinophiler Pneumonie; chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); COPD, die chronische Bronchitis, Lungenemphysem oder damit verbundene Dyspnoe einschließt; COPD, die durch irreversible, progressive Atemwegsobstruktion charakterisiert ist; Schocklunge (ARDS); Exazerbation von Überreaktionen der Luftwege infolge von anderer Arzneimittelbehandlung; – Pneumokoniose jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Pneumokoniose, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminose oder Bauxitpneumokoniose; Anthrakose oder Grubenarbeiter-Asthma; Asbestose oder Asthma von (Dampf)-Leitungsinstallateuren; Kalkstaublunge oder Flint-Erkrankung; Wimpernverlust, verursacht durch das Einatmen des Staubs von Straußen-Federn; Siderose, verursacht durch das Einatmen von Eisenpartikeln; Silikose oder Krankheit von Schleifern; Byssinose (Baumwollstaub-Lunge) oder Baumwollstaub-Asthma; und Takose; – Bronchitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Bronchitis, die ein Glied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: akuter Bronchitis, akuter Laryngotracheobronchitis; "arachidic Bronchitis"; katarrhalischer Bronchitis; kruppöser Bronchitis; trockener Bronchitis; infektiöser asthmatischer Bronchitis; produktiver Bronchitis; Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis; vesikulärer Bronchitis; – Bronchiektasie jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese oder Bronchiektasie, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus zylindrischer Bronchiektasie; sackförmiger Bronchiektasie; spindelförmiger Bronchiektasie; kapillarer Bronchiektasie; zystischer Bronchiektasie; trockener Bronchiektasie und follikulärer Bronchiektasie; – saisonaler allergischer Rhinitis; ganzjähriger allergischer Rhinitis oder Sinusitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Sinusitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus purulenter oder nicht-purulenter Sinusitis; akuter oder chronischer Sinusitis; und Ethmoiditis; Sinusitis frontalis; Sinusitis maxillaris oder Sinusitis sphenoidales; – rheumatoider Arthritis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder rheumatoide Arthritis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuter Arthritis; akuter Gicht; chronischer entzündlicher Arthritis; Osteoarthritis; infektiöser Arthritis; Lyme-Arthritis; proliferativer Arthritis; psoriatischer Arthropathie; vertebraler Arthritis; – Gicht und Fieber und Schmerz, verbunden mit Entzündung; – einer mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Krankheit jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie und jeglicher Pathogenese; oder einer mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Krankheit, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eosinophilie; Lungeninfiltrations-Eosinophilie; Löffler-Syndrom; chronischer eosinophiler Pneumonie; tropischer Eosinophilie; broncho-pneumatischer Aspergillose; Aspergillom; Granulomen, die Eosinophile enthalten; allergischer, granulomatöser Angiitis oder Churg-Strauss-Syndrom; Polyarteritis nodosa (PAN); und systemischer nekrotisierender Vaskulitis; – atopischer Dermatitis; oder allergischer Dermatitis; oder allergischem oder atopischem Ekzem; – Urtikaria jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Urtikaria, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Immun-vermittelter Urtikaria; Komplement-vermittelter Urtikaria; durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria; durch ein physikalisches Agens verursachter Urtikaria; Stress-induzierter Urtikaria; idiopathischer Urtikaria; akuter Urtikaria; chronischer Urtikaria; angioneurotischem Ödem; cholinerger Urtikaria; Kälte-Urtikaria in der autosomalen dominanten Form oder in der erworbenen Form; Kontakt-Urtikaria; Riesenurtikaria; und papullöser Urtikaria; – Konjunktivitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Konjunktivitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Strahlenkonjunktivitis; akuter katarrhalischer Konjunktivitis; akuter infektiöser Konjunktivitis; allergischer Konjunktivitis; atopischer Konjunktivitis; chronischer katarrhalischer Konjunktivitis; purulenter Konjunktivitis; und Frühjahrskonjunktivitis; – Uveitis jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Uveitis, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Entzündungen der gesamten oder von Teilen der Uvea; anteriorer Uveitis; Iritis; Cyclitis; Iridocyclitis; granulomatöser Uveitis; nicht-granulomatöser Uveitis; Phako-antigener Uveitis; posteriorer Uveitis; Choroiditis; und Chorioretinitis; – Psoriasis; – Multipler Sklerose jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder Multipler Sklerose, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primärer, progressiver Multipler Sklerose; und rezidivierender, zurückgehender Multipler Sklerose; – Autoimmun-/Entzündungs-Erkrankungen jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer Autoimmun-/Entzündungs-Erkrankung, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hämatologischen Autoimmunerkrankungen; hämolytischer Anämie; aplastischer Anämie; reiner Erythrozyten-Anämie; essentieller Anämie; systemischem Lupus erythematodes; Polychondritis; Sklerodermie; Wegener-Klinger-Granulomatose; Dermatomyositis; chronischer aktiver Hepatitis; Myasthenia gravis; Stevens-Johnson-Syndrom; idiopathischer Sprue; entzündlichen Autoimmunerkrankungen des Darms; ulzeröser Colitis; Morbus Crohn; endokrinem Exophthalmus; Morbus Basedow; Sarkoido se; Alveolitis; chronischer Hypersensitivitäts-Pneumonitis; primärer biliärer Zirrhose; juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus Typ I; anteriorer Uveitis; granulomatöser oder posteriorer Uveitis; Keratokonjunktivitis sicca; epidemischer Keratokonjunktivitis; diffuser intestitieller Lungenfibrose oder interstitieller Lungenfibrose; idiopathischer Lungenfibrose; zystischer Fibrose; psoriatischer Arthritis; Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom; akuter Glomerulonephritis; idiopathischem nephrotischem Syndrom; Minimaländerungs-Nephropathie; entzündlichen/hyperproliferierenden Hauterkrankungen; Psoriasis; atopischer Dermatitis; Kontaktdermatitis; allergischer Kontaktdermatitis; Pemphigus benignus familiaris, Pemphigus erythematosus; Pemphigus foliaceus; und Pemphigus vulgaris; – Prävention allogener Transplantat-Abstoßung nach Organtransplantation; – entzündlicher Darmerkrankung (IBD) jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer entzündlichen Darmerkrankung, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ulzeröser Colitis (UC); kollagener Colitis; polypöser Colitis; transmuraler Colitis und Morbus Crohn (CD); – septischem Schock jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder septischem Schock, der ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nierenversagen; akutem Nierenversagen; Kachexie; Malaria-Kachexie; hypophysialer Kachexie; urämischer Kachexie; kardialer Kachexie; Kachexia suprarenalis oder Addisonkrankheit; karzinöser Kachexie; und Kachexie als Folge einer Infektion mit humanem Immundefiziensvirus (HIV); – Leberschädigung; – pulmonaler Hypertension; und Hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertension; – Knochenschwund-Erkrankungen; primärer Osteoporose und sekundärer Osteoporose; – Erkrankungen des Zentralnervensystems jeglichen Typs, jeglicher Ätiologie oder jeglicher Pathogenese; oder einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depression; Morbus Parkinson; Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigung; Dyskinesia tardive; Drogen- bzw. Arzneimittel-Abhängigkeit; arteriosklerotischer Demenz und Demenz, verbunden mit Chorea Huntington; Morbus Wilson; Bewegungslähmung; und thalamischen Atrophien; – Infektion, speziell Infektion durch Viren, wobei solche Viren die Produktion von TNF-a in ihrem Wirt verstärken oder wobei solche Viren für eine Hochregulierung von TNF-a in ihrem Wirt empfindlich sind, so dass ihre Replikation oder andere Vitalaktivitäten nachteilig beeinträchtigt werden, einschließlich eines Virus, der ein Glied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3; Zytomegalie-Virus, CMV; Influenza; Adeno-Viren; und Herpes-Viren, einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex; – Hefe- und Pilzinfektionen, wobei die Hefe und die Pilze gegenüber einer Hochregulierung durch TNF-a empfindlich sind oder in ihrem Wirt eine TNF-a-Produktion hervorrufen, bei Verabreichung mit anderen Arzneimitteln der Wahl zur Behandlung systemischer Hefe- und Pilzinfektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Polymixine, Polymycin B; Imidazole, Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; Triazole, Fluconazol und Itranazol; und Amphoterecine, Amphotericin B und liposomales Amphotericin B; und – Ischämie-Reperfusionsverletzung; Autoimmun-Diabetes; retinaler Autoimmunität; chronischer lymphozytischer Leukämie; HIV-Infektionen; Lupus erythematodes; Nieren- und Harnleiter-Erkrankung; urogenitalen und gastrointestinalen Störungen; und Prostata-Erkrankungen.
  10. Kombination einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, zusammen mit einem Glied oder mehreren Gliedern, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus folgenden: (a) Leukotrienbiosynthese-Inhibitoren, 5-Lipoxygenase(5-LO)-Inhibitoren und 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein(FLAP)-Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zileuton; ABT-761; Fenleuton; Tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituierten) Thiophen-2-alkylsulfonamiden der Formel (5.2.8); 2,6-Di-tert.-butylphenolhydrazonen der Formel (5.2.10); Zeneca ZD-2138 der Formel (5.2.11); SB-210661 der Formel (5.2.12); Pyridinyl-substituierter 2-Cyanonaphthalinverbindung L-739.010; 2-Cyanochinolinverbindung L-746.530; Indol- und Chinolin-Verbindungen MK-591, MK-886 und BAY x 1005; (b) Rezeptor-Antagonisten für Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenothiazin-3-on-Verbindung L-651.392; Amidinoverbindung CGS-25019c; Benzoxazolaminverbindung Ontazolast; Benzolcarboximidamidverbindung BIIL 284/260; den Verbindungen Zafirlukast, Ablukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) und BAY x 7195; (c) PDE4-Inhibitoren; (d) 5-Lipoxygenase(5-LO)-Inhibitoren; und 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein(FLAP)-Antagonisten; (e) dualen Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (5-LO) und Antagonisten von Thrombozyten-Aktivierungsfaktor (PAF); (f) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs) von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4; (g) antihistaminischen H1-Rezeptor-Antagonisten Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin; (h) gastroprotektiven H2-Rezeptor-Antagonisten; (i) α1- und α2-Adrenozeptor-Agonist-Vasokonstriktor-Sympathomimetika, oral oder topisch zur Verwendung, als Dekongestionsmittel verabreicht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid; (j) einen oder mehreren α1- und α2-Adrenozeptor-Agonist(en), wie oben in (i) angegeben, in Kombination mit einem oder mehreren Inhibitor(en) von 5-Lipoxygenase (5-LO), wie oben in (a) angegeben; (k) anticholinergen Agentien Ipratropiumbromid; Tiotropiumbromid; Oxitropiumbromid; Pirenzepin; und Telenzepin; (l) β1- bis β4-Adrenozeptor-Agonisten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterol und Pirbuterol; (m) Theophyllin und Aminophyllin; (n) Natriumcromoglykat; (o) muskarinergem Rezeptor(M1, M2 und M3)-Antagonisten; (p) COX-1-Inhibitoren (NSAIDs); und Stickoxid-NSAIDs; (q) Cox-2-selektivem Inhibitor Rofecobix; (r) Insulin-artigem Wachstumsfaktor, Typ I (IGF-1)-Mimetika; (s) Ciclesonid; (t) inhalierten Glucocorticoiden mit reduzierten systemischen Nebenwirkungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolon, Acetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat; (u) Tryptase-Inhibitoren; (v) Thrombozyten-Aktivierungsfaktor(PAF)-Antagonisten; (w) monoklonalen Antikörpern, die gegen endogene inflammatorische Einheiten aktiv sind; (x) IPL 576; (y) Antitumor-Nekrosefaktor(TNFα)-Agentien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Etanercept, Infliximab und D2E7; (z) DMARDs, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Leflunomid; (aa) TCR-Peptiden; (bb) Interleukin-umwandelndes Enzym(ICE)-Inhibitoren; (cc) IMPDH-Inhibitoren; (dd) Adhäsionsmolekül-Inhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten; (ee) Cathepsinen; (ff) MAP-Kinase-Inhibitoren; (gg) Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Inhibitoren; (hh) Kinin-B1- und -B2-Rezeptor-Antagonisten; (ii) Gold in Form einer Aurothiogruppe in Kombination mit hydrophilen Gruppen; (jj) immunsuppressiven Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat; (kk) Anti-Gicht-Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Colchicin; (ll) Xanthinoxidase-Inhibitoren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Allopurinol; (mm) uricosurischen Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron; (nn) antineoplastischen Mitteln, die antimitotische Arzneimittel sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinblastin und Vincristin; (oo) Wachstumshormon-Sekretion-fördernden Mitteln; (pp) Inhibitoren von Matrix-Metallo-Proteasen (MMPs), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Stromelysinen, Kollagenasen, Gelatinasen, Aggrecanase, Kollagenase-1 (MMP-1), Kollagenase-2 (MMP-8), Kollagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11); (qq) transformierendem Wachstumsfaktor (TGFβ); (rr) von Thrombozyten abgeleitetem Wachstumsfaktor (PDGF); (ss) Fibroblasten-Wachstumsfaktor, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF); (tt) Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF); (uu) Capsaicin; (vv) Tachykinin-NK1- und -NK3-Rezeptor-Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NKP-608C; SB-233412 (Talnetant); und D-4418; (ww) Elastase-Inhibitoren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus UT-77 und ZD-0892; und (xx) Adenosin-A2a-Rezeptor-Agonisten.
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