MXPA02001141A - Acidos de nicotinamida, amidas y sus compuestos activos mimeticos como inhibidores de siozimas pde4. - Google Patents

Acidos de nicotinamida, amidas y sus compuestos activos mimeticos como inhibidores de siozimas pde4.

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MXPA02001141A
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Abstract

Compuestos utiles como inhibidores de PDE4 en el tratamiento de enfermedades reguladas por la activacion y desgranulacion especialmente asma, bronquitis cronica y enfermedad pulmonar cronica, de la formula: (ver formula) en donde j es 0 o l, k es 0 o l, m es 0, l, o 2, n es l o 2, A se selecciona de las siguientes formulas parciales: (ver formula) en donde q es 1, 2, o 3, es -O-; -N(R9)- o -OC(=0)-; R7 se selecciona de -H; -alquilo (C1-C6); -alquenilo (C2-C6); o -alquinilo(C2-C6); en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10; -(CH2)ucicloalquilo-(C3-C7) en donde u es 0, 1 o 2, sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10; fenilo o bencilo sustituido por 0 a 3 sustituyentes R14 ; R8 es tetrazol- 5-ilo; 1.2,4-triazol-3-ilo; 1.2,4-triazol-3-on-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; imidazol-4-ilo; imidazolidin-2-ona-4-ilo; 1,3,4-oxadiazolilo; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol-3-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-ona-3-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol- 3-on-5-ilo; 1,2,5-tiadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo; morfolinflo; paratiazinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirrolilo; pirazolilo; succinimidilo; glutarimidilo; pirrolidonilo; 2-piperidonilo; 2-piridonilo; 4-piridonilo; piridazin-3-onailo; piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo,[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 1,3- dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-H- cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1H-indazolilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; benzisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriiazinilo; ftalazinilo; 1,8- naftiridinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; pirazol[3,4- d?pirimidinilo; pirimido[4,5-d]pirimidinilo; imidazo[1,2-a]piridinilo; piridopiridinilo; pteridinilo; o 1H-purinilo; o A se selecciona de grupos acido de fosforo y azufre; W es -O-; -S(=O)t-, en donde t es 0, 1, o 2; o -N(R3)-; Y es =C(R1a)-, o -[N?(O)k]- en donde k es 0 o 1; R4, R5 y R6 son -(1) -H; siempre que R5 y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo, -F; - C1; alquinilo de -(C2-C4); R16; -OR16; -S(=0)pR16; -C(=O)R16; -C(=O)OR16; -OC(=O)R16; - CN; -NO2; -C(=O)NR16R17; -OC(=O)NR16R17; -NR12 aC(=O)NR16R17; -NR12 aC(=NR12)NR15R17; -NR12aC(=NCN)NR16R17; -NR12aC(=N-NO2)NR16R17; - C(=NR12a)NR16R17; -CH2C(=NR12a)NR16R17; -OC(=NR12a)NR16R17; -OC(=N- NO2)NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; -NR12aC(=O)R16; -NR12aC(=O)OR16; =NOR16; - NR12aS(=O)pR17 -S(=O)pNR16R17; y -CH2C(=NR12a)NR16R17; -(2) alquilo-(C1-C4) incluyendo dimetilo y alcoxi-(C1-C4) sustituidos con O a 3 sustituyentes -F o °C1; o 0 o 1 sustituyente alcoxicarbonilo-(C1-C2); alquilcarbonilo-(C1-C2); o alquilcarboniloxi-(C1-C2); o (3) una porcion aril o heterociclico; o (4) R5 y R6 se toman juntos para formar una porcion de las formulas parciales (1.3.1) a (1.3.15): (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Description

ÁCIDOS DE NICOTINAM1DA. AMIDAS Y SUS COMPUESTOS ACTIVOS MIMETICOS COMO INHIBIDORES DE ISOZIMAS PDE4 REFERENCIA A SOLICITUDES COPENDIENTES Se hace referencia a la solicitud Internacional copendiente y la solicitud de E.U.A. basada en la misma, No. de serie PCT/IB98/00315, ambas presentadas el 10 de Marzo de 1998 (Caso de Apoderado No. PC9762A), y publicada como WO 98/45268 el 15 de Octubre de 1998; se reclama prioridad de la solicitud serie No. 60/043403 presentada el 4 de Abril de 1997 (Caso de Apoderado' No. PC9762), ahora abandonada; que describe derivados de nicotinamina que tienen actividad biológica inhibidores de isozimas PDE4, por lo tanto que son útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. Nada que esté descrito en las solicitudes antes mencionadas enseñará a un experto en la técnica pertinente los compuestos novedosos de la presente invención o su nivel inesperadamente elevado de selectividad inhibidora para isozimas PDE4. También se hace referencia a la solicitud copendiente con serie No. 09/345,185 presentada el 30 de Junio de 1999 (Caso de Apoderado No. PC10096A); se reclama prioridad de la solicitud con serie No. 60/105, 120 presentada el 21 de Octubre de 1998 (Caso de Apoderado No. PC10096), que describe compuestos y procedimientos para preparar derivados de Íiá-á_É,aÍ ?s.ám**ám¿k. -------- t *fe _. _,. nicotinamida N-substituidos. Sin embargo, los compuestos y procedimientos descritos no son los mismos que los de la presente invención. También se hace referencia a solicitudes copendientes presentadas de la misma fecha que la presente solicitud, Caso de Apoderado Nos. PC11712; PC11848; PC11893; PC11894; PC11896 Y PC11897, que implican otras clases de derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de isozimas PPDE4. Las descripciones de todas esas solicitudes copendientes se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las nucleótido 3',5'-cíclico fosfodiesterasas (PDE) comprende una clase grande de enzimas divididas en por lo menos once familias diferentes que son estructuralmente, bioquímicamente y farmacológicamente distintas unas de otras. Las enzimas dentro de cada familia se refieren comúnmente como isoenzimas, o isozimas. Un total de más de quince productos de genes se incluye dentro de esta clase, y una diversidad adicional resulta de empalme diferencial y procesamiento por post traducción de esos productos de genes. La presente invención se refiere principalmente a los cuatro productos de genes de la cuarta familia de PDEs, es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D. Estas enzimas se refieren colectivamente como isoformas o subtipos de la familia de isozima PDE4. Más adelante se encontrará una discusión más detallada de la organización genómica, estructura molecular y actividad enzimática, empalme diferencial, regulación transcripcional y fosforilación, distribución y expresión, e inhibición selectiva de los subtipos de isozima PDE4. Las PDE4 se caracterizan por degradación hidrolítica selectiva de alta afinidad del segundo nucleótido cíclico mensajero, adenosin 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc), y por sensibilidad a inhibición por rolipram. Un número de inhibidores selectivos de las PDE4 se ha descubierto en años recientes, y efectos farmacológicos benéficos que resultan de esa inhibición se han mostrado en una variedad de modelos de enfermedad. Véase, por ejemplo, Torphy et al, Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79-84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39 120-125, 1996; Schneider et al., Pharmacol, Biochem, Behav. 50 211-217, 1995; Banner and Page, Br. J. Pharmacol. 114 93-98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 674-679, 1995; Wright et al "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor" Can. J. Physiol. Pharmacol. 75 1001-1008, 1997; Manabe et al. "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor", Eur. J. Pharmacol. 332 97-107, 1997; and Ukita et al. "Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives", J. Med. Chem. 42 1088-1099, 1999. Por consiguiente, sigue habiendo un interés considerable en la técnica con respecto al descubrimiento de inhibidores selectivos adicionales de PDE4. -1-4. .-^'^^-a^Jt¿Jaa&--1---?--,-?-r---¿-?--..
La presente invención también se refiere al uso de inhibidores de PDE4 selectivo para el tratamiento terapéutico mejorado de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas, pero especialmente para el tratamiento de asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluyendo bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasis; rinitis crónica y sinusitis crónica. Sin embargo, hasta ahora en la técnica la terapia de primera línea para el tratamiento de asma y otras enfermedades de vías aéreas obstructivas ha sido el inhibidor de PDE no selectivo teofilina, así como pentoxifilina e IBMX, que pueden estar presentados por las fórmulas (0.0.1 ), (0.0.2), y (0.0.3), respectivamente.
Teofilina Pentoxifilina (0.0.1 ) (0.0.2) 1BMX (0.0.3) La teofilina, que tiene la PDE como uno de sus objetivos bioquímicos además de su bien caracterizada actividad broncodilatadora, afecta la vasculatura de los pacientes con presión arterial pulmonar alterada tt.i4--i--l-fc-l-- -a¿-- . _..__. --.-^--¡-.-a.,, -.Muj^ --i-, -a,!---. -.t. ,-- --.a_-_--fc-. _. ,.-.----- ^-^--^a -ji------.-..-.--- suprime las respuestas de células inflamatorias e induce apoptosis de eosinófilos. Eventos adversos de la teofilina, muy comúnmente disritmias cardiacas y náusea, también son mediados por inhibición de PDE, sin embargo, conduciendo a la búsqueda de más inhibidores selectivos de PDE que pueden suprimir tanto las funciones de células inmunes in vitro como inflamación pulmonar alérgica in vivo, mientras que al mismo tiempo tengan perfiles de efectos colaterales mejorados. Dentro de las vías aéreas de los pacientes que padecen asma y otras enfermedades de las vías aéreas obstructivas, PDE4, es más importante de las isozimas PDE como un objetivo para el descubrimiento de fármacos debido a su distribución en el músculo liso de vías aéreas y células inflamatorias. Varios inhibidores de PDE4 introducidos en la técnica hasta ahora han sido diseñados de modo que tengan un índice terapéutico mejorado en relación con efectos colaterales cardiovasculares, intestinales y del sistema nervioso central de las xantinas no selectivas antes mencionadas. La obstrucción de flujo de aire y la inflamación de vías aéreas son características de asma así como COPD. Aunque el asma bronquial se caracteriza predominantemente por inflamación eosinofílica, los neutrófilos parecen jugar un papel importante en la patogénesis de COPD. De esta manera, las PDE que están implicadas en el relajamiento de músculo liso y también se encuentran en eosinófilos así como neutrófilos probablemente constituyen un elemento esencial en el progreso de ambas enfermedades. Las PDE implicadas incluyen PDE3 así como PDE4, y los inhibidores broncodilatadores se ha descubierto que son inhibidores de PDE3 selectivos e inhibidores selectivos de PDE4 duales. Ejemplos de estos son milrinona, un inhibidor selectivo de PDE3, así como zardaverina y benafentrina, ambos inhibidores selectivos de PDE3/4 duales, que pueden estar representados por las fórmulas (0.0.4), (0.0.5) y (0.0.6), respectivamente: Milrinona Zardaverina (0.0.4) (0.0.5) Benafentrina (0.0.6) Sin embargo, los resultados de benafentrina en la broncodilatación sólo cuando se administra por inhalación, y zardaverina produce sólo una broncodilatación moderada y de vida corta. La mirinona, un agente cardiotónico, induce una broncodilatación de vida corta y un ligero grado de protección contra broncoconstricción inducida, pero tiene eventos adversos marcados, por ejemplo, taquicardia e hipotensión. Resultados no satisfactorios también se han mantenido con un inhibidor de PDE4 selectivo .-ssa débil, tibenelast, y un inhibidor de PDE5, zaprinast, que pueden estar presentados por las fórmulas (0.0.7) y (0.0.8): Tibenelast Zaprinast (0.0.7) (0.0.8) Se ha obtenido un éxito más relativo en la técnica con el descubrimiento y desarrollo de inhibidores de PDE4 selectivo. In vivo, inhibidores de PDE4 reducen el influjo de eosinófilos a los pulmones de animales tratados con alérgenos mientras que también reducen la bronconstricción y la respuesta bronquial elevada que ocurre después del tratamiento con alérgenos. Los inhibidores de PDE4 también suprimen la actividad de células inmunes, incluyendo infocitos T CD4+, monocitos, células cebadas y basófilos; reducen edema pulmonar; inhiben neurotransmisión no colinérgica, no adrenérgica excitadora (eNANC); potencian la neurotransmisión no colinérgica, no adrenérgica inhibidora (NANC); reducen la mitogénesis de músculo liso de vías aéreas; e inducen broncodilatación. Los inhibidores de PDE4 también suprimen la actividad de un número de células inflamatorias asociadas con la fisio patología de COPD, incluyendo monocitos/macrófagos, linfocitos T de CD8+, y neutrófilos. Los inhibidores de PDE4 también reducen la mitogénesis del músculo liso vascular e interfieren potencialmente con la capacidad de las células epiteliales para generar mediadores pro-inflamatorios. Mediante la liberación de proteasas neutras e hidrolasas acidas de sus granulos, la generación de especies de oxígeno reactivas, los neutrófilos contribuyen a la destrucción de tejido asociada con inflamación crónica, y están implicados además en la patología de condiciones tales como enfisema. Los inhibidores de PDE4 selectivos que se ha descubierto hasta ahora que proveen ventajas terapéuticas SB-207,499, identificado ARIFLO®, que pueden estar representadas por la fórmula (0.1.9): SB-207,499 (0.1.9) SB-207,499, administrado oralmente a dosis de 5, 10 y 15 mg, dos veces al día, ha producido incrementos significativos en FEVi (volumen expiratorio forzado en 1 segundo) contra placebo en la semana 2 de un estudio en el que participó un gran número de pacientes. Otro inhibidor de PDE4 selectivo potente, CDP840, ha mostrado supresión de reacciones tardías para alérgeno inhalado después de 9.5 días de administración oral a dosis de 15 y 30 mg en un grupo de pacientes con asma bronquial. CDP840 puede estar representado por la fórmula (0.0.9): CDP840 (0.0.9) PDE también se ha investigado como terapia potencial para enfermedades pulmonares obstructivas, incluyendo COPD. En un estudio grande de SB-207,499 en pacientes con COPD, el grupo de pacientes que recibió 15 mg 2 veces al día ha experimentado una mejora progresiva en FEV-i, alcanzando una diferencia promedio máxima comparada con un placebo de 160 ml en la semana 6, que representa una mejora del 11%. Véase Comton et al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD," Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. Los pacientes con COPD severa se ha observado que tienen hipertensión pulmonar, y disminuciones en presión arterial pulmonar promedio bajo condiciones clínicas se ha logrado mediante la administración oral de los inhibidores de PDE3 selectivos milrinona y enoximona. La enoximona también ha mostrado reducir la resistencia de las vías aéreas en pacientes hospitalizados con COPD compensada. Véase Leeman et al., Chest 91 662- 6, 1987. Usando la inhibición PDE3 selectiva por motapizona y la inhibición de PDE5 selectiva por zaprinast, se ha mostrado que la inhibición combinada de PDE 3 y 5 ejerce un relajamiento de los anillos arteriales pulmonares que corresponden ampliamente al patrón de isozima de PDE encontrada en el músculo liso de las arterias pulmonares. Véase Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L536-L543, 1994. Las estructuras de la milrinona y zaprinast se muestran anteriormente como las fórmulas (0.0.4) y (0.0.8), respectivamente.
Las estructuras de enoximona y motapizona pueden estar representadas por las fórmulas (0.0.10) y (0.0.11 ), respectivamente.
Enoximona Motapizona (0.0.10) (0.0.11 ) Los efectos de inhibidores de PDE4 en varias respuestas de células inflamatorias se pueden usar como una base para determinar el perfil y seleccionar inhibidores para estudio posterior. Estos efectos incluyen la elevación de AMPc y la inhibición de la producción de superóxido, desgranulación, quimiotaxis y liberación de factor de necrosis tumoral alfa (FNTa) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos. Los inhibidores de PDE4 pueden inducir emesis, es decir, náusea y vómito, que, como se espera es un efecto adverso. El efecto adverso de emesis se volvió evidente cuando los inhibidores de PDE4 fueron primero investigados para indicaciones de SNC tales como depresión, cuando se usaron rolipram y denbufilina en pruebas clínicas. El rolipam y denbufilina pueden estar representados por las fórmulas (0.0.12) y (0.0.13), respectivamente.
Rolipram Denbufilina (0.0.12) (0.0.13) Los mecanismos por los cuales los inhibidores de PDE4 pueden inducir potencialmente emesis son inciertos, pero un estudio de un inhibidor PDE4 Ro-20-1724 sugiere que la náusea y el vómito son por lo menos parcialmente mediados por los centros de emesis en el cerebro. Eventos adversos gastrointestinales pueden ser ocasionados por efectos locales, por ejemplo, rolipram es un estimulador muy potente de secreción de ácidos de células parietales gástricas, y del exceso de ácido resultante, por la producción de irritación local, puede exacerbar las alteraciones gastrointestinales. Ro-20-1724 puede estar representada por la fórmula (0.0.14): Ro-20-1724 (0.0.14) Esfuerzos para producir al mínimo o eliminar los eventos adversos antes mencionados algunas veces asociados con inhibidores de PDE4 han incluido la creación de inhibidores que no penetran al sistema nervioso central, y la administración de inhibidores de PDE4 por inhalación más que por vía oral. Con respecto a los subtipos de PDE4, A, B, C y D, se puede encontrar que PDE4C es generalmente menos sensible a todos los inhibidores; mientras tanto, con respecto a los subtipos A, B y D no hay una evidencia clara todavía de especificidad del inhibidor, que se define como una diferencia de 10 veces en los valores de Oso- Aunque la mayoría de los inhibidores, especialmente RS-25,344, son más potentes contra PDE4D, esto no llega a selectividad. RS-25,344 puede estar representado por la fórmula (0.0.15): RS-25,344 (0.0.15) Por otro lado, hay un efecto estereoselectivo sobre la elevación de AMPc en una gama de tipos de células, que se han mostrado con los resultados de una investigación de CDP840, mostrada anteriormente como la fórmula (0.0.9), y su anantiómero menos activo CT-1731 , que está representado por la fórmula (0.0.16): CT-1731 (0.0.16) Se ha sabido por cierto tiempo que rolipram tiene la capacidad para ineractuar con un sitio de unión de alta afinidad sobre las membranas del cerebro, y posteriormente se estableció en la técnica que este sitio de unión de rolipram de alta afinidad (Sr), que es distinto de sitio catalítico (Sc), existe en una PDE4A recombinante truncada y una PDE4B recombinante de longitud completa. Más recientemente, Sr se ha identificado en los cuatro subtipos de PDE4. Véase Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3) 89-101 , 1997. La presencia de Sr parece tener un efecto profundo sobre la capacidad de ciertos inhibidores tales como rolipram y RS-25,344 para inhibir la actividad catalítica de isozimas de PDE4. El impacto de residuos sobre la unión del inhibidor también es importante. Una sola sustitución de aminoácido (aspartato por alanina) en la región catalítica de PDE4B se ha mostrado que es crítica para la inhibición por rolipram, y esto parece ser un efecto de clase debido a que los inhibidores RP-73,401 y Ro-20-1724 relacionados también tienen potencia sobre la enzima mutante. Sin embargo, el papel de unión de los inhibidores al Sc o al Sr en términos de elevación AMPc e inhibición de respuestas celulares, no está completamente entendido en la actualidad. RP-73,401 , en estudios con cobayos, se ha encontrado que es activo en (1 ) la inhibición de eosinofilia pulmonar inducida por antígenos y peroxidasa de eosinófilo (EPO), Banner, K.H., "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced in guinea-pig airways", Pulm. Phamacol. 8 37-42, 1995; (2) la eosinofilia de lavado broncoalveolar inducido por antígenos (BAL), Raebum et al., "Antiinflammatory and bronchodilator properties of RP73401 , a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor," Br. J. Pharmacol. 113 1423- 1431 , 1994; (3) ¡per respuesta de vías (PAF) aéreas inducida por factor de activación de plaqueta (AHR), y ozono Karisson et al., "Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401 ," Int. Arch. Allergy Immunol. 107 425-426, 1995; y (4) eosinofilia pleural inducida por IL-5. El desarrollo de RP-73,401 , pictamilast, ha sido descontinuado. Piclamilast puede estar representado por la fórmula (0.0.17): Pi amilast (RP-73,401 ) (0.0.17) Una serie relacionada de compuestos relacionada por RPR- 132294 y RPR-132703, que se ha demostrado en estudio con ratas que tiene actividad en la inhibición de broncoespasmo inducido por antígeno; Escott et al., "Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio ¡n rats and dogs," Br. J. Pharmacol. 123(Proc. Suppl.) 40P, 1998; and Thurairatnam et al., "Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors," X\Z? EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. La estructura RPR-132294 puede estar representada por la fórmula (0.0.18): RPR-132294 (0.0.18) Otro compuesto cuyo desarrollo ha sido descontinuado WAY- PDA-641 , filaminast, el cual en estudios en el perro, se ha encontrado que es activo en la inhibición de broncoconstricción inducida por seratonina.
Filaminast puede estar representado por la fórmula (0.0.19): Filamlnast (WAY-PDA-641) (0.0.19) Se ha sugerido en la técnica que los inhibidores de PDE4 que tienen una alta afinidad en el Sr se pueden correlacionar con emesis y secreción incrementada de ácidos gástricos RS-23,544, RP-73,401 , y CP-80,633 inducen emesis y pueden tener alta afinidad en el Sr. CDP840 y SB- 207,499 tienen una afinidad comparativamente baja en el Sc, pero CDP840 tiene una potencia significativamente mayor en el Sc que SB-207,499. CDP840 se ha demostrado que provee una inhibición significativa de respuesta de fase tardía en el tratamiento de asma sin ningún efecto adverso de náusea o cefalea. Otro inhibidor de PDE4 que se ha mostrado que tiene efectos adversos de náusea y vómito es BRL-61 ,063, también referido como cipamfilina, que se describe más adelante. El desarrollo de CDP840 se ha , ..i-itór^-i-h-: descontinuado, por lo mientras CP-80,633, atizoram, continúa en desarrollo.
CP-80,633 y BRL-61 ,063 pueden estar representadas por las fórmulas (0.0.20) y (0.1.12), respectivamente: Atizoram (CP-80,633) (0.1.12) (0.0.20) Cipamfilina (BRL-61,063) Otro compuesto que está en desarrollo es LAS-31025, arofilina, que en estudios con cobayos, se ha encontrado que es activo en la inhibición de broncoconstricción inducida por antígeno; Beleta, B.J., "Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma," Third Int.
Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Giasgow, RU, 1996, Abstract 73. LAS-31025, arofilina, puede estar representado por la fórmula (0.0.21 ): Arofilina (LAS-31025) (0.0.21 ) ÍJh?.A.A~±Al?f a ¿t-*--.- i^ta, i--.--a.--i-..
Un número de inhibidores de PDE4 ha avanzado en desarrollo. Por ejemplo, los efectos de V-11294A sobre la liberación de FNT ex vivo estimulada por LPS y la proliferación de linfocitos inducida por PHA se ha determinado en un estudio aleatorizado, de doble ciego controlado con placebo, que se ha encontrado que una dosis oral de 300 mg es efectiva para reducir los niveles de FNT, y la proliferación de linfocitos; Landells et al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation," Eur. Resp. J. 12(Suppl. 28) 362s, 1998; and Gale et al., "Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers," Am. J. Respir. Crít. Care Med. 159 A611 , 1999. El compuesto D4418 se ha administrado a voluntarios sanos en un estudio de fase 1 aleatorizado, controlado con placebo de una sola dosis intensificada; Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies," Am. J. Respir. Crít. Care Med. 159 A108, 1999. D4418 es un inhibidor de PDE4 moderadamente potente con un CI50 de 200 nM. Tiene una buena absorción oral; una dosis de 200 mg provee un Cma? en el plasma de 1.4 µg/ml. D4418 se ha descontinuado de desarrollo debido a su potencia moderada, y ha sido reemplazado por el candidato de desarrollo preclínico D4396. V-11294A y D4418 pueden estar representados por las fórmulas (0.0.23) y (0.0.23). respectivamente: l»i---i-t---„ -- a-> ?«-j?.,- --m ,- - -«------j,„-i ^A„... ------jniá-fe-i-i-.- .»--- .i-tíÉÜl i V-11294A D4418 (0.0.22) (0.0.23) Otro compuesto, CI-1018, se ha evaluado en 54 sujetos y no se han reportado eventos adversos en dosis hasta 400 mg; Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats comparison with rolipram," Inflammation S-04-6, 1999. CI-1018 se ha demostrado que tiene una biodisponibilidad oral (57% en rata) y buena potencia oral con un DE50 de 5mg/kg en esa misma especie. CI-1018 es un inhibidor de PDE4 relativamente débil con un CI50 de 1.1 µM en células U937. CI-1018 también se ha identificado como, o asociado con tan estrechamente relacionado en estructura a PD-168787, que en estudios con ratas se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de eosinofilia inducida por antígeno; Pascal et al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1 ,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors," 215>h ACS, Dallas, E.U.A., MEDÍ 50, 1998. Estructuras inferidas de CI-1018 y PD-168787 pertenecen a una clase de diazepinona cuyo núcleo puede estar representado por la fórmula (0.0.24): si-s. .--i_?a____--_--. 8-fc-iL-- (0.0.24) Los compuestos antes mencionados también se han evaluado en modelos animales que demuestran su actividad de inhibición de PDE4. Por ejemplo, V-11294A, en estudios con cobayos, se ha encontrado que es activo en la inhibición de broncocontricción inducida por antígeno; Cavalla et al., "Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, ¡n cellular and animal models of asthma," Amer. J. Respir. Crit. Care Med, 155 A660, 1997. D4418, en estudios con cobayo, se ha encontrado que es activo en la inhibición de broncoconstricción de fase temprana y tardía inducida por antígeno y eosinofilia de Bal; Montana, et al., Ibid. CI-1018, in rat studies, has been found to be active in the inhibition of antigen-induced eosinophilia; Burnouf, et al., "Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018," 21 '¿h ACS Nat. Meeting, MEDÍ 008, 1998. Otros compuestos que se ha avanzado con ellos en el desarrollo incluyen CDC-3052, D-22888, YM-58997, y roflumilast, que pueden estar representados por las fórmulas (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) y (0.0.30) respectivamente: YM-58977 Roflumilast (0.0.29) (0.0.30) CDC-3052 se ha descontinuado de su desarrollo, pero ha sido reemplazado por inhibidores muy potentes PDE4 tales como el compuesto representado por la fórmula (0.0.31 ), y por el compuesto CDC-801 antiinflamatorio presentado por la fórmula (0.0.32), respectivamente: CDC-801 (0.0.31) (0.0.32) El compuesto de la fórmula (0.0.32) se reporta que tiene validez de Cl50 de 42 pM y 130 nM como un inhibidor de PDE4 y producción de FNT, respectivamente; Muller et al., "N-Phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivates: y- -j.-----t-,_-.--«--, -..---.-----sa-a-,. ...,.^}.->-.^-!-J-. .^ - ..-_----y--- • --..---¿-y.----..i Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors," 21 fh American Chemical Society, Annheim, Germanuy, MEDÍ 200, 1999; y Muller et al., "Thalidomide analogs and PDE4 inhibition, "Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2669-2674, 1998. CDC-801 es de una serie de compuestos basados en talidomida y se ha desarrollado principalmente para mejorar la actividad inhibidora de FNT-a de la talidomida para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La talidomida puede estar representada por la fórmula (0.0.33): Talidomida- (0.0.33) CDC-801 también se ha estudiado para el tratamiento de enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que implica comúnmente al ileo terminal, con cicatrización y engrosamiento de la pared intestinal que frecuentemente conduce a obstrucción intestinal y formación de fístulas y abscesos. La enfermedad de Crohn tiene un alto índice de recurrencia después del tratamiento. YM-58997 tiene un valor de CI5o de 1.2 nM contra PDE4; Takayama et al., "Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors," 214th American Chemical Society, Las Vegas, E.U.A., MEDÍ 245, 1997 tiene una estructura de 1 ,8-naftiridin-2-ona, igual que YM- 976.
Roflumilast se ha estudiado para el tratamiento de COPD como de asma y tiene un valor de Cl50 de 3.5 nM en modelos de asma de cobayos in vitro estándares. El uso de roflumilast y un agente tensioactivo para el tratamiento de síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos (ARDS) también se ha descrito. AWD-12,281 , que ahora se designa como loteprednol, se ha mostrado que es activo en un modelo de rata en rinitis, como se describe más adelante en una sección que trata de rinitis alérgica y el uso de inhibidores de PDE4 para tratarla. AWD-12,281 puede estar representado por la fórmula (0.0.34): Loteprednol (AWD-12,281) (0.0.34) Compuestos relacionados en estructura con CDP840, mostrados anteriormente como fórmula (0.0.9), incluyen L-826,141 , que se ha reportado que tiene actividad en un modelo de rata de bronquitis; Gordon et al., "Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis," Am. J. Respir. Crít. Care Med. 159 A33, 1999. Otro compuesto de este tipo está relacionado en la estructura con aquellos reportados en Perrier et al., "Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme," Bioorg. Med. Chem.
Letts. 9 323-326, 1999, y está representado por la fórmula (0.0.35): CDP840 (0.0.9) (0.0.35) Otros compuestos que se ha encontrado que son inhibidores de PDE4 muy potente son aquellos representados por las fórmulas (0.0.36), (0.0.37) y (0.0.38): (0.0.36) (0.0.37) (0.0.38) Compuestos que se han creado que combinan actividad inhibidora de PDE4 y de metaloproteinasa matriz (MMP) en una sola molécula; Groneberg et al., "Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (anylsulfonil)hidroxamic acid témplate," J. Med. Chem. 42(4) 541-544, 1999. Dos ejemplos de dichos compuestos que están representados por las fórmulas (0.0.39) y (0.0.40): (0.0.39) (0.0.40) Los valores de CI50 respectivos para los compuestos de las fórmulas (0.1.36) y (0.1.37) usando una prueba de PDE4 en macrófagos de cobayos fueron 1 nM y 30 nM. Los compuestos identificados como KF19514 y KF17625 se ha mostrado en estudio con cobayos que tienen actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción inducida por histamina e inducida por antígeno, eosinofilia pulmonar inducida por PAF e eosinofilia de BAL inducida por antígeno; AHR inducida por acetilcolina (AACh); eosinofilia y neutrofilia de BAL, y AHR inducidas por PAF; broncoespasmo inducido por antígeno; y broncoconstricción anafiláctica; Fujimura et al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo," Eur. J. Pharmacol. 327 57-63, 1997; Manabe et al., Ibid; Manabe et al., "KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs," Int. Arch. Allergy Immunol. 114 389-399, 1997; Suzuki et al., "New bronchodilators, 3. lmidazo[4,5-c][1 ,8]naphthyridin-4(5H)-ones." J. Med. Chem. 35 4866-4874, 1992; Matsuura et al., "Substituted 1 ,8-naphthyridin-2-(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors," Biol. Pharm. Bull. 17(4) 498-503, 1994; and Manabe et al., "Pharmacological -**m-auamd properties of a new bronchodilator, KF17625," Jpn. J. Pharmacol. 58(Suppl. 1 ) 238P, 1992. KF19514 y KF17625 pueden estar representados por las fórmulas (0.0.41) y (0.0.42): KF19514 KF17625 (0.0.41) (0.0.42) La potencia y carencia de emesis reportadas en una serie de indandionas sugiere que la hipótesis que tiene efectos colaterales relacionados tales como emesis a la relación de afinidad para la enzima PDE4 en relación con la del sitio de unión de rolipram de alta afinidad (HARBS) es errónea. Dichas indandionas pueden estar representadas por las fórmulas (0.0.43) y (0.0.44): R = benciloxi (0.0.43) R = [1 ,4']-piperidin¡l-1 '-carboniloxi (0.0.44) Los inhibidores de PDE4 que se han creado hasta ahora caen en un número significativo de diferentes clases en términos y sus estructuras químicas. Dichas clases han sido tan diversas como las fenantridinas y naftiridinas. Una clase de inhibidores de PDE4 son ligando tales como T-440, -,-J-Á .» -t ¿-^--__¿«_- , , . . ¡,.Jfc-,-¡-M--,-- -.-, «jte¿..,£t. ¿^| . que se ha demostrado que tienen actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción de fase temprana inducida por antígeno, histamina, LTD4, U-46619, Ach, neurocinina A, y endotelina-1 ; broncoconstricción de fase temprana y fase tardía inducida por alérgeno y eosinofilia de BAL; y AHR y lesión epitelial de vías aéreas inducidas por ozono. La optimización de la potencia inhibidora de PDE4 de dichos compuestos ha conducido al descubrimiento de T-2585, uno de los inhibidores de PDE4 más potente descrito hasta la fecha con un valor de CI50 de 0.13 nM contra PDE4 pulmonar de cobayo. T-440 y T-2585 pueden estar representados por las fórmulas (0.0.45) y (0.0.46): T- 40 T-2585 (0.0.45) (0.0.46) Otra clase de inhibidores de PDE4 consta de benzofuranos y benzotiofenos. En particular los anillos de furano y cromano han sido utilizados como sustitutos para el éter ciclopentílico del farmacóforo del rolipram. Un ejemplo de dicho compuesto es uno que se relaciona aparentemente en estructura con BAY 19-8004, y que puede estar representado por la fórmula (0.0.47): --j---.fr a ,ti----.--i. - . ..._--.-ai---.--M--iia.-i.L- - *•• •------—-- A, ' (0.0.47) Otro compuesto de tipo benzofurano que se ha reportado que tiene un valor de CI5o de 2.5 nM, y puede estar representado por la fórmula (0.0.48): (0.0.48) Un compuesto con una estructura relacionada, que sin embargo no es un benzofurano, se caracteriza por un anillo de dioxicina fusionado y se reporta que produce una inhibición casi completa de PDE4 traqueal canina a 100 nM. Este compuesto puede estar representado por la fórmula (0.0.49): (0.0.49) Las quinolinas y quinolonas son una clase adicional de estructuras inhibidoras de PDE4, y sirven como sustitutos para la porción de l--h.----fc-i.-_---L.-_ ---. catecol de rolipram. Este compuesto y dos compuestos de estructura similar pueden estar representados por las fórmulas (0.0.50), (0.0.51 ) y (0.0.52): (0.0.52) Las purinas, xantinas y pteridinas representan clases adicionales de compuestos químicos a los cuales pertenecen los inhibidores de PDE4 descritos hasta ahora. El compuesto V-11294A descrito anteriormente y representado por la fórmula (0.0.22), es una purina. Un inhibidor de PDE4 que es un compuesto de xantina, la clase de compuestos a las cuales pertenece la teofilina, ha sido descrita en la técnica; Montana et al., "PDE4 inhibitors, new zanthine analogues," Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2925-2930, 1998. El compuesto de xantina puede estar representado por la fórmula (0.0.54): (0.0.54) Un inhibidor de PDE4 que pertenece a la clase de compuestos de pteridina se ha demostrado que tiene un valor de CI5o de 16 nM contra una --.--. ..Jli --&--.--M---- PDE4 derivada de células tumorales y que inhibe el crecimiento de células tumorales a concentraciones micromolares; Merz et al., "Synthesis of 7-benzylamino-6-cloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth," J. Med. Chem. 41(24) 4733-4743, 1998. El inhibidor de PDE4 de pteridina puede estar representado por la fórmula (0.0.55): (0.0.55) Las triazinas representan una clase más de compuestos químicos a los cuales pertenecen los inhibidores de PDE4 que se han descrito en la técnica hasta ahora. Se han descrito 2 de dichas triazinas que despliegan actividad broncodilatadora y son agentes relajantes potentes en un modelo de traquea de cobayo. Estos compuestos, que pueden estar representados por las fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) más adelante, también son inhibidores de PDE4 moderadamente potentes con valores de CI50 de150 y 140 nM, respectivamente: _.---»_- --. -¡--aA-ta-»-----, -.¿----.i. . «-. --«-, -j-»-,,-- -. .-, .-. --. . ^-_ ---É-:---?_---.--->Aj_a?m---M-^Jail-i (0.0.56) (0.0.57) Una triazina que tiene una estructura que se supone que está estrechamente relacionada con la de los compuestos de las fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) es UCB-29936, que se ha demostrado que tiene actividad en un modelo de choque séptico murino; Danhaive et al., "UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock," Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 159 A611 , 1999. Se han hecho esfuerzos en la técnica para mejorar la selectividad de inhibidores de PDE4 con respecto a los subtipos A a D anteriormente descritos. Actualmente hay cuatro ¡soformas (subtipos) de isozima de PDE4, que comprenden siete variantes de empalme, también descritas anteriormente. El ARNm de isoforma de PDE4D se expresa en células inflamatorias tales como neutrófilos y eosinófilos, y se ha sugerido en la técnica que los inhibidores D-selectivos de PDE4 proveerán buena eficacia clínica con efectos colaterales reducidos. Un derivado de nicotinamida que despliega selectividad para inhibición de la isoforma de PDE4D se ha descrito; WO98/45268; así como un derivado de naftiridina reportado como un inhibidor selectivo de PDE4D; WO 98/18796. Estos compuestos pueden estar representados por las fórmulas (0.0.58) y (0.0.59), respectivamente: l_Ji-.A-ií, -A-i-..- ----t---i-- . , _. _«-.__, .. , .-, _- -. -i _, -___---_-, >-«-,--_---„>i-t?-----»--u- -JMt----.<. ^ «, -j--a-_u:a--_it--!lfc_lt-áa (0.0.58) (0.0.59) Se ha descrito en la técnica otro compuesto de nicotinamida que puede ser útil en el tratamiento de enfermedades del SNC tales como esclerosis múltiple; GB-2327675; y se ha descrito en la técnica un derivado de rolipram que es un inhibidor de PDE4 que se une con igual afinidad a los sitios catalíticos y a los sitios de HARB en PDE4B2B humana; Tian et al., "Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostales by (R,R)-(+/-)- methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenil]-3-methyl-1-pirrolidine carboxylate," Biochemistry 37(19) 6894-6904, 1998. El derivado de nicotinamida y el derivado de rolipram pueden estar representados por las fórmulas (0.0.60) y (0.0.61 ), respectivamente: (0.0.60) (0.0.61) Información de antecedente adicional relacionada con isozimas de PDE4 selectivas se puede encontrar en publicaciones disponibles en la técnica, por ejemplo, Norman, "PDE4 inhibitors 1999," Exp. Opin. Ther. Patents 9(8) 1101-1118, 1999 (Ashley Publications Itd.); and Dyke and Montana, "The therapeutic potential of PDE4 inhibitors," Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9) 1301-1325 1999 (Ashley Publications Ltd.).
DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA TÉCNICA WO 98/45268 (Marfat et al.), publicada el 15 de octubre de 1998, describe derivados de nicotinamida que tienen actividad, inhibidores selectivos de isozima de PDE4D. Estos inhibidores selectivos están representados por la fórmula (0.1.1 ): (0.1.1) E.U.A. 4,861 ,891 (Saccomano et al.), expedida el 29 de agosto de 1989, describe compuestos de nicotinamida que funcionan como inhibidores de AMPc fosfodiesterasa independiente de calcio útil como antidepresivos, de la fórmula (0.1.2): (0.1.2) El núcleo de nicotinamida de un compuesto típico descrito en esta patente está unido directamente al grupo R1, que se define como 1-piperidilo, 1-(3-indolil)etilo, alquilo de C1C4, fenilo, 1-(1 -feniletilo), o bencilo opcionalmente monosustituidos por metilo, metoxi, cloro o flúor. El sustituyente R2 es biciclo[2.2.1]hept-2-ilo o en donde Y es H, F o Cl; y X es H, F, Cl, OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=0) alcoxi (C C4), NH(CH3)C(=0)-(metilcarbamoilo) o N(CH3)2C(=0)-(dimetilcarbamoilo). El documento E.U.A. 4,692,185 (Michaely et al.) describe herbicidas tales como aquellos de la fórmula (0.1.3): (0.1.3) en donde R es alquilo (C1-C4) halógeno alquilo (C1-C4), o halógeno. EP 550 900 (Jeschke et al.) describe herbicidas y nematicidas de plantas de la fórmula (0.1.4). (0.1.4) 5 en donde n es 0-3; R1 se selecciona de numerosos grupos, pero generalmente es H, 6-CH3, o 5-CI; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralkilo; R1 y R2 es halógeno, CN, N02, alquilo, halógeno alquilo, alcoxi, halógeno alcoxi, alquiltio, halógeno alquiltio, alquilsulfonilo, halógeno alquilsulfonil, arilo, ariloxi oariltio; y R4 es alquilo. 10 El documento EP 500 989 (Mollner et al.) describe inhibidores de ACE de la fórmula (0.1.5): (0.1.5) 15 en donde n es 0-3; R es OH, SH, COOH, NH2, halógeno, OR4, SR , COOR4, NHR4 o N(R4)2, en donde R4 es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o acilo; R1 es OH, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido-alcoxi inferior, ariloxi o amino disustituido; R2 es alquilo inferior o 20 amino alquilo inferior; y R1 y R2 es halógeno, N02, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, aril alquilo inferior o arilo. Modalidades específicas descritas incluyen compuestos tales como la fórmula (0.1.6). -a--t -i---t-mifei------? , , , i --B-----.-. ú*. x --fcg-f -- — , tf---. fe --- gr? -- ..ta----iüflJt.i--t«--?^.jHaafe ^__^ (0.1.6) El documento FR 2.140.772 (Aries) describe compuestos que se afirma que tienen utilidad como analgésicos, tranquilizantes, antipiréticos, antiinflamatorios y antireumáticos, de la fórmula (0.1.7): (0.1.7) en donde R es 1 o 2 sustituyentes escogidos de alquilo inferior, trihalógenometilo, alcoxi y halógeno; R' es H o alquilo y R" es hidrógeno o alquilo. JP 07 304775 (Otsuka et al) describe derivados de naftiridina y piridopiracina que tienen acción antiinflamatoria, inmunomoduladora, analgésica, antipirética, antialérgica y antidepresiva. También se describe intermediarios de la fórmula (0.1.8). (0.1.8) en donde X puede ser CH, y R y R' son cada uno alquilo inferior.
-J -J-á-M -- --t.---M----t - ... ,--,aa,-»-.?--. -.-, ,> t----.-^ „, s v -.-, -_..- -,-- ,.-,-, -i «iim- -is-----. M-ütilln--- .-.¿¡i Con respecto a las descripciones de las patentes anteriormente identificadas y las solicitudes de patente publicadas, se apreciará que solo la descripción de WO 98/45268 (Marfat et al.) se refiere a la inhibición de isozimas de PDE4. La técnica más avanzada también contiene información referente a compuestos completamente disimilares en estructura química a los de la fórmula (1.0.0) de la presente invención, pero que, por otro lado, poseen actividad biológica similar a la de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Patentes representativas y solicitudes de patente publicadas que describe dicha información se ilustran a continuación. Los documentos E.U.A. 5,552,438; E.U.A. 5.602,157; y E.U.A. 5,614,540 (todas de Christensen), que comparten la misma fecha de prioridad el 2 de Abril de 1992, se refieren a un agente terapéutico identificado como ARIFLO®, que es un compuesto de la fórmula (0.1.9) y denominado como se indica a continuación.
ARIFLO® (0.1.9) ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentil-oxi-4- metoxifenil)ciclo-hexan-1 -carboxílico El compuesto de la fórmula (0.1.9) cae dentro del alcance de E.U.A. 5,552,438 que describe un género de compuestos de la fórmula (0.1.10): (0.1.10) en donde R1 = -(CR4R5)rR6 en donde r = 0 y R6 = cicloalquilo de C3.6; X = YR2 en donde Y = O y R2 = -CH3; X2 = O; X3 = H; y X4 = una porción de fórmula parcial (0.1.10.1 ) (0.1.10.1) en donde X5 =H; s = 0; R1 y R2 = CN; y Z = C(O)OR14 en donde Ru H. Las descripciones de los documentos E.U.A. 5,602,157 y E.U.A. 5,614,540 difieren del de E.U.A. 5,552,438 y uno de otro en cuanto a la definición del grupo R3, que en el caso del compuesto ARIFLO®, es CN. Una forma de sal preferida del compuesto ARIFLO® se describe como la sal de tris(hidroximetil)amonio. El documento E.U.A. 5,863,926 (Christensen et al.) describe análogos del compuesto ARIFLO®, por ejemplo el de la fórmula (0.1.11 ): (0.1.11) El documento WO 99/18793 (Webb et al.) describe un procedimiento para ser el ARIFLO® y compuestos relacionados. El l_-J-A_*?-_ -- --_ -*_^^» a documento WO 95/00139 (Barnette et al.) reclama un compuesto que tiene una relación de CI50 de aproximadamente 0.1 o mayor en relación con el CI50 para la forma catalítica de PDE IV que une al rolipram con una alta afinidad, dividido entre le CI50 para la forma que une al rolipram con una baja afinidad; pero en una reivindicación dependiente restringe el alcance de la misma a un compuesto que no se conocía como un inhibidor de PDE4 antes del 21 de Junio de 1993. El documento WO 99/20625 (Eggleston) describe formas polimórficas cristalinas de cipanfilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE4 y FNT, de la fórmula (0.1.12): (0.1.12) Cipamfilina El documento EO 99/20280 (Griswold et al.) describe un método de tratamiento de pruritis administrando una cantidad efectiva de inhibidor de PDE4, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (0.1.13): (0.1.13) El documento E.U.A. 5,922,557 (Pon) describe una línea de células CHO-K1 que expresa establemente niveles elevados de una enzima de PDE4A específica de AMPc de km bajo de longitud completa que a su vez se ha usado para examinar inhibidores de enzima PDE4 potentes y comparar el orden de rango de sus potencias en la elevación de AMPc en una preparación de células completas con su capacidad para inhibir actividad de fosfodiesterasa en una preparación de células rotas. Se dice además que se ha encontrado que la prueba de inhibición de enzima soluble descrita en la técnica anterior no refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan in vivo. Una prueba de células completas de enzima soluble mejorada se describe después, la cual se dice que refleja el comportamiento de los inhibidores actuando in vivo. También se describe que existe por lo menos cuatro isoformas o subtipos de PDE4 distintos, y que cada subtipo ha mostrado dar origen a un número de variantes de empalme, las cuales por sí mismas pueden presentar localización celular diferente y afinidades para inhibidores diferentes. Con respecto a las descripciones de las patentes y solicitudes de patente publicadas anteriormente identificadas, se apreciará que los compuestos implicados poseen la misma actividad biológica que los compuestos de la fórmula (1.0.0). Sin embargo, al mismo tiempo, el experto observará que las estructuras químicas de dichos compuestos descritos en la técnica anterior no solo son diversas unas de otras sino disimilares a las de los compuestos novedosos de la presente invención. La técnica más avanzada contiene incluso información adicional a compuestos que son disimilares en la estructura química a los de la fórmula (1.0.0), y que además no poseen actividad inhibidora de PDE4 similar a la de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Dichos compuestos en la técnica anterior, sin embargo, a menudo tienen utilidad terapéutica similar a la poseída por los compuestos de la fórmula (1.0.0), es decir, en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. En particular, esto se puede aplicar a ciertos inhibidores de enzimas y antagonistas de receptores en la denominada vía de leucotrieno. Este es especialmente el caso con respecto a los leucotrienos LTB4 y LTD . Por consiguiente, las patentes y solicitud de patente publicadas representativas que describen información adicional de este tipo se describen más adelante. El ácido araquidónico es metabolizado por la ciclooxigenasa-1 y la 5-lipoxigenasa. La vía de la 5-lipoxigenasa conduce a la producción de leucotrienos (LT) que contribuyen a la respuesta inflamatoria a través de su efecto sobre la agregación de neutrófilos, desgranulación y quimiotaxis; permeabilidad vascular; contractilidad de músculo liso; y sobre limfocitos. Los leucotrienos de cisteinilo, LTC4, LTD4, y LTE4, juegan un papel importante en la patogénesis de asma. Los componentes de la vía de leucotriena que proveen objetivos para la intervención terapéutica se ilustran en el siguiente diagrama: Enzima! Enzima! Leucotrieno! Receptoi.
Por lo siguiente, agentes que pueden intervenir en cualquiera de los pasos de la vía de 5-lipoxigenasa tienen oportunidad para tratamiento terapéutico. Un ejemplo de dicho agente es el inhibidor de 5-lipoxigenasa, zileuton, un agente terapéutico identificado como ZYFLO® que puede estar representado por la fórmula (0.1.14): ZYFLO® Zilßuton (0.1.14) Otro agente de ese tipo es el antagonista de receptor de LTD4, zafiriukast, un agente terapéutico identificado como ACCOLATE® que puede estar representado por la fórmula (0.1.15): 1----Í Á*Xt jáa-J-i ACCOLATE® Zafiriukast (0.1.15) Otro antagonista de receptor LTD de este tipo es montelukast, un agente terapéutico identificado como SINGULAiR® que puede estar representado por la fórmula (0.1.16): SINGULAIR® Montelukast (0.1.16) Otro tipo de los objetivos terapéuticos antes mencionados es el receptor de LTB , y un ejemplo de un antagonista para dicho receptor es BIIL- 260, un agente terapéutico que puede estar representado por la fórmula (0.1.17): BIIL-260 (0.1.17) . ilteá^--,^, Otro ejemplo de un agente terapéutico que es un antagonista de receptor de LTB4 es CGS-25019c que puede estar representado por la fórmula (0.1.18): CGS-25019C (0.1.18) Ninguno de los documentos de la técnica más avanzada describe o sugiere al experto los compuestos novedosos de esta invención o su actividad inhibidora de PDE4 y la mejora significativa resultante en la utilidad terapéutica y el índice terapéutico en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad biológica como inhibidores de la fosfodiesterasa denominada isozima "Tipo IV" ("isozima de PDE4"). Las modalidades de los compuestos novedosos de la presente invención son activas como inhibidores no selectivos de la isozima de PDE4. Otras modalidades de dichos compuestos novedosos especificidad de sustrato de isozima de PDE4, especialmente para el subtipo D. Dichos compuestos novedosos que tienen una actividad inhibidora de PDE4 no selectiva o D-selectiva son generalmente útiles en el -_-a_aá--------.-- .,,..-».----.-----*&,. tfeaÉa-M-aafeás-i--ieA¡^ tratamiento terapéutico de varias enfermedades y condiciones inflamatorias, alérgicas y respiratorias, y proveen en particular una mejora significativa en el tratamiento terapéutico de enfermedades respiratorias obstructivas, especialmente asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1.0.0): (1.0.0) -en donde- -j es 0 ó 1 ; siempre que cuando j es 0, n debe ser 2; -k es 0 o 1 -m es 0, 1 , ó 2; -n es 1 ó 2; -A tiene los siguientes significados: -(a) un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.1.1 ) a (1.1.5): (1.1.1) (1-1.2) (1.1.3) (1-1.4) (1.1-5) -en donde- -"*" indica el punto de unión de cada formula parcial (1.1.1 ) a 10 (1.1.5) para la porción restante de la fórmula (1.0.0); -q es 1 , 2, ó 3, siempre que donde q es 2 ó 3, R9 tiene el significado de -H en por lo menos un caso, o dos casos, respectivamente; -v 0 ó 1 ; -W3 es -O-; -N(R9)-. en donde R9 tiene el mismo significado como se define más adelante; o -OC(=0)-; -R7 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -lo siguiente:- -(1) -H; -(2) -alquilo (C-i-Cß); -alquenilo (C2-C6); o -alquinilo(C2-C6); en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10; -en donde- — R10 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo; piridilo; -F; -Cl; -CF3; oxo (=O); -OR16; -N02; -CN; -C(=0)OR16; -0-C(=0)R16; -C(=0)NR16R17; -0-C(=0)NR16R17; -NR16R17; -NR16C(=0)R17; - NR16C(=0)OR17; -NR16S(=0)2R17; y -S(=O)2NR16R17; en donde dicho fenilo o piridilo es sustitutido por 0 a 3 R 2; -en donde- -— R12 es -F; -Cl; -CF3; -CN; -NO2; -OH; alcoxi de -(C1-C3); alquilo de -(C C3); o -NR16R17; -y- R16 y R17 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; alquilo de -(C1-C4); alquenilo de -(C2-C4); cicloalquilo de -(C3-C6); fenilo; bencilo; y piridilo; en donde dicho alquilo, alquenilo.cicloalquilo, fenilo, bencilo o piridilo es sustituido por 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -CF3, -CN y alquilo de -(C1-C3); -(3) -(CH2)ucicloalquilo-(C3-C7) o en donde u es 0, 1 ó 2; y además en donde dicho cicloalquilo (C3-C7) es sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10 en donde R10 tiene el mismo significado que se definió antes; -y- -(4) fenilo or bencilo, en donde dicho fenilo o bencilo es independi-mtcmente sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10 en donde R10 tiene el mismo significado que se definió anteriormente; ~R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -lo siguiente- -(1 ) tetrazol-5-ilo; 1 .2,4-triazol-3-ilo; 1.2,4-triazol-3-onaa-5-ilo; 1 ,2,3-triazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; imidazol-4-ilo; imidazolidin-2-onaa-4-ilo; 1 ,3,4-oxadiazolilo; 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona- 5-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; 1 ,2,4- a-a^ oxadiazol-5-ona-3-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol- 3-ona-5-ilo; 1 ,2,5-tiadiazolilo; 1 ,3,4-tiadiazolilo; morfolinilo; paratiazinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirrolilo; pirazolilo; succinimidilo; glutarimidilo; pirrolidonilo; 2-piperidonilo; 2-piridonilo; 4-piridonilo; piridazin-3-onailo; piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; -y. -(2) indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 1 ,3- dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1H-indazolilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; benzisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriazinilo; ftalazinilo; 1 ,8-naftiridinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; pirazol[3,4-d]pirimidinilo; pirimido[4,5-d]pirimidinilo; imidazo[1 ,2-ajpiridinilo; piridopiridinilo; pteridinilo; y 1/-/-purinilo; -en donde- cualquier porción mencionada en (1) o (2) anterior es opcionalmente sustituida con respecto a (i) cualquiera o más átomos de carbono de la misma por un sustituyente R14 en donde R 4 tiene el mismo significado como se define más adelante; (ii) cualquiera o más átomos de nitrógeno de los mismos que no es un punto de unión de dicha poción, por un sustituyente R15 en donde R15 tiene el mismo significado que se define más adelante, y todas las formas tautoméricas, y opcionalmente formas de N-óxido de las mismas; y (iii) cualquier átomo de azufre de las mismas que no es un punto de unión de dicha porción, por 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno; -y además en donde- — R14 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo de -(C1-C4); cicloalquilo de -(C3-C7); fenilo; bencilo; piridilo; y quinolinilo; en donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo, o quinolinilo es sustituido por 0, 1 , ór 2 sustituyentes -F, -Cl, -CH3, -OR16, -N02, -CN, o -NR16R17; y dicho grupo R14 consiste de -F; -Cl; -CF3; oxo (=0); -OR16; -N02; -CN; -C(=0)OR16; -0-C(=0)R16; -C(=O)NR16R17; -0-C(=0)NR 6R17; -NR16R17; -NR 6C(=0)R17; -NR16C(=0)OR17; -NR16S(=0)2R17; y -S(=0)2NR16R17; -y en donde además- — R15 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -NR16R17; -C(=0)R16; -OR16; alquilo de (C C4)-OR16; -C(=O)OR16; alquilo de -(C C2)-C(=O)OR16; -C(=0)NR16R17; alquilo de -(C1-C4); alquenilo de (C2-C4); -(CH2)u-cicloalquilo de (C3-C7) en donde u es 0, 1 ó 2; fenilo; bencilo; piridilo; y quinolinilo; en donde dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo o quinolinilo es sustituido con 0 a 3 sustituyentes R11; en donde R16 y R17 tienen los mismos significados que se definieron antes; y -en donde- — R11 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -F; -Cl; -CO2R18; -OR16; -CN; -C(=O)NR18R19; -NR18R19; -NR18C(=O)R19; -NR18C(=0)OR19; -NR18S(=0)pR19; -S(=0)pNR18R19, en donde p es 1 ó 2; alquilo de -(C1-C4); y alcoxi de -(C1-C4), en donde R11 tiene el significado de -OR16 anterior y R16 se define como alquilo de -(C-1-C4); en -_-t-.i__.t-., -'-.--- .---fe,*--..--*--. *- -»-- »^yt~ donde dicho alquilo y alcoxi son cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -F; -Cl; alcoxicarbonilo de -(C?-C2); alquilcarbonilo de -(CrC2); y alquilcarboniloxi de - (C1-C2); -en donde- R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H; alquilo de -(C1-C4); y fenilo; -R9 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -H; alquilo de -(C1-C4); cicloalquilo de -(C3-C7); fenilo; bencilo; piridilo; -C(=0)OR18; -C(=O)R18; -OR18; alquilo de -(C C2)-OR18; y alquilo de -(C C2)-C(=0)OR18; en donde R18 tiene el mismo significado como se definió antes; -o A tiene el significado- -(b) una porción que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de -0-P(=0)(OH)2 (fosfórico); -F(=0)OH (fosfínico); -P(=0)(OH)2 (fosfónico); -[P(=O)(OH)-O-alqu¡lo(CrC4)] (alquilfosfono); -P(=0)(OH)-O-alquilo-(CrC4)) (alquilfosfinilo); -P(=O)(OH)NH2 (fosforamido); -P(=0)(OH)NH-alquilo(C?-C4) y -P(=0)(OH)NHR25 (fosforamido sustituido); -O-S(=0)2OH (sulfúrico); -S(=O)2OH (sulfónico); -S(=O)2NHR25 (arilsulfonamido); -S(=0)2NHR26; y acilsulfonamido seleccionado del grupo que consiste de -C(=0)NHS(=0)2R26; -C(=O)NHS(=0)2NH2; -C(=O)NHS(=O)2-alqulilo(C1-C4); -C(=0)NHS(=0)2NH-alqu¡lo(C C4); -C(=0)NHS(=0)2N[alquilo(C1-C4)]2; S(=0)2NHC(=O)alquilo(CrC4); -S(=O)2NHC(=0)NH2; -S(=O)2NHC(=0)NH-al uiloíd^); -S(=O)2NHC(=O)N[alquilo(C?-C4)]2; -S(=O)2NHC(=O)R25; - S(=O)2NHCN; -S(=O)2NHC(=S)NH2; -S(=O)2NHC(=S)NHalquilo(C?-C4); -S(=O)2NHC(=S)N[alquilo(CrC4)]2; y -S(=O)2NHS(=0)2R25; -en donde- -R25 es -H; alquilo de -(C1-C4); fenilo; o -OR18, en donde R18 tiene el mismo significado como se define más adelante; -W es -O-; -S(=O)t-, en donde t es 0, 1 , ó 2; ó -N(R3)- en donde R3 tiene el mismo significado que se definió antes; -Y- es =C(R1a)-, en donde R1a tiene el mismo significado como se define más adelante; o -[Na(0) ]- en donde k es 0 ó 1 ; -en donde- -R1a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -Cl; -CN; -N02; alquilo de -(C C4); alquinilo de -(C2-C4); alqu¡lo-(d -C3) fluorado; alcoxi-(C1 -C3) fluorado; -OR16; y -C(=O)NR12aR12b; -en donde- ~-R12a y R12b son independientemente -H; -CH3; -CH2CH3; - CH2CH2CH3¡ -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3¡ -CH(CH3)CH2CH3¡ -CH2CH(CH3)2¡ -C(CH3)3; ciclopropilo; ciclobutilo; o ciclopentilo; -RA y RB son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -CF ; alquilo-(C?-C4); cicloalquilo-(C3-C7); fenilo; y bencilo; en doned dichas porciones son cada una independientemente sustituidas por 0 a 3 sustituyentes R10 en donde R10 tiene el mismo significado como se definió antes; -o- t_í -jj-li--. *-•*- ^-A-A-----. .. -¡_-c_,?_.._ - - -Hbtw,- -.--« ^ $-. _. - «----. . ..-, .. .j-i-->--a_sfc-i-6Á» , -RA y RB se toman juntos, pero sólo en el en donde m es 1 , para formar una porción espiro de la fórmula (1.2.0): (1.2.0) -en donde- -r y s son independientemente 0 a 4 siempre que la suma de r + s sea por lo menos de 1 pero no mayor de 5; -y- • -XA es -C2-, -C(R12)-, o -C(R12)2- en donde R12 se selecciona independientemente del otro y cada uno tiene el mismo significado como se definió antes; -NR15, en donde R15 tiene el mismo significado como se definió antes; -O-; o -S(=0)t, en donde t es 0, 1 ó 2; y dicha porción espiro es sustituida para cualquiera o más átomos de carbono de la misma por 0 a 3 sustituyentes R14, en donde R14 tiene el mismo significado como se definió antes; para un átomo de nitrótgeno del mismo por 0 ó 1 sustituyente R15, y para un átomo de azufre del mismo por 0 ó 2 átomos de oxígeno; -Rc y RD tienen el mismo significado como se definió antes para RA y RB excepto que uno de ellos debe ser -H, y se seleccionan independientemente uno de otro de RA y RB; -R1 y R2 pueden aparecer individualmente o juntos en cualquier anillo o anillos que comprenden un significado de la porción B2 como se define más adelante, y R1 y R2 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -Cl; -CN; -NO2; alquilo-(C?-C4); alquinilo(C2-C4); alquilo-(C?-C3)fluorado; -OR16; y -C(=O)NR12aR12b; en donde R12a y R12b tienen los mismos significados como se definió antes; -R3 is -H; alquilo-(C?-C3); fenilo; bencilo; o -OR16, en donde R16 tiene el mismo significado como se definió antes; -R4, R5 y R6 pueden aparecer individualmente o juntos en cualquier anillo o anillos que comprenden un significado de la porción B1 como se define más adelante, y R4, R5 y R6 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -lo siguiente- -(a) -H, siempre que R5 y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo; -F; -Cl; alquinilo-(C2-C4); R16; -OR16; -S(=O)pR16; -C(=0)R16; -C(=O)OR16; - OC(=O)R16; -CN; -NO2; -C(=O)NR16R17; -OC(=0)NR 6R17; NR12aC(=0)NR16R17; -NR12aC(=NR12)NR16R17; -NR12aC(=NCN)NR16R17; - NR12aC(=N-NO2)NR16R17; -C(=NR12a)NR 6R17; -CH2C(=NR12a)NR16R17; - OC(=NR12a)NR16R17; -OC(=N-N02)NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; - NR12aC(=0)R16; -NR12aC(=0)OR16; =NOR16; -NR12aS(=O)pR17 -S(=0)pNR16R17; y -CH2C(=NR12a)NR16R17; -en donde- -p es 0, 1 , ó 2; y R12a, R16, y R17 tienen los mismos significados como se definió antes; -(b) alquilo-(C?-C4); y alcoxi-(CrC ) en el caso en donde uno o más de R4, R5, o R6 tienen el significado de -OR16 de acuerdo con (a) anterior y R16 se define como alquilo-(CrC ); en donde dicho alquilo y alcoxi son cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes -F o -Cl; o 0 ó 1 sustituyente alcoxicarbonilo-(C-?-C2); alquilcarbonilo-(C?-C2); o alquilcarboniloxi-(C?-C2); -y. -(c) una porción arilo o heterociclilo seleccionada del grupo que consiste de fenilo; bencilo; furanilo; tetrahidrofuranilo; oxetanilo; tienilo; tetrahidrotienilo; pirrolilo; pirrolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; isoxazolilo; isoxazolidinilo; tiazolilo; tiazolidinilo; isotiazolilo; isotiazolidinilo; pirazolilo; pirazolidinilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; imidazolidinilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; triazinilo; tetrazolilo; piranilo; azetidinilo; morfolinilo, paratiazinilo; indolilo; indolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1-/-/-indazolilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; benzisoxazolilo; benztiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; y purinilo; en donde dichas porciones arilo y heterociclilo son independientemente sustituidas con 0 a 2 sustituyentes R14 en donde R14 tiene el mismo significado como se definió antes; -o en el caso en done B1 es fenilo- t--!a-.-»--J. ----------- -(d) R5 y R6 se toman juntos para formar una porción que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.3.1) a (1.3.15): ¿E20-R» W ¿2-0R" W ¿20 < ¿Aa, R* ¿2~0 R" (1.3.1) (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) (1.3.10) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15) -en donde- -R20 y R21 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; y -OCF3; R23 y R24 son cada uno independientemente -H; -CH3; -OCH3; -CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2¡ -CH2CH2CH2CH3; CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -C(CH3)3; o está ausente, en cuyo caso la línea punteada representa un doble enlace; -B1 es una porción que comprende un sistema de anillo de carbono saturado o ¡nsaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que Há-----U---j- -------ij----.<---M--- „-.__>--j_-, -. -•!—_- »-.--._ -,-_--^-^i----?-_---t-=-tea---t--t--fa--- J es de 7 a 12 miembros, fusionado o discontinuo, policíclico; en donde opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema de anillo de carbono puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y en donde N se selecciona, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; -en donde- dicha porción que define B1 es sustituida en un anillo o anillos de la misma por R4, R5 y R6, que tienen el mismo significado como se definió antes; - B2 es una porción que comprende un sistema de anillo de carbono saturado o ¡nsaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es de 7 a 12 miembros, fusionado o discontinuo, policíclico; en donde opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema de anillo de carbono puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y en donde N es seleccionado, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; -en donde- dicha porción que define B2 es sustituida en cualquier anillo o anillos de la misma por R1 y R2, que tienen el mismo significado como se definió antes; -o- una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. - -t- -----.--------- - t „.- -&-i--t«¡-, - --_«--- 1* -_.----- . --. . . 1JB^_. . ,-,-,_ «. - i^-^--i.-ajai? La presente invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (1.0.0) como se mencionó antes en donde A es de fórmula parcial (1.1.4) en donde v es 0 ó 1 y R8 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de fórmulas parciales (1.1.11 ) a (1.1.38): tetrazol-5-ilo 1 ,2,4-triazol-3-ilo 1 ,2,4-triazol-3-on-5-ilo 1 ,2,3-triazol- 5-ilo (1.1.11 ) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) imidazol-2-ilo imidazol-4-ilo imidazolidin-2-on-4-ilo 1 ,3,4-oxadiazolilo (1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.18) 1 ,3,4-oxadiazol- 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo 1 ,2,4,-oxadiazol- 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo 2-on-5-ilo 5-ona-3-ilo (1.1.19) (1.1.20) (1.1.21 ) (1.1.22) Ife i Á,:í ?rí 1-áfettMfaL- ,--»». ^^^=^JfafegfeiáfeigaiaK^ 1 ,2,4-oxadiazol-3-on-5-ilo oxazolilo isoxazolilo pirrolilo (1.1 .23) (1.1 .24) (1.1.25) (1.1.26) pirazolilo succinimidilo glutarimidilo pirrolidonilo (1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1 -30) 2-piperidonilo 2-piridonilo 4-piridonilo piridazin-3-onilo (1.1.31 ) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34) piridilo pirimidinilo pirazinilo piridazinilo (1.1.35) (1.1.36) (1.1.37) (1.1.38) -en donde- ,***#&, , . . ¿ ^AAtáát.^. ^ --"**" indica el punto de unión de cada fórmula parcial (1.1 .11 ) a (1.1.38) para la porción resta ^?de la fórmula (1.0.0.); -y en donde- - cada átomo de carbono de las fórmulas parciales (1.1.11 ) a (1.1.38) es opcionalmente sustituido por un sustituyente R14; y en donde R14 y R15 tienen el mismo significado como se definió antes; y todas las formas tautoméricas y opcionalmente formas de N-óxido, de las mismas. La presente invención se refiere además muy particularmente a un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se mencionó antes en donde A es de fórmula parcial (1.1.4) en donde v es 0 ó 1 , y R8 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de las siguientes fórmulas parciales: tetrazol-5-ilo 1 ,2,4-triazol-3-ilo 1 ,2,4-triazol-3-on-5-ilo 1 ,2,3-triazol-5-ilo (1 .1 .1 1 ) (1 .1 .12) (1 .1 .13) (1.1.14) imidazol-2-ilo imidazol-4-ilo imidazolidin-2-on-4-ilo 1 ,3,4-oxadiazol- 2-on-5-ilo (1 .1 .15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.19) t---á----MÍ--t--At-.?----bt«A-,?-.^.. .3-----? -._ .-- .*-_». - - - ^.. -- --- *-- _-*_,. -l ,..!--_---,J_^_?-a-----Í-----t¿»a-Aa&,¿i-«-. -a-fe----»,,-- i 1 ,2,4-oxadiazol- pirazolilo succinimidilo 2-piridonilo 5-on-3-ilo (1.1.21 ) (1.1.27) (1.1.28) (1.1.32) 4-piridonilo piridazin-3-onilo piridilo (1.1.33) (1.1.34) (1.1.35) La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (1.0.0) caracterizado por el lado derecho de la misma, en donde m es 1 , por la fórmula parcial (1.1.7): (1.1.7) en donde " * " es un símbolo que representa el punto de unión del grupo de la fórmula parcial (1.1.7) a la porción restante de un compuesto de fórmula (1.0.0), de y que incluye el grupo fenilo hacia delante; y en donde RA y RB son ambos -H, o uno es -H y el otro es -CH3, o ambos son -CH3, o ambos se toman juntos para formar espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo; R1 i-?. -.!a ,- ' i?---¿.. -_.---_-> .,- .,,- es -H, -OCH3, o 2'-F; R2 es -H; y la porción -A se selecciona de tal manera que dicho grupo de fórmula parcial (1.1.7) es un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.5.1 ) a (1.5.16): (1.5.5) (1.5.6) (1.5.7) (1.5.8) (1.5.13) (1.5.14) (1.5.15) (1.5.16) -en donde- --"*" indica el punto de unión de cada grupo de fórmula parcial (1.1.7) representado por las fórmulas parciales (1 .5.1 ) a (1.5.16) a la porción restante de la fórmula (1.0.0.); La presente invención se ha definido anteriormente como estando relacionada con un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B1 tiene el significado anteriormente definido como una porción que comprende un sistema de anillo de carbono saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es de 7 a 12 miembros, fusionado o discontinuo, policíclico, en donde opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema de anillo de carbono puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y en donde N es seleccionado, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B1 comprende especialmente un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo; pirrolilo; pirrolidinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo; imidazolidinilo; oxazolilo; isoxazolilo; morfolinilo; tiazolilo; indolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; quinuclidinilo; y azabiciclo[3.3.0]octanilo; una porción cicloalquilo-(C3-C7) monocíclica; una porción cicloalquenilo-(C5-C ) monocíclica que es un miebro seleccionado del grupo que consiste de ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo; y una porción cicloalquilo-(C7-C10) bicíclico o cicloalquenilo-(C -C?o) que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de norbomanilo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1 joctanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, bic¡clo[3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo, y adamantanilo. t É? . - La presente invención se refiere además especialmente a un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde particularmente B1 y los sustituyentes R4, R5 y R6 se seleccionan de tal manera que el término izquierdo de dicho compuesto de la fórmula (1.0.0) está representado por las siguientes fórmulas (1.8.1 ) a (1.8.72): ítx??:á.&A.. á?, ( .8.33) (1.8.34) .8.36) (1.8.46) .8.48) La presente invención se ha definido anteriormente relacionada con un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B2 tiene el significado anteriormente definido como una porción que comprende un sistema de anillo de carbono saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico, fusionado o discontinuo, de 7 a 12 miembros; en donde j--t-jr-¿A-Í. ^----Ját -----..__-____-__««.. -» -- .-. i .---->---.-< -aft ---fe.» --» -<. t- rtj opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema de anillo de carbono puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y en donde N es seleccionado, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B2 comprende especialmente un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo; pirrolilo; pirrolidinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; piperidinilo; piperazinilo; ¡midazolilo; imidazolidinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; indolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; morfolinilo; quinuclidinilo; y azabiciclo[3.3.0]octanilo; una porción cicloalquilo-(CsC ) monocíclica; una porción cicloalquenilo-(C5-C ) monocíclica que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo; y una porción cicloalquilo-(C -C?o) bicíclica o una porción cicloalquenilo-(C7-C?o) bicíclica que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de norbomanilo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1 joctanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo[3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo, y adamantanilo. La presente invención también se refiere además especialmente a un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde particularmente B2 y los sustituyentes R1 y R2 se seleccionan de tal manera que esta porción del término derecho de dicho compuesto de la fórmula (1.0.0) está representado por las fórmulas parciales siguientes (3.0.1 ) a (3.0.40) como se expone a continuación. (3.0.9) (3.0.10) (3.0.11) (3.0.12) (3.0.29) (3.0.30) (3.0.31) (3.0.32) la. -ii-t.-i-» .Í--M-. -J---I--M1- ... .. -.-•-.,.-.- .. . ?á?JÁ (3.0.45) (3.0.46) (3.0.47) La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o condición mediada por la isozima de PDE4 en su papel de regulador de la activación y desgranulación de eosinófilis humanos, que consiste en administrar a dicho sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se describió antes. De manera similar, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para usarse en dicho tratamiento terapéutico, que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se describió antes junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. ill-_-L=--t- -- -------_----fc-_? ? La presente invención se refiere a inhibidores de isozima de PDE4 que comprenden un compuesto de la fórmula 1.0.0) como se describió antes que es útil en el tratamiento o prevención de uno o más miembros seleccionados de los grupos de enfermedades, trastornos y condiciones que consisten de: -asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial; asma mediada por IgE; asma bronquial; asma escencial; asma verdadera; asma intrínseca ocasionada por trastornos patosicológicos; asma extrínseca ocasionada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no atópica; asma bonquítica; asma enfisematosa; asma inducida por ejercicio; asma ocupacional; asma infectiva ocasionada por infección bacteriana, nicótica, por protozoarios viral; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome de respiración con silbido en recién nacidos. - broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de vías aéreas pequeña; y enfisema; - enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad de vías aéreas obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de asma; neucoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD); COPD que induce bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con la misma; CORP que se !r,A a JA^¿Al-^-&-.j>i -;afefe-; ,- caracteriza por obstrucción de vías aéreas irreversible y progresiva; síndrome de sufrimiento respiratorio (ARDS), exacerbación de hiperreactividad de vías aéreas consecuente a otra terapia de fármacos. - neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un grupo seleccionado de un grupo que consiste de aluminosis o enfermedad de trabajadores de bauxita; altracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas; chalicosis o enfermedad de pedernal; ptilosis ocasionada al inhalar polvo de plumas de avestruz; siderosis ocasionada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los molineros; bisinosis o asma de polvo de algodón; o neumoconiosis del talco; - bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis cruposa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis por estafilococos o esteptococos y bronquitis vesicular; - bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bronquiectasis cilindrica; bronquiectasis saculada; bronquiectasis fusiforme; bronquiectasis capilar; bronquiectasis quística; bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular; - rinitis alérgica estacional; o ritis alérgica perene; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda; y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoidal; - artritis reumatoide de cualquier tipo; etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriática y artritis vertebral; - gota y fiebre y dolor asociado por inflamación; - un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica; - dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema alérgica atópica; - urticaria de cualquier tipo; etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de urticaria mediada inmunológicamente; urticaria mediada por complemento; urticaria inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria polinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosomal o en forma adquirida; urticaria por contacto; urticaria gigante y urticaria papular; - conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado que consiste de conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal; - uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de inflamación de toda o parte de la uvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítis granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoantigénica; uveítis posterior; coroiditis; y corioretinitis; - psoriasis - esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple remitente recurrente; - enfermedad autoinmune-inflamatoria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune-inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de trastornos hematológicos •.- ¿« i tliti... i* jin-ij ^ ^.j „ .. .. .. .. .. _ .t- -i?---------'St A-?-- a>tt<i?. «> autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Jhonson; espru idiopático; enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune; colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; oftamopatía endocrínica; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis de hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o dibetes melitus de tipo 1 ; uveítis anterior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis sica; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis de pulmón intesticial; fibrosis pulmonar idiopática;- fibrosis quística; artritis psoríática; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis por contacto; dermatitis por contacto alérgica; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgaris; - prevención de rechazo e injertos alogenéicos después de trasplante de órganos; - enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad intestinal inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de colitis ulcetativa (UC); colitis colagenosa; colitis poliposa; colitis trasmural; y enfermedad de Cron (CD); - choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o choque séptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malarial; caquexia hipofisial; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarenalis o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); - lesión hepática; - hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; - enfermedades de pérdida de hueso; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria; - trastorno del sistema nervioso central y de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de depresión; enfermedad de Parkinson; alteración del aprendizaje y la memoria; disquinesia tardía; dependencia a fármacos; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitans, y atrofias talámicas; - infección, especialmente infección por virus en donde dichos virus incrementan la producción de FNT-a en su hospedero, o en donde dichos virus son sensibles a la regulación ascendente de FNT-a en su hospedero de modo que su replicación o sus actividades vitales son impactadas en forma adversa, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de VIH-1 , VIH-2, y VIH3; citomegalovirus, CMV; influenza; adenovirus; virus de Herpes; incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex; - infección por levaduras y hongos en donde dichas levaduras y 5 hongos son sensibles a la regulación ascendente por FNT-a o inducen la producción de FNT-a en su hospedero, por ejemplo, meningitis micótica; particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitarse a polimixinas, por ejemplo, polimixina B; 10 imidaloles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, y quetoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y amfotericinas, por ej mplo, Amfotericina B y Amfotericina B liposomal. - izquemia-daño por reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad; leucemia linfocítica crónica; infecciones por VIH; lupus 15 eritematoso; enfermedad del riñon y uretes; trastornos uretigenitales y gastrointestinales; enfermedades de la próstata. En particular los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de (1 ) enfermedades y condiciones inflamatorias que comprenden: inflamación de articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis 20 reumatoide, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, glomerulonefritis, dermatitis, y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y condiciones respiratorias que comprenden: asma, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, -_*. -> - enfermedad de vías aéreas obstructivas crónica y silicosis; (3) enfermedades y condiciones infecciosas que comprenden: sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsia por organismos gram negativos, síndrome de choque tóxico, fiebre y mialgias debido a infección bacteriana, viral o micótica, e influenza; (4) enfermedades y condiciones inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, rechazo de injerto vs. hospedero, rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis, y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y condiciones que comprenden: enfermedades de reabsorción de hueso; lesión por reperfusión; caquexia secundaria a infección o malignidad; caquexia secundaria a síndrome de inmune deficiencia adquirida humana (SIDA), infección por virus de inmunodeficiencia VIH), o complejo relacionado con SIDA (CRS); formación de queloide; formación de tejido sicatrizante; diabetes melitus de tipo 1 ; y leucemia. La presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de lo siguiente: (a) inhibidores de biosíntesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de proteína activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo que consiste de ABT-761 ; fenleuton; topoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761 ; N-(5-substituídas)-tiofen-2-alquisulfonamida de la fórmula (5.2.8); 2,6-di-ter-butilfenol hidrazona de la fórmula (5.2.10); la clase de metoxitetrahidropiranos que incluyen Zeneca ZD-2138 de la fórmula (5.2.11 ); el compuesto SB- -A. 210661 de la fórmula (5.2.12) y la clase a la cual pertenece; la clase de compuestos de 2-cianonaftaleno piridilo-sustituidos a la cual pertenece L-739,010; la clase de compuesto de 2-cianoquinolina la cual pertenece L-746,530; las clases de compuestos de indol y quinolina a las cuales pertenecen MK-591 , MK-886, y BAY x 1005; (b) antagonistas de receptor de leucotrieno LTB4, LTC , LTD4 y LTE4 seleccionados del grupo que consiste de la clase de compuestos de fenotiacin-3-ona a la cual pertenece L-651 ,392; la clase de compuestos de amidino a la cual pertenece CGS-25019c; la clase de benzoxaolaminas a la cual pertenece ontazolast; la clase de bencencarboximidamidas a la cual pertenecee BUL 284/260; las clases de compuestos a las cuales pertenecen zafiriukast, ablukat, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP45715A), y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE4; (d) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP); (e) inhibidores duales de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF); (f) antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4; (g) antagonistas de receptor de antiestamínicos Hi antiestamínicos incluyendo cetiricina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, acelastina, y clorfeniramina; (h) antagonistas de receptor de H2 gastroprotectores; (i) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de a y a2-adrenoceptor administrados por vía oral o tópica para uso descongestionante, incluyendo propihexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; G) agonistas de a y a2-adrenoceptor en combinación con inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; piperacina; y telencepina; (I) agonistas de ß a ß4-adrenoceptor incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; (m) metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de receptor muscarínico (M1 , M2 y M3); (p) inhibidores de COX-1 (NSAID); inhibidores selectivos de COX-2 incluyendo rofecoxib; y NISAID de óxido nítrico; (q) miméticos de factor de crecimiento del tipo 1 similares a la insulina (IGF-1 ); ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sisémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona, acetónida, dipropionato de beclometasona, budesónida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (t) inhibidores de triptasa; (u) antagonistas de factor de activación de plaquetas (PAF); (v) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas; (w) IPL 576; (x) agente de antifactor de necrosis tumoral (FNTa) incluyendo Etanercept, Infliximab, y D2E7; (y) DMARDs incluyendo Leflunomide: (z) péptidos de TCR; (aa) inhibidores de encima convertidora de interleucina (ICE); (bb) inhibidores de IMPDH; (ce) inhibidores de molécula de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de MAP cinasa; (ff) inhibidores de glucosa-6 fosfato de deshidrogenasa; (gg) antagonistas de receptor de quinina-Br y receptor de quinina -B2; (hh) oro en forma de un grupo aurotio junto con varios grupos hidrofílicos; (ii) agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (jj) agentes antigota, por ejemplo, colchicina; (kk) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (II) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinprirazona y benzbromarona; (mm) agentes antineoplásticos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina; (nn) secretagogos de hormona de crecimiento; (oo) inhibidores de metanoproteasas de matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11); (pp) factor de crecimiento transformante (TGFß); (qq) factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF); (rr) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (ss) factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF); (tt) crema de capsaicina; (uu) antagonistas de receptor de taquicinina NK-i y NK3 seleccionados del grupo que consiste de NKP-608; SB-233412 (talnetant); y D-4418: y (w) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste de TU-77 y ZD-0892. --a -M-A-i.-. ---- -. .-«üi-tBü- DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos La presente invención se refiere a compuestos novedosos que pueden estar representados por la fórmula (1.0.0): (1.0.0) El más amplio alcance de los compuestos de la presente invención está circunscrito anteriormente en la sección 4.0 en relación con la breve descripción de la invención. Una descripción adicional de dichos compuestos se provee más adelante en términos de una gama de diferentes tipos y grupos de modalidades así como modalidades específicas que caracterizan y ejemplifican los compuestos de la fórmula (1.0.0). Las modalidades preferidas y más preferidas de dichos compuestos también se exponen, pero se entenderá que no se pretende limitarse a dichas preferencias y no se limita el alcance de la presente invención con respecto a dichos compuestos. Un compuesto significativo de las modalidades de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es la porción terminal A, uno de los significados de la cual es que un miembro seleccionado del grupo de cadenas Íi--a-ÍAj----k,--- -~---- >----,--.» -«--fa - -i-a-t -i laterales de ácido de fósforo y azufre, y derivados de las mismas, por ejemplo, formas fosfórica, fosfínica, fosfónica, fosforamido, sulfúrica, sulfónica y sulfonamido de las mismas. Estos significados de A se definen con detalle anteriormente. Los otros significados de la porción terminal A expuesta con detalle anteriormente es que un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.1.1 ) a (1.1.5): (1.1.1) (1.1.2) (1.1.3) (1.1.4) (1.1.5) en donde "*" indica el punto de unión de cada fórmula parcial (1.1.1) a (1.1.5) para la porción restante de la fórmula (1.0.0). Los substituyentes R7, R8, y R9 de las fórmulas parciales enumeradas anteriormente como sus sub-substituyentes R10, R11, R14, R15, R16, R17, R18 y R19, se definieron anteriormente y proveen una clara delineación un alcance pretendido de los compuestos de la presente invención. Modalidades particulares dentro del alcance que comprenden significados particulares de los substituyentes R7, R8 y R9, así como de los otros substituyentes que forman parte de la fórmula (1.0.0). Dichas modalidades incluyen, pero no se limitan a aquellas expuestas en los párrafos (i) a (vi) que se dan más adelante. ta----.---.3-i--lf .tii k---?ít¿-¿, .te-fc.,-----.-.- . .-_*--.... . - .., , .--?, . .. i.-.-..;--, ----...---.a..-....--^. -,.»-'..-- - ---i- .-j---s -J-a-i,-- Para ayudar a un experto al considerar el alcance y grado de la descripción de la presente invención que se expone más adelante, ciertos términos y expresiones usados en la presente se definen en los párrafos que aparecen inmediatamente adelante. Tal como se usa aquí, las expresiones "alquilo -(C1-C3)", "alquilo -(C1-C4)" y alquilo "-(Ci-Cß)", pretenden incluir con formaciones de cadena ramificada así como recta de estos grupos alifáticos. Por lo tanto las expresiones anteriormente citadas incluyen, además de las entidades de cadena recta, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo, las entidades de cadena ramificada /so-propilo, /so-butilo, sec-butilo, fer-butilo, /so-pentano (2-metilbutano), 2-metilpentano, 3-metilpentano, 1-etilpropano y etilbutano. Los significados de las expresiones anteriormente citadas también pretenden aplicarse a dichas expresiones ya sea que estén o no substituidas; la expresión "alquilo (C?-C3)-fluorado" pretende abarcar las diferentes especies fluoradas de los grupos alifáticos n-propilo e iso-propilo. (i) Las modalidades de la presente invención incluyen aquellas que son un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B1 y B2 son independientemente fenilo o piridilo; m es 1 ; n es 1 : A es una parcial de la fórmula (1.1.1 ) en donde R7 es -H, o -CH3 o fenilo independientemente substituido por 0 o 1 R10 en donde R10 es fenil o piridilo substituido por 0-2 de -F, -Cl, -OCH3, -CN, -N02, o -NR16R17 en donde R16 y R17 son -H o -CH3; o R10 es -F, -Cl, -CF3, -CN, -OCH3, N02, -C(=0)OR16, -NR16R17, o -S(=0)2NR16R17 en donde en donde R16 y R17 son -H o CH3; R9 es -H o -CH3; W es - JtA-J-at-i, J-Ü - 0-; Y es =C(R1a)-; R1a es -H, o -F; o RA y RB son independientemente -H o -CH3; o RA y RB se toman juntos para formar una porción de cicloalquilo -(C3-C )-espiro; uno de Rc y RD es -H y el otro es -H o -CH3; R1 y R2 son -H, -F, o -OCH3; R3 es -H o -CH3; y R4, R5 y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo, -F, -Cl, OCH3, -CN; N02, o -C(=0)R3 o -C(=0)OR3 en donde R3 es -CH3; o R5 y R6 se toman juntos para formar una porción de la fórmula parcial (1.3.1 ), (1.3.2.), 1.3.3.), (1.3.11 ), (1.3.13), 0 (1.3.15). (¡i) Modalidades preferidas del tipo de escrito en el párrafo inmediatamente anterior son aquellas en donde R7 es -H; RA y RB son ambos -CH3, o tomados juntos son una porción ciclopropilo-espiro; Rc y RD son ambos -H; R3 es -H; R4 es -H; R5 es -H, -F, -CI.-CN, -OCH3> -C(=0)CH3, o -N02; R6 es -H; siempre que R5y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo o -F; y R5 y R6 se toman juntos para formar una porción de la fórmula parcial (1.3.1 ), o la fórmula parcial (1.3.11 ) en donde R23 y R24 están ambos ausentes. (iii) Modalidades adicionales de la presente invención incluyen un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B1 y B2 son independientemente fenilo o piridilo; m es 1 ; n es 1 ; A es una porción de fórmula parcial (1.1.3) en donde R7 es -H, o -CH3 o fenilo independientemente sustituido por 0 ó 1 R10 en donde R10 es piridilo o fenilo sustituido por 0-2 de -F, -Cl, -OCH3> -CN, -N02, o NR16R17 en donde R16 y R17 son H o -CH3; o R10 es -F, -Cl, -CF3, -CN, -OCH3- -N02, o -C(=0)OR16, -NR16R17, O -S(=0)2NR16R17 en >í..* j.f->- '-^fct^l l¿^-^^"| t jaateá--- donde R16 y R17 son -H o -CH3; R9 es -H o -CH3; W es -O-; Y es =C(R1a)-; R1 es -H; o -F; RA y RB son independientemente -H o -CH3; o RA y RB se toman juntos para formar una porción cicloalquilo -(C3-C )-espiro; uno de Rc y RD es -H y el otro es -H o -CH3; R1 y R2 son -H, -F, o -OCH3; R3 es -H o -CH3; y O O R4, R5 y R6 son -H siempre que R5 y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo, -F, Cl, -OCH3, -CN; -N02, o -C(=0)R3 o -C(=0)OR3 en donde R3 es -CH3; R5 y R6 se toman juntos para formar una porción de la fórmula parcial (1.3.1.), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11 ), 1.3.12), o (1.3.15), en donde para las fórmulas parciales (1.3.11 ), (1.3.12), y (1.3.13), R23 y R24 están ambas ausentes. (iv) Modalidades preferidas del tipo descrito en el párrafo inmediatamente anterior son aquellas en donde R7 es -H; R9 es -H; RA y RB se toman juntos para formar una porción ciclopropilo-espiro o ciclobutilo-espiro; Rc y RD son ambos -H; R3 es -H; R4 y R5 son ambos -H, y R6 es -F; o R5 y R6 se toman juntos para formar una porción de la fórmula parcial (1.3.1 ) o (1.3.11 ). (v) Modalidades adicionales de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B1 y B2 son independientemente fenilo o piridilo; m es 1 ; n es 1 ; A es una porción de la fórmula parcial (1.1.4) en donde v es 0 ó 1, y R8 es tetrazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-on-5-ilo, 1 ,2,3-triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo,imidazol-4-ilo, imidazolidin-2-on-4-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-on-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,34-oxadiazol-2-on-5-ilo, fajft- - - l? T 1l 1 ixazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, succimidilo, glutamirilo, pirrolidonilo, 2-piperidonilo, 2-piridonilo, 4-piridonilo, piridazin-3-onil, tiadiazolilo, paratiazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, todos los cuales son independientemente sustituidos por 0 ó 1 R14 en donde R14 es alquilo -(C1-C3) fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es independientemente sustituido por 0-2 de -F, -Cl, -OCH3, -CN, -N02, o -NR16R17 en donde R16 y R17 son -H o -CH3; o R14 es -F, -Cl, -CF3, -CN, -OCH3, -N02, o -C(=0)OR16, -NR16R17, en donde R16 y R17 son -H o -CH3; R9 es -H o -CH3; W es -O-; Y es =C(R1a)-; R1a es -H; o -F; o RA y RB son independientemente -H o -CH3; o RA y RB se toman juntos para formar una porción cicloalquilo-(C3C )-espiro; uno de Rc y RD es -H y el otro es -H o -CH3; R1 y R2 son -H, -F, o -OCH3; R3 es -H o -CH3; y R4, R5 y R6 son -H siempre que R5 y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo, -F, -Cl, OCH3, -OCH3, -CN; N02, o -C(=0)OR3 en donde R3 es -CH3; o R5 y R6 se toman juntos para formular una porción de fórmula parcial (1.3.1.), (1.3.2), (1.3.3.), (1.3.11), (1.3.12), ó (1.3.15). (vi) Modalidades preferidas del tipo descrito en el párrafo inmediatamente anterior son aquellas en donde v es 0, R8 es tetrazol-5-ilo, 1 ,2,3-triazol-5-ilo, o piridilo; Rc y RD son ambos -H; R3 es -H; R4 y R5 son ambos -H y R6 es -F; o R5 y R6 se toman juntos para formar una porción de la fórmula parcial (1.3.1 ) ó (1.3.11 ). Una porción del núcleo central de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es la de la nicotinamida de fórmula (1.0.1 ): (1.0.1) derivada de ácido nicotínico. Esta porción del núcleo central es después elaborada definiendo la porción Y como =C(R1a)-, o -[Na_ (0)k] en donde k es 0 ó 1 , y en donde el símbolo _(0) indica un heteroátomo de nitrógeno en forma de su N-óxido cuando k es 1. Se debe notar que en las porciones heterociclilo que contienen N que definen R8, se provee que opcionalmente uno o más de los heteroátomos que comprenden dichas porciones heterociclilo pueden estar en forma de N-óxido de dichos N-heteroátomos. Por consiguiente, las consideraciones referentes a N-óxidos que se acaban de describir también se aplican a aquellas porciones que contienen N-óxido que definen R8. En donde Y tiene el significado de -[N_(0)k]- los compuestos de la presente invención son pirimidinas. El grupo pirimidina de compuestos de la fórmula (1.0.0) es una parte importante del alcance de la presente invención. Sin embargo, se prefiere que los compuestos de la fórmula (1.0.0) tienen la porción Y definida como =C(R1a) en donde el sustituyente R1a se selecciona independientemente de los otros sustituyentes que forman los compuestos de la fórmula (1.0.0). Además de -H, R1a de la porción =C(R1a)- se define como un miembro seleccionado del grupo que consiste de -F; -Cl; -CN; -N02; alquilo L,f .-H "-' (C1-C4); alquinilo (C2-C4); alquilo (C C3) fluorado; alcoxi -(C1-C3) fluorado; -OR16, y -C(=0)NR12 aR12b- en donde R12a y R12b son cada uno independientemente -H; -CH3; -CH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH(CH3CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -C(CH3)3; ciclopropilo; ciclobutilo o ciclopentilo. Sin embargo, se prefiere que el sustituyente R1 de la porción -C(R1a) tenga el significado de -H; -F; -Cl; -CH3; -OCH3; o alquinilo -(C2-C4); muy preferiblemente R1a es -F o -H. Se debe notar que R1a tiene varias definiciones de sustituyentes, especialmente -F, en común con las de los sustituyentes R1 y R2 en la porción B2. En las modalidades de los compuestos de la fórmula (1.0.0) en donde Y es =C(R1a)-, y tanto la porción B1 como la porción B2 tienen el significado preferido de fenilo, los sustituyentes de la posición 5 del núcleo central de la nicotinamida y la posición 2 del grupo bencilo unido a la porción amida del mismo se seleccionan del mismo grupo de definiciones, aunque sobre una base independiente. Las modalidades de la presente invención en donde dichos sustituyentes están implicados, y en donde j es 1 , k es 0, n es 1 , tanto Rc como RD son -H e Y es =C(R1a)-, se puede ilustrar por la fórmula genérica (1.0.2a) y la fórmula subgenérica (1.0.2b) de la siguiente manera: léLla-á -fc- -LlM-u. ,.«s»..-- .,...
En dichas modalidades de la presente invención, los sustituyentes de la posición 5 (R1a) y la posición 2' (R1) tienen la misma función de modular las propiedades del compuesto general de la fórmula (1.0.0) con respecto a sus propiedades farmacológicas y farmacocinéticas tales como potencia, especificidad de sustrato (selectividad) y propiedades físico-químicas. En modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención de este tipo, los sustituyentes R1 y R1a tendrán el mismo significado, que será -H o -F.
Enlace (W) v la porción B sustituida por R4. y R6 El núcleo central de la nicotinamida se elabora además permitiendo que el átomo de carbono 2 en el anillo de piridilo o pirimidilo del núcleo de la fórmula (1.0.1) forme un enlace con un anillo que comprende la porción B1. En modalidades preferidas, la porción B1 tiene el significado de un anillo de fenilo que es para-sustituido por una porción R6, meta-sustituido por una porción R5 o sustituido en cualquiera de las posiciones restantes por una porción R4, dando por resultado una porción de fórmula parcial (1.0.3): (1.0.3) en donde W tiene el significado -O-; -S(=0)t-, en donde t es 0, 1 , ó 2; o -N(R3)- en donde R3 es -H; alquilo (C C3); fenilo; bencilo; o -OR16, y es preferiblemente -H o -CH3. En otras modalidades de la presente invención W tiene el significado -S(=0)t-, en donde t es 0, 1 , ó 2; y preferiblemente el significado - S- en donde un enlace de tioéter se forma. En donde el átomo de azufre del enlace de tioéter es oxigenado, se obtiene un enlace de sulfinilo o sulfonilo. En otras modalidades, en donde W tiene el significado de -N(R3)-, se forma un enlace de amino, que preferiblemente será -NH-. Sin embargo, el átomo de nitrógeno puede ser sustituido y en donde este es el caso, se prefiere que dicho sustituyente sea -CH3.
El significado de los sustituyentes R4, R5 y R6 se selecciona del mismo conjunto de definiciones, pero se entenderá que dichos significados se seleccionan sobre una base independiente uno de otro. R5 y R6 pueden ser -H siempre que no sean ambos -H al mismo tiempo. Por consiguiente, en donde la porción B1 tiene el significado de un anillo de fenilo, la posición para- (R6), meta-(R5), u orto-(R4) del anillo de fenilo puede ser sustituida o las tres posiciones pueden ser sustituidas, o cualquier combinación de dichas - A,-*-iL,j-.a£A-- .4 . -------------- -_«------ .---.-- --L-f. posiciones puede ser sustituida. Sin embargo, se prefiere en los compuestos de la fórmula (1.0.0) que las posiciones para- y/o meta- sean sustituidas, más que la posición orto-. En donde la porción B1 tiene el significado preferido del anillo de fenilo, R5 y R6 pueden tomarse juntos para formar un miembro seleccionado de un grupo de fórmulas parciales descritas con más detalle más adelante. Algunos de estos significados de R5 y R6 tomados juntos también constituyen modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0). R5 y R6 pueden ser -H siempre que ambos no sean -H al mismo tiempo; por consiguiente, un sustituyente siempre estará presente en una o ambas de las posiciones ocupadas por R5 y R6. Además de -H, R5 y R6 pueden ser, entre otras cosas, -F; -Cl; -CN; -N02; -C(=0)R16; -OR16; - C(=0)OR16; o -NR16R17. En donde R5 es -H y R6 es -F, se obtendrán modalidades preferidas de la presente invención. En una modalidad preferida de la presente invención, R5 y R6 puede ser también -OR16, en donde R16 es hidrógeno; alquilo (C1-C4); o cicloalquilo (C3-C6); en donde dicho alquilo y cicloalquilo son sustituidos por 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F y -Cl. Otras modalidades preferidas son aquellas en donde R16 es metilo, difluorometilo; etilo o ciclopentilo. Un químico médico apreciará que la elección de los sustituyentes de aquellos descritos anteriormente estarán influenciados por el efecto que dichos sustituyentes tengan a su vez sobre las propiedades físico- químicas de las moléculas resultantes en general. La técnica más avanzada provee la capacidad de sintetizar de manera rápida y fácil un número muy grande de compuestos químicamente muy similares con base en las elecciones de sustituyentes anteriormente delineadas, y posteriormente probar la efectividad relativa de las moléculas resultantes en métodos de prueba in vitro rápidos. La síntesis química de combinación y los procedimientos de prueba actualmente disponibles en la técnica han expandido en forma aún más considerable en número de combinaciones de sustituyentes que pueden ser rápidamente evaluadas. La información que se ha producido de esta manera mediante el uso de esas técnicas permite una predicción razonable en la presente de ciertas preferencias que existen en cuanto a varias modalidades de la presente invención. Dichas modalidades preferidas se describen con detalle aquí. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen también aquellas en donde R5 y R6 son ambas -F; en donde R5 es -H y R6 es -F; y en donde R6 es -H y R5 es -F; OR16, v.gr., -OCH3, -OCH2F, -OCHF2, o -OCF3; CN; -COOH; -COOCH3; -CONH2, OCOCH3, o NH2. Las modalidades más preferidas son aquellas en donde R5 es -CN y R6 es -H; y R5 es -N02, -CN, -OCH3, o -C(=0)CH3, y R6 es -H. R5 y R6 también se pueden seleccionar de sustituyentes que comprenden alquilo -(C1-C4) y alcoxi -(C1-C4) en donde dicho alquilo y alcoxi con sustituidos con 0 a 3 sustituyentes -F o -Cl; ó 0 ó 1 sustituyente alcoxi carbonilo (C1-C2); alquilcarbonilo (C1-C2); o alquilcarboniloxi (C1-C2).
-J...J ?,J..J .& ..ÍfFj.. . .. .-...---j--^-- .. .
B1 es fenilo y R5 y R6 se toman ¡untos En donde la porción B1 tiene el significado preferido de un anillo de fenilo, R5 y R6 se pueden tomar juntos para formar una porción que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.3.1) 3 (1.3.15): 5) 0) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15) en donde R20 y R21 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; y -OCF3; y R23 y R24 son cada uno independientemente -H; -CH3; -OCH3; -CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; - CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -C(CH3)3; o ausente, en cuyo caso la línea discontinua representa un doble enlace. Para la porción de las fórmulas parciales (1.3.13) los componentes de átomo de nitrógeno de la misma están representados como -[N(_0)]- y por lo tanto comprenden formas de óxido de nitrógeno opcionales de dichos átomos de nitrógeno, independientemente seleccionados uno de otro. Se apreciará que i-AaÉ.A-i--j-»--n-?--J « t i ,-a-?-t-. _. _. . . -m» --- -- - - . ----t-----.ia-a-----.- -.-im-, .-- --, ----«--¿-.--.-----jit Í dicha forma de óxido de nitrógeno también puede estar representada como - N(_0)]- en donde j es 0 ó 1 , como en la fórmula (1.0.0). En donde la porción B1 tiene el significado preferido de un anillo de fenilo, y en donde R5 y R6 se toman juntos para formar la porción de la fórmula parcial y R20 y R21 son ambos hidrógeno, se forma junto con el grupo fenilo al cual está unido, un grupo 1 ,3-benzodioxol. En forma análoga, la estructura de la fórmula parcial 1.3.2) forma un grupo 1 ,4-benzodioxano. En donde la porción B1 tiene el significado preferido de un anillo de fenilo, y donde R5 y R6 se toman juntos para formar las porciones de las fórmulas parciales (1.3.9 a (1.3.13) y R23 y R24 son como se define, benzofurazan, triazol y otros grupos análogos así como derivados sustituidos de los mismos se forman incluyendo, entre otros, las siguientes porciones de fórmulas parciales: (2.1.1 ) a (2.1.20). (2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20) -Í?A-l--á*-a'^*^*^A»J-á-fc----ita.- . i, -. .-.a-ij-a-.».!. m* >_..-- -.. . »._,-, -Ai---- .- — -^- -<_>-ha-- '^ ^<^^ en donde la línea discontinua en las fórmulas parciales (2.1.18), (2.1.19) y (2.1.20) representa un doble enlace en donde ningún átomo de oxígeno está unido al átomo de nitrógeno correspondiente, y representa un solo enlace en donde un átomo de oxígeno está unido a dicho átomo de nitrógeno correspondiente. El experto en la técnica en preparación de moléculas orgánicas apreciará que los compuestos de la fórmula (1.0.0) en donde R5 y R6 se toman juntos para formar porciones de las fórmulas parciales anteriormente ilustradas (2.1.2), (2.1.3), (2.1.7), (2.1.8), (2.1.10), (2.1.12) y (2.1.14) existe en forma tautomérica, y cada porción de dichas fórmulas parciales (2.1.2), (2.1.3), (2.1.7), (2.1.8), (2.1.10), (2.1.12), y (2.1.14) tiene una contraparte tautomérica. Estos tautómeros están relacionados por el cambio de un hidrógeno y uno o más enlaces p, y siempre que es necesario, el experto en la técnica podrá discernir fácilmente o determinar qué forma tautomérica está presente o es la más estable. Modalidades preferidas de la presente invención resultan directamente de la definición de R5 y R6 tomados juntos para formar una porción que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.3.1 ), (1.3.11), (1.3.12) y (1.3.15): (1.3.1) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.15) Por consiguiente, se obtienen porciones de fórmulas parciales (1.0.15) a (1.0.18): (1.0.15) (1.0.16) (1.0.17) (1.0.18) en donde R23 es -H o -CH3; y W tiene el significado de -O-; - S(=0)r en donde t es 0, 1 ó 2; o -N(R3)- en donde R3 es como se define squí y es preferiblemente -H o -CH3. en compuestos preferidos de \a fórmula (1.0.0), W tiene el significado de -O- por lo que un enlace de éter se crea para unir el heterociclo bicíclico benzofusionado al núcleo central de la nicotinamida. En modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), R23 y R24 están ambos ausentes, excepto en compuestos del tipo ilustrado por la fórmula parcial (1.3.11 ), en donde sólo uno de R23 y R24 puede estar ausente. Se reconocerá que en donde R23 y R24 están ambos ausentes, y las líneas discontinuas: representan por lo tanto dobles enlaces, que la porción fenilo de los heterociclos bicíclicos benzo-fusionados resultantes ilustrados no pueden tener todos los dobles enlaces ilustrados en las fórmulas parciales, ya que el resultado serían átomos de carbono pentavalentes prohibidos en dicha porción fenilo. l-lj rttlif- -»-*.. - . ----to-hH-.-^..-. .. .Al- -.. - ... ... .. ._«^, „_. -,-J--_J<_--. -..-te-.
Por consiguiente, en donde R23 y R24 están ambos ausentes, los compuestos resultantes se caracterizan por estructuras tales como aquellas mostradas en las fórmulas parciales (1.0.16) y (1.0.17). En otros modalidades de los compuestos de la fórmula (1.0.0) los sustituyentes R20 y R21 en los heterociclos bicíclicos benzo-fusionados representados por la fórmula parcial (1.3.1 ) son -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, o -CF3. Preferiblemente, R20 y R21 son ambos -H o -F, en cuyo caso los compuestos resultantes se caracterizan por la estructura mostrada en la fórmula parcial (1.0.15) anterior, o su análogo difluoro correspondiente (no mostrado) Los sustituyentes R23 y R24 en los heterociclos bicíclicos benzofusionados representados por las porciones de las fórmulas parciales (1 .3.9) a (1.3.13) son cada uno independientemente -H; -CH3; o ausentes en cuyo caso la línea discontinua representa un doble enlace. Se debe entender, desde luego, que en donde R23 y R24 están ausentes, no hay átomos de carbono pentavalentes en la porción fenilo de dichos heterociclos bicíclicos benzo-fusionados. Las estructuras heterocíclicas bicíclicas benzo-fusionada resultantes se muestran en las fórmulas parciales (1.0.15) a (1.0.18) anteriores.
B1 es distinto al fenilo Además de las modalidades de la presente invención en donde B1 tiene el significado preferido de fenilo, la presente invención también se ha definido anteriormente como estando relacionado con un compuesto de la f " in-É?l-----"'? 11 i???i??---í?¡ n«-y-<- - ..... .. .. ---,-.---...- -._.---..-.. - r..-.-.^ ------ .-.-. fórmula (1.0.0) en donde B1 tiene el significado anteriormente definido como una porción que comprende un sistema anillo de carbono saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico, fusionado o discontinuo, de 7 a 12 miembros; en donde opcionalmente un átomo de carbono del mismo puede ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O, o S, y donde N es seleccionado, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O, o S. La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B1 comprende especialmente un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, pirrolilo; pirrolidinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo; imidazolidinilo; oxazolilo; isoxazolilo; morfolinilo; tiazolilko; indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; quinuclidinilo; y azabiciclo[3.3.0]octanilo; una porción cicloalquilo -(C3-C7)monocíclica; una porción cicloalquenilo -(C5-C7) monocíclica que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo; y una porción cicloalquilo -(C7-C10) o cicloalquenilo -(C7-C10) bicíclica que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de norbnomanilo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.3.1]octanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[2.2.2] oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclko[3.3.1]nonanilo; ciclodecanilo; y adamantanilo. La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde particularmente B1 y los substituyentes R4, R5 y R6 se seleccionan de tal manera que el término izquierdo de dicho compuesto de la fórmuls (1.0.0) está representsdo por las siguientes fórmulas parciales (1.8.1) a (1.8.72): (1.8.9) (1.8.10) (1.8.11) (1.8.12) (1.8.25) (1.8.26) (1.8.27) (1.8.28) * (1.8.32) (1.8.33) (1.8.34) (1.8.35) (1.8.36) (1.8.45) (1.8.46) (1.8.47) (1.8.48) (1.8.49) .8.69) (1.8.70) (1.8.72) El carácter del núcleo de la nicotinsmids con un enlsce de éter, tioéter o sulfonilo a un grupo fenilo substituido, que forma el lado izquierdo del compuesto de la fórmula (1.0.0), se ha descrito anteriormente. El lado derecho de la fórmula (1.0.0) comprende, en las modalidades preferidas en donde B2 tiene el significado de fenilo, un grupo bencilo que es substituido por substituyentes R1 y R2. Preferiblemente, un substituyente individual, R1 o R2 está presente, el substituyente individual R1 o R2 está en la posición 2', y el grupo bencilo es substituido en la posición 4 o por la porción que contienen los substituyentes RA, RB, y A. El lado derecho del compuesto de \a fórmula (1.0.0) puede estar representado por la fórmula (1.0.4): (1.0.7) B2 es fenilo substituido por R1 y R2 Los substituyentes R1 y R2 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -C; -alquilo (Ci -C3); -alquilo (C-i -C3) fluorado y/o clorado; -alcoxi (C-i -C3) fluorado y/o clorado; -alquinilo (C2 -C4); -CN; -N02; -OR16; y -C(=0)NH2. En donde R1 y/o R2 es -H, no habrá substituyente en ninguna posición, especialmente la posición 2 del grupo fenilo, unido al resto del lado izquierdo de la molécula de ls fórmula (1.0.0). Dichas modalidades no son preferidas como aquellos compuestos de \a presente invención que tienen un substituyente, especialmente uno en la posición 2 del grupo fenilo. Por lo tanto, en las modalidsdes preferidss de los compuestos de la presente invención, el significsdo de R1 y R2 se define como -H; -Cl; -F; —alquilo (C1 -C3) fluorado y/o clorado; -slcoxi (C1 -C3) fluorado y/o clorado; o alquinilo (C2 -C4). ----,.aa>tt^ Se prefiere tener un grupo halógeno en el punto de la molécula ocupado por el substituyente R1 o R2, ya que da por resultado generlmente actividad inhibidora mejorada. Se contempla estar dentro del alcance de la presente invención que R1 o R2 es un grupo lipofílico pequeño que comprende -Cl o -F; -alquilo (Ci -C3) clorado y/o fluorado; -alcoxi (Ci -C3) clorado y/o fluorado. Por lo tanto, el significsdo del substituyente R1 o R2, así como de cualquier otro substituyente de un compuesto de \a fórmula (1.0.0) que incluye las definiciones comprende -Cl o -F; -alquilo (C1 -C3) clorado y/o fluorado; o -alcoxi (C1 -C3) clorado y/o fluorado, se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: -F -CH2F -CHF2 -CF3 -CH2CHF2 -CH2CHCF -CH2CF3 -CHFCH2F -CHFCHF2 -CHFCF3 -CF2CF2CF3 -O-CH2F -O-CHF2 -O-CF3 -O- CH2CH2F -O-CH2CHF2 -O-CH2CF3 -O-CHFCH2F -0-CHFCHF2 -O- CHFCF3 -0-CF2CH2F -0-CF2CHF2 -0-CF2CF3 La selectividsd de Id moléculs general que se logra utilizando una porción de este tipo como el substituyente R1 y R2 se puede deber a la alineación conformacional de la porción lipofílica con una zona lipofílica correspondiente en el substrato e isozims PDE4, o se puede deber si cambio del csrácter lipofílico de la molécula general que resulta. Cualquiera que sea el mecanismo real por el cual se logra dicha selectividad, todas esas modalidsdes están contemplsdas dentro del alcance de \a presente invención.
B2 es distinto a\ fenilo Ls presente invención también se ha definido snteriormente como relscionada con un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde B2 tiene el significado snteriormente definido como una porción que comprende un sistema de anillo de carbón ssturado o inssturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico, fusionado o discontinuo de 7 3 12 miembro; en donde opcionalmente un átomo de carbono del mismo puede ser reemplazsdo por un heteroátomo seleccionsdo de N, O, o S, y en donde N es seleccionsdo, opcionslmente un segundo átomo de csrbono del mismo puede ser reemplszsdo por un heteroátomo seleccionado de N, O, o S. La presente invención se refiere además a un compuesto de ls fórmuls (1.0.0) en donde B2 comprende especislmente un miembro seleccionsdo del grupo que consiste de fenilo, pirrolilo; pirrolidinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; piperidinilo; piperacinilo; ¡midszolilo; imidszolidilo; oxszolilo; isoxazolilo; tiazolilo; indolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; morfolinilo; quinuclidinilo; y azabiciclo[3.3.0]oct3nilo; una porción -cicloalquilo (C3-C ) monocíclica; una porción -cicloalquenilo (Cs-C ) monocíclica que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de ciclopentenilo; ciclohexenilo; y cicloheptenilo; y un -cicloalquilo (C -C-?o) bicíclico o porción -cicloalquenilo (C7-C?0) bicíclico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de .-- Á Aii -fc A-J- k--* norbomsnilo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]oct3nilo, biciclo[3.2.1]oct3nilo, biciclo[3.3.0]oct3nllo, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo[3.3.1]non3nilo, ciclodecsnilo, y adamsntanilo. La presente invención también se refiere especialmente a un compuesto de \a fórmula (1.0.0) en donde particulsrmente B2 y los substituyentes R1 y R2 se seleccionen de tal manera que l3 porción del término derecho de dicho compuesto de la fórmula (1.0.0) está representada por las siguientes fórmulas parciales (3.0.1) a (3.0.47) expuestas a (3.0.1) (3.0.2) (3.0.3) (3.0.4) (3.0.17) (3.0.18) (3.0.19) (3.0.20) (3.0.24) (3.0.28) (3.0.29) (3.0.30) (3.0.31) (3.0.32) (3.0.33) (3.0.34) (3.0.35) (3.0.36) 10 Los substituvente R y R El grupo de la fórmula parcisl (1.0.4) anterior es substituido en la posición 4 por una porción que contiene los substituyentes A, RA y RB, que pueden estar representados por la fórmula parcisl (1.1.7): (1.1.7) en donde m es 0, 1 , o 2. En las modalidsdes más preferidss de los compuestos de la presente invención, m tiene el significado de 0 o 1. 20 Cuando m es 1 , la porción -[RA-C-Rbm- está presente, y RA y RB son preferiblemente cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H y alquilo (C1-C4).
-Ti-üís-s- ¡^^ -Í-Í-A-----t.-fe--------Í-------- -. -»--,!--» -,.«-_ - En otras modalidades preferidas de la presente invención RA y RB se pueden tomar juntos pero solo en el caso en donde m es uno, para formar una porción espiro de la fórmula (1.2.0): (1.2.0) en donde r y s son independientemente 0 a 4 siempre que la suma de r + s sea por lo menos 1 , pero no mayor que 5; XA es -CH2, -CHR12, o -C(R12)2- en donde cads R12 se seleccione independientemente uno del otro y csds R12 tiene el mismo significsdo que se define aquí; -NR15- en donde R15 tiene el mismo significado que se define aquí; -O; o S(=0)t, en donde t es 0, 1 , o 2; y dicha porción espiro es substituida para cualquiera o más átomos de carbono del mismo por 0 a 3 substituyentes R14, para un átomo nitrógeno del mismo por 0 o un substituyente R15, y para un átomo de azufre del mismo por 0 o 2 átomos de oxígeno. Por consiguiente, se obtiene como resultado, entre otras cosss, las porciones ilustradss por Iss fórmulss parciales (1.2.1) a (1.2.12): (1^.1) (1.2.2) (1.2.3) (1.2.4) (1.2.5) (1.2.6) (1.2.7) (1.2.8) (1.2.9) (1.2.10) (1.2.11) (1.2.12) en donde t es 0, 1 , ó 2; y R14 y R15 tienen el mismo significsdo como se definió sntes. Los significsdos preferidos del substituyente R14 incluyen -F; -Cl; =0; -OH; -CH3; -CH2OH; -CHCH3OH; -CCH3)2OH; -OCH3; -C=OOH; -C(=0)NH2; -NH2; -NHCHCH3)2; -NHC(-0)CH3; -NHC(=0)OCH2CH3; -NHS=?2CH3; y -S(=0)2NH2, dsndo por resultsdo porciones tales como aquellas de las fórmulas parciales (3.1.1) a (3.1.34): -fc-fcÉÉ*. ImfTlI ' I -- -?-Mi-__-?a--a--? -. - .-. . , -A-f -tti--. (3.1.33) (3.1.34) Los substituyentes Rc y RD Como se describió sntes, Rc y RD tienen el mismo significado como se definió antes para RA y RB, excepto que uno de ellos puede ser -H, y se selecciona independientemente uno de otro y de RA y RB. Por consiguiente, todas las modalidades particulares y preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) anteriormente detallsds con respecto a los substituyentes RA y RB, son en su mayorís también modalidades particulares y preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) con respecto a los substituyentes Rc y RD.
Ls porción -ÍN(R )1?- El subíndice j tiene el significado de 0 a 1. En donde j tiene el significado de 1 que es el significado preferido, la porción -N(R3) - está presente y los compuestos de la fórmula (1.0.0) son esencialmente nicotinsmidss en estructura. El substituyente R3 es del átomo de nitrógeno es preferiblemente seleccionado de -H; -alquilo ; (C1-C3) y -alcoxi (C1-C3; y es muy preferiblemente -H; -CH3; o -OCH3. En las modalidsdes más preferidss de los compuestos de la fórmula (1.0.0), R3 tiene el significado de -H. En donde B1 y B2 tienen smbos el significsdo de fenilo; y j tiene el significsdo de 0, que es un significsdo menos preferido que en donde j es 1 ; la porción -N(R3) - está susente y los compuestos de ls fórmuls (1.0.0) son esencislmente porciones nicotinoilo, es decir, cetonss en estructura. Esta estructura de cetona de los compuestos de la formule (1.0.0) está representsdo por la fórmula (1.0.7): (1.07) en donde todos los substituyentes y componentes de la misma, es decir, A; W; Y; k, m, y n; R1, R2, R4, R5 y R6; y RA, RB, Rc y R ; tienen en su mayorís los mismos significsdos particulsres y preferidos descritos con detalle squí, en donde j es 1 y los compuestos son nicotinamidas en estructura.
La porción A A es un miembro seleccionsdo del grupo de porciones definido por Iss fórmulas parcisles (1.1.1 ) a (1.1.5) anteriormente ilustradas. Las porciones que definen al grupo A son típicamente pero no necesariamente ácidos, amidss y grupos heterociclilo que sctúsn como miméticos de ácido y amida, pero no se limitan a esos tipos de grupos funcionsles. Otras porciones como se describe squí se pueden emplesr en el Isdo derecho de los compuestos de \a fórmuls (1.0.0). Estss porciones son bioisoestéricss en cusnto que permiten que los compuestos de \a fórmuls (1.0.0) que los contienen logren inhibición de PDE4 esencislmente equivslente a la lograda por otras porciones, especialmente porciones ácido y amida.
A es una porción de las fórmulss psrcisles (1.1.1 ), (1.1.2). o (1 -1 -3) Las modalidades de la presente invención en donde la definición del grupo A es ilustrads por las fórmulas parciales (1.1.1 ); (1.1.2); y (1.1.3), son como sigue: (1.1.1) (1.1.2) (1.1.3) Uns de un número de porciones preferidss para definir el grupo A es que la fórmula parcial (1.1.1 ) en donde R7 tiene el significado de -H, que es un significsdo preferido de este substituyente. En donde R7 es hidrógeno y m es 0 en \a fórmula (1.0.0), un ácido carboxílico simple COOH se obtiene, y el grupo de la fórmula parcial (1.0.5) se vuelve ácido benzoico . El ácido benzoico como un significado del grupo A, sin embargo, es una modalidsd menos preferida de la presente invención. R10 es un substituyente opcional de las porciones que definen R7, y puede haber hasta tres de dichos substituyentes cuando están presentes. El significado del substituyente R10 incluye fenilo o piridilo en donde dicho fenilo o piridilo es a su vez opclonalmente substituido por hasta 3 substituyentes R12 en donde R12 es -F, -Cl, -CN, -N02, -OH, -alcoxi (C1-C3), -alquilo (C1-C3), o -NR16R17. En modslidsdes preferidss que incluyen dicha substitución R12, habrá 1 o 2 substituyentes R12 que tengan el significado de -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -OH, -CN, o -N(CH3)2- El significsdo del substituyente R10 incluye sdemás -F, -Cl, -CF3, oxo (=0), -OR16, -N02, -CN, -C(=0)OR16, -0-C(=0)R16, -C(=0)NR16R17, -0-C(=0)NR16R17, -NR16R17, -NR16C(=0)R17, -NR16C(=0)OR17, -NR16S(=0)2R17, o -S(=0)2NR16R17. Los sub-substituyentes R16 y R17 comprenden -H; -slquilo (C-i-C4); preferiblemente -CH3; -slquenilo (C2-C4); -cicloslquilo (C3-Ce), t-A-A-l -i ii. A :-¿-a-a- . i-»-.-jS- . --<?.>. - .¡ti . . , - .. .. . . ...... .,a.?atoa-,^M -a-<--»-?aa--t-IÍi-- preferiblemente ciclopropilo; fenilo; bencilo; o piridilo. Dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloslquilo, fenilo, bencilo, o piridilo son a su vez opcionalmente substituidos hasta por 3 substituyentes -F, -Cl, o -CN. Estas y otras modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) que comprenden las porciones de la fórmula parcial (1.1.1 ) basados en el significado de R7 y R9 como se describió antes, incluye, entre otras cosas, los siguientes grupos ¡lustrados por Iss fórmulas parcisles (3.5.1 ) a (3.5.15): (3.5.1) (3.5.2) (3.5.3) (3.5.4) (3.5.5) (3.5.14) (3.5.15) to-j-t.?>: i ?.1 - -_^ raiti-.it •--a---.~-,^.._?-.i«--*.^- ... ,'... ---a-, _. --..---.-- . . ¡^y-jfabt-.Á------.^,¿:.^---- -t-a«--i-at^ El grupo A está representado por la fórmula parcial (1.1.2) en la cual el átomo de nitrógeno es substituido por R9 en donde R9 tiene el significado de -H; -alquilo (C1-C4); -cicloalquilo (C3-C7); fenilo; bencilo; - OR18; -alquilo (C C2) -OR18; y alquilo -(C C2) -C(=0)OR18; en donde R18 es -H o -alquilo (C1-C4). R18 es preferiblemente -H o -CH3. Por consiguiente, las modalidades de la presente invención en donde el grupo A está representado por la fórmula (1.1.2) se pueden ¡lustrar como siguen por las fórmulas parciales (4.1.1 ) a (4.1.5): (4.1.1) (4.1.2) (4.1.3) (4.1.4) (4.1.5) Aquellas modalidades en donde la definición de A es la de un grupo amida, se ilustran mediante las fórmulas parciales (1.1.3): Estas y otras modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) que comprenden porciones de la fórmula parcial (1 .1.3), basados en los significados de R7 y R9 descritos anteriormente, incluyen, entre otras cosas, los siguientes grupos ilustrados por las fórmulas parciales (4.5.1 ) a (4.5.20): A es una porción de la fórmula parcial (1.1.4) Las modalidades de la presente invención también comprenden aquellos compuestos de la fórmula (1.0.0) en donde la porción A terminal que contiene heterociclo cae dentro del alcance de la fórmula parcial (1.1.4), es decir, las modalidades de este tipo están comprendidas dentro del alcance de la porción A cuando tiene el significado de la fórmula parcial (1.1.4): (1.1.4) en donde v es 0 o 1 ; y en donde R es heterociclilo monocíclico o bicíclico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de tretazol- Í?tá.? f.i- ^= - ' ' " íto-ü-.-.,. ... 5-ilo; 1 ,2,4-triazol-3-ilo; 1 ,2,4-triazol-3-on-5-ilo; 1 ,2,3-triazol-5-¡lo; imidazol-2- ¡lo; imidazol-4-ilo; imidazolidin-2-on-4-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-5 — on-3-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1 ,2,4-oxad¡azol-3-on-5-ilo; 1 ,3,4-oxadiazolilo; 1 ,3,4-oxadiazol-2-on-5-ilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirrolllo; pirazolilo; succinimidilo; glutarimidilo; pirrolidonilo; 2-piperidonilo; 2-piridonilo; 4-piridonilo; piridacin-3-onilo; piridacin-3-onilo; tiazolilo; isotiazolilo; morfolinilo; paratiacinilo; piridilo; pirimidinilo; piracinilo; piridacinilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[¿.]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 1 ,3-dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-/- -cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1H-indazolilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriacinilo; ftalacinilo; 1 ,8,naftiridin¡lo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; pirazolo[3,4-cf]p¡rimidin¡lo; pirimido[4,5- -pirimidinilo; imidazo[1 ,3-a-pirid¡n¡lo; piridopiridinilo; pteridinilo; y 1H-purinilo. Las fórmulas parciales (1.1.3) y (1.1.4) son similares y la distinción entre ellas, por lo tanto se debe notar. Las fórmulas parciales (1.1.3) y (1.1.4) son como sigue: (1.1.3) (1.1.4) En donde v es 0, R está enlazado de una manera directa a la porción restante de un compuesto de fórmula (1.0.0) y, por consiguiente, es fácilmente distinguible de una porción de la fórmula parcial (1.1.3) en la cual R7 está enlazada a la porción restante de un compuesto de fórmula (1 .0.0) a través de la porción de puente de amida -C(=0)NR9-. En donde v es 1 , por otra parte, las porciones R8 y R7 están enlazadas a la porción restante de un compuesto de fórmula (1.0.0) a través de la porción de puente de amida - C(=0)NR9-. En este caso, la distinción entre las porciones de las fórmulas parciales (1.1.3) y (1.1.4) comprende la diferencia entre los significados de R8 y las porciones de R7. Esta diferencia también se ha descrito anteriormente con detalle. A fin de facilitar la siguiente descripción, las porciones heterociclilo monocíclicas y las porciones heterociclilo bicíclicas se tratan primero juntas y después se discuten como grupos separados. Cualquiera o más de los átomos de carbono de la porción fenilo, bencilo o heterociclilo es substituido por 0 a 3 substituyentes R14. Consecuentemente, R14 es un substituyente opcional de cualquiera o más de los átomos de carbono de las porciones que definen R8, y dicho substituyente R14 comprende -alquilo (C1-C4), preferiblemente -CH3; -cicloalquilo (C3-C7), preferiblemente ciclopropilo; fenilo; bencilo; piridilo; o quinolinilo; o en donde dicha porción alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo, o quinolinilo es a su vez opcionalmente substituida por 1 o 2 substituyentes -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -OR16, -CN, o -NR16R17. En modalidades preferidas R16 y R17 son independientemente -H o -CH3. En donde R-14- es substituido, se prefiere que el substituyente sea -F o -Cl. El substituyente R14 comprende además - F; -Cl; -CF3; oxo (=0); -OR16; -CN; -N02, -C(=0)OR16, -0-C(=0)R16, -C(=0)NR16R17, -0-C(=0)NR16R17, -NR16R17, -NR16C(=0)R17, NR16C(=0)OR17, -NR16S(=0)2R17, o -S(=0)2NR16R17. Además de aquellas modalidades preferidas indicadas anteriormente, cuando R14 está presente también se prefiere que tenga el significado de -F, -Cl, -CF3, -OCH3, -CN, o -N02. Cualquiera o más átomos de carbono, que se pueden apreciar ocurrirán solo en el caso de las porciones de heterociclilo, y que no son un punto de unión de dicha porción heterociclilo, son opcionalmente substituidas hasta por 3 substituyentes R15. Cualquier átomo de azufre que ocurra en una porción heterociclilo, que no sea un punto de unión de dicha porción heterociclilo, es substituido por 0, 1 , o 2 átomos de oxígeno. El substituyente de heterociclilo R15 de nitrógeno opcional comprende H; -C(=0)OR16; -C(=0)NR16R17; -alquilo (C C4), preferiblemente -CH3; -alquenilo (C2-C4); -alcoxi (C1-C2), preferiblemente -OCH3; -cicloalquilo (C3-C7), preferiblemente ciclopropilo; fenilo; o bencilo, en donde dicho alquilo, alquenilo; alcoxi, cicloalquilo, fenilo o bencilo son opcionalmente substituidos hasta por 2 substituyentes R 1. El sub-substituvente R11 comprende -F; -Cl; -C02R16; -OR16; -CN; C(=0)NR18R19; -NR18R19; -NR18C(=0)R19; -NR18C(=0)OR19; - en donde p es 1 o 2, preferiblemente 2; -alquilo (C1-C4), preferiblemente -CH3; y -alcoxi (C1-C4), en donde R11 tiene el significado de -OR16 anterior y R16 se define como -alquilo (C1-C4). preferiblemente -OCH3; en donde dicho alquilo y aloxi son a su vez oprionalmente substituidos hasta con 3 substituyentes -F; -Cl; -alcoxicarbonilo (C1-C2); -alquilcarbonilo (C1-C2); y -alquilcarboniloxi (C C2). Los substituyentes R18 y R19 comprenden -H; o -alquilo (C1-C2), preferiblemente -CH3; opcionalmente substituido hasta con 3 substituyentes -F; o -CI. Ningún substituyente R9 se muestra en las fórmulas parciales (1.1.11 ) a (1.1.38) anteriores, así como siguientes, porque el substituyente R9 está unido solo a un átomo de nitrógeno que no forma una parte componente integral de una porción heterocíclica unida. El substituyente R9 es opcional en carácter en cuanto que "-H" se incluye como una definición del substituyente R9, y en muchas de las modalidades de los compuestos de la fórmula (1.0.0) este es el significado de R9. Otro significado de R9 es -CH3. También se indica la distinción entre los substituyentes R9 y R15, ambos de los cuales están unidos a átomos de nitrógeno en cualquiera de los significados de la porción A. El substituyente R15 está unido solo a un átomo de nitrógeno que es una parte componente integral de cualquier porción heterocíclica que pueda estar definida mediante el substituyente R8 de la fórmula parcial (1.1.4) y en particular con referencia a las porciones heterocíclicas más específicas de las fórmulas parciales (1.1.11 ) a (1.1.38), mostradas anteriormente así como más adelante. El substituyente R9, por otra parte, está unido solo a un átomo de nitrógeno que a su vez está unido a pero que no es una parte componente integral de cualquiera de las porciones heterocíclicas que se definen por las fórmulas parciales (1.1.2), (1.1.3) y (1.1.5). El substituyente R15 se puede unir a uno o más átomos de nitrógeno y dichos átomos de nitrógeno pueden estar presentes en cualesquiera porciones que caigan dentro del alcance de la fórmula parcial (1.1.4) que se puede caracterizar como conteniendo o comprendiendo una porción heterocíclica que contiene nitrógeno. Como una ilustración de las modalidades subgenéricas de la presente invención en donde el grupo A tiene el significado de una porción de la fórmula parcial (1.1.4) y v es 0 o 1 , a continuación se exponen grupos heterocíclicos monocíclicos que definen R8 de las fórmulas parciales (1.1.11 ) a (1.1.38): tetrazol-5-ilo 1 ,2,4-triazol-3-ilo 1 ,2,4-triazol-3-onilo 1 ,2,3-triazol-5-ilo (1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) imidazol-2-ilo imidazol-4-ilo imidazolidin-2-on4-ilo 1 ,3,4-oxadiazolilo (1.1 .15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.18) 1 ,3,4-oxadiazol- 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo 1 ,2,4,-oxadiazol- 1 ,2,4-oxadiazol 2-on-5-ilo 5-on3-ilo -5-ilo (1.1.19) (1.1.20) (1.1.21 ) (1.1.22) 1 ,2,4-oxadiazol- oxazolilo isoxazolilo pirrolilo 3-on5-¡lo (1.1.23) (1.1.24) (1.1.25) (1.1.26) pirazolilo succinimidilo glutarimidilo pirrolidonilo (1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30) 2-piperidonilo 2-piridonilo 4-piridonilo piridazin-3-onilo (1.1.31) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34) piridilo pirimidinilo pirazinilo piridazinilo (1.1.35) (1.1.36) (1.1.37) (1.1.38) Como una ilustración de las modalidades subgenéricas preferidas de la presente invención en donde el grupo A tiene el significado de una porción de la fórmula parcial (1.1.4) y v es 0 ó 1 , a continuación se exponen grupos heterocíclicos monocíclicos más preferidos que definen la porción R8 seleccionados de las fórmulas parciales anteriormente mencionadas (1.1.11 ) a (1.1.38): Tetrazol-5-ilo 1 ,2,4-triazol-3-ilo 1 ,2,4-triazol-3-on5-ilo 1 ,2,3-triazol-5-ilo (1.1.11 ) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) imidazol-2-ilo imidazol-4-ilo imidazolidin-2-on4-ilo 1 ,3,4-oxadiazol- 2-on5-ilo (1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.19) IXÁ ?,-ét&?&<rtoé????&, -áUfai-M 1 ,2,4-oxadiazol pirazolilo succimidinilo 2-piridonilo 5-on3-ilo (1.1.21 ) (1.1.27) (1.1.28) (1.1.32) 4-piridonilo piridazin-3-onilo piridilo piridazinilo (1.1.33) (1.1.34) (1.1.35) (1.1.38) Como una ilustración adicional de modalidades subgenéricas preferidas de la presente invención, el grupo A tiene el significado de una porción de la fórmula parcial (1.14) y v es 0 ó 1 , a continuación se exponen grupos heterocíclicos monocíclicos aún más preferidos que definen la porción R8, seleccionada de las fórmulas parciales antes mencionadas (1.1.11 ) a (1.1.38): tetrazol-5-ilo 1 ,2,4-triazol-3-ilo 1 ,2,4-triazol-3-on-5-ilo imidazol-2-ilo (1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.15) ÍfÉJhlL-1- A-A-.^iáfc-l--^ imidazol-4-ilo imidazolidin-2-on-4-ilo pirazolilo succinimidilo (1 .1 .16) (1.1.17) (1.1.27) (1.1.28) 2-piridonilo piridazin-3-onilo piridilo piridazinilo (1.1.32) (1.1.34) (1.1.35) (1.1.38) A fin de proveer otra demostración de modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) con referencia al grupo A en donde es una porción de la fórmula parcial (1.1.4) y v es 0 ó 1 , y R8 es un grupo heterocíclico monocíclico, a continuación se exponen los grupos que consisten de las fórmulas parciales (4.8.1 ) a (4.8.80) de las cuales la porción R8 se selecciona en dichas modalidades preferidas: A-Í.j--fc,fei-aÍ.-a....V- fataiii. ^.,--. (4.8.33) (4.8.35) (4.8.36) (4.8.73) (4.8.74) (4.8.75) (4.8.76) (4.8.77) (4.8.78) (4.8.79) (4.8.80) Las modalidades preferidas de la presente invención en donde el grupo A es una porción de la fórmula parcial (1.1.4) y v es 0 ó 1 , también incluyen aquellas en las que la porción R8 es un grupo heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo que consiste de: indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]furanilo; 2.3-dihidrobenzofuranilo; 1.3-dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1 H-indazolilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriazinilo; ftalazinilo; 1.8-naftiridinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; pirazolo[3.4-d]pirimidinilo; pirimido[4.5-djpirimidinilo; imidazo[1 .2-a]piridinilo; piridopiridinilo; pteridinilo; y 1 H-purinilo. A fin de proveer otra demostración de modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) con referencia al grupo A en donde es una porción de la fórmula parcial (1.1.4) y v es 0 ó 1 , y R8 es un grupo heterocíclico bicíclico, a continuación se exponen los grupos que consisten de las fórmulas parciales (5.0.1) a (5.8.28) de las cuales la porción R se selecciona en dichas modalidades preferidas: indolilo indolinilo isoindolinilo Benzo[í)]furanilo (5.0.1 ) (5.0.2) (5.0.3) (5.0.4) 2,3 0-dihid5roben.zo 1 ,3-dihidroisobenzo 2H->1-ben-zopiran Cil croOmani-lo furanilo furanilo; ftalanilo (5.0.5) (5.0.6) (5.0.7) (5.0.8) benzotienilo 1H-indazoliio benzimidazolilo benzoxazolilo (5.0.9) (5.0.10) (5.0.11) (5.0.12) benzoisoxazolilo benzotiazolilo 2H-1 ,2-benzotiazinilo benzotriazol ilo (5.0.13) (5.0.14) (5.0.15) (5.0.16) Iti AM&i smk& fce^^m & w quinolinilo isoquinolinilo 1 ,8-naftiridinilo ftalazinilo (5.0.17) (5.0.18) (5.0.19) (5.0.20) quinazolinilo quinoxalinilo 1 H-pirazol[3,4-cf]- pirimido[5,4-af]- pirimidinilo pirimidinilo (5.0.21 ) (5.0.22) (5.0.23) (5.0.24) imidazo-[1 ,2-a]- piridopiridinilo pteridinilo 1H-purinilo piridinilo (5.0.25) (5.0.26) (5.0.27) (5.0.28) en donde "*" indica el punto de unión para la porción restante de la fórmula (1.0.0); y en donde cada átomo de carbono es opcionalmente sustituido por un sustituyente R14; y en donde R14 y R15 tienen el mismo significado como se definió antes; y todas las formas tautoméricas, y opcionalmente formas de N-óxido, de las mismas. l¡?.iiá.,ia?i? íí .--. ?---_-i_--t--.-? - -.. . i. siL--- 1».. - A es una porción de la fórmula parcial (1.1.5) Existen modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (1.0.0) en las cuales el grupo A es comprende porciones de la fórmula parcial (1.1.5): En donde q es 1 , 2 ó 3, siempre que donde q es 2 ó 3, R9 tiene el significado de -H en por lo menos un caso, o dos casos, respectivamente, W3 es -O-; -N(R9) -; o -OC(=0) en donde R9 tiene el mismo significado como se definió antes; y R7 tiene el mismo significado como se definió antes. En modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula parcial (1.1.5), q es típicamente 1 ó 2, R9 es típicamente -H, ó -CH3; W3 es -O(C=0) -, ó -NH-; y R7 es típicamente una de las porciones preferidas ya descritas anteriormente. Las modalidades representativas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) en la cual los grupos A caen dentro del alcance de la fórmula parcial (1.1.5) son aquellas ilustradas por las fórmulas parciales (7.0.1 ) a (7.0.6): (7.0.4) (7.0.5) (7.0.6) fek-----Í-ii..;, --i--_-.t. --:.- ... ;j_-?-.. .... . , . ..... . ^ i-j.-S-M-l-W- - -»_a-it^-^-j-------- En la descripción anterior se han expuesto varios aspectos preferidos de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Se presenta una demostración adicional del alcance y contenido de la presente invención, compuestos específicos que comprenden modalidades de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Dichas especies de la fórmula (1.0.0) incluyen, pero no se limitan a las siguientes: Ester metílico de ácido [4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-acét¡co de la fórmula (6.0.30); Ester metílico de ácido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.0.31 ); Ester metílico de ácido 2-[4-({[2-(fluoro-fenoxi) -3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.0.32); Ester metílico de ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluoro-phenoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-met¡l)-fenil]-acético de la fórmula (6.0.35); Ester etílico de ácido 1-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-p¡rid¡n-3-carbonil3-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclobutancarboxíl¡co de la fórmula (6.0.36); Ester etílico de ácido 1-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.37); Ester metílico de ácido [4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-p¡ridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-acético de la fórmula (6.0.38); Ester etílico de ácido 1-[4-({[2-(benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3- carbonil]-amino}-metil )-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.39); Acido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-phenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.1 ); Acido 2-[4-({[2-(fluoro-fenoxi) -piridin-3-carbonil]-amino}-metil)- phenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.2); Acido 1 -[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclobutancarboxílico de la fórmula (6.5.3); Acido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.4); Acido 2-[3-fluoro-4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.5); Acido 1 -[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.5.6); Acido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-¡loxi)-pir¡din-3-carbonil]- amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-propión¡co de la fórmula (6.5.7); Acido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-3-metoxi-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.8); Acido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-pirid¡n-3- carbonil]-amino}-metil)-3-metoxi-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.9); Acido 2-[4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)- 3-metoxi-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.10); Acido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}- metil)-fenil]-acético de la fórmula (6.5.11 ); Acido [4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}- metil)-fenil]-acético de la fórmula (6.5.12); Acido 1-[4-({[2-(benzo[1 ,3]d¡oxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.5.13); Acido [4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}- metil)-3-fluoro-fenil]-acético de la fórmula (6.5.14); Acido [4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-pir¡din-3-carbonil]-amino}-metil)-3- fiuoro-fenil]-acético de la fórmula (6.5.15); Acido [4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-acético de la fórmula (6.5.16); Acido 2-[4-({[2-(benzo[2,1 ,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]- amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.17); 2-(benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoil-1-metil-etil)-benc¡l]- nicotinamida de la fórmula (6.5.18); 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-(4-carbamoilmetil-bencil)- nicotinamida de la fórmula (6.5.19); N-(4-carbamoilmetil-2-fluoro-bencil)-2-(4-fluoro-fenox¡)- nicotinamida de la fórmula (6.5.20); 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1 -carbamoil-1 -metil-etil)-2- fluoro-bencilj-nicotinamida de la fórmula (6.5.21 ); N-[4-(1-carbamoil-1-metil-etil)-2-fluoro-bencil]-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.5.22); 2-(4-fluoro-fenoxi)-N-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (6.5.23); 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1 -metil-1 -metilcarbamoil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (6.5.24); 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-{4-[1 -(ciclopropilmetil-carbamo¡l)-1 -metil-etil]-bencil}-nicotinamida de la fórmula (6.5.25); 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-etilcarbamo¡l-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (6.5.26); 2-(4-fluoro-fenoxi)-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (6.5.27); 2-(4-fluoro-fenoxi)-N-{4-[1 -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-bencil}-nicotinamida de la fórmula (6.5.28); N-{2-fluoro-4-[1 -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-bencil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.5.29); 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-N-{4-[1 -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-bencilj-nicotinamida de la fórmula (6.5.30); 2-(benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-{4-[1 -metil-1 -(1H-tetrazol-5-il)-etil]-bencil}-nicotinamida de la fórmula (6.5.31 ); y 2-(benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)-N-{4-[1 -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-bencilj-nicotin-amida de la fórmula (6.5.32).
.- .-;.L-,--1,JttÍa_- :...-»i-A¿ Procedimientos para hacer los compuestos de la fórmula (1.0.0) Un método adecuado para preparar el lado derecho de los compuestos de la fórmula (1.0.0) en donde el grupo A es una porción carboxilo se ilustra en el esquema de síntesis (10.0.0) más adelante, en el cual se hace referencia a preparaciones que se presentan más adelante.
ESQUEMA DE SÍNTESIS (10.00) Reacción 1 El ácido carboxílico (10.0.1 ) se disuelve en alcohol, típicamente ya sea metanol o etanol, y se trata con ácido sulfúrico concentrado bajo condiciones de reflujo para dar el éster correspondiente (10.0.2).
Reacción 2 El éster fenólico (10.0.2) se disuelve en diclorometano anhidro y se trata con 4-dimetilaminopiridina y trietilamina o N.N-düsopropiletilamina bajo una atmósfera inerte, después se enfría /típicamente en un baño dehielo/acetona) antes de añadir anhídrido trifluorometansulfónico. La mezcla se deja calentar subsecuentemente hasta temperatura ambiente, después de lo cual se añade y la capa orgánica se extrae para dar el intermediario trifluorosulfonato crudo (10.0.3). Este intermediario se lleva a cabo en el siguiente paso sin purificación.
Reacción 3 Bajo una atmósfera inerte ya sea trifluorometansulfonato (10.0.3) o los compuestos de bromo (10.0.5) y (10.0.7) se disuelven en un solvente polar anhidro tal como dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, mezclado con cianuro de zinc y una cantidad catalítica de tetrak¡s(trifen¡lfosfin)paladio(0) antes de calentar (50 a 100°C, típicamente 80°C) durante 8 horas, típicamente 4 horas, para dar los interrmediarios (10.0.6) 0 (10.0.8).
Reacción 4 Dialquilaciones sobre esteres fenilacéticos tales como (10.0.5) y (10.0.6) se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte con un exceso de una base adecuada (preferiblemente hidruro de sodio en aceite mineral) en un solvente polar anhidro tal como tetrahidrofurano o dioxano, además de un agente de alquilación adecuado (yoduro de metilo para gem-dimetilación, 1 ,3-dibromoetano para espiro-ciclopropanación o 1 ,4-dibromopropano para espiro-ciclobutanación), seguido de la adición de éster. Después de calentar la suspensión resultante durante 5 a 30 minutos entre 50° y 75°C, la reacción se completa. La monoalquilación se logra bajo condiciones cinéticas típicas, y se ilustra mejor mediante la Preparación 19 más adelante.
Reacción 5 Se llevan a cabo reducciones de nitrilo (10.0.8) bajo condiciones hídricas, en hidróxido de amonio/metanol (Preparación 4) o bajo condiciones anhidras en etanol (Preparación 9) en presencia de tamices moleculares. En cualquier caso se usó hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman), con una atmósfera de hidrógeno (2.1 a 4.2 kg/cm2, típicamente 3.5 kg/cm2) para dar un compuesto de amina (10.0.9). El lado izquierdo de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se puede preparar y después acoplar al lado derecho preparado como se describió antes, de acuerdo con el Esquema de Síntesis (10.1.0) que se expone más adelante. -..-.. a&? te. ^->-ésfe .A ESQUEMA DE SÍNTESIS (10.1.0) Reacción 6 Se hicieron reaccionar 2-cloronicotinatos de etilo (10.1.1 ) con el fenol apropiado en presencia de una base inorgánica (preferiblemente carbonato de cesio) en un solvente polar anhidro, preferiblemente dioxano, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, con calentamiento (80°C a 120°C) durante 12 a 168 hr. La saponificación de los productos acoplados resultantes se lleva a cabo con una base acuosa, típicamente hidróxido de litio, ya sea añadido a la mezcla de reacción de acoplamiento o en un paso separado después de aislar el éster acoplado. La acidificación de los esteres de acoplamiento da los ácidos carboxílicos (10.1.3).
Reacción 7 Para esta reacción se usan condiciones de acoplamiento estándares. Un método típico implica el ácido carboxílico (10.1.3) con clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente polar anhidro, típicamente diclorometano, dimetilformamida o tetrahidrofurano. Después de aproximadamente 0.5 hr, la amina (10.0.9) se añade, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 a 24 hr para dar el éster acoplado (10.1.4).
Reacción 8 El éster acoplado (10.1.4) se saponifica poniendo a reflujo t-butanol con hidróxido de sodio acuoso, o en tetrahidrofurano con hidróxido de litio acuoso a temperatura ambiente, y subsecuentemente se acidifica con ácido clorhídrico concentrado para dar ácido carboxílico (10.1.5). Una vez que se ha preparado un compuesto de la fórmula (1.0.0) de acuerdo con los Esquemas de Síntesis (10.0.0) y (10.1.0) anteriormente descritos, se pueden preparar modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (1.0.0) como se muestra en el siguiente esquema de síntesis: k?L*l. *?,Ati?ÉA*A- ESQUEMA DE SÍNTESIS (10.2.0) 20 Reacción 9 La activación del ácido (10.2.1) se logra mediante la adición de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1- ^^ ^aáM ~^ j ^ ..^ ^ ^^1^^^^^^ hidroxibenzotriazol hidratado y N,N-diisopropiletilam¡na o trietilamina en un solvente polar anhidro, típicamente tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 a 18 hr, preferiblemente 16 hr, se añadió exceso de amina (HNR7R8) (como un gas o solución, dependiendo de la volatilidad de la amina), y se concentró para dar una amida cruda (10.2.2). Alternativamente, la activación del ácido (10.2.1 ) se logró por disolución en diclorometano con una cantidad catalítica de dimetilformamida añadida, o en dimetilformamida pura, seguido de cloruro de oxalilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 a 18 hr, preferiblemente 1 hr, se añadió exceso de amina (HNR7R8) (como un gas o solución, dependiendo de la volatilidad de la amina), y se concentró para dar una amida cruda (10.2.2).
Reacción 10 La conversión de amida (10.2.2) a nitrilo (10.2.3) se logra con exceso de oxicloruro de fósforo neto (como solvente y reactivo) y calentando de 60°C a 110°C, típicamente 90°C, durante 0.5 a 12 hr, preferiblemente 1 a 2 hr.
Reacción 1 1 Una fuente alternativa del nitrilo (10.2.3) es accesible a través de reemplazo del alcohol terciario (10.2.4) usando cianuro de trimetilsililo y tií.n .u.l , .a»A.--- -j-JS a-----l . cloruro de estaño(IV) en diclorometano anhidro, como se describe con detalle en la preparación 27a.
Reacción 12 El tetrazol (10.2.5) se hace a partir de nitrilo (10.2.3) haciendo reaccionar con azida de sodio y clorhidrato de trimetilamina en tolueno anhidro o benceno, seguido de calentamiento en un tubo sellable (90-130°C), preferiblemente 110-120°C) durante 5 a 18 hr. Alternativamente, el nitrilo (10.2.3) se hace reaccionar con azida de trimetilsililo y óxido de dialquilestaño catalítico (el alquilo es típicamente metilo o butilo) en tolueno anhidro o benceno en un tubo sellable, con calentamiento de 90-130°C (preferiblemente 195-110°C), durante 10 a 24 hr. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) en donde n es 0 y ef grupo A está unido directamente al resto del núcleo se puede preparar como se ilustra en el Esquema de Síntesis (10.3.0) a continuación. El intermediario en esa preparación también se puede usar para hacer compuestos adicionales de la fórmula (1.0.0) en donde el grupo A tiene diferentes significados.
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ESQUEMA DE SÍNTESIS í 10.3.0) Reacción 13 La reducción de nitrilo (10.3.1) a clorhidrato de amina (10.3.2) se logra en alcohol anhidro (típicamente etanol) con la adición de ácido clorhídrico concentrado bajo hidrógeno gaseoso (2.1 a 4.2 kg/cm2, típicamente 3.5 kg/cm2) en un agitador de Parr durante 0.5 a 10 hr, preferiblemente 1 a 3 hr.
Reacción 14 Dos equivalentes de ácido carboxílico (10.1.3) se activan primero mediante reacción con cloruro de oxalilo en diclorometano y dimetilformamida catalítica para formar el cloruro ácido correspondiente, y la £«3--- -.?^^^?i ^ ^^ ^^^^M^ ^iít-s^^&j^^ reacción se enfría en un baño de hielo seco/acetona. Un equivalente de clorhidrato de amina (10.3.2) y exceso de trimetílamina o N,N-diisopropiletilamina se añaden y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 10 a 24 hr (típicamente 18 hr). El intermediario crudo obtenido se saponifica bajo condiciones estándares, por ejemplo, hidróxido de litio acuoso en tetrahidrofurano, para dar una amida (10.3.3) después de acidificación.
Reacción 15 La misma que las reacciones 2 y 3 en el esquema (10.0.0) anterior. Reacción 16. La misma que la reacción 12 en el esquema (10.2.0) anterior.
Sales farmacéuticas v otras formas Los compuestos anteriormente descritos de la presente invención se pueden utilizar en su forma final que no es de sal. Por otro lado, también está dentro del alcance de la presente invención utilizar aquellos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se preparan en su mayoría por medios •ft^k. convencionales. En donde el compuesto de la fórmula (1.0.0) contiene un grupo ácido carboxílico, una sal adecuada del mismo se puede formar haciendo reaccionar el compuesto con una base apropiada para proveer la sal de base de adición correspondiente. Ejemplo de dichas bases son hidróxidos de metal alcalino incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalino tórreos tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metal alcalino, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y varias bases orgánicas tales como pipiridina, dietanolamina y N-metil glutamina. También se incluyen sales de aluminio de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Para algunos compuestos de la fórmula (1.0.0) las sales acidas de adición se pueden formar dichos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidroalogenuros tales como clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquil y mono-arilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, etc. Por consiguiente, las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanfor sulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromohidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, /so-butirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato. Además, las sales de base de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y zinc. Preferidas entre las sales anteriormente citadas están las de amonio, las sales de metal alcalino, sodio y potasio; y las sales de metal alcalinotérreo calcio y magnesio. Sales de los compuestos de la fórmula (1.0.0) derivadas de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas incluyendo aminas substituidas que se presentan en forma natural, aminas cíclicas y reciñas de intercambio de iones básicas, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, cloroprocaína, colina, N,NJ-dibenciletilendiamina (benzafina), diciclohexilamina. dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, efilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, /so-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperacina, piperidina, poliamina, resina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina). Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como hidrogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, iso-propilo y ter-butilo; dialquil sulfato (C1-C4), por ejemplo, dimetil, dietil y diamil sulfatos; halogenuros de alquilo (C?o-C?8), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y halogenuros de aril-alquilo (C?-C4), por ejemplo, cloruro de bencílo y bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten la preparación tanto de compuestos solubles en agua como compuestos solubles en aceite de la presente invención. Entre las sales farmacéuticas anteriormente citadas que son preferidas incluyen, pero no se limitan a acetao, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromohidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamino. Las sales acidas de adición de compuestos básicos de la fórmula (1.0.0) se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La base libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre difieren de sus formas de sal respectivas un poco en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a su forma de base libre respectivas para propósitos de la presente invención. Como se indica, las sales de base de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalino tórreos, o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales de base de adición de compuestos ácidos de la presente invención se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de una manera convencional. La forma de ácido libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando la forma de ácido libre de la manera convencional. Las formas de ácido libre difieren de sus formas de sal respectivas un poco en propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a sus formas de ácido libre respectivas para el propósito de la presente invención.
Las sales de formas múltiples se incluyen dentro del alcance de la presente invención en donde un compuesto de la presente invención contienen más de un grupo capaz de formar dichas sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de formas de sales múltiples típicas incluyen, pero no se limitan a bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio, y trihidrocloruro. A la luz de lo anterior, se puede ver que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí pretende significar un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) utilizado en la forma de una sal del mismo, especialmente en donde dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o alguna otra forma de sal de dicho ingrediente activo utilizada anteriormente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable sobre dicho ingrediente activo que no poseía anteriormente, y puede incluso afectar positivamente la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que pueden ser afectadas favorablemente incluyen, por ejemplo, la manera en la cual el ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares, lo cual a su vez puede afectar directamente y positivamente la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo por lo general depende de carácter de la forma de sal particular del mismo que se utiliza. Además, como lo apreciará el experto, una solución acuosa de dicho ingrediente activo proveerá la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en el cuerpo de un paciente que está sido tratado, mientras que las soluciones y suspenciones de lípidos, así como formas de dosis sólidas darán por resultado menos absorción rápida de dicho ingrediente activo. La ingestión oral de un ingrediente activo de la fórmula (1.0.0) es la vía más preferida de administración por razones de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de dicha forma de dosis oral puede ser adversamente afectada por características físicas tales como polaridad, emesis causada por irritación de la glucosa gastrointestinal, destrucción por encimas digestivas y un pH bajo, absorción regular o propulción irregular en presencia de alimentos u otros fármacos, y metabolismo por encimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en formas de sal farmacéuticamente aceptables diferentes pueden ser efectiva para superar o aliviar uno o más de los problemas antes mencionados encontrados con la absorción de formas de dosis oral. i------- ??.? ----- »--------------. — -.-.<__- ------- Un compuesto de la fórmula (1.0.0) preparada de acuerdo con los métodos que aquí se describen se pueden separar de la mezcla de reacción en la cual se produce finalmente por cualquier medio ordinario conocido por un químico experto de la preparación de compuestos orgánicos. Una vez separado dicho compuesto puede ser purificado por métodos conocidos. Varios métodos y técnicas se pueden usar como el medio para la separación y purificación, e incluyen, por ejemplo, destilación; recristalización; cromatografía en columna; cromatografía de intercambio de iones; cromatografía en gel; cromatografía de afinidad; cromatografía de capa delgada preparativa; y extracción con solvente.
Estereoisómeros Un compuesto dentro del alcance de la fórmula 1.0.0) puede ser tal que sus átomos constituyentes sean capaces de estar dispuestos en el espacio en dos o más formas diferentes, a pesar de tener conectividades idénticas. Como consecuencia, dichos compuestos existen en forma de estereoisómeros. El isomerismo sys-trans es un tipo de estereoisomerismo. En donde los estereoisómeros son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una a la otra, son enantiómeros que tienen carácter quiral o capacidad de manejo debido a la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura constituyente. Los enantiómeros son ópticamente activos y por lo tanto distinguibles debido a que giran el plano de la luz polarizada en cantidades iguales, pero en direcciones opuestas.
En donde dos o más átomos de carbono asimétricos están presentes en un compuesto de la fórmula (1.0.0), hay dos configuraciones posibles en cada átomo de carbono. En donde dos átomos de carbono están presentes, por ejemplo, hay cuatro estereoisómeros posibles. Además, estos cuatro estereoisómeros posibles pueden estar dispuestos en seis pares posibles de estereoisómeros que son diferentes unos de otros. Para que un par de moléculas más de un átomo de carbono asimétrico sea enantiómeros, deben tener diferentes configuraciones en cada carbono asimétrico. Aquellos pares que no están relacionados con enantiómeros tienen una relación estereoquímica diferente preferida como relación diastereomérica. Los estereoisómeros que no son enantiómeros se denominan diastereoisómeros, o más comúnmente, diastereómeros. Todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se contemplan que son una parte de la presente invención. Dentro del alcance de la presente invención por lo tanto se incluyen compuestos de la fórmula (1.0.0) que son estereoisómeros, y en donde éstos son enantiómeros, los enantómeros individuales, mezcla racémica de dichos enantiómeros, y mezclas artificiales, es decir, fabricadas, que contienen porciones de dichos enantiómeros que son diferentes de las porciones de los enantiómeros encontrados en una mezcla racémica. En donde un compuesto de la fórmula (1.0.0) comprende estereoisómeros que son diastereómeroSi se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto los porciones de los enantiómeros encontrados en una mezcla racémica. En donde un compuesto de la fórmula (1.0.0) comprende estereoisómeros que son diastereómeros, se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto los diastereómeros individuales así como mezclas de cualesquiera dos o más de dichos diastereómeros en cualesquiera proporciones de los mismos. A manera de ilustración, en el caso en donde hay un solo átomo de carbono asimétrico en el compuesto de la fórmula (1.0.0), dando por resultado los enantiómeros (-)(R) y (+)(S) del mismo; se incluye dentro del alcance de dicho compuesto todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos de los mismos que son terapéuticamente activos y útiles en el tratamiento o prevención de las enfermedades y condiciones que se describen más adelante. En donde un compuesto de la fórmula (1.0.0) existe en forma de enantiómeros (-)(R) y (+)(S), también se incluye dentro del alcance de dicho compuesto en el enantiómero (+)(S) solo, o el enantiómero (-)(R) solo, en el caso en donde todos, substancialmente todos, o donde se comparten en forma predominante los residuos de actividad terapéutica en solo uno de dichos enantiómeros, y/o efectos colaterales no deseados radican solo en uno de dichos enantióemros. En el caso en donde no hay diferencia substancialmente entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, se incluye dentro del alcance de dicho compuesto de fórmula (1.0.0) el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) presentes juntos como una mezcla racémica o como una mezcla no racémica en cualquier relación de cantidades proporcionadas de los mismos. t-b_--'---!;-.i-i--a--. -. --1... -,.--______.
Por ejemplo, las actividades biológicas particulares y/o actividades físicas y químicas de un par o conjunto de enantiómeros de un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde existe el mismo, puede sugerir el uso de dichos enantiómeros en ciertas relaciones para substituir un producto terapéutico final. A manera de ilustración, en el caso en donde hay un par de enantiómeros, se pueden emplear en relaciones tales como 90% (R) - 10% (S); 80% (R) - 20% (S); 70% (R) - 30% (S); 60% (R) - 40% (S); 50% (R) -5-% (S); 40% (R) - 60% (S); 30% (R) -7-% (S); 20% (R) - 8-% (S); y 10% (R) -90% (S). Después de evaluar las propiedades de varios enantiómeros en un compuesto de la fórmula (1.0.0) en donde existe el mismo, la cantidad proporcionada de uno o más de dichos enantiómeros con ciertas propiedades deseadas que constituirá el producto terapéutico final puede determinarse de una manera directa.
Isótopos Se contempla además incluir dentro del alcance de un compuesto de la fórmula (1.0.0) formas isotópicamente marcadas del mismo. Una forma isotópicamente marcada de un compuesto de la Fórmula (1.0.0) es idéntica a dicho compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos de dicho compuesto han sido remplazados por un átomo o átomos que tienen otra masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa de dicho átomo que es generalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles en forma comercial y que se pueden incorporar en un compuesto de la fórmula (1.0.0) de acuerdo con procedimientos bien establecidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo: 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Un compuesto de la Fórmula (1.0.0), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera que contenga uno o más de los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se contempla que está dentro del alcance de la presente invención. Un compuesto isotópicamente marcado de la fórmula (1.0.0) se puede usar en un número de fórmulas benéficas. Por ejemplo, un compuesto isotópicamente marcado de la fórmula (1.0.0), por ejemplo, uno que es un isótopo radioactivo tal como 3H ó 14C se ha incorporado, será útil en pruebas de distribución de fármaco y/o de tejido de sustrato. Estos isótopos radioactivos, es decir, tritio, 3H, y carbono-14 14C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad eminente. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio, 2H, en un compuesto de fórmula (1.0.0) proveerá ventajas terapéuticas basadas en la estabilidad metabólica de dicho compuesto isotópicamente marcado. La estabilidad metabólica mayor se traduce directamente en vida media y in vivo incrementada o requerimientos de dosis reducidos, que bajo la mayoría de las circunstancias constituiría una modalidad preferida de la presente invención. Un compuesto isotópicamente marcado de la fórmula (1.0.0) generalmente se puede preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los sistemas de síntesis y descripción relacionada, ejemplos y preparaciones de los mismos, utilizando un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible en un lugar de su correspondiente reactivo no isotópicamente marcado. El deuterio, 2H, también se puede incorporar en un compuesto de la fórmula (1.0.0) para el propósitos de manipular el metabolismo oxidativo de dicho compuesto a manera del efecto de isótopo cinético primario. El efecto de isótopo cinético primario es un cambio de velocidad para una reacción química que resulta de la sustitución de núcleos isotópicos, que a su vez es causada por el cambio en las energías de estado básales requeridas para la formación de enlaces covalentes subsecuentes a dicha sustitución isotópica. La sustitución de un isótopo más pesado generalmente dará por resultado una reducción de la energía de estado basal para un enlace químico, ocasionando así una reducción en la velocidad para un paso de rompimiento de enlace limitador de velocidad. Si el evento de rompimiento de enlace ocurre en o cerca de una región de silla-punto a lo largo de la coordenada de reacción de multiproductos, las relaciones de distribución de productos se pueden alterar sustancialmente. A manera de ilustración, cuando el deuterio se une a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de KM/Ko=2-7. Esta diferencia en velocidad, aplicada exitosamente a un compuesto oxidativamente lábil de la fórmula (1.0.0), puede afectar en forma drástica el perfil de dicho compuesto in vivo y dar por resultado propiedades fármaco cinéticas mejoradas.
Durante el descubrimiento del desarrollo de agentes terapéuticos, los expertos en la técnica buscan optimizar parámetros fármaco cinéticos mientras retienen las propiedades in vitro deseables. Es una conjetura razonable que muchos compuestos con perfiles fármaco cinéticos deficientes padezcan de una labilidad a metabolismo oxidativo. Las pruebas microsomales hepáticas in vitro ahora disponibles proveen información valiosa a cerca del curso de éste metabolismo oxidativo, que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de la fórmula (1.0.0) con estabilidad mejorada a través de resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Mejoras significativas en los perfiles fármaco cinéticos de los compuestos de la fórmula (1.0.0) son de ésta manera obtenidos, y se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos en vía media in vivo, (t/2) concentración a un efecto terapéutico máximo (Cma?), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en términos de disminución en habilitación, dosis y costo de productos. A manera de ilustración de lo anterior, un compuesto de la fórmula (1.0.0) que tiene múltiples sitios potenciales para metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrogeno alfa a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales varias combinaciones de átomos de hidrogeno son remplazados por átomos de deuterio de modo que algunos, la mayoría de todos esos átomos de hidrogeno son remplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de vida media proveen una determinación oportuna y precisa del grado de mejora en resistencia al metabolismo oxidativo. De ésta manera se determina que la vida media del compuesto original se puede extender por tanto como 100% como el resultado de dicha sustitución de hidrogeno por deuterio. La sustitución de hidrogeno por deuterio en un compuesto de la fórmula (1.0.0) también se puede usar para lograr una alteración favorable en un perfil de metabolitos del compuesto original como una forma de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, en donde un metabolito tóxico surge a través de escición de enlace carbono-hidrogeno, C-H, el análogo deuterado se espera razonablemente que disminuya en gran medida o elimine la producción del metabolito no deseado, aun en el caso en donde la oxidación particular no es un paso que determine la velocidad. Información adicional en relación con la técnica más avanzada con respecto a sustitución de hidrogeno por deuterio se puede encontrar, por ejemplo, en Hanzlik ef al., J. Org. Chem. 55 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52 3326-3334, 1987; Foster Adv. Drug. Res. 14 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994; y Jarman et al., Carcinogenesis 16 (4) 683-688, 1993.
Aplicaciones terapéuticas v puntos finales clínicos La siguiente descripción se refiere a las aplicaciones terapéuticas en las cuales pueden intervenir compuestos de la fórmula (1.0.0), y en donde se pueda aplicar una explicación de los puntos finales clínicos asociados con dichas aplicaciones terapéuticas. También se expone una -ii-.-t---l_- -U-lii--.-i. -m--. descripción de varias pruebas in vitro y experimentos con modelos animales, que son capaces de proveer datos suficientes para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula (1.0.0). La utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se puede aplicar a un paciente o sujeto que padece una enfermedad o condición como se expone aquí y por lo tanto que necesita dicho tratamiento. Los resultados benéficos son terapéuticos ya sea que se administren a animales o seres humanos. Tal como se usa aquí, los términos "animal" y "animales" se usa simplemente para el propósito de indicar a los seres humanos a diferencia de otros miembros del reino animal. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) tienen aplicabilidad terapéutica en el tratamiento de mamíferos y en particular de seres humanos. Todas las subdivisiones principales de la clase de mamíferos (Mammalia) se incluyen dentro del alcance de la presente invención con respecto a ser receptores de tratamiento terapéutico como se describe aquí. Los mamíferos tienen un valor como mascotas para los seres humanos y por lo tanto es probable que sean sujetos de tratamiento. Esto se aplica especialmente a los grupos caninos y felinos de mamíferos. Otros mamíferos son evaluados como animales domesticados y su tratamiento de acuerdo con la presente invención es probable en vista del impacto económico adverso de no tratar las enfermedades y condiciones que aquí se describen. Esto se aplica especialmente a los grupos equino, bovino, porcino, y ovino de mamíferos.
Los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben la isozima (PDE4) y por lo tanto tienen una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, como se describe más adelante, debido al papel esencial que juega la familia de isozimas de (PDE4) en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático realizado por las isozimas PDE4 es la hidrólisis intracelular de adenosin 3',5'-monofosfato (AMPc) dentro de los leucocitos pro-inflamatorios. El AMPc a su vez es responsable de mediar los efectos de numerosas hormonas en el cuerpo, y como consecuencia, la inhibición de PDE4 juega un papel importante en una variedad de procesos fisiológicos. Existe literatura extensa en la técnica que describe los efectos de los inhibidores de PDE sobre varias respuestas de células inflamatorias, que además de la elevación de AMPc, incluyen la inhibición de producción de superóxido, desgranulación, quimiotaxis y liberación del factor de necrosis tumoral (FNT) en eosinófilos, netrófilos y monocitos. La PDE4 se identificó primero en 1985, Nemoz et al., Biochem Pharmacol 34 2997-3000, 1985, y los inhibidores de PDE4 rolipram y denbulfilina fueron estudiados primero en las pruebas clínicas para indicaciones del SNC tales como depresión. Subsecuentemente, se estableció que PDE4 es una fosfodiesteraza principal en leucocitos inflamatorios. Los cuatro tipos de PDE4, es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C, y PDE4D, están ampliamente distribuidos en seres humanos, como se determina por la presencia de sus ARNm. La PDE4D se expresa en tejidos de riñon, timo, intestino delgado y colon, y se expresa fuertemente en tejidos de -.--¿-- .- . cerebro, pulmón, músculo esquelético, próstata, y leucocitos de sangre periférica (PBL). Sólo se expresa débilmente en tejidos cardiaco, de placenta, hígado, páncreas, vaso, testículos y ovario. PDE4A y PDE4B, también se expresa fuertemente en tejidos del cerebro y músculo esquelético, y sólo se expresan débilmente en tejidos de placenta, hígado y ovario. PDE4C se expresa fuertemente en tejido de músculo liso y también se expresa débilmente en tejido de ovario. PDE4C generalmente no es detectable en la mayoría de los tejidos antes mencionados. La familia de isozimas de PDE4 es la forma predominante de fosfodieterasa encontrada en los tipos celulares implicados en enfermedades inflamatorias crónicas, y entre los tipos de células derivadas de médula ósea, sólo las plaquetas no expresan PDE. PDE4 es la enzima metabolizante de AMPc principal en células inmunes e inflamatorias, y es una de las principales enzimas metabolizantes de AMPc en músculo liso de vías aéreas. PDE4 está presente exclusivamente en neutrófilos, eosinófilos, basófilos, y monocitos. Mientras que en los macrófagos la actividad de PDE3 y PDE1 , y en los linfocitos T en la actividad de PDE7 también se ha demostrado. Los efectos antiinflamatorios benéficos de los inhibidores de PDE se ha demostrado hasta ahora usando experimentos in vivo, que han establecido que dichos compuestos inhiben la generación de superóxido en monocitos, en los sinófilos y neutrófilos humanos; la liberación del mediador en basófilos, macrófagos y neutrófilos; y la liberación de FNTa en monocitos y macrófagos. Los inhibidores de PDE también inhiben la liberación de mediador de células -.---¿-- i inflamatorias como monocitos y macrófagos derivados de monocitos, células cebadas de pulmón, linfocitos T, linfocitos B, macrófagos alveolares y eosinófilo. Los efectos antiinflamatorios benéficos también se han observado in vivo hasta ahora, incluyendo inhibición de fuga microvascular hacia los pulmones de cobayos sensibilizados, y reducción de hiperreactividad bronquial y eosinófilia en monos cinomolgus después de tratamiento con antígenos repetidos. También se ha demostrado hasta ahora que los inhibidores de PDE4 suprimen potentemente la liberación de FNTa de fagocitos mononucleares.
Asma Una de las enfermedades respiratorias más importantes tratables con inhibidores de PDE4 del tipo dentro del alcance de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es asma, un trastorno crónico cada vez más común encontrado a nivel mundial y caracterizado por construcción de las vías aéreas reversible e intermitente, hiperrespuesta de las vías aéreas e inflamación de las mismas. La causa de asma tiene que ser determinada, pero la expresión patológica más común de asma es la inflamación de las vías aéreas, que puede ser importante incluso en las vías aéreas de pacientes con asma moderada. Con base en estudios de biopsia y lavado bronquial, se ha mostrado claramente que el asma implica la infiltración por células cebadas, eosinófilos y linfocitos T en las vías aéreas del paciente. El lavado broncoalveolar (en asmáticos atópicos muestran una activación de interleucina (IL)-3, IL-4, IL-5 y el factor de estimulación de colonia de granulocitos/macrófagos (GM-CSF) que sugiere la presencia de población de células T similares a T-auxiliar 2 (Th-2). Los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben PDE4 en eosinófilos humanos y por lo tanto son útiles en el tratamiento de asma atópica y no atópica. El término "actopia" se refiere a una predisposición genética hacia el desarrollo de reacciones de hiper sensibilidad de tipo 1 (inmediata) contra antígenos ambientales comunes. La manifestación clínica más común es rinitis alérgica, aunque el asma bronquial, dermatitis atópica y alergia a los alimentos ocurren con menos frecuencia. Por consiguiente, la expresión "asma atópica" como se usa aquí, pretende ser sinónimo de "asma alérgica", es decir, asma bronquial que es una manifestación alérgica en una persona sensibilizada. El término "asma no atópica" como se usa aquí pretende referirse a todas las demás asmas, especialmente asma esencial o "verdadera", que es provocada por una variedad de factores, incluyendo ejercicios vigoro, partículas irritantes, estrés psicológico, etc. El uso de compuestos de la fórmula (1.0.0) para tratar el asma atópica o asma no atópica se establece y demuestra mediante los modelos de inhibición de PDE, inhibición de activación de los sinófilos y modelos de infiltración de células descritas más adelante.
Inhibición de isozima de PDE — La capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para inhibir selectivamente PDE4 es demostrada por ia prueba de inhibición de PDE humana. En ésta prueba todas las preparaciones de isozima se derivan de fuentes humanas. Las preparaciones de PDE3 y PDE4 se obtienen sacando ventaja del predominio de las isozimas PDE3 en plaquetas e isozimas PDE4 en neutrófilos. Se utilizan las siguientes técnicas. La sangre humana citrada es recogida y los neutrófilos son separados por sedimentación de dextrano, centrifugación por gradientes de densidad, y lícis hipotónica de eritrocitos. Las plaquetas humanas de la misma fuente se lavan con PBS (NaCI 140 mM, KCl 2.7 mM, KH2P04, 1.5 mM, Na2HP04, 8.1 mM, pH 7.4). Los neutrófilos y plaquetas se suspenden en 10 ml. de regulador de pH (0.24 M de sacarosa, 1 mM. de EDTA, 10 mM de ditiotreitol, pH 7.4 tris HCL),que contienen las siguientes soluciones de inhibidor de propeasa: 5µ/ml. de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (7 mg./ml. en 2-propanol), 1 µ ml. leupeptina y pepstatina A (mg./ml. cada uno, en etanol). Después de sonicación durante 15 segundos a 4°C, los homogenados se centrifugan (2200 g.). La pastilla se vuelve a suspender en 10 ml. de regulador de pH y se repite la sonicación. Los sobrenadantes puestos en reserva se almacenan a -20°C. Otras isoenzimas son parcialmente purificadas empleando métodos cromatográficos tal como se describe en la técnica, siendo obtenidos PDE1 y PDE5 de pulmón humano y PDE2 siendo obtenida de plaquetas humanas. La actividad de PDE se somete a prueba en presencia y ausencia en una sustancia de prueba de la fórmula (1.0.0) a concentraciones variables, usando el método de columna de intercambio de iones descrito por Thompson et al., Nucleotide Res., 10 69-92, 1979; con 1µM[3H]-AMP cíclico como sustrato (PDE3 y PDE4), y 0.5µM de calcio y 1.125µM de carmodilina y 1.0µM[3H]-AMP cíclico (PDE1 ) o 100µM[3H]-AMP cíclico(PDE2), o 1.0µM[3H]-GMP cíclico (PDE5). En éste método de prueba, todos los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben predominantemente isozimas de PDE4, que tienen relativamente poco efecto inhibidor sobre PDE1 , PDE2, PDE3, y PDE5. La actividad inhibidora de PDE4 selectiva de los compuestos de la fórmula (1.0.0) también se puede determinar usando una batería de 5 isozimas PDE distintas de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica. Los tejidos usados como fuentes de las diferentes isozimas pueden incluir los siguientes: PDE1 B- aorta de porcino; PDE1C-corazón de cobayo; PDE3-corazón de cobayo; PDE4-monocito humano; y PDE5-traqueola canina. Las PDE 1 B, 1 C, 3 Y 5 son parcialmente purificadas usando técnicas de cromatografía convencionales; Torphy y Cieslinshi, Mol. Pharmacol. 37 206-214 1990. PDE4 es purificada a homogeneidad cinética mediante el uso secuencial de intercambio de aniones seguida de cromatografía de heparina-sefarosa; Torphy et al., J. Biol. Chem. 267 1798-1804. PDE se prueba usando el protocolo de Torphy y Cieslinski descrito en el documento anteriormente citado.
También es posible evaluar la capacidad de los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) para incrementar la acumulación de AMPc en tejidos intactos usando células U-937, una línea de células de monocitos que se ha mostrado que contienen una gran cantidad de PDE4. Para evaluar el nivel de actividad inhibidor de PDE4 en células intactas, se incuban células U-937 no diferenciadas (aproximadamente 105células/tubo de reacción) con varias concentraciones (0.01-1000 µM) de inhibidores de PDE para 1 m y 1µM de prostaglandina E2 para 4m adicionales. Las células se lizan 5m después de iniciar la reacción mediante la adición de ácido perclórico a 17.5%, el pH se lleva a un nivel neutro mediante la adición de KC03 1 My el contenido de AMPc se evalúa por RÍA. Un protocolo general para ésta evaluación se describe en Brooker et al., "Radioimmunoassay of clinic AMP and clinic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33, 1979.
Inflamación pulmonar en monos cinomolqus alérqicos- La capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para inhibir incrementos inducidos por antígeno de Ascarís en el contenido de células inflamatorias de fluido de lavado alveolar bronquial de monos cimolgus se evalúa en éste método. Usando un diseño de cruza, se tratan 8-10 monos cimolgus sensibles a Ascaris con vehículo o fármaco. En el tiempo de pre tratamiento apropiado, cada mono es anestesiado (cetamina 10 m/kg. +xilazina 1 mg./kg, i.m.) y se incuba con un tubo endotraquial con manguitos. El lavado broncoalveolar (BAL) se realiza usando un lavado de 15 ml. de solución salina OJO pH con fosfato (PBS) suministrada a través de 1 broncoscopio de fibra óptica pediátrico insertado a través del tubo endotraquial acuñado en un bronquio de 3a a 5a generación. El fluido del lavado es aspirado suavemente y recogido en una jeringa. Después de completarse el BAL, cada animal recibe una exposición de 2 minutos a una concentración de aerosol de Ascaris suun que duplica la resistencia del sistema respiratorio determinada en experimentos anteriores. Cada mono es regresado a su jaula y 24 horas más tarde se realiza un segundo lavado, usando 15 ml. de PBS, en el lado opuesto del pulmón. Una semana después del primer intento, los monos control y tratados son reversificados y se repite el experimento. Para determinar el porcentaje de la composición de cada tipo de leucocitos, los portaobjetos de cada muestra de BAL de mono se obtuvo centrifugando 2 X 150 de fluido de lavado durante 2 minutos 500 rpm en una centrífuga Cytospin. Los portaobjetos se tiñeron en Diff-Quick para conteo de células diferenciales y las células se identificaron mediante criterios morfológicos estándares. Los números de leucocitos totales por ml. de fluido de BAL se determinaron diluyendo 20 ul. de muestra en 20 ml. de Isoton, añadiendo 3 gotas de Zapoglobin para lisar los eritrocitos y leer la muestra usando un contador de Coulter. Se hicieron comparaciones entre la relación de incremento en eosinófilos de lavado alveolar bronquial, niveles de citosina o mediador, tratamiento de pre antígenos versus tratamiento de post antígeno en 24 horas, y sin tratamiento con fármacos. i-«.-Í<j c-. -i. j -A-»--¿a-.,.. -¡----t---»-.-- -M»- .-. i ; . — . ..- -. - » -.- --.- --..j. ,, --.--.-..--..-, .?i .- ---.fci .i-.j En el modelo de prueba anterior, las combinaciones de agentes terapéuticos de la presente invención presentan actividad anti inflamatoria a dosis con el intervalo de 0.001 a 0.1 mg./hg. i.v. ó 0.01 a 10.0 mg./kg. p.o. ó 0.001 a 0.1 mg./kg. i.t. Otra prueba útil, basada en el uso de primates, es la descrita en Turner et al., "Characterization of a primate model of asthma using anti- allergy/asthma agents," Inflamation Research 45 239-245, 1996.
Actividad anti-ínflamatoria — La actividad anti inflamatoria de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es demostrada por la inhibición de activación de eosinófilos como se mide por la producción de LTE4 estimulada por glóbulos de sefadex en sangre humana entera. Prueba de sangre entera para LTE4 usando glóbulos de sefadex como estimulante. Un día antes de la prueba, se siliconizan tubos de vidrio con Sigmacote (Sigma, Cat# SL-2). Antes de extraer la sangre, se diluyen compuestos en DMSO 1000X,. se añade 1 µl ya sea DMSO o compuesto a cada tubo respectivo y se coloca en la gradilla de tubos en un baño de agua a 37°C. Se coloca sangre en tubo Vacutainer heparinizado #6480 (143USP unidades de heparina sódica, 10 ml.), 10 tubos=100ml de sangre. Tubos de sangre de reserva en 2 tubos de 50ml. Se añade 1 ml. de sangre entera a cada tubo siliconizado que contiene DMSO o compuesto VORTEX y después se encuba a 37°C. durante 15 minutos. Para preparar la suspensión de glóbulos de Sefadex G-15 (Pharmacia, Cat# 17-0020-01), se añade 3.3 g.de Sefadex G-15, se mezcla con 20 ml. de PBS en un vaso de precipitado 17 ml. después se mezcla con una barra de agitación magnética.
Después de 15 minutos, se añaden 100µl de glóbulos de Sefadex G-15 a cada tubo excepto los tubos de Sefadex que proveerán el valor de línea basal para la liberación de LTE4. Se somete a remolino y se incuba entre 90 minutos a 37°C. Al final de 90 minutos de incubación, se añaden 20µl de EDTA al 15%, se somete a remolino y se centrifuga durante 5 minutos a 1000 rpm. Después se remueve y se guarda la muestra de plasma para análisis.
Los niveles de LTE4 se determinan mediante un equipo de Cayman's Cysteinil-LT ELISA kit (Cat# 520501). El porcentaje de inhibición se calcula como 100 X 1- (concentración de LTE4 en la muestra tratada con fármaco dividida entre la concentración de LTE4 las muestras de control no tratada con fármaco). Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son activos en el método de pruebas anterior a concentraciones en el intervalo de 0.0001 µM a 0.5 µM, siendo las modalidades preferidas a concentraciones en el intervalo de 0.5 nM a 20nM. De la anterior se puede ver que la fórmula de los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento de enfermedades de vías aéreas inflamatorias u obstructivas u otras condiciones que implican obstrucción en vías aéreas. En particular son útiles para el tratamiento de asma bronquial. i li . ?- t JÜ-UA .*. A~^.. &y«i¡M.»á Í>-.y?Zfi -*-**----• -,«*&*$ y i» -tm&.r^&irs&Mxj&.ss&í &to En vista de la actividad anti inflamatoria, su diferencia sobre la hiper reactividad de vías aéreas, y su perfil en relación con la inhibición de isoenzima de PDE en particular como inhibidores de PDE4 selectivos, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento, en particular tratamiento profiláctico, de enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias. De ésta manera, mediante la administración continua y regular durante períodos prolongados los compuestos de la fórmula (1.0.0) para proveer protección avanzada contra la reincidencia de broncoconstricción u otro ataque sintomático como consecuencia de enfermedades de vías aéreas e inflamatorias. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) también son útiles para el control, mitigación o reversificación del estado basal de dichas enfermedades. Habiéndose referido a su actividad broncodilatadora, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles como broncodilatadores por ejemplo, en el tratamiento de broncoconstricción crónica o aguda, y para el tratamiento sintomático de enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias. Las palabras "tratamiento" y "tratar" como se usa en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones en relación con enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias deben entenderse, por consiguiente, como aquellas que abarcan modos profilácticos y sintomáticos de terapia. A la luz de la descripción anterior, se puede ver que la presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de hiperreactividad de vías aéreas en mamíferos; a un método para efectuar la bronco dilatación en mamíferos; y en particular; a un método para tratar enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias, especialmente asma, en un sujeto mamífero que necesita el mismo, dicho método consistiendo en administrar a dicho sujeto mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1.0.0). Enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias a las cuales se aplica la presente invención incluyen asma; neumoconeosis; neumonía eosinofílica; enfermedad de vías aéreas o pulmonar obstructiva crónica (COAD o COPD); y síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos (ARDS), así como exacerbación de hiper reactividad de vías aéreas consecuente a otra terapia de fármacos, por ejemplo, aspirina o terapia ß-agonista. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de asma de cualquier tipo, teologías o patogénesis incluyendo asma intrínseca atribuida a alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca ocasionada por algún factor en el ambiente y asma esencial de causa desconocida o no aparente. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de asma alérgica (atópica/bronqu ¡al/mediada por IgE); y son útiles también en el tratamiento de asma no atópica, incluyendo, por ejemplo, asma bronquítica, eficematosa, inducida por el ejercicio y ocupacional; el asma inefectiva que es una secuela de infección microbiana, especialmente bacteriana, micótica, por protozuarios o viral, y otras asmas no alérgicas, por ejemplo, incipiente (respiración con silbido en recién nacidos). Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis (enfermedad de los trabajadores de bauxita); antracosis (asma de los mineros); asbestosis (asma de los montadores de calderas); chalicosis (enfermedad de pedernal); tilosis ocasionada al inhalar el polvo de plumas de avestruz; siderosis ocasionada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis (enfermedad de los marineros); bisinosis (asma por polvo de algodón); y neumoconiosis de talco.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) También son útiles en el tratamiento de COPD o COAD incluyendo bronquitis crónica, enfisema pulmonar disnea asociada con los mismos. COPD se caracteriza por obstrucción de vías aéreas progresiva e irreversible. La bronquitis crónica está asociada con hiperplasia e hipertrofia de las glándulas secretoras de moco de la submucosa en las vías aéreas cartilaginosas. La hiperplasia de células caliciformes, de filtración de células inflamatorias mucosas y submucosas, edema, fibrosis, tapones de moco y músculo liso incrementado se encuentran en los bronquiolos terminales y respiratorios. Las vías aéreas pequeñas son un sitio importante de obstrucción en vías aéreas. El enfisema se caracteriza por la obstrucción de las paredes alveolares y la perdida de elasticidad pulmonar. Un número de factores de riesgo también se han identificado que están ligados a la incidencia de COPD. ERI enlace entre el tabaquismo y COPD esta bien establecido. Otros factores de riesgo incluyen la exposición a polvo de carbón mineral y varios factores genéticos. Véase Standford ef al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease", Eur. Respir. J. 10 1380-1391 , 1997. La incidencia de COPD se incrementa y representa una carga económica importante en las poblaciones de las naciones industrializadas. También se presenta así mismo clínicamente como una amplia gama de variación desde bronquitis simple crónica sin discapacidad hasta pacientes con un estado de discapacidad severo con insuficiencia respiratoria pronta. COPD se caracteriza por inflamación de las vías aéreas, como es el caso con asma, pero las células inflamatorias que se han encontrado en el fluido de lavado bronco alveolar y de esputo de pacientes han sido neutrófilos más que eosinófilos. Los niveles elevados de mediadores inflamatorios se encuentran en pacientes con COPD, incluyendo IL-8 LTB , y FNT-a, y el epitelio y sub-epitelio de superficie de los bronquios de dichos pacientes se ha encontrado que pueden ser infiltrados por los linfocitos-T y macrófagos. El anillo sintomático para pacientes con COPD se puede proveer mediante el uso de ß-agonista y broncodilatadores anticolinérgicos, pero el progreso de la enfermedad sigue inalterado. Se ha tratado COPD usando teofilina, pero sin mucho éxito, aun cuando reduce los continuos de neutrófilos sin el esputo de pacientes con COPD. Los esteroides también han avanzado en cuanto a hacer muy prometedores como agentes de tratamiento satisfactorios en COPD. Por consiguiente, el uso de los componentes de la fórmula (1.0.0) para tratar COPD y sus enfermedades de vías aéreas obstruidas relacionadas e incluidas, representa un avance significativo en la técnica. La presente invención no se limita a ningún medio particular de reacción o a ninguna hipótesis en cuanto a la fórmula en la cual los objetivos terapéuticos deseados se han obtenido utilizando los compuestos de la fórmula (1.0.0). Sin embargo, se reconoce en la técnica que PDE4 es la PDE predominante en netrófilos y macrófagos; Cheng et al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site". Bioorg. Med. Chem. Lett 5 1969-1972, 1995; Wrigh ef al., Diferential inhibition of human neutrophil functions: role of ciclic AMP-especific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase," Biochem. Pharmacol. 40 699-707, 1990; Scudt et a/.,"lnfluence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levéis of cCAMP y Cai", Naunyn Schmiedenbergs Arch. Pharmacol. 344 682-690, 1991; y Tenor et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzima activities in human alveolar macrophages," Clin Exp. Allergy 25 625-633, 1995. A fin de proveer un mejor entendimiento de la presente invención, se hace inferencia en aquí de que los compuestos de la fórmula(1.0.0) inhiben PDE4 en neutrófilos, dando por resultado una reducción dequimiotaxis.activación.adherencia y desgranulación; Schudt ef al., Ibid; Nelson ef al., "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polimorphonuclear leukocyte respiratory burst," J. Allergy Clin. Immunol. 86 801-808, 1990; y Bloeman et al., "Increased cAMP levéis in stimulated neutrophils inhibit their adhesión to human bronchial epithetíal cells," Am. J. Physiol. 272 L580-587, 1997. También seinfiere que los compuestos de la fórmula (1.0.0) reducen la producción de aniones de superóxido mediados por PDE4 en neutrófilos de sangre periférica, y que regulan la síntesis de leucotrienos mediada por PDE4; Writh ef al., Ibid.; Schudt ef al., Ibid.; Bloeman ef al., Ibid.; Al Essa ef al., "Heterogeneity of circulating and exudated polimorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP y cyclic AMP-elevating agents; investigation of the underlying mechanism," Biochem Pharmacol. 49 315-322, 1995; Otonello ef al., "Cyclic AMP-elevating-agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSf) in the adherent netrophils," Clin. Exp. Immunol. 101 502-506, 1995; and Ottonello ef al., "Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents", Br. J. Haematol. 91 566-570, 1995. También se infiere que los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben la expresión de; Berends et al., "Inhibitions of PAF-induced expresión of CD1 1 b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram", Eur. Respir. J. 10 1000-1007, &i.»a»iti 1997; and Derian et al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesión to vascular endothelium by cAMP modulators", J. Immunol. 154 308- 317, 1995. También se infiere que los compuestos de la fórmula (1.0.0) 5 inhiben PDE4 de macrófagos alveolares, reduciendo así la liberación de factores quimiotácticos y FNT-a; y que Jos compuestos de la fórmula (1.0.0) incrementa la síntesis y facilita la liberación de monocitos de la citosina antiinflamatoria IL-10,que a su vez es capas de reducir al generación de FNT-a IL-1ß y GM-CSF por células mononucleares de fluido sinovial, aumantando el 10 perfil anti-inflamatorio global de los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0); Schudt ef al., "PDE isoenzimes as targets for anti-asthma drugs," Eur Respir. J. 8 1179-1183, 1995; and Kabayashi et al., "Cyclic nucleotide phosphodieterasa Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 reléase by endotoxin — simulated 15 macrophages", J. Immunol. 1554909-4916, 1995. La aplicación de inhibidores de PDE4 para eltratamiento de COPD en pacientes humanos se ha demostrado en pruebas clínicas. El tratamiento con SB-207,499, represented by fórmula (0.1.9) anterior, a una fórmula de 15mg. dos veces al día durante 6 semanas se ha mostrado que da 20 por resultado incrementos en FEV-i y la capacidad vital forzada (FVC); Brown, W.M., "SB-207499", Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1 39-47, 1999. La eficacia clínica de SB-207,499 también se ha demostrado en un intento de cuatro semanas que ha provisto evidencia de FEV-i mejorada; y en MjJjÉI tlf I l 1 . 1! I I! un estudio seis semanas en apacientes con COPD que recibieron 15mg. dos veces al día que también ha provisto evidencia de FEVi mejorada; Brown, Ibid. SB-207,499 también descrita anteriormente y representada por la fórmula (0.1.9): SB-207,499 (0.1.9) Bronquitis y bronquiectasis De acuerdo con las actividades inhibidoras y adversas anteriormente descritas que son poseídas por los compuestos de la fórmula (1.0.0), son útiles en el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda que tiene un curso corto pero severo y es ocasionada por la exposición al frío, respiración de sustancias irritantes, o una infección aguda; bronquitis laringotraqueal aguda que es una forma de croup nondiftéítico; bronquitis araquídica que es causada por la presencia de una semilla de cacahuate en un bronquio, bronquitis catarral que es una forma de bronquitis aguda con una descarga mucopurulenta profusa; bronquitis crónica que es una forma larga-continua de bronquitis con una tendencia más o menos marcada a recurrencia después de las etapas de quiescencia, debido a ataques repetidos de bronquitis aguda Írt.a.?rAtí*tAx? ,I...Í . &Í^.-F^:. F - . - . ..' . £ - * -.. .. - -,- «--—-«-. . -. a- a---. . . - ---i» ^« -----------.t -A o enfermedades generales crónicas agudas caracterizada por ataques de tos, por expectoración ya sea escasa o profusa y por cambios secundarios en el tejido pulmonar; bronquitis de croup que se caracteriza por tos violenta y paroxismas de dispnea; bronquitis seca que se caracteriza por una secreción escasa de esputo con tos; bronquitis asmática infecciosa que es un síndrome marcado por síntomas de broncoespasmo después de infecciones del tracto respiratorio en personas con asma; bronquitis productiva que es bronquitis asociada con una tos asociada; bronquitis estafilocósica o estreptocósica que son causadas por estafilococos o estreptococos; y bronquitis vesicular en la cual la inflamación se extiende hacia los alveolos, que algunas veces son visibles bajo la pleura como granulaciones de color amarillo blancusco como semillas de mijo. La bronquiectasis es una dilatación crónica de los bronquios marcada por fétido y tos paroxismal con la expectoración de material mucopurulento. Puede afectar al tuvo uniformemente, en cuyo caso se refiere como bronquiectasis cilindrica o puede ocurrir en bolsas irregulares, en cuyo caso se denomina bronquiectasis saculada. Cuando los tubos bronquiales dilatados tienen alargamientos bulbosos terminales, se usa el término bronquiectasis fusiforme. En aquellos casos en donde la condición de dilatación se extiende a los bronquiolos, se refiere como bronquiectasis capilar. Si la dilatación de los bronquios es de forma esférica, la condición se refiere como bronquiectasis quística. La bronquiectasis seca ocurre en donde la infección implicada es episódica y puede ir acompañada por hemoptisis, la expectoración de sangre o el esputo teñido con sangre. Durante períodos quiescentes de bronquiectasis seca, la tos que ocurre es no productiva. La bronquiectasis folicular es un tipo de bronquiectasis en la cual el tejido linfoide en las regiones afectasas se agranda en gran medida, y por proyección hacia el lumen bronquial, puede distorsionar severamente y obstruir parcialmente a los bronquios. Por consiguiente los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento benéfico de los diversos tipos anteriormente descritos de bronquiectasis como un resultado directo de su inibición de isozimas PDE4. La utilidad de los compuestos de fórmula (1.0.0) como broncodilatadores o agentes broncoespasmolíticos para tratamiento de asma bronquial, bronquitis crónica y enfermedades y trastornos relacionados aquí descritos, se demuestran mediante el uso de un número de diferentes modelos animales in vivo conocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos en los siguientes párrafos.
Actividad broncoespasmolítica in vitro- La capacidad de los compuestos de fórmula (1.0.0) para provocar relajamiento de músculo liso traqueal en el cobayo se demuestra en el siguiente procedimiento de prueba. Cobayos (350-500 g) son sacrificados con pentotal sódico (100 mg/kg). La traquea se diseca y se hace una excisión en una sección de 2-3 cm de longitud. La traquea es transectada en el plano transversal en placas de cartílago alternas para dar anillos de tejido de 3-5 mm de profundidad. Los anillos proximales y distales se desechan. Los anillos individuales se montan verticalemente sobre soportes de acero inoxidable, uno de los cuales está fijado en la base de un baño de órganos, mientras que el otro está fijado a un traductor ¡sométrico. Los anillos se bañan en solución de krebs (µM de composición: NaHC0325; NaCI 113; KCl 4.7; MgSO4-702° 1.2; KH2P04 1.2; CaCI2 2.5; glucosa 11.7) a 37°C y se gasifica con O2/C02 (95:5, v/v). Los anillos preparados de esta manera, precargados a 1 g, generan tono espontáneo y, después de un período de equilibrio (45-60m), se relajan consistentemente en la adición de fármacos espasmolíticos. Para lograr actividad espasmolítica, los compuestos de la fórmula (1.0.0) se disuelven en solución salina fisiológica y se añaden en cantidades cada vez mayores al baño de órganos a intervalos de 5 mm para proveer una curva de concentración acumulativa-efecto. En el modelo de prueba anterior los compuestos de la fórmula (1.0.0) producen relajamiento relacionado con concentración de preparaciones de anillo traquial de cobayo a concentraciones de escala de 0.001 a 1.0 µm. La actividad anti-inflamatoria de las combinaciones de agentes terapéuticos de la presente invención se demuestran mediante la inhibición de producción de FNTa en sangre entera humana estimulada con Lipopolisacárido (LPS). Los compuestos se analizan en presencia de agonistas beta (10 ng/m) e Indometacina (1uM). Se preparan 200 ml de regulador de pH de prueba HEPES 200 mM en RPMI 1640 filtrado. Lo siguiente se realiza a temperatura ambiente en la mesa. Se prepara una mezcla de "IP" en un tubo de polipropilen de 50 ml añadiendo 0.4 ml de Indometacina (material de 4mM) y 0.4 ml de agonista beta (material 0.04 mg/ml) para f.v. 40 ml con regulador de pH. Se preparan compuestos a partir de materiales en polvo en DMSO para soluciones de prueba de 200 o 50 mM. Se hacen diluciones seriales de ocho puntos semi-log en frascos de vidrio o microtubos. Se añade 0.01 ml de cada dilución de compuesto a los tubos de polipropileno de 5 ml en donde 0.400 ml de regulador de pH de prueba y 0.50 ml de mezcla de "IP" se añade para f.v. 1.0 ml. (El f.c. de prueba de los compuestos 100-1 uM.) Se prepara una solución de LPS tal que se añade 0.08 ml de LPS (material 1 mg/ml) a 40 ml de regulador de pH de prueba para f.c. 2 ug/ml. Se prepara una solución de DMSO al 2% añadiendo 200 ul DMSO a 9.8 ml de regulador de pH de prueba. Se añade 10 ml de mezcla de IP a la solución de DMSO al 2%. Esta mezcla se usa para controlar pozos de tal manera que f.c. de prueba de Indometacina es de 1uM y la f.c. de agonista beta es de 10 ng/ml. Lo siguiente se realiza bajo la campana de cultivo de tejido. Se añade 0.0125 ml de compuesto diluido a un pozo apropiado en una placa de 96 pozos número 3790 Costar 96 estéril con fondo o forma de U. Se añaden 0.0125 ml LPS a todos los pozos (f.c. 0.1 ug/ml) excepto a los pozos control negativo. Se extrae sangre entera humana fresca (-22 ml por placa de 96 pozos) generalmente cuatro cubiertas verdes por donador en tubos de heparina estéril mantenidos a 37°C. Se añade 0.225 ml de sangre entera a las placas. Se cubre, se incuba a 37°C y se oscila durante 4 horas. Se centrifugan las placas a 2000 rpm durante 10 minutos. Se preparan estándares de ELISA. Se remueven ul de suero en la placa de fondo plano. Se diluye 1 :20 removiendo 15 ul y añadiendo 285 ul de diluyente RD6. Se congela @ -20°C. Para análisis se descongela y se añade 200 ul a ELISA DE FNT a de Sistemas de Investigación y Desarrollo. Se procesan las placas de acuerdo con el protocolo de Sistemas de Investigación y Desarrollo. Se lee la placa a 450 nm usando SoftMax Pro. Se analiza y se interpreta con Java Fitter a fin de determinar los valores de IC50. Una curva de respuesta a la dosis de datos expresados como porciento del control se gráfica. Un mínimo de seis puntos triplicados se genera para cada compuesto. Los valores de CI50 se calculan usando el programa de ajuste de curva Jave Fitter bajo el parámetro "fijación de ambos, "CI50". En el modelo de prueba anterior, las combinaciones de agentes terapéuticos de la presente invención producen inhibición relacionada con concentración de producción de FNT-a a concentraciones en el intervalo de 0.001 a l .O µM.
Tipos alérgicos y otros tipos de rinitis: sinusitis La rinitis alérgica se caracteriza por obstrucción nasal, comezón, rinorrea acuosa, estornudo y anosmia ocasional. La rinitis alérgica se divide en dos categorías de enfermedades, estacionales y perenes, las cuales la primera se atribuye al polen o esporas de moho exteriores, mientras que la segunda se atribuye a alérgenos comunes tales como ácaros del polvo doméstico, caspa de animales y esporas de hongos. La rinitis alérgica generalmente presenta una respuesta de fase temprana y una respuesta de fase tardía. La respuesta de fase temprana está asociada con desgranulación de células cebadas, mientras que la respuesta de fase tardía se caracteriza por la infiltración de eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos T. Una variedad de mediadores inflamatorios también es liberada por esas células, todas las cuales pueden contribuir a la inflamación presentada en la respuesta de fase tardía. Una forma particularmente prevaleciente de rinitis alérgica estacional es la fiebre del heno, que es marcada por conjuntivitis aguda, con lagrimeo y comezón, hinchamiento de la mucosa nasal, catarro nasal, ataques repentinos de estornudo y a menudo con síntomas asmáticos. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son especialmente útiles en el tratamiento benéfico de fiebre del heno. Otros tipos de rinitis para los cuales los compuestos de la fórmula (1.0.0) se pueden usar como agentes terapéuticos incluyen rinitis catarral aguda que es un resfriado en la cabeza que implica congestión aguda de la membrana mucosa de la nariz, marcada por resequedad y seguida por secreción de moco incrementada desde la membrana, respiración obstruida a través de la nariz y cierto dolor, rinitis atrófica que es una forma crónica marcada por el desecho de la membrana mucosa y las glándulas; rinitis purulenta que es una rinitis crónica con la formación de pus; y rinitis vasomotora que es una rinitis no alérgica en la cual cambios transitorios en tono vascular y permeabilidad con los mismos síntomas que la rinitis alérgica, son llevados por estímulos tales como resfriado ligero, fatiga, enojo y angustia. Existe un enlace reconocido entre rinitis alérgica y asma. La rinitis alérgica frecuentemente acompaña al asma, y se ha demostrado que el tratamiento de rinitis alérgica mejorará el asma. También se han usado datos epidemiológicos para mostrar un enlace entre rinitis severa y asma más severo. Por ejemplo, el compuesto D-22888, que está bajo desarrollo preclínico para el tratamiento de rinitis alérgica, han mostrado presentar un efecto antialérgico fuerte e inhibir la rinorrea en cerdo expuesto a antígeno. Véase, Marx ef al "D-22888 - a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders," J. Allergy Clin. ImmunoL 99 S444, 1997. Otro compuesto experimental, AWD-12,281 ha mostrado ser activo en modelo de rata. Véase, Poppe ef al "Effect of AWD 120281 , a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats," Am. J. Respir. Crít. Care Med. A95, 1999. Los compuestos D-2288 y AWD-12,281 ya se han descrito anteriormente y representado por las fórmulas (0.0.28) y (0.0.34), respectivamente.
La sinusitis está relacionada con rinitis en términos de proximidad anatómica así como etiología y patogénesis compartida en algunos casos. La sinusitis es la inflamación de un seno y ésta condición puede ser purulenta o no purulenta, así como aguda o crónica. Dependiendo del seno en donde esté ubicada la inflamación, la condición se conoce como etmoide, frontal, maxilar, o esfenoide. El seno etmoidal es un tipo de seno para la sal, ubicado en el hueso etmoide. El seno frontal es uno de los senos paranasales en pares ubicado en el hueso frontal. El seno maxilar es uno de los senos paranasales en pares ubicado en el cuerpo del maxilar. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento benéfico de sinusitis aguda o crónica, pero especialmente de sinusitis crónica.
Artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, fiebre y gota La artritis se define como una inflamación de las articulaciones y la artritis reumatoide es una enfermedad sistémica crónica principalmente de las articulaciones, por lo general poliarticular, marcada por cambios inflamatorios en la membrana sinuviales y estructuras articulares y por atrofia muscular y rarefacción de los huesos. Las etapas tardías de artritis reumatoide están marcadas por anquilosis y deformidad. La artritis 5 reumatoide es una enfermedad autoinmune incapacitante de etiología desconocida que afecta aproximadamente 1 % de la población. Tal como se usa aquí, el término "artritis reumatoide" pretende incluir dentro de su alcance en donde es aplicable formas relacionadas y asociadas de artritis bien conocidas en la técnica, ya que éstas también 10 pueden ser tratadas con los compuestos de la fórmula (1.0.0). Por consiguiente, el término "artritis reumatoide" incluye artritis aguda, que es artritis marcada por dolor, calor, enrojecimiento e hinchamiento debido a inflamación, infección o trauma; artritis gotosa aguda, que es una artritis aguda asociada con gota; artritis inflamatoria crónica que es inflamación de 15 las articulaciones en trastornos crónicos tales como artritis reumatoide; artritis degenerativa, que es osteoartritis; artritis infecciosa, que es artritis causada por bacterias, riquetsias, micoplasmas, virus, hongos o parásitos; artritis de Lyme que es artritis de articulaciones grandes asociadas con enfermedad de Lyme 20; artritis proliferativa, que es inflamación de las articulaciones con 20 proliferación del sinovio, vista en artritis reumatoide; artritis ppsoriática, que es un síndrome en el cual ocurre ppsoriasis en asociación con artritis inflamatoria; y artritis vertebral, que es invlamación que implica los discos intervertebrales. --------------------É-?.-L--l.3?t-i--i-l-, --t---t?------a- , . ..
Las tres características patológicas más importantes de artritis reumatoide que son responsables de destrucción de articulaciones progresivas son la inflamación, respuestas celulares y humorales anormales, e ¡perplasia sinovial. La patología celular particular de artritis reumatoide requiere la presencia de células T y monocitos. Las células T, que son predominantemente células T de memoria, constituyen hasta el 50% de las células recuperadas del tejido sinovial del paciente con artritis reumatoide; y de los monocitos encontrados en el mismo tejido, 30-50% son células que presentan antígenos, que son indicativas del carácter autoinmune de la enfermedad. Las citocinas pro-inflamatorias, por ejemplo, IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, y TNF-a, son los principales contribuidores al daño de tejido de articulación, inflamación, hiperplasia, formación de pannus y absorción de hueso. Véase, Firestein,.G.S. y Zvaifier, W.J., "How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis." Arth. Rheum. 33 768-773, 1990. Esto ha sido demostrado, por ejemplo, por el hecho de que los anticuerpos monoclonales (Mabs) para FNT-a han mostrado ser prometedores en pruebas clínicas de artritis reumatoide; Main ef al, "Beneficial effects of tumor necrosis factor- alpha (TNF-a blockade in rheumatoid arthritis (RA)," Clin. Exp. Immunol. 101 207-212, 1995. Los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de artritis reumatoide como resultado de su capacidad para suprimir la actividad de una variedad de células inflamatorias, incluyendo basófilos, eosinófilos y células cebadas. Estas actividades inhibidoras de los compuestos de la fórmula (1.0.0) ya han sido descritas anteriormente, así como su amplio espectro de acción anfiinflamatoria in vitro mediante la inflamación de especies reactivas de oxígeno, prostaglandinas y citocinas inflamatorias, por ejemplo, IL-5, IFN-? y FNT-a. Véase Cohan ef al, "\n vitro fpharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633," J. Pharm. Exp. Ter. 278 1356-1361 , 1996; y Barnette et al, "SB207499 (Arifio), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions," J. Pharm. Exp. Ther. 284 420-426, 1998. Los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) también son útiles en el tratamiento de artritis reumatoide como resultado de su efectividad en la inhibición de profileración de células T mediada por un número de diferentes agentes, incluyendo agentes tales como ácaros del polvo doméstico, que se ha demostrado en la técnica Barnette et al, Ibid. La capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para facilitar la liberación de citocina IL-10 de monocitos, que a su vez es capaz de disminuir la generación de FNT-a, IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, y GM-CSF por las células mononucleares del fuido sinovial, aumenta además el perfil antiinflamatorio global de los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0); Kambayashi ef al, Ibid. También, la capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para inhibir la liberación de FNT-a a partir de monocitos estimulados se puede correlacionar con modelos animales de inflamación en los cuales los efectos antiinflamatorios se pueden mostrar que corresponden a la supresión de acumulación de FNT-a. Uno se esos modelos animales implica la liberación de FNT-a inducida por LPS en ratones mediante la administración oral de un inhibidor de PDE4; Cheng et al, "The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levéis and decreases FNT-a production in mice: effect of adrenalectomy," J. Pharm. Exp. Ther. 280 621-626, 1997. Otro de esos modelos animales implica la inhibición de edema en patas de rata inducida por carragenano, mediante la administración oral de rolipram; Singh ef al, "Synovial fluid levéis of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases," Inflamm. Res. 46(Suppl. 2) S153-S154, 1997. Los modelos animales de artritis reumatoide también se han usado en la técnica para el propósito de demostrar la correlación entre modulación in vivo de FNT-a por inhibidores de PDE4 y su utilidad en el tratamiento de artritis reumatoide. La actividad de rolipram en modelos animales de inflamación aguda tales como, el modelo de artritis activante en ratón, se ha demostrado en la técnica; Sekut ef al, "Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDEO IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation," Olin. Exp. Immunol. 100(1) 126-132, 1995. La capacidad del rolipram para reducir la severidad de la enfermedad en el modelo de artritis inducida por colágeno II (CÍA) después de inyección sc. O ip. se ha demostrado en la técnica; Nyman ef al, "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram," Olin. Exp. Immunol 108 415-419, 1997. En este estudio el régimen de dosificación para rolipram fue de 2mg/kg dos veces al día durante 5 días del inicio de artritis, y ---¡h a.- t-ii retrasó significativamente la aparición de síntomas artrítico. Después de haber cesado el tratamiento, los animales de prueba desarrollaron artritis y alcanzaron la misma puntuación superior que el grupo control. En el mismo estudio también se administró rolipram a 3 mg/kg dos veces al día en el mismo momento en que fue evidente la artritis. Este tratamiento cambió drásticamente el desarrollo de la enfermedad por lo que la progresión de severidad se detuvo e incluso después de haber cesado el tratamiento, la puntuación de artritis no alcanzó los niveles observados en animales no tratados. Los investigadores también dieron demostrar una fuerte regulación descendente de expresión de ARNm de FNT-a y FNT-? en nodos linfáticos regionales, lo que sugiere que el principal efecto de rolipram es ejercido en la fase efectora del proceso inflamatorio. Nyman et al, Ibid.
Inhibición de la producción de FNT-a por monocitos in vitro humanos- El efecto inhibidor de los compuestos de la fórmula (1.0.0) sobre la producción de FNT-a in vitro por monocitos humanos se puede determinar de acuerdo con el protocolo descrito en EP 411 754 (Badger ef al) y WO 90/15534 (Hanna). Las publicaciones de referencia también describen dos modelos de choque endotóxico que se pueden usar para determinar la actividad inhibidora in vivo de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Los protocolos usados en estos modelos son detallados y los compuestos de prueba muestran un resultado positivo al reducir los niveles de suero de FNT-a inducidos por la inyección de endotoxina. Los inhibidores de PDE4 selectivos tales como RP73401 se han mostrado que presentan una mitigación significativa de la enfermedad especialmente mejoras en destrucción de articulaciones, sinovitis y fibrosis, en modelos animales tales como aquellos en los que interviene la artritis inducida por pared celular de esteptococos (SCW); Souness et al, "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis," Drugs 1 541-553, 1998. De particular interés para el tratamiento de artritis reumatoide es la observación de que los inhibidores de PDE4 tienen efectos positivos en el sitio de acción de la enfermedad. Por ejemplo, RP73401 ha demostrado reducir la expresión de ARNm FNT-a en la interfaz de pannus/cartílago de articulaciones de las patas de ratones tratados por colágeno II. Souness ef al, Ibid. RP73401 también se ha estudiado clínicamente en pacientes con artritis reumatoide en un estudio de fase II doble ciego controlado con placebo de 35 pacientes con artritis reumatoide a quien se administró 400 pg del compuesto tres veces al día. El compuesto fue capaz de inducir una tendencia positiva hacia mejora clínica asociada con una reducción de proteína C-activa y niveles de IL-6 en el suero. Chikanza et al, "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patiens with rheumatoid arthritis," Br. J. Rheumatol 36:Abstr. Suppl. 1 , 186, 1997. ll¿LA.?¡rS¿á*AJii &.
Prueba de acumulación de AMPc incrementada en tejidos intactos usando células U-937- Otra prueba para demostrar la actividad inhibidora de PDE4 de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es una que utiliza células U-937 de una línea celular de monocitos humanos que se ha mostrado que confiene una gran cantidad de PDE4. A fin de evaluar la inhibición de PDE4 en células intactas, células U-937 no diferenciadas a una densidad de aproximadmente 105 células por tubo de reacción se incubaron con concentraciones que variaron de 0.01 a 1000 pM de compuesto de prueba durante un minuto, y con 1µM de prostagladina E2 durante cuatro minutos adicionales. Cinco minutos después de iniciar la reacción, las células se usaron mediante la adición de ácido perclórico al 17.5%, después de lo cual el pH se llevó a neutro mediante la adición de carbonato de potasio 1 M. El contenido de AMPc del tubo de reacción se mide usando técnica de RÍA. Un protocolo detallado para llevar a cabo esta prueba se describe en Brooker et al, "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP," Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33, 1979. La gota se refiere a un grupo de trastornos de metabolismo puro, y la gota completamente desarrollada se manifiesta por varias combinaciones de hyperuricemia, artritis inflamatoria aguda característica recurrente inducida por cristales de urato de monosodio monohidratado, depósitos tofáseos de dichos cristales en y alrededor de las articulaciones de las extremidades, lo cual puede conducir a la destrucción de la articulación e incapacidad severa, y urolitiasis de ácido úrico. La gota reumática es otro nombre para artritis reumatoide. La gota tofácea es gota en la cual hay depósitos tofosos o dredosos de urato de sodio. Algunos agentes terapéuticos son útiles en el tratamiento tanto de gota como de su inflamación acompañante, por ejemplo, fenilbutasona y colchicina; aunque otros agentes terapéuticos poseen otras propiedades uricosúricas, por ejemplo, sulfinpirazona y benzbromarona. La fiebre o pirexia puede ser el resultado de cualqueira de un gran número de factores diferentes, pero con respecto a la presente invención dicha fiebre es aquella manifestada en fiebre faringoconjuntival o fiebre reumática, o aquella manifestada durante la inflamación. Una concomitante de inflamación es el dolor, especialmente aquel experimentado en las articulaciones y tejido conectivo de quienes padecen artritis reumatoide en gota. Por consiguiente los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) proveen resultados benéficos en el tratamiento de gota, y fiebre y dolor asociados por inflamación.
Trastornos relacionados con eosinófilos La capacidad de los compuestos de PDE4 de la fórmula (1.0.0) para inhibir la activación de eosinófilos como parte de su actividad antiinflamatoria global se ha descrito anteriormente. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento terapéutico de trastorno relacionados con eosinófilos. Dichos trastornos incluyen eosinofilia ia_bsiijb--k - í- -------- -----*-,--<.».. ?k---- ¡i?-é. ¡t--fcA_ que es la formación y acumulación de un número anormalmente de eosinófilos en la sangre. El nombre del trastorno deriva de "eosina", un colorante rosa que contiene un derivado de bromo de fluoresceína que fácilmente tiñe los "leucocitos eosinofílicos" en la sangre de pacientes que son de esta manera identificados fácilmente. Un trastorno eosinofílico particular que se puede tratar de acuerdo con la presente invención es eosinofilia de infiltración pulmonar que se caracteriza por la infiltración del parénquima pulmonar por eosinófilos. Ese trastorno incluye especielmante síndrome de Loffler, que es una condición caracterizada por infiltraciones transitorias de los pulmones, acompañada de tos, fiebre, disnea y eosinofilia. Otros trastornos eosinofílícos incluyen neumonía eosinofílica, que es una enfermedad pulmonar intestinal crónica caracterizada por tos, disnea, malestar, fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, eosinofilia y película pectoral que revela infiltrados los segméntales y no migratorios en la periferia del pulmón; eoslnofilia pulmonar tropical, que es una forma subaguda o crónica de filariasis oculta, que generalmente implica Brugia malayi, Wuchereria bancrofti, o filariae que afectan a animales, que ocurre en los trópicos y se caracteriza por silvido nocturno episódico y tos, eosinofilia remarcablemente elevada, e infiltraciones reticulonodulares difusas de los pulmones; aspergilosis bronconeumónica, que es una infección de los bronquios y pulmones por el hongo Aspergillus que da por resultado una condición de enfermedad marcada por lesiones granulomatosas inflamatorias en los senos nasales y los pulmones, pero también en la piel, oído, órbita ocular y algunas veces en huesos y las meninges, y que conduce a aspergiloma, el tipo más común de colonia de hongos formada por la colonización de Aspergillus en una cavidad de los bronquios o de los pulmones. El término "granulomatosos" significa que contiene granulomas y el término "granuloma" se refiere a cualquier agregación delimitada nodular pequeña de células inflamatorias mononucleares o a un conjunto demacrófagos modificados que asemejan células epiteliales, generalmente rodeadas por un reborde de linfocitos, con fibrosis comúnmente vista alrededor de la lesión. Algunos granulomas contienen eusinófilos. La formación de granuloma representa una respuesta inflamatoria crónica iniciada por varios agentes infecciosos y no infecciosos. Un número de dichas condiciones granulomatosas se pueden tratar usando un compuesto de la fórmula (1.0.0), por ejemplo, angitis granulomatosa alérgica, también denominada síndrome de Churg-Strauss, que es una forma de vasculitis necrotizante sistémica en la cual hay involucramiento pulmonar prominente, generalmente manifestado por eosinofilia, reacciones granulomatosas y generalmente asma severo. Un trastorno relacionado es poliarteritis nodosa (PAN), que es marcada por lesiones arteriales inflamatorias y destructivas múltiples y es una forma de vasculitis necrotizante sistémica que implica las arterias de tamaño pequeño y mediano con signos y síntomas que resultan de infarto y cicatrización del sistema de órgano afectado, en particular los pulmones. Otros trastornos relacionados con eosinófilos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención son aquellos que afectan las vías aéreas que son inducidas u ocasionadas por una reacción a un agente terapéutico no relacionado con algún compuesto de la fórmula (1.0..0).
Dermatitis atópica. urticaria, conjuntivitis v uveítis La dermatitis atópica es un trastorno de la piel inflamatorio crónico visto en individuos con predisposición hereditaria a un umbral cutáneo reducido a la pruritis, es decir a menudo acompañado por rinitis alérgica, fiebre del heno y asma, y que se caracteriza principalmente por comezón extrema. La dermatitis atópica también se denomina dermatitis alérgica, y eczema alérgico o atópico. La dermatitis atópica (AD) es la enfermedad de la piel inflamatoria crónica más común en niños, y afecta de 10% a 15% de la población durante la niñez. La dermatitis atópica está frecuentemente asociada con asma y alergias y por lo tanto es conocido como un componente de la denominada "triada atópica" ya que ocurre frecuentemente en individuos con asma y/o rinitis alérgica. Véase Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis to Treatment, R.G. Landes Co., Austin, Texas, 1-226, 1996. Por consiguiente, la disfunción inmune asociada con dermatitis atópica se puede tratar con agentes terapéuticos que son inhibidores de PDE4. Por ejemplo, rolipram, Ro-201724 y denbufilina se ha reportado que producen una inhibición relacionada con la concentración de la proliferación de células mononucleares de sangre periférica humana (HPBM) de pacientes normales así como de sujetos con dermatitis atópica. Véase, respectivamente, Torphy et al., Drugs and the Lung, Eds. Page and Metzger, Raven Press, New York, 1994; y O'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. Estos estudios también determinaron que la respuesta proliferativa de HPBM de pacientes con dermatitis atópica fue más sensible a inhibición de PDE4 que la proliferación observada en HPBM de sujetos normales. Las células T que secretan citocinas de fipo Th2 que expresan el antígeno asociado con linfocito cutáneo juegan un papel central en la inducción de la respuesta de IgE locales y el reclutamiento de eosinófilos en esta enfermedad. La inflamación crónica vista en dermatitis atópica se considera que es el resultado de varios factores interdependientes, tales como exposición a alérgenos repetida o persistente, que pude conducir a la expanción de células Th2. También se ha demostrado que hay una frecuencia cada vez mayor de células T específicas de alérgeno que producen niveles incrementados de IL-4, IL-5 y IL-3 en la sangre de pacientes con dermatitis atópica. Véase Leung Dym ef al., "Allergic and immunological skin disorders," JAMA 278(22) 1914-1923, 1997. Esto es importante ya que IL-4 y IL-3 inducen la expresión en molécula de adhesión vaacular-1 (VCAM-1 ), una molécula de adhesión implicada en la migración de células mononucleares y eosinófilos hacia sitios de inflamación de tejido. Además, IL-5 es un mediador clave de activación de eosinófilos, que es una característica común de enfermedad atópica. tk? A-t-É-faj,-, - VF-ÍF La concentración incrementada de AMPc en linfocitos y basófilos se ha sabido desde hace mucho que está asociada con la liberación de mediador disminuida de esas células, y muy recientemente se ha reportado que la histamina que actúa sobre los receptores de H2 incrementa los niveles de AMPc e inhibe la producción de IL-4 en células Th2 murinas. Por consiguiente se resume que en enfermedades atópicas tales como dermatitis atópicas se presentan respuestas beta-adrenérgicas alteradas o actividad de PDE4 incrementada de respuestas inflamatorias de leucocitos. Una respuesta de AMPc disminuida puede dar por resultado una actividad de PDE4 incrementada que tenga una base genética o que sea una condición requerida. Se han llevado a cabo estudios que comparan los diferentes tipos de células de pacientes atópicos con aquellos de voluntarios sanos, y los resultados han mostrado que la actividad incrementada de AMPc-PDE en células atópicas se correlaciona con la función de células inmunes e inflamatoria anormal en dermatitis atópica. Además, la enzima PDE4 de leucocitos atópicos es más sensible a inhibidores de PDE4 que la enzima PDE4 de leucocitos normales, y se ha demostrado una diferencia hasta catorce veces. Véase Chan y Hanifin, "Differential inhibitory effects of MPc phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes," J. Laab. Clin. Med., 121(1 ) 44-51 , 1993. Una sensibilidad incrementada también se puede ver de la liberación de la proliferación de células mononucleares de sangre periférica de donadores atópicos sobre el tratamiento con inhibidores de PDE4. Por ejemplo, se ha encontrado que el rolipram es más efectivo para inhibir la proliferación de PBMC de dermatitis atópica estimulada por PHA que para inhibir la proliferación de PBMC normal estimulada por PHA, con una Cl50 nM comparada con una CI50 nM, respectivamente. Además, se ha mostrado que un espectro estructuralmente diverso de inhibidores de PDE4 selectivos son efectivos para reducir eosinofilia en la piel de cobayos que ha sido mediada por una gama de agentes tales como PAF, ácido araquidónico, plasma activado con cimosán y proteína de anafilaxis cutánea. Véase Beasley ef al., "Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma". Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2629-2634, 1998. Dichos datos muestran la utilidad de inhibidores de PDE4 en el tratamiento de enfermedades de la piel activadas por eosinófilos. Dicho tratamiento es por medio de administración tópica, por ejemplo, atizorán tópico aplicado bilateralmente durante ocho días a veinte pacientes en una prueba clínica se ha encontrado que se inhibe efectivamente todos los parámetros inflamatorios probados mostrando mejoras cualitativas y cuantitativas sin efectos adversos. Véase Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis," J. Invest. Dematol. 107 51-56, 1996; y también véase Turner ef al., "The in vivo pharmacology of CP-80,633, a selective inhibitor of phosphodiesterase 4," J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(3) 1349-1355, 1996. te »----•-- fA 1 Por consiguiente, los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento benéfico de dermatitis atópica como se describió anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la cual los compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados benéficos es en el tratamiento de urticaria. La urticaria es una relación vascular generalmente transitoria, que implica la dermis superior, representando edema localizado ocasionado por dilatación y permeabilidad incrementada de los capilares, y marcada por el desarrollo de ronchas o erupciones. Muchos estímulos diferentes son capaces de inducir la reacción de urticaria, y se puede clasificar de acuerdo con las causas que la precipitan, como: mediada inmunológicamente, mediada por complemento que puede implicar mecanismos inmunológicos y no inmunológicos inducida por material urticariogénico, inducida por agentes físicos, inducida por estrés o ideopática. La condición también puede ser designada como aguda o crónica dependiendo de la duración de un ataque. Un angioedema es la misma respuesta en la dermis profunda o tejidos subcutáneo o de submucosa. Los tipos más comunes de urticaria que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula (1.0.0) son urticaria colinérgica que se caracteriza por la presencia de ronchas con puntos distintivas rodeadas por áreas de eritema aunque se piensa que es una reacción de hipersensibilidad no inmunológica en la cual la acetilcolina liberada de las terminales nerviosas parasimpáticas o motoras inducen liberación de medidores de células cebadas, y las provocadas por condiciones de esfuerzo, estrés, o calor ambiental incrementado, urticaria por frío que es precipitada por aire agua u objetos fríos, que ocurre en dos formas: en una forma dominante autosomal que está asociada por fiebres, artralgias y leucocitosis, las lesiones presentes son pápulas y máculas eritematosas, ardientes, y en una forma adquirida más común es generalmente ideopática y limitada; la urticaria por contacto que es una respuesta de roncha y ensanchamiento transitoria localizada o generalizada inducida por exposición a agentes urticariogénicos rápidamente absorbibles; urticaria gigante que es angioedema; y urticaria papular que es una erupción cutánea persistente que presenta una reacción de hipersensibilidad a picaduras de insectos. Por consiguiente, los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento benéfico de varios tipos de urticaria como se describió antes. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la cual los compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados benéficos es en varios usos oftálmicos, en particular para el tratamiento de conjuntivitis y uveitis. La conjuntiva es una membrana delicada que delimita los párpados y cubre la superficie expuesta de la esclerótica. La conjuntivitis es una inflamación de la conjuntiva que generalmente consiste de hiperemia conjuntival asociada con una descarga. Los tipos más comunes de conjuntivitis, que son tratables con los compuestos de la fórmula (1.0.0) son conjuntivitis actínica producidas por luz ultravioleta; conjuntivitis catarral aguda que es una conjuntivitis infecciosa aguda asociada con resfriado o catarro y Í-*aA-_-_-k- -l--i- caracterizado por hiperemia vivida, edema, pérdida de translucidez, y descarga mucosa o mucopurulenta; conjuntivitis contagiosa aguda que es una conjuntivitis epidémica mucopurulente ocasionada por Haemophilus aegyptius que tiene los mismos síntomas que una conjuntivitis catarral aguda y también se denomina conjuntivitis alérgica "ojo rosado" que es un componente de fiebre del heno; conjuntivitis atópica que es conjuntivitis alérgica del tipo inmediato causado por alérgenos del aire, por ejemplo, polen, polvos, esporas y caspa de animales; conjuntivitis catarral crónica que es una conjuntivitis crónica moderada con solo hiperemia ligera y descarga de moco ligera; conjuntivitis purulenta que es una conjuntivitis aguda ocasionada por bacterias o virus, particularmente, gonococos, meningococos, neumococos y estreptococos, y caracterizada por inflamación severa de la conjuntiva y descarga copiosa de pus; y conjuntivitis vernal que es una conjuntivitis bilateral de ocurrencia estacional, de causa desconocida que afecta a niños especialmente de sexo masculino y caracterizada por pápulas aplanadas y un exudado gelatinoso grueso. Por consiguiente, los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento benéfico de los diversos tipos de conjuntivitis que se describieron anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la cual los compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados benéficos es en el tratamiento de uveítis. La uvea es la capa o túnica media vascular del ojo, que comprende el iris, cuerpo ciliar y coroide. La uveítis es una inflamación de toda o una parte de la uvea y comúnmente implica a las otras túnicas del ojo, es decir, la esclerótica y la cornea, y también la retina. Los tipos más comunes de uveítis, que pueden ser tratados por los compuestos de la fórmula (1.0.0) son uveítis anterior que es uveítis que implica las estructuras del iris y/o cuerpo ciliar, incluyendo iritis, ciclitis e iridoclitis; uveítis granulomatosa que es uveítis de cualquier parte del tracto uveal pero particularmente de la porción posterior, caracterizada por conjuntos nodulares de células epiteloides y células gigantes rodeadas por linfocitos; uveítis no granulomatosa que es la inflamación del anterior del tracto uveal, es decir, el iris y el cuerpo ciliar; uveítis facoantigénica que es una de las uveítides inducidas por el cristalino es una uveítis anterior severa similar a la sftalmia simpática observada semanas o incluso meses después de cirugía del cristalino extracapsular u otro trauma a la cápsula; y uveítis posterior que es uveítis que implica al segmento posterior del ojo, incluyendo coroiditis y corioretinítis. Por consiguiente los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento benéfico de los diversos tipos de uveítis como se describió antes.
Psoriasis La psoriasis es una dermatosis escamosa crónica común con herencia poligénica y un curso fluctuante que se caracteriza por microabscesos y pústulas espongiformes, así como parches escamosos secos eritematosos de varios tamaños. La psoriasis es una enfermedad de la piel común que afecta a aproximadamente 2% de la población y más de 1 V* millones de pacientes en los Estados Unidos anualmente consultan a los médicos para tratamiento. La psoriasis es por lo general recurrente y en algunos casos puede ser muy debilitante. La etiología de la psoriasis es desconocida, pero parece ser una enfermedad autoinmune con predisposición genética. La psoriasis implica una infiltración grande de células T en las regiones afectadas de la piel con CD4+ linfocitos en la dermis y CD8+ linfocitos en la epidermis. Estos linfocitos secretan IL-2, FNf-? FNT-a, que alteran la proliferación y diferenciación de queratinocitos. Además de 5% a 10% de pacientes con psoriasis desarrollan artritis psoriática, cuyos síntomas son muy similares a los de la artritis reumatoide. El amplio espectro de actividades antiinflamatorias desplegadas por inhibidores de PDE4, ya descritas anteriormente, permite que dichos inhibidores se usen benéficamente en el tratamiento de psoriasis. Se ha demostrado que el tratamiento de células básales epidermales, en cultivo primario con inhibidor de PDE4 Ro 20-1724 conduce a un incremento de tres veces en las concentraciones de AMPc. También se ha mostrado que en el tratamiento de rebanadas epidérmicas psoriáticas y rebanadas epidérmicas psoriáticas queratomadas con Ro 20-1724 da por resultado una elevación muy marcada de concentraciones de AMPc sobre los controles. Específicamente, un incremento de 1395% en la concentración de AMPc en epidermis psoriática se ha observado. Los inhibidores de PDE4 también han mostrado inhibir la respuesta inflamatoria de un número de .ÍLA? Í ¿nd ^-t mediadores a través de la administración tópica o sistémica. Por ejemplo, se ha mostrado que el rolipram inhibe la inflamación del oído inducida por aceite de crotón en ei ratón a dosis tópicas tan bajas como de 0.03 mg por oído. El inhibidor de PDE4 selectivo Ro 20-1724 también se ha investigado en dos estudios de doble ciego comparando su efectividad con el vehículo, en donde se ha mostrado que mejora las lesiones psoriáticas sin efectos sitémicos o cutáneos adversos.
Esclerosis múltiple v otras enfermedades autoinmunes inflamatoria Una esclerosis es un endurecimiento, o enduración y se refiere especialmente a endurecimiento de una parte de inflamación y de la formación incrementada de tejido colectivo y en enfermedades de la substancia intersticial. El término "esclerosis" se usa principalmente para del endurecimiento del sistema nervioso debido a-, la deposición de tejido colectivo o para designar endurecimiento de los vasos sanguíneos. La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad en la cual hay focos de desmielinización de varios tamaños en toda la materia blanca del sistema nervioso central que se extiende algunas veces a la materia gris, dando por resultado debilidad, falta de coordinación, parestesias, trastornos del habla y problemas visuales. La esclerosis múltiple es una enfermedad de etiología desconocida con un curso prolongado que implica muchas remisiones y recaídas. gg-fc-ii -ii La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune que además de inflamación crónica y desmielinización, también da por resultado glíosis dentro del sistema nervioso central. Hay varios subtipos de enfermedad, incluyendo esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple remitente, recurrente. Estos subtipos de enfermedad se pueden distinguir uno de otro con base en el curso de la enfermedad, el tipo de inflamación en cuestión y mediante el uso de formación de imagen por resonancia magnética (MRI). También es posible que el mecanismo de enfermedad básico cambie durante el curso de esclerosis múltiple, con un proceso basado en inflamación que más tarde es reemplazado por uno que implica la desmielinización y daño axonal. Véase Weilbach and Gold, "Disease modifying treatments for múltiple sclerosis. What is on the horizon." CNS Drugs 11 133-157, 1999. En la esclerosis múltiple, las lesiones inflamatorias están localizadas en, pero predominantemente en toda la materia blanca del sistema nervioso central, aunque placas escleróticas carcterizadas por desmielinización son una característica de la enfermedad. El desarrollo de desmielinización a su vez es causado por la necrosis de oligodendrocitos y la desmielinización está asociada con un infiltrado compuesto principalmente de células T y macrófagos, que junto con células locales como astrocitos, microglia y células endoteliales cerebrales microvasculares, expresan una clase II de complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Estas células están por lo tanto implicadas en la presentación de antígenos y una respuesta inflamatoria y un numero de citocinas pro-inflamatorias incluyendo FNT-a FNT- ß IL-1, IL-6 y FNT-y se han identificado en el tejido cerebral con pacientes con esclerosis múltiples y su presencia está asociada generalmente con lesiones activas. FNT-a en particular ha sido el foco de atención debido que es el mediador del daño de mielina y oligodendrocitos in vitro induce astrcocitos para expresar moléculas de adhesión de superficie y está asociado con la alteración de la barrera sangre-cerebro. Se han usado modelos animales para demostrar la función de FNT-a en esclerosis múltiple, por ejemplo, en la administración de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) de anticuerpos anti-FNT de receptores de NFT solubles que se ha mostrado que proveen un efecto protector. Véase Selmaj et al., "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor," J. Neuroimmunol. 56 135-141, 1995. También se ha reportado una correlación directa entre el nivel de ARNm de FNT-a y el progreso de EAE. Véase Reeno et al., "TNF-alpha expression by resident microgilia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Th1 cytokines," J. Immunol. 154 944-953, 1995. Evidencia adicional que demuestra que FNT-a es un mediador de esclerosis múltiple es la concentración incrementada de FNT-a en el fluido cerebro espinal con pacientes de esclerosis múltiple en el transcurso de la enfermedad. Además, un ratón transgénico que expresa FNT-a en el sistema l?AMd **?.JL?»i???t.- - «-.---* «,,- -, .«,-^a-. nervioso central ha mostrado signos de desmielinización espontánea, aunque un ratón knockout de FNT-a transgénico ha mostrado un efecto positivo. Véase Probert et al., "Spontaneous inflammatory demyelinating disease ¡n transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha," Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92 11294-11298, 1995; y Liu ef al,. "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autimmune-mediated demyelination," Nature Med. 478-83, 1998. Puesto que los inhibidores de PDE4 también reducen FNT-a, también son benéficos en el tratamiento de esclerosis múltiple debido a que FNT-a jµega un papel clave en la mediación de esclerosis múltiple como se describió anteriormente. Por ejemplo, en un modelo de tití de encefalomielitis experimental, se ha encontrado que el rolipram suprime la aparición de signos clínicos y elimina anormalidades en la formación de imágenes de MRI. En otro estudio de los efectos de rolipram sobre encefalomielitis experimental recurrente, crónica, en ratones SJL, se ha mostrado que rolilpram mejora los signos clínicos y cambia la patología de este modelo. Véase Genain et al., "Prevention of autimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase," Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 92 3601-3605, 1995; y Sommer et al., "Therapeutic potential of phosphodiesterase type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease," J. Neuroimmunol. 79 54-61, 1997.
Afa^fe=afcto^jAB^í-i llill'T Además de inhibir la actividad de PDE4 y la producción de FNT-a, los compuestos de la formula (1.0.0) también poseen actividad como agentes inmunosupresores y son especialmente útiles para tratar enfermedades autoinmunes en las cuales la inflamación es una parte componente de la enfermedad autinmune, o en la cual la inflamación es una parte de la etiología de la enfermedad autoinmune, o en la cual la inflamación está de otra manera implicada con la enfermedad autoinmune. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son agentes antiinflamatorios útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las cuales las reacciones autoinmunes son una parte componente de la enfermedad inflamatoria, o en las cuales las reacciones antiinmunes son parte de la etiología de la enfermedad inflamatoria, o en las cuales las reacciones autoinmunes están de otra manera implicadas con la enfermedad inflamatoria. Por consiguiente los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de esclerosis múltiples, como se describió con más detalle anteriormente. Otras enfermedades autoinmunes/inflamatorias que pueden ser tratadas por agentes terapéuticos que comprenden los compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen, pero no se limitan a trastornos hematológicos autoinmunes tales como anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura, y púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónic^; miastenia gravis; síndrome de Aik?hÁ&í^^-íkj^ **^^+-^*^»*?*? ^Ji a¡ -ji tt- Stevens-Johnson; spru idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrínrca; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis de hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I) uveítis anterior y granulomatosa (posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjunivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa (fibrosis pulmonar intersticial); fibrosis pulmonar idiopátíca; fibrosis quística; artritis psoriática; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, incluyendo glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, y nefropatía de cambio mínimo; enfermedades de ia piel inflamatorias/hiperproliferativas incluyendo psoriasis y dermatitis atópica descritas con detalle anteriormente, dermatitis por contacto, dermatitis por contacto alérgico, penfigo familial benigno, penfigo eritematoso, penfigo foliáceo y penfigo vularis. Además los compuestos de la fórmula (1.0.0) se pueden usar como agentes inmunosupresores para la prevención de rechazo a injertos alogenéico después de trasplante de órganos, en donde dichos órganos típicamente incluyen tejido de médula ósea, intestino, corazón, riñon, hígado, pulmón, páncreas, piel y córnea.
Enfermedad intestinal inflamatoria La colitis ulceratoria (UC) es una ulceración recurrente y crónica en el colon, principalmente de la mocosa y submucosa, que es de causa » ..^ifc-a--^-.^^ - -.^¿^h^ «pteákl . desconocida, y que se manifiesta clínicamente por dolor abdominal con cólicos, sangrado rectal y descargas sueltas de sangre pus y mocos con partículas rectales escasas. Las enfermedades relacionadas del intestino incluyen colitis colagenosa que es un tipo de colitis de etiología desconocida que se caracteriza por depósitos de materia colagenosa por abajo del epitelio del colon y marcada por dolor abdominal de tipo cólico con una relación conspicua en absorción de fluido y electrolito que conduce a diarrea acuosa; colitis poliposa, que es colitis ulcerativa asociada con la formación de seudopolipos, islotes inflamados edematosos de mucosa entre áreas de ulceración; y colitis transmural, que es inflamación del espesor completo del intestino, más que enfermedad de la mucosa y submucosa, generalmente con la formación de granulomas no cesantes, que clínicamente se asemeja a la colitis ulcerativa, en la cual la ulceración es a menudo longitidinal o profunda, la enfermedad es a menudo segmental, la formación de estrictura es común, y las fístulas particularmente en el perineo y las fístulas, particularmente en el perineo son una complicación frecuente. La enfermedad de Crohn (CD) es una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que implica cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero que implica comúnmente el íleo terminal con cicatrización y engrosamiento de la pared intestinal, conduciendo frecuentemente a obstrucción intestinal, y formación de fístulas y abscesos, y que tiene un alto grado de recurrencia después del tratamiento. La colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y las enfermedades relacionadas ------j-----------"^--» - anteriormente descritas se conocen en forma colectiva como enfermedad intestinal inflamatoria (EBD). Estas enfermedades son trastornos crónicos espontáneamente recurrentes de causa desconocida que son inmunológicamente mediados cuya patogénesis ha sido establecida mediante el uso de modelos animales y técnicas inmunológicas avanzadas. Véase Bickston y Caminelli, "Recent developments in the medical therapy of IBD," Curr. Opin. Gastroenterol. 146-10, 1998; y Murthy et al., "Inflammatory bowel disease: Anewwave of therapy, " Exp. Opin. Ther. Patents 8(7) 785-818, 1998. Aunque la incidencia de colitis ulcerativa ha permanecido relativamente estable, la incidencia de enfermedad de Crohn ha incrementado en forma significativa. La terapia actual para enfermedad intestinal inflamatoria incluye ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides e inmunomoduladores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato. Estos agentes tienen una amplia gama de efectos colaterales adversos no modifican la enfermedad como tal, y por lo tanto hay una necesidad persistente de más agentes de tratamiento efectivos. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) pueden tratar benéficamente enfermedades inflamatorias como resultado de su capacidad para inhibir la producción de FNT-a, ya que FNF-a produce activación y proliferación de células inmunes así como liberación de mediador en enfermedad intestinal inflamatoria. Véase Radford-Smith y Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease," Ballieres Clin. Gasteroenterol. 10 151-164, 1996. FNT-a también se ha detectado en heces y mucosa intestinal de pacientes con ---Aáj-t-ii-t----áAi¡fcfa-.-t.l?t,?,>-l>. . . . . -, -» -... ..-,-.?»^a«---.a--e-fa-<--¿t:-?i?.--¡-¡ a- enfermedad intestinal inflamatoria. Además, estudios clínicos tempranos realizados en enfermedad de Crohn usando anticuerpos monoclonales de FNT han mostrado ser prometedores importantes. Como ya se describió anteriormente con detalle, los inhibidores de PDE4 selectivos tienen un efecto marcado sobre la inhibición de liberación FNT-a a partir de células mononucleares de sangre periférica después de que todas esas células han sido estimuladas con una amplia gama de mediadores, tanto in vitro como in vivo. El inhibidor de PDE4 arofilina ha mostrado proveer benéficos selectivos cuando se prueba en modelos de colitis en rata. Además, en modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano en rata, el rolipram y el inhibidor de PDE4 selectivo LAS31025 ha demostrado tener efectos benéficos comparables a la prednisolona. Ambos compuestos de prueba han mostrado mitigar el sangrado y los marcadores inflamatorios. Véase Pulg et al. "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat," Gastroenterology 114(4) A1064, 1998. Otros investigadores han usado modelos adicionales para demostrar la capacidad de inhibidores de PDE4 selectivos para proveer protección gastrointestinal. Por ejemplo, se ha mostrado que la extravasación de eritrocitos inducida por lípopolisacáridos en ratas y la hipoperfusión intestinal en perros puede ser atenuada con inhibidores de PDE4 selectivos rolipram y denbutilina. Véase Cardelus ef al., "Inhibiting LPS induced bowel erithrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors," Eur. J. Phama8l. 299 153-159, 1996; and tt-k.t-j.-i.J-.a-i ..-, .-,. --«-_- - - ---~»¿aatt6-fa.¿*" JJ'-^-->a*?Í*'-"t<*'i ' -*'»'— -^ "- a Stevens-Johnson; spru idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrínica; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis de hipersensíbilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo 1) uveítis anterior y granulomatosa (posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjunivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa (fibrosis pulmonar intersticial); fibrosis pulmonar ídiopática; fibrosis quística; artritis psoriática; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, incluyendo glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idíopático, y nefropatía de cambio mínimo; enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas incluyendo psoriasis y dermatitis atópica descritas con detalle anteriormente, dermatitis por contacto, dermatitis por contacto alérgico, penfigo familial benigno, penfigo eritematoso, penfigo foliáceo y penfigo vularis. Además los compuestos de la fórmula (1.0.0) se pueden usar como agentes inmunosupresores para la prevención de rechazo a injertos alogenéico después de trasplante de órganos, en donde dichos órganos típicamente incluyen tejido de médula ósea, intestino, corazón, riñon, hígado, pulmón, páncreas, piel y córnea.
Enfermedad intestinal inflamatoria La colitis ulceratoria (UC) es una ulceración recurrente y crónica en el colon, principalmente de la mocosa y submucosa, que es de causa i--i--Í,i--u---.J?-i i i- ?rtá - .--- «--^"" -i--»-. , .--.-----i--------. --<-»------ A------"8»- --- - ------ --.-. r~nj- n_w¡n - con los criterios de choque séptico se han seleccionado, 12 de los cuales han recibido pentoxifilina a 1mg/kg/hr durante un período de 24 horas, mientras que los otros 12 han servido como un grupo control. Después de 24 horas se ha encontrado que los niveles de FNT-a en el grupo de terapia se ha reducido significativamente, mientras que los niveles de IL-6 se han incrementado significativamente. En otro estudio, se ha mostrado que el pretratamiento con pentoxifilina a 5 a 50 mg/kg i.p. 3X, o con los inhibidores de PDE4 selectivos rolipram a 10 a 30 mg/kg i.p. 3x, y debufilina a 0.1 a 3 mg/kg i.p. 3x, reduce la extravasación de eritrocitos intestinales inducida por lipopolisacárido en ratas, y que la denbuf?lina es 100 veces más potente que la pentoxilina en la inhibición de caída del flujo sanguíneo mesentérico lipopolisacáridos, sin afectar el flujo sanguíneo renal o índice cardiaco. Véase Cardelus et al, Ibid., Eur. J. Pharmacol. La insuficiencia renal es la incapacidad del riñon para excretar metabolitos a niveles de plasma normales bajo condiciones de carga normales, o la incapacidad para retener electrolitos bajo condiciones de absorción normal. En la forma aguda, es marcada por uremia generalmente por oliguria o anuria, con hipercalemia y edema pulmonar. Con base en las actividades anteriormente descritas de inhibidores de PDE4 selectivos, se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 selectivos son útiles en el tratamiento de insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal aguda. Véase Begany et al., ínhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 i& í&¿?^'íl^^-i,1kiéfMálíMÉ?M?Z.f*. Ja&*¿t&*? *», tw, t.» -»--,.---j---b-r- -----Jinillaf- ------ ----1------ atenúales endotoxin-induced acute renal failure," J. Pharmacol. Exp. Thera. 278 37-41, 1996. Véase también WO 98/00135 cedida a la Universidad de Pittsburgh. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de insuficiencia renal, particularmente en insuficiencia renal aguda. La caquexia es un estado profundo y marcado de trastorno constitucional caracterizado por salud de enfermedad general y desnutrición. La caquexia puede ser el resultado final de un número de factores causales, por ejemplo, puede resultar de infección por cualquiera de un número de diferentes organismos unicelulares o microorganismo incluyendo bacterias, virus, hongos y protozoarios. La caquexia malarial es representativa y comprende un grupo de signos de naturaleza crónica que resulta de ataques antecedentes de malaria severa, siendo los signos principales la anemia, piel hundida, esclerótica amarilla, esplenomegalia y hepatomegalia. Otra causa de caquexia es la deprivación o deterioro de funciones hormonales u otras funciones orgánicas, por ejemplo, la caquexia hipofisial comprende una cadena de síntomas que resulta de la deprivación tal de funciones de la glándula pituitaria incluyendo ffisis, pérdida de función sexual, atrofia de las glándulas objetivo pituitarias, bradicardia, hipotermia, apatía y coma. La caquexia urémica es caquexia asociada con otros síntomas sistémicos de insuficiencia renal avanzada. La caquexia cardiaca comprende la emaciación debida a enfermedad cardiaca. La caquexia suprarenales o enfermedad de Addison, es un trastorno caracterizado por hipotención, pérdida de peso, anorexia y debilidad, ocasionada por deficiencia de hormona adrenocortical. Es debido a destrucción inducida por tuberculosis o inducida autoinmunológicamente de la corteza adrenal que se produce deficiendia de aldosterona y cortisona. La caquexia también puede ser resultado de estado de enfermedad de varios tipos. La caquexia cancerosa comprende la condición débil emaciada vista en casos de tumor maligno. La caquexia también pude ser una consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y comprende los síntomas comúnmente referidos como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de diferentes tipos de caquexia descritos anteriormente como un resultado de su capacidad para proveer regulación descendente o inhibición de liberación de FNT-a. Los inhibidores de PDE4 selectivos de la presente invención tienen un efecto marcado sobre la inhibición de liberación de FNT de células mononucleares de sangre periférica después de que esas células han sido estimuladas con una amplia gama de mediadores. La liberación de FNT-a está implicada o juega un papel mediador de enfermedades o condiciones cuya etiología implica o comprende la liberación de FNT-a o mórbida, es decir, no sana, excesiva o no regulada. Los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son además útiles en el tratamiento de infección, especialmente infección por virus en donde dichos virus incrementan la producción de FNT-a en su hospedero, o en donde dichos virus son sensibles a la regulación ascendente .¿¡-h-J-j-L-t-,. de FNT-a en su hospedero por lo que su replicación u otras actividades vitales son adversamente impactadas. Dichos virus incluyen, por ejemplo, VIH-1, VIH-2 y VIH-3; citomegalovirus, CMV; influenza; adenovirus; y virus de Herpes, especialmente Herpes zoster y Herpes simplex. Los compuesto inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0..0) son además útiles en el tratamiento de infecciones por levaduras y hongos en donde dichas levaduras y hongos son sensibles a la regulación ascendente por FNT-a o inducen la producción de FNT-a en su hospedero. Una enfermedad particular que es tratable de esta manera es meningitis funagal. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) también proveen efectos benéficos cuando se combinan, es decir, se administran junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos. Dichos fármacos de etección incluyen, pero no se limitan a polimixinas, por ejemplo, Polimicina B; imidazoles, por ejemplo., clotrimazol, econazot, miconazol, y quetoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B. liposomal. El término " co-administración" como se usa aquí con referencia a los compuestos de la fórmula (1.0.0) y fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduración, pretende significar e incluir (a) la administración simultánea de dichos compuestos y fármacos a un sujeto cuando se formulan juntos en una forma de dosis individual; (b) administración substancialmente simultánea de dichos compuestos y fármacos a un sujeto cuando se formulan aparte unos de otros en formas de dosis separadas; y (C) administración secuencial de dichos compuestos y fármacos a un sujeto cuando se formulan aparte unos de otros y se administran consecutivamente con algún intervalo de tiempo significativo entre los mismos.
Lesión hepática Además de los efectos adversos anteriormente descritos de FNT-a, también produce insuficiencia hepática en humanos, un fenómeno que se ha mostrado en muchos modelos animales, por ejemplo, en un modelo agudo de insuficiencia hepática mediada por células T, el rolipram administrado a -.1 a 10 mg/kg i.p. 30 minutos antes de aplicar concanavalina A o heterotoxina estafilocósica B, ha mostrado significativamente las concentraciones de FNT-a y INF-? en el plasma, mientras que eleva significativamente los niveles de 1L-10. Véase Gantner ef al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 53, 1997. En este estudio, también se ha mostrado que el rolipram suprime la liberación de IL-4 inducida por concavalina A. Las actividades plasmáticas de las enzimas específicas del hígado ALT, AST y SDH también se han evaluado en ese estudio, ya que cualquier incremento en sus niveles indicaría una destrucción masiva de células hepáticas. Se ha encontrado que en el pretratamiento de ratones intactos se reciben concanavalina A, o ratones sensibilizados con galactosamina que reciben galactosamina/enterotoxina B estafilocósica, con rolipram a 0.1 a 10 mg/kg i.p., que el rolipram ha inhibido en forma dependiente de la dosis las actividades de enzima en el plasma. Por consiguiente uno de los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de trastornos de células T tales como insuficiencia epática.
Hipertensión pulmonar Se sabe que la actividad de las fosfodiesterasas, que hidrolizan a los segundos dilatadores mensajeros AMPc y GMPc, se pueden incrementar mediante la hepertensión pulmonar seguida de hipoxia (HPH). La hipoxia es una reducción del suministro de oxígeno al tejido por abajo de los niveles fisiológicos a pesar de la percusión adecuada del tejido por la sangre. La hipertensión pulmonar resultante se caracteriza por presión incrementada, es decir, por arriba de 40 mm Hg sistólica y por abajo de 12 mm. Hg diasólica, dentro de la circulación arterial pulmonar. Usando un modelo que utiliza anillos de arteria pulmonar aislados de ratas normales y de ratas con hipertensión pulmonar inducida por hipoxia, se ha mostrado que el inhibidor de PDE4 selectivo rolipram potencia las actividades relajantes de isoproterenol y forscolín. El mismo efecto se ha observado con la milrinona, que es un inhibidor de PDE3 selectivo, soportando así la inhibición tanto de PDE3 como de PDE4 para mejorar significativamente el relajamiento de la arteria pulmonar en hipertensión arterial inducida por hipoxia. Véase Wagner ef al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282 1650, 1997. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento de hipertensión pulmonar, especialmente hipertensión inducida por hipoxia.
Enfermedad de pérdida de hueso La enfermedad de pérdida de hueso, muy comúnmente referida como osteoporosis, es una condición de masa ósea baja y alteración de la microarquitectura que da por resultado fracturas con trauma mínimo. La osteoporosis secundaria se debe a enfermedad sistémica o medicaciones tales como glucocorticoides. Se ha contemplado que la osteoporosrs primaria debe verse como aquella que comprende dos condiciones: osteoporosis de tipo I que es pérdida de hueso trabecular debido a deficiencia de estrógeno en la menopausia y osteoporosis de Tipo 11 que es pérdida de hueso cortical y trabecular debido a ineficiencia de remodelación a largo plazo, inadecuación dietética y activación del eje paratiroideo con la edad. Los reguladores primarios de masa ósea en adultos incluyen actividad física, estado endocrino reproductor e ingesta de calcio, y el mantenimiento óptimo de hueso requiere suficiencia en todas las áreas. Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 selectivos son útiles en el tratamiento benéfico de enfermedad de pérdida de hueso en particular osteoporosis. El efecto de denfufilina sobre pérdida de hueso en ratas reproductoras Waiker 256/S y sobre la formación de módulo mineralizado y formación de células similares a osteoclasto se ha estudiado en sistemas de cultivo de médula ósea. Se ha descubierto que administraciones orales de denbufilina inhiben la disminución en la densidad mineral del hueso de fémures de ratas reproductoras Waiker 256/S y restauran la masa ósea y el número de osteoclastos y osteoblastos por superficie trabecular en la metáfisis del fémur. La administración de denbufilina se ha demostrado que da por resultado un incremento en el número de módulos mineralizados y una disminución en el número de células similares a osteoclastos en el sistema de cultivo de médula ósea. Estos efectos benéficos son específicos para la inhibición de PDE4 y son simulados por dibutiril AMPc, demostrando que la isozima PD34 juega un papel importante en el recambio de hueso a través de AMPc. Véase Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54 613, 1997; Waki et al., "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastegenesis and osteoclastgenesis in culture and íts therapeutic effects in rat osteopenia models," Jpn. J. Pharmacol. 79 477-483, 1999; y JP 9169665 cedida a Miyamoto (1997). Consecuentemente, los inhibidores de PDE4 selectivos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de enfermedades que implican pérdida de hueso, especialmente osteoporosis.
Trastornos del SNC El inhibidor de PDE4 rolipram se desarrolló inicialmente como un antidepresivo y sigue siendo estudiado en pruebas clínicas para esa indicación. Además, se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 selectivos proveen efectos benéficos en otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo enfermedad de Parkinson, Hulley et al., "Inhibitors of Type IV phosphodiesterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo," Eur. J. Neursci. 7 2431-2440, 1995; así como en alteración del aprendisaje y la memoria, Egawa ef al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopola ine induced impaiments of learning and memory in rats," Jpn. J. Pharmacol. 75 275-281 , 1997; Imanishí et al., "Ameliorating effects of rolipram on experimentally índuced impairments of learning and memory in rodents," Eur. J. Pharmacol. 321 273-278, 1997; y Barad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory." Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95 15020-15025, 1998. El uso de inhibidores de PDE4 para tratar discinesia tardía y dependencia de fármacos también se ha descrito en la técnica, WO 95/28177 y JP 92221423 (1997), ambas cedidas a Meiji Seika Kaisha Ltd. La isozima PDE4 se ha encontrado que juega un papel importante en el control de la biosíntesis de dopamina en neuronas mesencefálicas; por consiguiente, los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de trastornos de enfermedades que están asociados con o que son mediados por dopamina dentro y alrededor de neuronas mesencefálicas, Yamashita ef al., "Rolilpram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons," Jpn. J. Pharmacol. 75 91-95, 1997. Los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) también son útiles para el tratamiento de demencia arterioesclerótica y demencia subcortical. La demencia arterioesclerótica, también denominada li-i iiflítHi,a.--É.ai«i-,.,. demencia vascular y demencia por multiinfartos, es una demencia con un curso de deterioro paso a paso en forma de una serie de pequeños accidentes vasculares cerebrales y una distribución irregular de déficits neurológicos causados por enfermedad cerebro vascular. La demencia subcortical es causada por lesiones que afectan las estructuras de cerebro subcorticales y se caracteriza por pérdida de memoria con lentitud en el procesamiento de información o para dar respuestas intelectuales. Se incluyen demencias que acompañan a corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitans y atrofias talámicas.
Otras aplicaciones terapéuticas Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de isquemia-lesión por reperfusión, Block et al., "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal da age following global ischemia ín rats," NeuroReport 83829-3832, 1997 y Belayev et al. "Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022" a quantitative stury," Brain Res. 787 277-285, 1998; en el tratamiento de diabetes inmune Líang ef al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifyline and rolipram prevent diabetes in NOD mice," Diabetes 47 570-575, 1998; en el tratamiento de autoinmunidad retinal, Xu et ai., "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EUA: protection is independent of the IL-10-inducing activity ," Invest. Ophthafmol. Visual Sci. 40 942-950, 1999; en el tratamiento de t-t, ---i-¿j--t?- leucemia linfocítica crónica, Kim y Lerner, Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocitic leukemia," Blood 92 2484-2494, 1998; en el tratamiento de infecciones por VIH, Ángel ef al., "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication," AIDS 9 1137-1144, 1995 y Navarro ef al., "Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT," J. Virol. 72 4712-4720, 1998; en el tratamiento de lupus eritematoso, JP 10067682 (1998) cedida a Fujisawa Pharm. Co. Ltd; en el tratamiento de enfermedad renal y de uréteres, DE 4230755 (1994) cedida a Schering AG; en el tratamiento de trastornos urogenitales y gastrointestinales, WO 94/06423 cedida a Schering AG; y en el tratamiento de enfermedades de próstata, cedida a WO 99/02161 cedida a Porssmann y WO 99/02161 cedida a Stief. De acuerdo con las descripciones anteriores, se entenderá que los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento benéfico de cualquiera o más miembros seleccionados del grupo que consiste de las siguientes enfermedades como trastornos y condiciones: -asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial; asma mediada por IgE; asma bronquial; asma escenciaf; asma verdadera; asma intrínseca ocasionada por trastornos fisiopatológicos; asma extrínseca ocasionada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no atópica; asma bonquítica; asma enfisematosa; asma inducida por ejercicio; asma ocupacional; asma infectiva ocasionada por infección bacteriana, nicótica, por protozoarios viral; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome de respiración con silbido en recién nacidos; -broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de vías aéreas pequeña; y enfisema; -enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad de vías aéreas obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de asma; neucoconiosis; neumonía eosinofítica crónica; enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD); COPD que induce bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con la misma; CORP que se caracteriza por obstrucción de vías aéreas irreversible y progresiva; síndrome de sufrimiento respiratorio (ARDS), exacerbación de hiperreactividad de vías aéreas consecuente a otra terapia de fármacos; -neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un grupo seleccionado de un grupo que consiste de alumínosis o enfermedad de trabajadores de bauxita; altracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas; chalicosis o enfermedad de pedernal; ptilosis ocasionada al inhalar polvo de plumas de avestruz; siderosis ocasionada por la inhalación de partículas de hierro; -_-«.- >-&, silicosis o enfermedad de los molineros; bisinosis o asma de polvo de algodón; o neumoconiosis del talco; -bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis cruposa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis por estafilococos o esteptococos y bronquitis vesicular; -bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bronquiectasis cilindrica; bronquiectasis saculada; bronquiectasis fusiforme; bronquiectasis capilar; bronquiectasis quística; bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular; -rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda; y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoidal; -artritis reumatoide de cualquier tipo; etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriática y artritis vertebral; -gota y fiebre y dolor asociado por inflamación; iAA..l,*r...Má -un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica; -dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema alérgica atópica; -urticaria de cualquier tipo; etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de urticaria mediada inmunológicamente; urticaria mediada por complemento; urticaria inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria polinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosomal o en forma adquirida; urticaria por contacto; urticaria gigante y urticaria papular; -conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro sieccionado que consiste de conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal; L-*---u-faa-tt---t., -uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de inflamación de toda o parte de la uvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítis granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoantigénica; uveítis posterior; coroiditis; y corioretinitis; -psoriasis; -esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple remitente recurrente; -enfermedad autoinmune/inflamatoria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune-inflamatoria que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Jhonson; espru idiopático; enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune; colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; oftamopatía endocrínica; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis de hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o dibetes melitus de tipo 1 ; uveítis anterior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis sica; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis de pulmón intesticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriática; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas; psoriasis; dermatitis atópíca; dermatitis por contacto; dermatitis por contacto alérgica; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgaris; -prevención de rechazo e injertos alogenéicos después de trasplante de órganos; -enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad intestinal inflamatoria que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de colitis ulcetativa (UC); colitis colagenosa; colitis poliposa; colitis trasmural; y enfermedad de Cron (CD); -choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o choque séptico que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malarial; caquexia hipofisial; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarenalis o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); -lesión hepática; -hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; -enfermedades de pérdida de hueso; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria; _-j__--__j_____k-_---- i------- fr^,^feft^^ -trastornos del sistema nervioso central y de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de depresión; enfermedad de Parkinson; alteración del aprendizage y la memoria; disquinesia tardía; dependencia a fármacos; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitans, y atrofias talámicas; -infección, especialmente infección por virus en donde dichos virus incrementan la producción de FNT-a en su hospedero, o en donde dichos virus son sensibles a la regulación ascendente de FNT-a en su hospedero de modo que su replicación o sus actividades vitales son impactadas en forma adversa, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de VIH-1, VIH-2, y VIH3; citomegalovirus, CMV; influenza; adenovirus; virus de Herpes; incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex; -infección por levaduras y hongos en donde dichas levaduras y hongos son sensibles a la regulación ascendente por FNT-a o inducen la producción de FNT-a en su hospedero, por ejemplo, meningitis micótica; particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitarse a polimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidaloles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, míconazol, y quetoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposomal; e -izquemia-daño por reperfusión; diabetes autoínmune; autoinmunidad; leucemia linfocítica crónica; infecciones por VIH; lupus eritematoso; enfermedad del riñon y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; enfermedades de la próstata.
Combinación con otros fármacos y terapias La presente invención contempla modalidades en las cuales un compuesto de la fórmula 1.0.0) es el único agente terapéutico que se emplea en un método de tratamiento que aquí se describe, ya sea usado solo o más comúnmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una forma de dosis adecuada para administrarse a un paciente. Otras modalidades de la presente invención contemplan una combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se han de coadministrar a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado. El segundo agente terapéutico, y así sucesivamente, también puede ser uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0), o uno o más inhibidores de PDE4 conocidos en la técnica y descritos con detalle aquí. Muy típicamente el segundo agente terapéutico, etc. se seleccionará de una clase diferente de agentes terapéuticos. Estas secciones se describen con detalle a continuación.
. ; Tal como se usa aquí, los términos "co-administración", "co- administrado" y "en combinación con", que se refieren a compuestos de la fórmula (1.0.0) y uno o más de otros agentes terapéuticos, pretenden significar y se refieren a e incluyen lo siguientes: (a) administración simultánea de dicha combinación de compuestos y agentes terapéuticos a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma de dosis que libera dichos componentes substancialmente al mismo tiempo a dicho paciente; (b) administración substancialmente simultánea de dicha combinación de compuestos y agentes terapéuticos a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados unos de otros en formas de dosis separadas que son ingeridas substancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, por lo que dichos compuestos son liberados substancialmente al mismo tiempo a ese paciente; (c) administración secuencial de dicha combinación de compuestos y agentes terapéuticos a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan por separado unos de otros en formas de dosis separadas que son ingeridas en tiempos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada ingestión, por lo que dichos componentes son liberados substancialmente en tiempos diferentes a dicho paciente; (d) administración secuencial de dicha combinación de compuestos de agentes terapéuticos a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma de dosis que libera dichos componentes de una manera controlada por lo que son ingeridos en forma concurrente, consecutiva y/tranlapable en el mismo tiempo y/o tiempos diferentes por dicho paciente.
Combinación con inhibidores de biosíntesis de neucotrieno: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) v antagonistas de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAG) Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usa en combinación con inhibidores de biosíntesis de neucotrieno, es decir, inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o antagonistas de proteína activadora de 5-lipoxigenasa, para formar modalidades de la presente invención. Como se advirtió anteriormente, la 5-lipoxigenasa (5-LO) es uno de los dos grupos de enzmas que metabolizan ácidos araquidónico, el otro grupo siendo las ciclooxigenasas, COX-1 y COX-2. La proteína activadora de 5-lipoxigenasa es una proteína de unión de araquidonato, unida a membrana de 18 kDa que estimula la conversión de ácido araquidónico celular por 5-lipoxigenasa. El ácido araquidónico es convertido a ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5HPETE), y esta vía eventualmente conduce a la producción de leucotrienos inflamatorios, consecuentemente, el bloqueo de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa o la enzima se incluyó lipoxigenasa misma provee un objetivo deseable para intervenir benéficamente con esa vía. Uno de esos inhibidores de 5-lipoxigenasa es zileutón representada por la fórmula (0.1.14) anterior. Entre las clases de inhibidores de síntesis de leucotrieno que son útiles para * &* formar combinaciones terapéuticas con los compuestos de la fórmula (1.0.0) están las siguientes: (a) agentes redox-activos que incluyen N-hidroxiureas; ácidos N-alquilhidroxamida; selenita; hidroxibensofuranos; hidroxilaminas; y catecoles; véase Ford-Hutchinson et al., "5- Lipoxigenase," Ann. Rev. Biochem. 63 383-417, 1994; Weitzel y Wendel, "Selenoenzymes regúlate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase vía the peroxide tone," J. Biol. Chem. 268 6288-92, 1993; Bjómstedt et al. "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electrón spin resonance spectrum of the active site iron," Biochemistry 3585 1-6, 1996; y Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hidroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors," J. Med. Chem. 40 1955-68, 1997; (b) agentes alquilantes y compuestos que reaccionan con grupos Sh se ha encontrado que inhiben la síntesis de leucotrieno in vitro; véase Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxigenase activity and cellular leukotriene synthesis," Biochem. Pharmacol. 55 863-71 , 1998; y (c) inhibidores competitivos de 5-lipoxigenasa, basados en estructuras de tiopiranoidol y metoxialquil tiazol que pueden actuar como inhibidores no redox de 5-lipoxigenasa; véase Ford-Hutchinson et al., Ibid; y Hamel et al., "Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally É-ttl ÉÉiJAfc-i^ active 5-lípoxygenase ínhibitors - synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010," J. Med. Chem. 40 2866-75, 1997.
La observación de que el hidroxiamato de araquidonoilo inhibe la 5-lipoxigenasa ha conducido al descubrimiento de los inhibidores de 5-lipoxigenas selectivos clínicamente útiles tales como los derivados de N-hidroxiurea zileuton y ABT-761, representado por las fórmulas (0.1.14) y (5.2.1 ): Zileuton ABT-761 (0.1.14) (52.1) Otro compuesto de N-hidroxiurea fenieuton (Abbott-76745) que está representado por la fórmuula (5.1.2): Fenieuton (5.2-2) El Zileuton es abarcado por E.U.A. 4,873,259 (Summers et al.) cedida a Abbott Laboratories, que describe indol, benzofurano y benzotiofeno Í---i--Í-----<-_------- -. ¿--¿-.-.---.y....... .-----<-. ..-«-.- ?áH . A que contienen compuestos inhibidores de lipoxigenasa que pueden estar representados por la fórmula (5.2.3): (5.2.3) en donde Ri es H; alquilo (C1-C4); alquenilo (C2-C4); o NR2R3 en donde R2 y R3 son H; alquilo (C?-C4); u OH; X es O; S; S02; o NR4 es H; alquilo (C1-C4); alcanoilo (C?-C6); aroilo; o alquilsulfonilo; A es alquileno (C1-C6); o alquenileno (C2-Ce); n es 1-5; y Y es H; halógeno; OH; CN; alquilo halógeno sustituido; alquilo (C1-C12); alquenilo (C?-C?2); alcoxi (C-?-C?2); cicloalquilo (C3-C8); tioalquilo (Ci-Cß); arilo; arilox; aroilo; arilalquilo (C?-C?2); arilalquenilo (C2-C?2); arilalcoxi (C?-C?2); ariltioalcoxi (C?-C12); o derivados sustituidos de arilo; ariloxi; aroilo; arilalquilo (C?-C?2); arilalquenilo (C2-C?2); arilalcoxi (C?-C?2); ariltioalcoxi (C?-C?2); en donde dicho sustituyente es halógeno; N02; CN; o alquilo (C2-C?2), alcoxi (C2-C?2) y alquilo (C2-C.2) halógeno sustituido; Z es O o S; y M es H; catión farmacéuticamente aceptable; aroilo; o alcanoilo (C2-C?2). Compuestos relacionados se describen en E.U.A. 4,769,387 (Summers et al.); E.U.A. 4,822,809 (Summers y Stewart); E.U.A. 4,879,464 (Summers et al.); y E.U.A. 5,250,565 (Brooks y Summers); cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad, como se expone completamente aquí. Zileuton o cualquiera de los derivados antes descritos del mismo se combinan con los compuestos de la fórmula (10.0.0) para formar modalidades de la presente invención. Ffenleuton se describe en E.U.A. 5,432,194; E.U.A.5,446,062; E.U.A. 5,484,784; E.UA 5,559,144; E.U.A. 5,616,596; E.U.A. 5,668,146; E.U.A. 5,668,150, E.U.A. 5,843,968; E.U.A. 5,407,959; E.U.A. 5,426,111; E.U.A. 5,446,055; E.U.A. 5,475,009; E.U.A. 5,512,581; E.U.A. 5,516,795, E.U.A. 5,476,873; E.U.A. 5,714,488; E.UA 5,783,586; E.U.A. 5,399,699; E.U.A. 5, 420,282; E.U.A. 5,459,150; y E.U.A. 5,506,261; cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad, como se expone completamente aquí. Descripciones adicionales de dicha ?/-hidroxiurea e inhibidores de 5-lipoxigenasa relacionados y la síntesis de leucotrienos inflamatorios se pueden encontrar en WO 95/30671; WO 96/12507; WO 97/12865; WO 97/12866; WO 97/12867; WO 98/04555; y WO 98/14429. Tepoxalin es un inhibidor de COX/5-LO dual con actividad in vivo de vida corta que ha conducido al desarrollo de dos series de compuestos híbridos que son ?/-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos de las fórmulas (5.2.4) y (5.2.5), respectivamente. **u V-1 -t .?.---, .t»«j.aaI».«,j3¡¡£-, _. -a-.,.-. ..--¿---ua^ -Mta (5.2.4) (5.2-5) en donde R1 a R4 son H; Cl; CH3; etilo; /so-propilo; o n-propilo; o R3 y R4 juntos son (CH2)5 o (CH2)20(CH2)2; y R5 es metilo, etilo; /so-propilo; o n-propifa; metoxi; trifluorometoxi; clorometito; propionato de etilo; fenilo; 2-furanilo; 3-piridilo; o 4-piridilo. Véase Connolly et al., "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxigenase," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9979-984, 1999. Otro compuesto de ? -hidroxíurea es Abbott-79175 que está representado por la fórmula (5.2.6): Abbott-79175 (5.2.6) Abbott-79175 tiene una duración de acción más larga que zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272724, 1995. Otro compuesto más de ?/-hidroxiurea es Abbott-85761 que está representado por la fórmula (5.2.7): Abbott-85761 (5.2.7) Abbott-85761 es surtido al pulmón por administración de aerosol de una formulación homogénea, físicamente estable y casi monodispersa; Gupta ef al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761 , en beagle dogs," International Journal of Pharmaceutics 147 207-218, 1997. Fenieuton, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de los mismos o tepoxalin, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar modalidades de la presente invención . A partir de la dilucidación de la vía biosintética de 5-LO,ha habido un fuerte debate en cuanto a si es más ventajoso inhibir la enzima 5-lipoxigenasa o antagonizar los receptores de péptido- o no péptido leucotrieno. Los inhibidores de 5-lipoxigenasa se consideran superiores a los antagonistas de receptor de LT, ya que los inhibidores de 5-lipoxigenasa bloquean la acción del espectro completo de productos de 5-LO, mienttras que los antagonistas de LT producen efectos más estrechos. Sin embargo, las modalidades de la presente invención incluyen combinaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0) con antagonistas de LT así como inhibidores ,--t---»a--- --i-------->- . .-..- -J..V -.--. »to . -----ufe- -a j de 5-LO, como se describe más adelante. Los inhibidores de 5-lipoxigenasa que tienen estructuras químicas que difieren de las clases de ?/-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos anteriormente descritos también se usan en combinación con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar modalidades adicionales de la presente invención . Un ejemplo de una clase diferente de este tipo es las ?/-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas de la fórmula (5.2.8): (5.2.8) en donde X es O o S; R' es metilo, /so-propilo, n-butilo, n-octilo o fenilo; y R es n-pentilo, ciciohexilo, fenilo, tetrahidro-1 -naftilo, 1- o 2-naftlo, o fenilo mono- o di-sustituido por Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3) S02CH3, CF3 o /so-propilo. Un compuesto preferido es el de la fórmula (5.2.9): (5.2.9) Una descripción adicional de estos compuestos se puede encontrar en Beers et al., "?/-(5-substituted)thipophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of lipoxygenase," Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4) 779-786, 1997.
Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipoxigenasa es la de las 2,6-di-fer-butilfenol hidrazonas descritas en Cuadro ef al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-fe/t-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry 6 173-180, 1998. Compuestos de este tipo están representados por la fórmula (5.2.10): <5-2-10> en donde "Het" es benzoxazol-2-ilo; benzotiazol-2-ilo; piridin-2-ilo; pirimidin-2-ilo; 4-fenilpirimidin-2-ilo; 4,6-difenilpirimidin-2-¡lo; 4-metilpirimidin-2-ilo; 4,6-dimet¡lpirimidin-2-ilo; 4-but¡lp¡rimidin-2-ilo; 4,6-dibutilpirimidin-2-ilo; y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo. Las ?/-(5-sustituidas)-tiofen-2-alquilsulfonamidas de la fórmula (5.2.8) o la 2,6-di-ter-butilfenol hidrazonas de la fórmula (5.2.10), o cualquiera de los derivados de las mismas antes descritos, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar modalidades de la presente invención. Una clase distinta adicional de inhibidores de 5-lipoxigenasa es la de los metoxitetrahidropiranos a los cuales pertenece Zeneca ZD-2138. ZD-2138 está representado por la fórmula (5.2.11 ): (5.2.11) ZD-2138 es altamente selectivo y altamente activo oralmente en un número de especies y se ha evaluado en el tratamiento de asma y artritis reumatoide por administración oral. Detalles adicionales relacionados con ZD-2138 y derivados del mismo se describen en Crawley ef al., J. Med. Chem., 35 2600, 1992; y Crawley et al., J. Med. Chem., 36 295, 1993. Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipoxigenasa es aquella a la cual pertenece el compuesto SB-210661 de SmithKIine Beecham. SB-210661 está representado por la fórmula (5.2.12): (5.2.12) Dos clases distintas y relacionadas adicionales de inhibidores de 5-lipoxigenasa comprenden una serie de compuestos de 2-cianonaftaleno piridinil-sustituidos y una serie de compuestos de 2-cianoquinolina descubiertos por Merck Frost. Estas dos clases de inhibidores de 5- *i«~ . «.- .>,-- ---. * «ft...... lipoxigenasa son ilustrados por L-739,010 y L-746,530, representados por las fórmulas (5.2.13) y (5.2.14), respectivamente.
L-739,010 L-746,530 (5.2.13) (52.14) Detalles relacionados con L-739,010 y L-746,530 se describen en Dubé ef al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746.530," " Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 1255-1260, 1998; y en WO 95/03309 /Friesen ef al.,). La clase de metoxitetrahidropiranos incluyendo Zeneca ZD-2138 de la fórmula (5.2.11 ); o el compuesto líder SB-210661 de la fórmula (5.2.12) y la clase a la cual pertenece; o la serie de compuestos de 2-cianonaftaleno piridinil-sustituidos a los cuales pertenece L-739,010, o la serie de compuestos 2-cianoquinolina a los cuales pertenece L-746,530; o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de cualquiera de las clases antes mencionadas, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar modalidades de la presente invención. Además de la enzima 5-lipoxigenasa, los otros agentes endógenos que juegan un papel importante en la biosíntesis de los leucotrienos es la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP). Este papel es y.A.^i-1-»-^.,^ uno indirecto, a diferencia del papel dirrecto de la enzima 5-lipoxigenasa. Sin embargo, los antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa se emplean para inhibir la síntesis celular de leucotrienos, y como tales también se usan en combinación con los compuestos déla fórmula (1.0.0) para formar modalidades de la presente invención. Los compuestos que se unen a la proteína activadora de 5-lipoxigenasa y por lo tanto bloquean la utilización de la reserva endógena de ácido araquidónico que está presente se han sintetizado a partir de estructuras de indol y quinolina; véase Ford-Hutchinson et al., Ibid.; Rouzer ef al., "MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol. Chem. 265 1436-42, 1990; y Gorenne ef al., "{®-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways," J. Pharmacol. Exp. Ther. 268 868-72, 1994. MK-591 , que ha sido designado quiflipon sódico, está representado por la fórmula (5.2.15): (5.2.15) Í? &?ri>.ífkd .iy*?*. ;------ - -.-»&, -é. -* «?---_. .-.--S.-^ --»fc^-.-»-a- ---fe y.--¡-------...
Las clases de compuestos de indol y quinolina antes mencionadas y los compuestos específicos MK-591 , MK-886 y BAY x 1005 a las cuales pertenecen, o cualquiera de los derivados antes descritos de cualquiera de las clases antes mencionadas, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar modalidades de la presente invención .
Combinación con antagonistas de receptor para leucotrienos Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usan en combinación con antagonistas de receptor para leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE . El más importante de estos leucotrienos en términos de respuesta inflamatoria medidora, son LTB4, y LTD4. Las clases de antagonistas para los receptores de estos leucotrienos se describen en los siguientes párrafos. 4-bromo-2,7-dimetoxi-3H-fenotiazin-3-onas, incluyendo L- 651 ,392, son antagonistas de receptor potentes para LTB4 que se describen en E.U.A. 4,939,145 (Guindon et al) y E.U.A. 4,845,083 (Lau et al.). L-651 ,392 está representado por la fórmula (5.2.16): L-651,392 (5.2.16) Una clase de compuestos de amino que incluye CGS-25019c se describe en E.U.A. 5,451 ,700 (Morrisey y Suh); E.U.A. 5,488,160 (Morrisey); y E.U.A. 5,639,768 (Morrisey y Suh). Estos antagonistas de receptor para LTB4 son tipificados por CGS-25019c, que está representado por la fórmula (5.2.17): Ontazolast, un miembro de una clase de benzoxaolaminas que son antagonistas de receptor para LTB4, se describe en EP 535 521 (Anderskewítz ef al.); y está representado por la fórmula (5.2.18): Ontazolast (5.2.18) El mismo grupo de investigadores también ha descubierto una clase de bencencarboximidamidas que son antagonistas de receptor para LTB4, descritos en WO 97/21670 (Anderskewitz ef al.); y WO 98/11119 (Anderskewitz ef al.); y que son tipificados por BUL 284/260, representado por la fórmula (5.2.19): -jjt-t»- -.::... . --MS s---.- -- . . al.
BUL 284/260 (5.2.19) Zafiriukast es un antagonista de receptor para LTC4, LTD4 y LTE4 que se vende comercialmente bajo el nombre de Accolate®. Pertenece a la clase de derivados de amida descritos en E.U.A. 4,859,692 (Bernstein ef al.); E.U.A. 5,319,097 (Holohan y Edwards); E.U.A. 5,294,636 (Edwards y Sherwood); E.U.A. 5,482,963; E.U.A. 5,583,152 (Bernstein ef al.); y E.U.A. 5,612,367 (Timko ef al.). Zafiriukast está representado por la fórmula (5.2.20): Zafiriukast (5.2.20) Ablukast es un antagonista de receptor para LTD que es designado como Ro 23-3544/001 , y está representado por la fórmula (5.2.21): Ablukast (5.2.21) Montelukast es un antagonista de receptor para LTD que es vendido comercialmente bajo el nombre comercial Singulair® y se describe en 5,565,473. Montelukast está representado por la fórmula (5.2.22): Montelukast (5.2.22) Otros antagonistas de receptor para LTD incluyen pranlukast, veriukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. La clase de compuestos de fenotiazin-3-ona antes mencionada, incluyendo L-651 ,392; la clase de compuestos de amidino que incluye CGS- 25019c; la clase de benzoxaolaminas que incluye Ontazolast; la clase de bencencarboximidamidas que es tipificado por VIL 284/260; los derivados de amina heterocíclica incluyendo Zafiriukast; Ablukast y Montelukast y las clases de compuestos a las cuales pertenecen o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de cualquiera de las clases anteriormente mencionadas, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar modalidades de la presente invención.
Combinación con otros agentes terapéuticos para formar combinaciones adicionales Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usan junto con otros agentes terapéuticos así como con agentes no terapéuticos para formar combinaciones que son modalidades adicionales de la presente invención y que son útiles en el tratamiento de un número importante de diferentes enfermedades, trastornos y condiciones que aquí se describen. Dichas modalidades comprenden uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más de lo siguiente: (a) Inhibidores de PDE4; (b) Inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP); (c) Inhibidores duales de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF); (d) Antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4) LTD4 y LTE4; (e) Antagonistas de Hi antiestamínico incluyendo cetiricina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizola, acelastina y clorfeniramina; (f) Antagonistas de receptor de H2 gastroprotectores; (g) Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de a y a2 administrados oralmente o tópicamente para uso descongestionante, incluyendo propitexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, ? Ü? » -.-m? J ¿i»?XAfí clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; (h) Agonistas de a y ct2-adrenoceptor en combinación con inhibidores de 5-lilpoxigenasa (5-LO); (i) Agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirencepina; y telencepina; 0) Agonistas de ßrß2-adrenoceptor incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitoferol mesilato y pributerol; (k) Teofilina y aminofilina; (I) Cromoglicato de sodio; (m) Antagonistas de receptor muscarínico (M1 , M2 y M3) (n) Inhibidores de COX-1 (NSAID); inhibidores selectivos de COX-2 incluyendo rofecoxib; y NSAID de óxido nítrico; (o) Miméticos de factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina (IGF-1); (p) Ciclesónida; (q) Glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona, acetonida, dipropionato de beclometasona, budesónida, propionato de fluticasona y fluorato de mometasona; (r) inhibidores de triptasa; (s) Antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF); (t) Anticuerpo monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas; (u) IPL 576; (v) Agentes antifactor de necrosis tumoral (FNTa) incluyendo Etanercept, Infiximab y D2E7; (w) DMARD incluyendo Leflunomida; (x) Péptidos de TCR; (y) Inhibidores de enzima convertidor de interleucina; (z) Inhibidores de IMPDH; (aa) Inhibidores de molécula de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (bb) Catepsinas; (ce) Inhibidores de MAP cinasa; (dd) Inhibidores de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ee) Antagonistas receptor de Kinin-Bi - y B2; (ff) Oro en forma de un grupo aurotio junto con varios grupos hidrofílicos; (99) Agentes inmunosupresores, por ejemplo, cyclosporina, azatrioprina y metotrexato; (hh) Agentes antigota, por ejemplo, colchicina; (¡i) Inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (jj) Agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; (kk) Agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo alcaloides de vinca tales como vinblastina y vin cristi na; (II) Secretagogos de hormona de crecimiento; (mm) Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1 ), colagenasa-2 (MMP-I), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-1 1 ); (nn) Factor de crecimiento transformante (TGFß); (oo) Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (pp) Factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF); (qq) Factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF); (rr) Capsaicina; (ss) Antagonistas de receptor de taquicinina NKi y NK3 seleccionado de los grupos que consiste de NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (tt) Inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste de TU-77 y ZD-0892; y (uu) Agonistas de receptor de adenosina A2a.
IAj- ---l--Éi-i-a«n-A« aa"- *• .- .«- _- -- -----_-._-- Composiciones farmacéuticas v formulaciones La descripción siguiente se refiere a la manera en la cual los compuestos de la fórmula (1.0.0), junto con otros agentes terapéuticos o agentes no terapéuticos en donde se desee, se combinan con los que son los vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales en la mayor parte para formar formas de dosis adecuadas para diferentes vías de administración que se utilizan para un paciente dado, así como apropiados para la enfermedad, trastorno o condición para la cual está siendo tratado algún paciente dado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente descritos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como también se describen anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y rendimiento esperados de dichos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosis variará dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración particular. Sin embargo, se debe entender que un régimen de dosis y tratamiento específico para algún paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad ---a--á-J---fe---->---i-N1-. »- . ----- -- . de expresión, combinación de fármacos y criterio del médico que está tratando al paciente y la severidad de la enfermedad particular que está siendo tratada. La cantidad de ingrediente activo también depende del agente terapéutico o profiláctico, si acaso lo hay, con el cual se está co-administrando el ingrediente. Los compuestos anteriormente descritos de la presente invención se pueden utilizar en forma de ácidos, esteres u otras clases de compuestos a las cuales pertenecen los compuestos descritos. También está dentro del alcance de la presente invención utilizar aquellos compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con procedimientos descritos con detalle anteriormente y bien conocidos en la técnica. Un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) a menudo se utiliza en forma de una sal del mismo, especialmente en donde dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o alguna otra forma de sal de dicho ingrediente activo utilizada previamente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable a dicho ingrediente activo que no poseía anteriormente, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a la actividad terapéutica en el cuerpo. itJ-A-AA-faa-A?ili---,* i-_»---.¿-- , Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que pueden ser afectadas favorablemente incluyen, por ejemplo, la manera en la cual el ingrediente activo es transportado a través de la membranas celulares, lo cual a su vez puede dirigir y afectar positivamente la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente la biodisponibílidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende generalmente del carácter de la forma de sal particular del mismo que se utiliza. Además, como lo entenderá un experto en la técnica, una solución acuosa de dicho ingrediente activo proveerá la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en el cuerpo de un paciente que está siendo tratado, mientras que las soluciones y suspensiones de lípidos, así como las formas de dosis sólidas, darán por resultado menor absorción rápida de dicho ingrediente activo. La ingestión oral del ingrediente activo es la vía más preferida de administración por razones de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de dicha forma de dosis oral puede ser afectada adversamente por características físicas tales como polaridad, emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas y pH bajo, absorción irregular o propulsión en presencia de alimentos u otros fármacos, y metabolismo por enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas de sal farmacéuticamente aceptables puede ser efectiva para superar o aliviar uno o más de los problemas anteriormente mencionados encontrados con ia absorción de formas de dosis oral. Entre las sales farmacéuticas anteriormente mencionadas, las que se prefieren incluyen pero no se limitan a acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumino, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato, y trometamina. Formas de sal múltiples se incluyen dentro del alcance de la presente invención en donde un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar dichas sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de formas de sal múltiples típicas, incluyen pero no se limitan a bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente descritos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se describió anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y rendimiento esperado de dichos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente. El término "vehículo" como se usa aquí incluye diluyentes, excipientes, adyuvantes, vehículos, auxiliares de solubilización, modificadores de viscosidad, conservadores de aceptables y otros agentes bien conocidos por los expertos en la técnica para proveer propiedades favorables en la composición farmacéutica final. A fin de ilustrar dichos vehículos, se sigue un breve estudio de vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, y por lo tanto una descripción más detallada de los diversos tipos de ingredientes. Los vehículos típicos incluyen pero de ninguna manera se limitan a composiciones de intercambio de iones; alúmina; estearato de aluminio; lecitina; proteínas de suero, por ejemplo, albúmina de suero humano; fosfatos; glicinas; ácido sórbico; sorbato de potasio; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; aceites de palmera hidrogenados; agua, sales o electrolitos, por ejemplo, sulfato de prolamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; sustancias basadas en celulosa; por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio; polietilenglicol; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno; y grasa de lana. Muy particularmente, los vehículos usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden varias clases y especies de aditivos que son miembros independientemente seleccionados de los grupos que consisten esencialmente de aquellos mencionados en los párrafos siguientes. Agentes acidificadores y alcalinizantes se añaden para obtener un pH deseado o predeterminado y comprenden agentes acidificadores, por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico y ácido propiónico. Ácidos más fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico se pueden usar pero son menos preferidos. Agentes alcalinizantes incluyen, por ejemplo, edetol, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Agentes alcalinizantes que contienen grupos amina activos, tales como dietanolamina y trolamina también se pueden usar. Propelentes de aerosol se requieren en donde la composición farmacéutica ha de ser suministrada como un aerosol bajo presión significativa. Dichos propelentes incluyen, por ejemplo, fluoroclorohidrocarbonos aceptables tales como dicloro difluorometano, dicloro tretrafluoroetano y tricloro monofluorometano; nitrógeno; o hidrocarburo volátil, tal como butano, propano, isobutano o mezclas de los mismos. Agentes antimicrobianos incluyendo agentes antibacterianos, antifungales y antiprotozoarios se añaden en donde la composición farmacéutica de aplica tópicamente a áreas de la piel que es probable que hayan sufrido condiciones adversas o abrasiones sostenidas o cortes que expongan la piel a infección por bacterias, hongos o protozoarios. Agentes antimicrobianos incluyen compuestos tales como alcohol bencílico, clorobutanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, sorbato de potasio y ácido sórbico. Agentes antifungales incluyen compuestos tales como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio. Conservadores antimicrobianos se añaden a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para protegerlas contra el crecimiento de organismos potencialmente dañinos, que por lo general invaden la fase acuosa, pero que en algunos casos también pueden crecer en la fase oleosa de una composición. De esta manera, conservadores tanto con solubilidad al agua como a lípidos son deseables. Conservadores antimicrobianos adecuados incluyen, por ejemplo, esteres alquílicos de ácido p-hidroxibenzoico, sales de propionato, fenoxietanol, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, dihidroacetato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, derivados de hidantoína, compuestos de amonio cuaternario y polímeros catiónicos, imidazolidinil urea, diazolidinil urea y etilendiamino tretraacetato de trisodio (EDTA). Los conservadores se emplean preferiblemente en cantidades que varían de alrededor de 0.01% a aproximadamente 2.0% en peso de la composición total. Los antioxidantes se añaden para proteger a todos los ingredientes de la composición farmacéutica contra daño o degradación por agentes oxidantes presentes en la composición misma o el ambiente de uso, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido tipo fosforoso, metabisulfito de potasio, galatos de propiloctilo y de dodecilo, metabisulfito de sodio, dióxido de azufre y tocoferoles.
Agentes reguladores de pH se usan para mantener un pH deseado de una composición una vez establecida, contra los efectos de agentes externos y cambian el equilibrio de componentes. La regulación de pH se puede seleccionar de entre aquellos familiares para los expertos en la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, acetato de calcio, metafosfato de potasio, fosfato monobásico de potasio y ácido tartático. Agentes quelatadores se usan para mantener la resistencia iónica de la composición farmacéutica y se unen a y efectivamente remueven compuestos destructivos y metales, e incluyen, por ejemplo, edetato dipotásico, edetato disódico y ácido edético. Se añaden agentes dermatológicamente activos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención en donde se pueden aplicar por vía tópica, incluyendo, por ejemplo, agentes cicratizadores de vidas tales como derivados de péptidos, levaduras, pantenol, hexilresorcinol, fenol, clorhidrato de tetraciclina, lamina y cinetina; retinoides para el tratamiento de cáncer de la piel, por ejemplo, retinol, tretionina, isotretionina, etretinato, acitretina y arotinoides; agentes antibacterianos moderados para el tratamiento de infecciones de la piel, por ejemplo, resorcinol, ácido salicílico peróxido de benzoilo, eritromicina-peróxido de benzoilo, eritromicina y clindamicina; agentes antimicóticos para el tratamiento de tinea corporal, tinea pedis, candidiasis y tinea versicolor, por ejemplo, griseofulvina, azoles tales como miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol, y ketoconazol, y alilaminas tales como naftifina y terfinafina; agentes antivirales para el tratamiento de herpes simple cutáneo, herpes zoster y varicela; aciclovir, famciclovir y valaciclovir, antihistamínicos para tratamiento de pruritis, dermatitis atópica y de contacto, por ejemplo, difenhidramina, terfenadina, astemizol, loratadina, cetirizina, acrivastina y temelastina; anestésicos tópicos para alivio del dolor, irritación y comezón, por ejemplo, benzocaína, lidocaína, dibucaína, y clorhidrato de pramoxina ; analgésicos tópicos para aliviar dolor e inflamación, por ejemplo, salicilato de metilo, alcanfor, mentol y resorcinol; antisépticos tópicos para prevención de infección, por ejemplo, cloruro de benzalconio y povidona-yodo; y vitaminas y derivados de las mismas tales como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinóico y retinol. Agentes dispersantes y de suspensión se usan como ayudantes auxiliares en la preparación de formulaciones estables e incluyen, poligeenano, povidona y dióxido de silicio. Los emolientes son agentes, preferiblemente no oleosos y solubles en agua, que reblandecen y suavizan la piel, especialmente piel que se ha resecado debido a pérdida excesiva de agua. Dichos agentes se usan con composiciones farmacéuticas de la presente invención que se pretenden para aplicaciones tópicas e incluyen, por ejemplo, aceites y ceras de hidrocarburos, esteres de triglicéridos, monoglicéridos acetilados, esteres metílicos y otros esteres alquílicos de ácidos grasos de C10-C20. ácidos grasos de C10-C20, alcoholes grasos de C10-C20, lanolina y derivados, esteres de alcohol polihídrico tales como polietilenglicol (200-600), esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan, esteres de ceras, fosfolípidos y esteróles; Í?Áa,á -í.. j.i*--Á.-.t.A.. ¿-¿t-a . agentes emulsionantes usados para preparar emulsiones de aceite en agua; excipientes, por ejemplo, laurocapram y éter monometílico de polietilenglicol; humectantes, por ejemplo, sorbitol, glicerina y ácido hialonúrico; bases de ungüentos, por ejemplo, petrolato, polietilen glicol, lanolina y poloxámero; incrementadores de penetración, por ejemplo, dimetil isosórbido, éter monoetílico de dietilen glicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, y sulfóxido de dimetilo (DMSO); conservadores, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de becetonio, esteres alquílicos de ácido p-hidrobenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario tales como benzoato de potasio y timerosal; agentes secuestrantes que comprenden ciclodextrinas; solventes, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilen glicol, alcohol isopropílico, alcohol ¡soestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuate, ácido fosfórico, polietilen glicol, éter 15-estearílico de polioxipropileno, propilen glicol, diacetato de propilen glicol, aceite de ajonjolí, y agua purificada; estabilizadores, por ejemplo, sacarato de calcio y timol; agentes tensioactivos, por ejemplo, cloruro de lapidio; laureth 4, es decir, a-dodecil-?-hidroxi-poli(oxi-1 ,2-etanetilo) o éter monododecílico de polietilen glicol. Agentes emulsionantes, incluyendo agentes emulsionantes y rigidizadores y auxiliares de emulsión, se usan para preparar emulsiones de aceite en agua cuando éstas forman la base de las composiciones _- -LMit------,i-t-<---->»'--- .i-.....-----» ..-- _- --.j- -, -a-t-----. Jjl-.-B-f- .a--------.3----------l--------B-------_ .J-...-..--J. ír i farmacéuticas de la presente invención. Dichos agentes emulsionantes incluyen, por ejemplo, emulsionantes no iónicos, tales como alcoholes grasos de C10-C20 y dichos alcoholes grasos condensados con 2 a 20 moles de óxido de etilenglicol u óxido de propileno, alquilfenoles (C6-C12) condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno, mono y diésteres de ácido graso de C10-C20 de etilenglicol, monoglicérido de ácido graso de C10-C20, dietilenglicol, polietilenglicoles de PM 200-6000, polipropilenglicoles de PM 200-3000, y particularmente, sorbitol, sorbitan, polioxioetilen sorbitol, polioxietilen sorbitan, esteres de cera hidrofílica, alcohol cetoestearílico, alcohol oleílico, alcoholes de lanolina, colesterol, mono y diglicéridos, monoestearato de glicerilo, monoestearato de polietilenglicol, esteres, mono y disteáricos mixtos de etilenglicol y polioxietilen glicol, monoestearato de propilenglicol e hidroxipropilcelulosa. Agentes emulsionantes que contienen grupos amina activos también se pueden usar y típicamente incluyen emulsionantes aniónicos tales como jabones de ácido graso, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina de ácidos grasos de C10-C20; alquilsulfatos de (Cío- Cao) de metal alcalino, amonio, o amonio sustituido, alquilsulfonatos de (Cío- Cao) y alquiletoxiéter sulfonatos (C10-C50). Otros agentes emulsionantes adecuados incluyen aceite de ricino y aceite de ricino hidrogenado; lecitina; y polímeros de ácidos 2-propenoicos junto con polímeros de ácido acrílico, ambos entrelazados con éteres alílicos de sacarosa y/o pentaeritritol, teniendo viscosidades variables e identificados por nombres de productos carbómeros 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342. Emulsionantes catiónicos que tienen grupos amina activos también se pueden usar, incluyendo aquellos basados en compuestos de amonio cuaternario, morfolineo y piridinio. De manera similar, los emulsionantes anfotéricos que tienen grupos de amina activos tales como cocobetaínas, óxido de lauril dimetilamína y cocoilimidazolina se pueden usar. Los agentes emulsionantes y rigidizadores útiles también incluyen alcohol cetílico y estearato de sodio; y auxiliares de emulsión tales como ácido oleico, ácido esteárico y alcohol estearílico. Los excipientes incluyen, por ejemplo, laurocapram y éter monometílico de propilenglicol. En donde la composición farmacéutica de la presente invención se ha de aplicar tópicamente, se pueden usar incrementadores de penetración, que incluyen, por ejemplo, dimetil isosórbido, éter monometílico de dietilen glicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, y sulfóxido de dimetilo. Dichas composiciones también incluirán típicamente bases de ungüento, por ejemplo, petrolato, polietilenglicol, lanolina y poloxámero, que es un copolímero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno, que también puede servir como un agente tensioactivo o agente emulsionante. | Los conservadores se usan para proteger composiciones farmacéuticas de la presente invención contra ataque degradativo por microorganismos del ambiente, e incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, esteres alquílícos de ácido p-hidroxibenzóico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol, metilparabeno, imidazolidinil urea, ? á± deshidroacetato de sodio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros tales como cloruro de polixetonio, benzoato de potasio, sulfoxilado de formaldehído de sodio, propionato de sodio timerosal. Agentes secuestrantes se usan para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención e incluyen, por ejemplo, las ciclodextrinas que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con una variedad de materiales y son de tamaños de anillo variables, aquellos que tienen residuos de 6, 7 y 8 glucosas en un anillo siendo referidos comúnmente como a-ciclodextrinas, ß-ciclodextrinas, y ?-ciclodextrinas, respectivamente. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen, por ejemplo, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, y ?-ciclodextrina, d-ciclodextrina y ciclodextrinas cationizadas. Los solventes que se pueden usar en la preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuate, ácido fosfórico, polietilenglicol, éter estearílico de polioxipropileno 15, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de ajonjolí y agua purificada. Los estabilizadores que son adecuados para usarse incluyen, por ejemplo, sacarato de calcio y timol. k „ _w.__, Agentes rigidizantes se usan típicamente en formulaciones para aplicaciones tópicas a fin de proveer características de viscosidad y manejo deseadas e incluyen, por ejemplo, ceras de esteres cetílicos, alcohol miristílico, parafina, parafina sintética, cera emulsionante, cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla. Los azúcares a menudo se usan para impartir una variedad de características deseadas a las composiciones farmacéuticas de la presente invención y para proveer los resultados obtenidos, e incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como glucosa, xilosa, fructuosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, mañosa, galactosa, lactosa, sacarosa, eritrosa, gliceraldehído o cualquier combinación de los mismos. Los agentes tensioactivos se emplean para proveer estabilidad para composiciones farmacéuticas de componentes múltiples de la presente invención, para incrementar las propiedades existentes de esas composiciones y conferir nuevas características deseables a dichas composiciones. Los agentes tensioactivos se usan como agentes humectantes, agentes antiespumantes, para reducir la tensión superficial del agua y como emulsionantes, agentes dispersantes y penetrantes, e incluyen, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, es decir, a-dodecil-?-hidroxi-poli(ox¡-1 ,2-etanedil) o éter monodecílico de polietilenglicol; laureth 9, es decir, una mezcla de éteres monodecílicos de polietilen glicol que tienen en promedio aproximadamente 9 grupos óxido de etileno por molécula; monoetanolamina; nonoxinol 4, 9 y 10, es decir, éter mono(p-nonilfenilíco) de polietien glicol; l : a?^l- A^-ktá. nonoxinol 15, es decir, a-(p-nonilfenil)-?-hidroxitriaconta(oxietileno); poloxaleno, es decir polímero no iónico del tipo polietilen-polipropilen glicol, PM = aprox. 3000; poloxámero, referido en la discusión de bases de ungüento anteriormente mencionadas; estearato de polioxilo 8, 40 y 50, es decir, poli(oxi-1 ,2-etanedil), a-hidro-?-hidroxi-; octadecanoato; éter oleílico de polioxilo 10, es decir, (poli(oxi-1 ,2-etanedil), a-[(Z)-9-octadecenil-?-hidrox¡-; polisorbato 20, es decir, sorbitan, monododecanoato, poli(oxi-1 ,2-etanodiilo); polisorbato 40, es decir, sorbitan, monohexadecanoato, poli(oxi-1 ,2- etanodiilo); polisorbato 60, es decir, sorbitan, monooctadecanoato, poli(oxi- 1 ,2-etanodiilo); polisorbato 65, es decir, sorbitan, trioctadecanoato, poli(oxi- 1 ,2-etanodiilo); polisorbato 80, es decir, sorbitan, mono-9-monodecenoato, poli(oxi-1 ,2-etanodülo); polisorbato 85, es decir, sorbitan, tri-9-octadecenoato, poli(oxi-1 ,2-etanodiilo); lauril sulfato de sodio; monolaurato de sorbitan; monooletato de sorbitan; monopalmitato de sorbitan; monoestearato de sorbitan; sesquioleato de sorbitan; trioleato de sorbitan y triestearato de sorbitan. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar usando metodología muy directa que es bien entendida por el experto en la técnica. En donde las composiciones farmacéuticas de la presente invención son soluciones acuosas simples y/u otras soluciones de solventes, los diversos componentes de la composición global se juntan en cualquier orden práctico, que se da determinado en gran medida por consideraciones de conveniencia. Aquellos componentes que tienen solubilidad al agua reducida, pero suficiente solubilidad en el mismo cosolvente con agua, se pueden disolver en dicho co-solvente, después de lo cual la solución co-solvente se añadirá a la porción de agua del vehículo después de lo cual los solutos en el mismo se disolverán en agua. Para ayudar en este procedimiento de dispersión/solución, se puede emplear un agente tensioactivo. En donde las composiciones farmacéuticas de la presente invención han de estar en forma de emulsiones, los componentes de la composición farmacéutica se unirán de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. La fase acuosa continua primero se calienta a una temperatura en el intervalo de alrededor de 60° a aproximadamente 95° C, preferiblemente de alrededor de 70° a aproximadamente 85° C, la elección de dicha temperatura que ha de ser usada dependiendo de las propiedades físico-químicas délos componentes que constituyen la emulsión de aceite en agua. Una vez que la fase acuosa continua a alcanzado su temperatura seleccionada, los componentes de la composición final que han de ser añadidos en esta etapa se mezclarán con el agua y se dispersarán en la misma bajo agitación a alta velocidad. Enseguida, la temperatura del agua se reanudará a aproximadamente su nivel original, después de lo cual los componentes de la composición que comprenden la siguiente etapa se añadirán a la mezcla de composición bajo agitación moderada y el mezclado continúa de alrededor de 5 a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente de alrededor de 10 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de los .«.*-.------;.•---- i -i--------. - -----. MBMJfaBfc U-l^i-hti componentes de las primeras 2 etapas. Posteriormente la mezcla de la composición es pasivamente o activamente enfriada hasta aproximadamente 20° a aproximadamente 55° C para la adición de cualesquiera componentes en las etapas restantes, después de lo cual se añade agua en cantidad suficiente para alcanzar su concentración predeterminada original en la composición global. De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. La suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede emplea incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de sustancias inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como Rh, HCIX o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso general, los vehículos que comúnmente se usan incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio también se añaden típicamente. Para administración oral en forma de cápsula los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero es líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente, cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorios, como se describió anteriormente, o en una formulación de enema adecuado. También se pueden usar parches transdérmicos tópicamente activos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno más vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichos vehículos incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato, cera de esteres etílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellas en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la presente invención requerido para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y condiciones mediadas por o asociadas con modulación de actividad de PDE4 * ?ü?rw?tá? j- a---» como se describió antes, se provee en una forma de dosis adecuada para administración sistémica. Dicha composición farmacéutica contendrá el ingrediente activo en forma líquida adecuada para ser suministrada por: (1 ) inyección o infusión que es intraarterial, intra o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intratecal o intravenosa, en donde dicho ingrediente activo: (a) está contenido en solución como un soluto; (b) está contenido en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte durante la inyección o infusión, dichas emulsiones conteniendo agentes emulsionantes adecuados; o (c) está contenido en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas, dicha suspensión conteniendo agentes de suspensión adecuados; (2) inyección o infusión en tejidos o cavidades corporales adecuados como un punto de referencia, en donde dicha composición provee almacenamiento de dicho ingrediente activo y posteriormente liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo para distribución sistémica; (3) instilación, inhalación o insuflación en tejidos o cavidades adecuados de dicha composición farmacéutica en forma sólida adecuada, en donde dicho ingrediente activo: (a) está contenido en una composición de implante que provee liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo; (b) está contenido en una composición en partículas que ha de ser inhalada en los pulmones; o (c) está contenido en una composición en partículas que va a ser soplado hacia tejidos o cavidades corporales adecuados en donde dicha composición opcionalmente provee liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo; o (4) ingestión de dicha composición farmacéutica en un sólido adecuado o en forma líquida para suministro peroral de dicho ingrediente activo, en donde el ingrediente activo está contenido en forma de dosis sólida; o (b) está contenido en forma de dosis líquida. Las formas de dosis particulares de la composiciones farmacéuticas anteriormente descritas incluyen (1) supositorios como un tipo especial de implante, que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente pero que se derriten a temperatura corporal, liberando lentamente el ingrediente activo con el cual están impregnados en el tejido circundante del cuerpo, en donde el ingrediente activo es absorbido y transportado para efectuar administración sistémica; (2) formas de dosis peroral sólidas seleccionadas del grupo que consiste de (a) tabletas, cápsulas, capletas, pastillas, trociscos y partículas múltiples orales; (b) tabletas y cápsulas con cubierta entérica que proveen la liberación y absorción en el estómago para facilitar el suministro distal al estómago del paciente que está siendo tratado; (c) tabletas, cápsulas y micropartículas orales de liberación sostenida que proveen suministro sistémico del ingrediente activo de una manera controlada hasta un periodo de 24 horas; (d) tabletas de disolución rápida; (e) soluciones encapsuladas (f) una pasta oral; (g) una forma granulada incorporada en o que ha de ser incorporada en el alimento de un paciente que está siendo tratado; y (h) formas de dosis preorales líquidas, seleccionadas del grupo que consiste de soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elíxires, extractos, tinturas y concentrados. Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellas en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la presente invención requerido para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y condiciones mediadas por o asociadas con modulación de actividad de PDE4 como se describe aquí se provee en una forma de dosis adecuada para administración local a un paciente que está siendo tratado, en donde dicha composición farmacéutica contiene el ingrediente activo en forma líquida adecuada para suministrar dicho ingrediente activo por: (1) inyección o infusión en un sitio local que es ¡ntraarterial, intraarticular, ¡ntracondrial, intracostal, intraquístico, intra o transdérmico, intrafasicular, intraligamentoso, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, es decir, administración oftálmica, intraosteal, intrapélvica, intrapericárdica, intraespinal, intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsal, o intratecal, incluyendo compuestos que proveen liberación retardada, liberación controlada y/o liberación sostenida de dicho ingrediente activo en el sitio local; en donde dicho ingrediente activo está contenido: (a) en solución como un soluto; (b) en la fase discontinua de una emulsión o la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte durante la inyección o infusión, dichas emulsiones conteniendo agentes emulsionantes adecuados; o (c) en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas, dicha suspensión conteniendo agentes de suspensión adecuados o (2) inyección o infusión como un punto de referencia para suministrar dicho ingrediente acfivo al sitio local; en donde dicha composición provee el almacenamiento del ingrediente activo y posteriormente liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo al sitio local, y en donde dicha composición también incluye componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tenga actividad predominantemente local, con poca actividad restante sistémica, o en donde dicha composición farmacéutica contiene el ingrediente activo en forma sólida adecuada para suministrar el inhibidor por: (3) instilación, inhalación o insuflación al sitio local, en donde el ingrediente activo está contenido: (a) en una composición de implante sólido que es instalada en el sitio local, dicha composición proveyendo opcionalmente liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo al sitio local; (b) en una composición en partículas que es inhalada en un sitio local que comprende los pulmones; o (c) en una composición en partículas que es soplada hacia un sitio local, en donde dicha composición incluye componentes que asegurarán que el ingrediente activo tenga actividad predominantemente local, con actividad restante sistémica controlada, y provee opcionalmente liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo al sito local. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensión micronizada en solución salina ajustada al pH, isotónica, o preferiblemente como soluciones en solución salina estéril ajustada al pH, isotónica, ya sea •*" -$s con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación o a través del uso de un nebulizador, un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis medida. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico, u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para incrementar la biodisponibilidad, hidrofluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. Como ya se mencionó, los ingredientes activos de la fórmula (1.0.0) de la presente invención se pueden administrar por vía sistémica a un paciente que va a ser tratado como una composición farmacéutica en una forma líquida adecuada por inyección o infusión. Existen numerosos sitios y sistemas de órganos en el cuerpo del paciente que permitirán que la composición farmacéutica apropiadamente formulada, una vez inyectada o administrada por infusión, penetre a todo el cuerpo y a todo el sistema de órganos del paciente que está siendo tratado. Una inyección es una sola dosis de la composición farmacéutica forzada, generalmente mediante una jeringa hacia el tejido en cuestión. Los tipos más comunes de inyecciones son intramuscular, intravenosa y subcutánea. Por el contrario, una infusión es una introducción gradual de la composición farmacéutica hacia el tejido en cuestión. El tipo más común de infusión es intravenosa. Otros tipos de inyección o infusión comprenden intraarterial, intradérmica o transdérmíca (incluyendo subcutánea) o intraespinal, especialmente intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido en solución como el soluto. Este es el tipo más común y más preferido de dicha composición pero requiere un ingrediente activo en forma de sal que tenga solubilidad acuosa razonablemente buena. El agua (o solución salina) es hasta ahora el solvente más preferido para dichas composiciones. Ocasionalmente se pueden utilizar soluciones sobresaturadas, pero éstas presentan problemas de estabilidad que las hacen poco prácticas para usarse sobre una base diaria. Si no es posible obtener una forma de algún compuesto de la fórmula (1.0.0) que tenga el grado requerido de solubilidad acuosa, como ocurre algunas veces, está dentro de las posibilidades del experto en la técnica preparar una emulsión que sea una dispersión de glóbulos pequeños de un líquido, la fase discontinua o interna, a través de un segundo líquido, la fase continua o externa, con la cual sea inmiscible. Los dos líquidos se mantienen en un estado emulsionado mediante el uso de emulsionantes que son farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, si el ingrediente activo es un aceite insoluble en agua, se puede administrar en una emulsión de la cual es la fase discontinua. También en donde el ingrediente activo es insoluble en agua pero puede disolverse en un solvente que es inmiscible con agua, se -- a ---.---- --»»----».. - ga-.fa^^.^fc^- ^,. j. puede usar una emulsión. Aunque el ingrediente activo se usaría más comúnmente como la fase discontinua o interna la cual se refiere como una emulsión de aceite con agua, también se podría usar como la fase discontinua o interna de una emulsión inversa, que es comúnmente referida como una emulsión de agua en aceite. Aquí el ingrediente acfivo es soluble en agua y podría administrarse como una simple solución acuosa. Sin embargo, las emulsiones inversas se invierten durante la inyección o infusión en un medio acuoso tal como la sangre, y ofrecen la ventaja de proveer una dispersión más rápida y eficiente del ingrediente activo en ese medio acuoso que el que puede obtenerse usando una solución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan usando agentes emulsionantes adecuados, farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. En donde el ingrediente activo tiene solubilidad al agua limitada, también se puede administrar como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas en una suspensión preparada usando agentes de suspensión adecuados farmacéuticamente aceptables. Los sólidos suspendidos que tienen el ingrediente activo también se pueden formular como composiciones retardada, sostenida y/o controlada. Aunque la administración sistémica muy frecuentemente será llevada a cabo por la inyección o infusión de un líquido, existen muchas situaciones en las cuales puede ser ventajoso o incluso necesario suministrar el ingrediente activo como un sólido. La administración sistémica de sólidos se lleva a cabo por instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en forma adecuada que contiene el ingrediente activo. La instilación del ingrediente activo puede incluir la instilación de una composición de implante sólido en tejidos o cavidades corporales adecuados. El implante puede comprende runa matriz de materiales biocompatibles y biodesgastables en los cuales partículas de un ingrediente activo sólido se dispersan, o en los cuales posiblemente granulos o células aisladas de un ingrediente activo líquido son atrapadas. De manera conveniente, la matriz se descompondrá y será completamente absorbida por el cuerpo. La composición de la matriz también es preferiblemente seleccionada para proveer liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo durante períodos prolongados, incluso tanto como varios meses. El término "implante" muy a menudo denota una composición farmacéutica sólida que contiene el ingrediente activo, aunque el término "depósito" generalmente implica una composición farmacéutica líquida que contiene el ingrediente activo, que está depositado en cualquiera de los tejidos o cavidades corporales adecuados para formar una reserva o depósito que lentamente migra hacia los tejidos y órganos circundantes y finalmente se distribuye de manera sistémica. Sin embargo, esas distinciones no siempre se adhieren rígidamente a la técnica y como consecuencia se contempla que se incluye dentro del alcance de la presente invención implantes líquidos y depósitos sólidos, e incluso formas sólidas y líquidas mixtas para cada uno. Los supositorios se pueden considerar como un tipo de implante, ya que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente pero que se ----MÍ--Ít-Í.J-.-*--I .. . ------ derriten a la temperatura corporal del paciente, liberando lentamente el ingrediente activo con el cual están impregnados al tejido circundante del cuerpo del paciente, en donde el ingrediente activo es absorbido y transportado para efectuar administración sistémica. La administración sistémica también se puede lograr mediante inhalación o insuflación de un polvo, es decir, una composición en partículas que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo, el ingrediente activo en forma de polvo puede ser inhalado hacia los pulmones usando dispositivos convencionales para aerosolizar formulaciones en partículas. El ingrediente activo como una formulación en partículas se puede administrar también mediante insuflación, es decir, mediante soplado o de otra manera disperso en los tejidos o cavidades corporales adecuados por simple espolvoreo o usando dispositivos convencionales para aerosolizar formulaciones en partículas. Estas composiciones en partículas también se pueden formular para proveer liberación retardada, sostenida y/o controlada del ingrediente activo con los principios bien entendidos y materiales conocidos. Otros medios de administración sistémica que pueden utilizar los ingredientes activos de la presente invención en forma líquida o sólida incluyen vías transdérmica, intranasal y oftálmica. En particular, los parches transdérmicos preparados de acuerdo con la tecnología de suministro de fármacos bien conocida se pueden preparar y aplicar a la piel de un paciente que ha de ser tratado, después de lo cual el ingrediente activo por sus características de solubilidad formulada migran a través de la epidermis hacia las capas dérmicas de la piel del paciente en donde es absorbida como parte de la circulación general del paciente, proveyendo finalmente distribución sistémica del ingrediente activo durante un periodo prolongado deseado. También se incluyen implantes que se colocan por debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que está siendo tratado. Dicho implante se formulará de acuerdo con principios y materiales bien conocidos comúnmente usados en esta tecnología de suministro, y se pueden preparar de tal manera que provean liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo hacia la circulación sistémica del paciente. Dichos implantes subepidérmicos (subcuticulares) proveen la misma facilidad de instalación y eficiencia de surtido como parches transdérmicos, pero sin la limitación de ser sometidos a degradación, daño remoción accidental como consecuencia de ser expuestos a la capa superior de la piel del paciente. En la descripción anterior de composiciones farmacéuticas que contienen un ingrediente activo de la fórmula (1.0.0), las expresiones equivalentes: "administración", "administración de", "administrar" y "administrar un" se han usado con respecto a dichas composiciones farmacéuticas. Tal como se emplean, estas expresiones significan proveer a un paciente que necesita tratamiento una composición farmacéutica de la presente invención por cualquier de las vías de administración aquí descritas, en donde el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (1.0.0) o un profármaco, derivado o metabolito del mismo que es útil para tratar una enfermedad, trastorno o condición mediada por o asociada con modulación de actividad de PDE4 en dicho paciente. Por consiguiente, dentro del alcance de la presente invención se incluye cualquier otro compuesto que, al administrarse a un paciente, sea capaz de proveer directamente o indirectamente un compuesto de la fórmula (1.0.0). Dichos compuestos son reconocidos como profármacos y un número de procedimientos establecidos está disponible para prepara dichas formas de profármacos de los compuestos de la fórmula (1.0.0). La dosificación y velocidad de dosis de los compuestos de la fórmula (1.0.0) efectiva para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o condición mediada por o asociada con modulación de PDE4, dependerá de una variedad de factores tales como la naturaleza del inhibidor, el tamaño del paciente, la meta del tratamiento, la naturaleza la patología que está siendo tratada, la composición farmacéutica específica usada y las observaciones y conclusiones del médico que está dando el tratamiento. Por ejemplo, en donde la forma de dosis es oral, por ejemplo, una tableta o cápsula, ios niveles de dosificación adecuados del los compuestos de la fórmula (1.0.0) serán entre alrededor de 0.1 µg/kg y aproximadamente 50.0 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de alrededor de 5.0 µg/kg y aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de alrededor de entre alrededor 5.0 µg/kg y aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal por día, muy preferiblemente entre alrededor de 10.0 µg/kg y aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal por día, y muy preferiblemente entre alrededor de 20.0 µg/kg y aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente activo. En donde la forma de dosis es administrada por vía tópica a los bronquios y pulmones, por ejemplo, por medio de un inhalador de polvo o nebulizador, los niveles de dosis adecuados de los compuestos de la fórmula (1.0.0) estarán entre alrededor de 0.001 µg/kg y aproximadamente 10.0 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre alrededor de 0.5 µg/kg a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día, muy preferiblemente entre alrededor de 1.0 µg/kg y aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por día, y muy preferiblemente entre alrededor de 2.0 µg/kg y aproximadamente 0.05 de peso corporal por día del ingrediente activo. Usando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg a fin de ilustrar el intervalo de dosis oral diaria que podría usarse como se describió anteriormente, los niveles de dosis adecuados de los compuestos de la fórmula (1.0.0) estarán entre alrededor de 1.0 - 10.0 µg y 500.0 - 5000.0 por día, preferiblemente entre aproximadamente 50.0 - 500.0 µg y 50.0 - 500.0 mg por día, muy preferiblemente entre aproximadamente entre 100.0 -1000.0 µg y 10.0 - 100.0 mg por día, y muy preferiblemente entre aproximadamente 200.0-2000.0 µg y aproximadamente 5.0 - 50.0 mg por día del ingrediente activo que comprende el compuesto de la fórmula (1.0.0). Estos intervalos de cantidades de dosis representan cantidades de dosis totales del ingrediente activo por día para un paciente dado. El número de veces por día que se administra una dosis dependerá de los factores í- Íl -I iUtrii Ú I f.<l-«---m -M. _*_-»«__--, Fi. , _ ---L__--M.-_M_--*»--.-----i->¡--lÍ farmacológicos y farmacocinéticos como la vida media del ingrediente activo, que refleja su velocidad de catabolismo y eliminación, así como los niveles mínimos y óptimos en el plasma sanguíneo y otros fluidos corporales de dicho ingrediente activo logrados en el paciente que se requieren para eficacia terapéutica. Muchos otros factores también deben considerarse para decidir el número de dosis por día y la cantidad de ingrediente activo por dosis que se administrará. No menos importante de dichos otros factores es la respuesta individual del paciente que está siendo tratado. Por lo tanto, por ejemplo, en donde el ingrediente activo se usa para tratar o prevenir asma, y se administra por vía tópica mediante inhalación de aerosol hacia los pulmones, de una a cuatro dosis que consisten de accionamientos de un dispositivo surtidor, es decir, "bocanadas" de un inhalador, se administrarán cada día, cada dosis conteniendo de alrededor de 50.0 µg a aproximadamente 10.0 mg de ingrediente activo.
Preparaciones de ejemplos de trabajo A continuación se da una descripción de numerosas preparaciones por medio de las cuales e hacen los intermediarios usados en la preparación de compuestos específicos de la fórmula (1.0.0). También a continuación se dan numerosos ejemplos que muestran la preparación de compuestos específicos de la fórmula (1.0.0). Esas preparaciones y ejemplos están diseñados para ilustrar además los compuestos de la presente invención y procedimientos de acuerdo con los cuales puedan ser fácilmente preparados por el experto. El experto estará consciente de que también están disponibles muchos otros procedimientos adecuados, así como variaciones aceptables en los procedimientos que se describen a continuación. La siguiente descripción es para el propósito de la presente invención y no debe crear en ninguna forma limitaciones, expresas o implicadas, del alcance de la presente invención. Las reivindicaciones anexas a la presente son con el propósito de reclamar la presente invención, expresar el alcance contemplado de la misma e indicar aspectos particulares de la misma. En las siguientes preparaciones, se hicieron caracterizaciones analíticas de los compuestos preparados mediante análisis de espectro de masa determinados por GCMS, AMPI, APCI o métodos de termoaspersión. Todos ios espectros de 1H RMN se tomaron en un instrumento de 400 MHz.
?M?ik?r?ééa?aíi&?taí, mm** .-*--- PREPARACIÓN 1 2-(Benzoí1.3ld¡oxol-5-iloxil-nicotínico de la fórmula (6.0.1): (6.0.1) Ester etílico de ácido 2-cloro-nicotínico (10g), benzo[1 ,3]dioxol-5-ol (sesamol, 8.2 g), y carbonato de cesio (21 g) se mezclaron en dioxano anhidro (40 mL) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. En un matraz separado, se disolvió hidróxido de litio (12.9 g) en agua (80 mL) con calentamiento y después de añadió a la mezcla de reflujo, que se calentó durante 4 horas adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para remover el dioxano. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado hasta un pH=3. La solución acidificada se extrajo después con acetato de etilo (7 x 100 mL) para obtener el producto crudo, que se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título purificado (10.8 g). 1H RMN (CD3OD): d 8.28 (DD, J = 8 Y 2 Hz, 2H), 7.13 (m, 1 H), 6.79(d, J = 8Hz, 1 H); 6.62 (s, J = 2Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 5.95 (s, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar usando el fenol correspondiente: Ácido 2-(3-ciano-fenoxi)-nicotínico de la fórmula (6.0.2): (6.0.2) EM/ m/z 239 (M-H)+ Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotínico de la fórmula (6.0.3): (6.0.3) EM m/z 232 (M-H)4 PREPARACIÓN 2 Ester metílico de ácido (4-bromo-fenil)-acético de la fórmula (6.0.4): (6.0.4) Acido (4-bromo-fenil)-acético (60 g) se disolvió en el metanol (200 mL). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró bajo vacío. El material concentrado se diluyó con éter dietílico y se lavó con salmuera. La capa orgánica restante se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad bajo vacío para producir el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD): d 7.42 (d, J = 9Hz, 2H); 7.16 (d, J = 9Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 2H). CCD (acetato de etilo:hexanos = 1 :4) Rf = 0.33. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a partir del ácido carboxílico correspondiente: Ester metílico de ácido (3-fluro-4-hidroxi-fenil)-acético de fórmula (6.0.5): (6.0.5) 1H RMN (CDCI3) d 6.95 (1 H, d, J = 12 Hz), 6.84-6.80 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (s, 2H). EMCG m/z 184 (M)+ Ester etílico de ácido 4-hidroxi-fenilacético (6.0.6): (6.0.6) 1H RMN (CDCI3) d 7.08 (d, J = 9Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H, 3.54 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7Hz, 3H). EMCG m/z 180 (M)+ PREPARACIÓN 3 Ester metílico de ácido (4-ciano-fenil)-acético de fórmula (6.0.7): (6.0.7) Ester metílico de ácido (4-bromo-fenil-acético se disolvió en tretrahidrofurano anhidro (5.03 g) y se mantuvo bajo nitrógeno. Se añadió cianuro de zinc (1.54 g), y la suspensión se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio(0)(1.28 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 48 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y se extinguió con exceso de bicarbonato de sodio acuso saturado. Se añadió agua y los compuestos orgánicos se extrajeron con éter dietílico (5 x 50 mL). Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos =7:13) para dar el compuesto del título (2.10 g). 1H RMN (CD3OD): d 7.67 (d, J = 8Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). CCD acetato de etilo:hexanos = 7:13) Rf = 0.24.
PREPARACIÓN 4 Ester metílico de ácido (4-am¡nometil-fenil)-acético de la fórmula (6.0.8): (6.0.8) Se añadió hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman, 1.04 g) a una solución de hidróxido de amonio acuoso concentrado: metanol (1 :4) (50 mL) en un matraz de Parr. Se añadió éster metílico de ácido (4-ciano-fenil)-acético (1.00 g) a la solución. El matraz de Parr se agitó después durante 20 min bajo hidrógeno (3.5 kg/cm2. La mezcla de reacción se filtró (nylon 66) y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título crudo (1.22 g). 1H RMN (CD3COD): d 7.38 (D, j = 8Hz, 2H, 7.24 (d, J = 8Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 (s, 2H). b-il - --Í.I.------------»---. —. ---ha. . «, -. i-, -. --..-..----- -----i--y ' — -'- i-at-t-.-.----»-.----- .i-----.---.-i CCD (hidróxido de amonio acuoso concentrado:methanol:díclorometano = 1 :10:89 Rf = 0.27.
PREPARACIÓN 5 Ester metílico de ácido 2-(4-bromo-feni0-2-metil-propiónico de la fórmula (6.0.9): (6.0.9) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.36 g) a tetrahidrofurano (20 mL). Se añadió yoduro de metilo (2.44 ml) a la suspensión. La suspensión se enfrió con un baño de agua con hielo y se añadió gota a gota éster metílico de ácido (4-bromo-fenil)acético (3.01 g). La mezcla de reacción se calentó subsecuentemente a reflujo durante 10 min y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de extinguirse cuidadosamente con metanol (250 ml). La mezcla se concentró bajo vacío para remover el exceso de metanol y después se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título crudo. 1H RMN (CD3OD): d 7.44 (D, 7= 8Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). EMCG m/z: 258 (M+H)+.
PREPARACIÓN 6 Ester metílico de ácido (2-(4-ciano-fenil)-2-metil-propiónico de la fórmula (6.0.10): (6.0.10) Se disolvió éster metílico de ácido (2-4-bromo-fenil-2-metil-propiónico (39 g) en dioxano anhidro (100 ml) y se mantuvo bajo nitrógeno. Se añadió cianuro de zinc (11.94 g), y la suspensión se purgó con nitrógeno durante 20 min. Se añadió tetrakis (trifenilfosfin)paladio(O) (9.85 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se extinguió con exceso de carbonato de sodio saturado. Se añadió agua y los compuestos orgánicos se extrajeron con éter dietílico (5 x 50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar la mezcla cruda que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 7:13) para dar el compuesto del título (10.0 g). 1H RMN (CD3OD): d 7.66 (D, j = 9Hz, 2H, 7.49 (d, J = 9Hz, 2H), 1.55 (s, 6H). CCD acetato de etilo:hexanos 1 :4) Rf = 0.65.
PREPARACIÓN 7 Ester etílico de ácido (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético de la fórmula (6.0.11): (6.0.11) Se disolvió (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético (20.03 g) en etanol (100 ml) y se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) a la solución. La solución se calentó a 85° C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se evaporó a sequedad bajo vacío para dar el compuesto del título crudo (24.2 g). Una alícuota del producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 3:7) para caracterización completa del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3): d 6.96 (d, J = 12Hz, 1 H, 6.872-6.836 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7Hz, 2H), 3.5 (s, 2H), 1.22 (t, J = 7Hz, 3H). EM m/z 198 (M)+. .aj- -i, A4i----A--t--t . « «" — -*- PREPARACIONES 8AY 8B Ester etílico de ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)-acético de la fórmula (6.0.12): (6.0.12) Parte A. El éster etílico de ácido fenol [(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético, 23.7 g] se disolvió en diclorometano anhidro (200 ml). Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1.45 g) seguido de trietilamina (20.00 ml). La solución se enfrió después es un baño de hielo seco y acetona mientras estaba bajo nitrógeno. Se añadió lentamente anhídrido trifluorometansulfónico (22.10 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó después con diclorometano (300 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno para dar el triflato crudo.
Parte B. El triflato crudo se disolvió subsecuentemente en dimetilformamida anhidra (100 ml). Se añadió cianuro de zinc (7.25 g) y la solución se purgó uniformemente con nitrógeno. Después se añadió *& -_-_-.-uL--.-i tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (11.97 g) y la mezcla de reacción se calentó a 80° C durante 4 hr. Después de dejarse enfriar hasta temperatura ambiente y diluir con agua (500 ml), se añadió acetato de etilo (800 ml). Las capas combinadas se filtraron para remover cualesquiera sólidos, el material filtrado se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (3 x 100 ml), las porciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los compuestos orgánicos secos se filtraron después y se evaporaron a sequedad durante la noche con corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título crudo (41.9 g). Se removió el exceso de dimetilformamida por evaporación bajo vacío a 70° C durante 1.5 hr. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 2:3) para dar el nitrilo del título (19.46 g). 1H RMN (CDCI3): d 7.55 (t, J = 7Hz, 1 H), 7.17-7.15 (m, J = 9Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.24 (t, J =7Hz, 3H). EMCG m/z 330 (M)+. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar con el fenol correspondiente: Ester metílico de ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil-acético de la fórmula (6.0.13): (6.0.13) 1H RMN (CDCI3): d 7.52 (t, J = 7, 1 H) 7.15-7.12 (m, 2H), 3.66 (s, 5H). EMCG m/z 193 (M)+. Ester etílico de ácido 4-ciano-fenil)-acético de la fórmula (6.0.14): (6.0.14) 1H RMN (CDCI3) d 7.59 (d, J = 8Hz, 2H); 7.37 (d, J = 8Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7Hz, 2H, 3.64 (s, 2H, 1.22 t, J = 7Hz, 3H. EMCG m z 189 (M)+.
PREPARACIÓN 9 Ester etílico de ácido (4-aminometil-3-fluoro-fenil)acético de la fórmula (6.0.15): (6.0.15) Hidróxido de paladio (calatizador de Pearlman, 1.06 g) se combinó con etanol anhidro (75 ml) en un matraz de Parr bajo nitrógeno. Se añadieron tamices moleculares (4 A, 2 g) seguidos de éster etílico de ácido nitrilo [(4-ciano-3-fluoro-feníl)-acético, 1.01 g]. El matraz de Parr se agitó -'iif^y ? .Í Á? ?- . durante 30 min bajo nitrógeno (3.86 kg/cm2, se filtró (nylon 66) y se concentró a sequedad bajo vacío para dar la amina cruda (0.910 g). 1H RMN (CD3OD) d 7.31 (t, J = 7Hz, 1 H); 7.04-6.98 (m, 2H); 4.10 (q, J = 7Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 2Y), 1.20 (t, J = 7Hz, 3H). CCD (hidróxido de amonio acuoso concentrado : metanol : diclorometano = 1 :10.89 Rf = 0.50. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a partir del nitrilo correspondiente: Ester metílico de ácido 1-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.16): (6.0.16) 1H RMN (CD3OD): d 7.29 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.11-7.02 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). CCD (hidróxido de amonio acuoso concentrado: metanol-diclorometano = 1 : 10:89 Rf = 0.59. Ester etílico de ácido 1-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.17): (6.0.17) 1H RMN (CD3OD): d 7.32 (T, j = 8Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 12Hz, 1 H), 4.04 (q, J = 7Hz), 3.80 (s, 2H); 1.53 (m, 2H), 1.16 (M, 2H), 1.11 (t, J = 7Hz, 3H). EMCG m/z 237 (M)+. Ester etílico de ácido 1-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)- ciclobutancarboxílico de la fórmula (6.0.18): (6.0.18) EMCG m/z 251 (M)+. TLC (hidróxido de amonio acuoso concentrado: metanohdiclorometano = 1 :10.89) Rf = 0.39. Ester metílico de ácido 2-(4-aminometil-fenil)-2-metil-prop¡ónico de la fórmula (6.0.19): (6.0.19) EMCG m/z 207 (M)+. TLC (hidróxido de amonio acuoso concentrado: metanol: diclorometano =1 :10:89) Rf =0.67.
Ester metílico de ácido (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-acético de la fórmula (6.0.21): (6.0.21) 1H RMN (CD3OD): d 7.30 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). EMCG m/z 197 (M)+. Ester metílico de ácido 2-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-2-met¡l- propiónico de la fórmula (6.0.22): (6.0.22) 1H RMN (CD3OD): d 7.32 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.10-7.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). EMCG m/z 225 (M)+. Ester metílico de ácido 2-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-propiónico de la fórmula (6.0.23): (6.0.23) 1H RMN (CD3OD): d7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7Hz, 1 H); 3.62 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7Hz, 3H). EMCG m/z 210 (M)+. Ester metílico de ácido 2-(4-aminometil-3-metoxi-fenil)-2-metil- propíonico de la fórmula (6.0.24): (6.0.24) 1H RMN (C6D6) d 7.04 (d, J = 8Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8Hz, 1 H, 6.74 (s, 1 H), 367 (s, 2H), 3.31 (2, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). EMCG m/z 236 (M - H)+.
PREPARACIÓN 10 Ester metílico de ácido 1-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.25): (6.0.25) Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.360 g) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) bajo nitrógeno. Se añadió 1 ,2-dibromoetano (2.0 ml) a la suspensión, seguido de éter metílico de ácido . a - F - l ai « * -t -as-- -.-. -. _-.-* .. z#fir¿*r --a--*. ». -.-&-.- ^i--fe----_ --fe Üfc i (4-ciano-3-fluoro-fenll)-acético (0.499 g). Después de que la evolución de gas se hizo más lenta, la mezcla de reacción se transfirió a un baño de aceite y se calentó a 75° C durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se extinguió con cloruro de amonio saturado en exceso. La capa orgánica se separó y la capa acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (5 x 60 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo (0.637 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 2:3) dando el compuesto del título (0.500 g). 1H RMN (CDCI3): d 7.52 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). EM m z 218 (M-H)+. Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera similar I éster correspondiente: Ester etílico de ácido 1-(4-ciano-fenil)-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.26): (6.0.26) 1H RMN (CDCI3): d 7.57 (d, J = 8Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9Hz, 2H), .06 (q, J = 7Hz, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.17 (m, 5H). EMCG m/z 215 (M)+. t-t-í --^-^-^-11-1^---,-.. jiifa. ,. . -*•'- . -. --- -- -- - - --. ----.- .- — ------- ,----. -*..--. - -fj ------ ._A-l Ester etílico de ácido 1-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)- ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.27): (6.0.27) 1H RMN (CD3OD): d 7.55 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7Hz, 2H); 1.67 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 5H).
EM m/z 234 (M+H)+.
PREPARACIÓN 11 Ester etílico de ácido 1-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-ciclobutancarboxílico de la fórmula (6.0.28): (6.0.28) El compuesto de la preparación 11 se preparó de la misma manera que el compuesto de la preparación 10, usando 1 ,4-dibromopropano en lugar de 1 ,3-dibromoetano. EMCG m/z 274 (M)+.
CCD (acetato de etílo:hexanos = 1 :1 Rf = 0.80.
PREPARACIÓN 12 4-aminometil-benzonitrilo de la fórmula (6.0.29): (6.0.29) Bromuro de 4-ciano-bencilo (4.00 g) se combinó con 1 ,4-dioxano (2 ml) e hidróxido de amonio acuoso concentrado (30 ml). La mezcla de reacción se selló con un tapón de teflón y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo vacío. El material crudo consistió de una mezcla de los aductos de monobencilo deseados y bis-bencilos no deseados. El producto no deseado se removió por precipitación repetida de metanol caliente, enriqueciendo el producto deseado en el material filtrado. Después de tres ciclos, el compuesto del título puro se aisló como la sal de bromhidrato (2.38. g). 1H RMN (CD3OD): d 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8Hz, 2H), 4.18 (s, 2H).
PREPARACIÓN 13 Ester metílico de ácido r4-({r2-(benzori.31dioxol-5-iloxi)-priridin-3- carboniH-aminol-metiD-fenill-acético de la fórmula (6.0.30): (6.0.30) Clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-et¡lcarbodiimida (1.71 g), hidrato de 1-hidroxibenzotiazol (1.24 g) y ácido 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico se combinaron y se suspendieron en diclorometano anhidro (40 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilam¡na (5.93 ml) a la suspensión, que se agitó durante 0.5 hr. La suspensión se añadió a éster metílico de ácido (4-aminometil-fenil)acético (1.22 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió agua (aproximadamente 15 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (7 x 30 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 3:2) para dar el compuesto del título (1.41 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.62 (dd, J = 7 y 2Hz, 1 H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8Hz, -.-j-ij.-- É-n-- J---A- --¡-------*t, -s-- -- . - i-á-f-. ._,- . 1 H), 6.64 (d, J = 2Hz, 1H, 6.57 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 6.00 (s, 2H), 4.69 (d, J = 6Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 2H) EM m z 421 (M+H)+. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar al ácido y amina correspondientes: Ester metílico de ácido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dloxol-5-iloxi-piridin-3-carbonil]amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.0.31 ): (6.0.31) 1H RMN (CDCI3): d 8.61 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H); 8.22-8.17 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.13 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H, 5.99 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.53 (s, 6H). MS m/z 421 (M+H)+. Ester metílico de ácido 2-[4-({[2-4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.0.32): (6.0.32) -_t_t_- ____* .¿*?re . 1H RMN (CDC ): d 8.60 (dd, J = 7 y 2Hz, 1 H, 816 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.12 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 6Hz, 4H, 4.67 (d, J = 6Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). EM m/z 423 (M+H)+. 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-(4-ciano-bencil)-nicotinamida de la fórmula (6.0.33): (6.0.33) 1H RMN (CD3OD): d 8.24 (dd, J = 7 y 2 Hz, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 8Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2Hz, 1 H, 6.61 (dd, J = 8 y 2Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.69 (s, 2H). EM m/z 374 (M+H)+. N-(4-ciano-bencil)-2-(4-fluoro-fenoxi)niconamida de la fórmula (6.0.34): (6.0.34) 1H RMN (CDCI3): d 8.63 (dd, J = 7 y 2Hz, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 5 y 2Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2Hz), 7.20- 7.10 (m, 5H), 4.75 (d, J = 6Hz, 2H) EM m/z 348 (M+H)+. Ester metílico de ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3- carbonil]-amino}-metil)-fenil]-acético de la fórmula (6.0.35): (6.0.35) EM m z 413 (M+H)+. Ester etílico de ácido 1-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-p¡ridin-3- carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclobutanecarboxílico de la fórmula (6.0.36): (6.0.36) 1H RMN (CDCI3): d 8.58 (dd, J = 7 y 2Hz, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.19 (dd, J = 5 y 2Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.02-6.96 (m, H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8 y 2Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.99 (m, 1 H), 1.81 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7Hz, 3H). EM m/z 493 (M+H)+. Ester etílico de ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclopropanecarboxílico de la fórmula (6.0.37): I (60.37) 1H RMN (CDCI3): d 8.59 (m, 1H), 8.28 (bs, 1 H), 8.20 (dd, J = 5 y 2Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 5.99 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 5H). EM m/z 479 (M+H)+. Ester metílico de ácido [4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-acético de la fórmula (6.0.38): (6.0.38) Ua--ii»-.?---,t --- 1H RMN (CDCI3): d 8.33-8.30 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 2H). EM m/z 457 (M + H)+. Ester etílico de ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.39): (6.0.3T) 1H RMN (CDCI3): d 8.63 (d, J = 8Hz, 1 H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.00 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5 6Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7Hz, 3H). EM m/z 461 (M + H)+. t ¿"¿si .i,, .i iíá..
PREPARACIÓN 14 Clorhidrato de 4-aminometil-3-fluoro-fenol de la fórmula (6.0.40): (6.0.40) 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (10 g, Allied Signal) se añadió a un matraz de Parr de 500 ml, seguido de hidróxido de paladio (5 g). Después se añadió etanol anhidro (200 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, seguido de ácido clorhídrico concentrado acuoso (7.55 ml). La mezcla se agitó bajo 3.5 kg/cm2 de hidrógeno durante 1.5 horas, después se filtró a través de nylon. El filtrado se concentró, se lavó con acetato de etilo, después se secó bajo vacío para dar el compuesto del título crudo (9.8 g). 1H RMN (CD3OD): d 7.27 (t, J = 9 Hz, 1 H), 6.65-6.56 (m, 2H), 4.04 (s, 2H). EM m/z 140 (M-H)+ PREPARACIONES 15A Y 15B Ester metílico de ácido 2-(4-ciano-3-fluoro-fenil -2-metil-propiónico (15a) de la fórmula (6.0.41): Ester metílico de ácido 2-(4-ciano-3-metoxi-fenil)-2-metil- propiónico (15b) de la fórmula (6.0.42): (6.0.41) (6.0.42) Al hidruro de sodio (como una dispersión al 60% en aceite mineral, 4.52 g) se añadió tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y yoduro de metilo (7.04 ml). La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo, después se añadió éster metílico de ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)acético. La solución se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche (16 h). La reacción se extinguió después con metanol, y después se concentró bajo vacío. El residuo se recogió en diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (75 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente después con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacío. La purificación sobre gel de sílice con hexanos:acetato de etilo (4:1), dio los dos compuestos del título. fci-i 4 -L--l -E--i y.-----d.--i ti.-----.-. - ^ -- ,. -. - -- „ - .-- .---.--a-., -i.?, ... . JJM, „u..i.^,l¿J.
Ester metílico de ácido 2-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-2-metil- propiónico (15a) (3.66 g). 1H RMN (CDCI3): d 7.51 (t, J = 8Hz. 1 H), 7.19-7.13 (m. 2H), 3.60 (s. 3H), 1.51 (s, 6H). GCMS m/z 221 (M)+. CCD (acetato de etilo:hexanos = 1 :4) Rf = 0.46. Ester metílico de ácido 2-(4-ciano-3-metoxi-fenil)-2-metil- propiónico (15b) (3.0 g). 1H RMN (CDCI3): d 7.46 (d, J = 8Hz, 1H), 6.94 (d. J = 9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H). 3.63 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). EM m/z 234 (M + H)+. CCD (acetato de etilo:hexanos = 1 :4) Rf = 0.37.
PREPARACIÓN 16 Acido 2-(benzof1,31dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-nicotínico de la fórmula (6.0.43): (6.0.43) Acido 2-cloro-5-fluoro-nicotínico (sintetizado de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente europea: EP 0634413 A1) se convirtió al éster etílico correspondiente con etanol anhidro y exceso de cloruro de tionilo, después se trató de la manera usual. A éster etílico de ácido 2-cloro-5-fluoro-nicotínico (5.0 g) en un matraz de 250 ml secado en horno se añadió carbonato de cesio (9.60 g), sesamol (4.07 g) y 50 ml de dioxano anhidro. La reacción se agitó durante la noche a 100°C. Se añadió hidróxido de litio (2.94 g) en 10 ml de agua, y la reacción se dejó agitar nuevamente durante la noche a 100°C. El dioxano se evaporó después bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en 50 ml de agua, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH=3, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo seco se lavó con acetato de etilo (20 ml) y se secó bajo alto vacío, dando el compuesto del título (2.96 g). 1H RMN (CD3OD) d 8.09-8.04 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9Hz, 1H), 6.61 (s, 1H). 6.51 (d, J = 7. 1 H), 5.93 (s, 2H). EM m/z 278 (M + H)+. a i . «--fr j-feJAk --^ ->,,. ¿-^-¡-.-^ a..
PREPARACIÓN 17 Ester etílico de ácido 2-(benzor2.1.3.oxadiazol-5-iloxi)-nicotínico de la fórmula (6.0.44): (6.0.44) Una mezcla de éster etílico de ácido benzo[2,1 ,3]oxadiazol-5-ol (4.0 g), éster etílico de ácido 2-cloro-nicotínico (5.5 g) y carbonato de cesio (21.1 g) en dimetilformamida (125 ml) se agitó rápidamente y se calentó a 90°C durante 7 días. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se vació en agua (600 ml). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (500 ml), agua (2 x 500 ml) y salmuera (500 ml), después se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un sólido pálido que se recristalizó a partir de éter dietílíco/pentano para dar el compuesto del título (2.2 g). EM m/z (M+H)+ 286. íri?ú. ? &- t _teá&á PREPARACIÓN 18 Acido 2-(benzor2.1.3-?xadiazol-5-iloxi)-nicotínico de la fórmula (6.0.45): (6.0.45) Una solución de éster etílico de ácido 2-(benzo[2,1 ,3]oxadiazol- 5-iloxi)-nicotínico (2.2 g) en tetrahidrofurano (75 ml) se trató con hidróxido de litio acuoso 1M (23.1 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró bajo vacío para remover el tetrahidrofurano, y después se acidificó con ácido clorhídrico 1N. El precipitado resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1.90 g). EM m/z (M-H)+ 256.
PREPARACIÓN 19 Ester metílico de ácido 2-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-propiónico de la fórmula (6.0.46): (6.0.46) Ester metílico de ácido (4-cíano-3-fluoro-fenil)-acético (3.06 g, 5.84 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) y se enfrió en un baño de hielo seco-acetona. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1.0 M en tetrahidrofurano, 17.42 ml) bajo una atmósfera de nirógeno. La solución se agitó durante 1 hora, punto en el cual se añadió gota a gota yoduro de metilo (4.91 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba. Al completarse la reacción se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y el volumen del tetrahidrofurano se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. La capa acuosa después se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulñfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (3:17) para dar el compuesto del título (1.73 g). 1H RMN (CDCI3) d 7.44 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.09-7.04 (m, 2H), 3.66 (q, J = 7Hz, 1 H), 3.53 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7Hz, 3H). GCMS m/z 207 (M)+.
PREPARACIÓN 20 N-r4-(ciano-dimetil-metil)-2-fluoro-benc¡n-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.0.47): (6.0.47) A N[4-(1 -carbamoil-1 -metil-etil)-2-fluoro-bencil]-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida (3.00 g) en un matraz de 50 ml se añadió oxicloruro de fósforo (3.29 ml). La solución se calentó durante 1 hora a 90°C. La solución después se enfrió en un baño de hielo, se vació sobre carbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), después se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío, dando el compuesto del título (2.36 g). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.62 (dd, J = 8Hz y 2Hz, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 5Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.23-7.12 (m, 6H), 4.70 (d, J = 6Hz, 2H), 1.67 (s, 6H). EM m z 408 (M + H)+. -si---?.-.-i.l.
PREPARACIÓN 21 N-(4-cianometil-2-fluoro-benc¡p-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.0.48): (6.0.48) N-(4-carbamoilmetil-2-fluoro-bencil)-2-(4-fluoro-fenox¡)-nicotinami-da (0.290 g) se combinó con oxicloruro de fósforo (0.4 ml) en forma neta, bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta ta. La mezcla de reacción se extinguió carbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 40 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 1 :1 ) para dar el compuesto del título en forma pura (0.110 g) 1H RMN (CDCI3): d 8.58 (dd, J = 7 y 2Hz, 1 H), 8.29 (bs. 1 H), 8.17 (dd, J = 5 y 2Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.15-7.01 (m, 7H), 4.70 (d, J = 6Hz, 2H), 3.70 (s, 2H). EM miz 380 (M+H)+.
Icf-A--- <i -I i -¿M_Í.-« ....git--: >--.-^fl-U PREPARACIÓN 22 N-(2-fluoro-4-hidroxi-bencil)-2-(4-f/uoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.0.49): (6.0.49) A ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotínico (20.47 g) se añadió diclorometano anhidro (200 ml), dimetilformamida (2 ml) y cloruro de oxalilo (2.0 M en diclorometano, 46.10 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Después se añadió trietilamina (24.5 ml) y clorhidrato de 2-fluoro-4-hidroxi-bencilamina (7.81 g). La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó después con 200 ml de diclorometano y se lavó con 100 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío. El producto crudo se recogió después en una solución de tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (25 ml). Después se añadió hidróxido de litio (5.26 g) en agua /25 ml) a la mezcla, y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró después bajo vacío. El residuo resultante se recogió en 100 ml de agua y se acidificó con HCl acuoso concentrado a un pH de 4. La capa acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre j-i---H-t,-_-J _-___-.__..,l ,. -¿-¿h-a-aiL. - -»,„ -,- , i .. , t.- .,-JJ.^a- <a^a^^J¡,-M-J-fc ^-^ -^-M--t,,-- A»,fcl J-Jül sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío. La recristalización a partir de metanol dio el compuesto del título en forma pura (9.75 g). 1H RMN (CD3OD): d 8.20 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 6H), 6.51- 6.44 (m, 2H), 4.52 (s, 2H). EM m/z 357 (M + H)+ PREPARACIÓN 23 N-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.0.50): (6.0.50) N-(2-fluoro-4-hidroxi-benc¡l)-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida (7.36 g) se convirtió al nitrilo correspondiente por el método de la preparación 8. La recristalización a partir de acetato de etilo dio el compuesto del título en forma pura (4.31 g). 1H RMN (CD3OD): d 8.25 (d, J = 8Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5 Hz. 1 H), 7.61 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 11Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 5H). 4.72 (s, 2H). EM m/z 366 (M + H)+ PREPARACIÓN 24 2.5-dicloronicotinato de etilo de la fórmula (6.0.51): (6.0.51) Acido 5-cloro-2-hidroxinicotínico [11.95 g; Synthetic Comm. (1989), 19, 553] se suspendió en cloruro de tionilo (52 ml) y se añadió dimetilformamida anhidra (2 ml). La suspensión se puso a reflujo durante 3 horas, después se concentró bajo una corriente de nitrógeno para remover el volumen de exceso de cloruro de tionilo antes de añadir etanol ' anhidro (30 ml), dando una mezcla del éster deseado y sulfito de dietilo. La mezcla resultante se concentró bajo vacío para remover el etanol dando una suspensión. Los sólidos después se filtraron y se lavaron con éter dietílico anhidro (2 x 10 ml). Los materiales filtrados combinados se concentraron bajo vacío dando el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 8:92) dio el compuesto del título en forma pura (4-75 g) 1H RMN (CD3OD): d 8.50 (d, J = 2Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 2Hz, 1 H), 4.39 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). EM m/z 221 (M+H)+ PREPARACIÓN 25A Acido 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotínico de la fórmula (6.0.52): (6.0.52) Se combinó 2,5-dicloronicotinato de etilo (2.50 g) con 4-fluorofenol (1.49 g) en un tubo sellable que contenía 1 ,4-dioxano anhidro (7 ml).EI carbonato de cesio anhidro (4.52 g) se añadió y la mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite calentado (105°C) durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con 1 ,4-dioxano (2 x 10 ml). El material filtrado se recogió y se concentró bajo vacío para dar un sólido crudo (3.89 g). Se añadió tetrahidrofurano (12 ml) al sólido crudo, seguido de agua (20 ml), e hidróxido de litio finamente molido (1.36 g). La solución se dejó agitar durante 5 horas a temperatura ambiente. Los compuestos orgánicos se removieron después bajo vacío y el pH de la solución se ajustó de 14 a 2 con ácido clorhídrico acuoso 3N. La mezcla resultante se extrajo después con acetato de etilo (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad bajo vacío para dar el compuesto del título en forma cruda (2.71 g) 1H RMN (CD3OD): d 8.27 (m, 1 H), 8.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6Hz, 4H) EM m/z 266 (M-H)+ PREPARACIÓN 25B Acido 2-(benzof1,31dioxol-5-iloxi)-5-cloro-nicotínico de la fórmula (6.0.53): (6.0.53) Como en la preparación 25a, se sustituyó sesamol por 4- fluorofenol. 1H RMN (CD3OD): d 8.26 (d, J = 3Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2Hz), 6.55 (m, 1 H), 5.96 (s, 2H) CCD (ácido acético glacial : diclorometano : metanol 1 :10:89) Rf= 0.63 PREPARACIÓN 26A 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-N-r4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencin- nicotinamida de la fórmula (6.0.54): (6.0.54) Acido 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotínico (1.37 g) se disolvió en diclorometano anhidro (15 ml). Se añadió 4-metilmorfolina (0.80 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió cloroformiato de isobutilo (0.85 ml) y la solución se agitó durante 15 minutos. Se añadió 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencilamina (0.946 g) y la solución se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vació después en un embudo de separación y se añadió agua (15 ml). La solución se agitó y los compuestos orgánicos se removieron. La porción acuosa restante se extrajo con diclorometano (6 x 20 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo vacío para dar el producto crudo (2.65 g). La purificación del material crudo por cromatografía sobre gel de sílice (ace:hexanos 1 :3) dio el compuesto del título en forma pura (1.61 g). EM m/z 416 (M+H)+ l-A-lA-i-*-Í.---i_Í->i-, -..--. ----- -- - --g-- -?- ,- ^ i--?--&S--ia--¿--a- PREPARACIÓN 26B 2-(benzof 1 ,3.d-oxol-5-iloxi)-5-cloro-N-r4-(1 -hidroxi-1 -metil-etill-bencill- nicotinamida de la fórmula (6.0.55): (6.0.55) Como en la preparación 26a, sustituyendo ácido 2-(benzo[1 ,3]-dioxol-5-iloxi)-5-cloro-nicotínico por ácido 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotínico. EM m/z 442 (M+H)+ PREPARACIÓN 27A 5-cloro-N-r4-(ciano-dimetil-metil)-bencin-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la (6.0.56): (6.0.56) 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida (1.61 g) se disolvió en diclorometano anhidro (40 ml) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió cianuro de trimetilsililo (7.8 ml), seguido de cloruro de estaño (IV) (una solución 1.0 M en diclorometano; 1.6 ml) l-J-U ..i.,:t.-.,.-^ .í. añadido lentamente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se selló bajo nitrógeno y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche mientras se agitaba. Después se añadió carbonato de potasio (7.56 g), fluoruro de potasio dihidratado (0.902 g) y agua (1.95 ml). La mezcla resultante se agitó durante 90 minutos, después se añadió gel de sílice (3.22 g) y la suspensión se agitó durante otros 30 minutos. Los sólidos se removieron por filtración y el material filtrado se concentró a sequedad bajo vacío para dar el compuesto del título crudo (0.850 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.51 (d, J = 2Hz, 1 H), 8.22 (t, J = 6Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2Hz, 1 H), 7.39- 7.34 (m, 4H), 7.06 (d, J = 6Hz, 4H), 4.65 (d, J = 6Hz, 2H), 1.64 (s, 6H) EM m/z 425 (M+H)+ PREPARACIÓN 27B 2-(benzori,31dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-f4-(ciano-dimetil-metil)-bencin- nicotinamida de la fórmula (6.0.57): (6.0.57) Como en la preparación 27a, sustituyendo 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benc¡l]nicotinamida por 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-4-(1-hídrox¡-1-metil-etil)-bencil]nicotinamida. -l..i---i-i. .^ - f¡Üg^j¡^£^ 1H RMN (CDCI3): d 8.53 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7Hz, 2H), 6.77 (5, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 6.53 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.65 (d, J = 6Hz, 2H), 1.66 (s, 6H). CCD (acetato de etilo : hexanos 1 :1) Rf= 0.61.
PREPARACIÓN 27C 2-(benzof1,31dioxol-5-iloxi)-N-r4-(ciano-dimetil-metil)-bencin-nicotinamida de la fórmula (6.0.58): (6.0.58) Como en la preparación 27a, sustituyendo 5-cloro-2-(4-fluoro- fenoxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etíl)-bencil]nicotinamida por 2-(benzo[1 ,3]dioxol- 5-iloxi)-N-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]nicotinamida. EM m/z 416 (M+H )+ CCD (acetato de etilo:hexanos 1 :1 ) Rf = 0.40 EJEMPLO 1A Acido 2-r4-(Cr2-(benzori,31dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonin-amino>-metil)- fen¡p-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.1): (6.5.1) Ester metílico de ácido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico (0.451 g): se suspendió en butanol terciario (30 ml). Se añadió hidróxido de sodio (1.68 ml de una solución acuosa 6N) a la suspensión, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 1 hora ,a mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío, se añadió agua (20 ml) y el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico concentrado. La solución se extrajo subsecuentemente con acetato de etilo (7 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el producto crudo (0.490 g). El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ácido acético:metanol:diclorometano= 1:10:89) para el compuesto del titulo en forma pura (0.409 g). ia..- --.-J..-L..--a-, -.¿-Ü- ;-. . iá-JEi- 1H RMN (CDCI3): d 8.62 (dd, J = 8 y 2Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.14 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 5.99 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 1.57 (s, 6H). EM m/z 435 (M+H)+. Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a los esteres metílico o etílico correspondientes: EJEMPLO 1B Acido 2-r4-((r2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonin-amino>-metil)-fen¡n-2- metil-propiónico de la fórmula (6.5.2): (6.5.2) 1H RMN (CDCI3): d 8.61 (dd, J = 7 y 2Hz, 1 H), 8.19-8.15 (m, 2H), .34-7.29 (m, 4H), 7.15- 7.06 (m, 5H), 4.67 (d, J = 6Hz, 2H), 1.56 (s, 6H). EM m/z 409 (M+H)+.
Uáit.---i..--í.. . fcfc-^t j» ;-.'¿.a----.i--».i-.».,,»ai--.JÍ EJEMPLO 1C Acido 1 -r4-(fr2-(benzop .31dioxol-5-¡lox0-pir¡din-3-carbon¡p-amino. -metiO- 3-fluoro-fenin-ciclobutancarboxílico de la fórmula (6.5.3): (6.5.3) 1H RMN (CDCI3): d 8.58 (dd, J = 7 y 2Hz, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.20 (dd, J = 5 y 2Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 7 y 5Hz, 2H), 6.8 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2Hz. 1 H), 6.58 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 5.99 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.04 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H). EM m/z 465 (M+H)+.
EJEMPLO 1D Acido 2-í4-((r2-(benzori.31dioxol-5-¡lox¡)-p¡rid¡n-3-carbonin-amino)-metil)- 3-fluoro-fen¡n-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.4): (6.5.4) 1H RMN (CDCI3): d 8.58 (d, J = 8Hz, 1 H), 8.31 (br t, 1 H), 8.20 (m, H), 7.36 (t, J = 8Hz. 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 6.64 (d, J ? J ? AA.- ttftiatt-,. = 2Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 5.99 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). EM m/z 453 (M+H)+.
EJEMPLO 1E Acido 2-f3-fluoro-4-((r2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonin-amino>-metil)- fenip-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.5): (6.5.5) 1H RMN (CDCI3) d 8.59 (m, 1H), 8.31 , (brt, 1 H), 8.17 (m, 1H), .35 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.14-7.05 (m, 6H), 4.69 (d, J = 6 Hz), 1.53 (s, 6H). EM m/z 427 (M + H)+.
EJEMPLO 1F Acido 1 -f4-( ..2-(benzo[ .31dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil 1-aminol-metil)- fenill-ciclopropancarboxílico de la (6.5.6): (6.5.6) 1H RMN (CD3OD) d 8.21 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, H), 7.16 (m, 1H), 6.79 (d, J = '" 8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7Hz, 1H), .95 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.13-1. 11 (m, 2H). EM m/z 433 (M + H)+. fc*i il, A J--- Éi_á--É ?¿^ 0&xé&¿ EJEMPLO 1G Acido 2-f4-((r2-(benzop .31dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonin-amino)-metil)- 3-fluoro-fenip-propiónico de la fórmula (6.5.7): (6.5.7) H RMN (CD3OD) d 8.23 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.65-4.64 (m, 2H), 3.68 (q, J = 7Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7H, 3H). EM m/z 439 (M + H)+. -.-,_-. -t -L-L a ti-- EJEMPLO 1H Acido 2-r4-(fr2-(benzop.31dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonin-aminol-metil)- 3-metoxi-fen¡p-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.8): (6.5.8) 1H RMN (D6-DMSO) d 8.69 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8Hz, 1H)i 6.84 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). EM m/z 465 (M + H)+.
EJEMPLO 11 Acido 2-í4-((r2-(benzori.31dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonin- amino.-metil)-3-metoxi-fenil1-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.9): (6.5.9) 1H RMN (CD3OD) d 8.08 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8Hz, H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8Hz, H), 5.95 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). EM m/z 483 (M + H)+. i-t-t-i ¿ j-á.---t|. - ^mrthif-i EJEMPLO U Acido 2-r4-((r2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonin-amino -metil)-3- metoxi-fenip-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.10): (6.5.10) 1H RMN (CD3OD) d 8.84, (m, 1 H), 8.30 (d, J = 8Hz, 1H), 8.12 (m, H), 7.25-7.11 (m,4H), 6.90-6.88 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6Hz, 2H). 3.68 (s, 3H), .50 (s, 6H). EM m/z439 (M + H)+.
EJEMPLO 2A Acido r3-fluoro-4-( 2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonill-amino}-metil)- fenill-acético de la fórmula (6.5.11 ): (6.5.11) Ester etílico de ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fIuoro-fenoxi)-piridin-3- carbonil]amino}metil)-fenil]acético (1.45 g) se combinó con hidróxido de litio (0.59 g) en 30 ml de una solución de tetrahidrofurano:agua (2:1 ).La mezcla de reacción se calentó hasta 55°C en un baño de aceite durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente orgánico se removió bajo vacío. La porción restante de la mezcla de reacción se llevó a pH=3 con ácido clorhídrico 3N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 40 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo vacío. El producto crudo se purificó por recristalización (acetato de etilo) para dar el producto puro (0.700 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.61 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 8.30 (br s, 1 H), 8.20-8.18 (m, 1 H), 7.38 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.16-7.10 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, H), 4.71 (d, J = 6Hz, 2H), 3.61 (s.2H).
EM m/z 399 (M+H)+. Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a los esteres metílico o etílico correspondientes: EJEMPLO 2B Acido r4-(-fr2-(benzori,31dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonill-amino -metil)- fenill-acético de la fórmula (6.5.12): (6.5.12) 1H RMN (CDCI3): d 8.61 (dd, J = 7 y 2Hz, 1 H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8Hz, 2H), 7.12 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.55 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 5.98 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6Hz, 2H), 3.61 (s,2H). EM m/z 407 (M+H)+.
I.U. .& á áxAi*él.?¿á&l ^ A. 3 EJEMPLO 2C Acido 1 -r4-({r2-(benzol -31dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonip-amino}-meti0- 3-fl?oro-fenin-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.5.13): (6.5.13) H RMN (CDCI3): d 8.57 (dd, J = 8 y 2Hz, 1H), 8.29 (t, J = 6Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5 y 2Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 5.98 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.20 (m, 2H). EM m/z 465 (M+H)+.
EJEMPLO 2D Acido r4-({r2-(benzori,31dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonin-amino>-metil)-3- fluoro-fenin-acético de la fórmula (6.5.14 ): (6.5.14) 1H RMN (CDCI3): d 8.58 (d, J = 8Hz, 1 H), 8.32 (br t, 1 H), 8.20 (m, H), 7.35 (t, J = 8Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8Hz, H), 6.62 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 8Hz, 1 H), 5.98 (s, 2H), 4.69 (d, J = 6Hz, 2H). .59 (s, 2H). EM m/z 425 (M+H)+.
EJEMPLO 2E Acido r4-((r2-(3-ciano-fenoxi)-piridin-3-carbon¡n-amino>-metil)-3-fluoro- fenill-acético de la fórmula (6.5.15): (6.5.15) 1H RMN (CD3OD): d 8.92 (m, 1 H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.37 (t, J = 8Hz, 1 H), 7.24-7.21 (m, 1 H). 7.03 (d, J = 10Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.59 (s. 2H). EM m/z 406 (M+H)+.
EJEMPLO 2F Ac¡dor4-({f2-(benzori.31dioxol-5-¡loxi)-5-fluoro-pirid¡n-3-carbon¡n-amino>- metil)-3-fluoro-feniH-acético de la fórmula (6.5.16): (6.5.16) 1H RMN (CD3OD) d 8.05-8.00 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1 H), .03-7.00 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 8Hz, 1 H), .95 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.57 (s, 2H). t_U_._l.-L --.- _------. -.1 -----------i-------,-----..--- — -- ------ . jt-¡---------.jhfcj EM m/z 443 (M + H)+.
EJEMPLO 2G Acido 2-r4-(fí2-(benzor2.1.31oxadiazol-5-iloxi)-piridin-3-carbonin-aminol- metil)-fen¡p-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.17):. (6.5.17) 1H RMN (CD3OD) d 8.21 (m, 2H), 7.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H), 4.55 (s, 2H), 1.46 (s, 6H) EM m/z 433 (M)+.
EJEMPLO 3A 2 -(benzof 1.3-dioxol-5-iloxi)-N-r4-(1 -carbamoil-1 -metíl-etiP-bencil.- nicotinamida de la fórmula (6.5.18): (6.5.18) Clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbod¡¡mida (1.71 g), 1-hidroxibenzo-triazol hidratado (1.24 g) se combinaron y se suspendieron en tetrahidrofurano anhido (45 ml). Se añadió N,N-düsopropiletilamina (5.93 ml) a la suspensión, la cual se agitó durante 0.5 horas. Se añadió ácido 2-[4- ({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil- propiónico (0.340 g) a la suspensión, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se hizo burbujear amoniaco anhidro gaseoso en la solución durante 20 minutos, generando un precipitado blanco, y después la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (7 x 30 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 17:3) para dar el compuesto del título (0.150 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.62 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.14 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 6.00 (s, 2H), 5.41 (brs,1 H), 5.21 (brs.1 H), 4.69 (d, J = 6Hz, 2H), 1.56 (s,6H). EM m/z434 (M+H)+. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los ácidos carboxílicos correpondientes. ¿ tt-i.-t.i:Á ii--l-i,- . ^^¿^¿^^^^ ^ .. a ?^rJt.
EJEMPLO 3B 2-(benzori.31dioxol-5-iloxi)-N-(4-carbamoilmetil-bencil)-nicotinamida de la fórmula (6.5.19): (6.5.19) 1H RMN (CDCI3): d 8.61 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.23(d, J = 8Hz, 2H). 7.15 (m, 1 H). 6.81 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 6.00 (s, 2H), 5.58-5.30 (m, 2H), 4.69 (d, J = 6Hz, 2H), 3.55 (s. 2H) EM m/z 406 (M+H)+.
EJEMPLO 3c N-(4-carbamoilmetil-2-fluoro-bencil)-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.5.20): (6.5.20) 1H RMN (CD3OD): d 8.21 (dd, J = 7 y 2Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5 y 10 2Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 5H), 7.03 (d, J = 10Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.46 (s, 2H). EM m/z 398 (M+H)+.
EJEMPLO 3D 2-(benzoM .3.dioxol-5-iloxi)-N-r4-(1 -carbamoil-1 -metil-etil)-2-fluoro-bencip- nicotinamida de la fórmula (6.5.21): (6.5.21) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.21 (m, 1H), 8.14. (m, 1 H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 8Hz, 1 H), 5.96 (s, 2H), 4.62, (s, 2H), 1.48 (s, 6H). EM m/z 452 (M + H)+. til ¿-á -¿-i-.i t .í^¿. t--,, EJEMPLO 3E N-f4-(1-carbamoil-1-metil-etil)-2-fluoro-bencill-2-(4-fluoro-fenoxi)- nicotinamida de la fórmula (6.5.22): (6.5.22) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.22 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.19-7.07 (m, 7H), 4.62 (s, 2H), 1.48 (s, 6H). EM m/z 426 (M + H)+.
EJEMPLO 4 2-(4-fluoro-fenoxi)-N-r2-fluoro-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-bencin- nicotinamida de la fórmula (6.5.23): (6.5.23) N-(4-cianometil-2-fluoro-bencil)-2-(4-fluoro-fenoxi)nicotinamida (0.100 g) se combinó con azida de sodio (0.653 g) y clorhidrato de trietilamina (0.334 g) en tolueno anhidro (4 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo 1 i i f t-iWi ii _--- i-. -«-.j------;-- -iltAlti. nitrógeno en un tubo sellable en un baño de aceite (116°C) durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar posteriormente hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), y la capa orgánica se separó. El pH de la capa acuosa se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 3N. La capa acuosa se extrajo subsecuentemente con acetato de etilo (5 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ácido acético:metanol:diclorometano= 1 :5:94) para dat el compuesto del título (0.33 g). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 6Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 5 y 2Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 7 y 2Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 6H), 7.09 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.00-6.98 (m, 1 H), 4.48 (d, J = 6Hz, 2H), 4.24 (s, 2H). EM m/z423 (M+H)+.
EJEMPLO 5A 2-(benzoH .31dioxol-5-iloxi)-N-f4-(1 -metil-1 -metilcarbamoil-etil)-bencill- nicotinamida de la fórmula (6.5.24): (6.5.24) Acido 2-[4-({[2-(benzo[1 ,3]dioxoI-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}metil)fenil]-2-metil-propiónico (1.00 g) se suspendió en diclorometano anhidro (20' ml). Se añadió dimetilformamida anhidra (0.02 ml) a la suspensión, seguida de cloruro de oxalilo (0.391 ml). Una porción de 5 ml de esta solución 1.15 M se transfirió a un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno, secado con llama. Se hizo burbujear monometilamina anhidra gaseosa durante 5-10 minutos. El precipitado blanco resultante se lavó con diclorometano caliente y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.127 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.62 (d, J = 8Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.23 (s, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.57 (dd, J = 2 y 8Hz, 1 H), 5.99 (s, 2H), 5.19 (br s, 1 H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 2.66 (d, J = 5Hz, 3H), 1.52 (s, 6H). EM miz 448 (M+H)+. t-á.i-A,.-.--- --Ja-i-Í EJEMPLO 5B 2-(benzoH .3ldioxol-5-iloxi)-N 4-f1 -(ciclopropilmetil-carbamoil)-l -metil- etillnicotinamida de la fórmula (6.5.25): (6.5-25) La porción restante de la solución de cloruro ácido del ejemplo 5a se concentró a sequedad bajo vacío. Una porción de 0.5 g del sólido resultante se removió y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Una porción de esta solución se combinó con una suspensiónde N,N-diisopropiletilamina (1.06 ml) y clorhidrato de (aminometil)ciclopropano (0.603 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y subsecuentemente se concentró a sequedad bajo vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos= 7:3) para dar el compuesto del título en forma pura (0.086 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.62 (d, J = 8Hz, 1 H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.34 (s, 4H), 7.16 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 8Hz, 1 H), 5.99 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 0.79 (m, 1 H), 0.37 (m, 2H), 0.04 (m, 2H). EM m/z488 (M+H)+. Í----- n -i 3. i A EJEMPLO 5C 2-(benzoH .3 -dioxol-5-iloxi)-N-r4-(1 -etilcarbamoil-1 -metil-etiD-bencip- nicotinamida de la fórmula (6.5.26): (6.5.26) La porción restante de la solución de tetrahidrofurano del ejemplo 5a (10 ml) se convirtió a la etilamida con clorhidrato de etilamina usando el mismo procedimiento. 1H RMN (CDCI3): d 8.61 (d, J = 7Hz, 1 H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.23 (5, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1 H). 6.63 (5, 1 H). 6.57 (d, J = 8Hz, 1 H), 5.99 (5, 2H), 4.68 (d, J = 6Hz, 2H), 3.16 (m, 2H). 1.51 (5, 6H), 0.96 (t, J = 7Hz. 3H). EM m/z 462 (M+H)+.
EJEMPLO 6 2-(4-fluoro-fenoxO-N-f4-(1 H-tetrazol-5-ih-bencill-nicotinamida de la fórmula (6.5.27): (6.5.27) N-(4-cíano-bencil)-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinam¡da (0.090 g) se colocó en un tubo sellable con tolueno anhidro (2 ml). Se añadió trimetilsililazida (0.10 ml), seguido de óxido de dibutilestaño (0.010 g) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se extinguió con bicarbonato de sodio al 30% (10 ml). Se añadió acetato de etilo (10 ml) y la capa acuosa se recogió. La capa orgánica se extrajo subsecuentemente con bicarbonato de sodio al 30% (2 x 10 ml). Las porciones acuosas combinadas se llevaron a pH 2 con ácido clorhídrico 3N, y se extrajeron con acetato de etilo (5 x 25 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo vacío para dar el compuesto del título (0.040 g). 1H RMN (DMSO-d6): d 9.00 (5. 1 H). 8.13-8.08 (m, 3H), 7.92 (d, J = 6Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7Hz, 2H). 7.20 (m, 4H), 4.54 (d, J = 6Hz. 2H). EM /77/z 391 (M+H)+. fc_---_t -fc---i----- t-»--_-M__»- . --. »-*- -- -. -a.».-. . «.. .-.--!_---! « • -Jk-^J .--_ -^3-.,_Ja-*-a.<^.&.A-_-t--- EJEMPLO 7A 2-(4-fluoro-fenoxi)-N-.4-p -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil 1-benzill- nicotinamida de la fórmula (6.5.28): (6.5.28) N-[4-(ciano-dimetil-metil)-bencil]-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinam¡da (12.22 g) se colocó en un tubo sellable con tolueno anhidro (10 ml). Después se añadió trimetilsililazida (8.0 ml) y óxido de dimetilestaño (1.29 g). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 17 horas, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol en exceso y la mezcla se concentró a sequedad bajo vacío. Se añadió nuevamente metanol y se evaporó. Al producto crudo se añadieron acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se recogió ya capa orgánica se extrajo con bicarbonato de sodio al 50% dos veces (100 ml). Las porciones acuosas combinadas se separaron y se llevaron a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. La solución acuosa se volvió a extraer después con acetato de etilo (5 x 300 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo vacío. El producto crudo se purificó por recristalización (etanol) para dar el compuesto del título (5.36 g). 1H RMN (CD3OD) d 8.91 (s, 1 H), 8.22 (dd, J = 7 y 2Hz. 1 H), 8.14 (dd, J = 5 y 2Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.21-7.10 (m, 7H), 4.58 (d, J = 6Hz, 2H), 1.70 (s, 6H). EM m/z 433 (M+H)+.
EJEMPLO 7B N-.2-fluoro-4-p -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etill-bencil>-2-(4-fluoro-fenox¡)- nicotinamida de la fórmula (6.5.29): (6.5.29) A N-[4-(ciano-d¡metil-metil)-2-(4-fluoro-bencil]-2-(4-fluoro-fenoxi) 15 -nicotinamida (2.36 g) en un tubo sellable de 50 ml se añadió tolueno anhidro (2 ml), azidotrimetilsilano (1.42 ml), y óxido de dimetilestaño (0.19 g). La reacción se agitó a 100°C durante 7 días. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se recogió después en acetona y el precipitado se filtró y se enjuagó con agua, dando un sólido café (1.13 g). El material filtrado se 20 concentró, después se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se lavó con acetato de etilo (50 ml). La solución acuosa se acidificó a un pH de 3, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se í z I áAjiÉL*- >- ------- . ----.---tt,-,. _ --__£-•&-. j /•.«-. . „-,t a, _, ,_, ,„>,*----------,- .--------a-.- «-----t-_> ,*-. ,--.-> -f-~ A--»- ..- concentraron bajo vacío. Los sólidos recuperados combinados se recristalizaron con etanol, dando el compuesto del título (1.26 g). 1H RMN (D6-DMSO): d 8.88 (t, J = 6Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 4Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 7.01 (d, J = 12Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 6Hz, 2H), 1.69 (s, 6H). EM m/z 451 (M + H)+.
EJEMPLO 7C 5-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-N 4-p -metil-1 -d H-tetrazol-5-il)-et¡p-bencil. - nicotinamida de la fórmula (6.5.30): • (6.5.30) 5-cloro-N-[4-(ciano-dimetil-metil)-bencil]-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida (0.850 g) y óxido de dibutilestaño (0.310 g) se colocaron en un tubo sellable que contenía tolueno anhidro (8 ml). Se añadió trimetilsililazida (1.50 ml) y la mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite calentado (105°C) durante 72 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo vacío. La mezcla cruda se disolvió parcialmente en acetato de etilo (60 ml) y se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso al 50% (p/v) (4 x 20 ml). Las porciones acuosas combinadas se llevaron a unpH de 2 con ácido clorhídrico acuoso 3N. La solución acuosa se extrajo después con acetato de etilo (5 x 30 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo vacío. El producto crudo (0.420 g) se hirvió en acetato de etilo y los materiales insolubles se filtraron. El material filtrado crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 3:1 ) para dar el compuesto del título en forma pura (0.098 g). 1H RMN (DMSO-d6): d 8.98 (t, J = 6Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2Hz, 1 H), 7.26-7.19 (m, 6H), 7.06 (d, J = 8Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6Hz, 2H), 1.69 (s, 6H). EM m/z468 (M+H)+ EJEMPLO 7D 2-(benzoM ,31dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-l4-ri -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etill- benciD-nicotinamida de la fórmula (6.5.31 ): (6.5.31) Como en el ejemplo 7c, sustituyendo 5-cloro-N-[4-(ciano-dimetil-metil)-bencil]-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida por 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-[4-(ciano-dimetil-metil)-bencil]n¡cotinamida. iti.-i-i.-i i-L1-a--ii.ni ü-------_-.- ---s-,-- 1H RMN (DMS0-d6): d 8.94 (t, J = 6Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 2Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 2Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 8 y 2Hz, 1 H), 6.03 (s, 2H), 4.44 (d, J = 6Hz, 2H), 1.71 (s, 6H) EM m/z494 (M+H)+ EJEMPLO 7E 2-(benzoM .3-dioxol-5-iloxi)-N-f4-p -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil1-bencil>- nicotinamida de la fórmula (6.5.32): (6.5.32) Como en el ejemplo 7c, sustituyendo 5-cloro-N-[4-(ciano-dimetil-metil)-bencil]-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida por 2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(ciano-dimetil-metil)-bencil]nicotinamida. 1H RMN (DMSO-d6): d 8.83 (t, J = 6Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 5 y 2Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 7 y 2Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7 y 5Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2Hz. 1 H). 6.60 (dd. J = 8 y 2Hz, 1 H), 6.02 (s, 2H), 4.44 (d. J = 6Hz. 2H), 1.71 (s. 6H) EM m/z 459 (M+H)+ -jiA- A-iU

Claims (10)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (1.0.0): (1.0.0) en donde j es 0 ó 1 ; siempre que cuando j es 0, n debe ser 2; k es 0 o 1 ; m es 0, 1 , ó 2; n es 1 ó 2; A tiene los siguientes significados: (a) un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.1.1 ) a (1.1.5): (1.1.1) (1.1.2) (1.1.3) (1.1.4) (1.1.5) en donde "*" indica el punto de unión de cada formula parcial (1.1.1 ) a 10 (1.1.5) para la porción restante de la fórmula (1.0.0); q es 1 , 2, ó 3, siempre que donde q es 2 ó 3, R9 tiene el significado de -H en por lo menos un caso, o dos casos, respectivamente; v 0 ó 1 ; W3 es -O-; -N(R9)-, en donde R9 tiene el mismo significado como se define más adelante; o -OC(=0)-; R7 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente: (1) -H; (2) -alquilo (CrC6); -alquenilo (C -C6); o -alquin¡lo(C2-C6); en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10; en donde R10 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo; piridilo; -F; -Cl; -CF3; oxo (=0); -OR16; -N02; -CN; -C(=0)OR16; -0-C(=0)R16; -C(=0)NR16R17; -0-C(=0)NR16R17; -NR16R17; -NR16C(=0)R17; -NR16C(=0)OR17; -NR16S(=0)2R17; y -S(=0)2NR 6R17; en donde dicho fenilo o piridilo es sustitutido por 0 a 3 R12; en donde R12 es -F; -Cl; -CF3; -CN; -N02; -OH; alcoxi de -(CrCs); alquilo de -(C C3); o -NR16R17; y R16 y R17 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; alquilo de -(C1-C4); alquenilo de -(C2-C4); cicloalquilo de -(C3-Cß); fenilo; bencilo; y piridilo; en donde dicho alquilo, alquenilo.cicloalquilo, fenilo, bencilo o piridilo es sustituido por 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -CF3, -CN y alquilo de -(C C3); (3) -(CH2)ucicloalquilo-(C3-C7) o en donde u es 0, 1 ó 2; y además en donde dicho cicloalquilo (C3-C7) es sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10 en donde R10 tiene el mismo significado que se definió antes; y (4) fenilo or bencilo, en donde dicho fenilo o bencilo es independientemente sustituido por 0 a 3 sustituyentes R 0 en donde R10 tiene el mismo significado que se definió anteriormente; R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de: lo siguiente (1 ) tetrazol-5-ilo; 1.2,4-triazol-3-ilo; 1.2,4-triazol-3-on-5-ilo; 1 ,2,3-triazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; imidazol-4-ilo; imidazolidin-2-on-4-ilo; 1 ,3,4-oxadiazolilo; 1 ,3,4-oxadiazol-2-on- 5-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; 1 ,2,4- - a-- i¿-_-L-t. . oxadiazol-5-on-3-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol- 3-ona-5-¡lo; 1,2,5-tiadiazolilo; 1 ,3,4-tiadiazolilo; morfolinilo; paratiazinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirrolilo; pirazolilo; succinimidilo; glutarimidilo; pirrolidonilo; 2-piperidonilo; 2-piridonilo; 4-piridonilo; piridazin-3-onailo; piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; y (2) indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 1 ,3- dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1H-indazolilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; benzisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriazinilo; ftalazinilo; 1 ,8-naftiridinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinílo; pirazol[3,4-d]pirimidinilo; pirimido[4,5-d]pirimidinilo; imidazo[1 ,2-ajpiridinilo; piridopiridinilo; pteridinilo; y 1H-purinilo; en donde cualquier porción mencionada en (1) o (2) anterior es opcionalmente sustituida con respecto a (i) cualquiera o más átomos de carbono de la misma por un sustituyente R14 en donde R14 tiene el mismo significado como se define más adelante; (ii) cualquiera o más átomos de nitrógeno de los mismos que no es un punto de unión de dicha poción, por un sustituyente R15 en donde R15 tiene el mismo significado que se define más adelante, y todas las formas tautoméricas, y opcionalmente formas de N-óxido de las mismas; y (iii) cualquier átomo de azufre de las mismas que no es un punto de unión de dicha porción, por 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno; y además en donde R14 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo de -(C1-C4); cicloalquilo de -(C3-C7); fenilo; bencilo; piridilo; y quinolinilo; en donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo, o quinolinilo es sustituido por 0, 1 , ór 2 sustituyentes -F, -Cl, - ¡taA-a-t..-._,-*-*-- ^A-AfcJ jiAjfca?A.»- CH3, -OR16, -N02, -CN, o -NR16R17; y dicho grupo R14 consiste de -F; -Cl; -CF3; oxo (=0); -OR16; -N02; -CN; -C(=0)OR16; -0-C(=0)R16; -C(=0)NR16R17; -0-C(=0)NR16R17; -NR16R17; -NR16C(=O)R17; -NR16C(=O)OR17; NR16S(=0)2R17; y -S(=O)2NR16R17; y en donde además R15 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -NR16R17; -C(=0)R16; -OR16; alquilo de (d-C4)-OR16; -C(=0)OR16; alquilo de -(CrC2)-C(=0)OR16; -C(=0)NR16R17; alquilo de -(C C4); alquenilo de (C2-C4); -(CH2)U-cicloalquilo de (C3-C7) en donde u es O, 1 ó 2; fenilo; bencilo; piridilo; y quinolinilo; en donde dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo o quinolinilo es sustituido con O a 3 sustituyentes R11; en donde R16 y R17 tienen los mismos significados que se definieron antes; y en donde R11 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -F; -Cl; -C02R18; -OR16; -CN; -C(=O)NR18R19; -NR18R19; -NR18C(=0)R19; -NR18C(=0)OR19; -NR18S(=O)pR19; -S(=O)pNR18R19, en donde p es 1 ó 2; alquilo de -(C1-C4); y alcoxi de -(C1-C4), en donde R11 tiene el significado de -OR16 anterior y R16 se define como alquilo de -(C1-C4); en donde dicho alquilo y alcoxi son cada uno independientemente sustituidos con O a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -F; -Cl; alcoxicarbonilo de -(C1-C2); alquilcarbonilo de -(C-?-C2); y alquilcarboniloxi de -(CrC2); en donde R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H; alquilo de -(C1-C4); y fenilo; R9 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -H; alquilo de -(C1-C4); cicloalquilo de -(C3-C7); fenilo; bencilo; piridilo; -C(=O)OR18; -C(=O)R18; -OR18; alquilo de - ís á-L,J?.. -JUjfcjlM?f irto,?t (C?-C2)-OR18; y alquilo de -(C C2)-C(=0)OR18; en donde R18 tiene el mismo significado como se definió antes; o A tiene el significado (b) una porción que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de -O-P(=0)(OH)2 (fosfórico); -F(=0)OH (fosfínico); -P(=0)(OH)2 (fosfónico); -[P(=0)(OH)-0-alquilo(CrC4)] (alquilfosfono); -P(=0)(OH)-0-alquilo-(C C4)) (alquilfosfinilo); -P(=0)(OH)NH2 (fosforamido); -P(=O)(OH)NH-alquilo(CrC4) y -P(=0)(OH)NHR25 (fosforamido sustituido); -0-S(=0)2OH (sulfúrico); -S(=0)2OH (sulfónico); -S(=0)2NHR25 (arilsulfonamido); -S(=0)2NHR26; y acilsulfonamido seleccionado del grupo que consiste de -C(=0)NHS(=0)2R26; -C(=0)NHS(=O)2NH2; -C(=0)NHS(=O)2-alqulilo(CrC4); -C(=0)NHS(=O)2NH-alquilo(C C4); -C(=0)NHS(=O)2N[alquilo(C C4)]2; -S(=O)2NHC(=0)alquilo(C1-C4); -S(=O)2NHC(=0)NH2; -S(=O)2NHC(=O)NH-alquilo(C C4); S(=O)2NHC(=O)N[alquilo(CrC4)]2; -S(=O)2NHC(=O)R25; -S(=0)2NHCN; -S(=O)2NHC(=S)NH2; -S(=O)2NHC(=S)NHalquilo(C1-C4); S(=O)2NHC(=S)N[alquilo(C1-C4)]2; y -S(=O)2NHS(=O)2R25; en donde R25 es -H; alquilo de -(C1-C4); fenilo; o -OR18, en donde R18 tiene el mismo significado como se define más adelante; W es -O-; -S(=0)t-, en donde t es 0, 1 , ó 2; ó -N(R3)- en donde R3 tiene el mismo significado que se definió antes; Y- es =C(R1a)-, en donde R1a tiene el mismo significado como se define más adelante; o -[Na(0)k]- en donde k es 0 ó 1 ; en donde R1a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -Cl; -CN; -NO2; alquilo de -(C-i-C4); alquinilo de -(C2-C4); alquilo-(C? -C3) fluorado; alcoxi-(C1 -C3) fluorado; -OR16; y -C(=O)NR12aR12b; en donde R12a y R12 son independientemente -H; - tAii.a,«-i..*--l_L -aa--^ -. » .----, ---. -. ,—- -. . . --. -« , ----.^--.?-----,-.- -*»^. -»>•<----- — ~ -_------.-,-_.. ,-, .i-»--, _ - - CH3; -CH2CH3; -CH2CH2CH3; "CH2(CH3)2¡ -CH2CH2CH2CH3; CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -C(CH3)3; ciclopropilo; ciclobutilo; o ciclopentilo; RA y RB son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -CF3; alquilo-(C?-C4); cicloalquilo-(C3-C7); fenilo; y bencilo; en donde dichas porciones son cada una independientemente sustituidas por 0 a 3 sustituyentes R 10 en donde R - 10 . tiene el mismo significado como se definió antes; o RA y RB se toman juntos, pero sólo en el en donde m es 1 , para formar una porción espiro de la fórmula (1.2.0): (1.2-0) en donde r y s son independientemente 0 a 4 siempre que la suma de r + s sea por lo menos de 1 pero no mayor de 5; y XA es -C2-, -C(R12)-, o -C(R12)2- 15 en donde R12 se selecciona independientemente del otro y cada uno tiene el mismo significado como se definió antes; -NR15, en donde R15 tiene el mismo significado como se definió antes; -O-; o -S(=0)t, en donde t es 0, 1 ó 2; y dicha porción espiro es sustituida para cualquiera o más átomos de carbono de la misma por 0 a 3 sustituyentes R14, en donde R14 tiene el mismo 20 significado como se definió antes; para un átomo de nitrógeno del mismo por 0 ó 1 sustituyente R15, y para un átomo de azufre del mismo por 0 ó 2 átomos de oxígeno; Rc y RD tienen el mismo significado como se definió antes para RA y RB excepto que uno de ellos debe ser -H, y se seleccionan ~y¿ ---éa---É ,-. -j-j-.iiát«t--l . -..i --?---,t-«.*«--«.. ^^ -__a- . independientemente uno de otro de RA y RB; R1 y R2 pueden aparecer individualmente o juntos en cualquier anillo o anillos que comprenden un significado de la porción B2 como se define más adelante, y R1 y R2 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -Cl; -CN; -N02; alqu¡lo-(C C4); alquinilo(C2-C4); alquilo-(C C3)fluorado; -OR16; y -C(=0)NR12aR12b; en donde R12a y R12b tienen los mismos significados como se definió antes; R3 is -H; alquilo-(C?-C3); fenilo; bencilo; o -OR16, en donde R16 tiene el mismo significado como se definió antes; R4, R5 y R6 pueden aparecer individualmente o juntos en cualquier anillo o anillos que comprenden un significado de la porción B1 como se define más adelante, y R4, R5 y R6 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente (a) -H, siempre que R5 y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo; -F; -Cl; alquinilo-(C2-C4); R16; -OR16; -S(=O)pR16; -C(=O)R16; -C(=O)OR16; -OC(=O)R16; -CN; -NO2; -C(=O)NR16R17; -OC(=0)NR16R17; -NR12aC(=0)NR16R17; -NR12aC(=NR12)NR16R17; NR 2aC(=NCN)NR16R17; -NR12aC(=N-N02)NR16R17; -C(=NR12a)NR16R17; -CH2C(=NR12a)NR16R17; -OC(=NR12a)NR16R17; -OC(=N-N02)NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; -NR12aC(=0)R16; -NR12aC(=0)OR16; =NOR16; -NR12aS(=0)pR17 -S(=0)pNR16R17; y -CH2C(=NR12a)NR16R17; en donde p es 0, 1 , ó 2; y R12a, R16, y R17 tienen los mismos significados como se definió antes; (b) alquilo-(C?-C4); y alcoxi-(C?-C4) en el caso en donde uno o más de R4, R5, o R6 tienen el significado de -OR16 de acuerdo con (a) anterior y R16 se define como alquilo-(C1-C4); en donde dicho alquilo y alcoxi son cada uno independientemente » -----! j---t»--,tl,.-.. j_„sfea sustituidos con 0 a 3 sustituyentes -F o -Cl; o 0 ó 1 sustituyente alcoxicarbonilo-(CrC2); alquilcarbonilo-(C?-C2); o alquilcarboniloxi-(C?-C2);y (c) una porción arilo o heterociclilo seleccionada del grupo que consiste de fenilo; bencilo; furanilo; tetrahidrofuranilo; oxetanilo; tienilo; tetrahidrotienilo; pirrolilo; pirrolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; isoxazolilo; isoxazolidinilo; tiazolílo; tiazolidinilo; isotiazolilo; isotiazolidinilo; pirazolilo; pirazolidinilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; imidazolidinilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; triazinilo; tetrazolilo; piranilo; azetidinilo; morfolinilo, paratiazinilo; indolilo; indolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1-H-indazolilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; benzisoxazolilo; benztiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; y purinilo; en donde dichas porciones arilo y heterociclilo son independientemente sustituidas con 0 a 2 sustituyentes R14 en donde R14 tiene el mismo significado como se definió antes; o en el caso en done B1 es fenilo d) R5 y R6 se toman juntos para formar una porción que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.3.1 ) a (1.3.15): (1.3.1) (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) (1.3.10) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15) en donde R20 y R21 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; y -OCF3; R23 y R24 son cada uno independientemente -H; -CH3; -OCH3; -CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CHs)2; -CH CH2CH2CH3¡ -CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -C(CH3)3; o está ausente, en cuyo caso la línea punteada representa un doble enlace; B1 es una porción que comprende un sistema de anillo de carbono saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es de 7 a 12 miembros, fusionado o discontinuo, policíclico; en donde opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema de anillo de carbono puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y en donde N se selecciona, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede ser remplazado por un fc_ ___»?_Í_*_ll_l<----_ ----*>_--__,.- u---. ,--- --__.„ -- ..----j--^-LA-.-«------..--- ^ -a-» ----.-----r ---. --. .--------^ »*---»--- .- heteroátomo seleccionado de N, O y S; en donde dicha porción que define B es sustituida en un anillo o anillos de la misma por R4, R5 y R6, que tienen el mismo significado como se definió antes; B2 es una porción que comprende un sistema de anillo de carbono saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es de 7 a 12 miembros, fusionado o discontinuo, policíclico; en donde opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema de anillo de carbono puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y en donde N es seleccionado, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede ser remplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S; en donde dicha porción que define B2 es sustituida en cualquier anillo o anillos de la misma por R1 y R2, que tienen el mismo significado como se definió antes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es una porción de fórmula parcial (1.1.4) en donde v es 0 ó 1 y R8 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.1.11 ) a (1.1.38): tetrazol-5-ilo 1 ,2,4-triazol-3-ilo 1 ,2,4-triazol-3-on-5-ilo 1 ,2,3-triazol- 5-ilo (1.1.11 ) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) EI , imidazol-2-ilo imidazol-4-ilo imidazolidin-2-on-4-ilo 1 ,3,4-oxadiazolilo (1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.18) 1,3,4-oxadiazol- 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo 1 ,2,4,-oxadíazol- 1 ,2,4-oxadiazol- 2-on-5-ilo 5-on-3-ilo 5-ilo (1.1.19) (1.1.20)- (1.1.21) (1.1.22) 1 ,2,4-oxadiazol-3- oxazolilo isoxazolilo pirrolilo ona-5-ilo (1.1.23) (1.1.24) (1.1.25) (1.1.26) pirazolilo succinimidilo glutarimidilo pirrolidonilo (1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30) »^i.fltod--^- 6A-ito.-nfe J.A >>d6a-l 2-piperidonilo 2-piridonilo 4-piridonilo piridazin-3-onilo (1.1.31 ) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34) piridilo pirimidinilo pirazinilo piridazinilo (1.1.35) (1.1.36) (1.1.37) (1.1.38) en donde "**" indica el punto de unión de cada fórmula parcial (1.1.11 ) a (1.1.38) para la porción restante de la fórmula (1.0.0.); y en donde cada átomo de carbono de las fórmulas parciales (1.1.11 ) a (1.1.38) es opcionalmente sustituido por un sustituyente R14; y en donde R14 y R15 tienen el mismo significado como se define en la reivindicación 1 ; y todas las formas tautoméricas y opcionalmente formas de N-óxido, de las mismas. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B1 es fenilo y R5 y R6 se toman juntos para formar una porción que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas parciales (1.3.1), (1.3.11), (1.3.12) a (1.3.15): (1-3.1) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.15) i-i-AA-.--- .--«ni,.-- . ----¿uA «í -1 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B1 y los sustituyentes R4, R5 y R6 se seleccionan de tal manera que el término izquierdo de dicho compuesto de la fórmula (1.0.0) está representado por las siguientes fórmulas (1.8.1) a (1.8.72): .8.33) (1.8.34) .8.36) .8.46) .8.48) _L_&_J._j __ *~<k***.«-4„_: ,,t»__?_ (1.8.49) (1.8.50) (1.8.51) (1-8-69) (01.8.70) (1.8.71)„ (1.8.72) 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B2 y los sustituyentes R1 y R2 se seleccionan de tal manera que esta porción del término derecho de dicho compuesto de la fórmula (1.0.0) está representado por las fórmulas parciales siguientes (3.0.1) a (3.0.40). (3.0.1) (3.0.2) (3.0.3) (3.0.4) (3.0.9) (3.0.10) (3.0.11) (3.0.12) (3.0.21) (3.0.22) .0.23) (3.0.24) (3.0.29) (3.0.30) Í3.0.31 ) Í3 O 3? . (3.0.45) (3.0.46) (3.0.47) 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es un miembro seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: éster metílico de ácido [4-({[2- -a-fei nÉs fe., t i-j-j. (Benzo[1 ,3]d¡oxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-acético de la fórmula (6.0.30); éster metílico de ácido 2-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fen¡l]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.0.31 ); éster metílico de ácido 2-[4-({[2-(fluoro-f enoxi) -3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.0.32); éster metílico de ácido [3-Fluoro-4-({[2-(4-fluoro-phenoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-acético de la fórmula (6.0.35); éster etílico de ácido 1-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclobutancarboxílico de la fórmula (6.0.36); éster etílico de ácido 1-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.37); éster metílico de ácido [4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-acético de la fórmula (6.0.38); éster etílico de ácido 1-[4-({[2-(Benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.0.39); ácido 2-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-¡loxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-phenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.1 ); ácido 2-[4-({[2-(fluoro-fenoxi) -piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-phenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.2); ácido 1-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-¡loxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclobutancarboxílico de la fórmula (6.5.3); ácido 2-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.4 ); ácido 2-[3-Fluoro-4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.5); ácido 1-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}- µi-t -¿ _t_¿--M=Í--- metil)-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.5.6); ácido 2-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-pirid¡n-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-propiónico de la fórmula (6.5.7); ácido 2-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-metoxi-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.8); ácido 2-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-¡loxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3- metoxi-fenil]-2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.9); ácido 2-[4-({[2-(4-Fiuoro-fenoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-metoxi-fenil]-10 2-metil-propiónico de la fórmula (6.5.10); ácido [3-Fluoro-4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-acético de la fórmula (6.5.11 ); ácido [4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-acético de la fórmula (6.5.12); ácido 1-[4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenil]-ciclopropancarboxílico de la fórmula (6.5.13); ácido [4-({[2-(Benzo[1 ,3]d¡oxol-5-iloxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenilj-acético de la fórmula (6.5.14); ácido [4-({[2-(3-C¡ano-fenoxi)-pir¡din-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fiuoro-fenil]-aceético de la fórmula (6.5.15); ácido [4-({[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenilj-acético de la fórmula (6.5.16); ácido 2-[4-({[2-(Benzo[2,1 ,3]oxadiazol-5-¡loxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-met¡l)-fen¡l]-2-met¡l-propiónico de la fórmula (6.5.17); 2-(Benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1 -carbamoil-1 -metil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (6.5.18); 2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-(4-carbamoilmetil-bencil)-nicotinamida de la fórmula (6.5.19); N-(4-Carbamoilmetil-2-fl uoro-bencil)-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.5.20); 2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1 -carbamoil-1 -metil-etil)-2-fluoro- bencilj-nicotinamida de la fórmula (6.5.21); N-[4-(1-Carbamoil-1-metil-etil)-2-fluoro-bencil]-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida de la fórmula (6.5.22); 2-(4-Fluoro-fenoxi)-N-[2-fluoro-4-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (6.5.23); 2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1 -metil-1 -metilcarbamoil-etil)-bencil]-nicotin-amida de la fórmula (6.5.24); 2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-{4-[1-(ciclopropilmetil-carbamoil)-1-metil-etil]-bencil}-nicotinamida de la fórmula (6.5.25); 2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-etilcarbamoil-1-metil-etil)-bencil]-nicotin-amida de la fórmula (6.5.26); 2-(4-Fluoro-fenoxi)-N-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-bencilj-nicotinamida de la fórmula (6.5.27); 2-(4-Fluoro-fenoxi)-N-{4-[1 -metil-1 -(1H-tetrazol-5-il)-etil]-bencil}-nicotinamida de la fórmula (6.5.28); N-{2-Fluoro-4-[1 -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-et¡l]-bencil}-2-(4-fIuoro-phenoxi)-n¡cotinamida de la fórmula (6.5.29); 5-Chloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-N-{4-[1 -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-bencil}-nicotinamida de la fórmula (6.5.30); 2-(Benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-{4-[1 -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-bencil}-nicotinamida de la fórmula (6.5.31 ); y 2-(Benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)-N-{4-[1 -metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il )-etil]-bencilj-nicotin-amida de la fórmula (6.5.32). 7.- El uso de un compuesto de la fórmula (1.0.0), para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece una enfermedad, trastorno o condición mediada por la isozima PDE4, por lo que regula la activación y desgranulación de eosinófilos. 8.- Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad, trastorno o condición mediada por la isozima PDE4, por lo que regula la activación y desgranulación de ..-----..».„.. .-- »j-»-.-...----i.»a------ini_- '- -..£--^¿,^---1^- , eosinófilos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se define en la reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad, trastorno o condición comprende uno o más miembros del grupo que consiste de: asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial; asma mediada por IgE; asma bronquial; asma escencial; asma verdadera; asma intrínseca ocasionada por trastornos fisiopatológicos; asma extrínseca ocasionada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no atópica; asma bonquítica; asma enfisematosa; asma inducida por ejercicio; asma ocupacional; asma infectiva ocasionada por infección bacteriana, nicótica, por protozoarios viral; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome de respiración con silbido en recién nacidos; broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de vías aéreas pequeña; y enfisema; enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad de vías aéreas obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de asma; neucoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD); COPD que induce bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con la misma; CORP que se caracteriza por obstrucción de vías aéreas irreversible y progresiva; síndrome de sufrimiento respiratorio (ARDS), exacerbación de hiperreactívidad de vías aéreas consecuente a otra terapia de fármacos; neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un grupo seleccionado de un grupo que consiste de aluminosis o enfermedad de trabajadores de bauxita; altracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas; chalicosis o enfermedad de pedernal; ptilosis ocasionada al inhalar polvo de plumas de avestruz; siderosis ocasionada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los molineros; bisinosis o asma de polvo de algodón; o neumoconiosis del talco; bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis cruposa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis por estafilococos o esteptococos y bronquitis vesicular; bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bronquiectasis cilindrica; bronquiectasis saculada; bronquiectasis fusiforme; bronquiectasis capilar; bronquiectasis quística; bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular; rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda; y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoidal; artritis reumatoide de cualquier tipo; etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriática y artritis vertebral; gota y fiebre y dolor asociado por inflamación; un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica; dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema alérgica atópica; urticaria de cualquier tipo; etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de urticaria mediada inmunológicamente; urticaria mediada por complemento; urticaria inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria polinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosomal o en forma adquirida; urticaria por contacto; urticaria gigante y urticaria papular; conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro sieccionado que consiste de conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta y ----t,-. ------- --..- . a- --5-i. conjuntivitis vernal; uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de inflamación de toda o parte de la uvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítís granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoantigénica; uveítis posterior; coroiditis; y corioretinitis; psoriasis; esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple remitente recurrente; enfermedad autoinmune-inflamatoria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune-ínflamatoria que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Jhonson; espru idiopático; enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune; colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; oftamopatía endocrínica; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis de hipersensibilídad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o dibetes melitus de tipo 1 ; uveítis anterior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis sica; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis de pulmón intesticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriática; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; 'Í -t"'-Íit -¿fl lÍiiÍÉÜ-f í . - »"^ "-^ni|f .. ------ - . ----..--. —---.--. .-.. -, .--«-M »--. -...->t._».. .»__«___ A--ki-l-LÍ--- nefropatía de cambio mínimo; enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis por contacto; dermatitis por contacto alérgica; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgaris; prevención de rechazo e injertos alogenéicos después de trasplante de órganos; enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad intestinal inflamatoria que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de colitis ulcetativa (UC); colitis colagenosa; colitis poliposa; colitis trasmural; y enfermedad de Cron (CD); choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o choque séptico que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malarial; caquexia hipofisial; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarenalis o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); lesión hepática; hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; enfermedades de pérdida de hueso; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria; trastorno del sistema nervioso central y de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro sieccionado del grupo que consiste de depresión; enfermedad de Parkinson; alteración del aprendizage y la memoria; disquinesia tardía; dependencia a fármacos; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitans, y atrofias talámicas; infección, especialmente infección por virus en donde dichos virus incrementan la producción de FNT-a en su hospedero, o en donde dichos virus son sensibles a la regulación ascendente de FNT-a en su hospedero de modo que su replicación o sus actividades vitales son impactadas en forma adversa, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de VIH-1 , VIH-2, y VIH3; citomegalovirus, CMV; influenza; adenovirus; virus de Herpes; incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex; infección por levaduras y hongos en donde dichas levaduras y hongos son sensibles a la regulación ascendente por FNT-a o inducen la producción de FNT-a en su hospedero, por ejemplo, meningitis micótica; particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitarse a polimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidaloles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, y quetoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y amfotericinas, por ejemplo, Amfotericina B y Amfotericina B liposomal, izquemia-daño por reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad; leucemia linfosítica crónica; infecciones por VIH; lupus eritematoso; enfermedad del riñon y uretes; trastornos uretigenitales y gastrointestinales; enfermedades de la próstata. 10.- La combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se define en la reivindicación 1 , junto con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de: (a) inhibidores de biosíntesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de proteína activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo que consiste de ABT-761 ; fenieuton; topoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761 ; N-(5-substituídas)-tiofen-2-alquisulfonamida de la fórmula (5.2.8); 2,6-di-ter-butílfenol hidrazona de la fórmula (5.2.10); la clase de metoxitetrahidropiranos que incluyen Zeneca ZD-2138 de la fórmula (5.2.11 ); el compuesto SB-210661 de la fórmula (5.2.12) y la clase a la cual pertenece; la clase de compuestos de 2-cianonaftaleno piridilo-sustituidos a la cual pertenece L-739,010; la clase de compuesto de 2-cianoquinolina la cual pertenece L-746,530; las clases de compuestos de indol y quinolina a las cuales pertenecen MK-591 , MK-886, y BAY x 1005; (b) antagonistas de receptor de leucotrieno LTB4, LTC4, LTD y LTE4 seleccionados del grupo que consiste de la clase de compuestos de fenotiacin-3-ona a la cual pertenece L-651 ,392; la clase de compuestos de amidino a la cual pertenece CGS-25019c; la clase de benzoxaolaminas a la cual pertenece ontazolast; la clase de bencencarboximidamidas a la cual pertenecee BUL 284/260; las clases de compuestos a las cuales pertenecen zafiriukast, ablukat, montelukast, pranlukast, veriukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP45715A), y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE4; (d) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP); (e) inhibidores duales de 5-lipoxigenasa (5rLO) y antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF); (f) antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB4, LTC4, LTD , y LTE4; (g) antagonistas de receptor de antihistamínicos H1 antihistamínicos incluyendo cetiricina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, ^-.- ^- .*4 --L ¡-Í-.*l acelastina, y clorfeniramina; (h) antagonistas de receptor de H2 gastroprotectores; (i) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de a-i- y a2-adrenoceptor administrados por vía oral o tópica para uso descongestionante, incluyendo propihexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; (j) agonistas de a y a2-adrenoceptor en combinación con inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; piperacina; y telencepina; (I) agonistas de ßr a ß4- adrenoceptor incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; (m) metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de receptor muscarínico (M1 , M2 y M3); (p) inhibidores de COX-1 (NSAID); (q) inhibidores selectivos de COX-2 incluyendo rofecoxib; y NISAID de óxido nítrico; (r) miméticos de factor de crecimiento del tipo 1 similares a la insulina (IGF-1 ); (s) ciclesonida; (t) glucocortícoides inhalados con efectos colaterales sisémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona, acetónida, dipropionato de beclometasona, budesónida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (u) inhibidores de triptasa; (v) antagonistas de factor de activación de plaquetas (PAF); (w) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas; (x) IPL 576; (y) agente de antifactor de necrosis tumoral (FNTa) incluyendo Etanercept, Infliximab, y D2E7; (z) DMARDs incluyendo Leflunomíde: (aa) péptidos de TCR; (bb) inhibidores de enzima convertidora de interleucina (ICE); (ce) inhibidores de IMPDH; (dd) inhibidores de molécula de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (ee) catepsinas; (ff) inhibidores de MAP cinasa; (gg) inhibidores de glucosa-6 fosfato de deshidrogenasa; (hh) antagonistas de receptor de quinina-Br y receptor de quinina -B2; (ii) oro en forma de un grupo aurotio junto con varios grupos hidrofílicos; Q'j) agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (kk) agentes antigota, por ejemplo, colchicina; (II) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (mm) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinprirazona y benzbromarona; (nn) agentes antineoplásticos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina; (oo) secretagogos de hormona de crecimiento; (pp) inhibidores de metanoproteasas de matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP1 ), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11 ); (qq) factor de crecimiento transformante (TGFß); (rr) factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF); (ss) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (tt) factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocítos (GM-CSF); (uu) crema de capsaicina; (w) antagonistas de receptor de taquicinina NKi y NK3 seleccionados del grupo que consiste de NKP-608; SB-233412 (talnetant); y D-4418: y (ww) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste de TU-77 y ZD-0892; y (xx) agonistas de receptor de adenosina A2a. iv ?.zá -.i i,-* j¿gj *»*- .ta?--<-b„.^M t>A RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos útiles como inhibidores de PDE4 en el tratamiento de enfermedades reguladas por la activación y desgranulación de eosinófilos, especialmente asma, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de la fórmula: en donde j es 0 ó 1 , k es 0 o 1 , m es 0, 1 , ó 2, n es 1 ó 2, A se selecciona de las siguientes fórmulas parciales: en donde q es 1 , 2, ó 3, W3 es -O-; -N(R9)- o -OC(=0)-; R7 se selecciona de -H; -alquilo (CrC6); -alquenilo (C2-C6); o -alquinilo(C2-C6); en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido por 0 a 3 sustituyentes R 0; -(CH2)ucicloalquilo-(C3-C ) en donde u es 0, 1 ó 2, sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10; fenilo o bencilo sustituido por 0 a 3 sustituyentes R14; R8 es tetrazol-5-ilo; 1.2,4-triazol-3-ilo; 1.2,4-triazol-3-on-5-ilo; 1 ,2,3-triazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; imidazol-4-ilo; imidazolidin-2-ona-4-ilo; 1 ,3,4-oxadiazolilo; 1 ,3,4- -^¡.--áa^^^^^^^^s-^.^^.Aárf.-^^-^^^^: jlaifal Ü oxadiazol-2-on-5-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-5-ona-3-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol- 3-on-5-ilo; 1 ,2,5-tiadiazolilo; 1 ,3,4-tiadiazolilo; morfolinilo; paratiazinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirrolilo; pirazolilo; succinimidilo; giutarimidilo; pirrolidonilo; 2-piperidonilo; 2-piridonilo; 4-piridonilo; piridazin-3-onailo; piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 1 ,3-dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1 -/-indazolilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; benzisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriazinilo; ftalazinilo; 1 ,8-naftiridinilo; quinolinilo; ¡soquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; pirazol[3,4-d]pirimidinilo; pirimido[4,5-d]p¡rimidinilo; imidazo[1 ,2-a]piridinilo; piridopiridinilo; pteridinilo; o' 1H-purinilo; o A se selecciona de grupos ácido de fósforo y azufre; W es -O-; -S(=0)t-, en donde t es 0, 1 , ó 2; ó -N(R3)-; Y es =C(R1a)-, o -[Na(0)k]- en donde k es 0 ó 1 ; R4, R5 y R6 son -(1) -H; siempre que R5 y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo, -F; -Cl; alquinilo de -(C2-C4); R16; -OR16; -S(=0)pR16; -C(=O)R16; -C(=0)OR16; -OC(=0)R16; -CN; -NO2; -C(=0)NR16R17; -OC(=0)NR16R17; -NR12aC(=0)NR16R17; -NR12aC(=NR12)NR16R17; NR12aC(=NCN)NR16R17; -NR12aC(=N-NO2)NR16R17; -C(=NR12a)NR16R17; -CH2C(=NR12a)NR16R17; -OC(=NR 2a)NR16R17; -OC(=N-N02)NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; -NR12aC(=0)R16; -NR12aC(=0)OR16; =NOR16; -NR12aS(=O)pR17 -S(=0)pNR16R17; y -CH2C(=NR12a)NR16R17; -(2) alquilo-(CrC4) incluyendo dimetilo y alcoxi-(CrC4) sustituidos con 0 a 3 sustituyentes -F o -Cl; o 0 ó 1 sustituyente alcoxicarbonilo-(C?-C2); alquilcarbonilo-(C?-C2); o alquilcarboniloxí-(CrC2); o (3) una porción arilo o heterocíclico; o (4) R5 y R6 se toman juntos para formar una porción de las fórmulas parciales (1.3.1 ) a (1.3.15): (1.3.1) (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) (1.3.10) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. JJ/aom P01/2010 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos útiles como inhibidores de PDE4 en el tratamiento de enfermedades reguladas por la activación y desgranulación de eosinófilos, especialmente asma, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstruot t crónica, de la fórmula: en donde j es 0 ó 1 , k es 0 o 1 , m es 0, 1 , ó 2, n es 1 ó 2, A se selecciona de las siguientes fórmulas parciales: en donde q es 1 , 2, ó 3, W3 es -O-; -N(R9)- o -OC(=0)-; R7 se selecciona de -H; -alquilo (CrC6); -alquenilo (C2-C6); o -alquinilo(C2-C6); en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10; -(CH2)ucicloalquilo-(C3-C ) en donde u es 0, 1 ó 2, sustituido por 0 a 3 sustituyentes R10; fenilo o bencilo sustituido por 0 a 3 sustituyentes R14; R8 es tetrazol-5-ilo; 1.2,4-triazol-3-ilo; 1.2,4-triazol-3-on-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; imidazol-4-ilo; imidazolidin-2-ona-4-ilo; 1 ,3,4-oxadiazolilo; 1 ,3,4-oxadiazol-2-on-5-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-5-ona-3-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1 ,2,4-oxadiazol- 3-on-5-ilo; 1 ,2,5-tiadiazolilo; 1 ,3,4- tiadiazolilo; morfolinilo; paratiazinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirrolilo; pirazolilo; succinimidilo; glutarimidilo; pirrolidonilo; 2- piperidonilo; 2-piridonilo; 4-piridonilo; piridazin-3-onaito; piridilo; pirimiGü lo; pirazinilo; piridazinilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3- dihidrobenzofuranilo; 1 ,3- dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-H- cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1H-indazolilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; benzisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriazinilo; ftalazinilo; 1 ,8-naftiridinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; pirazol[3,4-d]pírimidinilo; pirimido[4,5-d]pirimidinilo; imidazo[1,2- ajpiridinilo; piridopiridinilo; pteridinilo; o 1 -/-purinilo; o A se selecciona de grupos ácido de fósforo y azufre; W es -O-; -S(=0).-, en donde t es 0, 1 , ó 2; ó -N(R3)-; Y es =C(R1a)-, o -[Na(O)k]- en donde k es 0 ó 1 ; R4, R5 y R6 son -(1) -H; siempre que R5 y R6 no sean ambos -H al mismo tiempo, -F; -Cl; alquinilo de -(C2-C4); R16; -OR16; -S(=0)pR1d; -C(=0)R16; -C(=0)OR16; -OC(=0)R16; -CN; -NO2; -C(=0)NR16R17; -OC(=O)NR16R17; -NR12aC(=0)NR16R17; NR12aC(=NR12)NR16R17; -NR12aC(=NCN)NR1dR17; -NR12aC(=N-N02)NR16R17; - C(=NR12a)NR16R17; -CH2C(=NR12a)NR16R17; -OC(=NR12a)NR16R17; -OC(=N- N02)NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; -NR12aC(=0)R16; -NR1 aC(=O)OR16; =N0R16; -NR12aS(=0)pR17 -S(=0)pNR16R17; y -CH2C(=NR12a)NR16R17; -(2) alquilo-(C?-C4) incluyendo dimetilo y alcoxi-(C?-C4) sustituidos con O a 3 sustituyentes -F o -Cl; o 0 ó 1 sustituyente alcoxicarbonilo-(C .-C2); alquilcarbonilo-(C?-C2); o alquilcarboniloxi-(C?-C2); o (3) una porción aril o heterocíclico; o (4) R5 y R6 se toman juntos para formar una porción de las fórmulas parciales (1.3.1 ) a (1.3.15): (1.3.1) (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) (1.3.10) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. P01/2010
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