DE2706977A1 - Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2706977A1
DE2706977A1 DE19772706977 DE2706977A DE2706977A1 DE 2706977 A1 DE2706977 A1 DE 2706977A1 DE 19772706977 DE19772706977 DE 19772706977 DE 2706977 A DE2706977 A DE 2706977A DE 2706977 A1 DE2706977 A1 DE 2706977A1
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benzoic acid
halogen
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carbon atoms
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    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT 'L
Aktenzeichen: HOE 77/F 026
Datum: 17. Febr. 1977 Dr.Li/Pa
Benzoesäuren und deren Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P
2500 157.4 - HOE 75/F 001).
Gegenstand des Hauptpatentes sind substituierte Benzoesäuren sowie deren Derivate, die sich durch eine blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen und die durch die allgemeine Formel
X-CO-NH-Y- \ ι / -W
Z
gekennzeichnet sind.
In der Formel bedeuten:
W eine Carboxylgruppe oder deren Salz oder Ester oder eine auf chemischem Wege in eine Carboxylgruppe umwandelbare Gruppe wie beispielsweise eine Aldehydgruppe oder eine Oxymethylgruppe oder auch eine Methylgruppe,
X ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem,
Y eine einfache chemische Bindung oder eine Kohlenwasserstoff brücke und
Z Wasserstoff oder einen oder auch mehrere weitere Substituenten.
809834/0136
Insbesondere betrifft das Hauptpatent Verbindungen dieser Formel, in der
W eine Carboxylgruppe, deren Ester oder Salz
X a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die Substituenten R, R1 und R- tragen kann, wobei R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Anilino oder Trifluormethyl und R1 und R_ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen;
b) Ringsysteme der Formel III
R3
in der R3 Wasserstoff oder Methyl und R. Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen in m- oder p-Stellung zur CONH-Gruppe und A eine aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt;
c) einen Chinolinrest der Formel IV
in der R Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Halogen darstellt oder
d) einen Thiophenrest der Formel V
8U9834/0136
- y-
in der R6 und R7 je unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen.
Y eine einfache chemische Bindung oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy
bedeuten.
Gegenstand des vorliegenden Zusatzpatents sind Verbindungen
der allgemeinen Formel
X1 - CO - NH - Y1 - < . > -W II
In dieser Formel bedeuten:
T' Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor
oder Brom,
W1 eine Carboxylgruppe, deren Ester oder Salz,
oder
in der R1 Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls
durch Alkyl oder Halogen substituiertes Aralkyl, Phenyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen und R„ Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom und R, Alkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl oder
Halogen substituiertes Aralkyl, Phenyl oder Cycloalkyl
mit 5 bis 8 C-Atomen bedeuten.
eine einfache chemische Bindung oder eine Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder
Alkenyloxy. 809834/0138 /4
•7-
Alkyl oder Alkenyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy und Alkylamino im Sinne der vorstehenden Defination bedeuten geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer nicht zu großen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Es hat sich erwiesen, dass diejenigen Verbindungen, in denen die jeweiligen Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Alkenoxygruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzen, die beste Wirksamkeit zeigen.
Halogen im vorstehenden Sinne ist in erster Linie Chlor und Brom. Die entsprechenden Jodverbindungen sind in der Regel ebenfalls wirksam, jedoch ist ihre Anwendung weniger zu empfehlen.
Eine bevorzugte Stellung als Brückenglied Y nehmen Kohlenwasserstoff brücken mit 2 Kohlenstoffatomen ein, die ihrerseits - auch durch Alkylgruppen - substituiert sein können. Demgemäss ist die Gruppe - CH2 - CH« — sowie die Gruppe - CH. (CH ) - CH- besonders bevorzugt. Weniger bevorzugt sind die anderen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffwasserstoffbrücken mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel
T1
oder deren Formylverbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure X1COOH umsetzt und gegebenenfalls den Formylrest abspaltet,
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
/5
809834/0138
X1 - CONH - Y1
in der
V einen in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in eine Carboxylgruppe überführt,
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
T1
X1 - CO - NH
- Y1 - 0 \ -W
OH
die oder eine im Rest X1 vorhandene Hydroxygruppe alkyliert oder
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CO - NH -Y' -f VW
Cl
das Halogenatom durch den Rest OR1 ersetzt und gewünschtenfalls anschliessend den Rest R_ einführt
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine freie Benzoesäure oder deren Ester oder Salz überführt.
Die gemäss der Verfahrensvariante (a) als Ausgangsstoffe dienenden Aminoverbindungen sind bekannt oder können nach für analoge Verbindungen bekannten Verfahren ohne Schwierigkeiten hergestellt werden.
Diese Aminoverbindungen werden, vorzugsweise in Gegenwart von Basen, mit reaktionsfähigen Derivaten der Säure X'-COOH,
809834/0130 /6
beispielsweise deren Halogeniden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Aziden oder Estern umgesetzt.
Die Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante (b) können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel τV
H «if I -W I •ν» X —
mit dem Rest X1CO acyliert oder beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
X1CO - NH - Y1 -
acyliert.
Sie können je nach dem Charakter der Gruppe V durch geeignete Reaktionen in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden. Solche geeigneten Reaktionen können beispielsweise, wenn es sich bei dem Substituenten V um ein Amid, ein Hydrazid, ein Nitril, ein Säurehalogenid oder eine Ketosäure handelt, in einer Hydrolyse bestehen. Eine oxydative Umwandlung erfolgt beispielsweise, wenn V eine Alkohol-, Aldehyd- oder Acyl-Gruppierung darstellt. Ist V ein Halogen, so kann dieses über eine Grignard-Reaktion in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden.
809834/0136 P
-y- .-ίο-
Die Veretherung der Hydroxylgruppen gemäß Verfahrensvariante (c)erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Dialkylsulfat bzw. Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
Die Reaktion der Verfahrensvariante (d) erfolgt unter Verwendung des betreffenden Alkoholate. Sie wird, wenn erforderlich, unter erhöhtem Druck ausgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine blutzuckersenkende Wirkung. Diese kann festgestellt werden, indem man die Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen ypn 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg, an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzucker über eine längere Zeit nach der bekannten Method« von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen were
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze , ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche ^u wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,1 bis 2 g, vorzugsweise 0,5 bis Ig, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Benzoesaurederivate können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl- biguanid oder das Dimethylbiguanid.
809834/0138
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
809834/0136
Beispiel 1:
- yö -
4-(2-(2-Butoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure
6,5 g 2-Butoxy-nicotinsäure (Schrop. 54 - 56 C, aus Essigsäur eä thy lester) werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zusatz von 14,5 ml Triäthylamin kühlt man auf 0° C ab und tropft 3,2 ml Chlorameisensäuremethylester zu. Man rührt eine Stunde bei 0 C nach, fügt 7,6 g 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäureäthylester-hydrochlorid zu, rührt nochmals 1 Stunde bei 0 C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man dampft ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf. Nach dem Waschen mit Wasser, Natriumbikarbonat-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser wird die Essigsäureäthylester-Lösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene 4-(2-{2-Butoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesaureathylester wird in 25 ml 2 η Natronlauge und 50 ml Äthanol 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels löst man in Wasser, säuert mit verdünnter Essigsäure an, saugt ab und kristallisiert aus Essigester um. Die 4-(2-(2-Butoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure schmilzt bei 147 - 149° C.
In analoger V/eise erhält man
aus 2-Cyclohexyloxy-nicotinsäure (Schmp. 57-58 C, aus
Äthanol) die
4-(2-(2-Cyclohexyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 212 - 213° C (aus Methanol/Dioxan)
809834/0136
- 11 -
- ri-
aus 2-Butoxy-5-chlor-nicotinsäure (Schmp. 99 - 101° C, aus Essigsäureäthylester)
4- (2-( 2-Butoxy- 5-chlor-nicotinaniido > -äthyl) -benzoesäure vom Schmp. 164 - 166 C (aus Methanol/Essigsäureäthylester)
aus 2-Phenoxy-nicotinsäure (Sclimp. 181 - 182 C, aus Essigsäureäthylester ) die 4-(2-(2-Phenoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 162 - 163° C (aus Methanol)
aus 2-Äthoxy-nicotinsäure (Schmp. 89 - 91 C, aus Äthanol)
4-(2-< 2-Xthoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 138 - 140° C (aus Äthanol
aus 2-Äthoxy-5-chlor-nicotinsäure (Schmp. 115 - 117° C, aus Äthanol)
Ä-äthyl)-benzoesäure
vom Schmp. 150 - 151° C (aus Methanol)
809834/0136
- 12 -
-μ -
-AS-
aus 2-Propoxy-nicotinsäure (Schmp. 48-50 C, aus Äthanol)
4-(2-(2-Propoxy-nicotinamido)-äthyI)-benzoesäure vom Schrop. 157 - 158° C (aus Methanol)
aus S-Chlor^-propoxy-nicotinsäure (Schmp. 102 - 103 C, aus Äthanol)
4-(2-(5-Chlor-2-propoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 173 - 174 C (aus Essigsäureäthylester)
aus 2-Pentyloxy-nicotinsäure (Schmp. 37 - 39° C)
4-(2-(2-Pentyloxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 154 - 156° C (aus Äthanol)
aus 5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinsäure (Schmp. 98 - 100° C, aus Äthanol/H-0)
4-(2-{5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 125 - 127° C (aus Äthanol)
809834/0136
- 13 -
aus 2-Octyloxy-nicotinsäure (Schmp. 53 - 54° C)
4-(2-{2-Octyloxy-nicotinamido>-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 104 - 106° C (aus Äthanol)
aus 5-Chlor-2-octyloxy-nicotinsäure (Schmp. 98 - 100° C,
aus Äthanol)
4-(2-< 5-Chlor-2-octyloxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 115 - 117° C (aus Äthanol)
aus 5-Chlor-2-cyclohexyloxy-nicotinsäure (Schmp. 65 - 67 C, aus Essigsäureäthylester) die k-(2-(5-Chlor-2-cyclohexyloxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoe säure vom Schmp. 165 - 167 C (aus Äthanol)
aus 2-Benzyloxy-nicotinsäure (Schmp. 57 - 58°C, aus Äthanol)
h-(2-(2-BenKyloxy-nicotinamido^-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 184 - 185°C (aus Methanol)
809834/0136
- 14 -
Beispiel 2: _ Ί
4-(2-(l-Benzyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzoe säure
16 ml einer etwa 1 molaren Lsg. von 4-(2-AminoäthyI)-benzoesäure, die die entsprechende Menge Natriumacetat enthält, wird mit 20 ml Aceton und unter Rühren und Kühlung mit 3,7 g 1-Benzyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure-chlorid (hergestellt aus l-Benzyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure und Thionylchlorid) versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, zieht das Aceton unter verm. Druck ab und versetzt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, aus verd. Ammoniak umgefällt und aus verd. Methanol umkristallisiert.
Die erhaltene 4-(2-(1-Benzyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure schmilzt bei 150 - 152° und bei 171 - 173°C.
In analoger Weise erhält man
aus 1-Cyclohexyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäurechlorid
4-(2-(1-Cyclohexyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-
benzoesäure vom Schmp. 176° C (aus Äthanol)
aus 1-(4-Methylcyclohexyl)-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinsaurechlorid
4- (2-( 1- (4-Methylcyclohexyl)-l, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido) äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 202 C (aus Äthanol)
809834/0136 - 15 -
Beispiel 3: * Ao
4-(2~(2-Äthoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure
1,52 g 4-(2-(2-Chlor-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 205 - 206° (aus Essigester) (hergestellt aus dem gemischten Anhydrid der 2-Chlor-nicotinsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäureäthylester-hydrochlorid und anschließende Verseifung) werden in einer Lösung von 0,23 g Natrium in 50 ml Äthanol gelöst. Man rührt zwei Stunden unter Rückfluß, engt im Vakuum ein, löst in Wasser und säuert mit verdünnter Essigsäure an. Das Produkt wird durch zweimalige Extraktion in Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Die so erhaltene 4-(2-(2-Äthoxynicotinamido)-äthyl)-benzoesäure schmilzt bei 138 - 140°. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Säure zeigt keine Depression.
$09834/0136
Beispiel 4:
4-(2-(2-Xthoxy-5-chlor-nicotinamido)-äthyl)-benzoesäure
3,14 g 4-(2-(2-Äthoxy-nicotinaniido)-äthyl)-benzoesäure werden in 200 ml Wasser suspendiert und in einem Ölbad von 60-70 C erwärmt. Unter Rühren leitet man während 3 Stunden Chlorgas in die Suspension ein. Nach beendeter Reaktion (festgestellt
durch Dünnschicht-Chromatographie lässt man abkühlen, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um. Die so erhaltene 4- (2- <2-Äthoxy-5-chlor-nicotinamido> -äthyl) benzoesäure schmilzt bei 150 - 151°C und zeigt im Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz keine Depression.
80983W0136

Claims (5)

HOE γ?/!1' 026 PATENTANSPRÜCHE
1. Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
gemäß Patent (Patentanmeldung P 25 00 157.4
HOE 75/F 001)
'-m-NH-V - t/ Vs-W
in der bedeuten
T1 Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, W1 eine Carboxylgruppe, deren Ester oder Salz,
in der R. Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogen substituiertes Aralkyl, Phenyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder Halogen, vorzugsv;eise Chlor oder Brom und R. Alkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogen substituiertes Aralkyl, Phenyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen bedeuten.
Y' eine einfache chemische Bindung oder eine Kohlenwasserstoffkctte mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkenyloxy.
buy834/Q136
ORIGINAL INSPECTED
HOE 77/F 026
- a·
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Aminovorbindung der allgemeinen Formel
oder deren Formy!verbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure X1COOH umsetzt und gegebenenfalls den Formylrest abspaltet,
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
T1
X' - CONII - Y' -([ \\- γ
in der
V einen in eine Carboxylgruppe überführbaren Rost
bedeutet, diesen in eine Carboxyiciruppc? überfuhr 1.,
c) in einor Verbindung der allgemeinem Formol X1 - CO - NII - Y1 - // Λ -W
OH
die odor eine im Rest X1 vorhandene Hydroxygruppe alkyliort oder
809834/0136
HOE 77/f 026
• 3-
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
das Halogenatom durch den Rest OR. ersetzt und gewünschtenfalls ansch]iessend den Rest R- einführt
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine freie Benzoesäure oder deren Ester oder Salz überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass Benzoesäurederivate der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht werden.
4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzoesäurederivat.
5. Verwendung von Benzoesäurederivaten gemäss Anspruch 1 als Arzneimittel.
809834/0136
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