ES2239203T3 - Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4. - Google Patents

Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4.

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ES2239203T3
ES2239203T3 ES02250202T ES02250202T ES2239203T3 ES 2239203 T3 ES2239203 T3 ES 2239203T3 ES 02250202 T ES02250202 T ES 02250202T ES 02250202 T ES02250202 T ES 02250202T ES 2239203 T3 ES2239203 T3 ES 2239203T3
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Thomas V. Pfizer Global Research and D. Magee
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1.0.0): **(Fórmula)** en la que B1 y B2 son independientemente fenilo o piridilo; - j es 1; - k k es 0 ó 0 ó 1;- m es 1; - n n es 1;- A es un resto de fórmula parcial (1.1.1) **(Fórmula)** en la que R7 es H o -CH3 o fenilo independientemente sustituido con 0 ó 1 R10, siendo R10 fenilo o piridilo sustituido con 0-2 de F, F, Cl, OCH3, CN, NO2 o NR16R17, siendo R16 y R17 H o CH3; o R10 es F, Cl, CF3, CN, OCH3, NO2, C(=O) OR16, NR16R17 o S(=O)2NR16R17, siendo R16 y R17 H o CH3; - W es 0-O;- Y es =C(R'')y-R 1a es=H ó F; - RA y RB son independientemente H o CH3; o RAy RB se toman conjuntamente para formar un resto cicloalquil C3-C7-espiro; - uno dde RC y RD es H y el otro es H o CH3; - R1 y R2 son H o F; - R3 es H o CH3; - R4, R5 y R6 son H, con la condición de que R5 y R6 no sean ambos H al mismo tiempo; F, Cl, OCH3, CN, NO2 o C(=O)R3 o -C(=O)OR3, en las que R3 es CH3; o R5 y R6 se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) o (1.3.15).

Description

Derivados nicotinamida y sus miméticos como inhibidores de isozimas PDE4.
1.0 Referencia a solicitudes de patente en tramitación junto con la presente
Se hace referencia a la solicitud de patente internacional en tramitación junto con la presente, y a la solicitud de EE.UU. basada en ésta, nº de serie PCT/IB98/00315, ambas presentadas el 10 de marzo de 1998 (nº de expediente de agente PC9762A) y publicada como WO 98/45268 el 15 de octubre de 1998; que reivindica prioridad de la solicitud de nº de serie 60/043403, presentada el 4 de abril de 1997 (nº de expediente de agente PC9762), ahora abandonada; que da a conocer derivados de nicotinamida que tienen actividad biológica como inhibidores de isozimas PDE4, y son por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. Nada de lo dado a conocer en las solicitudes anteriormente citadas enseñaría al experto en la técnica pertinente los nuevos compuestos de la presente invención, o su nivel inesperadamente alto de selectividad inhibidora por isozimas PDE4.
Se hace también referencia a la solicitud de patente en tramitación junto con la presente de número de serie 09/345.185, presentada el 30 de junio de 1999 (nº de expediente de agente PC10096A); que reivindica prioridad sobre la solicitud de nº de serie 60/105.120, presentada el 21 de octubre de 1998 (nº de expediente de agente PC10096), que da a conocer compuestos y procedimientos para preparar derivados N-sustituidos de nicotinamida. Sin embargo, los compuestos y procedimientos dados a conocer no son los mismos que los de la presente invención.
Se hace referencia adicional a las solicitudes de patente en tramitación junto con la presente presentadas en la misma fecha que la presente solicitud, nº de expediente de agente PC11712, PC11848, PC11893, PC11894, PC11896 y PC11897, que implican otras clases de derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de isozimas PDE4.
2.0. Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas de 3',5'-nucleótidos cíclicos (PDE) abarcan una gran clase de enzimas dividida en al menos once familias diferentes que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas entre sí. Las enzimas de cada familia se designan habitualmente como isoenzimas o isozimas. Se incluye en esta clase un total de más de quince productos génicos, y el procesamiento de ayuste y postraduccional diferencial de estos productos génicos dan como resultado una diversidad adicional. La presente invención se refiere principalmente a los cuatro productos génicos de la cuarta familia de las PDE, concretamente, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D. Estas enzimas se designan colectivamente por ser isoformas o subtipos de la familia de isozimas PDE4. A continuación, se encontrará una descripción más detallada de la organización genómica, la estructura molecular y la actividad enzimática, el ayuste, la regulación y la fosforilación transcripcional diferencial, la distribución y la expresión e inhibición selectiva de los subtipos de isozima PDE4.
Las PDE4 se caracterizan por una degradación hidrolítica selectiva de alta afinidad del segundo mensajero 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), y por la sensibilidad a la inhibición por rolipram. Se han descubierto en los últimos años una serie de inhibidores selectivos de PDE4, y se han mostrado los efectos farmacológicos beneficiosos resultantes de esa inhibición en una serie de modelos patológicos. Véanse, por ejemplo, Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102, supl. 10, 79-84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120-125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 211-217, 1995; Banner y Page, Br. J. Pharmacol. 114, 93-98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273, 674-679, 1995; Wright et al., "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor", Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001-1008, 1997; Manabe et al., "Anti-inflamatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor", Eur. J. Pharmacol. 332, 97-107, 1997 y Ukita et al., "Novel, potent and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphtalene derivatives", J. Med. Chem., 42, 1088-1099, 1999. En consecuencia, continúa habiendo un interés considerable en la técnica con respecto al descubrimiento de inhibidores selectivos de PDE4 adicionales.
La presente invención se refiere también al uso de inhibidores selectivos de PDE4 para el tratamiento terapéutico mejorado de una serie de enfermedades y afecciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas, pero especialmente para el tratamiento de asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluyendo bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasis; rinitis crónica; y sinusitis crónica. Hasta el momento en la técnica, sin embargo, la terapia de primera línea para el tratamiento del asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias ha sido el inhibidor de PDE no selectivo teofilina, así como pentoxifilina e IBMX, que pueden representarse por las fórmulas (0.0.1), (0.0.2) y (0.0.3), respectivamente:
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La teofilina, que tiene las PDE como una de sus dianas bioquímicas, además de su actividad broncodilatadora bien caracterizada, afecta a los vasos de pacientes con presión arterial pulmonar aumentada, suprime las respuestas de las células inflamatorias e induce la apoptosis de eosinófilos. Sin embargo, los eventos adversos de la teofilina, lo más habitualmente disrritmias cardiacas y náuseas, están también mediados por la inhibición de PDE, conduciendo a la búsqueda de inhibidores más selectivos de PDE que sean capaces de suprimir tanto las funciones de las células inmunes in vitro como la inflamación pulmonar alérgica in vivo, teniendo al mismo tiempo perfiles de efectos secundarios mejorados. En las vías respiratorias de pacientes que padecen asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, la PDE4 es la más importante de las isozimas de PDE como diana para el descubrimiento de fármacos, debido a su distribución en el músculo liso de las vías respiratorias y las células inflamatorias. Se ha designado que varios inhibidores de PDE4 introducidos en la técnica hasta ahora tienen un índice terapéutico mejorado respecto a los efectos secundarios cardiovasculares, gastrointestinales y del sistema nervioso central de las xantinas no selectivas anteriormente citadas.
La obstrucción del flujo respiratorio y la inflamación de las vías respiratorias son rasgos de asma así como de EPOC. Aunque el asma bronquial se caracteriza predominantemente por una inflamación eosinofílica, los neutrófilos parecen desempeñar un papel importante en la patogénesis del EPOC. Por tanto, las PDE que están implicadas en la relajación del músculo liso y que se encuentran también en eosinófilos, así como en neutrófilos, constituyen probablemente un elemento esencial de la progresión de ambas enfermedades. Las PDE implicadas incluyen PDE3, así como PDE4, y se han descubierto inhibidores broncodilatadores que son inhibidores selectivos de PDE3 e inhibidores selectivos duales de PDE3/4. Son ejemplos de estos milrinona, un inhibidor selectivo de PDE3, así como zardaverina y benafentrina, ambos inhibidores selectivos duales de PDE3/4, que pueden representarse por las fórmulas (0.0.4), (0.0.5) y (0.0.6), respectivamente:
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Sin embargo, la benafentrina da como resultado la broncodilatación sólo cuando se administra mediante inhalación, y la zardaverina produce sólo una broncodilatación modesta y de vida corta. La milrinona, un agente cardiotónico,induce una broncodilatación de vida corta y un ligero grado de protección contra la broncoconstrucción inducida, pero tiene eventos adversos destacados, por ejemplo, taquicardia e hipotensión. Se han obtenido también resultados insatisfactorios con un inhibidor débilmente selectivo de PDE4, tibenelast, y un inhibidor selectivo de PDE5, zaprinast, que pueden representarse por las fórmulas (0.0.7) y (0.0.8):
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Se ha obtenido más éxito relativo en la técnica con el descubrimiento y desarrollo de inhibidores selectivos de PDE4.
Los inhibidores de PDE4, in vivo, reducen el influjo de eosinófilos a los pulmones de animales expuestos a alergenos, mientras que reducen también la broncoconstricción y la sensibilidad bronquial elevada que aparece después de la exposición a alergeno. Los inhibidores de PDE4 suprimen también la actividad de células inmunes, incluyendo linfocitosb T CD4+, monocitos, mastocitos y basófilos; reducen el edema pulmonar; inhiben la neurotransmisión no colinérgica no adrenérgica excitatoria (eNANC); potencian la neurotransmisión no colinérgica no adrenérgica inhibitoria (iNANC); reducen la mitogénesis del músculo liso de las vías respiratorias; e inducen la broncodilatación. Los inhibidores de PDE4 suprimen también la actividad de una serie de células inflamatorias asociadas a la patofisiología de EPOC, incluyendo monocitos/macrófagos, linfocitos T CD8+ y neutrófilos. Los inhibidores de PDE4 reducen también la mitogénesis del músculo liso vascular y, potencialmente, interfieren con la capacidad de las células epiteliales respiratorias de generar mediadores proinflamatorios. Mediante la liberación de proteasas neutras e hidrolasas ácidas de sus gránulos, y la generación de especies reactivas de oxígeno, los neutrófilos contribuyen a la destrucción de tejido asociada a la inflamación crónica, y están implicados adicionalmente en la patología de afecciones tales como enfisema.
Los inhibidores selectivos de PDE4 que se ha descubierto hasta ahora que proporcionan ventajas terapéuticas incluyen SB-207.499, identificado como ARIFLO®, que puede representarse por la fórmula (0.1.9):
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El SB-207.499. administrado por vía oral a dosificaciones de 5, 10 y 15 mg b.i.d., ha producido aumentos significativos del VEF_{1} mínimo (volumen espiratorio forzado en 1 segundo) con respecto al placebo en la semana 2 de un estudio que implica un gran número de pacientes. Otro potente inhibidor selectivo de PDE4, CDP840, ha mostrado supresión de las reacciones tardías ante alergeno inhalado después de 9,5 días de administración oral a dosis de 15 y 30 mg en un grupo de pacientes con asma bronquial. El CDP840 puede representarse por la fórmula (0.0.9):
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Las PDE se han investigado también como terapia potencial para enfermedad pulmonar obstructiva, incluyendo EPOC. En un gran estudio de SB-207.499 en pacientes con EPOC, el grupo de pacientes que recibió 15 mg b.i.d. ha experimentado una mejora progresiva del VEF_{1} mínimo, alcanzando una diferencia media máxima comparado con el placebo de 160 ml en la semana 6, que representa una mejora del 11%. Véase Compton et al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. Se ha observado que los pacientes con EPOC grave tienen hipertensión pulmonar, y se han conseguido reducciones de la presión arterial pulmonar media en condiciones clínicas mediante la administración oral de los inhibidores selectivos de PDE3 milrinona y enoximona. Se ha mostrado también que la enoximona reduce la resistencia de las vías respiratorias en pacientes hospitalizados con EPOC descompensada. Véase Leeman et al., Chest 91, 662-666, 1987. Utilizando la inhibición selectiva de PDE3 por motapizona y la inhibición selectiva de PDE5 por zaprinast, se ha mostrado que la inhibición combinada de PDE3 y 5 ejerce una relajación de los anillos arteriales pulmonares que corresponde ampliamente al patrón de isozimas PDE encontrado en el músculo liso arterial pulmonar. Véase Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L536-L543, 1994. Las estructuras de milrinona y zaprinast se muestran anteriormente como las fórmulas (0.0.4) y (0.0.8), respectivamente.
Las estructuras de la enoximona y la motapizona pueden representarse por las fórmulas (0.0.10) y (0.0.11), respectivamente:
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Los efectos de los inhibidores de PDE4 sobre diversas respuestas celulares inflamatorias pueden utilizarse como base para el perfilado y selección de inhibidores para estudio adicional. Estos efectos incluyen la elevación del AMPc y la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, el quimiotactismo y la liberación de factor de necrosis tumoral alfa (TNF\alpha) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos. Los inhibidores de PDE4 pueden inducir la emesis, concretamente náuseas y vómitos, lo que es, como se esperaba, un efecto adverso. El efecto adverso emesis resultó evidente cuando se investigaron por primera vez los inhibidores de PDE4 para indicaciones del SNC tales como depresión, cuando se utilizaron rolipram y denbufilina en ensayos clínicos. Rolipram y denbufilina pueden representarse por las fórmulas (0.0.12) y (0.0.13), respectivamente:
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El(los) mecanismo(s) mediante el(los) que los inhibidores de PDE4 puede(n) inducir potencialmente la emesis es(son) inciertos, pero un estudio del inhibidor de PDE4 Ro-20-1724 sugiere que la náusea y los vómitos están al menos parcialmente mediados por los centros de emesis en el cerebro. Los eventos adversos gastrointestinales pueden estar causados por efectos locales, por ejemplo, el rolipram es un estimulador muy potente de la secreción ácida de células parietales gástricas, y el ácido en exceso resultante, al producir irritación local, puede exacerbar las molestias gastrointestinales. El Ro-20-1724 puede representarse por la fórmula (0.0.14):
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Los efectos para minimizar o eliminar los eventos adversos citados anteriormente asociados a veces a los inhibidores de PDE4 han incluido crear inhibidores que no penetran en el sistema nervioso central, y administrar inhibidores de PDE4 mediante inhalación en lugar de por vía oral.
Con respecto a los subtipos de PDE4 A, B, C y D, se ha encontrado que la PDE4C habitualmente es menos sensible a todos los inhibidores; mientras que con respecto a los subtipos A, B y D, no hay todavía evidencia clara de especificidad de inhibidor, que se define como una diferencia de 10 veces en los valores de CI_{50}. Aunque la mayoría de los inhibidores, especialmente RS-25.344, son más potentes contra PDE4D, esto no se aplica a la selectividad. El RS-25.344 puede representarse por la fórmula (0.0.15):
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Por otro lado, existe un efecto estereoselectivo sobre la elevación del AMPc en una serie de tipos celulares, que se ha demostrado con los resultados de una investigación de CDP840, mostrado anteriormente como la fórmula (0.0.9), y su enantiómero menos activo CT-1731, que se representa por la fórmula (0.0.16):
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Se conoce desde hace tiempo que el rolipram tenía la capacidad de interaccionar con un sitio de unión de alta afinidad en membranas de cerebro, y se estableció posteriormente en la técnica que este sitio de unión de rolipram de alta afinidad (S_{r}), que es distinto del sitio catalítico (S_{c}), existe en una PDE4A recombinante truncada y en una PDE4B recombinante completa. Más recientemente, se ha identificado S_{r} en los cuatro subtipos de PDE4. Véase Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3) 89-101, 1997. La presencia de S_{r} parece tener un profundo efecto sobre la capacidad de ciertos inhibidores tales como rolipram y RS-25.344 de inhibir la actividad catalítica de isozima PDE4.
El impacto de los residuos sobre la unión de inhibidor es también significativo. Una sola sustitución aminoacídica (alanina por aspartato) en la región catalítica de PDE4B ha mostrado ser crítica para la inhibición por rolipram, y esto parece ser un efecto de clase, porque los inhibidores relacionados RP-73.401 y Ro-20-1724 pierden también potencia en la enzima mutante. Sin embargo, el papel de los inhibidores de S_{c} o S_{r}, en términos de elevación del AMPc e inhibición de las respuestas celulares, no se entiende por completo actualmente.
Se ha encontrado que RP-73.401, en estudios de conejillos de indias, es activo en (1) la inhibición de eosinofilia pulmonar inducida por antígeno y peroxidasa de eosinófilo (EPO), Banner, K.H., "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways", Pulm. Pharmacol. 8, 37-42, 1995; (2) eosinofilia de lavado broncoalveolar (LBA) inducida por antígeno, Raeburn et al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor", Br. J. Pharmacol. 113, 1423-1431, 1993; (3) eosinofilia de las vías respiratorias inducida por antígeno e hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por factor activador de plaquetas (PAF) y ozono (AHR), Karlsson et al., "Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401", Int. Arch. Allergy Immunol. 107, 425-426, 1995; y (4) eosinofilia pleural inducida por IL-5. El desarrollo de RP-73.401, piclamilast, se ha interrumpido. El piclamilast puede representarse por la fórmula (0.0.17):
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Se representa una serie relacionada de compuestos por RPR-132994 RPR-132703, que se ha demostrado en estudios en ratas que tienen actividad en la inhibición de broncoespasmo inducido por antígeno; Escott et al., "Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs", Br. J. Pharmacol. 123 (Proc. Supl.) 40P, 1998; y Thurairatnam, et al., "Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors", XVth EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. La estructura del RPR-132994 puede representarse por la fórmula (0.0.18):
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Otro compuesto cuyo desarrollo se ha interrumpido es el WAY-PDA-641, filaminast, que en estudios en perro se ha encontrado que es activo en la inhibición de broncoconstricción inducida por serotonina. El filaminast puede representarse por la fórmula (0.0.19):
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Se ha sugerido en la técnica que los inhibidores de PDE4 que tienen una alta afinidad en S_{r} pueden correlacionarse con emesis y secreción de ácido gástrico aumentadas. RS-23.544, RP-73.401 y CP-80.633 desencadenan emesis y tienen una alta afinidad en S_{r}. CDP840 y SB-207.499 tienen una afinidad comparativamente baja en S_{r}, pero CDP840 tiene una potencia significativamente mayor en S_{c} que SB-207.499. Se ha demostrado que CDP840 proporciona una inhibición significativa de la respuesta en fase tardía en el tratamiento del asma sin ningún evento adverso de náusea o dolor de cabeza. Otro inhibidor de PDE4 que se ha mostrado que tiene eventos adversos de náusea y vómitos es BRL-61.063, también designado como cipamfilina, que se describe a continuación adicionalmente. El desarrollo de CDP840 se ha interrumpido, mientras que CP- 80.633, atizoram, continúa en desarrollo. CP-80.633 y BRL-81.063 pueden representarse por las fórmulas (0.0.20) y (0.1.12), respectivamente:
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Otro compuesto que está en desarrollo es LAS-31025, arofilina, que en estudios de conejillos de indias se ha encontrado que es activo en la inhibición de broncoconstricción inducida por antígeno; Beleta, B.J., "Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma", Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, RU, 1996, Resumen 73. LAS-31025, arofilina, puede representarse por la fórmula (0.0.21):
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Ha avanzado el desarrollo de una serie de inhibidores de PDE4. Por ejemplo, los efectos de V-11294A sobre la liberación de TNF ex vivo estimulada por LPS y la proliferación de linfocitos inducida por PHA se ha determinado en un estudio aleatorio, de doble ciego controlado por placebo, que ha encontrado que una dosis oral de 300 mg es eficaz para reducir los niveles de TNF y la proliferación de linfocitos; Landells et al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294 inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation", Eur. Resp. J. 12 (supl. 28) 362s, 1998; y Gale et al., "Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A611, 1999.
El compuesto D4418 se ha administrado a voluntarios sanos en un estudio de fase I de una sola dosis creciente, aleatorio y controlado por placebo; Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A108, 1999. D4418 es un inhibidor de PDE4 moderadamente potente con una CI_{50} de 200 nM. Tiene una buena absorción oral; una dosis de 200 mg proporciona una c_{máx} plasmática de 1,4 \mug/ml. Se ha interrumpido el desarrollo de D4418 debido a su moderada potencia, y se ha reemplazado por el candidato preclínico en desarrollo D4396.
V-11294A y D4418 pueden representarse por las fórmulas (0.0.22) y (0.0.23).
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Se ha evaluado otro compuesto, CI-1018, en 54 sujetos, y no se han reseñado eventos adversos a dosis de hasta 400 mg; Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats- comparison with rolipram", Inflammation S-04-6, 1999. Se ha demostrado que CI-1018 tiene una buena biodisponibilidad oral (57% en ratas) y una buena potencia oral, con una DE_{50} de 5 mg/kg en esa misma especie. CI-1018 es un inhibidor de PDE4 relativamente débil con una CI_{50} de 1,1 \muM en células U937. CI-1018 se ha identificado también, o asociado como de estructura estrechamente relacionada, con PD-168787, que en estudios en ratas se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de eosinofilia inducida por antígeno; Pascal et al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors", 215^{th} ACS, Dallas, EE.UU., MEDI 50, 1998. Las estructuras deducidas para CI-1018 y PDE-168787 pertenecen a la clase de diazepinona, cuyo núcleo puede representarse por la fórmula (0.0.24):
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Los compuestos anteriormente citados se han evaluado también en modelos animales que demuestran su actividad de inhibición de PDE4. Por ejemplo, V-11294A, en estudios en conejillos de indias, se ha encontrado que es activo en la inhibición de broncoconstricción inducida por antígeno; Cavalla et al., "Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma", Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 155 A660, 1997. D4418, en estudios en conejillos de indias, se ha encontrado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción de fase temprana y tardía inducida por antígeno y eosinifilia de LBA; Montana et al., ibid. Se ha encontrado que CI-1018, en estudios en ratas, es activo en la inhibición de eosinofilia inducida por antígeno; Burnouf et al., "Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018", 215^{th} ACS Nat. Meeting, MEDI 008, 1998.
Otros compuestos en que ha avanzado su desarrollo incluyen CDC-3052, D-22888, YM-58997 y roflumilast, que pueden representarse por las fórmulas (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) y (0.0.30), respectivamente:
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Se ha interrumpido el desarrollo de CDC-3052, pero ha sido sucedido por inhibidores muy potentes de PDE4 tales como el compuesto representado por la fórmula (0.0.31) y por el compuesto antiinflamatorio CDC-801 representado por la fórmula (0.0.32), respectivamente:
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El compuesto de fórmula (0.0.32) se ha reseñado que tiene valores de CI_{50} de 42 pM y 130 nM como inhibidor de PDE4 y de producción de TNF, respectivamente; Muller et al., "N-Phtaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors", 217^{th} American Chemical Society, Annheim, Alemania, MEDI 200, 1999; y Muller et al., "Thalidomide analogs and PDE4 inhibition", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2669-2674, 1998.
CDC-801 es uno de una serie de compuestos basados en talidomida, y se ha desarrollado principalmente para mejorar la actividad inhibidora de TNF-\alpha de la talidomida para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La talidomida puede representarse por la fórmula (0.0.33):
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CDC-801 se ha estudiado también para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que implica habitualmente el íleon terminal, con cicatrización y engrosamiento de la pared intestinal que conducen frecuentemente a obstrucción intestinal y formación de fístula y abscesos. La enfermedad de Crohn tiene una alta tasa de recurrencia después del tratamiento.
YM-58997 tiene un valor de CI_{50} de 1,2 nM contra PDE4; Takayama et al., "Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors", 214^{th} American Chemical Society, Las Vegas, EE.UU., MEDI 245, 1997. YM-58997 tiene una estructura 1,8-naftiridin-2-ona, como YM-976.
Se ha estudiado roflumilast para el tratamiento tanto de EPOC como de asma, y tiene un valor de CI_{50} de 3,5 nM en modelos de conejillos de indias in vitro estándar de asma. El uso de roflumilast y un tensioactivo para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) se ha descrito también.
Se ha mostrado que AWD-12.281, que se designa ahora como loteprednol, es activo en un modelo de rinitis alérgica de rata, como se describe a continuación adicionalmente en una sección que trata de la rinitis alérgica y el uso de inhibidores de PDE4 para tratarla. AWD-12.281 puede representarse por la fórmula (0.0.34):
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Los compuestos relacionados con la estructura de CDP840, mostrados anteriormente como la fórmula (0.0.9), incluyen L-826.141, que se ha reseñado que tiene actividad en el modelo de bronquitis de rata; Gordon et al., "Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A33, 1999. Otro de dichos compuestos está relacionado estructuralmente con los reseñados por Perrier et al., "Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme", Bioorg. Med. Chem. Letts 9, 323-326, 1999, y se representa por la fórmula (0.0.35):
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Otros compuestos que se ha encontrado que son inhibidores muy potentes de PDE4 son aquellos representados por las fórmulas (0.0.36), (0.0.37) y (0.0.38):
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Se han creado compuestos que combinan actividad inhibidora de PDE4 y metaloproteinasa de matriz (MMP) en una sola molécula; Groneberg et al., "Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template", J. Med. Chem. 42(4), 541-544, 1999. Se representan dos ejemplos de dichos compuestos por las fórmulas (0.0.39) y (0.0.40):
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Los valores respectivos de CI_{50} para los compuestos de fórmulas (0.1.36) y (0.1.37) que utilizan un ensayo de PDE4 de macrófago de conejillo de indias fueron 1 nM y 30 nM.
Se ha mostrado en estudios de conejillos de indias que los compuestos identificados como KF19514 y KF17625 tienen actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción inducida por histamina e inducida por antígeno; eosinofilia pulmonar inducida por PAF y eosinofilia de LBA inducida por antígeno; AHR inducida por acetilcolina (ACh); eosinofilia y neutrofilia de LBA y AHR inducidas por PAF; broncoespasmo inducido por antígeno y broncoconstricción anafiláctica; Fujimura et al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo", Eur. J. Pharmacol. 327, 57-63, 1997; Manabe, et al., ibid.; Manabe et al., "KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs", Int. Arch. Allergy Immunol., 114, 389-399, 1997; Suzuki et al., "New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-ones", J. Med. Chem. 35, 4866-4874, 1992; Matsuura et al., "Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors", Biol. Pharm. Bull. 17(4), 498-503, 1994; y Manabe et al., "Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF 17625", Jpn. J. Pharmacol. 58 (supl. 1) 238P, 1992. KF19514 y KF17625 pueden representarse por las fórmulas (0.0.41) y (0.0.42):
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La potencia y falta de emesis reseñadas en una serie de indandionas sugieren que la hipótesis que relaciona los efectos secundarios tales como emesis con la relación de afinidad por la enzima PDE4 respecto al sitio de unión de rolipram de alta afinidad (HARBS) es errónea. Dichas indandionas pueden representarse por las fórmulas (0.0.43) y (0.0.44).
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R= benciloxi \hskip3,3cm (0.0.43)
R=[1,4']-piperidinil-1'-carboniloxi \hskip0,2cm (0.0.44)
Los inhibidores de PDE4 que se han creado hasta el momento entran en un número significativo de clases diferentes en términos de sus estructuras químicas. Dichas clases han sido tan diferentes como fenantridinas y naftiridinas. Una clase de inhibidores de PDE4 son los lignanos, tales como T-440, que se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción de fase temprana inducida por antígeno, histamina, LTD4, U-46619, Ach, neuroquinina A y endotelina-1; broncoconstricción de fase temprana y fase tardía inducida por alergeno y eosinofilia de LBA; y AHR inducida por ozono y lesión epitelial de las vías respiratorias. La optimización de la potencia inhibidora de PDE4 de dichos compuestos ha conducido al descubrimiento de T-2585, uno de los inhibidores de PDE4 más potentes descritos hasta la fecha, con un valor de CI_{50} de 0,13 nM contra PDE4 pulmonar de conejillo de indias. T-440 y T-2585 pueden representarse por las fórmulas (0.0.45) y (0.0.46):
29
Otra clase de inhibidores de PDE4 consiste en benzofuranos y benzotiofenos. Particularmente, se han utilizado anillos de furano y cromano como sustitutos del ciclopentiléter del farmacoforo rolipram. Es un ejemplo de dicho compuesto aquel que está aparentemente relacionado en su estructura con BAY 19-8004, y que puede representarse por la fórmula (0.0.47):
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30
De otro compuesto de tipo benzofurano se ha reseñado que tiene un valor de CI_{50} de 2,5 nM, y puede representarse por la fórmula (0.0.48):
31
Un compuesto con una estructura relacionada, que sin embargo no es un benzofurano, se caracteriza por un anillo de dioxicina condensado, y se reseña que produce una inhibición casi completa de la PDE4 traqueal canina a 100 nM. Este compuesto puede representarse por la fórmula (0.0.49):
32
Las quinolinas y quinolonas son una clase adicional de estructuras inhibidoras de PDE4, y pueden servir como sustitutos para el resto catecol del rolipram. Este compuesto y los dos compuestos de estructura similar pueden representarse por las fórmulas (0.0.50), (0.0.51) y (0.0.52).
33
Las purinas, xantinas y pteridinas representan aún más clases de compuestos químicos a los que pertenecen los inhibidores de PDE4 descritos hasta el momento en la técnica. El compuesto V-11294A descrito anteriormente y representado por la fórmula (0.0.22), es una purina. Se ha descrito en la técnica un inhibidor de PDE4 que es un compuesto xantina, la clase de compuestos a los que pertenece la teofilina; "PDE4 inhibitors, new xanthine analogues", Bioorg. Med. Chem. Letts 8, 2925-2930, 1998. El compuesto de xantina puede representarse por la fórmula (0.0.54);
34
Se ha demostrado que un potente inhibidor de PDE4 perteneciente a la clase de compuestos pteridina tiene un valor de CI_{50} de 16 nM contra una PDE4 derivada de células tumorales, y que inhibe el crecimiento de células tumorales a concentraciones micromolares; Merz et al., "Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth", J. Med. Chem. 41(24), 4733-4743, 1998. El inhibidor pteridina de PDE4 puede representarse por la fórmula (0.0.55):
35
Las triazinas representan otra clase más de compuestos químicos a la que pertenecen los inhibidores de PDE4 que se han descrito en la técnica hasta ahora. Se han descrito dos de dichas triazinas que exhiben actividad broncodilatadora y son potentes agentes relajantes en un modelo de tráquea de conejillo de indias. Estos compuestos, que pueden representarse por las fórmulas (0.0.58) y (0.0.57) a continuación, son también inhibidores de PDE4 moderadamente potentes, con valores de CI_{50} de 150 y 140 nM, respectivamente:
36
UCB-29936 es una triazina que tiene una estructura que se supone estrechamente relacionada con la de los compuestos de fórmulas (0.0.56) y (0.0.57), que se ha demostrado que tiene actividad en un modelo de murina de shock séptico; Danhaive et al., "UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock"; Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1999.
Se han hecho esfuerzos también en la técnica por mejorar la selectividad de los inhibidores de PDE4 con respecto a los subtipos A a D descritos anteriormente. Existen actualmente cuatro isoformas conocidas (subtipos) de la isozima PDE4, que comprenden siete variantes de ayuste, también descritas anteriormente. El ARNm de la isoforma PDE4D se expresa en células inflamatorias tales como neutrófilos y eosinófilos, y se ha sugerido en la técnica que los inhibidores D-selectivos de PDE4 proporcionarán una buena eficacia clínica con efectos secundarios reducidos. Se ha descrito un derivado de nicotinamida que exhibe selectividad por la inhibición de la isoforma PDE4D; documento WO 98/45268; así como un derivado de naftiridina que se reseña que es un inhibidor selectivo de PDE4D; documento WO 98/18796. Estos compuestos pueden representarse por las fórmulas (0.0.58) y (0.0.59), respectivamente:
37
Se ha descrito en la técnica otro compuesto nicotinamida que puede ser útil en el tratamiento de enfermedades del SNC, tales como esclerosis múltiple; GB-2327675; y se ha descrito en la técnica un derivado de rolipram que es un inhibidor de PDE4 que se une con igual afinidad tanto a los sitios catalítico como HARB de PDE4B2B humana; Tian et al., "Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxi)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxilate" Biochemistry 37(19) 6894-6904, 1998. El derivado de nicotinamida y el derivado de rolipram pueden representarse por las fórmulas (0.0.60) y (0.0.61), respectivamente:
38
Puede encontrarse información de fondo adicional respecto a isozimas PDE4 selectivas en las publicaciones disponibles en la técnica, por ejemplo, Norman, "PDE4 inhibitors 1999", Exp. Opin. Ther. Patents 9(8), 1101-1118, 1999 (Ashley Publications Ltd.); y Dyke y Montana, "The therapeutic potencial of PDE4 inhibitors", Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9), 1301-1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
3.0 Descripción del estado de la técnica
El documento WO 98/45268 (Marfat et al.), publicado el 15 de octubre de 1998, da a conocer derivados de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de isozima PDE4D. Estos inhibidores selectivos se representan por la fórmula (0.1.1):
39
El documento US 4.861.891 (Saccomano et al.), expedido el 29 de agosto de 1989, da a conocer compuestos nicotinamida que funcionan como inhibidores de fosfodiesterasa de AMPc independiente de calcio útiles como antidepresivos, de fórmula (0.1.2):
40
El núcleo de nicotinamida de un compuesto típico dado a conocer en esta patente está unido directamente al grupo R^{1}, que se define como 1-piperidilo, 1-(3-indolil)etilo, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, 1-(1-feniletilo) o bencilo opcionalmente monosustituido con metilo, metoxi, cloro o fluoro. El sustituyente R^{2} es un biciclo[2.2.1]hept-2-ilo o
41
en la que Y es H, F, o Cl; y X es H, F, Cl, OCH_{3}, CF_{3}, CN, COOH, -C(=O)alcoxi C_{1}-C_{4}, NH(CH_{3})C(=O)-(metilcarba-
moílo) o N(CH_{3})_{2}C(=O)- (dimetilcarbamoílo).
El documento US 4.692.185 (Michaely et al.) da a conocer herbicidas tales como los de la fórmula (0.1.3):
42
en la que R es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o halo.
El documento EP 550900 (Jeschke et al.) da a conocer herbicidas y nematicidas de plantas de fórmula (0.1.4):
43
en la que n es 0-3; R^{1} se selecciona de numerosos grupos, pero es habitualmente H, 6-CH_{3} o 5-Cl; R^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R^{1} y R^{2} son halo, CN, NO_{2}, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, o ariltio; y R^{4} es alquilo.
El documento EP 500989 (Mollner et al.) da a conocer inhibidores de ACE de fórmula (0.1.5):
44
en la que n es 0-3; R es OH, SH, COOH, NH_{2}, halo, OR_{4}, SR_{4}, COOR_{4}, NHR_{4} o N(R_{4})_{2}, en las que R_{4} es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o acilo; R_{1} es OH, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior opcionalmente sustituido, ariloxi o amino disustituido; R_{2} es alquilo inferior o aminoalquilo inferior; y R^{1} y R^{2} son halo, NO_{2}, alquilo inferior o arilo. Las realizaciones específicas dadas a conocer incluyen compuestos tales como el de fórmula (0.1.16):
45
El documento FR 2.140.772 (Aries) da a conocer compuestos que se afirma que tienen utilidad como analgésicos, tranquilizantes, antipiréticos, antiinflamatorios y antirreumáticos, de fórmula (0.1.7):
46
en la que R es 1 ó 2 sustituyentes elegidos de alquilo inferior, trihalometilo, alcoxi y halo; R' es H o alquilo; y R'' es hidrógeno o alquilo.
El documento JP 07304775 (Otsuka et al.) da a conocer derivados de naftiridina y piridopirazina que tienen acción antiinflamatoria, inmunomodulatoria, analgésica, antipirética, antialérgica y antidepresiva. Se dan a conocer también intermedios de fórmula (0.1.8):
47
en la que X puede ser CH y R y R' son cada uno alquilo inferior.
Con respecto a las descripciones de las patentes y las solicitudes de patente publicadas identificadas anteriormente, se apreciará que sólo la descripción del documento WO 98/45268 (Marfat et al.) se refiere a la inhibición de isozimas PDE4. El estado de la técnica contiene también información respecto a compuestos totalmente distintos en la estructura química a los de fórmula (1.0.0) de la presente invención pero que, por otro lado, poseen una actividad biológica similar a la de los compuestos de fórmula (1.0.0). Se ilustran a continuación adicionalmente patentes y solicitudes de patente publicadas representativas que dan a conocer dicha información.
Los documentos US 5.552.438, US 5.602.157 y US 5.614.540 (todos de Christensen), que comparten todos la misma fecha de prioridad de 2 de abril de 1992, se refieren a un agente terapéutico identificado como ARIFLO®, que es un compuesto de fórmula (0.1.9) y nombrado como se indica a continuación:
48
El compuesto de fórmula (0.1.9) entra dentro del alcance del documento US 5.552.438, que da a conocer un género de compuestos de fórmula (0.1.10):
49
en la que R_{1}= -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6}, en la que r= 0 y R_{6}= cicloalquilo C_{3-6}; X= YR_{2}, en la que Y= O y R_{2}= -CH_{3}; X_{2}= O; X_{3}= H; y X_{4}= un resto de fórmula parcial (0.1.10.1)
50
en la que X_{5}= H, s= 0, R^{1} y R^{2}= CN y Z= C(O)OR_{14}, en el que R_{14}= H. Las descripciones de los documentos US 5.602.157 y US 5.614.540 difieren de la del documento US 5.552.438, y entre sí en la definición del grupo R_{3}, que en el caso del compuesto ARIFLO® es CN. Se da a conocer que una forma de sal preferida del compuesto ARIFLO® es la sal de tris(hidroximetil)amoniometano.
El documento US 5.863.926 (Christensen et al.) da a conocer análogos del compuesto ARIFLO®, por ejemplo, del de fórmula (0.1.11):
51
El compuesto WO 99/18793 (Webb et al.) da a conocer un procedimiento de preparación de ARIFLO® y compuestos relacionados. El documento WO 95/00139 (Barnette et al.) reivindica un compuesto que tiene una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE IV que se une a rolipram con alta afinidad, dividida entre la CI_{50} para la forma que se une a rolipram con baja afinidad; pero en una reivindicación dependiente, limita el alcance de la misma a un compuesto que no era conocido por ser un inhibidor de PDE4 antes del 21 de junio de 1993.
El documento WO 99/20625 (Eggleston) da a conocer formas polimórficas cristalinas de cipamfilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE4 y TNF, de fórmula (0.1.12):
52
El documento WO 99/20280 (Griswold et al.) da a conocer un procedimiento de tratamiento del picor mediante la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4, por ejemplo, un compuesto de fórmula (0.1.13):
53
El documento US 5.922.557 (Pon) da a conocer una línea celular CHO-K1 que expresa establemente altos niveles de una enzima PDE4 completa específica de AMP de baja K_{m}, que se ha utilizado a su vez para examinar inhibidores potentes de la enzima PDE4 y comparar el orden de rangos de sus potencias al elevar el AMPc en una preparación de célula entera con su capacidad de inhibir la actividad fosfodiesterasa en una preparación de células rotas. Se dice adicionalmente que se ha encontrado que el ensayo de inhibición de enzima soluble descrito en el estado de la técnica no refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan in vivo. Se da a conocer adicionalmente entonces un ensayo de célula entera de enzima soluble mejorado que se dice que refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan in vivo. Se da a conocer adicionalmente que existen al menos cuatro isoformas o isotipos distintos de PDE4, y que cada subtipo se ha mostrado que da lugar a una serie de variantes de ayuste, que a su vez pueden exhibir diferentes localización celular y afinidades por inhibidores.
Con respecto a las descripciones de las patentes y solicitudes de patente publicadas identificadas anteriormente, se apreciará que los compuestos implicados poseen la misma actividad biológica que los compuestos de fórmula (1.0.0). Al mismo tiempo, sin embargo, el experto observará que las estructuras químicas de dichos compuestos dados a conocer en el estado de la técnica no son sólo diferentes entre sí, sino diferentes de la de los nuevos compuestos de la presente invención también. El estado de la técnica contiene más información adicional respecto a compuestos que son distintos en estructura química a los de fórmula (1.0.0) y que, además, no poseen actividad inhibitoria de PDE4 similar a la de los compuestos de fórmula (1.0.0). Dichos compuestos dados a conocer en la técnica anterior tienen a menudo, sin embargo, una utilidad terapéutica similar a la poseída por los compuestos de fórmula (1.0.0), concretamente en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. Particularmente, esto es aplicable a ciertos inhibidores de enzimas y antagonistas de receptores en la denominada ruta del leucotrieno. Éste es especialmente el caso con respecto a los leucotrienos LTB_{4} y LTD_{4}. En consecuencia, se describen a continuación patentes y solicitudes de patente publicadas representativas que dan a conocer información adicional de este tipo.
El ácido araquidónico se metaboliza mediante ciclooxigenasa 1 y 5-lipooxigenasa. La ruta de la 5-lipooxigenasa conduce a la producción de leucotrienos (LT), que contribuyen a la respuesta inflamatoria mediante su efecto sobre la agregación, desgranulación y quimiotactismo de neutrófilos; permeabilidad vascular; contractilidad del músculo liso y sobre los linfocitos. Los cisteinil-leucotrienos, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}, desempeñan un papel importante en la patogénesis del asma. Los componentes de la ruta de leucotrienos que proporcionan dianas para intervención terapéutica se ilustran en el siguiente diagrama:
54
En consecuencia, los agentes que son capaces de intervenir en cualquiera de las etapas de la ruta de la 5-lipooxigenasa proporcionan una oportunidad para tratamiento terapéutico. Es un ejemplo de uno de dichos agentes el inhibidor de 5-lipooxigenasa zileutón, un agente terapéutico identificado como ZYFLO®, que puede representarse por la fórmula (0.1.14):
55
Otro de dichos agentes es el antagonista de receptor de LTD_{4} zafirlukast, un agente terapéutico identificado como ACCOLATE®, que puede representarse por la fórmula (0.1.15):
56
Es uno de dichos antagonistas de receptor de LTD_{4} adicionales montelukast, un agente terapéutico identificado como SINGULAIR®, que puede representarse por la fórmula (0.1.16):
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57 
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Otro tipo de las dianas terapéuticas anteriormente citadas es el receptor de LTB_{4}, y es un ejemplo de un antagonista de dicho receptor BIIL-260, un agente terapéutico que puede representarse por la fórmula (0.1.17):
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58 
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Otro ejemplo de un agente terapéutico que es un antagonista de receptor de LTB_{4} es CGS-25019c, que puede representarse por la fórmula (0.1.18):
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Nada en el estado de la técnica anteriormente descrito da a conocer o sugeriría al experto los nuevos compuestos de la presente invención o su actividad inhibidora de PDE4 y la mejora significativa resultante de la utilidad terapéutica e índice terapéutico en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas.
4.0 Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad biológica como inhibidores de la fosfodiesterasa denominada isoenzima "de tipo IV" ("isozima PDE4"). Las realizaciones de los nuevos compuestos de la presente invención son activas como inhibidores no selectivos de la isozima PDE4. Otras realizaciones de dichos nuevos compuestos tienen especificidad de sustrato de isozima PDE4, especialmente para el subtipo D. Dichos nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de PDE4 no selectiva o selectiva de D son generalmente útiles en el tratamiento terapéutico de diversas enfermedades y afecciones inflamatorias, alérgicas y respiratorias, y pueden proporcionar particularmente una mejora significativa del tratamiento terapéutico de enfermedades respiratorias obstructivas, especialmente asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
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La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1.0.0):
60
en la que
B^{1} y B^{2} son independientemente fenilo o piridilo;
- j es 1;
- k es 0 ó 1;
- m es 1;
- n es 1;
- A es un resto de fórmula parcial (1.1.1)
61
en la que
- "*" indica el punto de unión de la fórmula parcial (1.1.1) con la porción restante de la fórmula (1.0.0);
- R^{7} es -H, -CH_{3}, fenilo independientemente sustituido con 0 ó 1 R^{10}, siendo
- R^{10} un fenilo o piridilo sustituido con 0 a 2 de -F, Cl, -CN, -NO_{2}, OCH_{3} o -NR^{16}R^{17}, en las que
- R^{16} y R^{17} son -H o CH_{3}
o R^{10} es F, Cl, CF_{3}, CN, OCH_{3}, NO_{2}, COOR^{16}, NR^{16}R^{17} o SO_{2}NR^{16}R^{17}, en las que R^{16} y R^{17} son H o CH_{3};
- W es -O-;
- Y es =C(R^{1}_{a})-, en la que R^{1}_{a} es H o F;
- R^{A} y R^{B} son independientemente -H o CH_{3}; o
- R^{A} y R^{B} se toman conjuntamente formando un resto cicloalquil C_{3}-C_{7}-espiro;
- uno de R^{C} y R^{D} es H y el otro es H o CH_{3};
- R^{1} y R^{2} son -H o -F;
- R^{3} es -H o CH_{3};
- R^{4}, R^{5} y R^{6} son -H, a condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos -H al mismo tiempo; -F, -Cl, OCH_{3}, -C(=O)R^{16}, -C(=O)OR^{16}, -CN, -NO_{2};
en las que R^{16} es CH_{3};
o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente formando un resto de fórmula parcial (1.3.1) a (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) y (1.3.15):
62
en las que
- R^{20} y R^{21} son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H, -F, -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCH_{3} y -OCF_{3}; y
- R^{23} y R^{24} son cada uno independientemente -H, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o están ausentes, en cuyo caso la línea de puntos - - - - representa un doble enlace;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (1.0.0):
63
en la que:
- B^{1} y B^{2} son independientemente fenilo o piridilo;
- j es 1;
- k es 0 ó 1;
- m es 1;
- n es 1;
- A es un resto de fórmula parcial (1.1.3)
64
en la que R^{7} es H o -CH_{3} o fenilo independientemente sustituido con 0 ó 1 R^{10}, siendo R^{10} fenilo o piridilo sustituido con 0-2 de F, Cl, OCH_{3}, CN, NO_{2} o NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} H o CH_{3}; o R^{10} es F, Cl, CF_{3}, CN, OCH_{3}, NO_{2}, C(=O)OR^{16}, NR^{16}R^{17} o S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} H o CH_{3};
-
R^{9} es H o CH_{3};
-
W es -O-;
-
Y es =C(R^{1}_{a})-;
-
R^{1}_{a} es H o F;
-
R^{A} y R^{B} son independientemente H o CH_{3}; o R^{A} y R^{B} se toman conjuntamente para formar un resto cicloalquil C_{3}-C_{7}-espiro;
-
uno de R^{C} y R^{D} es H y el otro es H o CH_{3};
-
R^{1} y R^{2} son H, F o OCH_{3};
-
R^{3} es H o CH_{3};
-
R^{4}, R^{5} y R^{6} son H, a condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos H al mismo tiempo, F, Cl, OCH_{3}, CN, NO_{2} o C(=O)R^{3} o C(=O)OR^{3}, en los que R^{3} es CH_{3}; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente formando un resto de fórmula parcial (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) o (1.3.15)
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65 
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66 
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en las que R^{20} y R^{21} son cada uno un miembro seleccionado del grupo constituido por H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OCH_{3} y OCF_{3}; y en las que en las fórmulas parciales (1.3.11), (1.3.12) y (1.3.15), R^{23} y R^{24} están ambos ausentes, en cuyo caso la línea de puntos - - - representa un doble enlace;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento de tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o afección mediada por la isozima PDE4 en su papel de regulación de la activación y desgranulación de eosinófilos humanos, que comprende administrar a dicho sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1.0.0) como se describe anteriormente. De forma similar, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para uso en dicho tratamiento terapéutico, que comprende un compuesto de fórmula (1.0.0) como se describe anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a inhibidores de isozima PDE4 que comprenden un compuesto de fórmula (1.0.0) como se describe anteriormente que es útil para tratar o prevenir uno o más miembros seleccionados de los grupos de enfermedades, trastornos y afecciones constituidos por:
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por perturbaciones patofisiológicas; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no aparente; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma inducida por ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño sibilante;
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica; obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema;
- enfermedades obstructivas o crónicas de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma; neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dispnea asociada a la misma; EPOC que se caracteriza por una obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de terapia con otros fármacos;
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los fontaneros; calicosis o enfermedad del sílex; ptilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad del amolador, bisinosis o asma por polvo de algodón; y neumoconiosis por talco;
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis de crup; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis por estafilococo o estreptococo; y bronquitis vesicular;
- bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica; bronquiectasis saculada; bronquiectasis fusiforme; bronquiectasis capilar, bronquiectasis quística; bronquiectasis seca; y bronquiectasis folicular;
- rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidea, frontal, maxilar o esfenoide;
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo constituido por artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral;
- gota, y fiebre y dolor asociados a inflamación;
- un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado de eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo constituido por eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrosante sistémica;
- dermatitis atópica, o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o atópico;
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por urticaria mediada por el sistema inmune; urticaria mediada por el complemento; urticaria mediada por material urticariogénico; urticaria inducida por agente físico; urticaria inducida por el estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema, urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papular;
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral;
- uveitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveitis no granulomatosa; uveitis facoantigénica; uveitis posterior; coroiditis y coriorretinitis;
- psoriasis;
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva; y esclerosis múltiple remitente recidivante;
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia pura de la serie roja; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis por hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades dérmicas inflamatorias/hiperproliferativas; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis de contacto alérgica; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
- prevención de rechazo de injerto alogénico después de transplante de órgano;
- enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad inflamatoria intestinal que es un miembro seleccionado del grupo constituido por colitis ulcerosa (CU); colitis colagenosa, colitis polipoide; colitis transmural; y enfermedad de Crohn (EC);
- shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo constituido por insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malárica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH);
- lesión hepática;
- hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia;
- enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo constituido por depresión; enfermedad de Parkinson; deficiencia de aprendizaje y memoria; discinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington; enfermedad de Wilson; parálisis agitante; y atrofias talámicas;
- infección, especialmente infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la estimulación de TNF-\alpha en su huésped, de modo que su replicación u otras actividades vitales se afectan adversamente, incluyendo un virus que es un miembro del grupo constituido por VIH-1, VIH-2 y VIH-3; citomegalovirus; CMV; gripe; adenovirus y herpesvirus, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
- infecciones por levaduras y hongos en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la estimulación por
TNF-\alpha o desencadenan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica; particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitación, polimixinas, por ejemplo, polimicina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica;
- lesión por reperfusión isquémica; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones por VIH; lupus eritematoso; enfermedades de riñón y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades prostáticas.
En particular, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de (1) enfermedades y afecciones inflamatorias que comprenden: inflamación de articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y afecciones respiratorias que comprenden: asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y silicosis; (3) enfermedades y afecciones infecciosas que comprenden: sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome del shock tóxico, fiebre y mialgias debido a infección bacteriana, viral o fúngica y gripe; (4) enfermedades y afecciones inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción de injerto frente al huésped, rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y afecciones que comprenden: enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, caquexia secundaria a infección o malignidad; caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o complejo relacionado con el SIDA (CRS); formación de queloide; formación de tejido cicatricial; diabetes mellitus de tipo 1; y leucemia.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de fórmula (1.0.0) junto con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por los siguientes: (a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo constituido por zileutón, ABT-761, fenleutón, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-sustituido)tiofen-2-alquilsulfonamidas de fórmula (5.2.8), 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas de fórmula (5.2.10), la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-2138 de fórmula (5.2.11), el compuesto SB-210661 de fórmula (5.2.12) y la clase a la que pertenece, la clase de compuestos 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo a la que pertenece L-739.010, la clase de compuestos 2-cianoquinolina a la que pertenece L-746.530, las clases de compuestos indol y quinolina a las que pertenecen MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b) antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4} seleccionados del grupo constituido por la clase de compuestos fenotiazin-3-ona a la que pertenece L-651.392, la clase de compuestos amidino a la que pertenece CGS-25019c, la clase de benzoxaolaminas a la que pertenece ontazolast, la clase de bencenocarboximidamidas a la que pertenece BIIL 284/260, y las clases de compuestos a las que pertenecen zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE4; (d) inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP); (e) inhibidores duales de 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (f) antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}; (g) antagonistas del receptor H_{1} antihistamínicoa, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina; (h) antagonistas de receptor H_{2} gastroprotectores; (i) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptores \alpha1 y \alpha2 administrados por vía oral o tópica para uso decongestivo, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; (j) agonistas de adrenoceptores \alpha1 y \alpha2 en combinación inhibidores de 5- lipooxigenasa (5-LO); (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (l) agonistas de adrenoceptor \beta1 a \beta4, incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; (m) metilxantaninas, incluyendo teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de receptor muscarínico (M1, M2, M3); (p) inhibidores de COX-1 (AINE); inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo rofecoxib; y AINE de óxido nítrico; (q) miméticos de factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1); (r) ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (t) inhibidores de triptasa; (u) antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF); (v) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas; (w) IPL 576; (x) agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF\alpha), incluyendo etanercept, infliximab y D2E7; (y) DMARD, incluyendo leflunomida; (z) péptidos TCR; (aa) inhibidores de enzima conversora de interleuquina (ICE); (bb) inhibidores de IMPDH; (cc) inhibidores de moléculas de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de MAP quinasa; (ff) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (gg) antagonistas de receptor de quinina-B_{1} y B_{2}; (hh) oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; (ii) agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato, (jj) agentes anti-gota, por ejemplo colquicina; (kk) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (ll) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y benzobromarona; (mm) agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos, incluyendo los alcaloides vinca tales como vinblastina y vincristina; (nn) secretagogos de hormona de crecimiento; (oo) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), concretamente estromelisinas, colagenasas y gelatinasas, así como agrecanasa, especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11); (pp) factor de crecimiento transformante (TGF\beta); (qq) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (rr) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (ss) factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF); (tt) crema de capsacina; (uu) antagonistas de receptor de taquiquinina NK_{1} y NK_{3} seleccionados del grupo constituido por NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418; y (vv) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo constituido por
UT-77 y ZD-0892.
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Descripción detallada de la invención 5.0 Compuestos
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que pueden representarse por la fórmula (1.0.0) siguiente:
67
El alcance más amplio de los compuestos de la presente invención se circunscribe anteriormente a la sección 4.0 respecto al sumario de la invención. Se proporciona a continuación en la memoria una descripción adicional de dichos compuestos en términos de un intervalo de diferentes tipos y grupos de realizaciones, así como realizaciones específicas que caracterizan y ejemplifican los compuestos de fórmula (1.0.0). Las realizaciones preferidas y más preferidas de dichos compuestos se exponen también, pero se comprenderá que la enumeración de dichas preferencias no pretende limitar en modo alguno, y no limita, el alcance de la presente invención con respecto a dichos compuestos.
Un componente significativo de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1.0.0) es el resto terminal A, uno de cuyos significados es el de un miembro seleccionado de un grupo de cadenas laterales de fósforo y ácido sulfúrico, y derivados de los mismos, por ejemplo formas fosfóricas, fosfínicas, fosfónicas, fosforamídicas, sulfúricas, sulfónicas y sulfonamídicas de las mismas. Estos significados de A se definen con detalle anteriormente.
El otro significado del resto terminal A expuesto con detalle anteriormente es el de un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por la fórmula parcial (1.1.1) y (1.1.3):
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en las que "*" indica el punto de unión de cada fórmula parcial (1.1.1) y (1.1.3) a la porción restante de fórmula (1.0.0).
Los sustituyentes R^{7} y R^{9} de las fórmulas parciales enumeradas anteriormente, así como sus subsustituyentes R^{10}, R^{16}, R^{17}, se definen anteriormente, y proporcionan una clara delineación del alcance pretendido de los compuestos de la presente invención. Las realizaciones particulares dentro de dicho alcance comprenden significados particulares de los sustituyentes R^{7}, R^{8} y R^{9}, así como de los demás sustituyentes que forman parte de la fórmula (1.0.0). Dichas realizaciones incluyen, pero sin limitación, las expuestas en los párrafos (i) a (vi) a continuación.
Para ayudar al experto en la técnica a considerar el alcance y extensión de la descripción de la presente invención expuesta a continuación, ciertos términos y expresiones utilizados en la presente memoria se definen en los párrafos inmediatamente a continuación.
Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "-alquilo C_{1}-C_{3}", "-alquilo C_{1}-C_{4}" y "-alquilo C_{1}-C_{6}" se pretende que incluyan conformaciones de cadena ramificada así como lineal de estos grupos alifáticos. Por tanto, las expresiones anteriormente indicadas incluyen, además de las entidades de cadena lineal metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo, las entidades de cadena ramificada isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentano (2-metilbutano), 2-metilpentano, 3-metilpentano, 1-etilpropano y 1-etilbutano. Los significados de las expresiones anteriormente indicadas se pretenden aplicar a dichas expresiones tanto si están sustituidas como si no. Por tanto, la expresión "alquilo C_{1}-C_{3} fluorado" se pretende que comprenda las diversas especies fluoradas de los grupos alifáticos n-propilo e isopropilo.
(i) Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellas que son un compuesto de fórmula (1.0.0) en la que B^{1} y B^{2} son independientemente fenilo o piridilo; m es 1; \lozenge n es 1, \lozenge A es un resto de fórmula parcial (1.1.1) en la que R^{7} es -H o -CH_{3} o fenilo independientemente sustituido con 0 ó 1 R^{10}, siendo R^{10} fenilo o piridilo sustituido con 0-2 de -F, -Cl, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2} o -NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} -H o -CH_{3}; o R^{10} es -F, -Cl, -CF_{3}, -CN, -OCH_{3}, -NO_{2}, -C(=O)OR^{16}, -NR^{16}R^{17} o -S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} -H o -CH_{3}; \lozenge R^{9} es -H o -CH_{3}; \lozenge W es -O-; \lozenge Y es =C(R^{1}_{a})-; \lozenge R^{1}_{a} es -H o -F; o \lozenge R^{A} y R^{B} son independientemente -H o -CH_{3}; o R^{A} y R^{B} se toman conjuntamente para formar un resto -cicloalquil C_{3}-C_{7}-espiro; \lozenge uno de R^{C} y R^{D} es -H el otro es -H o -CH_{3}; \lozenge R^{1} y R^{2} son -H, -F o -OCH_{3}; \lozenge R^{3} es -H o -CH_{3}; y \lozenge R^{4}, R^{5} y R^{6} son -H, a condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos -H al mismo tiempo, -F, -Cl, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2} o -C(=O)R^{3} o -C(=O)OR^{3}, siendo R^{3} -CH_{3}; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) o (1.3.15).
(ii) Las realizaciones preferidas del tipo descrito en el párrafo inmediatamente anterior son aquellas en las que R^{7} es -H; R^{9} es -H; R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o tomados conjuntamente, son un resto ciclopropilespiro; R^{C} y R^{D} son ambos -H; R^{3} es -H; R^{4} es -H; R^{5} es -H, -F, -Cl, -CN, -OCH_{3}, -C(=O)CH_{3} o -NO_{2}; R^{6} es -H, a condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos -H al mismo tiempo, o -F; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1) o de fórmula parcial (1.3.11), estando ambos R^{23} y R^{24} ausentes.
(iii) Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula (1.0.0) en la que B^{1} y B^{2} son independientemente fenilo o piridilo; m es 1; \lozenge n es 1; \lozenge A es un resto de fórmula parcial (1.1.3) en la que R^{7} es -H o -CH_{3} o fenilo independientemente sustituido con 0 ó 1 R^{10}, siendo R^{10} piridilo o fenilo sustituido con 0-2 de -F, -Cl, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2} o -NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} -H o -CH_{3}; o R^{10} es -F, -Cl, -CF_{3}, -CN, -OCH_{3}, -NO_{2}, -C(=O)OR^{16}, -NR^{16}R^{17} o - S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} -H o -CH_{3}; \lozenge R^{9} es -H o -CH_{3}; \lozenge W es -O-; \lozenge Y es =C(R^{1}_{a})-; \lozenge R^{1}_{a} es -H o -F; \lozenge R^{A} y R^{B} son independientemente -H o -CH_{3}; o R^{A} y R^{B} se toman conjuntamente para formar un resto -cicloalquil C_{3}-C_{7}-espiro; \lozenge uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H o -CH_{3}; \lozenge R^{1} y R^{2} son -H, -F o -OCH_{3}; \lozenge R^{3} es -H o -CH_{3}; y \lozenge R^{4}, R^{5} y R^{6} son -H, a condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos -H al mismo tiempo, -F, -Cl, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2} o -C(=O)R^{3} o -C(=O)OR^{3}, siendo R^{3} -CH_{3}; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) o (1.3.15), estando ambos R^{23} y R^{24} ausentes para las fórmulas parciales (1.3.11), (1.3.12) y (1.3.13).
(iv) Las realizaciones preferidas del tipo descrito en el párrafo inmediatamente anterior son aquellas en que R^{7} es -H; R^{9} es -H; R^{A} y R^{B} se toman conjuntamente para formar un resto ciclopropilespiro o ciclobutilespiro; R^{C} y R^{D} son ambos -H; R^{3} es -H; R^{4} y R^{5} son ambos -H y R^{6} es -F; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1) o (1.3.11).
Una porción del núcleo central de los compuestos de fórmula (1.0.0) es la de una nicotinamida de fórmula (1.0.1):
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derivada de ácido nicotínico. Esta porción del núcleo central se elabora después definiendo el resto Y por ser =C(R^{1}_{a})-. Sin embargo, se prefiere que los compuestos de fórmula (1.0.0) tengan el resto Y definido como =C(R^{1}_{a})-, en el que el sustituyente R^{1}_{a} se selecciona independientemente de los demás sustituyentes que forman los compuestos de fórmula (1.0.0).
Además de -H, R^{1}_{a} del resto =C(R^{1}_{a})- se define como un miembro seleccionado del grupo constituido por -F.
Se observará que R^{1}_{a} tiene varias definiciones de sustituyente, especialmente -F, en común con las de los sustituyentes R^{1} y R^{2} en el resto B^{2}. En las realizaciones de los compuestos de fórmula (1.0.0) en la que Y es =C(R^{1}_{a})-, y tanto el resto B^{1} como el resto B^{2} tienen el significado preferido de fenilo, los sustituyentes en la posición 5 del núcleo central de nicotinamida y en la posición 2' del grupo bencilo unido a la porción amida del mismo se seleccionan del mismo grupo de definiciones, aunque con independientemente. Las realizaciones de la presente invención en las están implicados dichos sustituyentes, y en las que j es 1, k es 0, n es 1, tanto R^{C} como R^{D} son -H e Y es =C(R^{1}_{a})-, pueden ilustrarse mediante la fórmula genérica (1.0.2a) y la fórmula subgenérica (1.0.2b) siguientes:
70
En dichas realizaciones de la presente invención, los sustituyentes en posición 5 (R^{1}_{a}) y posición 2' (R^{1}) sirven para la misma función de modular las propiedades del compuesto completo de fórmula (1.0.0) con respecto a sus propiedades farmacológicas y farmacocinéticas, tales como potencia, especificidad de sustrato (selectividad) y propiedades fisicoquímicas. En realizaciones preferidas de la presente invención de este tipo, ambos sustituyentes R^{1} y R^{1}_{a} tendrán el mismo significado, que será -H o -F.
5.1 Engarce (W) y resto B^{1} sustituido con R^{4}, R^{5} y R^{6}
El núcleo central de nicotinamida se elabora adicionalmente permitiendo que el átomo de carbono 2 en el anillo piridilo o pirimidinilo del núcleo de fórmula (1.0.1) forme un engarce con un anillo que comprende el resto B^{1}. En realizaciones preferidas, el resto B^{1} tiene el significado de un anillo fenilo que está sustituido en para con un resto R^{6}, sustituido en meta con un resto R^{5} o sustituido en cualquiera de las posiciones restantes con un resto R^{4}, dando como resultado un resto de fórmula parcial (1.0.3):
71
en la que W tiene el significado -O-.
Los significados de los sustituyentes R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan del mismo conjunto de definiciones, pero se entenderá que dichos significados se seleccionan independientemente entre sí. R^{5} y R^{6} pueden ser también -H, a condición de que no sean ambos -H al mismo tiempo. En consecuencia, cuando el resto B^{1} tiene el significado de un anillo fenilo, la posición para (R^{6}), meta (R^{5}) u orto (R^{4}) del anillo fenilo puede estar sustituida, o las tres posiciones pueden estar sustituidas, o cualquier combinación de dichas posiciones puede estar sustituida. Se prefiere, sin embargo, en los compuestos de fórmula (1.0.0) que las posiciones para y/o meta estén sustituidas, en lugar de la posición orto.
Cuando el resto B^{1} tiene el significado preferido de un anillo fenilo, R^{5} y R^{6} pueden tomarse conjuntamente también para formar un miembro seleccionado del grupo de fórmulas parciales descrito con más detalle a continuación. Algunos de estos significados de R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente constituyen también realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (1.0.0).
R^{5} y R^{6} pueden ser -H, a condición de que ambos no sean -H al mismo tiempo; en consecuencia, estará siempre presente un sustituyente en una o ambas de las posiciones ocupadas por R^{5} y R^{6}. Además de -H, R^{5} y R^{6} pueden ser, entre otros, -F, -Cl, -CN, -NO_{2}, -C(=O)R^{16}, -OCH_{3} o -C(=O)OR^{16}. Cuando R^{5} es -H y R^{6} es -F, resultan las realizaciones preferidas de la presente invención. En una realización preferida adicional de la presente invención, R^{5} y R^{6} pueden ser también OCH_{3}.
El químico de medicamentos apreciará que la elección de sustituyentes de los descritos anteriormente estará influenciada por el efecto que dichos sustituyentes tienen a su vez sobre las propiedades fisicoquímicas de las moléculas completas resultantes. El presente estado de la técnica proporciona la capacidad de sintetizar rápida y fácilmente un número muy grande de compuestos químicamente muy similares basándose en las elecciones de sustituyente indicadas anteriormente, y de ensayar después de ello la eficacia relativa de las moléculas resultantes en procedimientos de ensayo in vitro rápidos. La síntesis química combinatoria y los procedimientos de ensayo disponibles actualmente en la técnica han expandido aún más considerablemente el número de combinaciones de sustituyentes que pueden evaluarse rápidamente. La información que se ha producido así mediante el uso de estas técnicas permite una predicción razonable con la misma de ciertas preferencias que existen en diversas realizaciones de la presente invención. Dichas realizaciones preferidas se describen con detalle en la presente memoria.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen adicionalmente aquellas en que tanto R^{5} como R^{6} son ambos -F; en las que R^{5} es -H y R^{6} es -F; y en las que R^{6} es -H y R^{5} es -F, -OCH_{3}, -CN, -COOCH_{3}. Las realizaciones más preferidas son aquellas en las que R^{5} es -H y R^{6} es -F; R^{5} es -CN y R^{6} es -H; y R^{5} es -NO_{2}, -CN, -OCH_{3} o -C(=O)CH_{3} y R^{6} es H.
5.2.0 B^{1} es fenilo y R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente
Cuando el resto B^{1} tiene el significado preferido de un anillo fenilo, R^{5} y R^{6} pueden tomarse también conjuntamente para formar un resto que es un miembro seleccionado del grupo constituido por las fórmulas parciales (1.3.1) a (1.3.3) y (1.3.11), (1.3.12) o (1.3.15):
72
en las que R^{20} y R^{21} son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H, -F, -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCH_{3} y -OCF_{3}; y R^{23} y R^{24} son cada uno independientemente H, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o ausente, en cuyo caso la línea de puntos - - - representa un doble enlace.
Cuando el resto B^{1} tiene el significado preferido de un anillo fenilo, y cuando R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar el resto de fórmula parcial (1.3.1) y R^{20} y R^{21} son ambos hidrógeno, se forma conjuntamente con el anillo fenilo al que está unido un grupo 1,3-benzodioxol. Análogamente, la estructura de la fórmula parcial (1.3.2) forma un grupo 1,4-benzodioxano.
Cuando el resto B^{1} tiene el significado preferido de un anillo fenilo, y cuando R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar los restos de fórmulas parciales (1.3.9) a (1.3.13), y R^{23} y R^{24} son como se han definido, se forman benzofurazano, triazol y otros grupos análogos, así como derivados sustituidos de los mismos incluyendo, entre otros, los siguientes restos de fórmulas parciales (2.1.1) a (2.1.20):
73
en las que la línea de puntos - - - en las fórmulas parciales (2.1.18), (2.1.19) y (2.1.20) representa un doble enlace cuando no hay átomo oxígeno unido al correspondiente átomo de nitrógeno, y representa un enlace sencillo cuando un átomo de oxígeno está unido al correspondiente átomo de nitrógeno.
Las realizaciones preferidas de la presente invención son directamente el resultado de la definición de R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente para formar un resto que es un miembro seleccionado del grupo constituido por las fórmulas parciales (1.3.1), (1.3.11), (1.3.12) y (1.3.15):
74
En consecuencia, dan como resultado restos adicionales de fórmulas parciales (1.0.15) a (1.0.18):
75
en las que R^{23} es -H o -CH_{3} y W tiene el significado de -O-. En compuestos preferidos de fórmula (1.0.0), W tiene el significado de -O-, mediante el que se crea un engarce éter para unir el heterociclo bicíclico benzocondensado al núcleo central de nicotinamida.
En realizaciones preferida de los compuestos de fórmula (1.0.0), R^{23} y R^{24} están ambos ausentes, excepto en compuesto del tipo ilustrado por la fórmula parcial (1.3.11), en la que sólo uno de R^{23} o R^{24} puede estar ausente. Se reconocerá que cuando R^{23} y R^{24} están ambos ausentes, y las líneas de puntos - - - representan en consecuencia dobles enlaces, la porción fenilo de los heterocíclicos bicíclicos benzocondensados resultantes descritos no pueden tener todos los dobles enlaces descritos en dichas fórmulas parciales, puesto que el resultado sería átomos de carbono pentavalente prohibidos en dicha porción fenilo.
En consecuencia, cuando R^{23} y R^{24} están ambos ausentes, los compuestos resultantes se caracterizan por estructuras tales como las mostradas en las fórmulas parciales (1.0.16) y (1.0.17) anteriores.
En otras realizaciones de los compuestos de fórmula (1.0.0), los sustituyentes R^{20} y R^{21} en los heterociclos bicíclicos benzocondensados representados por la fórmula parcial (1.3.1) son -H, -F, -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2} o -CF_{3}. Preferiblemente, R^{20} y R^{21} son ambos -H o -F, en cuyo caso los compuestos resultantes se caracterizan por la estructura mostrada en la fórmula parcial (1.0.15) anterior, o su correspondiente análogo difluorado (no mostrado). Los sustituyentes R^{23} y R^{24} en los heterociclos bicíclicos benzocondensados representados por los restos de fórmulas parciales (1.3.11) a (1.3.12) son cada uno independientemente -H, -CH_{3}, -OCH_{3} o ausente, en cuyo caso la línea de puntos - - - representa un doble enlace. Se entenderá, por supuesto, que cuando R^{23} y R^{24} están ausentes, no hay átomos de carbono pentavalente en la porción fenilo de dichos heterociclos bicíclicos benzocondensados. Las estructuras heterocíclicas bicíclicas benzocondensadas resultantes se muestran en las fórmulas parciales (1.0.15) a (1.0.18) anteriores.
5.2.1 B^{1} es distinto de fenilo
Además de aquellas realizaciones de la presente invención en las que B^{1} tiene el significado preferido de fenilo, la presente invención se ha definido anteriormente también por estar referida a un compuesto de fórmula (1.0.0) en la que B^{1} tiene el significado dado anteriormente en forma de un resto que comprende un sistema de anillo de carbono saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros o que es policíclico de 7 a 12 miembros, condensado o discontinuo; pudiendo estar opcionalmente reemplazado un átomo de carbono del mismo por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y si se selecciona N, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O o S. La presente invención se refiere adicionalmente a un compuesto de fórmula (1.0.0) en la que B^{1} comprende especialmente un miembro seleccionado del grupo constituido por fenilo y piridilo.
La presente invención se refiere además especialmente a un compuesto de fórmula (1.0.0) en la que particularmente B^{1} y los sustituyentes R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan de tal modo que el término izquierdo de dicho compuesto de fórmula (1.0.0) se representa por las siguientes fórmulas parciales (1.8.1) a (1.8.72):
76
77
El carácter del núcleo de nicotinamida con un engarce éter con un grupo fenilo sustituido, que forma el lado izquierdo del compuesto de fórmula (1.0.0) se ha discutido anteriormente. El lado derecho del compuesto de fórmula (1.0.0) comprende, en realizaciones preferidas, cuando B^{2} tiene el significado preferido de fenilo que está sustituido con sustituyentes R^{1} y R^{2}. Preferiblemente, sólo está presente un único sustituyente R^{1} o R^{2}, el único sustituyente R^{1} o R^{2} está en posición 2', y el grupo bencilo está sustituido en la posición 4 con el resto que contiene los sustituyentes R^{A}, R^{b} y A. Este lado derecho preferido del compuesto de fórmula (1.0.0) puede representarse por la fórmula (1.0.4):
78
5.3.0 B^{2} es fenilo sustituido con R^{1} y R^{2}
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H y -F. Cuando R^{1} y/o R^{2} son -H, no habrá sustituyente en ninguna posición, especialmente en la posición 2 del grupo fenilo, unido al resto del lado izquierdo de la molécula de fórmula (1.0.0).Dichas realizaciones no son tan preferidas como aquellas de los compuestos de la presente invención que tienen un sustituyente, especialmente en la posición 2 del grupo fenilo. Por tanto, en ciertas realizaciones preferidas de los compuestos de la presente invención, el significado de R^{1} y R^{2} se define como -H, -F.
Se prefiere tener un grupo halógeno en el punto de la molécula ocupado por el sustituyente R^{1} o R^{2}, puesto que habitualmente da como resultado una actividad inhibidora mejorada. Se contempla que está dentro del alcance de la presente invención que R^{1} o R^{2} sea un grupo lipófilo pequeño que comprende
-F -CH_{2}F -CF_{3} -CH_{2}CHF_{2}
-CH_{2}CHCF_{2} -CH_{2}CF_{3} -CHFCHF_{2} -CHFCF_{3}
-CF_{2}CF_{2}CF_{3} -O-CH_{2}F -O-CF_{3} -O-CH_{2}CH_{2}F-
-O-CH_{2}CHF_{2} -O-CH_{2}CF_{3} -O-CHFCHF_{2} -O-CHFCF_{3}
-O-CF_{2}CH_{2}F -O-CF_{2}CHF_{2}
La selectividad de la molécula completa que se consigue utilizando un resto de este tipo como sustituyente R^{1} y R^{2} puede ser debida al alineamiento conformacional del resto lipófilo con una zona lipófila correspondiente en el sustrato de isozima PDE4, o puede ser debida al cambio de lipofilicidad de la molécula completa resultante. Cualquiera que sea el mecanismo real mediante el que se consigue dicha selectividad, todas dichas realizaciones están contempladas en el alcance de la presente invención.
5.3.1 B^{2} es distinto de fenilo
La presente invención se ha definido también anteriormente por estar referida a un compuesto de fórmula (1.0.0) en la que B^{2} tiene el significado definido anteriormente como un resto que comprende un sistema de anillo de carbono saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico de 7 a 12 miembros, condensado o discontinuo; pudiendo estar opcionalmente reemplazado un átomo de carbono del mismo por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y cuando se selecciona N, opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O o S. La presente invención se refiere adicionalmente a un compuesto de fórmula (1.0.0) en la que B^{2} comprende especialmente un miembro seleccionado del grupo constituido por fenilo y piridilo.
La presente invención se refiere adicionalmente también especialmente a un compuesto de fórmula (1.0.0) en la que particularmente B^{2} y los sustituyentes R^{1} y R^{2} se seleccionan de tal modo que esta porción del término derecho de dicho compuesto de fórmula (1.0.0) está representada por las siguientes fórmulas parciales (3.0.1) a (3.0.47) expuestas a continuación:
79
5.4.0 Los sustituyentes R^{A} y R^{B}
El grupo de fórmula parcial (1.0.4) anterior se sustituye en posición 4 con un resto que contiene los sustituyentes A, R^{A} y R^{B}, que puede representarse por la fórmula parcial (1.1.7):
80
en la que m es 1. Cuando m es 1, el resto -[R^{A}-C-R^{B}]_{m}- está presente, y R^{A} y R^{B} son preferiblemente cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H y CH_{3}.
En otras realizaciones preferidas de la presente invención, R^{A} y R^{B} pueden tomarse conjuntamente, pero sólo en el caso en que m sea 1, para formar un resto espiro de fórmula (1.2.0):
81
en la que r y s son independientemente 0 a 4, a condición de que la suma de r+s sea al menos 1, pero no mayor de 5; X^{A} es -CH_{2}.
En consecuencia, dan como resultado, entre otros, los restos ilustrados por las fórmulas parciales (1.2.1) a (1.2.12):
82
en las que R^{14} es H.
5.4.1 Los sustituyentes R^{C} y R^{D}
Como ya se ha descrito, R^{C} y R^{D} tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente para R^{A} y R^{B}, excepto porque uno de ellos debe ser -H, y porque se seleccionan independientemente entre sí y de R^{A} y R^{B}. En consecuencia, todas las realizaciones particulares y preferidas de los compuestos de fórmula (1.0.0) detalladas anteriormente con respecto a los sustituyentes R^{A} y R^{B} son en su mayor parte también realizaciones particulares y preferidas de los compuestos de fórmula (1.0.0) con respecto a los sustituyentes R^{C} y R^{D}.
5.5 El resto -[N(R^{3})]_{j}-
El subíndice j tiene el significado de 1. Cuando j tiene el significado de 1, que es el significado preferido, el resto -N(R^{3})- está presente y los compuestos de fórmula (1.0.0) son esencialmente de estructura nicotinamida. El sustituyente R^{3} del átomo de nitrógeno se selecciona preferiblemente de -H o -CH_{3}. En las realizaciones más preferidas de los compuestos de fórmula (1.0.0), R^{3} tiene el significado de -H.
5.6.0 El resto A
A es un miembro seleccionado del grupo de restos definidos por las fórmulas parciales (1.1.1) a (1.1.5) ilustrado anteriormente. Los restos que definen el grupo A son típicamente, pero no necesariamente, ácidos, amidas y grupos heterocíclicos que actúan como miméticos de ácido y amida, pero no están limitados a estos tipos de grupos funcionales. Pueden emplearse otros restos como se describen en la presente memoria en el lado derecho de los compuestos de fórmula (1.0.0). Estos restos son bioisostéricos porque permiten que los compuestos de fórmula (1.0.0) que los contienen consigan una inhibición de PDE4 esencialmente equivalente a la conseguida por otros restos, especialmente restos ácido y amida.
5.6.1 A es un resto de fórmulas parciales (1.1.1) o (1.1.3)
Las realizaciones de la presente invención en las que la definición del grupo A está ilustrada por las fórmulas parciales (1.1.1) y (1.1.3) son las siguientes:
83
Uno de una serie de restos preferidos para definir el grupo A es el de la fórmula parcial (1.1.1), en la que R^{7} tiene el significado de -H, que es un significado preferido de este sustituyente.
R^{10} es un sustituyente opcional de los restos que definen R^{7}, y puede haber hasta tres de dichos sustituyentes cuando están presentes. El significado del sustituyente R^{10} incluye fenilo o piridilo, estando opcionalmente sustituido a su vez dicho fenilo o piridilo con hasta 2 sustituyentes R^{12}, siendo R^{12} -F, -Cl,-CN, -NO_{2}, -OCH_{3} o -NR^{16}R^{17}. En realizaciones preferidas que incluyen dicha sustitución R^{12}, habrá 1 ó 2 sustituyentes R^{12} que tengan el significado de -F, -Cl, -OCH_{3}, -CN o -N(CH_{3})_{2}. El significado del sustituyente R^{10} incluye adicionalmente -F, -Cl, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, -C(=O)OR^{16}, -OCH_{3}, -NR^{16}R^{17} o -S(=O)_{2}NR^{16}R^{7}.
Los subsustituyentes R^{16} y R^{17} comprenden -H y -CH_{3}.
Éstas y otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (1.0.0) que comprenden restos de fórmula parcial (1.1.1) basada en los significados preferidos de R^{7} y R^{9} como se han descrito anteriormente incluyen, entre otros, los siguientes grupos ilustrados por las fórmulas parciales (3.5.1) a (3.5.15):
84
Aquellas realizaciones en las que la definición de A es la de un grupo amida, están ilustradas por la fórmula parcial (1.1.3):
85
Éstas y otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (1.0.0) que comprenden restos de fórmula parcial (1.1.3) basada en los significados de R^{7} y R^{8} descritos anteriormente incluyen, entre otros, los siguientes grupos ilustrados por las fórmulas parciales (4.5.1) a (4.5.20):
86 
\vskip1.000000\baselineskip
En la descripción anterior, se han expuesto diversos aspectos preferidos de los compuestos de fórmula (1.0.0). Como demostración adicional del alcance y el contenido de la presente invención, se presentan compuestos específicos que comprenden realizaciones de los compuestos de fórmula (1.0.0). Dichas especies de fórmula (1.0.0) incluyen, pero sin limitación, las siguientes:
éster metílico del ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético de fórmula (6.0.30);
éster metílico del ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.31);
éster metílico del ácido 2-[4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.32);
éster metílico del ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético de fórmula (6.0.35);
ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-fenil]-2-metilpropiónico de fórmula
(6.5.1);
ácido 2-[4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.5.2);
ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]ciclobutanocarboxílico de fórmula (6.5.3);
ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]-2-metilpropiónico de
fórmula (6.5.4);
ácido 2-[3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-fenil]-2-metilpropiónico de fórmula
(6.5.5);
ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-fenil]ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.5.6);
ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofeniil]propiónico de fórmula
(6.5.7);
ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-acético de fórmula (6.5.11);
ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-acético de fórmula (6.5.12);
ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.5.13);
ácido [4({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]acético de fórmula (6.5.14);
ácido [4-({[2-(3-cianofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]-acético de fórmula (6.5.15);
ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoropiridin-3-carbonil]amino}-metil)-3-fluorofenil]acético de fórmula (6.5.16);
ácido 2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}-metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.5.17);
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)bencil]-nicotinamida de fórmula (6.5.18);
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-(4-carbamoilmetilbencil)nicotinamida de fórmula (6.5.19);
N-(4-carbamoilmetil-2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.5.20);
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)-2-fluorobencil]-nicotinamida de fórmula (6.5.21);
N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)-2-fluorobencil]-2-(4-fluorofenoxi)-nicotinamida de fórmula (6.5.22);
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-metil-1-metilcarbamoiletil)bencil]-nicotinamida de fórmula (6.5.24).
Descripción detallada de la invención 6.0 Procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (1.0.0)
Se ilustra un procedimiento adecuado para preparar el lado derecho de los compuestos de fórmula (1.0.0) en la que el grupo A es un resto carboxilo en el esquema de síntesis (10.0.0) siguiente, en el que se hace referencia a preparaciones que se presentan más a continuación.
Esquema de síntesis (10.0.0)
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87 
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Reacción 1
Se disuelve el ácido carboxílico (10.0.1) en alcohol, típicamente metanol o etanol, y se trata con ácido sulfúrico concentrado en condiciones de reflujo, proporcionando el correspondiente éster (10.0.2).
Reacción 2
Se disuelve el éster fenólico (10.0.2) en diclorometano anhidro y se trata con 4-dimetilaminopiridina y trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en atmósfera inerte, después se enfría (típicamente en un baño de hielo seco/acetona) antes de añadir anhídrido trifluorometanosulfónico. Se deja calentar posteriormente la mezcla hasta temperatura ambiente, tras de lo cual se añade agua y se extrae la fase orgánica, proporcionando el intermedio trifluorosulfonato bruto (10.0.3). Este intermedio se lleva a la siguiente etapa sin purificación.
Reacción 3
Se disuelven en atmósfera inerte el trifluorometanosulfonato (10.0.3) o los compuestos bromados (10.0.5) y (10.0.7) en un disolvente polar anhidro, tal como dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, se mezcla con cianuro de cinc y una cantidad catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) antes de calentar (50 a 100ºC, típicamente 80ºC) durante 2 a 8 horas, típicamente 4 horas, proporcionando los intermedios (10.0.6) o (10.0.8).
\newpage
Reacción 4
Se llevan a cabo dialquilaciones en ésteres de ácido fenilacético tales como (10.0.5) o (10.0.6) en una atmósfera inerte con un exceso de una base adecuada (preferiblemente, hidruro de sodio en aceite mineral) en un disolvente polar anhidro tal como tetrahidrofurano o dioxano, adición de un agente alquilante apropiado (yoduro de metilo para dimetilación geminal, 1,3-dibromoetano para espirociclopropanación, o 1,4-dibromopropano para espirociclobutanación), seguido de la adición de éster. Después de calentar la suspensión resultante durante 5 a 30 minutos a entre 50 y 75ºC, se completa la reacción. Se consigue la monoalquilación en condiciones cinéticas típicas, como se ejemplifica mejor en la preparación 19 a continuación.
Reacción 5
Se llevan a cabo reducciones de nitrilo de (10.0.8) en condiciones hidratadas, en disolvente hidróxido de amonio/metanol (preparación 4) o en condiciones anhidras en etanol (preparación 9) en presencia de tamices moleculares. Se utiliza hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman) en todos los casos, con una atmósfera de hidrógeno (207 a 414 kPa, típicamente 345 kPa), proporcionando el compuesto amina (10.0.9).
Puede prepararse el lado izquierdo de los compuestos de fórmula (1.0.0) y después acoplarse con el lado derecho, preparado como se describe anteriormente, según el Esquema de Síntesis (10.1.10) descrito a continuación.
Esquema de síntesis (10.1.0)
88
Reacción 6
Se hacen reaccionar 2-cloronicotinatos de etilo (10.1.1) con el fenol apropiado en presencia de base inorgánica (preferiblemente carbonato de cesio) en un disolvente polar anhidro, preferiblemente dioxano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, con calentamiento (80 a 120ºC) durante 12 a 168 horas. La saponificación de los productos acoplados resultantes se lleva a cabo con una base acuosa, típicamente hidróxido de litio, añadida a la mezcla de reacción de acoplamiento o bien en una etapa separada después de aislar el éster acoplado. La acidificación de los ésteres saponificados proporciona los ácidos carboxílicos (10.1.3).
Reacción 7
Se utilizan condiciones de acoplamiento amida estándar para esta reacción. Un procedimiento típico implica mezclar el ácido carboxílico (10.1.3) con clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y N,N-diisopropiletilamina o trietilamina en un disolvente polar anhidro, típicamente diclorometano, dimetilformamida o tetrahidrofurano. Después de aproximadamente 0,5 h, se añade la amina (10.0.9), y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 a 24 horas, proporcionando el éster acoplado (10.1.4).
Reacción 8
Se saponifica el éster acoplado (10.1.4) en terc-butanol a reflujo con hidróxido de sodio acuoso, o en tetrahidrofurano con hidróxido de litio acuoso a temperatura ambiente, y posteriormente se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, proporcionando ácido carboxílico (10.1.5).
Una vez se ha preparado el compuesto de fórmula (1.0.0) según los Esquemas de Síntesis (10.0.0) y (10.1.0) descritos anteriormente, pueden prepararse realizaciones adicionales de los compuestos de fórmula (1.0.0) como se muestra en el Esquema de Síntesis (10.2.0) a continuación:
Esquema de síntesis (10.2.0)
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción 9
La activación del ácido (10.2.1) se consigue mediante la adición de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y N,N-diisopropiletilamina o trietilamina en un disolvente polar anhidro, típicamente tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 a 18 h, preferiblemente 16 h, se añade amina (HNR^{7}R^{8}) en exceso (en forma de gas o en solución, dependiendo de la volatilidad de la amina) y se concentra, proporcionando la amida bruta (10.2.2). Como alternativa, se consigue la activación del ácido (10.2.1) mediante la disolución en diclorometano añadiendo una cantidad catalítica de dimetilformamida, o en dimetilformamida pura seguida de cloruro de oxalilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 a 18 h, preferiblemente 1 h, se añade amina (HNR^{7}R^{8}) en exceso (en forma de gas o en solución, dependiendo de la volatilidad de la amina) y se concentra, proporcionando la amida bruta (10.2.2).
\newpage
Reacción 10
Se consigue la conversión de amida (10.2.2) en nitrilo (10.2.3) con un exceso de oxicloruro de fósforo puro (en forma de disolvente y reactivo) y calentamiento de 60ºC a 110ºC, típicamente 90ºC, durante 0,5 a 12 h, preferiblemente 1 a 2 h.
Reacción 11
Está accesible una fuente alternativa de nitrilo (10.2.3) mediante el reemplazo del alcohol terciario (10.2.4) utilizando cianuro de trimetilsililo y cloruro de estaño (IV) en diclorometano anhidro, como se describe con detalle en la preparación 27a.
Reacción 12
Se prepara tetrazol (10.2.5) a partir del nitrilo (10.2.3) mediante reacción con azida de sodio y clorhidrato de trimetilamina en tolueno o benceno anhidro, seguido de calentamiento en un tubo sellable (90-130ºC, preferiblemente 110-120ºC) durante 5 a 18 h. Como alternativa, se hace reaccionar el nitrilo (10.2.3) con trimetilsililazida y óxido de dialquilestaño catalítico (el alquilo es típicamente metilo o butilo) en tolueno o benceno anhidro en un tubo sellable, con calentamiento a 90-130ºC (preferiblemente 95-110ºC) durante 10 a 24 h.
Los compuestos de fórmula (1.0.0) en la que n es 0 y el grupo A está unido directamente al resto del núcleo pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de Síntesis (10.3.0) a continuación. El intermedio en esa preparación puede utilizarse también para preparar compuestos adicionales de fórmula (1.0.0) en la que el grupo A tiene diferentes significados.
Esquema de síntesis (10.3.0)
90
Reacción 13
Se consigue la reducción de nitrilo (10.3.1) a clorhidrato de amina (10.3.2) en alcohol anhidro (típicamente etanol) con la adición de ácido clorhídrico concentrado en atmósfera de gas hidrógeno (207 a 414 kPa, típicamente 345 kPa) en un agitador Parr durante 0,5 a 10 h, preferiblemente 1 a 3h.
Reacción 14
Se activan primero 2 equivalentes de ácido carboxílico (10.1.3) mediante reacción con cloruro de oxalilo en diclorometano y dimetilformamida catalítica para formar el correspondiente cloruro de ácido, y se enfría la reacción en un baño de hielo seco/acetona. Se añaden después 1 equivalente de clorhidrato de amina (10.3.2) y trimetilamina o N,N-diisopropiletilamina en exceso y se deja calentar la reacción a temperatura ambiente durante 10 a 24 h (típicamente 18 h). Se saponifica el intermedio bruto obtenido en condiciones estándar, por ejemplo, hidróxido de litio acuoso en tetrahidrofurano, proporcionando la amida (10.3.3) después de acidificación.
Reacción 15
Igual que las reacciones 2 y 3 del esquema (10.0.0) anterior.
Reacción 16
Igual que la reacción 12 en el esquema (10.2.0) anterior.
Descripción detallada de la invención 7.0 Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos descritos anteriormente de la presente invención pueden utilizarse en su forma final no de sal. Por otro lado, está también dentro del alcance de la presente invención utilizar esos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1.0.0) se preparan en su mayor parte por medios convencionales. Cuando el compuesto de fórmula (1.0.0) contiene un grupo ácido carboxílico, puede formarse una sal adecuada del mismo haciendo reaccionar el compuesto con una base apropiada para proporcionar la sal de adición de base correspondiente. Son ejemplos de dichas bases hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; y diversas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Se incluyen también las sales de aluminio de los compuestos de fórmula (1.0.0).
Para ciertos compuestos de fórmula (1.0.0), las sales de adición de ácido pueden formarse tratando dichos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidrohaluros tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato; otros ácidos minerales y sus correspondientes sales, tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales, tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, etc.
En consecuencia, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1.0.0) incluyen, pero sin limitación: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canfosulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitorbenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfoanto, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato y ftalato.
Además, las sales de base de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, de litio, magnesio, mangánica, manganosa, de potasio, sodio y cinc. Se prefieren entre las sales anteriormente citadas las de amonio, las sales de metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de fórmula (1.0.0) derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina).
Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo C_{10}-C_{18}, por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten la preparación de compuestos tanto solubles en agua como solubles en aceite de la presente invención.
Entre las sales farmacéuticas anteriormente citadas, aquellas preferidas incluyen, pero sin limitación, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.
Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de fórmula (1.0.0) se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre con los fines de la presente invención.
Como se ha indicado, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1.0.0) se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos, o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición de base de compuestos ácidos de la presente invención se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando la forma de ácido libre de manera convencional. La forma de ácido libre difiere algo de sus respectivas formas de sal en propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus formas ácido libre respectivas para los fines de la presente invención.
Se incluyen las formas de sales múltiples dentro del alcance de la presente invención cuando un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar dichas sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formas de sal múltiple típicos incluyen, pero sin limitación, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato.
A la vista de lo anterior, puede observarse que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente memoria, se pretende que signifique un ingrediente activo que comprende un compuesto de fórmula (1.0.0) utilizado en forma de una sal del mismo, especialmente cuando dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o alguna otra forma de sal de dicho ingrediente activo utilizada previamente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede conferir inicialmente también una propiedad farmacocinética deseable a dicho ingrediente activo que previamente no poseía, y puede incluso afectar positivamente la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que pueden afectarse favorablemente incluyen, por ejemplo, la manera en que dicho ingrediente activo se transporta a través de membranas celulares, que a su vez puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y diversos factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende habitualmente del carácter de la forma de sal particular del mismo que se utilice. Además, como apreciará el experto, una solución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en el cuerpo de un paciente que se está tratando, mientras que las soluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas de dosificación sólida, darán como resultado una absorción menos rápida de dicho ingrediente activo.
La ingestión oral de un ingrediente activo de fórmula (1.0.0) es la vía más preferida de administración por razones de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de dicha forma de dosificación oral puede estar afectada adversamente por características físicas tales como polaridad, emesis causada por la irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas a bajo pH, absorción irregular o propulsión en presencia de alimento u otros fármacos, y metabolismo mediante enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas de sal farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz para superar o aliviar uno o más de los problemas anteriormente enumerados encontrados con la absorción de formas de dosificación oral.
Un compuesto de fórmula (1.0.0) preparado según los procedimientos descritos en la presente memoria puede separarse de la mezcla de reacción en la que se produce finalmente por cualquier medio ordinario conocido por el químico experto en la preparación de compuestos orgánicos. Una vez separado, dicho compuesto puede purificarse mediante procedimientos conocidos. Pueden utilizarse diversos procedimientos y técnicas como medio para separación y purificación e incluyen, por ejemplo: destilación, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía en gel, cromatografía de afinidad, cromatografía en capa fina preparativa y extracción de disolvente.
7.1 Estereoisómeros
Un compuesto dentro del alcance de la fórmula (1.0.0) puede ser tal que sus átomos constituyentes sean capaces de disponerse espacialmente de dos o más modos diferentes, a pesar de tener conectividades idénticas. En consecuencia, dicho compuesto existe en forma de estereoisómeros. La isomería cis-trans es sólo un tipo de isomería. Cuando los estereoisómeros son imágenes especulares no superponibles entre sí, son enantiómeros que tienen quiralidad o mano, debido a la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura constituyente. Los enantiómeros son ópticamente activos, y por lo tanto distinguibles debido a que rotan el plano de la luz polarizada en cantidades iguales, pero en sentidos opuestos.
Cuando están presentes dos o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de fórmula (1.0.0), hay dos posibles configuraciones en cada uno de dichos átomos de carbono. Cuando están presentes dos átomos de carbono asimétricos, por ejemplo, hay cuatro estereoisómeros posibles. Además, estos cuatro posibles esteroisómeros pueden disponerse en seis posibles pares de estereoisómeros que son diferentes entre sí. Para que un par de moléculas con más de un carbono asimétrico sean enantiómeros, deben tener configuraciones diferentes en cada carbono asimétrico. Aquellos pares que no están relacionados como enantiómeros tienen una relación estereoquímica designada como relación diastereomérica. Los estereoisómeros que no son enantiómeros se denominan diastereoisómeros, o más habitualmente, diastereómeros.
Se contempla que todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de los compuestos de fórmula (1.0.0) son una parte de la presente invención. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen, por tanto, compuestos de fórmula (1.0.0) que son estereoisómeros, y cuando estos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, mezclas racémicas de dichos enantiómeros y mezclas artificiales, concretamente fabricadas, que contienen proporciones de dichos enantiómeros que son diferentes de las proporciones de dichos enantiómeros encontradas en una mezcla racémica. Cuando un compuesto de fórmula (1.0.0) comprende estereoisómeros que son diastereómeros, se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto los diastereómeros individuales así como mezclas de dos cualesquiera o más de dichos diastereómeros en cualquier proporción de los mismos.
A modo de ilustración, en el caso en que haya un solo átomo de carbono asimétrico en un compuesto de fórmula (1.0.0), dando como resultado los enantiómeros (-)(R) y (+)(S) del mismo, se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto todas las formas de sal, profármacos y metabolitos farmacéuticamente aceptables del mismo que sean terapéuticamente activos y útiles para tratar o prevenir las enfermedades y afecciones descritas adicionalmente en la presente memoria. Cuando un compuesto de fórmula (1.0.0) existe en forma de enantiómeros (-)(R) y (+)(S), se incluyen también dentro del alcance de dicho compuesto el enantiómero (+)(S) solo o el enantiómero (-)(R) solo en el caso de que toda, sustancialmente toda, o una parte predominante de la actividad terapéutica resida en sólo uno de dichos enantiómeros, y/o los efectos secundarios indeseados residan en sólo uno de dichos enantiómeros. En el caso de que no haya sustancialmente diferencia entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, se incluye adicionalmente en el alcance de dicho compuesto de fórmula (1.0.0) el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) presentes conjuntamente en forma de una mezcla racémica o de una mezcla no racémica, en cualquier proporción de cantidades proporcionadas del mismo.
Por ejemplo, las actividades biológicas y/o propiedades físicas y químicas particulares de un par o conjunto de enantiómeros de un compuesto de fórmula (1.0.0), cuando estos existen, pueden sugerir el uso de dichos enantiómeros en ciertas relaciones para constituir un producto terapéutico final. A modo de ilustración, en el caso de que haya un par de enantiómeros, pueden emplearse en relaciones tales como 90% de (R)-10% de (S), 80% de (R)-20% de (S), 70% de (R)-30% de (S), 60% de (R)-40% de (S), 50% de (R)-50% de (S), 40% de (R)-60% de (S), 30% de (R)-70% de (S), 20% de (R)-80% de (S) y 10% de (R)-90% de (S). Después de evaluar las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto de fórmula (1.0.0), cuando existan, la cantidad proporcionada de uno o más de dichos enantiómeros con ciertas propiedades deseadas que constituirán el producto terapéutico final puede determinarse de manera directa.
7.2 Isótopos
Se contempla además que están incluidas dentro del alcance de un compuesto de fórmula (1.0.0) las formas isotópicamente marcadas del mismo. Una forma isotópicamente marcada de un compuesto de fórmula (1.0.0) es idéntica a dicho compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos de dicho compuesto se han reemplazado por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico de dicho átomo que encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente, y que pueden incorporarse a un compuesto de fórmula (1.0.0) según procedimientos bien establecidos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Se contempla que un compuesto de fórmula (1.0.0), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera que contiene uno o más de los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención.
Un compuesto isotópicamente marcado de fórmula (1.0.0) puede utilizarse en una serie de modos beneficiosos. Por ejemplo, un compuesto isotópicamente marcado de fórmula (1.0.0), por ejemplo uno en el que se ha incorporado un isótopo radiactivo tal como ^{3}H o ^{14}C, será útil en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Estos isótopos radiactivos, concretamente tritio, ^{3}H, y carbono 14, ^{14}C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y eminente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio, ^{2}H, a un compuesto de fórmula (1.0.0) proporcionará ventajas terapéuticas basadas en la mayor estabilidad metabólica de dicho compuesto isotópicamente marcado. Una estabilidad metabólica mayor se traduce directamente en una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, que en la mayoría de las circunstancias constituirían una realización preferida de la presente invención. Un compuesto isotópicamente marcado de fórmula (1.0.0) puede prepararse habitualmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas de síntesis y descripción relacionada, ejemplos y preparaciones de la presente memoria, sustituyendo por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible su correspondiente reactivo isotópicamente no marcado.
El deuterio, ^{2}H, puede incorporarse también a un compuesto de fórmula (1.0.0) con fines de manipulación del metabolismo oxidativo de dicho compuesto mediante el efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio de la velocidad de una reacción química como resultado de la sustitución de núcleos isotópicos, que a su vez está causada por el cambio de las energías de estado fundamental requeridas para la formación de enlace covalente posterior a dicha sustitución isotópica. La sustitución por un isótopo más pesado dará como resultado habitualmente una reducción del estado de energía fundamental para un enlace químico, causando así una reducción de la velocidad para una etapa de ruptura de enlace limitante de la velocidad. Si el evento de ruptura de enlace ocurre en o cerca de una región de un punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, las relaciones de distribución de producto pueden alterarse sustancialmente. A modo de ilustración, cuando se une deuterio a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, son típicas diferencias de velocidad de k_{M}/k_{D}= 2-7. Esta diferencia de velocidad, aplicada con éxito a un compuesto oxidativamente lábil de fórmula (1.0.0), puede afectar drásticamente al perfil de dicho compuesto in vivo y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto busca optimizar los parámetros farmacocinéticos reteniendo propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles pobres farmacocinéticos sufren labilidad por el metabolismo oxidativo. Los ensayos de microsomas hepáticos in vitro ahora disponibles proporcionan una valiosa información sobre el transcurso de este metabolismo oxidativo, que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula (1.0.0) con estabilidad mejorada frente a la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen así mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de compuestos de fórmula (1.0.0), y pueden expresarse cuantitativamente en términos de aumentos de la semivida in vivo (t/2), la concentración de efecto terapéutico máximo (C_{máx}), el área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y F, y en términos de reducciones de eliminación, dosis y coste de productos.
A modo de ilustración de lo anterior, se prepara un compuesto de fórmula (1.0.0) que tiene múltiples sitios potenciales para metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno á a un átomo de nitrógeno, en forma de una serie de análogos en los que se reemplazan diversas combinaciones de átomos de hidrógeno por átomos de deuterio de modo que algunos, la mayoría o todos dichos átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio. Las determinaciones de semivida proporcionan una determinación conveniente y exacta de la extensión de la mejora de la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la semivida del compuesto original puede extenderse en hasta un 100% como resultado de dicha sustitución de hidrógeno por deuterio.
La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula (1.0.0) puede utilizarse también para conseguir una alteración favorable en el perfil metabólico del compuesto original como un modo de disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos indeseados. Por ejemplo, cuando un metabolito tóxico surge mediante una escisión oxidativa de un enlace C-H, carbono-hidrógeno, se espera razonablemente que el análogo deuterado disminuya en gran medida o elimine la producción del metabolito indeseado, incluso en el caso de que la oxidación particular no sea la etapa determinante de la velocidad.
Puede encontrarse información adicional respecto al estado de la técnica con respecto a la sustitución de deuterio por hidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3344, 1987; Foster, Adv. Drug. Res. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994; y Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Descripción detallada de la invención 8.0 Aplicaciones terapéuticas y puntos finales clínicos
La descripción siguiente se refiere a las aplicaciones terapéuticas en las que pueden utilizarse los compuestos de fórmula (1.0.0), y cuando sea aplicable, una explicación de los puntos finales clínicos asociados a dichas aplicaciones terapéuticas. Se expone también una descripción de diversos ensayos in vitro y experimentos en modelos animales que pueden proporcionar datos suficientes para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de fórmula (1.0.0).
La utilidad terapéutica de los compuestos de fórmula (1.0.0) es aplicable a un paciente o sujeto aquejado por una enfermedad o afección como se expone en la presente memoria, y por lo tanto, necesitado de dicho tratamiento. Los resultados beneficiosos son terapéuticos si se administran a animales o seres humanos. Como se utilizan en la presente memoria, los términos "animal" y "animales" es utilizan meramente con fines de destacar a los seres humanos como opuestos a otros miembros del reino animal. Los compuestos de fórmula (1.0.0) tienen aplicabilidad terapéutica en el tratamiento de mamíferos, y en particular de seres humanos. Todas las subdivisiones mayores de la clase de mamíferos (Mammalia) están incluidas dentro del alcance de la presente invención con respecto a ser receptores de tratamiento terapéutico como se describe en la presente memoria. Los mamíferos tienen valor como mascotas para los seres humanos y son, por lo tanto, sujetos probables de tratamiento. Esto se aplica especialmente a los grupos canino y felino de animales. Otros mamíferos son valiosos como animales domesticados, y su tratamiento según la presente invención es probable a la vista del impacto económico adverso de no tratar las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria. Esto se aplica especialmente a los grupos equino, bovino, porcino y ovino de mamíferos.
Los compuestos de fórmula (1.0.0) inhiben la isozima PDE4, y tienen así un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe a continuación, debido al papel esencial que la familia de isozimas PDE4 desempeña en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático realizado por las isozimas PDE4 es la hidrólisis intracelular del 3',5'-monofosfato de adenosina (AMPc) en leucocitos proinflamatorios. El AMPc, a su vez, es responsable de mediar los efectos de numerosas hormonas en el cuerpo, y en consecuencia, la inhibición de PDE4 desempeña un papel importante en una variedad de procesos fisiológicos. Existe una extensa bibliografía en la técnica que describe los efectos de los inhibidores de PDE4 sobre diversas respuestas de células inflamatorias que, además de la elevación del AMPc, incluyen la inhibición de la producción de superóxido, desgranulación, quimiotactismo y liberación de factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
La PDE4 se identificó por primera vez en 1985, Nemoz et al., Biochem. Pharmacol. 34, 2997-3000, 1985, y los inhibidores de PDE4 rolipram y denbufilina se estudiaron tempranamente en ensayos clínicos para indicaciones del SNC tales como depresión. Posteriormente, se estableció que la PDE4 es la fosfodiesterasa principal en los leucocitos inflamatorios. Los cuatro subtipos de PDE4, concretamente, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D, están ampliamente distribuidos en tejidos humanos, como se determina mediante la presencia de sus ARNm. PDE4D se expresa en tejidos de riñón, timo, intestino delgado y colon, y se expresa fuertemente en tejidos de cerebro, pulmón, músculo esquelético, próstata y leucocito de sangre periférica (PBL). Se expresa sólo débilmente en tejidos de corazón, placenta, hígado, páncreas, bazo, testículos y ovarios. PDE4A y PDE4B se expresan también fuertemente en tejidos de cerebro y músculo esquelético, y sólo se expresan débilmente en tejidos de placenta, hígado y ovario. PDE4C se expresa fuertemente en tejido de músculo esquelético también, y se expresa también débilmente en tejido de ovario. PDE4C no es habitualmente detectable en la mayoría de los tejidos citados anteriormente.
La familia de isozimas PDE4 es la forma predominante de fosfodiesterasa encontrada en los tipos celulares implicados en enfermedades inflamatorias crónicas, y entre los tipos celulares derivados de médula ósea, sólo las plaquetas no expresan PDE. PDE4 es la principal enzima metabolizante de AMPc en células inmunes e inflamatorias, y es una de las dos enzimas metabolizantes de AMPc principales en músculo liso de las vías respiratorias. PDE4 está presente exclusivamente en neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos, mientras que en macrófagos se ha demostrado también actividad PDE3 y PDE1 y en linfocitos T, PDE7. Los efectos antiinflamatorios beneficiosos de los inhibidores de PDE se han demostrado hasta la fecha utilizando experimentos in vitro, que han establecido que dichos compuestos inhiben la generación de superóxido en monocitos, eosinófilos y neutrófilos humanos; la liberación de mediador en basófilos, macrófagos y neutrófilos; y la liberación de TNF\alpha en monocitos y macrófagos. Los inhibidores de PDE inhiben también la liberación de mediador de células inflamatorias como monocitos y macrófagos derivados de monocitos, mastocitos pulmonares, linfocitos T, linfocitos B, macrófagos alveolares y eosinófilos.
Se han observado también efectos antiinflamatorios beneficiosos in vivo hasta la fecha, incluyendo la inhibición de fugas microvasculares en los pulmones de conejillos de indias sensibilizados, y la reducción de la hiperreactividad bronqual y eosinofilia en monos verdes africanos después de exposición repetida a antígeno. Se ha demostrado también hasta la fecha que los inhibidores de PDE4 suprimen potentemente la liberación de TNF\alpha de fagocitos mononucleares.
8.1 Asma
Una de las enfermedades respiratorias más importantes tratable con inhibidores de PDE4 del tipo dentro del alcance de los compuestos de fórmula (1.0.0) es el asma, un trastorno crónico cada vez más común encontrado en todo el mundo y caracterizado por obstrucción reversible intermitente de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias e inflamación. La causa del asma ha de determinarse todavía, pero la expresión patológica más común del asma es la inflamación de las vías respiratorias, que puede ser significativa incluso en las vías respiratorias de pacientes con asma moderada. Basándose en biopsia bronquial y en estudios de lavado, se ha mostrado claramente que el asma implica infiltración por mastocitos, eosinófilos y linfocitos T en las vías respiratorias de un paciente. El lavado broncoalveolar (LBA) en asmáticos atópicos muestra la activación de interleuquina (IL)-3, IL-4 e IL-5 y factor estimulante de la colonia de granulocito/macrófago (GM-CSF) que sugiere la presencia de una población de células T similares a auxiliares de T 2 (Th-2).
Los compuestos de fórmula (1.0.0) inhiben la PDE4 en eosinófilos humanos y son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de asma atópica y no atópica. El término "atopía" designa la predisposición genética hacia el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad de tipo I (inmediata) frente a antígenos ambientales comunes. La manifestación clínica más común es la rinitis alérgica, mientras que asma bronquial, dermatitis atópica y alergia a alimentos ocurren menos frecuentemente. En consecuencia, la expresión "asma atópica" como se utiliza en la presente memoria se pretende que sea sinónimo de "asma alérgica", concretamente, asma bronquial que es una manifestación alérgica en una persona sensibilizada. El término "asma no atópica", como se utiliza en la presente memoria, se pretende que designe todos las demás asmas, especialmente asma esencial o "verdadera", que está provocada por una variedad de factores, incluyendo ejercicio vigoroso, partículas irritantes, tensiones psicológicas, etc.
El uso de los compuestos de fórmula (1.0.0) para tratar asma atópica o asma no atópica está establecido y demostrado por los modelos de inhibición de PDE, modelos de inhibición de la activación de eosinófilos e infiltración celular descritos a continuación.
Inhibición de isozima PDE
La capacidad de los compuestos de fórmula (1.0.0) de inhibir selectivamente PDE4 se demuestra por el ensayo de inhibición de PDE humana. En este ensayo, todas las preparaciones de isoenzima derivan de fuentes humanas. Las preparaciones de PDE3 y PDE4 se obtienen aprovechando la predominancia de las isozimas PDE3 en plaquetas y de isozimas PDE3 en neutrófilos. Se utilizan las siguientes técnicas. Se recoge sangre humana citrada y se separan los neutrófilos mediante sedimentación con dextrano, centrifugación en gradiente de densidad y lisis hipotónica de eritrocitos. Se lavan las plaquetas humanas de la misma fuente con PBS (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, KH_{2}PO_{4} 1,5 mM, Na_{2}HPO_{4} 8,1 mM, pH 7,4). Se suspenden neutrófilos y plaquetas en 10 ml de tampón (sacarosa 0,24 M, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, Tris-HCl 10 mM, pH 7,4) que contiene las siguientes soluciones de inhibidor de proteasa: 5 \mul/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (7 mg/ml en 2-propanol), 1 \mul/ml de leupeptina y pepstatina A (1 mg/ml cada una, en etanol). Después de someter a sonicación durante 15 s a 4ºC, se centrifugan los homogeneizados (2200 g). Se resuspende el sedimento en 10 ml de tampón y se repite la sonicación. Se almacenan los sobrenadantes combinados a -20ºC.
Se purifican parcialmente otras isoenzimas empleando procedimientos cromatográficos como se describen en la técnica, obteniéndose PDE1 y PDE5 a partir de pulmón humano, y obteniéndose PDE2 a partir de plaquetas humanas. Se ensaya la actividad PDE en presencia y ausencia de una sustancia de ensayo de fórmula (1.0.0) a concentraciones variables, utilizando el procedimiento de columna de intercambio iónico descrito por Thompson et al., Nucleotide Res. 10, 69-92, 1979; con [^{3}H]-AMP cíclico 1 \muM como sustrato (PDE4 y PDE4) o calcio 0,5 \muM, calmodulina 0,125 \muM y [^{3}H]-AMP cíclico 1,0 \muM (PDE1) o [^{3}H]-AMP cíclico 100 \muM (PDE2) o [^{3}H]-GMP cíclico 1,0 \muM (PDE5).
En este procedimiento de ensayo, los compuestos de fórmula (1.0.0) inhiben predominantemente las isozimas PDE4, teniendo poco efecto inhibidor sobre PDE1, PDE2, PDE3 y PDE5.
La actividad inhibidora selectiva de PDE4 de los compuestos de fórmula (1.0.0) puede determinarse también utilizando una batería de cinco isozimas de PDE distintas según procedimientos conocidos en la técnica. Los tejidos utilizados como fuentes de las diferentes isozimas pueden incluir los siguientes: PDE1B- aorta porcina; PDE1C- corazón de conejillo de indias; PDE3- corazón de conejillo de indias; PDE4- monocito humano y PDE5- traqueola humana. Las PDE 1B, 1C, 3 y 5 se purifican parcialmente utilizando técnicas cromatográficas convencionales; Torphy y Cieslinski, Mol. Pharmacol 37, 206-214, 1990. Se purifica PDE4 hasta homogeneidad cinética mediante el uso secuencial de cromatografía de intercambio aniónico seguida por heparina-Sepharose; Torphy et al., J. Biol. Chem. 267, 1798-1804, 1992. La actividad PDE5 se ensaya utilizando el protocolo de Torphy y Cieslinski descrito en el documento anteriormente indicado.
También es posible evaluar la capacidad de los compuestos inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) de aumentar la acumulación de AMPc en tejidos intactos utilizando células U-937, una línea celular de monocito que se ha mostrado que contiene una gran cantidad de PDE4. Para evaluar el nivel de actividad inhibidora de PDE4 en células intactas, se incuban células U-937 no diferenciadas (aproximadamente 10^{5} células/tubo de reacción) con diversas concentraciones (0,01-1000 \muM) de inhibidores de PDE5 durante 1 m y prostaglandina E_{2} 1 \muM durante 4 m adicionales. Las células se lisan 5 m después de iniciar la reacción mediante la adición de ácido perclórico al 17,5%, el pH se lleva a un nivel neutro mediante la adición de KCO_{3} 1 M, y se evalúa el contenido de AMPc mediante RIA. Se describe un protocolo general para este ensayo en Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1-33, 1979.
Inflamación pulmonar en monos verdes africanos alérgicos
Se evalúa en este procedimiento la capacidad de los compuestos de fórmula (1.0.0) de inhibir los aumentos inducidos por antígeno de Ascaris en el contenido de células inflamatorias del fluido de lavado alveolar bronquial de sujetos monos verdes africanos. Utilizando un diseño cruzado, se tratan 8-10 monos verdes africanos sensibles a Ascaris con vehículo o fármaco. A un tiempo pretratamiento apropiado, se anestesia cada mono (ketamina 10 mg/kg + xilazina 1 mg/kg i.m.) y se intuba con un tubo endotraqueal con manguito. Se realiza el lavado broncoalveolar (LBA) utilizando un lavado de 15 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) suministrada a través de un broncoscopio pediátrico de fibra óptica insertado a través del tubo endotraqueal y asegurado en un bronquio de tercera a quinta generación. Se aspira suavemente el fluido de lavado y se recoge en una jeringa. Después de completar el LBA, cada animal recibe una exposición de 2 min a una concentración de aerosol de Ascaris suum que duplica la resistencia del sistema respiratorio determinada en experimentos previos. Cada mono se devuelve a su jaula y 24 h después se realiza un segundo lavado, utilizando 15 ml de PBS, en el lado opuesto del pulmón. Una semana después del primer ensayo, se invierten los monos control y tratados y se repite el experimento. Para determinar la composición porcentual de cada tipo de leucocito, se obtienen dos portaobjetos de cada muestra de LBA de mono mediante la centrifugación de 2 x 150 \mul de fluido de lavado durante 2 min a 500 rpm en centrífuga Cytospin. Se tiñen los portaobjetos con Diff-Quick para recuento celular diferencial y se identifican las células mediante criterios morfológicos estándar. Se determinan los números de leucocitos totales por ml de fluido LBA diluyendo 20 \mul de muestra en 20 ml de Isoton, añadiendo 3 gotas de Zapoglobin para lisar eritrocitos, y leyendo la muestra utilizando un contador Coulter. Se hacen comparaciones entre la relación de aumento de los niveles de eosinófilos, citoquinas o mediador en el lavado broncoalveolar antes de la exposición a antígeno frente a 24 horas después de la exposición a antígeno, con y sin tratamiento con fármaco.
En el modelo de ensayo anterior, las combinaciones de agentes terapéuticos de la presente invención exhiben actividad antiiflamatoria a dosificaciones en el intervalo de 0,001 a 0,1 mg/kg i.v., o de 0,01 a 10,0 mg/kg p.o. ó de 0,001 a 0,1 mg/kg i.t.
Otro ensayo útil, basado en el uso de primates, es el descrito en Turner et al., "Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents", Inflammation Research 45, 239-245, 1996.
Actividad antiinflamatoria
Se demuestra la actividad antiinflamatoria de los compuestos de fórmula (1.0.0) mediante la inhibición de la activación de eosinófilos medida mediante producción de LTE4 estimulada por perlas de sefadex en sangre humana completa. El ensayo de sangre completa para LTE4 utiliza perlas de Sephadex como estimulante. El día antes del ensayo, se siliconizan tubos de vidrio con Sigmacote (Sigma, nº cat SL-2). Antes de extraer la sangre, se diluyen los compuestos en DMSO 1000 x, se añade 1 \mul de DMSO o compuesto a cada tubo respectivo, y se dispone el soporte de tubos en un baño de agua a 37ºC. Se saca sangre con un tubo Vacutainer heparinizado nº 6480 (143 unidades USP de heparina de sodio, 10 ml), 10 tubos= 100 ml de sangre. Se combinan los tubos en dos tubos cónicos de 50 ml. Se añade 1 ml de sangre completa a cada tubo siliconizado que contiene DMSO o el compuesto VORTEX, y después se incuba a 37ºC durante 15 minutos. Para preparar la suspensión de perlas de Sephadex G-15 (Pharmacia, nº de cat. 17-0020-01), se añaden 3,3 g de Sephadex G-15, se mezcla con 20 ml de PBS en un vaso de precipitados de 100 ml y después se mezcla con una barra de agitación magnética. Después de 15 minutos, se añaden 100 \mul de perlas de Sephadex G-15 a cada tubo, excepto a los tubos de Sephadex, que proporcionarán el valor de línea base para la liberación de LTE4. Se agita con vórtex y se incuba durante 90 minutos a 37ºC. Al final de los 90 minutos de incubación, se añaden 20 \mul de EDTA al 15%, VORTEX y se centrifuga durante 5 minutos a 1000 rpm. Después se retira y se guarda la muestra plasmática para análisis. Se determinan los niveles de LTE4 mediante el kit ELISA cisteinil-LT de Cayman (nº de cat. 520501). Se calcula la inhibición porcentual como 100 x 1 - (concentración de LTE4 en la muestra tratada con fármaco dividida entre la concentración de LTE4 en las muestras control no tratadas con fármaco).
Los compuestos de fórmula (1.0.0) son activos en el procedimiento de ensayo anterior a concentraciones en el intervalo de 0,0001 \muM a 0,5 \muM, siendo activas las realizaciones preferidas a concentraciones en el intervalo de 0,5 nM a 20 nM.
A partir de lo anterior, puede observarse que los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o obstructivas de las vías respiratorias u otras afecciones que implican obstrucción de las vías respiratorias. En particular, son útiles para el tratamiento de asma bronquial.
A la vista de su actividad antiinflamatoria, su influencia sobre la hiperreactividad de las vías respiratorias y su perfil en relación con la inhibición de la isoenzima PDE4, particularmente como inhibidores selectivos de PDE4, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento, particularmente el tratamiento profiláctico, de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Por tanto, mediante una administración continuada y regular durante periodos prolongados de tiempo, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles para proporcionar una protección avanzada frente a la recurrencia de broncoconstricción u otros ataques sintomáticos como consecuencia de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Los compuestos de fórmula (1.0.0) son también útiles para el control, la mejora o la reversión del estado basal de dichas enfermedades.
Con respecto a su actividad broncodilatadora, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles como broncodilatadores, por ejemplo, en el tratamiento de broncoconstricción crónica o aguda, y para el tratamiento sintomático de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.
Ha de entenderse que las palabras "tratamiento" y "tratar", como se utilizan a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones con respecto a las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, abarcan en consecuencia tanto los modos profiláctico como sintomático de terapia.
A la vista de la descripción anterior, puede observarse que la presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de hiperreactividad de las vías respiratorias en mamíferos, a un procedimiento para efectuar broncodilatación en mamíferos, y particularmente, a un procedimiento de tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, especialmente asma, en un sujeto mamífero necesitado de ello, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1.0.0).
Las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias a las que se aplica la presente invención incluyen asma, neumoconiosis, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias o pulmonar (EOCVR o EPOC) y síndrome de la dificultad respiratoria del adulto (SDRA), así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia de fármacos, por ejemplo, terapia de aspirina o \beta-agonista.
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Los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; incluyendo asma intrínseca atribuida a perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por algún factor del entorno y asma esencial de causa desconocida o no evidente. Los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de asma alérgica (atópica/bronquial/mediada por IgE) y son útiles en el tratamiento de asma no atópica incluyendo, por ejemplo, asma bronquítica, enfisematosa, inducida por ejercicio y ocupacional; asma infecciosa que es una secuela de infección microbiana, especialmente bacteriana, fúngica, protozoaria o viral; y otras asmas no alérgicas, por ejemplo asma incipiente (síndrome del niño sibilante).
Los compuestos de fórmula (1.0.0) son además útiles en el tratamiento de neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; incluyendo, por ejemplo, aluminosis (enfermedad de los trabajadores de bauxita), antracosis (asma de los mineros), asbestosis (asma de los fontaneros), calicosis (enfermedad del sílex), ptilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis (enfermedad del amolador), bisinosis (asma por polvo de algodón) y neumoconiosis por talco;
8.2 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Los compuestos de fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de EPOC o EOCVR, incluyendo bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dispnea asociada a los mismos. La EPOC se caracteriza por una obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias. La bronquitis crónica se asocia a hiperplasia e hipertrofia de las glándulas secretoras de moco de la submucosa en las vías respiratorias cartilaginosas grandes. La hiperplasia de células de cáliz, infiltración mucosa y submucosa de células inflamatorias, edema, fibrosis, tapones de moco y aumento del músculo liso se encuentran todos en los bronquiolos terminales y respiratorios. Las vías respiratorias pequeñas son conocidas por ser un sitio importante de obstrucción de las vías respiratorias. El enfisema se caracteriza por la destrucción de la pared alveolar y la pérdida de elasticidad del pulmón. Se han identificado también una serie de factores de riesgo como ligados a la incidencia de EPOC. El enlace entre el tabaquismo y el EPOC está bien establecido. Otros factores de riesgo incluyen exposición a polvo de carbón y diversos factores genéticos. Véase Sandford et al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease", Eur. Respir. J. 10, 1380-1391, 1997. La incidencia de EPOC es creciente, y representa una carga económica significativa sobre las poblaciones de las naciones industrializadas. La EPOC se presenta clínicamente también con un amplio intervalo de variación, desde bronquitis crónica simple sin incapacidad a pacientes en estado gravemente incapacitado con insuficiencia respiratoria crónica.
La EPOC se caracteriza por la inflamación de las vías respiratorias, como es el caso del asma, pero las células inflamatorias que se han encontrado en el fluido de lavado broncoalveolar y el esputo de pacientes son neutrófilos en lugar de eosinófilos. Se encuentran también niveles elevados de mediadores inflamatorios en pacientes de EPOC, incluyendo IL-8, LTB_{4} y TNF-\alpha, y el epitelio superficial y subepitelio de los bronquios de dichos pacientes se han encontrado infiltrados con linfocitos T y macrófagos. Puede proporcionarse alivio sintomático a los pacientes de EPOC mediante el uso de broncodilatadores \beta-agonistas y anticolinérgicos, pero la progresión de la enfermedad permanece inalterada. La EPOC se ha tratado utilizando teofilina, pero sin mucho éxito, aunque reduce el recuento de neutrófilos en el esputo de pacientes de EPOC. Los esteroides tampoco han conseguido mantener la promesa de agentes de tratamiento satisfactorios en EPOC.
En consecuencia, el uso de los compuestos de fórmula (1.0.0) para tratar EPOC y sus enfermedades obstructivas de las vías respiratorias relacionadas e incluidas representa un avance significativo en la técnica. La presente invención no está limitada a ningún modo de acción particular ni a ninguna hipótesis del modo en que se han obtenido los objetivos terapéuticos deseados utilizando los compuestos de fórmula (1.0.0). Sin embargo, se reconoce en la técnica que PDE4 es la PDE predominante en neutrófilos y macrófagos; Cheng et al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site", Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1969-1972, 1995; Wright et al., "Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol. 40, 699-707, 1990; Schudt et al. "Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai", Nauyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344, 682-690, 1991; y Tenor et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages", Clin. Exp. Allergy 25, 625-633, 1995.
Para proporcionar una mejor compresión de la presente invención, se hace aquí la deducción de que los compuestos de fórmula (1.0.0) inhiben PDE4 en neutrófilos, dando como resultado un quimiotactismo, activación, adherencia y desgranulación reducidos; Schudt et al. ibid; Nelson et al. "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst", J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801-808, 1990; y Bloeman et al., "Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells", Am. J. Physiol. 272, L580-587, 1997.
Se deduce también que los compuestos de fórmula (1.0.0) reducen la producción de anión superóxido mediada por PDE4 en neutrófilos de sangre periférica, y que regulan la síntesis de leucotrieno mediada por PDE4; Wright et al., ibid.; Schudt et al., ibid.; Bloeman et al., ibid.; Al Essa et al., "Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism", Biochem. Pharmacol. 49, 315-322, 1995; Ottonello et al., "Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils", Clin. Exp. Immunol. 101, 502-506, 1995; y Ottonello et al., "Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents", Br. J. Haematol. 91, 566-570, 1995.
Se deduce además que los compuestos de fórmula (1.0.0) inhiben la expresión de CD11b/CD18; Berends et al., "Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram", Eur. Respir. J., 10, 1000-1007, 1997; y Derian et al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators", J. Immunol. 154, 308-317, 1995.
Se deduce además que los compuestos de fórmula (1.0.0) inhiben las PDE de macrófagos alveolares, reduciendo así la liberación de factores quimiotácticos y TNF-\alpha, y que los compuestos de fórmula (1.0.0) aumentan la síntesis y facilitan la liberación de monocitos de la citoquina antiinflamatoria IL-10, que a su vez es capaz de reducir la generación de TNF-\alpha, IL-1\beta y GM-CSF mediante células mononucleares del fluido sinovial, aumentando así el perfil antiinflamatorio global de los inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0); Schudt et al., "PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs", Eur. Respir. J. 8, 1179-1183, 1995; y Kambayashi et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages", J. Immunol. 155, 4909-4918, 1995.
La aplicación de los inhibidores de PDE4 al tratamiento de EPOC en pacientes humanos se ha demostrado en ensayos clínicos. El tratamiento con SB-207.499, representado por la fórmula (0.1.9) anterior, a una dosis de 15 mg dosveces al día durante seis semanas se ha mostrado que da como resultado aumentos del VEF_{1} y de la capacidad vital forzada (CVF); Brown, W.M., "SB-207,499", Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1, 39-47, 1999. La eficacia clínica de SB-207.499 se ha demostrado también en un ensayo de cuatro semanas que ha proporcionado evidencias de VEF_{1} mejorado; y en un ensayo de seis semanas en pacientes de EPOC que han recibido 15 mg dos veces al día, que ha proporcionado también evidencias de VEF_{1} mejorado; Brown, ibid. El SB-207.499 se ha descrito también anteriormente y representado por la fórmula (0.1.9):
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8.3 Bronquitis y bronquiectasis
Según las actividades inhibidoras particulares y diversas descritas anteriormente poseídas por los compuestos de fórmula (1.0.0), son útiles en el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda que tiene un transcurso corto pero grave y está causada por exposición al frío, respiración de sustancias irritantes o una infección aguda; bronquitis laringotraqueal aguda, que es una forma de crup no diftérico; bronquitis araquídica, que está causada por la presencia de un núcleo de cacahuete en un bronquio; bronquitis catarral, que es una forma de bronquitis aguda con una descarga mucopurulenta profusa; bronquitis crónica, que es una forma extendida en el tiempo de bronquitis con una tendencia más o menos marcada a la recurrencia después de etapas de quiescencia, debido a ataques repetidos de bronquitis aguda o enfermedades generales crónicas, caracterizada por ataques de tos, por expectoración escasa o profusa, y por cambios secundarios en el tejido pulmonar; bronquitis de crup, que se caracteriza por una tos violenta y paroxismos de dispnea; bronquitis seca, que se caracteriza por una secreción escasa de esputo denso; bronquitis asmática infecciosa, que es un síndrome marcado por el desarrollo de síntomas de broncoespasmo después de infecciones del tracto respiratorio en personas con asma; bronquitis productiva, que es bronquitis asociada a una tos productiva; bronquitis por estafilococo o estreptococo, que está causada por estafilococos o estreptococos; y bronquitis vesicular en la que la inflamación se extiende a los alvéolos, que a veces son visibles bajo la pleura en forma de granulaciones amarillo-blanquecinas como semillas de mijo.
La bronquiectasis es una dilatación crónica de los bronquios marcada por aliento fétido y tos paroxísmica con expectoración de materia mucopurulenta. Puede afectar al tubo uniformemente, en cuyo caso se designa como bronquiectasis cilíndrica, o puede ocurrir en bolsas irregulares, en cuyo caso se denomina bronquiectasis saculada. Cuando los tubos bronquiales dilatados tienen abultamientos bulbosos terminales, se utiliza el término bronquiectasis fusiforme. En aquellos casos en que la condición de dilatación se extiende a los bronquiolos, se designa como bronquiectasis capilar. Si la dilatación de los bronquios es de forma esférica, la afección se designa como bronquiectasis quística. La bronquiectasis seca ocurre cuando la infección implicada es episódica y puede estar acompañada de hemoptisis, la expectoración de sangre o de esputo teñido de sangre. Durante los periodos quiescentes de la bronquiectasis seca, la tos que aparece es no productiva. La bronquiectasis folicular es un tipo de bronquiectasis en el que el tejido linfoide en las regiones afectadas se hace cada vez más abultado, y mediante proyección en el lumen bronquial, puede distorsionar gravemente y obstruir parcialmente los bronquios. En consecuencia, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de bronquiectasis descritos anteriormente como resultado directo de su inhibición de las isozimas PDE4.
La utilidad de los compuestos de fórmula (1.0.0) como agentes broncodilatadores o broncoespasmolíticos para tratar asma bronquial, bronquitis crónica y enfermedades y trastornos relacionados descritos en la presente memoria, es demostrable mediante el uso de una serie de modelos animales in vivo diferentes, incluyendo los descritos en los párrafos siguientes.
Actividad broncoespasmolítica in vitro
Se demuestra la capacidad de los compuestos de fórmula (1.0.0) de causar la relajación del músculo liso traqueal de conejillos de indias en el siguiente procedimiento de ensayo. Se sacrifican conejillos de indias (350-500 g) con pentotal sódico (100 mg/kg i.p.). Se disecciona la tráquea y se extirpa una sección de 2-3 cm de longitud. Se secciona la tráquea en el plano transversal en placas de cartílago alternas, de modo que se proporcionan anillos de 3-5 mm de profundidad. Se desechan los anillos proximal y distal. Se montan los anillos individuales verticalmente en soportes de acero inoxidable, uno de los cuales se fija a la base de un baño de órganos, mientras que el otro se une a un transductor isométrico. Se bañan los anillos en solución de Krebs (composición en \muM: NaHCO_{3} 25; NaCl 113; KCl 4,7; MgSO_{4}\cdot7 H_{2}O 1,2; KH_{2}PO_{4} 1,2; CaCl_{2} 2,5; glucosa 11,7) a 37ºC y se gasifica con O_{2}/CO_{2} (95:5 v/v). Los anillos preparados de esta manera, precargados a 1 g, generan un tono espontáneo y, después de un periodo de equilibrado (45-60 m), se relajan consistentemente con la adición de fármacos espasmolíticos. Para determinar la actividad espasmolítica, se disuelven los compuestos de ensayo de fórmula (1.0.0) en solución salina fisiológica y se añaden a cantidades crecientes al baño de órganos a intervalos de 5 min, para proporcionar una curva de efecto de la concentración acumulada.
En el modelo de ensayo anterior, los compuestos de fórmula (1.0.0) producen una relajación relacionada con la concentración de preparaciones de anillo traqueal de conejillo de indias a concentraciones en el intervalo de 0,001 a 1,0 \muM.
La actividad antiinflamatoria de las combinaciones de agentes terapéuticos de la presente invención se demuestra mediante la inhibición de la producción de TNF\alpha en sangre humana completa estimulada con lipopolisacárido (LPS). Los compuestos se analizan en presencia de \beta-agonista (10 ng/ml) e indometacina (1 \muM). Se preparan 250 ml de tampón de ensayo HEPES 200 mM filtrado en RPMI 1640. Lo siguiente se realiza a temperatura ambiente en laboratorio. Se prepara el cóctel "IP" en tubos de polipropileno de 50 ml añadiendo 0,4 ml de indometacina (solución madre 4 mM) y 0,4 ml de \beta-agonista (solución madre 0,04 mg/ml) para un v.f. de 40 ml con tampón de ensayo. Se preparan compuestos a partir de las soluciones madre en polvo en DMSO hasta soluciones madre 200 ó 60 mM. Se hacen diluciones en serie semilogarítmicas de ocho puntos en viales o microtubos de vidrio. Se añaden 0,01 ml de cada dilución de compuesto a los tubos de polipropileno, a los que se añaden 0,490 ml de tampón de ensayo y 0,50 ml de cóctel "IP" para un v.f. de 1,0 ml. (c.f. del ensayo de los compuestos 100-0,1 \muM). Se preparan soluciones de LPS tales que se añaden 0,08 ml de LPS (solución madre 1 mg/ml) a 40 ml de tampón de ensayo para una c.f. de 2 \mug/ml. Se prepara una solución en DMSO al 2% añadiendo 200 \mul de DMSO a 9,8 ml de tampón de ensayo. Se añaden 10 ml de cóctel IP a la solución de DMSO al 2%. Se utiliza este cóctel para los pocillos de control, de tal modo que la c.f. del ensayo de indometacina sea 1 \muM y la c.f. de beta-agonista sea 10 ng/ml. Lo siguiente se realiza en una campana de cultivo de tejido. Se añaden 0,0125 ml de compuesto diluido al pocillo apropiado en una placa Costar nº 3790 de 96 pocillos estériles de fondo en U. Se añaden 0,0125 ml de LPS a todos los pocillos (c.f. 0,1 \mug/ml), excepto a los pocillos control negativos. Se extrae sangre completa humana reciente (\sim22 ml por placa de 96 pocillos), habitualmente cuatro tapones verdes por donante, en tubos estériles de heparina mantenidos a 37ºC. Se añaden 0,225 ml de sangre completa a las placas. Se cubren, se incuban a 37ºC y se agitan durante 4 horas. Se centrifugan las placas a 2000 rpm durante 10 minutos. Se preparan los patrones de ELISA. Se retiran 100 \mul de suero en una placa de fondo plano. Se diluyen 1:20 retirando 15 \mul y añadiendo 285 \mul de diluyente RD6. Se congela a -20ºC. Para análisis, se descongela y se añaden 200 \mul a ELISA de TNF\alpha de R & D Systems. Se procesan las placas según el protocolo de R & D Systems. Se lee la placa a 450 nm utilizando SoftMax Pro. Se analiza y se interpreta con Java Fitter para determinar los valores de CI_{50}. Se representa una curva de respuesta a la dosis a partir de los datos expresados como porcentaje del control. Se generan un mínimo de seis puntos por triplicado para cada compuesto. Se calculan los valores de CI_{50} utilizando el programa de ajuste de curvas Java Fitter con el parámetro "CI_{50} fija ambos".
En el modelo de ensayo anterior, las combinaciones de agentes terapéuticos de la presente invención producen la inhibición relacionada con la concentración de la producción de TNF\alpha a concentraciones en el intervalo de 0,001 a 1,0 \muM.
8.4 Rinitis alérgica y de otros tipos; sinusitis
La rinitis alérgica se caracteriza por obstrucción nasal, picor, rinorrea acuosa, estornudos y anosmia ocasional. La rinitis alérgica se divide en dos categorías patológicas, estacional y perenne, en las que la primera se atribuye al polen o esporas de moho de exterior, mientras que la última se atribuye a alergenos comunes tales como ácaros del polvo doméstico, escamas animales y esporas de mohos. La rinitis alérgica exhibe generalmente una respuesta de fase temprana y una respuesta de fase tardía. La respuesta de fase temprana está asociada a la desgranulación de mastocitos, mientras que la respuesta de fase tardía se caracteriza por la infiltración de eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos T. Se libera también una variedad de mediadores inflamatorios por estas células, todas las cuales pueden contribuir a la inflamación exhibida en la respuesta de fase tardía.
Una forma particularmente prevalente de rinitis alérgica estacional es la fiebre del heno, que está marcada por conjuntivitis aguda con lagrimeo y picor, hinchamiento de la mucosa nasal, catarro nasal, ataques repentinos de estornudos, y a menudo síntomas asmáticos. Los compuestos de fórmula (1.0.0) son especialmente útiles en el tratamiento beneficioso de fiebre del heno.
Otros tipos de rinitis para los que los compuestos de fórmula (1.0.0) pueden utilizarse como agentes terapéuticos incluyen rinitis catarral aguda, que es un resfriado de cabeza que implica congestión aguda de la membrana mucosa de la nariz, marcada por sequedad y seguida por secreción mucosa aumentada de la membrana, respiración impedida por la nariz y algo de dolor; rinitis atrófica, que es una forma crónica marcada por la consunción de la membrana mucosa y las glándulas; rinitis purulenta, que es una rinitis crónica con la formación de pus; y rinitis vasomotora, que es una rinitis no alérgica en la que los cambios transitorios del tono vascular y la permeabilidad, con los mismos síntomas que la rinitis alérgica, se desencadenan por estímulos tales como enfriamiento ligero, fatiga, ira y ansiedad.
Existe una conexión reconocida entre rinitis alérgica y asma. La rinitis alérgica es un acompañante frecuente del asma, y se ha demostrado que tratar la rinitis alérgica mejorará el asma. Se han utilizado también datos epidemiológicos para mostrar una conexión entre rinitis grave y asma más grave. Por ejemplo, el compuesto D-22888, en desarrollo preclínico para el tratamiento de rinitis alérgica, se ha mostrado que exhibe un fuerte efecto antialérgico y que inhibe la rinorrea en cerdo expuesto a antígeno. Véase Marx et al., "D-22888 - a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders", J. Allergy Clin. Immunol. 99, S444, 1997. Otro compuesto experimental, AWD-12.281, se ha mostrado que es activo en un modelo de rata de rinitis alérgica. Véase Poppe et al. "Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats", Am. J. Respir. Cri. Care Med. A95, 1999. Los compuestos D-22888 y AWD-12.281 se han descrito ya anteriormente, y se representan por las fórmulas (0.0.28) y (0.0.34), respectivamente:
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La sinusitis está relacionada con la rinitis en términos de proximidad anatómica, así como de etiología y patogénesis compartida en algunos casos. La sinusitis es la inflamación de un seno, y esta afección puede ser purulenta o no purulenta, así como aguda o crónica. Dependiendo del seno en que se localice la inflamación, la afección es conocida como sinusitis etmoidea, frontal, maxilar o esfenoidea. El seno etmoideo es un tipo de seno paranasal, localizado en el hueso etmoide. El seno frontal es uno de los senos paranasales pareados localizados en el hueso frontal. El seno maxilar es uno de los senos paranasales pareados localizados en el cuerpo del maxilar. En consecuencia, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de sinusitis aguda o crónica, pero especialmente de sinusitis crónica.
8.5 Artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, fiebre y gota
La artritis se define como inflamación de las articulaciones, y la artritis reumatoide es una enfermedad sistémica crónica principalmente de las articulaciones, habitualmente poliarticular, marcada por cambios inflamatorios en las membranas sinoviales y estructuras articulares, y por atrofia muscular y rarefacción de los huesos. Las etapas tardías de artritis reumatoide están marcadas por anquilosamiento y deformidad. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune incapacitante de etilogía desconocida que afecta al 1% de la población.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "artritis reumatoide" se pretende que incluya dentro de su alcance, cuando sea aplicable, formas relacionadas y asociadas de artritis bien conocidas en la técnica, puesto que éstas pueden tratarse también con los compuestos de fórmula (1.0.0). En consecuencia, el término "artritis reumatoide" incluye artritis aguda, que es artritis marcada por dolor, calor, rojez e hinchamiento debido a inflamación, infección o traumatismo; artritis gotosa aguda, que es una artritis aguda asociada a la gota; artritis inflamatoria crónica, que es inflamación de las articulaciones en trastornos crónicos tales como artritis reumatoide; artritis degenerativa, que es osteoartritis; artritis infecciosa, que es artritis causada por bacterias, rickettsias, micoplasmas, virus, hongos o parásitos; artritis de Lyme, que es artritis de las articulaciones grandes asociada a la enfermedad de Lyme; artritis proliferativa, que es una inflamación de las articulaciones con proliferación del sinovio, observada en artritis reumatoide; artritis psoriásica, que es un síndrome en el que aparece psoriasis en asociación con artritis inflamatoria; y artritis vertebral, que es inflamación que implica los discos intervertebrales.
Los tres rasgos patológicos principales de la artritis reumatoide que son responsables de la destrucción progresiva de la articulación son inflamación, respuestas celular y humoral anormales, e hiperplasia sinovial. La patología celular particular de la artritis reumatoide incluye la presencia de células T y monocitos. Las células T, que son predominantemente células T de memoria, constituyen hasta el 50% de las células recuperadas del tejido sinovial de pacientes de artritis reumatoide; y de los monocitos encontrados en el mismo tejido, 30-50% son células presentadoras de antígeno, lo que es indicativo del carácter autoinmune de la enfermedad. Las citoquinas proinflamatorias, por ejemplo, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 y TNF-\alpha, son los mayores contribuyentes a la lesión de tejido articular, inflamación, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea. Véase Firestein, G.S. y Zvaifier, W.J., "How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis?", Arth. Rheum. 33, 768-773, 1990. Esto se ha demostrado, por ejemplo, mediante el hecho de que los anticuerpos monoclonales (Mab) contra TNF-\alpha se han mostrado prometedores en ensayos clínicos de AR; Maini et al., "Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-\alpha blockade in rheumatoid arthritis (RA))", Clin. Exp. Immunol. 101, 207-212, 1995.
Los inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de artritis reumatoide como resultado de su capacidad de suprimir la actividad de una serie de células inflamatorias, incluyendo basófilos, eosinófilos y mastocitos. Estas actividades inhibidoras de los compuestos de fórmula (1.0.0) se han descrito ya anteriormente, así como su amplio intervalo de acción antiinflamatoria in vitro mediante la liberación de especies de oxígeno reactivas, prostaglandinas y citoquinas inflamatorias, por ejemplo, IL-5, IFN-\gamma y TNF-\alpha. Véase además Cohan et al., "In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633", J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1356-1361, 1996; y Barnette et al., "SB207499 (Arifio), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions", J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420-426, 1998. Los inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de artritis reumatoide como resultado de su eficacia en la inhibición de la proliferación de células T mediada por una serie de agentes diferentes, incluyendo antígenos tales como ácaros del polvo doméstico, que se ha demostrado en la técnica; Barnette et al., ibid. La capacidad de los compuestos de fórmula (1.0.0) de facilitar la liberación de la citoquina IL-10 de monocitos, que a su vez es capaz de reducir la generación de TNF-\alpha, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 y GM-CSF por células mononucleares de fluido sinovial, aumenta además el perfil antiinflamatorio global de los inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0); Kambayashi et al., ibid. Además, la capacidad de los compuestos de fórmula (1.0.0) de inhibir la liberación de TNF-\alpha de monocitos estimulados puede correlacionarse con modelos animales de inflamación, en los que puede mostrarse que los efectos antiinflamatorios corresponden a la supresión de la acumulación de TNF-\alpha. Uno de dichos modelos animales implica la inhibición de la liberación de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones mediante la administración oral de un inhibidor de PDE4; Cheng et al., "The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP level and decreases TNF-\alpha production in mice: effects of adrenalectomy", J. Pharm. Exp. Ther. 280, 621-626, 1997. Otro de dichos modelos animales implica la inhibición de edema de pata en rata, inducido por carragenina, mediante la administración oral de rolipram; Singh et al., "Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases", Inflamm. Res. 46 (supl. 2), S153-S154, 1997.
Los modelos animales de artritis reumatoide se han utilizado también en la técnica con el fin de demostrar la correlación entre la modulación in vivo de TNF-\alpha por inhibidores de PDE4 y su utilidad en el tratamiento de artritis reumatoide. La actividad del rolipram en modelos animales de inflamación aguda, tales como el modelo de artritis coadyuvante de ratón, se ha demostrado en la técnica; Sekut et al., "Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation", Olin. Exp. Immunol. 100(1), 126-132, 1994. La capacidad del rolipram de reducir la gravedad de la enfermedad en el modelo de artritis inducida por colágeno II (CIA) después de inyección sc. o ip. se ha demostrado en la técnica; Nyman et al., "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram", Olin. Exp. Immunol. 108, 415-419, 1997. En este estudio, el régimen de dosificación para el rolipram fue de 2 mg/kg dos veces al día durante 5 días antes del inicio de la artritis, y retardó significativamente la aparición de síntomas artríticos. Después de la cesación del tratamiento, los animales de ensayo desarrollaron artritis y alcanzaron la misma valoración máxima de artritis que el grupo control. En el mismo estudio, el rolipram se administró también a 3 mg/kg dos veces al día en el momento en que la artritis aparecía. Este tratamiento cambió drásticamente el desarrollo de la enfermedad, deteniendo la progresión de la gravedad, e incluso después de la cesación del tratamiento, la valoración de artritis no alcanzó los niveles observados en animales no tratados. Los investigadores pudieron también demostrar una fuerte disminución de la expresión de ARNm de TNF-\alpha e IFN-\gamma en nódulos linfáticos regionales, lo que sugiere que el efecto principal del rolipram se ejerce en la fase efectora del proceso inflamatorio. Nyman et al. ibid.
Inhibición de la producción de TNF-\alpha por monocitos humanos in vitro
Puede determinarse el efecto inhibidor de los compuestos de fórmula (1.0.0) sobre la producción in vitro de TNF-\alpha
por monocitos humanos según el protocolo descrito en el documento EP 411754 (Badger et al.) y el documento WO 90/15534 (Hanna). Las publicaciones referidas describen también dos modelos de shock endotóxico que pueden utilizarse para determinar la actividad inhibidora in vivo de los compuestos de fórmula (1.0.0). Se detallan los protocolos utilizados en estos modelos, y los compuestos de ensayo demuestran un resultado positivo en la reducción de los niveles séricos de TNF-\alpha inducido por la inyección de endotoxina.
Se ha mostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 tales como RP73401 exhiben una mejora significativa de la enfermedad, especialmente mejoras en la destrucción articular, sinovitis y fibrosis en modelos animales tales como los que implican artritis inducida por la pared celular de estreptococos (SCW); Souness et al., "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis", Drugs 1, 541-553, 1998.
Es de interés particular en el tratamiento de artritis reumatoide la observación de que los inhibidores de PDE4 tienen efectos positivos en el sitio de acción de la enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que RP73401 reduce la expresión de ARNm de TNF-\alpha en la interfase pannus/cartílago de articulaciones de pata de ratones tratados con colágeno II. Souness et al., ibid. Se ha estudiado clínicamente también el RP73401 en pacientes de artritis reumatoide en un estudio de fase II de doble ciego, controlado por placebo, de 35 pacientes de artritis reumatoide administrados con 400 pg del compuesto t.i.d. El compuesto fue capaz de inducir una tendencia positiva hacia la mejora clínica asociada a una reducción de los niveles séricos de proteína C-reactiva e IL-6. Chikanza et al., "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis", Br. J. Rheumatol. 36, supl. Res. I, 186, 1997.
Ensayo de la acumulación aumentada de AMPc en tejidos intactos utilizando células U-937
Otro ensayo adecuado para demostrar la actividad inhibidora de PDE4 de los compuestos de fórmula (1.0.0) es aquel que utiliza células U-937 de una línea celular de monocito humano que se ha mostrado que contienen una gran cantidad de PDE4. Para evaluar la inhibición de la actividad PDE4 en células intactas, se incuban células U-937 no diferenciadas a una densidad de aproximadamente 10^{5} células por tubo de reacción con concentraciones en el intervalo de 0,01 a 1000 pM de compuesto de ensayo durante 1 minuto, y con prostaglandina E2 1 \muM durante 4 minutos adicionales. 5 minutos después de iniciar la reacción, se lisan las células mediante la adición de ácido perclórico al 17,5%, después de lo cual se lleva el pH a neutralidad mediante la adición de carbonato de potasio 1 M. El contenido de AMPc del tubo de reacción se mide utilizando técnicas RIA. Se describe un protocolo detallado para llevar a cabo este ensayo en Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1-33, 1979.
La gota designa un grupo de trastornos del metabolismo de purina, y la gota desarrollada completamente se manifiesta por diversas combinaciones de hiperuricemia, artritis inflamatoria aguda recurrente característica inducida por cristales de urato monosódico monohidratado, depósitos tofáceos de dichos cristales en y alrededor de las articulaciones de las extremidades, que pueden conducir a destrucción articular y a incapacidad grave, y urolitiasis de ácido úrico. La gota reumáica es otro nombre de la artritis reumatoide. La gota tofácea es gota en la que hay tofos o depósitos calcáreos de urato de sodio. Algunos agentes terapéuticos son útiles para tratar tanto la gota como la inflamación acompañante, por ejemplo, fenilbutazona y colquicina, mientras que otros agentes terapéuticos poseen sólo propiedades uricosúricas, por ejemplo, sulfinpirazona y benzobromarona.
La fiebre, o la pirexia, pueden ser el resultado de uno cualquiera de un gran número de factores diferentes, pero con respecto a la presente invención, dicha fiebre se manifiesta como fiebre faringoconjuntival o fiebre reumática, o la manifestada durante la inflamación. Un acompañante de la inflamación es el dolor, especialmente el experimentado en las articulaciones y tejido conectivo de los que padecen artritis reumatoide y gota.
En consecuencia, los compuestos inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) proporcionan resultados beneficiosos en el tratamiento de gota, y fiebre y dolor asociados a la inflamación.
8.6 Trastornos relacionados con eosinófilos
Se da descrito anteriormente la capacidad de los compuestos inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) de inhibir la activación eosinofílica como parte de su actividad antiinflamatoria global. En consecuencia, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento terapéutico de trastornos relacionados con eosinófilos. Dichos trastornos incluyen eosinofilia, que es la formación y acumulación de un número anormalmente grande de eosinófilos en la sangre. El nombre del trastorno deriva de "eosina", un colorante o tinte de color rosa que comprende un derivado bromado de fluoresceína que tiñe fácilmente los "leucocitos eosinofílicos" en la sangre de pacientes, que se identifican así fácilmente. Un trastorno eosinofílico particular que puede tratarse según la presente invención es la eosinofilia por infiltración pulmonar, que se caracteriza por la infiltración del parénquima pulmonar por eosinófilos. Este trastorno incluye especialmente el síndrome de Loffler, que es una afección caracterizada por infiltraciones transitorias de los pulmones, acompañadas por tos, fiebre, dispnea y eosinofilia.
Otros trastornos eosinofílicos incluyen neumonía eosinofílica crónica, que es una enfermedad pulmonar intersticial crónica caracterizada por tos, dispnea, malestar, fiebre, sudor nocturno, pérdida de peso, eosinofilia, y una placa torácica revela infiltrados no segmentados no migratorios en la periferia pulmonar; eosinofilia pulmonar tropical, que es una forma subaguda o crónica de filariasis oculta, que implica habitualmente Brugia malayi, Wuchereria bancrofti o filarias que infectan animales, aparece en los trópicos, y se caracteriza por jadeos y toses nocturnos episódicos, eosinofilia notablemente elevada e infiltraciones reticulonodulares difusas de los pulmones; aspergilosis bronconeumónica, que es una infección de los bronquios y pulmones por hongos Aspergillus que da como resultado una afección patológica marcada por lesiones granulomatosas inflamatorias en los senos nasales y pulmones, pero también en la piel, oídos, órbitas y a veces en los huesos y meninges, y que conduce a aspergiloma, el tipo más común de nódulo fúngico formado por colonización de Aspergillus en un bronquio o cavidad pulmonar.
El término "granulomatoso" significa que contiene granulomas, y el término "granuloma" designa cualquier agregado delimitado nodular pequeño de células inflamatorias mononucleares o dicha colección de macrófagos modificados similares a células epiteliales, rodeada habitualmente por un borde de linfocitos, observándose habitualmente fibrosis alrededor de la lesión. Algunos granulomas contienen eosinófilos. La formación de granuloma representa una respuesta inflamatoria crónica iniciada por diversos agentes infecciosos y no infecciosos. Una serie de dichas afecciones granulomatosas son tratables utilizando un compuesto de fórmula (1.0.0), por ejemplo, angiitis granulomatosa alérgica, también denominada síndrome de Churg-Strauss, que es una forma de vasculitis necrosante sistémica en la que hay una implicación pulmonar prominente, manifestada generalmente por eosinofilia, reacciones granulomatosas y habitualmente asma grave. Es un trastorno relacionado la poliarteritis nodosa (PAN), que está marcada por lesiones arteriales inflamatorias múltiples y destructivas y es una forma de vasculitis necrosante que implica las arterias de tamaño pequeño y medio, con signos y síntomas que dan como resultado infarto y cicatrización del sistema de órganos afectado, en particular los pulmones. Otros trastornos relacionados con eosinófilos que pueden tratarse según la presente invención son aquellos que afectan a las vías respiratorias que están inducidos u ocasionados por una reacción ante un agente terapéutico no relacionado con ningún compuesto de fórmula (1.0.0).
8.7 Dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis y uveitis
La dermatitis atópica es un trastorno dérmico inflamatorio crónico observado en individuos con una predisposición hereditaria a un umbral cutáneo reducido de prurito, que a menudo está acompañada por rinitis alérgica, fiebre del heno y asma, y que se caracteriza principalmente por picor extremo. La dermatitis atópica se denomina también dermatitis alérgica y eccema alérgico o atópico.
La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad dérmica inflamatoria crónica más común en niños pequeños, y afecta de 10% a 15% de la población durante la niñez. La dermatitis atópica está frecuentemente asociada a asma y alergias, y por lo tanto se ha hecho conocida como componente de la denominada "triada atópica", puesto que aparece frecuentemente en individuos con asma y/o rinitis alérgica. Véase Leung Dym., "Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment", R.G. Landes Co., Austin, Tejas, 1-226, 1996. En consecuencia, la disfunción inmune asociada a la dermatitis atópica es tratable con agentes terapéuticos que son inhibidores de PDE4. Por ejemplo, se ha reseñado que rolipram, Ro-201724, y denbufilina producen una inhibición relacionada con la concentración de la proliferación de células mononucleares de sangre periférica humana (HPBM) de pacientes normales así como de sujetos con dermatitis atópica. Véanse, respectivamente, Torphy et al., "Drugs and the Lung", Eds. Page and Metzger, Raven Press, Nueva York, 1994; y O'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. Estos estudios determinaron también que la respuesta proliferativa de HPBM en pacientes de dermatitis atópica era más sensible a la inhibición de PDE4 que la proliferación observada en HPBM de sujetos normales.
Las células T secretoras de citoquina de tipo Th2 que expresan el antígeno asociado a linfocito cutáneo desempeñan un papel clave en la inducción de respuestas IgE locales y la agrupación de eosinófilos en esta enfermedad. La inflamación crónica observada en dermatitis atópica se considera que es el resultado de varios factores interdependientes, tales como exposición repetida o persistente a alergenos, que puede conducir a la expansión de células Th2. Se ha demostrado que hay una frecuencia aumentada de células T específicas de alergeno productoras de niveles aumentados de IL-4, IL-5 e IL-3 en la sangre de pacientes de dermatitis atópica. Véase Leung Dym et al., "Allergic and immunological skin disorders", JAMA 278(22), 1914-1923, 1997. Esto es significativo, porque IL-4 e IL-3 inducen la expresión de la molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), una molécula de adhesión implicada en la migración de células mononucleares y eosinófilos a los sitios de inflamación de tejido. Además, IL-5 es un mediador clave de la activación de eosinófilos, que es un rasgo común de enfermedad atópica.
Se conoce desde hace tiempo que la concentración aumentada de AMPc en linfocitos y basófilos está asociada a una liberación reducida de mediador de esas células, y más recientemente, se ha reseñado que la acción de la histamina sobre receptores H2 aumenta los niveles de AMPc e inhibe la producción de IL-4 en células Th2 de murina. Se supone, en consecuencia, que están presentes en enfermedades atópicas tales como dermatitis atópica respuestas \beta-adrenérgicas deficientes o actividad PDE4 potenciada de las respuestas inflamatorias de leucocitos. Una respuesta de AMPc disminuida puede ser el resultado de una actividad PDE4 potenciada que tiene una base genética o que es una afección adquirida.
Se han llevado a cabo estudios que comparan diferentes tipos celulares de pacientes atópicos con los de voluntarios sanos, y los resultados han mostrado que la actividad AMPc-PDE aumentada en células atópicas se correlaciona con una función celular inflamatoria e inmune anormal en dermatitis atópica. Además, la enzima PDE4 de leucocitos atópicos es más sensible a los inhibidores de PDE4 que la enzima PDE4 de leucocitos normales, y se ha demostrado una diferencia de hasta 14 veces. Véase Chan y Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes", J. Lab. Clin. Med., 121(1), 44-51, 1993. Puede observarse también una sensibilidad aumentada en la inhibición de la proliferación de células mononucleares de sangre periférica de donantes atópicos en tratamiento con inhibidores de PDE4. Por ejemplo, se ha encontrado que rolipram es más eficaz en la inhibición de la proliferación de PBMC en dermatitis atópica estimulada por PHA que en la inhibición de la proliferación de PBMC normales estimulada por PHA, con una CI_{50} = 280 nM, en comparación con una CI_{50}= 2600 nM, respectivamente.
Además, se ha mostrado que un intervalo estructuralmente diverso de inhibidores selectivos de PDE4 es eficaz para reducir la eosinofilia dérmica en conejillo de indias que se ha mediado mediante un intervalo de agentes tales como PAF, ácido araquidónico, plasma activado por zimosano y proteína de anafilaxis cutánea. Veáse Beasley et al., "Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2629-2634, 1998. Dichos datos muestran la utilidad de los inhibidores de PDE4 en el tratamiento de enfermedades dérmicas causadas por eosinófilos. Dicho tratamiento es mediante administración tópica, por ejemplo, se ha encontrado que atizoram tópico aplicado bilateralmente durante 8 días a 20 pacientes en un ensayo clínico inhibe eficazmente todos los parámetros inflamatorios ensayados, mostrando mejoras tanto cualitativas como cuantitativas sin efectos adversos. Véase Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol. 107, 51-56, 1996; y véase también Turner et al., "The in vivo pharmacology of CP-80,633, a selective inhibitor of phosphodiesterase 4", J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(3), 1349-1355, 1996.
En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de dermatitis atópica como se describe anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la que los compuestos de fórmula (1.0.0) producen también resultados beneficiosos es en el tratamiento de urticaria. La urticaria es una reacción vascular, habitualmente transitoria, que implica la dermis superior, representada por edema localizado causado por la dilatación y permeabilidad aumentadas de los capilares, y marcada por el desarrollo de ronchas o erupciones. Muchos estímulos diferentes son capaces de inducir una reacción urticarial, y pueden clasificarse según las causas precipitantes como: mediado por sistema inmune, mediado por complemento, que puede implicar mecanismos inmunológicos o no inmunológicos, inducido por material urticariogénico, inducido por agente físico, inducido por estrés o idiopático. La afección puede designarse también como aguda o crónica dependiendo de la duración del ataque. El angioedema es la misma respuesta en la dermis profunda o en tejidos subcutáneo o submucoso.
Los tipos más comunes de urticaria que son tratables con los compuestos de fórmula (1.0.0) son urticaria colinérgica, que se caracteriza por la presencia de ronchas puntuales distintivas rodeadas por áreas de eritema, que se cree que es una reacción de hipersensibilidad no inmunológica en la que la acetilcolina liberada de terminales nerviosas parasimpáticas o motoras induce la liberación de mediadores de mastocitos, y provocada por condiciones de ejercicio, estrés o calor ambiental elevado; urticaria fría, que es urticaria precipitada por aire, agua u objetos fríos, que aparece en dos formas: en la forma dominante autosómica, que está asociada a fiebres, artralgias y leucocitosis, las lesiones presentes son eritematosas, pápulas y máculas urentes, y en la forma adquirida más común, que es habitualmente idiopática y autolimitada; urticaria de contacto, que es una respuesta de roncha y enrojecimiento transitoria localizada o generalizada desencadenada por la exposición a agentes urticariogénicos rápidamente absorbibles; urticaria gigante, que es angioedema; y urticaria papular, que es una erupción cutánea persistente que representa una reacción de hipersensibilidad a picaduras de insecto.
En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de urticaria descritos anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la que los compuestos de fórmula (1.0.0) producen también resultados beneficiosos es en diversos usos oftálmicos, en particular en el tratamiento de conjuntivitis y uveitis.
La conjuntiva es una membrana delicada que reviste los párpados y cubre la superficie expuesta de la esclerótica. La conjuntivitis es una inflamación de la conjuntiva que consiste generalmente en hiperemia conjuntival asociada a descarga. Los tipos más comunes de conjuntivitis que son tratables con los compuestos de fórmula (1.0.0) son conjuntivitis actínica, producida por luz ultravioleta; conjuntivitis catarral aguda, que es una conjuntivitis infecciosa aguda asociada a resfriado o catarro y caracterizada por hiperemia intensa, edema, pérdida de translucidez y descarga mucosa o mucopurulenta; conjuntivitis contagiosa aguda, que es una conjuntivitis epidémica mucopurulenta causada por Haemophilus aegyptius, que tiene los mismos síntomas que la conjuntivitis catarral aguda y se denomina también "ojo rosa"; conjuntivitis alérgica, que es un componente de la fiebre del heno; conjuntivitis atópica, que es una conjuntivitis alérgica de tipo inmediato causada por alergenos portados por el aire, por ejemplo, pólenes, polvos, esporas y escamas animales; conjuntivitis catarral crónica, que es una conjuntivitis crónica moderada con sólo hiperemia y descarga mucosa ligeras; conjuntivitis purulenta, que es una conjuntivitis aguda causada por bacterias o virus, particularmente gonococos, meningococos, neumococos y estreptococos, y caracterizada por una grave inflamación de la conjuntiva y una copiosa descarga de pus; y conjuntivitis primaveral, que es una conjuntivitis primaveral de aparición estacional de causa desconocida, que afecta a niños, especialmente varones, y caracterizada por pápulas aplanadas y un exudado gelatinoso denso. En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de conjuntivitis como se describen anteriormente. Un área relacioanda de aplicación terapéutica para la que los compuestos de fórmula (1.0.0) producen también resultados beneficiosos es en el tratamiento de
uveitis.
La úvea es la capa o túnica media vascular del ojo, y comprende iris, cuerpo ciliar y coroides. La uveitis es una inflamación de toda o parte de la úvea, e implica habitualmente las demás túnicas del ojo, concretamente la esclerótica y la córnea, y también la retina. Los tipos más comunes de uveitis que son tratables con los compuestos de fórmula (1.0.0) son uveitis anterior, que es uveitis que implica las estructuras del iris y/o cuerpo ciliar, incluyendo iritis, ciclitis e irodiciclitis; uveitis granulomatosa, que es uveitis de cualquier parte del tracto uveal, pero particularmente de la porción posterior, caracterizada por colecciones nodulares de células epitelioides y células gigantes rodeadas por linfocitos; uveitis no granulomatosa, que es inflamación de la porción anterior del tracto uveal, concretamente el iris y el cuerpo ciliar; uveitis facoantigénica, que es una de las uveitis inducidas por lentes de contacto, es una uveitis anterior grave similar a la oftalmia simpática, observada semanas o incluso meses después de la cirugía de lentes extracapsulares u otro traumatismo en la cápsula; y uveitis posterior, que es uveitis que implica el segmento posterior del ojo, incluyendo coroiditis y coriorretinitis. En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de uveitis descritos anteriormente.
8.8 Psoriasis
La psoriasis es una dermatosis escamosa crónica común con herencia poligénica y un curso fluctuante, que se caracteriza por microabcesos y pústulas espongiformes, así como manchas escamosas eritematosas secas de diversos tamaños. La psoriasis es una enfermedad dérmica común que afecta aproximadamente al 2% de la población, y más de 1,5 millones de pacientes en los EE.UU. consultan médicos anualmente para tratamiento. La psoriasis es habitualmente recurrente, y en algunos casos puede ser muy debilitante. La etiología de la psoriasis es desconocida, pero parece ser un trastorno autoinmune con predisposición genética.
La psoriasis implica una gran infiltración de células T en las regiones afectadas de la piel, con linfocitos CD4+ en la dermis y linfocitos CD8+ en la epidermis. Estos linfocitos secretan IL-2, IFN-\gamma y TNF-\alpha, que alteran la proliferación y diferenciación de queratinocitos. Además, de 5% a 10% de los pacientes de psoriasis desarrollan artritis psoriásica, cuyos síntomas son muy similares a los de artritis reumatoide. El amplio espectro de actividades antiinflamatorias presentado por los inhibidores de PDE4, ya discutidas anteriormente, posibilita utilizar beneficiosamente dichos inhibidores en el tratamiento de psoriasis.
Se ha demostrado que el tratamiento de células basales epidérmicas, en cultivo primario, con el inhibidor de PDE4 Ro 20-1724, conduce a un aumento de tres veces de las concentraciones de AMPc. Se ha mostrado también que el tratamiento de láminas epidérmicas psoriásicas y láminas epidérmicas psoriásicas queratomizadas con Ro 20-1724 da como resultado una elevación muy marcada de las concentraciones de AMPc frente a los controles. Específicamente, se ha observado una elevación de 1395% en la concentración de AMPc en epidermis psoriásica queratomizada. Se ha mostrado también que los inhibidores de PDE4 inhiben la respuesta inflamatoria de una serie de mediadores mediante administración tópica o sistémica. Por ejemplo, se ha mostrado que rolipram inhibe la inflamación de oído inducida por aceite crotónico en ratón a dosis tópicas del orden de 0,03 mg por oído. El inhibidor selectivo de PDE4, Ro 20-1724, se ha investigado también en dos estudios de doble ciego comparando su eficacia con vehículo, donde se ha mostrado que mejora las lesiones psoriásicas sin efectos adversos sistémicos ni cutáneos.
8.9 Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias autoinmunes
Una esclerosis es una induración o endurecimiento, y designa especialmente el endurecimiento de una parte por inflamación y por la formación aumentada de tejido conectivo y en enfermedades de la sustancia intersticial. El término "esclerosis" se utiliza principalmente para dicho endurecimiento del sistema nervioso debido a la deposición de tejido conectivo, o para designar el endurecimiento de los vasos sanguíneos. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad en la que hay focos de desmielinización de diversos tamaños a lo largo de la sustancia blanca del sistema nervioso central, extendiéndose a veces a la materia gris, dando como resultado debilidad, descoordinación, parestesias, perturbaciones del habla y problemas visuales. La esclerosis múltiple es una enfermedad de etiología desconocida con un curso prolongado que implica muchas remisiones y recaídas.
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune que, además de inflamación crónica y desmielinización, da como resultado también gliosis en el sistema nervioso central. Hay varios subtipos de enfermedad, incluyendo esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple remitente recidivante. Estos subtipos de enfermedad pueden distinguirse entre sí basándose en el curso de la enfermedad, en el tipo de inflamación implicada, en mediante el uso de formación de imágenes por resonancia magnética (MRI). También es posible que el mecanismo patológico básico cambie durante el curso de la esclerosis múltiple, reemplazándose más adelante un proceso basado en la inflamación por otro que implica desmieliniación y lesión axonal. Véase Weilbach y Gold, "Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?", CNS Drugs 11, 133-157, 1999.
En la esclerosis múltiple, las lesiones inflamatorias están localizadas, pero son prevalentes a lo largo de la materia blanca del sistema nervioso central, aunque las placas escleróticas caracterizadas por la desmielinización son un distintivo de la enfermedad. El desarrollo de desmielinización, a su vez, está causado por la necrosis de oligodendrocitos, y la desmielinización está asociada a un infiltrado compuesto principalmente por células T y macrófagos, que junto con células locales tales como astrocitos, microglía y células endoteliales cerebrales microvasculares, expresan el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II. Estas células están por tanto implicadas en la presentación de antígenos y en la respuesta inflamatoria, y se han identificado una serie de citoquinas proinflamatorias, incluyendo TNF-\alpha, TNF-\beta, IL-1, IL-6 e IFN-\gamma, en el tejido cerebral de pacientes de esclerosis múltiple, y su presencia está asociada generalmente a lesiones activas. Particularmente, el TNF-\alpha ha sido el centro de atención debido a que media la lesión de mielina y oligodendrocitos in vitro, induce a los astrocitos a expresar moléculas de adhesión a superficie y está asociado a la desestabilización de la barrera hematoencefálica.
Se han utilizado modelos animales para demostrar el papel del TNF-\alpha en esclerosis múltiple, por ejemplo, en encefalomielitis alérgica experimental (EAE), se ha mostrado que la administración de anticuerpos anti-TNF o receptores de TNF soluble proporciona un efecto protector. Véase Selmaj et al., "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor", J. Neuroimmunol. 56, 135-141, 1995. Se ha reseñado también una correlación directa entre el nivel de ARNm de TNF-\alpha y la progresión de la EAE. Véase Reeno et al., "TNF-alpha expression by resident microglia and infiltration leuckocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Th1 cytokines", J. Immunol. 154, 944-953, 1995. Es una evidencia adicional de que el TNF-\alpha es un mediador de la esclerosis múltiple la concentración aumentada de TNF-\alpha
en el fluido cerebroespinal de pacientes de esclerosis múltiple durante el transcurso de la enfermedad. Además, un ratón transgénico que sobreexpresa TNF-\alpha en el sistema nervioso central ha mostrado signos de desmielinización espontánea, mientras que un ratón transgénico genéticamente desprovisto de TNF-\alpha ha mostrado un efecto protector. Véase Probert et al., "Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11294-11298, 1995; y Liu et al., "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination", Nature Med. 4, 78-83, 1998.
Puesto que los inhibidores de PDE4 reducen también el nivel de TNF-\alpha, son beneficiosos en el tratamiento de esclerosis múltiple, porque TNF-\alpha desempeña un papel clave en la mediación de la esclerosis múltiple, como se discute anteriormente. Por ejemplo, en un modelo de tití de encefalomielitis alérgica experimental, se ha encontrado que el rolipram suprime la aparición de signos clínicos y anula las anormalidades en la formación de imágenes MRI. En otro estudio de los efectos del rolipram sobre la encefalomielitis alérgica experimental recidivante crónica en ratones SJL, se ha mostrado que el rolipram mejora los signos clínicos y cambios patológicos en este modelo. Véase Genain et al., "Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 3601-3605, 1995; y Sommer et al., "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease", J. Neuroimmunol. 79, 54-61, 1997.
Además de inhibir la actividad de PDE4 y la producción de TNF-\alpha, los compuestos de fórmula (1.0.0) poseen también actividad como agentes inmunosupresores y son especialmente útiles para tratar enfermedades autoinmunes en las que la inflamación es una parte componente de la enfermedad autoimune, o en las que la inflamación es una parte de la etiología de la enfermedad autoinmune, o en las que la inflamación está implicada de otro modo con la enfermedad autoinmune. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1.0.0) son agentes antiinflamatorios útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que las reacciones autoinmunes son parte de la etiología de la enfermedad inflamatoria, o en las que las reacciones autoinmunes están implicadas de otro modo con la enfermedad inflamatoria. En consecuencia, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de esclerosis múltiple, como se discute con detalle anteriormente.
Otras enfermedades autoinmunes/inflamatorias que pueden tratarse mediante agentes terapéuticos que comprenden los compuestos de fórmula (1.0.0) incluyen, pero sin limitación, trastornos hematológicos autoinmunes, tales como anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de la serie roja y púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; esprúe idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis por hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveitis anterior y uveitis granulomatosa (posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis epidérmica; fibrosis pulmonar intersticial difusa (fibrosis pulmonar intersticial); fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, incluyendo glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático y nefropatía de cambio mínimo; enfermedades dérmicas inflamatorias/hiperproliferativas, incluyendo psoriasis y dermatitis atópica, discutidas en detalle anteriormente, dermatitis de contacto, dermatitis de contacto alérgica, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar.
Además, los compuestos de fórmula (1.0.0) pueden utilizarse como agentes inmunosupresores para la prevención de rechazo de injerto alogénico después de transplante de órgano, incluyendo típicamente dichos órganos tejido de médula ósea, intestino, corazón, riñón, hígado, pulmón, páncreas, piel y córnea.
8.10 Enfermedad inflamatoria intestinal
La colitis ulcerosa (CU) es una ulceración crónica recurrente del colon, principalmente de la mucosa y submucosa, que es de causa desconocida, y que se manifiesta clínicamente mediante dolor abdominal de tipo calambre, hemorragia rectal y descargas sueltas de sangre, pus y moco con escasas partículas fecales. Las enfermedades intestinales relacionadas incluyen colitis colagenosa, que es un tipo de colitis de etiología desconocida que se caracteriza por depósitos de material colagenoso sobre el epitelio del colon, y marcada por dolor abdominal de tipo calambre con una conspicua reducción de la absorción de fluido y electrolito que conduce a diarrea acuosa; colitis polipoide, que es una colitis ulcerosa asociada a la formación de pseudopólipos, concretamente, islas edematosas inflamadas de mucosa entre las áreas de ulceración; y colitis transmural, que es la inflamación del grosor total del intestino, en lugar de la enfermedad de mucosa y submucosa, habitualmente con la formación de granulomas no caseosos, que clínicamente se parece a la colitis ulcerosa, pero en la que la ulceración es menudo longitudinal o profunda, la enfermedad es a menudo segmentada, la formación de contracciones es común y las fístulas, particularmente en el perineo, son una complicación frecuente.
La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que implica cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero que implica habitualmente el íleum terminal, con cicatrización y engrosamiento de la pared intestinal, que conduce frecuentemente a obstrucción intestinal y a la formación de fístulas y abcesos, y a tener una alta proporción de recurrencia después del tratamiento. La colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedades relacionadas discutidas anteriormente se designan colectivamente como enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Estas enfermedades son trastornos crónicos de recaída espontánea de causa desconocida que están mediadas inmunológicamente, y cuya patogénesis se ha establecido mediante el uso de modelos animales y técnicas inmunológicas avanzadas. Véanse Bickson y Caminelli, "Recent developments in the medical therapy of IBD", Curr. Opin. Gastroenterol. 14, 6-10, 1998; y Murthy et al., "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy", Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 785-818, 1998. Aunque la incidencia de colitis ulcerosa ha permanecido relativamente estable, la incidencia de enfermedad de Crohn ha aumentado significativamente.
La terapia actual para enfermedad inflamatoria intestinal incluye ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides e inmunomoduladores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato. Estos agentes tienen un amplio intervalo de efectos secundarios adversos y no modifican la enfermedad misma, por lo tanto hay una necesidad continua de agentes de tratamiento más eficaces. Los compuestos de fórmula (1.0.0) son capaces de tratar beneficiosamente enfermedades inflamatorias intestinales como resultado de su capacidad de inhibir la producción de TNF-\alpha, porque el TNF-\alpha causa la activación, proliferación y liberación de mediador de células inmunes en la enfermedad inflamatoria intestinal. Véase Radford-Smith y Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease". Bailleres Clin. Gasteroenterol. 10, 151-164, 1996. El TNF-\alpha se ha detectado también en las heces y mucosa intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Además, los estudios clínicos tempranos en enfermedad de Crohn utilizando anticuerpos monoclonales de TNF se han mostrado significativamente prometedores.
Como ya se ha detallado anteriormente, los inhibidores selectivos de PDE4 tienen un efecto marcado sobre la inhibición de la liberación de TNF-\alpha de células mononucleares de sangre periférica después de que dichas células se hayan estimulado con un amplio intervalo de mediadores, tanto in vitro como in vivo. Se ha mostrado que el inhibidor selectivo de PDE4 arofilina proporciona efectos beneficiosos cuando se ensaya en modelos de colitis en rata. Además, en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano en rata, el rolipram y el inhibidor selectivo de PDE4 LAS31025 han demostrado efectos beneficiosos comparables a la prednisolona. Se ha mostrado que ambos compuestos de ensayo mejoran los marcadores de hemorragia e inflamatorios. Véase Puig et al., "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat", Gastroenterology 114(4), A1604, 1998. Otros autores han utilizado modelos adicionales para demostrar la capacidad de los inhibidores selectivos de PDE4 de proporcionar protección gastrointestinal. Por ejemplo, se ha mostrado que la extravasación de eritrocitos inducida por lipopolisacáridos en ratas y la hipoperfusión intestinal en perros pueden atenuarse con los inhibidores selectivos de PDE4 rolipram y denbufilina. Véase Cardelus et al., "Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors", Eur. J. Pharmacol. 299, 153-159, 1996; y Cardelus et al., "Protective effects of denbufylline against endotoxin induce bowel hyperplasia", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (supl. A), 142, 1995.
8.11 Shock séptico, insuficiencia renal, caquexia e infección
El shock séptico es shock asociado a infección masiva, lo más habitualmente infección por bacterias gram-negativas, aunque puede producirse por otras bacterias, virus, hongos y protozoos. El shock séptico se considera el resultado de la acción de endotoxinas u otros productos del agente infeccioso sobre el sistema vascular, causando que grandes volúmenes de sangre sean secuestrados en los capilares y venas. Está implicada también la activación de los sistemas de complemento y quinina, y la liberación de histamina, citoquinas, prostaglandinas y otros mediadores.
Se ha mostrado en un modelo de insuficiencia renal aguda inducida por endotoxina en ratas que el inhibidor selectivo de PDE4, Ro-201724, administrado en forma de post-tratamiento a 10 \mug/kg/min aumenta significativamente la excreción de AMPc urinario, atenúa marcadamente los aumentos inducidos por endotoxina de resistencia vascular renal y reduce el flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración glomerular. Se ha mostrado también que Ro-201724 mejora las tasas de supervivencia para ratas tratadas con endotoxina. Véase Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1197, 1996. La pentoxifilina se ha estudiado también en pacientes que padecen shock séptico. En este estudio, se han seleccionado 24 individuos que satisfacían los criterios de shock séptico, 12 de los cuales han recibido pentoxifilina a 1 mg/kg/h durante un periodo de 24 horas, mientras que los otros 12 han servido como grupo de control. Después de 24 horas, se ha encontrado que los niveles de TNF-\alpha en el grupo de terapia se han reducido significativamente, mientras que los niveles de IL-6 han aumentado significativamente.
En otro estudio, se ha mostrado que el pretratamiento con pentoxifilina a 5 a 50 mg/kg i.p. 3x, o con los inhibidores selectivos de PDE4 rolipram a 10 a 30 mg/kg i.p. 3x y debufilina a 0,1 a 3 mg/kg i.p. 3x, reduce la extravasación de eritrocitos intestinales inducida por lipopolisacárido en ratas, y que la denbufilina es 100 veces más potente que la pentoxifilina en la inhibición de la caída de flujo sanguíneo mesentérico inducida por lipopolisacárido, sin afectar al flujo renal ni al índice cardiaco. Véase Cardelus et al., ibid., Eur. J. Pharmacol.
La insuficiencia renal es la incapacidad del riñón de excretar metabolitos a los niveles plasmáticos normales en condiciones de carga normal, o la incapacidad de retener electrolitos en condiciones de captación normal. En la forma aguda, está marcada por uremia y habitualmente por oliguria o anuria, con hipercalemia y edema pulmonar. Basándose en las actividades anteriormente descritas de los inhibidores selectivos de PDE4, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en el tratamiento de insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal aguda. Véase Begany et al., "Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20.1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure", J. Pharmacol. Exp. Thera. 278, 37-41, 1996. Véase también el documento EO 98/001354, asignado a la Universidad de Pittsburgh. En consecuencia, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de insuficiencia renal, particularmente insuficiencia renal aguda.
La caquexia es un estado profundo y marcado de trastorno constitucional caracterizado por mala salud general y desnutrición. La caquexia puede ser el resultado final de una serie de factores causantes, por ejemplo, puede ser el resultado de infección por cualquiera de una serie de diferentes organismos unicelulares o microorganismos incluyendo bacterias, virus, hongos y protozoos. La caquexia malárica es representativa, y comprende un grupo de signos de naturaleza crónica que son el resultado de ataques precedentes de malaria grave, siendo los signos principales anemia, piel amarillenta, esplenomegalia y hepatomegalia. Otra causa de caquexia es la deprivación o deterioro de funciones humorales u otras orgánicas, por ejemplo, la caquexia hipofisiaria comprende un conjunto de síntomas que son el resultado de la deprivación total de la función de la glándula pituitaria, incluyendo ftisis, pérdida de la función sexual, atrofia de las glándulas diana de la pituitaria, bradicardia, hipotermia, apatía y coma. La caquexia urémica es caquexia asociada a otros síntomas sistémicos de insuficiencia renal avanzada. La caquexia cardiaca comprende la emaciación debido a enfermedad cardiaca. La caquexia suprarrenal, o enfermedad de Addison, es un trastorno caracterizado por hipotensión, pérdida de peso, anorexia y debilidad, causado por deficiencia de la hormona adrenocorticoide. Es debida a la destrucción inducida por tuberculosis o autoinmune del córtex adrenal, que da como resultado la deficiencia de aldosterona y cortisona.
La caquexia puede ser también el resultado de estados patológicos de diversos tipos. La caquexia cancerosa comprende el estado débil emaciado observado en casos de tumor maligno. La caquexia puede ser también una consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y comprende los síntomas designados habitualmente como síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles para tratar caquexia de los diferentes tipos descritos anteriormente como resultado de su capacidad de proporcionar la disminución o inhibición de la liberación de TNF-\alpha. Los inhibidores selectivos de PDE4 de la presente invención tienen un efecto marcado sobre la inhibición de la liberación de TNF-\alpha de células mononucleares de sangre periférica después de que estas células se hayan estimulado con un amplio intervalo de mediadores. La liberación de TNF-\alpha está implicada o desempeña un papel mediador en enfermedades o afecciones cuya etiología implica o comprende una liberación de TNF-\alpha mórbida, concretamente, insana, excesiva o no regulada.
Los compuestos inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son útiles adicionalmente en el tratamiento de infección, especialmente de infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la regulación positiva de TNF-\alpha en su huésped, de modo que se produce un impacto adverso sobre su replicación u otras actividades vitales. Dichos virus incluyen, por ejemplo, VIH-1, VIH-2 y VIH-3; citomegalovirus, CMV; gripe; adenovirus y herpesvirus, especialmente Herpes zoster y Herpes simplex.
Los compuestos inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son útiles además en el tratamiento de infecciones por levaduras y hongos, siendo dichas levaduras y hongos sensibles a la regulación positiva de TNF-\alpha o desencadenando la producción de TNF-\alpha en su huésped. Una enfermedad particular que es tratable de este modo es la meningitis fúngica. Los compuestos de fórmula (1.0.0) proporcionan también efectos beneficiosos cuando se combinan, concretamente, se administran junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos. Dichos fármacos de elección incluyen, pero sin limitación, polimixinas, por ejemplo, polimicina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina liposómica B. El término "coadministración", como se utiliza en la presente memoria con referencia a los compuestos de fórmula (1.0.0) y a los fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas de levaduras y hongos, se pretende que signifique e incluya (a) la administración simultánea de dicho(s) compuesto(s) y fármaco(s) a un sujeto cuando se formulan conjuntamente en una forma de dosificación unitaria; (b) la administración sustancialmente simultánea de dicho(s) compuesto(s) y fármaco(s) a un sujeto cuando se formulan separadamente entre sí en formas de dosificación separadas; y (c) la administración secuencial de dicho(s) compuesto(s) y fármaco(s) a un sujeto cuando se formulan separadamente entre sí y se administran consecutivamente con cierto intervalo de tiempo significativo entre ellos.
8.12 Lesión hepática
Además de los efectos adversos descritos anteriormente de TNF-\alpha, causa también insuficiencia hepática en seres humanos, un fenómeno que se ha mostrado en una serie de modelos animales. Por ejemplo, en un modelo agudo de insuficiencia hepática mediada por células T, se ha mostrado que el rolipram administrado a 0,1 a 10 mg/kg i.p. 30 minutos antes de exposición a concanavalina A o enterotoxina estafilocóccica B, reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de TNF-\alpha e INF-\gamma, mientras que eleva también significativamente los niveles de IL-10. Véase Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997. En este mismo estudio, se ha mostrado también que el rolipram suprime la liberación de IL-4 inducida por concanavalina A. Las actividades plasmáticas de las enzimas específicas de hígado ALT, AST y SDH se han evaluado también en este estudio, puesto que cualquier aumento de sus niveles indicaría una destrucción masiva de células hepáticas. Se ha encontrado que en el pretratamiento de ratones no tratados que reciben concanavalina A, o ratones sensibilizados con galactosamina que reciben galactosamina/enterotoxina estafilocóccica B, con rolipram 0,1 a 10 mg/kg i.p., que el rolipram ha inhibido de forma dependiente de la dosis las actividades enzimáticas plasmáticas anteriormente citadas. En consecuencia, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de trastornos de células T tales como insuficiencia hepática.
8.13 Hipertensión pulmonar
Es conocido que la actividad de fosfodiesterasas que hidrolizan los segundos mensajeros vasodilatadores AMPc y GMPc puede aumentarse mediante hipertensión pulmonar inducida por hipoxia (HPH). La hipoxia es una reducción del suministro de oxígeno al tejido por debajo de los niveles fisiológicos a pesar de una perfusión adecuada del tejido por la sangre. La hipertensión pulmonar resultante se caracteriza por una presión aumentada, concretamente, por encima de 4 kPa sistólica y por encima de 1,6 kPa diastólica en la circulación arterial pulmonar. Utilizando un modelo que utiliza anillos arteriales pulmonares aislados de ratas normales y de ratas con hipertensión pulmonar inducida por hipoxia, se ha mostrado que el inhibidor selectivo de PDE4 rolipram potencia las actividades relajantes de isoproterenol y forscolina. Se ha observado el mismo efecto con milrinona, que es un inhibidor selectivo de PDE3, apoyando así la inhibición tanto de PDE3 como de PDE4 para mejorar significativamente la relajación arterial pulmonar en hipertensión pulmonar inducida por hipoxia. Véase Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1650, 1997. En consecuencia, los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de hipertensión pulmonar, especialmente hipertensión pulmonar inducida por hipoxia.
8.14 Enfermedad de pérdida ósea
La enfermedad de pérdida ósea, designada más habitualmente como osteoporosis, es una afección de baja masa ósea y disrupción microarquitectural que da como resultado fracturas con traumatismos mínimos. La osteoporosis secundaria es debida a enfermedad sistémica o a medicaciones tales como glucocorticoides. Se ha mantenido que la osteoporosis primaria debe considerarse que comprende dos afecciones: osteoporosis de tipo I que es una pérdida de hueso trabecular debida a deficiencia de estrógeno en la menopausia, y osteoporosis de tipo II que es una pérdida de hueso cortical y trabecular debido a la ineficacia de la remodelación a largo plazo, dieta inadecuada y activación del eje paratiroideo con la edad. Los reguladores primarios de la masa ósea adulta incluyen la actividad física, el estado reproductivo endocrino y la toma de calcio, y el mantenimiento óptimo del hueso requiere suficiencia en las tres áreas.
Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en el tratamiento beneficioso de enfermedad de pérdida ósea, en particular de osteoporosis. El efecto de la denbufilina sobre la pérdida ósea en ratas Walker que portan 256/S y sobre la formación de nódulos mineralizados y la formación de células de tipo osteoclasto se ha estudiado en un sistema de cultivo de médula ósea. Se ha descubierto que las administraciones orales en serie de denbufilina inhiben la reducción de la densidad mineral ósea de osteoclastos y osteoblastos por superficie trabecular en la metáfisis femoral. Se ha encontrado también que la administración de denbufilina da como resultado un aumento del número de nódulos mineralizados y una reducción del número de células de tipo osteoclasto en el sistema de cultivo de médula ósea in vitro. Estos efectos beneficiosos son específicos de la inhibición de PDE4 y se imitan por el dibutiril-AMPc, demostrando que la isozima PDE4 desempeña un papel importante en el recambio óseo mediante AMPc. Véase Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54, 613, 1997; Waki et al., "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models", Jpn. J. Pharmacol. 79, 477-483, 1999; y el documento JP 9169665 asignado a Miyamoto (1997). En consecuencia, los inhibidores selectivos de PDE4 de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de enfermedades que implican la pérdida ósea, especialmente de osteoporosis.
8.15 Trastornos del SNC
El inhibidor selectivo de PDE4 rolipram se desarrolló inicialmente como un antidepresivo, y sigue estudiándose en ensayos clínicos con esa indicación. Además, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 proporcionan efectos beneficiosos a otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo enfermedad de Parkinson, Hulley et al., "Inhibitors of Type IV phosphodiesterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo", Eur. J. Neurosci. 7, 2431-2440, 1995; así como deficiencia de aprendizaje y memoria, Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats", Jpn. J. Pharmacol. 75, 275-281, 1997; Imanishi et al., "Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents", Eur. J. Pharmacol. 321, 273-278, 1997; y Barad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15020-15025, 1998.
El uso de inhibidores de PDE4 para tratar discinesia tardía y dependencia de fármacos se ha dado a conocer también en la técnica, documentos WO 95/28177 y JP 92221423 (1997), ambos asignados a Meiji Seika Kaisha Ltd. La isozima PDE4 se ha encontrado que desempeña un papel importante en el control de la biosíntesis de dopamina en neuronas mesencefálicas; en consecuencia, los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades que están asociados a o mediados por dopamina en y alrededor de neuronas mesencefálicas, Yamashita et al., "Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons", Jpn. J. Pharmacol. 75, 91-95, 1997.
Los compuestos inhibidores de PDE4 de fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de demencia arteriosclerótica y demencia subcortical. La demencia arteriosclerótica, también denominada demencia vascular y demencia multiinfarto, es una demencia con un curso deteriorante progresivo en forma de una serie de pequeñas apoplejías, y una distribución irregular de déficits neurológicos causados por enfermedad cerebrovascular. La demencia subcortical está causada por lesiones que afectan a las estructuras cerebrales subcorticales, y se caracteriza por pérdida de memoria con lentitud en el procesamiento de información o al dar respuestas intelectuales. Se incluyen demencias que acompañan a corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas.
8.16 Otras aplicaciones terapéuticas
Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de lesión de reperfusión por isquemia, Block et al. "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global isquemia in rats", NeuroReport 8, 3829-3832, 1997 y Belayev et al., "Protection against blood-barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study", Brain Res. 787, 277-285, 1998; en el tratamiento de diabetes autoinmune, Liang et al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice", Diabetes 47, 570-575, 1998; en el tratamiento de autoinmunidad retinal, Xu et al., "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram en EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity", Invest. Ophtalmol. Visual Sci. 40. 942-950, 1999; en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, Lim y Lerner, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia", Blood 92, 2484-2494, 1998; en el tratamiento de infecciones por VIH, Angel et al., "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication", AIDS 9, 1137-1144, 1995 y Navarro et al., "Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NK-kappaB and NFAT", J. Virol. 72, 4712-4720, 1998; en el tratamiento de lupus eritematoso, documento JP 10067682 (1998) asignado a Fujisawa Pharm. Co. Ltd.; en el tratamiento de enfermedades renales y de uréter, documento DE 4230755 (1994) asignado a Schering AG; en el tratamiento de trastornos urogenitales y gastrointestinales, documento WO 94/06423, asignado a Schering AG; y en el tratamiento de enfermedades prostáticas, documento WO 99/02161 asignado a Porssman y documento WO 99/02161 asignado a Stief.
Según las descripciones anteriores, se entenderá que los compuestos de fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de uno cualquiera o más miembros seleccionados del grupo constituido por las siguientes enfermedades, trastornos y afecciones:
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por perturbaciones patofisiológicas; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no aparente; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma inducida por ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño sibilante;
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica; obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema;
- enfermedades obstructivas o crónicas de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma; neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dispnea asociada a la misma; EPOC que se caracteriza por una obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de terapia con otros fármacos;
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los fontaneros; calicosis o enfermedad del sílex; ptilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad del amolador, bisinosis o asma por polvo de algodón; y neumoconiosis por talco;
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis de crup; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis por estafilococo o estreptococo; y bronquitis vesicular;
- bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica; bronquiectasis saculada; bronquiectasis fusiforme; bronquiectasis capilar, bronquiectasis quística; bronquiectasis seca; y bronquiectasis folicular;
- rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidea, frontal, maxilar o esfenoide;
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo constituido por artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral;
- gota, y fiebre y dolor asociados a inflamación;
- un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado de eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo constituido por eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrosante sistémica;
- dermatitis atópica, o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o atópico;
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por urticaria mediada por el sistema inmune; urticaria mediada por el complemento; urticaria mediada por material urticariogénico; urticaria inducida por agente físico; urticaria inducida por el estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema, urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papular;
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral;
- uveitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveitis no granulomatosa; uveitis facoantigénica; uveitis posterior; coroiditis y coriorretinitis;
- psoriasis;
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva; y esclerosis múltiple remitente recidivante;
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia pura de la serie roja; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis por hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades dérmicas inflamatorias/hiperproliferativas; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis de contacto alérgica; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
- prevención de rechazo de injerto alogénico después de transplante de órgano;
- enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad inflamatoria intestinal que es un miembro seleccionado del grupo constituido por colitis ulcerosa (CU); colitis colagenosa, colitis polipoide; colitis transmural; y enfermedad de Crohn (EC);
- shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo constituido por insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malárica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH);
- lesión hepática;
- hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia;
- enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo constituido por depresión; enfermedad de Parkinson; deficiencia de aprendizaje y memoria; discinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington; enfermedad de Wilson; parálisis agitante; y atrofias talámicas;
- infección, especialmente infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la estimulación de TNF-\alpha en su huésped, de modo que su replicación u otras actividades vitales se afectan adversamente, incluyendo un virus que es un miembro del grupo constituido por VIH-1, VIH-2 y VIH-3; citomegalovirus; CMV; gripe; adenovirus y herpesvirus, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
- infecciones por levaduras y hongos en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la estimulación por
TNF-\alpha o desencadenan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica; particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitación, polimixinas, por ejemplo, polimicina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica;
- lesión por reperfusión isquémica; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones por VIH; lupus eritematoso; enfermedades de riñón y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades prostáticas.
Descripción detallada de la invención 9.0 Combinación con otros fármacos y terapias
La presente invención contempla realizaciones en las que un compuesto de fórmula (1.0.0) es el único agente terapéutico que se emplea en un procedimiento de tratamiento descrito en la presente memoria, utilizado solo o, más habitualmente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una forma de dosificación adecuada para administración a un paciente. Otras realizaciones de la presente invención contemplan una combinación de un compuesto de fórmula (1.0.0) junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales a coadministrar a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado. El segundo, etc., agente terapéutico puede ser también uno o más compuestos de fórmula (1.0.0), o uno o más inhibidores de PDE4 conocidos en la técnica y descritos con detalle en la presente memoria. Más típicamente, el segundo, etc., agente terapéutico se seleccionará de una clase diferente de agentes terapéuticos. Estas selecciones se describen con detalle a continuación.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", designando los compuestos de fórmula (1.0.0) y uno o más agentes terapéuticos, se pretende que signifiquen, y designan e incluyen lo siguientes: (a) la administración simultánea de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s)
terapéutico(s) a un paciente necesitado de tratamiento, cuando dichos compuestos se formulan conjuntamente en una sola forma de dosificación que libera dichos compuestos sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente; (b) la administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente necesitado de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separadamente entre sí en formas de dosificación sepadas que se ingieren sustancialmente a la vez por dicho paciente; (c) la administración secuencial de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente necesitado de tratamiento, cuando dichos compuestos se formulan separadamente entre sí en forma de dosificación separadas que se ingieren en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada ingestión, tras de lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente diferentes en dicho paciente; y (d) la administración secuencial de dicha combinación de compuestos(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente necesitado de tratamiento, cuando dichos compuestos se formulan conjuntamente en una sola forma de dosificación que libera dichos componentes de manera controlada, tras de lo cual se ingieren ingieren simultánea, consecutiva y/o solapadamente al mismo tiempo y/o en momentos diferentes por dicho paciente.
9.1 Con inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos: inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP)
Se utilizan uno o más compuestos de fórmula (1.0.0) en combinación con inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno, concretamente, inhibidores de 5-lipooxigenasa y/o antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa, para formar realizaciones de la presente invención. Como ya se advirtió anteriormente, la 5-lipooxigenasa (5-LO) es uno de los dos grupos de enzimas que metabolizan el ácido araquidónico, siendo el otro grupo las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. La proteína activadora de 5-lipooxigenasa es una proteína de unión a araquidonato de 18 kDa unida a membrana que estimula la conversión de ácido araquidónico celular por la 5-lipooxigenasa. El ácido araquidónico se convierte en ácido 5-hidroxiperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), y esta ruta conduce eventualmente a la producción de leucotrienos inflamatorios; en consecuencia, bloquear la proteína activadora de 5-lipooxigenasa o la enzima 5-lipooxigenasa misma proporciona una diana deseable para interferir beneficiosamente esa ruta. Uno de dichos inhibidores de 5-lipooxigenasa es el zileutón, representado por la fórmula (0.1.14) anterior. Entre las clases de inhibidores de la síntesis de leucotrienos que son útiles para formar combinaciones terapéuticas con los compuestos de fórmula (1.0.0) están las siguientes:
(a) agentes activos rédox que incluyen N-hidroxiureas; ácidos de N-alquilhidroxamidas; selenita; hidroxibenzofuranos; hidroxilaminas; y catecoles; véase Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenase", Ann. Rev. Biochem. 63, 383-417, 1994; Weitzel y Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol. Chem. 268, 6288-6292, 1993; Björnstedt et al., "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35, 8511-8516, 1996; y Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40, 1955-1968, 1997;
(b) se ha encontrado que los agentes alquilantes y compuestos que reaccionan con grupos SH inhiben la síntesis de leucotrieno in vitro; véase Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis", Biochem. Pharmacol. 55, 863-871, 1998; y
(c) inhibidores competitivos de 5-lipooxigenasa, basados en estructuras de tiopiranoindol y metoxialquiltiazol que pueden actuar como inhibidores no rédox de 5-lipooxigenasa; véanse Ford-Hutchinson et al., ibid.; y Hamel et al., "Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors- synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010", J. Med. Chem. 40, 2866-2875, 1997.
La observación de que el hidroxiamato de araquidonoílo inhibe la 5-lipooxigenasa ha conducido al descubrimiento de inhibidores útiles selectivos de 5-lipooxigenasa tales como los derivados de N-hidroxiurea zileutón y ABT-761, representados por las fórmulas (0.1.14) y (5.2.1):
93
Otro compuesto de N-hidroxiurea es el fenleutón (Abbott-76745), que se representa por la fórmula (5.2.2):
94
El zileutón está cubierto por el documento US 4.873.259 (Summers et al.) asignado a Abbott Laboratories, que da a conocer compuestos inhibidores de lipooxigenasa que contienen indol, benzofurano y benzotiofeno que pueden representarse por la fórmula (5.2.3):
95
en la que R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}; o NR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son H, alquilo C_{1}-C_{4} o OH, X es O, S o SO_{2}; o NR_{4}, en la que R_{4} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, aroílo o alquilsulfonilo, A es alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6}, n es 1-5 e Y es H, halo, OH, CN, alquilo sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tioalquilo C_{1}-C_{8}, arilo, ariloxi, aroílo, aril C_{1}-C_{12}-alquilo, aril C_{2}-C_{12}-alquenilo, aril C_{1}-C_{12}-alcoxi, aril C_{1}-C_{12}-tioalcoxi; o derivados sustituidos de arilo, ariloxi, ariloílo, aril C_{1}-C_{12}-alquilo, aril C_{2}-C_{12}-alquenilo, aril C_{1}-C_{12}-alcoxi, aril C_{1}-C_{12}-tioalcoxi, siendo dicho sustituyente halo, NO_{2}, CN o alquilo, alcoxi y alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con halo; Z es O o S; y M es H, un catión farmacéuticamente aceptable, aroílo o alcanoílo C_{1}-C_{12}.
Se dan a conocer compuestos relacionados en los documentos US 4.769.387 (Summers et al.), US 4.822.811 (Summers), US 4.822.809 (Summers y Stewart), US 4.897.422 (Summers), US 4.992.464 (Summers et al.) y US 5.250.565 (Brooks y Summers); cada uno de los cuales está incorporado a la presente memoria en su totalidad como si se exhibiera por completo en la presente memoria.
El zileutón o cualquiera de los derivados anteriormente descritos del mismo se combina con los compuestos de fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
El fenleutón se da a conocer en los documentos US 5.432.194, US 5.446.062, US 5.484.786, US 5.559.144, US 5.616.596, US 5.668.146, US 5.668.150, US 5.843.968, US 5.407.959, US 5.426.111, US 5.446.055, US 5.475.009, US 5.512.581, US 5.516.795, US 5.476.873, US 5.714.488, US 5.783.586, US 5.399.699, US 5.420.282, US 5.459.150 y US 5.506.261; cada uno de los cuales se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad como si se exhibiera por completo en la presente memoria. Pueden encontrarse descripciones adicionales de dicha N-hidroxiurea e inhibidores relacionados de 5-lipooxigenasa y de la síntesis de leucotrienos inflamatorios en los documentos WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 y WO 98/14429.
La tepoxalina es un inhibidor dual de COX/5-LO con actividad in vivo de corta vida que ha conducido al desarrollo de dos series de compuestos híbridos que son N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos de fórmulas (5.2.4) y (5.2.5), respectivamente:
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en las que R^{1} a R^{4} son H, Cl, CH_{3}, etilo, isopropilo, o n-prolilo; o R^{3} y R^{4} juntos son (CH_{2})_{5} o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2};
y R^{5} es metilo, etilo, isopropilo, metoxi, trifluorometilo, clorometilo, propionato de etilo, fenilo, 2-furanilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Véase Connolly et al., "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxigenase and 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979-984, 1999.
Otro compuesto de N-hidroxiurea es el Abbott-79175, que se representa por la fórmula (5.2.6):
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El Abbott-79175 tiene una duración de acción mayor que el zileutón; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1995.
Un compuesto adicional más de N-hidroxiurea es el Abbott-85761, que se representa por la fórmula (5.2.7):
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El Abbott-85761 se suministra al pulmón mediante administración en aerosol de una formulación homogénea, físicamente estable y casi monodispersada; Gupta et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1997.
El fenleutón, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de los derivados descritos anteriormente del mismo o de tepoxalina, se combina con los compuestos de fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Desde la elucidación de la ruta biosintética de la 5-LO, ha habido un debate continuo de si es más ventajoso inhibir la enzima 5-lipooxigenasa o antagonizar los receptores de leucotrieno peptídicos o no peptídicos. Los inhibidores de 5-lipooxigenasa se consideran superiores a los antagonistas de receptor de LT, puesto que los inhibidores de 5-lipooxigenasa bloquean la acción del espectro total de productos de 5-LO, mientras que los antagonistas de LT producen efectos más limitados. Sin embargo, las realizaciones de la presente invención incluyen combinaciones de los compuestos de fórmula (1.0.0) con antagonistas de LT así como con inhibidores de 5-LO, como se describe a continuación. Los inhibidores de 5-lipooxigenasa que tienen estructuras químicas que difieren de las clases de N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos descritas anteriormente se utilizan también en combinación con los compuestos de fórmula (1.0.0) para formar realizaciones adicionales de la presente invención. Es un ejemplo de dicha clase diferente las N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas de fórmula (5.2.8):
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en la que X es O o S; R' es metilo, isopropilo, n-butilo, n-octilo o fenilo; y R es n-pentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidro-1-naftilo, 1- ó 2-naftilo o fenilo mono- o disustituido con Cl, F, Br, CH_{3}, OCH_{3}, SCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, CF_{3} o isopropilo. Es un compuesto preferido el de fórmula (5.2.9):
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Puede encontrarse una descripción adicional de estos compuestos en Beers et al., "N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1997.
Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipooxigenasa es la de 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas descrita en Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-terc-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors",
Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180, 1998. Los compuestos de este tipo se representan por la fórmula (5.2.10):
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en la que "Het" es benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 4,6-difenilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-butilpirimidin-2-ilo, 4,6-dibutilpirimidin-2-ilo y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo.
Las N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas de fórmula (5.2.8) o las 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas de fórmula (5.2.10), o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de las mismas, se combinan con los compuestos de fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Una clase distinta adicional de inhibidores de 5-lipooxigenasa es la de metoxitetrahidropiranos a la que pertenece Zeneca ZD-2138. ZD-2138 se representa por la fórmula (5.2.11):
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ZD-2138 es altamente selectivo y altamente activo por vía oral en una serie de especies, y se ha evaluado en el tratamiento de asma y artritis reumatoide mediante administración oral. Se dan a conocer detalles adicionales referentes a ZD-2138 y derivados del mismo en Crawley et al., J. Med. Chem. 35, 2600, 1992; y Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993.
Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipooxigenasa es a la que pertenece el compuesto SB-210661 de SmithKline Beecham. SB-210661 se representa por la fórmula (5.2.12):
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Dos clases distintas y relacionadas de inhibidores de 5-lipooxigenasa comprenden una serie de compuestos 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo y una serie de compuestos 2-cianoquinolina descubiertos por Merck Frosst. Estas dos clases de inhibidores de 5-lipooxigenasa se ejemplifican por L-739.010 y L-746.530, representados por las fórmulas (5.2.13) y (5.2.14), respectivamente:
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Se dan a conocer los detalles referentes a L-739.010 y L-746.530 en Dubé et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,30", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1255-1260, 1998; y en el documento WO 95/03309 (Friesen et al.).
La clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-2138 de fórmula (5.2.11), o el compuesto líder SB-210661 de fórmula (5.2.12) y la clase a la que pertenece; o la serie de compuestos 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo a la que pertenece L-739.010, o la serie de compuestos 2-cianoquinolina a la que pertenece L-746.530; o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de cualquiera de las clases anteriormente citadas, se combina con los compuestos de fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Además de la enzima 5-lipooxigenasa, el otro agente endógeno que desempeña un papel significativo en la biosíntesis de los leucotrienos es la proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP). Este papel es indirecto, en contraposición con el papel directo de la enzima 5-lipooxigenasa. Sin embargo, los antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa se emplean para inhibir la síntesis celular de leucotrienos, y como tales, se utilizan también en combinación con los compuestos de fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Los compuestos que se unen a la proteína activadora de 5-lipooxigenasa, y bloquean así la utilización del depósito endógeno de ácido araquidónico que está presente, se han sintetizado a partir de estructuras de indol y quinolina; véanse Ford-Hutchinson et al., ibid.; Rouzer et al., "MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipooxygenase in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol. Chem. 265, 1436-1442, 1990; y Gorenne et al., "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways", J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868-872, 1994.
MK-591, que se ha designado quiflipón de sodio, se representa por la fórmula (5.2.15):
105
Las clases de compuestos de indol y quinolina anteriormente citadas y los compuestos específicos MK-591, MK-886 y BAY x 1005 a las que pertenecen, o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de cualquiera de las clases anteriormente citadas, se combinan con los compuestos de fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
9.2 Con antagonistas de receptor de leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}
Se utiliza uno o más compuestos de fórmula (1.0.0) en combinación con antagonistas de receptor de leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}. Los más significativos de estos leucotrienos en términos de mediación de la respuesta inflamatoria son LTB_{4} y LTD_{4}. Las clases de antagonistas de los receptores de estos leucotrienos se describen en los párrafos siguientes.
Las 4-bromo-2,7-dimetoxi-3H-fenotiazin-3-onas, incluyendo L-651.392, son potentes antagonistas de receptor de LTB_{4} que se describen en el documento US 4.939.145 (Guindon et al.) y el documento US 4.854.083 (Lau et al.) L-651.392 se representa por la fórmula (5.2.16)
106
Se describe una clase de compuestos de amidino que incluye CGS-25019c en los documentos US 5.451.700 (Morrisey y Suh); US 5.488.160 (Morrisey); y US 5.639.768 (Morrisey y Suh). Estos antagonistas de receptor de LTB_{4} están tipificados por CGS-25019c, que se representa por la fórmula (5.2.17):
107
El ontazolast, un miembro de una clase de benzoxaolaminas que son antagonistas de receptor de LTB_{4}, se describe en el documento EP 535521 (Anderskewitz et al.); y se representa por la fórmula (5.2.18):
108
El mismo grupo de autores ha descubierto una clase de bencenocarboximidamidas que son antagonistas de receptor de LTB_{4}, descritos en el documento WO 97/21670 (Anderskewitz et al.), y el documento WO 98/11119 (Anderskewitz et al.), y que se tipifican por BIIL 284/260, representado por la fórmula (5.2.19):
109
El zafirlukast es un antagonista de receptor de LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4} que se vende comercialmente con el nombre Accolate®. Pertenece a una clase de derivados amida heterocíclica descrita en los documentos US 4.859.692 (Bernstein et al.), US 5.319.097 (Holohan y Edwards), US 5.294.636 (Edwards y Sherwood), US 5.482.963, US 5.583.152 (Bernstein et al.) y US 5.612.367 (Timko et al.). El zafirlukast se representa por la fórmula (5.2.20):
110
El ablukast es un antagonista de receptor de LTD_{4} que se designa Ro 23-3544/001, y se representa por la fórmula (5.2.21):
111
El montelukast es un antagonista de receptor de LTD_{4} que se vende comercialmente con el nombre Singulair® y se describe en el documento US 5.565.473. El montelukast se representa por la fórmula (5.2.22):
112
Otros antagonistas de receptor de LTD_{4} incluyen pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195.
La clase de compuestos de fenotiazin-3-ona citada anteriormente, incluyendo L-651.392; la clase de compuestos de amidino que incluye CGS-25019c; la clase de benzoxaolaminas que incluye ontazolast; la clase de bencenocarboximidamidas que está tipificada por BIIL 284/269; los derivados de amida heterocíclica que incluyen zafirlukast, ablukast y montelukast y las clases de compuestos a los que pertenecen, o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de cualquiera de las clases anteriormente citadas, se combinan con los compuestos de fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
9.3. Con otros agentes terapéuticos para formar combinaciones adicionales
Se utilizan uno o más compuestos de fórmula (1.0.0) junto con otros agentes terapéuticos así como agentes no terapéuticos para formar combinaciones que son realizaciones adicionales de la presente invención, y que son útiles en el tratamiento de un número significativo de diferentes enfermedades, trastornos y afecciones descritas en la presente memoria. Dichas realizaciones comprenden uno o más compuestos de fórmula (1.0.0) junto con uno o más de los siguientes:
(a)
inhibidores de PDE4;
(b)
inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP);
(c)
inhibidores duales de lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF);
(d)
antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4};
(e)
antagonistas de receptor H_{1} antihistamínicos, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorofeniramina;
(f)
antagonistas de receptor H_{2} gastroprotectores;
(g)
agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptor \alpha1 y \alpha2 administrados por vía oral o tópica para uso decongestivo, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenipropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina;
(h)
agonistas de adrenoceptores \alpha1 y \alpha2 en combinación con inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO);
(i)
agentes anticolinérgicos, incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina;
(j)
agonistas de adrenoceptores \beta1 a \beta4, incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol;
(k)
teofilina y aminofilina;
(l)
cromoglicato de sodio;
(m)
antagonistas de receptor muscarínico (M1, M2 y M3);
(n)
inhibidores de COX-1 (AINE); inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo rofecoxib; y AINE de óxido nítrico;
(o)
miméticos de factor de crecimiento similar a insulina de tipo I (IGF-1);
(p)
ciclesonida;
(q)
glucocorticoides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona;
(r)
inhibidores de triptasa;
(s)
antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF);
(t)
anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas;
(u)
IPL 576;
(v)
Agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF\alpha), incluyendo etanercept, infliximab y D2E7;
(w)
DMARD, incluyendo leflunomida;
(x)
péptidos TCR;
(y)
inhibidores de la enzima conversora de interleuquina (ICE);
(z)
inhibidores de IMPDH;
(aa)
inhibidores de molécula de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4;
(bb)
catepsinas;
(cc)
inhibidores de MAP quinasa;
(dd)
inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
(ee)
antagonistas de receptor de quinina B_{1} y B_{2};
(ff)
oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos;
(gg)
agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
(hh)
agentes anti-gota, por ejemplo, colquicina;
(ii)
inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol;
(jj)
agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y benzobromarona;
(kk)
agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos, incluyendo alcaloides vinca tales como vinblastina y vincristina;
(ll)
secretagogos de hormona de crecimiento;
(mm)
inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), concretamente, estromelisinas, colagenasas y gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1- (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11);
(nn)
factor de crecimiento transformante (TGF\beta);
(oo)
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);
(pp)
factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF);
(qq)
factor estimulante de colonia de granulocito macrófago (GM-CSF);
(rr)
capsaicina;
(ss)
antagonistas de receptor de taquiquina NK_{1} y NK_{2} seleccionados del grupo constituido por NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418;
(tt)
inhibidores de elastasa seleccionados del grupo constituido por UT-77 y ZD-0892; y
(uu)
agonistas de receptor A2a de adenosina.
Descripción detallada de la invención 10.0 Composiciones y formulaciones farmacéuticas
La descripción siguiente se refiere a la manera en que los compuestos de fórmula (1.0.0), junto con otros agentes terapéuticos, o agentes no terapéuticos cuando se deseen, se combinan con lo que son en su mayor parte vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales para formar formas de dosificación adecuadas para las diferentes vías de administración que se utilizan para cualquier paciente dado, así como apropiadas para la enfermedad, trastorno o afección para la que se está tratando cualquier paciente dado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente descritos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se describe también anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable según las propiedades y actuación esperada de dichos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado, y del modo de administración particular. Debe entenderse, sin embargo, que la dosificación y el régimen de tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico de tratamiento, y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de ingrediente activo puede depender también del agente terapéutico o profiláctico, si lo hay, con el que se coadministra el ingrediente.
Los compuestos anteriormente descritos de la presente invención pueden utilizarse en forma de ácidos, ésteres u otras clases químicas de compuestos a los que pertenecen los compuestos descritos. Está también dentro del alcance de la presente invención utilizar esos compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según procedimientos descritos con detalle anteriormente y bien conocidos en la técnica. Un ingrediente activo que comprende un compuesto de fórmula (1.0.0) se utiliza a menudo en forma de una sal del mismo, especialmente cuando dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o alguna otra forma de sal de dicho ingrediente activo utilizada anteriormente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable a dicho ingrediente activo que no poseía anteriormente, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que pueden afectarse favorablemente incluyen, por ejemplo, la manera en que dicho ingrediente activo se transporta a través de las membranas celulares, que a su vez puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y diversos factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende habitualmente del carácter de la forma de sal particular del mismo que se utilice. Además, como entiende el experto, una solución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en el cuerpo de un paciente que se esté tratando, mientras que las soluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas de dosificación sólidas, darán como resultado la absorción menos rápida de dicho ingrediente activo. La ingestión oral de dicho ingrediente activo es la vía de administración más preferida por razones de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de dicha forma de dosificación oral puede ser afectada adversamente por características físicas tales como polaridad, emesis causada por la irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas a bajo pH, absorción irregular o propulsión en presencia de alimento u otros fármacos, y metabolismo mediante enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas de sal farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz para superar o aliviar uno o más de los problemas anteriormente enumerados encontrados con la absorción de formas de dosificación oral.
Entre las sales farmacéuticas anteriormente citadas, aquellas preferidas incluyen, pero sin limitación, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.
Se incluyen las formas de sales múltiples dentro del alcance de la presente invención cuando un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar dichas sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formas de sal múltiple típicos incluyen, pero sin limitación, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente descritos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se describe también anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable según las propiedades y actividad esperada de dichos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente.
El término "vehículo", como se utiliza en la presente memoria, incluye diluyentes, excipientes, coadyuvantes, vehículos, auxiliares de solubilización, modificadores de viscosidad, conservantes y otros agentes aceptables bien conocidos por el experto para proporcionar propiedades favorables a la composición farmacéutica final. Para ilustrar dichos vehículos, se hace a continuación un breve examen de los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, y después de ello, una descripción más detallada de los diversos tipos de ingredientes. Los vehículos típicos incluyen, pero sin limitación alguna, composiciones de intercambio iónico; alúmina; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas, por ejemplo, albúmina sérica humana; fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de potasio; mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; aceites de palma hidrogenados; agua; sales o electrolitos, por ejemplo sulfato de prolamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio y sales de cinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, por ejemplo: carboximetilcelulosa de sodio; polietilenglicol; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno; y grasa de lana.
Más particularmente, los vehículos utilizados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden diversas clases y especies de aditivos que son miembros independientemente seleccionados de los grupos constituidos esencialmente por los enumerados en los siguientes párrafos.
Se añaden agentes acidificantes y alcalinizantes para obtener un pH deseado o predeterminado, y comprenden agentes acidificantes, por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico y ácido propiónico. Pueden utilizarse ácidos más fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, pero son menos preferidos. Los agentes alcalinizantes incluyen, por ejemplo, edetol, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Pueden utilizarse también agentes alcalinizantes que contienen grupo amina activos, tales como dietanolamina y trolamina.
Se requieren propelentes de aerosol cuando la composición farmacéutica ha de suministrarse en forma de aerosol a presión significativa. Dichos propelentes incluyen, por ejemplo, fluoroclorohidrocarburos aceptables tales como diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano y tricloromonofluorometano; nitrógeno; o un hidrocarburo volátil tal como butano, propano, isobutano o mezclas de los mismos.
Se añaden agentes antimicrobianos incluyendo agentes antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoarios cuando la composición farmacéutica se aplica por vía tópica a áreas de la piel que es probable que hayan sufrido condiciones adversas o abrasiones sostenidas o cortes que exponen la piel a infecciones por bacterias, hongos o protozoos. Los agentes antimicrobianos incluyen compuestos tales como alcohol bencílico, clorobutanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, sorbato de potasio y ácido sórbico. Los agentes antifúngicos incluyen compuestos tales como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio.
Se añaden conservantes antimicrobianos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para protegerlas frente al crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos que habitualmente invaden la fase acuosa, pero en algunos casos pueden crecer también en la fase oleosa de una composición. Por tanto, son deseables conservantes con solubilidad tanto acuosa como lipídica. Los conservantes antimicrobianos adecuados incluyen, por ejemplo, alquilésteres de ácido p-hidroxibenzoico, sales de propionato, fenoxietanol, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, deshidroacetato sódico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, derivados de hidantoína, compuestos de amonio cuaternario y polímeros catiónicos, imidazolidinilurea, diazolidinilurea y etilendiaminatetraacetato de trisodio (EDTA). Los conservantes se emplean preferiblemente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2,0% en peso de la composición total.
Se añaden antioxidantes para proteger a todos los ingredientes de la composición farmacéutica del daño o degradación por agentes oxidantes presentes en la composición misma o el entorno de uso, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, metabisufito de potasio, galato de propiloctilo y dodecilo, metabisulfito de sodio, dióxido de azufre y tocoferoles.
Se utilizan agentes tamponadores para mantener un nivel de pH deseado de una composición, una vez establecido, frente a agentes externos y equilibrios de desplazamiento de componentes de la composición. El tamponador puede seleccionarse de entre los familiares para el experto en la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, acetato de calcio, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico y ácido tartárico.
Se utilizan agenes quelantes para ayudar a mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica y unirse a y destruir eficazmente compuestos destructivos y metales, e incluyen, por ejemplo, edetato de dipotasio, edetato de disodio y ácido edético.
Se añaden agentes dermatológicamente activos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención cuando se han de aplicar por vía tópica, e incluyen, por ejemplo, agentes de curación de heridas, tales como derivados peptídicos, levadura, pantenol, hexilrresorcinol, fenol, clorhidrato de tetraciclina, lamina y quinetina; retinoides para tratar cáncer de piel, por ejemplo, retinol, tretinoína, isotretinoína, etretinato, acitretina y arotinoide; agentes antibacterianos suaves para tratar infecciones dérmicas, por ejemplo, resorcinol, ácido salicílico, peróxido de benzoílo, eritromicina-peróxido de benzoílo, eritromicina y clindamicina; agentes antifúngicos para tratar tiña corporal, tiña podal, candidiasis y tiña versicolor, por ejemplo, griseofulvina, azoles tales como miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol y ketoconazol, y alilaminas tales como naftifina y terfinafina; agentes antivirales para tratar herpes simplex cutáneo, herpes zóster y viruelas locas; por ejemplo, aciclovir, famciclovir y valaciclovir; antihistamínicos para tratar prurito, dermatitis atópica y de contacto, por ejemplo, difenhidramina, terfenadina, astemizol, loratadina, cetirizina, acrivastina y temelastina; anestésicos tópicos para aliviar dolor, irritación y picor, por ejemplo, benzocaína, lidocaína, dibucaína y clorhidrato de pramoxina; antisépticos tópicos para aliviar dolor e inflamación, por ejemplo, salicilato de metilo, alcanfor, mentol y resorcinol; antisépticos tópicos para prevenir la infección, por ejemplo, cloruro de benzalconio y povidona-yodo; y vitaminas y derivados de los mismos tales como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol.
Se utilizan agentes dispersantes y de suspensión como auxiliares para la preparación de formulaciones estables e incluyen, por ejemplo, poligenina, povidona y dióxido de silicio.
Los emolientes son agentes, preferiblemente no oleosos y solubles en agua, que suavizan y calman la piel, especialmente piel que se ha vuelto seca debido a una pérdida excesiva de agua. Dichos agentes se utilizan con composiciones farmacéuticas de la presente invención que se pretenden para aplicaciones tópicas, e incluyen, por ejemplo, aceites hidrocarbonados y ceras, ésteres de triglicéridos, monoglicéridos acetilados, ésteres metílicos y otros alquílicos de ácidos grasos C_{10}-C_{20}, ácidos grasos C_{10}-C_{20}, alcoholes grasos C_{10}-C_{20}, lanolina y derivados, ésteres de alcohol polihidroxílico tales como polietilenglicol (200-600), ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, ésteres de cera, fosfolípidos y esteroles; agentes emulsionantes utilizados para preparar emulsiones de aceite en agua; excipientes, por ejemplo, laurocapram y polietilenglicolmonometiléter; humectantes, por ejemplo, sorbitol, glicerina y ácido hialurónico; bases de ungüento, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero; potenciadores de la penetración, por ejemplo isosorbida de metilo, dietilglicolmonoetiléter, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DMSO); conservantes, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, ésteres alquílicos de ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternarios tales como benzoato de potasio y timerosal; agentes secuestrantes que comprenden ciclodextrinas; disolventes, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropilen-14-esteariléter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo y agua purificada; estabilizantes, por ejemplo, sacarato de calcio y timol; tensioactivos, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, concretamente, \alpha-dodecil-\omega-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiilo) o polietilenglicol monododeciléter.
Se utilizan agentes emulsionantes, incluyendo agentes emulsionantes y reforzadores auxiliares de emulsión, para preparar emulsiones de aceite en agua cuando éstas forman la base de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Dichos agentes emulsionantes incluyen, por ejemplo, emulsionantes no iónicos tales como alcoholes grasos C_{10}-C_{20} y dichos alcoholes grasos condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, alquil C_{6}-C_{12}-fenoles condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno, mono- y diésteres de ácido graso C_{10}-C_{20} de etilenglicol, monoglicéridos de ácido graso C_{10}-C_{20}, dietilenglicol, polietilenglicoles de PM 200-6000, polipropilenglicoles de PM 200-3000, y en particular, sorbitol, sorbitán, polioxietilensorbitol, polioxietilensorbitán, ésteres de cera hidrofílica, alcohol cetoestarílico, alcohol oleico, alcoholes de lanolina, colesterol, mono- y diglicéridos, monoestearato de glicerilo, monoestearato de polietilenglicol, ésteres mono- y diesteáricos mixtos de etilenglicol y polioxietilenglicol, monoestearato de propilenglicol e hidroxipropilcelulosa. Los agentes emulsionantes que contienen grupos amina activos pueden utilizarse también, e incluyen típicamente emulsionantes aniónicos tales como jabones de ácidos grasos, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina de ácidos grasos C_{10}-C_{20}, alquil C_{10}-C_{30}-sulfatos, alquil C_{10}-C_{30}-sulfonatos y alquil C_{10}-C_{50}-etoxietersulfonatos de metal alcalino, amonio o amonio sustituido. Otros agentes emulsionantes adecuados incluyen aceite de ricino y aceite de ricino hidrogenado; lecitina y polímeros de ácido 2-propenoico junto con polímeros de ácido acrílico, ambos reticulados con aliléteres de sacarosa y/o pentaeritritol, que tienen viscosidades variables, e identificados por los nombres de producto carbómero 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342. Los emulsionantes catiónicos que tienen grupos amina activos pueden utilizarse también, incluyendo aquellos basados en compuestos de amonio cuaternario, morfolinio y piridinio. De forma similar, pueden utilizarse emulsionantes anfóteros que tienen grupos amina activos, tales como cocobetaínas, óxido de laurildimetilamina y cocoilimidazolina. Los agentes emulsionantes y endurecedores útiles incluyen también alcohol cetílico y estearato de sodio; y auxiliares de emulsión tales como ácido oleico, ácido esteárico y alcohol estearílico.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, laurocapram y polietilengliclol monometiléter
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención ha de aplicarse por vía tópica, pueden utilizarse potenciadores de penetración que incluyen, por ejemplo, isosorbida de dimetilo, dietilglicol monoetiléter, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DMSO). Dichas composiciones incluirán también típicamente bases de ungüentos, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero, que es un copolímero de bloques de polioxietileno y polioxipropileno que puede servir también como agente tensioactivo o emulsionante.
Los conservantes se utilizan para proteger las composiciones farmacéuticas de la presente invención del ataque degradativo de microorganismos ambientales e incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alquilésteres de ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridio, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol, metilparagén, imidazolidinilurea, deshidroacetato de sodio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros tales como cloruro de polixetonio, benzoato de potasio, formaldehidosulfoxilato de sodio, propionato de sodio y timerosal.
Los agentes secuestrantes se utilizan para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención e incluyen, por ejemplo, las ciclodextrinas, que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con una variedad de materiales, y son de tamaños de anillo variables, designándose habitualmente los que tienen 6, 7 y 8 residuos de glucosa en un anillo como \alpha-ciclodextrinas, \beta-ciclodextrinas y \gamma-ciclodextrrinas, respectivamente. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen, por ejemplo, \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, \delta-ciclodextrina y ciclodextrinas cationizadas.
Los disolventes que pueden utilizarse para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropileno-15-estariléter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo y agua purificada.
Los estabilizantes que son adecuados para uso incluyen, por ejemplo, sacarato de calcio y timol.
Los agentes endurecedores se utilizan típicamente en formulaciones para administración oral para proporcionar la viscosidad y caracerísticas de manejo deseadas e incluyen, por ejemplo, cera de ésteres cetílicos, alcohol miristílico, parafina, parafina sintética, cera emulsionante, cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla.
Los azúcares se utilizan a menudo para conferir una variedad de características deseadas a las composiciones farmacéuticas de la presente invención y para mejorar los resultados obtenidos e incluyen, por ejemplo, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos, tales como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, manosa, galactosa, lactosa, sacarosa, eritrosa, gliceraldehído o cualquier combinación de los mismos.
Los tensioactivos se emplean para proporcionar estabilidad a composiciones farmacéuticas multicomponente de la presente invención, potenciar las propiedades existentes de estas composiciones y otorgar nuevas características deseables a dichas composiciones. Los tensioactivos se utilizan como agentes humectantes, agentes antiespumantes para reducir la tensión superficial del agua, y como emulsionantes, agentes dispersantes y penetrantes e incluyen, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, concretamente, \alpha-dodecil-\omega-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiilo) o polietilenglicol monododecileter; laureth 9, concretamente, una mezcla de polietilenglicol monododeciléteres de aproximadamente 9 grupos óxido de etileno de media por molécula; monoetanolamina; nonoxinol 4, 9, y 10; concretamente, polietilenglicol mono(p-nonilfenil)éter; nonoxinol 15, concretamente, \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxipentadeca(oxietileno); nonoxinol 30, concretamente, \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxitriaconta(oxietileno); poloxaleno, concretamente, polímero no iónico de tipo polietileno-polipropilenglicol, PM= aprox. 3000; poloxámero, designado anteriormente en la discusión de bases de ungüentos; polioxil-8, 40 y 50-estearato, concretamente, \alpha-hidro-\omega-hidroxioctadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiilo); polioxil-10-oleiléter, concretamente, \alpha-[(Z)-9-octadecenil-\omega-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 20, concretamente, monododecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán; polisorbato 40, concretamente, monohexadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán; polisorbato 60, concretamente, monooctadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán; polisorbato 65, concretamente trioctodecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán; polisorbato 80, concretamente, mono-9-monodecenoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán; polisorbato 85, concretamente, tri-9-octadecenoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán; laurilsulfato de sodio; monolaurato de sorbitán; monooleato de sorbitán; monopalmitato de sorbitán; monoestearato de sorbitán; sesquiolato de sorbitán; trioletato de sorbitán y triestearato de
sorbitán.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse utilizando metodología muy directa que es bien conocida por el experto medio. Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención son simples soluciones acuosas y/o en otros disolventes, los diversos componentes de la composición total se combinan en cualquier orden práctico, que estará dictado en gran medida por consideraciones de conveniencia. Aquellos componentes que tienen una solubilidad en agua reducida, pero suficiente solubilidad en el mismo codisolvente con agua, pueden disolverse todos en dicho codisolvente, después de lo cual se añadirá la solución de codisolvente a la porción de agua del vehículo, tras de lo cual los solutos del mismo se disolverán en el agua. Para ayudar a este proceso de dispersión/disolución, puede emplearse un tensioactivo.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención han de estar en forma de emulsiones, los componentes de la composición farmacéutica se combinarán según los siguientes procedimientos generales. La fase acuosa continua se calienta primero a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 95ºC, preferiblemente de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 85ºC, siendo dependiente la elección de dicha temperatura de uso de las propiedades físicas y químicas de los componentes que constituyen la emulsión de aceite en agua. Una vez la fase continua acuosa ha alcanzado su temperatura seleccionada, los componentes de la composición final a añadir en esta etapa se mezclan con agua y se dispersan en la misma con agitación a alta velocidad. A continuación, la temperatura del agua se restaura aproximadamente a su nivel original, después de lo cual se añaden los componentes de la composición que comprenden la siguiente etapa a la mezcla de composición con agitación moderada, y se continúa la mezcla durante aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de los componentes de las dos primeras etapas. Después de ello, se enfría pasiva o activamente la mezcla de composición de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 55ºC para la adición de cualquier componente en las etapas restantes, después de lo cual se añade agua en cantidad suficiente para alcanzar su concentración predeterminada original en la composición global.
Según la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en la técnica, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles no volátiles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, así como aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente alcohol de cadena larga o dispersante tal como Rh, HCIX o alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se utilizan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Se añaden también típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes pueden añadirse también. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto liberando el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse también por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles a la administración tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La administración tópica al tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal, como se describe anteriormente, o en una formulación de enema adecuada. Pueden utilizarse también parches transdérmicos tópicamente activos.
Para administración tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitacón, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellas en que la cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la presente invención requerido para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por, o asociadas a, la modulación de la actividad PDE4 como se describe en la presente memoria, se proporciona en una forma de dosificación adecuada para administración sistémica. Dicha composición farmacéutica contendrá dicho ingrediente activo en forma líquida adecuada para suministro mediante (1) inyección o infusión que es intraarterial, intra- o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intratecal o intravenosa, estando dicho ingrediente activo: (a) contenido en solución en forma de un soluto; (b) contenido en la fase discontinua de una emulsión, o la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones agentes emulsionantes adecuados; o (c) contenido en una suspensión en forma de un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartícula, conteniendo dicha suspensión agentes de suspensión adecuados; (2) inyección o infusión en tejidos o cavidades corporales adecuados en forma de depósito, proporcionando dicha composición el almacenamiento de dicho ingrediente activo y después de ello la liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo para distribución sistémica; (3) instilación, inhalación o insuflación en tejidos o cavidades corporales adecuados de dicha composición farmacéutica en forma sólida adecuada, estando dicho ingrediente activo (a) contenido en una composición de implante sólida que proporciona la liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo; (b) contenido en una composición particulada a inhalar en los pulmones; o (c) contenido en una composición particulada para soplar en tejidos o cavidades corporales adecuados, proporcionando opcionalmente dicha composición la liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo; o (4) ingestión de dicha composición farmacéutica en forma sólida o líquida adecuada para el suministro oral de dicho ingrediente activo, estando contenido dicho ingrediente activo en una forma de dosificación sólida; o (b) contenido en una forma de dosificación líquida.
Las formas de dosificación particulares de las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas incluyen (1) supositorios en forma de un tipo especial de implante, que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente pero que se funden a la temperatura corporal, liberando lentamente el ingrediente activo con el que están impregnados en el tejido circundante del cuerpo, absorbiéndose el ingrediente activo y transportándose para efectuar la administración sistémica; (2) formas de dosificación oral sólida seleccionadas del grupo constituido por (a) comprimidos, cápsulas, comprimidos con forma de cápsulas, pastillas masticables, trociscos y multipartículas de liberación retardada; (b) comprimidos y cápsulas con recubrimiento entérico que evita la liberación y absorción en el estómago para facilitar el suministro distal al estómago del paciente que se está tratando; (c) comprimidos, cápsulas y micropartículas orales de liberación sostenida que proporcionan el suministro sistémico del ingrediente activo de manera controlada durante un periodo de hasta 24 horas; (d) comprimidos de disolución rápida; (e) soluciones encapsuladas; (f) una pasta oral; (g) una forma granular incorporada o que ha de incorporarse al alimento de un paciente que se está tratando; y (h) formas de dosificación oral líquida seleccionadas del grupo constituido por soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires, extractos, tinturas y concentrados.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellas en las que la cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la presente invención requerido para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por, o asociadas a, la modulación de la actividad PDE4 como se describe en la presente memoria, se proporciona en una forma de dosificaciaón adecuada para administración local a un paciente que se está tratando, conteniendo dicha composición farmacéutica dicho ingrediente activo en forma líquida adecuada para suministrar dicho ingrediente activo mediante: (1) inyección o infusión en un sitio local que es intraarterial, intraarticular, intracondrial, intracostal, intraquística, intradérmica o transdérmica, intrasfascicular, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, concretamente administración oftálmica, intraosteal, intrapélvica, intrapericárdica, intraespinal, intrasternal, intrasinovial, intratarsal o intratecal; incluyendo componentes que proporcionan la liberación retardada, liberación controlada y/o liberación sostenida de dicho ingrediente activo en dicho sitio local; estando contenido dicho ingrediente activo: (a) en solución en forma de un soluto; (b) en la fase discontinua de una emulsión o la fase discontinua de una emulsión inversa, que se invierte tras inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones agentes emulsionantes adecuados; o (c) en una suspensión en forma de un sólido en forma coloidal o de micropartícula, conteniendo dicha suspensión agentes de suspensión adecuados; o (2) inyección o infusión en forma de depósito para suministrar dicho ingrediente activo a dicho sitio local; proporcionando dicha composición el almacenamiento de dicho ingrediente activo y, después de ello, la liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo en dicho sitio local, e incluyendo también dicha composición componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tiene actividad local predominante, con poca actividad sistémica remanente; o conteniendo dicha composición farmacéutica dicho ingrediente activo en forma sólida adecuada para el suministro de dicho inhibidor mediante (3) instilación, inhalación o insuflación a dicho sitio local, estando contenido dicho ingrediente: (a) en una composición de implante sólido que se instala en dicho sitio local, proporcionando opcionalmente dicha composición la liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo en dicho sitio local; (b) en una composición particulada que se inhala en un sitio local que comprende los pulmones; o (c) en una composición particulada que se sopla en un sitio local, incluyendo dicha composición componentes que asegurarán que dicho ingrediente activo tiene actividad local predominante, con actividad sistémica remanante insignificante, y proporciona opcionalmente la liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho ingrediente activo en dicho sitio local. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensión micronizada en solución salina isotónica estéril de pH ajustado o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina isotónica estéril de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse también por aerosol nasal o inhalación mediante el uso de un nebulizador, o un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis medida. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, hidrofluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Como ya se ha citado, los ingredientes activos de fórmula (1.0.0) de la presente invención pueden administrarse por vía sistémica a un paciente a tratar en forma de una composición farmacéutica en una forma líquida adecuada mediante inyección o infusión. Existe una serie de sitios y sistemas de órganos en el cuerpo del paciente que permitirán que la composición farmacéutica formulada apropiadamente, una vez inyectada o infundida, permee el cuerpo entero y todo el sistema de órganos del paciente que se está tratando. Una inyección es una dosis única de la composición farmacéutica forzada, habitualmente mediante una jeringuilla, dentro del tejido implicado. Los tipos más comunes de inyecciones son intramuscular, intravenosa y subcutánea. En contraposición, una infusión es la introducción gradual de la composición farmacéutica en el tejido implicado. El tipo más común de infusión es la intravenosa. Otros tipos de inyección o infusión comprenden intraarterial, intradérmica o transdérmica (incluyendo subcutánea) o intraespinal, especialmente intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido en solución en forma de soluto. Éste es el tipo más común y preferido de dicha composición, pero requiere un ingrediente activo en forma de sal que tenga una solubilidad acuosa razonable. El agua (o solución salina) es de lejos el disolvente más preferido para dichas composiciones. Ocasionalmente, pueden utilizarse soluciones supersaturadas, pero éstas presentan problemas de estabilidad que las hacen impracticables para el uso diario.
Si no es posible obtener una forma de algún compuesto de fórmula (1.0.0) que tenga el grado necesario de solubilidad acuosa, como puede ocurrir a veces, está dentro del alcance del experto preparar una emulsión, que es una dispersión de glóbulos pequeños de un líquido, la fase discontinua o interna, en un segundo líquido, la fase continua o externa, con el que es inmiscible. Los dos líquidos se mantienen en estado emulsionado mediante el uso de emulsionantes que sean farmacéuticamente aceptables. Por tanto, si el ingrediente activo es un aceite insoluble en agua, puede administrarse en una emulsión de la que es la fase discontinua. También, cuando el ingrediente activo es insoluble en agua pero puede disolverse en un disolvente que es inmiscible con agua, puede utilizarse una emulsión. Aunque el ingrediente activo se utilizaría lo más habitualmente como fase discontinua o interna de lo que se designa una emulsión de aceite en agua, podría utilizarse también en forma de fase discontinua o interna de una emulsión inversa, que se designa habitualmente como emulsión de agua en aceite. Aquí, el ingrediente activo es soluble en agua, y podría administrarse en forma de una solución acuosa simple. Sin embargo, las emulsiones inversas se invierten tras la inyección o infusión en un medio acuoso tal como la sangre, y ofrecen la ventaja de proporcionar una dispersión más rápida y eficaz del ingrediente activo en ese medio acuoso que la que puede obtenerse utilizando una solución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan utilizando agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables adecuados bien conocidos en la técnica. Cuando el ingrediente activo tiene una solubilidad acuosa limitada, puede administrarse también en forma de un sólido suspendido en forma coloidal o microparticulada en una suspensión preparada utilizando agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables adecuados. Los sólidos suspendidos que contienen el ingrediente activo pueden formularse también en forma de composiciones de liberación retardada, sostenida y/o controlada.
Aunque la administración sistémica se llevará a cabo lo más frecuentemente mediante inyección o infusión de un líquido, hay muchas situaciones en las que será ventajoso o incluso necesario suministrar el ingrediente activo en forma de un sólido. La administración sistémica de sólidos se lleva a cabo mediante instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en forma sólida adecuada que contiene el ingrediente activo. La instilación del ingrediente activo puede implicar instalar una composición de implante sólido en tejidos o cavidades corporales adecuados. El implante puede comprender una matriz de materiales biocompatibles y bioerosionables en la que las partículas de un ingrediente sólido están dispersadas, o en la que, posiblemente, están atrapados glóbulos o células aisladas de un ingrediente activo líquido. Deseablemente, la matriz se degradará y absorberá completamente por el cuerpo. La composición de la matriz se selecciona también preferiblemente para proporcionar la liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo durante periodos extendidos de tiempo, incluso de varios meses.
El término "implante" designa la mayoría de las veces una composición farmacéutica sólida que contiene el ingrediente activo, mientras que el término "depósito" implica habitualmente una composición farmacéutica líquida que contiene el ingrediente activo, que se deposita en cualquier tejido o cavidad corporal adecuado para formar un reservorio o depósito que migra lentamente a los tejidos y órganos circundantes, y eventualmente, se distribuye sistémicamente. Sin embargo, estas distinciones no se mantienen rígidamente siempre en la técnica y, en consecuencia, se contempla que se incluyan dentro del alcance de la presente invención implantes líquidos y depósitos sólidos, e incluso formas mixtas sólidas y líquidas para cada uno. Los supositorios pueden considerarse como un tipo de implante, puesto que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente, pero que se funden a la temperatura del cuerpo del paciente, liberando lentamente el ingrediente activo con el que están impregnados en el tejido circundante del cuerpo del paciente, absorbiéndose y transportándose el ingrediente activo para efectuar una administración sistémica.
La administración sistémica puede realizarse también mediante inhalación o insuflación de un polvo, concretamente, una composición particulada que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo, el ingrediente activo en forma de polvo puede inhalarse en los pulmones utilizando dispositivos convencionales para aerosolizar formulaciones particuladas. El ingrediente activo como formulación particulada puede administrarse también mediante insuflación, concretamente, soplarse o dispersarse de otro modo en tejidos o cavidades corporales adecuadas simplemente pulverizando o utilizando dispositivos convencionales para aerosolizar formulaciones particuladas. Estas composiciones particuladas pueden formularse también para proporcionar la liberación retardada, sostenida y/o controlada del ingrediente activo según principios bien entendidos y materiales conocidos.
Otros medios de administración sistémica que pueden utilizar los ingredientes activos de la presente invención en forma líquida o sólida incluyen las vías transdérmica, intranasal y oftálmica. Particularmente, los parches transdérmicos preparados según una tecnología de suministro de fármaco bien conocida pueden prepararse y aplicarse a la piel de un paciente a tratar, tras de lo cual el agente activo, a causa de sus características de solubilidad formuladas, migra a través de la epidermis a las capas dérmicas de la piel del paciente, donde se incorpora como parte de la circulación general del paciente, proporcionando en última instancia la distribución sistémica del ingrediente activo durante el periodo de tiempo extendido deseado. Se incluyen también implantes que se disponen debajo de la capa epidérmica de la piel, concretamente, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que se está tratando. Dicho implante se formulará según principios bien conocidos y materiales utilizados habitualmente en esta tecnología de suministro, y puede prepararse de tal manera que proporcione la liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Dichos implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficacia de suministro que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de estar sujetos a degradación, daño o retirada accidental como consecuencia de estar expuestos en la capa superior de la piel del paciente.
En la descripción anterior de composiciones farmacéuticas que contienen un ingrediente activo de fórmula (1.0.0), las expresiones equivalentes "administración", "administración de", "administrar" o "administrar un" se han utilizado con respecto a dichas composiciones farmacéuticas. Así empleadas, se pretende que estas expresiones signifiquen proporcionar a un paciente necesitado de tratamiento una composición farmacéutica de la presente invención mediante cualquiera de las vías de administración descritas en la presente memoria, siendo el ingrediente activo un compuesto de fórmula (1.0.0) o un profármaco, derivado o metabolito del mismo que es útil en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediado por o asociado a la modulación de la actividad PDE4 en dicho paciente. En consecuencia, se incluye dentro del alcance de la presente invención cualquier otro compuesto que, tras administración a un paciente, sea capaz de proporcionar directa o indirectamente un compuesto de fórmula (1.0.0). Dichos compuestos se reconocen como profármacos, y están disponibles una serie de procedimientos establecidos para preparar dichas formas de profármaco de los compuestos de fórmula (1.0.0).
La dosificación y ritmo de dosis de los compuestos de fórmula (1.0.0) eficaz para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección mediado por o asociado a la modulación de PDE4, dependerá de una variedad de factores, tales como la naturaleza del inhibidor, el tamaño del paciente, el objetivo del tratamiento, la naturaleza de la patología a tratar, la composición farmacéutica específica utilizada y las observaciones y conclusiones del médico de tratamiento.
Por ejemplo, cuando la forma de dosificación es oral, por ejemplo un comprimido o cápsula, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 0,1 \mug/kg y aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 5,0 \mug/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 10,0 \mug/kg y aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 20,0 \mug/kg al día y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día de ingrediente activo.
Cuando la forma de dosificación se administra por vía tópica a bronquios y pulmones, por ejemplo, mediante un inhalador de polvo o nebulizador, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 0,001 \mug/kg y aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 \mug/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 \mug/kg y aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 2,0 \mug/kg y aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al día del ingrediente activo.
Utilizando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para ilustrar el intervalo de dosificaciones orales diarias que podrían utilizarse como se describe anteriormente, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 1,0-10,0 \mug y 500,0-5.000,0 mg al día, preferiblemente entre aproximadamente 50,0-500,0 \mug y 50,0-500,0 mg al día, más preferiblemente entre aproximadamente 100,0-1.000,0 \mug y 10,0-100,0 mg al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 200,0-2.000,0 \mug al día y aproximadamente 5,0-50,0 mg al día del ingrediente activo que comprende un compuesto de fórmula (1.0.0). Estos intervalos de cantidades de dosificación representan cantidades de dosificación total de ingrediente activo al día para un paciente dado. El número de veces al día que se administra una dosis dependerá de factores farmacológicos y farmacocinéticos tales como la semivida del ingrediente activo, que refleja su velocidad de catabolismo y eliminación, así como los niveles plasmáticos sanguíneos o en otros fluidos corporales mínimos y óptimos de dicho ingrediente activo alcanzados en el paciente que son necesarios para eficacia terapéutica.
Deben considerarse numerosos otros factores para decidir sobre el número de dosis al día y la cantidad de ingrediente activo por dosis que se administrarán. No es el menos importante de dichos otros factores, la respuesta individual del paciente que se está tratando. Por tanto, por ejemplo, cuando se utiliza el ingrediente activo para tratar o prevenir asma, y se administra por vía tópica mediante inhalación por aerosol en los pulmones, se administrarán cada día de una a cuatro dosis constituidas por accionamientos de un dispositivo dispensador, concretamente "ráfagas" de un inhalador, conteniendo cada dosis de aproximadamente 50,0 \mug a aproximadamente 10,0 mg del ingrediente activo.
Descripción detallada de la invención 11.0 Preparaciones y ejemplos de trabajo
Se da a continuación una descripción de numerosas preparaciones mediante las que se prepararon los intermedios utilizados en la preparación de compuestos específicos de fórmula (1.0.0). Se dan a continuación también numerosos ejemplos que muestran la preparación de compuestos específicos de fórmula (1.0.0). Estas preparaciones y ejemplos se pretende que ilustren adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos según los cuales pueden prepararse fácilmente por el experto. El experto será consciente de muchos otros procedimientos adecuados que están también disponibles, así como de variaciones aceptables en los procedimientos descritos a continuación.
La descripción siguiente es con fines de ilustrar la presente invención, y no se pretende en modo alguno crear limitaciones, explícitas ni implicadas, sobre el alcance de la presente invención. Las reivindicaciones adjuntas son con fines de enumerar la presente invención, de expresar el alcance contemplado en la misma y de destacar los particulares de la misma.
En las siguientes preparaciones, las caracterizaciones analíticas de los compuestos preparados se realizaron mediante análisis de espectro de masas determinado mediante EMCG, IMPA, IQPA o procedimientos de termopulverización. Todos los espectros de ^{1}H-RMN se tomaron en un instrumento a 400 MHz.
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Preparación 1
Ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)nicotínico de fórmula (6.0.1)
113
Se mezclaron éster etílico del ácido 2-cloronicotínico (10 g), benzo[1,3]dioxol-5-ol (sesamol, 8,2 g), y carbonato de cesio (21 g) en dioxano anhidro (40 ml), y se calentó a reflujo la suspensión resultante durante 16 h. En un matraz separado, se disolvió hidróxido de litio (12,9 g) en agua (80 ml) con calentamiento, y después se añadió a la mezcla a reflujo, que se calentó durante 4 h adicionales. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró a vacío, retirando el dioxano. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado hasta pH= 3. Se extrajo después la solución acidificada con acetato de etilo (7 x 100 ml), proporcionando un producto bruto que se recristalizó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título purificado (10,8 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,28 ( dd, J= 8 y 2 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,79 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,62 (s, J= 2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar utilizando el fenol correspondiente:
* Ácido 2-(3-cianofenoxi)nicotínico de fórmula (6.0.2)
114
EM m/z 239 (M-H)^{+}.
*Ácido 2-(4-fluorofenoxi)nicotínico de fórmula (6.0.3)
115
EM m/z 232 (M-H)^{+}.
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Preparación 2
Éster metílico del ácido (4-bromofenil)acético de fórmula (6.0.4)
116
Se disolvió ácido (4-bromofenil)acético (60 g) en metanol (200 ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo en un baño de aceite durante 1,5 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se diluyó el concentrado con dietiléter (400 ml) y se lavó con salmuera (5 x 4 ml). Se secó la fase orgánica restante sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad a vacío, proporcionando el compuesto del título (62 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,42 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
TLC (acetato de etilo:hexanos= 1:4), R_{f}= 0,33.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a partir del correspondiente ácido carboxílico:
*Éster metílico del ácido (3-fluoro-4-hidroxifenil)acético de fórmula (6.0.5):
117
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,95 (1H, d, J= 12 Hz), 6,84-6,80 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,51 (s, 2H).
EMCG m/z 184 (M)^{+}.
*Éster etílico del ácido 4-hidroxifenilacético de fórmula (6.0.6):
118
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 9 Hz, 2H), 4,15 (c, J= 7 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,25 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMCG m/z 180 (M)^{+}.
Preparación 3
Éster metílico del ácido (4-cianofenil)acético de fórmula (6.0.7)
119 
\newpage
Se disolvió éster metílico del ácido (4-bromofenil)acético (5,03 g) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cianuro de cinc (1,54 g), y se purgó la suspensión con nitrógeno durante 15 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,28 g) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 48 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y se inactivó con bicarbonado de sodio ac. saturado en exceso. Se añadió agua, y se extrajeron los extractos orgánicos con dietiléter (5 x 50 ml). Se secaron las porciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos= 7:13), proporcionando el compuesto del título (2,10 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,67 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
TLC (acetato de etilo:hexanos= 7,13); R_{f}= 0,24.
Preparación 4
Éster metílico del ácido (4-aminometilfenil)acético de fórmula (6.0.8)
120
Se añadió hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman, 1,04 g) a una solución de hidróxido de amonio ac. conc.:metanol (1:4) (50 ml) en un matraz Parr. Se añadió éster metílico del ácido (4-cianofenil)acético (1,00 g) a la solución. Se agitó después el matraz Parr durante 20 min en atmósfera de hidrógeno (345 kPa). Se filtró la mezcla de reacción (nailon 66) y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando el compuesto del título bruto (1,22 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}COD): \delta 7,38 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
TLC (hidróxido de amonio ac. conc.:metanol:diclorometano= 1:10:89), R_{f}= 0.27.
Preparación 5
Éster metílico del ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.9)
121
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2,36 g) a tetrahidrofurano anhidro (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió yoduro de metilo (2,44 mol) a la suspensión. Se enfrió la suspensión en un baño de hielo-agua y se añadió gota a gota éster metílico del ácido (4-bromofenil)acético (3.01 g). Se calentó a reflujo posteriormente la mezcla de reacción durante 10 min, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de inactivar cuidadosamente con metanol (250 ml). Se concentró la mezcla a vacío para retirar el metanol en exceso, y después se extrajo con dietiléter (2 x 100 ml). Se concentró la fase orgánica, proporcionando el compuesto del título bruto.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,44 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
EMCG m/z 258 (M+H)^{+}.
Preparación 6
Éster metílico del ácido 2-(4-cianofenil)-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.10)
122
Se disolvió éster metílico del ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropiónico (39 g) en dioxano anhidro (100 ml), y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cianuro de cinc (11,94 g) y se purgó la suspensión con nitrógeno durante 20 min. Se añadió después tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (9,85 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se inactivó con carbonato de sodio saturado en exceso. Se añadió agua y se extrajeron los extractos orgánicos con dietiléter (5 x 50 ml). Se secaron las porciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando la mezcla bruta que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos= 7:13), proporcionando el compuesto del título (10,0 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,66 (d, J=9 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 9 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
TLC (acetato de etilo:hexanos 1:4); R_{f}= 0,65.
Preparación 7
Éster etílico del ácido (3-fluoro-4-hidroxifenil)acético de fórmula (6.0.11)
123
Se disolvió ácido (3-fluoro-4-hidroxifenil)acético (20,03 g) en etanol (100 ml), y se añadió ácido sulfúrico conc. (1 ml) a la solución. Se calentó la solución a 85ºC durante 16 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se evaporó hasta sequedad a vacío, proporcionando el compuesto del título bruto (24,2 g). Se purificó una alícuota del producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos= 3:7), para la caracterización total del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,96 (d, J= 12 Hz, 1H), 6,872-6,836 (m, 2H), 4,13 (c, J= 7 Hz, 2H), 3,5 (s, 2H), 1,22 (t, J= 7 Hz, 3H).
EM m/z 198 (M)^{+}.
Preparaciones 8a y 8b
Éster etílico del ácido (4-ciano-3-fluorofenil)acético de fórmula (6.0.12)
124
Parte A
Se disolvió el fenol bruto [éster etílico del ácido (3-fluoro-4-hidroxifenil)acético, 23,7 g] en diclorometano anhidro (200 ml). Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1,45 g), seguido de trietilamina (20,00 ml). Se enfrió después la solución en un baño de hielo seco y acetona en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (22,10 ml), y se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se diluyó después la mezcla de reacción con diclorometano (300 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad en una corriente de nitrógeno, proporcionando el triflato bruto (34 g).
Parte B
Se disolvió posteriormente el triflato bruto en dimetilformamida anhidra (100 ml). Se añadió cianuro de cinc (7,25 g), y se purgó la solución totalmente con nitrógeno. Se añadió después tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (11,97 g), y se calentó la mezcla de reación a 80ºC durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y diluir con agua (500 ml), se añadió acetato de etilo (800 ml). Se filtraron las fases combinadas para retirar cualquier sólido, se transfirió el filtrado a un embudo de decantación y se separaron las fases. Se reextrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml), se combinaron las porciones orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se filtraron después los extractos orgánicos secos y se evaporaron hasta sequedad durante una noche con una corriente de nitrógeno, proporcionando el compuesto del título bruto (41,9 g). Se retiró la dimetilformamida en exceso mediante evaporación a vacío a 70ºC durante 1,5 h. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos= 2:3), proporcionando el nitrilo del título (19,46 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (t, J= 7Hz, 1H), 7,17-7,15 (m, J= 9 Hz, 2H), 4,14 (c, J= 7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,24 (t, J= 7Hz, 3H).
EMCG m/z 330 (M)^{+}.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar con el correspondiente fenol:
*Éster metílico del ácido (4-ciano-3-fluorofenil)acético de fórmula (6.0.13)
125
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52 (t, J= 7,1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 3,66 (s, 5H).
EMCG m/z 193 (M)^{+}.
*Éster etílico del ácido (4-cianofenil)acético de fórmula (6.0.14)
126
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,13 (c, J= 7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,22 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMCG m/z 189 (M)^{+}.
Preparación 9
Éster metílico del ácido (4-aminometil-3-fluorofenil)acético de fórmula (6.0.15)
127
Se combinó hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman, 1,06 g) con etanol anhidro (75 ml) en un matraz Parr en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tamices moleculares (4 \ring{A}, 2 g), seguido del nitrilo [éster etílico del ácido (4-ciano-3-fluorofenil)acético, 1,01 g]. Se agitó el matraz Parr durante 30 min en atmósfera de hidrógeno (380 kPa), se filtró (nailon 66) y se concentró hasta sequedad a vacío, proporcionando la amina bruta (0,910 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,31 (t, J= 7 Hz, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 4,10 (c, J= 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,20 (t, J= 7 Hz, 3H).
TLC (hidróxido de amonio ac. conc.: metanol:diclorometano= 1:10:89), R_{f}= 0,50.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a partir del nitrilo correspondiente:
*Éster metílico del ácido 1-(4-aminometil-3-fluorofenil)ciclopropano-carboxílico de fórmula (6.0.16)
128
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,29 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
TLC (hidróxido de amonio ac. conc.:metanol:diclorometano= 1:10:89), R_{f}= 0,59.
*Éster etílico del ácido 1-(4-aminometil-3-fluorofenil)ciclopropano-carboxílico de fórmula (6.0.17)
129
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,32 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,04 (c, J= 7 Hz), 3,80 (s, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,11 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMCG m/z 237 (M)^{+}.
*Éster etílico del ácido 1-(4-aminometil-3-fluorofenil)ciclobutanocarboxílico de fórmula (6.0.18)
130
EMCG m/z 251 (M)^{+}
TLC (hidróxido de amonio ac. conc.:metanol:diclorometano= 1:10:89), R_{f}= 0,39.
*Éster metílico del ácido 2-(4-aminometilfenil)-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.19)
131
EMCG m/z 207 (M)^{+}.
TLC (hidróxido de amonio ac. conc.:metanol:diclorometano= 1:10:89), R_{f}= 0,67.
*Éster metílico del ácido (4-aminometil-3-fluorofenil)acético de fórmula (6.0.21)
132
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,30 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,60 (s, 2H).
EMCG m/z 197 (M)^{+}.
*Éster metílico del ácido 2-(4-aminometil-3-fluorofenil)-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.22)
133
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,32 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,51 (s, 6H).
EMCG m/z 225 (M)^{+}.
*Éster etílico del ácido 2-(4-aminometil-3-fluorofenil)propiónico de fórmula (6.0.23)
134
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (c, J= 7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,43 (d, J= 7 Hz, 3H).
EMCG m/z 210 (M)^{+}.
*Éster metílico del ácido 2-(4-aminometil-3-metoxifenil)-2-metipropiónico de fórmula (6.0.24)
135
^{1}H-RMN (C_{6}D_{6}) \delta 7,04 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,47 (s, 6H).
EMCG m/z 236 (M-H)^{+}.
Preparación 10
Éster metílico del ácido 1-(4-ciano-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.0.25)
136
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,360 g) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,2-dibromoetano (2,0 ml) a la suspensión, seguido de éster metílico del ácido (4-ciano-3-fluorofenil)acético (0,499 g). Después de retardarse la velocidad de desprendimiento de gas, se transfirió la mezcla de reacción a un baño de aceite y se calentó a 75ºC durante 15 min. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se inactivó con cloruro de amonio saturado en exceso. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa restante con acetato de etilo (5 x 60 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto (0,637 g) mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos= 2:3), proporcionando el compuesto del título (0,500 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EM m/z 218 (M-H)^{+}.
Se sintetizaron los siguientes compuestos de manera similar a partir del correspondiente éster:
*Éster etílico del ácido 1-(4-cianofenil)ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.0.26)
137
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,57 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 9 Hz, 2H), 4,06 (c, J= 7 Hz, 2H), 1,64-1,62 (m, 2H), 1,17 (m, 5H).
EMCG m/z 215 (M)^{+}.
*Éster etílico del ácido 1-(4-aminometil-3-fluorofenil)ciclopropano-carboxílico de fórmula (6.0.27)
138
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,55 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 4,10 (c, J= 7 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,20-1,14 (m 5H).
EM m/z 234 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 11
Éster etílico del ácido 1-(4-ciano-3-fluorofenil)ciclobutanocarboxílico de fórmula (6.0.28)
139
Se preparó el compuesto de la preparación 11 de la misma manera que el compuesto de la preparación 10, utilizando 1,4-dibromopropano en lugar de 1,3-dibromoetano.
EMGC m/z 247 (M)^{+}.
TLC (acetato de etilo:hexanos= 1:1), R_{f}= 0,80.
Preparación 12
4-Aminometilbenzonitrilo de fórmula (6.0.29)
140
Se combinó bromuro de 4-cianobencilo (4,00 g) con 1,4-dioxano (2 ml) e hidróxido de amonio ac. conc. (30 ml). Se selló la mezcla de reacción con un tapón de teflón y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad a vacío. El material bruto consistía en una mezcla de los aductos monobencilo y el indeseado bisbencilo. Se retiró el producto indeseado mediante precipitación repetida con metanol caliente, enriqueciendo el producto deseado en el filtrado. Después de tres ciclos, se aisló el compuesto del título puro en forma de la sal bromhidrato (2,38 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,80 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H).
Preparación 13
Éster metílico del ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético de fórmula (6.0.30)
141
Se combinaron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,71 g), hidrato de hidroxibenzotriazol (1,24 g) y ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)nicotínico y se suspendieron en diclorometano anhidro (40 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,93 ml) a la suspensión, que se agitó durante 0,5 h. Se añadió la suspensión a éster metílico del ácido (4-aminometilfenil)acético (1,22 g) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió después agua (aprox. 15 ml) a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano (7 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos= 3:2), proporcionando el compuesto del título (1,41 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,81 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,69 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 2H).
EM m/z 421 (M+H)^{+}.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a partir de los correspondientes ácido y amina:
*Éster metílico del ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.31)
142
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,61 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,56 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,67 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
EM m/z 449 (M+H)^{+}.
*Éster metílico del ácido 2-[4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.32)
143
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,60 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J= 6 Hz, 4H), 4,67 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
EM m/z 423 (M+H)^{+}.
*2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-(4-cianobencil)nicotinamida de fórmula (6.0.33)
144 
\newpage
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,24 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,66 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,82 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,69 (s, 2H).
EM m/z 374 (M+H)^{+}.
*N-(4-Cianobencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.0.34)
145
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,63 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,22 (dd, J= 5 y 2 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8 Hz, 2 Hz), 7,20-7,10 (m, 5H), 4,75 (d, J= 6 Hz, 2H).
EM m/z 348 (M+H)^{+}.
*Éster metílico del ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético de fórmula (6.0.35)
146
EM m/z 413 (M+H)^{+}.
*Éster etílico del ácido 1-[4-({[2-(benzo(1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]ciclobutanocarboxílico de fórmula (6.0.36)
147
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,29 (s a, 1H), 8,19 (dd, J= 5 y 2 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,68 (d, J= 6 Hz, 2H), 4,05 (c, J= 7 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,13 (t, J= 7 Hz, 3H).
EM m/z 493 (M+H)^{+}.
*Éster etílico del ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.0.37)
148
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,59 (m, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,20 (dd, J= 5 y 2 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,13-7,00 (m, 3H), 6,81 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,70 (d, J= 6 Hz, 2H), 4,05 (c, J= 7 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 5H).
EM m/z 479 (M+H)^{+}.
*Éster metílico del ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoropiridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]acético de fórmula (6.0.38)
149
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,33-8,30 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,34 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,68 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,57 (s, 2H).
EM m/z 457 (M+H)^{+}.
*Éster etílico del ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.0.39)
150
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,63 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,81 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,70 (d, J= 6 Hz, 2H), 4,06 (c, J= 7 Hz, 2H), 1,61-1,55 (m, 4H), 1,13 (t, J= 7 Hz, 3H).
EM m/z 461 (M+H)^{+}.
Preparación 14
Clorhidrato de 4-aminometil-3-fluorofenol de fórmula (6.0.40)
151
Se añadió 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (10 g, Allied Signal) a un matraz Parr de 500 ml, seguido de hidróxido de paladio (5 g). Se añadió después etanol anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno, seguido de ácido clorhídrico ac. concentrado (7,55 ml). Se agitó la mezcla a 345 kPa de hidrógeno durante 1,5 h, después se filtró a través de nailon. Se concentró el filtrado, se lavó con acetato de etilo y después se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título bruto (9,8 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,27 (t, J= 9 Hz, 1H), 6,65-6,56 (m, 2H), 4,04 (s, 2H).
EM m/z 140 (M-H)^{+}.
Preparaciones 15a y 15b
Éster metílico del ácido 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-metilpropiónico (15a) de fórmula (6.0.41) Éster metílico del ácido 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-2-metilpropiónico (15b) de fórmula (6.0.42)
152
Se añadieron tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y yoduro de metilo (7,04 ml) a hidruro de sodio (en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral, 4,52 g). Se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua, después se añadió éster metílico del ácido (4-ciano-3-fluorofenil)acético (7,28 g). Se dejó calentar gradualmente la solución a temperatura ambiente durante una noche (16 h). Se inactivó después la reacción con metanol y se concentró después a vacío. Se recogió después el residuo en diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (75 ml). Se reextrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. La purificación sobre gel de sílice con hexanos:acetato de etilo (4:1) proporcionó los dos compuestos del título.
Éster metílico del ácido 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-metilpropiónico (15a) (3,66 g)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,51 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,51 (s, 6H).
EMCG m/z 221 (M)^{+}.
TLC (acetato de etilo:hexanos= 1:4), R_{f}= 0,46.
Éster metílico del ácido 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-2-metilpropiónico (15b) (3,0 g)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,54 (s, 6H).
EM m/z 234 (M+H)^{+}.
TLC (acetato de etilo:hexanos= 1:4), R_{f}= 0,37.
\newpage
Preparación 16
Ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoronicotínico de fórmula (6.0.43)
153
Se convirtió ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (sintetizado según los procedimientos descritos en la patente europea EP 0634413 A1) en el correspondiente éster etílico con etanol anhidro y cloruro de tionilo en exceso, después se procesó de la manera habitual. Se añadieron carbonato de cesio (9,60 g), sesamol (4,07 g) y 50 ml de dioxano anhidro a éster etílico del ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (5,0 g) en un matraz de 250 ml secado en estufa. Se agitó la reacción durante una noche a 100ºC. Se añadió hidróxido de litio (2,94 g) en 10 ml de agua, y se dejó agitar de nuevo la reacción durante una noche a 100ºC. Se evaporó después el dioxano en corriente de nitrógeno. Se recogió después el residuo en 50 ml de agua, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 3, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se lavó el residuo secado con acetato de etilo (20 ml) y se secó a alto vacío, proporcionando el compuesto del título (2,96 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,09-8,04 (m, 2H), 6,76 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,51 (d, J= 7, 1H), 5,93 (s, 2H).
EM m/z 278 (M+H)^{+}.
Preparación 17
Éster etílico del ácido 2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)nicotínico de fórmula (6.0.44)
154
Se agitó rápidamente una mezcla de benzo[2,1,3]oxadiazol-5-ol (4,0 g), éster etílico del ácido 2-cloronicotínico (5,5 g) y carbonato de cesio (21,1 g) en dimetilformamida (125 ml), y se calentó a 90ºC durante 7 días. Se enfrió después la reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua (600 ml). Se extrajo el extracto acuoso con acetato de etilo (5 x 150 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con bicarbonato de sodio saturado (500 ml), agua (2 x 500 ml) y salmuera (500 ml), después se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, proporcionando un sólido pálido que se recristalizó con dietiléter/pentano, proporcionando el compuesto del título (2,2 g).
EM m/z (M+H)^{+} 286.
Preparación 18
Ácido 2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)nicotínico de fórmula (6.0.45)
155
Se trató una solución de éster etílico del ácido 2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)nicotínico (2,2 g) en tetrahidrofurano (75 ml) con hidróxido de litio acuoso 1 M (23,1 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la solución a vacío para retirar el tetrahidrofurano, y después se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. Se filtró el precipitado resultante y se secó, proporcionando el compuesto del título (1,90 g).
EM m/z (M-H)^{+} 256.
Preparación 19
Éster metílico del ácido 2-(4-ciano-3-fluorofenil)propiónico de fórmula (6.0.46)
156
Se disolvió éster metílico del ácido (4-ciano-3-fluorofenil)acético (3,06 g, 15,84 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) y se enfrió en un baño de hielo seco-acetona. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 17,42 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la solución durante 1 h, en cuyo momento se añadió gota a gota yoduro de metilo (4,91 ml). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente con agitación. Tras completar la reacción, se añadió cloruro de amonio ac. sat. (100 ml), y se evaporó el grueso del tetrahidrofurano en corriente de nitrógeno. Se extrajo después la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (3:17), proporcionando el compuesto del título (1,73 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,44 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 3,66 (c, J= 7 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,36 (d, J= 7 Hz, 3H).
EMCG m/z 207 (M)^{+}.
Preparación 20
N-[4-(Cianodimetilmetil)-2-fluorobencil]-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.0.47)
157
Se añadió oxicloruro de fósforo (3,29 ml) a N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)-2-fluorobencil]-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida (3,00 g) en un matraz de 50 ml. Se calentó la solución durante 1 h a 90ºC. Se enfrió después la solución en un baño de hielo, se vertió sobre carbonato de sodio ac. sat. (50 ml), y se extrajo después con acetato de etilo (4 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título (2,36 g).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,82 (dd, J= 8 Hz y 2 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,19 (d, J= 5 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,23-7,12 (m, 6H), 4,70 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,67 (s, 6H).
EM m/z 408 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 21
N-(4-Cianometil-2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.0.48)
158
Se combinó N-(4-carbamoilmetil-2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenoxi)-nicotinamida (0,290 g) con oxicloruro de fósforo (0,4 ml) puro en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 2 h, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se inactivó la mezcla de reacción con carbonato de sodio ac. saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos= 1:1), proporcionando el compuesto del título puro (0,110 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,29 (s a, 1H), 8,17 (dd, J= 5 y 2 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,15-7,01 (m, 7H), 4,70 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H).
EM m/z 380 (M+H)^{+}.
Preparación 22
N-(2-Fluoro-4-hidroxibencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.0.49)
159
Se añadieron diclorometano anhidro (200 ml), dimetilformamida (2 ml) y cloruro de oxalilo (2,0 M en diclorometano, 46,10 ml) a ácido 2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (20,47 g). Se enfrió la solución en un baño de hielo seco/acetona. Se añadieron después trietilamina (24,5 ml) y clorhidrato de 2-fluoro-4-hidroxibencilamina (7,81 g). Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y agitar durante una noche. Se diluyó después la reacción con 200 ml de diclorometano y se lavó con 100 ml de agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se recogió después el producto bruto en una solución de tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (25 ml). Se añadió después hidróxido de litio (5,26 g) en agua (25 ml) a la mezcla, y se dejó agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró después la solución a vacío. Se recogió el residuo resultante en 100 ml de agua, y se acidificó con HCl ac. conc. a pH 4. Se extrajo después la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La recristalización con metanol proporcionó el compuesto del título puro (9,75 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,20 (d, J= 7 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,21-7,08 (m, 6H), 6,51-6,44 (m, 2H), 4,52 (s, 2H).
EM m/z 357 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 23
N-(4-Ciano-2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.0.50)
160
Se convirtió la N-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida (7,36 g) en el correspondiente nitrilo mediante el procedimiento de la preparación 8. La recristalización con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título puro (4,31 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,25 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 5 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J= 11 Hz, 2H), 7,22-7,12 (m, 5H), 4,72 (s, 2H).
EM m/z 366 (M+H)^{+}.
Preparación 24
2,5-Dicloronicotinato de etilo de fórmula (6.0.51)
161
Se suspendió ácido 5-cloro-2-hidroxinicotínico [11,95 g; Synthetic Comm. (1989), 19, 553] en cloruro de tionilo (52 ml) y se añadió dimetilformamida anhidra (2 ml). Se calentó a reflujo la suspensión durante 3 h, después se concentró en corriente de nitrógeno para retirar el grueso de cloruro de tionilo en exceso antes de añadir etanol anhidro (30 ml), proporcionando una mezcla del éster deseado y sulfito de dietilo. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el etanol, proporcionando una suspensión. Se separaron después por filtración los sólidos y se lavaron con dietiléter anhidro (2 x 10 ml). Se concentraron a vacío los filtrados combinados, proporcionando el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 8:92), proporcionó el compuesto del título puro (4,75 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,50 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 2 Hz, 1H), 4,39 (c, 2H), 1,38 (t, 3H).
EM m/z 221 (M+H)^{+}.
Preparación 25a
Ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico de fórmula (6.0.52)
162 
\newpage
Se combinó 2,5-dicloronicotinato de etilo (2,50 g) con 4-fluorofenol (1,49 g) en un tubo sellable que contenía 1,4-dioxano anhidro (7 ml). Se añadió carbonato de cesio anhidro (4,52 g), y se sumergió la mezcla de reacción en un baño de aceite calentado (105ºC) durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la suspensión resultante y se lavaron los sólidos con 1,4-dioxano (2 x 10 ml). Se recogió el filtrado y se concentró a vacío, proporcionando un sólido bruto (3,89 g). Se añadió tetrahidrofurano (12 ml) al sólido bruto, seguido de agua (20 ml) e hidróxido de litio finamente molido (1,36 g). Se dejó agitar la solución durante 5 horas a temperatura ambiente. Se retiraron después los extractos orgánicos a vacío y se ajustó después el pH de la solución de 14 a 2 con ácido clorhídrico ac. 3 N. Se extrajo después la mezcla resultante con acetato de etilo (5 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad, proporcionando el compuesto del título bruto (2,71 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,27 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,10 (d, J= 6 Hz, 4H).
EM m/z 266 (M-H)^{+}.
Preparación 25b
Ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-cloronicotínico de fórmula (6.0.53)
163
Como en la preparación 25a, sustituyendo el 4-fluorofenol por sesamol.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,26 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 8 Hz, 1H, 6,64 (d, J= 2 Hz), 6,55 (m, 1H), 5,96 (s, 2H).
TLC (ácido acético glacial:diclorometano:metanol 1:10:89); R_{f}= 0,63.
Preparación 26a
5-Cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]nicotinamida de fórmula (6.0.54)
164
Se disolvió ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (1,37 g) en diclorometano anhidro (15 ml). Se añadió 4-metilmorfolina (0,80 ml) y se enfrió la solución en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,85 ml) y se agitó la solución durante 15 minutos. Se añadió 4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilamina (0,946 g) y se calentó la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se vertió después la solución en un embudo de decantación y se añadió agua (15 ml). Se agitó la solución y se retiraron los extractos orgánicos. Se extrajo la porción acuosa restante con diclorometano (6 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a vacío, proporcionando el producto bruto (2,65 g). La purificación del material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1:3) proporcionó el compuesto del título puro (1,61 g).
EM m/z 416 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 26b
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]-nicotinamida de fórmula (6.0.55)
165
Como en la preparación 26a, sustituyendo el ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico por ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-cloronicotínico.
EM m/z 442 (M+H)^{+}.
Preparación 27a
5-Cloro-N-[4-(cianodimetilmetil)bencil]-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.0.56)
166
Se disolvió 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]-nicotinamida (1,61 g) en diclorometano anhidro (40 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió cianuro de trimetilsililo (7,8 ml), seguido de cloruro de estaño (IV) (solución 1,0 M en diclorometano, 1,6 ml) añadido lentamente durante 15 min. Se selló la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche con agitación. Se añadieron después carbonato de potasio (7,56 g), fluoruro de potasio dihidratado (0,902 g) y agua (1,95 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 90 min, después se añadió gel de sílice (3,22 g) y se agitó la suspensión durante otros 30 minutos. Se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado hasta sequedad a vacío, proporcionando el compuesto del título bruto (0,850 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,51 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,22 (t, J= 6 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,06 (d, J= 6 Hz, 4H), 4,65 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H).
EM m/z 425 (M+H)^{+}.
Preparación 27b
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-[4-(cianodimetilmetil)bencil]nicotinamida de fórmula (6.0.57)
167
Como en la preparación 27a, sustituyendo la 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]nicotinamida por 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-cloro-N-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]nicotinamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,53 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,09 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, J= 7 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,65 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,66 (s, 6H).
TLC (acetato de etilo:hexanos 1:1), R_{f}= 0,61.
Preparación 27c
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(cianodimetilmetil)bencil]nicotinamida de fórmula (6.0.58)
168
Como en la preparación 27a, sustituyendo la 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metiletilbencil]nicotinamida por 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]nicotinamida.
EM m/z 416 (M+H)^{+}.
TLC (acetato de etilo:hexanos 1:1), R_{f}= 0,40.
Ejemplo 1a
Ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.5.1)
169
Se suspendió éster metílico del ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico (0,451 g) en butanol terciario (30 ml). Se añadió hidróxido de sodio (1,68 ml de una solución acuosa 6 N) a la suspensión, y se calentó la mezcla de reacción a reflujo. Después de 1 hora, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se retiró el disolvente a vacío, se añadió agua (20 ml) y se ajustó el pH a 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo posteriormente la solución con acetato de etilo (7 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el producto bruto (0,490 g). Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (ácido acético:metanol:diclorometano= 1:10:89), proporcionando el compuesto del título puro (0,409 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 8,23-8,19 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,68 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H).
EM m/z 435 (M+H)^{+}.
Se prepararon los siguientes ejemplos de manera similar a partir de los correspondientes ésteres metílico o etílico:
\newpage
Ejemplo 1b
Ácido 2-[4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.5.2)
170
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,61 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,15-7,06 (m, 5H), 4,67 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H).
EM m/z 409 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1c
Ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]ciclobutanocarboxílico de fórmula (6.5.3)
171
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,20 (dd, J= 5 y 2 Hz, 1H), 7,35 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 7 y 5 Hz, 2H), 6,8 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,68 (d, J= 6 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
EM m/z 465 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1d
Ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.5.4)
172
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,31 (t a, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,36 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,68 (s, J= 6 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H).
EM m/z 453 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1e
Ácido 2-[3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.5.5)
173
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,59 (m, 1H), 8,31 (t a, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,35 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,14-7,05 (m, 6H), 4,69 (d, J= 6 Hz), 1,53 (s, 6H).
EM m/z 427 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1f
Ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]- ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.5.6)
174
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,21 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 6,79 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,57 (d, J= 7 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,13-1,11 (m, 2H).
EM m/z 433 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1g
Ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]propiónico de fórmula (6.5.7)
175 
\newpage
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,23 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,38 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,82 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,60 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,65-4,64 (m, 2H), 3,68 (c, J= 7 Hz, 1H), 1,42 (d, J= 7H, 3H).
EM m/z 439 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2a
Ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético de fórmula (6.5.11)
176
Se combinó éster etílico del ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético (1,45 g) con hidróxido de litio (0,59 g) en una solución de 30 ml de tetrahidrofurano:agua (2:1). Se calentó la mezcla de reacción a 55ºC en un baño de aceite durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se retiró a vacío el disolvente orgánico. Se llevó a pH 3 la porción restante de la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 3 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (5 x 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a vacío. Se purificó el producto bruto mediante recristalización (acetato de etilo), proporcionando el producto puro (0,700 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,61 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,38 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 4H), 7,02-6,98 (m, 2H), 4,71 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H).
EM m/z 399 (M+H)^{+}.
Se prepararon los siguientes ejemplos de manera similar a partir de los correspondientes ésteres metílico o etílico:
Ejemplo 2b
Ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético de fórmula (6.5.12)
177
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,61 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,21-8,18 (m, 2H), 7,29 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,79 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,67 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H).
EM m/z 407 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 2c
Ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.5.13)
178
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 8,29 (t, J= 6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 5 y 2 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 3H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,68 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
EM m/z 465 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2d
Ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]acético (6.5.14)
179
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,32 (t a, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,35 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,69 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H).
EM m/z 425 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2e
Ácido [4-({[2-(3-cianofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]acético de fórmula (6.5.15)
180
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,92 (m, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,37 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,03 (d, J= 10 Hz, 2H), 4,63 (m, 2H), 3,59 (s, 2H).
EM m/z 406 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 2f
Ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoropiridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]acético de fórmula (6.5.16)
181
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,05-8,00 (m, 2H), 7,34 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,78 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,56 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,57 (s, 2H).
EM m/z 443 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2g
Ácido 2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-fenil]-2-metilpropiónico (6.5.17)
182
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,21 (m, 2H), 7,87 (d, J= 10 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,28 (m, 6H), 4,55 (s, 2H), 1,46 (s, 6H).
EM m/z 433 (M)^{+}.
Ejemplo 3a
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)bencil]nicotinamida de fórmula (6.5.18)
183
Se combinaron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,71 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,24 g) y se suspendieron en tetrahidrofurano anhidro (45 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,93 ml) a la suspensión, que se agitó durante 0,5 h. Se añadió ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-fenil]-2-metilpropiónico (0,340 g) a la suspensión, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se burbujeó gas amoniaco anhidro en la solución durante 20 min, generando un precipitado blanco, y después se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano (7 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo), y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 17:3), proporcionando el compuesto del título (0,150 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 8,23-8,22 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 6,82 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,41 (s a, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,69 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H).
EM m/z 434 (M+H)^{+}.
Se prepararon los siguientes ejemplos de manera similar a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos:
Ejemplo 3b
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-(4-carbamoilmetilbencil)nicotinamida de fórmula (6.5.19)
184
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,61 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 8,23-8,22 (m, 2H), 7,34 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,81 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 8 y 2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,58-5,30 (m, 2H), 4,69 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H).
EM m/z 406 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3c
N-(4-Carbamoilmetil-2-fluorobencil)-2-(fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.5.20)
185
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,21 (dd, J= 7 y 2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J= 5 y 2 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 7 Hz, 1H), 7,19-7,11 (m, 5H), 7,03 (d, J= 10 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,46 (s, 2H).
Ejemplo 3d
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)-2-fluorobencil]- nicotinamida de fórmula (6.5.21)
186
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,21 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,37 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,18-7,07 (m, 3H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 1,48 (s, 6H).
EM m/z 452 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3e
N-[4-(1-Carbamoil-1-metiletil)-2-fluorobencil]-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.5.22)
187
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,22 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,37 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,19-7,07 (m, 7H), 4,62 (s, 2H), 1,48 (s, 6H).
EM m/z 426 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5a
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-metil-1-metilcarbamoiletil)bencil]-nicotinamida de fórmula (6.5.24)
188
Se suspendió ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico (1,00 g) en diclorometano anhidro (20 ml). Se añadió dimetilformamida anhidra (0,02 ml) a la suspensión, seguido de cloruro de oxalilo (0,391 ml). Se transfirió una porción de 5 ml de esta solución 1,15 M a un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno secado con llama. Se burbujeó monometilamina gaseosa anhidra durante 5-10 min. Se lavó el precipitado blanco resultante con diclorometano en caliente, y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título (0,127 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,23-8,19 (m, 2H), 7,23 (s, 4H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,57 (dd, J= 2 y 8 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,19 (s a, 1H), 4,68 (d, J= 6 Hz, 2H), 2,66 (d, J= 5 Hz, 3H), 1,52 (s, 6H).
EM m/z 448 (M+H)^{+}.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (1.0.0):
189
en la que
B^{1} y B^{2} son independientemente fenilo o piridilo;
- j es 1;
- k es 0 ó 1;
- m es 1;
- n es 1;
- A es un resto de fórmula parcial (1.1.1)
190
en la que R^{7} es H o -CH_{3} o fenilo independientemente sustituido con 0 ó 1 R^{10}, siendo R^{10} fenilo o piridilo sustituido con 0-2 de F, Cl, OCH_{3}, CN, NO_{2} o NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} H o CH_{3}; o R^{10} es F, Cl, CF_{3}, CN, OCH_{3}, NO_{2}, C(=O)OR^{16}, NR^{16}R^{17} o S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} H o CH_{3};
- W es -O-;
- Y es =C(R^{1}_{a})-;
- R^{1}_{a} es=H ó F;
- R^{A} y R^{B} son independientemente H o CH_{3}; o R^{A}y R^{B} se toman conjuntamente para formar un resto cicloalquil C_{3}-C_{7}-espiro;
- uno de R^{C} y R^{D} es H y el otro es H o CH_{3};
- R^{1} y R^{2} son H o F;
- R^{3} es H o CH_{3};
- R^{4}, R^{5} y R^{6} son H, con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos H al mismo tiempo; F, Cl, OCH_{3}, CN, NO_{2} o C(=O)R^{3} o -C(=O)OR^{3}, en las que R^{3} es CH_{3}; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) o (1.3.15):
191
en las que R^{20} y R^{21} son cada uno un miembro seleccionado del grupo constituido por H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OCH_{3} y OCF_{3}; y R^{23} y R^{24} son cada uno independientemente H, CH_{3}, OCH_{3}, CH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3} o están ausentes, en cuyo caso la línea de puntos - - - - representa un doble enlace;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{7} es H; R^{A} y R^{B} son ambos CH_{3} o tomados conjuntamente forman un resto ciclopropilespiro; R^{C} y R^{D} son ambos H; R^{3} es H; R^{4} es H; R^{5} es H, F, Cl, CN, OCH_{3}, C(=O)CH_{3} o NO_{2}; R^{6} es H, con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos H al mismo tiempo, o F; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1) a (1.3.11) en el que R^{23} y R^{24} están ambos ausentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un miembro seleccionado del grupo constituido por los siguientes:
éster metílico del ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético de fórmula (6.0.30);
éster metílico del ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.31);
éster metílico del ácido 2-[4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.0.32);
éster metílico del ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]acético de fórmula (6.0.35);
éster metílico del ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoropiridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]acético de fórmula (6.0.38);
ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-fenil]-2-metilpropiónico de fórmula
(6.5.1);
ácido 2-[4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.5.2);
ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]ciclobutanocarboxílico de fórmula (6.5.3);
ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]-2-metilpropiónico de
fórmula (6.5.4);
ácido 2-[3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-fenil]-2-metilpropiónico de fórmula
(6.5.5);
ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-fenil]ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.5.6);
ácido 2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofeniil]propiónico de fórmula
(6.5.7);
ácido [3-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-acético de fórmula (6.5.11);
ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)fenil]-acético de fórmula (6.5.12);
ácido 1-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]ciclopropanocarboxílico de fórmula (6.5.13);
ácido [4({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]acético de fórmula (6.5.14);
ácido [4-({[2-(3-cianofenoxi)piridin-3-carbonil]amino}metil)-3-fluorofenil]-acético de fórmula (6.5.15);
ácido [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoropiridin-3-carbonil]amino}-metil)-3-fluorofenil]acético de fórmula (6.5.16);
ácido 2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)piridin-3-carbonil]amino}-metil)fenil]-2-metilpropiónico de fórmula (6.5.17).
4. Un compuesto de fórmula (1.0.0):
192
en la que:
- B^{1} y B^{2} son independientemente fenilo o piridilo;
- j es 1;
- k es 0 ó 1;
- m es 1;
- n es 1;
- A es un resto de fórmula parcial (1.1.3)
193
en la que R^{7} es H o -CH_{3} o fenilo independientemente sustituido con 0 ó 1 R^{10}, siendo R^{10} fenilo o piridilo sustituido con 0-2 de F, Cl, OCH_{3}, CN, NO_{2} o NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} H o CH_{3}; o R^{10} es F, Cl, CF_{3}, CN, OCH_{3}, NO_{2}, C(=O)OR^{16}, NR^{16}R^{17} o S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}, siendo R^{16} y R^{17} H o CH_{3};
- R^{9} es H o CH_{3};
- W es -O-;
- Y es =C(R^{1}_{a})-;
- R^{1}_{a} es H o F;
- R^{A} y R^{B} son independientemente H o CH_{3}; o R^{A} y R^{B} se toman conjuntamente para formar un resto cicloalquil C_{3}-C_{7}-espiro;
- uno de R^{C} y R^{D} es H y el otro es H o CH_{3};
- R^{1} y R^{2} son H, F o OCH_{3};
- R^{3} es H o CH_{3};
- R^{4}, R^{5} y R^{6} son H, con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos H al mismo tiempo, F, Cl, OCH_{3}, CN, NO_{2} o C(=O)R^{3} o C(=O)OR^{3}, en los que R^{3} es CH_{3}; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3), (1.3.11), (1.3.12) o (1.3.15)
194
195
en las que R^{20} y R^{21} son cada uno un miembro seleccionado del grupo constituidopor H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OCH_{3} y OCF_{3}; y en las que en las fórmulas parciales (1.3.11), (1.3.12) y (1.3.15), R^{23} y R^{24} están ambos ausentes, en cuyo caso la línea de puntos - - - representa un doble enlace;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{7} es H; R^{9} es H; R^{A} y R^{B}se toman conjuntamente para formar un resto ciclopropil- o ciclobutilespiro; R^{C} y R^{D} son ambos H; R^{3} es H; R^{4} y R^{5} son ambos H; R^{6} es F; o R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de fórmula parcial (1.3.1) o (1.3.11).
6. Un compuesto según la reivindicación 4, siendo dicho compuesto un miembro seleccionado del grupo constituido por los siguientes:
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)bencil]-nicotinamida de fórmula (6.5.18);
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-(4-carbamoilmetilbencil)nicotinamida de fórmula (6.5.19);
N-(4-carbamoilmetil-2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida de fórmula (6.5.20);
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)-2-fluorobencil]-nicotinamida de fórmula (6.5.21);
N-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)-2-fluorobencil]-2-(4-fluorofenoxi)-nicotinamida de fórmula (6.5.22);
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-metil-1-metilcarbamoiletil)bencil]-nicotinamida de fórmula (6.5.24).
7. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad, trastorno o afección mediado por la isozima PDE4, mediante lo cual se regula la activación y desgranulación de eosinófilos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1.0.0) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
8. El uso de un compuesto de fórmula (1.0.0) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco para tratar un sujeto que padece una enfermedad, trastorno o afección mediado por la isozima PDE4, mediante lo cual se regula la activación y desgranulación de eosinófilos.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección comprende uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por:
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por perturbaciones patofisiológicas; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no aparente; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma inducida por ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño sibilante;
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica; obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema;
- enfermedades obstructivas o crónicas de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma; neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dispnea asociada a la misma; EPOC que se caracteriza por una obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias; síndrome disneico agudo del adulto (SDRA) y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de terapia con otros fármacos;
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los fontaneros; calicosis o enfermedad del sílex; ptilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad del amolador, bisinosis o asma por polvo de algodón; y neumoconiosis por talco;
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis de crup; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis por estafilococo o estreptococo; y bronquitis vesicular;
- bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica; bronquiectasis saculada; bronquiectasis fusiforme; bronquiectasis capilar, bronquiectasis quística; bronquiectasis seca; y bronquiectasis folicular;
- rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidea, frontal, maxilar o esfenoide;
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo constituido por artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral;
- gota, y fiebre y dolor asociados a inflamación;
- un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado de eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo constituido por eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrosante sistémica;
- dermatitis atópica, o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o atópico;
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por urticaria mediada por el sistema inmune; urticaria mediada por el complemento; urticaria mediada por material urticariogénico; urticaria inducida por agente físico; urticaria inducida por el estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema, urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papular;
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral;
- uveitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveitis no granulomatosa; uveitis facoantigénica; uveitis posterior; coroiditis y coriorretinitis;
- psoriasis;
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva; y esclerosis múltiple remitente recidivante;
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia pura de la serie roja; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis por hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades dérmicas inflamatorias/hiperproliferativas; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis de contacto alérgica; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
- prevención de rechazo de injerto alogénico después de transplante de órgano;
- enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad inflamatoria intestinal que es un miembro seleccionado del grupo constituido por colitis ulcerosa (CU); colitis colagenosa, colitis polipoide; colitis transmural; y enfermedad de Crohn (EC);
- shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo constituido por insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malárica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH);
- lesión hepática;
- hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia;
- enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo constituido por depresión; enfermedad de Parkinson; deficiencia de aprendizaje y memoria; discinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington; enfermedad de Wilson; parálisis agitante; y atrofias talámicas;
- infección, especialmente infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la estimulación de TNF-\alpha en su huésped, de modo que su replicación u otras actividades vitales se afectan adversamente, incluyendo un virus que es un miembro del grupo constituido por VIH-1, VIH-2 y VIH-3; citomegalovirus; CMV; gripe; adenovirus y herpesvirus, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
- infecciones por levaduras y hongos en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la estimulación por TNF-\alpha o desencadenan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica; particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitación, polimixinas, por ejemplo, polimicina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica; y
- lesión por reperfusión isquémica; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones por VIH; lupus eritematoso; enfermedades de riñón y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades prostáticas.
10. La combinación de un compuesto de fórmula (1.0.0) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por los siguientes:
(a)
inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP), seleccionados del grupo constituido por zileutón, ABT-761, fenleutón, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, N-tiofen-(5-sustituido)2-alquilsulfonamidas de fórmula (5.2.8), 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas de fórmula (5.2.10), Zeneca ZD-2138 de fórmula (5.2.11), SB-210661 de fórmula (5.2.12); el compuesto 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo L-730.010; el compuesto 2-cianoquinolina L-746.530; los compuestos indol y quinolina MK-591, MK-886 y BAY x 1005;
(b)
antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4} seleccionados del grupo constituido el compuesto fenotiazin-3-ona L-651.392, el compuesto amidino CGS-25019c; el compuesto benzoxaolamina ontazolast; el compuesto bencenocarboximidamida BIIL 284/260; los compuestos zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195;
(c)
inhibidores de PDE4;
(d)
inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO); y antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP);
(e)
inhibidores duales de lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF);
(f)
antagonistas de leucotrieno (LTRA) de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4};
(g)
los antagonistas de receptor H_{1} antihistamínicos cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorofeniramina;
(h)
antagonistas de receptor H_{2} gastroprotectores;
(i)
agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptor \alpha1 y \alpha2 administrados por vía oral o tópica para uso decongestivo, seleccionados del grupo constituido por propilhexedrina, fenilefrina, fenipropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina;
(j)
uno o más agonistas de adrenoceptores \alpha1 y \alpha2 como se enumeran en (i) anteriormente, en combinación con uno o más inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) como se enumeran en (a) anteriormente;
(k)
los agentes anticolinérgicos bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina;
(l)
agonistas de adrenoceptores \beta1 a \beta4 seleccionados del grupo constituido por metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol;
(m)
teofilina y aminofilina;
(n)
cromoglicato de sodio;
(o)
antagonistas de receptor muscarínico (M1, M2 y M3);
(p)
inhibidores de COX-1 (AINE); y AINE de óxido nítrico;
(q)
el inhibidor selectivo de COX-2 rofecoxib;
(r)
miméticos de factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1);
(s)
ciclesonida;
(t)
glucocorticoides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos seleccionados del grupo constituido por prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona;
(u)
inhibidores de triptasa;
(v)
antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF);
(w)
anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas;
(x)
IPL 576;
(y)
Agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF\alpha) seleccionados del grupo constituido por etanercept, infliximab y D2E7;
(z)
DMARD seleccionados del grupo constituido por leflunomida;
(aa)
péptidos TCR;
(bb)
inhibidores de la enzima conversora de interleuquina (ICE);
(cc)
inhibidores de IMPDH;
(dd)
inhibidores de molécula de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4;
(ee)
catepsinas;
(ff)
inhibidores de MAP quinasa;
(gg)
inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
(hh)
antagonistas de receptor de quinina B_{1} y B_{2};
(ii)
oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos;
(jj)
agentes inmunosupresores seleccionados del grupo constituido por ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
(kk)
agentes anti-gota seleccionados del grupo constituido por colquicina;
(ll)
inhibidores de xantina oxidasa seleccionados del grupo constituido por alopurinol;
(mm)
agentes uricosúricos seleccionados del grupo constituido por probenecida, sulfinpirazona y benzobromarona;
(nn)
agentes antineoplásicos que son fármacos antimitóticos seleccionados del grupo constituido por vinblastina y vincristina;
(oo)
secretagogos de hormona de crecimiento;
(pp)
inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP) que se seleccionan del grupo constituido por estromelisinas, colagenasas, gelatinasas, agrecanasa, colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1- (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11);
(qq)
factor de crecimiento transformante (TGF\beta);
(rr)
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);
(ss)
factor de crecimiento de fibroblastos seleccionado del grupo constituido por factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF);
(tt)
factor estimulante de colonia de granulocito macrófago (GM-CSF);
(uu)
capsaicina;
(vv)
antagonistas de receptor de taquiquina NK_{1} y NK_{2} seleccionados del grupo constituido por NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418;
(ww)
inhibidores de elastasa seleccionados del grupo constituido por UT-77 y ZD-0892; y
(xx)
agonistas de receptor A2a de adenosina.
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