JP2002284766A - Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として活性なニコチンアミド酸類、アミド類およびそれらの模倣剤 - Google Patents
Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として活性なニコチンアミド酸類、アミド類およびそれらの模倣剤Info
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤として活性な
ニコチンアミド酸類、アミド類およびそれらの模倣剤を
提供することである。 【解決手段】 以下の式： 【化１】 〔式中、記号ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｗ、ＲA、ＲB、
ＲC、ＲD、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｂ1、Ｂ
2は、本明細書で定義した通りである。〕で表される、
好酸球の活性化、脱顆粒によって調節される病気、特
に、ぜん息、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患の処
置におけるＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤として有用な
化合物；および、その薬学的に許容可能な塩。
ニコチンアミド酸類、アミド類およびそれらの模倣剤を
提供することである。 【解決手段】 以下の式： 【化１】 〔式中、記号ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｗ、ＲA、ＲB、
ＲC、ＲD、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｂ1、Ｂ
2は、本明細書で定義した通りである。〕で表される、
好酸球の活性化、脱顆粒によって調節される病気、特
に、ぜん息、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患の処
置におけるＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤として有用な
化合物；および、その薬学的に許容可能な塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】１．０ 同時継続出願のリファレ
ンス １９９８年３月１０日にともに出願され、１９９８年１
０月１５日にＷＯ ９８／４５２６８として公開され；
１９９７年４月４日に出願され、現在、放棄され；ＰＤ
Ｅ４アイソザイムの阻害剤としての生物学的活性を有
し、かくして、炎症性、呼吸性およびアレルギー性疾患
および状態の処置に有用なニコチンアミド誘導体を開示
する出願セリアルＮｏ．６０／０４３４０３（代理人ド
ケットＮｏ．ＰＣ９７６２）による優先権を主張する；
同時継続国際出願およびそれに基づく米国出願、セリア
ルＮｏ．ＰＣＴ／ＩＢ９８／００３１５（代理人ドケッ
トＮｏ．ＰＣ９７６２Ａ）を参照する。上記した出願に
は、本発明の新規化合物；または、それらのＰＤＥ４ア
イソザイムに対する予想だにしえなかった高レベルの阻
害選択性を当業者に教示するものを何ら開示していな
い。
ンス １９９８年３月１０日にともに出願され、１９９８年１
０月１５日にＷＯ ９８／４５２６８として公開され；
１９９７年４月４日に出願され、現在、放棄され；ＰＤ
Ｅ４アイソザイムの阻害剤としての生物学的活性を有
し、かくして、炎症性、呼吸性およびアレルギー性疾患
および状態の処置に有用なニコチンアミド誘導体を開示
する出願セリアルＮｏ．６０／０４３４０３（代理人ド
ケットＮｏ．ＰＣ９７６２）による優先権を主張する；
同時継続国際出願およびそれに基づく米国出願、セリア
ルＮｏ．ＰＣＴ／ＩＢ９８／００３１５（代理人ドケッ
トＮｏ．ＰＣ９７６２Ａ）を参照する。上記した出願に
は、本発明の新規化合物；または、それらのＰＤＥ４ア
イソザイムに対する予想だにしえなかった高レベルの阻
害選択性を当業者に教示するものを何ら開示していな
い。
【０００２】１９９９年６月３０日に出願され；１９９
８年１０月２１日に出願され、化合物およびＮ−置換さ
れたニコチンアミド誘導体を製造するための方法を開示
する出願セリアルＮｏ．６０／１０５，１２０（代理人
ドケットＮｏ．ＰＣ１００９６）よりの優先権を主張す
る；同時継続出願セリアルＮｏ．０９／３４５，１８５
をもまた参照する。しかし、開示されている化合物およ
び方法は、本発明の化合物および方法と同一ではない。
８年１０月２１日に出願され、化合物およびＮ−置換さ
れたニコチンアミド誘導体を製造するための方法を開示
する出願セリアルＮｏ．６０／１０５，１２０（代理人
ドケットＮｏ．ＰＣ１００９６）よりの優先権を主張す
る；同時継続出願セリアルＮｏ．０９／３４５，１８５
をもまた参照する。しかし、開示されている化合物およ
び方法は、本発明の化合物および方法と同一ではない。
【０００３】本出願と同日に出願された同時継続出願
（代理人ドケットＮｏｓ．ＰＣ１１７１２；ＰＣ１１８
４８；ＰＣ１１８９３；ＰＣ１１８９４；ＰＣ１１８９
６；およびＰＣ１１８９７）をさらに参照とするが、こ
れらは、ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤として有用なニ
コチンアミド誘導体の他の類に関する。前記継続出願の
全ての開示は、それらの全体を参照とすることによって
本明細書に組込む。
（代理人ドケットＮｏｓ．ＰＣ１１７１２；ＰＣ１１８
４８；ＰＣ１１８９３；ＰＣ１１８９４；ＰＣ１１８９
６；およびＰＣ１１８９７）をさらに参照とするが、こ
れらは、ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤として有用なニ
コチンアミド誘導体の他の類に関する。前記継続出願の
全ての開示は、それらの全体を参照とすることによって
本明細書に組込む。
【０００４】２．０ 発明の背景 ３’，５’−環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥｓ）は、構造的、生化学的および薬理学的に相
互に異なる少なくとも１１の異なる族に分割される酵素
の大きな類を含む。各族内の酵素は、一般に、アイソエ
ンザイムまたはアイソザイムと称される。合計１６以上
の遺伝子産物がこの類に含まれ、これら遺伝子産物の鑑
別スプライシングおよび翻訳後プロセッシングからさら
なる多様性が生ずる。本発明は、ＰＤＥｓの４つの族の
４つの遺伝子産物、すなわち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４
Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄに主として関する。こ
れら酵素は、集合的に、ＰＤＥ４アイソザイム族のアイ
ソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）または亜型であると称
される。ゲノム構築、分子構造および酵素活性、鑑別ス
プライシング、転写調節およびホスホリル化、分布およ
び発現、および、ＰＤＥ４アイソザイム亜型の選択的な
阻害のさらに詳細な考察をさらに以下に記載する。
（ＰＤＥｓ）は、構造的、生化学的および薬理学的に相
互に異なる少なくとも１１の異なる族に分割される酵素
の大きな類を含む。各族内の酵素は、一般に、アイソエ
ンザイムまたはアイソザイムと称される。合計１６以上
の遺伝子産物がこの類に含まれ、これら遺伝子産物の鑑
別スプライシングおよび翻訳後プロセッシングからさら
なる多様性が生ずる。本発明は、ＰＤＥｓの４つの族の
４つの遺伝子産物、すなわち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４
Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄに主として関する。こ
れら酵素は、集合的に、ＰＤＥ４アイソザイム族のアイ
ソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）または亜型であると称
される。ゲノム構築、分子構造および酵素活性、鑑別ス
プライシング、転写調節およびホスホリル化、分布およ
び発現、および、ＰＤＥ４アイソザイム亜型の選択的な
阻害のさらに詳細な考察をさらに以下に記載する。
【０００５】ＰＤＥ４ｓは、第２メッセンジャー環式ヌ
クレオチド、アデノシン３’，５’−環式モノホスフェ
ート（ｃＡＭＰ）の選択的な高親和性加水分解を特徴と
し、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）による阻害に対す
る鋭敏性を特徴とする。ＰＤＥ４ｓの数多くの選択的な
阻害剤が近年発見され、その阻害により生ずる有益な薬
理学的効果が多様な病気モデルで示されている。例え
ば、Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅ
ａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１０２ Ｓｕｐｐｌ．
１０，７９−８４，１９９４；Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９ １２０−
１２５，１９９６；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｅｔ ａｌ．，
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５
０ ２１１−２１７，１９９５；Ｂａｎｎｅｒ ａｎｄ
Ｐａｇｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１４
９３−９８，１９９５；Ｂｅｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
７３ ６７４−６７９，１９９５；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ
ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｖｉｖｏ
ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｌａ
ｘａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＣＰ−８０６
３３， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”Ｃａ
ｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５
１００１−１００８，１９９７；Ｍａｎａｂｅ ｅｔ
ａｌ．“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｒａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ
ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅ
ｓ ｏｆ ＫＦ１９５１４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ ４ ａｎｄ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３２ ９７
−１０７，１９９７；および、Ｕｋｉｔａ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ， ａｎｄｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｎｔｉａｓｔｈｍａ
ｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ
ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １−ｐｙｒｉｄｙｌｎａｐｈ
ｔｈａｌｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ． ４２ １０８８−１０９９，１９９９
参照。したがって、ＰＤＥ４ｓのさらに選択的な阻害剤
の発見に関して当分野において相当の関心が存在し続け
ている。
クレオチド、アデノシン３’，５’−環式モノホスフェ
ート（ｃＡＭＰ）の選択的な高親和性加水分解を特徴と
し、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）による阻害に対す
る鋭敏性を特徴とする。ＰＤＥ４ｓの数多くの選択的な
阻害剤が近年発見され、その阻害により生ずる有益な薬
理学的効果が多様な病気モデルで示されている。例え
ば、Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅ
ａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１０２ Ｓｕｐｐｌ．
１０，７９−８４，１９９４；Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９ １２０−
１２５，１９９６；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｅｔ ａｌ．，
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５
０ ２１１−２１７，１９９５；Ｂａｎｎｅｒ ａｎｄ
Ｐａｇｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１４
９３−９８，１９９５；Ｂｅｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
７３ ６７４−６７９，１９９５；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ
ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｖｉｖｏ
ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｌａ
ｘａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＣＰ−８０６
３３， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”Ｃａ
ｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５
１００１−１００８，１９９７；Ｍａｎａｂｅ ｅｔ
ａｌ．“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｒａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ
ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅ
ｓ ｏｆ ＫＦ１９５１４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ ４ ａｎｄ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３２ ９７
−１０７，１９９７；および、Ｕｋｉｔａ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ， ａｎｄｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｎｔｉａｓｔｈｍａ
ｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ
ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １−ｐｙｒｉｄｙｌｎａｐｈ
ｔｈａｌｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ． ４２ １０８８−１０９９，１９９９
参照。したがって、ＰＤＥ４ｓのさらに選択的な阻害剤
の発見に関して当分野において相当の関心が存在し続け
ている。
【０００６】本発明は、また、数多くの炎症性、呼吸性
およびアレルギー性疾患および状態の改善治療処置のた
めの選択的なＰＤＥ４阻害剤の使用に関するが、しか
し、特に、ぜん息；慢性気管支炎、肺気腫および気管支
拡張炎を含む慢性の肺動脈閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢
性鼻炎；および、慢性副鼻腔炎の処置のための選択的な
ＰＤＥ４阻害剤の使用に関する。しかし、当分野におい
てこれまで、ぜん息ならびにその他の閉塞性気道疾患の
処置のための最良質の療法は、非選択的なＰＤＥ阻害剤
テオフィリンならびにペントキシフィリンおよびＩＢＭ
Ｘであり、これらは、それぞれ、式（０．０．１）、
（０．０．２）および（０．０．３）によって表すこと
ができる：
およびアレルギー性疾患および状態の改善治療処置のた
めの選択的なＰＤＥ４阻害剤の使用に関するが、しか
し、特に、ぜん息；慢性気管支炎、肺気腫および気管支
拡張炎を含む慢性の肺動脈閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢
性鼻炎；および、慢性副鼻腔炎の処置のための選択的な
ＰＤＥ４阻害剤の使用に関する。しかし、当分野におい
てこれまで、ぜん息ならびにその他の閉塞性気道疾患の
処置のための最良質の療法は、非選択的なＰＤＥ阻害剤
テオフィリンならびにペントキシフィリンおよびＩＢＭ
Ｘであり、これらは、それぞれ、式（０．０．１）、
（０．０．２）および（０．０．３）によって表すこと
ができる：
【０００７】
【化１３】
【０００８】テオフィリンは、その十分に特性を有する
血管拡張剤活性以外に、その生化学的な標的の１つとし
てのＰＤＥｓを有するが、肺動脈血圧の高い患者の血管
系に作用し、炎症性の細胞応答を抑制し、好酸球のアポ
プトシスを誘発する。テオフィリンの副作用は、最も一
般的には、不整脈および悪心であり、また、ＰＤＥ阻害
により媒介されるが、インビトロにおける免疫細胞機能
とインビボにおけるアレルギー性肺炎の両方を抑制する
ことができ、それと同時に、副作用特性の改善されたＰ
ＤＥｓのより選択的な阻害剤についての探求を導く。ぜ
ん息およびその他の閉塞性気道疾患に苦しむ患者の気道
内において、ＰＤＥ４は、その気道平滑筋および炎症細
胞における分布により、薬剤発見のための標的として最
も重要なＰＤＥアイソザイムである。かくして当分野に
導入される数種のＰＤＥ４阻害剤は、上記した非選択的
なキサンチン類の心臓血管、胃腸管および中枢神経系副
作用に関する治療指数が改善されるように工夫されてい
る。
血管拡張剤活性以外に、その生化学的な標的の１つとし
てのＰＤＥｓを有するが、肺動脈血圧の高い患者の血管
系に作用し、炎症性の細胞応答を抑制し、好酸球のアポ
プトシスを誘発する。テオフィリンの副作用は、最も一
般的には、不整脈および悪心であり、また、ＰＤＥ阻害
により媒介されるが、インビトロにおける免疫細胞機能
とインビボにおけるアレルギー性肺炎の両方を抑制する
ことができ、それと同時に、副作用特性の改善されたＰ
ＤＥｓのより選択的な阻害剤についての探求を導く。ぜ
ん息およびその他の閉塞性気道疾患に苦しむ患者の気道
内において、ＰＤＥ４は、その気道平滑筋および炎症細
胞における分布により、薬剤発見のための標的として最
も重要なＰＤＥアイソザイムである。かくして当分野に
導入される数種のＰＤＥ４阻害剤は、上記した非選択的
なキサンチン類の心臓血管、胃腸管および中枢神経系副
作用に関する治療指数が改善されるように工夫されてい
る。
【０００９】気流閉塞および気道炎症は、ぜん息および
ＣＯＰＤの特徴である。気管支ぜん息は、主として、好
酸球炎症を特徴とするものの、好中球がＣＯＰＤの病原
において大きな役割を演ずるようである。かくして、平
滑筋弛緩に関係し、また、好酸球および好中球に見出さ
れるＰＤＥｓが、恐らくは、両疾患の進行の不可欠な要
素を構成する。関係するＰＤＥｓとしては、ＰＤＥ３ｓ
およびＰＤＥ４ｓが挙げられ、選択的なＰＤＥ３阻害剤
および二重ＰＤＥ３／４選択的な阻害剤である気管支拡
張阻害剤が見出されている。これらの例は、ミルリノン
（選択的なＰＤＥ３阻害剤）ならびにザルダベリンおよ
びベナフェントリン（両方とも、ＰＤＥ３／４選択的な
阻害剤）であり、これらは、それぞれ、式（０．０．
４）、（０．０．５）および（０．０．６）によって表
すことができる：
ＣＯＰＤの特徴である。気管支ぜん息は、主として、好
酸球炎症を特徴とするものの、好中球がＣＯＰＤの病原
において大きな役割を演ずるようである。かくして、平
滑筋弛緩に関係し、また、好酸球および好中球に見出さ
れるＰＤＥｓが、恐らくは、両疾患の進行の不可欠な要
素を構成する。関係するＰＤＥｓとしては、ＰＤＥ３ｓ
およびＰＤＥ４ｓが挙げられ、選択的なＰＤＥ３阻害剤
および二重ＰＤＥ３／４選択的な阻害剤である気管支拡
張阻害剤が見出されている。これらの例は、ミルリノン
（選択的なＰＤＥ３阻害剤）ならびにザルダベリンおよ
びベナフェントリン（両方とも、ＰＤＥ３／４選択的な
阻害剤）であり、これらは、それぞれ、式（０．０．
４）、（０．０．５）および（０．０．６）によって表
すことができる：
【００１０】
【化１４】
【００１１】しかし、ベナフェントリンは、吸入によっ
て投与される時にのみ気管支拡張を生じ、ザルダベリン
は、限られ、かつ、短寿命の気管支拡張のみを生ずる。
ミルリノンは、強心剤であり、短寿命の気管支拡張；お
よび、誘発される気管支収縮に対する幾分かの度合いの
保護を誘発するが、しかし、顕著な副作用、例えば、心
頻拍および緊張低下を有する。選択性の弱いＰＤＥ４阻
害剤であるチベンラストおよび選択的なＰＤＥ５阻害剤
であるザプリナストでもまた不満足な結果が得られ、こ
れら阻害剤は、式（０．０．７）および（０．０．８）
によって表すことができる：
て投与される時にのみ気管支拡張を生じ、ザルダベリン
は、限られ、かつ、短寿命の気管支拡張のみを生ずる。
ミルリノンは、強心剤であり、短寿命の気管支拡張；お
よび、誘発される気管支収縮に対する幾分かの度合いの
保護を誘発するが、しかし、顕著な副作用、例えば、心
頻拍および緊張低下を有する。選択性の弱いＰＤＥ４阻
害剤であるチベンラストおよび選択的なＰＤＥ５阻害剤
であるザプリナストでもまた不満足な結果が得られ、こ
れら阻害剤は、式（０．０．７）および（０．０．８）
によって表すことができる：
【００１２】
【化１５】
【００１３】選択的なＰＤＥ４阻害剤の発見および開発
によって、当分野でかなりの成果が達成されている。
によって、当分野でかなりの成果が達成されている。
【００１４】インビボＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲン要
求（ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）後に生ず
る気管支収縮および気管支応答の高まりを軽減しつつ、
アレルゲン要求動物の肺への好酸球の流入を減少させ
る。ＰＤＥ４阻害剤は、また、ＣＤ４+Ｔ−リンパ球、
単核細胞、マスト細胞および好塩基細胞を含め免疫細胞
の活性を抑制し；肺水腫を軽減し；興奮性非アドレナリ
ン作働性非コリン作働性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を阻害
し；阻害性非アドレナリン作働性非コリン作働性神経伝
達（ｉＮＡＮＣ）を強力とし；気道平滑筋有糸分裂誘発
を減少させ；気管支拡張を誘発する。ＰＤＥ４阻害剤
は、また、単核細胞／マクロファージ、ＣＤ８+Ｔ−リ
ンパ球および好中球を含め、ＣＯＰＤの病態生理学に関
係する数多くの炎症細胞の活性を抑制する。ＰＤＥ４阻
害剤は、また、血管平滑筋有糸分裂誘発を減少させ、原
炎症媒介物質を生ずる気道上皮細胞能を潜在的に阻む。
それらの微小球からの中性プロテアーゼおよび酸ヒドロ
ラーゼの放出；および、反応性酸素種の発生を通して、
好中球は、慢性炎症に付随する組織破壊に寄与し、例え
ば、気腫のような状態の病理学にさらに影響を与える。
求（ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）後に生ず
る気管支収縮および気管支応答の高まりを軽減しつつ、
アレルゲン要求動物の肺への好酸球の流入を減少させ
る。ＰＤＥ４阻害剤は、また、ＣＤ４+Ｔ−リンパ球、
単核細胞、マスト細胞および好塩基細胞を含め免疫細胞
の活性を抑制し；肺水腫を軽減し；興奮性非アドレナリ
ン作働性非コリン作働性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を阻害
し；阻害性非アドレナリン作働性非コリン作働性神経伝
達（ｉＮＡＮＣ）を強力とし；気道平滑筋有糸分裂誘発
を減少させ；気管支拡張を誘発する。ＰＤＥ４阻害剤
は、また、単核細胞／マクロファージ、ＣＤ８+Ｔ−リ
ンパ球および好中球を含め、ＣＯＰＤの病態生理学に関
係する数多くの炎症細胞の活性を抑制する。ＰＤＥ４阻
害剤は、また、血管平滑筋有糸分裂誘発を減少させ、原
炎症媒介物質を生ずる気道上皮細胞能を潜在的に阻む。
それらの微小球からの中性プロテアーゼおよび酸ヒドロ
ラーゼの放出；および、反応性酸素種の発生を通して、
好中球は、慢性炎症に付随する組織破壊に寄与し、例え
ば、気腫のような状態の病理学にさらに影響を与える。
【００１５】かくして発見され、治療有益性を提供する
選択的なＰＤＥ４阻害剤としては、ＳＢ−２０７，４９
９が挙げられ、これは、登録商標ＡＲＩＦＬＯとして確
認され、式（０．１．９）によって表すことができる：
選択的なＰＤＥ４阻害剤としては、ＳＢ−２０７，４９
９が挙げられ、これは、登録商標ＡＲＩＦＬＯとして確
認され、式（０．１．９）によって表すことができる：
【００１６】
【化１６】
【００１７】ＳＢ−２０７，４９９は、５、１０および
１５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの投薬で経口投与されると、多数
の患者に関する研究の第２週のプラシーボからトラフＦ
ＥＶ1（１秒の最大努力呼気肺活量）〔ｔｒｏｕｇｈ
ＦＥＶ1（ｆｏｒｃｅｄ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｏ
ｌｕｍｅ ｉｎ １ ｓｅｃｏｎｄ）〕における有意な
増大を生じた。もう１つの強力かつ選択的なＰＤＥ４阻
害剤ＣＤＰ８４０は、気管支ぜん息の患者の群における
１５および３０ｍｇの用量での経口投与の９．５日後の
吸入されたアレルゲンに対する遅延反応の抑制を示し
た。ＣＤＰ８４０は、式（０．０．９）によって表すこ
とができる：
１５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの投薬で経口投与されると、多数
の患者に関する研究の第２週のプラシーボからトラフＦ
ＥＶ1（１秒の最大努力呼気肺活量）〔ｔｒｏｕｇｈ
ＦＥＶ1（ｆｏｒｃｅｄ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｏ
ｌｕｍｅ ｉｎ １ ｓｅｃｏｎｄ）〕における有意な
増大を生じた。もう１つの強力かつ選択的なＰＤＥ４阻
害剤ＣＤＰ８４０は、気管支ぜん息の患者の群における
１５および３０ｍｇの用量での経口投与の９．５日後の
吸入されたアレルゲンに対する遅延反応の抑制を示し
た。ＣＤＰ８４０は、式（０．０．９）によって表すこ
とができる：
【００１８】
【化１７】
【００１９】ＰＤＥｓは、また、ＣＯＰＤを含め閉塞性
の肺疾患についての潜在的な療法として精査された。Ｃ
ＯＰＤの患者におけるＳＢ−２０７，４９９についての
多大な研究において、１５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の投与を
受けた患者群は、トラフＦＥＶ1における進行性の改善
を経験し、第６週でのプラシーボ１６０ｍＬと比較して
最大平均較差に到達し、これは、１１％の改善を表す。
Ｃｏｍｔｏｎ ｅｔａｌ．，“Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃ
ｙ ｏｆ Ａｒｉｆｌｏ（ＳＢ２０７４９９），ａ ｓ
ｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｒａｌ ＰＤＥ
４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉａｎｔｓ ｗ
ｉｔｈ ＣＯＰＤ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉ
ｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５９，１９９９参照。重症の
ＣＯＰＤ患者は、肺高血圧を有することが認められ、選
択的なＰＤＥ３阻害剤ミルリノンおよびエノキシモンの
経口投与によって達成される臨床条件下で平均肺動脈血
圧が低下する。エノキシモンは、また、非代償性のＣＯ
ＰＤで入院している患者の気道抵抗を軽減することが示
されている。Ｌｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ
９１ ６０２−６，１９８７参照。モタピゾンによる
選択的なＰＤＥ３阻害とザプリナストによる選択的なＰ
ＤＥ５阻害とを使用すると、ＰＤＥ３と５との組合せ阻
害は、広くは、肺動脈平滑筋で見られるＰＤＥアイソザ
イムのパターンに相当する肺動脈環の弛緩に影響を及ぼ
すことが知られている。Ｒａｂｅｅｔ ａｌ．，Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６６（ＬＣＭＰ）：Ｌ５３６−
Ｌ５４３，１９９４を参照。ミルリノンおよびザプリナ
ストの構造は、それぞれ、式（０．０．４）および
（０．０．８）として上記示されている。エノキシモン
およびモタピゾンの構造は、それぞれ、式（０．０１
０）および（０．０１１）によって表すことができる：
の肺疾患についての潜在的な療法として精査された。Ｃ
ＯＰＤの患者におけるＳＢ−２０７，４９９についての
多大な研究において、１５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の投与を
受けた患者群は、トラフＦＥＶ1における進行性の改善
を経験し、第６週でのプラシーボ１６０ｍＬと比較して
最大平均較差に到達し、これは、１１％の改善を表す。
Ｃｏｍｔｏｎ ｅｔａｌ．，“Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃ
ｙ ｏｆ Ａｒｉｆｌｏ（ＳＢ２０７４９９），ａ ｓ
ｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｒａｌ ＰＤＥ
４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉａｎｔｓ ｗ
ｉｔｈ ＣＯＰＤ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉ
ｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５９，１９９９参照。重症の
ＣＯＰＤ患者は、肺高血圧を有することが認められ、選
択的なＰＤＥ３阻害剤ミルリノンおよびエノキシモンの
経口投与によって達成される臨床条件下で平均肺動脈血
圧が低下する。エノキシモンは、また、非代償性のＣＯ
ＰＤで入院している患者の気道抵抗を軽減することが示
されている。Ｌｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ
９１ ６０２−６，１９８７参照。モタピゾンによる
選択的なＰＤＥ３阻害とザプリナストによる選択的なＰ
ＤＥ５阻害とを使用すると、ＰＤＥ３と５との組合せ阻
害は、広くは、肺動脈平滑筋で見られるＰＤＥアイソザ
イムのパターンに相当する肺動脈環の弛緩に影響を及ぼ
すことが知られている。Ｒａｂｅｅｔ ａｌ．，Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６６（ＬＣＭＰ）：Ｌ５３６−
Ｌ５４３，１９９４を参照。ミルリノンおよびザプリナ
ストの構造は、それぞれ、式（０．０．４）および
（０．０．８）として上記示されている。エノキシモン
およびモタピゾンの構造は、それぞれ、式（０．０１
０）および（０．０１１）によって表すことができる：
【００２０】
【化１８】
【００２１】ＰＤＥ４阻害剤の種々の炎症性細胞応答に
及ぼす効果は、さらなる研究のために阻害剤を特徴づ
け、かつ、選択するための基礎として使用することがで
きる。これらの効果としては、ｃＡＭＰの上昇；およ
び、スーパーオキシド生成、脱顆粒、走化性の阻害；な
らびに、好酸球、好中球および単核細胞における腫瘍壊
死因子α（ＴＮＦα）の放出が挙げられる。ＰＤＥ４阻
害剤としては、嘔吐、すなわち、悪心および嘔吐を誘発
することができ、これは、予想されるように、副作用で
ある。嘔吐副作用は、ＰＤＥ４阻害剤を、例えば、うつ
病のようなＣＮＳ指示について最初に研究された時、ロ
リプラムおよびデンブフィリンが臨床試験に使用された
時に、明らかとなった。ロリプラムおよびデンブフィリ
ンは、それぞれ、式（０．０．１２）および（０．０．
１３）によって表される：
及ぼす効果は、さらなる研究のために阻害剤を特徴づ
け、かつ、選択するための基礎として使用することがで
きる。これらの効果としては、ｃＡＭＰの上昇；およ
び、スーパーオキシド生成、脱顆粒、走化性の阻害；な
らびに、好酸球、好中球および単核細胞における腫瘍壊
死因子α（ＴＮＦα）の放出が挙げられる。ＰＤＥ４阻
害剤としては、嘔吐、すなわち、悪心および嘔吐を誘発
することができ、これは、予想されるように、副作用で
ある。嘔吐副作用は、ＰＤＥ４阻害剤を、例えば、うつ
病のようなＣＮＳ指示について最初に研究された時、ロ
リプラムおよびデンブフィリンが臨床試験に使用された
時に、明らかとなった。ロリプラムおよびデンブフィリ
ンは、それぞれ、式（０．０．１２）および（０．０．
１３）によって表される：
【００２２】
【化１９】
【００２３】ＰＤＥ４阻害剤が潜在的に嘔吐を誘発しう
る機構は、確かではないが、ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ−２０
−１７２４についての研究は、悪心および嘔吐が脳にお
ける嘔吐中枢によって少なくとも一部媒介されることを
示唆している。胃腸管の副作用は、局所的な効果によっ
て生ずることがあり、例えば、ロリプラムは、胃壁細胞
からの酸分泌の非常に強力な刺激剤であり、生ずる過剰
の酸は、局所的な刺激を生ずることにより、胃腸障害を
悪化させうる。Ｒｏ−２０−１７２４は、式（０．０．
１４）によって表すことができる：
る機構は、確かではないが、ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ−２０
−１７２４についての研究は、悪心および嘔吐が脳にお
ける嘔吐中枢によって少なくとも一部媒介されることを
示唆している。胃腸管の副作用は、局所的な効果によっ
て生ずることがあり、例えば、ロリプラムは、胃壁細胞
からの酸分泌の非常に強力な刺激剤であり、生ずる過剰
の酸は、局所的な刺激を生ずることにより、胃腸障害を
悪化させうる。Ｒｏ−２０−１７２４は、式（０．０．
１４）によって表すことができる：
【００２４】
【化２０】
【００２５】ＰＤＥ４阻害剤に時として随伴される上記
副作用を最小化またはなくする努力は、中枢神経系に浸
透することのない阻害剤を生み出すこと；および、経口
よりもむしろ吸入によりＰＤＥ４阻害剤を投与すること
を含んでいた。
副作用を最小化またはなくする努力は、中枢神経系に浸
透することのない阻害剤を生み出すこと；および、経口
よりもむしろ吸入によりＰＤＥ４阻害剤を投与すること
を含んでいた。
【００２６】ＰＤＥ４亜型Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに関して
は、ＰＤＥ４Ｃが、通常、全ての阻害剤に対して反応性
がより低いことが見出されており；他方、亜型Ａ、Ｂお
よびＤに関しては、阻害剤特異性の明瞭な証拠がなお存
在せず、このことは、ＩＣ50値において１０倍の較差と
して定義される。大部分の阻害剤、特に、ＲＳ−２５，
３４４は、ＰＤＥ４Ｄに対してより強力であるものの、
このことは、結局のところ選択性とならない。ＲＳ−２
５，３４４は、式（０．０．１５）によって表すことが
できる：
は、ＰＤＥ４Ｃが、通常、全ての阻害剤に対して反応性
がより低いことが見出されており；他方、亜型Ａ、Ｂお
よびＤに関しては、阻害剤特異性の明瞭な証拠がなお存
在せず、このことは、ＩＣ50値において１０倍の較差と
して定義される。大部分の阻害剤、特に、ＲＳ−２５，
３４４は、ＰＤＥ４Ｄに対してより強力であるものの、
このことは、結局のところ選択性とならない。ＲＳ−２
５，３４４は、式（０．０．１５）によって表すことが
できる：
【００２７】
【化２１】
【００２８】他方、細胞型の範囲内でｃＡＭＰの上昇に
ついて立体選択性が存在し、このことは、式（０．０．
９）として上に示したＣＤ８４０；および、そのより活
性の低いエナンチオマーＣＴ−１７３１についての研究
の結果で立証されており、ＣＴ−１７３１は、式（０．
０．１６）によって表される：
ついて立体選択性が存在し、このことは、式（０．０．
９）として上に示したＣＤ８４０；および、そのより活
性の低いエナンチオマーＣＴ−１７３１についての研究
の結果で立証されており、ＣＴ−１７３１は、式（０．
０．１６）によって表される：
【００２９】
【化２２】
【００３０】ロリプラムが脳膜上の高親和性結合部位と
相互作用する能力を有することがいずれの時か公知とな
っており、この高親和性ロリプラム結合部位（Ｓr）
は、触媒部位（Ｓc）とは異なり、切形組換え体（ｔｒ
ｕｎｃａｔｅｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）ＰＤＥ４Ａ
および完全長（ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ ｒｅｃｏｍｂ
ｉｎａｎｔ）組換え体ＰＤＥ４Ｂに存在する。さらに最
近では、Ｓrは、全ての４つのＰＤＥ４亜型について同
定された。Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２（３） ８９−１０
１，１９９７参照。Ｓrの存在は、ＰＤＥ４アイソザイ
ムの触媒活性を阻害するある種の阻害剤、例えば、ロリ
プラムおよびＲＳ−２５，３４４の能力に深い効果を有
するようである。
相互作用する能力を有することがいずれの時か公知とな
っており、この高親和性ロリプラム結合部位（Ｓr）
は、触媒部位（Ｓc）とは異なり、切形組換え体（ｔｒ
ｕｎｃａｔｅｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）ＰＤＥ４Ａ
および完全長（ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ ｒｅｃｏｍｂ
ｉｎａｎｔ）組換え体ＰＤＥ４Ｂに存在する。さらに最
近では、Ｓrは、全ての４つのＰＤＥ４亜型について同
定された。Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２（３） ８９−１０
１，１９９７参照。Ｓrの存在は、ＰＤＥ４アイソザイ
ムの触媒活性を阻害するある種の阻害剤、例えば、ロリ
プラムおよびＲＳ−２５，３４４の能力に深い効果を有
するようである。
【００３１】阻害剤結合に及ぼす残基の影響もまた有意
である。ＰＤＥ４Ｂの触媒領域における１つのアミノ酸
置換（アスパルテートについてのアラニン）がロリプラ
ムによる阻害に対して重要であることが知られており、
これは、関連する阻害剤ＲＰ−７３，４０１およびＲｏ
−２０−１７２４もまた突然変異株に及ぼす効力を失う
ので類効果（ｃｌａｓｓ ｅｆｆｅｃｔ）であるようで
ある。しかし、ｃＡＭＰの上昇および細胞応答の阻害に
関する阻害剤のＳcまたはＳrに対する結合の役割は、現
時点で十分には理解されていない。
である。ＰＤＥ４Ｂの触媒領域における１つのアミノ酸
置換（アスパルテートについてのアラニン）がロリプラ
ムによる阻害に対して重要であることが知られており、
これは、関連する阻害剤ＲＰ−７３，４０１およびＲｏ
−２０−１７２４もまた突然変異株に及ぼす効力を失う
ので類効果（ｃｌａｓｓ ｅｆｆｅｃｔ）であるようで
ある。しかし、ｃＡＭＰの上昇および細胞応答の阻害に
関する阻害剤のＳcまたはＳrに対する結合の役割は、現
時点で十分には理解されていない。
【００３２】ＲＰ−７３，４０１は、モルモット研究に
おいて、（１）抗原誘発肺好酸球増加症および好酸球パ
ーオキシダーゼ（ＥＰＯ）〔Ｂａｎｎｅｒ，Ｋ．Ｈ．
“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔ
ｈｅｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇｓ ｏｎ
ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈ
ｉｌｌｉａ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ａｉｒｗａ
ｙｓ，”Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８ ３７−４
２，１９９５〕；（２）抗原誘発気管支肺胞洗浄（ＢＡ
Ｌ）好酸球増加症〔Ｒａｅｂｕｍ ｅｔａｌ．，“Ａｎ
ｔｉ−ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈ
ｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＲＰ
７３４０１，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ
ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．１１３ １４２３−１４３１，１９９４〕；
（３）抗原誘発気道好酸球増加症および血小板活性化因
子−（ＰＡＦ）−およびオゾン誘発気道過応答性（ＡＨ
Ｒ）〔Ｋａｒｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ−
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ ｔｈ
ｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＲＰ７３４０１，” Ｉ
ｎｔ．Ａｒｃｈ．ＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．１０
７ ４２５−４２６，１９９５〕；および、（４）ＩＬ
−５誘発胸膜好酸球増加症の阻害において活性であるこ
とが見出されている。ＲＰ−７３，４０１であるピクラ
ミラストの開発は、停止されている。ピクラミラスト
は、式（０．０．１７）によって表すことができる：
おいて、（１）抗原誘発肺好酸球増加症および好酸球パ
ーオキシダーゼ（ＥＰＯ）〔Ｂａｎｎｅｒ，Ｋ．Ｈ．
“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔ
ｈｅｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇｓ ｏｎ
ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈ
ｉｌｌｉａ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ａｉｒｗａ
ｙｓ，”Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８ ３７−４
２，１９９５〕；（２）抗原誘発気管支肺胞洗浄（ＢＡ
Ｌ）好酸球増加症〔Ｒａｅｂｕｍ ｅｔａｌ．，“Ａｎ
ｔｉ−ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈ
ｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＲＰ
７３４０１，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ
ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．１１３ １４２３−１４３１，１９９４〕；
（３）抗原誘発気道好酸球増加症および血小板活性化因
子−（ＰＡＦ）−およびオゾン誘発気道過応答性（ＡＨ
Ｒ）〔Ｋａｒｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ−
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ ｔｈ
ｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＲＰ７３４０１，” Ｉ
ｎｔ．Ａｒｃｈ．ＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．１０
７ ４２５−４２６，１９９５〕；および、（４）ＩＬ
−５誘発胸膜好酸球増加症の阻害において活性であるこ
とが見出されている。ＲＰ−７３，４０１であるピクラ
ミラストの開発は、停止されている。ピクラミラスト
は、式（０．０．１７）によって表すことができる：
【００３３】
【化２３】
【００３４】関連する一連の化合物は、ＲＰＲ−１３２
２９４およびＲＰＲ−１３２７０３によって表され、こ
れらは、抗原誘発気管支痙攣の阻害において活性を有す
ることがラットの研究において立証されている；Ｅｓｃ
ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｅｓｔｅｒａｓｅ ４（ＰＤＥ４） ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｒａｔｓ ａ
ｎｄ ｄｏｇｓ，“Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１
２３（Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌ．）４０Ｐ，１９９８；お
よび、Ｔｈｕｒａｉｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｉｄｅ
ｅｆｆｅｃｔ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＲＰＲ−１３
２２９４ ａｎｄ ＲＰＲ−１３２７０３−ｎｏｖｅｌ
ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ＸＶth ＥＦＭ
ＣＩｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８．
ＲＰＲ−１３２２９４の構造は、式（０．０．１８）に
よって表すことができる：
２９４およびＲＰＲ−１３２７０３によって表され、こ
れらは、抗原誘発気管支痙攣の阻害において活性を有す
ることがラットの研究において立証されている；Ｅｓｃ
ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｅｓｔｅｒａｓｅ ４（ＰＤＥ４） ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｒａｔｓ ａ
ｎｄ ｄｏｇｓ，“Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１
２３（Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌ．）４０Ｐ，１９９８；お
よび、Ｔｈｕｒａｉｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｉｄｅ
ｅｆｆｅｃｔ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＲＰＲ−１３
２２９４ ａｎｄ ＲＰＲ−１３２７０３−ｎｏｖｅｌ
ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ＸＶth ＥＦＭ
ＣＩｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８．
ＲＰＲ−１３２２９４の構造は、式（０．０．１８）に
よって表すことができる：
【００３５】
【化２４】
【００３６】開発が停止されているもう１つの化合物
は、ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１（フィラミナスト）であ
り、これは、犬における研究で、セラトニン誘発気管支
収縮の阻害において活性であることが見出されている。
フィラミナストは、式（０．０．１９）により表すこと
ができる：
は、ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１（フィラミナスト）であ
り、これは、犬における研究で、セラトニン誘発気管支
収縮の阻害において活性であることが見出されている。
フィラミナストは、式（０．０．１９）により表すこと
ができる：
【００３７】
【化２５】
【００３８】Ｓrで高親和性を有するＰＤＥ４阻害剤
は、嘔吐および胃酸分泌の増大と相関づけることができ
ることが示唆されている。ＲＳ−２３，５４４、ＲＰ−
７３，４０１およびＣＰ−８０，６３３は、嘔吐を誘発
し、Ｓrで高い親和性を有する。ＣＤＰ８４０およびＳ
Ｂ−２０７，４９９は、Ｓrで比較的低い親和性を有す
るが、ＣＤＰ８４０は、ＳＢ−２０７，４９９よりもＳ
cで有意に高い効力を有する。ＣＤＰ８４０は、悪心ま
たは頭痛のいずれの副作用も生ずることなく、ぜん息の
処置における遅延相応答の有意な阻害を生ずることが立
証されている。悪心および嘔吐の副作用を有することが
示されているもう１つのＰＤＥ４阻害剤は、ＢＲＬ−６
１，０６３であり、シパムフィリンとも称され、これ
は、さらに以下のように記載される。ＣＤＰ８４０の開
発は、停止されているが、他方、ＣＰ−８０，６３３の
アティゾラムは、開発が継続されている。ＣＰ−８０，
６３３およびＢＲＬ−６１，０６３は、それぞれ、式
（０．０．２０）および（０．１．１２）により表すこ
とができる：
は、嘔吐および胃酸分泌の増大と相関づけることができ
ることが示唆されている。ＲＳ−２３，５４４、ＲＰ−
７３，４０１およびＣＰ−８０，６３３は、嘔吐を誘発
し、Ｓrで高い親和性を有する。ＣＤＰ８４０およびＳ
Ｂ−２０７，４９９は、Ｓrで比較的低い親和性を有す
るが、ＣＤＰ８４０は、ＳＢ−２０７，４９９よりもＳ
cで有意に高い効力を有する。ＣＤＰ８４０は、悪心ま
たは頭痛のいずれの副作用も生ずることなく、ぜん息の
処置における遅延相応答の有意な阻害を生ずることが立
証されている。悪心および嘔吐の副作用を有することが
示されているもう１つのＰＤＥ４阻害剤は、ＢＲＬ−６
１，０６３であり、シパムフィリンとも称され、これ
は、さらに以下のように記載される。ＣＤＰ８４０の開
発は、停止されているが、他方、ＣＰ−８０，６３３の
アティゾラムは、開発が継続されている。ＣＰ−８０，
６３３およびＢＲＬ−６１，０６３は、それぞれ、式
（０．０．２０）および（０．１．１２）により表すこ
とができる：
【００３９】
【化２６】
【００４０】開発中であるもう１つの化合物は、ＬＡＳ
−３１０２５のアロフィリンであり、これは、モルモッ
トの研究において、抗原誘発気管支収縮の阻害において
活性であることが見出されている；Ｂｅｌｅｔａ，Ｂ．
Ｊ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ
ＡＳ３１０２５：ａ ｎｅｗ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＰＤ
Ｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｂｒｏｎｃｈ
ｉａｌ ａｓｔｈｍａ，”Ｔｈｉｒｄ Ｉｎｔ．Ｃｏｎ
ｆ．Ｏｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｈ
ｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅ
ｓ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ，Ｕ
Ｋ，１９９６，Ａｂｓｔｒａｃｔ ７３．ＬＡＳ−３１
０２５であるアロフィリンは、式（０．０．２１）によ
り表すことができる：
−３１０２５のアロフィリンであり、これは、モルモッ
トの研究において、抗原誘発気管支収縮の阻害において
活性であることが見出されている；Ｂｅｌｅｔａ，Ｂ．
Ｊ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ
ＡＳ３１０２５：ａ ｎｅｗ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＰＤ
Ｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｂｒｏｎｃｈ
ｉａｌ ａｓｔｈｍａ，”Ｔｈｉｒｄ Ｉｎｔ．Ｃｏｎ
ｆ．Ｏｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｈ
ｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅ
ｓ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ，Ｕ
Ｋ，１９９６，Ａｂｓｔｒａｃｔ ７３．ＬＡＳ−３１
０２５であるアロフィリンは、式（０．０．２１）によ
り表すことができる：
【００４１】
【化２７】
【００４２】多数のＰＤＥ４阻害剤が開発途上である。
例えば、ＬＰＳ−刺激エクスビボＴＮＦ放出およびＰＨ
Ａ誘発リンパ球増殖に及ぼすＶ−１１２９４Ａの効果
は、ＴＮＦレベルとリンパ球の増殖とを低下させるのに
３００ｍｇの経口投与が有効であることが見出されてい
る任意二重盲検プラシーボ制御試験で測定されている；
Ｌａｎｄｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒａｌ ａｄｍ
ｉｎｓｔｒａｔｉｏｎｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）４ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ，Ｖ１１２９４Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｘ ｖｉｖ
ｏ ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ａｃ
ｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ． １２
（Ｓｕｐｐｌ．２８）３６２ｓ，１９９８；および、Ｇ
ａｌｅ ｅｔａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉ
ｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ（ＰＤ／ＰＫ）
ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｖ
１１２９４Ａ， ｉｎ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅ
ｒｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ． １５９ Ａ６１１，１９９９．１回の段階
的増大任意プラシーボ制御相Ｉ試験で健康なボランテイ
アに化合物Ｄ４４１８を投与した；Ｍｏｎｔａｎａ ｅ
ｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ Ｄ４４１８，ａ
ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｆｆｅｃｔｓ
ｉｎ ｃｅｌｌａｒ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅ
ｌｓ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｅａｒｌｙｃｌｉ
ｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．
Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １５９Ａ１０８，１９９９．Ｄ４
４１８は、ＩＣ50値２００ｎＭを有する中程度に強いＰ
ＤＥ４阻害剤である。それは、良好な経口吸収を有し；
２００ｍｇの用量は、血漿Ｃmax１．４μｇ／ｍｌを生
ずる。Ｄ４４１８は、その中程度の効力ゆえに開発が停
止され、前臨床開発候補Ｄ４３９６により代替されてい
る。
例えば、ＬＰＳ−刺激エクスビボＴＮＦ放出およびＰＨ
Ａ誘発リンパ球増殖に及ぼすＶ−１１２９４Ａの効果
は、ＴＮＦレベルとリンパ球の増殖とを低下させるのに
３００ｍｇの経口投与が有効であることが見出されてい
る任意二重盲検プラシーボ制御試験で測定されている；
Ｌａｎｄｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒａｌ ａｄｍ
ｉｎｓｔｒａｔｉｏｎｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）４ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ，Ｖ１１２９４Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｘ ｖｉｖ
ｏ ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ａｃ
ｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ． １２
（Ｓｕｐｐｌ．２８）３６２ｓ，１９９８；および、Ｇ
ａｌｅ ｅｔａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉ
ｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ（ＰＤ／ＰＫ）
ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｖ
１１２９４Ａ， ｉｎ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅ
ｒｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ． １５９ Ａ６１１，１９９９．１回の段階
的増大任意プラシーボ制御相Ｉ試験で健康なボランテイ
アに化合物Ｄ４４１８を投与した；Ｍｏｎｔａｎａ ｅ
ｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ Ｄ４４１８，ａ
ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｆｆｅｃｔｓ
ｉｎ ｃｅｌｌａｒ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅ
ｌｓ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｅａｒｌｙｃｌｉ
ｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．
Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １５９Ａ１０８，１９９９．Ｄ４
４１８は、ＩＣ50値２００ｎＭを有する中程度に強いＰ
ＤＥ４阻害剤である。それは、良好な経口吸収を有し；
２００ｍｇの用量は、血漿Ｃmax１．４μｇ／ｍｌを生
ずる。Ｄ４４１８は、その中程度の効力ゆえに開発が停
止され、前臨床開発候補Ｄ４３９６により代替されてい
る。
【００４３】Ｖ−１１２９４ＡおよびＤ４４１８は、そ
れぞれ、式（０．０２２）および（０．０．２３）によ
り表すことができる：
れぞれ、式（０．０２２）および（０．０．２３）によ
り表すことができる：
【００４４】
【化２８】
【００４５】もう１つの化合物ＣＩ−１０１８は、５４
人の患者において評価され、４００ｍｇまでの用量で何
ら副作用が報告されていない；Ｐｒｕｎｉａｕｘ ｅｔ
ａｌ．，“Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｔｏｒ ＣＩ−１０１８
ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ
ｌｕｎｇ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｉｎ ｓｅｎ
ｓｉｔｉｚｅｄ ｂｒｏｗｎ−ｎｏｒｗａｙ ｒａｔｓ
−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｒｏｌｉｐｒａ
ｍ，”Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｓ−０４−６，１９
９９．ＣＩ−１０１８は、良好な経口生物利用性（ラッ
トにおいて５７％）とその同一種においてＥＤ50値５ｍ
ｇ／ｋｇの良好な経口効力とを有する。ＣＩ−１０１８
は、Ｕ９３７細胞においてＩＣ50値１．１μＭを有する
比較的弱いＰＤＥ４阻害剤である。ＣＩ−１０１８は、
また、ＰＤ−１６８７８７と同定されるかまたはＰＤ−
１６８７８７と構造において密接に関連しており、ＰＤ
−１６８７８７は、ラット研究において、抗原誘発好酸
球増加症の阻害に活性を有することが立証されている；
Ｐａｓｃａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅ
ｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ４−ｏｘｏ−１−ｐｈ
ｅｎｙｌ−３，４，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−
〔１，４〕−ｄｉａｚｅｐｉｎｏ〔６，７，１−ｈｉ〕
ｉｎｄｏｌｉｎｅｓ：ｎｏｖｅｌ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉ
ｔｏｒｓ，”２１５th ＡＣＳ，Ｄａｌｌａｓ，ＵＳ
Ａ，ＭＥＤＩ５０，１９９８．ＣＩ−１０１８およびＰ
Ｄ−１６８７８７について推測される構造は、その核が
式（０．０．２４）により表すことのできるアゼピノン
類に属する：
人の患者において評価され、４００ｍｇまでの用量で何
ら副作用が報告されていない；Ｐｒｕｎｉａｕｘ ｅｔ
ａｌ．，“Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｔｏｒ ＣＩ−１０１８
ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ
ｌｕｎｇ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｉｎ ｓｅｎ
ｓｉｔｉｚｅｄ ｂｒｏｗｎ−ｎｏｒｗａｙ ｒａｔｓ
−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｒｏｌｉｐｒａ
ｍ，”Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｓ−０４−６，１９
９９．ＣＩ−１０１８は、良好な経口生物利用性（ラッ
トにおいて５７％）とその同一種においてＥＤ50値５ｍ
ｇ／ｋｇの良好な経口効力とを有する。ＣＩ−１０１８
は、Ｕ９３７細胞においてＩＣ50値１．１μＭを有する
比較的弱いＰＤＥ４阻害剤である。ＣＩ−１０１８は、
また、ＰＤ−１６８７８７と同定されるかまたはＰＤ−
１６８７８７と構造において密接に関連しており、ＰＤ
−１６８７８７は、ラット研究において、抗原誘発好酸
球増加症の阻害に活性を有することが立証されている；
Ｐａｓｃａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅ
ｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ４−ｏｘｏ−１−ｐｈ
ｅｎｙｌ−３，４，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−
〔１，４〕−ｄｉａｚｅｐｉｎｏ〔６，７，１−ｈｉ〕
ｉｎｄｏｌｉｎｅｓ：ｎｏｖｅｌ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉ
ｔｏｒｓ，”２１５th ＡＣＳ，Ｄａｌｌａｓ，ＵＳ
Ａ，ＭＥＤＩ５０，１９９８．ＣＩ−１０１８およびＰ
Ｄ−１６８７８７について推測される構造は、その核が
式（０．０．２４）により表すことのできるアゼピノン
類に属する：
【００４６】
【化２９】
【００４７】上記した化合物は、また、それらのＰＤＥ
４阻害活性を立証する動物モデルにおいても評価されて
いる。例えば、Ｖ−１１２９４Ａは、モルモットの研究
において、抗原誘発気管支収縮の阻害において活性であ
ることが見出されている；Ｃａｖａｌｌａ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｖ１１２９４Ａ，ａ
ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４
（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｃｅｌｌａｒ
ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆａｓｔｈ
ｍａ,“Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａ
ｒｅ Ｍｅｄ， １５５ Ａ６６０，１９９７．Ｄ４４
１８は、モルモットの研究において、抗原誘発早期およ
び遅延相気管支収縮およびＢＡＬ好酸球増加症の阻害に
おいて活性であることが見出されている；Ｍｏｎｔａｎ
ａ， ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．ＣＩ−１０１８は、ラ
ットの研究において、抗原誘発好酸球増加症の阻害にお
いて活性であることが見出されている；Ｂｕｒｎｏｕｆ
ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ
ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅ Ｔｙｐｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＩ−１０１
８，”２１５thＡＣＳ Ｎａｔ．Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＭＥ
ＤＩ ００８，１９９８．開発途上にあるその他の化合
物としては、ＣＤＣ−３０５２，Ｄ−２２８８８，ＹＭ
−５８９９７およびロフルミラストが挙げられ、これら
は、それぞれ、式（０．０．２７）、（０．０．２
８）、（０．０．２９）および（０．０．３０）により
表すことができる：
４阻害活性を立証する動物モデルにおいても評価されて
いる。例えば、Ｖ−１１２９４Ａは、モルモットの研究
において、抗原誘発気管支収縮の阻害において活性であ
ることが見出されている；Ｃａｖａｌｌａ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｖ１１２９４Ａ，ａ
ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４
（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｃｅｌｌａｒ
ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆａｓｔｈ
ｍａ,“Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａ
ｒｅ Ｍｅｄ， １５５ Ａ６６０，１９９７．Ｄ４４
１８は、モルモットの研究において、抗原誘発早期およ
び遅延相気管支収縮およびＢＡＬ好酸球増加症の阻害に
おいて活性であることが見出されている；Ｍｏｎｔａｎ
ａ， ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．ＣＩ−１０１８は、ラ
ットの研究において、抗原誘発好酸球増加症の阻害にお
いて活性であることが見出されている；Ｂｕｒｎｏｕｆ
ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ
ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅ Ｔｙｐｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＩ−１０１
８，”２１５thＡＣＳ Ｎａｔ．Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＭＥ
ＤＩ ００８，１９９８．開発途上にあるその他の化合
物としては、ＣＤＣ−３０５２，Ｄ−２２８８８，ＹＭ
−５８９９７およびロフルミラストが挙げられ、これら
は、それぞれ、式（０．０．２７）、（０．０．２
８）、（０．０．２９）および（０．０．３０）により
表すことができる：
【００４８】
【化３０】
【００４９】ＣＤＣ−３０５２は、開発が停止された
が、ＰＤＥ４の非常に強力な阻害剤、例えば、それぞ
れ、式（０．０．３１）により表される化合物、およ
び、式（０．０．３２）により表される抗炎症性化合物
ＣＤＣ−８０１により成果を納めている：
が、ＰＤＥ４の非常に強力な阻害剤、例えば、それぞ
れ、式（０．０．３１）により表される化合物、およ
び、式（０．０．３２）により表される抗炎症性化合物
ＣＤＣ−８０１により成果を納めている：
【００５０】
【化３１】
【００５１】式（０．０．３２）で表される化合物は、
それぞれ、ＰＤＥ４およびＴＮＦ生産の阻害剤としてＩ
Ｃ50値４２ｐＭおよび１３０ｎＭを有することが報告さ
れている；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｎ−ｐｈｔ
ｈａｌｏｙｌ ｂｅｔａ−ａｒｙｌ−ｂｅｔａ−ａｍｉ
ｎｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ ＴＮＦ
−ａｌｐｈａ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ，”２１７th Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ａｎｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎ
ｙ，ＭＥＤＩ ２００，１９９９；および、Ｍｕｌｌｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａ
ｌｏｇｓ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ,
“Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ． ８
２６６９−２６７４，１９９８．ＣＤＣ−８０１は、
サリドマイドに基く一連の化合物からであり、自己免疫
疾患を処置するためのサリドマイドのＴＮＦ‐α阻害活
性を改善するために主として開発された。サリドマイド
は、式（０．０．３３）により表すことができる：
それぞれ、ＰＤＥ４およびＴＮＦ生産の阻害剤としてＩ
Ｃ50値４２ｐＭおよび１３０ｎＭを有することが報告さ
れている；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｎ−ｐｈｔ
ｈａｌｏｙｌ ｂｅｔａ−ａｒｙｌ−ｂｅｔａ−ａｍｉ
ｎｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ ＴＮＦ
−ａｌｐｈａ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ，”２１７th Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ａｎｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎ
ｙ，ＭＥＤＩ ２００，１９９９；および、Ｍｕｌｌｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａ
ｌｏｇｓ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ,
“Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ． ８
２６６９−２６７４，１９９８．ＣＤＣ−８０１は、
サリドマイドに基く一連の化合物からであり、自己免疫
疾患を処置するためのサリドマイドのＴＮＦ‐α阻害活
性を改善するために主として開発された。サリドマイド
は、式（０．０．３３）により表すことができる：
【００５２】
【化３２】
【００５３】ＣＤＣ８０１は、また、しばしば、腸閉塞
およびフィスツルならびに膿瘍形成をもたらす腸壁の肥
厚を伴う一般に末端回腸に関係する未知の病因の慢性肉
芽腫炎症疾患、クローン病の処置についても研究されて
いる。クローン病は、処置後、高い再発率を有する。
およびフィスツルならびに膿瘍形成をもたらす腸壁の肥
厚を伴う一般に末端回腸に関係する未知の病因の慢性肉
芽腫炎症疾患、クローン病の処置についても研究されて
いる。クローン病は、処置後、高い再発率を有する。
【００５４】ＹＭ−５８９９７は、ＰＤＥ４に対してＩ
Ｃ50値１．２ｎＭを有する；Ｔａｋａｙａｍａ ｅｔ
ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈ
ｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ ＩＶ）ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ，”２１４th Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ，ＵＳ
Ａ，ＭＥＤＩ ２４５，１９９７．ＹＭ−５８９９７
は、ＹＭ−９７６におけるように、１，８−ナフチリジ
ン−２−オン構造を有する。
Ｃ50値１．２ｎＭを有する；Ｔａｋａｙａｍａ ｅｔ
ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈ
ｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ ＩＶ）ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ，”２１４th Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ，ＵＳ
Ａ，ＭＥＤＩ ２４５，１９９７．ＹＭ−５８９９７
は、ＹＭ−９７６におけるように、１，８−ナフチリジ
ン−２−オン構造を有する。
【００５５】ロフルミラストは、ＣＯＰＤおよびぜん息
の両方を処置するために研究されており、ぜん息の標準
インビトロモルモットモデルでＩＣ50値３．５ｎＭを有
する。成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の処置のための
ロフルミラストと界面活性剤との使用もまた記載されて
いる。
の両方を処置するために研究されており、ぜん息の標準
インビトロモルモットモデルでＩＣ50値３．５ｎＭを有
する。成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の処置のための
ロフルミラストと界面活性剤との使用もまた記載されて
いる。
【００５６】ＡＷＤ−１２，２８１は、現在、ロテプレ
ドノールと称されるが、アレルギー性鼻炎とそれを処置
するＰＤＥ４阻害剤の使用とを扱う章でさらに以降に説
明するように、アレルギー性鼻炎のラットモデルで活性
であることが示されている。ＡＷＤ−１２，２８１は、
式（０．０．３４）により表すことができる：
ドノールと称されるが、アレルギー性鼻炎とそれを処置
するＰＤＥ４阻害剤の使用とを扱う章でさらに以降に説
明するように、アレルギー性鼻炎のラットモデルで活性
であることが示されている。ＡＷＤ−１２，２８１は、
式（０．０．３４）により表すことができる：
【００５７】
【化３３】
【００５８】構造においてＣＤＰ８４０に関係する化合
物としては、式（０．０．９）としてさらに上記示した
が、Ｌ−８２６，１４１が挙げられ、Ｌ−８２６，１６
１は、気管支炎のラットモデルで活性を有することが報
告されている；Ｇｏｒｄｅｎｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ
−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
ａ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ａ ｒａｔ
ｍｏｄｅｌ ｏｆｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔ
ｉｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ． １５９ Ａ３３，１９９９．もう１つのこ
のような化合物は、構造において、Ｐｅｒｒｉｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｆｕｒａｎｓ
ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＤＥ
４ｅｎｚｙｍｅ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔｓ． ９ ３２３−３２６，１９９９で報告さ
れているものと相関し、式（０．０．３５）により表さ
れる：
物としては、式（０．０．９）としてさらに上記示した
が、Ｌ−８２６，１４１が挙げられ、Ｌ−８２６，１６
１は、気管支炎のラットモデルで活性を有することが報
告されている；Ｇｏｒｄｅｎｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ
−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
ａ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ａ ｒａｔ
ｍｏｄｅｌ ｏｆｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔ
ｉｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ． １５９ Ａ３３，１９９９．もう１つのこ
のような化合物は、構造において、Ｐｅｒｒｉｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｆｕｒａｎｓ
ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＤＥ
４ｅｎｚｙｍｅ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔｓ． ９ ３２３−３２６，１９９９で報告さ
れているものと相関し、式（０．０．３５）により表さ
れる：
【００５９】
【化３４】
【００６０】非常に強力なＰＤＥ４阻害剤であることが
見出されているその他の化合物は、式（０．０．３
６）、（０．０．３７）および（０．０．３８）により
表される化合物である：
見出されているその他の化合物は、式（０．０．３
６）、（０．０．３７）および（０．０．３８）により
表される化合物である：
【００６１】
【化３５】
【００６２】単一分子内でＰＤＥ４とマトリックスメタ
ロプロテナーゼ（ＭＭＰ）阻害活性とを組合せた化合物
が発明されている；Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈ
ｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４ ａｎｄ ｍａｔｒ
ｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｂｙａ
ｎ （ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｙｄｒｏｘａｍｉ
ｃ ａｃｉｄ ｔｅｍｐｌａｔｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ． ４２（４） ５４１−５４４，１９９９．この
ような化合物の２つの例は、式（０．０３９）および
（０．０．４０）により表される：
ロプロテナーゼ（ＭＭＰ）阻害活性とを組合せた化合物
が発明されている；Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈ
ｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４ ａｎｄ ｍａｔｒ
ｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｂｙａ
ｎ （ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｙｄｒｏｘａｍｉ
ｃ ａｃｉｄ ｔｅｍｐｌａｔｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ． ４２（４） ５４１−５４４，１９９９．この
ような化合物の２つの例は、式（０．０３９）および
（０．０．４０）により表される：
【００６３】
【化３６】
【００６４】モルモットのマクロファージＰＤＥ４検定
を使用する式（０．１．３６）および（０．１．３７）
で表される化合物についてのそれぞれのＩＣ50値は、１
ｎＭおよび３０ｎＭであった。
を使用する式（０．１．３６）および（０．１．３７）
で表される化合物についてのそれぞれのＩＣ50値は、１
ｎＭおよび３０ｎＭであった。
【００６５】ＫＦ１９５１４およびＫＦ１７６２５と同
定されている化合物は、以下の阻害で活性を有すること
がモルモットの研究において示されている：ヒスタミン
誘発および抗原誘発気管支収縮；ＰＡＦ誘発肺好酸球増
加症および抗原誘発ＢＡＬ好酸球増加症；アセチルコリ
ン（ＡＣｈ）−誘発ＡＨＲ；ＰＡＦ誘発ＢＡＬ好酸球増
加症および好中球増加症およびＡＨＲ；抗原誘発気管支
痙攣；および、アナフィラキシー気管支収縮；Ｆｕｊｉ
ｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＫＦ−１９５１４
ａｎｄ ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ ｉｎ ｇｕｎｅａ−
ｐｉｇｓ ｉｎ ｖｉｖｏ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ． ３２７ ５７−６３，１９９７；Ｍａｎａ
ｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．；Ｍａｎａｂｅ ｅｔ
ａｌ．，“ＫＦ１９５１４，ａｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ ４ ａｎｄ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕ
ｎｇ ｉｎｆｌａｍｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｂｙ ｉｎｈａｌｅｄ ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏｎ
ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ，”Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．
Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１４ ３８９−
３９９，１９９７；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｎ
ｅｗ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ．３．Ｉｍｉｄ
ａｚｏ〔４，５−ｃ〕〔１，８〕ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄ
ｉｎ−４（５Ｈ）−ｏｎｅｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３５ ４８６６−４８７４，１９９２；Ｍａｔｓｕ
ｕｒａｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １，
８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ ａｓ ｓ
ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｌ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ． １７（４） ４９８−５０３， １
９９４；および、Ｍａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
ｏｆ ａ ｎｅｗｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ， Ｋ
Ｆ１７６２５，”Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
５８（Ｓｕｐｐｌ． １）２３８Ｐ， １９９２．ＫＦ
１９５１４およびＫＦ１７６２５は、式（０．０．４
１）および（０．０．４２）により表すことができる：
定されている化合物は、以下の阻害で活性を有すること
がモルモットの研究において示されている：ヒスタミン
誘発および抗原誘発気管支収縮；ＰＡＦ誘発肺好酸球増
加症および抗原誘発ＢＡＬ好酸球増加症；アセチルコリ
ン（ＡＣｈ）−誘発ＡＨＲ；ＰＡＦ誘発ＢＡＬ好酸球増
加症および好中球増加症およびＡＨＲ；抗原誘発気管支
痙攣；および、アナフィラキシー気管支収縮；Ｆｕｊｉ
ｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＫＦ−１９５１４
ａｎｄ ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ ｉｎ ｇｕｎｅａ−
ｐｉｇｓ ｉｎ ｖｉｖｏ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ． ３２７ ５７−６３，１９９７；Ｍａｎａ
ｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．；Ｍａｎａｂｅ ｅｔ
ａｌ．，“ＫＦ１９５１４，ａｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ ４ ａｎｄ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕ
ｎｇ ｉｎｆｌａｍｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｂｙ ｉｎｈａｌｅｄ ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏｎ
ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ，”Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．
Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１４ ３８９−
３９９，１９９７；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｎ
ｅｗ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ．３．Ｉｍｉｄ
ａｚｏ〔４，５−ｃ〕〔１，８〕ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄ
ｉｎ−４（５Ｈ）−ｏｎｅｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３５ ４８６６−４８７４，１９９２；Ｍａｔｓｕ
ｕｒａｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １，
８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ ａｓ ｓ
ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｌ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ． １７（４） ４９８−５０３， １
９９４；および、Ｍａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
ｏｆ ａ ｎｅｗｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ， Ｋ
Ｆ１７６２５，”Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
５８（Ｓｕｐｐｌ． １）２３８Ｐ， １９９２．ＫＦ
１９５１４およびＫＦ１７６２５は、式（０．０．４
１）および（０．０．４２）により表すことができる：
【００６６】
【化３７】
【００６７】一連のインダンジオンにおいて報告されて
いる効力および嘔吐の欠如は、高親和性ロリプラム結合
部位（ＨＡＲＢＳ）についての親和性の比に対してＰＤ
Ｅ４酵素についての親和性の比に対する嘔吐のような関
連副作用を有するという仮説が誤りであることを示唆す
る。このようなインダンジオンは、式（０．０．４３）
および（０．０．４４）により表すことができる：
いる効力および嘔吐の欠如は、高親和性ロリプラム結合
部位（ＨＡＲＢＳ）についての親和性の比に対してＰＤ
Ｅ４酵素についての親和性の比に対する嘔吐のような関
連副作用を有するという仮説が誤りであることを示唆す
る。このようなインダンジオンは、式（０．０．４３）
および（０．０．４４）により表すことができる：
【００６８】
【化３８】
【００６９】これまでに発明されているＰＤＥ４阻害剤
は、それらの化学構造に関して有意な数の種々の類に入
る。このような類は、フェナンスリジン類とナフチリジ
ン類と同じくらい多様である。ＰＤＥ４阻害剤の１つの
類は、例えば、Ｔ−４４０のようなリガンドであり、Ｔ
−４４０は、以下の阻害において活性を有することが立
証されている：抗原、ヒスタミン、ＬＴＤ４、Ｕ−４６
６１９、アセチルコリン、ニューロキニンＡおよびエン
ドテリン−１により誘発される早期相気管支収縮；アレ
ルゲン誘発早期相および遅延相気管支収縮およびＢＡＬ
好酸球増加症；および、オゾン誘発ＡＨＲおよび気道上
皮損傷。このような化合物のＰＤＥ４阻害効力の最適化
は、モルモットの肺ＰＤＥ４に対してＩＣ50値０．１３
ｎＭを有し、現在までに文献に記載されている最も強い
ＰＤＥ４阻害剤の１つであるＴ−２５８５の発見をもた
らしている。Ｔ−４４０およびＴ−２５８５は、式
（０．０．４５）および（０．０．４６）により表すこ
とができる：
は、それらの化学構造に関して有意な数の種々の類に入
る。このような類は、フェナンスリジン類とナフチリジ
ン類と同じくらい多様である。ＰＤＥ４阻害剤の１つの
類は、例えば、Ｔ−４４０のようなリガンドであり、Ｔ
−４４０は、以下の阻害において活性を有することが立
証されている：抗原、ヒスタミン、ＬＴＤ４、Ｕ−４６
６１９、アセチルコリン、ニューロキニンＡおよびエン
ドテリン−１により誘発される早期相気管支収縮；アレ
ルゲン誘発早期相および遅延相気管支収縮およびＢＡＬ
好酸球増加症；および、オゾン誘発ＡＨＲおよび気道上
皮損傷。このような化合物のＰＤＥ４阻害効力の最適化
は、モルモットの肺ＰＤＥ４に対してＩＣ50値０．１３
ｎＭを有し、現在までに文献に記載されている最も強い
ＰＤＥ４阻害剤の１つであるＴ−２５８５の発見をもた
らしている。Ｔ−４４０およびＴ−２５８５は、式
（０．０．４５）および（０．０．４６）により表すこ
とができる：
【００７０】
【化３９】
【００７１】ＰＤＥ４阻害剤のもう１つの類は、ベンゾ
フラン類とベンゾチオフェン類とからなる。特に、フラ
ンおよびクロマン環は、ロリプラムファーマコフォア
（ｐｈａｍａｃｏｐｈｏｒｅ）のシクロペンチルエーテ
ルについての代理（ｓｕｒｒｏｇａｔｅｓ）として利用
されている。このような化合物の１つの例は、構造にお
いて、明らかにＢＡＹ １９−８００４に関係するもの
であり、これは、式（０．０．４７）により表すことが
できる：
フラン類とベンゾチオフェン類とからなる。特に、フラ
ンおよびクロマン環は、ロリプラムファーマコフォア
（ｐｈａｍａｃｏｐｈｏｒｅ）のシクロペンチルエーテ
ルについての代理（ｓｕｒｒｏｇａｔｅｓ）として利用
されている。このような化合物の１つの例は、構造にお
いて、明らかにＢＡＹ １９−８００４に関係するもの
であり、これは、式（０．０．４７）により表すことが
できる：
【００７２】
【化４０】
【００７３】もう１つのベンゾフラン型の化合物は、Ｉ
Ｃ50値２．５ｎＭを有することが報告されており、式
（０．０．４８）により表すことができる：
Ｃ50値２．５ｎＭを有することが報告されており、式
（０．０．４８）により表すことができる：
【００７４】
【化４１】
【００７５】関連する構造を有する化合物は、しかし、
ベンゾフランではなく、縮合したジオキシチン環を特徴
とし、１００ｎＭで犬の気管ＰＤＥ４のほとんど完全な
阻害を生ずることが報告されている。この化合物は、式
（０．０．４９）により表すことができる：
ベンゾフランではなく、縮合したジオキシチン環を特徴
とし、１００ｎＭで犬の気管ＰＤＥ４のほとんど完全な
阻害を生ずることが報告されている。この化合物は、式
（０．０．４９）により表すことができる：
【００７６】
【化４２】
【００７７】キノリン類とキノロン類とは、ＰＤＥ４阻
害剤構造のさらなる類であり、これらは、ロリプラムの
カテコール部分についての代理として使用される。この
化合物と類似した構造を有する２つの化合物とは、式
（０．０．５０）、（０．０．５１）および（０．０．
５２）により表すことができる：
害剤構造のさらなる類であり、これらは、ロリプラムの
カテコール部分についての代理として使用される。この
化合物と類似した構造を有する２つの化合物とは、式
（０．０．５０）、（０．０．５１）および（０．０．
５２）により表すことができる：
【００７８】
【化４３】
【００７９】プリン類、キサンチン類およびプテリジン
類は、当分野でこれまでに文献に記載されているＰＤＥ
４阻害剤が属する化合物のなおさらなる類を表す。さら
に上記され、かつ、式（０．０．２２）により表される
化合物Ｖ−１１２９４Ａは、プリンである。キサンチン
化合物であるＰＤＥ４阻害剤、テトフィリンが属する化
合物類は、当分野で文献に記載されている；Ｍｏｎｔａ
ｎａ ｅｔ ａｌ．，“ＰＤＥ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ，ｎｅｗ ｘａｎｔｈｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．
８ ２９２５−２９３０，１９９８．キサンチン化合
物は、式（０．０．５４）により表すことができる：
類は、当分野でこれまでに文献に記載されているＰＤＥ
４阻害剤が属する化合物のなおさらなる類を表す。さら
に上記され、かつ、式（０．０．２２）により表される
化合物Ｖ−１１２９４Ａは、プリンである。キサンチン
化合物であるＰＤＥ４阻害剤、テトフィリンが属する化
合物類は、当分野で文献に記載されている；Ｍｏｎｔａ
ｎａ ｅｔ ａｌ．，“ＰＤＥ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ，ｎｅｗ ｘａｎｔｈｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．
８ ２９２５−２９３０，１９９８．キサンチン化合
物は、式（０．０．５４）により表すことができる：
【００８０】
【化４４】
【００８１】プテリジン類の化合物に属する強力なＰＤ
Ｅ４阻害剤は、腫瘍細胞から誘導されるＰＤＥ４に対し
てＩＣ50値１６ｎＭを有し、かつ、マイクロモル濃度で
の腫瘍細胞の成長を阻害することが立証されている；Ｍ
ｅｒｚ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
７−Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏ−２−
ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ−４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐ
ｔｅｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｄｅｒｉｖａ
ｔｉｖｅｓ ｆｒｅｅ ｏｆ ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ
ｉｓｏｍｅｒｓ．Ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆ ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏ
ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｏｆｍａｌｉｇｎａｎ
ｔ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ,”Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ． ４１（２４） ４７３３−４７４３，
１９９８．プテリジンＰＤＥ４阻害剤は、式（０．０．
５５）により表すことができる：
Ｅ４阻害剤は、腫瘍細胞から誘導されるＰＤＥ４に対し
てＩＣ50値１６ｎＭを有し、かつ、マイクロモル濃度で
の腫瘍細胞の成長を阻害することが立証されている；Ｍ
ｅｒｚ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
７−Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏ−２−
ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ−４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐ
ｔｅｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｄｅｒｉｖａ
ｔｉｖｅｓ ｆｒｅｅ ｏｆ ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ
ｉｓｏｍｅｒｓ．Ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆ ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏ
ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｏｆｍａｌｉｇｎａｎ
ｔ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ,”Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ． ４１（２４） ４７３３−４７４３，
１９９８．プテリジンＰＤＥ４阻害剤は、式（０．０．
５５）により表すことができる：
【００８２】
【化４５】
【００８３】トリアジン類は、これまでに当分野で文献
に記載されているＰＤＥ４阻害剤が属するなおさらなる
類の化合物を表す。気管支拡張活性を示し、モルモット
の気管モデルにおいて強力な弛緩剤である２つのこのよ
うなトリアジン類が文献に記載されている。これら化合
物は、以下の式（０．０．５６）および（０．０．５
７）により示され、また、それぞれ、ＩＣ50値１５０お
よび１４０ｎＭを有する中程度に強力なＰＤＥ４阻害剤
である：
に記載されているＰＤＥ４阻害剤が属するなおさらなる
類の化合物を表す。気管支拡張活性を示し、モルモット
の気管モデルにおいて強力な弛緩剤である２つのこのよ
うなトリアジン類が文献に記載されている。これら化合
物は、以下の式（０．０．５６）および（０．０．５
７）により示され、また、それぞれ、ＩＣ50値１５０お
よび１４０ｎＭを有する中程度に強力なＰＤＥ４阻害剤
である：
【００８４】
【化４６】
【００８５】式（０．０．５６）および（０．０．５
７）で表される化合物の構造に密接に関係すると推定さ
れる構造を有するトリアジンは、ＵＣＢ−２９９３６で
あり、ＵＣＢ−２９９３６は、敗血症性ショックのネズ
ミモデルにおいて活性を有することが立証されている；
Ｄａｎｈａｉｖｅ ｅｔ ａｌ．，“ＵＣＢ２９９３
６，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓ
ｔｅｒａｓｅ ＴｙｐｅＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｅ
ｎｄｏｔｏｘｉｃ ｓｈｏｃｋ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ
ｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ． １５９ Ａ６１
１， １９９９．さらに上記したＡ−Ｄの亜型について
ＰＤＥ４阻害剤の選択性を改善する努力がまた当分野で
なされた。またさらに上記した７つのスプライス（ｓｐ
ｌｉｃｅ）変種を包含するＰＤＥ４アイソザイムの４つ
の公知アイソフォーム（亜型）が現在的に存在する。Ｐ
ＤＥ４アイソフォームｍＲＮＡは、炎症性の細胞、例え
ば、好中球および好酸球で発現され、それは、当分野
で、ＰＤＥ４のＤ−選択性阻害剤が副作用の少ない良好
な臨床上の効能を生ずるであろうことを示唆する。ＰＤ
Ｅ４Ｄアイソフォームの阻害に対して選択性を示すニコ
チンアミド誘導体がＷＯ９８／４５２６８に記載され；
同様に、ナフチリジン誘導体がＰＤＥ４Ｄ選択性阻害剤
であることがＷＯ９８／１８７９６に報告されている。
これら化合物は、それぞれ、式（０．０．５８）および
（０．０．５９）により表すことができる：
７）で表される化合物の構造に密接に関係すると推定さ
れる構造を有するトリアジンは、ＵＣＢ−２９９３６で
あり、ＵＣＢ−２９９３６は、敗血症性ショックのネズ
ミモデルにおいて活性を有することが立証されている；
Ｄａｎｈａｉｖｅ ｅｔ ａｌ．，“ＵＣＢ２９９３
６，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓ
ｔｅｒａｓｅ ＴｙｐｅＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｅ
ｎｄｏｔｏｘｉｃ ｓｈｏｃｋ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ
ｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ． １５９ Ａ６１
１， １９９９．さらに上記したＡ−Ｄの亜型について
ＰＤＥ４阻害剤の選択性を改善する努力がまた当分野で
なされた。またさらに上記した７つのスプライス（ｓｐ
ｌｉｃｅ）変種を包含するＰＤＥ４アイソザイムの４つ
の公知アイソフォーム（亜型）が現在的に存在する。Ｐ
ＤＥ４アイソフォームｍＲＮＡは、炎症性の細胞、例え
ば、好中球および好酸球で発現され、それは、当分野
で、ＰＤＥ４のＤ−選択性阻害剤が副作用の少ない良好
な臨床上の効能を生ずるであろうことを示唆する。ＰＤ
Ｅ４Ｄアイソフォームの阻害に対して選択性を示すニコ
チンアミド誘導体がＷＯ９８／４５２６８に記載され；
同様に、ナフチリジン誘導体がＰＤＥ４Ｄ選択性阻害剤
であることがＷＯ９８／１８７９６に報告されている。
これら化合物は、それぞれ、式（０．０．５８）および
（０．０．５９）により表すことができる：
【００８６】
【化４７】
【００８７】ＣＮＳ疾患、例えば、多発硬化症の処置に
有用であるかもしれないもう１つのニコチンアミド化合
物がＧＢ−２３２７６７５に記載されており、ヒトＰＤ
Ｅ４Ｂ２Ｂ上の触媒部位とＨＡＲＢとの両部位に等しい
親和性で結合するＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム誘導
体が当分野で文献に記載されている；Ｔｉａｎ ｅｔａ
ｌ．，“Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕ
ｍａｎ Ｔｙｐｅ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ ｉｓｏｓｔａｔｅｓ ｂｙ （Ｒ，Ｒ）−（＋／
−）−ｍｅｔｈｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌ−４−〔３−
（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘ
ｙｐｈｅｎｙｌ〕−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒｒｏ
ｌｉｄｉｎｅ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ，”Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ３７（１９）６８９４−６９０４，１
９９８．ニコチンアミド誘導体およびロリプラム誘導体
は、それぞれ、式（０．０．６０）および（０．０．６
１）により表すことができる：
有用であるかもしれないもう１つのニコチンアミド化合
物がＧＢ−２３２７６７５に記載されており、ヒトＰＤ
Ｅ４Ｂ２Ｂ上の触媒部位とＨＡＲＢとの両部位に等しい
親和性で結合するＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム誘導
体が当分野で文献に記載されている；Ｔｉａｎ ｅｔａ
ｌ．，“Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕ
ｍａｎ Ｔｙｐｅ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ ｉｓｏｓｔａｔｅｓ ｂｙ （Ｒ，Ｒ）−（＋／
−）−ｍｅｔｈｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌ−４−〔３−
（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘ
ｙｐｈｅｎｙｌ〕−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒｒｏ
ｌｉｄｉｎｅ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ，”Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ３７（１９）６８９４−６９０４，１
９９８．ニコチンアミド誘導体およびロリプラム誘導体
は、それぞれ、式（０．０．６０）および（０．０．６
１）により表すことができる：
【００８８】
【化４８】
【００８９】選択的なＰＤＥ４アイソザイムに関するさ
らなる背景情報は、当分野で入手可能な刊行物、例え
ば、Ｎｏｒｍａｎ,“ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
１９９９，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅ
ｎｔｓ ９（８） １１０１−１１１８，１９９９（Ａ
ｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）；
および、Ｄｙｋｅ ａｎｄ Ｍｏｎｔａｎａ,“Ｔｈｅ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ
ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉ
ｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ８（９） １３０１
−１３２５， １９９９（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ
ａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）に見出すことができる。
らなる背景情報は、当分野で入手可能な刊行物、例え
ば、Ｎｏｒｍａｎ,“ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
１９９９，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅ
ｎｔｓ ９（８） １１０１−１１１８，１９９９（Ａ
ｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）；
および、Ｄｙｋｅ ａｎｄ Ｍｏｎｔａｎａ,“Ｔｈｅ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ
ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉ
ｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ８（９） １３０１
−１３２５， １９９９（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ
ａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）に見出すことができる。
【００９０】
【従来の技術】３．０ 当分野の状態の説明 １９９８年１０月１５日に公開されたＷＯ９８／４５２
６８（Ｍａｒｆａｔｅｔ ａｌ．，）は、ＰＤＥ４Ｄの
選択的な阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘
導体を開示している。これら選択的な阻害剤は、式
（０．１．１）により表される：
６８（Ｍａｒｆａｔｅｔ ａｌ．，）は、ＰＤＥ４Ｄの
選択的な阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘
導体を開示している。これら選択的な阻害剤は、式
（０．１．１）により表される：
【００９１】
【化４９】
【００９２】１９８９年８月２９日に発行されたＵＳ
４，８６１，８９１（Ｓａｃｃｏｍａｎｏ ｅｔ ａ
ｌ．）は、抗うつ剤として有用なカルシウム独立ｃ−Ａ
ＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として機能する式
（０．１．２）で表されるニコチンアミド化合物を開示
している：
４，８６１，８９１（Ｓａｃｃｏｍａｎｏ ｅｔ ａ
ｌ．）は、抗うつ剤として有用なカルシウム独立ｃ−Ａ
ＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として機能する式
（０．１．２）で表されるニコチンアミド化合物を開示
している：
【００９３】
【化５０】
【００９４】この特許に開示されている典型的な化合物
のニコチンアミド核は、Ｒ1基に直接結合されており、
Ｒ1基は、所望により、メチル、メトキシ、クロロまた
はフルオロにより一置換された、１−ピペリジル、１−
（３−インドリル）エチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニ
ル、１−（１−フェニルエチル）またはベンジルと定義
される。Ｒ2置換基は、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト
−２−イル；または、
のニコチンアミド核は、Ｒ1基に直接結合されており、
Ｒ1基は、所望により、メチル、メトキシ、クロロまた
はフルオロにより一置換された、１−ピペリジル、１−
（３−インドリル）エチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニ
ル、１−（１−フェニルエチル）またはベンジルと定義
される。Ｒ2置換基は、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト
−２−イル；または、
【００９５】
【化５１】
【００９６】〔式中、Ｙは、Ｈ，ＦまたはＣｌであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ（ＣＨ
3）Ｃ（＝Ｏ）−（メチルカルバモイル）またはＮ（Ｃ
Ｈ3）2Ｃ（＝Ｏ）−（ジメチルカルバモイル）であ
る。〕である。
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ（ＣＨ
3）Ｃ（＝Ｏ）−（メチルカルバモイル）またはＮ（Ｃ
Ｈ3）2Ｃ（＝Ｏ）−（ジメチルカルバモイル）であ
る。〕である。
【００９７】ＵＳ４，６９２，１８５（Ｍｉｃｈａｅｌ
ｙ ｅｔ ａｌ．）は、式（０．１．３）で表される化
合物：
ｙ ｅｔ ａｌ．）は、式（０．１．３）で表される化
合物：
【００９８】
【化５２】
【００９９】〔式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルまたはハロである。〕のよう
な除草剤を開示している。
（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルまたはハロである。〕のよう
な除草剤を開示している。
【０１００】ＥＰ ５５０ ９００（Ｊｅｓｃｈｋｅ
ｅｔ ａｌ．）は、式（０．１．４）：
ｅｔ ａｌ．）は、式（０．１．４）：
【０１０１】
【化５３】
【０１０２】〔式中、ｎは、０−３であり；Ｒ1は、多
数の基から選択されるが、通常は、Ｈ、６−ＣＨ3また
は５−Ｃｌであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル
であり；Ｒ1およびＲ2は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アル
キルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、ハ
ロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシまた
はアリールチオであり；Ｒ4は、アルキルである。〕で
表される除草剤および植物殺線虫剤を開示している。
数の基から選択されるが、通常は、Ｈ、６−ＣＨ3また
は５−Ｃｌであり；Ｒ2は、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル
であり；Ｒ1およびＲ2は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アル
キルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、ハ
ロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシまた
はアリールチオであり；Ｒ4は、アルキルである。〕で
表される除草剤および植物殺線虫剤を開示している。
【０１０３】ＥＰ ５００ ９８９（Ｍｏｌｌｎｅｒ
ｅｔ ａｌ．）は、式（０．１．５）：
ｅｔ ａｌ．）は、式（０．１．５）：
【０１０４】
【化５４】
【０１０５】〔式中、ｎは、０−３であり；Ｒは、Ｏ
Ｈ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ハロ、ＯＲ4、ＳＲ4、Ｃ
ＯＯＲ4、ＮＨＲ4またはＮ（Ｒ4）2[式中、Ｒ4は、低級
アルキル、所望により置換されたアリールまたはアシル
である。]であり；Ｒ1は、ＯＨ、低級アルコキシ、所望
により置換されたアリール低級アルコキシ、アリールオ
キシまたは二置換されたアミノであり；Ｒ2は、低級ア
ルキルまたはアミノ低級アルキルであり；Ｒ1およびＲ2
は、ハロ、ＮＯ2、低級アルキル、ハロ低級アルキル、
アリール低級アルキルまたはアリールである。〕で表さ
れるＡＣＥ阻害剤を開示している。開示されている具体
的な実施態様としては、式（０．１．６）：
Ｈ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ハロ、ＯＲ4、ＳＲ4、Ｃ
ＯＯＲ4、ＮＨＲ4またはＮ（Ｒ4）2[式中、Ｒ4は、低級
アルキル、所望により置換されたアリールまたはアシル
である。]であり；Ｒ1は、ＯＨ、低級アルコキシ、所望
により置換されたアリール低級アルコキシ、アリールオ
キシまたは二置換されたアミノであり；Ｒ2は、低級ア
ルキルまたはアミノ低級アルキルであり；Ｒ1およびＲ2
は、ハロ、ＮＯ2、低級アルキル、ハロ低級アルキル、
アリール低級アルキルまたはアリールである。〕で表さ
れるＡＣＥ阻害剤を開示している。開示されている具体
的な実施態様としては、式（０．１．６）：
【０１０６】
【化５５】
【０１０７】の化合物のような化合物が挙げられる。
【０１０８】ＦＲ２．１４０．７７２（Ａｒｉｅｓ）
は、式（０．１．７）：
は、式（０．１．７）：
【０１０９】
【化５６】
【０１１０】〔式中、Ｒは、低級アルキル、トリハロメ
チル、アルコキシおよびハロから選択される１または２
個の置換基であり；Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ’’は、水素またはアルキルである。〕で表される、
鎮痛剤、精神安定剤、解熱剤、抗炎症剤および抗リウマ
チ剤としての利用性を有することが確認されている化合
物を開示している。
チル、アルコキシおよびハロから選択される１または２
個の置換基であり；Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ’’は、水素またはアルキルである。〕で表される、
鎮痛剤、精神安定剤、解熱剤、抗炎症剤および抗リウマ
チ剤としての利用性を有することが確認されている化合
物を開示している。
【０１１１】ＪＰ ０７ ３０４７７５（Ｏｔｓｕｋａ
ｅｔ ａｌ．）は、抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛
作用、解熱作用、抗アレルギー作用および抗うつ作用を
有するナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体を開示
している。式（０．１．８）：
ｅｔ ａｌ．）は、抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛
作用、解熱作用、抗アレルギー作用および抗うつ作用を
有するナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体を開示
している。式（０．１．８）：
【０１１２】
【化５７】
【０１１３】〔式中、Ｘは、ＣＨであるのがよく、Ｒお
よびＲ’は、各々、低級アルキルである。〕で表される
中間体もまた開示されている。
よびＲ’は、各々、低級アルキルである。〕で表される
中間体もまた開示されている。
【０１１４】上記特定された特許および公開された特許
出願の開示に関して、ＷＯ９８／４５２６８（Ｍａｒｆ
ａｔ ｅｔ ａｌ．）の開示のみがＰＤＥ４アイソザイ
ムに関する。当分野の状態は、また、本発明の式（１．
０．０）で表される化合物の化学構造における全く異類
の化合物に関する情報もまた含むが、しかし、これら化
合物は、他方、式（１．０．０）で表される化合物の生
物活性と同様の生物活性を有する。前記情報を開示して
いる典型的な特許および公開された特許出願をさらに以
下に示す。
出願の開示に関して、ＷＯ９８／４５２６８（Ｍａｒｆ
ａｔ ｅｔ ａｌ．）の開示のみがＰＤＥ４アイソザイ
ムに関する。当分野の状態は、また、本発明の式（１．
０．０）で表される化合物の化学構造における全く異類
の化合物に関する情報もまた含むが、しかし、これら化
合物は、他方、式（１．０．０）で表される化合物の生
物活性と同様の生物活性を有する。前記情報を開示して
いる典型的な特許および公開された特許出願をさらに以
下に示す。
【０１１５】ＵＳ５，５５２，４３８；ＵＳ５，６０
２，１５７およびＵＳ５，６１４，５４０（全てＣｒｉ
ｓｔｅｎｓｅｎに対する）は、全て、１９９２年４月２
日の同日の優先日を共有し、登録商標ＡＲＩＦＬＯと同
定された治療剤に関し、これは、式（０．１．９）で表
される化合物であり、以下に示すような名称である。
２，１５７およびＵＳ５，６１４，５４０（全てＣｒｉ
ｓｔｅｎｓｅｎに対する）は、全て、１９９２年４月２
日の同日の優先日を共有し、登録商標ＡＲＩＦＬＯと同
定された治療剤に関し、これは、式（０．１．９）で表
される化合物であり、以下に示すような名称である。
【０１１６】
【化５８】
【０１１７】式（０．１．９）で表される化合物は、式
（０．１．１０）：
（０．１．１０）：
【０１１８】
【化５９】
【０１１９】〔式中、Ｒ1＝−（ＣＲ4Ｒ5）rＲ6（ここ
で、ｒ＝０であり、Ｒ6は、Ｃ3-8シクロアルキル）；Ｘ
＝ＹＲ2（ここで、Ｙ＝ＯおよびＲ2＝−ＣＨ3；Ｘ2＝
Ｏ；Ｘ 3＝Ｈ；および、Ｘ4＝部分式（０．１．１０．
１）：
で、ｒ＝０であり、Ｒ6は、Ｃ3-8シクロアルキル）；Ｘ
＝ＹＲ2（ここで、Ｙ＝ＯおよびＲ2＝−ＣＨ3；Ｘ2＝
Ｏ；Ｘ 3＝Ｈ；および、Ｘ4＝部分式（０．１．１０．
１）：
【０１２０】
【化６０】
【０１２１】[ここで、Ｘ5＝Ｈ；ｓ＝０；Ｒ1およびＲ2
＝ＣＮ；および、Ｚ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ 14（ここで、Ｒ14＝
Ｈ）]の部分〕で表される化合物の属を開示しているＵ
Ｓ５，５５２，４３８の範囲に入る。ＵＳ５，６０２，
１５７とＵＳ５，６１４，５４０との開示は、ＵＳ５，
５５２，４３８の開示およびＲ3基の定義に関して相互
に異なり、Ｒ3基は、登録商標ＡＲＩＦＬＯ化合物の場
合には、ＣＮである。登録商標ＡＲＩＦＬＯ化合物の好
ましい塩形は、トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウ
ムメタン塩であると開示されている。
＝ＣＮ；および、Ｚ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ 14（ここで、Ｒ14＝
Ｈ）]の部分〕で表される化合物の属を開示しているＵ
Ｓ５，５５２，４３８の範囲に入る。ＵＳ５，６０２，
１５７とＵＳ５，６１４，５４０との開示は、ＵＳ５，
５５２，４３８の開示およびＲ3基の定義に関して相互
に異なり、Ｒ3基は、登録商標ＡＲＩＦＬＯ化合物の場
合には、ＣＮである。登録商標ＡＲＩＦＬＯ化合物の好
ましい塩形は、トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウ
ムメタン塩であると開示されている。
【０１２２】ＵＳ５，８６３，９２６（Ｃｒｉｓｔｅｎ
ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．）は、登録商標ＡＲＩＦＬＯ化合
物の類縁体、例えば、式（０．１．１１）：
ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．）は、登録商標ＡＲＩＦＬＯ化合
物の類縁体、例えば、式（０．１．１１）：
【０１２３】
【化６１】
【０１２４】で表される化合物を開示している。
【０１２５】ＷＯ９９／１８７９３（Ｗｅｂｂ ｅｔ
ａｌ．）は、登録商標ＡＲＩＦＬＯおよび関連化合物を
製造する方法を開示している。ＷＯ９５／００１３９
（Ｂａｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．）は、高親和性でロ
リプラムを結合するＰＤＥ ＩＶ触媒形に対するＩＣ50
値÷低親和性でロリプラムを結合する形に対するＩＣ50
値に関してＩＣ50値の比約０．１以上を有する化合物を
特許請求しているが；しかし、従属請求項において、そ
の範囲を１９９３年６月２１日以前にＰＤＥ４阻害剤で
あることが知られていなかった化合物に限定している。
ａｌ．）は、登録商標ＡＲＩＦＬＯおよび関連化合物を
製造する方法を開示している。ＷＯ９５／００１３９
（Ｂａｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．）は、高親和性でロ
リプラムを結合するＰＤＥ ＩＶ触媒形に対するＩＣ50
値÷低親和性でロリプラムを結合する形に対するＩＣ50
値に関してＩＣ50値の比約０．１以上を有する化合物を
特許請求しているが；しかし、従属請求項において、そ
の範囲を１９９３年６月２１日以前にＰＤＥ４阻害剤で
あることが知られていなかった化合物に限定している。
【０１２６】ＷＯ９９／２０６２５（Ｅｇｇｌｅｓｔｏ
ｎ）は、式（０．１．１２）：
ｎ）は、式（０．１．１２）：
【０１２７】
【化６２】
【０１２８】で表される、ＰＤＥ４およびＴＮＦ媒介疾
患の処置のためのシパムフィリン結晶質多形型を開示し
ている。
患の処置のためのシパムフィリン結晶質多形型を開示し
ている。
【０１２９】ＷＯ９９／２０２８０（Ｇｒｉｓｗｏｒｌ
ｄ ｅｔ ａｌ．）は、ＰＤＥ４阻害剤、例えば、式
（０．１．１３）：
ｄ ｅｔ ａｌ．）は、ＰＤＥ４阻害剤、例えば、式
（０．１．１３）：
【０１３０】
【化６３】
【０１３１】で表される化合物の有効量を投与すること
によるかゆみ症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）を処置する方法を
開示している。
によるかゆみ症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）を処置する方法を
開示している。
【０１３２】ＵＳ５，９２２，５５７（Ｐｏｎ）は、高
レベルの十分な長さの低−Ｋｍ ｃＡＭＰ特異性ＰＤＥ
４Ａ酵素を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系統を開示
しており、したがって、これは、強力なＰＤＥ４酵素阻
害剤を研究し、完全な細胞標本においてｃＡＭＰを上昇
させるそれらの効力の順位序列を破壊細胞標本において
ホスホジエステラーゼ活性を阻害するそれらの能力と比
較するのに使用されている。さらに、従来技術に記載さ
れた溶解性酵素阻害検定は、インビボで作用する阻害剤
の挙動を反映しないことが見出されていることを付け加
えておく。同時に、インビボで作用する阻害剤の挙動を
反映するとされる改善された溶解性酵素の完全細胞検定
が開示されている。少なくとも４つの異なるＰＤＥ４ア
イソフォームまたは亜型が存在し、各亜型は、多数のス
プライス変種を生ずることがさらに開示され、スプライ
ス変種は、それら自体において、種々の細胞局在と阻害
剤に対する親和性とを示すことができることが示されて
いる。
レベルの十分な長さの低−Ｋｍ ｃＡＭＰ特異性ＰＤＥ
４Ａ酵素を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系統を開示
しており、したがって、これは、強力なＰＤＥ４酵素阻
害剤を研究し、完全な細胞標本においてｃＡＭＰを上昇
させるそれらの効力の順位序列を破壊細胞標本において
ホスホジエステラーゼ活性を阻害するそれらの能力と比
較するのに使用されている。さらに、従来技術に記載さ
れた溶解性酵素阻害検定は、インビボで作用する阻害剤
の挙動を反映しないことが見出されていることを付け加
えておく。同時に、インビボで作用する阻害剤の挙動を
反映するとされる改善された溶解性酵素の完全細胞検定
が開示されている。少なくとも４つの異なるＰＤＥ４ア
イソフォームまたは亜型が存在し、各亜型は、多数のス
プライス変種を生ずることがさらに開示され、スプライ
ス変種は、それら自体において、種々の細胞局在と阻害
剤に対する親和性とを示すことができることが示されて
いる。
【０１３３】上記特定した特許および特許出願の開示に
ついて、関連する化合物は、式（１．０．０）で表され
る化合物と同程度の生物学的活性を有することが理解さ
れるであろう。しかし、同時に、当業者であれば、従来
技術で開示された前記化合物の化学構造は、相互に異な
るばかりでなく、また、本発明の新規化合物の構造とも
非類似であることが理解されるであろう。当分野の現状
態は、式（１．０．０）で表される化学構造において非
類似であり、さらに式（１．０．０）で表される化合物
と同程度のＰＤＥ４阻害活性を有しない化合物に関して
なおさらなる情報を含む。従来技術に開示されたこのよ
うな化合物は、それにもかかわらず、すなわち、炎症性
呼吸およびアレルギー疾患および状態の処置において、
式（１．０．０）で表される化合物が有する治療有用性
と同程度の治療有用性を有することが多い。特に、これ
は、いわゆる、ロイコトリエン経路における酵素のある
種の阻害剤と受容体のアンタゴニストとに適用可能であ
る。これは、特に、ロイコトリエンＬＴＢ4およびＬＴ
Ｄ4に関する場合である。したがって、この型のさらな
る情報を開示する代表的な特許および公開された特許出
願を以下説明する。
ついて、関連する化合物は、式（１．０．０）で表され
る化合物と同程度の生物学的活性を有することが理解さ
れるであろう。しかし、同時に、当業者であれば、従来
技術で開示された前記化合物の化学構造は、相互に異な
るばかりでなく、また、本発明の新規化合物の構造とも
非類似であることが理解されるであろう。当分野の現状
態は、式（１．０．０）で表される化学構造において非
類似であり、さらに式（１．０．０）で表される化合物
と同程度のＰＤＥ４阻害活性を有しない化合物に関して
なおさらなる情報を含む。従来技術に開示されたこのよ
うな化合物は、それにもかかわらず、すなわち、炎症性
呼吸およびアレルギー疾患および状態の処置において、
式（１．０．０）で表される化合物が有する治療有用性
と同程度の治療有用性を有することが多い。特に、これ
は、いわゆる、ロイコトリエン経路における酵素のある
種の阻害剤と受容体のアンタゴニストとに適用可能であ
る。これは、特に、ロイコトリエンＬＴＢ4およびＬＴ
Ｄ4に関する場合である。したがって、この型のさらな
る情報を開示する代表的な特許および公開された特許出
願を以下説明する。
【０１３４】アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ−
１および５−リポキシゲナーゼにより代謝される。５−
リポキシゲナーゼ経路は、好中球凝集、脱顆粒および走
化性；血管透過性；平滑筋収縮性に；および、リンパ球
に及ぼすそれらの効果を通して炎症性応答に寄与するロ
イコトリエン類（ＬＴｓ）の生産をもたらす。システイ
ニルロイコトリエン類ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4
は、ぜん息の病原において重要な役割を演ずる。治療関
与についての標的を提供するロイコトリエン経路の構成
部分は、以下の線図で示される：
１および５−リポキシゲナーゼにより代謝される。５−
リポキシゲナーゼ経路は、好中球凝集、脱顆粒および走
化性；血管透過性；平滑筋収縮性に；および、リンパ球
に及ぼすそれらの効果を通して炎症性応答に寄与するロ
イコトリエン類（ＬＴｓ）の生産をもたらす。システイ
ニルロイコトリエン類ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4
は、ぜん息の病原において重要な役割を演ずる。治療関
与についての標的を提供するロイコトリエン経路の構成
部分は、以下の線図で示される：
【０１３５】
【化６４】
【０１３６】したがって、５−リポキシゲナーゼ経路の
いずれかの工程において関与することのできる因子は、
治療処置のための機会を提供する。このような因子の１
つの例は、式（０．１．１４）：
いずれかの工程において関与することのできる因子は、
治療処置のための機会を提供する。このような因子の１
つの例は、式（０．１．１４）：
【０１３７】
【化６５】
【０１３８】により表すことのできる登録商標ジフロと
して特定される治療剤である５−リポキシゲナーゼ阻害
剤であるジロイトンである。
して特定される治療剤である５−リポキシゲナーゼ阻害
剤であるジロイトンである。
【０１３９】もう１つのこのような因子は、式（０．
１．１５）：
１．１５）：
【０１４０】
【化６６】
【０１４１】により表すことのできる登録商標アコーレ
ートとして特定される治療剤であるＬＴＤ4受容体アン
タゴニストであるザファールーカストである。
ートとして特定される治療剤であるＬＴＤ4受容体アン
タゴニストであるザファールーカストである。
【０１４２】さらなるこのようなＬＴＤ4受容体アンタ
ゴニストは、式（０．１．１６）：
ゴニストは、式（０．１．１６）：
【０１４３】
【化６７】
【０１４４】により表すことのできる登録商標シンギュ
レアーとして特定される治療剤であるモンテルーカスト
である。
レアーとして特定される治療剤であるモンテルーカスト
である。
【０１４５】上記した治療標的のもう１つの型は、ＬＴ
Ｂ4受容体であり、前記受容体についてのアンタゴニス
トの１つの例は、式（０．１．１７）：
Ｂ4受容体であり、前記受容体についてのアンタゴニス
トの１つの例は、式（０．１．１７）：
【０１４６】
【化６８】
【０１４７】により表すことのできる治療剤であるＢＩ
ＩＬ−２６０である。
ＩＬ−２６０である。
【０１４８】ＬＴＢ4受容体アンタゴニストである治療
剤のもう１つの例は、式（０．１．１８）：
剤のもう１つの例は、式（０．１．１８）：
【０１４９】
【化６９】
【０１５０】により表すことのできるＣＧＳ−２５０１
９ｃである。
９ｃである。
【０１５１】当分野の上記した状態においては、本発明
の新規化合物またはそれらのＰＤＥ４阻害活性および治
療有用性において生ずる有意な改善ならびに炎症性、呼
吸およびアレルギー疾患および状態における治療指数を
当業者に何ら開示していないかまたは示唆していないで
あろう。
の新規化合物またはそれらのＰＤＥ４阻害活性および治
療有用性において生ずる有意な改善ならびに炎症性、呼
吸およびアレルギー疾患および状態における治療指数を
当業者に何ら開示していないかまたは示唆していないで
あろう。
【０１５２】
【課題を解決するための手段】４．０ 発明の概要 本発明は、ホスホジエステラーゼのいわゆる“タイプ
ＩＶ”アイソエンザイム（“ＰＤＥ４アイソザイム”）
の阻害剤として生物学的活性を有する新規化合物に係
る。本発明の新規化合物の実施態様は、ＰＤＥ４アイソ
ザイムの非選択的な阻害剤として活性である。前記新規
化合物のその他の実施態様は、特に、Ｄ亜型についての
ＰＤＥ４アイソザイム基質特異性を有する。非選択的ま
たはＤ−選択的なＰＤＥ４阻害剤を有する前記新規化合
物は、種々の炎症性、アレルギー性および呼吸疾患およ
び状態の治療処置において概して有用であり、それら
は、閉塞性呼吸疾患、特に、ぜん息および慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）の治療処置において、特に、有意な改
善を提供する。
ＩＶ”アイソエンザイム（“ＰＤＥ４アイソザイム”）
の阻害剤として生物学的活性を有する新規化合物に係
る。本発明の新規化合物の実施態様は、ＰＤＥ４アイソ
ザイムの非選択的な阻害剤として活性である。前記新規
化合物のその他の実施態様は、特に、Ｄ亜型についての
ＰＤＥ４アイソザイム基質特異性を有する。非選択的ま
たはＤ−選択的なＰＤＥ４阻害剤を有する前記新規化合
物は、種々の炎症性、アレルギー性および呼吸疾患およ
び状態の治療処置において概して有用であり、それら
は、閉塞性呼吸疾患、特に、ぜん息および慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）の治療処置において、特に、有意な改
善を提供する。
【０１５３】本発明は、式（１．０．０）：
【０１５４】
【化７０】
【０１５５】〔式中、 −ｊは、０または１であるが；ただし、ｊが０である
時、ｎは、２である必要があり； −ｋは、０または１であり； −ｍは、０、１または２であり； −ｎは、１または２であり； −Ａは、以下の意味を有する： −（ａ） 部分式（１．１．１）ないし（１．１．
５）：
時、ｎは、２である必要があり； −ｋは、０または１であり； −ｍは、０、１または２であり； −ｎは、１または２であり； −Ａは、以下の意味を有する： −（ａ） 部分式（１．１．１）ないし（１．１．
５）：
【０１５６】
【化７１】
【０１５７】[式中、 −−“★"は、各部分式（１．１．１）ないし（１．
１．５）の式（１．０．０）の残こる部分に対する結合
点を示し； −−ｑは、１、２または３であるが、ただし、ｑが２ま
たは３である場合、Ｒ9は、それぞれ、少なくとも１つ
の例または２つの例で−Ｈの意味を有し； −−ｖは、０または１であり； −−Ｗ3は、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ9）−（ここで、Ｒ9は、
以下に定義すると同一の意味を有する。）；または、−
ＯＣ（＝Ｏ）−であり； −−Ｒ7は、以下の： −−（１） −Ｈ； −−（２） −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ6）
アルケニル；または、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（ここ
で、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、０
−３個の置換基Ｒ10で置換されている。）；ここで、 −−−Ｒ10は、フェニル；ピリジル；−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＦ3；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ16；−ＮＯ2；−ＣＮ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
16Ｒ17；−ＮＲ 16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ17；−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17；および、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17（ここで、前記フェニルまたはピリジ
ルは、０−３個のＲ12によって置換されている。）から
なる群より選択される員であり；ここで、 −−−−Ｒ12は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−
ＮＯ2；−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルまたは−ＮＲ16Ｒ17であり；および、 −−−−Ｒ16およびＲ17は、各々、−Ｈ；−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；−（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル；フェニル；ベンジルおよびピリ
ジル（ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアル
キル、フェニル、ベンジルまたはピリジルは、−Ｆ、−
Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮおよび−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
からなる群より選択される０−３個の置換基によって置
換されている。）からなる群より独立に選択される員で
ある。 −−（３） −（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル（ここで、ｕは、０、１または２であり；さらに、こ
こで、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、０−３個の
置換基Ｒ10によって置換されており、Ｒ10は、上記定義
したのと同一の意味を有する。）；および、 −−（４） フェニルまたはベンジル（ここで、前記フ
ェニルまたはベンジルは、０−３個の置換基Ｒ10によっ
て独立に置換されており、Ｒ10は、上記定義したのと同
一の意味を有する。）；からなる群より独立に選択され
る員であり； −−Ｒ8は、以下の： −−−（１） テトラゾールー５−イル；１，２，４−
トリアゾール−３−イル；１，２，４−トリアゾール−
３−オン−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−
イル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イ
ル；イミダゾリジン−２−オン−４−イル；１，３，４
−オキサジアゾリル；１，３，４−オキサジアゾール−
２−オン−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−
３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；
１，２，４−オキサジアゾール−３−オン−５−イル；
１，２，５−チアゾリニル；１，３，４−チアゾリル；
モルホリニル；パラチアジニル；オキサゾリル；イソオ
キサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピロリル；
ピラゾリル；スクシンイミジル；グルタリミジル；ピロ
リドニル；２−ピペリドニル；２−ピリドニル；４−ピ
リドニル；ピリダジン−３−オンイル；チアジアゾリ
ル；ピリジル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニ
ル；および、 −−−（２） インドリル；インドリニル；イソインド
リニル；ベンゾ〔ｂ〕フラニル；２，３−ジヒドロベン
ゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル；２
Ｈ−１−ベンゾピラニル；２Ｈ−クロメニル；クロマニ
ル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミ
ダゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリ
ル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾト
リアジニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；
キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；キノキサ
リニル；ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジニル；ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジニル；イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジニル；ピリドピリジニル；プテリジニルおよ
び１Ｈ−プリニル；からなる群より独立に選択される員
であり；ここで、上記（１）または（２）に列挙したい
ずれの部分も、（ｉ）置換基Ｒ14（ここで、Ｒ14は、以
下に定義すると同一の意味を有する。）によってそのい
ずれか１個以上の炭素原子；（ｉｉ）所望により置換基
Ｒ15（ここで、Ｒ15は、以下に定義すると同一の意味を
有する。）により、前記部分、および、その全ての互変
異性体形および所望によりＮ−オキシド形の結合点では
ないそのいずれか1個以上の窒素原子；および、（ｉｉ
ｉ）０、１または2個の酸素原子による前記部分の結合
点ではないそのいずれかの硫黄原子に関して、所望によ
り、置換されており；さらにここで、 −−−−Ｒ14は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジル
およびキノリニル（ここで、前記アルキル、シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはキノリニル
は、０、１または２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ
Ｈ3、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＲ16Ｒ17に
よって置換されている。）からなる群より選択される員
であり；前記Ｒ14基は、さらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ
3；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ16；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｒ
17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
17；−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ
16Ｒ 17からなり；なおさらにここで、 −−−−Ｒ15は、−Ｈ；−ＮＲ16Ｒ17；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
16；−ＯＲ16；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＲ16；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ16；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）u−（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、ｕは、０、１または
２である。）；フェニル；ベンジル；ピリジルおよびキ
ノリニル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シ
クロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはキ
ノリニルは、０−３個の置換基Ｒ11で置換されてい
る。）からなる群より独立に選択される員であり；Ｒ16
およびＲ17は、上記定義したのと同一の意味を有し；こ
こで、 −−−−−Ｒ11は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ18；−Ｏ
Ｒ16；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−ＮＲ
18Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ19；−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ
18Ｒ19（ここで、ｐは、１または２である。）；−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（こ
こで、Ｒ11は、上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は、−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルと定義される。）からなる群より
独立に選択される員であり；前記アルキルおよびアルコ
キシは、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカル
ボニル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび−
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択
される０−3個の置換基によって各々独立に置換されて
おり；ここで、 −−−−−−Ｒ18およびＲ19は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択され
る。 −−Ｒ9は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジ
ル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18；−Ｏ
Ｒ18；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＯＲ18および−（Ｃ1
−Ｃ2）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18（ここで、Ｒ18
は、上記定義したと同一の意味を有する。）]からなる
群より選択される員；または、Ａは、意味： −（ｂ） −ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホリッ
ク）；−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィニック）；−Ｐ
（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホニック）；−〔Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕（アルキルホスホ
ノ）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル）（アルキルホスフィニル）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）
ＮＨ2（ホスホルアミド）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ
Ｒ25（置換されたホスホルアミド）；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）
2ＯＨ（スルフリック）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（スルホニ
ック）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ25（アリールスルホンア
ミド）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ26；および、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ26、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝
Ｏ）2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｎ
〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ〔（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル〕2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ
25、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＮ；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｓ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ
〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＳ
（＝Ｏ）2Ｒ25からなるより選択されるアシルスルホン
アミド；からなる群より選択される員を含む部分：ここ
で、 −−Ｒ25は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニル
または−ＯＲ18であり、Ｒ18は、上記定義したと同一の
意味を有する。 −Ｗは、−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは、０、
１または２である。）；または、−Ｎ（Ｒ3）−（ここ
で、Ｒ3は、以下に定義すると同一の意味を有する。）
であり； −Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−（ここで、Ｒ1 aは、以下に定義
すると同一の意味を有する。）；または、−〔Ｎ→
（Ｏ）k〕−（ここで、ｋは、０または１である。）で
あり；ここで、 −−Ｒ1 aは、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；
フッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；フッ素化され
た−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−ＯＲ16および−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ12 aＲ12 bからなる群より選択される員であり；
ここで、 −−−Ｒ12 aおよびＲ12 bは、各々、独立に、−Ｈ；−Ｃ
Ｈ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2（Ｃ
Ｈ3）2；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ 3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（ＣＨ3）3；
シクロプロピル；シクロブチルまたはシクロペンチルで
ある。 −ＲAおよびＲBは、各々、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ3；−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル；フェニルおよびベンジル（ここで、前記シクロアル
キル、フェニルおよびベンジル部分は、０−3個の置換
基Ｒ10で各々独立に置換され、Ｒ10は、上記定義したと
同一の意味を有する。）からなる群より独立に選択され
る員であるか；または、 −ＲAおよびＲBは、一緒に合わさるが、ｍが１である場
合にのみ、式（１．２．０）：
１．５）の式（１．０．０）の残こる部分に対する結合
点を示し； −−ｑは、１、２または３であるが、ただし、ｑが２ま
たは３である場合、Ｒ9は、それぞれ、少なくとも１つ
の例または２つの例で−Ｈの意味を有し； −−ｖは、０または１であり； −−Ｗ3は、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ9）−（ここで、Ｒ9は、
以下に定義すると同一の意味を有する。）；または、−
ＯＣ（＝Ｏ）−であり； −−Ｒ7は、以下の： −−（１） −Ｈ； −−（２） −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ6）
アルケニル；または、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（ここ
で、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、０
−３個の置換基Ｒ10で置換されている。）；ここで、 −−−Ｒ10は、フェニル；ピリジル；−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＦ3；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ16；−ＮＯ2；−ＣＮ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
16Ｒ17；−ＮＲ 16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ17；−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17；および、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17（ここで、前記フェニルまたはピリジ
ルは、０−３個のＲ12によって置換されている。）から
なる群より選択される員であり；ここで、 −−−−Ｒ12は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−
ＮＯ2；−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルまたは−ＮＲ16Ｒ17であり；および、 −−−−Ｒ16およびＲ17は、各々、−Ｈ；−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；−（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル；フェニル；ベンジルおよびピリ
ジル（ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアル
キル、フェニル、ベンジルまたはピリジルは、−Ｆ、−
Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮおよび−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
からなる群より選択される０−３個の置換基によって置
換されている。）からなる群より独立に選択される員で
ある。 −−（３） −（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル（ここで、ｕは、０、１または２であり；さらに、こ
こで、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、０−３個の
置換基Ｒ10によって置換されており、Ｒ10は、上記定義
したのと同一の意味を有する。）；および、 −−（４） フェニルまたはベンジル（ここで、前記フ
ェニルまたはベンジルは、０−３個の置換基Ｒ10によっ
て独立に置換されており、Ｒ10は、上記定義したのと同
一の意味を有する。）；からなる群より独立に選択され
る員であり； −−Ｒ8は、以下の： −−−（１） テトラゾールー５−イル；１，２，４−
トリアゾール−３−イル；１，２，４−トリアゾール−
３−オン−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−
イル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イ
ル；イミダゾリジン−２−オン−４−イル；１，３，４
−オキサジアゾリル；１，３，４−オキサジアゾール−
２−オン−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−
３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；
１，２，４−オキサジアゾール−３−オン−５−イル；
１，２，５−チアゾリニル；１，３，４−チアゾリル；
モルホリニル；パラチアジニル；オキサゾリル；イソオ
キサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピロリル；
ピラゾリル；スクシンイミジル；グルタリミジル；ピロ
リドニル；２−ピペリドニル；２−ピリドニル；４−ピ
リドニル；ピリダジン−３−オンイル；チアジアゾリ
ル；ピリジル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニ
ル；および、 −−−（２） インドリル；インドリニル；イソインド
リニル；ベンゾ〔ｂ〕フラニル；２，３−ジヒドロベン
ゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル；２
Ｈ−１−ベンゾピラニル；２Ｈ−クロメニル；クロマニ
ル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミ
ダゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリ
ル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾト
リアジニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；
キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；キノキサ
リニル；ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジニル；ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジニル；イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジニル；ピリドピリジニル；プテリジニルおよ
び１Ｈ−プリニル；からなる群より独立に選択される員
であり；ここで、上記（１）または（２）に列挙したい
ずれの部分も、（ｉ）置換基Ｒ14（ここで、Ｒ14は、以
下に定義すると同一の意味を有する。）によってそのい
ずれか１個以上の炭素原子；（ｉｉ）所望により置換基
Ｒ15（ここで、Ｒ15は、以下に定義すると同一の意味を
有する。）により、前記部分、および、その全ての互変
異性体形および所望によりＮ−オキシド形の結合点では
ないそのいずれか1個以上の窒素原子；および、（ｉｉ
ｉ）０、１または2個の酸素原子による前記部分の結合
点ではないそのいずれかの硫黄原子に関して、所望によ
り、置換されており；さらにここで、 −−−−Ｒ14は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジル
およびキノリニル（ここで、前記アルキル、シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはキノリニル
は、０、１または２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ
Ｈ3、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＲ16Ｒ17に
よって置換されている。）からなる群より選択される員
であり；前記Ｒ14基は、さらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ
3；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ16；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｒ
17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
17；−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ
16Ｒ 17からなり；なおさらにここで、 −−−−Ｒ15は、−Ｈ；−ＮＲ16Ｒ17；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
16；−ＯＲ16；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＲ16；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ16；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）u−（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、ｕは、０、１または
２である。）；フェニル；ベンジル；ピリジルおよびキ
ノリニル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シ
クロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはキ
ノリニルは、０−３個の置換基Ｒ11で置換されてい
る。）からなる群より独立に選択される員であり；Ｒ16
およびＲ17は、上記定義したのと同一の意味を有し；こ
こで、 −−−−−Ｒ11は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ18；−Ｏ
Ｒ16；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−ＮＲ
18Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ19；−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ
18Ｒ19（ここで、ｐは、１または２である。）；−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（こ
こで、Ｒ11は、上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は、−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルと定義される。）からなる群より
独立に選択される員であり；前記アルキルおよびアルコ
キシは、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカル
ボニル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび−
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択
される０−3個の置換基によって各々独立に置換されて
おり；ここで、 −−−−−−Ｒ18およびＲ19は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択され
る。 −−Ｒ9は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジ
ル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18；−Ｏ
Ｒ18；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＯＲ18および−（Ｃ1
−Ｃ2）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18（ここで、Ｒ18
は、上記定義したと同一の意味を有する。）]からなる
群より選択される員；または、Ａは、意味： −（ｂ） −ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホリッ
ク）；−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィニック）；−Ｐ
（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホニック）；−〔Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕（アルキルホスホ
ノ）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル）（アルキルホスフィニル）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）
ＮＨ2（ホスホルアミド）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ
Ｒ25（置換されたホスホルアミド）；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）
2ＯＨ（スルフリック）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（スルホニ
ック）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ25（アリールスルホンア
ミド）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ26；および、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ26、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝
Ｏ）2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｎ
〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ〔（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル〕2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ
25、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＮ；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｓ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ
〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＳ
（＝Ｏ）2Ｒ25からなるより選択されるアシルスルホン
アミド；からなる群より選択される員を含む部分：ここ
で、 −−Ｒ25は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニル
または−ＯＲ18であり、Ｒ18は、上記定義したと同一の
意味を有する。 −Ｗは、−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは、０、
１または２である。）；または、−Ｎ（Ｒ3）−（ここ
で、Ｒ3は、以下に定義すると同一の意味を有する。）
であり； −Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−（ここで、Ｒ1 aは、以下に定義
すると同一の意味を有する。）；または、−〔Ｎ→
（Ｏ）k〕−（ここで、ｋは、０または１である。）で
あり；ここで、 −−Ｒ1 aは、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；
フッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；フッ素化され
た−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−ＯＲ16および−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ12 aＲ12 bからなる群より選択される員であり；
ここで、 −−−Ｒ12 aおよびＲ12 bは、各々、独立に、−Ｈ；−Ｃ
Ｈ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2（Ｃ
Ｈ3）2；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ 3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（ＣＨ3）3；
シクロプロピル；シクロブチルまたはシクロペンチルで
ある。 −ＲAおよびＲBは、各々、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ3；−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル；フェニルおよびベンジル（ここで、前記シクロアル
キル、フェニルおよびベンジル部分は、０−3個の置換
基Ｒ10で各々独立に置換され、Ｒ10は、上記定義したと
同一の意味を有する。）からなる群より独立に選択され
る員であるか；または、 −ＲAおよびＲBは、一緒に合わさるが、ｍが１である場
合にのみ、式（１．２．０）：
【０１５８】
【化７２】
【０１５９】[式中、 −−ｒおよびｓは、独立に、０ないし４であるが、ただ
し、ｒ＋ｓの合計は、少なくとも１であるが、５より大
ではなく； −−ＸAは、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ12−または−Ｃ
（Ｒ12）2−（ここで、各Ｒ12は、他とは独立に選択さ
れ、各々、上記したと同一の意味を有する。）；−ＮＲ
15−（ここで、Ｒ15は、上記定義したと同一の意味を有
する。）；−Ｏ−；または、−Ｓ（＝Ｏ）t（ここで、
ｔは、０、１または２である。）であり；前記スピロ部
分は、そのいずれか１つ以上の炭素原子に関して０−3
個の置換基Ｒ14により、その窒素原子に関して０−1個
の置換基Ｒ15により、その硫黄原子に関して０−２個の
酸素原子により置換されている。]で表されるスピロ部
分を形成し； −ＲCおよびＲDは、それらの１つが−Ｈである必要があ
る以外は、ＲAおよびＲBについて定義したと同一の意味
を有し、それらは、相互にかつＲAおよびＲBとは独立に
選択され； −Ｒ1およびＲ2は、個々にまたは一緒に合わさって、以
下に定義する通り、部分Ｂ2の意味を含むいずれか１つ
または複数の環上に生じ、Ｒ1およびＲ2は、各々、−
Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；フッ素化された
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−ＯＲ16；および−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ12 aＲ12 b（ここで、Ｒ12 aおよびＲ12 bは、上記
したと同一の意味を有する。）からなる群より独立に選
択される員であり； −Ｒ3は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；フェニル；
ベンジル；または、−ＯＲ16（ここで、Ｒ16は、上記定
義したと同一の意味を有する。）であり； −Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、個々にまたは一緒に合わさっ
て、以下に定義する部分Ｂ1の意味を含むいずれか１つ
または複数の環上に生ずることができ、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は、各々、以下の： −（ａ） −Ｈ（ただし、Ｒ5およびＲ6が、両方とも、
同時に−Ｈではない。）；−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ2−
Ｃ4）アルキニル；−Ｒ16；−ＯＲ16；−Ｓ（＝Ｏ） pＲ
16；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−ＯＣ
（＝Ｏ）Ｒ16；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16
Ｒ17；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝
Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝ＮＲ12）ＮＲ
16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
12 aＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ16Ｒ17；−Ｃ（＝ＮＲ12 a）
ＮＲ16Ｒ17；−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ
Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ1 6Ｒ17；−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）Ｎ
Ｒ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｒ17；−ＣＨ2ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
12 aＣ（＝Ｏ）Ｒ16；−ＮＲ12 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ16；＝Ｎ
ＯＲ16；−ＮＲ 12 aＳ（＝Ｏ）pＲ17；−Ｓ（＝Ｏ）pＮ
Ｒ16Ｒ17；および、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ
16Ｒ17；ここで、 −−ｐは、０、１または２であり；Ｒ12 a、Ｒ16および
Ｒ17は、上記定義したと同一の意味を有する。 −（ｂ） −（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；および、−（Ｃ1
−Ｃ4）アルコキシ（ここで、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は、上
記（Ａ）の下の−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は、−（Ｃ
1−Ｃ4）と定義され、前記アルキルおよびアルコキシ
は、各々、独立に、０−3個の置換基−Ｆまたは−Ｃｌ
で；または、０または1個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコ
キシカルボニル−；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−
または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシで置換さ
れている。）；および、 −（ｃ） フェニル；ベンジル；フラニル；テトラヒド
ロフラニル；オキセタニル；チエニル；テトラヒドロチ
エニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；オキ
サゾリジニル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリジニ
ル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イ
ソチアゾリジニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；オキ
サジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；イミダ
ゾリジニル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；
ピリダジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾ
リル；トリアジニル；テトラゾリル；ピラニル；アゼチ
ジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；
インドリニル；ベンゾ〔ｂ〕フラニル；２，３−ジヒド
ロベンゾフラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；
ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダ
ゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリ
ル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；
フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニルおよびプ
リニルからなる群より選択されるアリールまたはヘテロ
サイクリル部分（ここで、前記アリールおよびヘテロサ
イクリル部分は、各々、０−２個の置換基Ｒ14（ここ
で、Ｒ14は、上記定義したと同一の意味を有する。）で
独立に置換されている。）；または、Ｂ1がフェニルで
ある場合に、 −（ｄ） Ｒ5およびＲ6は、一緒に合わさって、部分式
（１．３．１）−（１．３．１５）：
し、ｒ＋ｓの合計は、少なくとも１であるが、５より大
ではなく； −−ＸAは、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ12−または−Ｃ
（Ｒ12）2−（ここで、各Ｒ12は、他とは独立に選択さ
れ、各々、上記したと同一の意味を有する。）；−ＮＲ
15−（ここで、Ｒ15は、上記定義したと同一の意味を有
する。）；−Ｏ−；または、−Ｓ（＝Ｏ）t（ここで、
ｔは、０、１または２である。）であり；前記スピロ部
分は、そのいずれか１つ以上の炭素原子に関して０−3
個の置換基Ｒ14により、その窒素原子に関して０−1個
の置換基Ｒ15により、その硫黄原子に関して０−２個の
酸素原子により置換されている。]で表されるスピロ部
分を形成し； −ＲCおよびＲDは、それらの１つが−Ｈである必要があ
る以外は、ＲAおよびＲBについて定義したと同一の意味
を有し、それらは、相互にかつＲAおよびＲBとは独立に
選択され； −Ｒ1およびＲ2は、個々にまたは一緒に合わさって、以
下に定義する通り、部分Ｂ2の意味を含むいずれか１つ
または複数の環上に生じ、Ｒ1およびＲ2は、各々、−
Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；フッ素化された
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−ＯＲ16；および−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ12 aＲ12 b（ここで、Ｒ12 aおよびＲ12 bは、上記
したと同一の意味を有する。）からなる群より独立に選
択される員であり； −Ｒ3は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；フェニル；
ベンジル；または、−ＯＲ16（ここで、Ｒ16は、上記定
義したと同一の意味を有する。）であり； −Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、個々にまたは一緒に合わさっ
て、以下に定義する部分Ｂ1の意味を含むいずれか１つ
または複数の環上に生ずることができ、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は、各々、以下の： −（ａ） −Ｈ（ただし、Ｒ5およびＲ6が、両方とも、
同時に−Ｈではない。）；−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ2−
Ｃ4）アルキニル；−Ｒ16；−ＯＲ16；−Ｓ（＝Ｏ） pＲ
16；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−ＯＣ
（＝Ｏ）Ｒ16；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16
Ｒ17；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝
Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝ＮＲ12）ＮＲ
16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
12 aＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ16Ｒ17；−Ｃ（＝ＮＲ12 a）
ＮＲ16Ｒ17；−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ
Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ1 6Ｒ17；−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）Ｎ
Ｒ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｒ17；−ＣＨ2ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
12 aＣ（＝Ｏ）Ｒ16；−ＮＲ12 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ16；＝Ｎ
ＯＲ16；−ＮＲ 12 aＳ（＝Ｏ）pＲ17；−Ｓ（＝Ｏ）pＮ
Ｒ16Ｒ17；および、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ
16Ｒ17；ここで、 −−ｐは、０、１または２であり；Ｒ12 a、Ｒ16および
Ｒ17は、上記定義したと同一の意味を有する。 −（ｂ） −（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；および、−（Ｃ1
−Ｃ4）アルコキシ（ここで、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は、上
記（Ａ）の下の−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は、−（Ｃ
1−Ｃ4）と定義され、前記アルキルおよびアルコキシ
は、各々、独立に、０−3個の置換基−Ｆまたは−Ｃｌ
で；または、０または1個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコ
キシカルボニル−；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−
または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシで置換さ
れている。）；および、 −（ｃ） フェニル；ベンジル；フラニル；テトラヒド
ロフラニル；オキセタニル；チエニル；テトラヒドロチ
エニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；オキ
サゾリジニル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリジニ
ル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イ
ソチアゾリジニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；オキ
サジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；イミダ
ゾリジニル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；
ピリダジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾ
リル；トリアジニル；テトラゾリル；ピラニル；アゼチ
ジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；
インドリニル；ベンゾ〔ｂ〕フラニル；２，３−ジヒド
ロベンゾフラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；
ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダ
ゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリ
ル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；
フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニルおよびプ
リニルからなる群より選択されるアリールまたはヘテロ
サイクリル部分（ここで、前記アリールおよびヘテロサ
イクリル部分は、各々、０−２個の置換基Ｒ14（ここ
で、Ｒ14は、上記定義したと同一の意味を有する。）で
独立に置換されている。）；または、Ｂ1がフェニルで
ある場合に、 −（ｄ） Ｒ5およびＲ6は、一緒に合わさって、部分式
（１．３．１）−（１．３．１５）：
【０１６０】
【化７３】
【０１６１】[式中、 −−Ｒ20およびＲ21は、各々、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＨ3；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＨＦ2；−ＣＦ3；−ＯＣＨ3お
よび−ＯＣＦ3からなる群より独立に選択される員であ
り； −−Ｒ23およびＲ24は、各々、独立に、−Ｈ；−Ｃ
Ｈ3；−ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＯＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2（ＣＨ3）2；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2；−Ｃ（ＣＨ 3）3であるか；または、存在せず
（この場合、点線−−−−は、二重結合を表す。）]か
らなる群より選択される員である部分を形成する。から
なる群より独立に選択される員であり； −Ｂ1は、３−ないし７−員単環である飽和または不飽
和炭素環システムか、または、７−ないし１２−員縮合
または不連続多環を含み；所望により、前記炭素環シス
テムの１つの炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
るヘテロ原子によって置換されていてもよく；Ｎが選択
される場合、その第２の炭素原子は、所望により、Ｎ、
ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置換され
ていてもよく；ここで、Ｂ1を定義する前記部分は、そ
のいずれか１つまたは複数の環上をＲ4、Ｒ5およびＲ6
によって置換されており、これらＲ4、Ｒ5およびＲ
6は、上記定義したと同一の意味を有し；−Ｂ2は、３−
ないし７−員単環である飽和または不飽和炭素環システ
ムか、または、７−ないし１２−員縮合または不連続多
環を含み；所望により、前記炭素環システムの１つの炭
素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に
よって置換されていてもよく；Ｎが選択される場合、そ
の第２の炭素原子は、所望により、Ｎ、ＯまたはＳから
選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく；
ここで、Ｂ2を定義する前記部分は、そのいずれか１つ
または複数の環上をＲ1およびＲ 2によって置換され、Ｒ
1およびＲ2は、上記定義したと同一の意味を有する。〕
で表される化合物；または、その薬学的に許容可能な塩
に係る。
ＣＨ3；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＨＦ2；−ＣＦ3；−ＯＣＨ3お
よび−ＯＣＦ3からなる群より独立に選択される員であ
り； −−Ｒ23およびＲ24は、各々、独立に、−Ｈ；−Ｃ
Ｈ3；−ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＯＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2（ＣＨ3）2；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2；−Ｃ（ＣＨ 3）3であるか；または、存在せず
（この場合、点線−−−−は、二重結合を表す。）]か
らなる群より選択される員である部分を形成する。から
なる群より独立に選択される員であり； −Ｂ1は、３−ないし７−員単環である飽和または不飽
和炭素環システムか、または、７−ないし１２−員縮合
または不連続多環を含み；所望により、前記炭素環シス
テムの１つの炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
るヘテロ原子によって置換されていてもよく；Ｎが選択
される場合、その第２の炭素原子は、所望により、Ｎ、
ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置換され
ていてもよく；ここで、Ｂ1を定義する前記部分は、そ
のいずれか１つまたは複数の環上をＲ4、Ｒ5およびＲ6
によって置換されており、これらＲ4、Ｒ5およびＲ
6は、上記定義したと同一の意味を有し；−Ｂ2は、３−
ないし７−員単環である飽和または不飽和炭素環システ
ムか、または、７−ないし１２−員縮合または不連続多
環を含み；所望により、前記炭素環システムの１つの炭
素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に
よって置換されていてもよく；Ｎが選択される場合、そ
の第２の炭素原子は、所望により、Ｎ、ＯまたはＳから
選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく；
ここで、Ｂ2を定義する前記部分は、そのいずれか１つ
または複数の環上をＲ1およびＲ 2によって置換され、Ｒ
1およびＲ2は、上記定義したと同一の意味を有する。〕
で表される化合物；または、その薬学的に許容可能な塩
に係る。
【０１６２】本発明は、特に、Ａが、部分式（１．１．
４）（ここで、ｖは、０または１である。）で表される
部分であり、Ｒ8が、部分式（１．１．１１）−（１．
１．３８）：
４）（ここで、ｖは、０または１である。）で表される
部分であり、Ｒ8が、部分式（１．１．１１）−（１．
１．３８）：
【０１６３】
【化７４】
【０１６４】
【化７５】
【０１６５】〔式中、“★"は、各部分式（１．１．１
１）−（１．１．３８）の式（１．０．０）の残り部分
に対する結合点を示し；部分式（１．１．１１）−
（１．１．３８）の各炭素原子は、所望により、置換基
Ｒ14によって置換され；Ｒ14およびＲ15は、上記定義し
たと同一の意味を有する。〕および、その全ての互変異
性体形および所望によりＮ−オキシド形からなる群より
選択される員である上記列挙した式（１．０．０）で表
される化合物に特に係る。
１）−（１．１．３８）の式（１．０．０）の残り部分
に対する結合点を示し；部分式（１．１．１１）−
（１．１．３８）の各炭素原子は、所望により、置換基
Ｒ14によって置換され；Ｒ14およびＲ15は、上記定義し
たと同一の意味を有する。〕および、その全ての互変異
性体形および所望によりＮ−オキシド形からなる群より
選択される員である上記列挙した式（１．０．０）で表
される化合物に特に係る。
【０１６６】本発明は、Ａが部分式（１．１．４）〔こ
こで、ｖは、０または１であり、Ｒ８は、以下の部分
式：
こで、ｖは、０または１であり、Ｒ８は、以下の部分
式：
【０１６７】
【化７６】
【０１６８】からなる群より選択される員である。〕で
表される上記列挙した式（１．０．０）で表される化合
物にさらに詳しくは係る。
表される上記列挙した式（１．０．０）で表される化合
物にさらに詳しくは係る。
【０１６９】本発明は、その右手側に関して（ここで、
ｍは１である。）、式（１．１．７）：
ｍは１である。）、式（１．１．７）：
【０１７０】
【化７７】
【０１７１】〔式中、“★"は、部分式（１．１．７）
で表される基のフェニル基前方からおよびフェニル基を
含む式（１．０．０）で表される化合物の残る部分に対
する結合点を表す記号であり；ＲAおよびＲBは、両方と
も−Ｈであるか、もしくは、１つが−Ｈであり、他方が
−ＣＨ3であるか、または、両方とも−ＣＨ3であるか、
あるいは、一緒に合わさって、スピロ−シクロプロピル
またはスピロ−シクロブチルを形成し；Ｒ1は、−Ｈ、
−ＯＣＨ3または２’−Ｆであり；Ｒ2は、−Ｈであり；
部分−Ａは、部分式（１．１．７）の前記基が部分式
（１．５．１）ないし（１．５．１６）：
で表される基のフェニル基前方からおよびフェニル基を
含む式（１．０．０）で表される化合物の残る部分に対
する結合点を表す記号であり；ＲAおよびＲBは、両方と
も−Ｈであるか、もしくは、１つが−Ｈであり、他方が
−ＣＨ3であるか、または、両方とも−ＣＨ3であるか、
あるいは、一緒に合わさって、スピロ−シクロプロピル
またはスピロ−シクロブチルを形成し；Ｒ1は、−Ｈ、
−ＯＣＨ3または２’−Ｆであり；Ｒ2は、−Ｈであり；
部分−Ａは、部分式（１．１．７）の前記基が部分式
（１．５．１）ないし（１．５．１６）：
【０１７２】
【化７８】
【０１７３】[式中、−−“★”は、部分式（１．５．
１）ないし（１．５．１６）により表される部分式
（１．１．７）で表される各前記基の式（１．０．０）
で表される残る部分に対する結合点を示す。]からなる
群より選択される員であるように選択される。〕を特徴
とする式（１．０．０）で表される化合物になおさらに
係る。
１）ないし（１．５．１６）により表される部分式
（１．１．７）で表される各前記基の式（１．０．０）
で表される残る部分に対する結合点を示す。]からなる
群より選択される員であるように選択される。〕を特徴
とする式（１．０．０）で表される化合物になおさらに
係る。
【０１７４】本発明は、Ｂ1が３−ないし７−員単環飽
和または不飽和炭素環システムか、または、７−ないし
１２−員縮合または不連続多環部分として上記定義され
た意味を有し；所望により、前記炭素環システムの１つ
の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原
子により置換されていてもよく；Ｎが選択される場合に
は、所望により、その第２の炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび
Ｓから選択されるヘテロ原子により置換されていてもよ
い。本発明は、Ｂ1がフェニル；ピロリル；ピロリジニ
ル；フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニル；ピ
ペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；イミダゾリ
ジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；モルホリニ
ル；チアジアゾリル；インドリル；キノリニル；イソキ
ノリニル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；
キヌクリジニル；および、アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタニルからなる群より選択される員；単環式−（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキル部分；シクロペンテニル、シク
ロヘキセニルおよびシクロヘプテニルからなる群より選
択される員である単環式−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニ
ル部分；ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ
〔２．２．２〕オクタニル、ビシクロ〔３．２．１〕オ
クタニル、ビシクロ〔３．３．０〕オクタニル、ビシク
ロ〔２．２．２〕オクテニル−５、ビシクロ〔２．２．
２〕オクテニル−７、ビシクロ〔３．３．１〕ノナニ
ル、シクロデカニルおよびアダマンタニルからなる群よ
り選択される員である２環式−（Ｃ7−Ｃ10）シクロア
ルキルまたは−（Ｃ7−Ｃ10）シクロアルケニル部分を
特に含む式（１．０．０）で表される化合物にさらに係
る。
和または不飽和炭素環システムか、または、７−ないし
１２−員縮合または不連続多環部分として上記定義され
た意味を有し；所望により、前記炭素環システムの１つ
の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原
子により置換されていてもよく；Ｎが選択される場合に
は、所望により、その第２の炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび
Ｓから選択されるヘテロ原子により置換されていてもよ
い。本発明は、Ｂ1がフェニル；ピロリル；ピロリジニ
ル；フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニル；ピ
ペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；イミダゾリ
ジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；モルホリニ
ル；チアジアゾリル；インドリル；キノリニル；イソキ
ノリニル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；
キヌクリジニル；および、アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタニルからなる群より選択される員；単環式−（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキル部分；シクロペンテニル、シク
ロヘキセニルおよびシクロヘプテニルからなる群より選
択される員である単環式−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニ
ル部分；ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ
〔２．２．２〕オクタニル、ビシクロ〔３．２．１〕オ
クタニル、ビシクロ〔３．３．０〕オクタニル、ビシク
ロ〔２．２．２〕オクテニル−５、ビシクロ〔２．２．
２〕オクテニル−７、ビシクロ〔３．３．１〕ノナニ
ル、シクロデカニルおよびアダマンタニルからなる群よ
り選択される員である２環式−（Ｃ7−Ｃ10）シクロア
ルキルまたは−（Ｃ7−Ｃ10）シクロアルケニル部分を
特に含む式（１．０．０）で表される化合物にさらに係
る。
【０１７５】本発明は、式（１．０．０）で表される前
記化合物の左手末端が以下の部分式（１．８．１）−
（１．８．７２）：
記化合物の左手末端が以下の部分式（１．８．１）−
（１．８．７２）：
【０１７６】
【化７９】
【０１７７】
【化８０】
【０１７８】
【化８１】
【０１７９】
【化８２】
【０１８０】によって表されるように、特に、Ｂ1と置
換基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6とが選択される式（１．０．
０）で表される化合物に、特に、なおさら係る。
換基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6とが選択される式（１．０．
０）で表される化合物に、特に、なおさら係る。
【０１８１】本発明は、Ｂ2が３−ないし７−員単環飽
和または不飽和炭素環システムであるか、または、７−
ないし１２−員縮合または不連続多環部分として上記定
義された意味を有し；所望により、前記炭素環システム
の１つの炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘ
テロ原子により置換されていてもよく；Ｎが選択される
場合には、所望により、その第２の炭素原子は、Ｎ、Ｏ
およびＳから選択されるヘテロ原子により置換されてい
てもよい。本発明は、Ｂ2がフェニル；ピロリル；ピロ
リジニル；フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニ
ル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；イミ
ダゾリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チア
ジアゾリル；インドリル；キノリニル；イソキノリニ
ル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；モルホ
リニル；キヌクリジニル；および、アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタニルからなる群より選択される員；単環
式−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル部分；シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルからなる
群より選択される員である単環式−（Ｃ5−Ｃ7）シクロ
アルキル部分；ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシ
クロ〔２．２．２〕オクタニル、ビシクロ〔３．２．
１〕オクタニル、ビシクロ〔３．３．０〕オクタニル、
ビシクロ〔２．２．２〕オクテニル−５、ビシクロ
〔２．２．２〕オクテニル−７、ビシクロ〔３．３．
１〕ノナニル、シクロデカニルおよびアダマンタニルか
らなる群より選択される員である２環式−（Ｃ7−
Ｃ10）シクロアルキルまたは−（Ｃ7−Ｃ10）シクロア
ルケニル部分を特に含む式（１．０．０）で表される化
合物にさらに係る。
和または不飽和炭素環システムであるか、または、７−
ないし１２−員縮合または不連続多環部分として上記定
義された意味を有し；所望により、前記炭素環システム
の１つの炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘ
テロ原子により置換されていてもよく；Ｎが選択される
場合には、所望により、その第２の炭素原子は、Ｎ、Ｏ
およびＳから選択されるヘテロ原子により置換されてい
てもよい。本発明は、Ｂ2がフェニル；ピロリル；ピロ
リジニル；フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニ
ル；ピペリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；イミ
ダゾリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チア
ジアゾリル；インドリル；キノリニル；イソキノリニ
ル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；モルホ
リニル；キヌクリジニル；および、アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタニルからなる群より選択される員；単環
式−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル部分；シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルからなる
群より選択される員である単環式−（Ｃ5−Ｃ7）シクロ
アルキル部分；ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシ
クロ〔２．２．２〕オクタニル、ビシクロ〔３．２．
１〕オクタニル、ビシクロ〔３．３．０〕オクタニル、
ビシクロ〔２．２．２〕オクテニル−５、ビシクロ
〔２．２．２〕オクテニル−７、ビシクロ〔３．３．
１〕ノナニル、シクロデカニルおよびアダマンタニルか
らなる群より選択される員である２環式−（Ｃ7−
Ｃ10）シクロアルキルまたは−（Ｃ7−Ｃ10）シクロア
ルケニル部分を特に含む式（１．０．０）で表される化
合物にさらに係る。
【０１８２】本発明は、式（１．０．０）で表される前
記化合物の右手末端の本部分が以下の部分式（３．０．
１）−（３．０．４７）：
記化合物の右手末端の本部分が以下の部分式（３．０．
１）−（３．０．４７）：
【０１８３】
【化８３】
【０１８４】
【化８４】
【０１８５】
【化８５】
【０１８６】によって表されるように、Ｂ2と置換基Ｒ1
およびＲ2とが選択される式（１．０．０）で表される
化合物に特にまたはさらに係る。
およびＲ2とが選択される式（１．０．０）で表される
化合物に特にまたはさらに係る。
【０１８７】本発明は、さらに、ヒト好酸球の活性化お
よび脱顆粒を制御するその役割においてＰＤＥ４アイソ
ザイムによって媒介される疾患または状態に苦しむ患者
を処置する方法であって、前記処置の必要のある前記患
者に上記した式（１．０．０）で表される化合物の治療
学的に有効な量を投与することを含む方法に係る。同様
に、本発明は、また、このような治療処置に使用される
医薬組成物であって、上記した式（１．０．０）で表さ
れる化合物を薬学的に許容可能なキャリヤーと一緒に含
む医薬組成物に係る。
よび脱顆粒を制御するその役割においてＰＤＥ４アイソ
ザイムによって媒介される疾患または状態に苦しむ患者
を処置する方法であって、前記処置の必要のある前記患
者に上記した式（１．０．０）で表される化合物の治療
学的に有効な量を投与することを含む方法に係る。同様
に、本発明は、また、このような治療処置に使用される
医薬組成物であって、上記した式（１．０．０）で表さ
れる化合物を薬学的に許容可能なキャリヤーと一緒に含
む医薬組成物に係る。
【０１８８】本発明は、 −いかなる型、病因または病原をも有するぜん息；また
は、アトピー性ぜん息、非アトピー性ぜん息、アレルギ
ー性ぜん息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介ぜん息、気
管支ぜん息、特発性ぜん息、真性ぜん息、病態生理学障
害により生ずる内因性ぜん息、環境因子により生ずる外
因性ぜん息、未知または不顕性の原因を有する特発性ぜ
ん息、非アトピー性ぜん息、ぜん息性気管支炎、気腫性
ぜん息、運動誘発性のぜん息、作業性ぜん息、細菌、真
菌、原生動物またはウイルス感染により生ずる感染性の
ぜん息、非−アレルギー性ぜん息、引き始めのぜん息、
ハアハアゼイゼイという乳児症候群からなる群より選択
される員であるぜん息； −慢性または急性の気管支収縮；慢性気管支炎；細気道
閉塞；および、気腫； −いかなる型、病因または病原をも有する閉塞性または
炎症性の気道疾患；または、ぜん息、じん肺、慢性好酸
性の肺炎、慢性の肺動脈閉塞疾患（ＣＯＰＤ）、それと
関連する慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むＣ
ＯＰＤ、不可逆進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰ
Ｄ、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤療法
に起因する気道過反応性の悪化からなる群より選択され
る員である閉塞性または炎症性の気道疾患； −いかなる型、病因または病原をも有するじん肺症；ま
たは、アルミニウム沈着症またはボーキサイト労働者
症、炭粉症または坑夫ぜん息、石綿沈着症または蒸気管
取り付け工ぜん息、石粉症または火打ち石症、ダチョウ
の羽毛からの塵芥を吸入することによって生ずる睫毛脱
落症、鉄粒子の吸入によって生ずる鉄症、珪肺症または
研ぎ師症、綿線維沈着症または綿ごみぜん息、および、
タルクじん肺症からなる群より選択される員であるじん
肺症； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支炎；ま
たは、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキン酸か
ら誘発される気管支炎、カタル性の気管支炎、クループ
性の気管支炎、乾性気管支炎、感染性のぜん息性気管支
炎、増殖性の気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性
の気管支炎、および、小胞性の気管支炎からなる群より
選択される員である気管支炎； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支拡張
症；または、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、
紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡
張症、乾性気管支拡張症、および、小胞気管支拡張症か
らなる群より選択される員である気管支拡張症； −季節的なアレルギー性鼻炎；もしくは、持続性アレル
ギー鼻炎；または、いかなる型、病因または病原をも有
する副鼻腔炎；あるいは、化膿性または非化膿性副鼻腔
炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎、および、篩骨、
前頭、上顎または蝶形骨副鼻腔炎からなる群より選択さ
れる員である副鼻腔炎； −いかなる型、病因または病原をも有する慢性関節リウ
マチ；または、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症
性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節
炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および、椎骨関節炎
からなる群より選択される員である慢性関節リウマチ； −痛風ならびに炎症を伴う熱および痛み； −いかなる型、病因または病原をも有する好酸球関連疾
患；または、好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、レフ
ラー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、
気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸
球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎また
はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（Ｐ
ＡＮ）、および、全身性壊死脈管炎からなる群より選択
される員である好酸球関連疾患； −アトピー性皮膚炎；もしくは、アレルギー性皮膚炎；
または、アレルギー性またはアトピー性湿疹； −いかなる型、病因または病原をも有するじんま疹；ま
たは、免疫媒介じんま疹、補体媒介じんま疹、じんま疹
生成物質誘発じんま疹、物理的原因物質誘発のじんま
疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じん
ま疹、慢性じんま疹、血管性水腫、コリン作働性じんま
疹、常染色体支配形または後天形の寒冷じんま疹、接触
じんま疹、巨大じんま疹、および、圧疹状じんま疹から
なる群より選択される員であるじんま疹； −いかなる型、病因または病原をも有する結膜炎；また
は、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結
膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カ
タル性結膜炎、化膿性結膜炎、および、春季結膜炎から
なる群より選択される員である結膜炎； −いかなる型、病因または病原をも有するブドウ膜炎；
または、ブドウ膜の全部または一部の炎症、前部ブドウ
膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫ブドウ
膜炎、非肉芽腫ブドウ膜炎、水晶体抗原性のブドウ膜
炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜毛様体炎、および、脈絡網
膜炎からなる群より選択される員であるブドウ膜炎； −乾癬； −いかなる型、病因または病原をも有する多発性硬化
症；または、原発進行性多発性硬化症、および、再発性
弛張多発性硬化症からなる群より選択される員である多
発硬化症； −いかなる型、病因または病原をも有する自己免疫／炎
症性疾患；または、自己免疫血液病、溶血性貧血、無形
成貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫班病、全身
性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲ
ナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力
症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプ
ルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン
病、内分泌性眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシ
ス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若
年型糖尿病または真性糖尿病タイプＩ、前部ブドウ膜
炎、肉芽腫性または後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、流
行性角結膜炎、広汎性間隙肺線維症または間隙性肺線維
症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネ
フローゼ症候群を伴うかまたは伴わない糸球体腎炎、急
性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化ネフ
ロパシー、炎症性／過増殖性皮膚病、乾癬、アトピー性
皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、家族性
良性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および、尋
常性天疱瘡からなる群より選択される員である自己免疫
／炎症性疾患； −器官移植手術に伴う異質遺伝子型の移植拒絶反応の予
防； −いかなる型、病因または病原をも有する炎症性腸疾患
（ＩＢＯ）；または、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大
腸炎、結腸炎ポリーブ症、経壁大腸炎、および、クロー
ン病（ＣＤ）からなる群より選択される員である炎症性
腸疾患； −いかなる型、病因または病原をも有する敗血症性ショ
ック；または、腎不全、急性腎不全、悪質液、マラリア
性悪質液、下垂体悪質液、尿毒性悪質液、心臓悪質液、
副腎悪質液またはアジソン病、癌性悪質液、および、ヒ
ト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に起因する悪
質液からなる群より選択される員である敗血症性ショッ
ク； −肝損傷； −肺高血圧症；および、低酸素症誘発肺高血圧症； −骨喪失症；原発性骨粗しょう症；および、続発性骨粗
しょう症； −いかなる型、病因または病原をも有する中枢神経系障
害；または、うつ病、パーキンソン病、学習および記憶
障害、晩期ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴
呆、および、ハンティングトン舞踏病、ウィルソン病、
麻痺痙攣および視床萎縮に随伴する痴呆からなる群より
選択される員である中枢神経系障害； −感染；特に、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−
３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエン
ザ；アデノウイルス；ならびに、帯状疱疹および単純疱
疹を含め疱疹ウイルスからなる群より選択される員であ
るウイルスを含む、複製またはその他の生命活動に悪影
響を与えるように、宿主でＴＮＦ−αの生産を増大させ
るウイルスまたは宿主でＴＮＦ−αの調節上昇に反応す
るウイルスによる感染； −ポリミキシン類、ポリマイシンＢ；イミダゾール類、
例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾー
ルおよびケトコナゾール；トリアゾール類、例えば、フ
ルコナゾールおよびアイトラナゾール；および、アンホ
テリシン類、例えば、アンンホテリシンＢおよびリポゾ
ームアンホテリシンＢを含むがそれらに限定されるので
はない全身性酵母および真菌の処置のために選択される
他の薬剤と同時に投与される時特に、宿主でＴＮＦ−α
による調節上昇に反応するかまたはＴＮＦ−α生成を引
出す酵母および真菌感染； −虚血−再潅流損傷；自己免疫性糖尿病；レチナール自
己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；エリテマト
ーデス；腎臓および尿管疾患；尿生殖器および胃腸病；
および、前立腺疾患；からなる病気、疾患および状態の
群より選択される１つまたは複数の員を治療または予防
するのに有用な上記した式（１．０．０）で表される化
合物を含むＰＤＥ４アイソザイム阻害剤に係る。
は、アトピー性ぜん息、非アトピー性ぜん息、アレルギ
ー性ぜん息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介ぜん息、気
管支ぜん息、特発性ぜん息、真性ぜん息、病態生理学障
害により生ずる内因性ぜん息、環境因子により生ずる外
因性ぜん息、未知または不顕性の原因を有する特発性ぜ
ん息、非アトピー性ぜん息、ぜん息性気管支炎、気腫性
ぜん息、運動誘発性のぜん息、作業性ぜん息、細菌、真
菌、原生動物またはウイルス感染により生ずる感染性の
ぜん息、非−アレルギー性ぜん息、引き始めのぜん息、
ハアハアゼイゼイという乳児症候群からなる群より選択
される員であるぜん息； −慢性または急性の気管支収縮；慢性気管支炎；細気道
閉塞；および、気腫； −いかなる型、病因または病原をも有する閉塞性または
炎症性の気道疾患；または、ぜん息、じん肺、慢性好酸
性の肺炎、慢性の肺動脈閉塞疾患（ＣＯＰＤ）、それと
関連する慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むＣ
ＯＰＤ、不可逆進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰ
Ｄ、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤療法
に起因する気道過反応性の悪化からなる群より選択され
る員である閉塞性または炎症性の気道疾患； −いかなる型、病因または病原をも有するじん肺症；ま
たは、アルミニウム沈着症またはボーキサイト労働者
症、炭粉症または坑夫ぜん息、石綿沈着症または蒸気管
取り付け工ぜん息、石粉症または火打ち石症、ダチョウ
の羽毛からの塵芥を吸入することによって生ずる睫毛脱
落症、鉄粒子の吸入によって生ずる鉄症、珪肺症または
研ぎ師症、綿線維沈着症または綿ごみぜん息、および、
タルクじん肺症からなる群より選択される員であるじん
肺症； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支炎；ま
たは、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキン酸か
ら誘発される気管支炎、カタル性の気管支炎、クループ
性の気管支炎、乾性気管支炎、感染性のぜん息性気管支
炎、増殖性の気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性
の気管支炎、および、小胞性の気管支炎からなる群より
選択される員である気管支炎； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支拡張
症；または、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、
紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡
張症、乾性気管支拡張症、および、小胞気管支拡張症か
らなる群より選択される員である気管支拡張症； −季節的なアレルギー性鼻炎；もしくは、持続性アレル
ギー鼻炎；または、いかなる型、病因または病原をも有
する副鼻腔炎；あるいは、化膿性または非化膿性副鼻腔
炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎、および、篩骨、
前頭、上顎または蝶形骨副鼻腔炎からなる群より選択さ
れる員である副鼻腔炎； −いかなる型、病因または病原をも有する慢性関節リウ
マチ；または、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症
性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節
炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および、椎骨関節炎
からなる群より選択される員である慢性関節リウマチ； −痛風ならびに炎症を伴う熱および痛み； −いかなる型、病因または病原をも有する好酸球関連疾
患；または、好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、レフ
ラー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、
気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸
球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎また
はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（Ｐ
ＡＮ）、および、全身性壊死脈管炎からなる群より選択
される員である好酸球関連疾患； −アトピー性皮膚炎；もしくは、アレルギー性皮膚炎；
または、アレルギー性またはアトピー性湿疹； −いかなる型、病因または病原をも有するじんま疹；ま
たは、免疫媒介じんま疹、補体媒介じんま疹、じんま疹
生成物質誘発じんま疹、物理的原因物質誘発のじんま
疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じん
ま疹、慢性じんま疹、血管性水腫、コリン作働性じんま
疹、常染色体支配形または後天形の寒冷じんま疹、接触
じんま疹、巨大じんま疹、および、圧疹状じんま疹から
なる群より選択される員であるじんま疹； −いかなる型、病因または病原をも有する結膜炎；また
は、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結
膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カ
タル性結膜炎、化膿性結膜炎、および、春季結膜炎から
なる群より選択される員である結膜炎； −いかなる型、病因または病原をも有するブドウ膜炎；
または、ブドウ膜の全部または一部の炎症、前部ブドウ
膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫ブドウ
膜炎、非肉芽腫ブドウ膜炎、水晶体抗原性のブドウ膜
炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜毛様体炎、および、脈絡網
膜炎からなる群より選択される員であるブドウ膜炎； −乾癬； −いかなる型、病因または病原をも有する多発性硬化
症；または、原発進行性多発性硬化症、および、再発性
弛張多発性硬化症からなる群より選択される員である多
発硬化症； −いかなる型、病因または病原をも有する自己免疫／炎
症性疾患；または、自己免疫血液病、溶血性貧血、無形
成貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫班病、全身
性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲ
ナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力
症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプ
ルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン
病、内分泌性眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシ
ス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若
年型糖尿病または真性糖尿病タイプＩ、前部ブドウ膜
炎、肉芽腫性または後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、流
行性角結膜炎、広汎性間隙肺線維症または間隙性肺線維
症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネ
フローゼ症候群を伴うかまたは伴わない糸球体腎炎、急
性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化ネフ
ロパシー、炎症性／過増殖性皮膚病、乾癬、アトピー性
皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、家族性
良性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および、尋
常性天疱瘡からなる群より選択される員である自己免疫
／炎症性疾患； −器官移植手術に伴う異質遺伝子型の移植拒絶反応の予
防； −いかなる型、病因または病原をも有する炎症性腸疾患
（ＩＢＯ）；または、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大
腸炎、結腸炎ポリーブ症、経壁大腸炎、および、クロー
ン病（ＣＤ）からなる群より選択される員である炎症性
腸疾患； −いかなる型、病因または病原をも有する敗血症性ショ
ック；または、腎不全、急性腎不全、悪質液、マラリア
性悪質液、下垂体悪質液、尿毒性悪質液、心臓悪質液、
副腎悪質液またはアジソン病、癌性悪質液、および、ヒ
ト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に起因する悪
質液からなる群より選択される員である敗血症性ショッ
ク； −肝損傷； −肺高血圧症；および、低酸素症誘発肺高血圧症； −骨喪失症；原発性骨粗しょう症；および、続発性骨粗
しょう症； −いかなる型、病因または病原をも有する中枢神経系障
害；または、うつ病、パーキンソン病、学習および記憶
障害、晩期ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴
呆、および、ハンティングトン舞踏病、ウィルソン病、
麻痺痙攣および視床萎縮に随伴する痴呆からなる群より
選択される員である中枢神経系障害； −感染；特に、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−
３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエン
ザ；アデノウイルス；ならびに、帯状疱疹および単純疱
疹を含め疱疹ウイルスからなる群より選択される員であ
るウイルスを含む、複製またはその他の生命活動に悪影
響を与えるように、宿主でＴＮＦ−αの生産を増大させ
るウイルスまたは宿主でＴＮＦ−αの調節上昇に反応す
るウイルスによる感染； −ポリミキシン類、ポリマイシンＢ；イミダゾール類、
例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾー
ルおよびケトコナゾール；トリアゾール類、例えば、フ
ルコナゾールおよびアイトラナゾール；および、アンホ
テリシン類、例えば、アンンホテリシンＢおよびリポゾ
ームアンホテリシンＢを含むがそれらに限定されるので
はない全身性酵母および真菌の処置のために選択される
他の薬剤と同時に投与される時特に、宿主でＴＮＦ−α
による調節上昇に反応するかまたはＴＮＦ−α生成を引
出す酵母および真菌感染； −虚血−再潅流損傷；自己免疫性糖尿病；レチナール自
己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；エリテマト
ーデス；腎臓および尿管疾患；尿生殖器および胃腸病；
および、前立腺疾患；からなる病気、疾患および状態の
群より選択される１つまたは複数の員を治療または予防
するのに有用な上記した式（１．０．０）で表される化
合物を含むＰＤＥ４アイソザイム阻害剤に係る。
【０１８９】特に、式（１．０．０）で表される化合物
は、（１）関節炎；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎
炎；変形性関節症；炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；慢性
糸球体腎炎；皮膚炎；および、クローン病を含む炎症性
疾患および状態；（２）ぜん息；急性呼吸窮迫症候群；
慢性肺炎症性疾患；気管支炎；慢性閉塞性気道疾患；お
よび、珪肺症を含む呼吸疾患または状態；（３）敗血
症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性シ
ョック；毒性ショック症候群；細菌、ウイルスまたは真
菌感染、および、インフルエンザによる熱および筋肉痛
を含む感染性の疾患および状態；（４）自己免疫糖尿
病；全身性エリテマトーデス；移植片対宿主反応；異型
移植拒絶反応；多発性硬化症；乾癬；および、アレルギ
ー性鼻炎を含む免疫疾患および状態；および、（５）骨
吸収疾患；再潅流損傷；感染または悪性疾患に続発する
悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発
する悪液質ヒト免疫不全性ウイルス（ＨＩＶ）感染また
はＡＩＤＳ関連複合体；ケロイド形成；瘢痕組織形成；
タイプ１真性糖尿病；および、白血病を含むその他の疾
患および状態；の処置に有用である。
は、（１）関節炎；慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎
炎；変形性関節症；炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；慢性
糸球体腎炎；皮膚炎；および、クローン病を含む炎症性
疾患および状態；（２）ぜん息；急性呼吸窮迫症候群；
慢性肺炎症性疾患；気管支炎；慢性閉塞性気道疾患；お
よび、珪肺症を含む呼吸疾患または状態；（３）敗血
症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性シ
ョック；毒性ショック症候群；細菌、ウイルスまたは真
菌感染、および、インフルエンザによる熱および筋肉痛
を含む感染性の疾患および状態；（４）自己免疫糖尿
病；全身性エリテマトーデス；移植片対宿主反応；異型
移植拒絶反応；多発性硬化症；乾癬；および、アレルギ
ー性鼻炎を含む免疫疾患および状態；および、（５）骨
吸収疾患；再潅流損傷；感染または悪性疾患に続発する
悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発
する悪液質ヒト免疫不全性ウイルス（ＨＩＶ）感染また
はＡＩＤＳ関連複合体；ケロイド形成；瘢痕組織形成；
タイプ１真性糖尿病；および、白血病を含むその他の疾
患および状態；の処置に有用である。
【０１９０】本発明は、以下の：（ａ） ジロイトン；
ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；アボ
ット−７９１７５；アボット−８５７６１；式（５．
２．８）で表されるＮ−（５−置換された）−チオフェ
ン−２−アルキルスルホンアミド類；式（５．２．１
０）で表される２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒド
ラゾン類；式（５．２．１１）で表されるゼネカＺＤ−
２１３８；式（５．２．１２）で表されるＳＢ−２１０
６６１およびそれが属する類；Ｌ−７３９，０１０が属
するピリジニル−置換された２−シアノナフタレン化合
物；Ｌ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化
合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹｘ１０
０５が属するインドールおよびキノリン化合物；からな
る群より選択される、ロイコトリエン生合成阻害剤、５
−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポ
キシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニス
ト；（ｂ） Ｌ−６５１，３９２が属するフェノチアジ
ン−３−オン化合物；ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するア
ミジノ化合物；オンタゾーラストが属するベンズオキサ
オールアミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０が属するベン
ゼンカルボキシイミドアミド類；ザファールーカスト化
合物、アブルーカスト化合物、モンテルーカスト化合
物、プランルーカスト化合物、バールーカスト（ＭＫ−
６７９）化合物、ＲＧ−１２５２５化合物、Ｒｏ−２４
５９１３化合物、イラルーカスト（ＣＧＰ−４５７１５
Ａ）化合物およびＢＡＹｘ７１９５化合物が属する化合
物の類；からなる群より選択されるロイコトリエンＬＴ
Ｂ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4に対する受容体ア
ンタゴニスト；（ｃ） ＰＤＥ４阻害剤；（ｄ） ５−
リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；または、５−リ
ポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニス
ト；（ｅ） ５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）と血小
板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストとの二重阻害
剤；（ｆ） ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4
のアンタゴニスストを含め、ロイコトリエンアンタゴニ
スト（ＬＴＲＡｓ）；（ｇ） セチリジン、ロラタジ
ン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾ
ール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンを含め、
抗ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストを含め、抗ヒス
トミン受容体アンタゴニスト；（ｈ） 胃内保護Ｈ2受
容体アンタゴニスト；（ｉ） プロピルヘキセドリン、
フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ソイ
ドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリ
ン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリ
ン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含め、
うっ血除去使用のために経口または局所投与される、α
1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮
剤交換神経様作用剤；（ｊ） ５−リポキシゲナーゼ
（５−ＬＯ）の阻害剤と組合されたα1−およびα2−ア
ドレナリン受容体アゴニスト；（ｋ） イプラトロピウ
ムブロマイド；チオトロピウムブロマイド；オキシトロ
ピウムブロマイド；ピレンゼピン；および、テレンゼピ
ンを含め抗コリン作働剤；（ｌ） メタプロテレノー
ル、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロ
ール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロー
ル、ターブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロー
ル、メシレートおよびピルブテロールを含めβ1−〜β4
−アドレナリン受容体アゴニスト；（ｍ） テオフィリ
ンおよびアミノフィリンを含めメチルキサンタニン類；
（ｎ） ナトリウムクロモグリケート；（ｏ） ムスカ
リン様受容体（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）アンタゴニス
ト；（ｐ） ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）；ロフ
ェコキシブを含めＣＯＸ−２選択性阻害剤阻害剤；およ
び、酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ；（ｑ） インスリン様成長
因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）模倣剤；（ｒ） シクレソ
ニド；（ｓ） プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニ
ソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン
ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオ
ネートおよびモメタゾンフロートを含め、全身性副作用
の少ない、吸入されるグルココルチコイド類；（ｔ）
トリプターゼ阻害剤；（ｕ） 血小板活性化因子（ＰＡ
Ｆ）アンタゴニスト；（ｖ） 内因性炎症に対して活性
なモノクロナール抗体；（ｗ） ＩＰＬ５７６；（ｘ）
エタネルセプト、インフリキシマブおよびＤ２Ｅ７を
含め抗−腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤；（ｙ） レフル
ノマイドを含めＤＭＡＲＤｓ；（ｚ） ＴＣＲペプチド
類；（ａａ） インターロイキン転化酵素（ＩＣＥ）阻
害剤；（ｂｂ） ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｃｃ） ＶＬＡ
−４アンタゴニストに関連する結合分子阻害剤；（ｄ
ｄ） カテプシン類；（ｅｅ） ＭＡＰキナーゼ阻害
剤；（ｆｆ） グルコース−６ホスフェートデヒドロゲ
ナーゼ阻害剤；（ｇｇ） キニン−Ｂ1−およびＢ2−受
容体アンタゴニスト；（ｈｈ） 種々の親水性基と組合
わさったオーロチオ基形の金；（ｉｉ） 免疫抑制剤、
例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメソト
レキセート；（ｊｊ） 抗−痛風剤、例えば、コルヒチ
ン；（ｋｋ） キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例え
ば、オーロプリノール；（ｌｌ） 尿酸排泄剤、例え
ば、プロベンシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブ
ロマロン；（ｍｍ） 抗新生物剤、特に、ビンブラスチ
ンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカイドを含
め抗有糸分裂剤；（ｎｎ） 成長ホルモン分泌促進剤；
（ｏｏ） マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ
ｓ）の阻害剤、すなわち、ストロメリシン類、コラゲナ
ーゼ類、ゼラチナーゼ類、アグレカナーゼ、コラゲナー
ゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−
８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリ
シン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ
−１０）およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）；
（ｐｐ） 形質変換成長因子（ＴＧＦβ）；（ｑｑ）
血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）；（ｒｒ） 線維芽細
胞成長因子、例えば、基礎線維芽細胞成長因子（ｂＦＧ
Ｆ）；（ｓｓ） 顆粒球マクロファージコロニー刺激因
子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｔｔ） カプサイシンクリー
ム；（ｕｕ） ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２
（タルネタント）およびＤ−４４１８からなる群より選
択されるタキキニンＮＫ1およびＮＫ3受容体アンタゴニ
スト；および、（ｖｖ） ＵＴ−７７およびＺＤ−０８
９２からなる群より選択されるエラスターゼ阻害剤；か
らなる群より選択される１つ以上の員と一緒の式（１．
０．０）で表される化合物との組合せになおさらに係
る。
ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；アボ
ット−７９１７５；アボット−８５７６１；式（５．
２．８）で表されるＮ−（５−置換された）−チオフェ
ン−２−アルキルスルホンアミド類；式（５．２．１
０）で表される２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒド
ラゾン類；式（５．２．１１）で表されるゼネカＺＤ−
２１３８；式（５．２．１２）で表されるＳＢ−２１０
６６１およびそれが属する類；Ｌ−７３９，０１０が属
するピリジニル−置換された２−シアノナフタレン化合
物；Ｌ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化
合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹｘ１０
０５が属するインドールおよびキノリン化合物；からな
る群より選択される、ロイコトリエン生合成阻害剤、５
−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポ
キシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニス
ト；（ｂ） Ｌ−６５１，３９２が属するフェノチアジ
ン−３−オン化合物；ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するア
ミジノ化合物；オンタゾーラストが属するベンズオキサ
オールアミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０が属するベン
ゼンカルボキシイミドアミド類；ザファールーカスト化
合物、アブルーカスト化合物、モンテルーカスト化合
物、プランルーカスト化合物、バールーカスト（ＭＫ−
６７９）化合物、ＲＧ−１２５２５化合物、Ｒｏ−２４
５９１３化合物、イラルーカスト（ＣＧＰ−４５７１５
Ａ）化合物およびＢＡＹｘ７１９５化合物が属する化合
物の類；からなる群より選択されるロイコトリエンＬＴ
Ｂ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4に対する受容体ア
ンタゴニスト；（ｃ） ＰＤＥ４阻害剤；（ｄ） ５−
リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；または、５−リ
ポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニス
ト；（ｅ） ５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）と血小
板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストとの二重阻害
剤；（ｆ） ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4
のアンタゴニスストを含め、ロイコトリエンアンタゴニ
スト（ＬＴＲＡｓ）；（ｇ） セチリジン、ロラタジ
ン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾ
ール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンを含め、
抗ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストを含め、抗ヒス
トミン受容体アンタゴニスト；（ｈ） 胃内保護Ｈ2受
容体アンタゴニスト；（ｉ） プロピルヘキセドリン、
フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ソイ
ドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリ
ン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリ
ン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含め、
うっ血除去使用のために経口または局所投与される、α
1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮
剤交換神経様作用剤；（ｊ） ５−リポキシゲナーゼ
（５−ＬＯ）の阻害剤と組合されたα1−およびα2−ア
ドレナリン受容体アゴニスト；（ｋ） イプラトロピウ
ムブロマイド；チオトロピウムブロマイド；オキシトロ
ピウムブロマイド；ピレンゼピン；および、テレンゼピ
ンを含め抗コリン作働剤；（ｌ） メタプロテレノー
ル、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロ
ール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロー
ル、ターブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロー
ル、メシレートおよびピルブテロールを含めβ1−〜β4
−アドレナリン受容体アゴニスト；（ｍ） テオフィリ
ンおよびアミノフィリンを含めメチルキサンタニン類；
（ｎ） ナトリウムクロモグリケート；（ｏ） ムスカ
リン様受容体（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）アンタゴニス
ト；（ｐ） ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）；ロフ
ェコキシブを含めＣＯＸ−２選択性阻害剤阻害剤；およ
び、酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ；（ｑ） インスリン様成長
因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）模倣剤；（ｒ） シクレソ
ニド；（ｓ） プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニ
ソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン
ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオ
ネートおよびモメタゾンフロートを含め、全身性副作用
の少ない、吸入されるグルココルチコイド類；（ｔ）
トリプターゼ阻害剤；（ｕ） 血小板活性化因子（ＰＡ
Ｆ）アンタゴニスト；（ｖ） 内因性炎症に対して活性
なモノクロナール抗体；（ｗ） ＩＰＬ５７６；（ｘ）
エタネルセプト、インフリキシマブおよびＤ２Ｅ７を
含め抗−腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤；（ｙ） レフル
ノマイドを含めＤＭＡＲＤｓ；（ｚ） ＴＣＲペプチド
類；（ａａ） インターロイキン転化酵素（ＩＣＥ）阻
害剤；（ｂｂ） ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｃｃ） ＶＬＡ
−４アンタゴニストに関連する結合分子阻害剤；（ｄ
ｄ） カテプシン類；（ｅｅ） ＭＡＰキナーゼ阻害
剤；（ｆｆ） グルコース−６ホスフェートデヒドロゲ
ナーゼ阻害剤；（ｇｇ） キニン−Ｂ1−およびＢ2−受
容体アンタゴニスト；（ｈｈ） 種々の親水性基と組合
わさったオーロチオ基形の金；（ｉｉ） 免疫抑制剤、
例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメソト
レキセート；（ｊｊ） 抗−痛風剤、例えば、コルヒチ
ン；（ｋｋ） キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例え
ば、オーロプリノール；（ｌｌ） 尿酸排泄剤、例え
ば、プロベンシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブ
ロマロン；（ｍｍ） 抗新生物剤、特に、ビンブラスチ
ンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカイドを含
め抗有糸分裂剤；（ｎｎ） 成長ホルモン分泌促進剤；
（ｏｏ） マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ
ｓ）の阻害剤、すなわち、ストロメリシン類、コラゲナ
ーゼ類、ゼラチナーゼ類、アグレカナーゼ、コラゲナー
ゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−
８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリ
シン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ
−１０）およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）；
（ｐｐ） 形質変換成長因子（ＴＧＦβ）；（ｑｑ）
血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）；（ｒｒ） 線維芽細
胞成長因子、例えば、基礎線維芽細胞成長因子（ｂＦＧ
Ｆ）；（ｓｓ） 顆粒球マクロファージコロニー刺激因
子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｔｔ） カプサイシンクリー
ム；（ｕｕ） ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２
（タルネタント）およびＤ−４４１８からなる群より選
択されるタキキニンＮＫ1およびＮＫ3受容体アンタゴニ
スト；および、（ｖｖ） ＵＴ−７７およびＺＤ−０８
９２からなる群より選択されるエラスターゼ阻害剤；か
らなる群より選択される１つ以上の員と一緒の式（１．
０．０）で表される化合物との組合せになおさらに係
る。
【０１９１】
【発明の実施の形態】５．０ 化合物 本発明は、以下のように式（１．０．０）により表すこ
とのできる新規化合物に係る：
とのできる新規化合物に係る：
【０１９２】
【化８６】
【０１９３】本発明の化合物の最も広い範囲は、発明の
概要に関する４．０章の下に上記限定されている。前記
化合物のさらなる説明は、式（１．０．０）で表される
化合物を特徴付け、例を示す、種々の型および実施態様
の群ならびに特異な実施態様に関して以降に提供する。
前記化合物の好ましい実施態様およびさらに好ましい実
施態様もまた記載するが、このような好ましさの詳述
は、本発明の範囲を前記化合物に限定することを意図す
るものでは決してない。
概要に関する４．０章の下に上記限定されている。前記
化合物のさらなる説明は、式（１．０．０）で表される
化合物を特徴付け、例を示す、種々の型および実施態様
の群ならびに特異な実施態様に関して以降に提供する。
前記化合物の好ましい実施態様およびさらに好ましい実
施態様もまた記載するが、このような好ましさの詳述
は、本発明の範囲を前記化合物に限定することを意図す
るものでは決してない。
【０１９４】式（１．０．０）で表される化合物につい
ての実施態様の１つの有意な構成部分は、末端部分Ａで
あり、その１つの意味は、リンの酸および硫黄の酸側鎖
およびその誘導体の群から選択される員を意味し、例え
ば、そのリン酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、ホスホル
アミド、硫酸、スルホン酸およびスルホンアミド形であ
る。Ａのこれらの意味は、上記詳述した。
ての実施態様の１つの有意な構成部分は、末端部分Ａで
あり、その１つの意味は、リンの酸および硫黄の酸側鎖
およびその誘導体の群から選択される員を意味し、例え
ば、そのリン酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、ホスホル
アミド、硫酸、スルホン酸およびスルホンアミド形であ
る。Ａのこれらの意味は、上記詳述した。
【０１９５】上記詳述した末端部分Ａの他の意味は、部
分式（１．１．１）−（１．１．５）：
分式（１．１．１）−（１．１．５）：
【０１９６】
【化８７】
【０１９７】〔式中、“★"は、各部分式（１．１．
１）−（１．１．５）の式（１．０．０）の残る部分に
対する結合点を示す。〕からなる群より独立に選択され
る員の意味である。
１）−（１．１．５）の式（１．０．０）の残る部分に
対する結合点を示す。〕からなる群より独立に選択され
る員の意味である。
【０１９８】上記列挙した部分式の置換基Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9；および、亜置換基、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、上記定義され、本発明
の化合物の意図する範囲の明らかな記述を与える。前記
範囲内の具体的な実施態様は、置換基Ｒ7、Ｒ8およびＲ
9の具体的な意味；および、式（１．０．０）の一部を
形成する他の置換基の具体的な意味を含む。前記置換基
としては、さらに以下のパラグラフ（ｉ）−（ｖｉ）に
記載するものが挙げられるが、しかし、これらに限定さ
れるものではない。
びＲ9；および、亜置換基、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、上記定義され、本発明
の化合物の意図する範囲の明らかな記述を与える。前記
範囲内の具体的な実施態様は、置換基Ｒ7、Ｒ8およびＲ
9の具体的な意味；および、式（１．０．０）の一部を
形成する他の置換基の具体的な意味を含む。前記置換基
としては、さらに以下のパラグラフ（ｉ）−（ｖｉ）に
記載するものが挙げられるが、しかし、これらに限定さ
れるものではない。
【０１９９】当業者が以降に記載する本発明の範囲およ
び説明の限界を考えるのを助けるために、本明細書で使
用するある種の用語および表現をすぐ下のパラグラフで
定義する。
び説明の限界を考えるのを助けるために、本明細書で使
用するある種の用語および表現をすぐ下のパラグラフで
定義する。
【０２００】本明細書で使用する表現“−（Ｃ1−Ｃ3）
アルキル”、“−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル”および“−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル”は、これら脂肪族基の分岐鎖お
よび直鎖配置を包含することを意図する。かくして、上
記引用符で囲んだ表現は、直鎖基、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキ
シル以外に、分岐鎖、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンタン
（２−メチルブタン）、２−メチルペンタン、３−メチ
ルペンタン、１−エチルプロパンおよび１−ブチルブタ
ンを包含する。上記引用符で囲んだ表現の意味は、ま
た、それらが置換されているか否かの前記表現に適用す
ることを意図する。かくして、表現“フッ素化された−
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル”は、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ
−プロピル脂肪族基の種々のフッ素化された種を包含す
ることを意図する。
アルキル”、“−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル”および“−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル”は、これら脂肪族基の分岐鎖お
よび直鎖配置を包含することを意図する。かくして、上
記引用符で囲んだ表現は、直鎖基、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキ
シル以外に、分岐鎖、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンタン
（２−メチルブタン）、２−メチルペンタン、３−メチ
ルペンタン、１−エチルプロパンおよび１−ブチルブタ
ンを包含する。上記引用符で囲んだ表現の意味は、ま
た、それらが置換されているか否かの前記表現に適用す
ることを意図する。かくして、表現“フッ素化された−
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル”は、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ
−プロピル脂肪族基の種々のフッ素化された種を包含す
ることを意図する。
【０２０１】（ｉ） 本発明の実施態様としては、Ｂ1
およびＢ2が独立にフェニルまたはピリジルであり；ｍ
が１であり；◇◇ｎが１であり；◇◇Ａが部分式（１．
１．１）〔ここで、Ｒ7は、−Ｈもしくは−ＣＨ3、０−
１個のＲ10[ここで、Ｒ10は、０−２個の−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＮＲ16Ｒ
17（ここで、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3で
ある。）により独立に置換されたフェニルまたはピリジ
ルであるか；または、Ｒ10は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、
−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−
ＮＲ16Ｒ17または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17（ここで、
Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3である。）であ
り；◇◇Ｒ9は、−Ｈまたは−ＣＨ3であり；◇◇Ｗは、
−Ｏ−であり；◇◇Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−であり；◇◇
Ｒ1 aは、−Ｈまたは−Ｆであり；または、◇◇ＲAおよ
びＲBは、独立に−Ｈまたは−ＣＨ3であるか；または、
ＲAおよびＲBは一緒に合わさって、−（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルスピロ部分を形成し；◇◇ＲCおよびＲDの一
方は、−Ｈであり、かつ、他方は、−Ｈまたは−ＣＨ3
であり；◇◇Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣ
Ｈ3であり；◇◇Ｒ3は、−Ｈまたは−ＣＨ3であり；お
よび、◇◇Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−Ｈ（ただし、Ｒ5お
よびＲ6は、同時に、両方とも−Ｈではない。）、−
Ｆ、−Ｃｌ、−OCＨ3、−ＣＮ；ＮＯ2、または、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ここで、Ｒ3は
−ＣＨ3である。）であるか；または、Ｒ5およびＲ
6は、一緒に合わさって、部分式（１．３．１）、
（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．１１）、
（１、３．１２）または（１．３．１５）の部分を形成
する。〕を有する部分である式（１．０．０）で表され
る化合物の実施態様が挙げられる。
およびＢ2が独立にフェニルまたはピリジルであり；ｍ
が１であり；◇◇ｎが１であり；◇◇Ａが部分式（１．
１．１）〔ここで、Ｒ7は、−Ｈもしくは−ＣＨ3、０−
１個のＲ10[ここで、Ｒ10は、０−２個の−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＮＲ16Ｒ
17（ここで、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3で
ある。）により独立に置換されたフェニルまたはピリジ
ルであるか；または、Ｒ10は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、
−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−
ＮＲ16Ｒ17または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17（ここで、
Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3である。）であ
り；◇◇Ｒ9は、−Ｈまたは−ＣＨ3であり；◇◇Ｗは、
−Ｏ−であり；◇◇Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−であり；◇◇
Ｒ1 aは、−Ｈまたは−Ｆであり；または、◇◇ＲAおよ
びＲBは、独立に−Ｈまたは−ＣＨ3であるか；または、
ＲAおよびＲBは一緒に合わさって、−（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルスピロ部分を形成し；◇◇ＲCおよびＲDの一
方は、−Ｈであり、かつ、他方は、−Ｈまたは−ＣＨ3
であり；◇◇Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣ
Ｈ3であり；◇◇Ｒ3は、−Ｈまたは−ＣＨ3であり；お
よび、◇◇Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−Ｈ（ただし、Ｒ5お
よびＲ6は、同時に、両方とも−Ｈではない。）、−
Ｆ、−Ｃｌ、−OCＨ3、−ＣＮ；ＮＯ2、または、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ここで、Ｒ3は
−ＣＨ3である。）であるか；または、Ｒ5およびＲ
6は、一緒に合わさって、部分式（１．３．１）、
（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．１１）、
（１、３．１２）または（１．３．１５）の部分を形成
する。〕を有する部分である式（１．０．０）で表され
る化合物の実施態様が挙げられる。
【０２０２】（ｉｉ） すぐ上記のパラグラフに記載し
た型の好ましい実施態様は、Ｒ7が−Ｈであり；Ｒ9が−
Ｈであり；ＲAおよびＲBが両方とも−ＣＨ3であるか；
または、一緒になってシクロプロピル−スピロ部分であ
り；ＲCおよびＲDが両方とも−Ｈであり；Ｒ3が−Ｈで
あり；Ｒ4が−Ｈであり；Ｒ5が−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、
−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3またはＮＯ2であり；Ｒ6
が−Ｈ（ただし、Ｒ5およびＲ6は、同時に、両方とも−
Ｈではない。）；または、−Ｆであるか、または、Ｒ5
およびＲ6が一緒に合わさって、部分式（１．３．１）
または部分式（１．３．１１）（ここで、Ｒ23およびＲ
24は、両方とも不在である。）で表される部分を形成す
る化合物である。
た型の好ましい実施態様は、Ｒ7が−Ｈであり；Ｒ9が−
Ｈであり；ＲAおよびＲBが両方とも−ＣＨ3であるか；
または、一緒になってシクロプロピル−スピロ部分であ
り；ＲCおよびＲDが両方とも−Ｈであり；Ｒ3が−Ｈで
あり；Ｒ4が−Ｈであり；Ｒ5が−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、
−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3またはＮＯ2であり；Ｒ6
が−Ｈ（ただし、Ｒ5およびＲ6は、同時に、両方とも−
Ｈではない。）；または、−Ｆであるか、または、Ｒ5
およびＲ6が一緒に合わさって、部分式（１．３．１）
または部分式（１．３．１１）（ここで、Ｒ23およびＲ
24は、両方とも不在である。）で表される部分を形成す
る化合物である。
【０２０３】（ｉｉｉ） 本発明のさらなる実施態様と
しては、Ｂ1およびＢ2が独立にフェニルまたはピリジル
であり；ｍが１であり；◇◇ｎが１であり；◇◇Ａが部
分式（１．１．３）〔ここで、Ｒ7は、−Ｈもしくは−
ＣＨ3；または、０−１個のＲ 10[ここで、Ｒ10は、０−
２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2また
は−ＮＲ16Ｒ17（ここで、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまた
は−ＣＨ3である。）により置換されたピリジルまたは
フェニルであるか；または、Ｒ10は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ
Ｆ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
16、−ＮＲ16Ｒ1 7または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17（こ
こで、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3であ
る。）であり；◇◇Ｒ9は、−Ｈまたは−ＣＨ3であり；
◇◇Ｗは、−Ｏ−であり；◇◇Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−で
あり；◇◇Ｒ1 aは、−Ｈまたは−Ｆであり；◇◇ＲAお
よびＲBは、独立に−Ｈまたは−ＣＨ3であるか；また
は、ＲAおよびＲBは一緒に合わさって、−（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキル−スピロ部分を形成し；◇◇ＲCおよび
ＲDの一方は、−Ｈであり、かつ、他方は、−Ｈまたは
−ＣＨ 3であり；◇◇Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−Ｆまた
は−ＯＣＨ3であり；◇◇Ｒ3は、−Ｈまたは−ＣＨ3で
あり；および、◇◇Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−Ｈ（ただ
し、Ｒ5およびＲ6は、同時に、両方とも−Ｈではな
い。）、−Ｆ、−Ｃｌ、−OCＨ 3、−ＣＮ；−ＮＯ2、ま
たは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ここ
で、Ｒ3は−ＣＨ3である。）であるか；または、Ｒ5お
よびＲ6は、一緒に合わさって、部分式（１．３．
１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．１
１）、（１．３．１２）または（１．３．１５）（ここ
で、部分式（１．３．１１）、（１．３．１２）および
（１．３．１３）について、Ｒ23およびＲ24は、両方と
も不在である。）の部分を形成する。〕を有する部分で
ある式（１．０．０）で表される化合物が挙げられる。
しては、Ｂ1およびＢ2が独立にフェニルまたはピリジル
であり；ｍが１であり；◇◇ｎが１であり；◇◇Ａが部
分式（１．１．３）〔ここで、Ｒ7は、−Ｈもしくは−
ＣＨ3；または、０−１個のＲ 10[ここで、Ｒ10は、０−
２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2また
は−ＮＲ16Ｒ17（ここで、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまた
は−ＣＨ3である。）により置換されたピリジルまたは
フェニルであるか；または、Ｒ10は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ
Ｆ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
16、−ＮＲ16Ｒ1 7または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17（こ
こで、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3であ
る。）であり；◇◇Ｒ9は、−Ｈまたは−ＣＨ3であり；
◇◇Ｗは、−Ｏ−であり；◇◇Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−で
あり；◇◇Ｒ1 aは、−Ｈまたは−Ｆであり；◇◇ＲAお
よびＲBは、独立に−Ｈまたは−ＣＨ3であるか；また
は、ＲAおよびＲBは一緒に合わさって、−（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキル−スピロ部分を形成し；◇◇ＲCおよび
ＲDの一方は、−Ｈであり、かつ、他方は、−Ｈまたは
−ＣＨ 3であり；◇◇Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−Ｆまた
は−ＯＣＨ3であり；◇◇Ｒ3は、−Ｈまたは−ＣＨ3で
あり；および、◇◇Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−Ｈ（ただ
し、Ｒ5およびＲ6は、同時に、両方とも−Ｈではな
い。）、−Ｆ、−Ｃｌ、−OCＨ 3、−ＣＮ；−ＮＯ2、ま
たは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ここ
で、Ｒ3は−ＣＨ3である。）であるか；または、Ｒ5お
よびＲ6は、一緒に合わさって、部分式（１．３．
１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．１
１）、（１．３．１２）または（１．３．１５）（ここ
で、部分式（１．３．１１）、（１．３．１２）および
（１．３．１３）について、Ｒ23およびＲ24は、両方と
も不在である。）の部分を形成する。〕を有する部分で
ある式（１．０．０）で表される化合物が挙げられる。
【０２０４】（ｉｖ） すぐ上記のパラグラフに記載し
た型の好ましい実施態様は、Ｒ7が−Ｈであり；Ｒ9が−
Ｈであり；ＲAおよびＲBが一緒になってシクロプロピル
−スピロ部分またはシクロブチル−スピロ部分を形成
し；ＲCおよびＲDが両方とも−Ｈであり；Ｒ3が−Ｈで
あり；Ｒ4およびＲ5が両方とも−Ｈであり；Ｒ6が−Ｆ
であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒に合わさって、
部分式（１．３．１）または部分式（１．３．１１）で
表される部分を形成する化合物である。
た型の好ましい実施態様は、Ｒ7が−Ｈであり；Ｒ9が−
Ｈであり；ＲAおよびＲBが一緒になってシクロプロピル
−スピロ部分またはシクロブチル−スピロ部分を形成
し；ＲCおよびＲDが両方とも−Ｈであり；Ｒ3が−Ｈで
あり；Ｒ4およびＲ5が両方とも−Ｈであり；Ｒ6が−Ｆ
であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒に合わさって、
部分式（１．３．１）または部分式（１．３．１１）で
表される部分を形成する化合物である。
【０２０５】（ｖ） 本発明のなおさらなる実施態様
は、Ｂ1およびＢ2が独立にフェニルまたはピリジルであ
り；ｍが１であり；◇◇ｎが１であり；◇◇Ａが式
（１．１．４）〔ここで、ｖは、０または１であり、Ｒ
8は、テトラゾールー５−イル；１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル；１，２，４−トリアゾール−３−オン
−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル；イ
ミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イル；イミ
ダゾリジン−２−オン−４−イル；１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール
−５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−オン
−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル；１，２，４−オキサジアゾール−３−オン−５−イ
ル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４−オキ
サジアゾール−２−オン−５−イル；オキサゾリル；イ
ソオキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；スクシンイミ
ジル；グルタリミジル；ピロリドニル；２−ピペリドニ
ル；２−ピリドニル；４−ピリドニル；ピリダジン−３
−オンイル；チアゾリル；パラチアジニル；ピリジル；
ピリミジニル；ピラジニル；または、ピリダジニルであ
り、これらは、全て、０または１個のＲ14[ここで、Ｒ
14は、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニルまたはピリジ
ルであり、それらの各々は、０ないし２個の−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲ16Ｒ17（ここ
で、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3である。）
であるか；または、Ｒ14は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、
−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＮＯ2、もしくは、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ16、−ＮＲ16Ｒ17または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17
（ここで、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3であ
る。）であり；◇◇Ｒ9は、−Ｈまたは−ＣＨ3であり；
◇◇Ｗは、−Ｏ−であり；◇◇Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−で
あり；◇◇Ｒ1 aは、−Ｈまたは−Ｆであり；◇◇ＲAお
よびＲBは、独立に、−Ｈまたは−ＣＨ3であるか；また
は、ＲAおよびＲBは一緒に合わさって、−（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキル−スピロ部分を形成し；◇◇ＲCおよび
ＲDの１つは、−Ｈであり、かつ、他方は、−Ｈまたは
−ＣＨ3であり；◇◇Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−Ｆまた
は−ＯＣＨ3であり；◇◇Ｒ3は、−Ｈまたは−ＣＨ3で
あり；および、◇◇Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−Ｈ（ただ
し、Ｒ5およびＲ6は、同時に、両方とも−Ｈではな
い。）、−Ｆ、−Ｃｌ、−OCＨ3、−ＣＮ；−ＮＯ2、ま
たは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ここ
で、Ｒ3は−ＣＨ3である。）であるか；または、Ｒ5お
よびＲ6は、一緒に合わさって、部分式（１．３．
１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．１
１）、（１．３．１２）または（１．３．１５）の部分
を形成する。]部分である。〕式（１．０．０）で表さ
れる化合物を含む。
は、Ｂ1およびＢ2が独立にフェニルまたはピリジルであ
り；ｍが１であり；◇◇ｎが１であり；◇◇Ａが式
（１．１．４）〔ここで、ｖは、０または１であり、Ｒ
8は、テトラゾールー５−イル；１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル；１，２，４−トリアゾール−３−オン
−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル；イ
ミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イル；イミ
ダゾリジン−２−オン−４−イル；１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール
−５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−オン
−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル；１，２，４−オキサジアゾール−３−オン−５−イ
ル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４−オキ
サジアゾール−２−オン−５−イル；オキサゾリル；イ
ソオキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；スクシンイミ
ジル；グルタリミジル；ピロリドニル；２−ピペリドニ
ル；２−ピリドニル；４−ピリドニル；ピリダジン−３
−オンイル；チアゾリル；パラチアジニル；ピリジル；
ピリミジニル；ピラジニル；または、ピリダジニルであ
り、これらは、全て、０または１個のＲ14[ここで、Ｒ
14は、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニルまたはピリジ
ルであり、それらの各々は、０ないし２個の−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲ16Ｒ17（ここ
で、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3である。）
であるか；または、Ｒ14は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、
−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＮＯ2、もしくは、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ16、−ＮＲ16Ｒ17または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17
（ここで、Ｒ16およびＲ17は、−Ｈまたは−ＣＨ3であ
る。）であり；◇◇Ｒ9は、−Ｈまたは−ＣＨ3であり；
◇◇Ｗは、−Ｏ−であり；◇◇Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−で
あり；◇◇Ｒ1 aは、−Ｈまたは−Ｆであり；◇◇ＲAお
よびＲBは、独立に、−Ｈまたは−ＣＨ3であるか；また
は、ＲAおよびＲBは一緒に合わさって、−（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキル−スピロ部分を形成し；◇◇ＲCおよび
ＲDの１つは、−Ｈであり、かつ、他方は、−Ｈまたは
−ＣＨ3であり；◇◇Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−Ｆまた
は−ＯＣＨ3であり；◇◇Ｒ3は、−Ｈまたは−ＣＨ3で
あり；および、◇◇Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、−Ｈ（ただ
し、Ｒ5およびＲ6は、同時に、両方とも−Ｈではな
い。）、−Ｆ、−Ｃｌ、−OCＨ3、−ＣＮ；−ＮＯ2、ま
たは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ここ
で、Ｒ3は−ＣＨ3である。）であるか；または、Ｒ5お
よびＲ6は、一緒に合わさって、部分式（１．３．
１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．１
１）、（１．３．１２）または（１．３．１５）の部分
を形成する。]部分である。〕式（１．０．０）で表さ
れる化合物を含む。
【０２０６】（ｖｉ） すぐ上のパラグラフで記載した
型の好ましい実施態様は、ｖが０であり、Ｒ8がテトラ
ゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イ
ルまたはピリジルであり；ＲCおよびＲDが両方とも−Ｈ
であり；Ｒ3が−Ｈであり；Ｒ4およびＲ5が両方とも−
Ｈであり；Ｒ6が−Ｆであるか；または、Ｒ5およびＲ 6
が一緒に合わさって、部分式（１．３．１）または
（１．３．１１）の部分を形成する化合物である。
型の好ましい実施態様は、ｖが０であり、Ｒ8がテトラ
ゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イ
ルまたはピリジルであり；ＲCおよびＲDが両方とも−Ｈ
であり；Ｒ3が−Ｈであり；Ｒ4およびＲ5が両方とも−
Ｈであり；Ｒ6が−Ｆであるか；または、Ｒ5およびＲ 6
が一緒に合わさって、部分式（１．３．１）または
（１．３．１１）の部分を形成する化合物である。
【０２０７】式（１．０．０）で表される化合物の心核
部分は、ニコチン酸から誘導される式（１．０．１）：
部分は、ニコチン酸から誘導される式（１．０．１）：
【０２０８】
【化８８】
【０２０９】で表されるニコチンアミド部分である。心
核のこの部分は、Ｙ部分を＝Ｃ（Ｒ1 a）−または−〔Ｎ
→（Ｏ）k〕−〔ここで、ｋは、０または１であり、記
号→（Ｏ）は、ｋが１である時に、そのＮ−オキシド形
の窒素ヘテロ原子を示す。〕と定義することにより生成
される。ただし、Ｒ8を定義するＮ−含有ヘテロ環にお
いて、前記ヘテロ環部分を含む所望により１つ以上のＮ
−ヘテロ原子が前記Ｎ−ヘテロ原子のＮ−オキシド形で
あってもよいことに触れておく。したがって、正しく記
載したＮ−オキシドに係る考察は、また、Ｒ8を定義す
るＮ−オキシド含有部分にも適用される。
核のこの部分は、Ｙ部分を＝Ｃ（Ｒ1 a）−または−〔Ｎ
→（Ｏ）k〕−〔ここで、ｋは、０または１であり、記
号→（Ｏ）は、ｋが１である時に、そのＮ−オキシド形
の窒素ヘテロ原子を示す。〕と定義することにより生成
される。ただし、Ｒ8を定義するＮ−含有ヘテロ環にお
いて、前記ヘテロ環部分を含む所望により１つ以上のＮ
−ヘテロ原子が前記Ｎ−ヘテロ原子のＮ−オキシド形で
あってもよいことに触れておく。したがって、正しく記
載したＮ−オキシドに係る考察は、また、Ｒ8を定義す
るＮ−オキシド含有部分にも適用される。
【０２１０】Ｙが−〔Ｎ→（Ｏ）k〕−の意味を有する
場合、本発明の化合物は、ピリミジン類である。式
（１．０．０）で表される化合物のピリミジン基は、本
発明の範囲の有意な部分である。それにもかかわらず、
式（１．０．０）で表される化合物は、＝Ｃ（Ｒ1 a）−
〔ここで、置換基Ｒ1 aは、式（１．０．０）で表される
化合物を形成する他の置換基とは独立に選択される。〕
と定義されるＹ部分を有することが好ましい。
場合、本発明の化合物は、ピリミジン類である。式
（１．０．０）で表される化合物のピリミジン基は、本
発明の範囲の有意な部分である。それにもかかわらず、
式（１．０．０）で表される化合物は、＝Ｃ（Ｒ1 a）−
〔ここで、置換基Ｒ1 aは、式（１．０．０）で表される
化合物を形成する他の置換基とは独立に選択される。〕
と定義されるＹ部分を有することが好ましい。
【０２１１】−Ｈ以外に、＝Ｃ（Ｒ1 a）−部分のＲ
1 aは、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；フッ素化
された−（Ｃ 1−Ｃ3）アルキル；フッ素化された−（Ｃ
1−Ｃ3）アルコキシ；−ＯＲ16および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
12 aＲ12 bからなる群より選択される員と定義され；ここ
で、Ｒ 12 aおよびＲ12 bは、各々、独立に、−Ｈ；−ＣＨ
3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ3；−ＣＨ2（Ｃ
Ｈ3）2；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（ＣＨ3）3；
シクロプロピル；シクロブチルまたはシクロペンチルで
ある。
1 aは、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；フッ素化
された−（Ｃ 1−Ｃ3）アルキル；フッ素化された−（Ｃ
1−Ｃ3）アルコキシ；−ＯＲ16および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
12 aＲ12 bからなる群より選択される員と定義され；ここ
で、Ｒ 12 aおよびＲ12 bは、各々、独立に、−Ｈ；−ＣＨ
3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ3；−ＣＨ2（Ｃ
Ｈ3）2；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（ＣＨ3）3；
シクロプロピル；シクロブチルまたはシクロペンチルで
ある。
【０２１２】しかし、＝Ｃ（Ｒ1 a）−部分のＲ1 a置換基
は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ3；または、−（Ｃ2−
Ｃ4）アルキニルの意味を有することが好ましく；さら
に好ましくは、Ｒ1 aは、−Ｆまたは−Ｈである。
は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ3；または、−（Ｃ2−
Ｃ4）アルキニルの意味を有することが好ましく；さら
に好ましくは、Ｒ1 aは、−Ｆまたは−Ｈである。
【０２１３】Ｒ1 aは、Ｂ2部分上のＲ1およびＲ2置換基
についての定義と共通した数種の置換基定義、特に、−
Ｆを有することに触れておく。Ｙが＝Ｃ（Ｒ1 a）−であ
り；Ｂ1部分とＢ2部分との両方がフェニルの好ましい意
味を有する式（１．０．０）で表される化合物の実施態
様において、ニコチンアミド心核の５−位のおよびその
アミド部分に結合したベンジル基の２’位の置換基は、
同一の定義群より選択されるが、独立の基礎に基く。こ
のような置換基が含まれ、ｊが１であり、ｋが０であ
り、ｎが１であり、ＲCおよびＲDの両方ともが−Ｈであ
り、Ｙが＝Ｃ（Ｒ 1 a）−である本発明の実施態様は、以
下のような一般式（１．０．２ａ）および亜属一般式
（１．０．２ｂ）：
についての定義と共通した数種の置換基定義、特に、−
Ｆを有することに触れておく。Ｙが＝Ｃ（Ｒ1 a）−であ
り；Ｂ1部分とＢ2部分との両方がフェニルの好ましい意
味を有する式（１．０．０）で表される化合物の実施態
様において、ニコチンアミド心核の５−位のおよびその
アミド部分に結合したベンジル基の２’位の置換基は、
同一の定義群より選択されるが、独立の基礎に基く。こ
のような置換基が含まれ、ｊが１であり、ｋが０であ
り、ｎが１であり、ＲCおよびＲDの両方ともが−Ｈであ
り、Ｙが＝Ｃ（Ｒ 1 a）−である本発明の実施態様は、以
下のような一般式（１．０．２ａ）および亜属一般式
（１．０．２ｂ）：
【０２１４】
【化８９】
【０２１５】により示すことができる。
【０２１６】本発明のこのような実施態様において、５
−位（Ｒ1 a）および２’位（Ｒ1）置換基は、その薬理
学的および薬物動態学的特性、例えば、効力、基質特異
性（選択性）；および、物理−化学的特性に関して式
（１．０．０）で表される化合物全体の特性を正しく調
節する機能を果たす。この型を有する本発明の化合物の
好ましい実施態様においては、Ｒ1およびＲ1 a置換基の
両方ともが、同一の意味を有し、Ｒ1およびＲ1 a置換基
は、−Ｈまたは−Ｆであろう。
−位（Ｒ1 a）および２’位（Ｒ1）置換基は、その薬理
学的および薬物動態学的特性、例えば、効力、基質特異
性（選択性）；および、物理−化学的特性に関して式
（１．０．０）で表される化合物全体の特性を正しく調
節する機能を果たす。この型を有する本発明の化合物の
好ましい実施態様においては、Ｒ1およびＲ1 a置換基の
両方ともが、同一の意味を有し、Ｒ1およびＲ1 a置換基
は、−Ｈまたは−Ｆであろう。
【０２１７】５．１ 結合（Ｗ）ならびにＲ4−、Ｒ5−
およびＲ6−置換された部分Ｂ1 ニコチンアミド心核は、さらに、式（１．０．１）で表
される核のピリジルまたはピリミジニル環における２−
炭素原子に部分Ｂ1を含む環に対する結合を形成するこ
とにより生成される。好ましい実施態様において、部分
Ｂ1は、部分Ｒ6によりパラ−置換されるか、部分Ｒ5に
よりメタ−置換されるか、または、部分Ｒ4により残る
位置のいずれかを置換されたフェニル環を意味し、部分
式（１．０．３）：
およびＲ6−置換された部分Ｂ1 ニコチンアミド心核は、さらに、式（１．０．１）で表
される核のピリジルまたはピリミジニル環における２−
炭素原子に部分Ｂ1を含む環に対する結合を形成するこ
とにより生成される。好ましい実施態様において、部分
Ｂ1は、部分Ｒ6によりパラ−置換されるか、部分Ｒ5に
よりメタ−置換されるか、または、部分Ｒ4により残る
位置のいずれかを置換されたフェニル環を意味し、部分
式（１．０．３）：
【０２１８】
【化９０】
【０２１９】〔式中、Ｗは、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）t−
（ここで、ｔは、０、１または２である。）；または、
−Ｎ（Ｒ3）−[ここで、Ｒ3は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ3）
アルキル；フェニル；ベンジル；または、−ＯＲ16であ
る。]を意味し、好ましくは、−Ｈまたは−ＣＨ3であ
る。〕で表される部分を生ずる。
（ここで、ｔは、０、１または２である。）；または、
−Ｎ（Ｒ3）−[ここで、Ｒ3は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ3）
アルキル；フェニル；ベンジル；または、−ＯＲ16であ
る。]を意味し、好ましくは、−Ｈまたは−ＣＨ3であ
る。〕で表される部分を生ずる。
【０２２０】本発明のその他の実施態様において、Ｗ
は、−Ｓ（Ｏ）t−（ｔは、０．１または２である。）
を意味し；好ましくは、チオエーテル結合を形成する−
Ｓ−を意味する。チオエーテル結合の硫黄原子が酸化さ
れた場合、スルフィニルまたはスルホニル結合が生ず
る。なおさらなる実施態様において、Ｗが−Ｎ（Ｒ3）
−で表される意味を有する場合、アミノ結合が形成さ
れ、アミノ結合は、好ましくは、−ＮＨ−であるであろ
う。それにもかかわらず、窒素原子は、置換されていて
もよく、この場合、前記置換基は、−ＣＨ3であること
が好ましい。
は、−Ｓ（Ｏ）t−（ｔは、０．１または２である。）
を意味し；好ましくは、チオエーテル結合を形成する−
Ｓ−を意味する。チオエーテル結合の硫黄原子が酸化さ
れた場合、スルフィニルまたはスルホニル結合が生ず
る。なおさらなる実施態様において、Ｗが−Ｎ（Ｒ3）
−で表される意味を有する場合、アミノ結合が形成さ
れ、アミノ結合は、好ましくは、−ＮＨ−であるであろ
う。それにもかかわらず、窒素原子は、置換されていて
もよく、この場合、前記置換基は、−ＣＨ3であること
が好ましい。
【０２２１】Ｒ4、Ｒ5およびＲ6置換基の意味は、正し
く一組の定義より選択されるが、しかし、前記意味は、
相互に独立した基礎に基き選択されることが理解される
であろう。Ｒ5およびＲ6は、また、−Ｈであってもよい
が、ただし、Ｒ5およびＲ6は、同時に両方とも−Ｈであ
ることはない。したがって、Ｂ1部分がフェニル環を意
味する場合、フェニル環のパラ−（Ｒ6）、メタ−
（Ｒ5）またはオルト−（Ｒ 4）位は、置換されていても
よいか、または、３つの位置全部が置換されていてもよ
いか、あるいは、前記位置のいずれかの組合せが置換さ
れていてもい。しかし、式（１．０．０）で表される化
合物において、オルト−位よりもむしろパラ−および／
または、メタ−位が置換されているのが好ましい。
く一組の定義より選択されるが、しかし、前記意味は、
相互に独立した基礎に基き選択されることが理解される
であろう。Ｒ5およびＲ6は、また、−Ｈであってもよい
が、ただし、Ｒ5およびＲ6は、同時に両方とも−Ｈであ
ることはない。したがって、Ｂ1部分がフェニル環を意
味する場合、フェニル環のパラ−（Ｒ6）、メタ−
（Ｒ5）またはオルト−（Ｒ 4）位は、置換されていても
よいか、または、３つの位置全部が置換されていてもよ
いか、あるいは、前記位置のいずれかの組合せが置換さ
れていてもい。しかし、式（１．０．０）で表される化
合物において、オルト−位よりもむしろパラ−および／
または、メタ−位が置換されているのが好ましい。
【０２２２】部分Ｂ1がフェニル環の好ましい意味を有
する場合、Ｒ5およびＲ6は、また、一緒になって、さら
に以降で詳細に説明する部分式群から選択される員を形
成することができる。Ｒ5およびＲ6のこれらの意味の幾
つかは、一緒になって、また、式（１．０．０）で表さ
れる化合物の好ましい実施態様を構成する。
する場合、Ｒ5およびＲ6は、また、一緒になって、さら
に以降で詳細に説明する部分式群から選択される員を形
成することができる。Ｒ5およびＲ6のこれらの意味の幾
つかは、一緒になって、また、式（１．０．０）で表さ
れる化合物の好ましい実施態様を構成する。
【０２２３】Ｒ5およびＲ6は、−Ｈであってもよいが、
ただし、両方が同時に−Ｈであることはなく；したがっ
て、置換基は、Ｒ5およびＲ6により占められる位置の一
方または両方に必ず存在するであろう。−Ｈ以外に、Ｒ
5およびＲ6は、とりわけ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−Ｎ
Ｏ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−ＯＲ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
16または−ＮＲ16Ｒ17であってもい。Ｒ5が−Ｈであ
り、かつ、Ｒ6が−Ｆである場合、本発明の好ましい実
施態様が生ずる。本発明のさらに好ましい実施態様にお
いて、Ｒ5およびＲ6は、また、−ＯＲ16であってもよ
く、ここで、Ｒ16は、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ま
たは、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；前記アルキ
ルおよびシクロアルキルは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる
群より選択される０−３個の置換基により置換されてい
る。その他の好ましい実施態様は、Ｒ16が、メチル；ジ
フルオロメチル；エチル；または、シクロペンチルであ
る実施態様である。
ただし、両方が同時に−Ｈであることはなく；したがっ
て、置換基は、Ｒ5およびＲ6により占められる位置の一
方または両方に必ず存在するであろう。−Ｈ以外に、Ｒ
5およびＲ6は、とりわけ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−Ｎ
Ｏ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−ＯＲ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
16または−ＮＲ16Ｒ17であってもい。Ｒ5が−Ｈであ
り、かつ、Ｒ6が−Ｆである場合、本発明の好ましい実
施態様が生ずる。本発明のさらに好ましい実施態様にお
いて、Ｒ5およびＲ6は、また、−ＯＲ16であってもよ
く、ここで、Ｒ16は、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ま
たは、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；前記アルキ
ルおよびシクロアルキルは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる
群より選択される０−３個の置換基により置換されてい
る。その他の好ましい実施態様は、Ｒ16が、メチル；ジ
フルオロメチル；エチル；または、シクロペンチルであ
る実施態様である。
【０２２４】医化学研究者であれば、上記した群よりの
置換基の選択は、このような置換基が生ずる分子全体の
物理−化学的特性に及ぼす効果により影響を受けるであ
ろうことが理解されるであろう。当分野の現状態は、上
記概説した置換基の選択に基く非常に大多数の化学的に
非常に類似した化合物を迅速かつ容易に合成し、その
後、迅速なインビトロ試験法において生ずる分子の相対
的な有効性を試験する能力を生じさせる。当分野で現在
利用可能な化学合成および試験法の組合せは、迅速に評
価しうる多数の置換基組合せになおさらに相当拡張する
ことができる。これら技術の使用を通して広がった情報
は、本発明の種々の実施態様として存在する一定の好ま
しさについて本明細書で理にかなった予告を可能とす
る。このような好ましい実施態様は、本明細書で詳細に
説明する。
置換基の選択は、このような置換基が生ずる分子全体の
物理−化学的特性に及ぼす効果により影響を受けるであ
ろうことが理解されるであろう。当分野の現状態は、上
記概説した置換基の選択に基く非常に大多数の化学的に
非常に類似した化合物を迅速かつ容易に合成し、その
後、迅速なインビトロ試験法において生ずる分子の相対
的な有効性を試験する能力を生じさせる。当分野で現在
利用可能な化学合成および試験法の組合せは、迅速に評
価しうる多数の置換基組合せになおさらに相当拡張する
ことができる。これら技術の使用を通して広がった情報
は、本発明の種々の実施態様として存在する一定の好ま
しさについて本明細書で理にかなった予告を可能とす
る。このような好ましい実施態様は、本明細書で詳細に
説明する。
【０２２５】本発明の好ましい実施態様としては、さら
に、Ｒ5およびＲ6の両方ともがともに−Ｆ；であるも
の；Ｒ5が−Ｈであり、かつ、Ｒ6が−Ｆであるもの；お
よび、Ｒ6が−Ｈであり、かつ、Ｒ5が−Ｆ；−ＯＲ16、
例えば、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2または
−ＯＣＦ3；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＣＨ3；−Ｃ
ＯＮＨ2；−ＯＣＯＣＨ3；または、ＮＨ2であるものが
挙げられる。最も好ましい実施態様は、Ｒ5が−Ｈであ
り、かつ、Ｒ6が−Ｆであるもの；Ｒ5が−ＣＮであり、
かつ、Ｒ6が−Ｈであるもの；および、Ｒ5が−ＮＯ2、
−ＣＮ、−ＯＣＨ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3であり、か
つ、Ｒ6が−Ｈであるものである。
に、Ｒ5およびＲ6の両方ともがともに−Ｆ；であるも
の；Ｒ5が−Ｈであり、かつ、Ｒ6が−Ｆであるもの；お
よび、Ｒ6が−Ｈであり、かつ、Ｒ5が−Ｆ；−ＯＲ16、
例えば、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2または
−ＯＣＦ3；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＣＨ3；−Ｃ
ＯＮＨ2；−ＯＣＯＣＨ3；または、ＮＨ2であるものが
挙げられる。最も好ましい実施態様は、Ｒ5が−Ｈであ
り、かつ、Ｒ6が−Ｆであるもの；Ｒ5が−ＣＮであり、
かつ、Ｒ6が−Ｈであるもの；および、Ｒ5が−ＮＯ2、
−ＣＮ、−ＯＣＨ3または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3であり、か
つ、Ｒ6が−Ｈであるものである。
【０２２６】Ｒ5およびＲ6は、また、−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルおよび−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを含む置換基か
ら選択することができ、前記アルキルおよびアルコキシ
は、０−３個の置換基−Ｆまたは−Ｃｌ；または、０ま
たは１個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル
−；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−；または、（Ｃ
1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシ−で置換されてい
る。
ルキルおよび−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを含む置換基か
ら選択することができ、前記アルキルおよびアルコキシ
は、０−３個の置換基−Ｆまたは−Ｃｌ；または、０ま
たは１個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル
−；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−；または、（Ｃ
1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシ−で置換されてい
る。
【０２２７】５．２．０ Ｂ1がフェニルであり、か
つ、Ｒ5およびＲ6が一緒になっている 部分Ｂ1がフェニル環の好ましい意味を有する場合、Ｒ5
およびＲ6は、また、一緒になって、部分式（１．３．
１）ないし（１．３．１５）：
つ、Ｒ5およびＲ6が一緒になっている 部分Ｂ1がフェニル環の好ましい意味を有する場合、Ｒ5
およびＲ6は、また、一緒になって、部分式（１．３．
１）ないし（１．３．１５）：
【０２２８】
【化９１】
【０２２９】〔式中、Ｒ20およびＲ21は、各々、−Ｈ；
−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ3；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＨＦ2；−Ｃ
Ｆ3；−ＯＣＨ3および−ＯＣＦ3からなる群より独立に
選択される員であり；Ｒ23およびＲ24は、各々、独立
に、−Ｈ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2（ＣＨ3）2；−
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3；
−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（ＣＨ3）3であるか；ま
たは、存在せず（この場合、点線−−−−は、二重結合
を表す。）である。部分式（１．３．１３）の部分につ
いては、その窒素原子構成部分は、−〔Ｎ（→Ｏ）〕−
として表され、かくして、前記窒素原子の所望による窒
素酸化物形を含み、相互に独立して選択される。前記窒
素酸化物形は、また、−〔Ｎ（→Ｏ）j〕−〔ここで、
ｊは、式（１．０．０）におけるように、０または１で
ある。〕として表すことができる。
−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ3；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＨＦ2；−Ｃ
Ｆ3；−ＯＣＨ3および−ＯＣＦ3からなる群より独立に
選択される員であり；Ｒ23およびＲ24は、各々、独立
に、−Ｈ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2（ＣＨ3）2；−
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3；
−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（ＣＨ3）3であるか；ま
たは、存在せず（この場合、点線−−−−は、二重結合
を表す。）である。部分式（１．３．１３）の部分につ
いては、その窒素原子構成部分は、−〔Ｎ（→Ｏ）〕−
として表され、かくして、前記窒素原子の所望による窒
素酸化物形を含み、相互に独立して選択される。前記窒
素酸化物形は、また、−〔Ｎ（→Ｏ）j〕−〔ここで、
ｊは、式（１．０．０）におけるように、０または１で
ある。〕として表すことができる。
【０２３０】部分Ｂ1がフェニル環の好ましい意味を有
し、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、部分式（１．３．
１）で表される部分を形成し、Ｒ20およびＲ21が両方と
も水素である場合には、それが結合するフェニル基と一
緒になって、１，３−ベンゾジオキソール基が形成され
る。類似して、部分式（１．３．２）の構造は、１，４
−ベンゾジオキサン基を形成する。
し、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、部分式（１．３．
１）で表される部分を形成し、Ｒ20およびＲ21が両方と
も水素である場合には、それが結合するフェニル基と一
緒になって、１，３−ベンゾジオキソール基が形成され
る。類似して、部分式（１．３．２）の構造は、１，４
−ベンゾジオキサン基を形成する。
【０２３１】部分Ｂ1がフェニル環の好ましい意味を有
し、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、部分式（１．３．
９）−（１．３．１３）の部分を形成し、Ｒ23およびＲ
24が定義された通りに、ベンゾフラン、トリアゾールお
よびその他の類縁基、ならびに、とりわけ、以下の部分
式：（２．１．１）−（２．１．２０）：
し、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、部分式（１．３．
９）−（１．３．１３）の部分を形成し、Ｒ23およびＲ
24が定義された通りに、ベンゾフラン、トリアゾールお
よびその他の類縁基、ならびに、とりわけ、以下の部分
式：（２．１．１）−（２．１．２０）：
【０２３２】
【化９２】
【０２３３】〔式中、部分式（２．１８）、（２．１．
１９）および（２．１．２０）における点線−−−−
は、対応する窒素原子に酸素原子が結合していない二重
結合を表し、前記対応する窒素原子に酸素原子が結合し
ている単結合を表す。〕で表される部分を含むその置換
された誘導体が形成される。
１９）および（２．１．２０）における点線−−−−
は、対応する窒素原子に酸素原子が結合していない二重
結合を表し、前記対応する窒素原子に酸素原子が結合し
ている単結合を表す。〕で表される部分を含むその置換
された誘導体が形成される。
【０２３４】有機分子の製造における当業者であれば、
Ｒ5およびＲ6が一緒になって、互変異性体で存在する上
記示した部分式（２．１．２）、（２．１．３）、
（２．１．７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、
（２．１．１２）および（２．１．１４）の部分を形成
する式（１．０．０）で表される化合物；および、前記
部分式（２．１．２）、（２．１．３）、（２．１．
７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、（２．１．
１２）および（２．１．１４）の各部分は、互変異性体
対を有することが理解されるであろう。これら互変異性
体は、水素および１つ以上のπ結合のシフトにより相関
づけられ、必要とされる時には必ず、当業者であれば、
互変異性体が存在するか、または、最も安定であるかを
容易に認識することができるかまたは決定することがで
きるであろう。
Ｒ5およびＲ6が一緒になって、互変異性体で存在する上
記示した部分式（２．１．２）、（２．１．３）、
（２．１．７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、
（２．１．１２）および（２．１．１４）の部分を形成
する式（１．０．０）で表される化合物；および、前記
部分式（２．１．２）、（２．１．３）、（２．１．
７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、（２．１．
１２）および（２．１．１４）の各部分は、互変異性体
対を有することが理解されるであろう。これら互変異性
体は、水素および１つ以上のπ結合のシフトにより相関
づけられ、必要とされる時には必ず、当業者であれば、
互変異性体が存在するか、または、最も安定であるかを
容易に認識することができるかまたは決定することがで
きるであろう。
【０２３５】本発明の好ましい実施態様は、Ｒ5および
Ｒ6が一緒になって、部分式（１．３．１）、（１．
３．１１）、（１．３．１２）および（１．３．１
５）：
Ｒ6が一緒になって、部分式（１．３．１）、（１．
３．１１）、（１．３．１２）および（１．３．１
５）：
【０２３６】
【化９３】
【０２３７】からなる群より選択される員である部分を
形成するＲ5およびＲ6の定義から直接生ずる。
形成するＲ5およびＲ6の定義から直接生ずる。
【０２３８】したがって、部分式（１．０．１５）−
（１．０．１８）：
（１．０．１８）：
【０２３９】
【化９４】
【０２４０】〔式中、Ｒ23は、−Ｈまたは−ＣＨ3であ
り；Ｗは、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）t−（ここで、ｔは、
０，１または２である。）；または、−Ｎ（Ｒ3）−[こ
こで、Ｒ3は、本明細書で定義した通りであり、好まし
くは、−Ｈまたは−ＣＨ3である。]の意味を有する。〕
で表される部分をさらに生ずる。式（１．０．０）で表
される好ましい化合物において、Ｗは、−Ｏ−の意味を
有し、それにより、エーテル結合を生じさせて、ベンゾ
縮合された２環式ヘテロ環をニコチンアミド心核に結合
させる。
り；Ｗは、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）t−（ここで、ｔは、
０，１または２である。）；または、−Ｎ（Ｒ3）−[こ
こで、Ｒ3は、本明細書で定義した通りであり、好まし
くは、−Ｈまたは−ＣＨ3である。]の意味を有する。〕
で表される部分をさらに生ずる。式（１．０．０）で表
される好ましい化合物において、Ｗは、−Ｏ−の意味を
有し、それにより、エーテル結合を生じさせて、ベンゾ
縮合された２環式ヘテロ環をニコチンアミド心核に結合
させる。
【０２４１】式（１．０．０）で表される化合物の好ま
しい実施態様において、Ｒ23およびＲ24は、部分式
（１．３．１１）により示される型の化合物における以
外は、存在せず、ここで、Ｒ23およびＲ24の一方のみが
存在せずともよい。Ｒ23およびＲ 24が両方とも存在せ
ず、したがって、点線−−−−が二重結合を表す場合に
は、示した生ずるベンゾ縮合２環式ヘテロ環のフェニル
部分は、前記フェニル部分において５価の炭素原子を禁
ずる結果、前記部分式において示された全ての二重結合
を有することができないことが認識されるであろう。
しい実施態様において、Ｒ23およびＲ24は、部分式
（１．３．１１）により示される型の化合物における以
外は、存在せず、ここで、Ｒ23およびＲ24の一方のみが
存在せずともよい。Ｒ23およびＲ 24が両方とも存在せ
ず、したがって、点線−−−−が二重結合を表す場合に
は、示した生ずるベンゾ縮合２環式ヘテロ環のフェニル
部分は、前記フェニル部分において５価の炭素原子を禁
ずる結果、前記部分式において示された全ての二重結合
を有することができないことが認識されるであろう。
【０２４２】したがって、Ｒ23およびＲ24が両方とも存
在しない場合、生ずる化合物は、上記部分式（１．０．
１６）および（１．０．１７）で示されるような構造を
特徴とする。
在しない場合、生ずる化合物は、上記部分式（１．０．
１６）および（１．０．１７）で示されるような構造を
特徴とする。
【０２４３】式（１．０．０）で表される化合物のその
他の実施態様において、部分式（１．３．１）により表
されるベンゾ縮合２環式ヘテロ環上の置換基Ｒ20および
Ｒ21は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−
ＣＨＦ2または−ＣＦ3である。好ましくは、Ｒ20および
Ｒ21は、両方とも−Ｈまたは−Ｆであり、この場合、生
ずる化合物は、上記部分式（１．０．１５）で示される
構造か、または、その対応するジフルオロアナログ（示
さず）を特徴とする。部分（１．３．９）−（１．３．
１３）の部分により表されるベンゾ縮合２環式ヘテロ環
上の置換基Ｒ23およびＲ24は、各々、独立に、−Ｈ；−
ＣＨ3；−ＯＣＨ3であるか；または、存在せずであり、
この場合、点線−−−−は、二重結合を表す。当然のこ
とながら、Ｒ23およびＲ24が存在しない場合、前記ベン
ゾ縮合２環式ヘテロ環のフェニル部分に５価炭素原子は
存在しないことが理解されるであろう。生ずるベンゾ縮
合２環式ヘテロ環構造は、上記部分式（１．０．１５）
−（１．０．１８）で示される。
他の実施態様において、部分式（１．３．１）により表
されるベンゾ縮合２環式ヘテロ環上の置換基Ｒ20および
Ｒ21は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−
ＣＨＦ2または−ＣＦ3である。好ましくは、Ｒ20および
Ｒ21は、両方とも−Ｈまたは−Ｆであり、この場合、生
ずる化合物は、上記部分式（１．０．１５）で示される
構造か、または、その対応するジフルオロアナログ（示
さず）を特徴とする。部分（１．３．９）−（１．３．
１３）の部分により表されるベンゾ縮合２環式ヘテロ環
上の置換基Ｒ23およびＲ24は、各々、独立に、−Ｈ；−
ＣＨ3；−ＯＣＨ3であるか；または、存在せずであり、
この場合、点線−−−−は、二重結合を表す。当然のこ
とながら、Ｒ23およびＲ24が存在しない場合、前記ベン
ゾ縮合２環式ヘテロ環のフェニル部分に５価炭素原子は
存在しないことが理解されるであろう。生ずるベンゾ縮
合２環式ヘテロ環構造は、上記部分式（１．０．１５）
−（１．０．１８）で示される。
【０２４４】５．２．１ Ｂ1がフェニル以外である Ｂ1がフェニルの好ましい意味を有する本発明のこれら
実施態様以外に、本発明は、また、式（１．０．０）で
表される化合物に係ると上記定義され、Ｂ1は、３−な
いし７−員単環飽和または不飽和炭素環システムである
か、または、７−ないし１２−員縮合または不連続多環
である部分として上記定義された意味を有し；所望によ
り、その１つの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳより選択さ
れるヘテロ原子によって置換されていてもよく、Ｎが選
択される場合には、所望により、その第２の炭素原子
は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって
置換されていてもよい。本発明は、さらに、Ｂ1が、フ
ェニル；ピロリル；ピロリジニル；フラニル；チエニ
ル；ピリジル；ピリミジニル；ピペリジニル；ピペラジ
ニル；イミダゾリル；イミダゾリジニル；オキサゾリ
ル；イソオキサゾリル；モルホリニル；チアゾリル；イ
ンドリル；キノリニル；イソキノリニル；ベンズイミダ
ゾリル；ベンズオキサゾリル；キヌクリジニル；およ
び、アザビシクロ〔３．３．０〕オクタニル；単環式−
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル部分；シクロペンテニル、
シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルからなる群よ
り選択される員である単環式−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
ケニル部分；ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシク
ロ〔２．２．２〕オクタニル、ビシクロ〔３．２．１〕
オクタニル、ビシクロ〔３．３．０〕オクタニル、ビシ
クロ〔２．２．２〕オクテン−５−イル、ビシクロ
〔２．２．２〕オクテン−７−イル、ビシクロ〔３．
３．１〕ノナニル、シクロデカニル、および、アダマン
タニルからなる群より選択される員である２環式−（Ｃ
7−Ｃ10）シクロアルキルまたは−（Ｃ7−Ｃ10）シクロ
アルケニルを特に含む式（１．０．０）で表される化合
物にさらに係る。
実施態様以外に、本発明は、また、式（１．０．０）で
表される化合物に係ると上記定義され、Ｂ1は、３−な
いし７−員単環飽和または不飽和炭素環システムである
か、または、７−ないし１２−員縮合または不連続多環
である部分として上記定義された意味を有し；所望によ
り、その１つの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳより選択さ
れるヘテロ原子によって置換されていてもよく、Ｎが選
択される場合には、所望により、その第２の炭素原子
は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって
置換されていてもよい。本発明は、さらに、Ｂ1が、フ
ェニル；ピロリル；ピロリジニル；フラニル；チエニ
ル；ピリジル；ピリミジニル；ピペリジニル；ピペラジ
ニル；イミダゾリル；イミダゾリジニル；オキサゾリ
ル；イソオキサゾリル；モルホリニル；チアゾリル；イ
ンドリル；キノリニル；イソキノリニル；ベンズイミダ
ゾリル；ベンズオキサゾリル；キヌクリジニル；およ
び、アザビシクロ〔３．３．０〕オクタニル；単環式−
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル部分；シクロペンテニル、
シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルからなる群よ
り選択される員である単環式−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
ケニル部分；ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシク
ロ〔２．２．２〕オクタニル、ビシクロ〔３．２．１〕
オクタニル、ビシクロ〔３．３．０〕オクタニル、ビシ
クロ〔２．２．２〕オクテン−５−イル、ビシクロ
〔２．２．２〕オクテン−７−イル、ビシクロ〔３．
３．１〕ノナニル、シクロデカニル、および、アダマン
タニルからなる群より選択される員である２環式−（Ｃ
7−Ｃ10）シクロアルキルまたは−（Ｃ7−Ｃ10）シクロ
アルケニルを特に含む式（１．０．０）で表される化合
物にさらに係る。
【０２４５】本発明は、式（１．０．０）で表される前
記化合物の左手末端が以下の部分式（１．８．１）−
（１．８．７２）：
記化合物の左手末端が以下の部分式（１．８．１）−
（１．８．７２）：
【０２４６】
【化９５】
【０２４７】
【化９６】
【０２４８】
【化９７】
【０２４９】により表されるように、特に、Ｂ1および
置換基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が選択される式（１．０．
０）で表される化合物に特になおさらに係る。
置換基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が選択される式（１．０．
０）で表される化合物に特になおさらに係る。
【０２５０】置換されたフェニル基に対してエーテル、
チオエーテルまたはスルホニル結合を有するニコチンア
ミド核の特性は、それが式（１．０．０）で表される化
合物の左手側を形成することであり、上記考察した。式
（１．０．０）で表される化合物の右手側は、Ｂ2がフ
ェニルについての好ましい意味を有する好ましい実施態
様において、置換基Ｒ1およびＲ2により置換されたベン
ジル基を含む。好ましくは、１つの置換基Ｒ1またはＲ2
のみが存在し、１つの置換基Ｒ1またはＲ2は、２’−位
に存在し、かつ、ベンジル基は、４−位において、置換
基ＲA、ＲBおよびＡを含有する部分により置換されてい
る。式（１．０．０）で表される化合物のこの好ましい
右手側は、式（１．０．４）により表すことができる：
チオエーテルまたはスルホニル結合を有するニコチンア
ミド核の特性は、それが式（１．０．０）で表される化
合物の左手側を形成することであり、上記考察した。式
（１．０．０）で表される化合物の右手側は、Ｂ2がフ
ェニルについての好ましい意味を有する好ましい実施態
様において、置換基Ｒ1およびＲ2により置換されたベン
ジル基を含む。好ましくは、１つの置換基Ｒ1またはＲ2
のみが存在し、１つの置換基Ｒ1またはＲ2は、２’−位
に存在し、かつ、ベンジル基は、４−位において、置換
基ＲA、ＲBおよびＡを含有する部分により置換されてい
る。式（１．０．０）で表される化合物のこの好ましい
右手側は、式（１．０．４）により表すことができる：
【０２５１】
【化９８】
【０２５２】５．３．０ Ｂ2がＲ1およびＲ2により置
換されているフェニルである Ｒ1およびＲ2置換基は、各々、−Ｈ；−Ｆ；（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル；フッ素化された−および／または塩素
化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；フッ素化された−お
よび／または塩素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；
（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｏ
Ｒ16；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群より独立に
選択される員である。Ｒ1および／またはＲ2が−Ｈであ
る場合、いずれの位置、特に、式（１．０．０）で表さ
れる分子の左手側の残りに結合したフェニル基の２−位
に置換基は存在しないであろう。このような実施態様
は、置換基、特に、フェニル基の２−位における置換基
を有する本発明の化合物ほど好ましくない。かくして、
本発明の化合物の幾つかの好ましい実施態様において、
Ｒ1およびＲ2の意味は、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；塩素化さ
れた−および／またはフッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル；塩素化された−および／またはフッ素化された
−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；または、（Ｃ2−Ｃ4）アル
キニルと定義される。
換されているフェニルである Ｒ1およびＲ2置換基は、各々、−Ｈ；−Ｆ；（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル；フッ素化された−および／または塩素
化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；フッ素化された−お
よび／または塩素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；
（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｏ
Ｒ16；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群より独立に
選択される員である。Ｒ1および／またはＲ2が−Ｈであ
る場合、いずれの位置、特に、式（１．０．０）で表さ
れる分子の左手側の残りに結合したフェニル基の２−位
に置換基は存在しないであろう。このような実施態様
は、置換基、特に、フェニル基の２−位における置換基
を有する本発明の化合物ほど好ましくない。かくして、
本発明の化合物の幾つかの好ましい実施態様において、
Ｒ1およびＲ2の意味は、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；塩素化さ
れた−および／またはフッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル；塩素化された−および／またはフッ素化された
−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；または、（Ｃ2−Ｃ4）アル
キニルと定義される。
【０２５３】ハロゲン基は、通常、阻害活性の改善を生
ずるので、Ｒ1またはＲ2置換基により占められる分子の
点にハロゲン基を有することが好ましい。Ｒ1またはＲ2
が−Ｃｌまたは−Ｆ；塩素化された−および／またはフ
ッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；または、塩素化
された−および／またはフッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）
アルコキシを含む小さな親油性であることは本発明の範
囲内に入ると考えられる。かくして、Ｒ1またはＲ2置換
基の意味；および、定義−Ｃｌまたは−Ｆ；塩素化され
た−および／またはフッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アル
キル；または、塩素化された−および／またはフッ素化
された−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシを含む式（１．０．
０）で表される化合物のいずれかその他の置換基の意味
は、以下の：
ずるので、Ｒ1またはＲ2置換基により占められる分子の
点にハロゲン基を有することが好ましい。Ｒ1またはＲ2
が−Ｃｌまたは−Ｆ；塩素化された−および／またはフ
ッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；または、塩素化
された−および／またはフッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）
アルコキシを含む小さな親油性であることは本発明の範
囲内に入ると考えられる。かくして、Ｒ1またはＲ2置換
基の意味；および、定義−Ｃｌまたは−Ｆ；塩素化され
た−および／またはフッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アル
キル；または、塩素化された−および／またはフッ素化
された−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシを含む式（１．０．
０）で表される化合物のいずれかその他の置換基の意味
は、以下の：
【０２５４】
【化９９】
【０２５５】からなる群より選択される。
【０２５６】Ｒ1およびＲ2置換基としてこの型の部分を
利用することにより達成される分子全体の選択性は、Ｐ
ＤＥ４アイソザイム基質における対応する親油性域との
その親油性部分の配座整合によるか、または、それは、
生ずる分子全体の親油性における変化によるかもしれな
い。このような選択性が達成される実際の機構がいかな
るものであるにせよ、このような実施態様の全てが本発
明の範囲内に入るものと考えられる。
利用することにより達成される分子全体の選択性は、Ｐ
ＤＥ４アイソザイム基質における対応する親油性域との
その親油性部分の配座整合によるか、または、それは、
生ずる分子全体の親油性における変化によるかもしれな
い。このような選択性が達成される実際の機構がいかな
るものであるにせよ、このような実施態様の全てが本発
明の範囲内に入るものと考えられる。
【０２５７】５．３．１ Ｂ2がフェニル以外である 本発明は、また、Ｂ2が３−ないし７−員単環である飽
和または不飽和炭素環システムか、または、７−ないし
１２−員縮合または不連続多環である部分として上記定
義された意味を有し；所望によりその１つの炭素原子が
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により置換さ
れていてもよく；Ｎが選択される場合には、所望により
その第２の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される
ヘテロ原子により置換されていてもよい式（１．０．
０）で表される化合物に係ると定義される。本発明は、
さらに、Ｂ2が、フェニル；ピロリル；ピロリジニル；
フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニル；ピペリ
ジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；イミダゾリジニ
ル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イ
ンドリル；キノリニル；イソキノリニル；ベンズイミダ
ゾリル；ベンズオキサゾリル；モルホリニル；キヌクリ
ジニル；および、アザビシクロ〔３．３．０〕オクタニ
ル；単環式−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル部分；シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル
からなる群より選択される員である単環式−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルケニル部分；ノルボルナニル、ノルボ
ルネニル、ビシクロ〔２．２．２〕オクタニル、ビシク
ロ〔３．２．１〕オクタニル、ビシクロ〔３．３．０〕
オクタニル、ビシクロ〔２．２．２〕オクテン−５−イ
ル、ビシクロ〔２．２．２〕オクテン−７−イル、ビシ
クロ〔３．３．１〕ノナニル、シクロデカニル、およ
び、アダマンタニルから選択される員である２環式−
（Ｃ７−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ７−Ｃ１
０）シクロアルケニル部分を特に含む式（１．０．０）
で表される化合物にさらに係る。
和または不飽和炭素環システムか、または、７−ないし
１２−員縮合または不連続多環である部分として上記定
義された意味を有し；所望によりその１つの炭素原子が
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により置換さ
れていてもよく；Ｎが選択される場合には、所望により
その第２の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される
ヘテロ原子により置換されていてもよい式（１．０．
０）で表される化合物に係ると定義される。本発明は、
さらに、Ｂ2が、フェニル；ピロリル；ピロリジニル；
フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニル；ピペリ
ジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；イミダゾリジニ
ル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イ
ンドリル；キノリニル；イソキノリニル；ベンズイミダ
ゾリル；ベンズオキサゾリル；モルホリニル；キヌクリ
ジニル；および、アザビシクロ〔３．３．０〕オクタニ
ル；単環式−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル部分；シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル
からなる群より選択される員である単環式−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルケニル部分；ノルボルナニル、ノルボ
ルネニル、ビシクロ〔２．２．２〕オクタニル、ビシク
ロ〔３．２．１〕オクタニル、ビシクロ〔３．３．０〕
オクタニル、ビシクロ〔２．２．２〕オクテン−５−イ
ル、ビシクロ〔２．２．２〕オクテン−７−イル、ビシ
クロ〔３．３．１〕ノナニル、シクロデカニル、およ
び、アダマンタニルから選択される員である２環式−
（Ｃ７−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（Ｃ７−Ｃ１
０）シクロアルケニル部分を特に含む式（１．０．０）
で表される化合物にさらに係る。
【０２５８】本発明は、また、さらに、式（１．０．
０）で表される前記化合物の右手末端のこの部分が下に
記載する以下の部分式（３．０．１）−（３．０．４
７）により表されるように、特に、Ｂ2ならびに置換基
Ｒ1およびＲ2が選択される式（１．０．０）で表される
化合物に特に係る。
０）で表される前記化合物の右手末端のこの部分が下に
記載する以下の部分式（３．０．１）−（３．０．４
７）により表されるように、特に、Ｂ2ならびに置換基
Ｒ1およびＲ2が選択される式（１．０．０）で表される
化合物に特に係る。
【０２５９】
【化１００】
【０２６０】
【化１０１】
【０２６１】
【化１０２】
【０２６２】５．４．０ ＲAおよびＲB置換基 上記部分式（１．０．４）で表される基は、置換基Ａ、
ＲAおよびＲBを含有する部分により４−位において置換
され、部分式（１．１．７）：
ＲAおよびＲBを含有する部分により４−位において置換
され、部分式（１．１．７）：
【０２６３】
【化１０３】
【０２６４】〔式中、ｍは、０、１または２である。〕
により表すことができる。本発明の化合物のさらに好ま
しい実施態様において、ｍは、０または１を意味する。
ｍが１である時、部分−〔ＲA−Ｃ−ＲB〕m−が存在
し、ＲAおよびＲBは、好ましくは、各々、−Ｈ；および
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より独立に選択される
員である。
により表すことができる。本発明の化合物のさらに好ま
しい実施態様において、ｍは、０または１を意味する。
ｍが１である時、部分−〔ＲA−Ｃ−ＲB〕m−が存在
し、ＲAおよびＲBは、好ましくは、各々、−Ｈ；および
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より独立に選択される
員である。
【０２６５】本発明のその他の好ましい実施態様におい
て、ＲAおよびＲBは、一緒に合わさるが、ｍが１である
場合にのみ、式（１．２．０）：
て、ＲAおよびＲBは、一緒に合わさるが、ｍが１である
場合にのみ、式（１．２．０）：
【０２６６】
【化１０４】
【０２６７】〔式中、ｒおよびｓは、独立に、０ないし
４であるが、ただし、ｒ＋ｓの合計は、少なくとも１で
あるが、５より大ではなく；ＸAは、−ＣＨ2−、−ＣＨ
Ｒ12−または−Ｃ（Ｒ12）2−（ここで、各Ｒ12は、他
とは独立に選択され、各Ｒ12は、本明細書で定義したと
同一の意味を有する。）；−ＮＲ15−（ここで、Ｒ
15は、本明細書で定義したと同一の意味を有する。）；
−Ｏ−；または、−Ｓ（＝Ｏ）t（ここで、ｔは、０、
１または２である。）であり；前記スピロ部分は、その
いずれか１つ以上の炭素原子に関して０−3個の置換基
Ｒ14により、その窒素原子に関して０−1個の置換基Ｒ
15により、その硫黄原子に関して０−２個の酸素原子に
より置換されている。〕で表されるスピロ部分を形成す
る。したがって、とりわけ、部分式（１．２．１）−
（１．２．１２）：
４であるが、ただし、ｒ＋ｓの合計は、少なくとも１で
あるが、５より大ではなく；ＸAは、−ＣＨ2−、−ＣＨ
Ｒ12−または−Ｃ（Ｒ12）2−（ここで、各Ｒ12は、他
とは独立に選択され、各Ｒ12は、本明細書で定義したと
同一の意味を有する。）；−ＮＲ15−（ここで、Ｒ
15は、本明細書で定義したと同一の意味を有する。）；
−Ｏ−；または、−Ｓ（＝Ｏ）t（ここで、ｔは、０、
１または２である。）であり；前記スピロ部分は、その
いずれか１つ以上の炭素原子に関して０−3個の置換基
Ｒ14により、その窒素原子に関して０−1個の置換基Ｒ
15により、その硫黄原子に関して０−２個の酸素原子に
より置換されている。〕で表されるスピロ部分を形成す
る。したがって、とりわけ、部分式（１．２．１）−
（１．２．１２）：
【０２６８】
【化１０５】
【０２６９】〔式中、ｔは、０、１または２であり；Ｒ
14およびＲ15は、本明細書で定義したと同一の意味を有
する。〕により示される部分を生ずる。
14およびＲ15は、本明細書で定義したと同一の意味を有
する。〕により示される部分を生ずる。
【０２７０】Ｒ14置換基の好ましい意味としては、−
Ｆ；−Ｃｌ；＝Ｏ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＣＨ2ＯＨ；−
ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ；−ＯＣＨ3；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2；−ＮＨ2；−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ
（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3；およ
び、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2が挙げられ；部分式（３．１．
１）−（３．１．３４）：
Ｆ；−Ｃｌ；＝Ｏ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＣＨ2ＯＨ；−
ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ；−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ；−ＯＣＨ3；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2；−ＮＨ2；−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ
（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3；およ
び、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2が挙げられ；部分式（３．１．
１）−（３．１．３４）：
【０２７１】
【化１０６】
【０２７２】
【化１０７】
【０２７３】で表される部分のような部分を生ずる。
【０２７４】５．４．１ ＲCおよびＲD置換基 既に記載したように、ＲCおよびＲDは、それらの１つが
−Ｈである必要がある以外は、ＲAおよびＲBについて上
記定義したと同一の意味を有し、それらは、相互にかつ
ＲAおよびＲBとは独立に選択される。したがって、ＲA
およびＲB置換基に関して上記詳述した式（１．０．
０）で表される化合物の好ましいおよび特に好ましい実
施態様は、全て、ＲCおよびＲD置換基に関して、また、
大部分について、好ましいおよび特に好ましい実施態様
である。
−Ｈである必要がある以外は、ＲAおよびＲBについて上
記定義したと同一の意味を有し、それらは、相互にかつ
ＲAおよびＲBとは独立に選択される。したがって、ＲA
およびＲB置換基に関して上記詳述した式（１．０．
０）で表される化合物の好ましいおよび特に好ましい実
施態様は、全て、ＲCおよびＲD置換基に関して、また、
大部分について、好ましいおよび特に好ましい実施態様
である。
【０２７５】５．５ 部分−〔Ｎ（Ｒ3）〕j− 下付き文字ｊは、０または１を意味する。ｊが１を意味
する場合、これは、好ましい意味であり、部分−Ｎ（Ｒ
3）−が存在し、式（１．０．０）で表される化合物
は、構造において本質的にニコチンアミド類である。窒
素原子置換基Ｒ3は、好ましくは、−Ｈ；−（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル；および、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシか
ら選択され、さらに好ましくは、−Ｈ；−ＣＨ3；また
は、−ＯＣＨ3である。式（１．０．０）で表される化
合物の最も好ましい実施態様において、Ｒ 3は、−Ｈを
意味する。
する場合、これは、好ましい意味であり、部分−Ｎ（Ｒ
3）−が存在し、式（１．０．０）で表される化合物
は、構造において本質的にニコチンアミド類である。窒
素原子置換基Ｒ3は、好ましくは、−Ｈ；−（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル；および、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシか
ら選択され、さらに好ましくは、−Ｈ；−ＣＨ3；また
は、−ＯＣＨ3である。式（１．０．０）で表される化
合物の最も好ましい実施態様において、Ｒ 3は、−Ｈを
意味する。
【０２７６】Ｂ1およびＢ2が両方ともフェニルの好まし
い意味を有し、ｊが１である場合よりも好ましくない、
ｊが０を意味する場合、部分−Ｎ（Ｒ3）−は、存在せ
ず、式（１．０．０）で表される化合物は、本質的に、
ニコチノイル部分、すなわち、構造においてケトン類で
ある。式（１．０．０）で表される化合物のこのケトン
構造は、式（１．０．７）：
い意味を有し、ｊが１である場合よりも好ましくない、
ｊが０を意味する場合、部分−Ｎ（Ｒ3）−は、存在せ
ず、式（１．０．０）で表される化合物は、本質的に、
ニコチノイル部分、すなわち、構造においてケトン類で
ある。式（１．０．０）で表される化合物のこのケトン
構造は、式（１．０．７）：
【０２７７】
【化１０８】
【０２７８】〔式中、全ての置換基およびその構成部
分、すなわち、Ａ；Ｗ；Ｙ；ｋ、ｍおよびｎ；Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6；および、ＲA、ＲB、ＲCおよ
びＲDは、ｊが１であり、化合物が構造においてニコチ
ンアミド類である場合のように、本明細書で詳細に記載
する正しく好ましいおよび特に好ましい意味を有す
る。〕により表される。
分、すなわち、Ａ；Ｗ；Ｙ；ｋ、ｍおよびｎ；Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6；および、ＲA、ＲB、ＲCおよ
びＲDは、ｊが１であり、化合物が構造においてニコチ
ンアミド類である場合のように、本明細書で詳細に記載
する正しく好ましいおよび特に好ましい意味を有す
る。〕により表される。
【０２７９】５．６．０ 部分Ａ Ａは、さらに上記示した部分式（１．１．１）−（１．
１．５）により定義される部分の群より選択される員で
ある。Ａ基を定義する部分は、典型的には、酸類；アミ
ド類；および、酸およびアミド模倣剤として作用するヘ
テロ環基であるが、必ずしもこれらに限定されるもので
はなく、それらは、官能基のこれらのタイプに限定され
ない。本明細書に記載するようなその他部分は、式
（１．０．０）で表される化合物の右手側に使用するこ
とができる。これら部分は、それらを含有する式（１．
０．０）で表される化合物に他の部分、特に、酸および
アミド部分により達成されるＰＤＥ４阻害と本質的に等
価なＰＤＥ４阻害を達成させる点で生物学的な等電子体
（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｉｃ）である。
１．５）により定義される部分の群より選択される員で
ある。Ａ基を定義する部分は、典型的には、酸類；アミ
ド類；および、酸およびアミド模倣剤として作用するヘ
テロ環基であるが、必ずしもこれらに限定されるもので
はなく、それらは、官能基のこれらのタイプに限定され
ない。本明細書に記載するようなその他部分は、式
（１．０．０）で表される化合物の右手側に使用するこ
とができる。これら部分は、それらを含有する式（１．
０．０）で表される化合物に他の部分、特に、酸および
アミド部分により達成されるＰＤＥ４阻害と本質的に等
価なＰＤＥ４阻害を達成させる点で生物学的な等電子体
（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｉｃ）である。
【０２８０】５．６．１ Ａが部分式（１．１．１）、
（１．１．２）または（１．１．３）で表される部分で
ある Ａ基の定義が部分式（１．１．１）、（１．１．２）ま
たは（１．１．３）により示される本発明の実施態様
は、以下の通りである：
（１．１．２）または（１．１．３）で表される部分で
ある Ａ基の定義が部分式（１．１．１）、（１．１．２）ま
たは（１．１．３）により示される本発明の実施態様
は、以下の通りである：
【０２８１】
【化１０９】
【０２８２】Ａ基を定義するための数多くの好ましい部
分の１つは、Ｒ7が−Ｈの意味を有する場合の部分式
（１．１．１）の部分であり、−Ｈは、この置換基の好
ましい意味である。式（１．０．０）において、Ｒ7が
水素であり、かつ、ｍが０である場合、１つのカルボン
酸−ＣＯＯＨが生じ、部分式（１．０．５）で表される
基は、安息香酸となる。Ａ基の意味の安息香酸は、しか
し、本発明のあまり好ましくない実施態様である。
分の１つは、Ｒ7が−Ｈの意味を有する場合の部分式
（１．１．１）の部分であり、−Ｈは、この置換基の好
ましい意味である。式（１．０．０）において、Ｒ7が
水素であり、かつ、ｍが０である場合、１つのカルボン
酸−ＣＯＯＨが生じ、部分式（１．０．５）で表される
基は、安息香酸となる。Ａ基の意味の安息香酸は、しか
し、本発明のあまり好ましくない実施態様である。
【０２８３】Ｒ10は、Ｒ7を定義する部分の任意の置換
基であり、存在する時、３個までのこのような置換基が
存在してもよい。Ｒ10置換基の意味としては、フェニル
またはピリジルが挙げられ、その結果、ここで、前記フ
ェニルまたはピリジルは、所望により、３個以下の置換
基Ｒ12により置換され、Ｒ12は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたは−ＮＲ16Ｒ17である。この
ようなＲ12置換を含む好ましい実施態様においては、−
Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＮまた
は−Ｎ（ＣＨ3）2の意味を有する１または２個の置換基
Ｒ12が存在するであろう。Ｒ10置換基の意味としては、
さらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ3；オキソ（＝Ｏ）；−
ＯＲ16；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ 17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17；−ＮＲ16Ｓ（＝
Ｏ）2Ｒ17；または、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17が挙げら
れる。
基であり、存在する時、３個までのこのような置換基が
存在してもよい。Ｒ10置換基の意味としては、フェニル
またはピリジルが挙げられ、その結果、ここで、前記フ
ェニルまたはピリジルは、所望により、３個以下の置換
基Ｒ12により置換され、Ｒ12は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたは−ＮＲ16Ｒ17である。この
ようなＲ12置換を含む好ましい実施態様においては、−
Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＮまた
は−Ｎ（ＣＨ3）2の意味を有する１または２個の置換基
Ｒ12が存在するであろう。Ｒ10置換基の意味としては、
さらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ3；オキソ（＝Ｏ）；−
ＯＲ16；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ 17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17；−ＮＲ16Ｓ（＝
Ｏ）2Ｒ17；または、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17が挙げら
れる。
【０２８４】亜属置換基Ｒ16およびＲ17は、−Ｈ；−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは、−ＣＨ3；−（Ｃ2
−Ｃ4）アルケニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
好ましくは、シクロプロピル；フェニル；ベンジル；ま
たは、ピリジルを含む。前記アルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジル基
は、したがって、所望により、３個以下の置換基−Ｆ、
−Ｃｌまたは−ＣＮにより置換されている。
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは、−ＣＨ3；−（Ｃ2
−Ｃ4）アルケニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
好ましくは、シクロプロピル；フェニル；ベンジル；ま
たは、ピリジルを含む。前記アルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジル基
は、したがって、所望により、３個以下の置換基−Ｆ、
−Ｃｌまたは−ＣＮにより置換されている。
【０２８５】上記したようなＲ7およびＲ9の好ましい意
味に基く部分式（１．１．１）で表される部分を含む式
（１．０．０）で表される化合物のこれらおよびその他
の好ましい実施態様としては、とりわけ、部分式（３．
５．１）−（３．５．１５）：
味に基く部分式（１．１．１）で表される部分を含む式
（１．０．０）で表される化合物のこれらおよびその他
の好ましい実施態様としては、とりわけ、部分式（３．
５．１）−（３．５．１５）：
【０２８６】
【化１１０】
【０２８７】により示される基が挙げられる。
【０２８８】Ａ基は、窒素原子がＲ9により置換されて
いる部分式（１．１．２）により表され、Ｒ9は、−
Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
ルキル；フェニル；ベンジル；−ＯＲ18；−（Ｃ1−
Ｃ2）アルキル−ＯＲ18；および、−（Ｃ1−Ｃ2）アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18（ここで、Ｒ18は、−Ｈまたは
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。）の意味を有する。Ｒ
18は、好ましくは、−Ｈまたは−ＣＨ3である。
いる部分式（１．１．２）により表され、Ｒ9は、−
Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
ルキル；フェニル；ベンジル；−ＯＲ18；−（Ｃ1−
Ｃ2）アルキル−ＯＲ18；および、−（Ｃ1−Ｃ2）アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18（ここで、Ｒ18は、−Ｈまたは
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。）の意味を有する。Ｒ
18は、好ましくは、−Ｈまたは−ＣＨ3である。
【０２８９】したがって、Ａ基が部分式（１．１．２）
により表される本発明の実施態様は、以下のように、部
分式（４．１．１）−（４．１．５）：
により表される本発明の実施態様は、以下のように、部
分式（４．１．１）−（４．１．５）：
【０２９０】
【化１１１】
【０２９１】により示すことができる。
【０２９２】Ａの定義がアミド基の定義である実施態様
は、部分式（１．１．３）：
は、部分式（１．１．３）：
【０２９３】
【化１１２】
【０２９４】により示される。
【０２９５】上記したＲ7およびＲ8の意味に基き部分式
（１．１．３）で表される部分を含む式（１．０．０）
で表される化合物のこれらおよびその他の実施態様とし
ては、とりわけ、部分式（４．５．１）−（４．５．２
０）：
（１．１．３）で表される部分を含む式（１．０．０）
で表される化合物のこれらおよびその他の実施態様とし
ては、とりわけ、部分式（４．５．１）−（４．５．２
０）：
【０２９６】
【化１１３】
【０２９７】により示される基が挙げられる。
【０２９８】５．６．２ Ａが部分式（１．１．４）で
表される部分である 本発明の好ましい実施態様は、また、ヘテロ環含有末端
部分Ａが部分式（１．１．１．４）の範囲内に入る、す
なわち、この型の実施態様は、部分Ａが部分式（１．
１．４）：
表される部分である 本発明の好ましい実施態様は、また、ヘテロ環含有末端
部分Ａが部分式（１．１．１．４）の範囲内に入る、す
なわち、この型の実施態様は、部分Ａが部分式（１．
１．４）：
【０２９９】
【化１１４】
【０３００】〔ここで、ｖは、０または１であり；か
つ、Ｒ8は、テトラゾールー５−イル；１，２，４−ト
リアゾール−３−イル；１，２，４−トリアゾール−３
−オン−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イ
ル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イ
ル；イミダゾリジン−２−オン−４−イル；１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジ
アゾール−５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−
３−オン−５−イル；１，３，４−オキサジアゾリル；
１，３，４−オキサジアゾール−２−オン−５−イル；
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１，２，４
−オキサジアゾール−３−オン−５−イル；オキサゾリ
ル；イソオキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；スクシ
ンイミジル；グルタリミジル；ピロリドニル；２−ピペ
リドニル；２−ピリドニル；４−ピリドニル；ピリダジ
ン−３−オンイル；チアゾリル；イソチアゾリル；チア
ジアゾリル；モルホリニル；パラチアジニル；ピリジ
ル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；インド
リル；インドリニル；イソインドリニル；ベンゾ〔ｂ〕
フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−
ジヒドロイソベンゾフラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニ
ル；２Ｈ−クロメニル；クロマニル；ベンゾチエニル；
１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキ
サゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリ
ル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾトリアジニル；フタラ
ジニル；１，８−ナフチリジニル；キノリニル；イソキ
ノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジニル；ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジニル；イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル；ピ
リドピリジニル；プテリジニル；および、１Ｈ−プリニ
ルからなる群より選択される員である単環式または２環
式ヘテロ環である。〕で表される意味を有する時、Ａ部
分の範囲内に包含される。
つ、Ｒ8は、テトラゾールー５−イル；１，２，４−ト
リアゾール−３−イル；１，２，４−トリアゾール−３
−オン−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イ
ル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イ
ル；イミダゾリジン−２−オン−４−イル；１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジ
アゾール−５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−
３−オン−５−イル；１，３，４−オキサジアゾリル；
１，３，４−オキサジアゾール−２−オン−５−イル；
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１，２，４
−オキサジアゾール−３−オン−５−イル；オキサゾリ
ル；イソオキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；スクシ
ンイミジル；グルタリミジル；ピロリドニル；２−ピペ
リドニル；２−ピリドニル；４−ピリドニル；ピリダジ
ン−３−オンイル；チアゾリル；イソチアゾリル；チア
ジアゾリル；モルホリニル；パラチアジニル；ピリジ
ル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；インド
リル；インドリニル；イソインドリニル；ベンゾ〔ｂ〕
フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−
ジヒドロイソベンゾフラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニ
ル；２Ｈ−クロメニル；クロマニル；ベンゾチエニル；
１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキ
サゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリ
ル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾトリアジニル；フタラ
ジニル；１，８−ナフチリジニル；キノリニル；イソキ
ノリニル；キナゾリニル；キノキサリニル；ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジニル；ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジニル；イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル；ピ
リドピリジニル；プテリジニル；および、１Ｈ−プリニ
ルからなる群より選択される員である単環式または２環
式ヘテロ環である。〕で表される意味を有する時、Ａ部
分の範囲内に包含される。
【０３０１】部分式（１．１．３）と（１．１．４）と
は、類似しており、したがって、それらの間の相違に触
れておく。部分式（１．１．３）および（１．１．４）
は、以下の通りである：
は、類似しており、したがって、それらの間の相違に触
れておく。部分式（１．１．３）および（１．１．４）
は、以下の通りである：
【０３０２】
【化１１５】
【０３０３】ｖが０である場合、Ｒ8は、式（１．０．
０）で表される化合物の残る部分に直接結合され、した
がって、それは、Ｒ7がアミド架橋部分−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ9−を介して式（１．０．０）で表される化合物の残
りの部分に結合する部分式（１．１．３）で表される部
分と容易に識別可能である。他方、ｖが１である場合、
Ｒ8およびＲ7部分の両方ともがアミド架橋部分−Ｃ（＝
Ｏ）ＭＲ9−を介して式（１．０．０）で表される化合
物の残る部分に結合される。この例において、部分式
（１．１．３）と（１．１．４）との部分間の相違は、
Ｒ8部分とＲ7部分との間の意味の相違を含む。この相違
は、既に、上記詳細に記載した。
０）で表される化合物の残る部分に直接結合され、した
がって、それは、Ｒ7がアミド架橋部分−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ9−を介して式（１．０．０）で表される化合物の残
りの部分に結合する部分式（１．１．３）で表される部
分と容易に識別可能である。他方、ｖが１である場合、
Ｒ8およびＲ7部分の両方ともがアミド架橋部分−Ｃ（＝
Ｏ）ＭＲ9−を介して式（１．０．０）で表される化合
物の残る部分に結合される。この例において、部分式
（１．１．３）と（１．１．４）との部分間の相違は、
Ｒ8部分とＲ7部分との間の意味の相違を含む。この相違
は、既に、上記詳細に記載した。
【０３０４】以下の説明を容易にするために、単環式ヘ
テロ環部分と２環式ヘテロ環部分とを、最初に、一緒に
取上げ、しかる後、別個の基として考察する。
テロ環部分と２環式ヘテロ環部分とを、最初に、一緒に
取上げ、しかる後、別個の基として考察する。
【０３０５】フェニル、ベンジルまたはヘテロ環部分の
いずれか１つ以上の炭素原子は、０−３個の置換基Ｒ14
により置換されている。したがって、Ｒ14は、Ｒ8を定
義する部分のいずれか１つ以上の炭素原子を有する任意
な置換基であり、前記Ｒ14置換基は、−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル、好ましくは、−ＣＨ3；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル、好ましくは、シクロプロピル；フェニル；ベ
ンジル；ピリジル；または、キノリニルを含み、したが
って、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベン
ジル、ピリジルまたはキノリニル部分は、所望により、
１または２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣ
Ｈ3、−ＯＲ16、−ＣＮまたは−ＮＲ16Ｒ 17により置換
されている。好ましい実施態様において、Ｒ16およびＲ
17は、独立に、−Ｈまたは−ＣＨ3である。Ｒ14が置換
されている場合、置換基は、−Ｆまたは−Ｃｌであるの
が好ましい。Ｒ14置換基は、さらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＦ 3；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ16；−ＣＮ；−ＮＯ2；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
16Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ17；−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17または−Ｓ（＝Ｏ）2
ＮＲ16Ｒ17を含む。上記示した好ましい実施態様以外
に、Ｒ14が存在する時、それが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ
3、−ＯＣＨ3、−ＣＮまたは−ＮＯ2の意味を有するこ
とがまた好ましい。
いずれか１つ以上の炭素原子は、０−３個の置換基Ｒ14
により置換されている。したがって、Ｒ14は、Ｒ8を定
義する部分のいずれか１つ以上の炭素原子を有する任意
な置換基であり、前記Ｒ14置換基は、−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル、好ましくは、−ＣＨ3；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル、好ましくは、シクロプロピル；フェニル；ベ
ンジル；ピリジル；または、キノリニルを含み、したが
って、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベン
ジル、ピリジルまたはキノリニル部分は、所望により、
１または２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣ
Ｈ3、−ＯＲ16、−ＣＮまたは−ＮＲ16Ｒ 17により置換
されている。好ましい実施態様において、Ｒ16およびＲ
17は、独立に、−Ｈまたは−ＣＨ3である。Ｒ14が置換
されている場合、置換基は、−Ｆまたは−Ｃｌであるの
が好ましい。Ｒ14置換基は、さらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＦ 3；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ16；−ＣＮ；−ＮＯ2；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
16Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ17；−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17または−Ｓ（＝Ｏ）2
ＮＲ16Ｒ17を含む。上記示した好ましい実施態様以外
に、Ｒ14が存在する時、それが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ
3、−ＯＣＨ3、−ＣＮまたは−ＮＯ2の意味を有するこ
とがまた好ましい。
【０３０６】いずれか１つ以上の窒素原子は、ヘテロ環
部分の場合にのみ占めると理解されるであろうが、それ
は、前記ヘテロ環部分の結合点ではなく、所望により、
３個以下の置換基Ｒ15により置換されている。ヘテロ環
部分でたまたま生ずるいずれの硫黄原子も、前記ヘテロ
環部分の結合点ではなく、０、１または２個の酸素原子
により置換されている。
部分の場合にのみ占めると理解されるであろうが、それ
は、前記ヘテロ環部分の結合点ではなく、所望により、
３個以下の置換基Ｒ15により置換されている。ヘテロ環
部分でたまたま生ずるいずれの硫黄原子も、前記ヘテロ
環部分の結合点ではなく、０、１または２個の酸素原子
により置換されている。
【０３０７】任意の窒素ヘテロ環置換基Ｒ15は、−Ｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル、好ましくは、−ＣＨ3；−（Ｃ2−Ｃ
4）アルケニル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、好ましく
は、−ＯＣＨ3；−（Ｃ3−Ｃ 7）シクロアルキル、好ま
しくは、シクロプロピル；フェニル；または、ベンジル
を含み、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シク
ロアルキル、フェニルまたはベンジルは、所望により、
２個以下の置換基Ｒ11により置換されている。
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル、好ましくは、−ＣＨ3；−（Ｃ2−Ｃ
4）アルケニル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、好ましく
は、−ＯＣＨ3；−（Ｃ3−Ｃ 7）シクロアルキル、好ま
しくは、シクロプロピル；フェニル；または、ベンジル
を含み、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シク
ロアルキル、フェニルまたはベンジルは、所望により、
２個以下の置換基Ｒ11により置換されている。
【０３０８】亜置換基Ｒ11は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2
Ｒ18；−ＯＲ16；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−
ＮＲ18Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ19；−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19；−Ｓ（＝Ｏ）p
ＮＲ18Ｒ19（ここで、ｐは、１または２であり、好まし
くは、２である。）；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好まし
くは、−ＣＨ3；および−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（こ
こで、Ｒ11は、上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は、−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは、−ＯＣＨ 3と定義
され；したがって、前記アルキルおよびアルコキシは、
３個以下の置換基、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ1−Ｃ2）アル
コキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル
および−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシで所望
により置換されている。Ｒ18およびＲ19置換基は、−
Ｈ；または、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、好ましくは、−
ＣＨ3を含み、所望により、３個以下の−Ｆ；または、
−Ｃｌで置換されている。
Ｒ18；−ＯＲ16；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−
ＮＲ18Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ19；−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19；−Ｓ（＝Ｏ）p
ＮＲ18Ｒ19（ここで、ｐは、１または２であり、好まし
くは、２である。）；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好まし
くは、−ＣＨ3；および−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（こ
こで、Ｒ11は、上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は、−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは、−ＯＣＨ 3と定義
され；したがって、前記アルキルおよびアルコキシは、
３個以下の置換基、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ1−Ｃ2）アル
コキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル
および−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシで所望
により置換されている。Ｒ18およびＲ19置換基は、−
Ｈ；または、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、好ましくは、−
ＣＨ3を含み、所望により、３個以下の−Ｆ；または、
−Ｃｌで置換されている。
【０３０９】Ｒ9置換基は、上記およびさらに以下の部
分式（１．１．１１）−（１．１．３８）に示されるこ
とはない。何故ならば、Ｒ9置換基は、結合されたヘテ
ロ環部分の一体となった構成部分を形成することのない
窒素原子に対してのみ結合されるからである。Ｒ9置換
基は、“−Ｈ”がＲ9置換基の定義として含まれる点で
任意の特性であり、式（１．０．０）で表される化合物
の実施態様の多くにおいて、これは、Ｒ9の好ましい意
味である。Ｒ9のもう１つの好ましい意味は、−ＣＨ3で
ある。
分式（１．１．１１）−（１．１．３８）に示されるこ
とはない。何故ならば、Ｒ9置換基は、結合されたヘテ
ロ環部分の一体となった構成部分を形成することのない
窒素原子に対してのみ結合されるからである。Ｒ9置換
基は、“−Ｈ”がＲ9置換基の定義として含まれる点で
任意の特性であり、式（１．０．０）で表される化合物
の実施態様の多くにおいて、これは、Ｒ9の好ましい意
味である。Ｒ9のもう１つの好ましい意味は、−ＣＨ3で
ある。
【０３１０】Ｒ9およびＲ15置換基の間の相違もまた指
摘されており、Ｒ9およびＲ15置換基の両方とも、部分
Ａのいずれかの意味において窒素原子に対してのみ結合
される。置換基Ｒ15は、部分式（１．１．４）で表され
るＲ8置換基により；および、特に、上記およびさらに
以降に示される部分式（１．１．１１）−（１．１．３
８）で表されるさらに特異的なヘテロ環部分を参考とし
て定義することのできるいずれのヘテロ環部分の一体と
なった構成部分である窒素原子にのみ結合される。Ｒ9
置換基は、他方において、１個の窒素原子のみに結合さ
れ、したがって、部分式（１．１．２）、（１．１．
３）および（１．１．５）により定義されるいずれかの
ヘテロ環部分の一体となった構成部分ではない窒素原子
に結合する。Ｒ15置換基は、１つ以上の窒素原子に結合
することができ、前記窒素原子は、窒素含有ヘテロ環部
分を含有または含むとして特徴つけられる部分式（１．
１．４）の範囲内に入るいずれの部分においても存在す
ることができる。
摘されており、Ｒ9およびＲ15置換基の両方とも、部分
Ａのいずれかの意味において窒素原子に対してのみ結合
される。置換基Ｒ15は、部分式（１．１．４）で表され
るＲ8置換基により；および、特に、上記およびさらに
以降に示される部分式（１．１．１１）−（１．１．３
８）で表されるさらに特異的なヘテロ環部分を参考とし
て定義することのできるいずれのヘテロ環部分の一体と
なった構成部分である窒素原子にのみ結合される。Ｒ9
置換基は、他方において、１個の窒素原子のみに結合さ
れ、したがって、部分式（１．１．２）、（１．１．
３）および（１．１．５）により定義されるいずれかの
ヘテロ環部分の一体となった構成部分ではない窒素原子
に結合する。Ｒ15置換基は、１つ以上の窒素原子に結合
することができ、前記窒素原子は、窒素含有ヘテロ環部
分を含有または含むとして特徴つけられる部分式（１．
１．４）の範囲内に入るいずれの部分においても存在す
ることができる。
【０３１１】Ａ基が部分式（１．１．４）で表される部
分を意味し、ｖが０または１である場合の本発明の好ま
しい亜型実施態様を示すと、部分式（１．１．１１）−
（１．１．３８）で表される、Ｒ8を定義する単環式ヘ
テロ環基が以下に図示される：
分を意味し、ｖが０または１である場合の本発明の好ま
しい亜型実施態様を示すと、部分式（１．１．１１）−
（１．１．３８）で表される、Ｒ8を定義する単環式ヘ
テロ環基が以下に図示される：
【０３１２】
【化１１６】
【０３１３】
【化１１７】
【０３１４】Ａ基が部分式（１．１．４）部分の意味を
有し、ｖが０または１である本発明の好ましい亜型一般
式実施態様をさらに示すと、上記列挙した部分式（１．
１．１１）−（１．１．３８）から選択される部分Ｒ8
を定義するさらに好ましい単環式ヘテロ環基が以下に図
示される：
有し、ｖが０または１である本発明の好ましい亜型一般
式実施態様をさらに示すと、上記列挙した部分式（１．
１．１１）−（１．１．３８）から選択される部分Ｒ8
を定義するさらに好ましい単環式ヘテロ環基が以下に図
示される：
【０３１５】
【化１１８】
【０３１６】Ａ基が部分式（１．１．４）で表される部
分を意味し、ｖが０または１である本発明の好ましい亜
型一般式の実施態様のなおさらなる実例として、上記列
挙した部分式（１．１．１１）−（１．１．３８）：
分を意味し、ｖが０または１である本発明の好ましい亜
型一般式の実施態様のなおさらなる実例として、上記列
挙した部分式（１．１．１１）−（１．１．３８）：
【０３１７】
【化１１９】
【０３１８】から選択される、部分Ｒ8を定義するなお
さらに好ましい単環式ヘテロ環基が図示される。
さらに好ましい単環式ヘテロ環基が図示される。
【０３１９】それが部分式（１．１．４）で表される部
分であり、ｖが０または１であり、Ｒ８が単環式ヘテロ
環基であるＡ基に関する式（１．０．０）で表される化
合物の好ましい実施態様のもう１つの証拠を提供するた
めに、このような好ましい実施態様においてＲ8が選択
される部分式（４．８．１）−（４．８．８０）：
分であり、ｖが０または１であり、Ｒ８が単環式ヘテロ
環基であるＡ基に関する式（１．０．０）で表される化
合物の好ましい実施態様のもう１つの証拠を提供するた
めに、このような好ましい実施態様においてＲ8が選択
される部分式（４．８．１）−（４．８．８０）：
【０３２０】
【化１２０】
【０３２１】
【化１２１】
【０３２２】
【化１２２】
【０３２３】からなる群を図示する。
【０３２４】基Ａが部分式（１．１．４）の部分であ
り、ｖが０または１である本発明の好ましい実施態様と
しては、また、部分Ｒ8がインドリル；インドリニル；
イソインドリニル；ベンゾ〔ｂ〕フラニル；２，３−ジ
ヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；２Ｈ−クロメニ
ル；クロマニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリ
ル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズ
イソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾ
リル；ベンゾトリアジニル；フタラジニル；１，８−ナ
フチリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリ
ニル；キノキサリニル；ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミ
ジニル；ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジニル；イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル；ピリドピリジニル；プテ
リジニルおよび１Ｈ−プリニルからなる群より選択され
る２環式ヘテロ環基である基が挙げられる。
り、ｖが０または１である本発明の好ましい実施態様と
しては、また、部分Ｒ8がインドリル；インドリニル；
イソインドリニル；ベンゾ〔ｂ〕フラニル；２，３−ジ
ヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；２Ｈ−クロメニ
ル；クロマニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリ
ル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズ
イソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾ
リル；ベンゾトリアジニル；フタラジニル；１，８−ナ
フチリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリ
ニル；キノキサリニル；ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミ
ジニル；ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジニル；イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル；ピリドピリジニル；プテ
リジニルおよび１Ｈ−プリニルからなる群より選択され
る２環式ヘテロ環基である基が挙げられる。
【０３２５】部分式（１．１．４）の部分であり、ｖが
０または１であり、Ｒ８が２環式ヘテロ環基であるＡ基
に関する式（１．０．０）で表される化合物の好ましい
実施態様のなおさらなる証拠を提供するために、それら
より、このような好ましい実施態様において、Ｒ8部分
が選択される部分式（５．０．１）−（５．０．２
８）：
０または１であり、Ｒ８が２環式ヘテロ環基であるＡ基
に関する式（１．０．０）で表される化合物の好ましい
実施態様のなおさらなる証拠を提供するために、それら
より、このような好ましい実施態様において、Ｒ8部分
が選択される部分式（５．０．１）−（５．０．２
８）：
【０３２６】
【化１２３】
【０３２７】
【化１２４】
【０３２８】〔ここで、“★"は、式（１．０．０）で
表される残りの部分に対する結合点を示し；各炭素原子
は、所望により、置換基Ｒ14により置換され；Ｒ14およ
びＲ 15は、上記定義したと同一の意味を有する。〕；お
よび、それらの全ての互変異性体および所望によりＮ−
オキシド形からなる基を図示する。
表される残りの部分に対する結合点を示し；各炭素原子
は、所望により、置換基Ｒ14により置換され；Ｒ14およ
びＲ 15は、上記定義したと同一の意味を有する。〕；お
よび、それらの全ての互変異性体および所望によりＮ−
オキシド形からなる基を図示する。
【０３２９】５．６．３ Ａが部分式（１．１．５）の
部分である Ａ基が部分式（１．１．５）：
部分である Ａ基が部分式（１．１．５）：
【０３３０】
【化１２５】
【０３３１】〔式中、ｑは、１、２または３であるが、
ただし、ｑが２または３である場合、Ｒ9は、それぞ
れ、少なくとも１つの例または２つの例で−Ｈを意味
し；Ｗ3は、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ9）−；または；−ＯＣ
（＝Ｏ）−（ここで、Ｒ9は、上記定義したと同一の意
味を有し；Ｒ7は、上記したと同一の意味を有する。〕
の部分を含む式（１．０．０）で表される化合物のさら
なる実施態様が存在する。
ただし、ｑが２または３である場合、Ｒ9は、それぞ
れ、少なくとも１つの例または２つの例で−Ｈを意味
し；Ｗ3は、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ9）−；または；−ＯＣ
（＝Ｏ）−（ここで、Ｒ9は、上記定義したと同一の意
味を有し；Ｒ7は、上記したと同一の意味を有する。〕
の部分を含む式（１．０．０）で表される化合物のさら
なる実施態様が存在する。
【０３３２】部分式（１．１．５）で表される化合物の
好ましい実施態様において、ｑは、典型的には、１また
は２であり、Ｒ9は、典型的には、−Ｈまたは−ＣＨ3で
あり；Ｗ3は、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−ＮＨ
−であり；Ｒ7は、典型的には、既に上記した好ましい
部分の１つである。
好ましい実施態様において、ｑは、典型的には、１また
は２であり、Ｒ9は、典型的には、−Ｈまたは−ＣＨ3で
あり；Ｗ3は、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−ＮＨ
−であり；Ｒ7は、典型的には、既に上記した好ましい
部分の１つである。
【０３３３】Ａ基が部分式（１．１．５）の範囲内に入
る式（１．０．０）で表される化合物の典型的な実施態
様は、部分式（７．０．１）−（７．０．６）：
る式（１．０．０）で表される化合物の典型的な実施態
様は、部分式（７．０．１）−（７．０．６）：
【０３３４】
【化１２６】
【０３３５】により示される基である。
【０３３６】上記説明において、式（１．０．０）で表
される化合物の種々の好ましい態様を記載してきた。本
発明の範囲および内容のさらなる証拠として、式（１．
０．０）で表される化合物の実施態様を含む具体的な化
合物を示す。式（１．０．０）で表されるこのような種
としては、以下の：式（６．０．３０）の〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−フェニル〕−酢酸メチルエステル；式（６．０．
３１）の２−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニ
ル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−２−メチル−
プロピオン酸メチルエステル；式（６．０．３２）の２
−〔４−（[〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピ
リジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェ
ニル〕−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；式
（６．０．３５）の〔３−フルオロ−４−（[〔２−
（フロオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニ
ル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−酢酸メチルエ
ステル；式（６．０．３６）の１−〔４−（[〔２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピ
リジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−
フルオロ−フェニル〕−シクロブタンカルボン酸エチル
エステル；式（６．０．３７）の１−〔４−（[〔２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピ
リジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−
フルオロ−フェニル〕−シクロプロパンカルボン酸エチ
ルエステル；式（６．０．３８）の〔４−（[〔２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−５
−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−
メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−酢酸メチルエス
テル；式（６．０．３９）の１−〔４−（[〔２−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジ
ン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニ
ル〕−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル；式
（６．５．１）の２−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，
３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カ
ルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−２−メ
チル−プロピオン酸；式（６．５．２）の２−〔４−
（[〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−
３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−
２−メチル−プロピオン酸；式（６．５．３）の１−
〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−
イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]
−メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−シクロブタン
カルボン酸；式（６．５．４）の２−〔４−（[〔２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピ
リジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−
フルオロ−フェニル〕−２−メチル−プロピオン酸；式
（６．５．５）の２−〔３−フルオロ−４−（[〔２−
（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−２−メチル
−プロピオン酸；式（６．５．６）の１−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−フェニル〕−シクロプロパンカルボン酸；式
（６．５．７）の２−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，
３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カ
ルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−フルオロ−フェ
ニル〕−プロピオン酸；式（６．５．８）の２−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−メトキシ−フェニル〕−２−メチル−プロピ
オン酸；式（６．５．９）の２−〔４−（[〔２−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−５−フ
ルオロ−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−メトキシ−フェニル〕−２−メチル−プロピ
オン酸；式（６．５．１０）の２−〔４−（[〔２−
（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ]−メチル）−３−メトキシ−フェニ
ル〕−２−メチル−プロピオン酸；式（６．５．１１）
の〔３−フルオロ−４−（[〔２−（４−フルオロ−フ
ェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−
メチル）−フェニル〕−酢酸；式（６．５．１２）の
〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−
イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]
−メチル）−フェニル〕−酢酸；式（６．５．１３）の
１−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−
５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミ
ノ]−メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−シクロプ
ロパンカルボン酸；式（６．５．１４）の〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−フルオロ−フェニル〕−酢酸；式（６．５．
１５）の〔４−（[〔２−（３−シアノ−フェノキシ）
−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−
３−フルオロ−フェニル〕−酢酸；式（６．５．１６）
の〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５
−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ]−メチル）−３−フルオロ−フェニ
ル〕−酢酸；式（６．５．１７）の２−〔４−（[〔２
−（ベンゾ〔２，１，３〕オキサジアゾロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−プロピオン酸；式
（６．５．１８）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ
−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−（１−カルバモイル−
１−メチル−エチル）−ベンジル〕−ニコチンアミド；
式（６．５．１９）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ロ−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−カルバモイルメチル
−ベンジル）−ニコチンアミド；式（６．５．２０）の
Ｎ−（４−カルバモイルメチル−２−フルオロ−ベンジ
ル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンア
ミド；式（６．５．２１）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジ
オキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−（１−カルバ
モイル−１−メチル−エチル）−２−フルオロ−ベンジ
ル〕−ニコチンアミド；式（６．５．２２）のＮ−〔４
−（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−２−フ
ルオロ−ベンジル〕−２−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−ニコチンアミド；式（６．５．２３）の２−（４
−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−〔２−フルオロ−４−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンジル〕
−ニコチンアミド；式（６．５．２４）の２−（ベンゾ
〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−
（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベ
ンジル〕−ニコチンアミド；式（６．５．２５）の２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ
−[４−〔１−（シクロプロピルメチル−カルバモイ
ル）−１−メチル−エチル〕−ベンジル]−ニコチンア
ミド；式（６．５．２６）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジ
オキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−（１−エチル
カルバモイル−１−メチル−エチル）−ベンジル〕−ニ
コチンアミド；式（６．５．２７）の２−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ベンジル〕−ニコチンアミド；式（６．
５．２８）の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−
[４−〔１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−エチル〕ベンジル]−ニコチンアミド；式
（６．５．２９）のＮ−[２−フルオロ−４−〔１−メ
チル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチ
ル〕ベンジル]−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−
ニコチンアミド；式（６．５．３０）の５−クロロ−２
−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−[４−〔１−メ
チル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチ
ル〕ベンジル]−ニコチンアミド；式（６．５．３１）
の２−（ベンゾ〔１，３〕−ジオキソロ−５−イルオキ
シ）−５−クロロ−Ｎ−[４−〔１−メチル−１−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕ベンジル]−
ニコチンアミド；および、式（６．５．３２）の２−
（ベンゾ〔１，３〕−ジオキソロ−５−イルオキシ）−
Ｎ−[４−〔１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−エチル〕ベンジル]−ニコチンアミド；が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
される化合物の種々の好ましい態様を記載してきた。本
発明の範囲および内容のさらなる証拠として、式（１．
０．０）で表される化合物の実施態様を含む具体的な化
合物を示す。式（１．０．０）で表されるこのような種
としては、以下の：式（６．０．３０）の〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−フェニル〕−酢酸メチルエステル；式（６．０．
３１）の２−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニ
ル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−２−メチル−
プロピオン酸メチルエステル；式（６．０．３２）の２
−〔４−（[〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピ
リジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェ
ニル〕−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；式
（６．０．３５）の〔３−フルオロ−４−（[〔２−
（フロオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニ
ル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−酢酸メチルエ
ステル；式（６．０．３６）の１−〔４−（[〔２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピ
リジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−
フルオロ−フェニル〕−シクロブタンカルボン酸エチル
エステル；式（６．０．３７）の１−〔４−（[〔２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピ
リジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−
フルオロ−フェニル〕−シクロプロパンカルボン酸エチ
ルエステル；式（６．０．３８）の〔４−（[〔２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−５
−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−
メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−酢酸メチルエス
テル；式（６．０．３９）の１−〔４−（[〔２−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジ
ン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニ
ル〕−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル；式
（６．５．１）の２−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，
３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カ
ルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−２−メ
チル−プロピオン酸；式（６．５．２）の２−〔４−
（[〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−
３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−
２−メチル−プロピオン酸；式（６．５．３）の１−
〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−
イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]
−メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−シクロブタン
カルボン酸；式（６．５．４）の２−〔４−（[〔２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピ
リジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−
フルオロ−フェニル〕−２−メチル−プロピオン酸；式
（６．５．５）の２−〔３−フルオロ−４−（[〔２−
（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−２−メチル
−プロピオン酸；式（６．５．６）の１−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−フェニル〕−シクロプロパンカルボン酸；式
（６．５．７）の２−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，
３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カ
ルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−フルオロ−フェ
ニル〕−プロピオン酸；式（６．５．８）の２−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−メトキシ−フェニル〕−２−メチル−プロピ
オン酸；式（６．５．９）の２−〔４−（[〔２−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−５−フ
ルオロ−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−メトキシ−フェニル〕−２−メチル−プロピ
オン酸；式（６．５．１０）の２−〔４−（[〔２−
（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ]−メチル）−３−メトキシ−フェニ
ル〕−２−メチル−プロピオン酸；式（６．５．１１）
の〔３−フルオロ−４−（[〔２−（４−フルオロ−フ
ェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−
メチル）−フェニル〕−酢酸；式（６．５．１２）の
〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−
イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]
−メチル）−フェニル〕−酢酸；式（６．５．１３）の
１−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−
５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミ
ノ]−メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−シクロプ
ロパンカルボン酸；式（６．５．１４）の〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−フルオロ−フェニル〕−酢酸；式（６．５．
１５）の〔４−（[〔２−（３−シアノ−フェノキシ）
−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−
３−フルオロ−フェニル〕−酢酸；式（６．５．１６）
の〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５
−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ]−メチル）−３−フルオロ−フェニ
ル〕−酢酸；式（６．５．１７）の２−〔４−（[〔２
−（ベンゾ〔２，１，３〕オキサジアゾロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−プロピオン酸；式
（６．５．１８）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ
−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−（１−カルバモイル−
１−メチル−エチル）−ベンジル〕−ニコチンアミド；
式（６．５．１９）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ロ−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−カルバモイルメチル
−ベンジル）−ニコチンアミド；式（６．５．２０）の
Ｎ−（４−カルバモイルメチル−２−フルオロ−ベンジ
ル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンア
ミド；式（６．５．２１）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジ
オキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−（１−カルバ
モイル−１−メチル−エチル）−２−フルオロ−ベンジ
ル〕−ニコチンアミド；式（６．５．２２）のＮ−〔４
−（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−２−フ
ルオロ−ベンジル〕−２−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−ニコチンアミド；式（６．５．２３）の２−（４
−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−〔２−フルオロ−４−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンジル〕
−ニコチンアミド；式（６．５．２４）の２−（ベンゾ
〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−
（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベ
ンジル〕−ニコチンアミド；式（６．５．２５）の２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ
−[４−〔１−（シクロプロピルメチル−カルバモイ
ル）−１−メチル−エチル〕−ベンジル]−ニコチンア
ミド；式（６．５．２６）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジ
オキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−（１−エチル
カルバモイル−１−メチル−エチル）−ベンジル〕−ニ
コチンアミド；式（６．５．２７）の２−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ベンジル〕−ニコチンアミド；式（６．
５．２８）の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−
[４−〔１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−エチル〕ベンジル]−ニコチンアミド；式
（６．５．２９）のＮ−[２−フルオロ−４−〔１−メ
チル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチ
ル〕ベンジル]−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−
ニコチンアミド；式（６．５．３０）の５−クロロ−２
−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−[４−〔１−メ
チル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチ
ル〕ベンジル]−ニコチンアミド；式（６．５．３１）
の２−（ベンゾ〔１，３〕−ジオキソロ−５−イルオキ
シ）−５−クロロ−Ｎ−[４−〔１−メチル−１−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕ベンジル]−
ニコチンアミド；および、式（６．５．３２）の２−
（ベンゾ〔１，３〕−ジオキソロ−５−イルオキシ）−
Ｎ−[４−〔１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−エチル〕ベンジル]−ニコチンアミド；が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３３７】６．０ 式（１．０．０）で表される化合
物を製造するための方法 Ａ基がカルボキシル部分である式（１．０．０）で表さ
れる化合物の右手側を製造するのに適した方法を以下の
合成スキーム（１０．０．０）に示すが、合成スキーム
（１０．０．０）においては、なおさらに以降に示す製
造例を参照する。
物を製造するための方法 Ａ基がカルボキシル部分である式（１．０．０）で表さ
れる化合物の右手側を製造するのに適した方法を以下の
合成スキーム（１０．０．０）に示すが、合成スキーム
（１０．０．０）においては、なおさらに以降に示す製
造例を参照する。
【０３３８】
【化１２７】
【０３３９】反応１： カルボン酸（１０．０．１）を
アルコール、典型的には、メタノールまたはエタノール
のいずれかに溶解させ、濃硫酸で還流条件下処理する
と、対応するエステル（１０．０．２）を生成する。
アルコール、典型的には、メタノールまたはエタノール
のいずれかに溶解させ、濃硫酸で還流条件下処理する
と、対応するエステル（１０．０．２）を生成する。
【０３４０】反応２： フェノール性エステル（１０．
０．２）を無水のジクロロメタンに溶解させ、４−ジメ
チルアミノピリジンとトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンとで不活性雰囲気下処理
し、ついで、（典型的には、ドライアイス／アセトン浴
で）冷却してから、無水トリフルオロメタンスルホン酸
を加える。続いて、混合物を周囲温度まで暖め、それか
ら水を加え、有機層を抽出すると、粗製のトリフルオロ
スルホネート中間体（１０．０．３）を生成する。この
中間体は、精製することなく、次の工程に移す。
０．２）を無水のジクロロメタンに溶解させ、４−ジメ
チルアミノピリジンとトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンとで不活性雰囲気下処理
し、ついで、（典型的には、ドライアイス／アセトン浴
で）冷却してから、無水トリフルオロメタンスルホン酸
を加える。続いて、混合物を周囲温度まで暖め、それか
ら水を加え、有機層を抽出すると、粗製のトリフルオロ
スルホネート中間体（１０．０．３）を生成する。この
中間体は、精製することなく、次の工程に移す。
【０３４１】反応３： 不活性雰囲気下、トリフルオロ
メタンスルホネート（１０．０．３）またはブロモ化合
物（１０．０．５）および（１０．０．７）を極性無水
溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランに溶解させて、シアン化亜鉛およ
び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）と混合してから、（５０〜１００℃、典型
的には、８０℃）に２〜８時間、典型的には、４時間加
熱すると、中間体（１０．０．６）または（１０．０．
８）を生成する。
メタンスルホネート（１０．０．３）またはブロモ化合
物（１０．０．５）および（１０．０．７）を極性無水
溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランに溶解させて、シアン化亜鉛およ
び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）と混合してから、（５０〜１００℃、典型
的には、８０℃）に２〜８時間、典型的には、４時間加
熱すると、中間体（１０．０．６）または（１０．０．
８）を生成する。
【０３４２】反応４： フェニル酢酸エステル、例え
ば、（１０．０．５）および（１０．０．６）のジアル
キル化は、不活性雰囲気下、無水の極性溶剤、例えば、
テトラヒドロフランまたはジオキサン中、過剰の適当な
塩基で（好ましくは、鉱油中、ナトリウムハイドライ
ド）、適当なアルキル化剤（ｇｅｍ−ジメチル化につい
ては、ヨウ化メチル；スピロ−シクロプロパン化につい
ては、１，３−ジブロモエタン；または、スピロシクロ
ブタン化については、１，４−ジブロモプロパン）の添
加を行い、続いて、エステルの添加を行う。生ずるスラ
リーを５〜３０分間５０℃と７５℃との間に加熱した
後、反応は完了する。モノアルキル化は、典型的な速度
論条件下で達成され、以降に示す製造例１９により最も
よく例証される。
ば、（１０．０．５）および（１０．０．６）のジアル
キル化は、不活性雰囲気下、無水の極性溶剤、例えば、
テトラヒドロフランまたはジオキサン中、過剰の適当な
塩基で（好ましくは、鉱油中、ナトリウムハイドライ
ド）、適当なアルキル化剤（ｇｅｍ−ジメチル化につい
ては、ヨウ化メチル；スピロ−シクロプロパン化につい
ては、１，３−ジブロモエタン；または、スピロシクロ
ブタン化については、１，４−ジブロモプロパン）の添
加を行い、続いて、エステルの添加を行う。生ずるスラ
リーを５〜３０分間５０℃と７５℃との間に加熱した
後、反応は完了する。モノアルキル化は、典型的な速度
論条件下で達成され、以降に示す製造例１９により最も
よく例証される。
【０３４３】反応５： （１０．０．８）のニトリル還
元は、水性条件、例えば、水酸化アンモニウム／メタノ
ール溶剤（製造例４）中；または、無水条件下、例え
ば、エタノール（製造例９）中；モレキュラーシーブの
存在で行われる。いずれの場合にも、水酸化パラジウム
（パールマン触媒）が、３０〜６０ｐｓｉ、典型的に
は、５０ｐｓｉ）の水素雰囲気で使用され、アミン化合
物（１０．０．９）を生成する。
元は、水性条件、例えば、水酸化アンモニウム／メタノ
ール溶剤（製造例４）中；または、無水条件下、例え
ば、エタノール（製造例９）中；モレキュラーシーブの
存在で行われる。いずれの場合にも、水酸化パラジウム
（パールマン触媒）が、３０〜６０ｐｓｉ、典型的に
は、５０ｐｓｉ）の水素雰囲気で使用され、アミン化合
物（１０．０．９）を生成する。
【０３４４】以下に図示する合成スキーム（１０．１．
０）に従い、式（１．０．０）で表される化合物の左手
側を製造し、ついで、上記したようにして製造した右手
側とカップリングさせる。
０）に従い、式（１．０．０）で表される化合物の左手
側を製造し、ついで、上記したようにして製造した右手
側とカップリングさせる。
【０３４５】
【化１２８】
【０３４６】反応６： エチル２−クロロニコチネート
（１０．１．１）を無水極性溶剤、好ましくは、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ド中、無機塩基（好ましくは、炭酸セシウム）の存在
で、（８０℃から１２０℃に）１２〜１６８時間加熱し
て適当なフェノールと反応させる。生成するカップリン
グされた生成物の鹸化は、水性塩基、典型的には、水酸
化リチウムで行われ、カップリング反応混合物に加える
か、または、カップリングされたエステルを単離した後
に、別個の工程で加えるかのいずれかで行われる。鹸化
されたエステルを酸性にすると、カルボン酸（１０．
１．３）を生成する。
（１０．１．１）を無水極性溶剤、好ましくは、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ド中、無機塩基（好ましくは、炭酸セシウム）の存在
で、（８０℃から１２０℃に）１２〜１６８時間加熱し
て適当なフェノールと反応させる。生成するカップリン
グされた生成物の鹸化は、水性塩基、典型的には、水酸
化リチウムで行われ、カップリング反応混合物に加える
か、または、カップリングされたエステルを単離した後
に、別個の工程で加えるかのいずれかで行われる。鹸化
されたエステルを酸性にすると、カルボン酸（１０．
１．３）を生成する。
【０３４７】反応７： この反応については、標準アミ
ドカップリング条件を使用する。典型的な方法は、無水
極性溶剤、典型的には、ジクロロメタン、ジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフラン中、カルボン酸（１
０．１．３）を１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンまたはトリエチルアミンと混合する工
程を含む。ほぼ０．５時間後、アミン（１０．０．９）
を加え、生成する混合物を周囲温度で１２〜２４時間攪
拌すると、カップリングされたエステル（１０．１．
４）を生成する。
ドカップリング条件を使用する。典型的な方法は、無水
極性溶剤、典型的には、ジクロロメタン、ジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフラン中、カルボン酸（１
０．１．３）を１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンまたはトリエチルアミンと混合する工
程を含む。ほぼ０．５時間後、アミン（１０．０．９）
を加え、生成する混合物を周囲温度で１２〜２４時間攪
拌すると、カップリングされたエステル（１０．１．
４）を生成する。
【０３４８】反応８： カップリングされたエステル
（１０．１．４）は、還流ｔ−ブタノール中、水酸化ナ
トリウム水溶液で、または、テトラヒドロフラン中、水
酸化リチウム水溶液により周囲温度で鹸化され；続い
て、濃塩酸で酸性にすると、カルボン酸（１０．１．
５）を生成する。
（１０．１．４）は、還流ｔ−ブタノール中、水酸化ナ
トリウム水溶液で、または、テトラヒドロフラン中、水
酸化リチウム水溶液により周囲温度で鹸化され；続い
て、濃塩酸で酸性にすると、カルボン酸（１０．１．
５）を生成する。
【０３４９】上記した合成スキーム（１０．０．０）お
よび（１０．１．０）に従い、式（１．０．０）で表さ
れる化合物が一度製造されると、以下の合成スキーム
（１０．２．０）に示すように、式（１．０．０）で表
される化合物のさらなる実施態様を製造することができ
る：
よび（１０．１．０）に従い、式（１．０．０）で表さ
れる化合物が一度製造されると、以下の合成スキーム
（１０．２．０）に示すように、式（１．０．０）で表
される化合物のさらなる実施態様を製造することができ
る：
【０３５０】
【化１２９】
【０３５１】反応９： 酸（１０．２．１）の活性化
は、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはトリエチルアミンの無水極性溶剤、典型
的には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジ
メチルホルミアミド中への添加により達成される。周囲
温度で、０．５〜１８時間、好ましくは、１６時間攪拌
後、過剰のアミン（ＨＮＲ7Ｒ8）を（アミンの揮発性に
応じて気体または溶液として）加え、濃縮すると、粗製
のアミド（１０．２．２）を生成する。これとは別に、
酸（１０．２．１）の活性化は、添加された触媒量のジ
メチルホルムアミドを含むジクロロメタン中、または、
純粋なジメチルホルムアミド中に溶解させ；続いて、オ
キサリルクロライドを溶解させることにより達成され
る。周囲温度で０．５〜１８時間、好ましくは、１時
間、攪拌後、過剰のアミン（ＨＮＲ7Ｒ8）を（アミンの
揮発性に応じて気体または溶液として）加え、濃縮する
と、粗製のアミド（１０．２．２）を生成する。
は、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはトリエチルアミンの無水極性溶剤、典型
的には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジ
メチルホルミアミド中への添加により達成される。周囲
温度で、０．５〜１８時間、好ましくは、１６時間攪拌
後、過剰のアミン（ＨＮＲ7Ｒ8）を（アミンの揮発性に
応じて気体または溶液として）加え、濃縮すると、粗製
のアミド（１０．２．２）を生成する。これとは別に、
酸（１０．２．１）の活性化は、添加された触媒量のジ
メチルホルムアミドを含むジクロロメタン中、または、
純粋なジメチルホルムアミド中に溶解させ；続いて、オ
キサリルクロライドを溶解させることにより達成され
る。周囲温度で０．５〜１８時間、好ましくは、１時
間、攪拌後、過剰のアミン（ＨＮＲ7Ｒ8）を（アミンの
揮発性に応じて気体または溶液として）加え、濃縮する
と、粗製のアミド（１０．２．２）を生成する。
【０３５２】反応１０： アミド（１０．２．２）のニ
トリル（１０．２．３）への転化は、（溶剤および試薬
として）過剰の生のままのオキシ塩化リンを加え、６０
℃〜１１０℃、典型的には、９０℃に、０．５〜１２時
間、好ましくは、１〜２時間加熱することによって達成
される。
トリル（１０．２．３）への転化は、（溶剤および試薬
として）過剰の生のままのオキシ塩化リンを加え、６０
℃〜１１０℃、典型的には、９０℃に、０．５〜１２時
間、好ましくは、１〜２時間加熱することによって達成
される。
【０３５３】反応１１： ニトリル（１０．２．３）の
別の源は、製造例２７ａに詳述するように、無水ジクロ
ロメタン中、トリメチルシリルシアニドおよび四塩化錫
（ＩＶ）を使用し、第３級アルコール（１０．２．４）
の置換を通して達成可能である。
別の源は、製造例２７ａに詳述するように、無水ジクロ
ロメタン中、トリメチルシリルシアニドおよび四塩化錫
（ＩＶ）を使用し、第３級アルコール（１０．２．４）
の置換を通して達成可能である。
【０３５４】反応１２： テトラゾール（１０．２．
５）は、無水トルエンまたはベンゼン中、ナトリウムア
ジドおよびトリメチルアミン塩酸塩と反応させ、続い
て、封管内（９０−１３０℃、好ましくは、１１０−１
２０℃）に５−１８時間加熱することによってニトリル
（１０．２．３）から製造される。これとは別に、ニト
リル（１０．２．３）は、封管内、無水トルエンまたは
ベンゼン中、トリメチルシリルアジドおよび触媒ジアル
キル錫オキシド（アルキルは、典型的には、メチルまた
はブチルである。）と９０−１３０℃（好ましくは、９
５−１１０℃）に１０〜２４時間加熱して反応させる。
５）は、無水トルエンまたはベンゼン中、ナトリウムア
ジドおよびトリメチルアミン塩酸塩と反応させ、続い
て、封管内（９０−１３０℃、好ましくは、１１０−１
２０℃）に５−１８時間加熱することによってニトリル
（１０．２．３）から製造される。これとは別に、ニト
リル（１０．２．３）は、封管内、無水トルエンまたは
ベンゼン中、トリメチルシリルアジドおよび触媒ジアル
キル錫オキシド（アルキルは、典型的には、メチルまた
はブチルである。）と９０−１３０℃（好ましくは、９
５−１１０℃）に１０〜２４時間加熱して反応させる。
【０３５５】ｎが０であり、基Ａが核の残りに直接結合
されている式（１．０．０）で表される化合物は、以下
の合成スキーム（１０．３．０）に示すようにして製造
することができる。その製造における中間体は、また、
基Ａが異なる意味を有する式（１．０．０）で表される
さらなる化合物を製造するためにも使用することができ
る。
されている式（１．０．０）で表される化合物は、以下
の合成スキーム（１０．３．０）に示すようにして製造
することができる。その製造における中間体は、また、
基Ａが異なる意味を有する式（１．０．０）で表される
さらなる化合物を製造するためにも使用することができ
る。
【０３５６】
【化１３０】
【０３５７】反応１３： アミン塩酸塩（１０．３．
２）へのニトリル（１０．３．１）の還元は、パールシ
ェーカー内、水素ガス（３０−６０ｐｓｉ、典型的に
は、５０ｐｓｉ）下、濃塩酸水溶液の添加により無水ア
ルコール（典型的には、エタノール）中、０．５〜１０
時間、好ましくは、１〜３時間で達成される。
２）へのニトリル（１０．３．１）の還元は、パールシ
ェーカー内、水素ガス（３０−６０ｐｓｉ、典型的に
は、５０ｐｓｉ）下、濃塩酸水溶液の添加により無水ア
ルコール（典型的には、エタノール）中、０．５〜１０
時間、好ましくは、１〜３時間で達成される。
【０３５８】反応１４： ジクロメタンおよび触媒ジメ
チルホルムアミド中オキサリルクロライドとの反応によ
り、２当量のカルボン酸（１０．１．３）を最初に活性
化して、対応する酸クロライドを形成し、反応物をドラ
イアイス／アセトン浴で冷却する。ついで、１当量のア
ミン塩酸塩（１０．３．２）と過剰のトリメチルアミン
またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを加え、
反応物を周囲温度まで、１０〜２４時間（典型的には、
１８時間）暖めさせる。得られる粗製の中間体を標準条
件、例えば、テトラヒドロフラン中、水酸化リチウムで
鹸化すると、酸性にした後、アミド（１０．３．３）を
生成する。
チルホルムアミド中オキサリルクロライドとの反応によ
り、２当量のカルボン酸（１０．１．３）を最初に活性
化して、対応する酸クロライドを形成し、反応物をドラ
イアイス／アセトン浴で冷却する。ついで、１当量のア
ミン塩酸塩（１０．３．２）と過剰のトリメチルアミン
またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを加え、
反応物を周囲温度まで、１０〜２４時間（典型的には、
１８時間）暖めさせる。得られる粗製の中間体を標準条
件、例えば、テトラヒドロフラン中、水酸化リチウムで
鹸化すると、酸性にした後、アミド（１０．３．３）を
生成する。
【０３５９】反応１５： 上記スキーム（１０．０．
０）における反応２および３と同様。
０）における反応２および３と同様。
【０３６０】反応１６： 上記スキーム（１０．２．
０）における反応１２と同様。
０）における反応１２と同様。
【０３６１】７．０ 薬学的塩およびその他の形 本発明の上記化合物は、それらの最終の非塩形で使用す
ることもできる。他方、当分野で周知の処理に従い、種
々の有機および無機酸類および塩類から誘導されるそれ
らの薬学的に許容可能な塩形でそれらの化合物を使用す
ることも本発明の範囲内である。
ることもできる。他方、当分野で周知の処理に従い、種
々の有機および無機酸類および塩類から誘導されるそれ
らの薬学的に許容可能な塩形でそれらの化合物を使用す
ることも本発明の範囲内である。
【０３６２】式（１．０．０）で表される化合物の薬学
的に許容可能な塩形は、大部分、慣用的な手段により製
造される。式（１．０．０）で表される化合物がカルボ
ン酸基を含有する場合、その適した塩は、化合物を適当
な塩基と反応させることにより形成することができ、対
応する塩基付加塩を提供する。このような塩基類の例
は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リ
チウムを含めアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属
水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシ
ウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエ
タノレートおよびナトリウムプロパノエート；および、
種々の有機塩基、例えば、ピペリジニン、ジエタノール
アミンおよびＮ−メチルグルタミンである。式（１．
０．０）で表される化合物のアルミニウム塩もまた含ま
れる。
的に許容可能な塩形は、大部分、慣用的な手段により製
造される。式（１．０．０）で表される化合物がカルボ
ン酸基を含有する場合、その適した塩は、化合物を適当
な塩基と反応させることにより形成することができ、対
応する塩基付加塩を提供する。このような塩基類の例
は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リ
チウムを含めアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属
水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシ
ウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエ
タノレートおよびナトリウムプロパノエート；および、
種々の有機塩基、例えば、ピペリジニン、ジエタノール
アミンおよびＮ−メチルグルタミンである。式（１．
０．０）で表される化合物のアルミニウム塩もまた含ま
れる。
【０３６３】式（１．０．０）で表されるある種の化合
物については、酸付加塩類は、薬学的に許容可能な有機
および無機酸類、例えば、ハイドロハライド、例えば、
塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸；その他の鉱酸
類およびそれらの対応する塩類、例えば、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩等；アルキル−およびモノアリールスルホ
ネート、例えば、エタンスルホネート、トルエンスルホ
ネートおよびベンゼンスルホネネート；および、その他
の有機酸類およびそれらの対応する塩類、例えば、酢酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で
前記化合物を処理することにより形成させることができ
る。
物については、酸付加塩類は、薬学的に許容可能な有機
および無機酸類、例えば、ハイドロハライド、例えば、
塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸；その他の鉱酸
類およびそれらの対応する塩類、例えば、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩等；アルキル−およびモノアリールスルホ
ネート、例えば、エタンスルホネート、トルエンスルホ
ネートおよびベンゼンスルホネネート；および、その他
の有機酸類およびそれらの対応する塩類、例えば、酢酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で
前記化合物を処理することにより形成させることができ
る。
【０３６４】したがって、式（１．０．０）で表される
化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類としては、酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベ
シレート）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸
塩、カンファレート、カンファースルホネート、カプリ
レート、塩化物、クロロベンゾエート、クエン酸塩、シ
クロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、リン酸
二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、エ
タンスルホネート、フマール酸塩、ガラクテレート（粘
液酸から）、ガラクトウロネート、グルコヘプタノエー
ト、グルコネート、グルタメート、グリセロホスフェー
ト、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘ
キサノエート、ヒップレート、塩化水素塩、臭化水素
塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホネー
ト、ヨウ化物、イセチオネート、ｉｓｏ−酪酸塩、乳酸
塩、ラクトバイネート、マレイト、マレエート、マロネ
ート、マンデレート、メタホスフェート、メタンスルホ
ネート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、２−ナ
フタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸
塩、オレイン酸塩、パーモエート、ペクチネート、過硫
酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオネート、
ホスフェート、ホスホネート、フタレートが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類としては、酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベ
シレート）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸
塩、カンファレート、カンファースルホネート、カプリ
レート、塩化物、クロロベンゾエート、クエン酸塩、シ
クロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、リン酸
二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、エ
タンスルホネート、フマール酸塩、ガラクテレート（粘
液酸から）、ガラクトウロネート、グルコヘプタノエー
ト、グルコネート、グルタメート、グリセロホスフェー
ト、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘ
キサノエート、ヒップレート、塩化水素塩、臭化水素
塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホネー
ト、ヨウ化物、イセチオネート、ｉｓｏ−酪酸塩、乳酸
塩、ラクトバイネート、マレイト、マレエート、マロネ
ート、マンデレート、メタホスフェート、メタンスルホ
ネート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、２−ナ
フタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸
塩、オレイン酸塩、パーモエート、ペクチネート、過硫
酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオネート、
ホスフェート、ホスホネート、フタレートが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【０３６５】さらに、本発明の化合物の塩基塩類として
は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第
２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガ
ン、第１マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩
類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
上記列挙した塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩
類、ナトリウムおよびカリウム；および、アルカリ土類
金属塩類、カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。
薬学的に許容可能な有機非毒性塩基類から誘導される式
（１．０．０）で表される化合物の塩類としては、第１
級、第２級および第３級アミン類、天然産の置換された
アミン類、環式アミン類および塩基性イオン交換樹脂、
例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプ
ロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタ
ノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエ
タノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ
−エチルピペリジン、グルカミン、グルコースアミン、
ヒスチジン、ヒドラブアミン、ｉｓｏ−プロピルアミ
ン、リドケイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、
ポリアミン樹脂、プロケイン、プリン類、テオブロミ
ン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒド
ロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。
は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第
２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガ
ン、第１マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩
類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
上記列挙した塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩
類、ナトリウムおよびカリウム；および、アルカリ土類
金属塩類、カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。
薬学的に許容可能な有機非毒性塩基類から誘導される式
（１．０．０）で表される化合物の塩類としては、第１
級、第２級および第３級アミン類、天然産の置換された
アミン類、環式アミン類および塩基性イオン交換樹脂、
例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプ
ロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタ
ノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエ
タノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ
−エチルピペリジン、グルカミン、グルコースアミン、
ヒスチジン、ヒドラブアミン、ｉｓｏ−プロピルアミ
ン、リドケイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、
ポリアミン樹脂、プロケイン、プリン類、テオブロミ
ン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒド
ロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。
【０３６６】塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物
は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライドのような薬剤、例え
ば、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピルおよびｔ−ブチ
ルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド；ジ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルサルフェート、例えば、ジメチル、ジ
エチルおよびジアミルサルフェート；（Ｃ10−Ｃ18）ア
ルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイ
ドおよびヨーダイド；および、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルハライド、例えば、ベンジルクロライドおよび
フェネチルブロマイドが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。このような塩類は、本発明の水溶性
化合物と油溶性化合物との両方の製造を可能とする。
は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライドのような薬剤、例え
ば、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピルおよびｔ−ブチ
ルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド；ジ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルサルフェート、例えば、ジメチル、ジ
エチルおよびジアミルサルフェート；（Ｃ10−Ｃ18）ア
ルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイ
ドおよびヨーダイド；および、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルハライド、例えば、ベンジルクロライドおよび
フェネチルブロマイドが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。このような塩類は、本発明の水溶性
化合物と油溶性化合物との両方の製造を可能とする。
【０３６７】上記列挙した薬学的塩類のうち、好ましい
塩としては、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマー
ル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヒップウレー
ト、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、イセチオネート、マ
ンデレート、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、リン
酸塩、ピバレート、ナトリウムホスフェート、ステアレ
ート、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマ
レート、トシレートおよびトロメタミンが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
塩としては、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマー
ル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヒップウレー
ト、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、イセチオネート、マ
ンデレート、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、リン
酸塩、ピバレート、ナトリウムホスフェート、ステアレ
ート、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマ
レート、トシレートおよびトロメタミンが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【０３６８】式（１．０．０）で表される塩基性化合物
の酸付加塩類は、遊離の塩基形を十分な量の所望される
酸と接触させて、慣用的な方法で生成させることにより
製造される。遊離の塩基は、その塩形を塩基と接触さ
せ、慣用的な方法で遊離の塩基を単離させることによ
り、再生することができる。遊離塩基形は、ある種の物
理的特性、例えば、極性溶剤への溶解度において幾分そ
れらの各塩形とは異なるが、にもかかわらず、塩類は、
本発明の目的に対し、それらの各遊離塩基形と等価であ
る。
の酸付加塩類は、遊離の塩基形を十分な量の所望される
酸と接触させて、慣用的な方法で生成させることにより
製造される。遊離の塩基は、その塩形を塩基と接触さ
せ、慣用的な方法で遊離の塩基を単離させることによ
り、再生することができる。遊離塩基形は、ある種の物
理的特性、例えば、極性溶剤への溶解度において幾分そ
れらの各塩形とは異なるが、にもかかわらず、塩類は、
本発明の目的に対し、それらの各遊離塩基形と等価であ
る。
【０３６９】上記したように、式（１．０．０）で表さ
れる化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩類は、金属
またはアミン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属または有機アミン類で形成される。好ましい金属
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミンおよびプロケインである。
れる化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩類は、金属
またはアミン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属または有機アミン類で形成される。好ましい金属
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミンおよびプロケインである。
【０３７０】本発明の酸性化合物の塩基付加塩類は、そ
の遊離酸形を十分な量の所望される塩基と接触させて慣
用的な方法で塩を生成させることにより製造される。遊
離酸形は、その塩形を酸と接触させ、慣用的な方法でそ
の遊離酸形を単離することにより再生することができ
る。遊離酸形は、物理的な性質、例えば、極性溶剤中で
の溶解度において幾分それらの各塩形と異なるが、にも
かかわらず、その塩類は、本発明の目的に対し、それら
の各遊離酸形と等価である。
の遊離酸形を十分な量の所望される塩基と接触させて慣
用的な方法で塩を生成させることにより製造される。遊
離酸形は、その塩形を酸と接触させ、慣用的な方法でそ
の遊離酸形を単離することにより再生することができ
る。遊離酸形は、物理的な性質、例えば、極性溶剤中で
の溶解度において幾分それらの各塩形と異なるが、にも
かかわらず、その塩類は、本発明の目的に対し、それら
の各遊離酸形と等価である。
【０３７１】本発明の化合物がこのような薬学的に許容
可能な塩類を形成することのできる２つ以上の基を含有
する多重塩形も本発明の範囲内に含まれる。典型的な多
重塩形の例としては、酒石酸水素塩、ジ酢酸塩、ジフマ
ール酸塩、ジメグルミン、ジホスフェート、ジナトリウ
ムおよびトリ塩酸塩が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
可能な塩類を形成することのできる２つ以上の基を含有
する多重塩形も本発明の範囲内に含まれる。典型的な多
重塩形の例としては、酒石酸水素塩、ジ酢酸塩、ジフマ
ール酸塩、ジメグルミン、ジホスフェート、ジナトリウ
ムおよびトリ塩酸塩が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【０３７２】上記に照らし、本発明で使用される“薬学
的に許容可能な塩”という表現は、その塩形で使用され
る式（１．０．０）で表される化合物を含む活性な成分
を意味することを意図し、特に、前記塩形は、前記活性
な成分に、前記活性な成分の遊離形または先に使用した
前記活性成分の若干のその他塩形と比較して、薬物動態
学的特性の改善を与える。前記活性成分の薬学的に許容
可能な塩形は、また、最初に、前記活性成分に、先に有
しなかった望ましい薬物動態学的特性を与え、前記活性
成分の体内におけるその治療活性に関して薬力学に積極
的にさえ影響を及ぼしうる。
的に許容可能な塩”という表現は、その塩形で使用され
る式（１．０．０）で表される化合物を含む活性な成分
を意味することを意図し、特に、前記塩形は、前記活性
な成分に、前記活性な成分の遊離形または先に使用した
前記活性成分の若干のその他塩形と比較して、薬物動態
学的特性の改善を与える。前記活性成分の薬学的に許容
可能な塩形は、また、最初に、前記活性成分に、先に有
しなかった望ましい薬物動態学的特性を与え、前記活性
成分の体内におけるその治療活性に関して薬力学に積極
的にさえ影響を及ぼしうる。
【０３７３】有利に影響を及ぼす前記活性成分の薬物動
態学的特性としては、例えば、前記活性成分が細胞膜を
横切って輸送される方式、したがって、それが前記活性
成分の吸収、分配、生物学的変換および分泌に直接およ
び積極的に影響を及ぼす方式が挙げられる。医薬組成物
の投与ルートが重要であるものの、種々の解剖学的、生
理学的および病理学的因子が生物学的利用性に重大な影
響を及ぼすが、前記活性成分の溶解度は、通常、使用さ
れるその個々の塩形の特徴に依存する。さらに、当業者
であれば、理解されるであろうが、前記活性成分の水溶
液は、処置される患者の体内への前記活性成分の最も早
い吸収を生ずるものの、油性溶液および懸濁液ならびに
固体剤形は、前記活性成分のあまり早くない吸収を生ず
るであろう。
態学的特性としては、例えば、前記活性成分が細胞膜を
横切って輸送される方式、したがって、それが前記活性
成分の吸収、分配、生物学的変換および分泌に直接およ
び積極的に影響を及ぼす方式が挙げられる。医薬組成物
の投与ルートが重要であるものの、種々の解剖学的、生
理学的および病理学的因子が生物学的利用性に重大な影
響を及ぼすが、前記活性成分の溶解度は、通常、使用さ
れるその個々の塩形の特徴に依存する。さらに、当業者
であれば、理解されるであろうが、前記活性成分の水溶
液は、処置される患者の体内への前記活性成分の最も早
い吸収を生ずるものの、油性溶液および懸濁液ならびに
固体剤形は、前記活性成分のあまり早くない吸収を生ず
るであろう。
【０３７４】式（１．０．０）で表される活性成分の経
口摂取は、安全性、便宜上および経済的な理由により、
投与の最も好ましいルートであるが、このような経口剤
形の吸収は、物理的な特性、例えば、極性、胃腸粘膜の
刺激により生ずる嘔吐、消化酵素による分解および低い
ｐＨ、食物または他の薬剤の存在での不規則な吸収また
は振せん麻痺（ｐｒｏｐｕｌｓｉｏｎ）、および、粘
膜、腸内フローラまたは肝臓の酵素による代謝により悪
影響を及ぼしかねない。前記活性成分の種々の薬学的に
許容可能な塩形への配合は、経口剤形の吸収の際の上記
列挙した１つ以上の問題を克服または軽減するのに有効
でありうる。
口摂取は、安全性、便宜上および経済的な理由により、
投与の最も好ましいルートであるが、このような経口剤
形の吸収は、物理的な特性、例えば、極性、胃腸粘膜の
刺激により生ずる嘔吐、消化酵素による分解および低い
ｐＨ、食物または他の薬剤の存在での不規則な吸収また
は振せん麻痺（ｐｒｏｐｕｌｓｉｏｎ）、および、粘
膜、腸内フローラまたは肝臓の酵素による代謝により悪
影響を及ぼしかねない。前記活性成分の種々の薬学的に
許容可能な塩形への配合は、経口剤形の吸収の際の上記
列挙した１つ以上の問題を克服または軽減するのに有効
でありうる。
【０３７５】本明細書に記載した方法に従い製造される
式（１．０．０）で表される化合物は、有機化合物の製
造において当化学者に公知のいずれかの通常の手段によ
り最終的に生成する反応混合物から分離することができ
る。一度分離された前記化合物は、公知の方法により精
製することができる。分離および精製の手段として種々
の方法および技術を使用することができ、これらの手段
としては、例えば、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマト
グラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、分取用
薄層クロマトグラフィーおよび溶剤抽出が挙げられる。
式（１．０．０）で表される化合物は、有機化合物の製
造において当化学者に公知のいずれかの通常の手段によ
り最終的に生成する反応混合物から分離することができ
る。一度分離された前記化合物は、公知の方法により精
製することができる。分離および精製の手段として種々
の方法および技術を使用することができ、これらの手段
としては、例えば、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマト
グラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、分取用
薄層クロマトグラフィーおよび溶剤抽出が挙げられる。
【０３７６】７．１ 立体異性体 式（１．０．０）の範囲に入る化合物は、その構成原子
が同一の結合性を有するにもかかわらず、２つ以上の異
なる方法で空間に配列されることができうることであ
る。したがって、前記化合物は、立体異性体の形で存在
する。Ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性は、立体異性のほんの１
つのタイプである。立体異性体が相互に重ね合わせるこ
とのできない鏡像である場合、それらは、それらの構成
する構造において１つ以上の不斉炭素原子が存在するの
で、キラリティまたは対称性を有するエナンチマーであ
る。エナンチオマーは、光学的に活性であり、したがっ
て、それらは、偏光面を反対方向にであるが等しい量だ
け回転させるので、識別可能である。
が同一の結合性を有するにもかかわらず、２つ以上の異
なる方法で空間に配列されることができうることであ
る。したがって、前記化合物は、立体異性体の形で存在
する。Ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性は、立体異性のほんの１
つのタイプである。立体異性体が相互に重ね合わせるこ
とのできない鏡像である場合、それらは、それらの構成
する構造において１つ以上の不斉炭素原子が存在するの
で、キラリティまたは対称性を有するエナンチマーであ
る。エナンチオマーは、光学的に活性であり、したがっ
て、それらは、偏光面を反対方向にであるが等しい量だ
け回転させるので、識別可能である。
【０３７７】式（１．０．０）で表される化合物に２つ
以上の不斉炭素原子が存在する場合、各前記炭素原子に
は２つの可能な配置が存在する。例えば、２つの不斉炭
素原子が存在する場合、４つの可能な立体異性体が存在
する。さらに、これらの４つの可能な立体異性体は、相
互に異なる６つの可能な立体異性体対に配列させること
ができる。２つ以上の不斉炭素を有する分子対がエナン
チオマーであるためには、それらは、不斉炭素ごとに、
異なる配置を有する必要がある。エナンチオマー関係で
ないこれら対は、異なる立体化学的関係を有し、ジアス
テレオマー関係と称される。エナンチオマー関係ではな
い立体異性体は、ジアステレオ異性体、さらに一般的に
は、ジアステレオマーと称される。
以上の不斉炭素原子が存在する場合、各前記炭素原子に
は２つの可能な配置が存在する。例えば、２つの不斉炭
素原子が存在する場合、４つの可能な立体異性体が存在
する。さらに、これらの４つの可能な立体異性体は、相
互に異なる６つの可能な立体異性体対に配列させること
ができる。２つ以上の不斉炭素を有する分子対がエナン
チオマーであるためには、それらは、不斉炭素ごとに、
異なる配置を有する必要がある。エナンチオマー関係で
ないこれら対は、異なる立体化学的関係を有し、ジアス
テレオマー関係と称される。エナンチオマー関係ではな
い立体異性体は、ジアステレオ異性体、さらに一般的に
は、ジアステレオマーと称される。
【０３７８】式（１．０．０）で表される化合物の立体
化学のこれら周知の態様は、全て、本発明の一部である
と考えられる。本発明の範囲内には、かくして、立体異
性体である式（１．０．０）で表される化合物が含ま
れ、これらがエナンチマーである場合には、個々のエナ
ンチオマー；前記エナンチオマーのラセミ混合物；ラセ
ミ混合物に見られる前記エナンチオマーの量比とは異な
る量比の前記エナンチオマーを含有する人工の、すなわ
ち、製造された混合物が含まれる。式（１．０．０）で
表される化合物がジアステレオマーである立体異性体を
含む場合、個々のジアステレオマーおよびそのいずれか
の量比の前記ジアステレオマーのいずれか２つ以上のの
混合物も前記化合物の範囲に含まれる。
化学のこれら周知の態様は、全て、本発明の一部である
と考えられる。本発明の範囲内には、かくして、立体異
性体である式（１．０．０）で表される化合物が含ま
れ、これらがエナンチマーである場合には、個々のエナ
ンチオマー；前記エナンチオマーのラセミ混合物；ラセ
ミ混合物に見られる前記エナンチオマーの量比とは異な
る量比の前記エナンチオマーを含有する人工の、すなわ
ち、製造された混合物が含まれる。式（１．０．０）で
表される化合物がジアステレオマーである立体異性体を
含む場合、個々のジアステレオマーおよびそのいずれか
の量比の前記ジアステレオマーのいずれか２つ以上のの
混合物も前記化合物の範囲に含まれる。
【０３７９】例として、式（１．０．０）で表される化
合物中に１つの不斉炭素原子が存在する場合、その
（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）エナンチオマーが生
じ；治療学的に活性かつ本明細書でさらに説明する病気
および状態を治療または予防するのに有用なその全ての
薬学的に許容可能な塩形、プロドラッグおよび代謝物が
前記化合物の範囲内に含まれる。式（１．０．０）で表
される化合物が（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）エナン
チオマー形で存在する場合において、治療学的な活性の
全て、実質的に全て、または、顕著な関与が前記エナン
チオマーの１つのみに存在し、および／または、望まし
くない副作用が前記エナンチオマーの１つのみに存在す
る場合には、（＋）（Ｓ）エナンチオマーまたは（−）
（Ｒ）エナンチマー単独が前記化合物の範囲内に含まれ
る。両エナンチオマーの生物活性間に実質的に差が存在
しない場合には、ラセミ混合物として、またはそのいず
れかの見合った量比の非ラセミ混合物として一緒に存在
する（＋）（Ｓ）エナンチオマーおよび（−）（Ｒ）エ
ナンチオマーもさらに式（１．０．０）で表される化合
物の範囲内に含まれる。
合物中に１つの不斉炭素原子が存在する場合、その
（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）エナンチオマーが生
じ；治療学的に活性かつ本明細書でさらに説明する病気
および状態を治療または予防するのに有用なその全ての
薬学的に許容可能な塩形、プロドラッグおよび代謝物が
前記化合物の範囲内に含まれる。式（１．０．０）で表
される化合物が（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）エナン
チオマー形で存在する場合において、治療学的な活性の
全て、実質的に全て、または、顕著な関与が前記エナン
チオマーの１つのみに存在し、および／または、望まし
くない副作用が前記エナンチオマーの１つのみに存在す
る場合には、（＋）（Ｓ）エナンチオマーまたは（−）
（Ｒ）エナンチマー単独が前記化合物の範囲内に含まれ
る。両エナンチオマーの生物活性間に実質的に差が存在
しない場合には、ラセミ混合物として、またはそのいず
れかの見合った量比の非ラセミ混合物として一緒に存在
する（＋）（Ｓ）エナンチオマーおよび（−）（Ｒ）エ
ナンチオマーもさらに式（１．０．０）で表される化合
物の範囲内に含まれる。
【０３８０】例えば、かく存在する式（１．０．０）で
表される化合物のエナンチオマーの対または組の特異な
生物学的活性および／または物理的および化学的特性
は、最終治療生成物を構成する一定量比での前記エナン
チオマーの使用を示唆するであろう。例として、１対の
エナンチオマーが存在する場合、それらは、例えば、９
０％（Ｒ）−１０％（Ｓ）；８０％（Ｒ）−２０％
（Ｓ）；７０％（Ｒ）−３０％（Ｓ）；６０％（Ｒ）−
４０％（Ｓ）；５０％（Ｒ）−５０％（Ｓ）；４０％
（Ｒ）−６０％（Ｓ）；３０％（Ｒ）−７０（％
（Ｓ）；２０％（Ｒ）−８０（Ｓ）；および、１０％
（Ｒ）−９０％（Ｓ）の比率で使用することができる。
かく存在する式（１．０．０）で表される化合物の種々
のエナンチオマーの特性を評価した後、最終治療生成物
を構成するであろうある種の所望される特性を有する前
記エナンチオマーの１つ以上の見合った量は、直接測定
することができる。
表される化合物のエナンチオマーの対または組の特異な
生物学的活性および／または物理的および化学的特性
は、最終治療生成物を構成する一定量比での前記エナン
チオマーの使用を示唆するであろう。例として、１対の
エナンチオマーが存在する場合、それらは、例えば、９
０％（Ｒ）−１０％（Ｓ）；８０％（Ｒ）−２０％
（Ｓ）；７０％（Ｒ）−３０％（Ｓ）；６０％（Ｒ）−
４０％（Ｓ）；５０％（Ｒ）−５０％（Ｓ）；４０％
（Ｒ）−６０％（Ｓ）；３０％（Ｒ）−７０（％
（Ｓ）；２０％（Ｒ）−８０（Ｓ）；および、１０％
（Ｒ）−９０％（Ｓ）の比率で使用することができる。
かく存在する式（１．０．０）で表される化合物の種々
のエナンチオマーの特性を評価した後、最終治療生成物
を構成するであろうある種の所望される特性を有する前
記エナンチオマーの１つ以上の見合った量は、直接測定
することができる。
【０３８１】７．２ 同位体 さらにその同位体標識した形も式（１．０．０）で表さ
れる化合物の範囲内に含まれると考えられる。式（１．
０．０）で表される化合物の同位体標識した形は、前記
化合物の１つ以上の原子が通常天然に見られる前記原子
の原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有
する１個または複数の原子により置換されている以外
は、前記化合物と同一である。容易に市販入手可能であ
り、かつ、十分に確立された方法に従い式（１．０．
０）で表される化合物に組込むことのできる同位体の例
としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素およ
び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2Ｈ、3
Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、 17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、
35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌである。式（１．０．０）で表
される化合物；そのプロドラッグ；または、上記した同
位体か、および／または、本発明の範囲内に入ると考え
られる他の原子の同位体のいずれかの１つ以上を含有す
る薬学的に許容可能な塩。
れる化合物の範囲内に含まれると考えられる。式（１．
０．０）で表される化合物の同位体標識した形は、前記
化合物の１つ以上の原子が通常天然に見られる前記原子
の原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有
する１個または複数の原子により置換されている以外
は、前記化合物と同一である。容易に市販入手可能であ
り、かつ、十分に確立された方法に従い式（１．０．
０）で表される化合物に組込むことのできる同位体の例
としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素およ
び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2Ｈ、3
Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、 17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、
35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌである。式（１．０．０）で表
される化合物；そのプロドラッグ；または、上記した同
位体か、および／または、本発明の範囲内に入ると考え
られる他の原子の同位体のいずれかの１つ以上を含有す
る薬学的に許容可能な塩。
【０３８２】式（１．０．０）で表される同位体標識し
た化合物は、数多くの有益な方法で使用することができ
る。例えば、式（１．０．０）で表される同位体標識し
た化合物、例えば、3Ｈまたは14Ｃのような放射活性同
位体を組込まれた同位体標識化合物は、薬剤および／ま
たは基質組織分布検定において有用であろう。これら放
射活性同位体、すなわち、トリチウム（3Ｈ）および炭
素−１４（14Ｃ）は、それらの製造容易性および高い検
出性により特に好ましい。より重い同位体、例えば、ジ
ューテリウム（2Ｈ）の式（１．０．０）で表される化
合物への組込みは、前記同位体標識した化合物の代謝安
定性がより大きいことに基き、治療有益性を提供するで
あろう。代謝安定性がより大きいことは、インビボ半減
寿命の増大または投薬必要量の減少に直接言いかえら
れ、これは、大部分の状況下で、本発明の好ましい実施
態様を構成するであろう。式（１．０．０）で表される
同位体標識した化合物は、通常、本明細書の合成スキー
ムおよび関連の説明、実施例および製造例に開示した方
法を実施し、その対応する同位体標識されていない試薬
を容易に入手可能な同位体標識した試薬と置換すること
により製造することができる。
た化合物は、数多くの有益な方法で使用することができ
る。例えば、式（１．０．０）で表される同位体標識し
た化合物、例えば、3Ｈまたは14Ｃのような放射活性同
位体を組込まれた同位体標識化合物は、薬剤および／ま
たは基質組織分布検定において有用であろう。これら放
射活性同位体、すなわち、トリチウム（3Ｈ）および炭
素−１４（14Ｃ）は、それらの製造容易性および高い検
出性により特に好ましい。より重い同位体、例えば、ジ
ューテリウム（2Ｈ）の式（１．０．０）で表される化
合物への組込みは、前記同位体標識した化合物の代謝安
定性がより大きいことに基き、治療有益性を提供するで
あろう。代謝安定性がより大きいことは、インビボ半減
寿命の増大または投薬必要量の減少に直接言いかえら
れ、これは、大部分の状況下で、本発明の好ましい実施
態様を構成するであろう。式（１．０．０）で表される
同位体標識した化合物は、通常、本明細書の合成スキー
ムおよび関連の説明、実施例および製造例に開示した方
法を実施し、その対応する同位体標識されていない試薬
を容易に入手可能な同位体標識した試薬と置換すること
により製造することができる。
【０３８３】ジューテリウム（2Ｈ）は、また、１次速
度論的効果により前記化合物の酸化代謝を操作する目的
のために、式（１．０．０）で表される化合物に組込む
ことができる。１次速度論的同位体効果は、同位体核の
置換により生ずる化学反応速度の変化であり、したがっ
て、これは、前記同位体置換に続く共有結合形成のため
に必要とされる基底状態のエネルギーの変化により生ず
る。より重い同位体の置換は、通常、化学結合のための
基底状態エネルギーの低下を生じ、それにより、律速結
合開裂段階についての速度低下を生ずる。結合開裂事象
が多生成物反応座標に沿ってとうげ点またはその近傍で
生ずる場合、生成物分布比は、実質的に変化する。例と
して、ジューテリウムを交換不能な部位で炭素原子に結
合させる時、速度差ｋM／ｋD＝２−７が典型的である。
この速度の差を、首尾よく、式（１．０．０）で表され
る酸化しやすい化合物に適用すると、前記化合物のイン
ビボ特性に劇的な効果を及ぼし、薬物動態学特性の改善
をもたらす。
度論的効果により前記化合物の酸化代謝を操作する目的
のために、式（１．０．０）で表される化合物に組込む
ことができる。１次速度論的同位体効果は、同位体核の
置換により生ずる化学反応速度の変化であり、したがっ
て、これは、前記同位体置換に続く共有結合形成のため
に必要とされる基底状態のエネルギーの変化により生ず
る。より重い同位体の置換は、通常、化学結合のための
基底状態エネルギーの低下を生じ、それにより、律速結
合開裂段階についての速度低下を生ずる。結合開裂事象
が多生成物反応座標に沿ってとうげ点またはその近傍で
生ずる場合、生成物分布比は、実質的に変化する。例と
して、ジューテリウムを交換不能な部位で炭素原子に結
合させる時、速度差ｋM／ｋD＝２−７が典型的である。
この速度の差を、首尾よく、式（１．０．０）で表され
る酸化しやすい化合物に適用すると、前記化合物のイン
ビボ特性に劇的な効果を及ぼし、薬物動態学特性の改善
をもたらす。
【０３８４】治療剤の発見および開発において、当業者
であれば、望ましいインビトロ特性を維持しつつ、薬物
動態学的パラメータを最適化しようと研究するであろ
う。薬物動態学的特性の乏しい多くの化合物は、酸化代
謝を受けやすいので難しい。現在使用しうるインビトロ
肝ミクロソーム検定は、酸化代謝の過程について貴重な
情報を提供し、したがって、これは、このような酸化代
謝に対する抵抗を介して安定性の改善された式（１．
０．０）で表されるジューテリオ化された化合物の合理
的な工夫を可能とする。式（１．０．０）で表される化
合物の薬物動態学的特徴における有意な改善が、それに
より、達成され、インビボ半減寿命（ｔ／２）、最大治
療効果（Ｃmax）の濃度、用量応答曲線下の面積（ＡＵ
Ｃ）およびＦの増加に関して；および、クリアランス、
用量および製品コストの低下に関して定量的に表現する
ことができる。
であれば、望ましいインビトロ特性を維持しつつ、薬物
動態学的パラメータを最適化しようと研究するであろ
う。薬物動態学的特性の乏しい多くの化合物は、酸化代
謝を受けやすいので難しい。現在使用しうるインビトロ
肝ミクロソーム検定は、酸化代謝の過程について貴重な
情報を提供し、したがって、これは、このような酸化代
謝に対する抵抗を介して安定性の改善された式（１．
０．０）で表されるジューテリオ化された化合物の合理
的な工夫を可能とする。式（１．０．０）で表される化
合物の薬物動態学的特徴における有意な改善が、それに
より、達成され、インビボ半減寿命（ｔ／２）、最大治
療効果（Ｃmax）の濃度、用量応答曲線下の面積（ＡＵ
Ｃ）およびＦの増加に関して；および、クリアランス、
用量および製品コストの低下に関して定量的に表現する
ことができる。
【０３８５】上記の例として、酸化代謝のために多数の
潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子、窒素原子に
対してαの水素原子を有する式（１．０．０）で表され
る化合物は、前記水素原子の幾つか、大部分または全部
がジューテリウム原子で置換されるように、水素原子が
ジューテリウム原子により置換されている種々の組合せ
の一連の類縁体として製造される。半減寿命の測定は、
酸化代謝に対する抵抗性の改善の度合いの適当かつ正確
な測定を提供する。このように、親化合物の半減寿命
は、このようなジューテリウム−水素置換の結果として
１００％ほども拡張することができることが測定されて
いる。
潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子、窒素原子に
対してαの水素原子を有する式（１．０．０）で表され
る化合物は、前記水素原子の幾つか、大部分または全部
がジューテリウム原子で置換されるように、水素原子が
ジューテリウム原子により置換されている種々の組合せ
の一連の類縁体として製造される。半減寿命の測定は、
酸化代謝に対する抵抗性の改善の度合いの適当かつ正確
な測定を提供する。このように、親化合物の半減寿命
は、このようなジューテリウム−水素置換の結果として
１００％ほども拡張することができることが測定されて
いる。
【０３８６】式（１．０．０）で表される化合物のジュ
ーテリウム−水素置換は、また、望ましくない毒性代謝
物を減らすかまたはなくすように、親化合物の代謝特性
において有利な変換を達成するために使用することがで
きる。例えば、毒性代謝物が酸化的炭素−水素（Ｃ−
Ｈ）結合切断を介して生ずる場合、ジューテリオ化され
た類縁体は、特定の酸化が律速段階である場合にさえ、
当然のことながら、望ましくない代謝物の生産を非常に
減少させるかまたはなくさせることが期待される。
ーテリウム−水素置換は、また、望ましくない毒性代謝
物を減らすかまたはなくすように、親化合物の代謝特性
において有利な変換を達成するために使用することがで
きる。例えば、毒性代謝物が酸化的炭素−水素（Ｃ−
Ｈ）結合切断を介して生ずる場合、ジューテリオ化され
た類縁体は、特定の酸化が律速段階である場合にさえ、
当然のことながら、望ましくない代謝物の生産を非常に
減少させるかまたはなくさせることが期待される。
【０３８７】ジューテリオ−水素置換に関する当分野の
状態に関するさらなる情報は、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５５ ３９
９２−３９９７，１９９０；Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６−３３３
４，１９８７；Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ． １４ １−４０：１９８５；Ｇｉｌｌｅｔｔｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１
０） ２９２７−２９３７，１９９４；および、Ｊａｒ
ｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ
１６（４） ６８３−６８８， １９９３に見ること
ができる。
状態に関するさらなる情報は、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５５ ３９
９２−３９９７，１９９０；Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６−３３３
４，１９８７；Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ． １４ １−４０：１９８５；Ｇｉｌｌｅｔｔｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１
０） ２９２７−２９３７，１９９４；および、Ｊａｒ
ｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ
１６（４） ６８３−６８８， １９９３に見ること
ができる。
【０３８８】８．０ 治療用途および臨床目的 以下の記載は、式（１．０．０）で表される化合物が用
いられ、適用可能な治療用途に係り、このような治療用
途に付随する臨床目的の説明に係る。種々のインビトロ
検定および動物モデル実験についての開示もまた記載さ
れ、これらは、式（１．０．０）で表される化合物の治
療有用性を定義および立証するのに十分なデータを提供
することができる。
いられ、適用可能な治療用途に係り、このような治療用
途に付随する臨床目的の説明に係る。種々のインビトロ
検定および動物モデル実験についての開示もまた記載さ
れ、これらは、式（１．０．０）で表される化合物の治
療有用性を定義および立証するのに十分なデータを提供
することができる。
【０３８９】式（１．０．０）で表される化合物の治療
有用性は、本明細書で記載する病気または状態に苦しめ
れ、したがって、このような処置の必要性を有する患者
に適用可能である。有益な結果は、動物またはヒトのい
ずれかに投与する治療である。本明細書で使用する“動
物”および“複数の動物”という用語は、動物界の他の
員に対してヒトを指す目的のためだけに使用する。式
（１．０．０）で表される化合物は、哺乳動物、特に、
ヒトの処置における治療用途を有する。哺乳動物類（Ｍ
ａｍｍａｌｉａ）の主たる亜類は、全て、本明細書に記
載の治療処置を受ける限り本発明の範囲に含まれる。哺
乳動物は、ヒトのペットとしての価値を有し、したがっ
て、処置の対象となりやすい。これは、特に、哺乳動物
の犬および猫群に適用される。その他の家畜動物も貴重
であり、本発明に従うそれらの処置は、経済的な悪影響
を考慮して、本明細書に記載の病気および状態を処置し
ない傾向にある。これは、特に、哺乳動物のウマ、ウ
シ、ブタおよびヒツジ群に対してあてはまる。
有用性は、本明細書で記載する病気または状態に苦しめ
れ、したがって、このような処置の必要性を有する患者
に適用可能である。有益な結果は、動物またはヒトのい
ずれかに投与する治療である。本明細書で使用する“動
物”および“複数の動物”という用語は、動物界の他の
員に対してヒトを指す目的のためだけに使用する。式
（１．０．０）で表される化合物は、哺乳動物、特に、
ヒトの処置における治療用途を有する。哺乳動物類（Ｍ
ａｍｍａｌｉａ）の主たる亜類は、全て、本明細書に記
載の治療処置を受ける限り本発明の範囲に含まれる。哺
乳動物は、ヒトのペットとしての価値を有し、したがっ
て、処置の対象となりやすい。これは、特に、哺乳動物
の犬および猫群に適用される。その他の家畜動物も貴重
であり、本発明に従うそれらの処置は、経済的な悪影響
を考慮して、本明細書に記載の病気および状態を処置し
ない傾向にある。これは、特に、哺乳動物のウマ、ウ
シ、ブタおよびヒツジ群に対してあてはまる。
【０３９０】式（１．０．０）で表される化合物は、ア
イソザイムのＰＤＥ４族が全ての哺乳動物の生理学にお
いて演ずる不可欠な役割ゆえに、ＰＤＥ４アイソザイム
を阻害し、それにより、以下にさらに記載するように、
広い範囲の治療用途を有する。ＰＤＥ４アイソザイムに
よって遂行される酵素の役割は、炎症前白血球内のアデ
ノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）の細
胞内加水分解であり、したがって、ｃＡＭＰは、体内に
おける多数のホルモンの効果を媒介する責務を負い、し
たがって、ＰＤＥ４阻害は、種々の生理学的プロセスで
有意な役割を演ずる。種々の炎症性細胞応答に及ぼすＰ
ＤＥ阻害剤の効果を記載した当分野における専門書が存
在し、ＰＤＥ阻害剤の効果としては、ｃＡＭＰ上昇以外
に、好酸球、好中球および単核細胞における、スーパー
オキシド生産、脱顆粒、走化性および腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）放出の阻害が挙げられる。
イソザイムのＰＤＥ４族が全ての哺乳動物の生理学にお
いて演ずる不可欠な役割ゆえに、ＰＤＥ４アイソザイム
を阻害し、それにより、以下にさらに記載するように、
広い範囲の治療用途を有する。ＰＤＥ４アイソザイムに
よって遂行される酵素の役割は、炎症前白血球内のアデ
ノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）の細
胞内加水分解であり、したがって、ｃＡＭＰは、体内に
おける多数のホルモンの効果を媒介する責務を負い、し
たがって、ＰＤＥ４阻害は、種々の生理学的プロセスで
有意な役割を演ずる。種々の炎症性細胞応答に及ぼすＰ
ＤＥ阻害剤の効果を記載した当分野における専門書が存
在し、ＰＤＥ阻害剤の効果としては、ｃＡＭＰ上昇以外
に、好酸球、好中球および単核細胞における、スーパー
オキシド生産、脱顆粒、走化性および腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）放出の阻害が挙げられる。
【０３９１】ＰＤＥ４は、最初、１９８５年に同定され
（Ｎｅｍｏｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ． ３４ ２９９７−３０００， １９８
５）、ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムおよびデンブフィリン
が、初期、中枢神経系適応症、例えば、うつ病について
の臨床試験で研究された。続いて、ＰＤＥ４が炎症性白
血球における主要なホスホジエステラーゼであることが
確立された。それらのｍＲＮＡの存在により決定される
ように、ＰＤＥ４の４つの亜型、すなわち、ＰＤＥ４
Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄがヒト組
織において広範に分布する。ＰＤＥ４Ｄは、腎臓、胸
腺、小腸および結腸組織において発現され、脳、肺、骨
格筋、前立腺および末梢血液白血球（ＰＢＬ）組織にお
いて強く発現される。それは、心臓、胎盤、肝臓、膵
臓、脾臓、睾丸および卵巣組織において弱くのみ発現さ
れる。ＰＤＥ４ＡおよびＰＤＥ４Ｂは、また、脳および
骨格筋組織において強く発現され、胎盤、肝臓および卵
巣組織において弱くのみ発現される。ＰＤＥ４Ｃは、同
様に、骨格筋組織において強く発現され、また、卵巣に
おいて弱く発現される。ＰＤＥ４Ｃは、通常、上記した
組織の大半において検出不能である。
（Ｎｅｍｏｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ． ３４ ２９９７−３０００， １９８
５）、ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムおよびデンブフィリン
が、初期、中枢神経系適応症、例えば、うつ病について
の臨床試験で研究された。続いて、ＰＤＥ４が炎症性白
血球における主要なホスホジエステラーゼであることが
確立された。それらのｍＲＮＡの存在により決定される
ように、ＰＤＥ４の４つの亜型、すなわち、ＰＤＥ４
Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄがヒト組
織において広範に分布する。ＰＤＥ４Ｄは、腎臓、胸
腺、小腸および結腸組織において発現され、脳、肺、骨
格筋、前立腺および末梢血液白血球（ＰＢＬ）組織にお
いて強く発現される。それは、心臓、胎盤、肝臓、膵
臓、脾臓、睾丸および卵巣組織において弱くのみ発現さ
れる。ＰＤＥ４ＡおよびＰＤＥ４Ｂは、また、脳および
骨格筋組織において強く発現され、胎盤、肝臓および卵
巣組織において弱くのみ発現される。ＰＤＥ４Ｃは、同
様に、骨格筋組織において強く発現され、また、卵巣に
おいて弱く発現される。ＰＤＥ４Ｃは、通常、上記した
組織の大半において検出不能である。
【０３９２】アイソザイムのＰＤＥ４族は、慢性炎症疾
患に関連する細胞型において見られるホスホジエステラ
ーゼの優占形であり、骨髄由来細胞型のうち、血小板の
みがＰＤＥを発現しない。ＰＤＥ４は、免疫細胞および
炎症細胞において主要なｃＡＭＰ−代謝酵素であり、気
道平滑筋における２つの主要ｃＡＭＰ−代謝酵素のうち
の１つである。ＰＤＥ４は、専ら、好中球、好酸球、好
塩基球および単核細胞に存在するものの、マクロファー
ジにおいてＰＤＥ３およびＰＤＥ１活性、Ｔリンパ球に
おいてＰＤＥ７活性がまた立証されている。ＰＤＥ阻害
剤の有益な抗−炎症効果が、インビトロ実験を使用し
て、これまでに立証されており、インビトロ実験は、こ
のような化合物がヒト単核細胞、好酸球および好中球に
おけるスーパーオキシド生成；好塩基球、マクロファー
ジおよび好中球におけるメディエイタ放出；および、単
核細胞およびマクロファージにおけるＴＮＦα放出を阻
害することが確立されている。ＰＤＥ阻害剤は、また、
単核細胞および単核細胞由来のマクロファージ、肺マス
ト細胞、Ｔ−リンパ球、Ｂ−リンパ球、肺胞マクロファ
ージおよび好酸球のような炎症細胞のメディエイタ放出
も阻害する。
患に関連する細胞型において見られるホスホジエステラ
ーゼの優占形であり、骨髄由来細胞型のうち、血小板の
みがＰＤＥを発現しない。ＰＤＥ４は、免疫細胞および
炎症細胞において主要なｃＡＭＰ−代謝酵素であり、気
道平滑筋における２つの主要ｃＡＭＰ−代謝酵素のうち
の１つである。ＰＤＥ４は、専ら、好中球、好酸球、好
塩基球および単核細胞に存在するものの、マクロファー
ジにおいてＰＤＥ３およびＰＤＥ１活性、Ｔリンパ球に
おいてＰＤＥ７活性がまた立証されている。ＰＤＥ阻害
剤の有益な抗−炎症効果が、インビトロ実験を使用し
て、これまでに立証されており、インビトロ実験は、こ
のような化合物がヒト単核細胞、好酸球および好中球に
おけるスーパーオキシド生成；好塩基球、マクロファー
ジおよび好中球におけるメディエイタ放出；および、単
核細胞およびマクロファージにおけるＴＮＦα放出を阻
害することが確立されている。ＰＤＥ阻害剤は、また、
単核細胞および単核細胞由来のマクロファージ、肺マス
ト細胞、Ｔ−リンパ球、Ｂ−リンパ球、肺胞マクロファ
ージおよび好酸球のような炎症細胞のメディエイタ放出
も阻害する。
【０３９３】有益な抗炎症効果は、また、微小血管の感
作モルモットの肺への漏出の阻害；および、抗原投与の
繰返しに従いヒヒ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅ
ｙｓ）における気管支過反応性および好酸球増加症の軽
減を含め、これまでに、インビボで認められている。Ｐ
ＤＥ４阻害剤が単核食細胞からのＴＮＦα放出を強力に
抑制することもまたこれまでに立証されている。
作モルモットの肺への漏出の阻害；および、抗原投与の
繰返しに従いヒヒ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅ
ｙｓ）における気管支過反応性および好酸球増加症の軽
減を含め、これまでに、インビボで認められている。Ｐ
ＤＥ４阻害剤が単核食細胞からのＴＮＦα放出を強力に
抑制することもまたこれまでに立証されている。
【０３９４】８．１ ぜん息 式（１．０．０）で表される化合物の範囲内のこの型を
有するＰＤＥ４阻害剤で処置可能な最も重要な呼吸疾患
の１つは、ぜん息であり、慢性的であり、世界中で出く
わす増大しつつある一般的な疾患であり、良くなったり
悪くなったりする可逆的な気道閉塞、気道過応答性およ
び炎症を特徴とする。ぜん息の原因は、まだ、定まって
いないが、ぜん息の最も一般的な病理的発現は、気道の
炎症であり、これは、軽いぜん息の患者の気道において
さえ、有意でありうる。気管支バイオプシーおよび洗浄
研究に基き、ぜん息がマスト細胞、好酸球およびＴ−リ
ンパ球による患者の気道への浸潤を含むことが明瞭に示
されている。アトピー性ぜん息剤での肺胞洗浄（ＢＡ
Ｌ）は、インターロイキン（ＩＬ）−３、ＩＬ−４、Ｉ
Ｌ−５の活性化；および、Ｔ−ヘルパー２（Ｔｈ−２）
−様Ｔ−細胞集団の存在を示唆する顆粒球／マクロファ
ージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の活性化を示し
ている。
有するＰＤＥ４阻害剤で処置可能な最も重要な呼吸疾患
の１つは、ぜん息であり、慢性的であり、世界中で出く
わす増大しつつある一般的な疾患であり、良くなったり
悪くなったりする可逆的な気道閉塞、気道過応答性およ
び炎症を特徴とする。ぜん息の原因は、まだ、定まって
いないが、ぜん息の最も一般的な病理的発現は、気道の
炎症であり、これは、軽いぜん息の患者の気道において
さえ、有意でありうる。気管支バイオプシーおよび洗浄
研究に基き、ぜん息がマスト細胞、好酸球およびＴ−リ
ンパ球による患者の気道への浸潤を含むことが明瞭に示
されている。アトピー性ぜん息剤での肺胞洗浄（ＢＡ
Ｌ）は、インターロイキン（ＩＬ）−３、ＩＬ−４、Ｉ
Ｌ−５の活性化；および、Ｔ−ヘルパー２（Ｔｈ−２）
−様Ｔ−細胞集団の存在を示唆する顆粒球／マクロファ
ージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の活性化を示し
ている。
【０３９５】式（１．０．０）で表される化合物は、ヒ
ト好酸球においてＰＤＥ４を阻害し、したがって、アト
ピー性ぜん息および非アトピー性ぜん息の処置において
有用である。“アトピー”という用語は、一般的な環境
抗原に対するタイプＩ（即）過感作性反応の発現に向け
ての遺伝的個体素因を称す。最も一般的な臨床発現は、
アレルギー性鼻炎であり、気管支ぜん息、アトピー性皮
膚炎および食物アレルギーが生ずる頻度は少ない。した
がって、本明細書で使用する“アトピー性ぜん息”とい
う表現は、“アレルギー性ぜん息”、すなわち、感作さ
れたヒトにおけるアレルギー発現である気管支ぜん息と
同義語であることを意図する。本明細書で使用する“非
−アトピー性ぜん息”という用語は、その他全てのぜん
息、特に、特発性または“真の”ぜん息を称することを
意図し、これは、激しい運動、刺激性の粒子、精神的な
ストレス等を含め、種々の因子により引き起こされる。
ト好酸球においてＰＤＥ４を阻害し、したがって、アト
ピー性ぜん息および非アトピー性ぜん息の処置において
有用である。“アトピー”という用語は、一般的な環境
抗原に対するタイプＩ（即）過感作性反応の発現に向け
ての遺伝的個体素因を称す。最も一般的な臨床発現は、
アレルギー性鼻炎であり、気管支ぜん息、アトピー性皮
膚炎および食物アレルギーが生ずる頻度は少ない。した
がって、本明細書で使用する“アトピー性ぜん息”とい
う表現は、“アレルギー性ぜん息”、すなわち、感作さ
れたヒトにおけるアレルギー発現である気管支ぜん息と
同義語であることを意図する。本明細書で使用する“非
−アトピー性ぜん息”という用語は、その他全てのぜん
息、特に、特発性または“真の”ぜん息を称することを
意図し、これは、激しい運動、刺激性の粒子、精神的な
ストレス等を含め、種々の因子により引き起こされる。
【０３９６】アトピー性ぜん息または非アトピー性ぜん
息を処置するための式（１．０．０）で表される化合物
の使用は、以下に記載するＰＤＥ阻害、好酸球活性化阻
害のモデル；および、細胞浸潤モデルにより確立および
立証されている。
息を処置するための式（１．０．０）で表される化合物
の使用は、以下に記載するＰＤＥ阻害、好酸球活性化阻
害のモデル；および、細胞浸潤モデルにより確立および
立証されている。
【０３９７】ＰＤＥアイソザイムの阻害−式（１．０．
０）で表される化合物がＰＤＥ４を選択的に阻害する能
力は、ヒトＰＤＥ阻害検定により立証されている。この
検定においては、アイソザイム標本は、全て、ヒト源に
由来する。ＰＤＥ３およびＰＤＥ４標本は、血小板中に
おけるＰＤＥ３アイソザイムおよび好中球におけるＰＤ
Ｅ４アイソザイムの優占性を利用することにより得られ
る。以下の技術が用いられる。クエン酸を加えたヒト血
液を収集し；好中球は、デキストラン沈降；密度勾配遠
心分離；および、赤血球の低張性細胞溶解により分離す
る。同源からのヒト血小板をＰＢＳ（ＮａＣｌ １４０
ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、ＫＨ2ＰＯ4１．５ＭＭ、Ｎ
ａ2ＨＰＯ4 ８．１ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗浄する。以
下のプロテアーゼ阻害剤溶液：５μｌ／ｍｌのフェニル
メチルスルホニルフルオライド（２−プロパノール中７
ｍｇ／ｍｌ）、１μ／ｍｌロイペプチンおよびペプスタ
チンＡ（エタノール中、各１ｍｇ／ｍｌ）を含有する１
０ｍｌの緩衝液（０．２４Ｍシュークロース、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、１ｍＭ ジチオスレイトール、１０ｍＭ ト
リスＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁させる。４℃で１５秒
間の音波処理後、均質物を遠心分離する（２２００
ｇ）。ペレットを１０ｍｌの緩衝液に再懸濁後、音波処
理を繰返す。収集した上澄み液を−２０℃で貯蔵する。
０）で表される化合物がＰＤＥ４を選択的に阻害する能
力は、ヒトＰＤＥ阻害検定により立証されている。この
検定においては、アイソザイム標本は、全て、ヒト源に
由来する。ＰＤＥ３およびＰＤＥ４標本は、血小板中に
おけるＰＤＥ３アイソザイムおよび好中球におけるＰＤ
Ｅ４アイソザイムの優占性を利用することにより得られ
る。以下の技術が用いられる。クエン酸を加えたヒト血
液を収集し；好中球は、デキストラン沈降；密度勾配遠
心分離；および、赤血球の低張性細胞溶解により分離す
る。同源からのヒト血小板をＰＢＳ（ＮａＣｌ １４０
ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、ＫＨ2ＰＯ4１．５ＭＭ、Ｎ
ａ2ＨＰＯ4 ８．１ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗浄する。以
下のプロテアーゼ阻害剤溶液：５μｌ／ｍｌのフェニル
メチルスルホニルフルオライド（２−プロパノール中７
ｍｇ／ｍｌ）、１μ／ｍｌロイペプチンおよびペプスタ
チンＡ（エタノール中、各１ｍｇ／ｍｌ）を含有する１
０ｍｌの緩衝液（０．２４Ｍシュークロース、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、１ｍＭ ジチオスレイトール、１０ｍＭ ト
リスＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁させる。４℃で１５秒
間の音波処理後、均質物を遠心分離する（２２００
ｇ）。ペレットを１０ｍｌの緩衝液に再懸濁後、音波処
理を繰返す。収集した上澄み液を−２０℃で貯蔵する。
【０３９８】その他のアイソザイムは、当分野で文献記
載のクロマトグラフィー法を使用して一部精製され；Ｐ
ＤＥ１およびＰＤＥ５は、ヒト肺から得られ、ＰＤＥ２
はヒト血小板から得られる。ＰＤＥ活性は、Ｔｈｏｍｐ
ｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅ
ｓ．， １０ ６９−９２，１９７９に記載されている
イオン交換カラム法を使用し、基質（ＰＤＥ３およびＰ
ＤＥ４）としての１μＭ〔3Ｈ〕−環式ＡＭＰ、もしく
は、０．５μＭのカルシウム、０．１２５μＭのカルモ
ジュリンおよび１．０μＭ〔3Ｈ〕−環式ＡＭＰ（ＰＤ
Ｅ１）、または、１００μＭ〔3Ｈ〕−環式ＡＭＰ（Ｐ
ＤＥ２）、あるいは、１．０μＭ〔3Ｈ〕−環式ＧＭＰ
（ＰＤＥ５）を用いて；種々の濃度の式（１．０．０）
で表される試験物質の存在および不在で検定される。
載のクロマトグラフィー法を使用して一部精製され；Ｐ
ＤＥ１およびＰＤＥ５は、ヒト肺から得られ、ＰＤＥ２
はヒト血小板から得られる。ＰＤＥ活性は、Ｔｈｏｍｐ
ｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅ
ｓ．， １０ ６９−９２，１９７９に記載されている
イオン交換カラム法を使用し、基質（ＰＤＥ３およびＰ
ＤＥ４）としての１μＭ〔3Ｈ〕−環式ＡＭＰ、もしく
は、０．５μＭのカルシウム、０．１２５μＭのカルモ
ジュリンおよび１．０μＭ〔3Ｈ〕−環式ＡＭＰ（ＰＤ
Ｅ１）、または、１００μＭ〔3Ｈ〕−環式ＡＭＰ（Ｐ
ＤＥ２）、あるいは、１．０μＭ〔3Ｈ〕−環式ＧＭＰ
（ＰＤＥ５）を用いて；種々の濃度の式（１．０．０）
で表される試験物質の存在および不在で検定される。
【０３９９】この試験方法においては、式（１．０．
０）で表される化合物は、ＰＤＥ４を優占的に阻害し、
ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５について
は比較的小さい阻害効果を有する。
０）で表される化合物は、ＰＤＥ４を優占的に阻害し、
ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５について
は比較的小さい阻害効果を有する。
【０４００】式（１．０．０）で表される化合物の選択
的なＰＤＥ４阻害活性も、また、当分野公知の方法に従
い５つの異なるＰＤＥアイソザイムのバッテリー（ｂａ
ｔｔｅｒｙ）を使用して測定することができる。種々の
アイソザイム源として使用される組織としては、以下
の：ＰＤＥ１Ｂ−豚の大動脈；ＰＤＥ１Ｃ−モルモット
の心臓；ＰＤＥ３−モルモットの心臓；ＰＤＥ４−ヒト
単核細胞；および、ＰＤＥ５−犬の気管小枝が挙げられ
る。ＰＤＥｓ １Ｂ、１Ｃ、３および５は、慣用的なク
ロマトグラフィー技術を使用して一部精製される；Ｔｏ
ｒｐｈｙ ａｎｄＣｉｅｓｌｉｎｓｋｉ，Ｍｏｌ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． ３７ ２０６−２１４， １９９
０．ＰＤＥ４は、アニオン交換クロマトグラフィー、続
く、ヘパリン−セファロースクロマトグラフィーの逐次
使用により速度論的に均質に精製される；Ｔｏｒｐｈｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６７
１７９８−１８０４， １９９２．ＰＤＥ活性は、上記
列挙した論文に記載されているＴｏｒｐｈｙおよびＣｉ
ｅｓｌｉｎｓｋｉのプロトコルを使用して検定される。
的なＰＤＥ４阻害活性も、また、当分野公知の方法に従
い５つの異なるＰＤＥアイソザイムのバッテリー（ｂａ
ｔｔｅｒｙ）を使用して測定することができる。種々の
アイソザイム源として使用される組織としては、以下
の：ＰＤＥ１Ｂ−豚の大動脈；ＰＤＥ１Ｃ−モルモット
の心臓；ＰＤＥ３−モルモットの心臓；ＰＤＥ４−ヒト
単核細胞；および、ＰＤＥ５−犬の気管小枝が挙げられ
る。ＰＤＥｓ １Ｂ、１Ｃ、３および５は、慣用的なク
ロマトグラフィー技術を使用して一部精製される；Ｔｏ
ｒｐｈｙ ａｎｄＣｉｅｓｌｉｎｓｋｉ，Ｍｏｌ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． ３７ ２０６−２１４， １９９
０．ＰＤＥ４は、アニオン交換クロマトグラフィー、続
く、ヘパリン−セファロースクロマトグラフィーの逐次
使用により速度論的に均質に精製される；Ｔｏｒｐｈｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６７
１７９８−１８０４， １９９２．ＰＤＥ活性は、上記
列挙した論文に記載されているＴｏｒｐｈｙおよびＣｉ
ｅｓｌｉｎｓｋｉのプロトコルを使用して検定される。
【０４０１】Ｕ−９３７細胞；大量のＰＤＥ４を含有す
ることが知られているヒト単核細胞系統を使用すること
により、無傷の組織中でｃＡＭＰ蓄積を増大する式
（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害化合物の能力を
評価することもまた可能である。無傷の細胞におけるＰ
ＤＥ４阻害活性のレベルを評価するためには、非分化Ｕ
−９３７細胞（ほぼ１０5細胞／反応管）を１ｍに対す
る種々の濃度（０．０１〜１０００μＭ）のＰＤＥ阻害
剤とさらなる４ｍに対する１μＭのプロスタグランジン
Ｅ2とでインキュベートする。細胞は、１７．５％の過
塩素酸の添加により反応を開始した後５ｍに溶解され、
ｐＨは、１ＭのＫＣＯ３の添加により中性レベルまで移
動され、ｃＡＭＰ含量は、ＲＩＡにより評価される。こ
の検定についての概略的プロトコルは、Ｂｒｏｏｋｅｒ
ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ
ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ
ＧＭＰ，”Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅ Ｒｅｓ． １０ １−３３，１９７９に記載され
ている。
ることが知られているヒト単核細胞系統を使用すること
により、無傷の組織中でｃＡＭＰ蓄積を増大する式
（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害化合物の能力を
評価することもまた可能である。無傷の細胞におけるＰ
ＤＥ４阻害活性のレベルを評価するためには、非分化Ｕ
−９３７細胞（ほぼ１０5細胞／反応管）を１ｍに対す
る種々の濃度（０．０１〜１０００μＭ）のＰＤＥ阻害
剤とさらなる４ｍに対する１μＭのプロスタグランジン
Ｅ2とでインキュベートする。細胞は、１７．５％の過
塩素酸の添加により反応を開始した後５ｍに溶解され、
ｐＨは、１ＭのＫＣＯ３の添加により中性レベルまで移
動され、ｃＡＭＰ含量は、ＲＩＡにより評価される。こ
の検定についての概略的プロトコルは、Ｂｒｏｏｋｅｒ
ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ
ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ
ＧＭＰ，”Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅ Ｒｅｓ． １０ １−３３，１９７９に記載され
ている。
【０４０２】アレルギー性ヒヒ（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ
Ｍｏｎｋｅｙｓ）における肺炎症−誘発される回虫
（Ａｓｃａｒｉｓ）抗原を阻害する式（１．０．０）で
表される化合物の能力は、炎症細胞において、この方法
で評価されるヒヒ対象からの気管支肺胞浸潤液含量を増
大させる。交差型デザインを使用して、８−１０の回虫
感作性ヒヒをビヒクルまたは薬剤で処置する。適当な前
処理時間で、各サルは、麻酔され（ケタミン １０ｍ／
ｋｇ ＋ キシラジン １ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）、カ
フされた気管内挿入管を挿入される。気管支肺胞浸潤
（ＢＡＬ）は、気管挿入管を介して挿入され、かつ、三
世代〜五世代の気管支にウエッジされた小児科用光ファ
イバー気管支化鏡を通して供給されるリン酸塩緩衝され
たサリン（ＰＢＳ）の１５ｍｌ洗浄液を１回使用して行
う。浸潤液は、緩やかに吸引され、シリンジに収集され
る。ＢＡＬが完了した後、各動物は、先の実験で測定さ
れた呼吸システム抵抗の倍の濃度の各回虫エアロゾル
（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ ａｅｒｏｓｏｌ）に２分
間暴露される。各サルは、その檻に戻され、２４時間
後、肺の反対側に、１５ｍｌのＰＢＳを使用して第２の
浸潤を行う。最初の試験後１週間では、対照サルおよび
処置サルは、あべこべであり、実験を繰返す。各白血球
型のパーセント組成を測定するために、２×１５０μｌ
の浸潤液をＣｙｔｏｓｐｉｎ遠心分離機内５００ｒｐｍ
で２分間遠心分離することにより、各サルＢＡＬ試料か
ら２つのスライドを得る。スライドは、分化細胞計算の
ためにＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋで染色し、細胞は、標準形
態判定基準により同定する。ＢＡＬ液１ミリリットル当
たりの合計白血球数は、２０μｌの試料を２０ｍｌアイ
ソトン（Ｉｓｏｔｏｎ）に希釈し、３滴のザポグロビン
を加えて、赤血球を溶解させ、コールターカウンター
（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）を使用して試料を
読み取ることにより測定される。気管支胞肺浸潤におけ
る好酸球、サイトカインまたはメディエイタレベルの増
大比率間の比較は、抗原投与前対抗原投与２４時間後、
薬剤処置のあるなしでなされる。
Ｍｏｎｋｅｙｓ）における肺炎症−誘発される回虫
（Ａｓｃａｒｉｓ）抗原を阻害する式（１．０．０）で
表される化合物の能力は、炎症細胞において、この方法
で評価されるヒヒ対象からの気管支肺胞浸潤液含量を増
大させる。交差型デザインを使用して、８−１０の回虫
感作性ヒヒをビヒクルまたは薬剤で処置する。適当な前
処理時間で、各サルは、麻酔され（ケタミン １０ｍ／
ｋｇ ＋ キシラジン １ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）、カ
フされた気管内挿入管を挿入される。気管支肺胞浸潤
（ＢＡＬ）は、気管挿入管を介して挿入され、かつ、三
世代〜五世代の気管支にウエッジされた小児科用光ファ
イバー気管支化鏡を通して供給されるリン酸塩緩衝され
たサリン（ＰＢＳ）の１５ｍｌ洗浄液を１回使用して行
う。浸潤液は、緩やかに吸引され、シリンジに収集され
る。ＢＡＬが完了した後、各動物は、先の実験で測定さ
れた呼吸システム抵抗の倍の濃度の各回虫エアロゾル
（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ ａｅｒｏｓｏｌ）に２分
間暴露される。各サルは、その檻に戻され、２４時間
後、肺の反対側に、１５ｍｌのＰＢＳを使用して第２の
浸潤を行う。最初の試験後１週間では、対照サルおよび
処置サルは、あべこべであり、実験を繰返す。各白血球
型のパーセント組成を測定するために、２×１５０μｌ
の浸潤液をＣｙｔｏｓｐｉｎ遠心分離機内５００ｒｐｍ
で２分間遠心分離することにより、各サルＢＡＬ試料か
ら２つのスライドを得る。スライドは、分化細胞計算の
ためにＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋで染色し、細胞は、標準形
態判定基準により同定する。ＢＡＬ液１ミリリットル当
たりの合計白血球数は、２０μｌの試料を２０ｍｌアイ
ソトン（Ｉｓｏｔｏｎ）に希釈し、３滴のザポグロビン
を加えて、赤血球を溶解させ、コールターカウンター
（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）を使用して試料を
読み取ることにより測定される。気管支胞肺浸潤におけ
る好酸球、サイトカインまたはメディエイタレベルの増
大比率間の比較は、抗原投与前対抗原投与２４時間後、
薬剤処置のあるなしでなされる。
【０４０３】上記試験モデルにおいて、本発明の治療剤
の組合せは、０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｔ．
もしくは０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．また
は０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｔ．の範囲の投
薬で抗炎症活性を示す。
の組合せは、０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｔ．
もしくは０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．また
は０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｔ．の範囲の投
薬で抗炎症活性を示す。
【０４０４】霊長類の使用に基くもう１つの有用な検定
は、Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅ
ｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｔｅ ｍｏｄ
ｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉ−ａ
ｌｌｅｒｇｙ／ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ａｇｅｎｔ
ｓ，”Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ４
５ ２３９−２４５，１９９６に記載されている検定で
ある。
は、Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅ
ｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｔｅ ｍｏｄ
ｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉ−ａ
ｌｌｅｒｇｙ／ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ａｇｅｎｔ
ｓ，”Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ４
５ ２３９−２４５，１９９６に記載されている検定で
ある。
【０４０５】抗炎症活性−式（１．０．０）で表される
化合物の抗炎症活性は、ヒトの全血におけるセファデッ
クスビーズ刺激ＬＴＥ４生産により測定される好酸球活
性化の阻害によって立証される。ＬＴＥ４についての全
血検定は、セファデックスビーズを刺激剤として使用す
る。検定の前日、シグマコート（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃
ＳＬ−２）でガラス管をシリコン化させる。血液を取出
す前に、化合物をＤＭＳＯ １０００Ｘに希釈し、１μ
ｌのＤＭＳＯまたは化合物のいずれかを、各々、それぞ
れのチューブに加え、チューブラックを３７℃の水浴に
入れる。血液をヘパリンで処理したバキュテナチューブ
＃６４８０（１４３ＵＳＰ単位ナトリウムヘパリン、１
０ｍｌ）に入れた。１０本のチューブ＝１００ｍｌの血
液。血液チューブを２つの５０ｍｌコニカルチューブに
プールする。ＤＭＳＯまたは化合物を入れた各シリコン
化したチューブに全血１ｍｌを加え、攪拌し、３７℃で
１５分間インキュベートする。セファデックスＧ−１５
ビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｃａｔ＃１７−００２０
−０１）懸濁液を調製するために、３．３ｇのセファデ
ックスＧ−１５を加え、１００ｍｌビーカー中２０ｍｌ
のＰＢＳと混合し、ついで、マグネチックスターラーの
バーで混合する。１５分後、ＬＴＥ４放出のためのベー
スライン値を与えるセファデックス以外の各チューブに
１００μｌのセファデックスＧ−１５ビーズを加える。
３７℃で９０分間攪拌し、インキュベートする。９０分
間のインキュベーションの終了時に、２０μｌの１５％
ＥＤＴＡを加え、攪拌し、１０００ｒｐｍで５分間遠心
分離する。ついで、分析用に血漿試料を取り出し、保存
する。ＬＴＥ４レベルは、カイマンのシステイニル−Ｌ
Ｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ＃５２０５０１）により
測定される。パーセント阻害は、１００×１−（薬剤処
理される試料中のＬＴＥ４濃度÷薬剤処理されない対照
試料中のＬＴＥ４濃度）として計算される。
化合物の抗炎症活性は、ヒトの全血におけるセファデッ
クスビーズ刺激ＬＴＥ４生産により測定される好酸球活
性化の阻害によって立証される。ＬＴＥ４についての全
血検定は、セファデックスビーズを刺激剤として使用す
る。検定の前日、シグマコート（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃
ＳＬ−２）でガラス管をシリコン化させる。血液を取出
す前に、化合物をＤＭＳＯ １０００Ｘに希釈し、１μ
ｌのＤＭＳＯまたは化合物のいずれかを、各々、それぞ
れのチューブに加え、チューブラックを３７℃の水浴に
入れる。血液をヘパリンで処理したバキュテナチューブ
＃６４８０（１４３ＵＳＰ単位ナトリウムヘパリン、１
０ｍｌ）に入れた。１０本のチューブ＝１００ｍｌの血
液。血液チューブを２つの５０ｍｌコニカルチューブに
プールする。ＤＭＳＯまたは化合物を入れた各シリコン
化したチューブに全血１ｍｌを加え、攪拌し、３７℃で
１５分間インキュベートする。セファデックスＧ−１５
ビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｃａｔ＃１７−００２０
−０１）懸濁液を調製するために、３．３ｇのセファデ
ックスＧ−１５を加え、１００ｍｌビーカー中２０ｍｌ
のＰＢＳと混合し、ついで、マグネチックスターラーの
バーで混合する。１５分後、ＬＴＥ４放出のためのベー
スライン値を与えるセファデックス以外の各チューブに
１００μｌのセファデックスＧ−１５ビーズを加える。
３７℃で９０分間攪拌し、インキュベートする。９０分
間のインキュベーションの終了時に、２０μｌの１５％
ＥＤＴＡを加え、攪拌し、１０００ｒｐｍで５分間遠心
分離する。ついで、分析用に血漿試料を取り出し、保存
する。ＬＴＥ４レベルは、カイマンのシステイニル−Ｌ
Ｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ＃５２０５０１）により
測定される。パーセント阻害は、１００×１−（薬剤処
理される試料中のＬＴＥ４濃度÷薬剤処理されない対照
試料中のＬＴＥ４濃度）として計算される。
【０４０６】式（１．０．０）で表される化合物は、上
記試験法において、０．０００１μＭ〜０．５μＭの範
囲の濃度で活性であり、好ましい実施態様は、０．５ｎ
Ｍ〜２０ｎＭの範囲の濃度で活性である。
記試験法において、０．０００１μＭ〜０．５μＭの範
囲の濃度で活性であり、好ましい実施態様は、０．５ｎ
Ｍ〜２０ｎＭの範囲の濃度で活性である。
【０４０７】上記より、式（１．０．０）で表される化
合物は、気道閉塞を含め、炎症性または閉塞性気道疾患
またはその他の状態の処置について有用である。特に、
式（１．０．０）で表される化合物は、気管支ぜん息の
処置に有用である。
合物は、気道閉塞を含め、炎症性または閉塞性気道疾患
またはその他の状態の処置について有用である。特に、
式（１．０．０）で表される化合物は、気管支ぜん息の
処置に有用である。
【０４０８】それらの抗炎症活性、それらの気道過反応
性に及ぼす影響およびそれらのＰＤＥアイソザイム阻害
に関連する特性、特に、選択的なＰＤＥ４阻害剤として
の特性を考慮すると、式（１．０．０）で表される化合
物は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置、特に、予防
処置に対して有用である。かくして、長期間にわたる継
続的かつ規則的な投与により、式（１．０．０）で表さ
れる化合物は、結果として閉塞性または炎症性気道疾患
に至る気管支収縮またはその他の症状発作の再発に対す
る進んだ保護を提供するのに有用である。式（１．０．
０）で表される化合物は、また、このような病気の基礎
となる状態の調節、改善または逆転のために有用であ
る。
性に及ぼす影響およびそれらのＰＤＥアイソザイム阻害
に関連する特性、特に、選択的なＰＤＥ４阻害剤として
の特性を考慮すると、式（１．０．０）で表される化合
物は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置、特に、予防
処置に対して有用である。かくして、長期間にわたる継
続的かつ規則的な投与により、式（１．０．０）で表さ
れる化合物は、結果として閉塞性または炎症性気道疾患
に至る気管支収縮またはその他の症状発作の再発に対す
る進んだ保護を提供するのに有用である。式（１．０．
０）で表される化合物は、また、このような病気の基礎
となる状態の調節、改善または逆転のために有用であ
る。
【０４０９】それらの気管支拡張活性に関して、式
（１．０．０）で表される化合物は、気管支拡張剤とし
て、例えば、慢性または急性の気管支収縮の処置におい
て、および、閉塞性または炎症性気道疾患の症状の治療
について有用である。
（１．０．０）で表される化合物は、気管支拡張剤とし
て、例えば、慢性または急性の気管支収縮の処置におい
て、および、閉塞性または炎症性気道疾患の症状の治療
について有用である。
【０４１０】閉塞性または炎症性気道疾患に関する本明
細書および請求項全体を通して使用される“処置（ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ）”および“処置すること（ｔｒｅａｔ
ｉｎｇ）”という語は、したがって、療法の予防かつ症
状モードの両方を包含すると理解するべきである。
細書および請求項全体を通して使用される“処置（ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ）”および“処置すること（ｔｒｅａｔ
ｉｎｇ）”という語は、したがって、療法の予防かつ症
状モードの両方を包含すると理解するべきである。
【０４１１】上記説明にかんがみ、本発明は、また、哺
乳動物における気道過反応性の処置のための方法；哺乳
動物で気管支拡張を行う方法；および、特に、その必要
のある哺乳動物対象において、閉塞性または炎症性の気
道疾患、特にぜん息を、処置する方法に関し、この方法
は、前記対象哺乳動物に式（１．０．０）で表される化
合物の有効な量を投与することを含む。
乳動物における気道過反応性の処置のための方法；哺乳
動物で気管支拡張を行う方法；および、特に、その必要
のある哺乳動物対象において、閉塞性または炎症性の気
道疾患、特にぜん息を、処置する方法に関し、この方法
は、前記対象哺乳動物に式（１．０．０）で表される化
合物の有効な量を投与することを含む。
【０４１２】本発明が適用される閉塞性または炎症性気
道疾患としては、ぜん息；じん肺；慢性好酸性の肺炎；
慢性閉塞性の気道または肺疾患(ＣＯＡＤまたはＣＯＰ
Ｄ）；および、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；な
らびに、他の薬剤療法、例えば、アスピリンまたはβ−
アゴニスト療法に起因する気道過反応性の悪化が挙げら
れる。
道疾患としては、ぜん息；じん肺；慢性好酸性の肺炎；
慢性閉塞性の気道または肺疾患(ＣＯＡＤまたはＣＯＰ
Ｄ）；および、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；な
らびに、他の薬剤療法、例えば、アスピリンまたはβ−
アゴニスト療法に起因する気道過反応性の悪化が挙げら
れる。
【０４１３】式（１．０．０）で表される化合物は、病
態生理学障害により生ずる内因性ぜん息、環境における
若干の因子により生ずる外因性ぜん息および未知または
不顕性の原因を有する特発性のぜん息を含め、いかなる
型、病因または病原をも有するぜん息の処置に有用であ
る。式（１．０．０）で表される化合物は、アレルギー
性（アトピー性／気管支／ＩｇＥ−媒介）ぜん息の処置
に有用であり；それらは、例えば、気管支性ぜん息、気
腫性ぜん息、運動誘発性ぜん息、作業性ぜん息を含め、
非アトピー性ぜん息；微生物、特に、細菌、真菌、原生
動物またはウイルス感染に続発する感染性ぜん息；およ
び、その他の非アレルギー性ぜん息、例えば、引き始め
のぜん息（ハハゼイゼイという乳児症候群）の処置にお
いても十分に有用である。
態生理学障害により生ずる内因性ぜん息、環境における
若干の因子により生ずる外因性ぜん息および未知または
不顕性の原因を有する特発性のぜん息を含め、いかなる
型、病因または病原をも有するぜん息の処置に有用であ
る。式（１．０．０）で表される化合物は、アレルギー
性（アトピー性／気管支／ＩｇＥ−媒介）ぜん息の処置
に有用であり；それらは、例えば、気管支性ぜん息、気
腫性ぜん息、運動誘発性ぜん息、作業性ぜん息を含め、
非アトピー性ぜん息；微生物、特に、細菌、真菌、原生
動物またはウイルス感染に続発する感染性ぜん息；およ
び、その他の非アレルギー性ぜん息、例えば、引き始め
のぜん息（ハハゼイゼイという乳児症候群）の処置にお
いても十分に有用である。
【０４１４】式（１．０．０）で表される化合物は、さ
らに、例えば、アルミニウム沈着症（ボーキサイト労働
者症）；炭粉症（坑夫ぜん息）；石綿沈着症（蒸気管取
り付け工ぜん息）；石粉症（火打ち石症）；ダチョウの
羽毛からの塵芥を吸入することによって生ずる睫毛脱落
症；鉄粒子の吸入によって生ずる鉄症；珪肺症（研ぎ師
症）；綿線維沈着症（綿ごみぜん息）；および，タルク
じん肺症を含め、いかなる型、病因または病原をも有す
るじん肺症の処置において有用である。
らに、例えば、アルミニウム沈着症（ボーキサイト労働
者症）；炭粉症（坑夫ぜん息）；石綿沈着症（蒸気管取
り付け工ぜん息）；石粉症（火打ち石症）；ダチョウの
羽毛からの塵芥を吸入することによって生ずる睫毛脱落
症；鉄粒子の吸入によって生ずる鉄症；珪肺症（研ぎ師
症）；綿線維沈着症（綿ごみぜん息）；および，タルク
じん肺症を含め、いかなる型、病因または病原をも有す
るじん肺症の処置において有用である。
【０４１５】８．２ 慢性の肺動脈閉塞疾患（ＣＯＰ
Ｄ） 式（１．０．０）で表される化合物は、なおさらに、慢
性気管支炎、肺気腫またはそれに関連する呼吸困難を含
め、ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤの処置に有用である。ＣＯ
ＰＤは、不可逆的進行性の気道閉塞を特徴とする。慢性
気管支炎は、大きな軟骨性の気道における粘膜下組織の
粘液分泌腺の肥厚および肥大に関連する。ゴブレット細
胞過形成、粘膜および粘膜下組織の炎症細胞浸潤、水
腫、線維症、粘液栓および平滑筋の増大は、全て、末端
および呼吸細気管支において見られる。小気道は、気道
閉塞の主要部位であることが知られている。気腫は、肺
胞壁の破壊および肺弾性の喪失を特徴とする。ＣＯＰＤ
の発生率に結びつけられる多数の危険因子もまた確認さ
れている。喫煙とＣＯＰＤとの結びつきは、十分に確立
されている。その他の危険因子としては、石炭塵芥に対
する暴露および種々の遺伝子因子が挙げられる。Ｓａｎ
ｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｔｉｃｒｉｓｋ
ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒ
ｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ，”
Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ． １０１３８０−１３９
１， １９９７参照。ＣＯＰＤの発生率は、増加しつつ
あり、それは、工業国の人口について有意な経済的負担
を表す。ＣＯＰＤは、また、それ自体、臨床的には、身
体障害を伴わない単なる慢性気管支炎から慢性の呼吸不
全を伴う重度の身体障害の患者まで広範な変動を有する
ことを表す。
Ｄ） 式（１．０．０）で表される化合物は、なおさらに、慢
性気管支炎、肺気腫またはそれに関連する呼吸困難を含
め、ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤの処置に有用である。ＣＯ
ＰＤは、不可逆的進行性の気道閉塞を特徴とする。慢性
気管支炎は、大きな軟骨性の気道における粘膜下組織の
粘液分泌腺の肥厚および肥大に関連する。ゴブレット細
胞過形成、粘膜および粘膜下組織の炎症細胞浸潤、水
腫、線維症、粘液栓および平滑筋の増大は、全て、末端
および呼吸細気管支において見られる。小気道は、気道
閉塞の主要部位であることが知られている。気腫は、肺
胞壁の破壊および肺弾性の喪失を特徴とする。ＣＯＰＤ
の発生率に結びつけられる多数の危険因子もまた確認さ
れている。喫煙とＣＯＰＤとの結びつきは、十分に確立
されている。その他の危険因子としては、石炭塵芥に対
する暴露および種々の遺伝子因子が挙げられる。Ｓａｎ
ｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｔｉｃｒｉｓｋ
ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒ
ｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ，”
Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ． １０１３８０−１３９
１， １９９７参照。ＣＯＰＤの発生率は、増加しつつ
あり、それは、工業国の人口について有意な経済的負担
を表す。ＣＯＰＤは、また、それ自体、臨床的には、身
体障害を伴わない単なる慢性気管支炎から慢性の呼吸不
全を伴う重度の身体障害の患者まで広範な変動を有する
ことを表す。
【０４１６】ＣＯＰＤは、ぜん息の場合のように、気道
の炎症を特徴とするが、炎症細胞は、好酸球よりもむし
ろ患者の好中球の気管支肺胞洗浄液および痰中に認めら
れる。炎症メディエイタのレベルの上昇は、ＩＬ−８、
ＬＴＢ4およびＴＮＦ−αを含め、ＣＯＰＤ患者におい
ても認められ、このような患者の気管支の胚上皮および
上皮下組織は、Ｔ−リンパ球およびマクロファージによ
り浸潤されていることが認められている。ＣＯＰＤ患者
の症状の緩和は、β−アゴニストおよび抗コリン作働性
気管支拡張剤の使用により生ずることができるが、病気
の進行は、変化しないままである。ＣＯＰＤは、テオフ
ィリンを使用して処置されているが、それがＣＯＰＤ患
者の痰中の好中球を減少させる場合でさえ、あまり成果
を納めていない。ステロイド類もまたＣＯＰＤの満足す
る処置剤として非常な有望性を提供していない。
の炎症を特徴とするが、炎症細胞は、好酸球よりもむし
ろ患者の好中球の気管支肺胞洗浄液および痰中に認めら
れる。炎症メディエイタのレベルの上昇は、ＩＬ−８、
ＬＴＢ4およびＴＮＦ−αを含め、ＣＯＰＤ患者におい
ても認められ、このような患者の気管支の胚上皮および
上皮下組織は、Ｔ−リンパ球およびマクロファージによ
り浸潤されていることが認められている。ＣＯＰＤ患者
の症状の緩和は、β−アゴニストおよび抗コリン作働性
気管支拡張剤の使用により生ずることができるが、病気
の進行は、変化しないままである。ＣＯＰＤは、テオフ
ィリンを使用して処置されているが、それがＣＯＰＤ患
者の痰中の好中球を減少させる場合でさえ、あまり成果
を納めていない。ステロイド類もまたＣＯＰＤの満足す
る処置剤として非常な有望性を提供していない。
【０４１７】したがって、ＣＯＰＤおよびその関連およ
び関係する閉塞気道疾患を処置するための式（１．０．
０）で表される化合物の使用は、当分野における有意な
進歩を表す。本発明は、所望される治療目的が式（１．
０．０）で表される化合物を利用することによって達成
される方法に関しての作用のいずれか特定の様式または
いずれかの仮説に限定されない。しかし、ＰＤＥ４が好
中球およびマクロファージにおける優占的なＰＤＥであ
ることが当分野で認識されている；Ｃｈｅｎｇｅｔ ａ
ｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉ
ｅｓ ｏｆ ｃａｔｈｅｃｈｏｌ ｂｅｎｚｉｍｉｄａ
ｚｏｌｅｓ．Ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏ
ｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ ｗｉｔｈ ｇｒｅａｔｌｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ
ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ 〔3Ｈ〕ｒｏｌｉ
ｐｒａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ”Ｂｉｏｏｒｇ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ． ５ １９６９−１９７
２， １９９５；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｓ： ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｓｐｅ
ｃｉｆｉｃ，ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｉｎｓｅｎｓｉｔ
ｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，”Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４０ ６９９−７
０７， １９９０；Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｉ
ｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓ
ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎｓ ａｎｄｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎ
ｄ Ｃａｉ，”Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｌｅｄｅｂｅｒ
ｇｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４４ ６
８２−６９０， １９９１；および、Ｔｅｎｏｒ ｅｔ
ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐ
ｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｚｙｍｅ
ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｌｖｅｏ
ｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．
Ａｌｌｅｒｇｙ ２５ ６２５−６３３， １９９５．
本発明のより良い理解を提供するために、ここで、式
（１．０．０）で表される化合物が好中球においてＰＤ
Ｅ４ｓを阻害し、その結果、走化性、活性化、結合性お
よび脱顆粒の低下を生ずるという推論をする；Ｓｃｈｄ
ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．；Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌ
ｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
ｂｕｒｓｔ，”Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ． ８６ ８０１−８０８， １９９０；お
よび、Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓ
ｅｄ ｃＡＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓｔｉｍｕｌａ
ｔｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔ
ｈｅｉｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｂｒ
ｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ
ｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７２ Ｌ５８０
−５８７， １９９７．式（１．０．０）で表される化
合物が末梢血液好中球においてＰＤＥ４ｓにより媒介さ
れるスーパーオキシドアニオン生成を低下させ、それら
がＰＤＥ４ｓにより媒介されるロイコトリエン合成を調
節するということもまた推論される；Ｗｒｉｇｈｔ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．；Ｓｃｈｄｔ ｅｔ ａｌ．，
Ｉｂｉｄ．；Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉ
ｄ．；Ａｌ Ｅｓｓａ， ｅｔ ａｌ．，“Ｈｅｔｅｒ
ｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａ
ｎｄｅｘｕｄａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌ
ｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｓｕｐｅｒｏｘ
ｉｄｅ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏ
ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭ
Ｐ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：Ｉｎｖｅｓｔ
ｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．４９ ３１５−３２２， １９９５；Ｏｔｔ
ｏｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ
−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｄｏｗｎ−ｒｅ
ｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｂｕｒｓ
ｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍ
ａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔ
ｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ（ＧＭ−ＣＳＦ） ｉｎ ａｄｈ
ｅｒｅｎｔ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０１ ５０２−５０６，
１９９５；および、Ｏｔｔｏｎｅｌｌｏ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ
ａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｂｕｒｓｔ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｄｈｅ
ｒｅｎｔｔｏ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ：ｅｆｆｅｃｓ
ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ． ９１
５６６−５７０， １９９５．式（１．０．０）で表さ
れる化合物がＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８発現を阻害すること
がさらに推論される；Ｂｅｒｅｎｄｓ ｅｔ ａｌ．，
“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１１ｂａｎｄ
ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏ
ｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ｅ
ｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｂｙ ｔｈｅｔｙｐｅ−ＩＶ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒ
ｏｌｉｐｒａｍ，”Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ． １０
１０００−１００７， １９９７；および、Ｄｅｒｉ
ａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆｃ
ｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ
ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍｂｙ ｃＡ
ＭＰ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１５４３０８−３１７， １９９５．式（１．０．
０）で表される化合物が肺胞マクロファージＰＤＥ４ｓ
を阻害し、それにより、走化性因子およびＴＮＦ−αの
放出を減少させること；および、式（１．０．０）で表
される化合物が抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の合成
を増加させ、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の単核細
胞からの放出を促進し、したがって、これは、滑液単核
細胞によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＧＭ−ＣＳＦ
の発生を減少させることができ、それにより、式（１．
０．０）で表されるＰＤＥ４阻害剤の全体としての抗炎
症特性を増大させることがなおさらに推論される；Ｓｃ
ｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，“ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍ
ｅｓ ａｓｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ａｓｔ
ｈｍａ ｄｒｕｇ，”Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ． ８
１１７９−１１８３， １９９５；および、Ｋａｍｂ
ａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎｔ
ｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１０ ａｎ
ｄ ｔｈｅ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ ｏｆ ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ａｎｄＩＬ−６ ｒ
ｅｌｅａｓｅ ｂｙ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｔｉｍｕ
ｌａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ． １５５ ４９０９−４９１６， １９９５．Ｐ
ＤＥ４阻害剤のヒト患者におけるＣＯＰＤ処置のための
適用は、臨床試験において立証されている。６週間１日
に２回１５ｍｇの用量での上記式（０．１．９）により
表されるＳＢ−２０７，４９９による処置は、ＦＥＶ1
および努力性肺活量（ＦＶＣ）における増大を生ずるこ
とが知られている；Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｍ．，“ＳＢ−２
０７４９９，”Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １
３９−４７， １９９９．ＳＢ−２０７，４９９の臨床
効力は、また、ＦＥＶ1の改善の証拠を与える４週試験
で；および、ＦＥＶ1の改善の証拠をこれまた与える１
日に２回１５ｍｇ投与を受けるＣＤＰＤ患者での６週研
究で立証されている；Ｂｒｏｗｎ，Ｉｂｉｄ．ＳＢ−２
０７，４９９は、既に、さらに上記記載されており、式
（０．１．９）：
び関係する閉塞気道疾患を処置するための式（１．０．
０）で表される化合物の使用は、当分野における有意な
進歩を表す。本発明は、所望される治療目的が式（１．
０．０）で表される化合物を利用することによって達成
される方法に関しての作用のいずれか特定の様式または
いずれかの仮説に限定されない。しかし、ＰＤＥ４が好
中球およびマクロファージにおける優占的なＰＤＥであ
ることが当分野で認識されている；Ｃｈｅｎｇｅｔ ａ
ｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉ
ｅｓ ｏｆ ｃａｔｈｅｃｈｏｌ ｂｅｎｚｉｍｉｄａ
ｚｏｌｅｓ．Ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏ
ｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ ｗｉｔｈ ｇｒｅａｔｌｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ
ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ 〔3Ｈ〕ｒｏｌｉ
ｐｒａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ”Ｂｉｏｏｒｇ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ． ５ １９６９−１９７
２， １９９５；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｓ： ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｓｐｅ
ｃｉｆｉｃ，ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｉｎｓｅｎｓｉｔ
ｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，”Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４０ ６９９−７
０７， １９９０；Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｉ
ｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓ
ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎｓ ａｎｄｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎ
ｄ Ｃａｉ，”Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｌｅｄｅｂｅｒ
ｇｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４４ ６
８２−６９０， １９９１；および、Ｔｅｎｏｒ ｅｔ
ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐ
ｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｚｙｍｅ
ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｌｖｅｏ
ｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．
Ａｌｌｅｒｇｙ ２５ ６２５−６３３， １９９５．
本発明のより良い理解を提供するために、ここで、式
（１．０．０）で表される化合物が好中球においてＰＤ
Ｅ４ｓを阻害し、その結果、走化性、活性化、結合性お
よび脱顆粒の低下を生ずるという推論をする；Ｓｃｈｄ
ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．；Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌ
ｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
ｂｕｒｓｔ，”Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ． ８６ ８０１−８０８， １９９０；お
よび、Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓ
ｅｄ ｃＡＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓｔｉｍｕｌａ
ｔｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔ
ｈｅｉｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｂｒ
ｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ
ｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７２ Ｌ５８０
−５８７， １９９７．式（１．０．０）で表される化
合物が末梢血液好中球においてＰＤＥ４ｓにより媒介さ
れるスーパーオキシドアニオン生成を低下させ、それら
がＰＤＥ４ｓにより媒介されるロイコトリエン合成を調
節するということもまた推論される；Ｗｒｉｇｈｔ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．；Ｓｃｈｄｔ ｅｔ ａｌ．，
Ｉｂｉｄ．；Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉ
ｄ．；Ａｌ Ｅｓｓａ， ｅｔ ａｌ．，“Ｈｅｔｅｒ
ｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａ
ｎｄｅｘｕｄａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌ
ｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｓｕｐｅｒｏｘ
ｉｄｅ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏ
ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭ
Ｐ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：Ｉｎｖｅｓｔ
ｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．４９ ３１５−３２２， １９９５；Ｏｔｔ
ｏｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ
−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｄｏｗｎ−ｒｅ
ｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｂｕｒｓ
ｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍ
ａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔ
ｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ（ＧＭ−ＣＳＦ） ｉｎ ａｄｈ
ｅｒｅｎｔ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０１ ５０２−５０６，
１９９５；および、Ｏｔｔｏｎｅｌｌｏ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ
ａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｂｕｒｓｔ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｄｈｅ
ｒｅｎｔｔｏ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ：ｅｆｆｅｃｓ
ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ． ９１
５６６−５７０， １９９５．式（１．０．０）で表さ
れる化合物がＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８発現を阻害すること
がさらに推論される；Ｂｅｒｅｎｄｓ ｅｔ ａｌ．，
“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１１ｂａｎｄ
ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏ
ｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ｅ
ｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｂｙ ｔｈｅｔｙｐｅ−ＩＶ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒ
ｏｌｉｐｒａｍ，”Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ． １０
１０００−１００７， １９９７；および、Ｄｅｒｉ
ａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆｃ
ｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ
ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍｂｙ ｃＡ
ＭＰ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１５４３０８−３１７， １９９５．式（１．０．
０）で表される化合物が肺胞マクロファージＰＤＥ４ｓ
を阻害し、それにより、走化性因子およびＴＮＦ−αの
放出を減少させること；および、式（１．０．０）で表
される化合物が抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の合成
を増加させ、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の単核細
胞からの放出を促進し、したがって、これは、滑液単核
細胞によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＧＭ−ＣＳＦ
の発生を減少させることができ、それにより、式（１．
０．０）で表されるＰＤＥ４阻害剤の全体としての抗炎
症特性を増大させることがなおさらに推論される；Ｓｃ
ｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，“ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍ
ｅｓ ａｓｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ａｓｔ
ｈｍａ ｄｒｕｇ，”Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ． ８
１１７９−１１８３， １９９５；および、Ｋａｍｂ
ａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎｔ
ｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１０ ａｎ
ｄ ｔｈｅ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ ｏｆ ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ａｎｄＩＬ−６ ｒ
ｅｌｅａｓｅ ｂｙ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｔｉｍｕ
ｌａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ． １５５ ４９０９−４９１６， １９９５．Ｐ
ＤＥ４阻害剤のヒト患者におけるＣＯＰＤ処置のための
適用は、臨床試験において立証されている。６週間１日
に２回１５ｍｇの用量での上記式（０．１．９）により
表されるＳＢ−２０７，４９９による処置は、ＦＥＶ1
および努力性肺活量（ＦＶＣ）における増大を生ずるこ
とが知られている；Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｍ．，“ＳＢ−２
０７４９９，”Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １
３９−４７， １９９９．ＳＢ−２０７，４９９の臨床
効力は、また、ＦＥＶ1の改善の証拠を与える４週試験
で；および、ＦＥＶ1の改善の証拠をこれまた与える１
日に２回１５ｍｇ投与を受けるＣＤＰＤ患者での６週研
究で立証されている；Ｂｒｏｗｎ，Ｉｂｉｄ．ＳＢ−２
０７，４９９は、既に、さらに上記記載されており、式
（０．１．９）：
【０４１８】
【化１３１】
【０４１９】により表される。
【０４２０】８．３ 気管支炎および気管支拡張症 式（１．０．０）で表される化合物が有する上記した特
異的でかつ異なる阻害活性に従い、それらは、例えば、
短いが重症の経過をたどり、寒冷に晒されるか、刺激物
質を吸込むか、または、急性の感染により生ずる急性気
管支炎；非ジフテリア性クループの形である急性喉頭気
管支炎；気管支における落花生穀粒（ｐｅａｎｕｔ ｋ
ｅｒｎｅｌ）の存在によって生ずるアラキン酸から誘発
される気管支炎；豊富な粘液膿汁放出を伴う急性気管支
炎の形のカタル性気管支炎；咳きの発作、乏しいかまた
は豊富な吐出および肺組織における続発変化を特徴とす
る急性気管支炎または慢性的な一般病の発作の繰返しに
よる休止段階後の再発の多少とも顕著な傾向を有する気
管支炎の長期継続形である慢性気管支炎；激しい咳きお
よび呼吸窮迫の痙攣を特徴とするクループ性の気管支
炎；粘着性の喀痰の分泌不足を特徴とする乾性気管支
炎；ぜん息患者の気道感染に従う気管支痙攣症状の発現
により顕著な症候群である感染性の気管支ぜん息；増殖
性の咳きを伴う気管支炎である増殖性気管支炎；ブドウ
球菌または連鎖球菌により生ずるブドウ球菌性または連
鎖球菌性気管支炎；および、炎症が肺胞内に広がり、ア
ワの種子のような白色がかった黄色の顆粒状態として胸
膜下に目視可能なこともある小胞性気管支炎を含め、い
かなる型、病因または病原をも有する気管支炎の処置に
おいて有用である。
異的でかつ異なる阻害活性に従い、それらは、例えば、
短いが重症の経過をたどり、寒冷に晒されるか、刺激物
質を吸込むか、または、急性の感染により生ずる急性気
管支炎；非ジフテリア性クループの形である急性喉頭気
管支炎；気管支における落花生穀粒（ｐｅａｎｕｔ ｋ
ｅｒｎｅｌ）の存在によって生ずるアラキン酸から誘発
される気管支炎；豊富な粘液膿汁放出を伴う急性気管支
炎の形のカタル性気管支炎；咳きの発作、乏しいかまた
は豊富な吐出および肺組織における続発変化を特徴とす
る急性気管支炎または慢性的な一般病の発作の繰返しに
よる休止段階後の再発の多少とも顕著な傾向を有する気
管支炎の長期継続形である慢性気管支炎；激しい咳きお
よび呼吸窮迫の痙攣を特徴とするクループ性の気管支
炎；粘着性の喀痰の分泌不足を特徴とする乾性気管支
炎；ぜん息患者の気道感染に従う気管支痙攣症状の発現
により顕著な症候群である感染性の気管支ぜん息；増殖
性の咳きを伴う気管支炎である増殖性気管支炎；ブドウ
球菌または連鎖球菌により生ずるブドウ球菌性または連
鎖球菌性気管支炎；および、炎症が肺胞内に広がり、ア
ワの種子のような白色がかった黄色の顆粒状態として胸
膜下に目視可能なこともある小胞性気管支炎を含め、い
かなる型、病因または病原をも有する気管支炎の処置に
おいて有用である。
【０４２１】気管支拡張症は、粘液膿性物質の喀出を伴
う臭い息と発作性の咳きを特徴とする気管支の慢性的な
拡張症である。それは、均一的に管に影響を及ぼすかも
しれず、その場合には、それは、円柱状気管支拡張症と
称されるが、または、それが不規則な膿嚢において生ず
るかもしれず、その場合には、それは、嚢状気管支拡張
症と称される。拡張した気管支の管が末端球頭腫脹を有
する時、紡錘状気管支拡張症という用語が使用される。
拡張症の状態が細気管支まで拡大した場合、それは、細
気管支拡張症と称される。気管支の拡張が形状において
球形である場合、その状態は、嚢胞性気管支拡張症と称
される。関係する感染が偶発性であり、それが喀血、す
なわち、血液の喀出または血液で染まった痰の喀出を伴
う場合には、乾性気管支拡張症が生ずる。乾性気管支拡
張症の休止期間の間には、生ずる咳きは、非増殖的であ
る。小胞気管支拡張症は、感染領域のリンパ系組織が非
常に大きくなり、気管支管腔内への突出により、著しく
ねじれ、気管支を一部閉塞するかもしれない型の気管支
拡張症である。したがって、式（１．０．０）で表され
る化合物は、それらがＰＤＥ４アイソザイムを阻害する
直接的な結果として種々の上記した型の気管支拡張症の
有益な処置において有用である。
う臭い息と発作性の咳きを特徴とする気管支の慢性的な
拡張症である。それは、均一的に管に影響を及ぼすかも
しれず、その場合には、それは、円柱状気管支拡張症と
称されるが、または、それが不規則な膿嚢において生ず
るかもしれず、その場合には、それは、嚢状気管支拡張
症と称される。拡張した気管支の管が末端球頭腫脹を有
する時、紡錘状気管支拡張症という用語が使用される。
拡張症の状態が細気管支まで拡大した場合、それは、細
気管支拡張症と称される。気管支の拡張が形状において
球形である場合、その状態は、嚢胞性気管支拡張症と称
される。関係する感染が偶発性であり、それが喀血、す
なわち、血液の喀出または血液で染まった痰の喀出を伴
う場合には、乾性気管支拡張症が生ずる。乾性気管支拡
張症の休止期間の間には、生ずる咳きは、非増殖的であ
る。小胞気管支拡張症は、感染領域のリンパ系組織が非
常に大きくなり、気管支管腔内への突出により、著しく
ねじれ、気管支を一部閉塞するかもしれない型の気管支
拡張症である。したがって、式（１．０．０）で表され
る化合物は、それらがＰＤＥ４アイソザイムを阻害する
直接的な結果として種々の上記した型の気管支拡張症の
有益な処置において有用である。
【０４２２】気管支ぜん息、慢性気管支炎および本明細
書で記載する関連した病気または疾患を処置するための
気管支拡張剤または鎮痙剤としての式（１．０．０）で
表される化合物の有用性は、以下のパラグラフに記載す
るものを含め、当分野公知の多数の異なるインビボ動物
モデルの使用を通して立証可能である。
書で記載する関連した病気または疾患を処置するための
気管支拡張剤または鎮痙剤としての式（１．０．０）で
表される化合物の有用性は、以下のパラグラフに記載す
るものを含め、当分野公知の多数の異なるインビボ動物
モデルの使用を通して立証可能である。
【０４２３】インビトロでの気管支鎮痙活性−モルモッ
トの気管平滑筋の弛緩を生じさせる式（１．０．０）で
表される化合物の能力は、以下の試験方法において立証
される。モルモット（３５０−５００ｇ）をナトリウム
ペントタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で殺す。
気管を切断し、長さ２−３ｃｍの部分を切除する。深さ
３−５ｍｍの組織の環を与えるように、これとは別の軟
骨板で気管を横断面で横に切開する。基部および末梢環
を捨てる。個々の環をステンレススチール支持体上に垂
直に取り付け、その一方を器官浴の基部に固定し、他方
を等尺性のトランスジューサに結合する。環を３７℃で
クレーブス溶液（組成μＭ：ＮａＨＣＯ 3 ２５；Ｎａ
Ｃｌ １１３；ＫＣｌ ４．７；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ
１．２；ＫＨ2ＰＯ4 １．２；ＣａＣｌ2 ２．５；グ
ルコース １１．７）に浴させ、Ｏ2／ＣＯ2（９５：５
ｖ／ｖ）ガスを供給する。このように調製し、１ｇに前
負荷した環に自然な緊張を生じさせ、均衡期間（４５−
６０ｍ）後、鎮痙剤を加えると、一貫して弛緩する。鎮
痙活性を確認するために、式（１．０．０）で表される
試験化合物を生理学的食塩水に溶解させ、５ｍ間隔で器
官浴に加えていくと、累積濃度−効果曲線を与える。
トの気管平滑筋の弛緩を生じさせる式（１．０．０）で
表される化合物の能力は、以下の試験方法において立証
される。モルモット（３５０−５００ｇ）をナトリウム
ペントタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で殺す。
気管を切断し、長さ２−３ｃｍの部分を切除する。深さ
３−５ｍｍの組織の環を与えるように、これとは別の軟
骨板で気管を横断面で横に切開する。基部および末梢環
を捨てる。個々の環をステンレススチール支持体上に垂
直に取り付け、その一方を器官浴の基部に固定し、他方
を等尺性のトランスジューサに結合する。環を３７℃で
クレーブス溶液（組成μＭ：ＮａＨＣＯ 3 ２５；Ｎａ
Ｃｌ １１３；ＫＣｌ ４．７；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ
１．２；ＫＨ2ＰＯ4 １．２；ＣａＣｌ2 ２．５；グ
ルコース １１．７）に浴させ、Ｏ2／ＣＯ2（９５：５
ｖ／ｖ）ガスを供給する。このように調製し、１ｇに前
負荷した環に自然な緊張を生じさせ、均衡期間（４５−
６０ｍ）後、鎮痙剤を加えると、一貫して弛緩する。鎮
痙活性を確認するために、式（１．０．０）で表される
試験化合物を生理学的食塩水に溶解させ、５ｍ間隔で器
官浴に加えていくと、累積濃度−効果曲線を与える。
【０４２４】上記試験モデルにおいて、式（１．０．
０）で表される化合物は、０．００１〜１．０μＭの範
囲の濃度でモルモット器官環標本の濃度−相関弛緩を生
ずる。
０）で表される化合物は、０．００１〜１．０μＭの範
囲の濃度でモルモット器官環標本の濃度−相関弛緩を生
ずる。
【０４２５】本発明の治療剤の組合せの抗炎症活性は、
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）で刺激されたヒト全血
中でＴＮＦ−α生産の阻害により立証される。化合物
は、β−アゴニスト（１０ｎｇ／ｍｌ）とインドメタシ
ン（１μＭ）との存在で分析する。濾過したＲＰＭＩ中
２００ｍＭのＨＥＰＥＳの２５０ｍｌ検定緩衝液を調製
する。以下は、室温、ベンチで行う。検定緩衝液ｆ．
ｖ．４０ｍｌに対し、０．４ｍｌのインドメタシン（保
存４ｍＭ）と０．４ｍｌのβ−アゴニスト（保存０．０
４ｍｇ／ｍｌ）とを添加することにより、５０ｍｌポリ
プロピレンチューブ中で“ＩＰ”カクテルを調製する。
化合物の保存粉末をＤＭＳＯに溶かし、２００ｍＭ保存
溶液または６０ｍＭ保存溶液を調製する。ガラスビンま
たはマイクロチューブ内で８．５ｌｏｇ階段希釈する。
０．４９０ｍｌの検定緩衝液と０．５０ｍｌの“ＩＰ”
カクテルとをｆ．ｖ．１．０ｍｌに対し加えた５ｍｌポ
リプロピレンチューブに各化合物の希釈液０．０１ｍｌ
を加える。（化合物の検定ｆ．ｃ．１００−０．１μ
Ｍ）。０．０８ｍｌのＬＰＳ（保存１ｍｇ／ｍｌ）を
ｆ．ｃ．２μｇ／ｍｌに対する４０ｍｌの検定緩衝液に
加えるようにＬＰＳ溶液を調製する。２００μｌのＤＭ
ＳＯを９．８ｍｌの検定緩衝液に加えることにより２％
ＤＭＳＯ溶液を調製する。ＩＰカクテル１０ｍｌを２％
ＤＭＳＯ溶液に加える。インドメタシン検定ｆ．ｃ．が
１μＭとなり、β−アゴニストｆ．ｃ．が１０ｎｇ／ｍ
ｌとなるように、対照穴に対しこのカクテルを使用す
る。以下は、組織培養フード下で行う。Ｕ−底滅菌Ｃｏ
ｓｔａｒ９６穴板＃３７９０の適当な穴に希釈した化合
物０．０１２５ｍｌを加える。陰性の対照以外は、全て
の穴に０．０１２５ｍｌのＬＰＳを加える。新鮮なヒト
全血を、通常、ドナー当たり４グリーントップ（ｇｒｅ
ｅｎ ｔｏｐｓ）、３７℃に保った滅菌ヘパリンチュー
ブに取出す（９６穴板当たり〜２２ｍｌ）。全血０．２
２５ｍｌを穴板に加える。カバーし、３７℃でインキュ
ベートし、４時間振盪する。板を２０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離する。ＥＬＩＳＡ標準を調製する。１００
μｌの血清を底の平たい板に取出す。１５μｌを取出
し、２８５μｌのＲＤ６希釈液を加えることにより、
１：２０に希釈する。−２０℃で凍結させる。分析のた
め、解凍し、２００μｌをＲ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓＴＮＦ
αＥＬＩＳＡに加える。Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓプロトコ
ールに従いその板を処理する。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒ
ｏ．を使用して４５０ｎｍで板を読み取る。ＩＣ50値を
測定するために、Ｊａｖｅ Ｆｉｔｔｅｒで分析し、解
釈する。パーセント対照として表される用量応答曲線を
プロットする。各化合物について、６つの三重点の最小
値が生ずる。ＩＣ50値は、“ＩＣ 50 ｆｉｘ ｂｏｔ
ｈ”パラメータの下Ｊａｖａ（登録商標） Ｆｉｔｔｅ
ｒ曲線適合プログラムを使用して計算する。
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）で刺激されたヒト全血
中でＴＮＦ−α生産の阻害により立証される。化合物
は、β−アゴニスト（１０ｎｇ／ｍｌ）とインドメタシ
ン（１μＭ）との存在で分析する。濾過したＲＰＭＩ中
２００ｍＭのＨＥＰＥＳの２５０ｍｌ検定緩衝液を調製
する。以下は、室温、ベンチで行う。検定緩衝液ｆ．
ｖ．４０ｍｌに対し、０．４ｍｌのインドメタシン（保
存４ｍＭ）と０．４ｍｌのβ−アゴニスト（保存０．０
４ｍｇ／ｍｌ）とを添加することにより、５０ｍｌポリ
プロピレンチューブ中で“ＩＰ”カクテルを調製する。
化合物の保存粉末をＤＭＳＯに溶かし、２００ｍＭ保存
溶液または６０ｍＭ保存溶液を調製する。ガラスビンま
たはマイクロチューブ内で８．５ｌｏｇ階段希釈する。
０．４９０ｍｌの検定緩衝液と０．５０ｍｌの“ＩＰ”
カクテルとをｆ．ｖ．１．０ｍｌに対し加えた５ｍｌポ
リプロピレンチューブに各化合物の希釈液０．０１ｍｌ
を加える。（化合物の検定ｆ．ｃ．１００−０．１μ
Ｍ）。０．０８ｍｌのＬＰＳ（保存１ｍｇ／ｍｌ）を
ｆ．ｃ．２μｇ／ｍｌに対する４０ｍｌの検定緩衝液に
加えるようにＬＰＳ溶液を調製する。２００μｌのＤＭ
ＳＯを９．８ｍｌの検定緩衝液に加えることにより２％
ＤＭＳＯ溶液を調製する。ＩＰカクテル１０ｍｌを２％
ＤＭＳＯ溶液に加える。インドメタシン検定ｆ．ｃ．が
１μＭとなり、β−アゴニストｆ．ｃ．が１０ｎｇ／ｍ
ｌとなるように、対照穴に対しこのカクテルを使用す
る。以下は、組織培養フード下で行う。Ｕ−底滅菌Ｃｏ
ｓｔａｒ９６穴板＃３７９０の適当な穴に希釈した化合
物０．０１２５ｍｌを加える。陰性の対照以外は、全て
の穴に０．０１２５ｍｌのＬＰＳを加える。新鮮なヒト
全血を、通常、ドナー当たり４グリーントップ（ｇｒｅ
ｅｎ ｔｏｐｓ）、３７℃に保った滅菌ヘパリンチュー
ブに取出す（９６穴板当たり〜２２ｍｌ）。全血０．２
２５ｍｌを穴板に加える。カバーし、３７℃でインキュ
ベートし、４時間振盪する。板を２０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離する。ＥＬＩＳＡ標準を調製する。１００
μｌの血清を底の平たい板に取出す。１５μｌを取出
し、２８５μｌのＲＤ６希釈液を加えることにより、
１：２０に希釈する。−２０℃で凍結させる。分析のた
め、解凍し、２００μｌをＲ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓＴＮＦ
αＥＬＩＳＡに加える。Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓプロトコ
ールに従いその板を処理する。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒ
ｏ．を使用して４５０ｎｍで板を読み取る。ＩＣ50値を
測定するために、Ｊａｖｅ Ｆｉｔｔｅｒで分析し、解
釈する。パーセント対照として表される用量応答曲線を
プロットする。各化合物について、６つの三重点の最小
値が生ずる。ＩＣ50値は、“ＩＣ 50 ｆｉｘ ｂｏｔ
ｈ”パラメータの下Ｊａｖａ（登録商標） Ｆｉｔｔｅ
ｒ曲線適合プログラムを使用して計算する。
【０４２６】上記試験モデルにおいて、本発明の治療剤
の組合せは、０．００１〜１．０μＭの範囲の濃度でＴ
ＮＦα生成の濃度相関阻害を生ずる。
の組合せは、０．００１〜１．０μＭの範囲の濃度でＴ
ＮＦα生成の濃度相関阻害を生ずる。
【０４２７】８．４ アレルギー性およびその他の型の
鼻炎；副鼻腔炎 アレルギー性鼻炎は、鼻の閉塞、かゆみ、鼻水、くしゃ
みおよび偶発的な無嗅覚症を特徴とする。アレルギー性
鼻炎は、２つの病気のカテゴリー、季節的および永続的
病気に分類され、前者は、花粉またはアウトドアカビ胞
子に起因し、他方、後者は、一般的なアレルゲン、例え
ば、室内塵ダニ、動物のふけおよびカビ胞子に起因す
る。アレルギー性鼻炎は、概して、早期相応答および遅
延相応答を示す。早期相応答は、マスト細胞脱顆粒に伴
い、他方、相応答は、好酸球、好塩基球、単核細胞およ
びＴ−リンパ球の浸潤を特徴とする。種々の炎症メディ
エイタもまたこれら細胞により放出され、それらは、全
て、遅延相応答において示される炎症に関与する。
鼻炎；副鼻腔炎 アレルギー性鼻炎は、鼻の閉塞、かゆみ、鼻水、くしゃ
みおよび偶発的な無嗅覚症を特徴とする。アレルギー性
鼻炎は、２つの病気のカテゴリー、季節的および永続的
病気に分類され、前者は、花粉またはアウトドアカビ胞
子に起因し、他方、後者は、一般的なアレルゲン、例え
ば、室内塵ダニ、動物のふけおよびカビ胞子に起因す
る。アレルギー性鼻炎は、概して、早期相応答および遅
延相応答を示す。早期相応答は、マスト細胞脱顆粒に伴
い、他方、相応答は、好酸球、好塩基球、単核細胞およ
びＴ−リンパ球の浸潤を特徴とする。種々の炎症メディ
エイタもまたこれら細胞により放出され、それらは、全
て、遅延相応答において示される炎症に関与する。
【０４２８】季節的アレルギー鼻炎の特に優占形は、枯
草熱であり、これは、流涙およびかゆみ、鼻粘膜の膨
潤、鼻カタル、くしゃみの突然の発作を伴う急性の結膜
炎を特徴とし；ぜん息症状を伴うことも多い。式（１．
０．０）で表される化合物は、枯草熱の有益な処置にお
いて特に有用である。
草熱であり、これは、流涙およびかゆみ、鼻粘膜の膨
潤、鼻カタル、くしゃみの突然の発作を伴う急性の結膜
炎を特徴とし；ぜん息症状を伴うことも多い。式（１．
０．０）で表される化合物は、枯草熱の有益な処置にお
いて特に有用である。
【０４２９】式（１．０．０）で表される化合物が治療
剤として使用されうるその他の型の鼻炎としては、乾燥
を特徴とする鼻粘膜の急性うっ血および続いての粘膜か
らの粘液分泌の増大、鼻呼吸の妨げおよび若干の苦痛を
含め頭部の悪寒であるカタル性鼻炎；粘膜および腺の消
耗を特徴とする慢性の形である萎縮性鼻炎；うみの形成
を伴う慢性鼻炎である化膿性鼻炎；および、血管の緊張
の一過性変化およびアレルギー性鼻炎と同じ症状を伴う
透過性が軽い悪寒、疲労、怒りおよび不安のような興奮
によって引き起こされる非アレルギー性鼻炎である血管
運動性神経性鼻炎が挙げられる。
剤として使用されうるその他の型の鼻炎としては、乾燥
を特徴とする鼻粘膜の急性うっ血および続いての粘膜か
らの粘液分泌の増大、鼻呼吸の妨げおよび若干の苦痛を
含め頭部の悪寒であるカタル性鼻炎；粘膜および腺の消
耗を特徴とする慢性の形である萎縮性鼻炎；うみの形成
を伴う慢性鼻炎である化膿性鼻炎；および、血管の緊張
の一過性変化およびアレルギー性鼻炎と同じ症状を伴う
透過性が軽い悪寒、疲労、怒りおよび不安のような興奮
によって引き起こされる非アレルギー性鼻炎である血管
運動性神経性鼻炎が挙げられる。
【０４３０】アレルギー性鼻炎とぜん息との間には認識
されている関係が存在する。アレルギー性鼻炎は、ぜん
息にしばしば付随し、アレルギー性鼻炎を処置すると、
ぜん息が改善されるであろうことが立証されている。重
度の鼻炎とさらに重度のぜん息との間の関係を示すため
に、疫学データもまた使用されている。例えば、化合物
Ｄ−２２８８８は、アレルギー性鼻炎の処置について、
前臨床的開発下で、強力な抗アレルギー効果を示し、抗
原投与された豚で鼻漏を阻害することが示された。Ｍａ
ｒｘ ｅｔ ３０ ａｌ“Ｄ−２２８８８−ａ ｎｅｗ
ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔ
ｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎ
ｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９９ Ｓ４４４， １９９７参照。
もう１つの実験化合物ＡＷＤ−１２，２８１は、アレル
ギー性鼻炎のラットモデルにおいて活性であることが示
されている。Ｐｏｐｐｅｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ ＡＷＤ １２−２８１，ａ ｎｅｗ ｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ ＰＤＥ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｉｏｔ
ｅｐｒｅｄｎｏｌａｎｄ ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎ
ｅ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒ
ｈｉｎｉｔｉｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍ
ａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｗｎ ｎｏｒｗａｙ−ｒａｔ
ｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ． Ａ９５， １９９９参照。化合物Ｄ−２２８
８８およびＡＷＤ−１２，２８１は、既に、さらに上記
説明したが、それぞれ、式（０．０．２８）および
（０．０．３４）により表される：
されている関係が存在する。アレルギー性鼻炎は、ぜん
息にしばしば付随し、アレルギー性鼻炎を処置すると、
ぜん息が改善されるであろうことが立証されている。重
度の鼻炎とさらに重度のぜん息との間の関係を示すため
に、疫学データもまた使用されている。例えば、化合物
Ｄ−２２８８８は、アレルギー性鼻炎の処置について、
前臨床的開発下で、強力な抗アレルギー効果を示し、抗
原投与された豚で鼻漏を阻害することが示された。Ｍａ
ｒｘ ｅｔ ３０ ａｌ“Ｄ−２２８８８−ａ ｎｅｗ
ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔ
ｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎ
ｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９９ Ｓ４４４， １９９７参照。
もう１つの実験化合物ＡＷＤ−１２，２８１は、アレル
ギー性鼻炎のラットモデルにおいて活性であることが示
されている。Ｐｏｐｐｅｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ ＡＷＤ １２−２８１，ａ ｎｅｗ ｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ ＰＤＥ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｉｏｔ
ｅｐｒｅｄｎｏｌａｎｄ ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎ
ｅ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒ
ｈｉｎｉｔｉｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍ
ａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｗｎ ｎｏｒｗａｙ−ｒａｔ
ｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ． Ａ９５， １９９９参照。化合物Ｄ−２２８
８８およびＡＷＤ−１２，２８１は、既に、さらに上記
説明したが、それぞれ、式（０．０．２８）および
（０．０．３４）により表される：
【０４３１】
【化１３２】
【０４３２】副鼻腔炎は、解剖学的に隣接し、場合によ
っては、病因および病原を分かち合う点で鼻炎と関連す
る。副鼻腔炎は、洞の炎症であり、この状態は、化膿性
または非化膿性であってもよく、同様に、急性または慢
性であってもよい。炎症が位置する洞に応じて、その状
態は、篩骨、前頭、上顎または蝶形骨副鼻腔炎として公
知である。篩骨洞は、副鼻腔洞の１つの型であり、篩骨
に位置する。前頭洞は、前頭骨に位置した対をなした副
鼻腔洞の１つである。上顎洞は、上顎の本体に位置した
対をなす副鼻腔洞の１つである。したがって、式（１．
０．０）で表される化合物は、急性または慢性の副鼻腔
炎の有益な処置において有用であるが、特に、慢性の副
鼻腔炎の有益な処置において有用である。
っては、病因および病原を分かち合う点で鼻炎と関連す
る。副鼻腔炎は、洞の炎症であり、この状態は、化膿性
または非化膿性であってもよく、同様に、急性または慢
性であってもよい。炎症が位置する洞に応じて、その状
態は、篩骨、前頭、上顎または蝶形骨副鼻腔炎として公
知である。篩骨洞は、副鼻腔洞の１つの型であり、篩骨
に位置する。前頭洞は、前頭骨に位置した対をなした副
鼻腔洞の１つである。上顎洞は、上顎の本体に位置した
対をなす副鼻腔洞の１つである。したがって、式（１．
０．０）で表される化合物は、急性または慢性の副鼻腔
炎の有益な処置において有用であるが、特に、慢性の副
鼻腔炎の有益な処置において有用である。
【０４３３】８．５ 慢性関節リウマチ、変形性関節
症、痛み、熱および痛風 関節炎は、関節の炎症と定義され、慢性関節リウマチ
は、滑膜と関節構造とにおける炎症性変化とを、およ
び、筋肉萎縮と骨の希薄化とを特徴とする、主として、
関節、通常、多関節の慢性全身性疾患である。慢性関節
リウマチの遅延段階は、強直および変形を特徴とする。
慢性関節リウマチは、人口の１％よりも多くに影響を及
ぼす未知の病因を有するクリッピング（ｃｒｉｐｐｉｎ
ｇ）自己免疫疾患である。
症、痛み、熱および痛風 関節炎は、関節の炎症と定義され、慢性関節リウマチ
は、滑膜と関節構造とにおける炎症性変化とを、およ
び、筋肉萎縮と骨の希薄化とを特徴とする、主として、
関節、通常、多関節の慢性全身性疾患である。慢性関節
リウマチの遅延段階は、強直および変形を特徴とする。
慢性関節リウマチは、人口の１％よりも多くに影響を及
ぼす未知の病因を有するクリッピング（ｃｒｉｐｐｉｎ
ｇ）自己免疫疾患である。
【０４３４】本明細書で使用する場合、“慢性関節リウ
マチ”と言う用語は、これらもまた式（１．０．０）で
表される化合物で処置することができるので、当分野で
周知の関節炎の適用可能な関連および付随形をその範囲
に含むことを意図する。したがって、“慢性関節リウマ
チ”という用語は、炎症、感染または外傷による痛み、
熱、発赤および膨潤を特徴とする関節炎である急性関節
炎；痛風に伴う急性関節炎である痛風関節炎；慢性疾
患、例えば、慢性関節リウマチにおける関節の炎症であ
る慢性炎症性関節炎；骨関節炎である変形性関節炎；細
菌、リケッチャー、マイコプラズマ、ウイルス、真菌ま
たは寄生菌により生ずる関節炎である感染性関節炎；ラ
イム２０疾患に付随する大関節関節炎であるライム関節
炎；慢性関節リウマチに見られる滑膜の増殖を伴う関節
の炎症である増殖性関節炎；炎症性関節炎に付随して乾
癬が生ずる症候群である乾癬性関節炎；および、椎間円
板に関係する炎症である椎骨関節炎が挙げられる。
マチ”と言う用語は、これらもまた式（１．０．０）で
表される化合物で処置することができるので、当分野で
周知の関節炎の適用可能な関連および付随形をその範囲
に含むことを意図する。したがって、“慢性関節リウマ
チ”という用語は、炎症、感染または外傷による痛み、
熱、発赤および膨潤を特徴とする関節炎である急性関節
炎；痛風に伴う急性関節炎である痛風関節炎；慢性疾
患、例えば、慢性関節リウマチにおける関節の炎症であ
る慢性炎症性関節炎；骨関節炎である変形性関節炎；細
菌、リケッチャー、マイコプラズマ、ウイルス、真菌ま
たは寄生菌により生ずる関節炎である感染性関節炎；ラ
イム２０疾患に付随する大関節関節炎であるライム関節
炎；慢性関節リウマチに見られる滑膜の増殖を伴う関節
の炎症である増殖性関節炎；炎症性関節炎に付随して乾
癬が生ずる症候群である乾癬性関節炎；および、椎間円
板に関係する炎症である椎骨関節炎が挙げられる。
【０４３５】進行性関節破壊に関与する慢性関節リウマ
チの３つの主要な病理学的特徴は、炎症；異常細胞およ
び体液性応答；および滑液過形成である。慢性リウマチ
の具体的な細胞病原としては、Ｔ−細胞および単核細胞
の存在が挙げられる。Ｔ−細胞は、優占的な記憶Ｔ−細
胞であり、慢性関節リウマチ患者の滑膜組織から回収さ
れる細胞および同組織に見られる単核細胞の５０％まで
を構成し；３０〜５０％は、抗原発現細胞であり、この
ことは、病気の自己免疫特性を指示する。前炎症性サイ
トカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＴＮＦ−αは、関
節組織損傷、炎症、過形成、パンヌス形成および骨吸収
に対して主要に寄与する。Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．
Ｓ．ａｎｄＺｖａｉｆｉｅｒ，Ｗ．Ｊ．，“Ｈｏｗ ｉ
ｍｐｏｒｔａｎｔ ａｒｅ Ｔ−ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃ
ｈｒｏｎｉｃ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉｔ
ｉｓ？”Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ． ３３ ７６８−７７
３， １９９０参照。これは、例えば、ＴＮＦ−αに対
するモノクロナール抗体（Ｍａｂｓ）がＲＡ臨床試験に
おいて有望性を示したという事実によって立証されてい
る；Ｍａｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｅｎｅｆｉｃｉａ
ｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓ
ｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ（ＴＮＦ−α ｂｌｏ
ｃｋａｄｅｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ（ＲＡ），”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ． １０１ ２０７−２１２， １９９５．式（１．
０．０）で表されるＰＤＥ４阻害剤は、好塩基球、好酸
球およびマスト細胞を含め、種々の炎症細胞の活性を抑
制するそれらの能力の結果として慢性関節リウマチの処
置において有用である。式（１．０．０）で表される化
合物のこれら阻害活性は、反応性酸素種；プロスラグラ
ンジン；および、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−
５、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの放出を介して広範囲
のインビトロ抗炎症性活性を有するとして、既に、さら
に上記説明した。さらに、Ｃｏｈａｎ ｅｔ ａｌ．，
“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆ
ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ ＴｙｐｅＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＰ−８
０，６３３，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２
７８ １３５６−１３６１， １９９６；および、Ｂａ
ｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，“ＳＢ２０７４９９（Ａ
ｒｉｆｉｏ），ａ ｐｏｔｅｎｔａｎｄ ｓｅｌｅｃｔ
ｉｖｅ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｐｈｏ
ｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ：Ｉｎ ｖｉｔｒｏａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ． ２８４ ４２０−４２６， １９９８．式
（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害剤は、また、家
庭の塵芥ダニのような抗原を含め、多数の異なる薬剤を
介して媒介されるＴ−細胞増殖を阻害するそれらの有効
性の結果として慢性関節リウマチの処置においても有用
であり、このことは、当分野で立証されている；Ｂａｒ
ｎｅｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．式（１．０．０）
で表される化合物の単核細胞からサイトカインＩＬ−１
０の放出を促進する能力は、したがって、滑液単核細胞
により、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、
ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＧＭ−ＣＳＦの
発生を減少させることができ、さらに、式（１．０．
０）で表されるＰＤＥ４阻害剤の全体としての抗炎症特
性を増加させる；Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，
Ｉｂｉｄ．さらに、式（１．０．０）で表される化合物
が刺激された単核細胞からのＴＮＦ−α放出を阻害する
能力は、抗炎症効果がＴＮＦ−α累積の抑制に対応する
ことを示すことのできる炎症の動物モデルと相関させる
ことができる。１つのこのような動物モデルは、ＰＤＥ
４阻害剤の経口投与によりマウスにおいてＬＰＳ誘発さ
れるＴＮＦ−αの阻害に関係する；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ
ａｌ，“Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
Ｔｙｐｅ ４ （ＰＤＥ４） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＣ
Ｐ−８０，６３３ ｅｌｅｖａｔｅｓ ｃｙｃｌｉｃ
ＡＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ
ＴＮＦ−α ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｍｉｃｅ：ｅ
ｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ，”
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２８０ ６２１
−６２６， １９９７．もう１つのこのような動物モデ
ルは、ロリプラムの経口投与による、カラギーナンで誘
発されるラットの脚水腫の阻害に関係する；Ｓｉｎｇｈ
ｅｔ ａｌ，“Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｌｅ
ｖｅｌｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａ
ｃｔｏｒ ａ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｒａ
ｔ ｋｎｅｅ：Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｘａ
ｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａ
ｓｅｓ ａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｓ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ． ４６（Ｓｕｐｐｌ．
２） Ｓ１５３−Ｓ１５４， １９９７．慢性関節リウ
マチの動物モデルは、また、ＰＤＥ４阻害剤によるＴＮ
Ｆ−αのインビボ調節と慢性関節リウマチの処置におけ
るそれらの有用性との間の相関を立証するための目的に
対して当分野で使用されている。マウスのアジュバント
関節炎モデルのような急性炎症を有する動物モデルにお
けるロリプラムの活性は、当分野で立証されている；Ｓ
ｅｋｕｔ ｅｔ ａｌ，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａ
ｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍ
ｏｄｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ，”Ｏｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １００（１） １２６
−１３２， １９９５．ｓｃ．またはｉｐ．注射後、コ
ラーゲンＩＩ誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける病気
の重度を軽減するロリプラムの能力は、当分野で立証さ
れている；Ｎｙｍａｎ ｅｔａｌ，“Ａｍｅｌｉｏｒａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＩＩ ｉｎｄｕｃ
ｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ Ｔ
ｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ，”Ｏｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８ ４１５−４１９，
１９９７．この研究において、ロリプラムについての用
量処方は、関節炎の発現前５日間は、毎日２回２ｍｇ／
ｋｇであり、それは、関節炎症状が現れるのを有意に遅
延した。処置の停止後、試験動物は、関節炎を発現し、
対照群と同一の関節炎トップスコア（ｔｏｐ ｓｃｏｒ
ｅ）に達した。同様の研究において、ロリプラムは、ま
た、関節炎が現れた時点で、毎日２回３ｍｇ／ｋｇで投
与した。この処置により、病気の発現は劇的に変化し、
それにより、重度の進行は、停止され、処置の停止後で
さえ、関節炎スコアは、未処置の動物で認められるレベ
ルに到達しなかった。これらの研究者らは、また、局所
リンパ節でのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γｍＲＮＡ発現
の強い調節低下を立証することができ、このことは、ロ
リプラムの主要な効果が炎症プロセスのエフェクタ相に
作用することを示唆する。Ｎｙｍａｎｅｔ ａｌ．Ｉｂ
ｉｄ．
チの３つの主要な病理学的特徴は、炎症；異常細胞およ
び体液性応答；および滑液過形成である。慢性リウマチ
の具体的な細胞病原としては、Ｔ−細胞および単核細胞
の存在が挙げられる。Ｔ−細胞は、優占的な記憶Ｔ−細
胞であり、慢性関節リウマチ患者の滑膜組織から回収さ
れる細胞および同組織に見られる単核細胞の５０％まで
を構成し；３０〜５０％は、抗原発現細胞であり、この
ことは、病気の自己免疫特性を指示する。前炎症性サイ
トカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＴＮＦ−αは、関
節組織損傷、炎症、過形成、パンヌス形成および骨吸収
に対して主要に寄与する。Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．
Ｓ．ａｎｄＺｖａｉｆｉｅｒ，Ｗ．Ｊ．，“Ｈｏｗ ｉ
ｍｐｏｒｔａｎｔ ａｒｅ Ｔ−ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃ
ｈｒｏｎｉｃ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉｔ
ｉｓ？”Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ． ３３ ７６８−７７
３， １９９０参照。これは、例えば、ＴＮＦ−αに対
するモノクロナール抗体（Ｍａｂｓ）がＲＡ臨床試験に
おいて有望性を示したという事実によって立証されてい
る；Ｍａｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｅｎｅｆｉｃｉａ
ｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓ
ｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ（ＴＮＦ−α ｂｌｏ
ｃｋａｄｅｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ（ＲＡ），”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ． １０１ ２０７−２１２， １９９５．式（１．
０．０）で表されるＰＤＥ４阻害剤は、好塩基球、好酸
球およびマスト細胞を含め、種々の炎症細胞の活性を抑
制するそれらの能力の結果として慢性関節リウマチの処
置において有用である。式（１．０．０）で表される化
合物のこれら阻害活性は、反応性酸素種；プロスラグラ
ンジン；および、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−
５、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの放出を介して広範囲
のインビトロ抗炎症性活性を有するとして、既に、さら
に上記説明した。さらに、Ｃｏｈａｎ ｅｔ ａｌ．，
“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆ
ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ ＴｙｐｅＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＰ−８
０，６３３，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２
７８ １３５６−１３６１， １９９６；および、Ｂａ
ｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，“ＳＢ２０７４９９（Ａ
ｒｉｆｉｏ），ａ ｐｏｔｅｎｔａｎｄ ｓｅｌｅｃｔ
ｉｖｅ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｐｈｏ
ｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ：Ｉｎ ｖｉｔｒｏａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ． ２８４ ４２０−４２６， １９９８．式
（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害剤は、また、家
庭の塵芥ダニのような抗原を含め、多数の異なる薬剤を
介して媒介されるＴ−細胞増殖を阻害するそれらの有効
性の結果として慢性関節リウマチの処置においても有用
であり、このことは、当分野で立証されている；Ｂａｒ
ｎｅｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．式（１．０．０）
で表される化合物の単核細胞からサイトカインＩＬ−１
０の放出を促進する能力は、したがって、滑液単核細胞
により、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、
ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＧＭ−ＣＳＦの
発生を減少させることができ、さらに、式（１．０．
０）で表されるＰＤＥ４阻害剤の全体としての抗炎症特
性を増加させる；Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，
Ｉｂｉｄ．さらに、式（１．０．０）で表される化合物
が刺激された単核細胞からのＴＮＦ−α放出を阻害する
能力は、抗炎症効果がＴＮＦ−α累積の抑制に対応する
ことを示すことのできる炎症の動物モデルと相関させる
ことができる。１つのこのような動物モデルは、ＰＤＥ
４阻害剤の経口投与によりマウスにおいてＬＰＳ誘発さ
れるＴＮＦ−αの阻害に関係する；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ
ａｌ，“Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
Ｔｙｐｅ ４ （ＰＤＥ４） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＣ
Ｐ−８０，６３３ ｅｌｅｖａｔｅｓ ｃｙｃｌｉｃ
ＡＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ
ＴＮＦ−α ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｍｉｃｅ：ｅ
ｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ，”
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２８０ ６２１
−６２６， １９９７．もう１つのこのような動物モデ
ルは、ロリプラムの経口投与による、カラギーナンで誘
発されるラットの脚水腫の阻害に関係する；Ｓｉｎｇｈ
ｅｔ ａｌ，“Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｌｅ
ｖｅｌｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａ
ｃｔｏｒ ａ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｒａ
ｔ ｋｎｅｅ：Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｘａ
ｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａ
ｓｅｓ ａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｓ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ． ４６（Ｓｕｐｐｌ．
２） Ｓ１５３−Ｓ１５４， １９９７．慢性関節リウ
マチの動物モデルは、また、ＰＤＥ４阻害剤によるＴＮ
Ｆ−αのインビボ調節と慢性関節リウマチの処置におけ
るそれらの有用性との間の相関を立証するための目的に
対して当分野で使用されている。マウスのアジュバント
関節炎モデルのような急性炎症を有する動物モデルにお
けるロリプラムの活性は、当分野で立証されている；Ｓ
ｅｋｕｔ ｅｔ ａｌ，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａ
ｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍ
ｏｄｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ，”Ｏｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １００（１） １２６
−１３２， １９９５．ｓｃ．またはｉｐ．注射後、コ
ラーゲンＩＩ誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける病気
の重度を軽減するロリプラムの能力は、当分野で立証さ
れている；Ｎｙｍａｎ ｅｔａｌ，“Ａｍｅｌｉｏｒａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＩＩ ｉｎｄｕｃ
ｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ Ｔ
ｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ，”Ｏｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８ ４１５−４１９，
１９９７．この研究において、ロリプラムについての用
量処方は、関節炎の発現前５日間は、毎日２回２ｍｇ／
ｋｇであり、それは、関節炎症状が現れるのを有意に遅
延した。処置の停止後、試験動物は、関節炎を発現し、
対照群と同一の関節炎トップスコア（ｔｏｐ ｓｃｏｒ
ｅ）に達した。同様の研究において、ロリプラムは、ま
た、関節炎が現れた時点で、毎日２回３ｍｇ／ｋｇで投
与した。この処置により、病気の発現は劇的に変化し、
それにより、重度の進行は、停止され、処置の停止後で
さえ、関節炎スコアは、未処置の動物で認められるレベ
ルに到達しなかった。これらの研究者らは、また、局所
リンパ節でのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γｍＲＮＡ発現
の強い調節低下を立証することができ、このことは、ロ
リプラムの主要な効果が炎症プロセスのエフェクタ相に
作用することを示唆する。Ｎｙｍａｎｅｔ ａｌ．Ｉｂ
ｉｄ．
【０４３６】ヒト単核細胞によるインビトロでのＴＮＦ
−α生産の阻害−式（１．０．０）で表される化合物の
ヒト単核細胞によるインビトロでのＴＮＦ−αに及ぼす
阻害効果は、ＥＰ ４１１ ７５４（Ｂａｄｇｅｒ ｅ
ｔ ａｌ）およびＷＯ９０／１５５３４（Ｈａｎｎａ）
に記載されているプロトコルに従い測定することができ
る。式（１．０．０）で表される化合物のインビボ阻害
活性を測定するために使用することのできる内毒素性シ
ョックの２つのモデルもまた参考とした刊行物に記載さ
れている。これらのモデルで使用されるプロトコルは、
詳述されており、試験化合物は、内因性毒素の注射によ
り誘発されるＴＮＦ−αの血清レベルを低下させること
による陽性の結果を立証している。
−α生産の阻害−式（１．０．０）で表される化合物の
ヒト単核細胞によるインビトロでのＴＮＦ−αに及ぼす
阻害効果は、ＥＰ ４１１ ７５４（Ｂａｄｇｅｒ ｅ
ｔ ａｌ）およびＷＯ９０／１５５３４（Ｈａｎｎａ）
に記載されているプロトコルに従い測定することができ
る。式（１．０．０）で表される化合物のインビボ阻害
活性を測定するために使用することのできる内毒素性シ
ョックの２つのモデルもまた参考とした刊行物に記載さ
れている。これらのモデルで使用されるプロトコルは、
詳述されており、試験化合物は、内因性毒素の注射によ
り誘発されるＴＮＦ−αの血清レベルを低下させること
による陽性の結果を立証している。
【０４３７】選択的なＰＤＥ４阻害剤、例えば、ＲＰ７
３４０１は、病気の有意な改善、特に、動物モデル、例
えば、連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）−誘発関節炎に関する
改善のような関節破壊、滑膜炎および線維症における改
善を示すことが知られている；Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ
ａｌ，“Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈ
ｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｄｒｕｇ
１ ５４１−５５３， １９９８．ＰＤＥ４阻害剤が病
気の作用部位で陽性の効果を有するという観察は、慢性
関節リウマチの処置に対して特に興味深い。例えば、Ｒ
Ｐ７３４０１は、コラーゲンＩＩ処置したマウスにおけ
る脚関節のパンヌス／軟骨界面でＴＮＦ−α ｍＲＮＡ
発現を低下させることが立証されている。Ｓｏｕｎｅｓ
ｓ ｅｔ ａｌ，Ｉｂｉｄ．ＲＰ７３４０１は、また、
４００ｐｇの化合物ｔ．ｉ．ｄ．を投与した３５名の慢
性関節リウマチ関節炎患者のプラシーボ制御二重盲検相
ＩＩ研究における慢性関節リウマチ患者で臨床的に研究
されている。この化合物は、Ｃ−反応性蛋白質およびＩ
Ｌ−６血清レベルの低下に伴う臨床的な改善に向かう陽
性傾向を誘発することができた。Ｃｈｉｋａｎｚａ ｅ
ｔ ａｌ，“Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ
ｓ ｏｆ ＲＰ７３４０１ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔ
ｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ
ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏ
Ｌ３６：Ａｂｓｔｒ．Ｓｕｐｐｌ． Ｉ，１８６，１
９９７．
３４０１は、病気の有意な改善、特に、動物モデル、例
えば、連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）−誘発関節炎に関する
改善のような関節破壊、滑膜炎および線維症における改
善を示すことが知られている；Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ
ａｌ，“Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈ
ｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｄｒｕｇ
１ ５４１−５５３， １９９８．ＰＤＥ４阻害剤が病
気の作用部位で陽性の効果を有するという観察は、慢性
関節リウマチの処置に対して特に興味深い。例えば、Ｒ
Ｐ７３４０１は、コラーゲンＩＩ処置したマウスにおけ
る脚関節のパンヌス／軟骨界面でＴＮＦ−α ｍＲＮＡ
発現を低下させることが立証されている。Ｓｏｕｎｅｓ
ｓ ｅｔ ａｌ，Ｉｂｉｄ．ＲＰ７３４０１は、また、
４００ｐｇの化合物ｔ．ｉ．ｄ．を投与した３５名の慢
性関節リウマチ関節炎患者のプラシーボ制御二重盲検相
ＩＩ研究における慢性関節リウマチ患者で臨床的に研究
されている。この化合物は、Ｃ−反応性蛋白質およびＩ
Ｌ−６血清レベルの低下に伴う臨床的な改善に向かう陽
性傾向を誘発することができた。Ｃｈｉｋａｎｚａ ｅ
ｔ ａｌ，“Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ
ｓ ｏｆ ＲＰ７３４０１ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔ
ｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ
ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏ
Ｌ３６：Ａｂｓｔｒ．Ｓｕｐｐｌ． Ｉ，１８６，１
９９７．
【０４３８】Ｕ−９３７細胞を使用する無傷組織におけ
るｃＡＭＰ累積の増大の検定−式（１．０．０）で表さ
れる化合物のＰＤＥ４阻害活性を立証するのに適したも
う１つの検定は、大量のＰＤＥ４を含有することが知ら
れているヒト単核細胞系統からのＵ−９３７細胞を使用
する検定である。無傷細胞におけるＰＤＥ４活性の阻害
を評価するために、反応管当たりほぼ１０5細胞の密度
で非分化のＵ−９３７細胞を試験化合物０．０１〜１０
００ｐＭの範囲の濃度で１分間インキュベートし、１μ
ＭのプロスタグランジンＥ２を加えてさらに４分間イン
キュベートする。反応を開始した後５分で、１７．５％
の過塩素酸を加えることにより、細胞を溶解させ、その
後、１Ｍの炭酸カリウムを加えることによりｐＨを中性
とする。ＲＩＡ技術を使用して、反応管内のｃＡＭＰ含
量を測定する。この検定を実施するための詳細なプロト
コルは、Ｂｒｏｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ，“Ｒａｄｉｏｉ
ｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ
ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ，”Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉ
ｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ． １０ １−３
３， １９７９に記載されている。
るｃＡＭＰ累積の増大の検定−式（１．０．０）で表さ
れる化合物のＰＤＥ４阻害活性を立証するのに適したも
う１つの検定は、大量のＰＤＥ４を含有することが知ら
れているヒト単核細胞系統からのＵ−９３７細胞を使用
する検定である。無傷細胞におけるＰＤＥ４活性の阻害
を評価するために、反応管当たりほぼ１０5細胞の密度
で非分化のＵ−９３７細胞を試験化合物０．０１〜１０
００ｐＭの範囲の濃度で１分間インキュベートし、１μ
ＭのプロスタグランジンＥ２を加えてさらに４分間イン
キュベートする。反応を開始した後５分で、１７．５％
の過塩素酸を加えることにより、細胞を溶解させ、その
後、１Ｍの炭酸カリウムを加えることによりｐＨを中性
とする。ＲＩＡ技術を使用して、反応管内のｃＡＭＰ含
量を測定する。この検定を実施するための詳細なプロト
コルは、Ｂｒｏｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ，“Ｒａｄｉｏｉ
ｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ
ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ，”Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉ
ｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ． １０ １−３
３， １９７９に記載されている。
【０４３９】痛風は、プリン代謝の疾患群を称し、完全
に発現した痛風は、高尿酸血症、尿酸一ナトリウム・１
水和物の結晶により誘発される反回性特徴急性炎症性関
節炎、肢関節内および周りにおける前記結晶結節の種々
の組合せにより症状発現し、これらは、関節破壊および
重度の肢体不自由および尿酸尿石症を招く。リウマチ性
痛風は、慢性関節リウマチの別名である。結節性痛風
は、尿酸ナトリウムの痛風結節またはチョーク質結節が
存在する痛風である。幾つかの治療剤、例えば、フェニ
ルブタゾンおよびコルヒチンが痛風およびその付随炎症
を治療するのに有用であり；他方、その他の治療剤、例
えば、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンは、
尿酸排泄特性のみを有する。
に発現した痛風は、高尿酸血症、尿酸一ナトリウム・１
水和物の結晶により誘発される反回性特徴急性炎症性関
節炎、肢関節内および周りにおける前記結晶結節の種々
の組合せにより症状発現し、これらは、関節破壊および
重度の肢体不自由および尿酸尿石症を招く。リウマチ性
痛風は、慢性関節リウマチの別名である。結節性痛風
は、尿酸ナトリウムの痛風結節またはチョーク質結節が
存在する痛風である。幾つかの治療剤、例えば、フェニ
ルブタゾンおよびコルヒチンが痛風およびその付随炎症
を治療するのに有用であり；他方、その他の治療剤、例
えば、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンは、
尿酸排泄特性のみを有する。
【０４４０】熱または発熱は、数多くの異なる因子のい
ずれか１つの結果であってもよいが、本発明に関して
は、このような熱は、咽頭結膜熱またはリウマチ熱にお
いて発現するかまたは炎症の間に発現するかのいずれか
である。炎症の随伴は痛みであり、慢性関節リウマチお
よび痛風に苦しむ患者の関節および結合組織において特
に経験する。
ずれか１つの結果であってもよいが、本発明に関して
は、このような熱は、咽頭結膜熱またはリウマチ熱にお
いて発現するかまたは炎症の間に発現するかのいずれか
である。炎症の随伴は痛みであり、慢性関節リウマチお
よび痛風に苦しむ患者の関節および結合組織において特
に経験する。
【０４４１】したがって、式（１．０．０）で表される
ＰＤＥ４阻害化合物は、痛風；および、炎症を伴う熱お
よび痛みにおいて有益な結果を生ずる。
ＰＤＥ４阻害化合物は、痛風；および、炎症を伴う熱お
よび痛みにおいて有益な結果を生ずる。
【０４４２】８．６ 好酸球関連疾患 式（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害化合物のそれ
ら全体の抗炎症活性の一部として好酸球活性を阻害する
能力については上記した。したがって、式（１．０．
０）で表される化合物は、好酸球関連疾患の治療処置に
おいて有用である。このような疾患としては、好酸球増
加症が挙げられ、この疾患は、血液中の異常に大量な好
酸球の形成および累積である。この疾患の名称は、“エ
オシン”に由来し、患者の血液における“好酸球”を容
易に染色し、かくして、患者を容易に確認するフルオレ
ッセインの臭素誘導体を含むバラ色の染色剤または染料
である。本発明に従い処置することのできる具体的な好
酸球性疾患は、肺浸潤好酸球増加症であり、これは、好
酸球による肺細胞の浸潤を特徴とする。この疾患として
は、特に、レフラー症候群が挙げられ、これは、咳き、
熱、呼吸窮迫および好酸球増加症を伴う肺の一過性浸潤
を特徴とする状態である。
ら全体の抗炎症活性の一部として好酸球活性を阻害する
能力については上記した。したがって、式（１．０．
０）で表される化合物は、好酸球関連疾患の治療処置に
おいて有用である。このような疾患としては、好酸球増
加症が挙げられ、この疾患は、血液中の異常に大量な好
酸球の形成および累積である。この疾患の名称は、“エ
オシン”に由来し、患者の血液における“好酸球”を容
易に染色し、かくして、患者を容易に確認するフルオレ
ッセインの臭素誘導体を含むバラ色の染色剤または染料
である。本発明に従い処置することのできる具体的な好
酸球性疾患は、肺浸潤好酸球増加症であり、これは、好
酸球による肺細胞の浸潤を特徴とする。この疾患として
は、特に、レフラー症候群が挙げられ、これは、咳き、
熱、呼吸窮迫および好酸球増加症を伴う肺の一過性浸潤
を特徴とする状態である。
【０４４３】その他の好酸球疾患としては、慢性好酸球
肺炎〔これは、咳き；呼吸窮迫症；倦怠；熱；寝汗；体
重の低下；好酸球増加症；および、肺末梢における非分
節性非移動性浸潤を現す胸膜（ｃｈｅｓｔ ｆｉｌｍ）
を特徴とする慢性の間隙肺疾患である。〕；熱帯性肺好
酸球増加症〔これは、通常、動物に感染し、局所で生ず
るマレー糸状虫、パンクロフト糸状虫または糸状中属を
含め、潜在性住血糸状虫症の亜急性または慢性形であ
り、偶発性夜間ぜん鳴および咳きを特徴とし、好酸球増
加を著しく高め、肺の網状結節性浸潤を拡散させ
る。〕；気管支肺炎アスペルギルス症〔これは、鼻洞お
よび肺ばかりではなく、また、皮膚、耳、眼窩におけ
る、場合によっては、骨および髄膜における炎症性肉芽
腫損傷を特徴とする病気の状態を生じ、気管支または肺
空洞におけるアスペルギルスの集落形成により形成され
る最も一般的な型の真菌球であるアスペルギロームをも
たらすアスペルギルス真菌類による気管支および肺の感
染である。〕が挙げられる。
肺炎〔これは、咳き；呼吸窮迫症；倦怠；熱；寝汗；体
重の低下；好酸球増加症；および、肺末梢における非分
節性非移動性浸潤を現す胸膜（ｃｈｅｓｔ ｆｉｌｍ）
を特徴とする慢性の間隙肺疾患である。〕；熱帯性肺好
酸球増加症〔これは、通常、動物に感染し、局所で生ず
るマレー糸状虫、パンクロフト糸状虫または糸状中属を
含め、潜在性住血糸状虫症の亜急性または慢性形であ
り、偶発性夜間ぜん鳴および咳きを特徴とし、好酸球増
加を著しく高め、肺の網状結節性浸潤を拡散させ
る。〕；気管支肺炎アスペルギルス症〔これは、鼻洞お
よび肺ばかりではなく、また、皮膚、耳、眼窩におけ
る、場合によっては、骨および髄膜における炎症性肉芽
腫損傷を特徴とする病気の状態を生じ、気管支または肺
空洞におけるアスペルギルスの集落形成により形成され
る最も一般的な型の真菌球であるアスペルギロームをも
たらすアスペルギルス真菌類による気管支および肺の感
染である。〕が挙げられる。
【０４４４】“肉芽腫性（ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕ
ｓ）”という用語は、肉芽腫を含有することを意味し、
“肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｍａ）”という用語は、単核
炎症細胞のいずれかの小さな結節で定められた凝集をい
うか；または、通常、リンパ球の縁により取り囲まれた
上皮細胞に類似した修飾マクロファージのこのような集
合をいい、一般に、損傷の周りに線維症が見られる。肉
芽腫によっては、好酸球を含有する。肉芽腫形成は、種
々の感染剤および非感染剤により開始される慢性の炎症
性応答を表す。このような肉芽腫性状態の多く、例え
ば、アレルギー性肉芽腫血管炎は、また、チャーグ−ス
トラウス症候群とも称され、式（１．０．０）で表され
る化合物を使用して、処置可能であり、概して、好酸球
増加症、肉芽腫反応、および、通常、重度のぜん息によ
り発現される隆起肺改善が存在する全身的な壊死性脈管
炎の形態である。関連する疾患は、結節性多発動脈炎
（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｎｏｄｏｓａ）（ＰＡ
Ｎ）であり、これは、多発炎症性および動脈の破壊損傷
を特徴とし、損傷を受けた器官系、特に、肺の梗塞およ
び傷跡より生ずる徴候および症状を有する小または中程
度のサイズの動脈を含め、全身的な壊死性脈管炎の形態
である。本発明に従い処置することのできるその他の好
酸球関連疾患は、式（１．０．０）で表されるいずれの
化合物とも無関係な治療剤に対する反応によって誘発さ
れるかまたは生ずる気道に損傷を与える疾患である。
ｓ）”という用語は、肉芽腫を含有することを意味し、
“肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｍａ）”という用語は、単核
炎症細胞のいずれかの小さな結節で定められた凝集をい
うか；または、通常、リンパ球の縁により取り囲まれた
上皮細胞に類似した修飾マクロファージのこのような集
合をいい、一般に、損傷の周りに線維症が見られる。肉
芽腫によっては、好酸球を含有する。肉芽腫形成は、種
々の感染剤および非感染剤により開始される慢性の炎症
性応答を表す。このような肉芽腫性状態の多く、例え
ば、アレルギー性肉芽腫血管炎は、また、チャーグ−ス
トラウス症候群とも称され、式（１．０．０）で表され
る化合物を使用して、処置可能であり、概して、好酸球
増加症、肉芽腫反応、および、通常、重度のぜん息によ
り発現される隆起肺改善が存在する全身的な壊死性脈管
炎の形態である。関連する疾患は、結節性多発動脈炎
（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｎｏｄｏｓａ）（ＰＡ
Ｎ）であり、これは、多発炎症性および動脈の破壊損傷
を特徴とし、損傷を受けた器官系、特に、肺の梗塞およ
び傷跡より生ずる徴候および症状を有する小または中程
度のサイズの動脈を含め、全身的な壊死性脈管炎の形態
である。本発明に従い処置することのできるその他の好
酸球関連疾患は、式（１．０．０）で表されるいずれの
化合物とも無関係な治療剤に対する反応によって誘発さ
れるかまたは生ずる気道に損傷を与える疾患である。
【０４４５】８．７ アトピー性皮膚炎、じんま疹、結
膜炎およびブドウ膜炎 アトピー性皮膚炎は、かゆみ症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）に
対する低い皮膚の閾値に対して遺伝性個体素因を有する
個々人に見られる慢性炎症性皮膚疾患であり、アレルギ
ー性鼻炎、枯草熱およびぜん息を伴うことが多く、主と
して、特定のかゆみを特徴とする。アトピー性皮膚炎
は、また、アレルギー性皮膚炎およびアレルギーまたは
アトピー性湿疹とも称される。
膜炎およびブドウ膜炎 アトピー性皮膚炎は、かゆみ症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）に
対する低い皮膚の閾値に対して遺伝性個体素因を有する
個々人に見られる慢性炎症性皮膚疾患であり、アレルギ
ー性鼻炎、枯草熱およびぜん息を伴うことが多く、主と
して、特定のかゆみを特徴とする。アトピー性皮膚炎
は、また、アレルギー性皮膚炎およびアレルギーまたは
アトピー性湿疹とも称される。
【０４４６】アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、幼い子供に
おいて最も一般的な慢性炎症性皮膚病であり、それは、
子供の人口の１０％〜１５％に影響を及ぼす。アトピー
性皮膚炎は、ぜん息およびアレルギーを伴うことが多
く、したがって、それがぜん息および／またはアレルギ
ー性鼻炎にかかった個々人に生ずることが多いので、そ
れは、いわゆる“アトピー性三構造（ａｔｏｐｉｃ ｔ
ｒｉａｄ）”の構成部分として公知となっている。Ｌｅ
ｕｎｇ Ｄｙｍ，Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉ
ｓ：Ｆｒｏｍ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｔｏ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ，Ｒ．Ｇ．Ｌａｎｄｅｓ Ｃｏ．，Ａｕ
ｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，１−２２６， １９９６参照。
したがって、アトピー性皮膚炎に随伴する免疫不全は、
ＰＤＥ４の阻害剤である治療剤で処置可能である。例え
ば、ロリプラム，Ｒｏ−２０１７２４，およびデンブフ
ィリンは、正常な患者からおよびアトピー性皮膚炎の患
者からのヒト末梢血液単核細胞（ＨＰＢＭ）の増殖の濃
度関連阻害を生ずることが報告されている。それぞれ、
Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔ
ｈｅ Ｌｕｎｇ，Ｅｄｓ．Ｐａｇｅ ａｎｄ Ｍｅｔｚ
ｇｅｒ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９４；および、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，３６９， １９９７参照。こ
れらの研究は、また、アトピー性皮膚炎患者からのＨＰ
ＢＭの増殖応答が正常な対象からのＨＰＢＭにおいて観
測される増殖であるよりもＰＤＥ４阻害に対してさらに
感作性であることを決定した。
おいて最も一般的な慢性炎症性皮膚病であり、それは、
子供の人口の１０％〜１５％に影響を及ぼす。アトピー
性皮膚炎は、ぜん息およびアレルギーを伴うことが多
く、したがって、それがぜん息および／またはアレルギ
ー性鼻炎にかかった個々人に生ずることが多いので、そ
れは、いわゆる“アトピー性三構造（ａｔｏｐｉｃ ｔ
ｒｉａｄ）”の構成部分として公知となっている。Ｌｅ
ｕｎｇ Ｄｙｍ，Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉ
ｓ：Ｆｒｏｍ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｔｏ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ，Ｒ．Ｇ．Ｌａｎｄｅｓ Ｃｏ．，Ａｕ
ｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，１−２２６， １９９６参照。
したがって、アトピー性皮膚炎に随伴する免疫不全は、
ＰＤＥ４の阻害剤である治療剤で処置可能である。例え
ば、ロリプラム，Ｒｏ−２０１７２４，およびデンブフ
ィリンは、正常な患者からおよびアトピー性皮膚炎の患
者からのヒト末梢血液単核細胞（ＨＰＢＭ）の増殖の濃
度関連阻害を生ずることが報告されている。それぞれ、
Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔ
ｈｅ Ｌｕｎｇ，Ｅｄｓ．Ｐａｇｅ ａｎｄ Ｍｅｔｚ
ｇｅｒ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９４；および、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，３６９， １９９７参照。こ
れらの研究は、また、アトピー性皮膚炎患者からのＨＰ
ＢＭの増殖応答が正常な対象からのＨＰＢＭにおいて観
測される増殖であるよりもＰＤＥ４阻害に対してさらに
感作性であることを決定した。
【０４４７】抗原に伴い皮膚リンパ球を発現するＴｈ２
タイプのサイトカイン分泌Ｔ−細胞は、局所的なＩｇＥ
応答の誘発およびこの病気における好酸球の漸増におい
て中心的な役割を演ずる。アトピー性皮膚炎において認
められる慢性的な炎症は、数種の相互依存因子、例え
ば、繰返しかまたは持続性のアレルゲン暴露の結果であ
ると考えられ、これは、Ｔｈ２細胞拡大を導きだす。ア
トピー性皮膚炎患者の血中におけるＩＬ−４、ＩＬ−５
およびＩＬ−３レベルの増加を生ずるアレルゲン特異性
Ｔ−細胞の頻度の増大が存在することが立証されてい
る。Ｌｅｕｎｇ Ｄｙｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｌｅｒ
ｇｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｋｉ
ｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，”ＪＡＭＡ ２７８（２２）
１９１４−１９２３， １９９７参照。ＩＬ−４および
ＩＬ−３が血管付着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、単核細
胞および好酸球の組織炎症部位への移動に関連する付着
分子の発現を誘発するので、これは有意である。さら
に、ＩＬ−５は、好酸球活性化の鍵となるメディエイタ
であり、これは、アトピー性疾患の共通する特徴であ
る。
タイプのサイトカイン分泌Ｔ−細胞は、局所的なＩｇＥ
応答の誘発およびこの病気における好酸球の漸増におい
て中心的な役割を演ずる。アトピー性皮膚炎において認
められる慢性的な炎症は、数種の相互依存因子、例え
ば、繰返しかまたは持続性のアレルゲン暴露の結果であ
ると考えられ、これは、Ｔｈ２細胞拡大を導きだす。ア
トピー性皮膚炎患者の血中におけるＩＬ−４、ＩＬ−５
およびＩＬ−３レベルの増加を生ずるアレルゲン特異性
Ｔ−細胞の頻度の増大が存在することが立証されてい
る。Ｌｅｕｎｇ Ｄｙｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｌｅｒ
ｇｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｋｉ
ｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，”ＪＡＭＡ ２７８（２２）
１９１４−１９２３， １９９７参照。ＩＬ−４および
ＩＬ−３が血管付着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、単核細
胞および好酸球の組織炎症部位への移動に関連する付着
分子の発現を誘発するので、これは有意である。さら
に、ＩＬ−５は、好酸球活性化の鍵となるメディエイタ
であり、これは、アトピー性疾患の共通する特徴であ
る。
【０４４８】リンパ球および好塩基球におけるｃＡＭＰ
の濃度の増大は、これら細胞からのメディエイタ放出の
減少を伴うことが長年にわたって公知であり、さらに最
近、Ｈ２受容体に及ぼすヒスタミンの作用がｃＡＭＰレ
ベルを増大し、マウスのＴｈ２細胞におけるＩＬ−４生
産を阻害することが報告されている。したがって、アト
ピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎においては、β
−アドレナリン作働性応答の損傷；または、白血球炎症
性応答のＰＤＥ４活性の増大が存在することが推測され
る。ｃＡＭＰ応答の減少は、遺伝的基礎を有するかまた
は後天的状態であるＰＤＥ４活性の増大により生ずる。
の濃度の増大は、これら細胞からのメディエイタ放出の
減少を伴うことが長年にわたって公知であり、さらに最
近、Ｈ２受容体に及ぼすヒスタミンの作用がｃＡＭＰレ
ベルを増大し、マウスのＴｈ２細胞におけるＩＬ−４生
産を阻害することが報告されている。したがって、アト
ピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎においては、β
−アドレナリン作働性応答の損傷；または、白血球炎症
性応答のＰＤＥ４活性の増大が存在することが推測され
る。ｃＡＭＰ応答の減少は、遺伝的基礎を有するかまた
は後天的状態であるＰＤＥ４活性の増大により生ずる。
【０４４９】アトピー性患者からの種々の細胞型を健康
なボランティアからの種々の細胞型と比較する研究が行
われており、その結果は、アトピー性細胞におけるｃＡ
ＭＰ−ＰＤＥ活性の増大がアトピー性皮膚炎における異
常な炎症性細胞機能と免疫性細胞機能とに相関すること
を示している。さらに、アトピー性白血球からのＰＤＥ
４酵素は、正常な白血球からのＰＤＥ４酵素よりもＰＤ
Ｅ４阻害剤に対してさらに感作性であり、１４倍までの
差が立証されている。Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｈａｎｉｆｉ
ｎ，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏ
ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎ ａｔ
ｏｐｉｃ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ
ｓ，”Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．， １２１
（１） ４４−５１， １９９３参照。感覚能の増大
は、また、ＰＤＥ４阻害剤による処理の際のアトピー性
供与体からの末梢血液単核細胞の増殖阻害において見る
ことができる。例えば、ロリプラムは、ＰＨＡ刺激正常
ＰＢＭＣ増殖の阻害におけるよりもＰＨＡ刺激アトピー
性皮膚炎増殖の阻害においてより有効であることが見出
されており、それぞれ、ＩＣ50＝２６００ｎＭと比較し
てＩＣ50＝２８０ｎＭである。
なボランティアからの種々の細胞型と比較する研究が行
われており、その結果は、アトピー性細胞におけるｃＡ
ＭＰ−ＰＤＥ活性の増大がアトピー性皮膚炎における異
常な炎症性細胞機能と免疫性細胞機能とに相関すること
を示している。さらに、アトピー性白血球からのＰＤＥ
４酵素は、正常な白血球からのＰＤＥ４酵素よりもＰＤ
Ｅ４阻害剤に対してさらに感作性であり、１４倍までの
差が立証されている。Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｈａｎｉｆｉ
ｎ，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏ
ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎ ａｔ
ｏｐｉｃ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ
ｓ，”Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．， １２１
（１） ４４−５１， １９９３参照。感覚能の増大
は、また、ＰＤＥ４阻害剤による処理の際のアトピー性
供与体からの末梢血液単核細胞の増殖阻害において見る
ことができる。例えば、ロリプラムは、ＰＨＡ刺激正常
ＰＢＭＣ増殖の阻害におけるよりもＰＨＡ刺激アトピー
性皮膚炎増殖の阻害においてより有効であることが見出
されており、それぞれ、ＩＣ50＝２６００ｎＭと比較し
てＩＣ50＝２８０ｎＭである。
【０４５０】さらに、構造的に広範囲の選択的なＰＤＥ
４阻害剤が、ＰＡＦ、アラキドン酸、ザイモサン活性化
血漿および皮膚アナフィラキシー蛋白質のような有効範
囲の因子により媒介されたモルモットの皮膚好酸球増加
症を軽減するのに有効であることが示されている。Ｂｅ
ａｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎ
ｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓ
ｅｒｉｅｓ ｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｓｔｈｍａ，”Ｂｉ
ｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ． ８ ２６
２９−２６３４， １９９８参照。このようなデータ
は、好酸球誘発皮膚疾患の処置におけるＰＤＥ４阻害剤
の有用性を示す。このような処置は、局所的な投与によ
り、例えば、臨床試験における２０名の患者に８日間に
わたって左右に適用した局所的なアティゾラムが試験し
た全ての炎症性パラメータを有効に阻害し、副作用を生
ずることなく、定性的かつ定量的改善の両方を示すこと
が見出されている。Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，
“Ｔｙｐｅ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｈａｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍ
ｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ
ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌ． １０７ ５１−５６，１９９６を参照し；
および、また、Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ
ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃ
Ｐ−８０，６３３，ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
２７８（３）１３４９−１３５５， １９９６を参照
する。
４阻害剤が、ＰＡＦ、アラキドン酸、ザイモサン活性化
血漿および皮膚アナフィラキシー蛋白質のような有効範
囲の因子により媒介されたモルモットの皮膚好酸球増加
症を軽減するのに有効であることが示されている。Ｂｅ
ａｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎ
ｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓ
ｅｒｉｅｓ ｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｓｔｈｍａ，”Ｂｉ
ｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ． ８ ２６
２９−２６３４， １９９８参照。このようなデータ
は、好酸球誘発皮膚疾患の処置におけるＰＤＥ４阻害剤
の有用性を示す。このような処置は、局所的な投与によ
り、例えば、臨床試験における２０名の患者に８日間に
わたって左右に適用した局所的なアティゾラムが試験し
た全ての炎症性パラメータを有効に阻害し、副作用を生
ずることなく、定性的かつ定量的改善の両方を示すこと
が見出されている。Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，
“Ｔｙｐｅ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｈａｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍ
ｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ
ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌ． １０７ ５１−５６，１９９６を参照し；
および、また、Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ
ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃ
Ｐ−８０，６３３，ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
２７８（３）１３４９−１３５５， １９９６を参照
する。
【０４５１】したがって、式（１．０．０）で表される
ＰＤＥ４阻害剤は、上記したように、アトピー性皮膚炎
の有益な処置のために有用である。式（１．０．０）で
表される化合物がまた有益な結果を生む治療用途の関連
領域は、じんま疹の処置においてである。じんま疹は、
細管の拡張および透過性の増大によって生ずる局在化さ
れた水腫を示す、上真皮に関する、通常、一過性の血管
反応であり、丘疹またはじんま疹の発現を特徴とする。
多数の異なる刺激がじんま疹反応を誘発することがで
き、それは、免疫媒介；免疫または非免疫機構を含みう
る相補体媒介；じんま疹発生物質誘発；物理的因子誘
発；ストレス誘発；または、特発性のような析出原因に
従い分類することができる。その状態は、また、発作の
持続期間に応じて急性または慢性と称することもでき
る。血管性水腫は、深部真皮または皮下もしくは粘膜下
組織における同様な応答である。
ＰＤＥ４阻害剤は、上記したように、アトピー性皮膚炎
の有益な処置のために有用である。式（１．０．０）で
表される化合物がまた有益な結果を生む治療用途の関連
領域は、じんま疹の処置においてである。じんま疹は、
細管の拡張および透過性の増大によって生ずる局在化さ
れた水腫を示す、上真皮に関する、通常、一過性の血管
反応であり、丘疹またはじんま疹の発現を特徴とする。
多数の異なる刺激がじんま疹反応を誘発することがで
き、それは、免疫媒介；免疫または非免疫機構を含みう
る相補体媒介；じんま疹発生物質誘発；物理的因子誘
発；ストレス誘発；または、特発性のような析出原因に
従い分類することができる。その状態は、また、発作の
持続期間に応じて急性または慢性と称することもでき
る。血管性水腫は、深部真皮または皮下もしくは粘膜下
組織における同様な応答である。
【０４５２】式（１．０．０）で表される化合物で処置
可能な最も一般的な型のじんま疹は、副交感神経または
運動神経末端から放出されるアセチルコリンがマスト細
胞からのメディエイタの放出を誘発する非免疫性過敏性
反応であると考えられ、激しい活動、ストレスまたは環
境熱の状態によって引き起こされる紅斑領域によって取
り囲まれた示差的な斑点状の丘疹の存在を特徴とするコ
リン作働性のじんま疹；冷たい空気、水または物体によ
り析出され、２つの形態：熱、関節痛および白血球増加
症を伴う常染色体優性形において、存在する損傷が紅
班、日焼け丘疹および斑点である形；通常、特発性およ
び自己限定性であるさらに一般的な後天形の２つの形で
生ずる寒冷じんま疹；迅速に吸収可能なじんま疹作働因
子に暴露することによって誘発される局所または全身性
の一過性丘疹および発赤応答である接触じんま疹；血管
性水腫である巨大じんま疹；および、虫刺されに対して
過敏反応性を示す持続性皮膚発疹である皮さいじんま疹
である。
可能な最も一般的な型のじんま疹は、副交感神経または
運動神経末端から放出されるアセチルコリンがマスト細
胞からのメディエイタの放出を誘発する非免疫性過敏性
反応であると考えられ、激しい活動、ストレスまたは環
境熱の状態によって引き起こされる紅斑領域によって取
り囲まれた示差的な斑点状の丘疹の存在を特徴とするコ
リン作働性のじんま疹；冷たい空気、水または物体によ
り析出され、２つの形態：熱、関節痛および白血球増加
症を伴う常染色体優性形において、存在する損傷が紅
班、日焼け丘疹および斑点である形；通常、特発性およ
び自己限定性であるさらに一般的な後天形の２つの形で
生ずる寒冷じんま疹；迅速に吸収可能なじんま疹作働因
子に暴露することによって誘発される局所または全身性
の一過性丘疹および発赤応答である接触じんま疹；血管
性水腫である巨大じんま疹；および、虫刺されに対して
過敏反応性を示す持続性皮膚発疹である皮さいじんま疹
である。
【０４５３】したがって、式（１．０．０）で表される
ＰＤＥ４阻害剤は、上記したように、種々の型のじんま
疹の有益な処置のために有用である。式（１．０．０）
で表される化合物がまた有益な結果を生ずる治療用途の
関連領域は、種々の眼用途にあり、特に、結膜炎および
ブドウ膜炎の処置にある。
ＰＤＥ４阻害剤は、上記したように、種々の型のじんま
疹の有益な処置のために有用である。式（１．０．０）
で表される化合物がまた有益な結果を生ずる治療用途の
関連領域は、種々の眼用途にあり、特に、結膜炎および
ブドウ膜炎の処置にある。
【０４５４】結膜は、眼けんの裏地となり、強膜の露出
面を覆うデリケートな膜である。結膜炎は、概して、分
泌物に伴う結膜充血からなる結膜の炎症である。結膜炎
の最も一般的な型は、式（１．０．０）で表される化合
物で処置可能であり、紫外光によって生ずる日射性結膜
炎；寒冷またはカタルに伴われ、生々しい充血、水腫、
光透過性の喪失および粘液または粘液膿性の分泌物を特
徴とする急性伝染性結膜炎である急性カタル性結膜炎；
急性カタル性結膜炎と同様な症状を有し、“ピンクアイ
（ｐｉｎｋｅｙｅ）”とも称されるエジプトヘモフィル
スによって生ずる粘液化膿性流行性結膜炎である急性接
触結膜炎；枯草熱の成因であるアレルギー性結膜炎；空
気伝染性アレルゲン、例えば、花粉、散粉、胞子および
動物のふけによって生ずる直接型のアレルギー性結膜炎
であるアトピー性結膜炎；かすかな充血および粘液分泌
物を有する温和な慢性結膜炎である慢性カタル性結膜
炎；細菌またはウイルス、特に、淋菌、髄膜炎菌、肺炎
球菌および連鎖球菌によって生ずる急性結膜炎であり、
結膜の重度の炎症および膿の多量な分泌を特徴とする化
膿性結膜炎；および、未知の原因を有し、子供、特に少
年がかかり、かつ、平たい丘疹と厚い膠様滲出液とを特
徴とする季節発生性の左右の結膜炎である春季結膜炎で
ある。したがって、式（１．０．０）で表されるＰＤＥ
４阻害剤は、上記したように、種々の型の結膜炎の有益
な処置のために有用である。式（１．０．０）で表され
る化合物がまた有益な結果を生ずる治療用途の関連領域
は、ブドウ膜炎の処置においてである。
面を覆うデリケートな膜である。結膜炎は、概して、分
泌物に伴う結膜充血からなる結膜の炎症である。結膜炎
の最も一般的な型は、式（１．０．０）で表される化合
物で処置可能であり、紫外光によって生ずる日射性結膜
炎；寒冷またはカタルに伴われ、生々しい充血、水腫、
光透過性の喪失および粘液または粘液膿性の分泌物を特
徴とする急性伝染性結膜炎である急性カタル性結膜炎；
急性カタル性結膜炎と同様な症状を有し、“ピンクアイ
（ｐｉｎｋｅｙｅ）”とも称されるエジプトヘモフィル
スによって生ずる粘液化膿性流行性結膜炎である急性接
触結膜炎；枯草熱の成因であるアレルギー性結膜炎；空
気伝染性アレルゲン、例えば、花粉、散粉、胞子および
動物のふけによって生ずる直接型のアレルギー性結膜炎
であるアトピー性結膜炎；かすかな充血および粘液分泌
物を有する温和な慢性結膜炎である慢性カタル性結膜
炎；細菌またはウイルス、特に、淋菌、髄膜炎菌、肺炎
球菌および連鎖球菌によって生ずる急性結膜炎であり、
結膜の重度の炎症および膿の多量な分泌を特徴とする化
膿性結膜炎；および、未知の原因を有し、子供、特に少
年がかかり、かつ、平たい丘疹と厚い膠様滲出液とを特
徴とする季節発生性の左右の結膜炎である春季結膜炎で
ある。したがって、式（１．０．０）で表されるＰＤＥ
４阻害剤は、上記したように、種々の型の結膜炎の有益
な処置のために有用である。式（１．０．０）で表され
る化合物がまた有益な結果を生ずる治療用途の関連領域
は、ブドウ膜炎の処置においてである。
【０４５５】ブドウ膜は、虹彩、毛様体および絨毛様体
を含む眼の血管中央層または膜である。ブドウ膜炎は、
ブドウ膜の全部または一部の炎症であり、一般に、眼の
その他の膜、すなわち、強膜および角膜ならびに網膜を
も同様に含む。最も一般的な型のブドウ膜炎は、式
（１．０．０）で表される化合物で処置可能であり、虹
彩炎、毛様体炎および虹彩毛様体炎を含め、虹彩および
／または毛様体の構造に関するブドウ膜炎である前部ブ
ドウ膜炎；ブドウ膜道のいずれかの部分、特に、後部部
分のブドウ膜炎であり、リンパ球によって取り囲まれた
上皮様細胞および巨大細胞の結節性集合を特徴とする肉
芽腫性のブドウ膜炎；ブドウ膜の前部道部分、すなわ
ち、虹彩および毛様体の炎症である非肉芽腫性のブドウ
膜炎；関節包外レンズ手術後数週または数ヶ月に認めら
れる交感性眼炎またはカプセルに対するその他の外傷に
類似する重度の前部ブドウ膜炎であるレンズ誘発性のブ
ドウ膜炎の１つである水晶体抗原性ブドウ膜炎；およ
び、脈絡膜炎および脈絡網膜炎を含め眼の後部セグメン
トに関するブドウ膜炎である後部ブドウ膜炎である。し
たがって、式（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害剤
は、上記したように、種々の型のブドウ膜炎の有益な処
置のために有用である。
を含む眼の血管中央層または膜である。ブドウ膜炎は、
ブドウ膜の全部または一部の炎症であり、一般に、眼の
その他の膜、すなわち、強膜および角膜ならびに網膜を
も同様に含む。最も一般的な型のブドウ膜炎は、式
（１．０．０）で表される化合物で処置可能であり、虹
彩炎、毛様体炎および虹彩毛様体炎を含め、虹彩および
／または毛様体の構造に関するブドウ膜炎である前部ブ
ドウ膜炎；ブドウ膜道のいずれかの部分、特に、後部部
分のブドウ膜炎であり、リンパ球によって取り囲まれた
上皮様細胞および巨大細胞の結節性集合を特徴とする肉
芽腫性のブドウ膜炎；ブドウ膜の前部道部分、すなわ
ち、虹彩および毛様体の炎症である非肉芽腫性のブドウ
膜炎；関節包外レンズ手術後数週または数ヶ月に認めら
れる交感性眼炎またはカプセルに対するその他の外傷に
類似する重度の前部ブドウ膜炎であるレンズ誘発性のブ
ドウ膜炎の１つである水晶体抗原性ブドウ膜炎；およ
び、脈絡膜炎および脈絡網膜炎を含め眼の後部セグメン
トに関するブドウ膜炎である後部ブドウ膜炎である。し
たがって、式（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害剤
は、上記したように、種々の型のブドウ膜炎の有益な処
置のために有用である。
【０４５６】８．８ 乾癬 乾癬は、ポリジーン遺伝を伴う一般的な慢性落屑性皮膚
症；および、微小膿瘍および海綿状膿庖を特徴とする変
動過程；ならびに、種々の寸法の紅班性乾性班である。
乾癬は、人口のほぼ２％がかかる一般的な皮膚病であ
り、米国においては百五十万人を上回る患者が毎年処置
のために医師に相談している。乾癬は、通常、再発性で
あり、場合によっては、肉体を非常に衰弱させるかもし
れない。乾癬の病因は、知られていないが、遺伝性の素
因を有する自己免疫疾患であるようである。
症；および、微小膿瘍および海綿状膿庖を特徴とする変
動過程；ならびに、種々の寸法の紅班性乾性班である。
乾癬は、人口のほぼ２％がかかる一般的な皮膚病であ
り、米国においては百五十万人を上回る患者が毎年処置
のために医師に相談している。乾癬は、通常、再発性で
あり、場合によっては、肉体を非常に衰弱させるかもし
れない。乾癬の病因は、知られていないが、遺伝性の素
因を有する自己免疫疾患であるようである。
【０４５７】乾癬は、皮膚の冒された領域における大き
なＴ−細胞浸潤に関係し、真皮においてＣＤ４＋リンパ
球を有し、表皮においてＣＤ８＋リンパ球を有する。こ
れらリンパ球は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−
αを分泌し、これらは、ケラチノサイト増殖および分化
を変動させる。さらに、乾癬患者の５％〜１０％は、乾
癬性関節炎を発現し、その症状は、慢性関節リウマチの
症状に非常に類似している。ＰＤＥ４阻害剤が示す抗炎
症性活性を有するスペクトルは、既に、上記考察した
が、乾癬の処置においてこのような阻害剤を有益に使用
可能とする。
なＴ−細胞浸潤に関係し、真皮においてＣＤ４＋リンパ
球を有し、表皮においてＣＤ８＋リンパ球を有する。こ
れらリンパ球は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−
αを分泌し、これらは、ケラチノサイト増殖および分化
を変動させる。さらに、乾癬患者の５％〜１０％は、乾
癬性関節炎を発現し、その症状は、慢性関節リウマチの
症状に非常に類似している。ＰＤＥ４阻害剤が示す抗炎
症性活性を有するスペクトルは、既に、上記考察した
が、乾癬の処置においてこのような阻害剤を有益に使用
可能とする。
【０４５８】表皮基底細胞を、原発性培養液中、ＰＤＥ
４阻害剤Ｒｏ２０−１７２４で処理すると、ｃＡＭＰ濃
度で３倍の増加を生ずることが立証されている。乾癬性
表皮スライスおよび角化した乾癬性表皮スライスをＲｏ
−２０−１７２４で処置すると、対照と比べてｃＡＭＰ
濃度の非常に顕著な上昇を生ずることもまた知られてい
る。特に、角化した乾癬性表皮におけるｃＡＭＰ濃度の
１３９５％の増加が認められている。ＰＤＥ４阻害剤
は、また、局所または全身投与により数多くのメディエ
イタの炎症性応答を阻害することが知られている。例え
ば、ロリプラムは、耳当たり０．０３ｍｇほどの低い局
所投与でマウスにおけるハズ油誘発耳炎症を阻害するこ
とが知られている。選択的なＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ２０−
１７２４は、また、ビヒクルに対するその効力を比較す
る２つの二重盲検試験において検討されており、全身系
または皮膚に副作用を生ずることなく乾癬損傷を改善す
ることが知られている。
４阻害剤Ｒｏ２０−１７２４で処理すると、ｃＡＭＰ濃
度で３倍の増加を生ずることが立証されている。乾癬性
表皮スライスおよび角化した乾癬性表皮スライスをＲｏ
−２０−１７２４で処置すると、対照と比べてｃＡＭＰ
濃度の非常に顕著な上昇を生ずることもまた知られてい
る。特に、角化した乾癬性表皮におけるｃＡＭＰ濃度の
１３９５％の増加が認められている。ＰＤＥ４阻害剤
は、また、局所または全身投与により数多くのメディエ
イタの炎症性応答を阻害することが知られている。例え
ば、ロリプラムは、耳当たり０．０３ｍｇほどの低い局
所投与でマウスにおけるハズ油誘発耳炎症を阻害するこ
とが知られている。選択的なＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ２０−
１７２４は、また、ビヒクルに対するその効力を比較す
る２つの二重盲検試験において検討されており、全身系
または皮膚に副作用を生ずることなく乾癬損傷を改善す
ることが知られている。
【０４５９】８．９ 多発性硬化症およびその他の炎症
性自己免疫疾患 硬化症は、硬結（ｉｎｄｕｒａｔｉｏｎ）または硬化
（ｈａｒｄｅｎｉｎｇ）であり、特に、炎症によるおよ
び結合組織の形成の増加による部分の硬化ならびに介在
物質を有する病気における硬化をいう。“硬化症（ｓｃ
ｌｅｒｏｓｉｓ）”という用語は、結合組織の沈着によ
る神経系のこのような硬化に対して主として使用され、
血管の硬化を称す。多発硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系
の白質全体にわたっての種々の寸法を有する髄鞘脱落病
巣であり、場合によっては、灰白質にまで拡大し、衰
弱、共調不能、感覚異常、言語障害および視覚愁訴（ｖ
ｉｓｕａｌ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ）を生ずる。多発硬
化症は、多数の緩解期と再発とを含む長い過程を有する
未知の病因を有する病気である。
性自己免疫疾患 硬化症は、硬結（ｉｎｄｕｒａｔｉｏｎ）または硬化
（ｈａｒｄｅｎｉｎｇ）であり、特に、炎症によるおよ
び結合組織の形成の増加による部分の硬化ならびに介在
物質を有する病気における硬化をいう。“硬化症（ｓｃ
ｌｅｒｏｓｉｓ）”という用語は、結合組織の沈着によ
る神経系のこのような硬化に対して主として使用され、
血管の硬化を称す。多発硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系
の白質全体にわたっての種々の寸法を有する髄鞘脱落病
巣であり、場合によっては、灰白質にまで拡大し、衰
弱、共調不能、感覚異常、言語障害および視覚愁訴（ｖ
ｉｓｕａｌ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ）を生ずる。多発硬
化症は、多数の緩解期と再発とを含む長い過程を有する
未知の病因を有する病気である。
【０４６０】多発硬化症は、慢性の炎症および髄鞘脱落
以外に、また、中枢神経系内にグリオーシスを生ずる。
原発進行性多発硬化症および再発性弛緩多発硬化症を含
め、数種の病気の亜型が存在する。これら病気の亜型
は、病気の過程、関係する炎症の型に基き、核磁気共鳴
映像法（ＭＲＩ）の使用を通して相互に識別可能であ
る。多発硬化症の過程の間に基本的な病気の機構が変化
することもまた可能であり、炎症を基礎とする過程は、
髄鞘脱落および軸索損傷を含む過程によりその後置換さ
れる。Ｗｅｉｌｂａｃｈ ａｎｄ Ｇｏｌｄ，“Ｄｉｓ
ｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ
ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｗ
ｈａｔ ｉｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｏｒｉｚｏｎ？”ＣＮ
Ｓ Ｄｒｕｇｓ １１ １３３−１５７， １９９９．
多発硬化症において、炎症性損傷は、中枢神経系の白質
に局在化されるが、白質全体にわたって優占的であり、
髄鞘脱落を特徴とする硬化性のプラークがその病気の特
質である。したがって、髄鞘脱落の発現は、乏突起膠細
胞の壊死によって生じ、髄鞘脱落は、主としてＴ−細胞
とマクロファージとによって構成される浸潤液を伴い、
これは、局所細胞、例えば、神経膠星状細胞、小グリア
細胞および微小血管脳内皮細胞と一緒になって、主要組
織適合性複合体（ＭＨＣ）類ＩＩを発現する。かくし
て、これら細胞は、抗原発現および炎症性応答において
含意され、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１、ＩＬ−
６およびＩＦＮ−γを含め、多数の前炎症性サイトカイ
ンが、多発硬化症の患者の脳組織において同定され、そ
れらの存在は、概して、活動性の損傷を伴う。ＴＮＦ−
αは、それがミエリンおよびインビトロにおける乏突起
膠星状細胞損傷を媒介し、神経膠星状細胞を誘発して表
面結合分子を発現させ、血液脳関門の分断を伴うので、
特に注目の的である。
以外に、また、中枢神経系内にグリオーシスを生ずる。
原発進行性多発硬化症および再発性弛緩多発硬化症を含
め、数種の病気の亜型が存在する。これら病気の亜型
は、病気の過程、関係する炎症の型に基き、核磁気共鳴
映像法（ＭＲＩ）の使用を通して相互に識別可能であ
る。多発硬化症の過程の間に基本的な病気の機構が変化
することもまた可能であり、炎症を基礎とする過程は、
髄鞘脱落および軸索損傷を含む過程によりその後置換さ
れる。Ｗｅｉｌｂａｃｈ ａｎｄ Ｇｏｌｄ，“Ｄｉｓ
ｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ
ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｗ
ｈａｔ ｉｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｏｒｉｚｏｎ？”ＣＮ
Ｓ Ｄｒｕｇｓ １１ １３３−１５７， １９９９．
多発硬化症において、炎症性損傷は、中枢神経系の白質
に局在化されるが、白質全体にわたって優占的であり、
髄鞘脱落を特徴とする硬化性のプラークがその病気の特
質である。したがって、髄鞘脱落の発現は、乏突起膠細
胞の壊死によって生じ、髄鞘脱落は、主としてＴ−細胞
とマクロファージとによって構成される浸潤液を伴い、
これは、局所細胞、例えば、神経膠星状細胞、小グリア
細胞および微小血管脳内皮細胞と一緒になって、主要組
織適合性複合体（ＭＨＣ）類ＩＩを発現する。かくし
て、これら細胞は、抗原発現および炎症性応答において
含意され、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１、ＩＬ−
６およびＩＦＮ−γを含め、多数の前炎症性サイトカイ
ンが、多発硬化症の患者の脳組織において同定され、そ
れらの存在は、概して、活動性の損傷を伴う。ＴＮＦ−
αは、それがミエリンおよびインビトロにおける乏突起
膠星状細胞損傷を媒介し、神経膠星状細胞を誘発して表
面結合分子を発現させ、血液脳関門の分断を伴うので、
特に注目の的である。
【０４６１】多発硬化症におけるＴＮＦ−αの役割を立
証するために、例えば、実験的なアレルギー性脳脊髄炎
（ＥＡＥ）において、動物モデルが使用されており、抗
−ＴＮＦ抗体または溶解性ＴＮＦ受容体の投与は、保護
効果を生ずることが知られている。Ｓｅｌｍａｊ ｅｔ
ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎ
ｉｃ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌ
ｉｔｉｓ ｂｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｕｍｏｒｎｅｃｒ
ｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎ
ｏｌ． ５６１３５−１４１， １９９５参照。ＴＮＦ
−α ｍＲＮＡのレベルとＥＡＥの進行との間の直接的
な相関もまた報告されている。Ｒｅｅｎｏ ｅｔ ａ
ｌ．，“ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｂｙ ｒｅｓｉｄｅｎｔ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ａｎｄ
ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｉ
ｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓ
ｔｅｍ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙ
ｅｌｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ
Ｔｈ１ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１５４ ９４４−９５３， １９９５参照。ＴＮＦ−
αが多発硬化症のメディエイタであることを立証するさ
らなる証拠は、病気の過程の間の多発硬化症患者の脳脊
髄液中のＴＮＦ−α濃度の増加である。さらに、中枢神
経系においてＴＮＦ−αを過剰発現する遺伝子導入マウ
スは、自発的な髄鞘脱落の徴候を示し、他方、遺伝子導
入ＴＮＦ−αノックアウトマウスは保護効果を示してい
る。Ｐｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｐｏｎｔａｎ
ｅｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉ
ｎａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅ
ｎｉｃ ｍｉｃｅ ｓｈｏｗｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌ
ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓ
ｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２ １１２９４−１
１２９８， １９９５；および、Ｌｉｕ ｅｔ ａ
ｌ．，“ＴＮＦ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ−
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎ
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｍｙｅ
ｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ４ ７
８−８３， １９９８参照。
証するために、例えば、実験的なアレルギー性脳脊髄炎
（ＥＡＥ）において、動物モデルが使用されており、抗
−ＴＮＦ抗体または溶解性ＴＮＦ受容体の投与は、保護
効果を生ずることが知られている。Ｓｅｌｍａｊ ｅｔ
ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎ
ｉｃ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌ
ｉｔｉｓ ｂｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｕｍｏｒｎｅｃｒ
ｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎ
ｏｌ． ５６１３５−１４１， １９９５参照。ＴＮＦ
−α ｍＲＮＡのレベルとＥＡＥの進行との間の直接的
な相関もまた報告されている。Ｒｅｅｎｏ ｅｔ ａ
ｌ．，“ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｂｙ ｒｅｓｉｄｅｎｔ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ａｎｄ
ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｉ
ｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓ
ｔｅｍ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙ
ｅｌｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ
Ｔｈ１ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１５４ ９４４−９５３， １９９５参照。ＴＮＦ−
αが多発硬化症のメディエイタであることを立証するさ
らなる証拠は、病気の過程の間の多発硬化症患者の脳脊
髄液中のＴＮＦ−α濃度の増加である。さらに、中枢神
経系においてＴＮＦ−αを過剰発現する遺伝子導入マウ
スは、自発的な髄鞘脱落の徴候を示し、他方、遺伝子導
入ＴＮＦ−αノックアウトマウスは保護効果を示してい
る。Ｐｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｐｏｎｔａｎ
ｅｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉ
ｎａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅ
ｎｉｃ ｍｉｃｅ ｓｈｏｗｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌ
ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓ
ｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２ １１２９４−１
１２９８， １９９５；および、Ｌｉｕ ｅｔ ａ
ｌ．，“ＴＮＦ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ−
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎ
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｍｙｅ
ｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ４ ７
８−８３， １９９８参照。
【０４６２】ＰＤＥ４阻害剤は、また、ＴＮＦ−αを減
少させ、ＴＮＦ−αは、上記考察したように、多発硬化
症を媒介するのに鍵となる役割を演ずるので、ＰＤＥ４
阻害剤は、多発硬化症の処置において有益である。例え
ば、実験的なアレルギー性脳脊髄炎のマルモセットモデ
ルにおいて、ロリプラムは、臨床的な徴候の現れを抑制
し、ＭＲＩ映像法における異常を終息させることが見出
されている。ＳＪＬマウスにおける慢性的な再発性実験
的アレルギー性脳脊髄炎に及ぼすロリプラムの効果につ
いてのもう１つの研究においては、ロリプラムがこのモ
デルにおける臨床的な徴候および病的変化を改善するこ
とが示されている。Ｇｅｎａｉｎ ｅｔａｌ．，“Ｐｒ
ｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅ
ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ
ｐｒｉｍａｔｅｓ ｂｙ ａｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，”Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． ９２ ３
６０１−３６０５， １９９５；および、Ｓｏｍｍｅｒ
ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅ Ｔｙｐｅ ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏ
ｎｉｃ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔ
ｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎ
ｏｌ．７９ ５４−６１， １９９７参照。
少させ、ＴＮＦ−αは、上記考察したように、多発硬化
症を媒介するのに鍵となる役割を演ずるので、ＰＤＥ４
阻害剤は、多発硬化症の処置において有益である。例え
ば、実験的なアレルギー性脳脊髄炎のマルモセットモデ
ルにおいて、ロリプラムは、臨床的な徴候の現れを抑制
し、ＭＲＩ映像法における異常を終息させることが見出
されている。ＳＪＬマウスにおける慢性的な再発性実験
的アレルギー性脳脊髄炎に及ぼすロリプラムの効果につ
いてのもう１つの研究においては、ロリプラムがこのモ
デルにおける臨床的な徴候および病的変化を改善するこ
とが示されている。Ｇｅｎａｉｎ ｅｔａｌ．，“Ｐｒ
ｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅ
ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ
ｐｒｉｍａｔｅｓ ｂｙ ａｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，”Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． ９２ ３
６０１−３６０５， １９９５；および、Ｓｏｍｍｅｒ
ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅ Ｔｙｐｅ ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏ
ｎｉｃ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔ
ｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎ
ｏｌ．７９ ５４−６１， １９９７参照。
【０４６３】ＰＤＥ４活性およびＴＮＦ−αの生産を阻
害する以外に、式（１．０．０）で表される化合物は、
また、免疫抑制剤としての活性を有し、炎症が自己免疫
疾患の素因であるか、炎症が自己免疫疾患の病因である
か、または、炎症が自己免疫疾患に関係する自己免疫疾
患を処置するのに特に有用である。これとは別に、式
（１．０．０）で表される化合物は、自己免疫反応が炎
症性疾患の素因であるか、自己免疫反応が炎症性疾患の
病因の一部であるか、または、自己免疫反応が炎症性疾
患に関係する炎症性疾患の処置において有用な抗−炎症
剤である。したがって、式（１．０．０）で表される化
合物は、上記さらに詳細に考察したように、多発硬化症
の処置において有用である。
害する以外に、式（１．０．０）で表される化合物は、
また、免疫抑制剤としての活性を有し、炎症が自己免疫
疾患の素因であるか、炎症が自己免疫疾患の病因である
か、または、炎症が自己免疫疾患に関係する自己免疫疾
患を処置するのに特に有用である。これとは別に、式
（１．０．０）で表される化合物は、自己免疫反応が炎
症性疾患の素因であるか、自己免疫反応が炎症性疾患の
病因の一部であるか、または、自己免疫反応が炎症性疾
患に関係する炎症性疾患の処置において有用な抗−炎症
剤である。したがって、式（１．０．０）で表される化
合物は、上記さらに詳細に考察したように、多発硬化症
の処置において有用である。
【０４６４】式（１．０．０）で表される化合物を含む
治療剤によって処置することのできるその他の自己免疫
性／炎症性疾患としては、自己免疫血液病学的疾患、例
えば、溶血性貧血、無形成貧血、赤芽球ろうおよび特発
性血小板減少性紫斑病；全身性エリテマトーデス；多発
性軟骨症；強皮症；ヴェーゲナー肉芽腫症；皮膚筋炎；
活動性慢性肝炎；重症筋無力症；スティーヴェンズ−ジ
ョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性腸疾
患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病；内分泌性
眼障害；グレーブズ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢
性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年型糖尿病（真
性糖尿病タイプＩ）；前部ブドウ膜炎および肉芽腫性
（後部）ブドウ膜炎；乾性角結膜炎および流行性角結膜
炎；広汎性間隙肺線維症（間隙性肺線維症）；特発性肺
線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；急性糸球体腎
炎、特発性ネフローゼ症候群および微小変化ネフロパシ
ーを含め、ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない糸
球体腎炎；さらに上記詳細に考察した乾癬およびアトピ
ー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、家
族性良性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉性天疱瘡および尋
常性天疱瘡を含む炎症性／過増殖性皮膚疾患が挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
治療剤によって処置することのできるその他の自己免疫
性／炎症性疾患としては、自己免疫血液病学的疾患、例
えば、溶血性貧血、無形成貧血、赤芽球ろうおよび特発
性血小板減少性紫斑病；全身性エリテマトーデス；多発
性軟骨症；強皮症；ヴェーゲナー肉芽腫症；皮膚筋炎；
活動性慢性肝炎；重症筋無力症；スティーヴェンズ−ジ
ョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性腸疾
患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病；内分泌性
眼障害；グレーブズ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢
性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年型糖尿病（真
性糖尿病タイプＩ）；前部ブドウ膜炎および肉芽腫性
（後部）ブドウ膜炎；乾性角結膜炎および流行性角結膜
炎；広汎性間隙肺線維症（間隙性肺線維症）；特発性肺
線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；急性糸球体腎
炎、特発性ネフローゼ症候群および微小変化ネフロパシ
ーを含め、ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない糸
球体腎炎；さらに上記詳細に考察した乾癬およびアトピ
ー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、家
族性良性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉性天疱瘡および尋
常性天疱瘡を含む炎症性／過増殖性皮膚疾患が挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
【０４６５】さらに、式（１．０．０）で表される化合
物は、器官移植手術に伴う異質遺伝子型の移植拒絶反応
の予防のための免疫抑制剤として使用することができ、
このような器官としては、典型的には、骨髄、腸、心
臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚および角膜からの組織
が挙げられる。
物は、器官移植手術に伴う異質遺伝子型の移植拒絶反応
の予防のための免疫抑制剤として使用することができ、
このような器官としては、典型的には、骨髄、腸、心
臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚および角膜からの組織
が挙げられる。
【０４６６】８．１０ 炎症性腸疾患 潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、結腸における主として粘膜お
よび粘膜下組織の慢性再発性潰瘍であり、これは、未知
の原因を有し、かつ、臨床的には、痙攣性腹痛、直腸出
血、および、おりかす粒子の少ない血液、膿および粘液
の緩やかな放出により症状発現する。腸の関連疾患とし
ては、膠原性大腸炎（これは、結腸の上皮下における膠
原性物質の沈着を特徴とし、下痢を生ずる液体中での顕
著な還元および電解質吸収を伴う痙攣性腹痛を特徴とす
る未知の病因を有する型の大腸炎である。）；結腸炎ポ
リーブ症（これは、偽ポリーブ、すなわち、潰瘍領域間
の粘液の水腫性炎症島の形成を伴う潰瘍性大腸炎であ
る。）；経壁大腸炎（これは、粘膜および粘膜下組織の
疾患というよりもむしろ腸の厚さ全部の炎症であり、通
常、非乾絡化肉芽腫の形成を伴い、臨床的に潰瘍性大腸
炎に類似しているが、ここでは、潰瘍は、長手方向また
は深いことが多く、病気は分節的であることが多く、狭
窄の形成は一般的であり、異常導管は、特に会陰におい
て、合併症であることがしばしばである。
よび粘膜下組織の慢性再発性潰瘍であり、これは、未知
の原因を有し、かつ、臨床的には、痙攣性腹痛、直腸出
血、および、おりかす粒子の少ない血液、膿および粘液
の緩やかな放出により症状発現する。腸の関連疾患とし
ては、膠原性大腸炎（これは、結腸の上皮下における膠
原性物質の沈着を特徴とし、下痢を生ずる液体中での顕
著な還元および電解質吸収を伴う痙攣性腹痛を特徴とす
る未知の病因を有する型の大腸炎である。）；結腸炎ポ
リーブ症（これは、偽ポリーブ、すなわち、潰瘍領域間
の粘液の水腫性炎症島の形成を伴う潰瘍性大腸炎であ
る。）；経壁大腸炎（これは、粘膜および粘膜下組織の
疾患というよりもむしろ腸の厚さ全部の炎症であり、通
常、非乾絡化肉芽腫の形成を伴い、臨床的に潰瘍性大腸
炎に類似しているが、ここでは、潰瘍は、長手方向また
は深いことが多く、病気は分節的であることが多く、狭
窄の形成は一般的であり、異常導管は、特に会陰におい
て、合併症であることがしばしばである。
【０４６７】クローン病（ＣＤ）は、胃腸管のいずれか
の部分が関係する未知病因の慢性肉芽腫性炎症疾患であ
るが、一般的には、末端回腸が関係し、腸壁の傷および
肥厚を伴い、腸閉塞；および、異常導管および膿瘍形成
を生ずることもしばしばであり、処置後、再発率が高
い。潰瘍性大腸炎、クローン病および上記考察した関連
疾患は、集合的に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と称す。こ
れら病気は、免疫学的に媒介される未知原因の慢性的、
自発的な回帰疾患であり、その病原は動物モデルと進歩
した免疫学技術との使用を通して確立されている。Ｂｉ
ｃｋｓｔｏｎ ａｎｄ Ｃａｍｉｎｅｌｌｉ，“Ｒｅｃ
ｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎｔｈｅ ｍｅ
ｄｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＩＢＤ，”Ｃｕｒ
ｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １４
６−１０， １９９８；および、Ｍｕｒｔｈｙ ｅｔ
ａｌ．，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄ
ｉｓｅａｓｅ：Ａ ｎｅｗ ｗａｖｅ ｏｆ ｔｈｅｒ
ａｐｙ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ
ｓ ８（７） ７８５−８１８， １９９８参照。潰瘍
性大腸炎の発生率は、比較的安定なままであるが、クロ
ーン病の発生率は、有意に増大する。
の部分が関係する未知病因の慢性肉芽腫性炎症疾患であ
るが、一般的には、末端回腸が関係し、腸壁の傷および
肥厚を伴い、腸閉塞；および、異常導管および膿瘍形成
を生ずることもしばしばであり、処置後、再発率が高
い。潰瘍性大腸炎、クローン病および上記考察した関連
疾患は、集合的に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と称す。こ
れら病気は、免疫学的に媒介される未知原因の慢性的、
自発的な回帰疾患であり、その病原は動物モデルと進歩
した免疫学技術との使用を通して確立されている。Ｂｉ
ｃｋｓｔｏｎ ａｎｄ Ｃａｍｉｎｅｌｌｉ，“Ｒｅｃ
ｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎｔｈｅ ｍｅ
ｄｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＩＢＤ，”Ｃｕｒ
ｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １４
６−１０， １９９８；および、Ｍｕｒｔｈｙ ｅｔ
ａｌ．，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄ
ｉｓｅａｓｅ：Ａ ｎｅｗ ｗａｖｅ ｏｆ ｔｈｅｒ
ａｐｙ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ
ｓ ８（７） ７８５−８１８， １９９８参照。潰瘍
性大腸炎の発生率は、比較的安定なままであるが、クロ
ーン病の発生率は、有意に増大する。
【０４６８】炎症性腸疾患についての現在の治療として
は、５−アミノサリチル酸、コルチコステロイドおよび
免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、６−メルカプト
プリンおよびメソトレキセートが挙げられる。これらの
薬剤は、広範な副作用効果を有し、病気それ自体を変更
せず、かくして、さらに有効な処置剤に対する必要性が
継続している。式（１．０．０）で表される化合物は、
ＴＮＦ−αが炎症性腸疾患において、免疫細胞活性化、
増殖およびメディエイタ放出を生ずるので、それらがＴ
ＮＦ−α生産を阻害する結果として、炎症性腸疾患を有
益に処置することができる。Ｒａｄｆｏｒｄ−Ｓｍｉｔ
ｈ ａｎｄ Ｊｅｗｅｌｌ，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａ
ｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓ
ｅａｓｅ．”Ｂａｉｌｌｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔ
ｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １０１５１−１６４， １９
９６参照。ＴＮＦ−αは、また、炎症性腸疾患の患者の
大便および腸粘膜において検出されている。さらに、Ｔ
ＮＦモノクロナール抗体を使用するクローン病の初期の
臨床研究は、著しい有望性を示している。
は、５−アミノサリチル酸、コルチコステロイドおよび
免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、６−メルカプト
プリンおよびメソトレキセートが挙げられる。これらの
薬剤は、広範な副作用効果を有し、病気それ自体を変更
せず、かくして、さらに有効な処置剤に対する必要性が
継続している。式（１．０．０）で表される化合物は、
ＴＮＦ−αが炎症性腸疾患において、免疫細胞活性化、
増殖およびメディエイタ放出を生ずるので、それらがＴ
ＮＦ−α生産を阻害する結果として、炎症性腸疾患を有
益に処置することができる。Ｒａｄｆｏｒｄ−Ｓｍｉｔ
ｈ ａｎｄ Ｊｅｗｅｌｌ，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａ
ｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓ
ｅａｓｅ．”Ｂａｉｌｌｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔ
ｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １０１５１−１６４， １９
９６参照。ＴＮＦ−αは、また、炎症性腸疾患の患者の
大便および腸粘膜において検出されている。さらに、Ｔ
ＮＦモノクロナール抗体を使用するクローン病の初期の
臨床研究は、著しい有望性を示している。
【０４６９】さらに、既に上記詳述したように、選択的
なＰＤＥ４阻害剤は、血液単核細胞からそれら細胞がイ
ンビトロおよびインビボの両方において広範なメディエ
イタで刺激された後のＴＮＦ−α放出の阻害に著しい効
果を有する。選択的なＰＤＥ４阻害剤アロフィリンは、
ラットの大腸炎モデルで試験する時有益な効果を生ずる
ことが示されている。さらに、ラットにおけるデキスト
ランサルフェート誘発大腸炎モデルにおいて、ロリプラ
ムおよび選択的なＰＤＥ４阻害剤ＬＡＳ３１０２５は、
プレドニゾロンに匹敵する有益な効果が立証されてい
る。両試験化合物とも出血および炎症性標識を改善する
ことが示されている。Ｐｕｉｇ ｅｔ ａｌ．“Ｃｕｒ
ａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ
ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅｓｏｄｉｕｍ ｉｎ
ｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａ
ｔ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１４
（４） Ａ１０６４， １９９８参照。その他の研究者
らは、選択的なＰＤＥ４阻害剤の胃腸保護を生ずる能力
を立証するためにさらなるモデルを使用している。例え
ば、ラットにおけるリポポリサッカライド誘発赤血球溢
血および犬における腸低潅流は、選択的なＰＤＥ４阻害
剤ロリプラムおよびデンブフィリンで減衰させられるこ
とが示されている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，
“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＬＰＳ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂ
ｏｗｅｌ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｅｘｔｒａｖａｔ
ｉｏｎ ｉｎｒａｔｓ， ａｎｄ ｏｆ ｍｅｓｅｎｔ
ｅｒｉｃ ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇ
ｓ， ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ． ２９９ １５３−１５９， １９９６；および、
Ｃａｒｄｅｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎ
ｅ ａｇａｉｎｓｔ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｉｎｄｕｃ
ｅｄ ｂｏｗｅｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”Ｍｅ
ｔ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１７（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）１４２， １９９５参照。
なＰＤＥ４阻害剤は、血液単核細胞からそれら細胞がイ
ンビトロおよびインビボの両方において広範なメディエ
イタで刺激された後のＴＮＦ−α放出の阻害に著しい効
果を有する。選択的なＰＤＥ４阻害剤アロフィリンは、
ラットの大腸炎モデルで試験する時有益な効果を生ずる
ことが示されている。さらに、ラットにおけるデキスト
ランサルフェート誘発大腸炎モデルにおいて、ロリプラ
ムおよび選択的なＰＤＥ４阻害剤ＬＡＳ３１０２５は、
プレドニゾロンに匹敵する有益な効果が立証されてい
る。両試験化合物とも出血および炎症性標識を改善する
ことが示されている。Ｐｕｉｇ ｅｔ ａｌ．“Ｃｕｒ
ａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ
ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅｓｏｄｉｕｍ ｉｎ
ｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａ
ｔ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１４
（４） Ａ１０６４， １９９８参照。その他の研究者
らは、選択的なＰＤＥ４阻害剤の胃腸保護を生ずる能力
を立証するためにさらなるモデルを使用している。例え
ば、ラットにおけるリポポリサッカライド誘発赤血球溢
血および犬における腸低潅流は、選択的なＰＤＥ４阻害
剤ロリプラムおよびデンブフィリンで減衰させられるこ
とが示されている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，
“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＬＰＳ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂ
ｏｗｅｌ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｅｘｔｒａｖａｔ
ｉｏｎ ｉｎｒａｔｓ， ａｎｄ ｏｆ ｍｅｓｅｎｔ
ｅｒｉｃ ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇ
ｓ， ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ． ２９９ １５３−１５９， １９９６；および、
Ｃａｒｄｅｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎ
ｅ ａｇａｉｎｓｔ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｉｎｄｕｃ
ｅｄ ｂｏｗｅｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”Ｍｅ
ｔ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１７（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）１４２， １９９５参照。
【０４７０】８．１１ 敗血症ショック、腎不全、悪質
液および感染 敗血症ショックは、圧倒的な感染、最も一般的には、グ
ラム陰性細菌による感染を伴うショックであるが、それ
は、その他の細菌、ウイルス、真菌類および原生動物に
よって生じうる。敗血症ショックは、エンドトキシンま
たは感染剤のその他の生成物の血管系に及ぼす作用によ
り生ずるようであり、毛細血管および静脈において大量
の血液を隔絶させる。相補体およびキニン系の活性化；
および、ヒスタミン、サイトカイン、プロスタグランジ
ンおよびその他のメディエイタの放出もまた関係する。
液および感染 敗血症ショックは、圧倒的な感染、最も一般的には、グ
ラム陰性細菌による感染を伴うショックであるが、それ
は、その他の細菌、ウイルス、真菌類および原生動物に
よって生じうる。敗血症ショックは、エンドトキシンま
たは感染剤のその他の生成物の血管系に及ぼす作用によ
り生ずるようであり、毛細血管および静脈において大量
の血液を隔絶させる。相補体およびキニン系の活性化；
および、ヒスタミン、サイトカイン、プロスタグランジ
ンおよびその他のメディエイタの放出もまた関係する。
【０４７１】１０μｇ／ｋｇ／分で後処置として与えら
れる選択的なＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ−２０１７２４が尿ｃ
ＡＭＰ排泄を増加させ、腎血管抵抗におけるエンドトキ
シン誘発増加および腎血流および糸球体濾過速度の減少
を著しく減衰させる。Ｒｏ−２０１７２４は、また、エ
ンドトキシン処置したラットについて生存率を改善する
ことが示されている。Ｃａｒｃｉｌｌｏ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２７
９ １１９７， １９９６参照。ペントキシフィリンも
また敗血症ショックに苦しむ患者において研究されてい
る。この研究においては、敗血症についての判定基準を
満たす２４名の個体が選択され、そのうち１２名が１ｍ
ｇ／ｋｇ／時間で２４時間にわたるペントキシフィリン
の投与を受け、他方、他の１２名は、対照群として使用
した。２４時間後、治療群におけるＴＮＦ−αレベル
は、有意に低下するものの、ＩＬ−６レベルは、著しく
増加することが認められた。
れる選択的なＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ−２０１７２４が尿ｃ
ＡＭＰ排泄を増加させ、腎血管抵抗におけるエンドトキ
シン誘発増加および腎血流および糸球体濾過速度の減少
を著しく減衰させる。Ｒｏ−２０１７２４は、また、エ
ンドトキシン処置したラットについて生存率を改善する
ことが示されている。Ｃａｒｃｉｌｌｏ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２７
９ １１９７， １９９６参照。ペントキシフィリンも
また敗血症ショックに苦しむ患者において研究されてい
る。この研究においては、敗血症についての判定基準を
満たす２４名の個体が選択され、そのうち１２名が１ｍ
ｇ／ｋｇ／時間で２４時間にわたるペントキシフィリン
の投与を受け、他方、他の１２名は、対照群として使用
した。２４時間後、治療群におけるＴＮＦ−αレベル
は、有意に低下するものの、ＩＬ−６レベルは、著しく
増加することが認められた。
【０４７２】もう１つの研究において、５−５０ｍｇ／
ｋｇ ｉ．ｐ．３Ｘのペントキシフィリンで、もしく
は、１０−３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．３ｘの選択的なＰ
ＤＥ４阻害剤ロリプラムと、０．１−３ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｐ．３ｘのデンブフィリンとによる前処置がラット
におけるリポポリサッカライド誘発腸赤血球溢血を軽減
し、デンブフィリンが腎血流または心指数に影響を及ぼ
すことなくリポポリサカライド誘発腸間膜血流降下の阻
害においてペントキシフィリンよりも１００倍を上回る
ほど強力であることが知られている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．参照。
ｋｇ ｉ．ｐ．３Ｘのペントキシフィリンで、もしく
は、１０−３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．３ｘの選択的なＰ
ＤＥ４阻害剤ロリプラムと、０．１−３ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｐ．３ｘのデンブフィリンとによる前処置がラット
におけるリポポリサッカライド誘発腸赤血球溢血を軽減
し、デンブフィリンが腎血流または心指数に影響を及ぼ
すことなくリポポリサカライド誘発腸間膜血流降下の阻
害においてペントキシフィリンよりも１００倍を上回る
ほど強力であることが知られている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．参照。
【０４７３】腎不全は、腎臓が正常な負荷条件下で正常
な血漿レベルで代謝産物を排泄不能であるか、または、
正常な摂取条件下で電解質を保持不能であることであ
る。急性形においては、それは、カリウム過剰血および
肺水腫を伴う尿毒症を特徴とし、通常、尿量過少症また
は無尿症を特徴とする。選択的なＰＤＥ４阻害剤の上記
活性に基き、選択的なＰＤＥ４阻害剤は、腎不全、特に
急性腎不全の処置において有用である。Ｂｅｇａｎｙ
ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆＴｙｐｅ
ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｂｙ
Ｒｏ−２０−１７２４ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｅｎｄ
ｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａ
ｌ ｆａｉｌｕｒｅ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒａ． ２７８ ３７−４１， １９９６参
照。また、ピッツバーグ大学に譲渡されたＷＯ９８／０
０１３５参照。したがって、式（１．０．０）で表され
る化合物は、腎不全、特に、急性腎不全の処置において
有用である。
な血漿レベルで代謝産物を排泄不能であるか、または、
正常な摂取条件下で電解質を保持不能であることであ
る。急性形においては、それは、カリウム過剰血および
肺水腫を伴う尿毒症を特徴とし、通常、尿量過少症また
は無尿症を特徴とする。選択的なＰＤＥ４阻害剤の上記
活性に基き、選択的なＰＤＥ４阻害剤は、腎不全、特に
急性腎不全の処置において有用である。Ｂｅｇａｎｙ
ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆＴｙｐｅ
ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｂｙ
Ｒｏ−２０−１７２４ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｅｎｄ
ｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａ
ｌ ｆａｉｌｕｒｅ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒａ． ２７８ ３７−４１， １９９６参
照。また、ピッツバーグ大学に譲渡されたＷＯ９８／０
０１３５参照。したがって、式（１．０．０）で表され
る化合物は、腎不全、特に、急性腎不全の処置において
有用である。
【０４７４】悪質液は、全身性の病気、健康および栄養
失調を特徴とする全身性疾患の深刻かつ著しい状態であ
る。悪質液は、多数の原因となる因子の最終的な結果で
ありえ、例えば、それは、細菌、ウイルス、真菌類およ
び原生動物を含め、多数の異なる単細胞生物または微生
物のいずれか１つによる感染により生じうる。マラリア
性悪質液は、典型的であり、重度のマラリアの先行発作
により生ずる慢性の徴候群を含み、その主要な徴候は、
貧血、黄ばんだ皮膚、黄色胸膜（ｙｅｌｌｏｗｓｃｌｅ
ｒａ）、巨脾腫および肝腫である。悪質液のもう１つの
原因は、体液性またはその他の器官機能の遮断または悪
化であり、例えば、下垂体悪質液は、結核、セックス機
能喪失、下垂体標的前葉、徐脈、低体温症、アパシーお
よび昏睡を含め、下垂体機能の総合的な遮断により生ず
る一連の症状を含む。尿毒性の悪質液は、進行した腎不
全のその他の全身性症状を伴う悪質液である。心臓悪質
液は、心臓病によるるいそうを含む。副腎悪質液または
アジソン病は、副腎皮質ホルモン欠失により生ずる低血
圧、体重の減少、拒食症および衰弱を特徴とする疾患で
ある。それは、アルドステロンおよびコルチゾールの欠
失を生ずる副腎皮質の結核−または自己免疫−誘発破壊
による。
失調を特徴とする全身性疾患の深刻かつ著しい状態であ
る。悪質液は、多数の原因となる因子の最終的な結果で
ありえ、例えば、それは、細菌、ウイルス、真菌類およ
び原生動物を含め、多数の異なる単細胞生物または微生
物のいずれか１つによる感染により生じうる。マラリア
性悪質液は、典型的であり、重度のマラリアの先行発作
により生ずる慢性の徴候群を含み、その主要な徴候は、
貧血、黄ばんだ皮膚、黄色胸膜（ｙｅｌｌｏｗｓｃｌｅ
ｒａ）、巨脾腫および肝腫である。悪質液のもう１つの
原因は、体液性またはその他の器官機能の遮断または悪
化であり、例えば、下垂体悪質液は、結核、セックス機
能喪失、下垂体標的前葉、徐脈、低体温症、アパシーお
よび昏睡を含め、下垂体機能の総合的な遮断により生ず
る一連の症状を含む。尿毒性の悪質液は、進行した腎不
全のその他の全身性症状を伴う悪質液である。心臓悪質
液は、心臓病によるるいそうを含む。副腎悪質液または
アジソン病は、副腎皮質ホルモン欠失により生ずる低血
圧、体重の減少、拒食症および衰弱を特徴とする疾患で
ある。それは、アルドステロンおよびコルチゾールの欠
失を生ずる副腎皮質の結核−または自己免疫−誘発破壊
による。
【０４７５】悪質液は、また、種々の型の疾患状態の結
果でもありうる。癌性悪質液は、悪性腫瘍の場合に認め
られる衰弱したるいそう状態を含む。悪質液は、また、
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果でも
あり、一般的に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と称
される症状を含む。式（１．０．０）で表される化合物
は、それらのＴＮＦ−α放出低下調節または阻害を生ず
る能力の結果として上記した種々の型の悪質液を処置す
るのに有用である。本発明の選択的なＰＤＥ４阻害剤
は、末梢血液単核細胞からそれら細胞が広範なメディエ
イタで刺激された後にＴＮＦ‐α放出の阻害に著しい効
果を有する。ＴＮＦ−α放出は、その病因が病的、すな
わち、不健康、過剰または不規則なＴＮＦ−α放出を含
む病気または状態において、含意されるか、または、媒
介する役割を演ずる。
果でもありうる。癌性悪質液は、悪性腫瘍の場合に認め
られる衰弱したるいそう状態を含む。悪質液は、また、
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果でも
あり、一般的に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と称
される症状を含む。式（１．０．０）で表される化合物
は、それらのＴＮＦ−α放出低下調節または阻害を生ず
る能力の結果として上記した種々の型の悪質液を処置す
るのに有用である。本発明の選択的なＰＤＥ４阻害剤
は、末梢血液単核細胞からそれら細胞が広範なメディエ
イタで刺激された後にＴＮＦ‐α放出の阻害に著しい効
果を有する。ＴＮＦ−α放出は、その病因が病的、すな
わち、不健康、過剰または不規則なＴＮＦ−α放出を含
む病気または状態において、含意されるか、または、媒
介する役割を演ずる。
【０４７６】式（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害
化合物は、感染；特に、このようなウイルスがそれらの
宿主においてＴＮＦ−αの生産を増加させるか、また
は、このようなウイルスが、それらの複製またはその他
の生命活動が悪影響を受けないように、それらの宿主に
おいてＴＮＦ−αの調節上昇に過敏であるウイルスによ
る感染の処置においてさらに有用である。このようなウ
イルスとしては、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およ
びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；イン
フルエンザ；アデノウイルス；および、疱疹ウイルス、
特に、帯状疱疹および単純疱疹が挙げられる。
化合物は、感染；特に、このようなウイルスがそれらの
宿主においてＴＮＦ−αの生産を増加させるか、また
は、このようなウイルスが、それらの複製またはその他
の生命活動が悪影響を受けないように、それらの宿主に
おいてＴＮＦ−αの調節上昇に過敏であるウイルスによ
る感染の処置においてさらに有用である。このようなウ
イルスとしては、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およ
びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；イン
フルエンザ；アデノウイルス；および、疱疹ウイルス、
特に、帯状疱疹および単純疱疹が挙げられる。
【０４７７】式（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害
化合物は、酵母および真菌類がそれらの宿主におけるＴ
ＮＦ−αまたは誘発ＴＮＦ−α生産による調節上昇に過
敏である酵母または真菌感染の処置においてさらに有用
である。このようにして処置可能な具体的病気は、真菌
性髄膜炎である。式（１．０．０）で表される化合物
は、また、全身性酵母および真菌感染の処置のために選
択されるその他の薬剤組合せ、すなわち、関連して投与
する時、有益な効果を生ずる。選択されるこのような薬
剤としては、ポリミキシン類、例えば、ポリマイシン
Ｂ；イミダゾール類、例えば、クロトリマゾール、エコ
ナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール；トリア
ゾール、例えば、フルコナゾールおよびアイトラナゾー
ル；および、アンホテリシン類、例えば、アンホテリシ
ンＢおよびリポゾームアンホテリシンＢが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。式（１．０．
０）で表される化合物および全身性酵母および真菌感染
の処置のために選択される薬剤に関して本明細書で使用
する“同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏ
ｎ）”という用語は、（ａ）このような化合物および薬
剤を一緒に単一剤形に配合する時患者へのこのような化
合物および薬剤の同時投与；（ｂ）このような化合物お
よび薬剤を相互に別個に別々の剤形に配合する時患者へ
のこのような化合物および薬剤の実質的に同時投与；お
よび、（ｃ）このような化合物および薬剤を相互に別個
に配合し、有意な時間間隔で連続して投与する時このよ
うな化合物および薬剤の逐次投与を意味し、含まれるこ
とを意図する。
化合物は、酵母および真菌類がそれらの宿主におけるＴ
ＮＦ−αまたは誘発ＴＮＦ−α生産による調節上昇に過
敏である酵母または真菌感染の処置においてさらに有用
である。このようにして処置可能な具体的病気は、真菌
性髄膜炎である。式（１．０．０）で表される化合物
は、また、全身性酵母および真菌感染の処置のために選
択されるその他の薬剤組合せ、すなわち、関連して投与
する時、有益な効果を生ずる。選択されるこのような薬
剤としては、ポリミキシン類、例えば、ポリマイシン
Ｂ；イミダゾール類、例えば、クロトリマゾール、エコ
ナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール；トリア
ゾール、例えば、フルコナゾールおよびアイトラナゾー
ル；および、アンホテリシン類、例えば、アンホテリシ
ンＢおよびリポゾームアンホテリシンＢが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。式（１．０．
０）で表される化合物および全身性酵母および真菌感染
の処置のために選択される薬剤に関して本明細書で使用
する“同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏ
ｎ）”という用語は、（ａ）このような化合物および薬
剤を一緒に単一剤形に配合する時患者へのこのような化
合物および薬剤の同時投与；（ｂ）このような化合物お
よび薬剤を相互に別個に別々の剤形に配合する時患者へ
のこのような化合物および薬剤の実質的に同時投与；お
よび、（ｃ）このような化合物および薬剤を相互に別個
に配合し、有意な時間間隔で連続して投与する時このよ
うな化合物および薬剤の逐次投与を意味し、含まれるこ
とを意図する。
【０４７８】８．１２ 肝損傷 ＴＮＦ−αの上記副作用以外に、それは、また、ヒトに
おける肝不全を生じ、この現象は、多数の動物モデルに
おいて知られている。例えば、Ｔ−細胞媒介肝不全の急
性モデルにおいて、コンカナバリンＡまたはスタフィロ
コッカルエンテロトキシンのいずれかで攻撃誘発する前
に、０．１−１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で投与されたロ
リプラムは、血漿ＴＮＦ−αおよびＩＮＦ−γ濃度を有
意に低下させることが知られているものの、それは、ま
た、ＩＬ−１０レベルを有意に上昇させる。Ｇａｎｔｎ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ． ２８０ ５３， １９９７参照。この
研究において、ロリプラムは、また、コンカナバリンＡ
誘発されたＩＬ−４放出を抑制することが知られてい
る。肝特異性酵素ＡＬＴ、ＡＳＴおよびＳＤＨの血漿活
性は、それらのレベルのいずれかの増加が壁状肝細胞破
壊を示すので、この研究においてもまた評価されてい
る。コンカナバリンＡ投与する投薬を受けたことのない
マウスか、または、ガラクトースアミン／スタフィロコ
ッカルエンテロトキシンＢを投与するガラクトースアミ
ン感作されたマウスの０．１−１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．
ｐ．による前処理において、ロリプラムは、上記した血
漿酵素活性を用量依存的に阻害することが見出されてい
る。したがって、式（１．０．０）で表される化合物
は、肝不全のようなＴ−細胞疾患の処置において有用で
ある。
おける肝不全を生じ、この現象は、多数の動物モデルに
おいて知られている。例えば、Ｔ−細胞媒介肝不全の急
性モデルにおいて、コンカナバリンＡまたはスタフィロ
コッカルエンテロトキシンのいずれかで攻撃誘発する前
に、０．１−１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で投与されたロ
リプラムは、血漿ＴＮＦ−αおよびＩＮＦ−γ濃度を有
意に低下させることが知られているものの、それは、ま
た、ＩＬ−１０レベルを有意に上昇させる。Ｇａｎｔｎ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ． ２８０ ５３， １９９７参照。この
研究において、ロリプラムは、また、コンカナバリンＡ
誘発されたＩＬ−４放出を抑制することが知られてい
る。肝特異性酵素ＡＬＴ、ＡＳＴおよびＳＤＨの血漿活
性は、それらのレベルのいずれかの増加が壁状肝細胞破
壊を示すので、この研究においてもまた評価されてい
る。コンカナバリンＡ投与する投薬を受けたことのない
マウスか、または、ガラクトースアミン／スタフィロコ
ッカルエンテロトキシンＢを投与するガラクトースアミ
ン感作されたマウスの０．１−１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．
ｐ．による前処理において、ロリプラムは、上記した血
漿酵素活性を用量依存的に阻害することが見出されてい
る。したがって、式（１．０．０）で表される化合物
は、肝不全のようなＴ−細胞疾患の処置において有用で
ある。
【０４７９】８．１３ 肺高血圧症 血管拡張性第二メッセンジャーｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ
を加水分解するホスホジエステラーゼの活性は、低酸素
症誘発肺高血圧症（ＨＰＨ）によって増加しうることが
公知である。低酸素症は、血液による組織の適切な潅流
にもかかわらず、組織への酸素の供給が生理学的レベル
以下に低下することである。生ずる肺高血圧症は、肺動
脈循環内における血圧の増加、すなわち、３０ｍｍＨｇ
より高い収縮および１２ｍｍＨｇより高い弛緩を特徴と
する。正常なラットおよび低酸素症誘発肺高血圧症のラ
ットから単離された肺動脈環を使用するモデルを使用し
て、選択的なＰＤＥ４阻害剤ロリプラムがイソプロテレ
ノールおよびフォルスコリンの弛緩活性を増強すること
が知られている。同様の効果は、選択的なＰＤＥ３阻害
剤であるミルリノンでも認められ、それにより、低酸素
症誘発肺高血圧における肺動脈弛緩を有意に改善するた
めに、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４の両方の阻害を支持す
る。Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２８２ １６５０， １９
９７参照。したがって、式（１．０．０）で表される化
合物は、肺高血圧症、特に、低酸素症誘発肺高血圧症の
処置において有用である。
を加水分解するホスホジエステラーゼの活性は、低酸素
症誘発肺高血圧症（ＨＰＨ）によって増加しうることが
公知である。低酸素症は、血液による組織の適切な潅流
にもかかわらず、組織への酸素の供給が生理学的レベル
以下に低下することである。生ずる肺高血圧症は、肺動
脈循環内における血圧の増加、すなわち、３０ｍｍＨｇ
より高い収縮および１２ｍｍＨｇより高い弛緩を特徴と
する。正常なラットおよび低酸素症誘発肺高血圧症のラ
ットから単離された肺動脈環を使用するモデルを使用し
て、選択的なＰＤＥ４阻害剤ロリプラムがイソプロテレ
ノールおよびフォルスコリンの弛緩活性を増強すること
が知られている。同様の効果は、選択的なＰＤＥ３阻害
剤であるミルリノンでも認められ、それにより、低酸素
症誘発肺高血圧における肺動脈弛緩を有意に改善するた
めに、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４の両方の阻害を支持す
る。Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２８２ １６５０， １９
９７参照。したがって、式（１．０．０）で表される化
合物は、肺高血圧症、特に、低酸素症誘発肺高血圧症の
処置において有用である。
【０４８０】８．１４ 骨喪失症 骨喪失症は、さらに一般的には、骨粗しょう症と称さ
れ、わずかな外傷で骨折を生ずる骨質量が低くかつ微小
構築の分断された状態である。続発性の骨粗しょう症
は、全身性の病気；または、例えば、グルココルチコイ
ドの介在による。原発性の骨粗しょう症は、その問題と
取り組まれているが、閉経期のエストロゲン欠乏による
小柱骨の喪失であるタイプＩの骨粗しょう症と、年齢に
伴う長期効率の悪い改築、不適切な食事の摂取および上
皮小体軸の活性化による皮質および小柱骨の喪失である
タイプＩＩ骨粗しょう症との２つの状態を含むと見られ
るべきである。成人骨質量の原発調節剤としては、物理
的な活性、内分泌系の再生状態およびカルシウム摂取が
挙げられ、骨の最適な維持は３つ全ての領域における充
足を必要とする。
れ、わずかな外傷で骨折を生ずる骨質量が低くかつ微小
構築の分断された状態である。続発性の骨粗しょう症
は、全身性の病気；または、例えば、グルココルチコイ
ドの介在による。原発性の骨粗しょう症は、その問題と
取り組まれているが、閉経期のエストロゲン欠乏による
小柱骨の喪失であるタイプＩの骨粗しょう症と、年齢に
伴う長期効率の悪い改築、不適切な食事の摂取および上
皮小体軸の活性化による皮質および小柱骨の喪失である
タイプＩＩ骨粗しょう症との２つの状態を含むと見られ
るべきである。成人骨質量の原発調節剤としては、物理
的な活性、内分泌系の再生状態およびカルシウム摂取が
挙げられ、骨の最適な維持は３つ全ての領域における充
足を必要とする。
【０４８１】選択的なＰＤＥ４阻害剤は、骨喪失症、特
に、骨粗しょう症の有益な処置において有用である。Ｗ
ａｌｋｅｒ２５６／Ｓ−支持ラットにおける骨喪失と、
無機質化した小結節形成および砕骨細胞様細胞の形成と
に及ぼすデンブフィリンの効果は、骨髄培養系において
研究されている。デンブフィリンの連続経口投与は、Ｗ
ａｌｋｅｒ２５６／Ｓ−支持ラットからの大腿骨の骨無
機質密度の低下を阻害し、骨質量と、大腿骨骨幹端の小
柱表面当たりの砕骨細胞および骨芽細胞の数とを回復す
ることが見出されている。デンブフィリンの投与は、ま
た、無機質化された小結節の数の増加と、インビトロ骨
髄培養系における砕骨細胞様細胞の数の減少とを生ずる
ことが見出されている。これら有益な効果は、ＰＤＥ４
阻害に対して特異的であり、ジブチリルｃＡＭＰにより
模倣され、ＰＤＥ４アイソザイムがｃＡＭＰを介する骨
の代謝回転において重要な役割を演ずることが立証され
ている。Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５４ ６１３， １９９
７；Ｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ
ＸＴ−４４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ｉｎ ｏｓｔｅｏｂｌａ
ｓｔｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｇ
ｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｔｓ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｒ
ａｔ ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ ｍｏｄｅｌｓ，”Ｊｐ
ｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ７９ ４７７−４８
３， １９９９；および、Ｍｉｙａｍｏｔｏに譲渡され
たＪＰ９１６９６６５（１９９７）参照。したがって、
式（１．０．０）で表される選択的なＰＤＥ４阻害剤
は、骨喪失、特に、骨粗しょう症が関係する病気の処置
において有用である。
に、骨粗しょう症の有益な処置において有用である。Ｗ
ａｌｋｅｒ２５６／Ｓ−支持ラットにおける骨喪失と、
無機質化した小結節形成および砕骨細胞様細胞の形成と
に及ぼすデンブフィリンの効果は、骨髄培養系において
研究されている。デンブフィリンの連続経口投与は、Ｗ
ａｌｋｅｒ２５６／Ｓ−支持ラットからの大腿骨の骨無
機質密度の低下を阻害し、骨質量と、大腿骨骨幹端の小
柱表面当たりの砕骨細胞および骨芽細胞の数とを回復す
ることが見出されている。デンブフィリンの投与は、ま
た、無機質化された小結節の数の増加と、インビトロ骨
髄培養系における砕骨細胞様細胞の数の減少とを生ずる
ことが見出されている。これら有益な効果は、ＰＤＥ４
阻害に対して特異的であり、ジブチリルｃＡＭＰにより
模倣され、ＰＤＥ４アイソザイムがｃＡＭＰを介する骨
の代謝回転において重要な役割を演ずることが立証され
ている。Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５４ ６１３， １９９
７；Ｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ
ＸＴ−４４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ｉｎ ｏｓｔｅｏｂｌａ
ｓｔｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｇ
ｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｔｓ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｒ
ａｔ ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ ｍｏｄｅｌｓ，”Ｊｐ
ｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ７９ ４７７−４８
３， １９９９；および、Ｍｉｙａｍｏｔｏに譲渡され
たＪＰ９１６９６６５（１９９７）参照。したがって、
式（１．０．０）で表される選択的なＰＤＥ４阻害剤
は、骨喪失、特に、骨粗しょう症が関係する病気の処置
において有用である。
【０４８２】８．１５ ＣＮＳ疾患 ＰＤＥ４選択的な阻害剤ロリプラムは、当初、抗うつ剤
として開発され、その適用のために臨床試験において研
究され続けている。さらに、選択的なＰＤＥ４阻害剤
は、パーキンソン病〔Ｈｕｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，
“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈ
ｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈ
ｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ＭＰＴＰ ｉｎ ｓｕｂ
ｓｔａｉｔｉａ ｎｉｇｒａ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ
ｖｉｖｏ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７ ２
４３１−２４４０， １９９５〕；および、学習および
記憶障害〔Ｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒ
ａｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ
ｓ，ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ， ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｔｈｅ ｓｃ
ｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｐａｉｒｍ
ｅｎｔｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏ
ｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ，”Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ． ７５ ２７５−２８１， １９９７；Ｉｍａｎ
ｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｅｌｌｏｒａｔｉｎｇ
ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｏｎ ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｐ
ａｉｒｍｅｎｔｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ
ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐａｒｍａｃｏｌ． ３２１ ２７３−２７８， １９
９７；および、Ｂａｒａｄｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐ
ｒａｍ，ａ Ｔｙｐｅ ＩＶ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｏ
ｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，
ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｓｔａｂｌｉｓ
ｈｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ ｌｏｎ
ｇ−ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉ
ｍｐｒｏｖｅｓ ｍｅｍｏｒｙ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５１５０２０−１５
０２５， １９９８〕を含め、その他の中枢神経系にお
いて有益な効果を生ずることが立証されている。
として開発され、その適用のために臨床試験において研
究され続けている。さらに、選択的なＰＤＥ４阻害剤
は、パーキンソン病〔Ｈｕｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，
“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈ
ｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈ
ｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ＭＰＴＰ ｉｎ ｓｕｂ
ｓｔａｉｔｉａ ｎｉｇｒａ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ
ｖｉｖｏ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７ ２
４３１−２４４０， １９９５〕；および、学習および
記憶障害〔Ｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒ
ａｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ
ｓ，ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ， ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｔｈｅ ｓｃ
ｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｐａｉｒｍ
ｅｎｔｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏ
ｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ，”Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ． ７５ ２７５−２８１， １９９７；Ｉｍａｎ
ｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｅｌｌｏｒａｔｉｎｇ
ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｏｎ ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｐ
ａｉｒｍｅｎｔｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ
ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐａｒｍａｃｏｌ． ３２１ ２７３−２７８， １９
９７；および、Ｂａｒａｄｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐ
ｒａｍ，ａ Ｔｙｐｅ ＩＶ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｏ
ｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，
ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｓｔａｂｌｉｓ
ｈｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ ｌｏｎ
ｇ−ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉ
ｍｐｒｏｖｅｓ ｍｅｍｏｒｙ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５１５０２０−１５
０２５， １９９８〕を含め、その他の中枢神経系にお
いて有益な効果を生ずることが立証されている。
【０４８３】晩期ジスキネジーおよび薬剤依存症を処置
するためのＰＤＥ４阻害剤の使用は、また、当分野で開
示されている〔ＷＯ ９５／２８１７７およびＪＰ ９
２２２１４２３（１９９７）であり、両方ともＭｅｉｊ
ｉ ｓｅｉｋａ ｋａｉｓｈａ Ｌｔｄ．に譲渡されて
いる。〕。ＰＤＥ４アイソザイムは、中脳神経において
ドーパミン生合成を制御するのに主要な役割を演ずるこ
とが見出されており；したがって、ＰＤＥ４阻害剤は、
中脳神経内部およびその周りでドーパミンに伴うかまた
はドーパミンに媒介される疾患および病気の処置におい
て有用である〔Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，
“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ Ｔｙｐｅ ４，ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄｌｙ ｅｎ
ｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ−ｉｎｄｕ
ｃｅｄ ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ
ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ
ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ
ｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ． ７５ ９１−９５， １９９７〕。
するためのＰＤＥ４阻害剤の使用は、また、当分野で開
示されている〔ＷＯ ９５／２８１７７およびＪＰ ９
２２２１４２３（１９９７）であり、両方ともＭｅｉｊ
ｉ ｓｅｉｋａ ｋａｉｓｈａ Ｌｔｄ．に譲渡されて
いる。〕。ＰＤＥ４アイソザイムは、中脳神経において
ドーパミン生合成を制御するのに主要な役割を演ずるこ
とが見出されており；したがって、ＰＤＥ４阻害剤は、
中脳神経内部およびその周りでドーパミンに伴うかまた
はドーパミンに媒介される疾患および病気の処置におい
て有用である〔Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，
“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ Ｔｙｐｅ ４，ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄｌｙ ｅｎ
ｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ−ｉｎｄｕ
ｃｅｄ ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ
ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ
ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ
ｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ． ７５ ９１−９５， １９９７〕。
【０４８４】式（１．０．０）で表されるＰＤＥ４阻害
化合物は、さらに、動脈硬化性痴呆および皮質下性痴呆
の処置において有用である。動脈硬化性痴呆は、また、
血管性痴呆および多梗塞痴呆とも称され、一連の小さな
拍動の形の段階的な悪化過程と、脳血管性の疾患によっ
て生ずる神経系欠損の不規則な分布とを有する痴呆であ
る。皮質下性痴呆は、皮質下脳構造を冒す損傷によって
生じ、情報を処理するかまたは知的応答をするのに遅れ
を伴う記憶喪失を特徴とする。ハンティングトン舞踏
病、ウイルソン病、麻痺痙攣および視床萎縮を伴う痴呆
が挙げられる。
化合物は、さらに、動脈硬化性痴呆および皮質下性痴呆
の処置において有用である。動脈硬化性痴呆は、また、
血管性痴呆および多梗塞痴呆とも称され、一連の小さな
拍動の形の段階的な悪化過程と、脳血管性の疾患によっ
て生ずる神経系欠損の不規則な分布とを有する痴呆であ
る。皮質下性痴呆は、皮質下脳構造を冒す損傷によって
生じ、情報を処理するかまたは知的応答をするのに遅れ
を伴う記憶喪失を特徴とする。ハンティングトン舞踏
病、ウイルソン病、麻痺痙攣および視床萎縮を伴う痴呆
が挙げられる。
【０４８５】８．１６ その他の治療用途 虚血−再潅流損傷の処置において〔Ｂｌｏｃｋ ｅｔ
ａｌ．，“Ｄｅｌａｙｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉ
ｔｈ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎ
ｓｔ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ ｆｏｌｌｏｗ
ｉｎｇ ｇｌｏｂａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａ
ｔｓ，”ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ８３８２９−３８３
２， １９９７およびｂｅｌａｙｅｖ ｅｔ ａｌ．，
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｂｌｏｏｄ
−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ
ｉｎ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍ
ｉａ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏ
ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＢＢＢ０２
２；ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ，”Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ． ７８７ ２７７−２８５， １９
９８〕；自己免疫糖尿病の処置において〔Ｌｉａｎｇ
ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ
ｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｐｅｎｔｏｘｉｆｙ
ｌｉｎｅ ａｎｄ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｅｖｅｎｔ
ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ＮＯＤ ｍｉｃｅ，”Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ ４７ ５７０−５７５， １９９８〕；
網膜自己免疫病の処置において〔Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ
Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｉｎｈｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｉｎ ＥＡＵ：
ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ，”Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉ
ｓｕａｌＳｃｉ． ４０ ９４２−９５０， １９９
９〕；慢性リンパ性白血病の処置において〔Ｋｉｍ ａ
ｎｄ Ｌｅｒｎｅｒ，“Ｔｙｐｅ ４ ｃｙｃｌｉｃ
ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐ
ｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｓ ａ ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｂｌ
ｏｏｄ ９２ ２４８４−２４９４， １９９８〕；Ｈ
ＩＶ感染の処置において〔Ａｎｇｅｌ ｅｔａｌ．，
“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｙｐｅ
ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈ
ｉｔｏｒ， ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｔｏｒ
ｏｆ ＨＩＶ−１ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”ＡＩＤ
Ｓ９ １１３７−１１４４， １９９５およびＮａｖａ
ｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ＴｙｐｅＩＶ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄ
ｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ １ ｒｅ
ｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒ
ｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ Ｔ ｃｅｌ
ｌｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐ
ａＢ ａｎｄ ＮＦＡＴ，”Ｊ．Ｖｉｏｌ． ７２ ４
７１２−４７２０， １９９８〕；エリテマトーデスの
処置において〔Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍ． Ｃ
ｏ．Ｌｔｄ．に譲渡されたＪＰ１００６７６８２（１９
９８）〕；腎臓および尿道疾患の処置において〔Ｓｃｈ
ｅｒｉｎｇ ＡＧに譲渡されたＤｅ ４２３０７５
５〕；尿生殖器および胃腸病の処置において〔Ｓｃｈｅ
ｒｉｎｇ ＡＧに譲渡されたＷＯ ９４／０６４２
３〕；および、前立腺疾患の処置において〔Ｐｏｒｓｓ
ｍａｎに譲渡されたＷＯ９９／０２１６１およびＳｔｉ
ｅｆに譲渡されたＷＯ ９９／０２１６１〕有用である
ことが立証されている。
ａｌ．，“Ｄｅｌａｙｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉ
ｔｈ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎ
ｓｔ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ ｆｏｌｌｏｗ
ｉｎｇ ｇｌｏｂａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａ
ｔｓ，”ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ８３８２９−３８３
２， １９９７およびｂｅｌａｙｅｖ ｅｔ ａｌ．，
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｂｌｏｏｄ
−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ
ｉｎ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍ
ｉａ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏ
ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＢＢＢ０２
２；ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ，”Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ． ７８７ ２７７−２８５， １９
９８〕；自己免疫糖尿病の処置において〔Ｌｉａｎｇ
ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ
ｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｐｅｎｔｏｘｉｆｙ
ｌｉｎｅ ａｎｄ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｅｖｅｎｔ
ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ＮＯＤ ｍｉｃｅ，”Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ ４７ ５７０−５７５， １９９８〕；
網膜自己免疫病の処置において〔Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ
Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ｉｎｈｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｉｎ ＥＡＵ：
ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ，”Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉ
ｓｕａｌＳｃｉ． ４０ ９４２−９５０， １９９
９〕；慢性リンパ性白血病の処置において〔Ｋｉｍ ａ
ｎｄ Ｌｅｒｎｅｒ，“Ｔｙｐｅ ４ ｃｙｃｌｉｃ
ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐ
ｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｓ ａ ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｂｌ
ｏｏｄ ９２ ２４８４−２４９４， １９９８〕；Ｈ
ＩＶ感染の処置において〔Ａｎｇｅｌ ｅｔａｌ．，
“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｙｐｅ
ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈ
ｉｔｏｒ， ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｔｏｒ
ｏｆ ＨＩＶ−１ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”ＡＩＤ
Ｓ９ １１３７−１１４４， １９９５およびＮａｖａ
ｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ＴｙｐｅＩＶ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄ
ｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ １ ｒｅ
ｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒ
ｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ Ｔ ｃｅｌ
ｌｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐ
ａＢ ａｎｄ ＮＦＡＴ，”Ｊ．Ｖｉｏｌ． ７２ ４
７１２−４７２０， １９９８〕；エリテマトーデスの
処置において〔Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍ． Ｃ
ｏ．Ｌｔｄ．に譲渡されたＪＰ１００６７６８２（１９
９８）〕；腎臓および尿道疾患の処置において〔Ｓｃｈ
ｅｒｉｎｇ ＡＧに譲渡されたＤｅ ４２３０７５
５〕；尿生殖器および胃腸病の処置において〔Ｓｃｈｅ
ｒｉｎｇ ＡＧに譲渡されたＷＯ ９４／０６４２
３〕；および、前立腺疾患の処置において〔Ｐｏｒｓｓ
ｍａｎに譲渡されたＷＯ９９／０２１６１およびＳｔｉ
ｅｆに譲渡されたＷＯ ９９／０２１６１〕有用である
ことが立証されている。
【０４８６】上記説明に従い、式（１．０．０）で表さ
れる化合物は、以下の病気、疾患および状態： −いかなる型、病因または病原をも有するぜん息；また
は、アトピー性ぜん息、非アトピー性ぜん息、アレルギ
ー性ぜん息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介ぜん息、気
管支ぜん息、特発性のぜん息、真性ぜん息、病態生理学
障害により生ずる内因性ぜん息、環境因子により生ずる
外因性ぜん息、未知または不顕性の原因を有する特発性
のぜん息、非アトピー性のぜん息、ぜん息性気管支炎、
気腫性ぜん息、運動誘発性のぜん息、作業性のぜん息、
細菌、真菌、原生動物またはウイルス感染により生ずる
感染性のぜん息、非−アレルギー性ぜん息、引き始めの
ぜん息、ハアハアゼイゼイという乳児症候群からなる群
より選択される員であるぜん息； −慢性または急性の気管支収縮；慢性気管支炎；細気道
閉塞；および、気腫； −いかなる型、病因または病原をも有する閉塞性または
炎症性の気道疾患；または、ぜん息、じん肺、慢性好酸
性の肺炎、慢性の肺動脈閉塞疾患（ＣＯＰＤ）、それと
関連する慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むＣ
ＯＰＤ、不可逆進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰ
Ｄ、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤療法
に起因する気道過反応性の悪化からなる群より選択され
る員である閉塞性または炎症性の気道疾患； −いかなる型、病因または病原をも有するじん肺症；ま
たは、アルミニウム沈着症またはボーキサイト労働者
症、炭粉症または坑夫ぜん息、石綿沈着症または蒸気管
取り付け工ぜん息、石粉症または火打ち石症、ダチョウ
の羽毛からの塵芥を吸入することによって生ずる睫毛脱
落症、鉄粒子の吸入によって生ずる鉄症、珪肺症または
研ぎ師症、綿線維沈着症または綿ごみぜん息、および、
タルクじん肺症からなる群より選択される員であるじん
肺症； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支炎；ま
たは、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキン酸か
ら誘発される気管支炎、カタル性の気管支炎、クループ
性の気管支炎、乾性気管支炎、感染性のぜん息性気管支
炎、増殖性の気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性
の気管支炎、および、小胞性の気管支炎からなる群より
選択される員である気管支炎； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支拡張
症；または、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、
紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡
張症、乾性気管支拡張症、および、小胞気管支拡張症か
らなる群より選択される員である気管支拡張症； −季節的なアレルギー性鼻炎；もしくは、持続性アレル
ギー鼻炎；または、いかなる型、病因または病原をも有
する副鼻腔炎；あるいは、化膿性または非化膿性副鼻腔
炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎、および、篩骨、
前頭、上顎または蝶形骨副鼻腔炎からなる群より選択さ
れる員である副鼻腔炎； −いかなる型、病因または病原をも有する慢性関節リウ
マチ；または、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症
性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節
炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および、椎骨関節炎
からなる群より選択される員である慢性関節リウマチ； −痛風ならびに炎症を伴う熱および痛み； −いかなる型、病因または病原をも有する好酸球関連疾
患；または、好酸球増加症、肺浸潤好酸増加症、レフラ
ー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気
管支肺炎アスペルギラス症、アスペルギローム、好酸球
を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎または
チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡ
Ｎ）、および、全身性壊死脈管炎からなる群より選択さ
れる員である好酸球関連疾患； −アトピー性皮膚炎；もしくは、アレルギー性皮膚炎；
または、アレルギー性またはアトピー性湿疹； −いかなる型、病因または病原をも有するじんま疹；ま
たは、免疫媒介じんま疹、補体媒介じんま疹、じんま疹
生成物質誘発じんま疹、物理的原因物質誘発のじんま
疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じん
ま疹、慢性じんま疹、血管性水腫、コリン作働性じんま
疹、常染色体優位形または後天形の寒冷じんま疹、接触
じんま疹、巨大じんま疹、および、圧疹状じんま疹から
なる群より選択される員であるじんま疹； −いかなる型、病因または病原をも有する結膜炎；また
は、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結
膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カ
タル性結膜炎、化膿性結膜炎、および、春季結膜炎から
なる群より選択される員である結膜炎； −いかなる型、病因または病原をも有するブドウ膜炎；
または、ブドウ膜の全部または一部の炎症、前部ブドウ
膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫ブドウ
膜炎、非肉芽腫ブドウ膜炎、水晶体抗原性のブドウ膜
炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜毛様体炎、および、脈絡網
膜炎からなる群より選択される員であるブドウ膜炎； −乾癬； −いかなる型、病因または病原をも有する多発性硬化
症；または、原発進行性多発硬化症、および、再発性弛
張多発性硬化症からなる群より選択される員である多発
性硬化症； −いかなる型、病因または病原をも有する自己免疫／炎
症性疾患；または、自己免疫血液病、溶血性貧血、無形
成貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫班病、全身
性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲ
ナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力
症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプ
ルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン
病、内分泌性眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシ
ス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若
年型糖尿病または真性糖尿病タイプＩ、前部ブドウ膜
炎、肉芽腫性または後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、流
行性角結膜炎、広汎性間隙肺線維症または間隙性肺線維
症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネ
フローゼ症候群を伴うかまたは伴わない糸球体腎炎、急
性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化ネフ
ロパシー、炎症性／過増殖性皮膚病、乾癬、アトピー性
皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、家族性
良性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および、尋
常性天疱瘡からなる群より選択される員である自己免疫
／炎症性疾患； −器官移植手術に伴う異質遺伝子型の移植拒絶反応の予
防； −いかなる型、病因または病原をも有する炎症性腸疾患
（ＩＢＯ）；または、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大
腸炎、結腸炎ポリーブ症、経壁大腸炎、および、クロー
ン病（ＣＤ）からなる群より選択される員である炎症性
腸疾患； −いかなる型、病因または病原をも有する敗血症性ショ
ック；または、腎不全、急性腎不全、悪質液、マラリア
性悪質液、下垂体悪質液、尿毒性悪質液、心臓悪質液、
副腎悪質液またはアジソン病、癌性悪質液、および、ヒ
ト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に起因する悪
質液からなる群より選択される員である敗血症性ショッ
ク； −肝損傷； −肺高血圧症；および、低酸素症誘発肺高血圧症； −骨喪失症；原発性骨粗しょう症；および、続発性骨粗
しょう症； −いかなる型、病因または病原をも有する中枢神経系障
害；または、うつ病、パーキンソン病、学習および記憶
障害、晩期ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴
呆、および、ハンティングトン舞踏病、ウィルソン病、
麻痺痙攣および視床萎縮に随伴する痴呆からなる群より
選択される員である中枢神経系障害； −感染；特に、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−
３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエン
ザ；アデノウイルス；ならびに、帯状疱疹および単純疱
疹を含め疱疹ウイルスからなる群より選択される員であ
るウイルスを含む、複製またはその他の生命活動に悪影
響を与えるように、宿主でＴＮＦ−αの生成を増大させ
るウイルスまたは宿主でＴＮＦ−αの調節上昇に反応す
るウイルスによる感染； −ポリミキシン類、ポリマイシンＢ；イミダゾール類、
クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよび
ケトコナゾール；トリアゾール類、フルコナゾールおよ
びアイトラナゾール；および、アンホテリシン類、アン
ンホテリシンＢおよびリポゾームアンホテリシンＢを含
むがそれらに限定されるのではない全身性酵母および真
菌の処置のために選択される他の薬剤と同時に投与され
る時に、宿主でＴＮＦ−αによる調節低下に反応するか
またはＴＮＦ−α生成を引出す酵母および真菌感染；お
よび、 −虚血−再潅流損傷；自己免疫性糖尿病；レチナール自
己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；エリテマト
ーデス；腎臓および尿管疾患；尿生殖器および胃腸病；
および、前立腺疾患；からなる群より選択される１つ以
上の員の有益な処置において有用である。
れる化合物は、以下の病気、疾患および状態： −いかなる型、病因または病原をも有するぜん息；また
は、アトピー性ぜん息、非アトピー性ぜん息、アレルギ
ー性ぜん息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介ぜん息、気
管支ぜん息、特発性のぜん息、真性ぜん息、病態生理学
障害により生ずる内因性ぜん息、環境因子により生ずる
外因性ぜん息、未知または不顕性の原因を有する特発性
のぜん息、非アトピー性のぜん息、ぜん息性気管支炎、
気腫性ぜん息、運動誘発性のぜん息、作業性のぜん息、
細菌、真菌、原生動物またはウイルス感染により生ずる
感染性のぜん息、非−アレルギー性ぜん息、引き始めの
ぜん息、ハアハアゼイゼイという乳児症候群からなる群
より選択される員であるぜん息； −慢性または急性の気管支収縮；慢性気管支炎；細気道
閉塞；および、気腫； −いかなる型、病因または病原をも有する閉塞性または
炎症性の気道疾患；または、ぜん息、じん肺、慢性好酸
性の肺炎、慢性の肺動脈閉塞疾患（ＣＯＰＤ）、それと
関連する慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むＣ
ＯＰＤ、不可逆進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰ
Ｄ、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤療法
に起因する気道過反応性の悪化からなる群より選択され
る員である閉塞性または炎症性の気道疾患； −いかなる型、病因または病原をも有するじん肺症；ま
たは、アルミニウム沈着症またはボーキサイト労働者
症、炭粉症または坑夫ぜん息、石綿沈着症または蒸気管
取り付け工ぜん息、石粉症または火打ち石症、ダチョウ
の羽毛からの塵芥を吸入することによって生ずる睫毛脱
落症、鉄粒子の吸入によって生ずる鉄症、珪肺症または
研ぎ師症、綿線維沈着症または綿ごみぜん息、および、
タルクじん肺症からなる群より選択される員であるじん
肺症； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支炎；ま
たは、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキン酸か
ら誘発される気管支炎、カタル性の気管支炎、クループ
性の気管支炎、乾性気管支炎、感染性のぜん息性気管支
炎、増殖性の気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性
の気管支炎、および、小胞性の気管支炎からなる群より
選択される員である気管支炎； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支拡張
症；または、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、
紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡
張症、乾性気管支拡張症、および、小胞気管支拡張症か
らなる群より選択される員である気管支拡張症； −季節的なアレルギー性鼻炎；もしくは、持続性アレル
ギー鼻炎；または、いかなる型、病因または病原をも有
する副鼻腔炎；あるいは、化膿性または非化膿性副鼻腔
炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎、および、篩骨、
前頭、上顎または蝶形骨副鼻腔炎からなる群より選択さ
れる員である副鼻腔炎； −いかなる型、病因または病原をも有する慢性関節リウ
マチ；または、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症
性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節
炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および、椎骨関節炎
からなる群より選択される員である慢性関節リウマチ； −痛風ならびに炎症を伴う熱および痛み； −いかなる型、病因または病原をも有する好酸球関連疾
患；または、好酸球増加症、肺浸潤好酸増加症、レフラ
ー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気
管支肺炎アスペルギラス症、アスペルギローム、好酸球
を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎または
チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡ
Ｎ）、および、全身性壊死脈管炎からなる群より選択さ
れる員である好酸球関連疾患； −アトピー性皮膚炎；もしくは、アレルギー性皮膚炎；
または、アレルギー性またはアトピー性湿疹； −いかなる型、病因または病原をも有するじんま疹；ま
たは、免疫媒介じんま疹、補体媒介じんま疹、じんま疹
生成物質誘発じんま疹、物理的原因物質誘発のじんま
疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じん
ま疹、慢性じんま疹、血管性水腫、コリン作働性じんま
疹、常染色体優位形または後天形の寒冷じんま疹、接触
じんま疹、巨大じんま疹、および、圧疹状じんま疹から
なる群より選択される員であるじんま疹； −いかなる型、病因または病原をも有する結膜炎；また
は、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結
膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カ
タル性結膜炎、化膿性結膜炎、および、春季結膜炎から
なる群より選択される員である結膜炎； −いかなる型、病因または病原をも有するブドウ膜炎；
または、ブドウ膜の全部または一部の炎症、前部ブドウ
膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫ブドウ
膜炎、非肉芽腫ブドウ膜炎、水晶体抗原性のブドウ膜
炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜毛様体炎、および、脈絡網
膜炎からなる群より選択される員であるブドウ膜炎； −乾癬； −いかなる型、病因または病原をも有する多発性硬化
症；または、原発進行性多発硬化症、および、再発性弛
張多発性硬化症からなる群より選択される員である多発
性硬化症； −いかなる型、病因または病原をも有する自己免疫／炎
症性疾患；または、自己免疫血液病、溶血性貧血、無形
成貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫班病、全身
性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲ
ナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力
症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプ
ルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン
病、内分泌性眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシ
ス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若
年型糖尿病または真性糖尿病タイプＩ、前部ブドウ膜
炎、肉芽腫性または後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、流
行性角結膜炎、広汎性間隙肺線維症または間隙性肺線維
症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネ
フローゼ症候群を伴うかまたは伴わない糸球体腎炎、急
性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化ネフ
ロパシー、炎症性／過増殖性皮膚病、乾癬、アトピー性
皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、家族性
良性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および、尋
常性天疱瘡からなる群より選択される員である自己免疫
／炎症性疾患； −器官移植手術に伴う異質遺伝子型の移植拒絶反応の予
防； −いかなる型、病因または病原をも有する炎症性腸疾患
（ＩＢＯ）；または、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大
腸炎、結腸炎ポリーブ症、経壁大腸炎、および、クロー
ン病（ＣＤ）からなる群より選択される員である炎症性
腸疾患； −いかなる型、病因または病原をも有する敗血症性ショ
ック；または、腎不全、急性腎不全、悪質液、マラリア
性悪質液、下垂体悪質液、尿毒性悪質液、心臓悪質液、
副腎悪質液またはアジソン病、癌性悪質液、および、ヒ
ト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に起因する悪
質液からなる群より選択される員である敗血症性ショッ
ク； −肝損傷； −肺高血圧症；および、低酸素症誘発肺高血圧症； −骨喪失症；原発性骨粗しょう症；および、続発性骨粗
しょう症； −いかなる型、病因または病原をも有する中枢神経系障
害；または、うつ病、パーキンソン病、学習および記憶
障害、晩期ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴
呆、および、ハンティングトン舞踏病、ウィルソン病、
麻痺痙攣および視床萎縮に随伴する痴呆からなる群より
選択される員である中枢神経系障害； −感染；特に、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−
３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエン
ザ；アデノウイルス；ならびに、帯状疱疹および単純疱
疹を含め疱疹ウイルスからなる群より選択される員であ
るウイルスを含む、複製またはその他の生命活動に悪影
響を与えるように、宿主でＴＮＦ−αの生成を増大させ
るウイルスまたは宿主でＴＮＦ−αの調節上昇に反応す
るウイルスによる感染； −ポリミキシン類、ポリマイシンＢ；イミダゾール類、
クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよび
ケトコナゾール；トリアゾール類、フルコナゾールおよ
びアイトラナゾール；および、アンホテリシン類、アン
ンホテリシンＢおよびリポゾームアンホテリシンＢを含
むがそれらに限定されるのではない全身性酵母および真
菌の処置のために選択される他の薬剤と同時に投与され
る時に、宿主でＴＮＦ−αによる調節低下に反応するか
またはＴＮＦ−α生成を引出す酵母および真菌感染；お
よび、 −虚血−再潅流損傷；自己免疫性糖尿病；レチナール自
己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；エリテマト
ーデス；腎臓および尿管疾患；尿生殖器および胃腸病；
および、前立腺疾患；からなる群より選択される１つ以
上の員の有益な処置において有用である。
【０４８７】
【発明の実施の形態】９．０：他の薬物及び治療との組
合せ 本発明は、式（１．０．０）の化合物が、単独で使用さ
れようと、またはより一般的に、患者に投与するための
適切な剤形を製造するための薬学的に許容可能なキャリ
アと一緒に使用されようと、本明細書において説明する
治療の方法において用いられる唯一の治療剤であるよう
な実施例を予想している。本発明の他の実施例は、患者
に共投与して何らかの特に望ましい治療上の最終結果を
得るための１種以上の追加の治療剤と式（１．０．０）
の化合物との組合せを予想している。第２等の治療剤
は、式（１．０．０）の化合物の１種以上、または従来
技術において周知であり、本明細書において詳細に説明
するＰＤＥ４阻害剤の１種以上としてもよい。より一般
的には、第２等の治療剤は、異なるクラスの治療剤から
選択されよう。こうした選択については、下記に詳細に
説明する。
合せ 本発明は、式（１．０．０）の化合物が、単独で使用さ
れようと、またはより一般的に、患者に投与するための
適切な剤形を製造するための薬学的に許容可能なキャリ
アと一緒に使用されようと、本明細書において説明する
治療の方法において用いられる唯一の治療剤であるよう
な実施例を予想している。本発明の他の実施例は、患者
に共投与して何らかの特に望ましい治療上の最終結果を
得るための１種以上の追加の治療剤と式（１．０．０）
の化合物との組合せを予想している。第２等の治療剤
は、式（１．０．０）の化合物の１種以上、または従来
技術において周知であり、本明細書において詳細に説明
するＰＤＥ４阻害剤の１種以上としてもよい。より一般
的には、第２等の治療剤は、異なるクラスの治療剤から
選択されよう。こうした選択については、下記に詳細に
説明する。
【０４８８】本明細書において使用する“共投与す
る”、“共投与”、及び“と組み合わせて”という用語
は、式（１．０．０）の化合物及び１種以上の他の治療
剤に当てはまり、以下のものを意味することを意図し、
確かに指し、含む：（ａ）上述の諸成分を実質的に同時
に患者に放出するような単一の剤形中に、前記諸成分を
一緒に配合した場合の、治療を必要とする前記患者への
化合物と治療剤との上述の組合せの同時投与；（ｂ）患
者が実質的に同時に摂取し、その結果上述の諸成分が実
質的に同時に前記患者に放出されるような別々の剤形中
に、前記諸成分を互いに別々に配合した場合の、治療を
必要とする前記患者への化合物と治療剤との上述の組合
せの実質的な同時投与；（ｃ）患者が各々の摂取と摂取
との間にかなりの時間間隔をおいて連続して摂取し、そ
の結果上述の諸成分が実質的に異なる時刻に前記患者に
放出されるような別々の剤形中に、前記諸成分を互いに
別々に配合した場合の、治療を必要とする前記患者への
化合物と治療剤との上述の組合せの逐次投与；（ｄ）上
述の諸成分を制御された様式で放出し、その結果該諸成
分が同じ及び／または異なる時刻に、同時に、連続して
及び／または重複して前記患者によって摂取されるよう
な単一の剤形中に、前記諸成分を一緒に配合した場合
の、治療を必要とする前記患者への化合物と治療剤との
上述の組合せの逐次投与。
る”、“共投与”、及び“と組み合わせて”という用語
は、式（１．０．０）の化合物及び１種以上の他の治療
剤に当てはまり、以下のものを意味することを意図し、
確かに指し、含む：（ａ）上述の諸成分を実質的に同時
に患者に放出するような単一の剤形中に、前記諸成分を
一緒に配合した場合の、治療を必要とする前記患者への
化合物と治療剤との上述の組合せの同時投与；（ｂ）患
者が実質的に同時に摂取し、その結果上述の諸成分が実
質的に同時に前記患者に放出されるような別々の剤形中
に、前記諸成分を互いに別々に配合した場合の、治療を
必要とする前記患者への化合物と治療剤との上述の組合
せの実質的な同時投与；（ｃ）患者が各々の摂取と摂取
との間にかなりの時間間隔をおいて連続して摂取し、そ
の結果上述の諸成分が実質的に異なる時刻に前記患者に
放出されるような別々の剤形中に、前記諸成分を互いに
別々に配合した場合の、治療を必要とする前記患者への
化合物と治療剤との上述の組合せの逐次投与；（ｄ）上
述の諸成分を制御された様式で放出し、その結果該諸成
分が同じ及び／または異なる時刻に、同時に、連続して
及び／または重複して前記患者によって摂取されるよう
な単一の剤形中に、前記諸成分を一緒に配合した場合
の、治療を必要とする前記患者への化合物と治療剤との
上述の組合せの逐次投与。
【０４８９】９．１：ロイコトリエン生合成阻害剤であ
る５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤及び５−リ
ポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴ
ニストと共に 式（１．０．０）の化合物の１種以上を、ロイコトリエ
ン生合成阻害剤、すなわち、５−リポキシゲナーゼ阻害
剤及び／または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質
アンタゴニストと組み合わせて使用して、本発明の実施
例を形成する。既に上記に言及したように、５−リポキ
シゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸を代謝する酵
素の２つの群のうちの１つであり、もう１方の群はシク
ロオキシゲナーゼであるＣＯＸ−１及びＣＯＸで−２で
ある。５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、５−
リポキシゲナーゼによる細胞アラキドン酸の変換を刺激
する１８kDaの膜結合型アラキドン酸結合性タンパク質
である。アラキドン酸は５−ヒドロペルオキシエイコサ
テトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換され、この経路
は最終的には炎症性ロイコトリエン類の生成に至る；従
って、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または５
−リポキシゲナーゼ酵素自体を阻害することは、上述の
経路を有益に阻むための望ましい目標となる。１つのこ
のような５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、上記の式
（０．１．１４）で表されるジロイトンである。式
（１．０．０）の化合物と共に治療上の組合せを形成す
るために有用なロイコトリエン合成阻害剤のクラスの中
には、以下のものがある： （ａ）Ｎ−ヒドロキシ尿素類；Ｎ−アルキルヒドロキサ
ミド酸類；亜セレン酸塩；ヒドロキシベンゾフラン類；
ヒドロキシルアミン類；及びカテコール類を含む酸化還
元活性剤；Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenas
e," Ann. Rev. Biochem. 63 383-417,1994; Weitzel an
d Wendel, "Selenoenzymes regulate theactivity of l
eukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone," J.
Biol. Chem. 268 6288-92, 1993; Bjornstedt et al.
"Selenite incubated with NADPHand mammalian thior
edoxin reductase yields selenide, which inhibits l
ipoxygenase and changes the electron spin resonanc
e spectrum of the activesite iron," Biochemistry 3
5 8511-6, 1996; and Stewart et al., "Structure-act
ivity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenas
e inhibitors," J.Med. Chem. 40 1955-68, 1997を参照
されたい； （ｂ）インビトロでのロイコトリエン合成を阻害するこ
とが見い出されたＳＨ基と反応するアルキル化剤及び化
合物；Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-t
rinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cell
ular leukotriene synthesis," Biochem. Pharmacol. 5
5 863-71, 1998を参照されたい； （ｃ）５−リポキシゲナーゼの非酸化還元阻害剤として
働くことができるチオピラノインドール及びメトキシア
ルキルチアゾール構造に基づく５−リポキシゲナーゼの
競合阻害剤；Ford-Hutchinson et al., Ibid.; and Ham
el et al., "Substituted (pyridylmethoxy)naphthalen
es as potent and orally active 5-lipoxygenase inhi
bitors - synthesis, biological profile, and pharma
cokinetics of L-739,010," J. Med. Chem. 40 2866-7
5, 1997を参照されたい。
る５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤及び５−リ
ポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴ
ニストと共に 式（１．０．０）の化合物の１種以上を、ロイコトリエ
ン生合成阻害剤、すなわち、５−リポキシゲナーゼ阻害
剤及び／または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質
アンタゴニストと組み合わせて使用して、本発明の実施
例を形成する。既に上記に言及したように、５−リポキ
シゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸を代謝する酵
素の２つの群のうちの１つであり、もう１方の群はシク
ロオキシゲナーゼであるＣＯＸ−１及びＣＯＸで−２で
ある。５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、５−
リポキシゲナーゼによる細胞アラキドン酸の変換を刺激
する１８kDaの膜結合型アラキドン酸結合性タンパク質
である。アラキドン酸は５−ヒドロペルオキシエイコサ
テトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換され、この経路
は最終的には炎症性ロイコトリエン類の生成に至る；従
って、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または５
−リポキシゲナーゼ酵素自体を阻害することは、上述の
経路を有益に阻むための望ましい目標となる。１つのこ
のような５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、上記の式
（０．１．１４）で表されるジロイトンである。式
（１．０．０）の化合物と共に治療上の組合せを形成す
るために有用なロイコトリエン合成阻害剤のクラスの中
には、以下のものがある： （ａ）Ｎ−ヒドロキシ尿素類；Ｎ−アルキルヒドロキサ
ミド酸類；亜セレン酸塩；ヒドロキシベンゾフラン類；
ヒドロキシルアミン類；及びカテコール類を含む酸化還
元活性剤；Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenas
e," Ann. Rev. Biochem. 63 383-417,1994; Weitzel an
d Wendel, "Selenoenzymes regulate theactivity of l
eukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone," J.
Biol. Chem. 268 6288-92, 1993; Bjornstedt et al.
"Selenite incubated with NADPHand mammalian thior
edoxin reductase yields selenide, which inhibits l
ipoxygenase and changes the electron spin resonanc
e spectrum of the activesite iron," Biochemistry 3
5 8511-6, 1996; and Stewart et al., "Structure-act
ivity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenas
e inhibitors," J.Med. Chem. 40 1955-68, 1997を参照
されたい； （ｂ）インビトロでのロイコトリエン合成を阻害するこ
とが見い出されたＳＨ基と反応するアルキル化剤及び化
合物；Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-t
rinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cell
ular leukotriene synthesis," Biochem. Pharmacol. 5
5 863-71, 1998を参照されたい； （ｃ）５−リポキシゲナーゼの非酸化還元阻害剤として
働くことができるチオピラノインドール及びメトキシア
ルキルチアゾール構造に基づく５−リポキシゲナーゼの
競合阻害剤；Ford-Hutchinson et al., Ibid.; and Ham
el et al., "Substituted (pyridylmethoxy)naphthalen
es as potent and orally active 5-lipoxygenase inhi
bitors - synthesis, biological profile, and pharma
cokinetics of L-739,010," J. Med. Chem. 40 2866-7
5, 1997を参照されたい。
【０４９０】アラキドノイルヒドロキシアメートが５−
リポキシゲナーゼを阻害するという観察から、Ｎ−ヒド
ロキシ尿素誘導体であり、式（０．１．１４）及び
（５．２．１）で表されるジロイトン及びＡＢＴ−７６
１等の臨床上有用な選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤
の発見がもたらされた。
リポキシゲナーゼを阻害するという観察から、Ｎ−ヒド
ロキシ尿素誘導体であり、式（０．１．１４）及び
（５．２．１）で表されるジロイトン及びＡＢＴ−７６
１等の臨床上有用な選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤
の発見がもたらされた。
【０４９１】
【化１３３】
【０４９２】別のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、式
（５．２．２）で表されるフェンロイトン（Ａｂｂｏｔ
ｔ−７６７４５）である。
（５．２．２）で表されるフェンロイトン（Ａｂｂｏｔ
ｔ−７６７４５）である。
【０４９３】
【化１３４】
【０４９４】ジロイトンは、Abbott Laboratoriesに譲
渡された米国特許第4,873,259号（Summers et al.）に
よって保護されており、この特許は、式（５．２．３）
で表すことができるリポキシゲナーゼ阻害化合物を含む
インドール、ベンゾフラン、及びベンゾチオフェンを開
示している。
渡された米国特許第4,873,259号（Summers et al.）に
よって保護されており、この特許は、式（５．２．３）
で表すことができるリポキシゲナーゼ阻害化合物を含む
インドール、ベンゾフラン、及びベンゾチオフェンを開
示している。
【０４９５】
【化１３５】
【０４９６】式中、Ｒ1は、Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル；（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；またはＮＲ2Ｒ3であり、
ここで、Ｒ2及びＲ3は、Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；ま
たはＯＨであり；Ｘは、Ｏ；Ｓ；ＳＯ2；またはＮＲ4で
あり、ここで、Ｒ4は、Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル；アロイル；またはアルキル
スルホニルであり；Ａは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン；ま
たは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンであり；ｎは１〜５であ
り；Ｙは、Ｈ；ハロ；ＯＨ；ＣＮ；ハロ置換アルキル；
（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；（Ｃ2〜Ｃ12）アルケニル；
（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキ
ル；（Ｃ1〜Ｃ8）チオアルキル；アリール；アリールオ
キシ；アロイル；（Ｃ1〜Ｃ12）アリールアルキル；
（Ｃ2〜Ｃ12）アリールアルケニル；（Ｃ1〜Ｃ12）アリ
ールアルコキシ；（Ｃ1〜Ｃ12）アリールチオアルコキ
シ；またはアリール；アリールオキシ；アリーオイル；
（Ｃ1〜Ｃ12）アリールアルキル；（Ｃ2〜Ｃ12）アリー
ルアルケニル；（Ｃ1〜Ｃ12）アリールアルコキシ；
（Ｃ１〜Ｃ12）アリールチオアルコキシの置換誘導体で
あり；ここで、前記置換基は、ハロ；ＮＯ2；ＣＮ；ま
たは（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル−アルコキシ及び−ハロ
置換アルキルであり；Ｚは、ＯまたはＳであり；並びに
Ｍは、Ｈ；薬学的に許容可能な陽イオン；アロイル；ま
たは（Ｃ１〜Ｃ12）アルカノイルである。
ル；（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；またはＮＲ2Ｒ3であり、
ここで、Ｒ2及びＲ3は、Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；ま
たはＯＨであり；Ｘは、Ｏ；Ｓ；ＳＯ2；またはＮＲ4で
あり、ここで、Ｒ4は、Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル；アロイル；またはアルキル
スルホニルであり；Ａは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン；ま
たは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンであり；ｎは１〜５であ
り；Ｙは、Ｈ；ハロ；ＯＨ；ＣＮ；ハロ置換アルキル；
（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；（Ｃ2〜Ｃ12）アルケニル；
（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキ
ル；（Ｃ1〜Ｃ8）チオアルキル；アリール；アリールオ
キシ；アロイル；（Ｃ1〜Ｃ12）アリールアルキル；
（Ｃ2〜Ｃ12）アリールアルケニル；（Ｃ1〜Ｃ12）アリ
ールアルコキシ；（Ｃ1〜Ｃ12）アリールチオアルコキ
シ；またはアリール；アリールオキシ；アリーオイル；
（Ｃ1〜Ｃ12）アリールアルキル；（Ｃ2〜Ｃ12）アリー
ルアルケニル；（Ｃ1〜Ｃ12）アリールアルコキシ；
（Ｃ１〜Ｃ12）アリールチオアルコキシの置換誘導体で
あり；ここで、前記置換基は、ハロ；ＮＯ2；ＣＮ；ま
たは（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル−アルコキシ及び−ハロ
置換アルキルであり；Ｚは、ＯまたはＳであり；並びに
Ｍは、Ｈ；薬学的に許容可能な陽イオン；アロイル；ま
たは（Ｃ１〜Ｃ12）アルカノイルである。
【０４９７】関連化合物は、米国特許第4,769,387号（S
ummers et al.）；同第4,822,811号（Summers）；同第
4,822,809号（Summers及びStewart）；同第4,897,422号
（Summers）；同第4,992,464号（Summers et al.）；及
び同第5,250,565号（Brooks及びSummers）に開示されて
おり、その各々を、本明細書において十分に説明するよ
うに、本明細書において参考のためにその全体を引用す
る。
ummers et al.）；同第4,822,811号（Summers）；同第
4,822,809号（Summers及びStewart）；同第4,897,422号
（Summers）；同第4,992,464号（Summers et al.）；及
び同第5,250,565号（Brooks及びSummers）に開示されて
おり、その各々を、本明細書において十分に説明するよ
うに、本明細書において参考のためにその全体を引用す
る。
【０４９８】ジロイトンまたはその上記に説明した誘導
体のいずれかを式（１．０．０）の化合物と組み合わせ
て、本発明の実施例を形成する。
体のいずれかを式（１．０．０）の化合物と組み合わせ
て、本発明の実施例を形成する。
【０４９９】フェンロイトンは、米国特許第5,432,194
号；同第5,446,062号；同第5,484,786号；同第5,559,14
4号；同第5,616,596号；同第5,668,146号；同第5,668,1
50号；同第5,843,968号；同第5,407,959号；同第5,426,
111号；同第5,446,055号；同第5,475,009号；同第5,51
2,581号；同第5,516,795号；同第5,476,873号；同第5,7
14,488号；同第5,783,586号；同第5,399,699号；同第5,
420,282号；同第5,459,150号；及び同第5,506,261号に
開示されており、その各々を、本明細書において十分に
説明するように、本明細書において参考のためにその全
体を引用する。５−リポキシゲナーゼと炎症性ロイコト
リエン類の合成とに対する上述のＮ−ヒドロキシ尿素と
関連阻害剤とに関するさらなる説明は、WO 95/30671；W
O 96/02507；WO 97/12865；WO 97/12866；WO 97/1286
7；WO 98/04555；及びWO 98/14429に見い出すことがで
きる。
号；同第5,446,062号；同第5,484,786号；同第5,559,14
4号；同第5,616,596号；同第5,668,146号；同第5,668,1
50号；同第5,843,968号；同第5,407,959号；同第5,426,
111号；同第5,446,055号；同第5,475,009号；同第5,51
2,581号；同第5,516,795号；同第5,476,873号；同第5,7
14,488号；同第5,783,586号；同第5,399,699号；同第5,
420,282号；同第5,459,150号；及び同第5,506,261号に
開示されており、その各々を、本明細書において十分に
説明するように、本明細書において参考のためにその全
体を引用する。５−リポキシゲナーゼと炎症性ロイコト
リエン類の合成とに対する上述のＮ−ヒドロキシ尿素と
関連阻害剤とに関するさらなる説明は、WO 95/30671；W
O 96/02507；WO 97/12865；WO 97/12866；WO 97/1286
7；WO 98/04555；及びWO 98/14429に見い出すことがで
きる。
【０５００】テポキサリンは、短寿命のインビボ活性を
有する二重ＣＯＸ／５−ＬＯ阻害剤であり、これは、そ
れぞれ式（５．２．４）及び（５．２．５）のＮ−ヒド
ロキシ尿素類及びヒドロキサム酸類である２系列のハイ
ブリッド化合物の開発をもたらした。
有する二重ＣＯＸ／５−ＬＯ阻害剤であり、これは、そ
れぞれ式（５．２．４）及び（５．２．５）のＮ−ヒド
ロキシ尿素類及びヒドロキサム酸類である２系列のハイ
ブリッド化合物の開発をもたらした。
【０５０１】
【化１３６】
【０５０２】式中、Ｒ1〜Ｒ4は、Ｈ；Ｃｌ；ＣＨ3；エ
チル；イソプロピル；若しくはｎ−プロピルであり；ま
たはＲ3及びＲ4は一緒になって、（ＣＨ2）5若しくは
（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2であり；並びにＲ5は、メチ
ル；エチル；イソプロピル；メトキシ；トリフルオロメ
チル；クロロメチル；プロピオン酸エチル；フェニル；
２−フラニル；３−ピリジル；若しくは４−ピリジルで
ある。Connolly et al., "N-Hydroxyurea and hydroxam
ic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxyg
enase," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9
979-984, 1999を参照されたい。
チル；イソプロピル；若しくはｎ−プロピルであり；ま
たはＲ3及びＲ4は一緒になって、（ＣＨ2）5若しくは
（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2であり；並びにＲ5は、メチ
ル；エチル；イソプロピル；メトキシ；トリフルオロメ
チル；クロロメチル；プロピオン酸エチル；フェニル；
２−フラニル；３−ピリジル；若しくは４−ピリジルで
ある。Connolly et al., "N-Hydroxyurea and hydroxam
ic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxyg
enase," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9
979-984, 1999を参照されたい。
【０５０３】別のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、式
（５．２．６）で表されるＡｂｂｏｔｔ−７９１７５で
ある。
（５．２．６）で表されるＡｂｂｏｔｔ−７９１７５で
ある。
【０５０４】
【化１３７】
【０５０５】Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５は、ジロイトン
よりも作用の持続期間が長い；Brookset al., J. Phar
m. Exp. Therapeut. 272 724, 1995。
よりも作用の持続期間が長い；Brookset al., J. Phar
m. Exp. Therapeut. 272 724, 1995。
【０５０６】さらなるＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、式
（５．２．７）で表されるＡｂｂｏｔｔ−８５７６１で
ある。
（５．２．７）で表されるＡｂｂｏｔｔ−８５７６１で
ある。
【０５０７】
【化１３８】
【０５０８】Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１は、均一で物理
的に安定でありかつほぼ単分散の製剤をエアロゾル投与
することで、肺に送達される；Gupta et al., "Pulmona
ry delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbot
t-85761, in beagle dogs," International Journal of
Pharmaceutics 147 207-218, 1997。
的に安定でありかつほぼ単分散の製剤をエアロゾル投与
することで、肺に送達される；Gupta et al., "Pulmona
ry delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbot
t-85761, in beagle dogs," International Journal of
Pharmaceutics 147 207-218, 1997。
【０５０９】フェンロイトン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７
５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、これらの上記に説明し
た誘導体のいずれかまたはテポキサリンの上記に説明し
た誘導体のいずれかを式（１．０．０）の化合物と組み
合わせて、本発明の実施例を形成する。
５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、これらの上記に説明し
た誘導体のいずれかまたはテポキサリンの上記に説明し
た誘導体のいずれかを式（１．０．０）の化合物と組み
合わせて、本発明の実施例を形成する。
【０５１０】５−ＬＯの生合成経路が解明されて以来、
５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害するのとペプチド−ま
たは非ペプチドロイコトリエン受容体で拮抗するのとで
はどちらがより有利かに関して、議論が継続中である。
５−リポキシゲナーゼの阻害剤は、ＬＴ−受容体アンタ
ゴニストよりも優れているとみなされており、というの
は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は５−ＬＯ生成物の全
スペクトルの作用を阻害するが、ＬＴ−アンタゴニスト
はより狭い効果を生じるからである。とは言え、本発明
の実施例は、下記に説明するように、式（１．０．０）
の化合物とＬＴ−アンタゴニスト並びに５−ＬＯ阻害剤
との組合せを含む。上記に説明したＮ−ヒドロキシ尿素
類及びヒドロキサム酸類のクラスとは異なる化学構造を
有する５−リポキシゲナーゼの阻害剤も式（１．０．
０）の化合物と組み合わせて使用して、本発明のさらな
る実施例を形成する。このような異なるクラスの例は、
式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２
−アルキルスルホンアミド類である。
５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害するのとペプチド−ま
たは非ペプチドロイコトリエン受容体で拮抗するのとで
はどちらがより有利かに関して、議論が継続中である。
５−リポキシゲナーゼの阻害剤は、ＬＴ−受容体アンタ
ゴニストよりも優れているとみなされており、というの
は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は５−ＬＯ生成物の全
スペクトルの作用を阻害するが、ＬＴ−アンタゴニスト
はより狭い効果を生じるからである。とは言え、本発明
の実施例は、下記に説明するように、式（１．０．０）
の化合物とＬＴ−アンタゴニスト並びに５−ＬＯ阻害剤
との組合せを含む。上記に説明したＮ−ヒドロキシ尿素
類及びヒドロキサム酸類のクラスとは異なる化学構造を
有する５−リポキシゲナーゼの阻害剤も式（１．０．
０）の化合物と組み合わせて使用して、本発明のさらな
る実施例を形成する。このような異なるクラスの例は、
式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２
−アルキルスルホンアミド類である。
【０５１１】
【化１３９】
【０５１２】式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒ’は、
メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチル、ま
たはフェニルであり；及びＲは、ｎ−ペンチル、シクロ
ヘキシル、フェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１
−若しくは２−ナフチル、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ
3、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、若しくはイ
ソプロピルで一置換若しくは二置換されたフェニルであ
る。好ましい化合物は、式（５．２．９）の化合物であ
る。
メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチル、ま
たはフェニルであり；及びＲは、ｎ−ペンチル、シクロ
ヘキシル、フェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１
−若しくは２−ナフチル、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ
3、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、若しくはイ
ソプロピルで一置換若しくは二置換されたフェニルであ
る。好ましい化合物は、式（５．２．９）の化合物であ
る。
【０５１３】
【化１４０】
【０５１４】こうした化合物に関するさらなる説明は、
Beers et al., "N-(5-substituted) thiophene-2-alkyl
sulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenas
e," Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4) 779-786,
1997に見い出すことができる。
Beers et al., "N-(5-substituted) thiophene-2-alkyl
sulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenas
e," Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4) 779-786,
1997に見い出すことができる。
【０５１５】５−リポキシゲナーゼ阻害剤のさらに別個
のクラスは、Cuadro et al., "Synthesis and biologic
al evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazone
s as5-lipoxygenase inhibitors," Bioorganic & Medic
inal Chemistry 6 173-180,1998に説明される２，６−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類のクラス
である。このタイプの化合物は式（５．２．１０）で表
される。
のクラスは、Cuadro et al., "Synthesis and biologic
al evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazone
s as5-lipoxygenase inhibitors," Bioorganic & Medic
inal Chemistry 6 173-180,1998に説明される２，６−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類のクラス
である。このタイプの化合物は式（５．２．１０）で表
される。
【０５１６】
【化１４１】
【０５１７】式中、“Ｈｅｔ”はベンゾオキサゾール−
２−イル；ベンゾチザゾール−２−イル；ピリジン−２
−イル；ピラジン−２−イル；ピリミジン−２−イル；
４−フェニルピリミジン−２−イル；４，６−ジフェニ
ルピリミジン−２−イル；４−メチルピリミジン−２−
イル；４，６−ジメチルピリミジン−２−イル；４−ブ
チルピリミジン−２−イル；４，６−ジブチルピリミジ
ン−２−イル；及び４−メチル−６−フェニルピリミジ
ン−２−イルである。
２−イル；ベンゾチザゾール−２−イル；ピリジン−２
−イル；ピラジン−２−イル；ピリミジン−２−イル；
４−フェニルピリミジン−２−イル；４，６−ジフェニ
ルピリミジン−２−イル；４−メチルピリミジン−２−
イル；４，６−ジメチルピリミジン−２−イル；４−ブ
チルピリミジン−２−イル；４，６−ジブチルピリミジ
ン−２−イル；及び４−メチル−６−フェニルピリミジ
ン−２−イルである。
【０５１８】式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チ
オフェン−２−アルキルスルホンアミド類、若しくは式
（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノールヒドラゾン類、またはその上記に説明した誘導体
のいずれかを式（１．０．０）の化合物と組み合わせ
て、本発明の実施例を形成する。
オフェン−２−アルキルスルホンアミド類、若しくは式
（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノールヒドラゾン類、またはその上記に説明した誘導体
のいずれかを式（１．０．０）の化合物と組み合わせ
て、本発明の実施例を形成する。
【０５１９】５−リポキシゲナーゼ阻害剤のさらに別個
のクラスは、Ｚｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８が属するメ
トキシテトラヒドロピラン類のクラスである。ＺＤ−２
１３８は式（５．２．１１）で表される。
のクラスは、Ｚｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８が属するメ
トキシテトラヒドロピラン類のクラスである。ＺＤ−２
１３８は式（５．２．１１）で表される。
【０５２０】
【化１４２】
【０５２１】ＺＤ−２１３８は、多数の種において経口
で極めて選択的でありかつ極めて活性が高く、喘息及び
慢性関節リウマチの経口投与による治療において評価さ
れている。ＺＤ−２１３８及びその誘導体に関するさら
なる詳細は、Crawley et al.,J. Med. Chem., 35 2600,
1992；及びCrawley et al., J. Med. Chem. 36 295,19
93に開示されている。
で極めて選択的でありかつ極めて活性が高く、喘息及び
慢性関節リウマチの経口投与による治療において評価さ
れている。ＺＤ−２１３８及びその誘導体に関するさら
なる詳細は、Crawley et al.,J. Med. Chem., 35 2600,
1992；及びCrawley et al., J. Med. Chem. 36 295,19
93に開示されている。
【０５２２】５−リポキシゲナーゼ阻害剤のさらに別個
のクラスは、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍの化
合物であるＳＢ−２１０６６１が属するクラスである。
ＳＢ−２１０６６１は式（５．２．１２）で表される。
のクラスは、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍの化
合物であるＳＢ−２１０６６１が属するクラスである。
ＳＢ−２１０６６１は式（５．２．１２）で表される。
【０５２３】
【化１４３】
【０５２４】５−リポキシゲナーゼ阻害剤の２つのさら
に別個の関連するクラスは、ピリジニル置換２−シアノ
ナフタレン化合物の系列及び２−シアノキノリン化合物
の系列（Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔが発見した）を含
む。５−リポキシゲナーゼ阻害剤のこうした２つのクラ
スは、それぞれ式（５．２．１３）及び（５．２．１
４）で表されるＬ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５
３０によって例示される。
に別個の関連するクラスは、ピリジニル置換２−シアノ
ナフタレン化合物の系列及び２−シアノキノリン化合物
の系列（Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔが発見した）を含
む。５−リポキシゲナーゼ阻害剤のこうした２つのクラ
スは、それぞれ式（５．２．１３）及び（５．２．１
４）で表されるＬ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５
３０によって例示される。
【０５２５】
【化１４４】
【０５２６】Ｌ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５３
０に関する詳細は、Dube et al., "Quinolines as pote
nt 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biolog
ical profile of L-746,530," Bioorganic & Medicinal
Chemistry 8 1255-1260, 1998；及びWO 95/03309（Fri
esen et al.）に開示されている。
０に関する詳細は、Dube et al., "Quinolines as pote
nt 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biolog
ical profile of L-746,530," Bioorganic & Medicinal
Chemistry 8 1255-1260, 1998；及びWO 95/03309（Fri
esen et al.）に開示されている。
【０５２７】式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａ ＺＤ
−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピラン類のクラ
ス；またはリード化合物である式（５．２．１２）のＳ
Ｂ−２１０６６１及びこれが属するクラス；またはＬ−
７３９，０１０が属するピリジニル置換２−シアノナフ
タレン化合物の系列、若しくはＬ−７４６，５３０が属
する２−シアノキノリン化合物の系列；または上述のク
ラスのいずれかの上記に説明した誘導体のいずれかを式
（１．０．０）の化合物と組み合わせて、本発明の実施
例を形成する。
−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピラン類のクラ
ス；またはリード化合物である式（５．２．１２）のＳ
Ｂ−２１０６６１及びこれが属するクラス；またはＬ−
７３９，０１０が属するピリジニル置換２−シアノナフ
タレン化合物の系列、若しくはＬ−７４６，５３０が属
する２−シアノキノリン化合物の系列；または上述のク
ラスのいずれかの上記に説明した誘導体のいずれかを式
（１．０．０）の化合物と組み合わせて、本発明の実施
例を形成する。
【０５２８】５−リポキシゲナーゼ酵素に加えて、ロイ
コトリエン類の生合成において重要な役割を果たす他の
内因性薬剤は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質
（ＦＬＡＰ）である。この役割は間接的なものであり、
５−リポキシゲナーゼ酵素の直接的な役割とは異なる。
とは言え、ロイコトリエン類の細胞合成を阻害するため
に５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のアンタゴニ
ストを用い、そのようなものとして式（１．０．０）の
化合物と組み合わせて使用して、本発明の実施例を形成
する。
コトリエン類の生合成において重要な役割を果たす他の
内因性薬剤は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質
（ＦＬＡＰ）である。この役割は間接的なものであり、
５−リポキシゲナーゼ酵素の直接的な役割とは異なる。
とは言え、ロイコトリエン類の細胞合成を阻害するため
に５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のアンタゴニ
ストを用い、そのようなものとして式（１．０．０）の
化合物と組み合わせて使用して、本発明の実施例を形成
する。
【０５２９】５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に
結合し、それによって、存在するアラキドン酸の内因性
プールの利用を阻害する化合物が、インドール及びキノ
リン構造から合成された；Ford-Hutchinson et al., Ib
id.; Rouzer et al. "MK-886, a potent and specific
leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reve
rses the membrane association of 5-lipoxygenase in
ionophore-challenged leukocytes," J. Biol. Chem.
265 1436-42, 1990; and Gorenne et al., "[(R)-2-qui
nolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic ac
id] (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis in
hibitor: effects on anti-IgE challenge in human ai
rways," J. Pharmacol. Exp. Ther. 268 868-72, 1994
を参照されたい。
結合し、それによって、存在するアラキドン酸の内因性
プールの利用を阻害する化合物が、インドール及びキノ
リン構造から合成された；Ford-Hutchinson et al., Ib
id.; Rouzer et al. "MK-886, a potent and specific
leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reve
rses the membrane association of 5-lipoxygenase in
ionophore-challenged leukocytes," J. Biol. Chem.
265 1436-42, 1990; and Gorenne et al., "[(R)-2-qui
nolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic ac
id] (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis in
hibitor: effects on anti-IgE challenge in human ai
rways," J. Pharmacol. Exp. Ther. 268 868-72, 1994
を参照されたい。
【０５３０】ＭＫ−５９１はキフリポンナトリウムと呼
ばれ、式（５．２．１５）で表される。
ばれ、式（５．２．１５）で表される。
【０５３１】
【化１４５】
【０５３２】上述のインドール及びキノリンのクラスの
化合物並びにこれが属する具体的な化合物であるＭＫ−
５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹ ｘ１００５、また
は上述のクラスのいずれかの上記に説明した誘導体のい
ずれかを式（１．０．０）の化合物と組み合わせて、本
発明の実施例を形成する。
化合物並びにこれが属する具体的な化合物であるＭＫ−
５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹ ｘ１００５、また
は上述のクラスのいずれかの上記に説明した誘導体のい
ずれかを式（１．０．０）の化合物と組み合わせて、本
発明の実施例を形成する。
【０５３３】９．２：ロイコトリエン類であるＬＴ
Ｂ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のための受容体ア
ンタゴニストと共に 式（１．０．０）の化合物の１種以上を、ロイコトリエ
ン類であるＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4の
ための受容体アンタゴニストと組み合わせて使用する。
炎症反応を仲介するという点でこうしたロイコトリエン
類のうち最も重要なものは、ＬＴＢ4及びＬＴＤ4であ
る。こうしたロイコトリエン類の受容体のためのアンタ
ゴニストのクラスを、下記の節において説明する。
Ｂ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のための受容体ア
ンタゴニストと共に 式（１．０．０）の化合物の１種以上を、ロイコトリエ
ン類であるＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4の
ための受容体アンタゴニストと組み合わせて使用する。
炎症反応を仲介するという点でこうしたロイコトリエン
類のうち最も重要なものは、ＬＴＢ4及びＬＴＤ4であ
る。こうしたロイコトリエン類の受容体のためのアンタ
ゴニストのクラスを、下記の節において説明する。
【０５３４】Ｌ−６５１，３９２を含む４−ブロモ−
２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン
類は、ＬＴＢ4のための強力な受容体アンタゴニストで
あり、米国特許第4,939,145号（Guindon et al.）及び
同第4,845,083号（Lau et al.）に説明されている。Ｌ
−６５１，３９２は式（５．２．１６）で表される。
２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン
類は、ＬＴＢ4のための強力な受容体アンタゴニストで
あり、米国特許第4,939,145号（Guindon et al.）及び
同第4,845,083号（Lau et al.）に説明されている。Ｌ
−６５１，３９２は式（５．２．１６）で表される。
【０５３５】
【化１４６】
【０５３６】ＣＧＳ−２５０１９ｃを含むアミジノ化合
物のクラスは、米国特許第5,451,700号（Morrissey及び
Suh）；同第5,488,160号（Morrissey）；及び同第5,63
9,768号（Morrissey及びSuh）に説明されている。ＬＴ
Ｂ4のためのこうした受容体アンタゴニストは、式
（５．２．１７）で表されるＣＧＳ−２５０１９ｃによ
って代表される。
物のクラスは、米国特許第5,451,700号（Morrissey及び
Suh）；同第5,488,160号（Morrissey）；及び同第5,63
9,768号（Morrissey及びSuh）に説明されている。ＬＴ
Ｂ4のためのこうした受容体アンタゴニストは、式
（５．２．１７）で表されるＣＧＳ−２５０１９ｃによ
って代表される。
【０５３７】
【化１４７】
【０５３８】オンタゾラストは、ＬＴＢ4のための受容
体アンタゴニストであるベンゾキサオールアミン類のク
ラスの１員であって、EP 535 521（Anderskewitz et a
l.）に説明されており、式（５．２．１８）で表され
る。
体アンタゴニストであるベンゾキサオールアミン類のク
ラスの１員であって、EP 535 521（Anderskewitz et a
l.）に説明されており、式（５．２．１８）で表され
る。
【０５３９】
【化１４８】
【０５４０】同じグループの研究者が、ＬＴＢ4のため
の受容体アンタゴニストであるベンゼンカルボキシイミ
ダミド類のクラスも発見しており、これはWO 97/21670
（Anderskewitz et al.）及びWO 98/11119（Anderskewi
tz et al.）に説明されており、式（５．２．１９）で
表されるＢＩＩＬ ２８４／２６０によって代表され
る。
の受容体アンタゴニストであるベンゼンカルボキシイミ
ダミド類のクラスも発見しており、これはWO 97/21670
（Anderskewitz et al.）及びWO 98/11119（Anderskewi
tz et al.）に説明されており、式（５．２．１９）で
表されるＢＩＩＬ ２８４／２６０によって代表され
る。
【０５４１】
【化１４９】
【０５４２】ザフィルルカストは、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、
及びＬＴＥ4のための受容体アンタゴニストであって、
Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）という名称で市販されて
いる。これは、米国特許第4,859,692号（Bernstein et
al.）；同第5,319,097号（Holohan及びEdwards）；同第
5,294,636号（Edwards及びSherwood）；同第5,482,963
号；同第5,583,152号（Bernstein et al.）；及び同第
5,612,367号（Timko et al.）に説明されている複素環
アミド誘導体のクラスに属する。ザフィルルカストは式
（５．２．２０）で表される。
及びＬＴＥ4のための受容体アンタゴニストであって、
Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）という名称で市販されて
いる。これは、米国特許第4,859,692号（Bernstein et
al.）；同第5,319,097号（Holohan及びEdwards）；同第
5,294,636号（Edwards及びSherwood）；同第5,482,963
号；同第5,583,152号（Bernstein et al.）；及び同第
5,612,367号（Timko et al.）に説明されている複素環
アミド誘導体のクラスに属する。ザフィルルカストは式
（５．２．２０）で表される。
【０５４３】
【化１５０】
【０５４４】アブルカストは、Ｒｏ ２３−３５４４／
００１と呼ばれるＬＴＤ4のための受容体アンタゴニス
トであり、式（５．２．２１）で表される。
００１と呼ばれるＬＴＤ4のための受容体アンタゴニス
トであり、式（５．２．２１）で表される。
【０５４５】
【化１５１】
【０５４６】モンテルカストは、ＬＴＤ4のための受容
体アンタゴニストであって、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録
商標）という名称で市販されており、米国特許第5,565,
473号に説明されている。モンテルカストは式（５．
２．２２）で表される。
体アンタゴニストであって、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録
商標）という名称で市販されており、米国特許第5,565,
473号に説明されている。モンテルカストは式（５．
２．２２）で表される。
【０５４７】
【化１５２】
【０５４８】ＬＴＤ4のための他の受容体アンタゴニス
トとしては、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６
７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラ
ルカスト（ＣＧＰ ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹ ｘ
７１９５が挙げられる。
トとしては、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６
７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラ
ルカスト（ＣＧＰ ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹ ｘ
７１９５が挙げられる。
【０５４９】Ｌ−６５１，３９２を含む上述のフェノチ
アジン−３−オンのクラスの化合物；ＣＧＳ−２５０１
９ｃを含むアミジノ化合物のクラス；オンタゾラストを
含むベンゾキサオールアミンのクラス；ＢＩＩＬ ２８
４／２６０によって代表されるベンゼンカルボキシイミ
ダミド類のクラス；ザフィルルカストを含む複素環アミ
ド誘導体；アブルカスト及びモンテルカスト並びにこれ
らが属する化合物のクラス；または上述のクラスのいず
れかの上記に説明した誘導体のいずれかを式（１．０．
０）の化合物と組み合わせて、本発明の実施例を形成す
る。
アジン−３−オンのクラスの化合物；ＣＧＳ−２５０１
９ｃを含むアミジノ化合物のクラス；オンタゾラストを
含むベンゾキサオールアミンのクラス；ＢＩＩＬ ２８
４／２６０によって代表されるベンゼンカルボキシイミ
ダミド類のクラス；ザフィルルカストを含む複素環アミ
ド誘導体；アブルカスト及びモンテルカスト並びにこれ
らが属する化合物のクラス；または上述のクラスのいず
れかの上記に説明した誘導体のいずれかを式（１．０．
０）の化合物と組み合わせて、本発明の実施例を形成す
る。
【０５５０】９．３：さらなる組合せを形成するために
他の治療剤と共に 式（１．０．０）の化合物の１種以上を他の治療剤並び
に非治療剤と一緒に使用して、本発明のさらなる実施例
である組合せであって、本明細書において説明するかな
りの数の様々な疾患、障害及び状態の治療において有用
な組合せを形成する。前記実施例は、式（１．０．０）
の化合物の１種以上を以下のものの１種以上と一緒に含
む： （ａ）ＰＤＥ４阻害剤； （ｂ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；また
は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）
アンタゴニスト； （ｃ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の二重阻害剤
及び血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト； （ｄ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のアン
タゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴ
ＲＡｓ）； （ｅ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェ
キソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及び
クロルフェニラミンを含む抗ヒスタミン性Ｈ1受容体ア
ンタゴニスト； （ｆ）胃保護性Ｈ2受容体アンタゴニスト； （ｇ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニ
ルプロパノールアミン、偽性エフェドリン、塩酸ナファ
ゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリ
ン、塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチルノルエピネ
フリンを含む、充血除去用に経口または局所投与される
α1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮
性交感神経作用剤； （ｈ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤と組
み合わせたα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニス
ト； （ｉ）臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭
化オキシトロピウム；ピレンゼピン；及びテレンゼピン
を含む抗コリン作用剤； （ｊ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソ
プレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモ
テロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレ
ナリン、ビトルテロールメシラート、及びピルブテロー
ルを含むβ1−乃至β4−アドレナリン受容体アゴニス
ト； （ｋ）テオフィリン及びアミノフィリン； （ｌ）クロモグリク酸ナトリウム； （ｍ）ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アン
タゴニスト； （ｎ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）；ロフェコキ
シブを含むＣＯＸ−２選択的阻害剤；及び一酸化窒素Ｎ
ＳＡＩＤｓ； （ｏ）インスリン様増殖因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）模
倣薬； （ｐ）シクレソニド； （ｑ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、
トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメ
タゾン、ブデソニド、フルチカゾンプロピオナート、及
びモメタゾンフロアートを含む、全身の副作用が低減し
た吸入グルココルチコイド類； （ｒ）トリプターゼ阻害剤； （ｓ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト； （ｔ）内因性炎症因子に対して活性のあるモノクローナ
ル抗体； （ｕ）ＩＰＬ ５７６； （ｖ）エタネルセプト、インフリキシマブ、及びＤ２Ｅ
７を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤； （ｗ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤｓ； （ｘ）ＴＣＲペプチド； （Ｙ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤； （Ｚ）ＩＭＰＤＨ阻害剤； （ａａ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害
剤； （ｂｂ）カテプシン類； （ｃｃ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤； （ｄｄ）グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害
剤； （ｅｅ）キニン−Ｂ1−及びＢ2−受容体アンタゴニス
ト； （ｆｆ）様々な親水性基と一緒になったオーロチオ基の
形態の金； （ｇｇ）シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトト
レキサート等の免疫抑制剤； （ｈｈ）コルヒチン等の抗痛風剤； （ｉｉ）アロプリノール等のキサンチンオキシダーゼ阻
害剤； （ｊｊ）プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベン
ズブロマロン等の尿酸排泄促進剤； （ｋｋ）抗腫瘍薬、特に、ビンブラスチン及びビンクリ
スチン等のビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂薬； （ｌｌ）成長ホルモン分泌促進剤； （ｍｍ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、
すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゲラ
チナーゼ、並びにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−
１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、
コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン
−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−
１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）の
阻害剤； （ｎｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）； （ｏｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）； （ｐｐ）塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）等の線
維芽細胞増殖因子； （ｑｑ）顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ）； （ｒｒ）カプサイシン； （ｓｓ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タル
ネタント）；及びＤ−４４１８からなる群から選択され
る、タキキニンＮＫ1及びＮＫ3受容体アンタゴニスト； （ｔｔ）ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２からなる群から
選択されるエラスターゼ阻害剤； （ｕｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト。
他の治療剤と共に 式（１．０．０）の化合物の１種以上を他の治療剤並び
に非治療剤と一緒に使用して、本発明のさらなる実施例
である組合せであって、本明細書において説明するかな
りの数の様々な疾患、障害及び状態の治療において有用
な組合せを形成する。前記実施例は、式（１．０．０）
の化合物の１種以上を以下のものの１種以上と一緒に含
む： （ａ）ＰＤＥ４阻害剤； （ｂ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；また
は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）
アンタゴニスト； （ｃ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の二重阻害剤
及び血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト； （ｄ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のアン
タゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴ
ＲＡｓ）； （ｅ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェ
キソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及び
クロルフェニラミンを含む抗ヒスタミン性Ｈ1受容体ア
ンタゴニスト； （ｆ）胃保護性Ｈ2受容体アンタゴニスト； （ｇ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニ
ルプロパノールアミン、偽性エフェドリン、塩酸ナファ
ゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリ
ン、塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチルノルエピネ
フリンを含む、充血除去用に経口または局所投与される
α1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮
性交感神経作用剤； （ｈ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤と組
み合わせたα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニス
ト； （ｉ）臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭
化オキシトロピウム；ピレンゼピン；及びテレンゼピン
を含む抗コリン作用剤； （ｊ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソ
プレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモ
テロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレ
ナリン、ビトルテロールメシラート、及びピルブテロー
ルを含むβ1−乃至β4−アドレナリン受容体アゴニス
ト； （ｋ）テオフィリン及びアミノフィリン； （ｌ）クロモグリク酸ナトリウム； （ｍ）ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アン
タゴニスト； （ｎ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）；ロフェコキ
シブを含むＣＯＸ−２選択的阻害剤；及び一酸化窒素Ｎ
ＳＡＩＤｓ； （ｏ）インスリン様増殖因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）模
倣薬； （ｐ）シクレソニド； （ｑ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、
トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメ
タゾン、ブデソニド、フルチカゾンプロピオナート、及
びモメタゾンフロアートを含む、全身の副作用が低減し
た吸入グルココルチコイド類； （ｒ）トリプターゼ阻害剤； （ｓ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト； （ｔ）内因性炎症因子に対して活性のあるモノクローナ
ル抗体； （ｕ）ＩＰＬ ５７６； （ｖ）エタネルセプト、インフリキシマブ、及びＤ２Ｅ
７を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）剤； （ｗ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤｓ； （ｘ）ＴＣＲペプチド； （Ｙ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤； （Ｚ）ＩＭＰＤＨ阻害剤； （ａａ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害
剤； （ｂｂ）カテプシン類； （ｃｃ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤； （ｄｄ）グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害
剤； （ｅｅ）キニン−Ｂ1−及びＢ2−受容体アンタゴニス
ト； （ｆｆ）様々な親水性基と一緒になったオーロチオ基の
形態の金； （ｇｇ）シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトト
レキサート等の免疫抑制剤； （ｈｈ）コルヒチン等の抗痛風剤； （ｉｉ）アロプリノール等のキサンチンオキシダーゼ阻
害剤； （ｊｊ）プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベン
ズブロマロン等の尿酸排泄促進剤； （ｋｋ）抗腫瘍薬、特に、ビンブラスチン及びビンクリ
スチン等のビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂薬； （ｌｌ）成長ホルモン分泌促進剤； （ｍｍ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、
すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゲラ
チナーゼ、並びにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−
１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、
コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン
−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−
１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）の
阻害剤； （ｎｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）； （ｏｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）； （ｐｐ）塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）等の線
維芽細胞増殖因子； （ｑｑ）顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ）； （ｒｒ）カプサイシン； （ｓｓ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タル
ネタント）；及びＤ−４４１８からなる群から選択され
る、タキキニンＮＫ1及びＮＫ3受容体アンタゴニスト； （ｔｔ）ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２からなる群から
選択されるエラスターゼ阻害剤； （ｕｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト。
【０５５１】１０．０：医薬組成物及び製剤 下記の説明は、式（１．０．０）の化合物を、望ましい
場合には他の治療剤または非治療剤と一緒に、通例は従
来の薬学的に許容可能なキャリアであるものと組み合わ
せることで、任意の患者について利用され、並びに任意
の患者に対し治療している最中の疾患、障害または状態
に適切な様々な投与経路に適した剤形を形成する様式に
関する。
場合には他の治療剤または非治療剤と一緒に、通例は従
来の薬学的に許容可能なキャリアであるものと組み合わ
せることで、任意の患者について利用され、並びに任意
の患者に対し治療している最中の疾患、障害または状態
に適切な様々な投与経路に適した剤形を形成する様式に
関する。
【０５５２】本発明の医薬組成物は、本発明の上記に説
明した阻害性化合物かまたは上記に説明したその薬学的
に許容可能な塩の任意の１種以上を、薬学的に許容可能
なキャリアと一緒に、関連技術において周知のこのよう
なキャリアの特性及び期待する性能に従って含む。
明した阻害性化合物かまたは上記に説明したその薬学的
に許容可能な塩の任意の１種以上を、薬学的に許容可能
なキャリアと一緒に、関連技術において周知のこのよう
なキャリアの特性及び期待する性能に従って含む。
【０５５３】単一の剤形を製造するためにキャリヤ材料
と組み合わせてよい有効成分の量は、治療される宿主及
び個々の投与様式に応じて変化しよう。しかしながら、
個々のいずれの患者についても、具体的な用量及び処方
計画は、用いる個々の化合物の活性、年齢、体重、全般
的な健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物
の組合わせ、及び治療する医師の判断、並びに治療され
る個々の疾患の程度を含めた様々な要因に依存すること
は理解できよう。有効成分の量はまた、有効成分と共に
共投与される治療剤または予防剤（もしあれば）にも依
存する可能性がある。
と組み合わせてよい有効成分の量は、治療される宿主及
び個々の投与様式に応じて変化しよう。しかしながら、
個々のいずれの患者についても、具体的な用量及び処方
計画は、用いる個々の化合物の活性、年齢、体重、全般
的な健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物
の組合わせ、及び治療する医師の判断、並びに治療され
る個々の疾患の程度を含めた様々な要因に依存すること
は理解できよう。有効成分の量はまた、有効成分と共に
共投与される治療剤または予防剤（もしあれば）にも依
存する可能性がある。
【０５５４】本発明の上記に説明した化合物は、酸、エ
ステル、または、説明した化合物が属する他の化学的ク
ラスの化合物の形態で利用してよい。こうした化合物
を、上記に詳細に説明しまた従来技術において周知の手
順に従って様々な有機及び無機酸並びに塩基から誘導さ
れた薬学的に許容可能な塩類の形態で利用することも、
本発明の範囲内にある。式（１．０．０）の化合物を含
む有効成分はしばしばその塩の形態で利用され、特に、
該塩形態が、前記有効成分の遊離形態または従来利用さ
れている前記有効成分の何らかの他の塩形態と比較し
て、改良された薬動学的特性を前記有効成分に与える場
合にそうである。前記有効成分の薬学的に許容可能な塩
形態は、従来持たなかった望ましい薬動学的特性を前記
有効成分にまず与えるもの、さらには体内での治療活性
に関して前記有効成分の薬力学にプラスの影響を与える
ものであってもよい。
ステル、または、説明した化合物が属する他の化学的ク
ラスの化合物の形態で利用してよい。こうした化合物
を、上記に詳細に説明しまた従来技術において周知の手
順に従って様々な有機及び無機酸並びに塩基から誘導さ
れた薬学的に許容可能な塩類の形態で利用することも、
本発明の範囲内にある。式（１．０．０）の化合物を含
む有効成分はしばしばその塩の形態で利用され、特に、
該塩形態が、前記有効成分の遊離形態または従来利用さ
れている前記有効成分の何らかの他の塩形態と比較し
て、改良された薬動学的特性を前記有効成分に与える場
合にそうである。前記有効成分の薬学的に許容可能な塩
形態は、従来持たなかった望ましい薬動学的特性を前記
有効成分にまず与えるもの、さらには体内での治療活性
に関して前記有効成分の薬力学にプラスの影響を与える
ものであってもよい。
【０５５５】好ましい影響を受ける可能性がある前記有
効成分の薬動学的特性としては、例えば、前記有効成分
が細胞膜を通って輸送される際の様式であって、前記有
効成分の吸収、分布、生体内変化及び排泄に直接的でプ
ラスの影響を結果として与えることができるような様式
が挙げられる。医薬組成物の投与経路は重要であり、様
々な解剖学的、生理学的及び病理学的要因が生物学的利
用率に重大な影響を与える可能性はあるが、前記有効成
分の溶解度は、通常は、利用される具体的なその塩形態
の性質に依存する。さらに、当業者であれば理解できる
ように、前記有効成分の水溶液は、治療される患者の体
内への前記有効成分の吸収を最も速やかにしようが、そ
の一方、脂質溶液及び懸濁液並びに固体剤形は、前記有
効成分の吸収をより遅くしよう。安全性、簡便さ、及び
経済性の理由から、前記有効成分の経口摂取が最も好ま
しい投与経路であるが、このような経口剤形の吸収は、
極性等の物理的特性、胃腸粘膜の刺激によって起きる嘔
吐、消化酵素及び低pHによる分解、食物または他の薬物
の存在下での不規則な吸収または推進、並びに粘膜、腸
内細菌叢または肝臓の酵素による代謝によって悪影響を
受ける可能性がある。前記有効成分を薬学的に許容可能
な様々な塩形態にすることは、経口剤形の吸収に関して
生じる上述の諸問題のうちの１つ以上を解決または軽減
するのに有効となりうる。
効成分の薬動学的特性としては、例えば、前記有効成分
が細胞膜を通って輸送される際の様式であって、前記有
効成分の吸収、分布、生体内変化及び排泄に直接的でプ
ラスの影響を結果として与えることができるような様式
が挙げられる。医薬組成物の投与経路は重要であり、様
々な解剖学的、生理学的及び病理学的要因が生物学的利
用率に重大な影響を与える可能性はあるが、前記有効成
分の溶解度は、通常は、利用される具体的なその塩形態
の性質に依存する。さらに、当業者であれば理解できる
ように、前記有効成分の水溶液は、治療される患者の体
内への前記有効成分の吸収を最も速やかにしようが、そ
の一方、脂質溶液及び懸濁液並びに固体剤形は、前記有
効成分の吸収をより遅くしよう。安全性、簡便さ、及び
経済性の理由から、前記有効成分の経口摂取が最も好ま
しい投与経路であるが、このような経口剤形の吸収は、
極性等の物理的特性、胃腸粘膜の刺激によって起きる嘔
吐、消化酵素及び低pHによる分解、食物または他の薬物
の存在下での不規則な吸収または推進、並びに粘膜、腸
内細菌叢または肝臓の酵素による代謝によって悪影響を
受ける可能性がある。前記有効成分を薬学的に許容可能
な様々な塩形態にすることは、経口剤形の吸収に関して
生じる上述の諸問題のうちの１つ以上を解決または軽減
するのに有効となりうる。
【０５５６】上記に詳述した薬学的に許容可能な塩の中
で好ましいものとしては、酢酸塩、ベシラート、クエン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬
尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マン
デル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホ
ン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸
塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリン
ゴ酸塩、トシラート、及びトロメタミンが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
で好ましいものとしては、酢酸塩、ベシラート、クエン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬
尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マン
デル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホ
ン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸
塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリン
ゴ酸塩、トシラート、及びトロメタミンが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【０５５７】本発明の化合物が、このような薬学的に許
容可能な塩類を形成できる基を１個よりも多く含む場
合、多塩形態が本発明の範囲内に含まれる。代表的な多
塩形態の例としては、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル
酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、及び
三塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
容可能な塩類を形成できる基を１個よりも多く含む場
合、多塩形態が本発明の範囲内に含まれる。代表的な多
塩形態の例としては、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル
酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、及び
三塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０５５８】本発明の医薬組成物は、本発明の上記に説
明した阻害性化合物かまたは上記に説明したその薬学的
に許容可能な塩の任意の１種以上を、薬学的に許容可能
なキャリアと一緒に、関連技術において周知のこのよう
なキャリアの特性及び期待する性能に従って含む。
明した阻害性化合物かまたは上記に説明したその薬学的
に許容可能な塩の任意の１種以上を、薬学的に許容可能
なキャリアと一緒に、関連技術において周知のこのよう
なキャリアの特性及び期待する性能に従って含む。
【０５５９】本明細書において使用する“キャリヤ”と
いう用語には、許容可能な希釈剤、賦形剤、アジュバン
ト、ビヒクル、溶解助剤、粘度調節剤、保存剤、及び最
終的な医薬組成物に好ましい特性を付与するための、当
業者に周知の他の物質が含まれる。このようなキャリヤ
を説明するために、本発明の医薬組成物において使用で
きる薬学的に許容可能なキャリヤについて下記に簡単に
考察し、その後、様々なタイプの成分についてより詳細
に説明する。代表的なキャリヤとしては、イオン交換組
成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチ
ン；血清タンパク質の例えばヒト血清アルブミン；リン
酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽
和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水素化パーム
油；水；塩類または電解質の例えば硫酸プロラミン、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナト
リウム、及び亜鉛塩；コロイドシリカ；三ケイ酸マグネ
シウム；ポリビニルピロリドン；セルロースに基づく物
質の例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース；ポ
リエチレングリコール；ポリアクリラート類；ワックス
類；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポ
リマー類；並びに羊毛脂が挙げられるが、決してこれら
に限定されるものではない。
いう用語には、許容可能な希釈剤、賦形剤、アジュバン
ト、ビヒクル、溶解助剤、粘度調節剤、保存剤、及び最
終的な医薬組成物に好ましい特性を付与するための、当
業者に周知の他の物質が含まれる。このようなキャリヤ
を説明するために、本発明の医薬組成物において使用で
きる薬学的に許容可能なキャリヤについて下記に簡単に
考察し、その後、様々なタイプの成分についてより詳細
に説明する。代表的なキャリヤとしては、イオン交換組
成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチ
ン；血清タンパク質の例えばヒト血清アルブミン；リン
酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽
和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水素化パーム
油；水；塩類または電解質の例えば硫酸プロラミン、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナト
リウム、及び亜鉛塩；コロイドシリカ；三ケイ酸マグネ
シウム；ポリビニルピロリドン；セルロースに基づく物
質の例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース；ポ
リエチレングリコール；ポリアクリラート類；ワックス
類；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポ
リマー類；並びに羊毛脂が挙げられるが、決してこれら
に限定されるものではない。
【０５６０】より詳細には、本発明の医薬組成物におい
て使用するキャリヤは、以下の節に記述するものから本
質的になる群から独立して選択される構成員である様々
なクラス及び種類の添加剤を含む。
て使用するキャリヤは、以下の節に記述するものから本
質的になる群から独立して選択される構成員である様々
なクラス及び種類の添加剤を含む。
【０５６１】所望のまたは予め定められたpHを得るため
に、酸性化剤及びアルカリ性化剤を加える。酸性化剤に
は、例えば酢酸、氷酢酸、リンゴ酸、及びプロピオン酸
が含まれる。より強い酸の例えば塩酸、硝酸及び硫酸も
使用できるが、好ましさの程度がより低い。アルカリ性
化剤としては、例えばエデトール、炭酸カリウム、水酸
化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び
水酸化ナトリウムが挙げられる。活性アミン基を含むア
ルカリ性化剤の例えばジエタノールアミン及びトロラミ
ンも使用してよい。
に、酸性化剤及びアルカリ性化剤を加える。酸性化剤に
は、例えば酢酸、氷酢酸、リンゴ酸、及びプロピオン酸
が含まれる。より強い酸の例えば塩酸、硝酸及び硫酸も
使用できるが、好ましさの程度がより低い。アルカリ性
化剤としては、例えばエデトール、炭酸カリウム、水酸
化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び
水酸化ナトリウムが挙げられる。活性アミン基を含むア
ルカリ性化剤の例えばジエタノールアミン及びトロラミ
ンも使用してよい。
【０５６２】医薬組成物をかなりの圧力下でエアロゾル
として送達する予定である場合、エアロゾル噴射剤が必
要である。このような噴射剤としては、例として、許容
可能なフルオロクロロ炭化水素の例えばジクロロジフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及びトリ
クロロモノフルオロメタン；窒素；または揮発性炭化水
素の例えばブタン、プロパン、イソブタン若しくはこれ
らの混合物が挙げられる。
として送達する予定である場合、エアロゾル噴射剤が必
要である。このような噴射剤としては、例として、許容
可能なフルオロクロロ炭化水素の例えばジクロロジフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及びトリ
クロロモノフルオロメタン；窒素；または揮発性炭化水
素の例えばブタン、プロパン、イソブタン若しくはこれ
らの混合物が挙げられる。
【０５６３】不都合な状態になりやすい皮膚の領域に、
または細菌、真菌若しくは原虫による感染に対して皮膚
を露出するような持続性の擦過傷若しくは切り傷に本医
薬組成物を局所適用する場合、抗菌剤、抗真菌剤及び抗
原虫剤を含む抗微生物剤を加える。抗微生物剤として
は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニル
エチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリ
ウム、及びソルビン酸等の化合物が挙げられる。抗真菌
剤としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベ
ン、メチルパラベン、プロピルパラベン、及び安息香酸
ナトリウム等の化合物が挙げられる。
または細菌、真菌若しくは原虫による感染に対して皮膚
を露出するような持続性の擦過傷若しくは切り傷に本医
薬組成物を局所適用する場合、抗菌剤、抗真菌剤及び抗
原虫剤を含む抗微生物剤を加える。抗微生物剤として
は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニル
エチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリ
ウム、及びソルビン酸等の化合物が挙げられる。抗真菌
剤としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベ
ン、メチルパラベン、プロピルパラベン、及び安息香酸
ナトリウム等の化合物が挙げられる。
【０５６４】抗微生物性保存剤は、有害となる可能性の
ある微生物の増殖に対して本発明の医薬組成物を保護す
るために加える。微生物は通常は水相に侵入するが、場
合によっては組成物の油相中でも増殖する可能性があ
る。従って、水溶性及び脂溶性の両方を有する保存剤が
望ましい。適切な抗微生物性保存剤としては、例えば、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオ
ン酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリ
ウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナト
リウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
ベンジルアルコール、ヒダントイン誘導体、第四級アン
モニウム化合物及び陽イオン性ポリマー類、イミダゾリ
ジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、並びにエチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）三ナトリウムが挙げられる。保
存剤は、好ましくは全組成物の約０．０１〜約２．０重
量％の範囲にわたる量で用いられる。
ある微生物の増殖に対して本発明の医薬組成物を保護す
るために加える。微生物は通常は水相に侵入するが、場
合によっては組成物の油相中でも増殖する可能性があ
る。従って、水溶性及び脂溶性の両方を有する保存剤が
望ましい。適切な抗微生物性保存剤としては、例えば、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオ
ン酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリ
ウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナト
リウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
ベンジルアルコール、ヒダントイン誘導体、第四級アン
モニウム化合物及び陽イオン性ポリマー類、イミダゾリ
ジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、並びにエチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）三ナトリウムが挙げられる。保
存剤は、好ましくは全組成物の約０．０１〜約２．０重
量％の範囲にわたる量で用いられる。
【０５６５】本医薬組成物自体に存在するかまたは使用
環境中に存在する酸化剤による損傷または劣化から本組
成物の成分の全てを保護するために、抗酸化剤の例えば
アノキソマー、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒド
ロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リ
ン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピルオクチ
ル及びドデシル、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化硫
黄、並びにトコフェロール類を加える。
環境中に存在する酸化剤による損傷または劣化から本組
成物の成分の全てを保護するために、抗酸化剤の例えば
アノキソマー、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒド
ロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リ
ン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピルオクチ
ル及びドデシル、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化硫
黄、並びにトコフェロール類を加える。
【０５６６】組成物の所望のpHを確立した後、外部物質
の影響及び組成物の成分の平衡移動の影響を受けないよ
うに維持するために、緩衝剤を使用する。緩衝剤は、医
薬組成物の製造の当業者が熟知しているものの中から選
択でき、例えば酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、
一塩基性リン酸カリウム、及び酒石酸である。
の影響及び組成物の成分の平衡移動の影響を受けないよ
うに維持するために、緩衝剤を使用する。緩衝剤は、医
薬組成物の製造の当業者が熟知しているものの中から選
択でき、例えば酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、
一塩基性リン酸カリウム、及び酒石酸である。
【０５６７】医薬組成物のイオン強度を維持する助けと
するために、また、分解性化合物及び金属に結合してこ
れらを有効に除去するために、キレート化剤を使用し、
これには例えばエデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリ
ウム、及びエデト酸が含まれる。
するために、また、分解性化合物及び金属に結合してこ
れらを有効に除去するために、キレート化剤を使用し、
これには例えばエデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリ
ウム、及びエデト酸が含まれる。
【０５６８】本発明の医薬組成物を局所適用する予定で
ある場合、皮膚科学的活性剤の例えば下記の薬剤を加え
る：創傷治癒剤の例えばペプチド誘導体、酵母、パンテ
ノール、ヘキシルレゾルシノール、フェノール、塩酸テ
トラサイクリン、ラミン及びキネチン；皮膚癌の治療の
ためのレチノイドの例えばレチノール、トレチノイン、
イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、及
びアロチノイド；皮膚感染の治療のための緩和な抗菌剤
の例えばレゾルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイ
ル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル、エリスロマ
イシン、及びクリンダマイシン；体部白癬、足部白癬、
カンジダ症及びでん風の治療のための抗真菌剤の例えば
グリセオフルビン、アゾール類の例えばミコナゾール、
エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、及
びケトコナゾール、並びにアリルアミン類の例えばナフ
チフィン及びテルフィナフィン；皮膚の単純疱疹、帯状
疱疹、及び水痘の治療のための抗ウイルス剤の例えばア
シクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビル；
そう痒症、アトピー性及び接触性皮膚炎の治療のための
抗ヒスタミン薬の例えばジフェンヒドラミン、テルフェ
ナジン、アステミゾール、ロラタジン、セチリジン、ア
クリバスチン、及びテメラスチン；疼痛、刺激及びそう
痒を緩和するための局所麻酔薬の例えばベンゾカイン、
リドカイン、ジブカイン、及び塩酸プラモキシン；疼痛
及び炎症を緩和するための局所鎮痛薬の例えばサリチル
酸メチル、ショウノウ、メントール、及びレゾルシノー
ル；感染を防ぐための局所消毒薬の例えば塩化ベンザル
コニウム及びポビドン−ヨウ素；並びにビタミン及びそ
の誘導体の例えばトコフェロール、酢酸トコフェロー
ル、レチノイン酸及びレチノール。
ある場合、皮膚科学的活性剤の例えば下記の薬剤を加え
る：創傷治癒剤の例えばペプチド誘導体、酵母、パンテ
ノール、ヘキシルレゾルシノール、フェノール、塩酸テ
トラサイクリン、ラミン及びキネチン；皮膚癌の治療の
ためのレチノイドの例えばレチノール、トレチノイン、
イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、及
びアロチノイド；皮膚感染の治療のための緩和な抗菌剤
の例えばレゾルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイ
ル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル、エリスロマ
イシン、及びクリンダマイシン；体部白癬、足部白癬、
カンジダ症及びでん風の治療のための抗真菌剤の例えば
グリセオフルビン、アゾール類の例えばミコナゾール、
エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、及
びケトコナゾール、並びにアリルアミン類の例えばナフ
チフィン及びテルフィナフィン；皮膚の単純疱疹、帯状
疱疹、及び水痘の治療のための抗ウイルス剤の例えばア
シクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビル；
そう痒症、アトピー性及び接触性皮膚炎の治療のための
抗ヒスタミン薬の例えばジフェンヒドラミン、テルフェ
ナジン、アステミゾール、ロラタジン、セチリジン、ア
クリバスチン、及びテメラスチン；疼痛、刺激及びそう
痒を緩和するための局所麻酔薬の例えばベンゾカイン、
リドカイン、ジブカイン、及び塩酸プラモキシン；疼痛
及び炎症を緩和するための局所鎮痛薬の例えばサリチル
酸メチル、ショウノウ、メントール、及びレゾルシノー
ル；感染を防ぐための局所消毒薬の例えば塩化ベンザル
コニウム及びポビドン−ヨウ素；並びにビタミン及びそ
の誘導体の例えばトコフェロール、酢酸トコフェロー
ル、レチノイン酸及びレチノール。
【０５６９】安定な製剤を製造するための助剤として分
散剤及び沈殿防止剤を使用し、これには例えばポリギー
ナン、ポビドン、及び二酸化ケイ素が含まれる。
散剤及び沈殿防止剤を使用し、これには例えばポリギー
ナン、ポビドン、及び二酸化ケイ素が含まれる。
【０５７０】皮膚軟化剤は、皮膚、特に過度の水分喪失
のために乾燥した皮膚を軟化し、和らげるための、好ま
しくは非油性で水溶性の薬剤である。このような薬剤
は、局所適用のための本発明の医薬組成物と共に使用さ
れ、例えば下記のものがこれに含まれる：炭化水素油及
びワックス類、トリグリセリドエステル、アセチル化モ
ノグリセリド、Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸のメチル及びその他の
エステル、Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸、Ｃ10〜Ｃ20脂肪族アルコ
ール、ラノリン及び誘導体、多価アルコールエステルの
例えばポリエチレングリコール（２００〜６００）のエ
ステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ワックスエステル、リン脂質、及びステロール；水
中油滴型エマルションを製造するために使用する乳化
剤；賦形剤の例えばラウロカプラム及びポリエチレング
リコールモノメチルエーテル；湿潤剤の例えばソルビト
ール、グリセリン及びヒアルロン酸；軟膏基剤の例えば
ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ラノリン、及
びポロキサマー；浸透促進剤の例えばジメチルイソソル
ビド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、及びジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；保存剤の例えば塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化
セチルピリジニウム、プロピルパラベン、第四級アンモ
ニウム化合物の例えば安息香酸カリウム、及びチメロサ
ール；シクロデキストリン類を含む金属イオン封鎖剤；
溶媒の例えばアセトン、アルコール、アミレン水和物、
ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチ
ル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピル
アルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコ
ール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエ
チレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリ
ルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコ
ールジアセテート、ゴマ油、及び精製水；安定剤の例え
ばカルシウムサッカレート及びチモール；界面活性剤の
例えば塩化ラピリウム；ラウレス４、すなわちα−ドデ
シル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタン
ジイル）、またはポリエチレングリコールモノドデシル
エーテル。
のために乾燥した皮膚を軟化し、和らげるための、好ま
しくは非油性で水溶性の薬剤である。このような薬剤
は、局所適用のための本発明の医薬組成物と共に使用さ
れ、例えば下記のものがこれに含まれる：炭化水素油及
びワックス類、トリグリセリドエステル、アセチル化モ
ノグリセリド、Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸のメチル及びその他の
エステル、Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸、Ｃ10〜Ｃ20脂肪族アルコ
ール、ラノリン及び誘導体、多価アルコールエステルの
例えばポリエチレングリコール（２００〜６００）のエ
ステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ワックスエステル、リン脂質、及びステロール；水
中油滴型エマルションを製造するために使用する乳化
剤；賦形剤の例えばラウロカプラム及びポリエチレング
リコールモノメチルエーテル；湿潤剤の例えばソルビト
ール、グリセリン及びヒアルロン酸；軟膏基剤の例えば
ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ラノリン、及
びポロキサマー；浸透促進剤の例えばジメチルイソソル
ビド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、及びジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；保存剤の例えば塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化
セチルピリジニウム、プロピルパラベン、第四級アンモ
ニウム化合物の例えば安息香酸カリウム、及びチメロサ
ール；シクロデキストリン類を含む金属イオン封鎖剤；
溶媒の例えばアセトン、アルコール、アミレン水和物、
ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチ
ル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピル
アルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコ
ール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエ
チレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリ
ルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコ
ールジアセテート、ゴマ油、及び精製水；安定剤の例え
ばカルシウムサッカレート及びチモール；界面活性剤の
例えば塩化ラピリウム；ラウレス４、すなわちα−ドデ
シル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタン
ジイル）、またはポリエチレングリコールモノドデシル
エーテル。
【０５７１】水中油滴型エマルションが本発明の医薬組
成物のベースである場合、このエマルションを製造する
ために乳化剤（乳化剤、剛化剤及びエマルション佐剤を
含む）を使用する。このような乳化剤としては、例えば
下記のものが含まれる：非イオン性乳化剤の例えばＣ10
〜Ｃ20脂肪族アルコール、及び２〜２０モルのエチレン
オキシドまたはプロピレンオキシドと縮合した前記脂肪
族アルコール、２〜２０モルのエチレンオキシドと縮合
した（Ｃ6〜Ｃ12）アルキルフェノール、エチレングリ
コールのモノ−及びジ−Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸エステル、Ｃ
10〜Ｃ20脂肪酸モノグリセリド、ジエチレングリコー
ル、ＭＷ２００〜６０００のポリエチレングリコール、
ＭＷ２００〜３０００のポリプロピレングリコール、並
びに特にソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレ
ンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水
性ワックスエステル、セトステアリルアルコール、オレ
イルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロー
ル、モノ−及びジグリセリド、グリセリルモノステアレ
ート、ポリエチレングリコールモノステアレート、エチ
レングリコール及びポリオキシエチレングリコールの混
合モノ−及びジステアリン酸エステル、プロピレングリ
コールモノステアレート、並びにヒドロキシプロピルセ
ルロース。活性アミン基を含む乳化剤も使用でき、一般
に陰イオン性乳化剤、例として脂肪酸セッケンの例えば
Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸のナトリウム、カリウム及びトリエタ
ノールアミンセッケン；（Ｃ10〜Ｃ30）アルキル硫酸ア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩または置換アンモニウム
塩、（Ｃ10〜Ｃ30）アルキルスルホナート、並びに（Ｃ
10〜Ｃ50）アルキルエトキシエーテルスルホナートが含
まれる。他の適切な乳化剤としては、ひまし油及び水素
化ひまし油；レシチン；並びに２−プロペン酸のポリマ
ーとアクリル酸のポリマーの両者がショ糖及び／または
ペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋されたも
ので、様々な粘度を有し、製品名ｃａｒｂｏｍｅｒ ９
１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、及び１３４
２によって識別されるものが挙げられる。活性アミン基
を有する陽イオン性乳化剤も使用でき、例えば第四級ア
ンモニウム、モルホリニウム及びピリジニウム化合物に
基づくものがこれに含まれる。同様に、活性アミン基を
有する両性乳化剤の例えばココベタイン類、ラウリルジ
メチルアミンオキシド及びココイルイミダゾリンも使用
できる。また有用な乳化剤及び剛化剤としては、セチル
アルコール及びステアリン酸ナトリウム；並びにエマル
ション佐剤の例えばオレイン酸、ステアリン酸、及びス
テアリルアルコールが挙げられる。
成物のベースである場合、このエマルションを製造する
ために乳化剤（乳化剤、剛化剤及びエマルション佐剤を
含む）を使用する。このような乳化剤としては、例えば
下記のものが含まれる：非イオン性乳化剤の例えばＣ10
〜Ｃ20脂肪族アルコール、及び２〜２０モルのエチレン
オキシドまたはプロピレンオキシドと縮合した前記脂肪
族アルコール、２〜２０モルのエチレンオキシドと縮合
した（Ｃ6〜Ｃ12）アルキルフェノール、エチレングリ
コールのモノ−及びジ−Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸エステル、Ｃ
10〜Ｃ20脂肪酸モノグリセリド、ジエチレングリコー
ル、ＭＷ２００〜６０００のポリエチレングリコール、
ＭＷ２００〜３０００のポリプロピレングリコール、並
びに特にソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレ
ンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水
性ワックスエステル、セトステアリルアルコール、オレ
イルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロー
ル、モノ−及びジグリセリド、グリセリルモノステアレ
ート、ポリエチレングリコールモノステアレート、エチ
レングリコール及びポリオキシエチレングリコールの混
合モノ−及びジステアリン酸エステル、プロピレングリ
コールモノステアレート、並びにヒドロキシプロピルセ
ルロース。活性アミン基を含む乳化剤も使用でき、一般
に陰イオン性乳化剤、例として脂肪酸セッケンの例えば
Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸のナトリウム、カリウム及びトリエタ
ノールアミンセッケン；（Ｃ10〜Ｃ30）アルキル硫酸ア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩または置換アンモニウム
塩、（Ｃ10〜Ｃ30）アルキルスルホナート、並びに（Ｃ
10〜Ｃ50）アルキルエトキシエーテルスルホナートが含
まれる。他の適切な乳化剤としては、ひまし油及び水素
化ひまし油；レシチン；並びに２−プロペン酸のポリマ
ーとアクリル酸のポリマーの両者がショ糖及び／または
ペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋されたも
ので、様々な粘度を有し、製品名ｃａｒｂｏｍｅｒ ９
１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、及び１３４
２によって識別されるものが挙げられる。活性アミン基
を有する陽イオン性乳化剤も使用でき、例えば第四級ア
ンモニウム、モルホリニウム及びピリジニウム化合物に
基づくものがこれに含まれる。同様に、活性アミン基を
有する両性乳化剤の例えばココベタイン類、ラウリルジ
メチルアミンオキシド及びココイルイミダゾリンも使用
できる。また有用な乳化剤及び剛化剤としては、セチル
アルコール及びステアリン酸ナトリウム；並びにエマル
ション佐剤の例えばオレイン酸、ステアリン酸、及びス
テアリルアルコールが挙げられる。
【０５７２】賦形剤としては、例えばラウロカプラム及
びポリエチレングリコールモノメチルエーテルが挙げら
れる。
びポリエチレングリコールモノメチルエーテルが挙げら
れる。
【０５７３】本発明の医薬組成物を局所適用する予定で
ある場合、浸透促進剤を使用でき、例えばジメチルイソ
ソルビド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテ
ル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、及び
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）がこれに含まれる。
このような組成物は一般に、軟膏基剤の例えばペトロラ
タム、ポリエチレングリコール、ラノリン、及びポロキ
サマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンと
のブロックコポリマー）も含み、これらは界面活性剤ま
たは乳化剤としても役立つ。
ある場合、浸透促進剤を使用でき、例えばジメチルイソ
ソルビド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテ
ル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、及び
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）がこれに含まれる。
このような組成物は一般に、軟膏基剤の例えばペトロラ
タム、ポリエチレングリコール、ラノリン、及びポロキ
サマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンと
のブロックコポリマー）も含み、これらは界面活性剤ま
たは乳化剤としても役立つ。
【０５７４】本発明の医薬組成物を周囲の微生物による
分解性の攻撃から保護するために保存剤を使用し、これ
には、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダ
ントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、モノチオグ
リコール、フェノール、フェノキシエタノール、メチル
パラベン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリ
ウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウム化合物、
特にポリキセトニウムクロリド等のポリマー、安息香酸
カリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウ
ム、プロピオン酸ナトリウム、及びチメロサールが含ま
れる。
分解性の攻撃から保護するために保存剤を使用し、これ
には、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダ
ントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、モノチオグ
リコール、フェノール、フェノキシエタノール、メチル
パラベン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリ
ウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウム化合物、
特にポリキセトニウムクロリド等のポリマー、安息香酸
カリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウ
ム、プロピオン酸ナトリウム、及びチメロサールが含ま
れる。
【０５７５】本発明の医薬組成物の安定性を改良するた
めに金属イオン封鎖剤を使用し、これには例えば、様々
な材料と共に包接複合体を形成できる天然の環状オリゴ
糖類の系列であって、様々な環サイズを有するシクロデ
キストリン類が含まれ、環中に６つ、７つ及び８つのグ
リコール残基を有するものを一般にそれぞれα−シクロ
デキストリン類、β−シクロデキストリン類、及びγ−
シクロデキストリン類と呼ぶ。適切なシクロデキストリ
ン類としては、例えばα−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シク
ロデキストリン及び陽イオン化シクロデキストリン類が
挙げられる。
めに金属イオン封鎖剤を使用し、これには例えば、様々
な材料と共に包接複合体を形成できる天然の環状オリゴ
糖類の系列であって、様々な環サイズを有するシクロデ
キストリン類が含まれ、環中に６つ、７つ及び８つのグ
リコール残基を有するものを一般にそれぞれα−シクロ
デキストリン類、β−シクロデキストリン類、及びγ−
シクロデキストリン類と呼ぶ。適切なシクロデキストリ
ン類としては、例えばα−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シク
ロデキストリン及び陽イオン化シクロデキストリン類が
挙げられる。
【０５７６】本発明の医薬組成物を製造する際に使用で
きる溶媒としては、例えばアセトン、アルコール、アミ
レン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実
油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、
イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、
メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リ
ン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン
１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロ
ピレングリコールジアセテート、ゴマ油、及び精製水が
挙げられる。
きる溶媒としては、例えばアセトン、アルコール、アミ
レン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実
油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、
イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、
メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リ
ン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン
１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロ
ピレングリコールジアセテート、ゴマ油、及び精製水が
挙げられる。
【０５７７】使用するのに適した安定剤としては、例え
ばカルシウムサッカレート及びチモールが挙げられる。
ばカルシウムサッカレート及びチモールが挙げられる。
【０５７８】所望の粘度及び取扱い特性を得るために、
局所適用のための製剤において剛化剤が一般に使用さ
れ、これには例えばセチルエステルワックス、ミリスチ
ルアルコール、パラフィン、合成パラフィン、乳化ワッ
クス、ミクロクリスタリンワックス、白ろう及び黄ろう
が含まれる。
局所適用のための製剤において剛化剤が一般に使用さ
れ、これには例えばセチルエステルワックス、ミリスチ
ルアルコール、パラフィン、合成パラフィン、乳化ワッ
クス、ミクロクリスタリンワックス、白ろう及び黄ろう
が含まれる。
【０５７９】本発明の医薬組成物に様々な所望の特性を
与え、得られる結果を改良するために、しばしば糖類を
使用し、これには、例えば下記の単糖類、二糖類及び多
糖類が含まれる：例えばグルコース、キシロース、フル
クトース、レオース、リボース、ペントース、アラビノ
ース、アロース、タロース、アルトロース、マンノー
ス、ガラクトース、乳糖、ショ糖、エリトロース、グリ
セルアルデヒド、またはこれらの任意の組合わせ。
与え、得られる結果を改良するために、しばしば糖類を
使用し、これには、例えば下記の単糖類、二糖類及び多
糖類が含まれる：例えばグルコース、キシロース、フル
クトース、レオース、リボース、ペントース、アラビノ
ース、アロース、タロース、アルトロース、マンノー
ス、ガラクトース、乳糖、ショ糖、エリトロース、グリ
セルアルデヒド、またはこれらの任意の組合わせ。
【０５８０】本発明の多成分医薬組成物に安定性を与
え、こうした組成物の既存の特性を向上させ、前記組成
物に望ましい新たな特性を与えるために、界面活性剤を
用いる。界面活性剤は湿潤剤、消泡剤として、水の表面
張力を低下させるために、また、乳化剤、分散剤及び浸
透剤として用いられ、例えば下記のものが含まれる：塩
化ラピリウム；ラウレス４、すなわちα−ドデシル−ω
−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイ
ル）、またはポリエチレングリコールモノドデシルエー
テル；ラウレス９、すなわち平均エチレンオキシド基が
約９個／分子であるポリエチレングリコールモノドデシ
ルエーテル類の混合物；モノエタノールアミン；ノノキ
シノール４、９及び１０、すなわちポリエチレングリコ
ールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテル；ノノキシノ
ール１５、すなわちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−
ヒドロキシペンタ−デカ（オキシエチレン）；ノノキシ
ノール３０、すなわちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω
−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエチレン）；ポロキ
サレン、すなわちポリエチレン−ポリプロピレングリコ
ール型の非イオン性ポリマー、ＭＷ＝約３０００；ポロ
キサマー（軟膏基剤に関する検討で上記に詳述した）；
ポリオキシル８、４０及び５０ステアレート、すなわ
ち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）α−ヒドロ
−ω−ヒドロキシオクタデカノエート；ポリオキシル１
０オレイルエーテル、すなわち、ポリ（オキシ−１，２
−エタンジイル）α−［（Ｚ）−９−オクタデセニル−
ω−ヒドロキシ−；ポリソルベート２０、すなわち、ソ
ルビタンモノドデカノエートポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ポリソルベート４０、すなわち、ソルビ
タンモノヘキサデカノエートポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ポリソルベート６０、すなわち、ソルビ
タンモノオクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ポリソルベート６５、すなわち、ソルビ
タントリオクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ポリソルベート８０、すなわち、ソルビ
タンモノ−９−モノデセノエートポリ（オキシ−１，２
−エタンジイル）；ポリソルベート８５、すなわち、ソ
ルビタントリ−９−オクタデセノエートポリ（オキシ−
１，２−エタンジイル）；ラウリル硫酸ナトリウム；ソ
ルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレエート；
ソルビタンモノパルミテート；ソルビタンモノステアレ
ート；ソルビタンセスキオレエート；ソルビタントリオ
レエート；並びにソルビタントリステアレート。
え、こうした組成物の既存の特性を向上させ、前記組成
物に望ましい新たな特性を与えるために、界面活性剤を
用いる。界面活性剤は湿潤剤、消泡剤として、水の表面
張力を低下させるために、また、乳化剤、分散剤及び浸
透剤として用いられ、例えば下記のものが含まれる：塩
化ラピリウム；ラウレス４、すなわちα−ドデシル−ω
−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイ
ル）、またはポリエチレングリコールモノドデシルエー
テル；ラウレス９、すなわち平均エチレンオキシド基が
約９個／分子であるポリエチレングリコールモノドデシ
ルエーテル類の混合物；モノエタノールアミン；ノノキ
シノール４、９及び１０、すなわちポリエチレングリコ
ールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテル；ノノキシノ
ール１５、すなわちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−
ヒドロキシペンタ−デカ（オキシエチレン）；ノノキシ
ノール３０、すなわちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω
−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエチレン）；ポロキ
サレン、すなわちポリエチレン−ポリプロピレングリコ
ール型の非イオン性ポリマー、ＭＷ＝約３０００；ポロ
キサマー（軟膏基剤に関する検討で上記に詳述した）；
ポリオキシル８、４０及び５０ステアレート、すなわ
ち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）α−ヒドロ
−ω−ヒドロキシオクタデカノエート；ポリオキシル１
０オレイルエーテル、すなわち、ポリ（オキシ−１，２
−エタンジイル）α−［（Ｚ）−９−オクタデセニル−
ω−ヒドロキシ−；ポリソルベート２０、すなわち、ソ
ルビタンモノドデカノエートポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ポリソルベート４０、すなわち、ソルビ
タンモノヘキサデカノエートポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ポリソルベート６０、すなわち、ソルビ
タンモノオクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ポリソルベート６５、すなわち、ソルビ
タントリオクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ポリソルベート８０、すなわち、ソルビ
タンモノ−９−モノデセノエートポリ（オキシ−１，２
−エタンジイル）；ポリソルベート８５、すなわち、ソ
ルビタントリ−９−オクタデセノエートポリ（オキシ−
１，２−エタンジイル）；ラウリル硫酸ナトリウム；ソ
ルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレエート；
ソルビタンモノパルミテート；ソルビタンモノステアレ
ート；ソルビタンセスキオレエート；ソルビタントリオ
レエート；並びにソルビタントリステアレート。
【０５８１】本発明の医薬組成物は、当業者には十分に
理解されているごく簡単な方法を使用して製造できる。
本発明の医薬組成物が単純な水溶液及び／または他の溶
媒の溶液である場合、全組成物の様々な成分を任意の実
際的な順序で互いに一緒にする。この順序は主として簡
便さを考慮して決定されよう。水溶性は低いが、水にと
っての共溶媒と同じ共溶媒中への十分な溶解度を有する
成分は、全てを該共溶媒中に溶解し、その後その共溶媒
溶液をキャリヤの水部分に加えると、その溶液中の溶質
は水に溶解しよう。この分散／溶解プロセスを助けるた
めに、界面活性剤を用いることができる。
理解されているごく簡単な方法を使用して製造できる。
本発明の医薬組成物が単純な水溶液及び／または他の溶
媒の溶液である場合、全組成物の様々な成分を任意の実
際的な順序で互いに一緒にする。この順序は主として簡
便さを考慮して決定されよう。水溶性は低いが、水にと
っての共溶媒と同じ共溶媒中への十分な溶解度を有する
成分は、全てを該共溶媒中に溶解し、その後その共溶媒
溶液をキャリヤの水部分に加えると、その溶液中の溶質
は水に溶解しよう。この分散／溶解プロセスを助けるた
めに、界面活性剤を用いることができる。
【０５８２】本発明の医薬組成物をエマルションの形態
とする予定である場合、医薬組成物の諸成分を以下の一
般的な手順に従って一緒にする。連続水相をまず、約６
０〜約９５℃、好ましくは約７０〜約８５℃の範囲内の
温度に加熱する。使用温度の選択は、水中油滴型エマル
ションを構成する成分の物理的及び化学的性質に依存す
る。連続水相が選択した温度に達したら、最終的な組成
物の諸成分のうちこの段階で加えるべき成分を水と混合
し、高速撹拌下で水中に分散させる。次いで水の温度を
ほぼその元のレベルに戻し、その後、次の段階の組成物
の成分を中程度の撹拌下でこの組成物混合物に加え、最
初の２段階の成分に応じて約５〜約６０分間、好ましく
は約１０〜約３０分間、混合を続ける。その後、残りの
段階において何らかの成分を加えるために、組成物混合
物を約２０〜約５５℃にまで放冷するか、または人為的
に冷却させる。その後、全組成物中で本来の予め定めら
れた水の濃度に達するのに十分な量の水を加える。
とする予定である場合、医薬組成物の諸成分を以下の一
般的な手順に従って一緒にする。連続水相をまず、約６
０〜約９５℃、好ましくは約７０〜約８５℃の範囲内の
温度に加熱する。使用温度の選択は、水中油滴型エマル
ションを構成する成分の物理的及び化学的性質に依存す
る。連続水相が選択した温度に達したら、最終的な組成
物の諸成分のうちこの段階で加えるべき成分を水と混合
し、高速撹拌下で水中に分散させる。次いで水の温度を
ほぼその元のレベルに戻し、その後、次の段階の組成物
の成分を中程度の撹拌下でこの組成物混合物に加え、最
初の２段階の成分に応じて約５〜約６０分間、好ましく
は約１０〜約３０分間、混合を続ける。その後、残りの
段階において何らかの成分を加えるために、組成物混合
物を約２０〜約５５℃にまで放冷するか、または人為的
に冷却させる。その後、全組成物中で本来の予め定めら
れた水の濃度に達するのに十分な量の水を加える。
【０５８３】本発明によれば、本医薬組成物は、無菌の
注射可能な製剤の例えば無菌の注射可能な水性または油
性懸濁液剤の形態であってもよい。この懸濁液剤は、適
切な分散剤または湿潤剤及び沈殿防止剤を使用して、従
来技術において周知の技術に従って製剤化できる。無菌
の注射可能な製剤は、非経口用として許容可能な無毒の
希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤または懸濁
液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であって
もよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶
媒の中には、水、リンゲル液及び等張食塩液が含まれ
る。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒質と
して従来用いられている。この目的で、合成モノ−また
はジグリセリドを含めて、いかなる刺激の少ない不揮発
性油も用いることができる。脂肪酸の例えばオレイン酸
及びそのグリセリド誘導体が注射可能製剤の製造におい
て有用であり、薬学的に許容可能な天然油の例えばオリ
ーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル
化形のものも有用である。こうした油性液剤または懸濁
液剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤の例えばＲ
ｈ、ＨＣＩＸまたはこれらに類似のアルコールを含んで
もよい。
注射可能な製剤の例えば無菌の注射可能な水性または油
性懸濁液剤の形態であってもよい。この懸濁液剤は、適
切な分散剤または湿潤剤及び沈殿防止剤を使用して、従
来技術において周知の技術に従って製剤化できる。無菌
の注射可能な製剤は、非経口用として許容可能な無毒の
希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤または懸濁
液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であって
もよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶
媒の中には、水、リンゲル液及び等張食塩液が含まれ
る。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒質と
して従来用いられている。この目的で、合成モノ−また
はジグリセリドを含めて、いかなる刺激の少ない不揮発
性油も用いることができる。脂肪酸の例えばオレイン酸
及びそのグリセリド誘導体が注射可能製剤の製造におい
て有用であり、薬学的に許容可能な天然油の例えばオリ
ーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル
化形のものも有用である。こうした油性液剤または懸濁
液剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤の例えばＲ
ｈ、ＨＣＩＸまたはこれらに類似のアルコールを含んで
もよい。
【０５８４】本発明の医薬組成物は、口腔に許容される
剤形で経口投与できる。これにはカプセル、錠剤、水性
懸濁液剤または液剤が含まれるが、これらに限定されな
い。経口用の錠剤の場合、一般に使用されるキャリヤと
しては乳糖またはコーンスターチが含まれる。滑沢剤の
例えばステアリン酸マグネシウムも一般に加える。カプ
セル形態での経口投与の場合に有用な希釈剤としては、
乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用とし
て水性懸濁液剤が必要な場合、有効成分を乳化剤及び沈
殿防止剤と組み合わせる。希望するなら、特定の甘味
剤、着香剤または着色剤も加えてよい。他に、本発明の
医薬組成物を直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。
こうしたものは、室温では固体であるが直腸温では液体
であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する適切
な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって製造
できる。こうした材料としては、カカオ脂、密ろう及び
ポリエチレングリコールが挙げられる。
剤形で経口投与できる。これにはカプセル、錠剤、水性
懸濁液剤または液剤が含まれるが、これらに限定されな
い。経口用の錠剤の場合、一般に使用されるキャリヤと
しては乳糖またはコーンスターチが含まれる。滑沢剤の
例えばステアリン酸マグネシウムも一般に加える。カプ
セル形態での経口投与の場合に有用な希釈剤としては、
乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用とし
て水性懸濁液剤が必要な場合、有効成分を乳化剤及び沈
殿防止剤と組み合わせる。希望するなら、特定の甘味
剤、着香剤または着色剤も加えてよい。他に、本発明の
医薬組成物を直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。
こうしたものは、室温では固体であるが直腸温では液体
であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する適切
な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって製造
できる。こうした材料としては、カカオ脂、密ろう及び
ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０５８５】本発明の医薬組成物は、特に、局所適用に
よって容易に到達できる領域または器官が治療標的に含
まれる場合、局所投与することもできる。これには眼、
皮膚、または下部消化管の疾患が含まれる。適切な局所
製剤は、こうした領域または器官の各々について容易に
製造される。
よって容易に到達できる領域または器官が治療標的に含
まれる場合、局所投与することもできる。これには眼、
皮膚、または下部消化管の疾患が含まれる。適切な局所
製剤は、こうした領域または器官の各々について容易に
製造される。
【０５８６】下部消化管への局所適用は、上記に説明し
たように、肛門坐剤製剤または適切な浣腸製剤によって
達成できる。局所活性経皮パッチも使用できる。
たように、肛門坐剤製剤または適切な浣腸製剤によって
達成できる。局所活性経皮パッチも使用できる。
【０５８７】局所適用の場合、１種以上のキャリヤ中に
懸濁または溶解させた有効成分を含む適切な軟膏中に本
医薬組成物を配合できる。本発明の化合物を局所投与す
るためのキャリヤとしては、鉱油、流動パラフィン、白
色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。他
に、１種以上の薬学的に許容可能なキャリヤ中に懸濁ま
たは溶解させた有効成分を含む適切なローション剤また
はクリーム中に本医薬組成物を配合できる。適切なキャ
リヤとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポ
リソルベート、セチルエステルワックス、セテアリルア
ルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコ
ール及び水が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
懸濁または溶解させた有効成分を含む適切な軟膏中に本
医薬組成物を配合できる。本発明の化合物を局所投与す
るためのキャリヤとしては、鉱油、流動パラフィン、白
色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。他
に、１種以上の薬学的に許容可能なキャリヤ中に懸濁ま
たは溶解させた有効成分を含む適切なローション剤また
はクリーム中に本医薬組成物を配合できる。適切なキャ
リヤとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポ
リソルベート、セチルエステルワックス、セテアリルア
ルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコ
ール及び水が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【０５８８】本発明の範囲内の医薬組成物としては、本
明細書に説明するように、ＰＤＥ４活性の調節作用によ
って仲介されるかまたはこの調節作用に伴う疾患、障害
及び状態の治療または予防に必要な、治療上有効な量の
本発明の化合物を含む有効成分が、全身投与に適した剤
形で供給されるものが含まれる。このような医薬組成物
は、下記による送達に適した液体剤形中に前記有効成分
を含む：（１）動脈内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、髄
腔内、くも膜下または静脈内への注射または注入、その
場合、前記有効成分は、（ａ）液剤中に溶質として含ま
れる；（ｂ）エマルションの不連続相中または逆エマル
ション（注射若しくは注入されると逆転する）の不連続
相中に含まれ、前記エマルションは適切な乳化剤を含
む；または（ｃ）懸濁液剤中にコロイド状若しくは微粒
状の懸濁物質として含まれ、前記懸濁液剤は適切な沈殿
防止剤を含む；（２）適切な身体組織または体腔内にデ
ポー剤として注射または注入、その場合、前記組成物は
前記有効成分の貯蔵所を提供し、その後、前記有効成分
を全身に分布させるために遅延放出、持続放出及び／ま
たは制御放出する；（３）前記医薬組成物を、適切な固
体剤形で、適切な身体組織または体腔内にインスチレー
ション、吸入または吹入、その場合、前記有効成分は、
（ａ）前記有効成分を遅延放出、持続放出及び／または
制御放出する固体植込み組成物中に含まれる；（ｂ）肺
に吸入させるための粒状組成物中に含まれる；または
（ｃ）適切な身体組織または体腔内に吹込むための粒状
組成物中に含まれ、その場合、前記組成物は所望によ
り、前記有効成分を遅延放出、持続放出及び／または制
御放出する；或いは（４）前記有効成分を経口送達する
のに適した固体または液剤形態の医薬組成物を摂取、そ
の場合、前記有効成分は（ａ）固体剤形中に含まれる；
または（ｂ）液体剤形中に含まれる。
明細書に説明するように、ＰＤＥ４活性の調節作用によ
って仲介されるかまたはこの調節作用に伴う疾患、障害
及び状態の治療または予防に必要な、治療上有効な量の
本発明の化合物を含む有効成分が、全身投与に適した剤
形で供給されるものが含まれる。このような医薬組成物
は、下記による送達に適した液体剤形中に前記有効成分
を含む：（１）動脈内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、髄
腔内、くも膜下または静脈内への注射または注入、その
場合、前記有効成分は、（ａ）液剤中に溶質として含ま
れる；（ｂ）エマルションの不連続相中または逆エマル
ション（注射若しくは注入されると逆転する）の不連続
相中に含まれ、前記エマルションは適切な乳化剤を含
む；または（ｃ）懸濁液剤中にコロイド状若しくは微粒
状の懸濁物質として含まれ、前記懸濁液剤は適切な沈殿
防止剤を含む；（２）適切な身体組織または体腔内にデ
ポー剤として注射または注入、その場合、前記組成物は
前記有効成分の貯蔵所を提供し、その後、前記有効成分
を全身に分布させるために遅延放出、持続放出及び／ま
たは制御放出する；（３）前記医薬組成物を、適切な固
体剤形で、適切な身体組織または体腔内にインスチレー
ション、吸入または吹入、その場合、前記有効成分は、
（ａ）前記有効成分を遅延放出、持続放出及び／または
制御放出する固体植込み組成物中に含まれる；（ｂ）肺
に吸入させるための粒状組成物中に含まれる；または
（ｃ）適切な身体組織または体腔内に吹込むための粒状
組成物中に含まれ、その場合、前記組成物は所望によ
り、前記有効成分を遅延放出、持続放出及び／または制
御放出する；或いは（４）前記有効成分を経口送達する
のに適した固体または液剤形態の医薬組成物を摂取、そ
の場合、前記有効成分は（ａ）固体剤形中に含まれる；
または（ｂ）液体剤形中に含まれる。
【０５８９】上記に説明した医薬組成物の具体的な剤形
には下記のものが含まれる：（１）室温では固体である
が体温では融解する基剤を含み、これに含浸されている
有効成分を周囲の身体組織中へ徐々に放出し、そこで有
効成分は吸収及び輸送されて全身投与が達成されるよう
な、特殊なタイプの植込み剤としての坐剤；（２）下記
からなる群から選択される固体経口剤形（ａ）遅延放出
型の経口錠剤、カプセル、カプレット、ロゼンジ、トロ
ーチ、及び多粒子；（ｂ）治療される患者の胃での放出
及び吸収を阻止し、胃から離れた部位への送達を促進す
る腸溶錠及びカプセル；（ｃ）最高２４時間まで制御さ
れた様式で有効成分を全身送達する、持続放出型の経口
錠剤、カプセル、及び微粒子；（ｄ）速溶錠；（ｅ）カ
プセル封入液剤；（ｆ）口腔用パスタ剤；（ｇ）治療さ
れる患者の食物中に取り入れた、または取り入れるため
の顆粒形態；並びに（ｈ）液剤、懸濁液剤、エマルショ
ン、逆エマルション、エリキシル剤、エキス剤、チンク
剤、及び濃縮薬からなる群から選択される液体経口剤
形。
には下記のものが含まれる：（１）室温では固体である
が体温では融解する基剤を含み、これに含浸されている
有効成分を周囲の身体組織中へ徐々に放出し、そこで有
効成分は吸収及び輸送されて全身投与が達成されるよう
な、特殊なタイプの植込み剤としての坐剤；（２）下記
からなる群から選択される固体経口剤形（ａ）遅延放出
型の経口錠剤、カプセル、カプレット、ロゼンジ、トロ
ーチ、及び多粒子；（ｂ）治療される患者の胃での放出
及び吸収を阻止し、胃から離れた部位への送達を促進す
る腸溶錠及びカプセル；（ｃ）最高２４時間まで制御さ
れた様式で有効成分を全身送達する、持続放出型の経口
錠剤、カプセル、及び微粒子；（ｄ）速溶錠；（ｅ）カ
プセル封入液剤；（ｆ）口腔用パスタ剤；（ｇ）治療さ
れる患者の食物中に取り入れた、または取り入れるため
の顆粒形態；並びに（ｈ）液剤、懸濁液剤、エマルショ
ン、逆エマルション、エリキシル剤、エキス剤、チンク
剤、及び濃縮薬からなる群から選択される液体経口剤
形。
【０５９０】本発明の範囲内の医薬組成物としては、本
明細書に説明するように、ＰＤＥ４活性の調節作用によ
って仲介されるかまたはこの調節作用に伴う疾患、障害
及び状態の治療または予防に必要な、治療上有効な量の
本発明の化合物を含む有効成分が、治療される患者に局
所投与するのに適した剤形で供給されるものが含まれ
る。前記医薬組成物は、前記有効成分の下記による送達
に適した液体剤形中に前記有効成分を含む：（１）動脈
内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢胞内、皮内、経皮、束
内、靱帯内、髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼内（す
なわち眼科投与）、骨内、骨盤内、心膜内、髄腔内、胸
骨内、滑液嚢内、足根骨内、またはくも膜下への注射ま
たは注入；前記有効成分を前記局所部位中へ遅延放出、
制御放出及び／または持続放出する成分を含み；その場
合、前記有効成分は、（ａ）液剤中に溶質として含まれ
る；（ｂ）エマルションの不連続相中または逆エマルシ
ョン（注射若しくは注入されると逆転する）の不連続相
中に含まれ、前記エマルションは適切な乳化剤を含む；
または（ｃ）懸濁液剤中にコロイド状若しくは微粒状の
懸濁物質として含まれ、前記懸濁液剤は適切な沈殿防止
剤を含む；或いは（２）前記有効成分を前記局所部位に
送達するためにデポー剤として注射または注入；その場
合、前記組成物は前記有効成分の貯蔵所を提供し、その
後、前記有効成分を前記局所部位中へ遅延放出、持続放
出及び／または制御放出し、前記組成物は、前記有効成
分が主として局所活性を有し、全身キャリーオーバー活
性をほとんど有しないことを確実にする成分も含む；或
いは、前記医薬組成物は、前記阻害剤の下記による送達
に適した固体形態中に前記有効成分を含む：（３）局所
部位へのインスチレーション、吸入または吹入、その場
合、前記有効成分は、（ａ）前記局所部位に配置される
固体植込み組成物中に含まれ、前記組成物は所望によ
り、前記有効成分を前記局所部位へ遅延放出、持続放出
及び／または制御放出する；（ｂ）肺を含む局所部位中
へ吸入させる粒状組成物中に含まれる；または（ｃ）局
所部位中へ吹込むための粒状組成物中に含まれ、その場
合、前記組成物は、前記有効成分が主として局所活性を
有し、全身キャリーオーバー活性をほとんど有しないこ
とを確実にする成分を含み、所望により前記有効成分を
前記局所部位へ遅延放出、持続放出及び／または制御放
出する。眼科用には、本医薬組成物を、等張でpH調整済
みの無菌生理的食塩水中の微粉状懸濁液剤として、また
は好ましくは、等張でpH調整済みの無菌生理的食塩中の
液剤として（塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤は含
んでも含まなくてもよい）配合できる。他に、眼科用に
は、本医薬組成物をペトロラタム等の軟膏中に配合して
もよい。
明細書に説明するように、ＰＤＥ４活性の調節作用によ
って仲介されるかまたはこの調節作用に伴う疾患、障害
及び状態の治療または予防に必要な、治療上有効な量の
本発明の化合物を含む有効成分が、治療される患者に局
所投与するのに適した剤形で供給されるものが含まれ
る。前記医薬組成物は、前記有効成分の下記による送達
に適した液体剤形中に前記有効成分を含む：（１）動脈
内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢胞内、皮内、経皮、束
内、靱帯内、髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼内（す
なわち眼科投与）、骨内、骨盤内、心膜内、髄腔内、胸
骨内、滑液嚢内、足根骨内、またはくも膜下への注射ま
たは注入；前記有効成分を前記局所部位中へ遅延放出、
制御放出及び／または持続放出する成分を含み；その場
合、前記有効成分は、（ａ）液剤中に溶質として含まれ
る；（ｂ）エマルションの不連続相中または逆エマルシ
ョン（注射若しくは注入されると逆転する）の不連続相
中に含まれ、前記エマルションは適切な乳化剤を含む；
または（ｃ）懸濁液剤中にコロイド状若しくは微粒状の
懸濁物質として含まれ、前記懸濁液剤は適切な沈殿防止
剤を含む；或いは（２）前記有効成分を前記局所部位に
送達するためにデポー剤として注射または注入；その場
合、前記組成物は前記有効成分の貯蔵所を提供し、その
後、前記有効成分を前記局所部位中へ遅延放出、持続放
出及び／または制御放出し、前記組成物は、前記有効成
分が主として局所活性を有し、全身キャリーオーバー活
性をほとんど有しないことを確実にする成分も含む；或
いは、前記医薬組成物は、前記阻害剤の下記による送達
に適した固体形態中に前記有効成分を含む：（３）局所
部位へのインスチレーション、吸入または吹入、その場
合、前記有効成分は、（ａ）前記局所部位に配置される
固体植込み組成物中に含まれ、前記組成物は所望によ
り、前記有効成分を前記局所部位へ遅延放出、持続放出
及び／または制御放出する；（ｂ）肺を含む局所部位中
へ吸入させる粒状組成物中に含まれる；または（ｃ）局
所部位中へ吹込むための粒状組成物中に含まれ、その場
合、前記組成物は、前記有効成分が主として局所活性を
有し、全身キャリーオーバー活性をほとんど有しないこ
とを確実にする成分を含み、所望により前記有効成分を
前記局所部位へ遅延放出、持続放出及び／または制御放
出する。眼科用には、本医薬組成物を、等張でpH調整済
みの無菌生理的食塩水中の微粉状懸濁液剤として、また
は好ましくは、等張でpH調整済みの無菌生理的食塩中の
液剤として（塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤は含
んでも含まなくてもよい）配合できる。他に、眼科用に
は、本医薬組成物をペトロラタム等の軟膏中に配合して
もよい。
【０５９１】本発明の医薬組成物は、ネブライザー、乾
燥粉末吸入器または定量噴霧型吸入器を使用して鼻エア
ロゾルまたは吸入によって投与することもできる。この
ような組成物は、医薬製剤の技術において周知の技術に
従って製造されるものであって、ベンジルアルコール若
しくは他の適切な保存剤、生物学的利用率を高めるため
の吸収促進剤、ヒドロフルオロカーボン類、及び／また
は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理的
食塩水中の液剤として製造できる。
燥粉末吸入器または定量噴霧型吸入器を使用して鼻エア
ロゾルまたは吸入によって投与することもできる。この
ような組成物は、医薬製剤の技術において周知の技術に
従って製造されるものであって、ベンジルアルコール若
しくは他の適切な保存剤、生物学的利用率を高めるため
の吸収促進剤、ヒドロフルオロカーボン類、及び／また
は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理的
食塩水中の液剤として製造できる。
【０５９２】既に言及したように、本発明の式（１．
０．０）の有効成分を適切な液体形態の医薬組成物とし
て、治療される患者に注射または注入によって全身投与
できる。患者の体内には、適切に製剤化された医薬組成
物が注射または注入されると、治療される患者の全身及
び全器官系に浸透することを可能にするような、多数の
部位及び器官系がある。注射は、通常は注射器で単一の
用量の医薬組成物を関係組織に押込むものである。最も
一般的なタイプの注射は、筋肉内、静脈内、及び皮下で
ある。これに対し、注入は、医薬組成物を関係組織に徐
々に導入するものである。最も一般的なタイプの注入
は、静脈内である。他のタイプの注射または注入は、動
脈内、皮内、経皮（皮下を含む）、または、髄腔内、特
にくも膜下を含む。こうした液体医薬組成物において
は、有効成分は、溶液中の溶質として含まれてよい。こ
れが、このような組成物の最も一般的な、最も好ましい
タイプであるが、有効成分は妥当な程度に良好な水溶性
を有する塩形態であることが要求される。水（または生
理的食塩水）が、このような組成物にとって明らかに最
も好ましい溶媒である。場合により過飽和溶液も使用で
きるが、これは安定性の問題があるため、日常的に用い
るのには実用的でない。
０．０）の有効成分を適切な液体形態の医薬組成物とし
て、治療される患者に注射または注入によって全身投与
できる。患者の体内には、適切に製剤化された医薬組成
物が注射または注入されると、治療される患者の全身及
び全器官系に浸透することを可能にするような、多数の
部位及び器官系がある。注射は、通常は注射器で単一の
用量の医薬組成物を関係組織に押込むものである。最も
一般的なタイプの注射は、筋肉内、静脈内、及び皮下で
ある。これに対し、注入は、医薬組成物を関係組織に徐
々に導入するものである。最も一般的なタイプの注入
は、静脈内である。他のタイプの注射または注入は、動
脈内、皮内、経皮（皮下を含む）、または、髄腔内、特
にくも膜下を含む。こうした液体医薬組成物において
は、有効成分は、溶液中の溶質として含まれてよい。こ
れが、このような組成物の最も一般的な、最も好ましい
タイプであるが、有効成分は妥当な程度に良好な水溶性
を有する塩形態であることが要求される。水（または生
理的食塩水）が、このような組成物にとって明らかに最
も好ましい溶媒である。場合により過飽和溶液も使用で
きるが、これは安定性の問題があるため、日常的に用い
るのには実用的でない。
【０５９３】時に起きることがあるように、必要な程度
の水溶性を有する式（１．０．０）の何らかの化合物の
形態が得られない場合、エマルションを製造することは
当業者の熟練の範囲内である。エマルションは、１種の
液体の小球（不連続相または内部相）が、これと不混和
性である第２の液体（連続相または外部相）全体にわた
って分散したものである。これら２液体は、薬学的に許
容可能な乳化剤を使用することで乳化状態に維持され
る。従って、有効成分が非水溶性油である場合、これが
不連続相であるようなエマルションとして投与できる。
また、有効成分が非水溶性であるが、水と不混和性であ
る溶媒中に溶解し得る場合にも、エマルションを使用で
きる。有効成分は、水中油滴型エマルションと呼ばれる
ものの不連続相または内部相として使用するのが最も一
般的と思われるが、これは、油中水滴型エマルションと
一般に呼ばれる逆エマルションの不連続相または内部相
としても使用できる可能性がある。この場合、有効成分
は水に可溶性であり、単純な水溶液として投与できる可
能性がある。しかし、逆エマルションは、血液等の水性
媒質に注射または注入されると逆転し、水溶液を使用し
て得ることができるよりも迅速かつ効果的に有効成分を
水性媒質中へ分散させることができるという利点を提供
する。逆エマルションは、従来技術において周知の薬学
的に許容可能な適切な乳化剤を使用して製造される。有
効成分の水溶性に限界がある場合、薬学的に許容可能な
適切な沈殿防止剤を使用して製造された懸濁液剤中のコ
ロイド状または微粒状の懸濁物質としても投与できる。
有効成分を含む懸濁物質を、遅延放出、持続放出及び／
または制御放出組成物として製剤化することもできる。
の水溶性を有する式（１．０．０）の何らかの化合物の
形態が得られない場合、エマルションを製造することは
当業者の熟練の範囲内である。エマルションは、１種の
液体の小球（不連続相または内部相）が、これと不混和
性である第２の液体（連続相または外部相）全体にわた
って分散したものである。これら２液体は、薬学的に許
容可能な乳化剤を使用することで乳化状態に維持され
る。従って、有効成分が非水溶性油である場合、これが
不連続相であるようなエマルションとして投与できる。
また、有効成分が非水溶性であるが、水と不混和性であ
る溶媒中に溶解し得る場合にも、エマルションを使用で
きる。有効成分は、水中油滴型エマルションと呼ばれる
ものの不連続相または内部相として使用するのが最も一
般的と思われるが、これは、油中水滴型エマルションと
一般に呼ばれる逆エマルションの不連続相または内部相
としても使用できる可能性がある。この場合、有効成分
は水に可溶性であり、単純な水溶液として投与できる可
能性がある。しかし、逆エマルションは、血液等の水性
媒質に注射または注入されると逆転し、水溶液を使用し
て得ることができるよりも迅速かつ効果的に有効成分を
水性媒質中へ分散させることができるという利点を提供
する。逆エマルションは、従来技術において周知の薬学
的に許容可能な適切な乳化剤を使用して製造される。有
効成分の水溶性に限界がある場合、薬学的に許容可能な
適切な沈殿防止剤を使用して製造された懸濁液剤中のコ
ロイド状または微粒状の懸濁物質としても投与できる。
有効成分を含む懸濁物質を、遅延放出、持続放出及び／
または制御放出組成物として製剤化することもできる。
【０５９４】全身投与は、液体の注射または注入によっ
て実行されることが最も多いが、有効成分を固体として
送達するのが有利であるか、または必要な状況が数多く
ある。固体の全身投与は、有効成分を含む適切な剤形の
医薬組成物をインスチレーション、吸入または吹入する
ことによって実行される。有効成分のインスチレーショ
ンは、固体植込み組成物を適切な身体組織または体腔内
へ配置することを伴ってもよい。植込み剤は、生体親和
性でかつ生体侵食性の材料のマトリックスを含んでよ
く、このマトリックス中に固体有効成分の粒子が分散し
ているか、または可能性としては液剤有効成分の小球若
しくは分離したセルが捕獲されている。マトリックスは
分解して身体によって完全に吸収されるのが望ましい。
マトリックスの組成は、有効成分が長時間にわたって
（数カ月にも及ぶことすらある）制御放出、持続放出及
び／または遅延放出されるように選択するのも好まし
い。
て実行されることが最も多いが、有効成分を固体として
送達するのが有利であるか、または必要な状況が数多く
ある。固体の全身投与は、有効成分を含む適切な剤形の
医薬組成物をインスチレーション、吸入または吹入する
ことによって実行される。有効成分のインスチレーショ
ンは、固体植込み組成物を適切な身体組織または体腔内
へ配置することを伴ってもよい。植込み剤は、生体親和
性でかつ生体侵食性の材料のマトリックスを含んでよ
く、このマトリックス中に固体有効成分の粒子が分散し
ているか、または可能性としては液剤有効成分の小球若
しくは分離したセルが捕獲されている。マトリックスは
分解して身体によって完全に吸収されるのが望ましい。
マトリックスの組成は、有効成分が長時間にわたって
（数カ月にも及ぶことすらある）制御放出、持続放出及
び／または遅延放出されるように選択するのも好まし
い。
【０５９５】“植込み剤”という用語は、有効成分を含
む固体医薬組成物を表す場合が最も多く、一方、“デポ
ー剤”という用語は通常は、有効成分を含む液体医薬組
成物を意味し、これを任意の適切な身体組織または体腔
内に沈着させて溜めまたはプールを形成し、これが徐々
に周囲の組織及び器官へ移動し、最終的には全身に分布
する。しかしながら、従来技術においてはこうした区別
が必ずしも厳密に行われておらず、従って、本発明の範
囲には、液体植込み剤及び固体デポー剤、さらにはそれ
ぞれにつき固体形態と液体形態との混合も含まれるもの
と予想される。坐剤は一種の植込み剤であるとみなすこ
とができ、というのは、これは、室温では固体であるが
患者の体温では融解する基剤を含み、これに含浸されて
いる有効成分を患者の周囲身体組織中へ徐々に放出し、
そこで有効成分は吸収及び輸送されて全身投与が達成さ
れるからである。
む固体医薬組成物を表す場合が最も多く、一方、“デポ
ー剤”という用語は通常は、有効成分を含む液体医薬組
成物を意味し、これを任意の適切な身体組織または体腔
内に沈着させて溜めまたはプールを形成し、これが徐々
に周囲の組織及び器官へ移動し、最終的には全身に分布
する。しかしながら、従来技術においてはこうした区別
が必ずしも厳密に行われておらず、従って、本発明の範
囲には、液体植込み剤及び固体デポー剤、さらにはそれ
ぞれにつき固体形態と液体形態との混合も含まれるもの
と予想される。坐剤は一種の植込み剤であるとみなすこ
とができ、というのは、これは、室温では固体であるが
患者の体温では融解する基剤を含み、これに含浸されて
いる有効成分を患者の周囲身体組織中へ徐々に放出し、
そこで有効成分は吸収及び輸送されて全身投与が達成さ
れるからである。
【０５９６】全身投与は、粉末、すなわち有効成分を含
む粒状組成物の吸入または吹入によっても達成できる。
例えば粉末形態の有効成分を、粒状製剤をエアロゾル化
するための従来の装置を使用して、肺に吸入することが
できる。粒状製剤としての有効成分を吹入によって投与
してもよく、すなわち単に散布するか、または粒状製剤
のエアロゾル化のための従来の装置を使用して、適切な
身体組織または体腔内へ、吹き込み、またはその他の方
法で分散させる。こうした粒状組成物は、十分に理解さ
れている原理及び周知の材料によって、有効成分の遅延
放出、持続放出及び／または制御放出のために製剤化す
ることもできる。
む粒状組成物の吸入または吹入によっても達成できる。
例えば粉末形態の有効成分を、粒状製剤をエアロゾル化
するための従来の装置を使用して、肺に吸入することが
できる。粒状製剤としての有効成分を吹入によって投与
してもよく、すなわち単に散布するか、または粒状製剤
のエアロゾル化のための従来の装置を使用して、適切な
身体組織または体腔内へ、吹き込み、またはその他の方
法で分散させる。こうした粒状組成物は、十分に理解さ
れている原理及び周知の材料によって、有効成分の遅延
放出、持続放出及び／または制御放出のために製剤化す
ることもできる。
【０５９７】全身投与のための他の手段には、経皮、鼻
腔内、及び眼内経路が含まれ、これは、本発明の有効成
分を液体または固体形態のいずれで利用しもよい。特
に、周知の薬物送達技術に従って製造される経皮パッチ
を製造し、治療される患者の皮膚に施用すると、その
後、有効成分はその考案された溶解度特性が理由となっ
て患者の皮膚の表皮を通って皮膚層内へ移動し、ここで
患者の体循環の一部として取り込まれ、最終的には、所
望の長い期間にわたって有効成分を全身分布させる。ま
た、治療される患者の皮膚の表皮層の下に、すなわち表
皮と真皮との間に配置される植込み剤も含まれる。この
ような植込み剤は、この送達技術において一般に使用さ
れる周知の原理及び材料によって製剤化されようし、ま
た、有効成分を患者の大循環中へ制御放出、持続放出及
び／または遅延放出するように製造できる。このような
表皮下（クチクラ下）植込み剤は、経皮パッチと同じ配
置しやすさと送達効率とを提供する。ただし、患者の皮
膚の最上層で露出しているせいで劣化し、損傷を受け、
または偶発的に除去されるという制約がない。
腔内、及び眼内経路が含まれ、これは、本発明の有効成
分を液体または固体形態のいずれで利用しもよい。特
に、周知の薬物送達技術に従って製造される経皮パッチ
を製造し、治療される患者の皮膚に施用すると、その
後、有効成分はその考案された溶解度特性が理由となっ
て患者の皮膚の表皮を通って皮膚層内へ移動し、ここで
患者の体循環の一部として取り込まれ、最終的には、所
望の長い期間にわたって有効成分を全身分布させる。ま
た、治療される患者の皮膚の表皮層の下に、すなわち表
皮と真皮との間に配置される植込み剤も含まれる。この
ような植込み剤は、この送達技術において一般に使用さ
れる周知の原理及び材料によって製剤化されようし、ま
た、有効成分を患者の大循環中へ制御放出、持続放出及
び／または遅延放出するように製造できる。このような
表皮下（クチクラ下）植込み剤は、経皮パッチと同じ配
置しやすさと送達効率とを提供する。ただし、患者の皮
膚の最上層で露出しているせいで劣化し、損傷を受け、
または偶発的に除去されるという制約がない。
【０５９８】式（１．０．０）の有効成分を含む医薬組
成物に関する上記の説明においては、該医薬組成物に関
して同等な表現である“投与”、“の投与”、“投与す
る”、及び“を投与する”を使用した。このように用い
た場合、これらの表現は、治療を必要とする患者に、本
発明の医薬組成物を、本明細書において説明するいずれ
かの投与経路で与えることを意味することを意図してい
る。その際、有効成分は、前記患者におけるＰＤＥ４活
性の調節作用によって仲介されるかまたはこの調節作用
に伴う疾患、障害及び状態の治療において有用な、式
（１．０．０）の化合物、またはそのプロドラッグ、誘
導体若しくは代謝物である。従って、本発明の範囲に
は、患者に投与した時、式（１．０．０）の化合物を直
接または間接に提供できる他のいかなる化合物も含まれ
る。このような化合物はプロドラッグとして認識されて
おり、式（１．０．０）の化合物のこのようなプロドラ
ッグ形態を製造するための多数の確立された方法が利用
できる。
成物に関する上記の説明においては、該医薬組成物に関
して同等な表現である“投与”、“の投与”、“投与す
る”、及び“を投与する”を使用した。このように用い
た場合、これらの表現は、治療を必要とする患者に、本
発明の医薬組成物を、本明細書において説明するいずれ
かの投与経路で与えることを意味することを意図してい
る。その際、有効成分は、前記患者におけるＰＤＥ４活
性の調節作用によって仲介されるかまたはこの調節作用
に伴う疾患、障害及び状態の治療において有用な、式
（１．０．０）の化合物、またはそのプロドラッグ、誘
導体若しくは代謝物である。従って、本発明の範囲に
は、患者に投与した時、式（１．０．０）の化合物を直
接または間接に提供できる他のいかなる化合物も含まれ
る。このような化合物はプロドラッグとして認識されて
おり、式（１．０．０）の化合物のこのようなプロドラ
ッグ形態を製造するための多数の確立された方法が利用
できる。
【０５９９】ＰＤＥ４の調節作用によって仲介されるか
またはこの調節作用に伴う疾患、障害及び状態の治療ま
たは予防に有効な式（１．０．０）の化合物の用量及び
投与率は、阻害剤の性質、患者の体格、治療の目標、治
療される病状の性質、使用する個々の医薬組成物、並び
に治療する医師の所見及び結論等の様々な要因に依存し
よう。
またはこの調節作用に伴う疾患、障害及び状態の治療ま
たは予防に有効な式（１．０．０）の化合物の用量及び
投与率は、阻害剤の性質、患者の体格、治療の目標、治
療される病状の性質、使用する個々の医薬組成物、並び
に治療する医師の所見及び結論等の様々な要因に依存し
よう。
【０６００】例えば、剤形が経口用（例えば錠剤または
カプセル）である場合、式（１．０．０）の化合物の適
切な用量レベルは、有効成分約０．１μg〜約５０．０m
g／kg体重／日、好ましくは約５．０μg〜約５．０mg／
kg体重／日、より好ましくは約１０．０μg〜約１．０m
g／kg体重／日、最も好ましくは約２０．０μg〜約０．
５mg／kg体重／日となろう。
カプセル）である場合、式（１．０．０）の化合物の適
切な用量レベルは、有効成分約０．１μg〜約５０．０m
g／kg体重／日、好ましくは約５．０μg〜約５．０mg／
kg体重／日、より好ましくは約１０．０μg〜約１．０m
g／kg体重／日、最も好ましくは約２０．０μg〜約０．
５mg／kg体重／日となろう。
【０６０１】剤形が、例えば粉末吸入器またはネブライ
ザーによって中間型気管支及び肺に局所投与される場
合、式（１．０．０）の化合物の適切な用量レベルは、
有効成分約０．００１μg〜約１０．０mg／kg体重／
日、好ましくは約０．５μg〜約０．５mg／kg体重／
日、より好ましくは約１．０μg〜約０．１mg／kg体重
／日、最も好ましくは約２．０μg〜約０．０５mg／kg
体重／日となろう。
ザーによって中間型気管支及び肺に局所投与される場
合、式（１．０．０）の化合物の適切な用量レベルは、
有効成分約０．００１μg〜約１０．０mg／kg体重／
日、好ましくは約０．５μg〜約０．５mg／kg体重／
日、より好ましくは約１．０μg〜約０．１mg／kg体重
／日、最も好ましくは約２．０μg〜約０．０５mg／kg
体重／日となろう。
【０６０２】上記に説明したようにして使用できる経口
１日量の範囲を説明するために、代表的な体重１０kg及
び１００kgを用いると、式（１．０．０）の化合物の適
切な用量レベルは、式（１．０．０）の化合物を含む有
効成分約１．０〜１０．０μg／日及び５００．０〜５
０００．０mg／日、好ましくは約５０．０〜５００．０
μg／日及び５０．０〜５００．０mg／日、より好まし
くは約１００．０〜１０００．０μg／日及び１０．０
〜１００．０mg／日、最も好ましくは約２００．０〜２
０００．０μg／日及び約５．０〜５０．０mg／日とな
ろう。こうした用量の範囲は、任意の患者につき１日当
たりの有効成分の全用量を表す。１日当たりの投与回数
は、有効成分の半減期（その異化作用及びクリアランス
速度を反映する）、並びにその患者において到達する、
治療効果に必要な前記有効成分の最低及び最適血漿中濃
度または他の体液中濃度等の薬理学的及び薬動学的要因
に依存しよう。
１日量の範囲を説明するために、代表的な体重１０kg及
び１００kgを用いると、式（１．０．０）の化合物の適
切な用量レベルは、式（１．０．０）の化合物を含む有
効成分約１．０〜１０．０μg／日及び５００．０〜５
０００．０mg／日、好ましくは約５０．０〜５００．０
μg／日及び５０．０〜５００．０mg／日、より好まし
くは約１００．０〜１０００．０μg／日及び１０．０
〜１００．０mg／日、最も好ましくは約２００．０〜２
０００．０μg／日及び約５．０〜５０．０mg／日とな
ろう。こうした用量の範囲は、任意の患者につき１日当
たりの有効成分の全用量を表す。１日当たりの投与回数
は、有効成分の半減期（その異化作用及びクリアランス
速度を反映する）、並びにその患者において到達する、
治療効果に必要な前記有効成分の最低及び最適血漿中濃
度または他の体液中濃度等の薬理学的及び薬動学的要因
に依存しよう。
【０６０３】１日当たりの投与回数及び１回投与当りの
有効成分の量を決定する際に、多数の他の要因もまた考
慮しなければならない。このような他の要因のうち少な
からぬ重要性があるものは、治療される患者の個々の反
応である。従って、例えば、有効成分を、喘息を治療ま
たは予防するために使用し、エアロゾル吸入によって肺
の中に局所投与する場合、吐出装置の作動、すなわち吸
入器による“吹き出し”からなる１〜４回の投与を１日
当り行い、各投与は有効成分約５０．０μg〜約１０．
０mgを含む。
有効成分の量を決定する際に、多数の他の要因もまた考
慮しなければならない。このような他の要因のうち少な
からぬ重要性があるものは、治療される患者の個々の反
応である。従って、例えば、有効成分を、喘息を治療ま
たは予防するために使用し、エアロゾル吸入によって肺
の中に局所投与する場合、吐出装置の作動、すなわち吸
入器による“吹き出し”からなる１〜４回の投与を１日
当り行い、各投与は有効成分約５０．０μg〜約１０．
０mgを含む。
【０６０４】
【実施例】１１．０：製造例及び実例 以下は、式（１．０．０）の具体的な化合物の製造にお
いて使用する中間体を製造するための多数の製造例の説
明である。また、式（１．０．０）の具体的な化合物の
製造を示す多数の実施例が続く。こうした製造例及び実
施例は、本発明の化合物と当業者であれば使用して容易
に本化合物を製造できるような方法とをさらに説明する
ことを意図している。当業者であれば、下記に説明する
方法の利用可能な並びに許容可能な変形例である多くの
他の適切な方法を認識できよう。
いて使用する中間体を製造するための多数の製造例の説
明である。また、式（１．０．０）の具体的な化合物の
製造を示す多数の実施例が続く。こうした製造例及び実
施例は、本発明の化合物と当業者であれば使用して容易
に本化合物を製造できるような方法とをさらに説明する
ことを意図している。当業者であれば、下記に説明する
方法の利用可能な並びに許容可能な変形例である多くの
他の適切な方法を認識できよう。
【０６０５】下記の説明は、本発明を説明するためのも
のであり、明示にせよ黙示にせよ、いかなる点でも本発
明の範囲に限定をもたらすことを意図したものではな
い。本明細書に添付した請求の範囲は、本発明を記述
し、その予想される範囲を明示し、その詳細を指摘する
ためのものである。
のであり、明示にせよ黙示にせよ、いかなる点でも本発
明の範囲に限定をもたらすことを意図したものではな
い。本明細書に添付した請求の範囲は、本発明を記述
し、その予想される範囲を明示し、その詳細を指摘する
ためのものである。
【０６０６】以下の製造例においては、製造した化合物
の分析的なキャラクタリゼーションを、ＧＣＭＳ、ＡＭ
ＰＩ、ＡＰＣＩまたはサーモスプレー法によって測定し
た質量スペクトル分析によって行った。全ての1Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルを、４００MHzの装置で測定した。 製造例１ 式（６．０．１）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソー
ル−５−イルオキシ）−ニコチン酸：
の分析的なキャラクタリゼーションを、ＧＣＭＳ、ＡＭ
ＰＩ、ＡＰＣＩまたはサーモスプレー法によって測定し
た質量スペクトル分析によって行った。全ての1Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルを、４００MHzの装置で測定した。 製造例１ 式（６．０．１）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソー
ル−５−イルオキシ）−ニコチン酸：
【０６０７】
【化１５３】
【０６０８】２−クロロ−ニコチン酸エチルエステル
（１０g）と、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オ
ール（セサモール、８．２g）と、炭酸セシウム（２１
g）とを無水ジオキサン（４０mL）中で混合し、得られ
たスラリーを加熱して１６時間還流させた。別のフラス
コ中で、温めながら水酸化リチウム（１２．９g）を水
（８０mL）中に溶解させ、次に、還流している混合物に
加え、さらに４時間加熱した。混合物を雰囲気温度に冷
却し、真空中で濃縮してジオキサンを除去した。pH＝３
になるまで濃塩酸を滴下した。酸性化済みの溶液を次に
酢酸エチル（７×１００mL）を用いて抽出して粗生成物
を与え、これを酢酸エチルから再結晶化して、精製済み
の標題化合物（１０．８g）を与えた。
（１０g）と、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オ
ール（セサモール、８．２g）と、炭酸セシウム（２１
g）とを無水ジオキサン（４０mL）中で混合し、得られ
たスラリーを加熱して１６時間還流させた。別のフラス
コ中で、温めながら水酸化リチウム（１２．９g）を水
（８０mL）中に溶解させ、次に、還流している混合物に
加え、さらに４時間加熱した。混合物を雰囲気温度に冷
却し、真空中で濃縮してジオキサンを除去した。pH＝３
になるまで濃塩酸を滴下した。酸性化済みの溶液を次に
酢酸エチル（７×１００mL）を用いて抽出して粗生成物
を与え、これを酢酸エチルから再結晶化して、精製済み
の標題化合物（１０．８g）を与えた。
【０６０９】
【化１５４】
【０６１０】以下の化合物を、対応するフェノールを使
用し、類似の方法で製造した： ・式（６．０．２）の２−（３−シアノ−フェノキシ）
−ニコチン酸：
用し、類似の方法で製造した： ・式（６．０．２）の２−（３−シアノ−フェノキシ）
−ニコチン酸：
【０６１１】
【化１５５】
【０６１２】・式（６．０．３）の２−（４−フルオロ
−フェノキシ）−ニコチン酸：
−フェノキシ）−ニコチン酸：
【０６１３】
【化１５６】
【０６１４】製造例２ 式（６．０．４）の（４−ブロモ−フェニル）−酢酸メ
チルエステル：
チルエステル：
【０６１５】
【化１５７】
【０６１６】（４−ブロモ−フェニル）−酢酸（６０
g）を、メタノール（２００mL）中に溶解させた。濃硫
酸（１mL）を加え、反応混合物を油浴上で加熱して１．
５時間還流させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮
した。濃縮物を、ジエチルエーテル（４００mL）を用い
て希釈し、ブライン（５×４mL）を用いて洗浄した。残
存している有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、真空中で濃縮して乾燥して、標題化合物（６２g）
を与えた。
g）を、メタノール（２００mL）中に溶解させた。濃硫
酸（１mL）を加え、反応混合物を油浴上で加熱して１．
５時間還流させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮
した。濃縮物を、ジエチルエーテル（４００mL）を用い
て希釈し、ブライン（５×４mL）を用いて洗浄した。残
存している有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、真空中で濃縮して乾燥して、標題化合物（６２g）
を与えた。
【０６１７】
【化１５８】
【０６１８】ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
Ｒf＝０．３３。
Ｒf＝０．３３。
【０６１９】以下の化合物を、対応するカルボン酸から
類似の方法で製造した： ・式（６．０．５）の（３−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニル）−酢酸メチルエステル：
類似の方法で製造した： ・式（６．０．５）の（３−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニル）−酢酸メチルエステル：
【０６２０】
【化１５９】
【０６２１】・式（６．０．６）の４−ヒドロキシ−フ
ェニル酢酸エチルエステル：
ェニル酢酸エチルエステル：
【０６２２】
【化１６０】
【０６２３】製造例３ 式（６．０．７）の（４−シアノ−フェニル）−酢酸メ
チルエステル：
チルエステル：
【０６２４】
【化１６１】
【０６２５】（４−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエ
ステル（５．０３g）を、無水テトラヒドロフラン（６
０mL）中に溶解させ、窒素下に保った。シアン化亜鉛
（１．５４g）を加え、懸濁液を１５分間窒素パージし
た。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１．２８g）を加え、得られた混合物を加熱し
て４８時間還流させた。反応混合物を冷却し、過剰の飽
和水性重炭酸ナトリウムを用いてクエンチした。水を加
え、有機部分を、ジエチルエーテル（５×５０mL）を用
いて抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を与
え、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝７：１３）によって精製して、標題化合
物（２．１０g）を与えた。
ステル（５．０３g）を、無水テトラヒドロフラン（６
０mL）中に溶解させ、窒素下に保った。シアン化亜鉛
（１．５４g）を加え、懸濁液を１５分間窒素パージし
た。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１．２８g）を加え、得られた混合物を加熱し
て４８時間還流させた。反応混合物を冷却し、過剰の飽
和水性重炭酸ナトリウムを用いてクエンチした。水を加
え、有機部分を、ジエチルエーテル（５×５０mL）を用
いて抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を与
え、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝７：１３）によって精製して、標題化合
物（２．１０g）を与えた。
【０６２６】
【化１６２】
【０６２７】ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝７：１
３）Ｒf＝０．２４。 製造例４ 式（６．０．８）の（４−アミノメチル−フェニル）−
酢酸メチルエステル：
３）Ｒf＝０．２４。 製造例４ 式（６．０．８）の（４−アミノメチル−フェニル）−
酢酸メチルエステル：
【０６２８】
【化１６３】
【０６２９】水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ
触媒、１．０４g）を、Ｐａｒｒフラスコ中の水性濃水
酸化アンモニウム：メタノール（１：４）（５０mL）の
溶液に加えた。（４−シアノ−フェニル）−酢酸メチル
エステル（１．００g）を溶液に加えた。Ｐａｒｒフラ
スコを、２０分間水素下（５０psi）で振とうした。反
応混合物をろ過し（ナイロン６６）、ろ液を真空中で濃
縮して、未精製の標題化合物（１．２２g）を与えた。
触媒、１．０４g）を、Ｐａｒｒフラスコ中の水性濃水
酸化アンモニウム：メタノール（１：４）（５０mL）の
溶液に加えた。（４−シアノ−フェニル）−酢酸メチル
エステル（１．００g）を溶液に加えた。Ｐａｒｒフラ
スコを、２０分間水素下（５０psi）で振とうした。反
応混合物をろ過し（ナイロン６６）、ろ液を真空中で濃
縮して、未精製の標題化合物（１．２２g）を与えた。
【０６３０】
【化１６４】
【０６３１】ＴＬＣ（水性濃水酸化アンモニウム：メタ
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
２７。 製造例５ 式（６．０．９）の２−（４−ブロモ−フェニル）−２
−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
２７。 製造例５ 式（６．０．９）の２−（４−ブロモ−フェニル）−２
−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
【０６３２】
【化１６５】
【０６３３】水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散
系、２．３６g）を、窒素下で無水テトラヒドロフラン
（２０mL）に加えた。ヨウ化メチル（２．４４mL）を懸
濁液に加えた。懸濁液を、氷水浴を用いて冷却し、（４
−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．０１
g）を滴下した。次いで反応混合物を加熱して１０分間
還流させ、次に雰囲気温度に冷却し、その後メタノール
（２５０mL）を用いて注意深くクエンチした。混合物を
真空中で濃縮して過剰のメタノールを除去し、次にジエ
チルエーテル（２×１００mL）を用いて抽出した。有機
層を濃縮して、未精製の標題化合物を与えた。
系、２．３６g）を、窒素下で無水テトラヒドロフラン
（２０mL）に加えた。ヨウ化メチル（２．４４mL）を懸
濁液に加えた。懸濁液を、氷水浴を用いて冷却し、（４
−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．０１
g）を滴下した。次いで反応混合物を加熱して１０分間
還流させ、次に雰囲気温度に冷却し、その後メタノール
（２５０mL）を用いて注意深くクエンチした。混合物を
真空中で濃縮して過剰のメタノールを除去し、次にジエ
チルエーテル（２×１００mL）を用いて抽出した。有機
層を濃縮して、未精製の標題化合物を与えた。
【０６３４】
【化１６６】
【０６３５】製造例６ 式（６．０．１０）の２−（４−シアノ−フェニル）−
２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
【０６３６】
【化１６７】
【０６３７】２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチ
ル−プロピオン酸メチルエステル（３９g）を、無水ジ
オキサン（１００mL）中に溶解させ、窒素下に保った。
シアン化亜鉛（１１．９４g）を加え、懸濁液を２０分
間窒素パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（９．８５g）を次に加え、混合
物を加熱して５時間還流させた。反応混合物を冷却し、
過剰の飽和炭酸ナトリウムを用いてクエンチした。水を
加え、有機部分を、ジエチルエーテル（５×５０mL）を
用いて抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、未精製の混合
物を与え、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝７：１３）によって精製して、標
題化合物（１０．０g）を与えた。
ル−プロピオン酸メチルエステル（３９g）を、無水ジ
オキサン（１００mL）中に溶解させ、窒素下に保った。
シアン化亜鉛（１１．９４g）を加え、懸濁液を２０分
間窒素パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（９．８５g）を次に加え、混合
物を加熱して５時間還流させた。反応混合物を冷却し、
過剰の飽和炭酸ナトリウムを用いてクエンチした。水を
加え、有機部分を、ジエチルエーテル（５×５０mL）を
用いて抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、未精製の混合
物を与え、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝７：１３）によって精製して、標
題化合物（１０．０g）を与えた。
【０６３８】
【化１６８】
【０６３９】 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：４）Ｒf＝０．６
５。 製造例７ 式（６．０．１１）の（３−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニル）−酢酸エチルエステル：
５。 製造例７ 式（６．０．１１）の（３−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニル）−酢酸エチルエステル：
【０６４０】
【化１６９】
【０６４１】（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−酢酸（２０．０３g）を、エタノール（１００m
L）中に溶解させ、濃硫酸（１mL）を溶液に加えた。溶
液を８５℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、
真空中で蒸発乾固させて、未精製の標題化合物（２４．
２g）を与えた。標題化合物の完全なキャラクタリゼー
ションのために、粗生成物のアリコートをシリカゲルク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に
よって精製した。
ル）−酢酸（２０．０３g）を、エタノール（１００m
L）中に溶解させ、濃硫酸（１mL）を溶液に加えた。溶
液を８５℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、
真空中で蒸発乾固させて、未精製の標題化合物（２４．
２g）を与えた。標題化合物の完全なキャラクタリゼー
ションのために、粗生成物のアリコートをシリカゲルク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に
よって精製した。
【０６４２】
【化１７０】
【０６４３】製造例８ａ及び８ｂ 式（６．０．１２）の（４−シアノ−３−フルオロ−フ
ェニル）−酢酸エチルエステル：
ェニル）−酢酸エチルエステル：
【０６４４】
【化１７１】
【０６４５】パートＡ．未精製のフェノール［（３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエス
テル、２３．７g］を、無水ジクロロメタン（２００m
L）中に溶解させた。４−ジメチルアミノピリジン
（１．４５g）、続いてトリエチルアミン（２００mL）
を加えた。次に溶液を、ドライアイス及びアセトン浴
中、窒素下で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸
無水物（２２．１０mL）を徐々に加え、反応混合物を雰
囲気温度に温めた。次に反応混合物を、ジクロロメタン
（３００mL）を用いて希釈し、水（３×１００mL）を用
いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、窒素流下で濃縮して乾燥して、未精製のトリフ
ラート（３４g）を与えた。 パートＢ．次いで、未精製のトリフラートを、無水ジメ
チルホルムアミド（１００mL）中に溶解させた。シアン
化亜鉛（７．２５g）を加え、溶液を十分に窒素パージ
した。次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（１１．９７g）を加え、反応混合物を８
０℃に４時間加熱した。雰囲気温度に冷却した後、水
（５００mL）を用いて希釈し、酢酸エチル（８００mL）
を加えた。各層を合わせてろ過して、いかなる固形物も
除去し、ろ液を分液漏斗に移し、各層を分離した。水性
層を、酢酸エチル（３×１００mL）を用いて再抽出し、
有機部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾
燥した有機部分を次にろ過し、一晩、窒素流を用いて蒸
発乾固させて、未精製の標題化合物（４１．９g）を与
えた。過剰のジメチルホルムアミドを除去するために、
真空中、７０℃で１．５時間蒸発させた。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
２：３）によって精製して、標題ニトリル（１９．４６
g）を与えた。
ルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエス
テル、２３．７g］を、無水ジクロロメタン（２００m
L）中に溶解させた。４−ジメチルアミノピリジン
（１．４５g）、続いてトリエチルアミン（２００mL）
を加えた。次に溶液を、ドライアイス及びアセトン浴
中、窒素下で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸
無水物（２２．１０mL）を徐々に加え、反応混合物を雰
囲気温度に温めた。次に反応混合物を、ジクロロメタン
（３００mL）を用いて希釈し、水（３×１００mL）を用
いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、窒素流下で濃縮して乾燥して、未精製のトリフ
ラート（３４g）を与えた。 パートＢ．次いで、未精製のトリフラートを、無水ジメ
チルホルムアミド（１００mL）中に溶解させた。シアン
化亜鉛（７．２５g）を加え、溶液を十分に窒素パージ
した。次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（１１．９７g）を加え、反応混合物を８
０℃に４時間加熱した。雰囲気温度に冷却した後、水
（５００mL）を用いて希釈し、酢酸エチル（８００mL）
を加えた。各層を合わせてろ過して、いかなる固形物も
除去し、ろ液を分液漏斗に移し、各層を分離した。水性
層を、酢酸エチル（３×１００mL）を用いて再抽出し、
有機部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾
燥した有機部分を次にろ過し、一晩、窒素流を用いて蒸
発乾固させて、未精製の標題化合物（４１．９g）を与
えた。過剰のジメチルホルムアミドを除去するために、
真空中、７０℃で１．５時間蒸発させた。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
２：３）によって精製して、標題ニトリル（１９．４６
g）を与えた。
【０６４６】
【化１７２】
【０６４７】以下の化合物を、対応するフェノールを用
い、類似の方法で製造した： ・式（６．０．１３）の（４−シアノ−３−フルオロ−
フェニル）−酢酸メチルエステル：
い、類似の方法で製造した： ・式（６．０．１３）の（４−シアノ−３−フルオロ−
フェニル）−酢酸メチルエステル：
【０６４８】
【化１７３】
【０６４９】・式（６．０．１４）の（４−シアノ−フ
ェニル）−酢酸エチルエステル：
ェニル）−酢酸エチルエステル：
【０６５０】
【化１７４】
【０６５１】製造例９ 式（６．０．１５）の（４−アミノメチル−３−フルオ
ロ−フェニル）−酢酸エチルエステル：
ロ−フェニル）−酢酸エチルエステル：
【０６５２】
【化１７５】
【０６５３】水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ
触媒、１．０６g）を、Ｐａｒｒフラスコ中、窒素下
で、無水エタノール（７５mL）と合わせた。モレキュラ
ーシーブ（４Ａ、２g）、続いてニトリル［（４−シア
ノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
１．０１g］を加えた。Ｐａｒｒフラスコを、３０分間
水素下（５５psi）で振とうし、ろ過し（ナイロン６
６）、真空中で濃縮して乾燥して、未精製のアミン
（０．９１０g）を与えた。
触媒、１．０６g）を、Ｐａｒｒフラスコ中、窒素下
で、無水エタノール（７５mL）と合わせた。モレキュラ
ーシーブ（４Ａ、２g）、続いてニトリル［（４−シア
ノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
１．０１g］を加えた。Ｐａｒｒフラスコを、３０分間
水素下（５５psi）で振とうし、ろ過し（ナイロン６
６）、真空中で濃縮して乾燥して、未精製のアミン
（０．９１０g）を与えた。
【０６５４】
【化１７６】
【０６５５】ＴＬＣ（水性濃水酸化アンモニウム：メタ
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
５０。
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
５０。
【０６５６】以下の化合物を、対応するニトリルから類
似の方法で製造した： ・式（６．０．１６）の１−（４−アミノメチル−３−
フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチ
ルエステル：
似の方法で製造した： ・式（６．０．１６）の１−（４−アミノメチル−３−
フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチ
ルエステル：
【０６５７】
【化１７７】
【０６５８】ＴＬＣ（水性濃水酸化アンモニウム：メタ
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
５９。 ・式（６．０．１７）の１−（４−アミノメチル−３−
フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチ
ルエステル：
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
５９。 ・式（６．０．１７）の１−（４−アミノメチル−３−
フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチ
ルエステル：
【０６５９】
【化１７８】
【０６６０】・式（６．０．１８）の１−（４−アミノ
メチル−３−フルオロ−フェニル）−シクロブタンカル
ボン酸エチルエステル：
メチル−３−フルオロ−フェニル）−シクロブタンカル
ボン酸エチルエステル：
【０６６１】
【化１７９】
【０６６２】ＴＬＣ（水性濃水酸化アンモニウム：メタ
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
３９。 ・式（６．０．１９）の２−（４−アミノメチル−フェ
ニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
３９。 ・式（６．０．１９）の２−（４−アミノメチル−フェ
ニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
【０６６３】
【化１８０】
【０６６４】ＴＬＣ（水性濃水酸化アンモニウム：メタ
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
６７。 ・式（６．０．２１）の（４−アミノメチル−３−フル
オロ−フェニル）−酢酸メチルエステル：
ノール：ジクロロメタン＝１：１０：８９）Ｒf＝０．
６７。 ・式（６．０．２１）の（４−アミノメチル−３−フル
オロ−フェニル）−酢酸メチルエステル：
【０６６５】
【化１８１】
【０６６６】・式（６．０．２２）の２−（４−アミノ
メチル−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロ
ピオン酸メチルエステル：
メチル−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロ
ピオン酸メチルエステル：
【０６６７】
【化１８２】
【０６６８】・式（６．０．２３）の２−（４−アミノ
メチル−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチ
ルエステル：
メチル−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチ
ルエステル：
【０６６９】
【化１８３】
【０６７０】・式（６．０．２４）の２−（４−アミノ
メチル−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロ
ピオン酸メチルエステル：
メチル−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロ
ピオン酸メチルエステル：
【０６７１】
【化１８４】
【０６７２】製造例１０ 式（６．０．２５）の１−（４−シアノ−３−フルオロ
−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステ
ル：
−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステ
ル：
【０６７３】
【化１８５】
【０６７４】水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散
系、０．３６０g）を、窒素下で無水テトラヒドロフラ
ン（６０mL）中に懸濁した。１，２−ジブロモメタン
（２０mL）を懸濁液に加え、続いて（４−シアノ−３−
フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．４９
９g）を加えた。ガス発生の速度が落ちた後に、反応混
合物を油浴に移し、７５℃に１５分間加熱した。反応混
合物を雰囲気温度に冷却し、過剰の飽和塩化アンモニウ
ムを用いてクエンチした。有機層を分離し、残存してい
る水性層を、酢酸エチル（５×６０mL）を用いて抽出し
た。合わせた有機部分を、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物（０．６３
７g）をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝２：３）によって精製して、標題化合物
（０．５００g）を与えた。
系、０．３６０g）を、窒素下で無水テトラヒドロフラ
ン（６０mL）中に懸濁した。１，２−ジブロモメタン
（２０mL）を懸濁液に加え、続いて（４−シアノ−３−
フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．４９
９g）を加えた。ガス発生の速度が落ちた後に、反応混
合物を油浴に移し、７５℃に１５分間加熱した。反応混
合物を雰囲気温度に冷却し、過剰の飽和塩化アンモニウ
ムを用いてクエンチした。有機層を分離し、残存してい
る水性層を、酢酸エチル（５×６０mL）を用いて抽出し
た。合わせた有機部分を、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物（０．６３
７g）をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝２：３）によって精製して、標題化合物
（０．５００g）を与えた。
【０６７５】
【化１８６】
【０６７６】以下の化合物を、対応するエステルから類
似の方法で合成した： ・式（６．０．２６）の１−（４−シアノ−フェニル）
−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
似の方法で合成した： ・式（６．０．２６）の１−（４−シアノ−フェニル）
−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
【０６７７】
【化１８７】
【０６７８】・式（６．０．２７）の１−（４−アミノ
メチル−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル：
メチル−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル：
【０６７９】
【化１８８】
【０６８０】製造例１１ 式（６．０．２８）の１−（４−シアノ−３−フルオロ
−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステ
ル：
−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステ
ル：
【０６８１】
【化１８９】
【０６８２】１，３−ジブロモメタンの代わりに１，４
−ジブロモプロパンを使用して、製造例１１の化合物
を、製造例１０の化合物の場合と類似の方法で製造し
た：ＧＣＭＳ ｍ／ｚ ２４７（Ｍ）+。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）Ｒf＝０．８
０。 製造例１２ 式（６．０．２９）の４−アミノメチル−ベンゾニトリ
ル：
−ジブロモプロパンを使用して、製造例１１の化合物
を、製造例１０の化合物の場合と類似の方法で製造し
た：ＧＣＭＳ ｍ／ｚ ２４７（Ｍ）+。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）Ｒf＝０．８
０。 製造例１２ 式（６．０．２９）の４−アミノメチル−ベンゾニトリ
ル：
【０６８３】
【化１９０】
【０６８４】４−シアノ−ベンジルブロミド（４．００
g）を、１，４−ジオキサン（２mL）及び水性濃水酸化
アンモニウム（３０mL）と合わせた。反応混合物を、テ
フロン（登録商標）プラグを用いて密封し、一晩雰囲気
温度で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して乾燥し
た。未精製の材料は、所望のモノベンジル付加物と不要
のビスベンジル付加物との混合物からなった。不要の生
成物を除去するために、高温のメタノールから繰り返し
沈殿させ、所望の生成物をろ液中に濃厚化した。３サイ
クル後、純粋な標題化合物を臭化水素酸塩（２．３８
g）として単離した。
g）を、１，４−ジオキサン（２mL）及び水性濃水酸化
アンモニウム（３０mL）と合わせた。反応混合物を、テ
フロン（登録商標）プラグを用いて密封し、一晩雰囲気
温度で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して乾燥し
た。未精製の材料は、所望のモノベンジル付加物と不要
のビスベンジル付加物との混合物からなった。不要の生
成物を除去するために、高温のメタノールから繰り返し
沈殿させ、所望の生成物をろ液中に濃厚化した。３サイ
クル後、純粋な標題化合物を臭化水素酸塩（２．３８
g）として単離した。
【０６８５】
【化１９１】
【０６８６】製造例１３ 式（６．０．３０）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
メチルエステル：
３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
メチルエステル：
【０６８７】
【化１９２】
【０６８８】１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７１g）と、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２４
g）と、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イ
ルオキシ）ニコチン酸とを合わせ、無水ジクロロメタン
（４０mL）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（５．９３mL）を懸濁液に加え、これを０．５
時間撹拌した。懸濁液を、（４−アミノメチル−フェニ
ル）−酢酸メチルエステル（１．２２g）に加え、反応
混合物を、雰囲気温度で一晩撹拌した。次に水（約１５
mL）を反応混合物に加え、ジクロロメタン（７×３０m
L）を用いて抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝３：２）によって精製して、標題化合物（１．４
１g）を与えた。
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７１g）と、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２４
g）と、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イ
ルオキシ）ニコチン酸とを合わせ、無水ジクロロメタン
（４０mL）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（５．９３mL）を懸濁液に加え、これを０．５
時間撹拌した。懸濁液を、（４−アミノメチル−フェニ
ル）−酢酸メチルエステル（１．２２g）に加え、反応
混合物を、雰囲気温度で一晩撹拌した。次に水（約１５
mL）を反応混合物に加え、ジクロロメタン（７×３０m
L）を用いて抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝３：２）によって精製して、標題化合物（１．４
１g）を与えた。
【０６８９】
【化１９３】
【０６９０】以下の化合物を、対応する酸及びアミンか
ら類似の方法で製造した： ・式（６．０．３１）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］
−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
ら類似の方法で製造した： ・式（６．０．３１）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］
−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
【０６９１】
【化１９４】
【０６９２】・式（６．０．３２）の２−［４−
（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−
３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−
２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−
３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−
２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
【０６９３】
【化１９５】
【０６９４】・式（６．０．３３）の２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４
−シアノ−ベンジル）−ニコチンアミド：
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４
−シアノ−ベンジル）−ニコチンアミド：
【０６９５】
【化１９６】
【０６９６】・式（６．０．３４）のＮ−（４−シアノ
−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニ
コチンアミド：
−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニ
コチンアミド：
【０６９７】
【化１９７】
【０６９８】・式（６．０．３５）の［３−フルオロ−
４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジ
ン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニ
ル］−酢酸メチルエステル：
４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジ
ン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニ
ル］−酢酸メチルエステル：
【０６９９】
【化１９８】
【０７００】・式（６．０．３６）の１−［４−
（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
オキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メ
チル）−３−フルオロ−フェニル］−シクロブタンカル
ボン酸エチルエステル：
（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
オキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メ
チル）−３−フルオロ−フェニル］−シクロブタンカル
ボン酸エチルエステル：
【０７０１】
【化１９９】
【０７０２】・式（６．０．３７）の１−［４−
（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
オキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メ
チル）−３−フルオロ−フェニル］−シクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル：
（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
オキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メ
チル）−３−フルオロ−フェニル］−シクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル：
【０７０３】
【化２００】
【０７０４】・式（６．０．３８）の［４−（｛［２−
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−
５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝
−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−酢酸メチルエ
ステル：
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−
５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝
−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−酢酸メチルエ
ステル：
【０７０５】
【化２０１】
【０７０６】・式（６．０．３９）の１−［４−
（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
オキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メ
チル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチル
エステル：
（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
オキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メ
チル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチル
エステル：
【０７０７】
【化２０２】
【０７０８】製造例１４ 式（６．０．４０）の４−アミノメチル−３−フルオロ
−フェノール塩酸塩：
−フェノール塩酸塩：
【０７０９】
【化２０３】
【０７１０】２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニト
リル（１０g、Allied Signal）を、５００mLのＰａｒｒ
フラスコに加え、続いて水酸化パラジウム（５g）を加
えた。次に無水エタノール（２００mL）を窒素雰囲気下
で加え、続いて水性濃塩酸（７．５５mL）を加えた。混
合物を５０psiの水素下で１．５時間振とうし、次にナ
イロンを通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを
用いて洗浄し、次に真空中で乾燥して、未精製の標題化
合物（９．８g）を与えた。
リル（１０g、Allied Signal）を、５００mLのＰａｒｒ
フラスコに加え、続いて水酸化パラジウム（５g）を加
えた。次に無水エタノール（２００mL）を窒素雰囲気下
で加え、続いて水性濃塩酸（７．５５mL）を加えた。混
合物を５０psiの水素下で１．５時間振とうし、次にナ
イロンを通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルを
用いて洗浄し、次に真空中で乾燥して、未精製の標題化
合物（９．８g）を与えた。
【０７１１】
【化２０４】
【０７１２】製造例１５ａ及び１５ｂ 式（６．０．４１）の２−（４−シアノ−３−フルオロ
−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステ
ル（１５ａ）：式（６．０．４２）の２−（４−シアノ
−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン
酸メチルエステル（１５ｂ）：
−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステ
ル（１５ａ）：式（６．０．４２）の２−（４−シアノ
−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン
酸メチルエステル（１５ｂ）：
【０７１３】
【化２０５】
【０７１４】水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系
として、４．５２g）に、無水テトラヒドロフラン（１
００mL）とヨウ化メチル（７．０４mL）とを加えた。混
合物を氷水浴中で冷却し、次に（４−シアノ−３−フル
オロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８g）
を加えた。溶液を、一晩（１６時間）、徐々に雰囲気温
度に温めた。次に反応を、メタノールを用いてクエンチ
し、次いで真空中で濃縮した。残留分を次にジクロロメ
タン（２００mL）中に吸収させ、水（７５mL）を用いて
洗浄した。次いで水性層を、酢酸エチル（３×１５０m
L）を用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。ヘキサ
ン：酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上で精製
して、２つの標題化合物を与えた。２−（４−シアノ−
３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
メチルエステル（１５ａ）（３．６６g）。
として、４．５２g）に、無水テトラヒドロフラン（１
００mL）とヨウ化メチル（７．０４mL）とを加えた。混
合物を氷水浴中で冷却し、次に（４−シアノ−３−フル
オロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８g）
を加えた。溶液を、一晩（１６時間）、徐々に雰囲気温
度に温めた。次に反応を、メタノールを用いてクエンチ
し、次いで真空中で濃縮した。残留分を次にジクロロメ
タン（２００mL）中に吸収させ、水（７５mL）を用いて
洗浄した。次いで水性層を、酢酸エチル（３×１５０m
L）を用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。ヘキサ
ン：酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル上で精製
して、２つの標題化合物を与えた。２−（４−シアノ−
３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
メチルエステル（１５ａ）（３．６６g）。
【０７１５】
【化２０６】
【０７１６】ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
Ｒf＝０．４６。 ２−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−２−メ
チル−プロピオン酸メチルエステル（１５ｂ）（３．０
g）。
Ｒf＝０．４６。 ２−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−２−メ
チル−プロピオン酸メチルエステル（１５ｂ）（３．０
g）。
【０７１７】
【化２０７】
【０７１８】ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
Ｒf＝０．３７。 製造例１６ 式（６．０．４３）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸：
Ｒf＝０．３７。 製造例１６ 式（６．０．４３）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸：
【０７１９】
【化２０８】
【０７２０】２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸
（欧州特許：EP 0634413 A1に説明されている手順に従
って合成した）を、無水エタノールと過剰の塩化チオニ
ルとを用いて、対応するエチルエステルに変換し、次に
通常の方法で後処理した。オーブン乾燥した２５０mLの
フラスコ中の２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エ
チルエステル（５．０g）に、炭酸セシウム（９．６０
g）と、セサモール（４．０７g）と、５０mLの無水ジオ
キサンとを加えた。反応を、一晩、１００℃で撹拌し
た。１０mLの水中の水酸化リチウム（２．９４g）を加
え、反応を再度、一晩、１００℃で撹拌した。ジオキサ
ンを次に、窒素流下で蒸発させた。残留分を次に５０mL
の水中に吸収させ、濃塩酸を用いてpH＝３に酸性化し、
酢酸エチル（３×１００mL）を用いて抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、
真空中で濃縮した。乾燥した残留分を、酢酸エチル（２
０mL）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、標題化合
物（２．９６g）を与えた。
（欧州特許：EP 0634413 A1に説明されている手順に従
って合成した）を、無水エタノールと過剰の塩化チオニ
ルとを用いて、対応するエチルエステルに変換し、次に
通常の方法で後処理した。オーブン乾燥した２５０mLの
フラスコ中の２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エ
チルエステル（５．０g）に、炭酸セシウム（９．６０
g）と、セサモール（４．０７g）と、５０mLの無水ジオ
キサンとを加えた。反応を、一晩、１００℃で撹拌し
た。１０mLの水中の水酸化リチウム（２．９４g）を加
え、反応を再度、一晩、１００℃で撹拌した。ジオキサ
ンを次に、窒素流下で蒸発させた。残留分を次に５０mL
の水中に吸収させ、濃塩酸を用いてpH＝３に酸性化し、
酢酸エチル（３×１００mL）を用いて抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、
真空中で濃縮した。乾燥した残留分を、酢酸エチル（２
０mL）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、標題化合
物（２．９６g）を与えた。
【０７２１】
【化２０９】
【０７２２】製造例１７ 式（６．０．４４）の２−（ベンゾ［２，１，３］オキ
サジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸エチルエ
ステル：
サジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸エチルエ
ステル：
【０７２３】
【化２１０】
【０７２４】ジメチルホルムアミド（１２５mL）中のベ
ンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−オール
（４．０g）と、２−クロロ−ニコチン酸エチルエステ
ル（５．５g）と、炭酸セシウム（２１．１g）との混合
物を急速に撹拌し、９０℃に７日間加熱した。反応を次
に雰囲気温度に冷却し、水（６００mL）中に注いだ。水
性部分を、酢酸エチル（５×１５０mL）を用いて抽出し
た。合わせた有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム（５０
０mL）、水（２×１５０mL）、及びブライン（５００m
L）を用いて洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮して、青白い固体を与え、これをジエチルエーテル
／ペンタンから再結晶化して、標題化合物（２．２g）
を与えた。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+２８６。 製造例１８ 式（６．０．４５）の２−（ベンゾ［２，１，３］オキ
サジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸：
ンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−オール
（４．０g）と、２−クロロ−ニコチン酸エチルエステ
ル（５．５g）と、炭酸セシウム（２１．１g）との混合
物を急速に撹拌し、９０℃に７日間加熱した。反応を次
に雰囲気温度に冷却し、水（６００mL）中に注いだ。水
性部分を、酢酸エチル（５×１５０mL）を用いて抽出し
た。合わせた有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム（５０
０mL）、水（２×１５０mL）、及びブライン（５００m
L）を用いて洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮して、青白い固体を与え、これをジエチルエーテル
／ペンタンから再結晶化して、標題化合物（２．２g）
を与えた。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+２８６。 製造例１８ 式（６．０．４５）の２−（ベンゾ［２，１，３］オキ
サジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸：
【０７２５】
【化２１１】
【０７２６】テトラヒドロフラン（７５mL）中の２−
（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオ
キシ）−ニコチン酸エチルエステル（２．２g）の溶液
を、雰囲気温度で１６時間、１Mの水性水酸化リチウム
（２３．１mL）を用いて処理した。溶液を真空中で濃縮
してテトラヒドロフランを除去し、次に１Nの塩酸を用
いて酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、
標題化合物（１．９０g）を与えた。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）+２５６。 製造例１９ 式（６．０．４６）の２−（４−シアノ−３−フルオロ
−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオ
キシ）−ニコチン酸エチルエステル（２．２g）の溶液
を、雰囲気温度で１６時間、１Mの水性水酸化リチウム
（２３．１mL）を用いて処理した。溶液を真空中で濃縮
してテトラヒドロフランを除去し、次に１Nの塩酸を用
いて酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、
標題化合物（１．９０g）を与えた。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）+２５６。 製造例１９ 式（６．０．４６）の２−（４−シアノ−３−フルオロ
−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【０７２７】
【化２１２】
【０７２８】（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）
−酢酸メチルエステル（３．０６g、１５．８４mmol）
を、無水テトラヒドロフラン（６０mL）中に溶解させ、
ドライアイス−アセトン浴中で冷却した。リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中で
１．０M、１７．４２mL）を窒素雰囲気下で加えた。溶
液を１時間撹拌し、この時点でヨウ化メチル（４．９１
mL）を滴下した。撹拌しながら反応を雰囲気温度に温め
た。反応が完了した後、飽和水性塩化アンモニウム（１
００mL）を加え、テトラヒドロフランの大部分を窒素流
下で蒸発させた。水性層を次に、酢酸エチル（３×３０
０mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。未精
製品を、酢酸エチル：ヘキサン（３：１７）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物（１．７３g）を与えた。
−酢酸メチルエステル（３．０６g、１５．８４mmol）
を、無水テトラヒドロフラン（６０mL）中に溶解させ、
ドライアイス−アセトン浴中で冷却した。リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中で
１．０M、１７．４２mL）を窒素雰囲気下で加えた。溶
液を１時間撹拌し、この時点でヨウ化メチル（４．９１
mL）を滴下した。撹拌しながら反応を雰囲気温度に温め
た。反応が完了した後、飽和水性塩化アンモニウム（１
００mL）を加え、テトラヒドロフランの大部分を窒素流
下で蒸発させた。水性層を次に、酢酸エチル（３×３０
０mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。未精
製品を、酢酸エチル：ヘキサン（３：１７）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物（１．７３g）を与えた。
【０７２９】
【化２１３】
【０７３０】製造例２０ 式（６．０．４７）のＮ−［４−（シアノ−ジメチル−
メチル）−２−フルオロ−ベンジル］−２−（４−フル
オロ−フェノキシ）−ニコチンアミド：
メチル）−２−フルオロ−ベンジル］−２−（４−フル
オロ−フェノキシ）−ニコチンアミド：
【０７３１】
【化２１４】
【０７３２】５０mLのフラスコ中のＮ−［４−（１−カ
ルバモイル−１−メチル−エチル）−２−フルオロ−ベ
ンジル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチ
ンアミド（３．００g）に、オキシ塩化リン（３．２９m
L）を加えた。溶液を１時間、９０℃で加熱した。次に
溶液を氷浴中で冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム（５０
mL）上に注ぎ、次いで酢酸エチル（４×４００mL）を用
いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．
３６g）を与えた。
ルバモイル−１−メチル−エチル）−２−フルオロ−ベ
ンジル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチ
ンアミド（３．００g）に、オキシ塩化リン（３．２９m
L）を加えた。溶液を１時間、９０℃で加熱した。次に
溶液を氷浴中で冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム（５０
mL）上に注ぎ、次いで酢酸エチル（４×４００mL）を用
いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．
３６g）を与えた。
【０７３３】
【化２１５】
【０７３４】製造例２１ 式（６．０．４８）のＮ−（４−シアノメチル−２−フ
ルオロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−ニコチンアミド：
ルオロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−ニコチンアミド：
【０７３５】
【化２１６】
【０７３６】Ｎ−（４−カルバモイルメチル−２−フル
オロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ニコチンアミド（０．２９０g）を、オキシ塩化リン
（０．４mL）（ニート）と窒素下で合わせた。反応混合
物を９０℃に２時間加熱し、次に雰囲気温度に冷却し
た。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム（２０mL）
を用いてクエンチし、酢酸エチル（５×４０mL）を用い
て抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）によって精製して、純粋な標題化合物
（０．１１０g）を与えた。
オロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ニコチンアミド（０．２９０g）を、オキシ塩化リン
（０．４mL）（ニート）と窒素下で合わせた。反応混合
物を９０℃に２時間加熱し、次に雰囲気温度に冷却し
た。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム（２０mL）
を用いてクエンチし、酢酸エチル（５×４０mL）を用い
て抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）によって精製して、純粋な標題化合物
（０．１１０g）を与えた。
【０７３７】
【化２１７】
【０７３８】製造例２２ 式（６．０．４９）のＮ−（２−フルオロ−４−ヒドロ
キシ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ニコチンアミド：
キシ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ニコチンアミド：
【０７３９】
【化２１８】
【０７４０】２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコ
チン酸（２０．４７g）に、無水ジクロロメタン（２０
０mL）を加え、次にジメチルホルムアミド（２mL）と塩
化オキサリル（ジクロロメタン中２．０M、４６．１０m
L）とを加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で
冷却した。次にトリエチルアミン（２４．５mL）と２−
フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミン塩酸塩
（７．８１g）とを加えた。溶液を雰囲気温度に温め、
一晩撹拌した。次いで、反応を、２００mLのジクロロメ
タンを用いて希釈し、１００mLの水を用いて洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し
た。粗生成物を次に、テトラヒドロフラン（５０mL）と
メタノール（２５mL）との溶液中に吸収させた。次いで
水（２５mL）中の水酸化リチウム（５．２６g）を混合
物に加え、反応を一晩雰囲気温度で撹拌した。溶液を次
に真空中で濃縮した。得られた残留分を１００mLの水中
に吸収させ、水性濃ＨＣｌを用いてpH４に酸性化した。
水性層を次に、酢酸エチル（３×３００mL）を用いて抽
出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で濃縮した。メタノールからの再結晶化によ
って、純粋な標題化合物（９．７５g）を与えた。
チン酸（２０．４７g）に、無水ジクロロメタン（２０
０mL）を加え、次にジメチルホルムアミド（２mL）と塩
化オキサリル（ジクロロメタン中２．０M、４６．１０m
L）とを加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で
冷却した。次にトリエチルアミン（２４．５mL）と２−
フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミン塩酸塩
（７．８１g）とを加えた。溶液を雰囲気温度に温め、
一晩撹拌した。次いで、反応を、２００mLのジクロロメ
タンを用いて希釈し、１００mLの水を用いて洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し
た。粗生成物を次に、テトラヒドロフラン（５０mL）と
メタノール（２５mL）との溶液中に吸収させた。次いで
水（２５mL）中の水酸化リチウム（５．２６g）を混合
物に加え、反応を一晩雰囲気温度で撹拌した。溶液を次
に真空中で濃縮した。得られた残留分を１００mLの水中
に吸収させ、水性濃ＨＣｌを用いてpH４に酸性化した。
水性層を次に、酢酸エチル（３×３００mL）を用いて抽
出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で濃縮した。メタノールからの再結晶化によ
って、純粋な標題化合物（９．７５g）を与えた。
【０７４１】
【化２１９】
【０７４２】製造例２３ 式（６．０．５０）のＮ−（４−シアノ−２−フルオロ
−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニ
コチンアミド：
−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニ
コチンアミド：
【０７４３】
【化２２０】
【０７４４】Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベ
ンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチ
ンアミド（７．３６g）を、製造例８における方法によ
って、対応するニトリルに変換した。酢酸エチルからの
再結晶化によって、純粋な標題化合物（４．３１g）を
与えた。
ンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチ
ンアミド（７．３６g）を、製造例８における方法によ
って、対応するニトリルに変換した。酢酸エチルからの
再結晶化によって、純粋な標題化合物（４．３１g）を
与えた。
【０７４５】
【化２２１】
【０７４６】製造例２４ 式（６．０．５１）のエチル２，５−ジクロロニコチネ
ート：
ート：
【０７４７】
【化２２２】
【０７４８】５−クロロ−２−ヒドロキシニコチン酸
［１１．９５g；Synthetic Comm. (1989), 19, 553］
を、塩化チオニル（５２mL）中に懸濁し、無水ジメチル
ホルムアミド（２mL）を加えた。懸濁液を３時間還流
し、次に窒素流下で濃縮して過剰の塩化チオニルの大部
分を除去し、その後無水エタノール（３０mL）を加え
て、所望のエステルと亜硫酸ジエチルとの混合物を与え
た。得られた混合物を真空中で濃縮してエタノールを除
去して、懸濁液を与えた。固形物を次にろ別し、無水ジ
エチルエーテル（２×１０mL）を用いて洗浄した。合わ
せたろ液を真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝８：
９２）によって精製して、純粋な標題化合物（４．７５
g）を与えた。
［１１．９５g；Synthetic Comm. (1989), 19, 553］
を、塩化チオニル（５２mL）中に懸濁し、無水ジメチル
ホルムアミド（２mL）を加えた。懸濁液を３時間還流
し、次に窒素流下で濃縮して過剰の塩化チオニルの大部
分を除去し、その後無水エタノール（３０mL）を加え
て、所望のエステルと亜硫酸ジエチルとの混合物を与え
た。得られた混合物を真空中で濃縮してエタノールを除
去して、懸濁液を与えた。固形物を次にろ別し、無水ジ
エチルエーテル（２×１０mL）を用いて洗浄した。合わ
せたろ液を真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝８：
９２）によって精製して、純粋な標題化合物（４．７５
g）を与えた。
【０７４９】
【化２２３】
【０７５０】製造例２５ａ 式（６．０．５２）の５−クロロ−２−（４−フルオロ
−フェノキシ）−ニコチン酸：
−フェノキシ）−ニコチン酸：
【０７５１】
【化２２４】
【０７５２】無水１，４−ジオキサン（７mL）を含む密
封可能な管中で、エチル２，５−ジクロロニコチネート
（２．５０g）を４−フルオロフェノール（１．４９g）
と合わせた。無水炭酸セシウム（４．５２g）を加え、
反応混合物を、加熱した油浴（１０５℃）中に一晩浸漬
した。雰囲気温度に冷却した後、得られ懸濁液をろ過
し、固形物を、１，４−ジオキサン（２×１０mL）を用
いて洗浄した。ろ液を集め、真空中で濃縮して、未精製
の固体（３．８９g）を与えた。テトラヒドロフラン
（１２mL）を未精製の固体に加え、続いて水（２０m
L）、微粉砕した水酸化リチウム（１．３６g）を加え
た。溶液を５時間室温で撹拌した。次に有機部分を真空
中で除去し、次いで、溶液のpHを、３Nの水性塩酸を用
いて１４から２に調整した。得られた混合物を次に、酢
酸エチル（５×５０mL）を用いて抽出した。合わせた有
機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中
で濃縮して乾燥して、未精製の標題化合物（２．７１
g）を与えた。
封可能な管中で、エチル２，５−ジクロロニコチネート
（２．５０g）を４−フルオロフェノール（１．４９g）
と合わせた。無水炭酸セシウム（４．５２g）を加え、
反応混合物を、加熱した油浴（１０５℃）中に一晩浸漬
した。雰囲気温度に冷却した後、得られ懸濁液をろ過
し、固形物を、１，４−ジオキサン（２×１０mL）を用
いて洗浄した。ろ液を集め、真空中で濃縮して、未精製
の固体（３．８９g）を与えた。テトラヒドロフラン
（１２mL）を未精製の固体に加え、続いて水（２０m
L）、微粉砕した水酸化リチウム（１．３６g）を加え
た。溶液を５時間室温で撹拌した。次に有機部分を真空
中で除去し、次いで、溶液のpHを、３Nの水性塩酸を用
いて１４から２に調整した。得られた混合物を次に、酢
酸エチル（５×５０mL）を用いて抽出した。合わせた有
機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中
で濃縮して乾燥して、未精製の標題化合物（２．７１
g）を与えた。
【０７５３】
【化２２５】
【０７５４】製造例２５ｂ 式（６．０．５３）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−５−クロロ−ニコチン酸：
ール−５−イルオキシ）−５−クロロ−ニコチン酸：
【０７５５】
【化２２６】
【０７５６】製造例２５ａと同様にし、ただし４−フル
オロフェノールの代わりにセサモールを使用した。
オロフェノールの代わりにセサモールを使用した。
【０７５７】
【化２２７】
【０７５８】ＴＬＣ（氷酢酸：ジクロロメタン：メタノ
ール１：１０：８９）Ｒｆ＝０．６３。 製造例２６ａ 式（６．０．５４）の５−クロロ−２−（４−フルオロ
−フェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド：
ール１：１０：８９）Ｒｆ＝０．６３。 製造例２６ａ 式（６．０．５４）の５−クロロ−２−（４−フルオロ
−フェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド：
【０７５９】
【化２２８】
【０７６０】５−クロロ−２−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−ニコチン酸（１．３７g）を、無水ジクロロメ
タン（１５mL）中に溶解させた。４−メチルモルホリン
（０．８０mL）を加え、溶液をドライアイス／アセトン
浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル（０．８５mL）
を加え、溶液を１５分間撹拌した。４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミン（０．９４
６g）を加え、溶液を雰囲気温度に一晩温めた。次に溶
液を分液漏斗中に注ぎ、水（１５mL）を加えた。溶液を
振とうし、有機部分を除去した。残存している水性部分
を、ジクロロメタン（６×２０mL）を用いて抽出した。
合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、真空中で濃縮して乾燥して、粗生成物（２．６５
g）を与えた。未精製の材料をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３）によって精製し
て、純粋な標題化合物（１．６１g）を与えた。 ＭＳ ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。 製造例２６ｂ 式（６．０．５５）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（１
−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニ
コチンアミド：
キシ）−ニコチン酸（１．３７g）を、無水ジクロロメ
タン（１５mL）中に溶解させた。４−メチルモルホリン
（０．８０mL）を加え、溶液をドライアイス／アセトン
浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル（０．８５mL）
を加え、溶液を１５分間撹拌した。４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチル−エチル）−ベンジルアミン（０．９４
６g）を加え、溶液を雰囲気温度に一晩温めた。次に溶
液を分液漏斗中に注ぎ、水（１５mL）を加えた。溶液を
振とうし、有機部分を除去した。残存している水性部分
を、ジクロロメタン（６×２０mL）を用いて抽出した。
合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、真空中で濃縮して乾燥して、粗生成物（２．６５
g）を与えた。未精製の材料をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３）によって精製し
て、純粋な標題化合物（１．６１g）を与えた。 ＭＳ ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。 製造例２６ｂ 式（６．０．５５）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（１
−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニ
コチンアミド：
【０７６１】
【化２２９】
【０７６２】製造例２６ａと同様にし、ただし５−クロ
ロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸の
代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イ
ルオキシ）−５−クロロ−ニコチン酸を使用した。 ＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。 製造例２７ａ 式（６．０．５６）の５−クロロ−Ｎ−［４−（シアノ
−ジメチル−メチル）−ベンジル］−２−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ニコチンアミド：
ロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸の
代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イ
ルオキシ）−５−クロロ−ニコチン酸を使用した。 ＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。 製造例２７ａ 式（６．０．５６）の５−クロロ−Ｎ−［４−（シアノ
−ジメチル−メチル）−ベンジル］−２−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ニコチンアミド：
【０７６３】
【化２３０】
【０７６４】５−クロロ−２−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エ
チル）−ベンジル］−ニコチンアミド（１．６１g）
を、無水ジクロロメタン（４０mL）中に溶解させ、氷浴
中で０℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド（７．
８mL）を加え、続いて塩化スズ（ＩＶ）（ジクロロメタ
ン中の１．０Mの溶液；１．６mL）を１５分間にわたっ
て徐々に加えた。反応混合物を窒素下で密封し、一晩撹
拌しながら徐々に雰囲気温度に温めた。次に炭酸カリウ
ム（７．５６g）と、フッ化カリウム二水和物（０．９
０２g）と、水（１．９５mL）とを加えた。得られた混
合物を９０分間撹拌し、次にシリカゲル（３．２２g）
を加え、スラリーをさらに３０分間撹拌した。固形物を
ろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮して乾燥し
て、未精製の標題化合物（０．８５０g）を与えた。
キシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エ
チル）−ベンジル］−ニコチンアミド（１．６１g）
を、無水ジクロロメタン（４０mL）中に溶解させ、氷浴
中で０℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド（７．
８mL）を加え、続いて塩化スズ（ＩＶ）（ジクロロメタ
ン中の１．０Mの溶液；１．６mL）を１５分間にわたっ
て徐々に加えた。反応混合物を窒素下で密封し、一晩撹
拌しながら徐々に雰囲気温度に温めた。次に炭酸カリウ
ム（７．５６g）と、フッ化カリウム二水和物（０．９
０２g）と、水（１．９５mL）とを加えた。得られた混
合物を９０分間撹拌し、次にシリカゲル（３．２２g）
を加え、スラリーをさらに３０分間撹拌した。固形物を
ろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮して乾燥し
て、未精製の標題化合物（０．８５０g）を与えた。
【０７６５】
【化２３１】
【０７６６】製造例２７ｂ 式（６．０．５７）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（シ
アノ−ジメチル−メチル）−ベンジル］−ニコチンアミ
ド：
ール−５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（シ
アノ−ジメチル−メチル）−ベンジル］−ニコチンアミ
ド：
【０７６７】
【化２３２】
【０７６８】製造例２７ａと同様にし、ただし５−クロ
ロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−
（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］
−ニコチンアミドの代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジ
オキソール−５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−［４
−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジ
ル］−ニコチンアミドを使用した。
ロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−
（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］
−ニコチンアミドの代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジ
オキソール−５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−［４
−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジ
ル］−ニコチンアミドを使用した。
【０７６９】
【化２３３】
【０７７０】ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）Ｒ
f＝０．６１。 製造例２７ｃ 式（６．０．５８）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチ
ル−メチル）−ベンジル］−ニコチンアミド：
f＝０．６１。 製造例２７ｃ 式（６．０．５８）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチ
ル−メチル）−ベンジル］−ニコチンアミド：
【０７７１】
【化２３４】
【０７７２】製造例２７ａと同様にし、ただし５−クロ
ロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−
（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］
−ニコチンアミドの代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジ
オキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒド
ロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチン
アミドを使用した。 ＭＳ ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）Ｒf＝０．４
０。 実施例１ａ 式（６．５．１）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］
−２−メチル−プロピオン酸：
ロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−
（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］
−ニコチンアミドの代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジ
オキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒド
ロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチン
アミドを使用した。 ＭＳ ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）Ｒf＝０．４
０。 実施例１ａ 式（６．５．１）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］
−２−メチル−プロピオン酸：
【０７７３】
【化２３５】
【０７７４】２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］
ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カル
ボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチ
ル−プロピオン酸メチルエステル（０．４５１g）を、
第三級ブタノール（３０mL）中に懸濁した。水酸化ナト
リウム（１．６８mLの６Nの水溶液）を懸濁液に加え、
反応混合物を加熱して還流させた。１時間後、反応混合
物を雰囲気温度に冷却し、溶媒を真空中で除去し、水
（２０mL）を加え、pHを、濃塩酸を用いて３に調整し
た。次いで溶液を、酢酸エチル（７×５０mL）を用いて
抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物（０．４９
０g）を与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０：
８９）によって精製して、純粋な標題化合物（０．４０
９g）を与えた。
ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カル
ボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチ
ル−プロピオン酸メチルエステル（０．４５１g）を、
第三級ブタノール（３０mL）中に懸濁した。水酸化ナト
リウム（１．６８mLの６Nの水溶液）を懸濁液に加え、
反応混合物を加熱して還流させた。１時間後、反応混合
物を雰囲気温度に冷却し、溶媒を真空中で除去し、水
（２０mL）を加え、pHを、濃塩酸を用いて３に調整し
た。次いで溶液を、酢酸エチル（７×５０mL）を用いて
抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物（０．４９
０g）を与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０：
８９）によって精製して、純粋な標題化合物（０．４０
９g）を与えた。
【０７７５】
【化２３６】
【０７７６】以下の実施例を、対応するメチルまたはエ
チルエステルから類似の方法で製造した： 実施例１ｂ 式（６．５．２）の２−［４−（｛［２−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミ
ノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン
酸：
チルエステルから類似の方法で製造した： 実施例１ｂ 式（６．５．２）の２−［４−（｛［２−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミ
ノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン
酸：
【０７７７】
【化２３７】
【０７７８】実施例１ｃ 式（６．５．３）の１−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオ
ロ−フェニル］−シクロブタンカルボン酸：
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオ
ロ−フェニル］−シクロブタンカルボン酸：
【０７７９】
【化２３８】
【０７８０】実施例１ｄ 式（６．５．４）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオ
ロ−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸：
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオ
ロ−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸：
【０７８１】
【化２３９】
【０７８２】実施例１ｅ 式（６．５．５）の２−［３−フルオロ−４−（｛［２
−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カル
ボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチ
ル−プロピオン酸：
−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カル
ボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチ
ル−プロピオン酸：
【０７８３】
【化２４０】
【０７８４】実施例１ｆ 式（６．５．６）の１−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］
−シクロプロパンカルボン酸：
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］
−シクロプロパンカルボン酸：
【０７８５】
【化２４１】
【０７８６】実施例１ｇ 式（６．５．７）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオ
ロ−フェニル］−プロピオン酸：
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオ
ロ−フェニル］−プロピオン酸：
【０７８７】
【化２４２】
【０７８８】実施例１ｈ 式（６．５．８）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−メトキ
シ−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸：
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−メトキ
シ−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸：
【０７８９】
【化２４３】
【０７９０】実施例１ｉ 式（６．５．９）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フル
オロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチ
ル）−３−メトキシ−フェニル］−２−メチル−プロピ
オン酸：
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フル
オロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチ
ル）−３−メトキシ−フェニル］−２−メチル−プロピ
オン酸：
【０７９１】
【化２４４】
【０７９２】実施例１ｊ 式（６．５．１０）の２−［４−（｛［２−（４−フル
オロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ア
ミノ｝−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−２−メ
チル−プロピオン酸：
オロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ア
ミノ｝−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−２−メ
チル−プロピオン酸：
【０７９３】
【化２４５】
【０７９４】実施例２ａ 式（６．５．１１）の［３−フルオロ−４−（｛［２−
（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボ
ニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸：
（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボ
ニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸：
【０７９５】
【化２４６】
【０７９６】［３−フルオロ−４−（｛［２−（４−フ
ルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−
アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
（１．４５g）を、テトラヒドロフラン：水（２：１）
の３０mLの溶液中の水酸化リチウム（０．５９g）と合
わせた。反応混合物を、油浴中で５５℃に１時間加熱し
た。反応混合物を雰囲気温度に冷却し、有機溶媒を真空
中で除去した。反応混合物の残存している部分を、３N
の塩酸を用いてpH＝３にした。混合物を、酢酸エチル
（５×４０mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し
て乾燥した。粗生成物を再結晶化（酢酸エチル）によっ
て精製して、純粋な生成物（０．７００g）を与えた。
ルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−
アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
（１．４５g）を、テトラヒドロフラン：水（２：１）
の３０mLの溶液中の水酸化リチウム（０．５９g）と合
わせた。反応混合物を、油浴中で５５℃に１時間加熱し
た。反応混合物を雰囲気温度に冷却し、有機溶媒を真空
中で除去した。反応混合物の残存している部分を、３N
の塩酸を用いてpH＝３にした。混合物を、酢酸エチル
（５×４０mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し
て乾燥した。粗生成物を再結晶化（酢酸エチル）によっ
て精製して、純粋な生成物（０．７００g）を与えた。
【０７９７】
【化２４７】
【０７９８】以下の実施例を、対応するメチルまたはエ
チルエステルから類似の方法で製造した： 実施例２ｂ 式（６．５．１２）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢
酸：
チルエステルから類似の方法で製造した： 実施例２ｂ 式（６．５．１２）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢
酸：
【０７９９】
【化２４８】
【０８００】実施例２ｃ 式（６．５．１３）の１−［４−（｛［２−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオ
ロ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸：
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン
−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオ
ロ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸：
【０８０１】
【化２４９】
【０８０２】実施例２ｄ 式（６．５．１４）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フ
ェニル］−酢酸：
３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フ
ェニル］−酢酸：
【０８０３】
【化２５０】
【０８０４】実施例２ｅ 式（６．５．１５）の［４−（｛［２−（３−シアノ−
フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝
−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−酢酸：
フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝
−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−酢酸：
【０８０５】
【化２５１】
【０８０６】実施例２ｆ 式（６．５．１６）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−
ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３
−フルオロ−フェニル］−酢酸：
３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−
ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３
−フルオロ−フェニル］−酢酸：
【０８０７】
【化２５２】
【０８０８】実施例２ｇ 式（６．５．１７）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ
［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−
ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フ
ェニル］−２−メチル−プロピオン酸：
［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−
ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フ
ェニル］−２−メチル−プロピオン酸：
【０８０９】
【化２５３】
【０８１０】実施例３ａ 式（６．５．１８）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイ
ル−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミ
ド：
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイ
ル−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミ
ド：
【０８１１】
【化２５４】
【０８１２】１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７１g）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２４g）
とを合わせ、無水テトラヒドロフラン（４５mL）中に懸
濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９
３mL）を懸濁液に加え、これを０．５時間撹拌した。２
−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−
５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミ
ノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン
酸（０．３４０g）を懸濁液に加え、反応混合物を雰囲
気温度で一晩撹拌した。無水アンモニアガスを溶液中に
２０分間通気し、白色の沈殿物を生成し、次に反応混合
物を真空中で濃縮した。水を反応混合物に加え、ジクロ
ロメタン（７×３０mL）を用いて抽出した。合わせた有
機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中
で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル）によって精製し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１７：３）によってさ
らに精製して、標題化合物（０．１５０g）を与えた。
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７１g）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２４g）
とを合わせ、無水テトラヒドロフラン（４５mL）中に懸
濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９
３mL）を懸濁液に加え、これを０．５時間撹拌した。２
−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−
５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミ
ノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン
酸（０．３４０g）を懸濁液に加え、反応混合物を雰囲
気温度で一晩撹拌した。無水アンモニアガスを溶液中に
２０分間通気し、白色の沈殿物を生成し、次に反応混合
物を真空中で濃縮した。水を反応混合物に加え、ジクロ
ロメタン（７×３０mL）を用いて抽出した。合わせた有
機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中
で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル）によって精製し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１７：３）によってさ
らに精製して、標題化合物（０．１５０g）を与えた。
【０８１３】
【化２５５】
【０８１４】以下の実施例を、対応するカルボン酸から
類似の方法で製造した： 実施例３ｂ 式（６．５．１９）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−カルバモイルメチ
ル−ベンジル）−ニコチンアミド：
類似の方法で製造した： 実施例３ｂ 式（６．５．１９）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−カルバモイルメチ
ル−ベンジル）−ニコチンアミド：
【０８１５】
【化２５６】
【０８１６】実施例３ｃ 式（６．５．２０）のＮ−（４−カルバモイルメチル−
２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェ
ノキシ）−ニコチンアミド：
２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェ
ノキシ）−ニコチンアミド：
【０８１７】
【化２５７】
【０８１８】実施例３ｄ 式（６．５．２１）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイ
ル−１−メチル−エチル）−２−フルオロ−ベンジル］
−ニコチンアミド：
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイ
ル−１−メチル−エチル）−２−フルオロ−ベンジル］
−ニコチンアミド：
【０８１９】
【化２５８】
【０８２０】実施例３ｅ 式（６．５．２２）のＮ−［４−（１−カルバモイル−
１−メチル−エチル）−２−フルオロ−ベンジル］−２
−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド：
１−メチル−エチル）−２−フルオロ−ベンジル］−２
−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド：
【０８２１】
【化２５９】
【０８２２】実施例４ 式（６．５．２３）の２−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イルメチル）−ベンジル］−ニコチンアミド：
シ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イルメチル）−ベンジル］−ニコチンアミド：
【０８２３】
【化２６０】
【０８２４】Ｎ−（４−シアノメチル−２−フルオロ−
ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコ
チンアミド（０．１００g）を、無水トルエン（４mL）
中のアジ化ナトリウム（０．６５３g）及びトリエチル
アミン塩酸塩（０．３３４g）と合わせた。反応混合物
を、密封可能な管中、窒素下、油浴（１１６℃）中で一
晩加熱した。次に反応混合物を雰囲気温度に冷却した。
水（１０mL）と酢酸エチル（１０mL）とを加え、有機層
を分離した。水性層のpHを、３Nの塩酸を用いて３に調
整した。次いで水性層を、酢酸エチル（５×１５mL）を
用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸：メタノール：ジク
ロロメタン＝１：５：９４）によって精製して、標題化
合物（０．３３g）を与えた。
ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコ
チンアミド（０．１００g）を、無水トルエン（４mL）
中のアジ化ナトリウム（０．６５３g）及びトリエチル
アミン塩酸塩（０．３３４g）と合わせた。反応混合物
を、密封可能な管中、窒素下、油浴（１１６℃）中で一
晩加熱した。次に反応混合物を雰囲気温度に冷却した。
水（１０mL）と酢酸エチル（１０mL）とを加え、有機層
を分離した。水性層のpHを、３Nの塩酸を用いて３に調
整した。次いで水性層を、酢酸エチル（５×１５mL）を
用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸：メタノール：ジク
ロロメタン＝１：５：９４）によって精製して、標題化
合物（０．３３g）を与えた。
【０８２５】
【化２６１】
【０８２６】実施例５ａ 式（６．５．２４）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−メチル−１
−メチルカルバモイル−エチル）−ベンジル］−ニコチ
ンアミド：
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−メチル−１
−メチルカルバモイル−エチル）−ベンジル］−ニコチ
ンアミド：
【０８２７】
【化２６２】
【０８２８】２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］
ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カル
ボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチ
ル−プロピオン酸（１．００g）を無水ジクロロメタン
（２０mL）中に懸濁した。無水ジクロロメタン（０．０
２mL）を懸濁液に加え、続いて塩化オキサリル（０．３
９１mL）を加えた。この１．１５Mの溶液のうちの５mL
を、火炎乾燥しかつ窒素パージした丸底フラスコに移し
た。無水モノメチルアミンガスを５〜１０分間通気し
た。得られた白色の沈殿物を、高温のジクロロメタンを
用いて洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）によってさらに精製して、標題化合物（０．１２
７g）を与えた。
ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カル
ボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−２−メチ
ル−プロピオン酸（１．００g）を無水ジクロロメタン
（２０mL）中に懸濁した。無水ジクロロメタン（０．０
２mL）を懸濁液に加え、続いて塩化オキサリル（０．３
９１mL）を加えた。この１．１５Mの溶液のうちの５mL
を、火炎乾燥しかつ窒素パージした丸底フラスコに移し
た。無水モノメチルアミンガスを５〜１０分間通気し
た。得られた白色の沈殿物を、高温のジクロロメタンを
用いて洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）によってさらに精製して、標題化合物（０．１２
７g）を与えた。
【０８２９】
【化２６３】
【０８３０】実施例５ｂ 式（６．５．２５）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［１−（シクロプ
ロピルメチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］
−ベンジル｝−ニコチンアミド：
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［１−（シクロプ
ロピルメチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］
−ベンジル｝−ニコチンアミド：
【０８３１】
【化２６４】
【０８３２】実施例５ａから得た酸塩化物溶液の残存し
ている部分を、真空中で濃縮して乾燥した。得られた固
体のうちの０．５gを取り出し、無水テトラヒドロフラ
ン（２０mL）中に溶解させた。この溶液の一部分（１０
mL）を、無水テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（１．０６mL）と（アミ
ノメチル）シクロプロパン塩酸塩（０．６０３g）との
懸濁液と合わせ、得られた反応混合物を雰囲気温度で一
晩撹拌し、次いで真空中で濃縮して乾燥した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝７：３）によって精製して、純粋な標題化合物
（０．０８６g）を与えた。
ている部分を、真空中で濃縮して乾燥した。得られた固
体のうちの０．５gを取り出し、無水テトラヒドロフラ
ン（２０mL）中に溶解させた。この溶液の一部分（１０
mL）を、無水テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（１．０６mL）と（アミ
ノメチル）シクロプロパン塩酸塩（０．６０３g）との
懸濁液と合わせ、得られた反応混合物を雰囲気温度で一
晩撹拌し、次いで真空中で濃縮して乾燥した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝７：３）によって精製して、純粋な標題化合物
（０．０８６g）を与えた。
【０８３３】
【化２６５】
【０８３４】実施例５ｃ 式（６．５．２６）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−エチルカル
バモイル−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチ
ンアミド：
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−エチルカル
バモイル−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチ
ンアミド：
【０８３５】
【化２６６】
【０８３６】実施例５ａから得たテトラヒドロフラン溶
液の残存している部分（１０mL）を、エチルアミン塩酸
塩を用い、同じ手順を使用してエチルアミドに変換し
た。
液の残存している部分（１０mL）を、エチルアミン塩酸
塩を用い、同じ手順を使用してエチルアミドに変換し
た。
【０８３７】
【化２６７】
【０８３８】実施例６ 式（６．５．２７）の２−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ベンジル］−ニコチンアミド：
シ）−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ベンジル］−ニコチンアミド：
【０８３９】
【化２６８】
【０８４０】Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（４
−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（０．０９
０g）を、密封可能な管中に、無水トルエン（２mL）と
共に入れた。トリメチルシリルアジド（０．１０mL）、
続いてジブチルすずオキシド（０．１０g）を加え、反
応混合物を１１０℃に２０時間加熱した。反応混合物を
雰囲気温度に冷却し、３０％重炭酸ナトリウム（１０m
L）を用いてクエンチした。酢酸エチル（１０mL）を加
え、水性層を集めた。次いで有機層を、３０％重炭酸ナ
トリウム（２×１０mL）を用いて抽出した。合わせた水
性部分を、３Nの塩酸を用いてpH２にし、酢酸エチル
（５×２５mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し
て乾燥して、標題化合物（０．０４０g）を与えた。
−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（０．０９
０g）を、密封可能な管中に、無水トルエン（２mL）と
共に入れた。トリメチルシリルアジド（０．１０mL）、
続いてジブチルすずオキシド（０．１０g）を加え、反
応混合物を１１０℃に２０時間加熱した。反応混合物を
雰囲気温度に冷却し、３０％重炭酸ナトリウム（１０m
L）を用いてクエンチした。酢酸エチル（１０mL）を加
え、水性層を集めた。次いで有機層を、３０％重炭酸ナ
トリウム（２×１０mL）を用いて抽出した。合わせた水
性部分を、３Nの塩酸を用いてpH２にし、酢酸エチル
（５×２５mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し
て乾燥して、標題化合物（０．０４０g）を与えた。
【０８４１】
【化２６９】
【０８４２】実施例７ａ 式（６．５．２８）の２−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−エチル］−ベンジル｝−ニコチンア
ミド：
シ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−エチル］−ベンジル｝−ニコチンア
ミド：
【０８４３】
【化２７０】
【０８４４】Ｎ−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）
−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニ
コチンアミド（１２．２２g）を、密封可能な管中に、
無水トルエン（１０mL）と共に入れた。次にトリメチル
シリルアジド（８．０mL）とジメチルすずオキシド
（１．２９g）とを加えた。反応混合物を９５℃に１７
時間加熱し、次に雰囲気温度に冷却した。過剰のメタノ
ールを加え、混合物を真空中で濃縮して乾燥した。メタ
ノールを再度加え、蒸発させた。粗生成物に、酢酸エチ
ル（２００mL）と、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００
mL）と、水（１００mL）とを加えた。水性層を集め、有
機層を、５０％重炭酸ナトリウムを２回（１００mL）用
いて抽出した。合わせた水性部分を分離し、濃塩酸を用
いてpH３にした。水溶液を次に、酢酸エチル（５×３０
０mL）を用いて再抽出した。合わせた有機部分を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥
した。粗生成物を再結晶化（エタノール）によって精製
して、標題化合物（５．３６g）を与えた。
−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニ
コチンアミド（１２．２２g）を、密封可能な管中に、
無水トルエン（１０mL）と共に入れた。次にトリメチル
シリルアジド（８．０mL）とジメチルすずオキシド
（１．２９g）とを加えた。反応混合物を９５℃に１７
時間加熱し、次に雰囲気温度に冷却した。過剰のメタノ
ールを加え、混合物を真空中で濃縮して乾燥した。メタ
ノールを再度加え、蒸発させた。粗生成物に、酢酸エチ
ル（２００mL）と、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００
mL）と、水（１００mL）とを加えた。水性層を集め、有
機層を、５０％重炭酸ナトリウムを２回（１００mL）用
いて抽出した。合わせた水性部分を分離し、濃塩酸を用
いてpH３にした。水溶液を次に、酢酸エチル（５×３０
０mL）を用いて再抽出した。合わせた有機部分を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥
した。粗生成物を再結晶化（エタノール）によって精製
して、標題化合物（５．３６g）を与えた。
【０８４５】
【化２７１】
【０８４６】実施例７ｂ 式（６．５．２９）のＮ−｛２−フルオロ−４−［１−
メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチ
ル］−ベンジル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ニコチンアミド：
メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチ
ル］−ベンジル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ニコチンアミド：
【０８４７】
【化２７２】
【０８４８】５０mLの密封可能な管中のＮ−［４−（シ
アノ−ジメチル−メチル）−２−フルオロ−ベンジル］
−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
（２．３６g）に、無水トルエン（２mL）と、アジドト
リメチルシラン（１．４２mL）と、ジメチルすずオキシ
ド（０．１９g）とを加えた。反応を１００℃で７日間
撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留分を次にアセ
トン中に吸収させ、沈殿物をろ過し、水で濯ぎ、茶色の
固体（１．１３g）を与えた。ろ液を濃縮し、次に飽和
水性重炭酸ナトリウム（５０mL）中に吸収させ、酢酸エ
チル（５０mL）を用いて洗浄した。水性部分をpH３に酸
性化し、酢酸エチル（３×１００mL）を用いて抽出し
た。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、真空中で濃縮した。合わせて回収した固形物
を、エタノールを用いて再結晶化して、標題化合物
（１．２６g）を与えた。
アノ−ジメチル−メチル）−２−フルオロ−ベンジル］
−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
（２．３６g）に、無水トルエン（２mL）と、アジドト
リメチルシラン（１．４２mL）と、ジメチルすずオキシ
ド（０．１９g）とを加えた。反応を１００℃で７日間
撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留分を次にアセ
トン中に吸収させ、沈殿物をろ過し、水で濯ぎ、茶色の
固体（１．１３g）を与えた。ろ液を濃縮し、次に飽和
水性重炭酸ナトリウム（５０mL）中に吸収させ、酢酸エ
チル（５０mL）を用いて洗浄した。水性部分をpH３に酸
性化し、酢酸エチル（３×１００mL）を用いて抽出し
た。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、真空中で濃縮した。合わせて回収した固形物
を、エタノールを用いて再結晶化して、標題化合物
（１．２６g）を与えた。
【０８４９】
【化２７３】
【０８５０】実施例７ｃ 式（６．５．３０）の５−クロロ−２−（４−フルオロ
−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ベンジル｝−
ニコチンアミド：
−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ベンジル｝−
ニコチンアミド：
【０８５１】
【化２７４】
【０８５２】５−クロロ−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチ
ル−メチル）−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェ
ノキシ）−ニコチンアミド（０．８５０g）とジブチル
すずオキシド（０．３１０g）とを、無水トルエン（８m
L）を含む密封可能な管中に入れた。トリメチルシリル
アジド（１．５０mL）を加え、反応混合物を、加熱した
油浴（１０５℃）中に７２時間浸漬した。反応混合物を
雰囲気温度に冷却し、真空中で濃縮して乾燥した。未精
製の混合物を、酢酸エチル（６０mL）中に部分的に溶解
させ、５０％（w/v）水性重炭酸ナトリウム（４×２０m
L）を用いて抽出した。合わせた水性部分を次に、３Nの
水性塩酸を用いてpH２にした。次いで、水溶液を、酢酸
エチル（５×３０mL）を用いて抽出した。合わせた有機
部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で
濃縮して乾燥した。粗生成物（０．４２０g）を酢酸エ
チル中で沸騰させ、不溶性物質をろ過除去した。未精製
のろ液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン３：１）によって精製して、純粋な標題化合物
（０．０９８g）を与えた。
ル−メチル）−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェ
ノキシ）−ニコチンアミド（０．８５０g）とジブチル
すずオキシド（０．３１０g）とを、無水トルエン（８m
L）を含む密封可能な管中に入れた。トリメチルシリル
アジド（１．５０mL）を加え、反応混合物を、加熱した
油浴（１０５℃）中に７２時間浸漬した。反応混合物を
雰囲気温度に冷却し、真空中で濃縮して乾燥した。未精
製の混合物を、酢酸エチル（６０mL）中に部分的に溶解
させ、５０％（w/v）水性重炭酸ナトリウム（４×２０m
L）を用いて抽出した。合わせた水性部分を次に、３Nの
水性塩酸を用いてpH２にした。次いで、水溶液を、酢酸
エチル（５×３０mL）を用いて抽出した。合わせた有機
部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で
濃縮して乾燥した。粗生成物（０．４２０g）を酢酸エ
チル中で沸騰させ、不溶性物質をろ過除去した。未精製
のろ液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン３：１）によって精製して、純粋な標題化合物
（０．０９８g）を与えた。
【０８５３】
【化２７５】
【０８５４】実施例７ｄ 式（６．５．３１）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−｛４−［１
−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エ
チル］−ベンジル｝−ニコチンアミド：
ール−５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−｛４−［１
−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エ
チル］−ベンジル｝−ニコチンアミド：
【０８５５】
【化２７６】
【０８５６】実施例７ｃと同様にし、ただし５−クロロ
−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンジ
ル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンア
ミドの代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−
５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（シアノ−
ジメチル−メチル）−ベンジル］−ニコチンアミドを使
用した。
−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンジ
ル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンア
ミドの代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−
５−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（シアノ−
ジメチル−メチル）−ベンジル］−ニコチンアミドを使
用した。
【０８５７】
【化２７７】
【０８５８】実施例７ｅ 式（６．５．３２）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ベン
ジル｝−ニコチンアミド：
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ベン
ジル｝−ニコチンアミド：
【０８５９】
【化２７８】
【０８６０】実施例７ｃと同様にし、ただし５−クロロ
−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンジ
ル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンア
ミドの代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−
５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチル−メ
チル）−ベンジル］−ニコチンアミドを使用した。
−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンジ
ル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンア
ミドの代わりに２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−
５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（シアノ−ジメチル−メ
チル）−ベンジル］−ニコチンアミドを使用した。
【０８６１】
【化２７９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/16 1/16 3/10 3/10 5/40 5/40 7/00 7/00 7/06 7/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 39/04 39/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14 413/12 413/12 (72)発明者 アンソニー・マーファト アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ロバート・ジェームズ・チャンバース アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA42 BB07 CA02 CA58 CB11 DA01 4C063 AA01 AA03 BB08 BB09 CC47 CC58 CC81 DD12 EE01 4C084 AA19 AA27 MA02 NA14 ZA011 ZA012 ZA021 ZA022 ZA121 ZA122 ZA151 ZA152 ZA331 ZA332 ZA341 ZA342 ZA361 ZA362 ZA421 ZA422 ZA451 ZA452 ZA511 ZA512 ZA551 ZA552 ZA591 ZA592 ZA661 ZA662 ZA681 ZA682 ZA751 ZA752 ZA811 ZA812 ZA891 ZA892 ZA941 ZA942 ZA961 ZA962 ZA971 ZA972 ZB011 ZB012 ZB081 ZB082 ZB111 ZB112 ZB131 ZB132 ZB151 ZB152 ZB261 ZB262 ZB311 ZB312 ZB331 ZB332 ZB351 ZB352 ZC351 ZC352 ZC391 ZC392 ZC551 ZC552 ZC752 4C086 AA01 AA03 BC17 BC62 BC71 GA02 GA08 MA02 MA03 MA05 NA14 ZA01 ZA02 ZA12 ZA15 ZA33 ZA34 ZA36 ZA42 ZA45 ZA51 ZA55 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB01 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB31 ZB33 ZB35 ZC02 ZC35 ZC55 ZC75
Claims (10)
- 【請求項１】 式（１．０．０）： 【化１】 〔式中、 −ｊは、０または１であるが；ただし、ｊが０である
時、ｎは、２である必要があり； −ｋは、０または１であり； −ｍは、０、１または２であり； −ｎは、１または２であり； −Ａは、以下の意味を有する： −（ａ） 部分式（１．１．１）ないし（１．１．
５）： 【化２】 [式中、 −−“★"は、各部分式（１．１．１）ないし（１．
１．５）の式（１．０．０）の残こる部分に対する結合
点を示し； −−ｑは、１、２または３であるが、ただし、ｑが２ま
たは３である場合、Ｒ9は、それぞれ、少なくとも１つ
の例または２つの例で−Ｈの意味を有し； −−ｖは、０または１であり； −−Ｗ3は、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ9）−（ここで、Ｒ9は、
以下に定義すると同一の意味を有する。）；または、−
ＯＣ（＝Ｏ）−であり； −−Ｒ7は、以下の： −−（１） −Ｈ； −−（２） −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ6）
アルケニル；または、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（ここ
で、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、０
−３個の置換基Ｒ10で置換されている。）；ここで、 −−−Ｒ10は、フェニル；ピリジル；−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＦ3；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ16；−ＮＯ2；−ＣＮ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
16Ｒ17；−ＮＲ 16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ17；−ＮＲ16Ｓ（ ＝Ｏ）2Ｒ17；および、−Ｓ
（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17（ここで、前記フェニルまたはピ
リジルは、０−３個のＲ12によって置換されている。）
からなる群より選択される員であり；ここで、 −−−−Ｒ12は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−
ＮＯ2；−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルまたは−ＮＲ16Ｒ17であり；および、 −−−−Ｒ16およびＲ17は、各々、−Ｈ；−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；−（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル；フェニル；ベンジルおよびピリ
ジル（ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアル
キル、フェニル、ベンジルまたはピリジルは、−Ｆ、−
Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮおよび−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
からなる群より選択される０−３個の置換基によって置
換されている。）からなる群より独立に選択される員で
ある。 −−（３） −（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル（ここで、ｕは、０、１または２であり；さらに、こ
こで、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、０−３個の
置換基Ｒ10によって置換されており、Ｒ10は、上記定義
したのと同一の意味を有する。）；および、 −−（４） フェニルまたはベンジル（ここで、前記フ
ェニルまたはベンジルは、０−３個の置換基Ｒ10によっ
て独立に置換されており、Ｒ10は、上記定義したのと同
一の意味を有する。）；からなる群より独立に選択され
る員であり； −−Ｒ8は、以下の： −−−（１） テトラゾールー５−イル；１，２，４−
トリアゾール−３−イル；１，２，４−トリアゾール−
３−オン−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−
イル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イ
ル；イミダゾリジン−２−オン−４−イル；１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル；１，２，４−オキサジ
アゾール−５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−
５−オン−３−イル；１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−オン−
５−イル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４
−オキサジアゾール−２−オン−５−イル；オキサゾリ
ル；イソオキサゾリル；ピロリル；ピラゾリル；スクシ
ンイミジル；グルタリミジル；ピロリドニル；２−ピペ
リドニル；２−ピリドニル；４−ピリドニル；ピリダジ
ン−３−オンイル；チアゾリル；イソチアゾリル；チア
ジアゾリル；モルホリニル；パラチアジニル；ピリジ
ル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；およ
び、 −−−（２） インドリル；インドリニル；イソインド
リニル；ベンゾ〔ｂ〕フラニル；２，３−ジヒドロベン
ゾフラニル；１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル；２
Ｈ−１−ベンゾピラニル；２Ｈ−クロメニル；クロマニ
ル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミ
ダゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリ
ル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾト
リアジニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；
キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；キノキサ
リニル；ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジニル；ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジニル；イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジニル；ピリドピリジニル；プテリジニルおよ
び１Ｈ−プリニル；からなる群より独立に選択される員
であり；ここで、 上記（１）または（２）に列挙したいずれの部分も、
（ｉ）置換基Ｒ14（ここで、Ｒ14は、以下に定義すると
同一の意味を有する。）によりそのいずれか１個以上の
炭素原子；（ｉｉ）所望により置換基Ｒ15（ここで、Ｒ
15は、以下に定義すると同一の意味を有する。）によ
り、前記部分、および、その全ての互変異性体形および
所望によりＮ−オキシド形の結合点ではないそのいずれ
か1個以上の窒素原子；および、（ｉｉｉ）０、１また
は2個の酸素原子による前記部分の結合点ではないその
いずれかの硫黄原子に関して、所望により、置換されて
おり；さらにここで、 −−−−Ｒ14は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジル
およびキノリニル（ここで、前記アルキル、シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはキノリニル
は、０、１または２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ
Ｈ3、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＲ16Ｒ17に
よって置換されている。）からなる群より選択される員
であり；前記Ｒ14基は、さらに、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ
3；オキソ（＝Ｏ）；−ＯＲ16；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｒ
17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17；−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
17；−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ
16Ｒ 17からなり；なおさらにここで、 −−−−Ｒ15は、−Ｈ；−ＮＲ16Ｒ17；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
16；−ＯＲ16；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＲ16；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ16；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）u−（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、ｕは、０、１または
２である。）；フェニル；ベンジル；ピリジルおよびキ
ノリニル（前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シ
クロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはキ
ノリニルは、０−３個の置換基Ｒ11で置換されてい
る。）からなる群より独立に選択される員であり；Ｒ16
およびＲ17は、上記定義したのと同一の意味を有し；こ
こで、 −−−−−Ｒ11は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ18；−Ｏ
Ｒ16；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−ＮＲ
18Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19；−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ19；−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ
18Ｒ19（ここで、ｐは、１または２である。）；−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルおよび−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（こ
こで、Ｒ11は、上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は、−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルと定義される。）からなる群より
独立に選択される員であり；前記アルキルおよびアルコ
キシは、−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカル
ボニル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび−
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択
される０−3個の置換基によって各々独立に置換されて
おり；ここで、 −−−−−−Ｒ18およびＲ19は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択され
る。 −−Ｒ9は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジ
ル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18；−Ｏ
Ｒ18；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＯＲ18および−（Ｃ1
−Ｃ2）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18（ここで、Ｒ18
は、上記定義したと同一の意味を有する。）]からなる
群より選択される員；または、Ａは、意味： −（ｂ） −ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホリッ
ク）；−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィニック）；−Ｐ
（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホニック）；−〔Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕（アルキルホスホ
ノ）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル）（アルキルホスフィニル）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）
ＮＨ2（ホスホルアミド）；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ
Ｒ25（置換されたホスホルアミド）；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）
2ＯＨ（スルフリック）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（スルホニ
ック）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ25（アリールスルホンア
ミド）；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ26；および、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ26、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝
Ｏ）2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｎ
〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ〔（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル〕2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ
25、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＮ；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝
Ｓ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ
〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＳ
（＝Ｏ）2Ｒ25からなるより選択されるアシルスルホン
アミド；からなる群より選択される員を含む部分：ここ
で、 −−−Ｒ25は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニ
ルまたは−ＯＲ18である。 −Ｗは、−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは、０、
１または２である。）；または、−Ｎ（Ｒ3）−（ここ
で、Ｒ3は、以下に定義すると同一の意味を有する。）
であり； −Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1 a）−（ここで、Ｒ1 aは、以下に定義
すると同一の意味を有する。）；または、−〔Ｎ→
（Ｏ）k〕−（ここで、ｋは、０または１である。）で
あり；ここで、 −−Ｒ1 aは、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；
フッ素化された−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；フッ素化され
た−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−ＯＲ16および−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ12 aＲ12 bからなる群より選択される員であり；
ここで、 −−−Ｒ12 aおよびＲ12 bは、各々、独立に、−Ｈ；−Ｃ
Ｈ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2（Ｃ
Ｈ3）2；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ 3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（ＣＨ3）3；
シクロプロピル；シクロブチルまたはシクロペンチルで
ある。 −ＲAおよびＲBは、各々、−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ3；−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル；フェニルおよびベンジル（ここで、前記シクロアル
キル、フェニルおよびベンジル部分は、０−3個の置換
基Ｒ10で各々独立に置換され、Ｒ10は、上記定義したと
同一の意味を有する。）からなる群より独立に選択され
る員であるか；または、 −ＲAおよびＲBは、一緒に合わさるが、ｍが１である場
合にのみ、式（１．２．０）： 【化３】 [式中、 −−ｒおよびｓは、独立に、０ないし４であるが、ただ
し、ｒ＋ｓの合計は、少なくとも１であるが、５より大
ではなく； −−ＸAは、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ12−または−Ｃ
（Ｒ12）2−（ここで、各Ｒ12は、他とは独立に選択さ
れ、各々、上記したと同一の意味を有する。）；−ＮＲ
15−（ここで、Ｒ15は、上記定義したと同一の意味を有
する。）；−Ｏ−；または、−Ｓ（＝Ｏ）t（ここで、
ｔは、０、１または２である。）であり；前記スピロ部
分は、そのいずれか１つ以上の炭素原子に関して０−3
個の置換基Ｒ14により、その窒素原子に関して０−1個
の置換基Ｒ15により、その硫黄原子に関して０−２個の
酸素原子により置換されている。]で表されるスピロ部
分を形成し； −ＲCおよびＲDは、それらの１つが−Ｈである必要があ
る以外は、ＲAおよびＲBについて定義したと同一の意味
を有し、それらは、相互にかつＲAおよびＲBとは独立に
選択され； −Ｒ1およびＲ2は、個々にまたは一緒に合わさって、以
下に定義する通り、部分Ｂ2の意味を含むいずれか１つ
または複数の環上に生じ、Ｒ1およびＲ2は、各々、−
Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル；フッ素化された
−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−ＯＲ16；および−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ12 aＲ12 b（ここで、Ｒ12 aおよびＲ12 bは、上記
したと同一の意味を有する。）からなる群より独立に選
択される員であり； −Ｒ3は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；フェニル；
ベンジル；または、−ＯＲ16（ここで、Ｒ16は、上記定
義したと同一の意味を有する。）であり； −Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、個々にまたは一緒に合わさっ
て、以下に定義する部分Ｂ1の意味を含むいずれか１つ
または複数の環上に生ずることができ、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は、各々、以下の： −（ａ） −Ｈ（ただし、Ｒ5およびＲ6が、両方とも、
同時に−Ｈではない。）；−Ｆ；−Ｃｌ；−（Ｃ2−
Ｃ4）アルキニル；−Ｒ16；−ＯＲ16；−Ｓ（＝Ｏ） pＲ
16；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−ＯＣ
（＝Ｏ）Ｒ16；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16
Ｒ17；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝
Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝ＮＲ12）ＮＲ
16Ｒ17；−ＮＲ12 aＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
12 aＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ16Ｒ17；−Ｃ（＝ＮＲ12 a）
ＮＲ16Ｒ17；−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ16Ｒ17；−Ｏ
Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ1 6Ｒ17；−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）Ｎ
Ｒ16Ｒ17；−ＮＲ16Ｒ17；−ＣＨ2ＮＲ16Ｒ17；−ＮＲ
12 aＣ（＝Ｏ）Ｒ16；−ＮＲ12 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ16；＝Ｎ
ＯＲ16；−ＮＲ 12 aＳ（＝Ｏ）pＲ17；−Ｓ（＝Ｏ）pＮ
Ｒ16Ｒ17；および、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ12 a）ＮＲ
16Ｒ17；ここで、 −−ｐは、０、１または２であり；Ｒ12 a、Ｒ16および
Ｒ17は、上記定義したと同一の意味を有する。 −（ｂ） −（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；および、−（Ｃ1
−Ｃ4）アルコキシ（ここで、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は、上
記（Ａ）の下の−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は、−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルと定義され、前記アルキルおよびアル
コキシは、各々、独立に、０−3個の置換基−Ｆまたは
−Ｃｌで；または、０または1個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）
アルコキシカルボニル−；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボ
ニル−または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシで
置換されている。）；および、 −（ｃ） フェニル；ベンジル；フラニル；テトラヒド
ロフラニル；オキセタニル；チエニル；テトラヒドロチ
エニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；オキ
サゾリジニル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリジニ
ル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イ
ソチアゾリジニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；オキ
サジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；イミダ
ゾリジニル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；
ピリダジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾ
リル；トリアジニル；テトラゾリル；ピラニル；アゼチ
ジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；
インドリニル；ベンゾ〔ｂ〕フラニル；２，３−ジヒド
ロベンゾフラニル；２−Ｈ−クロメニル；クロマニル；
ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダ
ゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリ
ル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；
フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニルおよびプ
リニルからなる群より選択されるアリールまたはヘテロ
サイクリル部分（ここで、前記アリールおよびヘテロサ
イクリル部分は、各々、０−２個の置換基Ｒ14（ここ
で、Ｒ14は、上記定義したと同一の意味を有する。）で
独立に置換されている。）；または、Ｂ1がフェニルで
ある場合に、 −（ｄ） Ｒ5およびＲ6は、一緒に合わさって、部分式
（１．３．１）−（１．３．１５）： 【化４】 [式中、 −−Ｒ20およびＲ21は、各々、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＨ3；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＨＦ2；−ＣＦ3；−ＯＣＨ3お
よび−ＯＣＦ3からなる群より独立に選択される員であ
り； −−Ｒ23およびＲ24は、各々、独立に、−Ｈ；−Ｃ
Ｈ3；−ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ3；−ＯＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2（ＣＨ3）2；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2；−Ｃ（ＣＨ 3）3であるか；または、存在せず
（この場合、点線−−−−は、二重結合を表すが、ただ
し、部分式（１．３．１１）では、Ｒ23およびＲ24は、
同時に両方とも存在しないことはできない。）]からな
る群より選択される員である部分を形成する。からなる
群より独立に選択される員であり； −Ｂ1は、３−ないし７−員単環である飽和または不飽
和炭素環システムか、または、７−ないし１２−員縮合
または不連続多環を含み；所望により、その１つの炭素
原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によ
って置換されていてもよく；Ｎが選択される場合、その
第２の炭素原子は、所望により、Ｎ、ＯまたはＳから選
択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく；こ
こで、Ｂ1を定義する前記部分は、そのいずれか１つま
たは複数の環上をＲ4、Ｒ5およびＲ6によって置換され
ており、これらＲ4、Ｒ5およびＲ6は、上記定義したと
同一の意味を有し； −Ｂ2は、３−ないし７−員単環である飽和または不飽
和炭素環システムか、または、７−ないし１２−員縮合
または不連続多環を含み；所望により、その１つの炭素
原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によ
って置換されていてもよく；Ｎは、所望により、Ｎ、Ｏ
またはＳから選択されるヘテロ原子によって置換されて
いてもよいその第2の炭素原子から選択され；ここで、
Ｂ2を定義する前記部分は、そのいずれか１つまたは複
数の環上をＲ1およびＲ 2によって置換され、Ｒ1および
Ｒ2は、上記定義したと同一の意味を有する。〕で表さ
れる化合物；または、その薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項２】 Ａが、部分式（１．１．４）（ここで、
ｖは、０または１である。）で表される部分であり、Ｒ
8が、部分式（１．１．１１）−（１．１．３８）： 【化５】 【化６】 〔式中、“★"は、各部分式（１．１．１１）−（１．
１．３８）の式（１．０．０）の残り部分に対する結合
点を示し；部分式（１．１．１１）−（１．１．３８）
の各炭素原子は、所望により、置換基Ｒ14によって置換
され；Ｒ14およびＲ15は、請求項１と同一の意味を有す
る。〕および、その全ての互変異性体形および所望によ
りＮ−オキシド形からなる群より選択される員である、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 部分Ｂ1がフェニルであり；Ｒ5およびＲ
6が、一緒に合わさって、部分式（１．３．１）、
（１．３．１１）、（１．３．１２）および（１．３．
１５）： 【化７】 からなる群より選択される員である部分を形成する、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 式（１．０．０）で表される前記化合物
の左手末端が以下の部分式（１．８．１）−（１．８．
７２）： 【化８】 【化９】 【化１０】 によって表されるように、Ｂ1と置換基Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6とが選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 式（１．０．０）で表される前記化合物
の右手末端の本部分が以下の部分式（３．０．１）−
（３．０．４７）： 【化１１】 【化１２】 によって表されるように、Ｂ2と置換基Ｒ1およびＲ2と
が選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 前記化合物が、以下の：式（６．０．３
０）の〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ
−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−ア
ミノ]−メチル）−フェニル〕−酢酸メチルエステル；
式（６．０．３１）の２−〔４−（[〔２−（ベンゾ
〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−
３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−
２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；式（６．
０．３２）の２−〔４−（[〔２−（４−フルオロ−フ
ェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−
メチル）−フェニル〕−２−メチル−プロピオン酸メチ
ルエステル；式（６．０．３５）の〔３−フルオロ−４
−（[〔２−（フロオロ−フェノキシ）−ピリジン−３
−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−酢
酸メチルエステル；式（６．０．３６）の１−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−フルオロ−フェニル〕−シクロブタンカルボ
ン酸エチルエステル；式（６．０．３７）の１−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−フルオロ−フェニル〕−シクロプロパンカル
ボン酸エチルエステル；式（６．０．３８）の〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル〕−
アミノ]−メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−酢酸
メチルエステル；式（６．０．３９）の１−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−フェニル〕−シクロプロパンカルボン酸エチルエ
ステル；式（６．５．１）の２−〔４−（[〔２−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジ
ン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニ
ル〕−２−メチル−プロピオン酸；式（６．５．２）の
２−〔４−（[〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−
ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フ
ェニル〕−２−メチル−プロピオン酸；式（６．５．
３）の１−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキ
ソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕
−アミノ]−メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−シ
クロブタンカルボン酸；式（６．５．４）の２−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−メチ
ル）−３−フルオロ−フェニル〕−２−メチル−プロピ
オン酸；式（６．５．５）の２−〔３−フルオロ−４−
（[〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−
３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−フェニル〕−
２−メチル−プロピオン酸；式（６．５．６）の１−
〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−
イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]
−メチル）−フェニル〕−シクロプロパンカルボン酸；
式（６．５．７）の２−〔４−（[〔２−（ベンゾ
〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−
３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−フルオロ
−フェニル〕−プロピオン酸；式（６．５．８）の２−
〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−
イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]
−メチル）−３−メトキシ−フェニル〕−２−メチル−
プロピオン酸；式（６．５．９）の２−〔４−（[〔２
−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−
５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]
−メチル）−３−メトキシ−フェニル〕−２−メチル−
プロピオン酸；式（６．５．１０）の２−〔４−
（[〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−
３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−メトキシ
−フェニル〕−２−メチル−プロピオン酸；式（６．
５．１１）の〔３−フルオロ−４−（[〔２−（４−フ
ルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−
アミノ]−メチル）−フェニル〕−酢酸；式（６．５．
１２）の〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−
アミノ]−メチル）−フェニル〕−酢酸；式（６．５．
１３）の１−〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソロ−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニ
ル〕−アミノ]−メチル）−３−フルオロ−フェニル〕
−シクロプロパンカルボン酸；式（６．５．１４）の
〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−
イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]
−メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−酢酸；式
（６．５．１５）の〔４−（[〔２−（３−シアノ−フ
ェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミノ]−
メチル）−３−フルオロ−フェニル〕−酢酸；式（６．
５．１６）の〔４−（[〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソロ−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−
３−カルボニル〕−アミノ]−メチル）−３−フルオロ
−フェニル〕−酢酸；式（６．５．１７）の２−〔４−
（[〔２−（ベンゾ〔２，１，３〕オキサジアゾロ−５
−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル〕−アミ
ノ]−メチル）−フェニル〕−２−メチル−プロピオン
酸；式（６．５．１８）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−（１−カルバモ
イル−１−メチル−エチル）−ベンジル〕−ニコチンア
ミド；式（６．５．１９）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジ
オキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−カルバモイル
メチル−ベンジル）−ニコチンアミド；式（６．５．２
０）のＮ−（４−カルバモイルメチル−２−フルオロ−
ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコ
チンアミド；式（６．５．２１）の２−（ベンゾ〔１，
３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−（１−
カルバモイル−１−メチル−エチル）−２−フルオロ−
ベンジル〕−ニコチンアミド；式（６．５．２２）のＮ
−〔４−（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−
２−フルオロ−ベンジル〕−２−（４−フルオロ−フェ
ノキシ）−ニコチンアミド；式（６．５．２３）の２−
（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−〔２−フルオロ−
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンジ
ル〕−ニコチンアミド；式（６．５．２４）の２−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−
〔４−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチ
ル）−ベンジル〕−ニコチンアミド；式（６．５．２
５）の２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオ
キシ）−Ｎ−[４−〔１−（シクロプロピルメチル−カ
ルバモイル）−１−メチル−エチル〕−ベンジル]−ニ
コチンアミド；式（６．５．２６）の２−（ベンゾ
〔１，３〕ジオキソロ−５−イルオキシ）−Ｎ−〔４−
（１−エチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−ベ
ンジル〕−ニコチンアミド；式（６．５．２７）の２−
（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ベンジル〕−ニコチンアミ
ド；式（６．５．２８）の２−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−Ｎ−[４−〔１−メチル−１−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−エチル〕ベンジル]−ニコチンア
ミド；式（６．５．２９）のＮ−[２−フルオロ−４−
〔１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−エチル〕ベンジル]−２−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−ニコチンアミド；式（６．５．３０）の５−クロ
ロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−[４−
〔１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−エチル〕ベンジル]−ニコチンアミド；式（６．５．
３１）の２−（ベンゾ〔１，３〕−ジオキソロ−５−イ
ルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−[４−〔１−メチル−１
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕ベンジ
ル]−ニコチンアミド；および、式（６．５．３２）の
２−（ベンゾ〔１，３〕−ジオキソロ−５−イルオキ
シ）−Ｎ−[４−〔１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−エチル〕ベンジル]−ニコチンアミ
ド；からなる群より選択される員である、請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項７】 好酸球の活性化および脱顆粒を制御する
ＰＤＥ４アイソザイムによって媒介される病気、疾患ま
たは状態に苦しむ患者を処置する方法であって、前記処
置の必要のある前記患者に式（１．０．０）で表される
化合物の治療学的に有効な量を投与することを含む方
法。 - 【請求項８】 好酸球の活性化および脱顆粒を制御する
ＰＤＥ４アイソザイムによって媒介される病気、疾患ま
たは状態に苦しむ患者を処置するのに使用される医薬組
成物であって、請求項１に記載の式（１．０．０）で表
される化合物の治療学的に有効な量をその薬学的に許容
可能なキャリヤーとともに含む医薬組成物。 - 【請求項９】 前記病気、疾患または状態が、 −いかなる型、病因または病原をも有するぜん息；また
は、アトピー性ぜん息、非アトピー性ぜん息、アレルギ
ー性ぜん息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介ぜん息、気
管支ぜん息、特発性のぜん息、真性ぜん息、病態生理学
障害により生ずる内因性ぜん息、環境因子により生ずる
外因性ぜん息、未知または不顕性の原因を有する特発性
のぜん息、非アトピー性のぜん息、ぜん息性気管支炎、
気腫性ぜん息、運動誘発性のぜん息、作業性のぜん息、
細菌、真菌、原生動物またはウイルス感染により生ずる
感染性のぜん息、非−アレルギー性ぜん息、引き始めの
ぜん息、ハアハアゼイゼイという乳児症候群からなる群
より選択される員であるぜん息； −慢性または急性の気管支収縮；慢性気管支炎；細気道
閉塞；および、気腫； −いかなる型、病因または病原をも有する閉塞性または
炎症性の気道疾患；または、ぜん息、じん肺、慢性好酸
性の肺炎、慢性の肺動脈閉塞疾患（ＣＯＰＤ）、それと
関連する慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むＣ
ＯＰＤ、不可逆進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰ
Ｄ、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤療法
に起因する気道過反応性の悪化からなる群より選択され
る員である閉塞性または炎症性の気道疾患； −いかなる型、病因または病原をも有するじん肺症；ま
たは、アルミニウム沈着症またはボーキサイト労働者
症、炭粉症または坑夫ぜん息、石綿沈着症または蒸気管
取り付け工ぜん息、石粉症または火打ち石症、ダチョウ
の羽毛からの塵芥を吸入することによって生ずる睫毛脱
落症、鉄粒子の吸入によって生ずる鉄症、珪肺症または
研ぎ師症、綿線維沈着症または綿ごみぜん息、および、
タルクじん肺症からなる群より選択される員であるじん
肺症； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支炎；ま
たは、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキン酸か
ら誘発される気管支炎、カタル性の気管支炎、クループ
性の気管支炎、乾性気管支炎、感染性のぜん息性気管支
炎、増殖性の気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性
の気管支炎、および、小胞性の気管支炎からなる群より
選択される員である気管支炎； −いかなる型、病因または病原をも有する気管支拡張
症；または、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、
紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡
張症、乾性気管支拡張症、および、小胞気管支拡張症か
らなる群より選択される員である気管支拡張症； −季節的なアレルギー性鼻炎；もしくは、持続性アレル
ギー鼻炎；または、いかなる型、病因または病原をも有
する副鼻腔炎；あるいは、化膿性または非化膿性副鼻腔
炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎、および、篩骨、
前頭、上顎または蝶形骨副鼻腔炎からなる群より選択さ
れる員である副鼻腔炎； −いかなる型、病因または病原をも有する慢性関節リウ
マチ；または、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症
性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節
炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および、椎骨関節炎
からなる群より選択される員である慢性関節リウマチ； −痛風ならびに炎症を伴う熱および痛み； −いかなる型、病因または病原をも有する好酸球関連疾
患；または、好酸球増加症、肺浸潤好酸増加症、レフラ
ー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気
管支肺炎アスペルギラス症、アスペルギローム、好酸球
を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎または
チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡ
Ｎ）、および、全身性壊死脈管炎からなる群より選択さ
れる員である好酸球関連疾患； −アトピー性皮膚炎；もしくは、アレルギー性皮膚炎；
または、アレルギー性またはアトピー性湿疹； −いかなる型、病因または病原をも有するじんま疹；ま
たは、免疫媒介じんま疹、補体媒介じんま疹、じんま疹
生成物質誘発じんま疹、物理的原因物質誘発のじんま
疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じん
ま疹、慢性じんま疹、血管性水腫、コリン作働性じんま
疹、常染色体優位形または後天形の寒冷じんま疹、接触
じんま疹、巨大じんま疹、および、圧疹状じんま疹から
なる群より選択される員であるじんま疹； −いかなる型、病因または病原をも有する結膜炎；また
は、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結
膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カ
タル性結膜炎、化膿性結膜炎、および、春季結膜炎から
なる群より選択される員である結膜炎； −いかなる型、病因または病原をも有するブドウ膜炎；
または、ブドウ膜の全部または一部の炎症、前部ブドウ
膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫ブドウ
膜炎、非肉芽腫ブドウ膜炎、水晶体抗原性のブドウ膜
炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜毛様体炎、および、脈絡網
膜炎からなる群より選択される員であるブドウ膜炎； −乾癬； −いかなる型、病因または病原をも有する多発性硬化
症；または、原発進行性多発硬化症、および、再発性弛
張多発性硬化症からなる群より選択される員である多発
性硬化症； −いかなる型、病因または病原をも有する自己免疫／炎
症性疾患；または、自己免疫血液病、溶血性貧血、無形
成貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫班病、全身
性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲ
ナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力
症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプ
ルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン
病、内分泌性眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシ
ス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若
年型糖尿病または真性糖尿病タイプＩ、前部ブドウ膜
炎、肉芽腫性または後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、流
行性角結膜炎、広汎性間隙肺線維症または間隙性肺線維
症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネ
フローゼ症候群を伴うかまたは伴わない糸球体腎炎、急
性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化ネフ
ロパシー、炎症性／過増殖性皮膚病、乾癬、アトピー性
皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、家族性
良性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および、尋
常性天疱瘡からなる群より選択される員である自己免疫
／炎症性疾患； −器官移植手術に伴う異質遺伝子型の移植拒絶反応の予
防； −いかなる型、病因または病原をも有する炎症性腸疾患
（ＩＢＯ）；または、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大
腸炎、結腸炎ポリーブ症、経壁大腸炎、および、クロー
ン病（ＣＤ）からなる群より選択される員である炎症性
腸疾患； −いかなる型、病因または病原をも有する敗血症性ショ
ック；または、腎不全、急性腎不全、悪質液、マラリア
性悪質液、下垂体悪質液、尿毒性悪質液、心臓悪質液、
副腎悪質液またはアジソン病、癌性悪質液、および、ヒ
ト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に起因する悪
質液からなる群より選択される員である敗血症性ショッ
ク； −肝損傷； −肺高血圧症；および、低酸素症誘発肺高血圧症； −骨喪失症；原発性骨粗しょう症；および、続発性骨粗
しょう症； −いかなる型、病因または病原をも有する中枢神経系障
害；または、うつ病、パーキンソン病、学習および記憶
障害、晩期ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴
呆、および、ハンティングトン舞踏病、ウィルソン病、
麻痺痙攣および視床萎縮に随伴する痴呆からなる群より
選択される員である中枢神経系障害； −感染；特に、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−
３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエン
ザ；アデノウイルス；ならびに、帯状疱疹および単純疱
疹を含め疱疹ウイルスからなる群より選択される員であ
るウイルスを含む、複製またはその他の生命活動に悪影
響を与えるように、宿主でＴＮＦ−αの生成を増大させ
るウイルスまたは宿主でＴＮＦ−αの調節上昇に反応す
るウイルスによる感染； −ポリミキシン類、ポリマイシンＢ；イミダゾール類、
クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよび
ケトコナゾール；トリアゾール類、フルコナゾールおよ
びアイトラナゾール；および、アンホテリシン類、アン
ンホテリシンＢおよびリポゾームアンホテリシンＢを含
むがそれらに限定されるのではない全身性酵母および真
菌の処置のために選択される他の薬剤と同時に投与され
る時に、宿主でＴＮＦ−αによる調節低下に反応するか
またはＴＮＦ−α生成を引出す酵母および真菌感染；お
よび、 −虚血−再潅流損傷；自己免疫性糖尿病；レチナール自
己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染；エリテマト
ーデス；腎臓および尿管疾患；尿生殖器および胃腸病；
および、前立腺疾患；からなる群より選択される１つ以
上の員を含む、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 以下の： （ａ） ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイト
ン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−
８５７６１；式（５．２．８）で表されるＮ−（５−置
換された）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド
類；式（５．２．１０）で表される２，６−ジ−ｔ−ブ
チルフェノールヒドラゾン類；式（５．２．１１）で表
されるゼネカＺＤ−２１３８；式（５．２．１２）で表
されるＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換された２
−シアノナフタレン化合物Ｌ−７３９，０１０；２−シ
アノキノリン化合物Ｌ−７４６，５３０；インドールお
よびキノリン化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６および
ＢＡＹｘ１００５からなる群より選択される、ロイコト
リエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−Ｌ
Ｏ）阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質
（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト； （ｂ） フェノチアジン−３−オン化合物Ｌ−６５１，
３９２；アミジノ化合物ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンズ
オキサゾールアミン化合物オンタゾーラスト；ベンゼン
カルボキシイミドアミド化合物ＢＩＩＬ２８４／２６
０；ザファールーカスト化合物、アブルーカスト化合
物、モンテルーカスト化合物、プランルーカスト化合
物、バールーカスト（ＭＫ−６７９）化合物、ＲＧ−１
２５２５化合物、Ｒｏ−２４５９１３化合物、イラルー
カスト（ＣＧＰ−４５７１５Ａ）化合物およびＢＡＹｘ
７１９５化合物；からなる群より選択されるロイコトリ
エンＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4に対する
受容体アンタゴニスト； （ｃ） ＰＤＥ4阻害剤； （ｄ） ５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；お
よび、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）
アンタゴニスト； （ｅ） ５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）と血小板活
性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストとの二重阻害剤； （ｆ） ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のロ
イコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）； （ｇ） 抗ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストのセチ
リジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナ
ジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェ
ニラミン； （ｈ） 胃内保護Ｈ2受容体アンタゴニスト； （ｉ） プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フ
ェニルプロパノールアミン、ソイドエフェドリン、ナフ
ァゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒド
ロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチル
ノルエピネフリン塩酸塩からなる群より選択される、う
っ血除去使用のために経口または局所投与される、α1
−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮
剤交換神経様作用因子； （ｊ） 上記（ａ）に列挙した５−リポキシゲナーゼ
（５−ＬＯ）の１つ以上の阻害剤と組合された上記
（ｉ）に列挙した１つ以上のα1−およびα2−アドレナ
リン受容体アゴニスト； （ｋ） 抗コリン作働剤イプラトロピウムブロマイド；
チオトロピウムブロマイド；オキシトロピウムブロマイ
ド；ピレンゼピン；および、テレンゼピン； （ｌ） メタプロテレノール、イソプロテレノール、イ
ソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホル
モテロール、サルメテロール、ターブタリン、オルシプ
レナリン、ビトルテロールおよびピルブテロールからな
る群より選択されるβ1−〜β4−アドレナリン受容体ア
ゴニスト； （ｍ） テオフィリンおよびアミノフィリン； （ｎ） ナトリウムクロモグリケート； （ｏ） ムスカリン様受容体（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）
アンタゴニスト； （ｐ） ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）；および、
酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ； （ｑ） ＣＯＸ−２選択性阻害剤ロフェコキシブ； （ｒ） インスリン様成長因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）
模倣剤； （ｓ） シクレソニド； （ｔ） プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリ
ド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプ
ロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネー
トおよびモメタゾンフロートからなる群より選択され
る、全身性副作用の少ない、吸入されるグルココルチコ
イド類； （ｕ） トリプターゼ阻害剤； （ｖ） 血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト； （ｗ） 内因性炎症に対して活性なモノクロナール抗
体； （ｘ） ＩＰＬ５７６； （ｙ） エタネルセプト、インフリキシマブおよびＤ２
Ｅ７からなる群より選択される抗−腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆα）剤； （ｚ） レフルノマイドからなる群より選択されるＤＭ
ＡＲＤｓ； （ａａ） ＴＣＲペプチド類； （ｂｂ） インターロイキン転化酵素（ＩＣＥ）阻害
剤； （ｃｃ） ＩＭＰＤＨ阻害剤； （ｄｄ） ＶＬＡ−４アンタゴニストに関連する結合分
子阻害剤； （ｅｅ） カテプシン類； （ｆｆ） ＭＡＰキナーゼ阻害剤； （ｇｇ） グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナー
ゼ阻害剤； （ｈｈ） キニン−Ｂ1−およびＢ2−受容体アンタゴニ
スト； （ｉｉ） 親水性基と組合わさったオーロチオ基形の
金； （ｊｊ） シクロスポリン、アザチオプリンおよびメソ
トレキセートからなる群より選択される免疫抑制剤； （ｋｋ） コルヒチンからなる群より選択される抗−痛
風剤； （ｌｌ） オーロプリノールからなる群より選択される
キサンチンオキシダーゼ阻害剤； （ｍｍ） プロベンシド、スルフィンピラゾンおよびベ
ンズブロマロンからなる群より選択される尿酸排泄剤； （ｎｎ） ビンブラスチンおよびビンクリスチンからな
る群より選択される抗有糸分裂剤である抗新生物剤； （ｏｏ） 成長ホルモン分泌促進剤； （ｐｐ） ストロメリシン類、コラゲナーゼ類、ゼラチ
ナーゼ類、アグレカナーゼ、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ
−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナー
ゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ
−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）およびス
トロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）からなる群より選択
されるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の
阻害剤； （ｑｑ） 形質変換成長因子（ＴＧＦβ）； （ｒｒ） 血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）； （ｓｓ） 基礎線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）からな
る群より選択される線維芽細胞成長因子； （ｔｔ） 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ）； （ｕｕ） カプサイシン； （ｖｖ） ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タ
ルネタント）およびＤ−４４１８からなる群より選択さ
れるタキキニンＮＫ1およびＮＫ3受容体アンタゴニス
ト； （ｗｗ） ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群
より選択されるエラスターゼ阻害剤；および、 （ｘｘ） アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト； からなる群より選択される１つ以上の員と一緒の請求項
１に記載された式（１．０．０）で表される化合物との
組合せ。
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