CN107206073A - 通过施用il‑4r拮抗剂用于治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的方法 - Google Patents

通过施用il‑4r拮抗剂用于治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于在受试者中减少鼻息肉评分的方法。所述方法包括对有需要的受试者施用治疗组合物，所述组合物包含白细胞介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂如抗IL‑4R抗体或其抗原结合片段。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂用于治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的 方法
相关申请
本申请要求2014年11月14日提交的美国临时申请号62/080,092、2014你那11月24日提交的62/083,821、2015年5月8日提交的62/158,832和2015年7月31日提交的62/199,305以及2015年10月14日提交的欧洲申请号EP15306632.9的权益，其每一篇在本文通过提述以其全文并入。
发明领域
本申请涉及炎症病况的治疗性处理领域。更具体地，本发明涉及施用白细胞介素-4受体(IL-4R)拮抗剂以减少鼻息肉评分和治疗相关的病况。
背景
慢性鼻窦炎(CS)，一种鼻窦炎的炎症病况，是常见的综合征，其中在西方人群中估计患病率高达13％。该病况特征在于经常持续多年的包括鼻塞、嗅觉的减少或丧失、前鼻和/或后鼻出血、面部疼痛和/或头痛及其影响的任何特定症状的组合。临床上可将CS分为具有或不伴随鼻息肉的CS。
鼻息肉病(NP)是特征在于上鼻腔存在多个源自口鼻复合物的息肉的临床病况。NP是T辅助细胞-2(Th-2)驱动的炎症过程，其影响鼻和鼻旁鼻窦的粘膜。认为嗜酸性粒细胞及其产物是鼻息肉相关炎症的标志，这是因为在鼻息肉中通常发现升高水平的吸引并活化嗜酸性粒细胞的因子白细胞介素-5(IL-5；促进嗜酸性粒细胞的存活和分化)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)(嗜酸性粒细胞的趋化因子(eosinophil chemoatractant))。嗜酸性粒细胞是在鼻窦炎和鼻息肉中发现的主要炎症细胞，且鼻息肉还与升高水平的IgE相关。NP的特征在于长期的下述症状：鼻塞和充血、嗅觉感知的减少或丧失、前后鼻漏和面部疼痛。目前的治疗方案从局部或全身皮质类固醇到功能性内窥镜鼻窦手术。
目前具有鼻息肉/鼻息肉病(CSwNP)的慢性鼻窦炎的医疗管理首要聚焦在控制炎症，其涉及以减少息肉质量和数目为目的局部和全身施用皮质类固醇。在失败的情况中，适用手术切除。然而，手术后报导的疾病复发频繁，其中复发率在具有组织嗜酸粒细胞增多的患者中达到50％。
发明简述
一方面，本发明提供用于减少有需要的受试者中鼻息肉评分(NPS)的方法，包括确定所述受试者的NPS并对所述受试者施用包含特异性结合白细胞介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)序列对的重链和轻链CDR序列，由此所述受试者的NPS减少(例如，减少约10％至约50％、约20％至约40％或约25％至约30％)。这方面可替换地可如下述所述：包含特异性结合白细胞介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于减少有需要的受试者的鼻息肉评分(NPS)的用途(例如，减少约10％至约50％、约20％至约40％或约25％至约30％)，其中所述药物组合物用于施用至其NPS已确定的受试者；其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)序列对的重链和轻链CDR序列。例如，在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列，和SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列。例如，在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。抗体可具有例如SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。
在一个实施方案中，IL-4R拮抗剂是dupilumab或其抗原结合片段。其他示例性的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段描述于例如美国专利号7,605,237和7,608,693中。
适于使用IL-4R拮抗剂治疗的受试者可具有一个至少5个鼻息肉，其中在施用步骤前每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉和/或所述受试者可罹患选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和非甾体抗炎药(NSAID)超敏反应和Samter氏三联征(Samter’s triad，由鼻息肉、哮喘和阿司匹林及NSAID敏感的存在定义)，和/或可能已经历一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。在一些实施方案中，适于治疗的受试者具有选自下组的一种或多种病况：伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎(CSwNP)、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和伴随鼻息肉的慢性鼻鼻窦炎(CRSwNP)(例如，伴随或不伴随哮喘)。适于治疗的受试者可具有或不具有哮喘。在一些实施方案中，对于适于治疗的受试者，指示第一功能性内镜鼻窦手术(FESS)、指示修正手术或手术是禁忌的。
在一些实施方案中，指示IL-4R拮抗剂用于患有具有双侧鼻息肉病的慢性鼻窦炎的成年人的长期治疗，所述成年人即使使用鼻内皮质类固醇(INCS)治疗仍具有持续的征兆和症状，或指示IL-4R拮抗剂用于患有具有伴随的慢性鼻窦炎的双侧鼻息肉病的成年人的长期治疗，所述成年人即使使用INCS治疗仍具有持续的征兆和症状，或指示IL-4R拮抗剂用于患有双侧鼻息肉病的成年人的治疗，所述成年人即使使用鼻内或口服皮质类固醇治疗仍具有持续的征兆和症状或对口服皮质类固醇耐受，或指示IL-4R拮抗剂用于患有双侧鼻息肉病的成年人的治疗，所述成年人即使使用鼻内或口服皮质类固醇治疗仍具有持续的征兆和症状或对口服皮质类固醇耐受。
在一些实施方案中，以约100mg至约600mg的剂量施用IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，以约400mg至约600mg的初始剂量，和以每次约200mg至约400mg的一次或多次的后续剂量施用IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，以约600mg的初始剂量和以每次约300mg的一次或多次的后续剂量施用IL-4R拮抗剂。在其他实施方案中，每7天一次(QW)施用IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，对所述受试者全身或局部施用所述药物组合物。例如，可皮下、静脉内或鼻内施用药物组合物。在一个实施方案中，以300mg的剂量或600mg的剂量对受试者皮下施用药物组合物。
在一些实施方案中，施用步骤后改善选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量(NPIF)。在一些实施方案中，在早间(AM)、在夜间(PM)或在AM和PM二者中发生下述一项或多项的改善：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量。在一些实施方案中，施用步骤后下述一项或多项减少：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC)水平。在一些实施方案中，施用步骤后在受试者的鼻分泌物中下述一项或多项减少：总IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和ECP水平。
另一方面，本发明提供用于减少有需要的受试者的NPS的方法，其包括确定所述受试者的NPS，对所述受试者施用约400至约600mg的加载剂量的特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，并对所述受试者施以每次约200至约300mg的一次或多次的维持剂量施用所述抗体或其抗原结合片段，由此所述受试者的NPS减少(例如，减少约10％至约50％、约20％至约40％，或约25％至约30％)，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。可替换地这方面可如下述所述：特异性结合IL-4R的An抗体或其抗原结合片段，其用于减少有需要的受试者的NPS的用途(例如，减少约10％至约50％、约20％至约40％，或约25％至约30％)，其中所述抗体或其抗原结合片段用于施用至其NPS已确定的受试者；其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400至约600mg加载剂量施用，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；且其中所述抗体或其抗原结合片段用于以每次约200至约300mg的一次或多次的维持剂量施用。例如，在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列和SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列。例如，在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQID NO:2的氨基酸序列的LCVR。所述抗体可具有例如SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。在一个实施方案中，IL-4R拮抗剂是dupilumab或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的加载剂量为约600mg且IL-4R拮抗剂的一次或多次的维持剂量为每次约300mg。在其他实施方案中，每7天一次(QW)施用IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，对受试者全身或局部施用药物组合物。例如，可皮下、静脉内或鼻内施用所述药物组合物。在一个实施方案中，以300mg的剂量或600mg的剂量对受试者皮下施用药物组合物。
适于使用IL-4R拮抗剂治疗的受试者可一共具有至少5个鼻息肉，其中在所述施用步骤前每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉和/或所述受试者可罹患选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和NSAID超敏反应和Samter氏三联征，和/或可能已经历一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。在一些实施方案中，适于治疗的受试者具有选自下组的一种或多种病况：CSwNP、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和CRSwNP(例如，伴随或不伴随哮喘)。适于治疗的受试者可具有或不具有哮喘。在一些实施方案中，对于适于治疗的受试者，指示FESS、指示修正手术或手术是禁忌的。
在一些实施方案中，施用步骤后改善选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。在一些实施方案中，在AM、在PM或在AM和PM二者中发生下述一项或多项的改善：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量。在一些实施方案中，施用步骤后为下述一项或多项的减少：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清TARC水平。在一些实施方案中，施用步骤后在所述受试者的鼻分泌物中下述一项或多项减少：总IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和ECP水平。
另一方面，本发明提供用于减少有需要的受试者的NPS的方法，其包括确定所述受试者的NPS、对受试者施用一次或多次维持剂量的ICS、对受试者施用约400至约600mg加载剂量的特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，并对所述受试者以每次约200至约300mg的一次或多次的维持剂量施用所述抗体或其抗原结合片段，其中施用ICS达施用抗体或其抗原结合片段的持续时间，由此所述受试者的NPS减少(例如，减少约10％至约50％、约20％至约40％，或约25％至约30％)，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。可替换的该方面可如下述所述：特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，其用于减少有需要的受试者的NPS的用途(例如，减少约10％至约50％、约20％至约40％，或约25％至约30％)；其中所述抗体或其抗原结合片段用于对其NPS已确定的受试者施用；其中所述抗体或其抗原结合片段用于对其已接受一次或多次维持剂量的ICS的受试者施用；其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400至约600mg的加载剂量施用；其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；其中所述抗体或其抗原结合片段用于以每次约200至约300mg的一次或多次的维持剂量施用；且其中施用ICS达施用抗体或其抗原结合片段的持续时间。例如，在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列，和SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列。例如，在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。抗体可具有例如SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。在一个实施方案中，IL-4R拮抗剂是dupilumab或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的加载剂量为约600mg且IL-4R拮抗剂的一次或多次的维持剂量为每次约300mg。在其他实施方案中，每7天一次(QW)施用IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，全身或局部对受试者施用所述药物组合物。例如，可皮下、静脉内或鼻内施用药物组合物。在一个实施方案中，以300mg的剂量或600mg的剂量对受试者皮下施用药物组合物。在一些实施方案中，ICS是糠酸莫米松鼻喷雾(MFNS)。在一些实施方案中，将100mg MFNS每日一次或两次施用至受试者的每个鼻孔。
适于使用IL-4R拮抗剂治疗的受试者可一共具有至少5个鼻息肉，其中在所述施用步骤前每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉和/或所述受试者可罹患选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和NSAID超敏反应和Samter氏三联征，和/或可能已经历一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。在一些实施方案中，适于治疗的受试者具有选自下组的一种或多种病况：CSwNP、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和CRSwNP(例如，伴随或不伴随哮喘)。适于治疗的受试者可具有或不具有哮喘。在一些实施方案中，对于适于治疗的受试者，指示FESS、指示修正手术或手术是禁忌的。
在一些实施方案中，施用步骤后改善选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。在一些实施方案中，在AM、在PM或在AM和PM二者中发生下述一项或多项的改善：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量。在一些实施方案中，施用步骤后为下述一项或多项的减少：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清TARC水平。在一些实施方案中，施用步骤后在所述受试者的鼻分泌物中下述一项或多项减少：总IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和ECP水平。
另一方面，本发明提供用于减少有需要的受试者的NPS并改善一项或多项其他鼻息肉病相关参数的方法，其包括确定所述受试者的NPS、确定所述受试者一项或多项其他鼻息肉病相关参数的水平、对受试者施用一次或多次维持剂量的ICS、对受试者施用约400至约600mg加载剂量的特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，并对所述受试者以每次约200至约300mg的一次或多次的维持剂量施用所述抗体或其抗原结合片段，其中施用ICS达施用抗体或其抗原结合片段的持续时间，由此所述受试者的NPS减少(例如，减少约10％至约50％、约20％至约40％，或约25％至约30％)且所述受试者的一项或多项其他鼻息肉病相关参数得到改善，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。可替换地这方面可如下文所述：特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，其用于减少NPS(例如，减少约10％至约50％、约20％至约40％，或约25％至约30％)的用途和用于改善有需要的受试者的一项或多项其他鼻息肉病相关参数的用途；其中所述抗体或其抗原结合片段用于对其NPS已确定的受试者施用；所述抗体或其抗原结合片段用于对其一项或多项其他鼻息肉病相关参数已确定的受试者施用；其中所述抗体或其抗原结合片段用于对其已接受一次或多次维持剂量的ICS的受试者施用；其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400至约600mg的加载剂量施用；其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；其中所述抗体或其抗原结合片段用于以每次约200至约300mg的一次或多次的维持剂量施用；且其中施用ICS达施用抗体或其抗原结合片段的持续时间。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列，和SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列。例如，在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQID NO:2的氨基酸序列的LCVR。抗体可具有例如SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。在一个实施方案中，IL-4R拮抗剂是dupilumab或其抗原结合片段。在一个实施方案中，一项或多项鼻息肉病相关参数选自下组：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。
另一方面，本发明提供在具有或不具有哮喘的患者中通过对受试者施用治疗上有效量的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段治疗CSwNP的方法。可替换地这方面可如下文所述：抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其用于在具有或不具有哮喘的患者中治疗CSwNP的用途。所述抗体可具有例如SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在一些实施方案中，以约400mg至约600mg的初始加载剂量施用抗体或抗原结合片段，随后以每次约200mg至约300mg的一次或多次的维持剂量施用抗体或其抗原结合片段，由此减少一种或多种CSwNP症状。在一些实施方案中，改善CSwNP的内窥镜、放射照相和临床终点的一项或多项。在其他实施方案中，改善具有伴发哮喘的患者中的肺功能和疾病控制。在其他实施方案中，具有CSwNP的受试者的NPS减少约10％至约50％、约20％至约40％，或约25％至约30％。
其他实施方案从本文提供的附图、表和详细说明将变得显而易见。
附图简述
图1示意性表示在哮喘患者治疗中背景疗法戒断时间的实例。
图2A-2D图形描述了通过访视意向治疗(ITT)群体在双侧内窥镜鼻息肉评分中最小二乘平均值(LS)从基线的变化。
图3图形描述了通过访视ITT群体中具有伴发哮喘的患者亚群在双侧内窥镜鼻息肉评分中LS平均值从基线的变化。
图4图形描述了通过访视ITT群体中不具有伴发哮喘的患者亚群在双侧内窥镜鼻息肉评分中LS平均值从基线的变化。
图5图形描述了ITT群体中22项鼻腔鼻窦结果测试(SNOT-22)总评分中LS平均值从基线的变化。
图6图形描述了ITT群体中对于鼻鼻窦炎症状严重性的视觉模拟评分(VAS)中LS平均值从基线的变化。
图7图形描述了ITT群体中对于嗅觉丧失的早间(AM)症状评分中LS平均值从基线的变化。
图8图形描述了ITT群体中对于嗅觉丧失地夜间(PM)症状中LS平均值从基线的变化。
图9图形描述了ITT群体中嗅觉测试中LS平均值从基线的变化。
图10图形描述了ITT群体中对于充血/阻塞的AM症状评分中LS平均值从基线的变化。
图11图形描述了ITT群体中对于充血/阻塞的PM症状评分中LS平均值从基线的变化。
图12图形描述了ITT群体中对于流鼻涕的AM症状评分中LS平均值从基线的变化。
图13图形描述了ITT群体中对于流鼻涕的PM症状评分中LS平均值从基线的变化。
图14图形描述了ITT群体中对于鼻后滴流的AM症状评分中LS平均值从基线的变化。
图15图形描述了ITT群体中对于鼻后滴流的PM症状评分中LS平均值从基线的变化。
图16图形描述了ITT群体中AM鼻腔峰值呼气流量(NPIF)中LS平均值从基线的变化。
图17图形描述了ITT群体中PM NPIF中LS平均值从基线的变化。
图18图形描述了通过治疗ITT群体中血清总免疫球蛋白E(IgE)平均百分比从基线的变化。
图19图形描述了通过治疗ITT群体中血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC)平均百分比从基线的变化。
图20图形描述了通过访视安全性群体中Fridericia校正(QTc)(MS)平均值从基线的变化。
图21A-21C图形描述了如通过宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定测试(UPSIT)(A)、自身报告的清晨鼻充血/阻塞(B)和自身报告的清晨后鼻漏(C)所评估的来自主观次要终点包括嗅觉的结果。
图22A-22C图形描述了具有哮喘的患者中的终点。如与安慰剂比较，dupilumab与以升百分比预测值(％)表示的1秒内平均强制呼气量(FEV1)和FEV1(L)(A)、哮喘控制问卷5-问题版本(ACQ-5)(B)和内窥镜鼻息肉评分(NPS)(C)中的显著改善相关。
图23A-23D图形描述了血清中表达的药效动力学生物标记物。总IgE(A)、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)(B)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(C)和血液嗜酸性粒细胞计数(D)中最小二乘平均值百分比从基线的变化。
图24A-24C图形描述了鼻分泌物中表达的药效动力学生物标记物。嗜酸性粒细胞趋化因子-3(A)、IgE(B)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)(C)中最小二乘平均值百分比从基线的变化。
发明详述
描述本发明前，应该理解的是本发明不限于所述的特定方法和实验条件，这是由于这些方法和条件是可以变化的。还应该理解的是本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且目的并不在于限制。
除非另外表明，本文使用的全部技术和科学术语具有与本发明所述领域的技术人员所通常理解相同的含义。如本文使用，当指代记载的特定数值时，术语"约"意为该值可从所记载的值变化不超过1％。例如，如本文所述，表述"约100"包括99和101和其间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
本文提及的全部出版物出于全部的目的通过提述以其整体并入。
用于治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的方法
一些方面，本发明提供用于治疗具有鼻息肉/鼻息肉病的慢性鼻窦炎(CSwNP)的方法。其他方面，本发明提供用于治疗不具有鼻息肉/鼻息肉病的慢性鼻窦炎的方法。如本文使用，“慢性鼻窦炎”(“CS”)指鼻窦炎的炎症状况，其表征为任何特定症状的组合，所述症状包括但不限于经常持续数年时间段的鼻塞、嗅觉的减少或丧失、前和/或后鼻出血、面部疼痛和/或头痛及其后果。正式诊断基于鼻窦计算机断层(CT)扫描和/或鼻窦内窥镜做出。基于内窥镜评估，CS临床上可分为具有鼻息肉/鼻息肉病的CS(CSwNP)或不具有鼻息肉/鼻息肉病的CS。
在一些实施方案中，指示本文所述的IL-4R拮抗剂用于长期治疗患有具有双侧鼻息肉病的慢性鼻窦炎的患者，尽管使用鼻内皮质类固醇(INCS)治疗其仍具有持续的征兆和症状。在其他实施方案中，指示本文所述的IL-4R拮抗剂用于长期治疗患有具有伴随的慢性鼻窦炎的双侧鼻息肉病的成年人，尽管使用INCS治疗其仍具有持续的征兆和症状。
一些方面，本发明提供用于治疗鼻息肉的方法。如本文使用的“鼻息肉”是在一个或多个鼻腔中过度生长的组织。伴随鼻息肉的病况称为“鼻息肉病”。约80％的鼻息肉是高度水肿的且充满嗜酸性粒细胞。鼻息肉还可作为纤维、腺体或囊肿存在。鼻息肉是通常在鼻和/或鼻窦中形成的泪珠状生长，阻塞鼻窦和鼻道。
一些方面，本发明提供用于治疗鼻息肉病(NP)的方法。NP是特征在于在上鼻腔中存在多个源自口鼻复合物的息肉的临床病况。NP是T辅助细胞-2(Th-2)驱动的炎症过程，其影响鼻和鼻旁鼻窦的粘膜。认为嗜酸性粒细胞及其产物是鼻息肉相关炎症的标志，这是因为在鼻息肉中通常发现升高水平的影响吸引并活化嗜酸性粒细胞的因子白细胞介素-5(IL-5；促进嗜酸性粒细胞的存活和分化)、ECP和嗜酸性粒细胞趋化因子(嗜酸性粒细胞的趋化因子)。嗜酸性粒细胞是在鼻窦炎和鼻息肉中发现的主要炎症细胞，且鼻息肉还与升高水平的IgE相关。
NP特征在于长期的鼻塞和充血、嗅觉减少或丧失、前和后鼻漏和面部疼痛的症状。鼻息肉的存在或不存在可通过例如实施内窥镜确认，且所述存在和鼻窦和息肉的牵涉程度可通过方法如冠状计算机断层扫描(CT)确认。
如本文使用的“双侧NP”指在每侧鼻腔一个或多个NP的存在。
IL-4R拮抗剂可用于治疗与多种病况相关的鼻息肉病。例如，鼻息肉病与鼻窦炎(例如，过敏性和非过敏性鼻窦炎)、鼻炎(例如，过敏性和非过敏性鼻炎)、鼻鼻窦炎(例如，过敏性和非过敏性鼻鼻窦炎)、哮喘(例如，中度至严重的哮喘)、NSAID敏感(例如，阿司匹林敏感)和感染，如细菌和真菌感染相关。患有鼻息肉病的受试者，如患有具有双侧鼻息肉病的慢性鼻窦炎的患者可具有伴随的Samter氏三联征(Samter’s triad，由鼻息肉、哮喘和阿司匹林及NSAID敏感的存在定义)。具有鼻息肉病的受试者还可具有伴随的哮喘和/或其他Th2伴随的全身病况。细菌感染包括例如葡萄球菌感染。具有鼻息肉病的受试者可具有慢性感染，如慢性细菌感染，例如慢性金黄色葡萄球菌感染。在一些实施方案中，受试者具有复发的鼻息肉病，如可与复发的鼻窦炎相关。在其他实施方案中，受试者具有囊性纤维化或NARES(具有嗜酸粒细胞增多综合征的非过敏性鼻炎)。在其他实施方案中，接受治疗息肉的手术后受试者具有复发的鼻息肉病。鼻息肉病的风险因子包括遗传易感性、解剖上的异常、粘膜纤毛病损、感染和局部免疫失衡。
IL-4R拮抗剂可用于治疗与多种病况相关的鼻息肉病。例如，鼻息肉病与鼻窦炎(例如，过敏性和非过敏性鼻窦炎)、鼻炎(例如，过敏性和非过敏性鼻炎)、鼻鼻窦炎(例如，过敏性和非过敏性鼻鼻窦炎)、哮喘(例如，中度至严重的哮喘)、NSAID敏感(例如，阿司匹林敏感)和感染，如细菌和真菌感染相关。患有鼻息肉病的受试者，如患有具有双侧鼻息肉病的慢性鼻窦炎的患者可具有伴随的Samter氏三联征(由鼻息肉、哮喘和阿司匹林及NSAID敏感的存在定义)。具有鼻息肉病的受试者还可具有伴随的哮喘和/或其他Th2伴随的全身病况。细菌感染包括例如葡萄球菌感染。具有鼻息肉病的受试者可具有慢性感染，如慢性细菌感染，例如慢性金黄色葡萄球菌感染。在一些实施方案中，受试者具有复发的鼻息肉病，如可与复发的鼻窦炎相关。在其他实施方案中，受试者具有囊性纤维化或NARES(具有嗜酸粒细胞增多综合征的非过敏性鼻炎)。在其他实施方案中，接受治疗息肉的手术后受试者具有复发的鼻息肉病。鼻息肉病的风险因子包括遗传易感性、解剖上的异常、粘膜纤毛病损、感染和局部免疫失衡。
如本文使用的术语“鼻窦炎”指特征在于鼻旁鼻窦炎症的任何炎症病况，包括上颌骨、额叶、筛窦和/或蝶窦鼻旁鼻窦的炎症。IL-4R拮抗剂适于治疗与急性鼻窦炎、亚急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎和复发的鼻窦炎相关的鼻息肉病。急性鼻窦炎特征在于感冒样症状的突然发作，如在10-14天后仍不会消失的流涕、鼻塞和面部疼痛。急性鼻窦炎通常持续少于四周。亚急性鼻窦炎持续4-8周。慢性鼻窦炎持续8周或更久，且复发的鼻窦炎特征在于一年内发生三次或更多次的鼻窦炎发作。大于80％的具有CSwNP的患者具有嗜酸性粒细胞上呼吸道炎症。
许多具有慢性鼻窦炎的患者具有“慢性增生性嗜酸性粒细胞鼻窦炎”，其特征在于鼻窦炎的明显炎症、增加的嗜酸性粒细胞和混合的单核细胞和中性粒细胞相对缺乏。一些这样的患者具有伴随的鼻息肉、哮喘和阿司匹林或NSAID敏感的一种或多种。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂可用于在具有慢性增生性嗜酸性粒细胞鼻窦炎的受试者中治疗鼻息肉病。
如本文使用的“过敏性鼻窦炎”指当机体的免疫系统响应特定的非感染性刺激物如例如植物花粉、霉、尘螨、动物毛发、工业化学品(包括烟草烟雾)、食品、药物和昆虫毒液时发生的鼻窦炎。
如本文使用的“非过敏性鼻窦炎”指并非由于过敏反应例如来自寒冷、过敏和组织刺激物(例如，鼻喷雾剂、可卡因、香烟烟雾等)导致的鼻窦炎。比较少见的是，鼻窦可通过肿瘤或生长变得阻塞。
术语“鼻炎”指过敏响应，如对常见的过敏原(“过敏性鼻炎”例如，常年性过敏性鼻炎)或对环境刺激物(“非过敏性鼻炎”)。过敏性鼻炎的症状包括打喷嚏；鼻塞或流鼻涕；窦压和在脸颊或鼻内的疼痛或抽痛；和鼻、喉、眼和耳内的瘙痒。
如本文使用的“过敏性鼻炎”指当机体的免疫对特定非感染性刺激物响应时发生的鼻炎。
如本文使用的“非过敏性鼻炎”指并非由于过敏反应导致的鼻炎，所述过敏反应可由因素如例如香烟烟雾和其他污染物、强烈的气味、强烈的化学环境、酒精饮料、寒冷、鼻中的阻塞、鼻中隔偏曲、感染和过度使用药物如减充血剂和/或鼻喷雾剂。非过敏性鼻炎的症状包括鼻通道中的收缩或炎症，其导致与过敏性鼻炎相同的许多症状。
如本文使用的术语“鼻鼻窦炎”指具有鼻炎和鼻窦炎二者的症状的病况。鼻鼻窦炎包括急性鼻鼻窦炎和慢性鼻鼻窦炎。急性鼻鼻窦炎可由感染引起，如细菌、病毒或真菌感染，或由化学刺激引起。香烟烟雾引起的急性鼻鼻窦炎和氯烟引起的慢性鼻鼻窦炎是急性鼻鼻窦炎的实例。NP最常与慢性鼻鼻窦炎(CRS)相关，其特征在于鼻腔和鼻旁鼻窦的粘膜炎症，具有持续超过8周的症状。伴随鼻息肉的慢性嗜酸性粒细胞鼻鼻窦炎是持续超过8周的病况。
慢性鼻窦炎(CS)和慢性鼻鼻窦炎(CRS)是持续超过8周的病况。如果导致的炎症持续超过8周，则急性鼻窦炎和急性鼻鼻窦炎的根本原因可导致慢性鼻窦炎或慢性鼻鼻窦炎。慢性鼻鼻窦炎包括例如嗜酸性粒细胞慢性增生性鼻鼻窦炎。
慢性鼻窦炎(和慢性鼻鼻窦炎)的其他亚类包括例如超抗原诱导的嗜酸性粒细胞慢性鼻窦炎(例如，由通过细菌如金黄色葡萄球菌产生的外毒素和内毒素诱导的鼻窦炎)；过敏性真菌性鼻窦炎(例如，由真菌如曲霉属或链格孢属诱导的鼻窦炎)；非过敏性真菌嗜酸性粒细胞慢性鼻窦炎；和阿司匹林加剧的嗜酸性粒细胞慢性鼻窦炎。鼻鼻窦炎进一步分为过敏性鼻鼻窦炎和非过敏性鼻鼻窦炎。
如本文使用的“过敏性鼻鼻窦炎”指响应对一种或多种过敏原的暴露发生的鼻鼻窦炎。
如本文使用的“非过敏性鼻鼻窦炎”指由下述因素引起的鼻鼻窦炎，所述因素包括但不限于：怀孕；作为一些血压和/或局部OTC减充血药物的副作用的胸腺病症；鼻中隔结构异常、鼻过滤结构(鼻甲骨)的结构异常和/或鼻窦引流管结构异常；鼻息肉和嗜酸性粒细胞。
IL-4R拮抗剂可用于在具有任何上述病症的受试者中治疗鼻息肉病。
用于改善鼻息肉相关参数的方法
本发明包括用于在有需要的受试者中改善一项或多项鼻息肉相关参数的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用包含白细胞介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。换而言之，本发明包括含有白细胞介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物，其用于在有需要的受试者中改善一种或多种鼻息肉相关参数的用途。例如，IL-4R受体拮抗剂可在患者中减少内窥镜鼻息肉评分(NPS)。0的鼻息肉评分表明无息肉存在。1的NPS表明中鼻道存在小息肉但未达到中鼻甲的下边界以下。3的NPS表明达到下鼻甲的较低边界的大息肉或向中间延伸至中鼻甲的息肉。4的NPS表明引起下鼻腔的完全阻塞的大息肉(参见下表15)。最大评分是8(4分每鼻腔)。使用IL-4R拮抗剂的治疗可将NPS减少约1至约8分。例如，使用IL-4R拮抗剂的治疗可将NPS减少约1分或更多，减少约2分或更多，或减少约3分或更多。在一些实施方案中，使用IL-4R拮抗剂的治疗可将NPS减少约1分，或其一部分；减少2分，或其一部分；减少3分，或其一部分；减少4分，或其一部分；减少5分，或其一部分；减少6分，或其一部分；减少7分，或其一部分；或减少8分或其一部分。
使用IL-4R拮抗剂的治疗可在患者中相对治疗前的NPS减少NPS。一些方面，使用IL-4R拮抗剂治疗后NPS减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％，或这些数字间的任何范围。因此，一些方面，使用IL-4R拮抗剂治疗后NPS减少约1％至约99％、或约2％至约98％、或约3％至约97％、或约4％至约96％、或约5％至约95％、或约6％至约90％、或约7％至约85％、或约8％至约80％、或约9％至约75％、或约10％至约70％、或约11％至约65％、或约12％至约60％、或约13％至约55％、或约14％至约50％、或约15％至约45％、或约16％至约40％、或约17％至约35％、或约18％至约34％、或约19％至约33％、或约20％至约32％、或约21％至约31％、或约22％至约30％、或约23％至约29％、或约24％至约28％、或约25％至约27％、或约25％至约26％。
NPS的减少可与一项或多项其他鼻息肉相关参数的改善相关。然而无需在全部病例中观察到这种相关性。
“鼻息肉相关参数”的其他实例包括但不限于：(a)22-项鼻腔鼻窦结果测试(SNOT-22)评分；(b)受试者评估的鼻充血/阻塞、前鼻漏(流鼻涕)、后鼻漏(鼻后滴流)和嗅觉的丧失；(c)夜间苏醒次数；(d)视觉模拟评分(VAS)以评估患者评定的鼻鼻窦炎症状严重性；(e)五项哮喘控制问卷(ACQ5)评分，如在具有哮喘的患者中；(f)鼻腔峰值呼气流量(NPIF)；(g)嗅觉测试(宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定测试(UPSIT))；(h)生理参数，如通过鼻内窥镜和CT扫描所测量；(i)Lund-Mackay评分；和(j)上颌窦的三维体积测量。
22-项鼻腔鼻窦结果测试(SNOT-22)评分根据一些实施方案，对患者施用IL-4R拮抗剂导致22-项鼻腔鼻窦结果测试(SNOT-22)从基线减少。SNOT-22是评估慢性鼻鼻窦炎(CRS)对生命质量影响的问卷。该问卷度量与鼻腔鼻窦病况和手术处理相关的项目。评分范围为0-110，且较高评分表明CRS对生命健康相关质量(HRQoL)更大的影响(Hopkins et al2009,Clin.Otolaryngol.34:447-454)。
本发明包括的治疗方法在施用IL-4R拮抗剂后4周至16周导致SNOT-22评分从基线减少至少1分。换而言之，本发明包括IL-4R拮抗剂用于在4周至16周将SNOT-22评分从基线减少至少1分的用途。例如，施用IL-4R拮抗剂将导致开始治疗后第4周、第6周、第8周、第12周或第16周SNOT-22评分的减少。在一些实施方案中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂引起SNOT-22评分在第4周、第6周、第8周或第12周从基线减少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多。因此，在一个实施方案中，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂引起SNOT-22评分在第4周从基线减少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多。在另一个实施方案中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂引起SNOT-22评分在第6周从基线减少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多。在另一个实施方案中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂引起SNOT-22评分在第8周从基线减少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多。在另一个实施方案中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂引起SNOT-22评分在第12周从基线减少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多。
个体和总体鼻症状评分受试者评估的症状如下评定：用0-3分类式量表(其中0＝无症状，1＝轻度症状，2＝中度症状，3＝重度症状)，且包括充血和/或阻塞、前鼻漏、后鼻漏和嗅觉丧失等状况，来回答晨间和晚间个体症状的问题。鼻症状可在早间(AM)、在夜间(PM)或在AM和PM二者中测定。
可追踪嗅觉的丧失。相比使用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后4周至16周，施用IL-4R拮抗剂可导致例如嗅觉丧失从基线减少(即，在量表上实现较低的数字)。例如，可在开始治疗后第4周、第6周、第8周、第12周或第16周检测到嗅觉丧失从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。因此，在一个实例中，可在开始治疗后第4周检测到嗅觉丧失从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第6周检测到嗅觉丧失从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第8周检测到嗅觉丧失从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第12周检测到嗅觉丧失从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第16周检测到嗅觉丧失从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂例如在第4周、第8周、第12周或第16周可引起嗅觉丧失症状评分从基线减少约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0或更多。
可追踪充血和/或阻塞的减少。相比使用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后4周至16周，施用IL-4R拮抗剂可导致例如充血和/或阻塞从基线减少(即，在量表上实现较低的数字)。例如，可在开始治疗后第4周、第6周、第8周、第12周或第16周检测到充血和/或阻塞从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。因此，在一个实例中，可在开始治疗后第4周检测到充血和/或阻塞从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第6周检测到充血和/或阻塞从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第8周检测到充血和/或阻塞从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第12周检测到充血和/或阻塞从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第16周检测到充血和/或阻塞从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂例如在第4周、第8周、第12周或第16周可引起充血和/或阻塞症状评分从基线减少约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0或更多。
可追踪流鼻涕的减少。相比使用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后4周至16周，施用IL-4R拮抗剂可导致例如流鼻涕从基线减少(即，在量表上实现较低的数字)。例如，可在开始治疗后第4周、第6周、第8周、第12周或第16周检测到流鼻涕从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。因此，在一个实例中，可在开始治疗后第4周检测到流鼻涕从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第6周检测到流鼻涕从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第8周检测到流鼻涕从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第12周检测到流鼻涕从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第16周检测到流鼻涕从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂例如在第4周、第8周、第12周或第16周可引起流鼻涕症状评分从基线减少约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0或更多。
可追踪鼻后滴流的减少。相比使用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后4周至16周，施用IL-4R拮抗剂可导致例如鼻后滴流从基线减少(即，在量表上实现较低的数字)。例如，可在开始治疗后第4周、第6周、第8周、第12周或第16周检测到鼻后滴流从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。因此，在一个实例中，可在开始治疗后第4周检测到鼻后滴流从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，在开始治疗后第6周检测到鼻后滴流从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第8周检测到鼻后滴流从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第12周检测到鼻后滴流从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。在另一实例中，可在开始治疗后第16周检测到鼻后滴流从基线减少(例如，约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0)。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂例如在第4周、第8周、第12周或第16周可引起鼻后滴流症状评分从基线减少约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5或约3.0或更多。
还可追踪夜间苏醒的度量。例如，可以根据下述基于受试者自我评估的评分，来评估夜间苏醒的度量：0＝无症状，整夜安睡；1＝睡眠好，但在晨间有一些症候；2＝由于鼻鼻窦症状醒来一次(包括早醒)；3＝由于症状醒来数次(包括早醒)；4＝睡眠不好，由于症状大半夜未眠。施用IL-4R拮抗剂可导致，例如，在开始用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物治疗之后4周至16周时每夜夜间苏醒平均次数自基线减少至少约0.10次每夜。例如，在治疗开始之后第4周、第6周、第8周、第12周或第16周可以检测到每夜夜间苏醒的频率自基线减少至少0.10次每夜。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可导致，例如，在第4周、第8周、第12周、或第16周时夜间苏醒平均次数自基线减少至少约0.10次每夜，0.15次每夜，0.20次每夜，0.25次每夜，0.30次每夜，0.35次每夜，0.40次每夜，0.45次每夜，0.50次每夜，0.55次每夜，0.60次每夜，0.65次每夜，0.70次每夜，0.75次每夜，0.80次每夜，0.85次每夜，0.90次每夜，0.95次每夜，1.0次每夜，2.0次每夜，或更多。因此，在一个实例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可在第4周引起每夜夜间苏醒的平均次数从基线减少约0.10次每夜、0.15次每夜、0.20次每夜、0.25次每夜、0.30次每夜、0.35次每夜、0.40次每夜、0.45次每夜、0.50次每夜、0.55次每夜、0.60次每夜、0.65次每夜、0.70次每夜、0.75次每夜、0.80次每夜、0.85次每夜、0.90次每夜、0.95次每夜、1.0次每夜、2.0次每夜或更多。在另一个实例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可在第8周引起每夜夜间苏醒的平均次数从基线减少约0.10次每夜、0.15次每夜、0.20次每夜、0.25次每夜、0.30次每夜、0.35次每夜、0.40次每夜、0.45次每夜、0.50次每夜、0.55次每夜、0.60次每夜、0.65次每夜、0.70次每夜、0.75次每夜、0.80次每夜、0.85次每夜、0.90次每夜、0.95次每夜、1.0次每夜、2.0次每夜或更多。在另一个实例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可在第12周引起每夜夜间苏醒的平均次数从基线减少约0.10次每夜、0.15次每夜、0.20次每夜、0.25次每夜、0.30次每夜、0.35次每夜、0.40次每夜、0.45次每夜、0.50次每夜、0.55次每夜、0.60次每夜、0.65次每夜、0.70次每夜、0.75次每夜、0.80次每夜、0.85次每夜、0.90次每夜、0.95次每夜、1.0次每夜、2.0次每夜或更多。在另一个实例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可在第16周引起每夜夜间苏醒的平均次数从基线减少约0.10次每夜、0.15次每夜、0.20次每夜、0.25次每夜、0.30次每夜、0.35次每夜、0.40次每夜、0.45次每夜、0.50次每夜、0.55次每夜、0.60次每夜、0.65次每夜、0.70次每夜、0.75次每夜、0.80次每夜、0.85次每夜、0.90次每夜、0.95次每夜、1.0次每夜、2.0次每夜或更多。
视觉模拟评分(VAS)VAS是一种用于以1-10的量表来评估患者相关鼻鼻窦炎症状严重程度的度量。0-3的评分表示轻度症状，VAS评分>3至7表示中度症状，VAS评分>7至10表示重度症状。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第4周、第6周或第12周VAS评分从基线减少约0.5分，1分，1.5分，2分，2.5分，3分，3.5分，4分或更多。因此，在一个实例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂在第4周引起VAS评分从基线减少约0.5分、1分、1.5分、2分、2.5分、3分、3.5分、4分或更多。在另一个实例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂在第6周引起VAS评分从基线减少约0.5分、1分、1.5分、2分、2.5分、3分、3.5分、4分或更多。在另一个实例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂在第12周引起VAS评分从基线减少约0.5分、1分、1.5分、2分、2.5分、3分、3.5分、4分或更多。VAS评分的减少可以在早达施用IL-4R拮抗剂之后第4周，晚达第12周或更晚时检测到。
5-项哮喘控制问卷(ACQ)评分ACQ5衡量自发发生或者作为治疗结果而发生的哮喘控制的充分程度和哮喘控制的改变。ACQ5中的五个问题反映了评分最高的五种哮喘症状：由于症状在夜间苏醒；晨间苏醒时伴有症状；日常活性受限；呼吸急促；以及喘鸣。患者依照7分量表回答症状问题(0＝无病损，完全控制；6＝最大病损，重度失控)。
本发明包括这样的治疗方法，其导致在开始用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物治疗之后第12周时ACQ5评分自基线减少至少0.10分。例如，根据本发明，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第4周、第6周或第12周ACQ评分自基线减少约0.10分，0.15分，0.20分，0.25分，0.30分，0.35分，0.40分，0.45分，0.50分，0.55分，0.60分，0.65分，0.70分，0.75分，0.80分，0.85分，或更多。因此，在一个实例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂在第4周引起ACQ评分从基线减少约0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分或更多。在另一个实施方案中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂在第6周引起ACQ评分从基线减少约0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分或更多。在另一个实施方案中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂在第12周引起ACQ评分从基线减少约0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分或更多。ACQ评分的减少可以在早达施用IL-4R拮抗剂之后第4周，晚达第12周或更晚时检测到。
鼻腔峰值呼气流量(NPIF)鼻腔峰值呼气流量(NPIF)代表在用力吸气和/或呼气的过程中通过两个鼻腔的空气流量的生理学量度，以升每分钟表示。鼻吸气与对阻塞的主观感觉最为相关，被用于监测鼻流量。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第4周、第6周或第12周NPIF自基线增加约0.10升每分钟，0.15升每分钟，0.20升每分钟，0.25升每分钟，0.30升每分钟，0.35升每分钟，0.40升每分钟，0.45升每分钟，0.50升每分钟，0.55升每分钟，0.60升每分钟，0.65升每分钟，0.70升每分钟，0.75升每分钟，0.80升每分钟，0.85升每分钟，或更多。因此，在一个实施方案中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第4周NPIF自基线增加约0.10升每分钟，0.15升每分钟，0.20升每分钟，0.25升每分钟，0.30升每分钟，0.35升每分钟，0.40升每分钟，0.45升每分钟，0.50升每分钟，0.55升每分钟，0.60升每分钟，0.65升每分钟，0.70升每分钟，0.75升每分钟，0.80升每分钟，0.85升每分钟，，或更多。在另一个实施例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第6周NPIF自基线增加约0.10升每分钟，0.15升每分钟，0.20升每分钟，0.25升每分钟，0.30升每分钟，0.35升每分钟，0.40升每分钟，0.45升每分钟，0.50升每分钟，0.55升每分钟，0.60升每分钟，0.65升每分钟，0.70升每分钟，0.75升每分钟，0.80升每分钟，0.85升每分钟，，或更多。在另一个实施例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周NPIF自基线增加约0.10升每分钟，0.15升每分钟，0.20升每分钟，0.25升每分钟，0.30升每分钟，0.35升每分钟，0.40升每分钟，0.45升每分钟，0.50升每分钟，0.55升每分钟，0.60升每分钟，0.65升每分钟，0.70升每分钟，0.75升每分钟，0.80升每分钟，0.85升每分钟，，或更多。NPIF评分的增加可以在早达施用IL-4R拮抗剂之后第4周，晚达第12周或更晚时检测到。
宾夕法尼亚大学嗅觉鉴别测试(UPSIT)UPSIT是一种定量评估人嗅觉功能的方法。该测试由气味物质的样品构成，受试者必须描述该气味。评分基于正确答案的数目。该测试能够将具有正常嗅觉(“嗅觉正常”(normosmia))的患者与不同水平的嗅觉降低(“轻度、中度和重度嗅觉减退(microsmia))或丧失(“无嗅觉”(anosmia))的患者区分开来。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第4周、第6周或第12周UPSIT评分自基线增加约0.5分，1分，1.5分，2分，2.5分，3分，3.5分或更多。因此，在一个实施例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第4周UPSIT评分自基线增加约0.5分、1分、1.5分、2分、2.5分、3分、3.5分或更多。在另一个实施例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第6周UPSIT评分自基线增加约0.5分、1分、1.5分、2分、2.5分、3分、3.5分或更多。在另一个实施例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周UPSIT评分自基线增加约0.5分、1分、1.5分、2分、2.5分、3分、3.5分或更多。UPSIT评分的增加可以在早达施用IL-4R拮抗剂之后第4周，晚达第12周或更晚时检测到。
生理学参数IL-4R拮抗剂的效力可以通过测量生理学参数的效果(例如鼻腔内的)来测定，例如通过鼻内窥镜检或计算机断层摄影(CT)扫描。
Lund-Mackay评分Lund-Mackay评分系统是一种基于局部化(localization)的评分系统，针对混浊(opacification)的程度给予分数：0＝正常，1＝部分混浊，2＝完全混浊。然后对每侧的上颌窦、前筛窦、后筛窦、蝶窦和/或额窦应用这些分数。窦口鼻道复合体评分为0＝未闭塞或2＝闭塞，得出每侧最大评分12。对于窦口鼻道复合体(OC)缺失(由于先前的手术)的患者，考虑原先OC的位置并提供评分，就如同有OC一样。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第4周、第6周或第12周Lund-Mackay评分自基线减少约0.10分，0.15分，0.20分，0.25分，0.30分，0.35分，0.40分，0.45分，0.50分，0.55分，0.60分，0.65分，0.70分，0.75分，0.80分，0.85分，或更多。因此，在一个实施例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第4周Lund-Mackay评分自基线减少约0.10分，0.15分，0.20分，0.25分，0.30分，0.35分，0.40分，0.45分，0.50分，0.55分，0.60分，0.65分，0.70分，0.75分，0.80分，0.85分，或更多。在另一个实施例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第6周Lund-Mackay评分自基线减少约0.10分，0.15分，0.20分，0.25分，0.30分，0.35分，0.40分，0.45分，0.50分，0.55分，0.60分，0.65分，0.70分，0.75分，0.80分，0.85分，或更多。在另一个实施例中，对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周Lund-Mackay评分自基线减少约0.10分，0.15分，0.20分，0.25分，0.30分，0.35分，0.40分，0.45分，0.50分，0.55分，0.60分，0.65分，0.70分，0.75分，0.80分，0.85分，或更多。Lund-Mackay评分的减少可以在早达施用IL-4R拮抗剂之后第4周，晚达第12周或更晚时检测到。
上颌窦的三维容积测量该值被用来计算空气容积(mL)；粘膜容积(mL)；疾病占据的窦的百分比；以及上颌窦的侧壁的厚度。对有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致三维容积测量的增加。
生活质量(QoL)问卷可以利用多种QoL问卷来监测IL-4R拮抗剂的效力，包括短36表(Short-Form-36，SF-36)问卷，Euroqol-5D(EQ-5D)，鼻息肉相关资源使用问卷，以及患者定性自我评估。
SF-36是一种36项问卷，测量健康的八个多项目的方面：生理功能(10项)，社会功能(2项)，由于身体问题所致的角色限制(4项)，由于情绪问题所致的角色限制(3项)，心理健康(5项)，精力/活力(4项)，疼痛(2项)，和一般健康感受(5项)。对于每个方面，将每项的评分编码，求和，并变换到从0(以问卷量度的可能最坏的健康状况)至100(可能最好的健康状况)的量表上。从SF-36还可以计算出两个标准化的汇总评分：生理组分汇总(PCS)和心理组分汇总(MCS)。
EQ-5D是一种标准化健康相关生活质量问卷，由EuroQol Group开发，目的是提供一种简单、通用的健康度量，用于临床和经济评估以及疾病间比较。EQ-5D设计为由患者自行完成，由两个部分组成：EQ-5D描述系统以及EQ VAS。EQ-5D描述系统包括5个方面：活动能力、自我照管、日常活动、疼痛/不适，和焦虑/抑郁，且每个方面有三个水平：无问题，有些问题，问题严重。EQ视觉模拟评分(VAS)记录回应者按照竖直式视觉模拟评分对健康的自我等级鉴定。EQ VAS“温度表”顶部终点为100(能想象的最好的健康状态)，底部为0(能想象的最坏的健康状态)。
鼻息肉相关资源使用问卷是有关用于鼻息肉症的健康护理资源利用的问卷，包括专业人员访视，紧急护理访视，病假，休假等等。
鼻息肉相关生物标记物鼻息肉相关生物标记物的实例包括但不限于IgE、TARC、嗜酸性粒细胞趋化因子-3和ECP的一种或任何组合。在本发明的一些实施方案中，可从源自受试者的生物样品检测到一种或多种鼻息肉相关生物标记物。生物样品包括但不限于取自患者的下述材料的一种或任何组合：培养物、细胞、组织、血液、唾液、鼻分泌物、脑脊液、胸膜液、乳汁、淋巴、痰、精液、针抽吸物等。可使用任何本领域已知的方法获得生物样品。例如，鼻分泌物样品可从涂片、吹出的分泌物、印记、灌洗物、擦拭物、洗刷物等获得。
健康受试者中正常的IgE水平小于约100kU/L(例如，如使用测定[Phadia,Inc.Portage,MI]所测量)。因此，本发明包括通过对受试者施用包含治疗上有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物减少升高的血清IgE水平(血清IgE水平大于约100kU/L，大于约150kU/L，大于约500kU/L，大于约1000kU/L，大于约1500kU/L，大于约2000kU/L，大于约2500kU/L，大于约3000kU/L，大于约3500kU/L，大于约4000kU/L，大于约4500kU/L，或大于约5000kU/L)的方法。
健康受试者中的TARC水平为106ng/L-431ng/L，其中平均值为约239ng/L。(用于测量TARC水平的示例性的测定系统是由R&D Systems,Minneapolis,MN.作为货号DDN00提供的TARC定量ELISA试剂盒)。因此，本发明包括通过对受试者施用包含治疗上有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物减少升高的血清TARC水平(血清TARC(例如，血清TARC)水平大于约431ng/L，大于约500ng/L，大于约1000ng/L，大于约1500ng/L，大于约2000ng/L，大于约2500ng/L，大于约3000ng/L，大于约3500ng/L，大于约4000ng/L，大于约4500ng/L或大于约5000ng/L)的方法。
鼻息肉相关参数，例如如上所述的鼻息肉相关参数的改善可以表示为百分比。例如，评分可以改善30％或更多，40％或更多，50％或更多，60％或更多，70％或更多，或80％或更多。
如上文所述的生物标记物的表达可通过检测血清中的蛋白或RNA测定。在一些实施方案中，将RNA样品用于确定RNA水平(非基因分析)，例如，生物标记物的RNA水平；且在其他实施方案中，将RNA样品用于转录组测序(例如，基因分析)。
“鼻息肉相关参数的改善”意指NPIF、UPSIT中的一种或多种自基线的增加，和/或下述中的一种或多种自基线的减少：SNOT-22评分、受试者评估的鼻充血/阻塞、前鼻漏(流鼻涕)、后鼻漏(后鼻滴涕)和嗅觉丧失；夜间苏醒的次数；VAS评分；Lund-Mackay评分；和3D容积评分；以及患有哮喘的患者中的ACQ5评分。如本文中使用的，术语“基线”就鼻息肉相关参数而言，是指患者在施用本发明的药物组合物之前或之时的该鼻息肉相关参数的数值。
为了确定某种鼻息肉相关参数是否已经“改善”，在基线、以及施用本发明的药物组合物之后的某个时间点对该参数定量。例如，可以在使用本发明的药物组合物的初次治疗之后第1天，第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第7天，第8天，第9天，第10天，第11天，第12天，第14天，或第3周，第4周，第5周，第6周，第7周，第8周，第9周，第10周，第11周，第12周，第13周，第14周，第15周，第16周，第17周，第18周，第19周，第20周，第21周，第22周，第23周，第24周，或更长时间后，测量鼻息肉相关参数。在某些实施方案中，每日(例如每日一次或两次)、每周、每两周、或每月测量参数。在其他实施方案中，每日测量参数，并将一个月时间内的均值与基线比较。
用参数在治疗开始后的特定时间点的值与该参数在基线的值的差异来证明该鼻息肉相关参数是否有了“改善”(例如，视情况增加或减少，取决于所测量的具体参数)。
白细胞介素-4受体拮抗剂
在一个实施方案中，对有需要的受试者施用包含白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的治疗组合物。如本文中使用的，“IL-4R拮抗剂”是任何与IL-4R结合或相互作用，并当IL-4R在体外或体内在细胞上表达时抑制IL-4R的正常生物信号传导功能的作用剂。IL-4R拮抗剂的类别的非限制性实例包括小分子IL-4R拮抗剂、基于肽IL-4R拮抗剂(例如“肽抗体”(peptibody)分子)，和特异性结合人IL-4R的抗体或抗体的抗原结合片段。
术语“人IL-4R”(hIL-4R)，如本文中使用的，意在指IL-4Rα亚单位，其是IL-4受体I型和II型的组分，也是IL-13受体系统的组分。IL-4R拮抗剂，如抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，阻断IL-4和IL-13二者信号转导的功能。
如本文中使用的，术语“抗体”意图指包含通过二硫键相互连接的4条多肽链，两条重(H)链和两条轻链(L)的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM抗体)。每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1，CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分成具有高可变性的区域，称为互补决定区(CDR)，这些区域之间散布有更保守的称为框架区(FR)的区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，按以下顺序从氨基末端布置到羧基末端：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。在不同的实施方案中，抗IL-4R抗体的FR(或其抗原结合部分)可与人种系序列相同，或可以是天然或人工修饰的。氨基酸共有序列可以基于两个或多个CDR的肩并肩分析来界定。
术语“抗体”还包括完整的抗体分子的抗原结合片段。抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”，和类似的术语，如本文中所使用的，包括任何特异性结合抗原形成复合物的天然存在的、可酶促获得的、合成的、或遗传工程化的多肽或糖蛋白。抗原结合的抗体的片段可以，例如，使用任何合适的标准技术，如蛋白水解消化或涉及编码抗体可变域和任选的恒定域的DNA之操作和表达的重组遗传工程技术，从完整抗体分子衍生。这样的DNA是已知的和/或很容易获得的，例如从商业来源、DNA文库(包括，例如，噬菌体抗体文库)，或可以合成。可将DNA测序，并用化学手段或通过使用分子生物学技术操作，以便，例如，将一个或多个可变和/或恒定域安排为合适的配置，或者引入密码子，创建半胱氨酸残基，修饰、增加或删除氨基酸等等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模仿抗体的高变区的氨基酸残基构成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)，或受约束的FR3-CDR3-FR4肽。其它工程分子，如域特异性抗体，单域抗体，域缺失抗体，嵌合抗体，CDR嫁接的抗体，双抗体，三抗体，四抗体，微型抗体，纳米抗体(如单价纳米抗体，二价纳米抗体等)，小模块化免疫药(small modular immunopharmaceuticals,SMIP)，和鲨鱼可变IgNAR域，也包括在术语“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段将通常包含至少一个可变域。可变域可以具有任何大小或氨基酸组成，且一般会包括与一个或多个框架序列邻近或合框的至少一个CDR。在具有与VL结构域相关联的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以以任何合适的安排相对于彼此放置。例如，可变区可以是二聚的，且包括VH-VH，VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可包含单体的VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可包含共价连接到至少一个恒定域的至少一个可变域。可能在抗体的抗原结合片段中发现的可变和恒定域配置的非限制性实例包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；及(xiv)VL-CL。在可变和恒定域的任何配置，包括任何以上列出的示例性配置中，可变和恒定域可以直接彼此连接，或可以由全部或部分铰链或接头区相连接。铰链区可以由至少2个(例如，5，10，15，20，40，60或更多个)氨基酸组成，这些氨基酸导致单个多肽分子中相邻的可变和/或恒定域之间的柔性或半柔性的联接。此外，抗体的抗原结合片段可以包含任何上面列出的可变和恒定域配置彼此非共价缔合和/或与一种或多种单体的VH或VL域(例如通过二硫键(S))非共价缔合而成的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)。
如同完整抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性(例如，双特异性)的。抗体的多特异性抗原结合片段一般将包含至少两个不同的可变域，其中每个可变域能够特异性结合单独的抗原，或相同的抗原上的不同表位。任何多特异性抗体形式，包括示例性双特异性抗体形式，均可使用本领域中可用的常规技术适用于抗IL-4R抗体的抗原结合片段的语境中。
抗体的恒定区对于抗体固定补体并介导细胞依赖性细胞毒性的能力是重要的。因而，抗体的同种型可能基于其是否有利于抗体介导细胞毒性来选择。
术语“人抗体”，如本文中使用的，意图包括具有来自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。作为本发明特征的人抗体可能仍包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过随机或定点诱变在体外、或通过体细胞突变在体内引入的突变)，例如在CDR中，特别是在CDR3中。然而，术语“人抗体”不意图包括其中来自另一哺乳动物物种(例如小鼠)的种系CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。
如本文所用的，术语“重组人抗体”意图包括所有通过重组方法制备、表达、产生或分离的人抗体，诸如使用转染入宿主细胞内的重组表达载体表达的抗体下文进一步描述)，从重组、组合的人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)，从用人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)分离的抗体(例如参见Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪切为其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用以人Ig序列进行转基因的动物时，为体内体细胞诱变)，因此该重组抗体的VH和VL区域的氨基酸序列是这样的序列，尽管来源于人种系VH和VL序列或与人种系VH和VL序列相关，但所述氨基酸序列并不天然存在于体内人抗体种系库中。
人抗体可以以与铰链异质性(hinge heterogeneity)相关的两种形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kDa的稳定的四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键结合在一起。在第二种形式中，二聚体并不经链间的二硫键连接，而是形成由共价偶联的轻链和重链构成的约75-80kDa的分子(半抗体)。这些形式即使在亲和纯化后仍极难分离。
在多种完整IgG同种型中频繁出现第二种形式是由于，但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。在人IgG4铰链的铰链区内的单个氨基酸取代能够将第二种形式的出现(Angal et al.(1993)Molecular Immunology 30:105)显著减少至使用人IgGl铰链通常观察到的水平。本发明包括在铰链区、CH2或CH3区内具有一个或多个突变的抗体，所述突变在例如生产中可能是理想的，以提高想要的抗体形式的产量。
“分离的抗体”，如本文所用的，表示已经从它的天然环境的至少一种组分中鉴定并分离和/或回收的抗体。例如，已经与生物的至少一种组分分离或将生物的至少一种组分除去的抗体、或者从抗体天然存在或天然产生的组织或细胞中分离或除去的抗体是用于本发明的目的的“分离的抗体”。分离的抗体还包括在重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经进行至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学品。
术语“特异性(地)结合”等表示抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合体。用于确定抗体是否特异地结合抗原的方法是本领域众所周知的，并且包括例如平衡透析、表面等离振子共振等等。例如，如在本发明中所用的，“特异性结合”IL-4R的抗体包括以下述KD(如在表面等离振子共振测定中测量的)结合IL-4R或其部分的抗体：少于约1000nM、少于约500nM、少于约300nM、少于约200nM、少于约100nM、少于约90nM、少于约80nM、少于约70nM、少于约60nM、少于约50nM、少于约40nM、少于约30nM、少于约20nM、少于约10nM、少于约5nM、少于约4nM、少于约3nM、少于约2nM、少于约1nM，或少于约0.5nM。除非另有说明，在特定的温度确定KD，例如，20℃、25℃、30℃、37℃或42℃。然而，特异地结合IL-4R的分离的抗体可以与其他抗原诸如来自其他(非人)物种的IL-4R分子具有交叉反应性。
可用于作为本发明特征的方法的抗IL-4R抗体与该抗体所来源的相应种系序列相比可以包含在重链和轻链可变域的框架区和/或CDR区中的一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。此类突变可以通过比较本文公开的氨基酸序列与种系序列(例如可自公共抗体序列数据库中获得的种系序列)而容易地确定。本发明包括涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体来源于本文公开的任一氨基酸序列，其中将一个或多个框架区和/或CDR区中的一个或多个氨基酸突变至该抗体所来源的种系序列的对应残基、或者突变至另一人种系序列的对应残基、或者突变至对应种系残基的保守氨基酸取代物(此类序列改变在本文中共同称为“种系突变”)。本领域的普通技术人员从本文公开的重链和轻链可变区序列出发，能够容易地产生包含一个或多个单独种系突变或其组合的大量抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，在VH和/或VL结构域内的所有框架和/或CDR残基均被突变回该抗体所来源的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，仅有某些残基被突变回原始种系序列，例如，仅突变在FRl的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或者仅突变在CDR1、CDR2或CDR3内发现的突变残基。在其他实施方案中，将一个或多个框架和/或CDR残基突变为不同种系序列(即，与抗体所原始来源的种系序列不同的种系序列)中的对应残基。此外，本发明的抗体可以含有在框架区和/或CDR区内的两个或多个种系突变的任意组合，例如，其中某些单独的残基被突变为特定种系序列的对应残基，而与原始种系序列不同的某些其他残基被保持或突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段后，可以容易地测试其是否有一种或多种想要的特性，诸如提高的结合特异性、增加的结合亲和力、改善的或增强的拮抗性或激动性生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段的用途包含于本发明中。
本发明还包括涉及这样的抗IL-4R抗体的应用的方法，该抗体包含本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的具有一个或多个保守性取代的变体。例如，本发明包括这样的抗IL-4R抗体的用途：相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列，该抗IL-4R抗体具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少的保守氨基酸取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列。
术语“表面等离振子共振”指通过例如使用BIAcoreTM系统(GEHealthcare的Biacore Life Sciences部门，Piscataway,NJ)来检测生物传感器基质内的蛋白质浓度改变从而允许分析实时相互作用的光学现象。
术语“KD”用于指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”指与抗体分子可变区内的特定抗原结合位点(称为互补位)相互作用的抗原决定簇。单一抗原可以具有多于一个表位。因此，不同抗体可以结合抗原上的不同区域并且可以具有不同的生物效应。表位可以是构象性的或线性的。构象表位由来自线性多肽链不同区段的且在空间上并列的氨基酸产生。线性表位是由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基部分。
根据本发明的某些示例性的实施方案，所述IL-4R拮抗剂是这样的抗IL-4Rα抗体或其包含抗原结合片段，其包含美国专利7,608,693和7,605,237中提出的抗IL-4R抗体的任何氨基酸序列中所包含的重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)、和/或互补决定区(CDR)。在特定的示例性实施方案中，能够在本发明的方法的环境中使用的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区中所包含的重链互补决定区(HCDR)，以及包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区中所包含的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施方案，所述抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述HCDR1包含SEQ IDNO:3的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在其他的实施方案中，所述抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:1的HCVR和包含SEQ ID NO:2的LCVR。在本发明一些示例性的实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。根据某些示例性的实施方案，本发明的方法包括名为且在本领域已知为dapilumab的抗IL-4Rα抗体，或其生物等效物。
术语“生物等效物”如本文所用的，是指这样的分子，其在相似条件下(例如相同施用途径)以相同摩尔剂量施用之后具有相似的生物利用度(速率和可利用程度)，由此效果(就效力和安全性二者而言)可预期与供对比的分子实质上相同。两种包含IL-4R拮抗剂的药物组合物如果是药学上等效的则即是生物等效的，药学上等效的意思是它们含有相同量的活性成分(例如IL-4R拮抗剂)，具有相同的剂型，用于相同的施用途径，并符合相同或可比的标准。生物等效性可以通过，例如，比较两种组合物的药动学参数的体内研究来确定。通常用于生物等效性研究的参数包括峰值血浆浓度(Cmax)和血浆药物浓度时间曲线下面积(AUC)。
其他能够在本发明的方法的语境中使用的抗IL-4Rα抗体包括，例如，名为AMG317并以该名在本领域中为人所知的抗体(Corren et al.,2010,Am J Respir Crit CareMed.,181(8):788-796)，或美国专利7,186,809或美国专利8,092,804中提出的任何抗IL-4Rα抗体。
在本发明的方法的语境中使用的抗IL-4Rα抗体可具有pH依赖性结合特征。例如，适用于本发明的方法的抗IL-4Rα抗体可展现在酸性pH下相比于中性pH下降低的对IL-4Rα的结合。或者，本发明的抗IL-4Rα抗体可展现在酸性pH下相比于中性pH提高的对其抗原的结合。表述“酸性的pH”包括低于约6.2，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更低的pH值。如本文中使用的，表述“中性pH”意思是约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情况下，“在酸性的pH下相比于中性pH降低的对IL-4Rα的结合”用该抗体在酸性pH下结合IL-4Rα的KD值与该抗体在中性pH下结合IL-4Rα的KD值之比(或反之)来表示。例如，如果抗体或其抗原结合片段展现约3.0或更高的酸性/中性KD比，则可以认为该抗体或其抗原结合片段展现为本发明的目的的“在酸性的pH下相比于中性pH降低的对IL-4Rα的结合”。在特定的示例实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段的酸性/中性KD比可以为约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0.25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更高。
具有pH依赖性结合特征的抗体可以通过，例如，对抗体群体筛选在酸性pH下相比于中性pH降低(或提高)的与特定抗原的结合来获得。此外，在氨基酸水平修饰抗原结合结构域可产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基替换抗原结合结构域(例如CDR内)的一个或多个氨基酸，可以获得相对于中性pH在酸性pH下具有降低的抗原结合的抗体。如本文中使用的，表述“酸性pH”指6.0或更低的pH。
药物组合物
本发明包括给患者施用IL-4R拮抗剂的方法，其中该IL-4R拮抗剂包含在药物组合物中。本发明特征的药物组合物是与适宜的载体、辅料以及提供适宜的转移、递送、耐受性等的其他试剂一起配制的。在这本所有药剂化学师均知晓的处方集里可以找到许多适宜的配方：Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company，Easton，PA)。这些配方包括，例如粉剂、糊剂、油膏、凝胶、蜡剂、油剂、脂类、含有脂质(阳离子或阴离子)的泡囊(如LIPOFECTINTM)、DNA偶联物、无水吸收性糊剂、水包油或油包水乳剂、乳胶状碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)、半固体状凝胶以及含有碳蜡的半固体状混合物。还可参阅Powell et al.“Compendium of excipients for parenteral formulations”，PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311。
施用于患者的抗体的剂量可取决于患者的年龄和体格、症状、状况、施用途径等等而变化。优选的剂量通常根据体重或体表面积计算。取决于状况的严重程度，可以调整治疗的频度和持续时间。施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和时间安排可以经验地确定；例如，可以通过周期性评估来监测患者的进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域公知的方法进行物种间剂量缩放(例如Mordenti et al.,1991,Pharmaceut.Res.8:1351)。
已知有各种药物递送系统可用于包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的施用，包括脂质体封装、微颗粒、微胶囊、能表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用(参阅如Wuet al.，1987，J.Biol.Chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹腔内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外以及口服途径。该组合物可经由任何方便的途径施用，例如，输注或快速注射，经上皮或粘膜(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并可与其他生物活性剂一起施用。
药物组合物可用标准的针头和/或注射器(例如，预填充的针头和/或注射器或从小瓶填充的针头和/或注射器)经皮下或静脉注射。此外，对于皮下施用，笔型施用装置可方便地用于药物组合物的递送。该笔型施用装置，包括自动注射笔型施用装置，可以是重复使用型或一次性使用型。可重复使用的笔型施用装置一般采用一种可更换的含药物组合物的药筒。一旦药筒内所有药物组合物均已施用、药筒变空，则可方便地弃置空药筒，并用一个含有药物组合物的新药筒取代。然后，该笔型施用装置即可重复使用。在一次性使用的笔型施用装置中，没有可更换的药筒。而是，该一次性使用的笔型施用装置具有一个在该装置内预先灌满药物组合物的贮液器。一旦该贮液器内药物组合物用完，则弃置整个装置。
许多可重复使用的笔型和自动注射施用装置已用于药物组合物的皮下施用。其实例包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOGMIX75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTMI、II和III型(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark),NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark),BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OΡΤΙΡΕΝTM、OΡΤΙΡΕΝPROTM、OPTIPEN STARLETTM,以及OPTICLIKTM(sanof1-aventis，Frankfurt,Germany)，此处仅举几例。用于皮下注射药物组合物的一次性使用的笔型施用装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk),KWIKPENTM(EliLilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)，EPIPEN(Dey,L.P.)，以及HUMIRATM笔(Abbott Labs,Abbott ParkIL)，此处仅举几例。
对于向鼻窦中的直接施用，包含IL-4R拮抗剂的药物组合物可以使用例如微导管(例如内窥镜和微导管)、烟雾器(aerosolizer)、粉末分配器、喷雾器、或吸入器来施用。
在某些情况下，该药物组合物可在控释系统中递送。在一个实施方案中，可使用泵(参阅Langer,出处同上；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可采用聚合材料；参阅Medical Applications of Controlled Release,Langerand Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在另一个实施方案中，可将控释系统置于该组合物的靶标附近，从而只需要使用全身性剂量的一小部分(参阅例如，Goodson,1984，收录于Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。在Langer,1990,Science249:1527-1533的综述中也讨论了其他控释系统。
注射型制剂可包括静脉、皮下、皮内和肌内注射、滴注输液等剂型。这些注射型制剂可以已知的方法制备。例如，可以将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在通常用于注射的无菌水性介质中或油性介质中，以此方式制备该注射型制剂。作为注射用的水性介质有例如生理盐水、含葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，可结合使用适当的增溶剂，如醇(如乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇)，非离子型表面活性剂[例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50摩尔)加合物)]等。作为油性介质，可采用例如芝麻油、豆油等，可结合使用增溶剂，如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。如此制备的注射液通常是装入适当的安瓿瓶中。
可鼻内递送药物组合物。如本文使用的"鼻内"施用指将药物化合物施用至鼻腔。鼻内递送可使用任何本领域已知的方法实施，包括但不限于吸入、喷雾、液体流灌洗、喷雾、雾化或鼻腔冲洗。可使用注射器、滴管、挤压瓶或喷雾(雾化器)装置(例如，注射器驱动的雾化器或泵驱动的雾化器)鼻内递送药物组合物。可用于鼻内递送的合适的预填充注射器包括但不限于CarpujectTM(Hospira)、,Accuspray(BD Pharmaceutical Systems)、Direct-Haler(Direct-Haler A/S)、Go-Pump、粘膜雾化装置、Veridoser(MysticPharmaceuticals)、OptiNose(OptiNose US)、ViaNaseTM(Kurve technology)、Nebu-Laser等。
有利的是，上述口服或胃肠外使用的药物组合物是制备成单位剂量的剂型，适合于容纳一次剂量的活性成分。这种单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射液(安瓿)、栓剂等。
剂量
根据本文展示的方法向受试者施用的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段)的量一般是治疗有效量。如本文所使用的，短语“治疗有效量”是指IL-4R拮抗剂的这样的剂量，其导致与鼻息肉相关的一种或多种症状的可检测的改善，或者是指IL-4R拮抗剂的可抑制、阻止、减轻或延迟鼻息肉或与鼻息肉相关的状况的进展的剂量。在抗IL-4R抗体的情况中，治疗有效量可以是从约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg，约0.1mg，约1.0mg，约1.5mg，约2.0mg，约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约110mg，约120mg，约130mg，约140mg，约150mg，约160mg，约170mg，约180mg，约190mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约310mg，约320mg，约330mg，约340mg，约350mg，约360mg，约370mg，约380mg，约390mg，约400mg，约410mg，约420mg，约430mg，约440mg，约450mg，约460mg，约470mg，约480mg，约490mg，约500mg，约510mg，约520mg，约530mg，约540mg，约550mg，约560mg，约570mg，约580mg，约590mg，或约600mg的所述抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。例如，治疗有效量可以是从约0.1mg至约590mg、或约1.0mg至约580mg、或约1.5mg至约570mg、或约2.0mg至约570mg、或约10mg至约560mg、或约20mg至约550mg、或约30mg至约540mg、或约40mg至约530mg、或约50mg至约520mg、或约60mg至约510mg、或约70mg至约500mg、或约80mg至约490mg、或约90mg至约480mg、或约100mg至约470mg、或约110mg至约460mg、或约120mg至约450mg、或约130mg至约440mg、或约140mg至约430mg、或约150mg至约420mg、或约160mg至约410mg、或约170mg至约400mg、或约180mg至约390mg、或约190mg至约380mg、或约200mg至约380mg、或约210mg至约370mg、或约220mg至约360mg、或约230mg至约350mg、或约240mg至约340mg、或约250mg至约330mg、或约260mg至约320mg、或约270mg至约310mg、或约280mg至约300mg、或约290mg至约300mg的所述抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
单个剂量中包含的IL-4R拮抗剂的量可以用每千克患者体重的抗体微克数(即，mg/kg)为单位表示。例如，IL-4R拮抗剂可以以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用给患者。
联合疗法
根据某些实施方案，所述方法包括向受试者施用与IL-4R拮抗剂组合的一种或多种另外的治疗剂。换言之，一些实施方案包括与IL-4R拮抗剂组合的一种或多种另外的治疗剂用于治疗受试者。如本文所使用的，表述“与…组合”意味着另外的治疗剂在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前，之后或同时施用。例如，当在所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，所述另外的治疗剂可以在施用所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物前约72小时，约60小时，约48小时，约36小时，约24小时，约12小时，约10小时，约8小时，约6小时，约4小时，约2小时，约1小时，约30分钟，约15分钟，或约10分钟施用。当在所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，所述另外的治疗剂可以在施用所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物后约10分钟，约15分钟，约30分钟，约1小时，约2小时，约4小时，约6小时，约8小时，约10小时，约12小时，约24小时，约36小时，约48小时，约60小时，或约72小时施用。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用意味着另外的治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物不到5分钟之内(之前，之后或同时)在另外的剂量形式中被施用给受试者，或者作为包含该另外的治疗剂与该IL-4R拮抗剂二者的单一联合剂量配制剂被施用给受试者。
另外的治疗剂可以是，例如，另一种IL-4R拮抗剂，IL-1拮抗剂(包括，例如，如美国专利号6,927,044中所述的IL-1拮抗剂)，IL-6拮抗剂，IL-6R拮抗剂(包括，例如，如美国专利号7,582,298中所述的抗IL-6R抗体)，IL-13拮抗剂，TNF拮抗剂，IL-8拮抗剂，IL-9拮抗剂，IL-17拮抗剂，IL-5拮抗剂，IgE拮抗剂，CD48拮抗剂，抗生素(例如多西环素)，抗真菌剂，白三烯，抗组胺药，α-肾上腺能减充血剂，粘液溶解剂，NSAID，长效β2激动剂(例如沙美特罗或福莫特罗)，短效β2激动剂，类固醇(例如口服用类固醇)，皮质类固醇，例如鼻内用皮质类固醇(例如糠酸莫米松(MFNS；例如))，或吸入用皮质类固醇(例如，氟替卡松或布地奈德)，变应原免疫疗法，或它们的组合。例如，在某些实施方案中，所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物与下述组合组合施用：所述组合包含长效β2-激动剂和吸入用皮质类固醇(例如，氟替卡松+沙美特罗[例如，(GlaxoSmithKline)]；或布地奈德+福莫特罗[例如，(Astra Zeneca)])。
在一些实施方案中，在受试者接受治疗鼻息肉症的手术之后施用IL-4R拮抗剂。
施用方案
根据特定实施方案，可以在一段限定的时程内对受试者施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。这样的方法包括，例如，对受试者顺序地施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。如本文中使用的，“顺序(地)施用”表示每个剂量的IL-4R拮抗剂在不同的时间点施用给受试者，例如在不同日，两两相隔预定的间隔(例如小时、天、周或月)。本发明包括这样的方法，所述方法包括顺序地对受试者施用：单一初始剂量的IL-4R拮抗剂，然后是一个或多个次级(secondary)剂量的IL-4R拮抗剂，任选然后是一个或多个三级(tertiary)剂量的IL-4R拮抗剂。
术语“初始剂量”、“次级剂量”和“三级剂量”，是指IL-4R拮抗剂施用的时间顺序。因此，“初始剂量”是指治疗方案开始时施用的剂量(又称“基线剂量”)；“次级剂量”是初始剂量之后施用的剂量；“三级剂量”是次级剂量之后施用的剂量。初始、次级和三级剂量可全部含有相同量的IL-4R拮抗剂，但通常会在施用频率上彼此相异。但是，在特定实施方案中，初始、次级和/或三级剂量中包含的IL-4R拮抗剂的量在治疗过程中相对彼此改变(例如视情况上调或下调)。
在一个示例性的实施方案中，每个次级和/或三级剂量于直接在先剂量之后1-14(例如1,11/2,2,21/2,3,31/2,4,41/2,5,51/2,6,61/2,7,71/2,8,81/2,9,91/2,10,101/2,11,111/2,12,121/2,13,131/2,14,141/2或更多)周后施用。例如，每个次级剂量于直接在先剂量之后1-141/2周，或11/2-14周，或2-131/2周，或21/2-13周，或3-121/2周，或31/2-12周，或4-111/2周，或41/2-11周，或5-101/2周，或51/2-10周，或6-91/2周，或61/2-9周，或7-81/2周，或71/2-8周施用。例如，每个三级剂量于直接在先剂量之后1-141/2周，或11/2-14周，或2-131/2周，或21/2-13周，或3-121/2周，或31/2-12周，或4-111/2周，或41/2-11周，或5-101/2周，或51/2-10周，或6-91/2周，或61/2-9周，或7-81/2周，或71/2-8周施用。短语“直接在先剂量”，如本文中使用的，是指在多次施用的序列中，在序列中的下一个剂量施用之前施用给患者的IL-4R拮抗剂剂量，二者之间没有剂量。
这些方法可包括对患者施用任何数目的次级和/或三级剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在特定的实施方案中，仅对患者施用单个次级剂量。在其他实施方案中，对患者施用两个或多个(例如2,3,4,5,6,7,8个，或更多)次级剂量。类似地，在特定的实施方案中，仅对患者施用单个三级剂量。在其他实施方案中，对患者施用两个或多个(例如2,3,4,5,6,7,8个，或更多)三级剂量。
在包含多个次级剂量的实施方案中，每个次级剂量施用的频率可以与其他次级剂量相同。例如，每个次级剂量可以于直接在先剂量之后1-2周施用给患者。类似地，在包含多个三级剂量的实施方案中，每个三级剂量施用的频率可以与其他三级剂量相同。例如，每个三级剂量可以于直接在先剂量之后2-4周施用给患者。或者，在治疗方案的过程中次级和/或三级剂量施用给患者的频率可以变化。也可以在治疗过程中由医师在临床检查之后根据个别患者的需要对施用频率加以调整。
在某些实施方案中，初始剂量(例如“加载剂量”)高于次级和/或三级剂量。例如，初始剂量可以是加载剂量，其是次级剂量的1.5x,2x,2.5x,3x或更多倍。
治疗群体
本发明中展示的方法包括对有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗组合物。如本文中使用的，表述“有需要的受试者”意指这样的人或非人动物，其展现鼻息肉症的下述一种或多种症状或征象：(i)鼻息肉病,(ii)伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎，(iii)过敏性或非过敏性鼻炎，或(iv)过敏性或非过敏性鼻鼻窦炎，或已经被诊断为有这些病况之一的受试者。例如，在一个实施方案中，有需要的受试者具有双侧鼻息肉，并且双侧鼻孔的鼻息肉评分在最大8分的情况下为至少4分，且每个鼻孔至少2分。在特定的实施方案中，息肉在中鼻道。在特定的实施方案中，鼻息肉的存在通过内窥镜检确认。在某些实施方案中，受试者还具有双侧粘膜疾病，其通过CT扫描等方法确认。如本文中使用的，“双侧粘膜疾病”是鼻窦腔，例如上颌窦腔的粘膜衬里的感染。在某些实施方案中，细菌性鼻息肉症(例如双侧鼻孔的鼻息肉评分在最大8分的情况下为至少4分，且每个鼻孔至少2分)即使在使用吸入用皮质类固醇(INCS)的治疗方案(例如施用INCS至少6周，至少7周，至少8周，或更长)之后仍存在。
有需要的受试者还可能已诊断为具有鼻息肉病或与鼻息肉相关的病况，如伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎、过敏性或非过敏性鼻炎、或过敏性或非过敏性鼻鼻窦炎。所述诊断可基于下述一项或多项：(a)22-项鼻腔鼻窦结果测试(SNOT-22)评分；(b)受试者评估的鼻充血/阻塞、前鼻漏、后鼻漏和嗅觉的丧失；(c)夜间苏醒次数；(d)视觉模拟评分(VAS)以评估患者评定的鼻鼻窦炎症状严重性；(e)在具有哮喘的患者中的五项哮喘控制问卷(ACQ5)评分；(f)鼻息肉评分(NPS)；(g)鼻腔峰值呼气流量(NPIF)；(h)嗅觉测试(宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定测试(UPSIT))；(i)生理参数，如通过鼻内窥镜和CT扫描所测量；(j)Lund-Mackay评分；和(k)上颌窦的三维体积测量。
有需要的受试者可能进一步基于下述的一项或多项而被诊断为伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎：(a)22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)评分；(b)受试者评估的鼻充血/鼻塞，前鼻漏、后鼻漏和嗅觉丧失；(c)夜间苏醒次数；(d)用于评估患者评级的鼻鼻窦炎症状严重程度的视觉模拟评分(VAS)；(e)在患有哮喘的患者中的五项哮喘控制问卷(ACQ5)评分；(f)鼻腔峰值呼气流量(NPIF)；(g)嗅觉测试(宾夕法尼亚大学嗅觉鉴别测试(UPSIT)；(h)生理学参数，如通过鼻内窥镜检和CT扫描测量的；(i)Lund-Mackay评分；和(k)上颌窦三维容量测量。
例如，在某些实施方案中，“有需要的受试者”是具有鼻窦炎慢性症状的人类患者，所述鼻窦炎慢性症状是下述症状中的至少两种的存在：鼻堵/鼻塞/鼻充血或流鼻涕(前鼻/后鼻滴涕)；面部疼痛/压力；和嗅觉减退或丧失。
在某些实施方案中，“有需要的受试者”是SNOT-22评分大于约7，大于约10，大于约15，大于约20，大于约25，大于约30，大于约35，大于约40，大于约45，或大于约50的人类患者。“有需要的受试者”还可以是展现Lund-Mackay评分大于约4，大于约5，大于约6，大于约7，大于约8，大于约9，大于约10，大于约11，大于约12，或大于约13的人类患者。
在一个相关的实施方案中，“有需要的受试者”可以是这样的受试者，在接受IL-4R拮抗剂之前，其已经给予另一种药(“背景疗法”)的处方，或正在使用另一种药(“背景疗法”)。背景疗法可以是，例如，鼻内用皮质类固醇(INCS，或ICS)，例如糠酸莫米松鼻喷雾剂(MFNS；例如)。在某些实施方案中，“有需要的受试者”是这样的哮喘患者，接受IL-4R拮抗剂之前，其已经被给予INCS与长效β2-肾上腺能拮抗剂(LABA)处方，或正在使用INCS与长效β2-肾上腺能拮抗剂(LABA)。INCS/LABA疗法的实例包括氟替卡松/沙美特罗联合疗法和布地奈德/福莫特罗联合疗法。在一些实施方案中，背景疗法是鼻盐水，局部(topical)减充血剂、局部麻醉药、白三烯拮抗剂或全身用抗组胺药。在某些实施方案中，“有需要的受试者”在该受试者接受了IL-4R拮抗剂之后继续进行背景疗法，而在其他实施方案中，有需要的受试者在接受IL-4R拮抗剂之前停止接受背景疗法(例如立即停止或逐渐停止)。
实施例
提供下面的实施例是为了给本领域技术人员提供如何制备和使用本发明展示的方法和组合物的完整公开和说明，而非意在限制发明人所认为的本发明的范围。已经努力确保所用的数字(例如量，温度等等)的准确性，但应当容许某些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力为大气压或近似大气压。
实施例1：皮下施用的抗IL-4R抗体(mAb1)的临床试验，在具有持续的中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘的患者，包括具有慢性增生性酸性粒细胞性鼻窦炎的患者中进行
A.研究目的和概览
对具有持续的中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘、用吸入用皮质类固醇(ICS)和长效β2激动剂(LABA)疗法部分控制/无法控制的患者进行一项随机化、安慰剂对照、双盲、平行组研究，每周一次皮下施用300mg dupilumab(“mAb1”)或安慰剂，历时12周。dupilumab是一种抗IL-4R抗体，其具有SEQ ID NO:1的重链可变区与SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些示例性的实施方案中，Dupilumab包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。dupilumab在US7,608,693中描述。
该项研究的主要目的是考察每周一次皮下施用历时12周的mAb1与安慰剂相比，在具有持续性中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘的患者中减少哮喘加重发生率方面的作用。本研究的次要目的是评估在具有持续性中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘的患者中每周一次皮下施用历时12周的mAb1的安全性和耐受性，以及评估在具有持续性中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘的患者中每周一次皮下给药历时12周后的mAb1血清浓度。
在筛选之前，要求患者使用稳定剂量的下述任何剂量以及ICS/LABA联合疗法的制剂(又称为“背景疗法”)历时至少1个月：
氟替卡松/沙美特罗联合疗法
-Diskus—干粉吸入器(DPI):250/50ug BID或500/50ug BID；或
-HFA–定量吸入器(MDI):230/42ug BID或460/42ug BID；或
布地奈德/福莫特罗联合疗法(160/9ug BID或320/9ug BID)；或
莫米松/福莫特罗联合疗法(200/10ug BID或400/10ug BID)
在随机化时(第1日)，已在接受布地奈德/福莫特罗或莫米松/福莫特罗的患者更换为等效剂量的氟替卡松/沙美特罗，而已在接受氟替卡松/沙美特罗的患者保持相同的背景疗法。
满足纳入和排除标准(见下文)的患者被随机分配到下述处理之一：300mg mAb1每周一次皮下施用12周；或安慰剂每周一次皮下施用12周。
研究包括：2周的筛选期；12周的治疗期，其中包括4周的背景疗法稳定阶段和8周的随机化后背景疗法撤除阶段；随后是8周的治疗后随访期。
背景疗法(ICS/LABA)撤除算法：
患者在开始进行附加疗法或300mg mAb1(或安慰剂)治疗之后保持BID氟替卡松/沙美特罗背景疗法4周。在随机化后经过4周，患者从BID氟替卡松/沙美特罗联合疗法转换为等效ICS剂量的氟替卡松单独疗法(包括Diskus–250ug或500ug BID的DPI制剂；或HFA–220ug或440ug BID的MDI制剂)。LABA组分(即沙美特罗)被中断。在后续的访视时，自第6周开始，将氟替卡松剂量减少约50％，只要患者未满足任何哮喘加重的标准(如下文限定的)。如果未发生哮喘加重，则根据表1所述的给药时间表进行ICS撤除：
表1.给药时间表
在用研究产品治疗12周治疗完成时(或提前中止后)，让患者服用原来的氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗、或莫米松/福莫特罗剂量(进入研究时的剂量)，以及视需要的沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇，以在脱离研究药物的情况下再控制其症状8周时间，然后进行最终的安全性评估。
研究规程的示意图在图1中示出。
成年患者基于以下条件被纳入研究：(1)医师根据全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南诊断为持续哮喘已至少≥12个月，其气道炎症很可能是嗜酸性粒细胞性的；和(2)根据以下标准，其哮喘部分受吸入皮质类固醇/长效β-激动剂组合疗法的部分控制或不受其控制：(i)在筛选的至少1个月前，稳定剂量的氟替卡松/沙美特罗组合疗法(DPI配方：205/50μg BID或500/50μg BID或MDI配方：230/52μg BID或460/42μg BID)，或布地奈德/福莫特罗组合疗法(160/9μg BID或320/9μg BID)，或莫米松/福莫特罗组合疗法(200/10μg BID或400/10μg BID)；(ii)在筛选阶段内血嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μl或痰嗜酸性粒细胞≥3％；(iii)在筛选时Juniper哮喘控制问卷调查(5个问题的版本，ACQ)评分≥1.5且≤3.0；(iv)在筛选阶段内(最多3次尝试)以及第一次剂量前的随机化日(最多3次尝试)FEV1≥50％预测正常值；(v)在筛选前2年之内曾有过：用一次或多次全身用(口服和/或胃肠外)类固醇突增(burst)治疗以应对哮喘恶化，或由于哮喘恶化而住院治疗或看急诊，和(vi)在筛选阶段过程中在200μg到400μg(2至4次吸入)沙丁胺醇之后(最多三次尝试)，在筛选12个月内有满足条件(FEV1至少为12％和200mL)的可逆转性的有据可查的历史，或者在筛选前12个月内有阳性乙酰甲胆碱攻毒(challenge)(PD20乙酰甲胆碱≤8mg)的有据可查的历史。研究中纳入了这样的患者：具有用中到高剂量的吸入用皮质类固醇和长效β受体激动剂(或)组合疗法部分控制或无法控制的中度至重度哮喘；并且在筛选阶段过程中血嗜酸性粒细胞大于或等于300个细胞每μl，或痰嗜酸性粒细胞大于或等于3％。
对符合所有入选标准的患者筛选以下排除标准：(1)患者小于18岁或大于65岁的；(2)临床相关的异常检验值提示未知的疾病，需要进一步评估的；(3)慢性阻塞性肺病(COPD)和/或其他肺部疾病妨碍肺功能测试的；(4)患者因任何原因需要β-肾上腺素能受体阻滞剂的；(5)目前吸烟者或筛选之前6个月内戒烟的；(6)以前吸烟，有>10包-年吸烟史的；(7)在筛选之前2个月内因哮喘加重而住院治疗或看急诊的；(8)计划在研究期间内开始变应原免疫治疗的；(9)在筛选前小于另一研究抗体的5个半衰期但不少于30日的时间内，或如果该抗体的半衰期未知，在筛选前至少6个月的时间内，暴露于另一研究抗体的；(10)先前参加过本项研究的；(11)患者是研究人员、他/她的家庭成员、或研究站点的雇员的；(12)已知或疑似有违规，酗酒或药物滥用的；(13)不能遵守该研究的规程的(例如，由于语言问题或心理障碍)；(14)睡眠模式反转的(例如，夜班工作人员)；(15)用已知会延长QTc间期的药物治疗的；(16)伴随有禁用ICS的严重疾病(例如，活动或不活动性肺结核)或禁用LABA的严重疾病(例如糖尿病，心血管疾病，高血压，甲状腺功能亢进症，甲状腺毒症等)的；(17)在筛选之前2个月内使用过注射糖皮质类固醇或口服全身用糖皮质类固醇，或者在筛选之前6个月内使用过多于3个疗程的；(18)用可变剂量的ICS预处理，无论是单独使用或与非甾体控制药联用的(除氟替卡松/沙美特罗组合疗法，布地奈德/福莫特罗组合疗法，或莫米松/福莫特罗组合疗法之外)；(19)患者接受被禁止的同时用药的(见下表)；(20)已知对多西环素或相关化合物有变态反应的；(21)在研究过程中怀孕或准备要怀孕，母乳喂养，或不愿使用有效的避孕方法；和(22)最近的寄生物感染史，或筛选前6个月内去到过寄生物流行区。
在研究的前四周时间内患者保持恒定剂量的背景哮喘疗法，之后逐渐减少背景疗法的剂量。首先，在第4周撤出背景疗法的长效β激动剂组分，然后每2周将吸入的皮质类固醇的剂量减少一半，直到第12周。患者继续研究治疗直到研究结束，或者直到他们由于哮喘加重或任何其他原因退出。
B.研究治疗
研究性药物产品:Dupilumab或匹配的安慰剂。制剂：无菌的dupilumab150mg/mL溶液用于SC注射，提供于5mL玻璃小瓶中。每个小瓶包含2mL的可抽出体积。无菌安慰剂提供于相同匹配的玻璃5mL小瓶中。施用途径：皮下(SC)注射。给药方案：在D1Dupilumab 600mg SC(加载剂量)，随后每周300mg SC注射达15周。在D1安慰剂SC加载剂量，随后每周SC注射达15周。
非研究性药物产品(如果适用的话):制剂：包含在瓶中的糠酸莫米松50微克/推动(actuation)鼻喷雾剂，其包含18g(140次推动)的产品制剂。施用途径：鼻喷雾。给药方案：筛选访视(V1)后，全部患者在每个鼻孔中每日两次(每日总剂量为400μg)或每日一次(每日总剂量为200μg)接受了2次推动(50μg/推动)的糠酸莫米松50微克/推动鼻喷雾剂直至治疗后观察期结束。
该研究的持续期间，不允许同时使用下列药物：除氟替卡松/沙美特罗组合疗法或按规程施用的氟替卡松(或在筛选期间的布地奈德/福莫特罗或莫米松/福莫特罗)之外的任何其它吸入用类固醇；全身或眼部用类固醇；除氟替卡松/沙美特罗组合疗法中按规程施用的沙美特罗成分之外的任何LABA；除上文所列之外任何其他ICS/LABA联合产品；任何吸入的抗胆碱能药物(如异丙托溴铵或噻托溴铵)；甲基黄嘌呤(茶碱，氨茶碱)；色原酮(cromones)；抗IgE疗法；脂加氧酶抑制剂；和白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂。
C.处理的效力
本研究的主要终点是按照以下任何定义的哮喘急性加重的发生：(1)连续两天早间峰值呼气流速(PEF)自基线减少30％或更多；或(2)连续两天在24小时内额外的6次或更多次(与基线相比)沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解喷雾；或(3)哮喘恶化，如由研究者确定的，需要：(a)全身性(口服和/或胃肠外)类固醇治疗，或(b)ICS增加≥在从研究中断之前接受的最后一个剂量的4倍，或(c)住院治疗。
研究的次要终点包括下列参数自基线的均值变化：(1)每次访视时测量的1秒用力呼气容积(FEV1)，以升计；(2)每日测量的早间和晚间峰值呼气流速(AM PEF和PM PEF)，以升/分钟计；(3)每日沙丁胺醇/左沙丁胺醇使用，以吸入数/日计；(4)每次访视时的五项哮喘控制问卷(ACQ5)评分；和(5)每日测量的夜间苏醒(每夜的次数)，以及(6)22项目鼻窦-鼻腔结果测试(SNOT-22)，在基线和治疗结束时(在第12周)评估，以评价上气道症状。次要终点还包括具有如下定义的复合哮喘事件的患者的比例：连续两天早间PEF自基线减少30％或更多，同时连续两天(与基线相比)在24小时期间内≥6次额外的沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解喷雾。PEF、ACQ5、哮喘症状评分、夜间苏醒，以及缓解用药记录在电子日记中。平均每日夜间苏醒，范围从0-10次，以前7天的平均计。早间和晚间的哮喘症状评分由未经验证的患者报告的评估结果构成，该结果基于一个5分制利克特式量表评定，评分越高表明结果越不好(表2)。患者每天记录总体症状评分两次，在PEF测量之前进行。数据作为指定的时间点之前7天的平均值描述。
表2哮喘症状评分评估
D.不良事件监测
在整个研究过程中通过监测不良事件和严重不良事件评估安全性。
不良事件(AE)是在被施用药物产品的受试者或临床研究对象中发生的任何不利的医学事变。因此AE可以是在时间上与使用医药产品相关的任何不利的和非预期的征候(包括异常的实验检查所见)、症状、或疾病，不管是否被认为与该药物(研究)产品有联系。AE还包括：预先存在的状况的任何在时间上与使用研究药物相关的恶化(即，任何临床显著的频率和/或强度变化)；研究者认为有临床显著性的实验检查所见异常；以及任何不利的医疗事件。
严重不良事件(SAE)是这样的不利医学事件，其在任何剂量下导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长住院时间；导致持续或显著的失能/机能不全；是先天性异常/出生缺陷；或者是重要的医学事件。
E.统计方法
对于经历哮喘加重的患者的比例的主要分析，用逻辑回归模型比较SAR组与安慰剂。该模型包括治疗条件(terms of treatment)和分层因素(在先的ICS/LABA组合疗法剂量)。主要分析基于修正的意向治疗(mITT)群体进行，该群体包括接受了至少一个剂量的mAb1的所有随机化患者。还采用分层卡方检验来佐证主要分析。
对于次要效力终点，除了SNOT-22之外，自基线的变化均使用重复测量的混合效应模型(MMRM)的方法进行分析。该模型包括直至第12周的自基线的变化值作为响应变量，和治疗因素(固定效应)，分层因素，访视，治疗/访视相互作用(treatment-by-visitinteraction)，基线值，以及基线/访视相互作用(baseline-by-visit interaction)。从该混合效应模型得出对第12周时自基线的改变(change from baseline at week 12)的治疗比较(treatment comparisons)的统计推论。SNOT-22自基线的改变使用协方差分析(ANCOVA)进行分析，利用治疗结束时的测量所得(end of treatment measurements)来插补缺失的数据。使用MMRM模型以事后方式对药效学效应进行了评估。没有就多重性进行调整，因为只有一个主要终点和分析。安全性变量，包括不良事件、实验室参数、生命体征、ECG、临床实验室观察和体检，使用描述性统计进行总结。
人群和临床特征用描述性特征加以概括。次要变量和药效学变量的作图以自基线的随时间平均改变加标准误差的形式呈现。源自MMRM分析的治疗效果比较是基于在第12周时自基线的最小二乘均值变化(95％置信区间[CI])。
F.结果
所有完成或中止了本研究治疗阶段的104例随机化患者(来自筛选的491例)的观察结果总结如下。所有随机化患者均被暴露于研究治疗，并包括在mITT群体中。各组之间的基线特征相似。人群和临床特征在两组(表3)之间也相似。如上所述，患者或者用每周一次300mg mAb1皮下处理，或用安慰剂处理。分别有86.5％的mAb1患者和67.3％的安慰剂患者完成了研究治疗期。中止的最常见的原因是缺乏效力，这在安慰剂中的频率(21.2％)比mAb1中(1.9％)高。
表3.各治疗组的基线人群和临床特征*
*正负值是平均值±标准差，除非另有说明。ACQ5表示哮喘控制问卷(5问题版)，FeNO呼出气一氧化氮分数，FEV1 1秒用力呼气容积，IgE免疫球蛋白E，PEF峰值呼气容积，SNOT-22 22项目鼻腔鼻窦结果测试，以及TARC胸腺和活化调节趋化因子。
(i)主要效力终点
安慰剂和mAb1治疗组中哮喘加重的发生率示于表4中。
表4：mITT群体中哮喘加重的发生率
安慰剂(N＝52) mAb1(N＝52)
无哮喘加重的患者 29(55.8％) 49(94.2％)
有哮喘加重的患者 23(44.2％) 3(5.8％)
对安慰剂的优势比(95％CI) -- 0.077(0.021,0.279)
在整个治疗期间共有26例哮喘加重，没有患者由于哮喘加重住院。在安慰剂组中有23例患者(44.2％)经历了哮喘加重，而mAb1治疗组中只有3例患者(5.8％)经历了哮喘加重。优势比是0.077(p<0.0001)，且相对风险降低大约是87％。
在这项研究中经历的26例哮喘加重中，9例被认为是严重的，表现为需要以至少4倍于事件前所摄取的剂量的全身皮质类固醇或吸入皮质类固醇的形式进行立即干预。重度哮喘加重的发生率的总结示于表5中。
表5：mITT群体中重度哮喘加重的发生率
安慰剂(N＝52) mAb1(N＝52)
无哮喘加重的患者 29(55.8％) 49(94.2％)
有严重哮喘加重的患者 8(15.4％) 1(1.9％)
有不严重的哮喘加重的患者 15(28.8％) 2(3.8％)
如表5所示，在安慰剂组中观察到8例重度哮喘加重，而在mAb1治疗中组只观察到1例重度哮喘加重。安慰剂组的其余15例哮喘加重和mAb1组的其余2例哮喘加重满足加重的基于早间PEF降低和/或沙丁胺醇/左沙丁胺醇使用增加的规程定义。在积极治疗组中，在研究的全过程中均观察到了所有参数相对于基线的持续改善，即使撤出了类固醇。
表6：加重事件
*4例安慰剂患者符合PEF和全身性类固醇治疗标准二者，1例安慰剂患者符合PEF和额外的沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用二者。
使用mAb1时，加重前时间(time to exacerbation)较长，且加重的风险相对于安慰剂降低(风险比0,10；95％CI：0.03，0.34；P<0.001)。采用Kaplan-Meier曲线对哮喘加重前时间的分析表明，mAb1治疗的作用随时间推移持续存在，包括在8周之后，此时患者由于类固醇停药而处于较高的发生加重的风险中。
只有1名来自安慰剂组的患者发生了复合哮喘事件。复合哮喘事件定义为连续2天早间PEF自基线减少30％或更多，并且连续2天在24小时期间内≥6次额外的(相比于基线)沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解喷雾。
(ii)其他疗效终点
在每次访视时对每名患者评估肺功能参数(FEV1，AM PEF和PM PEF)、基于哮喘症状的终点(ACQ评分，夜间苏醒)、和沙丁胺醇的使用。此外，SNOT-22评分在基线和治疗结束时进行评估。对于所有参数，将基线和第12周(LOCF)的均值以及治疗组之间的平均差异(对SNOT-22为ANOVA模型)总结在表7中。在表7中，标为“与安慰剂相比的差异”的列反映自基线的经安慰剂校正的值，其考虑了观察到的参数的值的改变，与该参数在安慰剂治疗组中观察到的改变相比较。
表7：肺功能的次级参数和症状评分
51例患者至少有1次基线后评估。
50例患者至少有1次基线后评估。
mAb1治疗导致FEV1在第1周自基线显著改变，该改变保持到第12周，即使LABA和ICS撤药，其中FEV1在第5周在与LABA撤药同时有较小下降。对于早间PEF观察到类似的改善，但晚间PEF改善较少。FEV1自基线到12周的最小二乘(LS)均值改变为：安慰剂-0.22L，而mAb1组0.05L。(p＝0.0009)。
两个治疗组的ACQ5评分在第1周均有提高。然而，虽然mAb1在第1周到第4周之间改善ACQ5更多，但安慰剂效应稳定化，保持该差异直到第12周。
安慰剂的早间症状评分从基线至第12周上升。在mAb1的情况下，最初有下降，该下降保持在基线以下直到第12周。夜间哮喘症状评分观察到类似的模式(可变性更大)。
安慰剂组的夜间苏醒稳定到第6周，然后从第6周至第12周增加。与此相反，mAb1组中到第1周为止夜间苏醒减少，并保持相对于基线改善直到第12周。
沙丁胺醇/左沙丁胺醇使用的改变与其他次要终点相似：对于安慰剂，最初下降，随后向基线回复。而对于mAb1，最初的下降随时间推移而保持。
各SNOT-22值之间在基线有不显著的差异，安慰剂组平均评分26.24，mAb1平均评分39.02。在第12周时，LS平均改变在安慰剂组为0.23分的轻度增加，而在mAb1组为8.26分的平均减少(改善)。这代表mAb1组提高幅度为8.49分(p＝0.0027)。
表8.次要终点
表9.在第12周与上气道疾病相关的SNOT-22项目从基线的变化。
分别有*51和50例患者至少有1次基线后评估
对于所有的次要终点，第12周测量所得均有利于mAb1治疗，而且是显著的，除了晚间PEF和夜间苏醒(表7、8)。也观察到了mAb1的与上气道疾病相关的3个SNOT-22项目显著改善(表9)。
(iii)安全性
mAb1普遍安全且耐受良好。40名(76.9％)名安慰剂治疗的患者和42名(80.8％)mAb1治疗的患者类似地报道了治疗后出现的不良事件(TEAE)(表10)。TEAE是非特异性的，强度一般为轻到中度，大多数到研究结束时已复原。观察到mAb1与安慰剂相比下列TEAE的报告有所增加：15名(28.8％)mAb1患者和5名(9.6％)安慰剂患者报告了注射部位反应；7名(13.5％)mAb1患者和2名(3.8％)安慰剂患者报告了鼻咽炎；6名(11.5％)mAb1患者和3名(5.85)安慰剂患者报告了头痛，且有4名(7.7％)mAb1患者和1名(1.9％)安慰剂患者报告了恶心。
表10.不良事件。
*任何治疗组中根据优选项≥3名病人
注射部位反应包括报告为如下的事件：注射部位疼痛，注射部位反应，注射部位红斑，注射部位皮疹，注射部位血肿，注射部位荨麻疹，注射部位皮炎，注射部位炎症，注射部位结节，注射部位瘙痒和注射部位肿胀。
没有研究期间死亡的报告。在4例报告为治疗后出现的严重不良事件(SAE)中：1例mAb1患者经历双相障碍(bipolar disorder)，3例安慰剂患者经历哮喘的SAE，伴有肺炎、枪伤左气胸(gunshot wound with left pneumothorax)，和右脚踝骨折。这些SAE均被认为与mAb1有关系，并且除了最近的踝骨折之外，它们全部到研究结束时恢复。没有死亡病例。
共6例患者由于TEAE中止研究：mAb1组中3例(双相障碍，哮喘加喘鸣，和血管性水肿)，安慰剂组中3例(上呼吸道感染，银屑病和哮喘)。血管性水肿的TEAE在一名42岁的非洲裔美国人女性中在第九次研究治疗后发生，表现为在注射部位观察到的和远离注射部位的瘙痒、遍发(popular)皮疹。其持续了一个星期，并在中止研究治疗、泼尼松和苯海拉明治疗后解决。它被认为是与治疗相关的。在此AE之前，在第一和第六研究治疗剂量后有轻度皮疹。
在任何治疗组内发生于≥3名患者的最常见AE中(表10)，注射部位反应、鼻咽炎、恶心和头痛在mAb1组发生比在安慰剂组更频繁。任一组中均没有报告临床生命体征、体检、临床实验室所见或心电图所见的显著变化。
G.结论
观察到肺功能和其他哮喘控制参数显著改善。效力很早就观察到，而且即使背景疗法撤出而仍然持续。观察到持续性中度至重度哮喘伴有嗜酸性粒细胞增多的患者在用每周一次300mg mAb1治疗12周之后的主要终点哮喘加重发生率(5.8％)相比于安慰剂(44.2％)相对降低大约87％(p<0.0001)。如表7所示，观察到治疗与安慰剂相比在肺功能参数(FEV1，PEF AM)、哮喘症状评分(ACQ)和沙丁胺醇使用方面获得了临床上有意义的且统计学显著(无多重性调整)的改善。PEF PM(p＝0.0567)和夜间苏醒(P＝0.0518)观察到积极的趋势。SNOT-22评分也观察到统计学显著(无多重性调整)的改善。在积极治疗组中，所有参数在研究全过程中均观察到相对于基线的持续的改善，即使LABA和ICS撤出。mAb1普遍安全且得到了良好的耐受。
实施例2：生物标志物研究
对从参加mAb1临床试验的受试者(见上文实施例1)采集的样品进行生物标志物分析。具体地，在基线以及研究治疗开始之后的不同时间点，测量来自患者的样品中与TH2炎症有关的血清/血浆生物标志物，如胸腺和活化趋化因子(TARC；CCL17)，免疫球蛋白E(IgE)，嗜酸细胞活化趋化因子-3，骨膜素，癌胚抗原(CEA)，YKL-40和血液嗜酸性粒细胞。评估这些生物标志物的基线水平对治疗响应的潜在预测价值。此外，测定作为支气管炎症生物标志物的呼出气NO量(FeNO)，以及诱导的痰嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。呼出气一氧化氮分数评估在肺活量测定之前、在禁食至少1小时之后进行，使用NIOX仪(Aerocrine AB，Solna Sweden)。使用混合模型分析生物标志物，从模型得出的最小二乘均值报告如下。
在研究第1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、和78天(即，12次每周一次的剂量)对哮喘受试者(N＝104)皮下施用mAb1(300mg)或安慰剂(见上文实施例1)。用于生物标志物分析的样品是在第0、1、4、8和12周从用抗体和安慰剂治疗的受试者收集的。抗原特异性IgE的检测使用测试。
TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3和IgE响应于安慰剂保持不变。与此相反，在用mAb1治疗的患者中在一周内观察到TARC(平均改变％：-22.7％对+0.3％；p＝0.0003)和嗜酸细胞活化趋化因子-3(平均改变％：-39.62％对+12.69％；p<0.0001)的迅速减少，并一直持续到第12周：TARC：-26.0％对+7.6％安慰剂(P＝0.0005)；嗜酸细胞活化趋化因子-3：-45.67％对+5.13％安慰剂(p<0.0001)。
TARC水平在暴露于皮下施用的300mg mAb1一周内发生应答。TARC水平在mAb1治疗的受试者中在基线水平的大约50％处达到平台，与ICS撤出无关。数据提示TARC表达比FEV1改变(后者与ICS停药[4周后]平行下降)更直接地与IL-4R信号传导相关，并且，阻断IL-4R可诱导朝向TH1特征的移动，与例如施用IFNγ时观察到的一样。有可能使用TARC(以及例如CXCL10)来滴定mAb1剂量，特别是对需要长期治疗、且处于TH1型免疫疾病风险中的患者而言。
总血清IgE也在mAb1治疗后降低。与TARC应答相比，总血清IgE应答更不均一且更延迟。平均值(SD)的基线IgE水平分别为安慰剂组694.68IU/L(1837.82)(n＝52)、mAb1组657.66(1482.25)(n＝52)，而中位数为安慰剂组169.95、mAb1组206.15。尽管有这种非均一性，但在mAb1暴露患者中观察到与安慰剂组相比IgE的下降的趋势——然而仅从第4周开始。血清IgE在mAb1组与安慰剂相比显著降低(平均改变％：-10.1％对+13.5％；p＝0.0325)，从第4周开始，并持续减少，直到第12周(平均改变％：mAb1为-36.8％，而安慰剂为-5.5％，p<0.0001)。
FeNO、TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3、和IgE在第12周自基线和相对安慰剂的改变都有利于mAb1(所有p<0.001)(表11)。YKL-40和CEA均未观察到相比基线或不同处理之间的差异。
表11.药效学终点在12周从基线自基线的百分比改变。
骨膜素的水平有一短暂的下降，而后随着LABA/ICS撤出有增加。mAb1的施用延迟了该增加，但没有阻止该增加超过基线。对CEA和YKL-40没有观察到一致的治疗效应。血液嗜酸性粒细胞的数目到第6周为止保持不变，但随后在第8和第12周增加。安慰剂组整个治疗过程中外周血嗜酸性粒细胞数没有改变。处理之间的差异不显著，只有在少数mAb1处理的患者中由更大的血液嗜酸性粒细胞升高驱动了边界增加。多数患者中几乎未观察到或未观察到上升。
表12.达到血液嗜酸性粒细胞水平的变化阈值的患者的比例。
由于在研究全过程中只有3名mAb1患者出现了哮喘加重，无法针对基线生物标志物水平和哮喘加重之间的关联作出结论。
mAb1处理也伴随着第4周时FeNO自基线的显著下降，且FeNO保持低于基线直到第12周，无论ICS撤出与否(第12周时的平均％变化：mAb1-28.7对安慰剂35.0；p<0.0001)。与此相反，安慰剂FeNO值保持稳定直到第8周，随后在第12周在ICS撤出的同时发生增加。
第12周时的1秒用力呼气容积(FEV1)的改善与FeNO水平降低显著相关(r＝-0.408，p值＝0.009)。类似地，AM-PEF和PM-PEF的改善与FeNO降低相关。其他与FeNO的相关性不显著。见表13。
表13.FEV1和PD终点之间的相关性。
基线嗜酸性粒细胞对FEV1第12周自基线的变化的散点图分析似乎未提示基线嗜酸性粒细胞与治疗效果的关联，治疗效果以研究人群中FEV1在第12周时从基线的变化来度量(基线嗜酸性粒细胞≥0.3千兆/L)。基线嗜酸性粒细胞与ACQ降低和沙丁胺醇/左沙丁胺醇使用减少相关。在基线的YKL-40和骨膜素与ACQ降低相关。
第12周时FEV1自基线的变化被ICS撤出(从第4周起)所加剧。类似的分析并没有提示研究群体(基线嗜酸性粒细胞≥0.3千兆/L)中基线TARC或IgE与第12周时FEV1自基线的变化之间的关联。
总结
这些结果表明，mAb1在成人哮喘患者中显著降低与Th2炎症相关的血清生物标志物(TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3和IgE)和与支气管炎相关的血清生物标志物(FeNO)。FeNO降低与FEV1改善之间的相关性提示在中度至重度的不受控哮喘中IL-4/IL-13介导的抗炎活性和肺功能的改善之间有关系。
实施例3.在具有双侧鼻息肉症和鼻窦炎慢性症状的患者中皮下施用抗IL-4R抗体(mAb1)的临床试验
A.研究目标和概览
实施例1中所述的mAb1对SNOT-22测试的积极影响提示抗IL-4R抗体可能对治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎也有效。此外，鼻息肉最常见的是由嗜酸性粒细胞/TH2驱动的，而mAb1显著降低了与Th2炎症相关的标志物(见实施例2)。因此设计了一项临床试验来测试mAb1对伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的治疗效果。
进行了一项随机化双盲2期安慰剂对照2臂研究来评价mAb1在具有伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎(双侧鼻息肉症和鼻窦炎慢性症状)的患者中每周一次(QW)皮下(SC)施用16周。
主要的效力评估为在意向治疗(ITT)群体中使用MMRM分析在双侧内窥镜鼻息肉评分(NPS)中在16周自基线的变化。主要的次级效力分析包括了SNOT-22评分、嗅觉丧失(每日AM/PM每日评估)、嗅觉测试(UPSIT)、受试者评估的鼻炎症状(每日AM/PM评估)、Lund-Mackay窦CT扫描评分(集中读取)、鼻腔峰值呼气流量(每日AM/PM评估)和响应者分析(定义为在16周相比基线在总NPS中1或2-分的改善)。
mAb1与糠酸莫米松鼻喷雾剂(MFNS)同时施用(2次推动的50微克/推动每鼻孔，每日两次)。NP与哮喘、阿司匹林/非甾体抗炎药(NSAID)高敏感性及既往手术有高并存性(co-morbidity)，因此患者如果不表现任何下述的排除标准则允许参加研究。将60名患者随机分配到了2个治疗组中，每组30名患者。为了保证研究中纳入了至少30名具有共存的哮喘的患者，当随机分配了大约30名无哮喘的患者时，停止招募没有共存哮喘的NP患者。最终，有35名具有哮喘的患者参与了所述研究，还有25名没有哮喘的患者参与。患者和研究者对治疗组的分配都是不知情的。
治疗由三个时期组成：1)4周接受MFNS的筛选导入期(第1次访视)；(2)16周的随机化mAb1或安慰剂治疗期(第2-18次访视)；和(3)16周的治疗后期，用于测定药动学、免疫原性、安全性和效力(第19-22次访视)。研究的最长持续时间可达36周。
主要终点是第16周时双侧鼻息肉评分(NPS)自基线的变化。
还测量了多种次要终点以更全面地评估mAb1的效力。研究探索了SNOT-22评分、嗅觉丧失(每日AM/PM每日评估)、嗅觉测试(UPSIT)、受试者评估的鼻炎症状(每日AM/PM评估)、Lund-Mackay窦CT扫描评分(集中读取)、鼻腔峰值呼气流量(每日AM/PM评估)和响应者分析(定义为在16周相比基线在总NPS中1或2-分的改善)。
这些终点，连同解释性亚组分析和生物标志，提供了关于mAb1在NP及其子集中减少鼻息肉评分和改善症状的治疗价值的信息。还通过4个月的治疗后评估期探索了该效应的可持续性。
300mg QW剂量给药方案预期饱和了表观目标介导清除水平(apparent targetmediated clearance level)(10-15mg/L)。先前在哮喘和特应性皮炎中进行了两项概念证明研究来测试该方案，显示了统计学上显著的、临床上相关的应答(见例如，上文的实施例1，USSN 61/805797和USSN 61/816191)。第一剂使用了600mg的加载剂量，以实现更快的稳态浓度。支持该加载剂量范围的是先前在日本人健康受试者中进行的研究中展示的最高加载剂量(600mg)的可接受安全性概貌。
此外，考虑到600mg加载剂量之后的Cmax在70mg/L左右，且300mg QW稳态谷浓度(Ctrough)为150mg/L左右，建议的给药方案(即600mg加载剂量，然后是300mg QW)之后的Cmax低于12mg/kg IV给药的均值Cmax(421mg/L)，在健康受试者中测试得到良好耐受的最高单一剂量，这进一步使人相信该给药方案会具有可接受的安全性概貌。
患者纳入标准包括(i)在筛选前至少8周时间，被医师内窥镜诊断为双侧鼻息肉症(即，虽然完成了在先的鼻内用皮质类固醇(INCS)治疗，对两个鼻孔，双侧鼻息肉评分至少为5(最大评分为8)，且每个鼻孔至少2分)，和(ii)鼻窦炎的慢性症状，即在筛选前存在下述症状中的至少两种：鼻堵/鼻塞/鼻充血或流鼻涕(前/后鼻滴涕)、面部疼痛/压力；和嗅觉减退或丧失。
对于符合上述标准的患者，按下述排除标准进行了筛选：年龄<18或>65岁；有任何技术/管理上的原因而无法将患者随机分配到研究中；先前参加过mAb1的任何临床实验；SNOT22评分<7；在筛选前2个月内或者5个半寿期的时间内(以长者为准)接受过任何其他研究药物或本研究的禁用疗法；在筛选前2个月或1个月内接受过口服皮质类固醇(OCS)或鼻内用皮质类固醇滴剂，或预定在研究期内接受OCS以治疗另一症候；用mAb或免疫抑制疗法治疗；在第1次访视130日内用抗免疫球蛋白E(IgE)疗法(例如奥马珠单抗)治疗；对于在第1次访视前没有接受≥30日的连续治疗的患者，用白三烯拮抗剂/调节剂治疗；在第1次访视前3个月内开始变应原免疫疗法或计划在筛选期或随机化治疗期内开始疗法；在筛选前六个月内的任何鼻手术或在过去接受过多于5次鼻窦手术，其中最大的两次是改变鼻侧壁结构的手术；或者有导致无法对患者评价主要效力终点的状况/同时疾病(例如上颌窦后鼻孔息肉；可能阻塞至少一个鼻孔的鼻中隔偏离；筛选时或筛选前的2周中有急性鼻窦炎、鼻感染或上呼吸道感染；正在进行的药物性鼻炎；丘-施二氏综合征，杨氏综合征，卡塔格纳氏综合征或纤毛运动障碍综合征，囊性纤维化；提示变应性真菌性鼻鼻窦炎的体征或CT扫描)。具有并存的哮喘的患者如果有下列情况则予以排除：患者的用力呼气体积(FEV1)为60％或更低；在筛选前的3个月内发生了加重，需要全身性(口服和/或胃肠外)类固醇治疗或需要收治入院(>24)以治疗哮喘；或者患者正在接受高于1000μg氟替卡松或等效量的吸入用皮质类固醇的剂量。其他排除标准包括：患者预期寿命短(小于6个月)；患者同时正在接受本研究禁用的治疗；怀孕的妇女或意图在研究期间怀孕的女性；或哺乳期内的女性。其他排除标准包括同时存在的严重疾病(例如活动性和非活动性的肺结核，糖尿病，等等)；确诊的活跃的寄生物感染；疑似寄生物感染或寄生物感染高危；人免疫缺陷病毒(HIV)感染史或第1次访视时HIV筛查阳性；急性或慢性感染的证据；已知或疑似的免疫抑制，包括机会性感染(例如结核病、组织胞浆菌病、利斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病，曲霉病)，虽然感染已消退；第1次访视前12周内活疫苗接种(live vaccinations)或者计划在研究期间进行接种；患有活动性自身免疫病的患者或使用免疫抑制疗法治疗自身免疫病(例如桥本氏甲状腺炎，格雷夫斯病，炎性肠病，原发性胆汁性肝硬化，全身性红斑狼疮，多发性硬化，寻常性银屑病，类风湿性关节炎)的患者；在第1次访视时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗体(HBcAb)或丙型肝炎抗体阳性或未定的患者；和符合肝病损相关标准(例如隐伏的肝胆疾病，或ALT>3ULN)的患者。
B.研究治疗
研究产品：不同浓度的无菌mAb1在5mL玻璃小瓶中提供。每个小瓶含有2mL的可抽出体积：150mg/mL溶液(300mg剂量/2mL)。无菌安慰剂在完全一致的玻璃5mL小瓶中提供，其中每个小瓶含有2mL的可递送体积。
mAb1每7±2日(QW)施用。mAb1给药之间相隔≥5日以防止过量给药。在第2次访视(V2)，进行2次注射。在V2之后，在整个随机化治疗期内在研究点每周一次进行mAb1注射。mAb1在临床程序和采血后施用。在每次施用后监测患者至少1小时以观察有无局部注射或超敏反应的征象或症状。皮下注射的部位在腹部的四个象限(回避脐部和腰部区域)或上股部之间轮换，以使得连续两次/两周不在同一部位注射。
在研究全程中受试者每天用电子日记记录每天MFNS的使用情况。糠酸莫米松为50微克/推动鼻喷雾剂，装在含有18g(140次推动)的产品制剂的瓶中。
筛选期：在筛选之前，受试者保持了稳定剂量的鼻内用皮质类固醇(INCS)，在第1次访视(V1)之前历时≥2月。如果受试者在筛选访视之前使用了MFNS之外的替代INCS产品，在V1时患者改为使用MFNS。在V1之后，所有患者进入4周的导入期，其间他们接受了MFNS：2次推动(50μg/次)每个鼻孔每日两次(BID)(每日总剂量400μg)，除非他们对BID INCS不耐受，在后一情况下他们继续进行较低剂量(QD)方案。为了被接纳参与研究，患者还在筛选前具有下述症状中的至少两种：鼻堵/鼻塞/鼻充血或流鼻涕(前鼻/后鼻滴涕)；+/-面部疼痛/压力或+/-嗅觉减退或丧失。
治疗期：治疗期如表14中显示的研究流程图所示进行。
表14
筛选期持续时间为28日，以导入任何正在使用MFNS的患者并采集基线数据。V2在V1后28日+/-2日的窗口进行。
a该访视过程中不施用mAb1。对提早中断治疗的患者尽快采用正常计划在治疗结束访视和4次治疗后期访视使用的程序进行评估。
b在筛选前，患者必须接受稳定剂量的INCS历时超过8周
c呼吸量测定:所有患者在筛选期(V2之前)内的任何时间以及随机化治疗期期间的其他计划访视时应测量FEV1
d在研究点进行的自V2开始的每周mAb1施用两两之间必须间隔至少5日。
e电子日记/NPIF计被用于每日记录MFNS使用、夜间苏醒、晨间和晚间NPIF以及鼻鼻窦炎症状评分1)鼻充血/阻塞2)前鼻漏(流鼻涕)，3)后鼻漏(后鼻滴涕)，和4)嗅觉丧失，使用0-3分类式量表评分，其中0＝无症状，1＝轻度症状，2＝中度症状，3＝重度症状)；该装置在第1次访视时分发，在其他标示的日期从该装置下载信息。需要V2前最后7日的平均值来确定基线值
f鼻内窥镜检：内窥镜检(包括在该程序前减充血剂的使用)在每次访视的所有其他效力评估完成之后进行；标准视频序列由研究者下载到集中判读者的安全互联网网址。为了适格性，使用V1的集中判读结果。在V2，研究者对来自集中判读者的V1结果进行审阅以确认入选标准，并基于对入选/排除标准的审阅和V2内窥镜本地判读结果再度确认适格性。
g CT扫描应在筛选期期间第一次施用mAb1之前的任何时候和EOT时实施。使用集中判读结果来比较基线(BL)与EOT
h仅对于具有共存的哮喘的患者，ACQ-5在临床访视过程中在患者的电子日记中完成。
i血液学：血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、总白细胞计数及五种分类计数、分类计数、以及总红细胞计数。血清化学(在除V2之外的计划访视时空腹获取)；肌酐、血液尿素氮、葡萄糖、尿酸、总胆固醇、总蛋白质、白蛋白、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、电解质(钠、钾、氯)、碳酸氢盐、以及肌酐磷酸激酶。第1次访视时的临床实验室测试包括肝炎筛查(乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒IgM核心抗体(HBcAb-IgM)、丙型肝炎抗体(HC Ab)、HIV筛查(抗-HIV-1和HIV-2抗体)、抗细胞核抗体(ANA)。在第2次访视时的临床实验室测试仅限于血液学，并获取另外的血液学样品供本地分析。注释：如果ANA是阳性(≥1:160升)，测试抗-ds DNA抗体。第2次访视时的临床实验室测试仅包括血液学。
j第1次访视时的血清妊娠测试和其他访视时的尿妊娠测试。在随机化访视之前，在第1次和第2次访视必须获得阴性结果。
k在随机化研究期期间，在施用研究产品之前会收集血清药动学样品、免疫应答评估(ADA)样品、以及任选的全血RNA样品。在治疗后期期间，在所有访视时均收集PK样品，ADA样品仅在EOS访视时收集。对于在上一次访视时具有>1000的ADA效价的患者可以在该研究之后加以追踪。用于PK和ADA评估的血液样品在任何时间进行，以防发生SAE。
m收集鼻分泌物样品并保存用于将来可能的发现工作，以鉴定治疗应答的预测因子
n任选的息肉活检在限定的临床中心收集
o在随机化治疗期期间，样品在施用研究产品之前收集
在治疗期期间，患者继续接受稳定剂量的糠酸莫米松：每个鼻孔2次推动MFNS，BID或QD(以免患者不能耐受高剂量)。在第2次访视，给予患者SNOT-22测试、VAS和QoL问卷(SF-36,EQ-5D,鼻息肉相关资源使用问卷)、嗅觉测试、以及对于患有哮喘的患者ACQ-5。
第2次访视时的临床实验室测试限于血液学、药动学、抗药物抗体、血清和血浆中的生物标志、变应原特异性IgE组采样。血液样品在mAb1施用前采取。用于生物标志的鼻分泌物采样。对于已经签署了专门的知情同意表格的患者，收集了血液供DNA和RNA采样(在随机化处理期期间施用研究产品之前)。
研究者可以由于疑似的不良事件(AE)而考虑暂时中止治疗。一旦研究者根据他/她医学上的最佳判断认为mAb1不可能是相关事件发生的原因，且如果仍旧满足研究的入选标准，则在密切且合适的临床和/或实验室监控下重新开始用mAb1治疗。
不良事件(AE)是在被施用药物产品的患者或临床研究患者中出现的任何不利的医学事件，其不一定与该治疗存在因果关系。
严重不良事件(SAE)是任何这样的不利医学事件，其在任何剂量下：导致死亡，或危及生命(在“严重”的定义中的术语“危及生命”是指患者在事件当时有死亡危险的事件，其并不指假设变得更严重可能会导致死亡的事件)；需要收治入院治疗或延长正在进行的住院治疗，或导致持续的或显著的失能/机能不全，或者是先天异常/出生缺陷，是医学上重要的事件。在其他情况，例如可能不会立即危及生命或导致死亡或入院、但可能危害患者或可能需要干预(即特殊措施或纠正治疗)的重要医学事件的情况下，应当运用医学和科学判断来确定加快报告是否合适，以防止上文定义中列出的其他后果之一(下面给出的医学上重要的事件的列表的目的是为判断什么样的症候需要视为医学上重要的事件提供指导。该列表不意图是穷举性的：在急诊室或家中的密切治疗针对：变应性支气管痉挛、过敏反应、血液恶液质(即粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、骨髓发育不全、脊髓发育不良、全血细胞减少症，等等)，惊厥(抽搐、癫痫、癫痫性发作、失神，等等)，发展出药物依赖性或药物滥用)；ALT>3 x ULN+总胆红素>2 x ULN或无症状性ALT增加>10 x ULN；自杀企图或任何提示自杀倾向的事件；晕厥；意识丧失(但作为采血后果被记录的除外)；大泡性皮疹(bullouscutaneous eruptions)；在研究过程中确诊的癌症或在研究过程中加重的癌症；慢性神经变性性疾病(新近诊断的)或在研究过程中加重的(仅当在专门评估研究药物对此类疾病的影响的研究中由研究者判断为异常/显著时)。
治疗后期：在随机化治疗期完成时(或mAb1提前中止后)，患者继续接受在随机化治疗期期间持续使用的MFNS的治疗，或者基于医学判断调整治疗。
下列同时治疗在筛选期和随机化治疗期期间不被允许：使用可能干扰疾病症状的鼻内药物(抗组胺药、鼻用阿托品、异丙托溴铵、鼻用色甘酸钠)，除鼻用盐水之外；INCS滴剂；全身用皮质类固醇；减充血剂(局部用或全身用)，除非在内窥镜检之前；长期全身性使用抗生素(2周或更长时间)；脂氧合酶抑制剂；任何免疫抑制治疗，包括但不限于甲氨蝶呤、环孢素、霉酚酸、他克莫司、金、青霉胺、柳氮磺吡啶、羟氯喹、硫唑嘌呤、环磷酰胺；抗-免疫球蛋白E(IgE)疗法(奥马珠单抗)；以及在对阿司匹林超敏感的患者中使用阿司匹林或NSAID。
下列同时治疗是允许的：在筛选期间和整个研究期间使用MFNS；鼻用生理盐水；局部用减充血剂(例如盐酸氧甲唑啉，用于减少肿胀并扩宽内窥镜的通路)，此外，局部麻醉剂例如利多卡因在内窥镜检之前是允许的；短期使用抗生素(<2周)；以及对于患有哮喘的患者，SABA、LABA和甲基黄嘌呤(例如茶碱、氨茶碱)。对于在接受≤1000μg氟替卡松(或等效剂量的其他吸入用CS，见表16)的稳定剂量的患者，且仅对在第1次访视之前已接受稳定剂量≥30日的患者，下述吸入用皮质类固醇是允许的：白三烯拮抗剂/调节剂在研究全过程中是允许的，仅对于在第1次访视前接受连续治疗≥30日的患者；全身用抗组胺药；和开始变应原免疫疗法(在第1次访视前已进行≥3个月的变应原免疫疗法是允许的)。
C.治疗的效力
该研究的主要终点是第16周时双侧内窥镜检鼻息肉评分自基线的改变
表15.
息肉评分 息肉大小
0 无息肉
1 在中鼻道中有未及中鼻甲下缘的小息肉
2 达到中鼻甲下缘之下的息肉
3 达到下鼻甲下缘的大息肉或中鼻甲内侧的息肉
4 导致下鼻腔完全阻塞的大息肉
鼻内窥镜检在安排的访视结束时进行，在进行鼻内窥镜检前局部联合施用麻醉药和减充血剂。标准视频序列被下载或送交给集中判读者。对于所有的内窥镜检，由独立的审阅医师对图像数据进行集中化图像数据评估和打分。为了确认V2时的适格性，研究点仅能获得V1集中判读结果。集中判读的最终结果在研究之后可获得。
对于主要终点的分析，V2的集中判读结果用来与治疗终点(EOT)判读结果比较。各研究点在将图像数据送交集中判读者之前从图像数据头部去除受试者识别信息。
研究的次要终点包括下列项目在第16周自基线的改变：患者报告的症状(包括SNOT-22；受试者评估的鼻充血/阻塞、前鼻漏(流鼻涕)、后鼻漏(后鼻滴涕)、以及嗅觉丧失、(每日AM和PM电子日记)月平均值；夜间苏醒次数；患者用视觉模拟评分(VAS)评级的鼻鼻窦炎症状严重程度；在哮喘亚组中的5项目哮喘控制问卷(ACQ-5))；鼻峰值吸气流速(NPIF)；嗅觉测试(UPSIT)；在具有共存的哮喘的患者中的NPS；CT扫描评估；呼吸量测定(全体，以及在患有哮喘的亚组中)；NPS中第一次应答(≥1分改善)前的时间；研究治疗中断前的时间；以及由于需要OCS或鼻手术而导致的治疗中断发生率。
生活质量(QoL)终点包括下列项目在第16周自基线的改变：36-项短表格健康调查(SF36)；欧洲生活质量量表(EQ-5D)；和鼻息肉相关资源使用问卷。
疾病特异性效力度量包括：计算机断层摄影术(CT)。鼻窦的CT应在V2之前和EOT时进行。对于Lund-Mackay评分和上颌窦三维容量测量，使用相同的捕获所得(序列)供独立的审阅医师进行图像数据的集中图像评估和打分。V2的集中判读结果用于与EOT比较。集中判读的最后结果在研究之后可获得。
对于上颌窦的三维容量测量，使用V2之前的集中判读结果与EOT判读结果比较。各研究点在将图像数据发送给集中判读者之前从图像数据头部去除受试者识别信息。计算从BL到EOT混浊的％改变。
在筛选时(第1次访视)，发给患者NPIF计，用以记录早间(AM)和晚间(PM)NPIF。指示患者每日在电子日记上记录下述变量：起床(6am到10am之间)后15分钟内使用MFNS之前进行的AM NPIF；以及在晚间(6pm到10pm)在使用MFNS之前进行的PM NPIF。
患者进行了3次NPIF努力，所有3个值由患者记录在电子日记中，最高的值用于评估。基线AM NPIF是第一剂研究产品之前28日记录的AM测量均值，基线PM NPIF是第一剂研究产品之前28日记录的PM测量均值。
为了评估每日疾病特异性症状，患者使用电子日记以：利用0-3分类量表(其中0＝无症状，1＝轻度症状，2＝中度症状，3＝重度症状)答复早间和晚间个人鼻鼻窦炎症状问题，并包括充血和/或阻塞、前鼻漏(流鼻涕)、后鼻漏(后鼻滴涕)、以及嗅觉丧失等症状。还记录夜间苏醒的次数。
在所有的研究臂中应用相同的安全性评估。在每次访视收集不良事件，包括严重不良事件(SAE)和特别感兴趣的不良事件(AESI)。
采集给药前(predose)血液样品用于确定血清功能性mAb1和抗mAb1抗体，如表14所指派的。
任选的采样用于DNA和RNA的解释性分析，需要另外的药理遗传学知情同意书。
药动学.通过ELISA测定血清中的功能性mAb1和抗mAb1。还提供第2次访视(第1日)时的给药前功能mAb1浓度，第2周、第4周、第8周、第12周、第16周的mAb1谷浓度，和第20周、第24周、第28周及第32周的随访血清mAb1。还提供在第2次访视(第1日)、第2周、第4周、第8周、第12周、第16周和第32周时的抗mAb1抗体状况(阴性或效价值)。在研究结束访视时ADA效价≥1000的患者被安排在大约6个月之后回来再次评估ADA效价。进一步的随访基于对抗体效价和临床表现的总体评估来加以考虑。
药效学.由于特定蛋白质的分泌至少部分地依赖Th2细胞因子并与气道粘膜(包括鼻窦组织)的慢性炎症相关，测定特定生物标志的表达来监测mAb1的治疗作用。还评估这些生物标志在预测毒性和/或记录药物应答的时间过程中的价值。用作基线的值是在第1日收集的值(给药前评估)。
通过将鼻拭子插入双侧鼻腔5分钟获取鼻分泌物。保存鼻分泌物以备可能对其他与鼻息肉症相关的生物标志及对mAb1治疗的应答进行的分析。
在选定的临床点(一个或多个)，在获得特别的知情同意的情况下，任选地通过活检来获得鼻息肉症组织。基线活检在研究的V2获得。在随机化后，在治疗结束访视(第16周)时获得另一份鼻息肉症组织活检。
对于活检的鼻息肉症组织评估多种炎症及疾病过程或应答的生物标志。例如，提取RNA并用于表达谱分析(例如微阵列、转录组测序或定量RT-PCR等)。
使用DNA和RNA样品来确定基因与对于使用mAb1的治疗的应答及mAb1的可能副作用之间的关系。
具有二元性事件的患者的比例的分析.评估具有二元性事件的患者的比例是否：第16周时NPS(集中判读的)改善(减少)≥1分；第16周时CT混浊自基线改善10％或更多；由于口服CS或手术而退出；或者利用逻辑模型，以上述应答分别作为应答变量，以及治疗组、合并的国家/地区、以及研究前的分层因素作为协变量，来分析8周之后的INCS增加。
事件前时间(time to event)变量的分析.使用Cox回归模型来分析事件(例如第一次有NPS≥1分的改善(减少)的应答、研究治疗中断，等等)前的时间，其中用事件前时间作为因变量，治疗、合并的国家/地区、研究前哮喘共存作为协变量。使用Kaplan-Meier法求出在第4、8、12、16周发生对每个治疗组而言特异性的事件的患者的比例。对于治疗期期间的分析，如果患者在治疗中断/完成之前没有事件，则将患者视为直到治疗期结束(最后一个剂量日+7日)无事件。
对连续变量的自基线改变的分析.在第16周下述项目自基线的改变：NPS(对于具有共存的哮喘的患者)；Lund Mackay评分；SNOT-22；受试者评估的充血和/或阻塞评分；NPIF；ACQ-5(在有共存的哮喘的患者中)；QoL度量(SF36,EQ-5D)，以及VAS，使用了与主要终点相同的MMRM进行分析。提供包括患者人数、均值、标准误差和LS均值在内的描述性统计学。此外，提供LS均值的差异、对应的95％CI和p值用于每个剂量与安慰剂的比较。
特征限定的亚组的基线生物标志的效力分析.为了考察基线生物标志预测治疗应答的潜在价值，对下列亚组和整个ITT群体，按照每个剂量组及选定的合并剂量组分别分析NPS的改变。
亚组分析.为了评估各亚组水平的一致性治疗效果，并考察基线生物标志预测治疗应答的潜在价值，针对年龄组、性别、地区、种族、INCS剂量水平、基线NPS、基线CT扫描评分、哮喘共存性、以及选定的研究前生物标志进行NPS自基线改变的探索性亚组分析。
按患者、时间点和治疗组提供抗mAb1抗体结果(阴性或效价值)的清单。ADA效价水平分成下列类别：低、中等、高。ADA效价的低水平定义为低于1000的效价；ADA效价的中等水平定义为1000和10,000之间的效价；ADA效价的高水平定义为>10,000的效价。
抗mAb1抗体测定结果分类描述。为下述患者提供下面的汇总：在TEAE期期间具有任何阳性ADA测定应答的患者；和在TEAE期期间具有任何治疗诱导的阳性ADA测定应答的患者。在TEAE期期间具有治疗诱导的阳性ADA测定应答的患者进一步被描述为具有暂时阳性应答的患者和具有持续性阳性应答的患者。在TEAE期期间具有任何阳性ADA测定应答的患者定义为在ADA测定中有至少一个样品为阳性的那些人。
治疗诱导的阳性ADA测定应答定义为：患者在基线没有阳性测定应答，但在TEAE期期间有阳性测定应答；或者患者在基线有阳性ADA测定应答，且在TEAE期期间效价有至少4倍的增加。
持续性阳性是这样的治疗诱导阳性ADA测定应答，其中来自患者的至少2个连续的基线后样品在ADA测定中为阳性，或者采取的最后一个基线后样品在ADA测定中为阳性。暂时阳性应答定义为任何不被认为是持续性的治疗诱导阳性ADA测定应答。
表16.允许的吸入用糖皮质类固醇/长效β2激动剂组合产品和可接受的剂型、强度 及给药时间安排
统计学分析
在16周的治疗期终点实施了之前描述的主要分析。使用意向治疗(ITT)群体(其之前定义为随机化的全部患者无论研究治疗的收益如何)实施了效力分析。使用安全性群体(其之前定义为暴露至研究药物的全部全部随机化的患者，无论施用的治疗的量如何)实施了安全性分析。
使用混合的效应模型以重复测量(MMRM)的方式分析了主要效力变量干预期间内窥镜NPS的变化。该模型包括从基线值至第16周的变化作为响应变量，还并入了分层变量的因素，以及治疗、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线NPS值和基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)作为协变量。在第16周NPS中从基线的变化的治疗比较的统计学推理源自该模型。对于全部的连续次要终点，除CT扫描数据外，采用了相似的分析方式。
在基线和第16周收集CT扫描数据。使用ANCOVA模型分析了从基线至第16周Lund-Mackay总评分(左侧和右侧鼻窦炎的总和)中的变化。模型中的因素包括治疗、分层因素和基线值作为协变量。为进一步评估dupilumab对鼻息肉病的治疗效果，使用逻辑回归分析实施了响应者分析，包括治疗期和分层变量。两种类型的响应是先验定义的；在第16周NPS比基线减少≥1.0或≥2.0单位。
将描述性统计学用于人群、基线特征和安全性变量，包括不良事件、生命特征、体检、临床实验室和ECG发现。次级和药效学变量的绘图以随时间从基线的平均变化或百分比变化与标准误共同表示。从MMRM分析的治疗效果的比较基于从基线至第16周的最小二乘平均值变化(95％置信区间[CI]和P值)。
D.数据
人群和基线临床特征在两组中是相似的(表51)。30位安慰剂患者中的23位和30位dupilumab患者中的28位分别完成了16周的治疗期。在安慰剂组，7位患者中的5位由于1项或多项不良事件过早终止了研究，且7位中的2位由于缺乏效力终止了研究。在dupilumab组中，30位患者中的2位未完成治疗期，都是由于不良事件导致。
主要终点。主要分析比较了dupilumab治疗组和安慰剂组。主要效力评估是在ITT群体中使用混合效应模型以及重复测量(MMRM)分析在两侧的内窥镜NPS中在第16周从基线的变化。
在第16周从基线的最小平方(LS)平均值(SE)变化在安慰剂组中为-0.30(0.34)，且在dupilumab组中为-1.85(0.30)，导致-1.55(95％CI,-2.43至-0.67,p＝0.0009)的LS平均差异，有利于dupilumab(表17，表52和图2A)。之前描述的响应者分析表明对比接受安慰剂的20％的患者，在接受dupilumab的70％的患者中观察到了NPS(NPS1评分)的≥1分的变化，其中比值比(OR)为9.5(95％CI,2.8-31.8,p＝0.0003)。在10％的接受安慰剂的患者和53.3％的接受dupilumab的患者中观察到了≥2分的变化(NPS 2评分)，使得OR＝10.6(2.6-43.6,p＝0.001)(表19)。在患者仅接受MFNS过程中的16周随访期结束时保持了NPS的变化(表53)。
表17.ITT群体(MMRM)中双侧内窥镜鼻息肉评分在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。NPS的基线是在V2的集中读取，在由于成像质量丢失数据时，使用V1的集中读取。
从第4周至第16周观察到了dupilumab对双侧NPS的影响(-1.03的LS平均差异；95％CI[-1.58,-1.03]；p＝0.004)。然而在第12周，在NPS的差异中未证明统计学显著性(LS平均值[SE]-0.30[0.34]；-1.08[0.33]安慰剂比dupilumab；p＝0.1011(图2)。
通过下述亚群评估了在双侧NPS中在第16周从基线的平均变化：性别、种族、年龄、体重、之前的鼻息肉手术、基线NPS、共病哮喘和地区(欧洲和US)(表18)。在大多数的亚群分析中证明了在大体为1的范围中有利于dupilumab的NPS的平均减少，除患者不具有共病哮喘的亚群。
在具有共病哮喘的患者中，在第16周对于安慰剂和dupilumab治疗组NPS的平均值(SD)差异分别为0.27(0.88)比-2.40(2.03)(表18和图3)。在不具有共存哮喘的患者中，对于安慰剂和dupilumab治疗组NPS的平均值(SD)差异分别为-1.25(1.49)比-1.36(1.28)(表18和图4)。
基线体重<90kg≥90kg未影响dupilumab的治疗效益(表18)。
表18.在ITT群体中按亚群的双侧内窥镜鼻息肉评分中在第16周从基线变化的描述性统计学
为进一步评估dupilumab对鼻息肉病的治疗效果，实施了响应者分析。两种类型的响应是先验定义的；在第16周NPS从基线减少≥1.0(NPS 1响应)和在第16周NPS从基线减少≥2.0(NPS 2响应)。
表19.ITT群体中的响应者(在第16周NPS从基线的减少)分析
OR:比值比。注释：如果在第16周集中NPS丢失则将患者考虑为非响应者。使用在相应治疗组中ITT患者的数目作为分母计算百分比。a以治疗组,分层因素(哮喘、活检)和基线作为协变量的逻辑模型的分析。
在具有共存哮喘的患者中，响应者分析结果证明了相比安慰剂(10.5％)，在dupilumab治疗组中在第16周统计学上显著的NPS 1响应(75％)，p＝0.0009。相比安慰剂(0)，NPS 2响应还在数字上有利于dupilumab(56.3％)(表20)。
表20.ITT群体中具有共存哮喘的患者亚群的响应者(在第16周NPS评分从基线的减少)分析
OR:比值比。注释:如果在第16周集中NPS丢失则将患者考虑为非响应者。使用在相应治疗组中ITT患者的数目作为分母计算百分比。a以治疗组,分层因素(哮喘、活检)和基线作为协变量的逻辑模型的分析。
在不具有共存哮喘的患者中，响应者分析对于NPS 1和NPS 2响应都相似地有利于dupilumab(分别为64.3％和50％)，然而，安慰剂组分别显示了36.4％和27.3％的响应率(表21)，因此相比具有共存哮喘的患者，对于NPS 1和NPS 2响应的2个治疗组间数字上的差异在不具有共存哮喘的患者中更少。
表21.在ITT群体中不具有共存哮喘的患者亚群的响应者(在第16周NPS评分从基线的减少)分析
OR:比值比。注释:如果在第16周集中NPS丢失则将患者考虑为非响应者。使用在相应治疗组中ITT患者的数目作为分母计算百分比。a以治疗组,分层因素(哮喘、活检)和基线作为协变量的逻辑模型的分析。
鼻腔鼻窦结果测试(SNOT-22)
在研究中通过患者使用了SNOT-22以评估鼻鼻窦炎对生命质量的影响。较高的评分表明更严重的疾病；总的最大评分为110。结果证明了在第16周有利于dupilumab的统计学显著性；在安慰剂组中在第16周LS平均值(SE)从基线的变化为-9.17(2.96)，且在dupilumab组中为-27.28(2.71)，导致-18.11的LS平均差异(95％CI,-25.62至-10.60,p<0.0001)(表22)。从第4周值第16周观察到了dupilumab对SNOT-22评分的影响(图5)。
表22.ITT群体(MMRM)中SNOT-22总评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
额外的患者报告结果包括视觉模拟评分(1-10cm)，患者用其评定鼻鼻窦炎症状的严重性，每日(AM/PM)嗅觉丧失评分(0-3分的度量)、嗅觉测试(UPSIT)和鼻炎典型症状的评分(鼻塞/充血、流鼻涕和鼻后滴流)(0-3分的度量)。
鼻鼻窦炎症状严重性的视觉模拟评分(VAS)结果证明了在第16周的统计学显著性；安慰剂组中在第16周LS平均值(SE)从基线的变化为-2.19(0.65)，且在dupilumab组中为-4.32(0.55)，导致-2.13的LS平均值差异(95％CI,-3.68至-0.58,p＝0.0082)(表23)。从第4周至第16周观察到了dupilumab对VAS评分的影响(图6)。
表23.在第16周用于鼻鼻窦炎症状严重性的VAS中平均值从基线的变化-ITT群体(MMRM)
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
对于嗅觉丧失评估(每日AM/PM电子日记记录并使用宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定测试(UPSIT)嗅觉测试进行嗅觉测试评分)的患者报告的结果证明在第16周有利于dupilumab的统计学显著性(表24-26)。在研究中对于这些患者报告的结果的每一项在最早的评估时间点dupilumab治疗臂中证明了更好的嗅觉能力(图7-9)。对于晨间鼻前痛、主观嗅觉、晚间症状和夜间苏醒的次级终点也观察到显著改善(表54)。在16周随访期结束时保持了基于症状的终点的变化(表53)。
表24.ITT群体(MMRM)中嗅觉丧失的AM症状评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
表25.ITT群体(MMRM)中嗅觉丧失的PM症状评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
表26.ITT群体(MMRM)中嗅觉测试评分(UPSIT)中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
每日(AM/PM电子日记记录)通过患者对鼻炎的典型症状(鼻塞/充血、流鼻涕和鼻后滴流)进行了评估。结果证明了在第16周全部的这些评估中有利于dupilumab的统计学显著性(表27-32)。对于这些患者报告的结果的每一项在dupilumab治疗臂中从第4周值第16周观察到鼻鼻窦炎症状的改善(图10-15)。
表27.ITT群体(MMRM)中对于充血/阻塞的AM症状评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
表28.ITT群体(MMRM)中对于充血/阻塞的PM症状评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
表29.ITT群体(MMRM)中对于流鼻涕的AM症状评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
表30.ITT群体(MMRM)中对于流鼻涕的PM症状评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
表31.ITT群体(MMRM)中对于鼻后滴流的AM症状评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
表32.ITT群体(MMRM)中对于鼻后滴流的PM症状评分中在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
使用NPIF计评估了鼻腔峰值呼气流量(NPIF)以评估鼻息肉病对通过鼻腔的强制性AM/PM吸气和呼气的影响(L/min)。正常的NPIF速率约为140L/min及之上，而严重的受限流速为110–120L/min。AM/PM NPIF速率的结果证明了在第16周有利于dupilumab的统计学显著性(分别为p＝0.0073和p＝0.0064)(表33和表34)。从第4周至第16周观察到dupilumab对AM/PM NPIF的影响(图16和图17)。AM NPIF中的变化在16周随访期结束时保持(表53)。
表33.ITT群体(MMRM)中AM NPIF在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
表34.ITT群体(MMRM)中PM NPIF在第16周从基线的平均变化
a混合模型重复测量(MMRM)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)、访视、治疗访视相互作用(treatment-by-visit interaction)、基线访视相互作用(baseline-by-visit interaction)和基线作为协变量。
将鼻窦的CT扫描用于评估鼻息肉病和相关的鼻窦炎症。Lund-Mackay总评分评估每个鼻窦的通畅性，其使用0–2的度量(0＝完全通透和2＝完全不通透；0-24分的范围)。CT结果证明了在第16周有利于dupilumab的统计学显著性；安慰剂组中在第16周LS平均值(SE)从基线的变化为-0.23(0.95)，且在dupilumab组中为-9.07(0.81)，导致-8.84的LS差异(95％CI,-11.07至-6.61,p<0.0001)(表24)。
表35.ITT群体中Lund-Mackay评分在第16周从基线的平均变化
a协变量(ANCOVA)模型分析，其中治疗组、分层因素(哮喘、活检)作为固定效果且基线值作为协变量。
药效学测量包括血清总免疫球蛋白E(IgE)、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3和血液嗜酸性粒细胞。安全性和耐受性评估是基于不良事件(AE)和严重AE(SAE)的发生率，以及生命体征、体检、临床实验室评估和12导联心电图(ECG)的发现。
血清总IgE、TARC和嗜酸性粒细胞趋化因子-3(图23A-23D)的水平在接受dupilumab加莫米松的患者中减少但在接受安慰剂加莫米松的患者中保持不变。IgE中观察到的减少随16周的治疗期过程进展，而TARC和嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平在第2周显著减少且在整个治疗期持续减少。使用安慰剂和dupilumab二者平均的外周血嗜酸性粒细胞水平在整个治疗期都保持不变(图23D)。
基线处的血清总IgE在研究群体中总体正常或中度升高(dupilumab组平均值140IU/mL，对比安慰剂组的195IU/mL)。总IgE在使用dupilumab的治疗过程中逐渐减少(在第16周平均百分比从基线的变化：-48.0％dupilumab比+7.6％安慰剂)(图18)。
安慰剂和dupilumab的基线平均值(SD)胸腺和活化调节的趋化因子(TARC)水平分别为449.31(376.77)pg/mL和469.65(298)pg/mL。dupilumab治疗过程中，血清TARC浓度在第4周下降且直至第16周仍保持抑制(在第4周平均百分比从基线的变化：-26.5％dupilumab比+5.0％安慰剂且在第16周：-23.0％dupilumab比-2.5％安慰剂)(图19)。
在鼻分泌物(盐水洗脱物)中，Th2生物标记物在dupilumab(DPL)比安慰剂(PBO)(从基线变化的平均％)治疗后显著(或边缘显著)降低：嗜酸性粒细胞趋化因子-3从第8周(-32.4DPL vs+74.4PBO p＝0.017)到第16周(-38.5DPL vs+183.0PBO p＝0.040)，ECP在第12周(-2.5DPL vs+102.6PBO p＝0.055)和在第16周(+7.2DPL vs+120.2PBO p＝0.072)，和总IgE从第8周(-15.7DPL vs+60.1PBO p＝0.043)至第16周(-15.9DPL vs+43.8PBO p＝0.025)(分别为图24A、24C和24D)。与平均NS ECP不同，平均血清ECP在dupilumab治疗过程中未显示减少。dupilumab后，治疗过程中消退(W16:-5.8DPL比+3.8PBO)的血嗜酸粒细胞计数(Eos)(平均百分比从基线的变化)(W4:+49DPL比+0.2PBO)瞬时增加(图23D)。在第16周，鼻分泌物生物标记物中从基线的平均绝对变化示于下表56。
试验终点总结于表52。
通过评估AE报告、体检发现、ECG和实验室测试结果对安全性进行了评估。
相比安慰剂组中30位中的25位，在dupilumab治疗组中30位患者中的29位报告了治疗后出现的不良事件(TEAE)，其中2位dupilumab患者和4位安慰剂患者分别报告了严重的TEAE。在治疗期过程中无患者死亡。dupilumab中的1位患者和安慰剂组中的5位患者由于TEAE终止治疗(表36)。
表36.不良事件概貌的概述:安全性群体中的TEAE
SAE:严重不良事件。n(％)＝具有至少一种TEAE的患者数目和百分比。
最常受到影响的系统器官类(SOC)为：感染和侵袭(安慰剂中56.7％和dupilumab中70.0％)；一般病症和施用位点病况(安慰剂中6.7％和dupilumab中43.3％)；呼吸、胸部和纵隔病症(安慰剂中33.3％和dupilumab中43.3)；神经系统病症(安慰剂中20.0％和dupilumab中36.7％)；胃肠道病症(安慰剂和dupilumab中各20.0％)；和肌肉骨骼和结缔组织病症(安慰剂中3.3％和dupilumab中26.7％)(表37)。
表37.在安全性群体中按主要SOC和PT的具有TEAE的患者数(％)
TEAE:治疗后出现的不良事件，SOC:系统器官类,PT:优选项，MEDDRA 17.0。n(％)＝具有至少一种TEAE的患者的数目和百分比。注释:通过国际认可的顺序的SOC和dupilumab 300mg组中PT百分数下降对表进行分类。
最常报告的TEAE为鼻咽炎(安慰剂中10(33.3％)和dupilumab中11(36.7％))和头痛(安慰剂中5(16.7％)和dupilumab中6(20.0％))，二者在两治疗组间都是平衡的，而注射位点反应的报道主要在dupilumab组(安慰剂中2(6.7％)和dupilumab中12(40.0％))。此外，两位患者都各自分别报告了注射和穿刺部位疼痛(整体的6.7％)。也在dupilumab中报告了比安慰剂组更高百分比的其他常报告的TEAE为口咽痛(安慰剂中2(6.7％)和dupilumab中7(23.3％))、鼻出血(安慰剂中2(6.7％)和dupilumab中6(20.0％))和上呼吸道感染和背痛(二者分别安慰剂中0且dupilumab中3(10.0％))。仅存在数项由安慰剂组中患者或由整体上的2或3位患者报告更加频繁的事件。在安慰剂和dupilumab组中多数TEAE仅由单个患者报告。
安慰剂中的4位患者和dupilumab组中的2位患者报告了严重的TEAE。TEAE没有模式。治疗期间无患者死亡。1位患者由于主动脉瘤的破裂在筛选过程中死亡而未接受研究药物(非TEAE)(表38)。
表38.安全性群体中按主要SOC、HLGT,HLT和PT的治疗后出现的SAE的患者数(％)
SAE:严重不良事件，SOC：系统器官类,HLGT:高水平组项，HLT:高水平项,PT:优选项。MEDDRA 17.0。n(％)＝具有至少一种治疗后出现的SAE的患者的数目和百分比。注释:表按SOC国际认可顺序且HLGT,HLT,PT按字母顺序分类。
共6位患者由于TEAE终止了研究，5位在安慰剂组中且1位在dupilumab组中。除哮喘外(其由2位安慰剂患者报告)，全部其他项都仅报告了一次(表39)。
表39.安全性群体中按主要SOC,HLGT,HLT和PT具有导致永久治疗终止的TEAE的患者数目(％)
MEDDRA 17.0.n(％)＝具有至少一种导致永久治疗终止的TEAE的患者的数目和百分比。注释:按国际认可顺序的SOC和安字母顺序的HLGT,HLT,PT分类的表
将特别感兴趣的不良事件(AESI)定义为：ALT增加、需要立即治疗的过敏反应或急性过敏反应；持续超过24小时的严重的注射部位反应；包括寄生物感染的严重的感染；怀孕和过量(表40)。
表40.安全性群体中由研究者报告的具有特别感兴趣的不良事件的患者数目(％)
n(％)＝具有至少一种AESI的患者数目和百分比。注释：按SOC国际认可的顺序分类的表和按dupilumab 300mg组中频率减少分类的PT。
仅有很少满足潜在临床显著异常的实验室值。尽管在两治疗组间进行了平衡，但对于升高的嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数记录了较高的患者数目(表41-46)。
表41.红细胞、血小板和凝血组(panel)，其显示在安全性群体中TEAE期过程中具有潜在临床显著异常(PCSA)的患者数目
注释:数字(n)代表治疗过程中至少一次满足相关标准的患者总数的子集。治疗组内每个参数的分母(/N1)为治疗组对该参数进行基线后评估的患者数。对于包括仅基于自基线变化的情况的PCSA，分母限制在具有基线和基线后值的患者。
表42.白细胞组，其显示在安全性群体中TEAE期过程中具有异常的患者数(PCSA)
注释:数字(n)代表治疗过程中至少一次满足相关标准的患者总数的子集。治疗组内每个参数的分母(/N1)为治疗组对该参数进行基线后评估的患者数。
表43.代谢功能组，其显示安全性群体中TEAE期过程中具有异常的患者数(PCSA)
注释:数字(n)代表治疗过程中至少一次满足相关标准的患者总数的子集。治疗组内每个参数的分母(/N1)为治疗组对该参数进行基线后评估的患者数。
表44.电解质组，其显示安全性群体中TEAE期过程中具有异常的患者数(PCSA)
注释:数字(n)代表治疗过程中至少一次满足相关标准的患者总数的子集。治疗组内每个参数的分母(/N1)为治疗组对该参数进行基线后评估的患者数。
表45.肾功能组，其显示安全性群体中TEAE期过程中具有异常的患者数(PCSA)
注释:数字(n)代表治疗过程中至少一次满足相关标准的患者总数的子集。治疗组内每个参数的分母(/N1)为治疗组对该参数进行基线后评估的患者数。对于包括仅基于自基线变化的情况的PCSA，分母限制在具有基线和基线后值的患者。对于PCSA清除类，仅在最差类中对数类中经历一种PCSA的患者计数。
表46.肝功能组，其显示在安全性群体中TEAE期过程中具有异常的患者数(PCSA)
注释:数字(n)代表治疗过程中至少一次满足相关标准的患者总数的子集。治疗组内每个参数的分母(/N1)为治疗组对该参数进行基线后评估的患者数。仅当发生率>0时显示AST或ALT>5ULN和之上。在dupilumab组中的患者报告了存在一例严重感染、带状疱疹的AESI。
在治疗组间对于任何生命体征、ECG和物理发现不存在临床上有意义的差异(表47,表48和图20)。
表47.生命体征组，其显示在安全性群体中TEAE期过程中具有异常的患者数(PCSA)
体位＝站立-仰卧。注释:数字(n)代表治疗过程中至少一次满足相关标准的患者总数的子集。治疗组内每个参数的分母(/N1)为治疗组对该参数进行基线后评估的患者数。对于包括仅基于自基线变化的情况的PCSA，分母限制在具有基线和基线后值的患者。
表48.ECG组，其显示安全性群体中在TEAE期过程中具有异常的患者数(PCSA)
注释:数字(n)代表治疗过程中至少一次满足相关标准的患者总数的子集。治疗组内每个参数的分母(/N1)为治疗组对该参数进行基线后评估的患者数。对于包括仅基于自基线变化的情况的PCSA，分母限制在具有基线和基线后值的患者。对于QTc Bazett和Fridericia，在延长类中还对经历至少一个大于500ms的值的患者进行了计数。对于与QTc相关的PCSA其他类，仅在最差类中对在数类中经历一种PCSA的患者进行了计数。
对于在基线具有可获得的抗药物抗体(ADA)的结果的患者，安慰剂组和dupilumab治疗组中分别7/28和7/30具有预先存在的ADA滴度。除dupilumab组中的1位患者，在治疗期内预先存在的ADA滴度未增强(表49)。
表49.PK组，其总结了随机化群体中预先存在的ADA。
a分母是在基线具有可评估的ADA样品的患者数。
研究治疗期过程中，安慰剂中的3位患者和dupilumab中的2位患者分别具有阳性治疗后出现的ADA滴度。一位dupilumab治疗的患者为瞬时ADA阳性，且第8周后，具有阴性ADA滴度。安慰剂患者具有范围在30-60的低滴度，而dupilumab治疗的患者滴度为480-1920(表50)。
表50.PK组，其总结了ADA群体中ADA的发生率。
a分母是为可评估患者数，所述可评估患者定义具有至少1个可评估的基线后ADA样品的患者。b分母是在基线为ADA阴性或不可评估的可评估患者的数目。c分母是在基线为ADA阳性的可评估患者数。
对于ADA响应，不能做出确定性的结论，这是由于该研究在中期分析时正在进行，且ADA响应的最终评估将在研究结论中做出。
D.结果总结
两组间基线特征相似。NPS中最小二乘(LS)平均值的变化在安慰剂/莫米松组中为-0.30，且在dupilumab/莫米松组中为-1.85(LS平均值差异(95％CI)为-1.55；p＝0.0009)。还观察到了Lund-Mackay CT评分(差异为-8.84；p<0.0001)、具有疾病的上颌窦体积百分比(差异为-32.24％；p<0.0001)、SNOT-22(差异为-18.1；p<0.0001)、嗅觉丧失和全部其他次级终点有利于dupilumab的显著变化。在具有哮喘的患者(n＝16)中，dupilumab改善了预测的FEV1％(7.2％的增加,p＝0.04)和哮喘控制(ACQ5中1.1个单位的减少；p<0.0001)。注射部位反应、头痛和鼻咽炎是最常报告的dupilumab的不良事件。
在鼻皮质类固醇难治的患者中，添加dupilumab改善了伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎(CSwNP)的内窥镜、放射照相和临床的终点，同时改善了具有共存哮喘的患者中肺功能和疾病控制。
Dupilumab给出了积极结果，证明了具有鼻息肉病和慢性鼻窦炎症状的患者中的概念性研究。对于CSwNP，当添加至时，相比安慰剂，观察到了dupilumab300mg QW的强效力。观察到了鼻息肉病快速、临床和显著减少的尺寸。观察到了通过CT扫描的鼻窦炎测量、鼻气流和患者报告的症状的持续改善。
最常报告的TEAE为鼻咽炎、头痛和注射部位反应，其中在dupilumab治疗组中更常报告注射位点部位反应。相比安慰剂组，在dupilumab治疗组中也以较高百分比报告的其他频繁报告的TEAE为口咽痛、鼻出血、上呼吸道感染和后背疼痛。在安全性参数中治疗组间不存在其他临床上有意义的安全性发现或差异。
在dupilumab和安慰剂治疗组中都观察到了治疗后出现的抗药物抗体响应的低发生率。对于ADA响应不能做出确定性的结论，这是由于该研究在中期分析时正在进行，且ADA响应的最终评估将在研究结论中做出。
本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围。事实上，对于本领域的技术人员而言，本文所述的那些内容以及多种修饰从上述说明和附图将变得显而易见。这些修饰旨在落入附加的权利要求的范围内。
表51.患者的基线人群和临床特征.
表52.试验终点。
表53.16周的dupilumab/MFNS或安慰剂/MFNS加16周的仅MFNS跟进后从基线至第32周的治疗差异
全部的值为平均值(SD).
缩写:MFNS,糠酸莫米松鼻喷雾剂；NPS,鼻息肉评分；PNIF,鼻腔峰值呼气流量；SNOT-22,22项鼻腔鼻窦结果测试。
表54.其他次级终点
全部的值为LS平均值(SE).
缩写:LS,最小二乘法；MFNS,糠酸莫米松鼻喷雾剂；PNIF,鼻腔峰值呼气流量。
具有和不具有共存哮喘的患者中的终点
在具有共存哮喘的患者子集中，使用dupilumab治疗与肺功能(图22A)和哮喘控制(图22B)的改善相关，其中治疗组间LS平均值差异在FEV1(％)中为7.2％(95％CI,0.4至13.9,p＝0.04)且ACQ-5的减少在安慰剂组中为0.3(0.3)单位且在dupilumab中中为1.4(0.4)单位，导致ACQ评分的LS平均差异为-1.1单位(95％CI,-1.5至-0.6,p<0.0001)。此外，在该亚群中双侧内窥镜鼻息肉评分中基线和第16周间的平均变化在安慰剂组中为0.3(0.9)，且在dupilumab组中为-2.4(2.0)，导致有利于dupilumab的-2.3(95％CI,-3.4至-1.2,p＝0.0002)的LS平均差异。使用dupilumab/MFNS具有哮喘的患者还经历UPSIT、SNOT-22和充血症状的改善(表55)。
相比在10.5％的接受安慰剂的患者，在75％接受dupilumab的患者中观察到NPS中≥1分的变化，其中比值比(OR)为26.1(95％CI 3.8至179.3,p＝0.0009)。接受安慰剂的患者无一观察到≥2分的变化而在56.3％接受dupilumab的患者中观察到≥2分的变化。
不具有哮喘的患者中dupilumab/MFNS的效果分析对于内窥镜NPS未证明dupilumab比安慰剂的显著效果。然而，在该亚群中观察到了dupilumab对UPSIT、SNOT-22、充血症状和其他临床和放射照相的终点的效果(表55)。
表55.具有或不具有共存哮喘的患者中的效力终点
缩写:CT,计算机断层扫描；FEV1,1秒中的强制呼气量；MFNS,糠酸莫米松鼻喷雾剂；NPS,鼻息肉评分；PNIF,鼻腔峰值呼气流量；SNOT-22,22项鼻腔鼻窦结果测试；UPSIT,宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定测试；VAS,视觉模拟评分。
表56.在第16周鼻分泌物的生物标记物中自基线的平均绝对变化。
安全性
在安慰剂组中30位患者中的25位和dupilumab组中30位患者中的29位报告了不良事件(表37)。在整个研究群体中，注射部位反应(ISR)、头痛和鼻咽炎是最频繁的不良事件，其中在dupilumab治疗中看到更频繁的ISR。事件一般是非特异性的且为轻度至中等强度。
6位患者具有严重的不良事件：4位在安慰剂组中(子宫癌,短暂性脑缺血发作、哮喘和鼻息肉)且2位在dupilumab组中(一位患者中为带状疱疹且另一位患者中为心律失常和上肢疼痛/麻木)；研究者不认为严重的不良事件与研究药物相关。安慰剂组中的5位患者经历了导致研究药物终止的不良事件(中耳炎、支气管炎、过敏症、头痛、高血压、哮喘和腹痛)，在dupilumab组中1位患者经历了导致研究药物终止的不良事件(便秘)。两组中生命体征或体检、临床实验室测试或ECG上的发现都未报告临床上显著的差异。
活跃治疗期过程中不存在死亡；1位之前已被随机化至研究治疗的患者在筛选期过程中死于破裂的主动脉瘤。
对具有伴随鼻息肉病的鼻息肉病的患者施用dupilumab，在内窥镜、临床、放射照相和药效学终点中观察到快速和显著的改善，表明IL-4和IL-13在该病症的病理和临床表现中的重要作用。在受限于具有共存哮喘的患者子集的分析中该观察到dupilumab对CSwNP相关结果的显著效力；这些患者额外经历肺功能和哮喘控制的改善，为重要的哮喘结果。这些数据表明IL-4和IL-13介导的信号传导通路的衰减在具有多重并发的Th-2介导的疾病的患者中具有广泛的治疗效果。
相比其他方式，dupilumab治疗导致持续的临床改善，其随时间超越了使用全身性糖皮质激素的临床改善。此外，在该试验中，将dupilumab或安慰剂添加至当前CSwNP和哮喘的看护标准3。当添加至当前看护标准时，dupilumab治疗与多重临床相关CSwNP和哮喘参数中的广泛和显著的改善相关。
Th2炎症的生物标记物水平包括血清IgE、嗜酸性粒细胞趋化因子-3和TARC凭借dupilumab减少，其与临床上的改善相关且确认了药物对许多这些通路的生物活性。在该试验中，已报告诊断有哮喘的具有CSwNP的患者平均表现出受损的肺功能、次优疾病控制并且具有成人发病的疾病。在具有CSwNP和哮喘二者的患者中观察到的临床效益证明，在至少一个患者子集中，通常的一组Th2相关炎症通路看起来在哮喘和CSwNP间是共享的，且证明了靶向这些通路可导致两种疾病的临床改善。
总之，该实施例显示在具有耐鼻皮质类固醇的CSwNP的患者中，使用dupilumab治疗与疾病的内窥镜、放射照相和临床测量的改善相关。dupilumab的效力在具有共存哮喘的患者中增加，其还经历了肺功能和疾病控制的同时改善。将实施其他研究以完全阐明在具有多重并发特应性疾病的患者中靶向IL-4和IL-13的影响。
序列表
<110> MANNENT, LEDA
<120> 通过施用IL-4R拮抗剂用于治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的方法
<130> 574576: SA9-162CIPPC
<140>
<141>
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的HCVR多肽
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的LCVR多肽
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1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的HCDR1肽
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Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的HCDR2肽
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<223> 人工序列的描述: 合成的HCDR3肽
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的LCDR1肽
<400> 6
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr
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<400> 7
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Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly
450
<210> 10
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC
aa 1-112: LCVR
aa 112-219: LC恒定
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (154)

1.包含特异性结合白细胞介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于减少有需要的受试者鼻息肉评分(NPS)的用途，
其中所述药物组合物用于施用至其NPS已确定的受试者；
其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:3、4和5的重链和轻链CDR序列，其来自SEQ ID NO:1和2的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)序列对。
2.根据权利要求1的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者具有一共至少5个鼻息肉，其中每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉。
3.根据权利要求1或2的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物用于减少NPS约10％至约50％，约20％至约40％或约25％至约30％。
4.根据权利要求1-3任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者进一步具有选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和非甾体抗炎药(NSAID)超敏反应。
5.根据权利要求4的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者具有选自下组的一种或多种病况：鼻息肉病、伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎(CSwNP)、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和伴随鼻息肉的慢性鼻鼻窦炎(CRSwNP)。
6.根据权利要求5的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者具有哮喘。
7.根据权利要求5的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者不具有哮喘。
8.根据权利要求1-7任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者已经历针对一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。
9.根据权利要求1-8任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中指示第一功能性内镜鼻窦手术(FESS)、指示修正手术或手术是禁忌的。
10.根据权利要求1-9任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约100mg至约600mg的剂量施用。
11.根据权利要求1-10任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400mg至约600mg的初始剂量施用，和以每次约200mg至约400mg的一次或多次后续剂量施用。
12.根据权利要求1-11任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约600mg的初始剂量施用，和以每次约300mg的一次或多次后续剂量施用。
13.根据权利要求12的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述一次或多次的后续剂量用于每七天一次(QW)的施用。
14.根据权利要求1-13任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列和NO:3、4和5的重链CDR序列。
15.根据权利要求1-14任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
16.根据权利要求1-15任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。
17.根据权利要求1-16任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体是dupilumab或其抗原结合片段。
18.根据权利要求1-17任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物进一步用于改善选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量(NPIF)。
19.根据权利要求18的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物用于在早间(AM)、在夜间(PM)或在AM和PM二者中改善下述一项或多项：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量(NPIF)。
20.根据权利要求1-19任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物进一步用于减少下述一项或多项：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC)水平。
21.根据权利要求1-20任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物进一步用于减少受试者鼻分泌物中的下述一项或多项：总IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平。
22.特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，其用于减少有需要的受试者中NPS的用途，
其中所述抗体或其抗原结合片段用于施用至其NPS已确定的受试者；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400至约600mg的加载剂量施用；
其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；且
其中所述抗体或其抗原结合片段用于以每次约200至约300mg的一次或多次维持剂量施用。
23.根据权利要求22的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者具有一共至少5个鼻息肉，其中在所述施用步骤前每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉。
24.根据权利要求22或23的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于减少NPS约10％至约50％，约20％至约40％或约25％至约30％。
25.根据权利要求22-24任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者进一步具有选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和NSAID超敏反应。
26.根据权利要求25的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者具有选自下组的一种或多种病况：鼻息肉病、CSwNP、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和CRSwNP。
27.根据权利要求26的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者具有哮喘。
28.根据权利要求26的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者不具有哮喘。
29.根据权利要求22-28任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者已经历针对一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。
30.根据权利要求22-29任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中指示FESS、指示修正手术或手术是禁忌的。
31.根据权利要求22-30任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述加载剂量为约600mg且所述一次或多次维持剂量为约300mg每次。
32.根据权利要求31的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述一次或多次维持剂量QW施用。
33.根据权利要求22-32任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列和SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列。
34.根据权利要求22-33任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
35.根据权利要求22-34任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。
36.根据权利要求22-35任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是dupilumab或其抗原结合片段。
37.根据权利要求22-36任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段进一步用于改善选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。
38.根据权利要求37的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于在AM、在PM或在AM和PM二者中改善下述一项或多项：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量。
39.根据权利要求22-38任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于减少下述一项或多项：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清TARC水平。
40.根据权利要求22-39任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于减少受试者鼻分泌物中的下述一项或多项：总IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和ECP水平。
41.特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，其用于减少有需要的受试者的NPS的用途；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于施用至其NPS已确定的受试者；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于施用至其已接受一次或多次维持剂量的ICS的受试者；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400至约600mg的加载剂量施用；
其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于以每次约200至约300mg的一次或多次维持剂量施用；且
其中所述ICS用于施用达抗体或其抗原结合片段施用的持续时间。
42.根据权利要求41的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者具有一共至少5个鼻息肉，其中在所述施用步骤前每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉。
43.根据权利要求41或42的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于减少NPS约10％至约50％，约20％至约40％或约25％至约30％。
44.根据权利要求41-43任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者进一步具有选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和NSAID超敏反应。
45.根据权利要求44的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者具有选自下组的一种或多种病况：鼻息肉病、CSwNP、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和CRSwNP。
46.根据权利要求45的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者具有哮喘。
47.根据权利要求45的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者不具有哮喘。
48.根据权利要求41-47任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者已经历针对一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。
49.根据权利要求41-48任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中指示第一功能性内镜鼻窦手术(FESS)、指示修正手术或手术是禁忌的。
50.根据权利要求41-49任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述加载剂量为约600mg且所述一次或多次维持剂量为约300mg每次。
51.根据权利要求50的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述一次或多次维持剂量QW施用。
52.根据权利要求41-51任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述ICS是糠酸莫米松鼻喷雾(MFNS)。
53.根据权利要求52的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述MFNS用于以约100mg的剂量每天一次或两次施用至所述受试者的每个鼻孔。
54.根据权利要求41-53任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列和SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列。
55.根据权利要求41-54任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
56.根据权利要求41-55任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。
57.根据权利要求41-56任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是dupilumab或其抗原结合片段。
58.根据权利要求41-57任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段进一步用于改善选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。
59.根据权利要求58的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于在AM、在PM或在AM和PM二者中改善下述一项或多项：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量。
60.根据权利要求41-59任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于减少下述一项或多项：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清TARC水平。
61.根据权利要求41-60任一项的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用于减少受试者鼻分泌物中的下述一项或多项：总IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和ECP水平。
62.特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，其用于在有需要的受试者中减少NPS的用途和用于改善一种或多种其他鼻息肉病相关的参数的用途；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于施用至其NPS已确定的受试者；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于施用至其一种或多种其他鼻息肉病相关参数的水平已确定的受试者；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于施用至其已接受一次或多次维持剂量的ICS的受试者；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400至约600mg的加载剂量施用；
其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；
其中所述抗体或其抗原结合片段用于以每次约200至约300mg的一次或多次的维持剂量施用；且
其中所述ICS用于施用达所述抗体或其抗原结合片段施用的持续时间。
63.根据权利要求62的用于所述用途的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述一种或多种其他鼻息肉病相关参数选自下组：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。
64.包含特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于在有需要的受试者中治疗鼻息肉病的用途；
其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。
65.根据权利要求64的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物用于在所述受试者中减少NPS约10％至约50％、约20％至约40％或约25％至约30％。
66.根据权利要求64或65的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者具有哮喘。
67.根据权利要求66的用于所述用途的所述药物组合物，其中一侧或双侧肺功能和哮喘控制得到改善。
68.根据权利要求64或65的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者不具有哮喘。
69.根据权利要求64-68任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物用于改善选自下组的一个或多个鼻息肉病终点：内窥镜终点、放射照相的终点和临床终点。
70.根据权利要求64-69任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400mg至约600mg的初始剂量施用，和以每次约200mg至约300mg的一次或多次维持剂量施用。
71.包含特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于在有需要的受试者中治疗CSwNP的用途；
其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。
72.根据权利要求71的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物用于在所述受试者中减少NPS约10％至约50％、约20％至约40％或约25％至约30％。
73.根据权利要求71或72的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者具有哮喘。
74.根据权利要求73的用于所述用途的所述药物组合物，其中一侧或双侧肺功能和哮喘控制得到改善。
75.根据权利要求71或72的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述受试者不具有哮喘。
76.根据权利要求71-75任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物用于改善选自下组的一个或多个CSwNP终点：内窥镜终点、放射照相的终点和临床终点。
77.根据权利要求71-76任一项的用于所述用途的所述药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段用于以约400mg至约600mg的初始剂量施用，且以每次约200mg至约300mg的一次或多次维持剂量施用。
78.用于减少有需要的受试者中鼻息肉评分(NPS)的方法，其包括：
(i)确定所述受试者的NPS；和
(ii)对所述受试者施用包含特异性结合白细胞介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:3、4和5的重链和轻链CDR序列，其来自SEQ ID NO:1和2的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)序列对，
由此减少所述受试者的NPS。
79.权利要求78的方法，其中所述受试者具有一个至少5个鼻息肉，其中在所述施用步骤前每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉。
80.权利要求78或79的方法，其中所述NPS减少约10％至约50％、约20％至约40％或约25％至约30％。
81.权利要求78-80任一项的方法，其中所述受试者进一步具有选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和非甾体抗炎药(NSAID)超敏反应。
82.权利要求81的方法，其中所述受试者具有选自下组的一种或多种病况：鼻息肉病、伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎(CSwNP)、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和伴随鼻息肉的慢性鼻鼻窦炎(CRSwNP)。
83.权利要求82的方法，其中所述受试者具有哮喘。
84.权利要求82的方法，其中所述受试者不具有哮喘。
85.权利要求78-84任一项的方法，其中所述受试者已经历针对一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。
86.权利要求78-85任一项的方法，其中指示第一功能性内镜鼻窦手术(FESS)、指示修正手术或手术是禁忌的。
87.权利要求78-86任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约100mg至约600mg的剂量施用。
88.权利要求78-87任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约400mg至约600mg的初始剂量施用，和以每次约200mg至约400mg的一次或多次后续剂量施用。
89.权利要求78-88任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约600mg的初始剂量施用，且以每次约300mg的一次或多次的后续剂量施用。
90.权利要求89的方法，其中所述一次或多次的后续剂量每七天一次(QW)的施用。
91.权利要求78-90任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列和SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列。
92.权利要求78-91任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
93.权利要求78-92任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。
94.权利要求78-93任一项的方法，其中所述抗体是dupilumab或其抗原结合片段。
95.权利要求78-94任一项的方法，其中所述施用步骤后是选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数的改善：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量(NPIF)。
96.权利要求95的方法，其中嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量的一项或多项的改善发生在早间(AM)、在夜间(PM)或在AM和PM二者中。
97.权利要求78-96任一项的方法，其中所述施用步骤后是下述一项或多项的减少：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC)水平。
98.权利要求78-97任一项的方法，其中所述施用步骤后是在所述受试者鼻分泌物中下述一项或多项的减少：总IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平。
99.用于减少有需要的受试者中NPS的方法，其包括：
(i)确定所述受试者的NPS；
(ii)对所述受试者施用约400至约600mg加载剂量的特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；和
(iii)对所述受试者以每次约200至约300mg的一次或多次的维持剂量施用所述抗体或其抗原结合片段，
由此减少所述受试者的NPS。
100.权利要求99的方法，其中所述受试者具有一个至少5个鼻息肉，其中在所述施用步骤前每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉。
101.权利要求99或100的方法，其中所述NPS减少约10％至约50％，约20％至约40％或约25％至约30％。
102.权利要求99-101任一项的方法，其中所述受试者进一步具有选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和NSAID超敏反应。
103.权利要求102的方法，其中所述受试者具有选自下组的一种或多种病况：CSwNP、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和CRSwNP。
104.权利要求103的方法，其中所述受试者具有哮喘。
105.权利要求103的方法，其中所述受试者不具有哮喘。
106.权利要求99-105任一项的方法，其中所述受试者已经历针对一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。
107.权利要求99-106任一项的方法，其中指示FESS、指示修正手术或手术是禁忌的。
108.权利要求99-107任一项的方法，其中所述加载剂量为约600mg且所述一次或多次的维持剂量为约300mg每次。
109.权利要求108的方法，其中所述一次或多次的维持剂量QW施用。
110.权利要求99-109任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:6、7和8的轻链CDR序列和SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列。
111.权利要求99-110任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
112.权利要求99-111任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。
113.权利要求99-112任一项的方法，其中所述抗体是dupilumab或其抗原结合片段。
114.权利要求99-113任一项的方法，其中所述施用步骤后是选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数的改善：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。
115.权利要求114的方法，其中嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量的一项或多项的改善发生在AM、在PM或在AM和PM二者中。
116.权利要求99-115任一项的方法，其中所述施用步骤后为下述一项或多项的减少：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清TARC水平。
117.权利要求99-116任一项的方法，其中所述施用步骤后是在所述受试者鼻分泌物中下述一项或多项的减少：总IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和ECP水平。
118.用于减少有需要的受试者的NPS的方法，其包括：
(i)确定所述受试者的NPS；
(ii)对所述受试者施用一次或多次维持剂量的ICS；
(iii)对所述受试者施用约400至约600mg加载剂量的特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；和
(iv)对所述受试者施用约200至约300mg每次的一次或多次维持剂量的抗体或其抗原结合片段，
其中施用所述ICS达施用所述抗体或其抗原结合片段的持续时间，
由此减少所述受试者的NPS。
119.权利要求118的方法，其中所述受试者具有一个至少5个鼻息肉，其中在所述施用步骤前每个鼻孔出现两个或多个鼻息肉。
120.权利要求118或119的方法，其中所述NPS减少约10％至约50％、约20％至约40％或约25％至约30％。
121.权利要求118-120任一项的方法，其中所述受试者进一步具有选自下组的一种或多种病况：鼻窦炎、鼻炎、哮喘、阿司匹林超敏反应和NSAID超敏反应。
122.权利要求121的方法，其中所述受试者具有选自下组的一种或多种病况：鼻息肉病、CSwNP、具有双侧鼻息肉的慢性鼻窦炎和CRSwNP。
123.权利要求122的方法，其中所述受试者具有哮喘。
124.权利要求122的方法，其中所述受试者不具有哮喘。
125.权利要求118-124任一项的方法，其中所述受试者已经历针对一侧或双侧鼻息肉和慢性鼻鼻窦炎的手术。
126.权利要求118-125任一项的方法，其中指示第一功能性内镜鼻窦手术(FESS)、指示修正手术或手术是禁忌的。
127.权利要求118-126任一项的方法，其中所述加载剂量为约600mg且所述一次或多次的维持剂量为约300mg每次。
128.权利要求127的方法，其中所述一次或多次的维持剂量QW施用。
129.权利要求118-128任一项的方法，其中所述ICS是糠酸莫米松鼻喷雾(MFNS)。
130.权利要求129的方法，其中将约100mg的MFNS每日一次或两次施用至所述受试者的每个鼻孔。
131.权利要求118-130任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ IDNO:6、7和8的轻链CDR序列，和SEQ ID NO:3、4和5的重链CDR序列。
132.权利要求118-131任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
133.权利要求118-132任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ IDNO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。
134.权利要求118-133任一项的方法，其中所述抗体是dupilumab或其抗原结合片段。
135.权利要求118-134任一项的方法，其中所述施用步骤后为选自下组的一项或多项鼻息肉病相关参数的改善：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。
136.权利要求135的方法，其中嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和鼻腔峰值呼气流量的一项或多项的改善发生在AM、在PM或在AM和PM二者中。
137.权利要求118-136任一项的方法，其中所述施用步骤后为下述一项或多项的减少：血清IgE水平、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和血清TARC水平。
138.权利要求118-137任一项的方法，其中所述施用步骤后是在所述受试者鼻分泌物中下述一项或多项的减少：总IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平和ECP水平。
139.用于在有需要的受试者中减少NPS和改善一项或多项其他鼻息肉病相关参数的方法，其包括：
(i)确定所述受试者的NPS；
(ii)确定所述受试者一项或多项其他鼻息肉病相关参数的水平；
(iii)对所述受试者施用一次或多次维持剂量的ICS；
(iv)对所述受试者施用约400至约600mg加载剂量的特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列；和
(v)对所述受试者施用约200至约300mg每次的一次或多次维持剂量的抗体或其抗原结合片段，
其中施用所述ICS达施用所述抗体或其抗原结合片段的持续时间，
由此减少所述受试者的NPS，改善所述受试者的一项或多项其他鼻息肉病相关的参数。
140.权利要求139的方法，其中一项或多项其他鼻息肉病相关的参数选自下组：嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴流和NPIF。
141.用于在有需要的受试者中治疗鼻息肉病的方法，其包括对所述受试者施用包含特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，由此所述受试者中一个或多个鼻息肉病症状减少。
142.权利要求141的方法，其中NPS减少约10％至约50％、约20％至约40％或约25％至约30％。
143.权利要求141或142的方法，其中所述受试者具有哮喘。
144.权利要求143的方法，其中一侧或双侧肺功能和哮喘控制得到改善。
145.权利要求141或142的方法，其中所述受试者不具有哮喘。
146.权利要求141-145任一项的方法，其中选自下组的一个或多个鼻息肉病终点得到改善：内窥镜终点、放射照相的终点和临床终点。
147.权利要求141-146任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约400mg至约600mg的初始剂量施用，和以每次约200mg至约300mg的一次或多次的维持剂量施用。
148.用于在有需要的受试者中治疗CSwNP的方法，其包括对所述受试者施用含有特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的HCVR和LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，由此减少所述受试者中CSwNP的一个或多个症状。
149.权利要求148的方法，其中所述受试者中的NPS减少约10％至约50％、约20％至约40％或约25％至约30％。
150.权利要求148的方法，其中所述受试者具有哮喘。
151.权利要求150的方法，其中一侧或双侧肺功能和哮喘控制得到改善。
152.权利要求148的方法，其中所述受试者不具有哮喘。
153.权利要求148的方法，其中选自下述的一个或多个CSwNP终点得到改善：内窥镜终点、放射照相的终点和临床终点。
154.权利要求148的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约400mg至约600mg的初始剂量施用，和以约每次200mg至约300mg的一次或多次的维持剂量施用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111526920A (zh) * 2017-10-30 2020-08-11 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608693B2 (en) * 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
ES2900342T3 (es) 2012-08-21 2022-03-16 Sanofi Biotechnology Métodos para tratar o prevenir el asma administrando un antagonista de IL-4R
TWI633891B (zh) * 2013-06-04 2018-09-01 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法
JP6463351B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 サノフィ・バイオテクノロジー Ｉｌ−４ｒアンタゴニストの投与により鼻茸を処置する方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
KR20220029765A (ko) 2014-02-21 2022-03-08 사노피 바이오테크놀로지 Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법
CN106062000B (zh) 2014-02-28 2021-05-28 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗皮肤感染的方法
CN107206073A (zh) * 2014-11-14 2017-09-26 赛诺菲生物技术公司 通过施用il‑4r拮抗剂用于治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的方法
MA46098A (fr) * 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
US10485844B2 (en) 2016-09-22 2019-11-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
SG11201909457XA (en) * 2017-04-13 2019-11-28 Regeneron Pharma Treatment and inhibition of inflammatory lung diseases in patients having risk alleles in the genes encoding il33 and il1rl1
WO2019018441A1 (en) * 2017-07-17 2019-01-24 Massachusetts Institute Of Technology ATLAS OF HEAVY AND ILLUMINATED HEAVY BARRIER TISSUE CELLS
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
RU2667819C1 (ru) * 2017-12-20 2018-09-24 Владимир Викторович Сунцов Способ аэрозольной терапии риносинуситов
WO2019157304A1 (en) * 2018-02-09 2019-08-15 Empirico Inc. Process to inhibit or eliminate eosinophilic diseases of the airway and related conditions
EP3793597A1 (en) 2018-05-13 2021-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
EA202190228A1 (ru) 2018-07-10 2021-04-14 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Модификация связывающих молекул для минимизации уже существующих взаимодействий
CN111494625B (zh) 2018-12-25 2022-06-21 江苏荃信生物医药股份有限公司 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物
US11116778B2 (en) 2019-01-15 2021-09-14 Empirico Inc. Prodrugs of ALOX-15 inhibitors and methods of using the same
AU2020240132A1 (en) 2019-03-21 2021-09-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
CA3147068A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2022-05-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
BR112022011098A2 (pt) 2019-12-09 2022-09-20 Sanofi Biotechnology Métodos para tratamento de distúrbios relacionados a il-4/il-13 digitalmente identificados
KR20240038841A (ko) * 2022-09-16 2024-03-26 연세대학교 산학협력단 신규한 인간 인터류킨-4 수용체 결합 나노바디 및 이의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1348465A (zh) * 1999-04-28 2002-05-08 遗传学研究所公司 通过il－13和il－13受体链的拮抗作用治疗纤维化
CN102046658A (zh) * 2007-12-21 2011-05-04 米迪缪尼有限公司 白介素-4受体α(IL-4Rα)-173的结合成员
CN103501814A (zh) * 2010-10-06 2014-01-08 瑞泽恩制药公司 含有抗白介素-4 受体(il-4r)的抗体的稳定制剂
CN103739711A (zh) * 2008-10-29 2014-04-23 瑞泽恩制药公司 抗人il-4受体的高亲和性人抗体
CN105517570A (zh) * 2013-06-21 2016-04-20 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808015D0 (en) 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
WO1990005183A1 (en) 1988-10-31 1990-05-17 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
BR9205967A (pt) 1991-05-03 1994-07-26 Seragen Inc Moléculas marcadas com receptor de interleucina tratamento de artrite inflamatória
JP3315427B2 (ja) 1992-03-05 2002-08-19 大日本除蟲菊株式会社 皮膚炎治療剤
US5714146A (en) 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
RU2162711C2 (ru) 1993-09-07 2001-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4
DE69931377T2 (de) 1998-09-18 2007-05-10 Dynavax Technologies Corp., Berkeley Verfahren zur behandlung von ig-e assozierten krankheiten und zusammensetzungen zur verwendung in diesen verfahren
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
EP3190126A1 (en) 2000-05-26 2017-07-12 Immunex Corporation Use of interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies and compositions thereof
US7879328B2 (en) 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
DE60130466T2 (de) 2000-07-26 2008-06-12 Hououdou Co. Ltd. Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
ES2239203T3 (es) 2001-01-31 2005-09-16 Pfizer Products Inc. Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4.
US8178098B2 (en) 2001-04-03 2012-05-15 National Jewish Health Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies
US20030103938A1 (en) 2001-05-09 2003-06-05 Alk-Abello A/S Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio
WO2002092125A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Novartis Ag Compositions for use in treating ige-associated disorders
US20050074462A1 (en) 2001-05-23 2005-04-07 Duotol Ab Supression of allergic reactions by transdermal administration of allergens conjugated to cholera toxin or fragments thereof
ATE517855T1 (de) 2001-11-30 2011-08-15 Biogen Idec Inc Antikörper gegen chemotaktische monozytenproteine
ES2327830T3 (es) 2002-03-29 2009-11-04 Schering Corporation Anticuerpos monoclonales humanos anti-interleuquina-5 y metodos y composiciones que los contienen.
MXPA05005528A (es) 2002-11-26 2006-04-05 Alk Abello As Producto farmaceutico de alergeno.
ES2566778T3 (es) 2003-02-01 2016-04-15 Tanox, Inc. Anticuerpos anti-IgE de humano de alta afinidad
US7923209B2 (en) 2003-03-14 2011-04-12 Anergis, S.A. Allergen peptide fragments and use thereof
AU2004290017B2 (en) 2003-11-07 2012-05-03 Immunex Corporation Antibodies that bind interleukin-4 receptor
US7884054B2 (en) 2003-12-22 2011-02-08 Amgen Inc. Methods for identifying functional antibodies
EP1723173B1 (en) 2004-02-27 2008-05-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 specific polypeptides and therapeutic uses thereof
US20090098142A1 (en) 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP5234445B2 (ja) 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
US8030003B2 (en) 2004-12-07 2011-10-04 Children's Hospital Medical Center Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3
TWI306862B (en) 2005-01-03 2009-03-01 Hoffmann La Roche Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
CN101578298A (zh) 2006-01-24 2009-11-11 杜门蒂斯有限公司 结合il-4和/或il-13的配体
MX2008014804A (es) 2006-06-02 2009-01-27 Regeneron Pharma Anticuerpos de afinidad elevada a receptor de il-6 humano.
JP4221018B2 (ja) 2006-08-31 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 頭部保護エアバッグ装置
CN101522716B (zh) 2006-10-02 2013-03-20 瑞泽恩制药公司 抗人il-4受体的高亲和力人抗体
WO2008073627A2 (en) 2006-11-03 2008-06-19 Alba Therapeutics Corporation Method of diagnosing and treating asthma
WO2008116165A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Next Safety, Inc. Methods and systems of delivering medication via inhalation
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
US20090062168A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Joseph Timar Process for making a two-cycle gasoline engine lubricant
EP2050764A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
US8637239B2 (en) 2007-11-05 2014-01-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE202008006598U1 (de) 2008-04-11 2008-10-02 Alk-Abelló A/S Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung
US20090264392A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
EP2376656A4 (en) 2008-12-01 2012-05-16 Cincinnati Children S Hospital Medical Ct METHODS FOR DETERMINING THE EFFECTIVENESS OF GLUCOCORTICOID TREATMENT OF SOSHOPHILIC OOPHAGITIS
WO2010120511A2 (en) * 2009-03-31 2010-10-21 Altair Therapeutics, Inc. Method of treating respiratory disorders
US8497528B2 (en) 2010-05-06 2013-07-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method for fabricating a strained structure
RU2403071C1 (ru) * 2009-09-03 2010-11-10 Логина Наталия Алексеевна Способ лечения хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух методом эндоназальной аутолимфоцитотерапии
CN102596237A (zh) 2009-09-07 2012-07-18 Dbv技术公司 治疗嗜酸细胞性食管炎的方法
US8993347B2 (en) 2009-12-17 2015-03-31 Cornell University Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material
ES2569515T3 (es) 2010-03-16 2016-05-11 Airsonett Ab Tratamiento del asma, de la rinitis alérgica y mejora de la calidad del sueño mediante tratamiento con flujo aéreo laminar controlado por temperatura
US20120164080A1 (en) 2010-06-24 2012-06-28 Meritage Pharma, Inc. Methods of treatment for esophageal inflammation
UA111731C2 (uk) 2010-10-06 2016-06-10 Рідженерон Фармасьютікалз, Інк. Стабілізована композиція, яка містить антитіло до рецептора інтерлейкіну-4 (іl-4r), варіанти
EP2661631A4 (en) 2011-01-06 2014-05-21 Childrens Hosp Medical Center EXPRESSION PROFILES FOR OSSOPHAGEAL CYTOKINE IN EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
WO2012177945A2 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis
EP2763683A1 (en) 2011-10-06 2014-08-13 N.V. Nutricia Treatment of eosinophilic esophagitis
AU2012332859A1 (en) 2011-11-01 2014-05-22 Medimmune, Llc Methods for reducing the frequency and severity of acute exacerbations of asthma
BR112014014558A8 (pt) 2011-12-16 2017-07-04 Atopix Therapeutics Ltd composição farmacêutica, uso de um antagonista de crth2 e de um inibidor de bomba de prótons, e, kit para o tratamento de esofagite eosinofílica
WO2013155010A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Children's Hospital Medical Center Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis
EP2677838B1 (en) 2012-06-18 2017-12-06 Whirlpool Corporation Microwave heating apparatus
ES2900342T3 (es) 2012-08-21 2022-03-16 Sanofi Biotechnology Métodos para tratar o prevenir el asma administrando un antagonista de IL-4R
WO2014039461A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
WO2014059178A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Rhode Island Hospital Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis
TWI633891B (zh) 2013-06-04 2018-09-01 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
KR20220029765A (ko) 2014-02-21 2022-03-08 사노피 바이오테크놀로지 Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법
CN106062000B (zh) 2014-02-28 2021-05-28 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗皮肤感染的方法
CN107206073A (zh) 2014-11-14 2017-09-26 赛诺菲生物技术公司 通过施用il‑4r拮抗剂用于治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的方法
CA3014202A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for enhancing efficacy of a vaccine by administering an il-4r antagonist
MA46098A (fr) 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
US10485844B2 (en) 2016-09-22 2019-11-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
CA3079946A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1348465A (zh) * 1999-04-28 2002-05-08 遗传学研究所公司 通过il－13和il－13受体链的拮抗作用治疗纤维化
CN102046658A (zh) * 2007-12-21 2011-05-04 米迪缪尼有限公司 白介素-4受体α(IL-4Rα)-173的结合成员
CN103739711A (zh) * 2008-10-29 2014-04-23 瑞泽恩制药公司 抗人il-4受体的高亲和性人抗体
CN103501814A (zh) * 2010-10-06 2014-01-08 瑞泽恩制药公司 含有抗白介素-4 受体(il-4r)的抗体的稳定制剂
CN105517570A (zh) * 2013-06-21 2016-04-20 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PUBCHEM: "Dupilumab (USAN)，Pubchem SID：172232447", 《PUBCHEM》 *
SANOFI ET AL.: "Sanofi and Regeneron Announce Positive Phase 2 Top-line Dupilumab Results in Patients with Chronic Sinusitis with Nasal Polyps", 《SANOFI》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111526920A (zh) * 2017-10-30 2020-08-11 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法

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