CN111526920A - 通过施用il-4r拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗或预防患者中哮喘及相关病况的方法。本发明中表征的方法包括向有需要的受试者施用包含白介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂(如抗IL‑4R抗体)的治疗性组合物。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法
相关申请
此申请要求2017年10月30日提交的美国临时申请号62/579,120；2018年2月16日提交的62/710,381；2018年3月23日提交的62/647,368；2018年10月8日提交的62/742,736，和2018年5月4日提交的EP申请号EP18305566.4的权益，其中各文件通过提述以其整体并入本文。
发明领域
本发明涉及哮喘和相关病况的治疗和/或预防。更具体地，本发明涉及施用白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂以治疗或预防有需要的患者中的哮喘。
背景
哮喘是以气道高反应性、急性和慢性支气管收缩、气道水肿和粘液堵塞为特征的慢性炎性气道疾病。哮喘的炎症成分被认为涉及许多细胞类型，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和上皮细胞、以及它们的生物产物。哮喘患者最常见表现为气喘、气短、咳嗽、和胸闷等症状。对于大多数哮喘患者，控制剂疗法和支气管扩张剂治疗的方案可提供充分的长期控制。吸入性皮质类固醇(ICS)被认为是控制哮喘症状的“金标准”，且吸入性β2-受体激动剂是当前可用的最有效的支气管扩张剂。研究已经显示ICS与吸入性长效β2-激动剂(LABA)的组合疗法提供了比单独的高剂量ICS更好的哮喘控制。因此，组合疗法已经是对单独低剂量的ICS不受控制的受试者的推荐的治疗。
尽管如此，据估计，5％至10％的患哮喘人群虽然接受了最大程度的抗炎和支气管扩张剂药物的组合的推荐治疗，仍然具有症状性疾病。此外，这种重度哮喘人群由于住院、使用急救服务、和不定期医师就诊而占用高达50％的总卫生费用。许多重度哮喘患者由于多种细胞和分子机制而对ICS反应差，对于在这种重度哮喘人群中的新疗法的需要尚未得到满足。此外，全身性和吸入性皮质类固醇对骨代谢、肾上腺功能、以及儿童成长的长期不利影响促使人们尝试最小化皮质类固醇的使用量。尽管大部分哮喘患者用现有的治疗管理得相当好，但具有重度不受控制的哮喘(例如，重度皮质类固醇难治性哮喘或类固醇不耐受性哮喘)的患者具有极少的可充分控制疾病的治疗处理选项。对疗法无反应性或对疗法缺乏依从性的后果是哮喘失控和最终的哮喘加重。
据估计，45％的重度哮喘患者需要全身性糖皮质激素来控制其疾病，并预防与永久性损害肺组织、进行性固定气道阻塞和肺功能加速下降的风险增加相关的威胁生命的加重。然而，全身性糖皮质激素非选择性地起作用，并与显著的多器官毒性和广泛的免疫抑制有关。需要更安全、更有效的靶向疗法，以防止加重和肺功能损害、改善哮喘症状和控制、以及减少或消除对口服糖皮质激素的需求。
尽管有最大化护理标准控制疗法，但大约20％的哮喘患者具有不受控制的中度至重度疾病，并伴有反复性加重和持续的症状。此人群处于发病(尤其是加重)的风险增加，并占用重要的医疗资源。尽管进行了最大程度的治疗，但这些患者的肺功能已经大幅降低，并且注定不可逆转地进一步丧失肺功能。目前尚无批准的治疗显示出减缓这些患者中的这种不可逆转的下降，或持续且有意义地增加肺功能。
因此，在本领域中需要用于治疗和/或预防哮喘的新型靶向疗法。
发明简述
根据一个方面，提供了一种用于治疗具有重度不受控制的哮喘(例如，重度类固醇依赖性哮喘)的受试者的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述多个维持剂量在包括诱导期、口服皮质类固醇(OCS)减少期和OCS维持期的治疗期期间施用。
在某些示例性实施方案中，维持剂量的抗体或其抗原结合片段每隔一周施用一次(q2w)。在某些示例性实施方案中，维持剂量的抗体或其抗原结合片段每4周施用一次(q4w)。
在某些实施方案中，所述受试者被施用了负荷剂量，且所述受试者被施用了剂量方案为500mg q4w或750mg q4w的维持剂量。
在某些实施方案中，消除了所述负荷剂量。在某些实施方案中，所述受试者被施用了500mg q4w或750mg q4w的剂量方案。
在某些示例性实施方案中，所述负荷剂量为约600mg的所述抗体或其抗原结合片段，和/或每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在某些示例性实施方案中，所述维持剂量的抗体或其抗原结合片段施用至少24周。
在某些示例性实施方案中，第一维持剂量的抗体或其抗原结合片段在所述负荷剂量的抗体或其抗原结合片段之后两周施用。
在某些示例性实施方案中，OCS减少期的长度为约16周。
在某些示例性实施方案中，所述受试者的OCS使用在OCS减少期期间减少。在某些示例性实施方案中，与诱导期相比，所述受试者在维持期使用50％或更少、75％或更少或90％或更少的OCS。在某些示例性实施方案中，所述受试者的OCS使用在维持期减少至约5mg/天或更少。在其它示例性实施方案中，所述OCS是减少的和/或消除的，例如所述受试者已经戒断了先前的OCS剂量。在某些示例性实施方案中，从治疗方案中完全消除了OCS的施用。
在某些示例性实施方案中，所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为少于或等于约150个细胞/μl。在某些示例性实施方案中，所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为大于或等于约150个细胞/μl。在某些示例性实施方案中，所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为大于约300个细胞/μl。
在某些示例性实施方案中，所述受试者经历年化重度哮喘加重的降低。在某些示例性实施方案中，所述受试者经历肺功能的改善，如通过用力呼气容积(FEV1)测量的。在其它实施方案中，所述受试者表现出小气道肺功能的改善和/或小气道炎症的降低。在某些实施方案中，肺功能的改善和炎症的降低是通过在25-75％的肺容积的用力呼气流量(FEF25-75)测量的。
在某些示例性实施方案中，所述受试者的OCS使用在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前被优化。在某些示例性实施方案中，所述OCS是泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone)。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1和2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重和轻链互补决定区(CDR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR序列和三个轻链CDR序列，所述三个重链CDR序列分别包含SEQ ID NO：3、4和5，所述三个轻链CDR序列分别包含SEQ ID NO：6、7和8。在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR和含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人。在某些示例性实施方案中，所述受试者是青少年。在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人或青少年，例如，其为12岁或以上。
在另一方面中，提供了一种用于治疗具有重度不受控制的哮喘(例如，重度类固醇依赖性哮喘)的受试者的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述多个维持剂量在包括诱导期、口服皮质类固醇(OCS)减少期和维持期的治疗期期间施用，且其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1和2的HCVR/LCVR序列对的重和轻链CDR序列。
在另一方面中，提供了一种用于治疗具有重度不受控制的哮喘(例如，重度类固醇依赖性哮喘)的受试者的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的约600mg的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中每个维持剂量为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述多个维持剂量在包括诱导期、口服皮质类固醇(OCS)减少期和维持期的治疗期期间施用，且其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1和2的HCVR/LCVR序列对的重和轻链CDR序列。
在另一方面中，提供了一种用于降低具有中度至重度不受控制的哮喘的受试者中的年化重度加重率的方法，其包括向所述受试者q2w或q4w施用与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
在某些示例性实施方案中，所述剂量为200mg q2w或300mg q2w。
在某些示例性实施方案中，维持剂量的抗体或其抗原结合片段每4周施用(q4w)。
在某些实施方案中，所述受试者被施用了负荷剂量和维持剂量，且所述受试者施用500mg q4w或750mg q4w的剂量方案。
在某些实施方案中，消除了所述负荷剂量。在某些实施方案中，所述受试者被施用了500mg q4w或750mg q4w的剂量方案。
在某些示例性实施方案中，所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数少于约150个细胞/μl、大于或等于约150个细胞/μl或大于约300个细胞/μl。
在某些示例性实施方案中，所述受试者的呼出气一氧化氮分数(FeNO)水平为大于或等于约十亿分之25(ppb)，FeNO水平为大于或等于约50ppb，或FeNO水平为大于或等于约25ppb-约50ppb。
在另一方面中，提供了一种用于改善具有不受控制的中度至重度哮喘的受试者中的FEV1得分的方法，其包括向所述受试者q2w或q4w施用与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
在某些示例性实施方案中，所述剂量以200mg q2w或300mg q2w施用。在某些示例性实施方案中，所述剂量以500mg q4w或750mg q4w施用。
在某些示例性实施方案中，所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数少于约150个细胞/μl、大于或等于约150个细胞/μl、或大于约300个细胞/μl。
在某些示例性实施方案中，所述受试者的呼出气一氧化氮分数(FeNO)水平为大于或等于约十亿分之25(ppb)，FeNO水平大于或等于约50ppb，或FeNO水平为大于或等于约25ppb-约50ppb。
在另一实施方案中，所述受试者在施用所述IL-4R抗体或其片段后第4周、第12周或第24周表现出选自下组的生物标志物降低至少10％、15％、20％或25％：FeNO、嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、骨膜蛋白及胸腺和激活调节趋化因子(TARC)。
在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人。在某些示例性实施方案中，所述受试者是青少年。在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人或青少年，例如，其为12岁或以上。
在其它方面中，本公开提供一种用于改善具有不受控制的中度至重度哮喘的受试者中在25-75％的肺容积下用力呼气流量(FEF25-75)得分的方法，其包括向所述受试者q2w或q4w施用与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方案中，所述剂量为200mg q2w或300mg q2w。在一个实施方案中，所述剂量为500mg q4w或750mg q4w。
在一个实施方案中，所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为少于约150个细胞/μl。在一个实施方案中，所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为大于或等于约150个细胞/μl。在一个实施方案中，所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为大于约300个细胞/μl。
在另一实施方案中，所述受试者的FeNO水平为大于或等于约25ppb。在另一实施方案中，所述受试者的FeNO水平为大于或等于约50ppb。在另一实施方案中，所述受试者的FeNO水平为大于或等于约25ppb-约50ppb。
在另一实施方案中，所述受试者在施用所述IL-4R抗体或其片段后第4周、第12周或第24周表现出选自下组的生物标志物降低至少10％、至少15％、至少20％或至少25％：FeNO、嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、骨膜蛋白及胸腺和激活调节趋化因子(TARC)。
在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人。在某些示例性实施方案中，所述受试者是青少年。在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人或青少年，例如，其为12岁或以上。
在另一方面中，本公开提供一种减少或消除罹患类固醇依赖性重度哮喘的受试者中OCS使用的方法，该方法包括向所述受试者施用负荷剂量的与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中OCS使用降低至少50％或更多、至少75％或更多或至少90％或更多是在施用所述负荷剂量后第24周实现的。
在一个实施方案中，所述OCS使用在施用所述负荷剂量后第24周减少至每天少于5mg。在另一实施方案中，所述OCS在施用所述负荷剂量后的一段时间(例如，1年)后基本消除。在某些实施方案中，所述OCS在施用所述负荷剂量后的第一剂量后40周、45周、50周、52周或更长之后基本消除。
在一个实施方案中，所述维持剂量的抗体或其抗原结合片段每隔一周施用一次(q2w)。在一个实施方案中，所述负荷剂量为约600mg的所述抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另一实施方案中，所述维持剂量的抗体或其抗原结合片段施用至少24周。在一个实施方案中，第一维持剂量的抗体或其抗原结合片段在负荷剂量的抗体或其抗原结合片段之后两周施用。在一个实施方案中，所述OCS是泼尼松或泼尼松龙。
在一个实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1和2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重和轻链互补决定区(CDR)序列。在一个实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR序列和三个轻链CDR序列，所述三个重链CDR序列分别包含SEQ ID NO：3、4和5，所述三个轻链CDR序列分别包含SEQ ID NO：6、7和8。在一个实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
在某些示例性实施方案中，维持剂量的抗体或其抗原结合片段每4周施用(q4w)。
在某些实施方案中，所述受试者被施用了负荷剂量，且所述受试者被施用了500mgq4w和750mg q4w的剂量方案。
在某些实施方案中，消除了负荷剂量。在某些实施方案中，所述受试者被施用了500mg q4w和750mg q4w的剂量方案。
在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人。在某些示例性实施方案中，所述受试者是青少年。在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人或青少年，例如，其为12岁或以上。
在另一方面中，提供了一种用于治疗具有口服皮质类固醇(OCS)-依赖性、中度至重度哮喘的受试者的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1和2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重和轻链互补决定区(CDR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR序列和三个轻链CDR序列，所述三个重链CDR序列分别包含SEQ ID NO：3、4和5，所述三个轻链CDR序列分别包含SEQ ID NO：6、7和8。在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR和含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
在某些示例性实施方案中，所述负荷剂量为约600mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些示例性实施方案中，每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在某些示例性实施方案中，所述负荷剂量为约400mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些示例性实施方案中，每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在某些示例性实施方案中，所述受试者为12岁或以上。
在某些示例性实施方案中，所述OCS为泼尼松或泼尼松龙。
在另一方面中，提供了一种用于治疗具有中度至重度哮喘和共发的中度至重度特应性皮炎的受试者的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
在另一方面中，提供了一种用于治疗具有中度至重度不受控制的哮喘的受试者的方法，其中当所述受试者大于40岁时发生哮喘发作，该方法包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
在另一方面中，提供了一种用于治疗具有中度至重度不受控制的哮喘和共发的慢性鼻窦炎和鼻息肉中的一种或两种的受试者的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
在另一方面中，提供了一种用于治疗具有中度至重度不受控制的哮喘和共发的过敏性鼻炎的受试者的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
在另一方面中，提供了一种用于改善具有中度至重度不受控制的哮喘和共发的过敏性鼻炎的受试者的过敏性鼻炎相关的生活质量的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
在另一方面中，提供了一种用于改善具有口服皮质类固醇依赖性哮喘的受试者的过敏性鼻炎相关的生活质量的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
在某些示例性实施方案中，每日早晚哮喘症状得到改善。
在某些示例性实施方案中，所述口服皮质类固醇依赖性哮喘是口服皮质类固醇依赖性重度哮喘。
在另一方面中，提供了一种用于改善具有口服皮质类固醇依赖性哮喘的受试者中的哮喘控制的方法，其包括向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
在某些示例性实施方案中，健康相关的生活质量得到改善。
在某些示例性实施方案中，所述口服皮质类固醇依赖性哮喘是口服皮质类固醇依赖性重度哮喘。
通过对随后的详细描述、附图、表格和所附权利要求书的综述，其它实施方案会变得显而易见。
附图简述
通过以下结合附图对说明性实施方案的详细描述，会更加充分地理解本发明的前述和其它特征以及优点。此专利的文件含有至少一张制作成彩色的附图/照片。在提出请求并支付必要的费用后，专利局将会提供本专利的带有彩色附图/照片的副本。
图1描绘了3期试验的Venture(EFC13691)研究设计。EOS表示研究结束，EOT治疗结束，OCS口服糖皮质激素，q2w每2周，R随机访问。a在第1天600mg(或匹配的安慰剂)负荷剂量；b在此访问时发生的随机化和第一次研究药品施用；c对于经历哮喘加重的患者，如果需要改变糖皮质激素剂量以允许在随机化之前2周的稳定化，则可以将筛选期增加至10周。
图2描绘了CONSORT图，其显示Venture(EFC13691)研究的患者处置。
图3是显示患者群体的基线人口统计数据的图表。
图4A-图4D以图表形式描绘了在24周治疗期间在意向治疗(ITT)群体中的主要终点和次要终点。图4A描绘了在第24周的主要和次要口服糖皮质激素终点。图4B描绘了重度加重的年化率。图4C描绘了支气管扩张剂前FEV1的变化(以L计)。图4D描绘了FeNO的变化(以ppb计)。
图5A-图5D描绘了基线血液嗜酸性粒细胞亚组第24周结果。图5A描绘了主要终点数据。图5D描述了次要口服糖皮质激素终点数据。
图6A-图6B描绘了基线血液嗜酸性粒细胞亚组在24周治疗期间的重度哮喘加重(图6A)和支气管扩张剂前FEV1(L)(图6B)。
图7描绘了3期试验的Quest研究设计。
图8是Quest研究的患者处置。
图9A-图9B以图表形式描绘了ITT群体中的重度哮喘加重和在由基线血液嗜酸性粒细胞≥150和≥300个细胞/μl定义的亚组中的重度哮喘加重(图9A)和由基线FeNO水平＜25ppb、≥25至50ppb及≥50ppb定义的亚组中的重度哮喘加重(图9B)。
图10A-图10C描绘了ITT群体中FEV1从基线开始随时间的变化(图10A)，在第12周由基线血液嗜酸性粒细胞≥150和≥300个细胞/μl定义的亚组中FEV1从基线开始随时间的变化(图10B)，以及由基线FeNO水平＜25ppb、≥25至50ppb及≥50ppb定义的亚组中FEV1从基线开始随时间的变化(图10C)。
图11A-图11B以图表形式描绘了具有高(≥25ppb)或低(＜25ppb)基线FeNO水平以及高(≥150个细胞/μl)或低(＜150个细胞/μl)基线血液嗜酸性粒细胞的患者中的重度哮喘加重(图11A)和从基线开始的变化(图11B)的事后(post hoc)分析。
图12描绘了青少年(n＝107)和成年人(n＝1795)的基线人口统计和临床特征。粗体突出显示亚组之间的关键区别。FeNO，呼出气一氧化氮分数；LABA，长效β-激动剂；SD，标准偏差。
图13A-图13B以图表形式描绘了总体意向治疗(ITT)群体中重度加重的减轻和改善的FEV1。浅灰色圆圈，1.14mL安慰剂；深灰色圆圈，2mL安慰剂；三角形，200mg q2wdupilumab(度匹鲁单抗)；Xs，300mg q2w dupilumab。***P＜0.001，对比安慰剂。CI，置信区间；LS，最小二乘；SE，标准误差；箭头，主要终点。
图14A-图14B以图表形式描绘了青少年和成人中的重度加重的减轻。浅灰色圆圈，1.14mL安慰剂；深灰色圆圈，2mL安慰剂；橙色，200mg q2w dupilumab；蓝色，300mg q2wdupilumab。***P＜0.001对比安慰剂；NS，非显著。
图15A-图15B以图表形式描绘了青少年和成人在第12周和第52周改善的FEV1。尽管基线水平较高，但青少年具有更大的FEV1增加。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001，对比安慰剂。
图16A-图16B以图表形式描绘了青少年和成人在52周治疗期间改善的FEV1。*P＜0.05、**P＜0.01，对比安慰剂。
图17描绘了在亚组(安全性群体)之间可比较的不良事件概貌。嗜酸性粒细胞增多症被确定为AE，其中HLT为嗜酸性粒细胞病症，或者PT为嗜酸性粒细胞计数增加。HLT，高位项(high-level term)；PT，优先项(preferred term)；SAE，严重不良事件；TEAE，治疗紧急不良事件。
图18A-图18B以图表形式描绘了在52周治疗期间青少年和成人中预测的FEV1百分比的改善。浅灰色圆圈，1.14mL安慰剂；深灰色圆圈，2mL安慰剂；三角形，200mg q2wdupilumab；Xs，300mg q2w dupilumab。*P＜0.05、**P＜0.01，对比安慰剂。
图19A-图19B以图表形式描绘了在52周治疗期间青少年和成人中的FeNO水平。浅灰色圆圈，1.14mL安慰剂；深灰色圆圈，2mL安慰剂；三角形，200mg q2w dupilumab；Xs，300mg q2w dupilumab。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001，对比安慰剂。
图20A-图20B以图表形式描绘了在52周治疗期间在青少年和成人中ACQ-5得分。浅灰色圆圈，1.14mL安慰剂；深灰色圆圈，2mL安慰剂；三角形，200mg q2w dupilumab；Xs，300mg q2w dupilumab。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001，对比安慰剂。
图21A-图21B以图表形式描绘了在52周治疗期间在青少年和成人中AQLQ得分。浅灰色圆圈，1.14mL安慰剂；深灰色圆圈，2mL安慰剂；三角形，200mg q2w dupilumab；Xs，300mg q2w dupilumab。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001，对比安慰剂。
图22描绘了根据青少年和成人亚组(安全性群体)在≥10％的患者中发生的TEAE(PT)。
图23描绘了结膜炎TEAE信息(安全性群体)。
图24描绘了嗜酸性粒细胞增多症TEAE信息(安全性群体)。嗜酸性粒细胞增多症被鉴定为AE，其中HLT为嗜酸性粒细胞病症，或者PT为嗜酸性粒细胞计数增加。
图25A-图25D描绘了在24周治疗期间dupilumab对ITT群体中(图25A)和在第24周减少OCS使用100％的患者的亚组中(图25B)的AM症状得分的影响，以及dupilumab对ITT群体中(图25C)和在第24周减少OCS使用100％的患者的亚组中(图25D)的PM症状得分的影响。*P＜0.05、***P＜0.001。SE，标准误差。三角形，安慰剂；圆圈，300mg q2w dupilumab。
图26A-图26B描绘了对具有OCS依赖性重度哮喘的患者中的哮喘控制和HRQoL的影响，其显示ACQ-5得分(图26A)和AQLQ总体得分(图26B)。*P＜0.05，*P＜0.01，***P＜0.001。SE，标准误差。所有量度的最小临床重要差异为0.5。三角形，安慰剂；圆圈，300mg q2wdupilumab。
图27描述了dupilumab对具有不受控制的、中度-重度-哮喘的患者中重度加重率、FEV1和FEV1/FVC比率的影响，该患者在哮喘发作时＞40岁，且具有基线支气管扩张剂后FEV1/FVC＜0.7或≥0.7。
发明详述
在描述本发明之前应当理解，本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可以变化。还应当理解，本文中使用的术语是仅仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限定。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文中使用的，就特定列举的数值使用时，术语“约”意指该值可以从所列举的数值变化不超过1％。例如，如本文中使用的，表述“约100”包括99和101及其间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4，等)。
如本文中使用的，术语“治疗”(“treat”、“treating”等等)意指减轻症状、在暂时或永久基础上消除症状的原因、或预防或减缓所提到的病症或病况的症状的出现。
下面将描述典型的方法和材料，尽管在本发明的实践中可以使用任何类似于或等同于本文中所描述的方法和材料。本文中提及的所有出版物均通过提述以其整体并入本文。
用于降低哮喘加重的发生率的方法
本发明包括用于降低在有需要的受试者中哮喘加重的发生率的方法，其包括向该受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。根据某些实施方案，所述IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段。可在本发明表征的方法的语境中使用的示例性抗IL-4R抗体在本文的其它地方进行描述。如本文使用的，表述“哮喘加重”意指哮喘的一种或多种症状或指标的严重程度和/或频率和/或持续时间的增加。“哮喘加重”还包括受试者呼吸健康的任何恶化，该恶化需要对哮喘的治疗干预(如，例如，类固醇治疗、吸入性皮质类固醇治疗、住院等)，或可通过对哮喘的治疗干预来治疗。有两种类型的哮喘加重事件：哮喘失控(LOAC)事件和重度加重事件。
根据某些实施方案，哮喘失控(LOAC)事件被定义为以下一种或多种：(a)连续2天在24小时期间大于或等于6次额外的(与基线相比)沙丁胺醇/阿布叔醇(salbutamol/albuterol)或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇(levosalbutamol/levalbuterol)缓解性喷雾，或(b)ICS增加到大于或等于第2次访问时剂量的4倍，和(c)使用全身性皮质类固醇大于或等于3天，或(d)由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院或到急诊室访问。
在某些情况下，哮喘加重可以归类为“重度哮喘加重事件”。重度哮喘加重事件意指这样的事件，其需要以采用相当于事件发生前剂量的四倍或四倍以上的剂量的全身性皮质类固醇或吸入性皮质类固醇治疗的形式立即干预。根据某些实施方案，重度哮喘加重事件定义为需要如下的哮喘恶化：使用全身性皮质类固醇大于或等于3天；或由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院或到急诊室就诊。因此，一般表述“哮喘加重”包括和涵盖“重度哮喘加重”的更具体的子类。因此，本发明包括用于降低在有需要的患者中的重度哮喘加重的发生率的方法。
哮喘加重的“发生率降低”意指，已经接受了包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的受试者在治疗后经历的哮喘加重少于治疗前(即，加重减少至少一次)，或在开始用该药物组合物治疗后至少4周(例如，4周、6周、8周、12周、14周、或更多周)不经历哮喘加重。或者，哮喘加重的“发生率降低”意指在施用该药物组合物之后，受试者经历哮喘加重的可能性相比尚未接受该药物组合物的受试者降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、或更多)。
本发明包括用于降低有需要的受试者中的哮喘加重的发生率的方法，所述方法包括向该受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物并且向该受试者施用一个或多个维持剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)和/或一个或多个维持剂量的第二控制剂，例如，长效β-激动剂(LABA)或白三烯受体拮抗剂(LTA)。适合的ICS包括但不限于，氟替卡松(例如，丙酸氟替卡松、例如，FloventTM)、布地奈德、莫米松(例如，糠酸莫米松、例如，AsmanexTM)、氟尼缩松(例如，AerobidTM)、醋酸地塞米松/苯巴比妥/茶碱(例如，AzmacortTM)、二丙酸倍氯米松HFA(QvarTM)，等等。适合的LABA包括但不限于，沙美特罗(例如，SereventTM)、福莫特罗(例如，ForadilTM)，等等。适合的LTA包括但不限于，孟鲁司特(例如，SingulaireTM)、扎鲁司特(例如，AccolateTM)，等等。
本发明包括用于降低有需要的受试者中的哮喘加重的发生率的方法，所述方法包括向该受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物并且向该受试者施用一种或多种缓解药物，以消除或减少一种或多种哮喘相关症状。适合的缓解药物包括但不限于，速效β2-肾上腺素能受体激动剂，如，如阿布叔醇(albuterol)(即，沙丁胺醇(salbutamol)，例如，ProventilTM、VentolinTM、XopenexTM等等)、吡布特罗(例如，MaxairTM)、间羟异丙肾上腺素(例如，AlupentTM)等等。
用于改善哮喘相关参数的方法
本发明还包括用于改善有需要的受试者中的一种或多种哮喘相关参数的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。哮喘加重发生率的降低(如上所述)可与一种或多种哮喘相关参数的改善相关联；然而，此类关联不一定在所有情况下观察到。
“哮喘相关参数的实例”包括：(1)1秒用力呼气容积(FEV1)自基线(在第12周时)的相对变化百分比；(2)如通过在25-75％的肺容积的用力呼气流量(FEF25-75)测量的自基线(例如，在第12周时)的相对变化百分比；(3)在治疗期期间哮喘失控事件的年化比率；(4)在治疗期期间重度加重事件的年化比率；(5)在治疗期期间哮喘失控事件前的时间；(6)在治疗期期间重度加重事件前的时间；(7)在整个研究期期间哮喘失控事件前的时间；(8)在整个研究期期间重度加重事件前的时间；(9)医疗资源利用；(10)在第12周如下各项自基线的变化：在i)晨间和晚间哮喘症状得分、ii)ACQ-5得分、iii)AQLQ得分、iv)晨间和晚间PEF、v)用于缓解症状的沙丁胺醇/阿布叔醇或左旋沙丁胺醇/左旋阿布叔醇的吸入数目/天、vi)夜间觉醒；(11)在第12周和第24周如下各项自基线的变化：i)22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)、ii)医院焦虑抑郁评分(HADS)、iii)EuroQual问卷(EQ-5D-3L或EQ-5D-5L)。“哮喘相关参数的改善”意指FEV1、AM PEF或PM PEF中的一者或多者自基线增加和/或每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用、ACQ5得分、平均夜间觉醒或SNOT-22得分中的一者或多者自基线降低。如本文中使用的，术语“基线”，就哮喘相关参数而言，意指患者在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前或之时的哮喘相关参数的数值。
为了确定哮喘相关参数是否已经“改善”，在基线和在施用本文中所述的药物组合物之后的时间点对该参数定量。例如，可在用所述药物组合物进行初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更长的时间测量哮喘相关参数。该参数在治疗开始后的特定时间点的值与该参数在基线的值之间的差用于确定该哮喘相关参数是否已有“改善”(例如，增加或降低，视情况而定，取决于被测量的具体参数)。
如本文中使用的，术语“获取(“acquire”、“acquiring”)”，是指通过“直接获取”或“间接获取”物理实体或值(如哮喘相关参数)而获得对物理实体或值(例如，数值)的占有。“直接获取”意指进行某个过程(例如，进行合成或分析方法)以获得物理实体或值。“间接获取”是指从另一方或另一来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收物理实体或值。直接获取物理实体包括进行这样的过程，该过程包括某种物理物质(例如，起始材料)的物理变化。示例性变化包括：从两种或更多种起始材料制造物理实体，剪切或破碎物质，分离或纯化物质，将两个或更多个分离的实体合并为混合物，进行包括断裂或形成共价或非共价键的化学反应。直接获取某个值包括进行这样的过程，该过程包括样品或另一种物质的物理变化，例如进行包括物质(例如样品、分析物、或试剂)中的物理变化的分析过程(有时在本文中称为“物理分析”)。
间接获取的信息可以以报告的形式提供，例如，以纸质或电子形式提供，如从在线数据库或应用程序(“App”)提供。所述报告或信息可由，例如，医疗机构(如医院或诊所)；或医疗保健提供者(如医生或护士)来提供。
1秒用力呼气容积(FEV1)。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致1秒用力呼气容积(FEV1)自基线增加。测量FEV1的方法是本领域已知的。例如，可使用符合2005美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)建议的肺活量计来测量患者的FEV1。ATS/ERS肺活量测定标准(ATS/ERS Standardization of Spirometry)可用作指南。肺活量测定通常在上午6时和10时之间，在阿布叔醇停药至少6小时之后进行。肺功能测试通常以坐位测量，记录最高的测量结果用于FEV1(以升计)。
本发明包括导致在用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后的第12周FEV1自基线增加至少0.05L的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂引起在第12周时FEV1自基线增加约0.05L、0.10L、0.12L、0.14L、0.16L、0.18L、0.20L、0.22L、0.24L、0.26L、0.28L、0.30L、0.32L、0.34L、0.36L、0.38L、0.40L、0.42L、0.44L、0.46L、0.48L、0.50L、或更多。
FEF25-75％。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致FEF25-75％自基线增加。用于测量FEF的方法是本领域已知的。例如，可使用符合2005美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)建议的肺活量计来测量患者的FEF25-75％。FEF25-75(25％-75％的用力呼气流量)是一个人在最大呼气(即，用力肺活量或FVC)过程中可排出其空气的中间一半时的速度(以升每秒计)。该参数与从已被呼气的FVC的25％的点到已被呼气的FVC的75％的点的平均流量有关。受试者的FEF25-75％提供有关小气道功能的信息，如小气道疾病和/或炎症的程度。FEF25-75的变化是阻塞性肺疾病的早期指标。在某些实施方案中，FEF25-75％参数的改善和/或增加为与基线相比至少10％、25％、50％或更多的改善。在某些实施方案中，本发明的方法导致受试者的正常FEF25-75％值(例如，值的范围从平均值的50-60％到多至130％)。
晨间和晚间峰值呼气流量(PEF)(AM PEF和PM PEF)。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致晨间(AM)和/或晚间(PM)峰值呼气流量(PEF AM和/或PM PEF)自基线增加。用于测量PEF的方法是本领域已知的。例如，根据一种用于测量PEF的方法，发给患者电子PEF计，用于记录晨间(AM)和晚间(PM)PEF(以及每日沙丁胺醇使用、晨间和晚间哮喘症状得分、以及由于需要抢救药物的哮喘症状而夜间觉醒的数目)。指导患者使用该装置，并给患者提供关于使用电子PEF计的书面说明书。此外，医学专业人员可指导患者如何将相关变量记录在电子PEF计中。AM PEF通常在起床(上午6点-10点)后15分钟内，在服用任何沙丁胺醇之前进行。PM PEF通常在晚间(下午6点-10点)，在服用任何沙丁胺醇之前进行。受试者应尽量在测量其PEF之前停用沙丁胺醇至少6小时。由患者进行三次PEF尝试，所有3个值均由电子PEF计记录。通常，将最高值用于评价。可计算在施用第一剂量的包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前的7天时间记录的平均AM测量结果作为基线AM PEF，并可计算在施用第一剂量的包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前的7天时间记录的平均PM测量结果作为基线PMPEF。
本发明包括导致在开始用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物治疗后的第12周时的AM PEF和/或PM PEF自基线增加至少1.0L/分钟的治疗方法。例如，根据本发明，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周时PEF自基线增加约0.5L/分钟、1.0L/分钟、1.5L/分钟、2.0L/分钟、2.5L/分钟、3.0L/分钟、3.5L/分钟、4.0L/分钟、4.5L/分钟、5.0L/分钟、5.5L/分钟、6.0L/分钟、6.5L/分钟、7.0L/分钟、7.5L/分钟、8.0L/分钟、8.5L/分钟、9.0L/分钟、9.5L/分钟、10.0L/分钟、10.5L/分钟、11.0L/分钟、12.0L/分钟、15L/分钟、20L/分钟、或更多。
沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致每日沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇使用自基线降低。沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇吸入的数目可以每天由患者记录在日记、PEF计、或其他记录装置中。在用本文所述的药物组合物治疗期间，通常可以对症按需使用沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇，而不是定期或预防性使用。可以基于在施用第一剂量的包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前的7天时间的均值来计算沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇的基线吸入数目/天。
本发明包括导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周时的沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用自基线减少至少0.25次喷雾/天的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂引起在第12周时的沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用自基线减少约0.25次喷雾/天、0.50次喷雾/天、0.75次喷雾/天、1.00次喷雾/天、1.25次喷雾/天、1.5次喷雾/天、1.75次喷雾/天、2.00次喷雾/天、2.25次喷雾/天、2.5次喷雾/天、2.75次喷雾/天、3.00次喷雾/天、或更多。
OCS使用。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂可与OCS(如口服泼尼松)联合使用。OCS施用的数目可以每天由患者记录在日记、PEF计、或其他记录装置中。在用本文所述的药物组合物治疗期间，通常可以偶尔短期使用泼尼松来控制急性哮喘发作，例如，其中支气管扩张剂和其它抗炎剂未能控制症状的发作。在其它方面中，泼尼松可与ICS同时使用或作为ICS的替代。可以以约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg的剂量施用口服泼尼松。任选地，可每日一次或每日多次(例如，每日两次、每日三次、每日四次等)施用OCS。
在某些示例性实施方案中，本发明提供了用于减少或消除受试者对OCS使用的依赖性的方法。减少或消除类固醇依赖性是高度有利和合意的。在某些实施方案中，施用IL-4R抗体治疗后的一段时间(例如，在第24周)，实现OCS剂量50％或更多的减少(例如，50％、60％、70％、80％、90％或更多)。在某些实施方案中，在施用所述负荷剂量后的第一剂量后40周、45周、50周、52周或更长时间后，基本上消除了OCS。在其它实施方案中，OCS使用水平降低至少于5mg每天(例如，每天少于5mg、4mg、3mg、2mg或更少)。在其它实施方案中，在用IL4R抗体或其片段治疗后的3个月、6个月、9个月或1年后基本上消除了对OCS使用的依赖性。
5项哮喘控制问卷(ACQ)得分。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致五项目哮喘控制问卷(ACQ5)得分自基线降低。ACQ5是经验证的评价哮喘控制的问卷。
本发明包括导致开始用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物治疗后第12周时的ACQ5得分自基线降低至少0.10分的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂引起在第12周时的ACQ得分自基线降低约0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分、或更多。
夜间觉醒。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致夜间觉醒的平均数目自基线减少。
在某些实施方案中，所述方法使在开始治疗后第12周时的夜间觉醒的平均数目自基线减少至少约0.10次/夜。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可引起第12周时的夜间觉醒的平均数目从基数减少约0.10次/夜、0.15次/夜、0.20次/夜、0.25次/夜、0.30次/夜、0.35次/夜、0.40次/夜、0.45次/夜、0.50次/夜、0.55次/夜、0.60次/夜、0.65次/夜、0.70次/夜、0.75次/夜、0.80次/夜、0.85次/夜、0.90次/夜、0.95次/夜、1.0次/夜、2.0次/夜、或更多。
22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)得分。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)自基线降低。SNOT-22是经验证的问卷，用于评定慢性鼻窦炎对生活质量的影响(Hopkins等，2009，Clin.Otolaryngol.34：447-454)。
本发明包括导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周时的SNOT-22得分自基线降低至少1分的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可导致在第12周时的SNOT-22得分自基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分、或更多。
生物标志物。在某些实施方案中，所述受试者经历肺功能的改善，如通过生物标志物测量的，例如，与重度类固醇依赖性哮喘或重度不受控制的哮喘相关的生物标志物。例如，该生物标志物可以是呼出气一氧化氮分数(FeNO)、嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、骨膜蛋白或或胸腺和激活调节趋化因子(TARC)。在某些实施方案中，肺功能的改善是通过在治疗后第4周、第12周或第24周时的降低或增加(视情况而定)指示的。
用于治疗哮喘的方法
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗有需要的受试者中的哮喘(包括例如中度至重度未受控制的哮喘或未充分控制的哮喘)的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述方法可用于治疗受试者中的中度至重度未受控制的哮喘。
如本文中使用的，术语“哮喘”可与“间歇性哮喘”或“支气管哮喘”互换地使用。“哮喘”、“支气管哮喘”和“间歇性哮喘”指其中下列情况的一者或任何组合为真的哮喘：症状出现2天/周或更少；症状不干扰正常活动；夜间症状出现少于2天/月；或受试者在无哮喘发作时的一种或多种肺功能测试是正常的(例如，大于80％的峰值呼气流量(PEF)和/或1秒用力呼气容积(FEV1))。
如本文中使用的，术语“持续性哮喘”或“持续性支气管哮喘”是指比(支气管)哮喘/间歇性(支气管)哮喘更严重的哮喘。罹患持续性哮喘或持续性支气管哮喘的受试者经历下列情况的一者或多者：症状超过2天/周；症状干扰正常活动；夜间症状出现超过2天/月；或受试者在无哮喘发作时一种或多种肺功能测试不正常(例如，小于80％的峰值呼气流量(PEF)和/或1秒用力呼气容积(FEV1))；受试者依赖于每日哮喘控制药物；受试者在重度哮喘发作之后的过去一年中采用了超过一次的全身性类固醇；或每周使用短效β-2激动剂超过两天用于缓解哮喘症状。
哮喘/间歇性哮喘、支气管哮喘/间歇性支气管哮喘和持续性哮喘/持续性支气管哮喘可被归类为“轻度”、“中度”、“重度”或“中度至重度”。“轻度间歇性哮喘”或“轻度间歇性支气管哮喘”被定义为具有少于每周一次的症状，并具有≥80％的峰值呼气流量(PEF)或1秒用力呼气容积(FEV1)。“轻度持续性哮喘”或“轻度持续性支气管哮喘”的差异在于症状频率大于每周一次但少于每日一次，并且FEV1或PEF的变异性＜20％-30％。“中度间歇性哮喘”或“中度间歇性支气管哮喘”被定义为具有少于每周一次的症状，并具有60-80％的峰值呼气流量(PEF)或1秒用力呼气容积(FEV1)。“中度持续性哮喘”或“中度持续性支气管哮喘”被定义为具有每日症状、可能影响活动和/或睡眠的加重、超过每周一次的夜间症状、每日使用吸入性短效β-2激动剂并具有60-80％的峰值呼气流量(PEF)或1秒用力呼气容积(FEV1)。“重度间歇性哮喘”或“重度间歇性支气管哮喘”被定义为具有少于每周一次的症状，并具有60％的峰值呼气流量(PEF)或1秒用力呼气容积(FEV1)。“重度持续性哮喘”或“重度持续性支气管哮喘”被定义为具有每日症状、可能影响活动和/或睡眠的频繁加重、频繁夜间症状、身体活动受限、每日使用吸入性短效β-2激动剂并具有60％的峰值呼气流量(PEF)或1秒用力呼气容积(FEV1)。“中度至重度间歇性哮喘”或“中度至重度间歇性支气管哮喘”被定义为具有在中度间歇性哮喘/中度间歇性支气管哮喘和重度间歇性哮喘/重度间歇性支气管哮喘症状之间的症状。“中度至重度持续性哮喘”或“中度至重度持续性支气管哮喘”定义为具有在中度持续性哮喘/中度持续性支气管哮喘和重度持续性哮喘/重度持续性支气管哮喘症状之间的症状。
如本文中使用的，术语“未充分控制的哮喘”是指如由“Expert PanelReport3：Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma，”NationalHeart，BloodandLung Institute，NIH，Aug.28，2007所定义的其哮喘“未良好控制”或“控制很差”的患者。“未良好控制的哮喘”被定义为具有每周超过两天的症状、每周夜间觉醒一到三次、正常活动受到一定的限制、每周超过两天使用短效β2激动剂控制症状、FEV1为预期和/或个人最佳的60-80％、ATAQ得分为1-2、ACQ得分为1.5或更高、以及ACT得分为16-19。“控制很差的哮喘”被定义为全天具有症状、每周夜间觉醒四次或更多、正常活动极度受限、每天使用几次短效β2激动剂控制症状、FEV1小于预期和/或个人最佳值的60％、ATAQ得分为3-4、ACQ得分不适用(N/A)、以及ACT得分小于或等于15。
在一些实施方案中，如果受试者收到基于全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及一个或多个下述标准来自医师的“中度至重度未受控制的”哮喘的诊断，则将受试者鉴定为具有中度至重度未受控制的哮喘，所述标准为：i)用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS每日剂量)进行的现有治疗，其中在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前用稳定剂量的ICS/LABA持续治疗大于或等于1个月；ii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前FEV1为预期正常值的40％到80％；iii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的ACQ-5得分大于或等于1.5；iv)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇/阿布叔醇之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的1年之内已经经历了任何下列事件：a)对于恶化的哮喘用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，b)对于恶化的哮喘住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
“重度哮喘”是指其中通过用吸入性皮质类固醇和额外的控制剂(例如，长效吸入性β2激动剂、孟鲁司特和/或茶碱)高剂量治疗或通过口服皮质类固醇治疗(例如，持续至少6个月/年)不能实现充分控制，或者当减少治疗时丧失充分控制的哮喘。在某些实施方案中，重度哮喘包括用高剂量ICS和至少一种额外的控制剂(例如，LABA、孟鲁司特或茶碱)或口服皮质类固醇＞6个月/年进行治疗的哮喘，其中如果治疗减少，则下列的至少一种发生或会发生：ACT＜20或ACQ＞1.5；在最近的12个月中至少2次加重；在最近的12个月中在医院中治疗的或需要机械通气的至少1次加重；或FEV1＜80％(如果FEV1/FVC低于正常值的下限)。
“类固醇依赖性哮喘”是指需要一个或多个如下治疗的哮喘：在过去的12个月中，频繁、短期口服皮质类固醇治疗冲击；在过去的12个月中定期使用高剂量吸入性皮质类固醇；定期使用注射的长效皮质类固醇；每日使用口服皮质类固醇；隔日口服皮质类固醇；或在过去一年中长期使用口服皮质类固醇。
“口服皮质类固醇依赖性哮喘”是指受试者在12个月的时间内具有≥3次30天口服皮质类固醇(OCS)填充，和首次OCS填充的12个月内的原发性哮喘诊断。具有OCS依赖性哮喘的受试者还可经历如下中的一种或任何组合：已经接受医师处方的LABA和高剂量ICS(总每日剂量＞500μg丙酸氟替卡松干粉制剂当量)至少3个月(ICS和LABA可为组合产品的一部分或通过单独吸入剂给予)；根据标准护理实践，已经接受额外的维持哮喘控制剂药物，例如，白三烯受体拮抗剂(LTRA)、茶碱、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、次要ICS和色酮(cromones)；接受剂量为≥7.5至≤30mg的OCS(泼尼松或泼尼松龙当量)，用于治疗哮喘；已接受每隔一天施用的OCS剂量(或每隔一天的不同剂量)；晨间支气管扩张剂前(BD)FEV1＜80％预测的正常值；具有如通过BD后(阿布叔醇/沙丁胺醇)FEV1可逆性≥12％和≥200mL(施用4次喷雾阿布叔醇/沙丁胺醇后15-30分钟)记录的哮喘的证据；在12个月内有至少一次哮喘加重事件史。
在一个方面中，提供了用于治疗哮喘的方法，其包括：(a)选择表现出血液嗜酸性粒细胞水平为至少300个细胞/微升的患者；和(b)向该患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在另一方面中，提供了用于治疗哮喘的方法，其包括：(a)选择表现出血液嗜酸性粒细胞水平为200-299个细胞/微升的患者；和(b)向该患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在另一方面中，提供了用于治疗哮喘的方法，其包括：(a)选择表现出血液嗜酸性粒细胞水平为少于200个细胞/微升的患者；和(b)向该患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在相关方面中，提供了包括针对背景疗法的添加疗法的用于治疗哮喘的方法。在某些实施方案中，施用IL-4R拮抗剂作为接受背景疗法一段时间(例如，1周、2周、3周、1个月、2个月、5个月、12个月、18个月、24个月、或更长)(也称为“稳定期”)的哮喘患者的添加疗法。在一些实施方案中，背景疗法包括ICS和/或LABA。
在一些实施方案中，本发明包括用于降低哮喘患者对用于治疗一种或多种哮喘加重的ICS和/或LABA的依赖性的方法，所述方法包括：(a)选择具有用包括ICS、LABA、或其组合的背景哮喘疗法未控制住的中度至重度哮喘的患者；和向该患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明涵盖治疗或减轻与哮喘相关的病况或并发症的方法，所述病况或并发症如慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎、过敏性真菌鼻窦炎、过敏性支气管肺曲霉病、联合气道疾病(unified airway disease)、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strausssyndrome)、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、和运动诱发型支气管痉挛。
本发明还包括用于治疗持续性哮喘的方法。如本文中使用的，术语“持续性哮喘”意指受试者至少每周一次在白天和/或在夜间有症状，症状持续数小时至数天。在某些替代的实施方案中，持续性哮喘是“轻度持续性的”(例如，超过一周两次，但少于每日一次，症状严重到足以干扰日常活动或睡眠和/或其中肺功能正常或可通过吸入支气管扩张剂逆转)，“中度持续性的”(例如，症状每日出现，至少每周一次中断睡眠和/或肺功能中度异常)，或“重度持续性的”(例如，尽管正确使用批准的药物治疗但症状持续和/或其中肺功能受到严重影响)。
白介素-4受体拮抗剂
本发明表征的方法包括向有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗组合物。如本文中使用的，“IL-4R拮抗剂”是与IL-4R结合或相互作用，并且当IL-4R在体外或体内表达于细胞时抑制IL-4R的正常生物信号传导功能的任何作用剂。IL-4R拮抗剂的类别的非限制性实例包括小分子IL-4R拮抗剂、抗IL-4R适配体、基于肽的IL-4R拮抗剂(例如，“肽体”(peptibody)分子)、和特异性结合人IL-4R的抗体或抗体的抗原结合片段。根据某些实施方案，IL-4R拮抗剂包含可在本发明表征的方法的语境中使用的抗IL-4R抗体，其在本文的其它地方进行描述。例如，在一个实施方案中，IL-4R拮抗剂是与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段，且包含分别来自SEQ ID NO：1和2的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)的重链和轻链(互补决定区)CDR序列。
术语“人IL4R”(hIL-4R)是指与白细胞介素-4(IL-4)，如IL-4Rα特异性结合的人细胞因子受体。
术语“抗体”是指包含4条多肽链(经由二硫键互相连接的2条重(H)链和2条轻(L)链)的免疫球蛋白分子、以及它们的多聚体(例如IgM)。每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含3个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含1个结构域(CL1)。VH区和VL区可被进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，互补决定区与更为保守的被称为框架区(FR)的区域间隔。VH和VL各自由3个CDR和4个FR组成，按下列顺序从氨基端到羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的实施方案中，抗IL-4R抗体的FR(或其抗原结合部分)可与人种系序列相同，或可以是天然或人工修饰的。可基于两个或多个CDR的并排分析(side-by-side analysis)来定义氨基酸共有序列。
术语“抗体”还包括全抗体分子的抗原结合片段。如本文中使用的，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”，等等，包括与抗原特异性结合以形成复合物的任何天然存在的、酶法可获得的、合成的、或遗传工程化的多肽或糖蛋白。可以例如使用任何适合的标准技术如蛋白水解消化或重组基因工程技术(涉及编码抗体可变域和任选地恒定域的DNA的操作和表达)从全抗体分子衍生出抗体的抗原结合片段。此类DNA是已知的和/或可从例如商业来源、DNA文库(包括，例如，噬菌体抗体文库)容易获得，或可为合成的。可将DNA测序，并用化学手段或通过使用分子生物学技术操作DNA，例如以将一个或多个可变和/或恒定域安排为合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或缺失氨基酸等等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab′)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)或限制性FR3-CDR3-FR4肽的氨基酸残基组成的最小识别单位。其他工程化分子，如域特异性抗体、单域抗体、域缺失的抗体、嵌合抗体、CDR移植的抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块化免疫药物(small modular immunopharmaceuticals，SMIP)、和鲨鱼可变IgNAR域，也涵盖在表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段会通常包含至少一个可变域。可变域可为任何大小或氨基酸组成的，并且一般会包含与一个或多个框架序列邻近或合框的至少一个CDR。在具有与VL域相关联的VH域的抗原结合片段中，VH和VL域可相对于彼此以任何适合的安排而被定位。例如，可变区可以是二聚的，并含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可含有单体VH或VL域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可含有与至少一个恒定域共价连接的至少一个可变域。可在本文所述的抗体的抗原结合片段中发现的可变域和恒定域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变域和恒定域的任何构型(包括以上列出的任何示例性构型)中，可变域和恒定域可以彼此直接连接，或可通过全部或部分铰链或接头区连接。铰链区可由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，这些氨基酸导致单个多肽分子中相邻的可变域和/或恒定域之间的柔性或半柔性联接，通常铰链区可由2至60个氨基酸，典型地5至50个，或典型地10至40个氨基酸组成。而且，本文所述的抗体的抗原结合片段可包含上面列出的任何可变域和恒定域构型以彼此非共价缔合和/或与一个或多个单体的VH或VL域非共价缔合(例如通过二硫键)而成的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)。
正如全抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性(例如，双特异性)的。抗体的多特异性抗原结合片段通常会包含至少两个不同的可变域，其中每个可变域能够特异性结合单独的抗原、或同一抗原上的不同表位。使用本领域中可用的常规技术，任何多特异性抗体形式均可适用于在本文所述的抗体的抗原结合片段的语境中。
抗体的恒定区对于抗体固定补体并介导细胞依赖性细胞毒性的能力是重要的。因而，可基于其对于抗体介导细胞毒性是否合意来选择抗体的同种型。
术语“人抗体”包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明表征的人抗体可仍然包括并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机诱变或定点诱变或通过体内体细胞突变而引入的突变)，例如在CDR中，特别是在CDR3中。然而，术语“人抗体”不包括其中衍生自另一哺乳动物物种种系如小鼠的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。
术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组、组合的人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)，从用人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)分离的抗体(参见例如，Taylor等，(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接为其它DNA序列的任何其它手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用人Ig序列转基因动物时，为体内体细胞诱变)，因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然衍生自人种系VH和VL序列或与人种系VH和VL序列相关，但所述氨基酸序列并不天然存在于体内人抗体种系库中的序列。
人抗体可以以两种与铰链异质性(hinge heterogeneity)相关的形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kDa的稳定的四链构建体，其中所述二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在第二种形式中，二聚体并不经链间的二硫键连接，而形成由共价偶联的轻链和重链组成的约75-80kDa的分子(半抗体)。这些形式即使在亲和纯化之后也极难分离。
第二种形式在多种完整IgG同种型中出现的频率是由于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异所致。在人IgG4铰链的铰链区内的单个氨基酸取代可将第二种形式的出现(Angal等，(1993)Molecular Immunology 30：105)显著降低至使用人IgG1较链通常观察到的水平。本发明涵盖在铰链区、CH2或CH3区中具有一个或多个突变的抗体，所述突变可为合意的，例如在生产中用于提高合意的抗体形式的产量/收率(yield)。
“分离的抗体”意指已经从它的天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已经从生物体的至少一种组分中分离或去除的抗体、或从抗体天然存在或天然产生的组织或细胞中分离或去除的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括在重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其它细胞物质和/或化学品。
术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振，等等。例如，正如本发明表征的，与IL-4R“特异性结合”的抗体包括以小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM、或小于约0.5nM的KD(如在表面等离子体共振测定中测量的)的KD结合IL-4R或其部分的抗体。然而，特异性结合人IL-4R的分离的抗体可与其它抗原如来自其它(非人)物种的IL-4R分子具有交叉反应性。
与抗体所衍生的对应的种系序列相比，对本发明的方法有用的抗IL-4R抗体可包含在重链和轻链可变域的框架区和/或CDR区中的一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个取代和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个插入和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个缺失)。通过比较本文中公开的氨基酸序列与例如从公共抗体序列数据库中获得的种系序列，可以容易地确定此类突变。本发明包括涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体衍生自本文中公开的任何氨基酸序列，其中将一个或多个框架区和/或一个或多个(例如对于四聚体抗体而言为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个，对于抗体的HCVR和LCVR而言为1、2、3、4、5或6个)CDR区内的一个或多个氨基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸)突变为抗体所衍生的种系序列的相应残基、或突变为另一人种系序列的相应残基、或突变为相应种系残基的保守性氨基酸取代物(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。本领域的普通技术人员从本文中公开的重链和轻链可变区序列出发，可容易地产生包含一个或多个个体种系突变或其组合的大量抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，将VH和/或VL域的所有框架和/或CDR残基突变回在抗体所衍生的原始种系序列中发现的残基。在其它实施方案中，仅将某些残基突变回原始种系序列，例如，仅突变在FRI的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或者仅突变在CDR1、CDR2或CDR3内发现的突变残基。在其它实施方案中，将一个或多个框架和/或CDR残基突变为不同种系序列(即，与抗体原始衍生的种系序列不同的种系序列)的相应残基。此外，所述抗体可在框架区和/或CDR区内含有两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中将某些个体残基突变为特定种系序列的相应残基，而将与原始种系序列不同的某些其它残基保持或突变为不同种系序列的相应残基。一旦获得含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段后，可以容易地测试其一种或多种期望的特性，如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改善的或增强的拮抗性或激动性生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段的用途涵盖在本发明中。
本发明还包括涉及抗IL-4R抗体的用途的方法，所述抗体包含本文中公开的HCVR、LCVR、和/或CDR氨基酸序列中的任一者的具有一个或多个保守性取代的变体。例如，本发明包括这样的抗IL-4R抗体的用途，相对于本文中公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中的任一者，所述抗IL-4R抗体具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等的保守性氨基酸取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列。
术语“表面等离子体共振”指通过例如使用BIAcoreTM系统(BiacoreLifeSciencesdivision of GE Healthcare，Piscataway，NJ)来检测生物传感器基质内的蛋白质浓度改变从而允许分析实时相互作用的光学现象。
术语“KD”是指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”是指与抗体分子可变区中的特异性抗原结合位点(称为互补位)相互作用的抗原决定簇。单一抗原可具有一个以上的表位。因此，不同的抗体可与抗原上的不同区域结合并可具有不同的生物效应。表位可以是构象性的或线性的。构象性表位由来自线性多肽链的不同区段、且在空间上并置的氨基酸产生。线性表位是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基部分。
人抗体的制备
在转基因小鼠中生成人抗体的方法是本领域中已知的。可将任何此类已知方法用于制造与人IL-4R特异性结合的人抗体。
使用
Figure BDA0002553304770000271
技术(参见，例如US 6,596,541，RegeneronPharmaceuticals)或用于生成单克隆抗体的任何其他已知方法，初步分离具有人可变区和小鼠恒定区的针对IL-4R的高亲和力嵌合抗体。
Figure BDA0002553304770000272
技术涉及生成转基因小鼠，所述转基因小鼠具有包含与内源小鼠恒定区基因座可操作连接的人重链和轻链可变区的基因组，使得小鼠响应于抗原刺激而产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码所述抗体的重链和轻链可变区的DNA，并使其与编码人重链和轻链恒定区的DNA可操作连接。然后使DNA在能够表达全人抗体的细胞中表达。
一般地，用感兴趣的抗原攻击
Figure BDA0002553304770000281
小鼠，并从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如B细胞)。可将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生性杂交瘤细胞系，筛选并选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生对感兴趣的抗原特异的抗体的杂交瘤细胞系。可分离编码重链和轻链可变区的DNA，并将其与重链和轻链的合意的同种型恒定区连接。可在细胞如CHO细胞中产生此类抗体蛋白。或者，可从抗原特异性淋巴细胞中直接分离出编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链的可变域的DNA。
首先，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。使用本领域技术人员已知的标准程序对抗体进行表征并根据合意的特征(包括亲和力、选择性、表位等)进行选择。将小鼠恒定区替换成合意的人恒定区以生成本发明表征的全人抗体，例如野生型或经修饰的IgG1或IgG4。虽然所选择的恒定区可根据具体用途而改变，但高亲和力抗原结合和靶标特异性特征保留在可变区中。
一般来说，如上所述，可用于本发明方法中的抗体在通过与固定在固相上或溶液相中的抗原结合进行测量时具备高亲和力。将小鼠恒定区替换成合意的人恒定区以生成本发明表征的全人抗体。虽然所选择的恒定区可根据具体用途而改变，但高亲和力抗原结合和靶标特异性特征保留在可变区中。
在一个实施方案中，可用于本发明表征的方法的语境中的特异性结合IL-4R的人抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR被包含在具有氨基酸序列SEQ ID NO：1的重链可变区(HCVR)内。该抗体或其抗原结合片段可包含三个轻链CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，所述CDR被包含在具有氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链可变区(LCVR)内。用于鉴定HCVR和LCVR内的CDR的方法和技术是本领域熟知的，并且可用于鉴定本文中公开的特定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可用于鉴定CDR边界的示例性规则包括，例如，Kabat定义、Chothia定义、和AbM定义。一般来说，Kabat定义基于序列变异性，Chothia定义基于结构环区的位置，AbM定义是Kabat和Chothia方法的折衷。参见，例如，Kabat，“Sequences of Proteins of Immunological Interest，”National InstitutesofHealth，Benesda，Md.(1991)；Al-Lazikani等，J..Mol.Biol.273：927-948(1997)；和Martin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。公共数据库也可供用于鉴定抗体内的CDR序列。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含来自重链和轻链可变区氨基酸序列对(HCVR/LCVR)SEQ ID NO：1和2的6个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：3/4/5/6/7/8的六个CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含HCVR/LCVR氨基酸序列对SEQ IDNO：1/2。
在一个实施方案中，抗体为dupilumab，其包含HCVR/LCVR氨基酸序列对SEQ IDNO：1/2。
药物组合物
本发明包括向患者施用IL-4R拮抗剂的方法，其中该IL-4R拮抗剂包含在药物组合物中。本发明表征的药物组合物是与适合的载剂、赋形剂以及提供适合的转移、递送、耐受性等等的其它试剂一起配制的。多种适宜的配制剂可见于所有药物化学家均知晓的处方集里：Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA。这些配制剂包括，例如粉剂、糊剂、油膏、凝胶、蜡剂、油剂、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收性糊剂、水包油或油包水乳剂、乳剂碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶、和含有碳蜡的半固体混合物。还参见Powell等，“Compendium of excipients forparenteral formulations”PDA(1998)JPharm SciTechnol 52：238-311。
向患者施用的抗体的剂量可取决于患者的年龄和体格、症状、病况、施用途径等等而变化。一般根据体重或体表面积计算剂量。取决于病况的严重程度，可调整治疗的频率和持续时间。包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和施用方案可以凭经验确定；例如，可通过周期性评估来监测患者的进展，并相应地调整剂量。而且，可使用本领域熟知的方法进行剂量的种间定标(例如，Mordenti等，1991，Pharmaceut.Res.8：1351)。
各种药物递送系统是已知的，并可用于施用本发明表征的药物组合物，例如在脂质体中封装、微颗粒、微胶囊、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用(参见，例如，Wu等，1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)。施用的方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、气管内、硬膜外以及口服途径。该组合物可经由任何方便的途径施用，例如，通过输注或推注注射、经上皮或粘膜衬里(例如，口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等)吸收，并可与其他生物活性剂一起施用。
可用标准针头和注射器经皮下或静脉内递送本发明表征的药物组合物。此外，对于皮下递送，笔型递送装置(例如，自动注射器笔)可方便地应用于本发明表征的药物组合物的递送。此类笔型递送装置可重复使用或一次性使用。可重复使用的笔型递送装置一般采用含有药物组合物的可更换的药筒。一旦药筒内所有药物组合物均已施用，药筒为空，则可方便地弃置空药筒，并用含有药物组合物的新药筒代替。于是该笔型递送装置可再使用。在一次性使用的笔型递送装置中，没有可更换的药筒。而是，该一次性使用的笔型递送装置用保持在该装置内的贮器中的药物组合物预填充。一旦该贮器内的药物组合物排空，则弃置整个装置。
许多可重复使用的笔型和自动注射器递送装置已应用于药物组合物的皮下递送。实例包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford，Inc.，Woodstock，UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems，Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)、NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、BDTM笔(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)、OPTIPENTM，OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis，Frankfurt，Germany)，此处仅举几例。应用于皮下递送本发明的特征性药物组合物的一次性使用的笔型递送装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)、KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen，Thousand Oaks，CA)、PENLETTM(Haselmeier，Stuttgart，Germany)、EPIPEN(Dey，L.P.)、和HUMIRATM笔(Abbott Labs，Abbott Park IL)，此处仅举几例。大体积递送装置(例如，大体积注射器)的实例包括但不限于推注注射器如，例如，BD Libertas West SmartDose、Enable Injectiohs、SteadyMedPatehPump、Sensile SenseTrial、YPsomed YpsoDose、Bespak Lapas等等。
对于向鼻窦直接施用，可使用例如微导管(例如，内窥镜和微导管)、气雾器、粉末分配器、雾化器、或吸入器施用本发明表征的药物组合物。所述方法包括以雾化配制剂的形式向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂。例如，可施用雾化的抗IL-4R抗体来治疗患者中的哮喘。可以如例如US 8,178 098(通过提述以其整体并入本文)中所述来制备雾化的抗体。
在某些情形中，可在控释系统中递送该药物组合物。在一个实施方案中，可使用泵(参见Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一个实施方案中，可使用聚合材料；参见，Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编)，1974，CRC Pres.，Boca Raton，Florida。在又另一个实施方案中，可将控释系统置于该组合物的靶标附近，从而只需要使用全身性剂量的一部分(参见，例如，Goodson，1984，in Medical Applications of Controlled Release，上文，第2卷，第115-138页)。在Langer，1990，Science249：1527-1533的综述中讨论了其它控释系统。
可注射制剂可包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。可通过已知的方法制备这些可注射制剂。例如，通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化于通常用于注射的油性介质或无菌水性介质中，可以制备可注射制剂。作为用于注射的水性介质，有例如生理盐水、含葡萄糖的等渗溶液和其它助剂等，其可与适当的增溶剂如醇(如乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物))等组合使用。作为油性介质，可采用例如芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。如此制备的注射液通常充入适当的安瓿中。
有利的是，上述口服或肠胃外使用的药物组合物被制备成适合于一个剂量的活性成分的单位剂量的剂型。此类单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。
可在本发明中使用的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物在例如美国专利申请公开号2012/0097565中公开。
剂量
根据本发明中表征的方法向受试者施用的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)的量通常为治疗有效量。如本文中使用的，短语“治疗有效量”意指IL-4R拮抗剂的导致下述一种或多种情况的量：(a)哮喘加重的发生率降低；(b)一个或多个哮喘相关参数的改善(如本文其它处所定义的)；和/或(c)上气道炎性病况的一种或多种症状或指标的可检测的改善。“治疗有效量”还包括抑制、阻止、减轻、或延迟受试者中哮喘的进展的IL-4R拮抗剂的量。
在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以是从约0.05mg至约700mg，例如，约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约5.0mg、约7.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、或约700mg的抗IL-4R抗体。在某些实施方案中，施用300mg的抗IL-4R抗体。
个体剂量中含有的IL-4R拮抗剂的量可以按照每千克患者体重的抗体毫克数(即，mg/kg)来表示。例如，可以以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量向患者施用IL-4R拮抗剂。例如，可以以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、或4mg/kg的剂量施用IL-4R拮抗剂。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的剂量可根据嗜酸性粒细胞计数而变化。例如，受试者可具有≥300个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(高血液嗜酸性粒细胞)(HEos)；200至299个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(中度血液嗜酸性粒细胞)；或＜200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(低血液嗜酸性粒细胞)。
在某些实施方案中，所述方法包括约400至约600mg的IL-4R拮抗剂的负荷剂量。
在某些实施方案中，所述方法包括约200至约300mg的IL-4R拮抗剂的一个或多个维持剂量。
在某些实施方案中，ICS和LABA在IL-4R拮抗剂的施用期间内施用。
在某些实施方案中，所述负荷剂量包括600mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中，所述负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中，所述所述负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段，其可被增加至每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段
在其它实施方案中，所述负荷剂量包括600mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在其它实施方案中，所述负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在其它实施方案中，所述负荷剂量包括600mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在其它实施方案中，所述负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在其它实施方案中，负荷剂量包括600mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每三周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在其它实施方案中，所述负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每三周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方案中，受试者年龄为6到＜18岁，并且以2mg/kg或4mg/kg施用IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在另一个实施方案中，受试者年龄为12到＜18岁，并且以2mg/kg或4mg/kg施用IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在另一实施方案中，受试者年龄为6到＜12岁，并且以2mg/kg或4mg/kg施用IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在另一个实施方案中，受试者年龄为2到＜6岁，并且以2mg/kg或4mg/kg施用IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在又另一个实施方案中，受试者年龄为＜2岁，并且以2mg/kg或4mg/kg施用IL-4R抗体或其抗原结合片段。
组合疗法
本发明中表征的方法的某些实施方案包括向受试者施用与IL-4R拮抗剂组合的一种或多种额外的治疗剂。如本文中使用的，表述“与...组合”意指额外的治疗剂在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前、之后或与其同时施用。在一些实施方案中，术语“与...组合”包括将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂顺序或相伴施用。本发明包括治疗哮喘或相关病况或并发症、或者减少至少一种加重的方法，其包括将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂组合施用，用于加和或协同活性。
例如，当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，所述额外的治疗剂可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、或约10分钟施用。当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，所述额外的治疗剂可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、或约72小时施用。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用意指额外的治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物少于5分钟之内(之前、之后或同时)以分开的剂型施用至受试者，或者作为包含额外的治疗剂与该IL-4R拮抗剂二者的单一组合剂量配制剂施用至受试者。
额外的治疗剂可以是，例如，另一种IL-4R拮抗剂、IL-1拮抗剂(包括，例如，在美国专利号6,927,044中列出的IL-1拮抗剂)、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂(包括，例如，在美国专利号7,582,298中列出的抗IL-6R抗体)、TNF拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-9拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-5拮抗剂、IgE拮抗剂、CD48拮抗剂、白三烯抑制剂、抗真菌剂、NSAID、长效β2激动剂(例如，沙美特罗或福莫特罗)、吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松或布地奈德)、全身性皮质类固醇(例如，口服或静脉内)、甲基黄嘌呤、奈多罗米钠、色甘酸钠、或它们的组合。例如，在某些实施方案中，包含IL-4R拮抗剂的药物组合物与包含长效β2激动剂和吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松+沙美特罗[例如，
Figure BDA0002553304770000341
(GlaxoSmithKline)]；或布地奈德+福莫特罗[例如，
Figure BDA0002553304770000342
(Astra Zeneca)])的组合一起组合施用。
施用方案
根据某些实施方案，可以在一段限定的时程内向受试者施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。此类方法包括向受试者顺序地施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。如本文中使用的，“顺序地施用”表示在不同的时间点向受试者施用每个剂量的IL-4R拮抗剂，例如在以预定间隔(例如，数小时、数天、数周、或数月)分隔开的不同日。本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者顺序地施用单一初始剂量的IL-4R拮抗剂，随后是一个或多个次级剂量的IL-4R拮抗剂，任选地随后是一个或多个三级剂量的IL-4R拮抗剂。
本发明包括这样的方法，其包括以下述给药频率向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物：约每周四次，每周两次，每周一次(q1w)，每两周一次(两周一次(bi-weekly)或q2w)，每三周一次(三周一次(tri-weekly)或q3w)，每四周一次(每月一次或q4w)，每五周一次(q5w)，每六周一次(q6w)，每八周一次(q8w)，每十二周一次(q12w)，或更低的频率，只要能实现治疗反应即可。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的某些实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其它实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每两周一次给药(二周一次给药)。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其它实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每三周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其它实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每四周一次给药(每月一次给药)。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其它实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每五周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其它实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每六周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其它实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每八周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其它实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每十二周一次给药。在一个实施方案中，施用途径为皮下。
术语“周”是指(n x 7天)±2天的时段，例如(n x 7天)±1天，或(n x 7天)，其中“n”表示周数，例如1、2、3、4、5、6、8、12或更多。
术语“初始剂量”、“次级剂量”和“三级剂量”，是指施用IL-4R拮抗剂的时间顺序。因此，“初始剂量”是治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”)；次级剂量”是初始剂量之后施用的剂量；“三级剂量”是次级剂量之后施用的剂量。初始、次级和三级剂量可都含有相同量的IL-4R拮抗剂，但通常可以在施用频率上彼此不同。在某些实施方案中，然而，在治疗过程中，初始、次级和/或三级剂量中含有的IL-4R拮抗剂的量彼此之间不同(例如，视情况上调或下调)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用两个或更多个(例如，2、3、4、或5个)剂量作为“负荷剂量”，随后以较低的频率基础施用后续剂量(例如，“维持剂量”)。在一个实施方案中，维持剂量可低于负荷剂量。例如，可以施用600mg IL-4R拮抗剂的一个或多个负荷剂量，随后是大约75mg至约300mg的维持剂量。
在某些实施方案中，负荷剂量为约400至约600mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，负荷剂量为400mg的IL-4R拮抗剂。在另一个实施方案中，负荷剂量为600mg的IL-4R拮抗剂。
在某些实施方案中，维持剂量为约200至约300mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，维持剂量为200mg的IL-4R拮抗剂。在另一实施方案中，维持剂量为300mg的IL-4R拮抗剂。
在某些实施方案中，负荷剂量是维持剂量的两倍。
在一些实施方案中，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有OCS依赖性哮喘，且所述负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有共发的中度至重度特应性皮炎，且所述负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述负荷剂量包括400mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有OCS依赖性哮喘，且所述负荷剂量包括400mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有共发的中度至重度特应性皮炎，且所述负荷剂量包括400mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有OCS依赖性哮喘，且所述负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有共发的中度至重度特应性皮炎，且所述负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述负荷剂量包括400mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有OCS依赖性哮喘，且所述负荷剂量包括400mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每4周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有共发的中度至重度特应性皮炎，且所述负荷剂量包括400mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
在一个示例性实施方案中，每个次级和/或三级剂量在紧邻前一个剂量后的1至14(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、或更多)周施用。短语“紧邻前一个剂量”意指在多次施用的顺序中，在该顺序中的下一个剂量施用之前向患者施用的IL-4R拮抗剂剂量，二者之间没有介于中间的剂量。
所述方法可包括向患者施用任何数目的次级和/或三级剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个次级剂量。在其它实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8个、或更多个)次级剂量。同样，在某些实施方案中，仅向患者施用单个三级剂量。在其它实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8个、或更多个)三级剂量。
在涉及多个次级剂量的实施方案中，每个次级剂量可以以与其它次级剂量相同的频率施用。例如，每个次级剂量可以在紧邻前一个剂量后1-2周向患者施用。类似地，在涉及多个三级剂量的实施方案中，每个三级剂量可以以与其它三级剂量相同的频率施用。例如，每个三级剂量可以在紧邻前一个剂量后2-4周向患者施用。或者，在治疗方案的过程中向患者施用的次级和/或三级剂量的频率可以变化。也可以在治疗过程中由医师在临床检查之后根据个体患者的需要对施用频率进行调整。
本发明涵盖包括向患者顺序地施用IL-4R拮抗剂和第二治疗剂以治疗哮喘或相关病况的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂，随后施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的第二治疗剂。例如，可以施用一个或多个约75mg至约300mg剂量的IL-4R拮抗剂，之后施用一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的第二治疗剂(例如，吸入性皮质类固醇或β2激动剂或本文中其它处描述的任何其它治疗剂)，以治疗、缓解、减少或减轻哮喘的一个或多个症状。在一些实施方案中，施用一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8个或更多个)的IL-4R拮抗剂导致一个或多个哮喘相关参数的改善，随后施用第二治疗剂以防止哮喘的至少一种症状的复发。可选的实施方案涉及IL-4R拮抗剂与第二治疗剂相伴施用。例如，施用一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的IL-4R拮抗剂，并以单独的剂量、以相对于该IL-4R拮抗剂相似或不同的频率施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂在IL-4R拮抗剂之前、之后或同时施用。
在某些实施方案中，每隔一周施用IL-4R拮抗剂，持续12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周或更多周。在其它实施方案中，每四周施用IL-4R拮抗剂，持续12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周或更多周。在具体实施方案中，施用IL-4R拮抗剂至少24周。
本发明包括用于治疗具有重度不受控制的哮喘(例如，重度类固醇依赖性哮喘)的受试者的方法，该方法包括向所述受试者施用负荷剂量的与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述多个维持剂量在治疗期期间施用。所述治疗期包含诱导期、OCS减少期和OCS维持期。
在某些示例性实施方案中，所述诱导期包含在受试者持续接受其OCS剂量期间的时段。在某些示例性实施方案中，所述减少期包含相对于诱导期期间接受的剂量受试者接受较低OCS剂量期间的时段。在某些示例性实施方案中，所述维持期包含受试者接受一定稳定量或剂量的OCS的时段。或者，所述维持期包含其中减少或消除了OCS疗法/施用的时段。在某些实施方案中，患者的OCS使用完全被消除，且在用IL4R抗体或其片段治疗的不到1年内(例如，在初始治疗的1年、6个月、3个月或1个月内)，患者无需类固醇。
在另一方面中，提供了一种用于治疗具有重度类固醇依赖性哮喘和/或重度不受控制的哮喘的受试者的方法，该方法包括向所述受试者施用负荷剂量的约600mg的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，并向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段。每个维持剂量为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段，其中所述多个维持剂量在包含诱导期、口服皮质类固醇(OCS)减少期和维持期的治疗期期间施用，且其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1和2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。
治疗群体
本发明表征的方法包括向有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗组合物。术语“有需要的受试者”意指表现出哮喘(例如，中度至重度不受控制的哮喘)的一种或多种症状或指标，或已经被诊断为哮喘的人或非人动物。例如，“有需要的受试者”可以包括例如这样的受试者，其在治疗前表现(或已经表现出)一个或多个哮喘相关的参数，如，例如受损的FEV1(例如小于2.0L)、受损的FEF25-75％；受损的AM PEF(例如小于400L/分钟)、受损的PM PEF(例如小于400L/分钟)、ACQ5得分为至少2.5、每夜至少1次夜间觉醒、和/或SNOT-22得分为至少20。在多个实施方案中，所述方法可用于治疗有需要的患者中的轻度、中度至重度、以及重度哮喘。在某些实施方案中，所述方法可用于治疗有需要的患者中的轻度、中度至重度、以及重度哮喘，其中所述患者进一步表现出共发的中度至重度特应性皮炎。
在相关实施方案中，“有需要的受试者”可以是在接受IL-4R拮抗剂之前，已经被开具ICS/LABA组合的处方或当前正在服用ICS/LABA的组合的受试者。ICS的实例包括糠酸莫米松、布地奈德、和丙酸氟替卡松。LABA的实例包括福莫特罗和沙美特罗。ICS/LABA疗法的实例包括氟替卡松/沙美特罗组合疗法以及布地奈德/福莫特罗组合疗法。例如，本发明包括这样的方法，其包括对患者施用IL-4R拮抗剂，所述患者在即将施用IL-4R拮抗剂之前已经在接受ICS/LABA的定期疗程2周或更多周(此类在先治疗在本文中称为“背景治疗”)。本发明包括这样的治疗方法，其中继续进行背景治疗，与IL-4R拮抗剂的施用组合。在又一其它实施方案中，在开始IL-4R拮抗剂施用之前或之后，将ICS组分、LABA组分或二者的量逐渐降低。在一些实施方案中，本发明包括治疗患有持续性哮喘至少≥12个月的患者的方法。在一个实施方案中，患有持续性哮喘的患者可能对通过治疗剂如皮质类固醇的治疗具有抗性，并可根据本发明的方法施用IL-4R拮抗剂。
在一些实施方案中，“有需要的受试者”可以是具有升高水平的哮喘相关的生物标志物的受试者。哮喘相关的生物标志物的实例包括，但不限于IgE、胸腺和激活调节趋化因子(TARC)、嗜酸细胞活化趋化因子-3、CEA、YKL-40、和骨膜蛋白。在一些实施方案中，“有需要的受试者”可为具有≥300个细胞/μL、200-299个细胞/μL、或＜200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞的受试者。在一个实施方案中，“有需要的受试者”可以是具有升高的以呼出气一氧化氮分数(FeNO)测量的支气管或气道炎症水平的受试者。
在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自下组：年龄18岁或以上的受试者、12岁或以上的受试者、年龄12岁到17岁(年龄12岁到＜18岁)的受试者、年龄6岁到11岁(年龄6岁到＜12岁)的受试者、和年龄2岁到5岁(年龄2岁到＜6岁)的受试者。在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自下组：成人、青少年、和儿童。在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自下组：年龄18岁或以上的成人、年龄12岁到17岁(年龄12岁到＜18岁)的青少年、年龄6岁到11岁(年龄6岁到＜12岁)的儿童、和年龄2岁到5岁(年龄2岁到＜6岁)的儿童。受试者年龄可小于2岁，例如，12到23个月，或6到11个月。
健康受试者中的正常IgE水平低于约100kU/L(例如，如使用
Figure BDA0002553304770000401
测定法[Phadia，Inc.Portage，MI])测量的。因而，本发明包括这样的方法，所述方法包括选择表现出升高的血清IgE水平的受试者，并向所述受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物，所述升高的血清IgE水平为高于约100kU/L、高于约150kU/L、高于约500kU/L、高于约1000kU/L、高于约1500kU/L、高于约2000kU/L、高于约2500kU/L、高于约3000kU/L、高于约3500kU/L、高于约4000kU/L、高于约4500kU/L、或高于约5000kU/L的血清IgE水平。
健康受试者中的TARC水平在106ng/L到431ng/L的范围，均值为约239ng/L。(用于测量TARC水平的示例性测定系统为由R&D Systems，Minneapolis，MN以目录号DDN00提供的TARC定量ELISA试剂盒)。因而，本发明涉及这样的方法，所述方法包括选择表现出升高的TARC水平的受试者，并向所述受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物，所述升高的TARC水平为高于约431ng/L、高于约500ng/L、高于约1000ng/L、高于约1500ng/L、高于约2000ng/L、高于约2500ng/L、高于约3000ng/L、高于约3500ng/L、高于约4000ng/L、高于约4500ng/L、或高于约5000ng/L的血清TARC水平。
嗜酸细胞活化趋化因子-3属于一组由气道上皮细胞释放的趋化因子，其被Th2细胞因子IL-4和IL-13上调(Lilly等，1999，J.Allergy Clin.Immunol.104：786-790)。本发明包括这样的方法，其包括施用IL-4R拮抗剂来治疗具有升高的嗜酸细胞活化趋化因子-3水平(如多于约100pg/ml、多于约150pg/ml、多于约200pg/ml、多于约300pg/ml、或多于约350pg/ml)的患者。可以例如通过ELISA测量血清嗜酸细胞活化趋化因子-3水平。
骨膜蛋白是涉及Th2介导的炎症过程的细胞外基质蛋白。发现骨膜蛋白水平在患有哮喘的患者中上调(Jia等，2012J Allergy Clin Immunol.130：647-654.e10.doi：10.1016/j.jaci.2012.06.025.Epub 2012 Aug 1)。本发明涵盖包括施用IL-4R拮抗剂以治疗具有升高的骨膜蛋白水平的患者的方法。
呼出气一氧化氮分数(FeNO)是支气管或气道炎症的生物标志物。FeNO是由对包括IL-4和IL-13在内的炎性细胞因子响应的气道上皮细胞产生的((Alwing等，1993，Eur.Respir.J.6：1368-1370)。健康成人中的FeNO水平在10亿分之2到30(ppb)的范围。用于测量FeNO的示例性测定法是使用Aerocrine AB(Solna，Sweden)的NIOX仪。评估可以在肺活量测定法之前，并在禁食至少一小时后进行。本发明包括这样的方法，所述方法包括向具有升高的呼出NO(FeNO)水平(如多于约30ppb、多于约31ppb、多于约32ppb、多于约33ppb、多于约34ppb、或多于约35ppb)的患者施用IL-4R拮抗剂。
癌胚抗原(CEA)(也被称作CEA细胞粘附分子5[CEACAM5])是肿瘤标志物，其被发现与肺的非赘生性疾病关联(Marechal等，1988，Anticancer Res.8：677-680)。可通过ELISA测定血清中的CEA水平。本发明包括这样的方法，所述方法包括向具有升高的CEA水平(如多于约1.0ng/ml、多于约1.5ng/ml、多于约2.0ng/ml、多于约2.5ng/ml、多于约3.0ng/ml、多于约4.0ng/ml、或多于约5.0ng/ml)的患者施用IL-4R拮抗剂。
YKL-40[因其N端氨基酸酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)和亮氨酸(L)且其分子质量为40kD而得名]是一种壳多糖酶样蛋白质，其被发现与哮喘加重、IgE和嗜酸性粒细胞相关并上调(Tang等，2010 Eur.Respir.J.35：757-760)。通过例如ELISA测量血清YKL-40水平。本发明包括这样的方法，所述方法包括向具有升高的YKL-40水平(如多于约40ng/ml、多于约50ng/ml、多于约100ng/ml、多于约150ng/ml、多于约200ng/ml、或多于约250ng/ml)的患者施用IL-4R拮抗剂。
骨膜蛋白是与纤维化相关的分泌性基质细胞蛋白，其在培养的支气管上皮细胞和支气管成纤维细胞中的表达被重组IL-4和IL-13上调(Jia等，(2012)J.AllergyClin.Immunol.130：647)。在人类哮喘患者中，骨膜蛋白表达水平与网状基底膜厚度(上皮下纤维化的指征)关联。引文同上。本发明包括这样的方法，其包括向具有升高的骨膜蛋白水平的患者施用IL-4R拮抗剂。
诱导的痰嗜酸性粒细胞和中性粒细胞是良好确立的气道炎症直接标志物(Djukanovic等，2002，Eur.Respire.J.37：1S-2S)。吸入高渗盐水溶液诱导痰产生，根据本领域已知的方法，例如欧洲呼吸学会(European Respiratory Society)的指南进行处理以用于细胞计数。
在一些实施方案中，将受试者分层为下列组：≥300个细胞/μL或300-499个细胞/μL或≥500个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(高血液嗜酸性粒细胞)(HEos)、200至299个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(中等血液嗜酸性粒细胞)、或＜200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(低血液嗜酸性粒细胞)，并且以基于嗜酸性粒细胞水平的剂量或给药方案施用抗IL-4R抗体或抗原结合片段。
在一些实施方案中，将受试者分层入下列组：≥300个细胞/μl、300-499个细胞/μl或≥500个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数(高血液嗜酸性粒细胞)；≥150个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数(中等血液嗜酸性粒细胞)；或＜150个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数(低血液嗜酸性粒细胞)，并且以基于嗜酸性粒细胞水平的剂量或给药方案施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者具有由以下定义的“嗜酸性粒细胞表型”哮喘：≥150个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数、≥300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数、300-499个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数或≥500个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数，并且被施用抗IL-4R抗体或或其抗原结合片段。
用于评估药效学哮喘相关参数的方法
本发明还包括用于评估在有需要的受试者中由于施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物所致的一种或多种药效学哮喘相关参数的方法。哮喘加重的发生率的降低(如上所述)或一种或多种哮喘相关参数的改善(如上所述)可以与一种或多种药效学哮喘相关参数的改善相关联；然而，此类关联不一定在所有情况下均观察到。
“药效学哮喘相关参数”的实例包括，例如，下列各项：(a)生物标志物表达水平；(b)血清蛋白质和RNA分析；(c)诱导的痰嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的水平；(d)呼出气一氧化氮(FeNO)；和(e)血液嗜酸性粒细胞计数。“药效学哮喘相关参数的改善”意指，例如，一种或多种生物标志物(如TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3或IgE)自基线降低；痰嗜酸性粒细胞或中性粒细胞、FeNO、骨膜蛋白或血液嗜酸性粒细胞计数的减少。如本文中使用的，术语“基线”，就药效学哮喘相关参数而言，意指患者在施用本文所述的药物组合物之前或之时的药效学哮喘相关参数的数值。
为了评估药效学哮喘相关参数，在基线和在施用药物组合物之后的时间点对该参数定量。例如，药效学哮喘相关参数可在用所述药物组合物进行初始治疗后第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更长的时间进行测量。该参数在治疗开始后的特定时间点的值与该参数在基线的值之间的差用于确立该药效学哮喘相关参数是否已有改变，如“改善”(例如，增加或降低，根据情况而定，取决于被测量的具体参数)。
在某些实施方案中，向患者施用IL-4R拮抗剂导致特定的生物标志物的表达变化，如增加或减少。哮喘相关生物标志物包括但不限于下列各项：(a)总IgE；(b)胸腺和激活调节趋化因子(TARC)；(c)YKL-40；(d)血清中癌胚抗原；(e)血浆嗜酸细胞活化趋化因子-3；和(f)血清中骨膜蛋白。例如，向哮喘患者施用IL-4R拮抗剂可引起下述情况中的一种或多种：TARC或嗜酸细胞活化趋化因子-3水平的降低、或血清总IgE水平的降低。该降低可在施用IL-4R拮抗剂之后第1周、第2周、第3周、第4周、第5周或更长的时间时检测到。生物标志物表达可通过本领域中已知的方法来测定。例如，蛋白质水平可通过ELISA(酶联免疫吸附测定法)来测量。RNA水平可通过逆转录偶联的聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量。
生物标志物表达，如上讨论的，可通过检测血清中的蛋白质或RNA测定。血清样品也可用于监测与对IL-4R拮抗剂治疗的应答、IL-4/IL-13的信号传导、哮喘、特应性或嗜酸性粒细胞疾病相关的额外的蛋白质或RNA生物标志物(例如，通过测量可溶性IL-4Rα、IL-4、IL-13、骨膜蛋白)。在一些实施方案中，RNA样品用于确定RNA水平(非遗传分析)，例如，生物标志物的RNA水平；并且在其它实施方案中，RNA样品用于转录组测序(例如，遗传分析)。
配制剂
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段被配制成组合物，所述组合物包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约25mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该配制剂的pH为约5.9，并且其中该配制剂的粘度为约8.5厘泊。
在一个替代性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段被配制成组合物，所述组合物包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约50mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该配制剂的pH为约5.9，并且其中该配制剂的粘度为约8.5厘泊。
在具体的实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQIDNO：1的HCVR、和含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
通过下列实施例进一步阐明了本发明，这些实施例不应该解释为进一步的限制。出于所有目的，附图和遍及本申请引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容都明确地通过提述并入本文。
此外，根据本发明，可采用常规的本领域技能范围内的分子生物学、微生物学、和重组DNA技术。此类技术在文献中都有充分的阐述。参见，例如，Green&Sambrook，MolecularCloning：A Laboratory Manual，第4版(2012)Cold Spring Harbor Laboratory出版社，冷泉港，纽约；DNA Cloning：A Practical Approach，第I和II卷(D.N.Glover编1985)；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编1984)；Nucleic Acid Hybridization[B.D.Hames&S.J.Higgins编(1985)]；Transcription And Translation[B.D.Hames&S.J.Higgins，编(1984)]；Animal Cell Culture[R.I.Freshney，编(1986)]；ImmobilizedCells And Enzymes[IRL Press，(1986)]；B.Perbal，A Practical Guide To MolecularCloning(1984)；F.M.Ausubel等(编)，Current Protocols in Molecular Biology，JohnWiley&Sons，Inc.(1994)。
实施例
提出以下实施例以便为本领域的普通技术人员提供如何制造和使用本发明中表征的方法和组合物的完整公开和描述，并不旨在限制发明人视为其发明的范围。已尽量确保所使用的数字的准确性(例如量、温度等)，但一些实验误差和偏差应加以考虑。除非另外指示，否则，份数是重量份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力为大气压或接近大气压。
下列实施例中使用的示例性IL-4R拮抗剂是命名为dupilumab的人抗IL-4R抗体(在本文中也称为“mAb1”)。
实施例1.VENTURE III期试验研究(NCT02528214)
重度不受控制的哮喘可导致对口服皮质类固醇的依赖性，具有全身性类固醇暴露。这有可能导致严重的短期和长期副作用，包括体重增加、糖尿病、骨质疏松、青光眼、焦虑症、抑郁症、心血管疾病和免疫抑制。患有重度慢性哮喘的患者的肺功能显著下降，这大约为本研究中基线时的预测的正常水平的52％。肺功能的下降会影响其正常呼吸的能力，并可导致需要急性治疗和住院的频繁加重。这些问题甚至出现在用慢性OCS治疗的患者中。
进行3期试验/研究，以评价在没有最低血液嗜酸性粒细胞要求的重度类固醇依赖性哮喘的成人和青少年中的研究性dupilumab，以每2周接受添加的300mg dupilumab或安慰剂，持续24周。3期试验(VENTURE)招募了210例患有重度哮喘并在该研究之前6个月中定期使用维持OCS的患者(203例完成了随机治疗期，101例在dupilumab组中，102例在安慰剂组中)(图1)。在该研究中，处方的OCS为泼尼松或泼尼松龙。使用1：1随机分配率对患者进行随机化，并用dupilumab(每隔一周300mg，在负荷剂量为600mg情况下)或安慰剂任一进行治疗(图2)。该研究中的基线嗜酸性粒细胞计数中值为260个嗜酸性粒细胞/微升。主要终点是在第24周糖皮质激素剂量的降低。关键的次要终点包括在第24周实现糖皮质激素剂量降低≥50％，和糖皮质激素剂量降低至＜5mg/天的患者的比例。在总体群体和血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μl的患者中评估了重度加重率和支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(FEV1)。总体评估了安全性。
该研究的纳入标准如下表1所示。该研究的基线人口统计资料如图3所示。
表1.纳入标准。
Figure BDA0002553304770000461
还使用了Venture研究的排除标准；排除患者的标准为EOS＜150限于不超过总群体的25％。
分析的主要终点是在第24周OCS剂量的降低百分比。分析的关键次要终点包括OCS剂量降低50％或更多以及OCS剂量降低至＜5mg/天。研究的其它次要终点包括根据方案实现患者最大程度地减少使用量，以及患者不再需要OCS。使用了疾病特异性功效量度。该量度是年化重度加重的降低和肺功能(FEV1)的改善。图2显示该研究中的患者的总体处置。
主要结果
在意向治疗(ITT)群体中，相较于安慰剂，dupilumab治疗显著降低口服糖皮质激素剂量，同时维持哮喘控制：从基线至第24周的最小二乘(LS)均值(标准误差[SE])百分比变化(分别自基线-70.1％(4.90)对比-41.9％(4.57)，(P＜0.001；图4A；表2))。在dupilumab治疗的患者中，观察到的从基线到第24周的中值变化为100％(四分位间距(IQR)，62.5％至100％)，对比安慰剂组中的其中值变化为50％(IQR，从0％至100％)。
表2.第24周时的结果的总结-ITT群体。
Figure BDA0002553304770000462
Figure BDA0002553304770000471
Figure BDA0002553304770000481
CI表示置信区间，FeNO呼气一氧化氮分数，FEV11秒用力呼气容积，IQR四分位间距，LS最小二乘，ppb十亿分率，q2w每2周，SD标准偏差，和SE标准误差。a仅根据观察到的数据进行计算。b非参数测试了FeNO。
次要结果
糖皮质激素降低结果
对于主要终点，在总体群体中，在24周时添加至标准疗法的dupilumab将维持口服皮质类固醇(OCS)的使用显著降低70.1％(中值为100％)，而相较于用安慰剂为41.9％(中值为50％)(p＜0.001)。
在具有基线嗜酸性粒细胞计数大于或等于300个细胞/微升的患者的预先指定的分析中，添加dupilumab可使OCS使用平均显著降低80％(中值为100％)，而相较于对于安慰剂为43％(中值为50％)。
在第24周时，相对于基线，用dupilumab实现口服糖皮质激素剂量降低≥50％的患者的比例对比安慰剂显著增加(80％对比50％；P＜0.001；观察值：对于dupilumab，为80％，对于安慰剂，为53％)(图4A；表2)。敏感性分析还证明了用dupilumab口服糖皮质激素降低50％、75％和90％的患者比例更高(表3)。对比安慰剂，明显更多的用dupilumab治疗的患者实现口服糖皮质激素剂量降低至＜5mg/天(69％对比33％；P＜0.001；观察值：对于dupilumab，为72％，对于安慰剂，为37％)(图4A；表2)。
表3.敏感性分析：通过比例优势模型分析第24周时口服糖皮质激素剂量(mg/天)的降低百分比-ITT群体。
Figure BDA0002553304770000482
数据是平均值(SD)，或数值(％)。CI表示置信区间，q2w每2周，且ITT意向治疗。第24周时口服糖皮质激素剂量降低百分比被分为五个序数类别(90％至100％，75％至＜90％，50％至＜75％，＞0％至＜50％，口服糖皮质激素剂量无降低或任何增加或退出研究)。该模型使用终点类别作为响应变量，并使用治疗组、基线处的优化口服糖皮质激素剂量、区域和基线血液嗜酸性粒细胞水平亚组(≥150个细胞/μl或＜150个细胞/μl)作为协变量。
尤其，在第24周时，48％的用dupilumab治疗的患者对比26％的用安慰剂治疗的患者实现了最大可能的糖皮质激素剂量降低(P＝0.002；观察值：对于dupilumab，为52％，对于安慰剂，为30％)(图4A；表2)。类似地，在第24周时，48％的用dupilumab治疗的患者对比25％的安慰剂治疗的患者不再需要口服糖皮质激素(P＝0.002；观察值：对于dupilumab，为52％，对于安慰剂，为29％)(图4A；表2)。不论基线血液嗜酸性粒细胞计数如何，dupilumab持续降低口服糖皮质激素结果量度(图5A和图5B；表4)。
表4.基线血液嗜酸性粒细胞亚组在第24周时口服糖皮质激素终点的亚组分析。
Figure BDA0002553304770000491
Figure BDA0002553304770000501
Figure BDA0002553304770000511
CI表示置信区间，LS最小二乘、SE标准误差，q2w每2周。
虽然在所有基线血液嗜酸性粒细胞亚组中均观察到改善，但在基线嗜酸性粒细胞计数较高的亚组中，治疗效果的幅度最大(例如，对比安慰剂，对于具有在基线处≥300个细胞/μl的患者，口服糖皮质激素剂量降低≥50％的患者的优势比率为6.59(95％CI，2.1至20.4)，对于具有在基线处＜300个细胞/μl的患者，其为2.91(95％CI，1.3至6.6))。在全部群体中，69％的接受dupilumab的患者能够将其OCS剂量降低至少于5mg每天同时维持哮喘控制，而接受安慰剂的患者为33％(p小于0.0001)；在高EOS组，84％的dupilumab患者能够将其OCS剂量降低至少于5mg每天，而只有40％的安慰剂如此。(p等于0.0002)。一半的患者完全消除了口服糖皮质激素使用。尽管糖皮质激素降低，但在总体群体和≥300个细胞/μlEos亚组中，dupilumab对比安慰剂分别使重度加重降低59.3％(P＜0.001)和71.1％，分别改善FEV10.22L(P＜0.001)和0.32L。
加重和FEV1
除了在24周治疗期期间口服糖皮质激素使用显著降低之外，在总体群体中，dupilumab对比安慰剂使重度哮喘加重显著(P＜0.001)降低59.3％(图4B和表7)，并且在总体群体中还改善第24周时的FEV1的LS均值(SE)0.22L(0.05)(对比安慰剂为0.01L[0.05]，P＜0.001)。虽然无论基线嗜酸性粒细胞计数如何，dupilumab对比安慰剂降低了重度哮喘加重的年化率并改善了FEV1(图6A和图6B，表5)，但这些益处在具有较高的基线血液嗜酸性粒细胞计数的患者中更加显著。例如，dupilumab在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μl的患者中使重度加重降低71.1％并改善FEV1的LS均值(SE)0.32L(95％CI 0.10至0.54)(对比安慰剂二者P＜0.001)。
表5.基线血液嗜酸性粒细胞亚组在第24周时加重和支气管扩张剂前FEV1变化的亚组分析。
Figure BDA0002553304770000512
Figure BDA0002553304770000521
CI表示置信区间，FEV11秒用力呼气容积，LS最小二乘，q2w每2周，SD标准偏差和SE标准误差。
FEV1的改善是迅速且持续的，早在第2周(LS平均变化0.15L；95％CI 0.04至0.26)，且进一步增加至第24周(P＜0.05，在所有时间点)(图4C和表2)。在第24周，在全部群体中，dupilumab改善了肺功能，如通过1秒用力呼气容积(FEV1)评估的改善了220ml(15％)(p等于0.0007)，相较于安慰剂为10ml，并且在嗜酸性粒细胞计数等于或大于300个细胞/微升的患者中，dupilumab改善了320ml(25％)，相较于安慰剂为120ml(p等于0.0049)。
其它次要和探索性结果
3期研究招募了类固醇依赖性重度哮喘患者，无论其嗜酸性粒细胞水平或其它生物标志物如何，并且结果显示与安慰剂相比，下列患者亚组中的肺功能和加重得到改善：基线嗜酸性粒细胞计数大于300个细胞/微升；大于150个细胞/微升；和低于150个细胞/微升的亚组。对于受日常呼吸能力下降困扰的重度哮喘的患者，dupilumab在整个哮喘程序中证明了肺功能的不断改善。
在第24周的ACQ-5得分指示用dupilumab对比安慰剂显著(P＝0.002)改善哮喘控制(LS均值差自基线变化：-0.47[95％CI，-0.76至-0.18])。用dupilumab，在第24周时LS均值自基线的改善(-1.05)是ACQ-5仪器的最小临床重要差异0.5的两倍。
Dupilumab治疗在第二周时抑制FeNO，并且在24周的治疗期期间持续(在所有时间点，对比安慰剂P＜0.001；图4D)。在dupilumab组中，FeNO＜25ppb(正常值的上限)(表6)的患者的百分比从基线处的43.6％增加至84.4％，而在安慰剂组中未观察到变化(44.7％至45.1％)。
表6.在基线和第24周时实现FeNO抑制＜25ppb的患者的比例
Figure BDA0002553304770000531
FeNO表示呼出气一氧化氮分数，IQR四分位间距，ppb十亿分率，q2w每2周，和SD标准偏差。
具有口服皮质类固醇依赖性重度哮喘的患者的早间和晚间每日哮喘症状
患者的哮喘症状记录为电子日记中的得分，夜间症状在早间记录(AM症状)，白天症状在晚间记录(PM症状)，对其严重程度评分为0(最轻)至4(最严重)。通过使用重复测量的混合效应模型，分析了24周治疗期期间哮喘症状得分自基线的变化。
在dupilumab和安慰剂组中，在第24周的ITT群体(n＝210)的平均基线AM/PM症状得分分别为1.37/1.37和1.50/1.52，并且在OCS使用降低100％的患者中其分别为1.45/1.49和1.50/1.52(40.5％)。在dupilumab组中，症状迅速改善(在第2周时AM/PM症状得分的自基线LS平均变化，-0.18/-0.23；二者P＜0.05对比安慰剂)，持续改善至第16周(-0.47/-0.47，对比安慰剂二者P＜0.05)，并且维持阳性作用直至第24周(图25A和图25C)。在第24周时，dupilumab组中降低OCS使用率100％的患者表现出相似的模式反应，症状改善幅度更大(图25B和图25D)。总体而言，在dupilumab相对于安慰剂治疗的患者中发生的最频繁的治疗紧急不良事件是嗜酸性粒细胞增多症(14％对比1％)。注射部位反应发生在9％的经dupilumab治疗的患者中，相对于4％的经安慰剂治疗的患者中。
在OCS依赖性重度哮喘患者中，尽管OCS停用，但dupilumab仍以迅速和持续的方式改善了每日早间和晚间哮喘症状。在第24周时，OCS使用降低100％的患者中，症状改善最大。Dupilumab通常耐受良好。
群体：ITT；100％OCS降低亚组。终点：在治疗期期间AM/PM哮喘症状自自基线的LS平均变化。治疗臂：dupilumab 300mg q2w；安慰剂。
哮喘控制和健康相关的生活质量
通过每周在经验证的5项哮喘控制问卷(ACQ-5)的电子日记中记录来评估哮喘的控制，其中较高的分数(范围0-6)表示控制较少。通过使用自我管理的7项哮喘生活质量问卷(AQLQ)来评估健康相关生活质量(HRQoL)，其中较高的整体得分(范围0-7)指示更好的HRQoL。通过使用重复测量的混合效应模型来分析在24周治疗期期间ACQ-5和AQLQ得分的自基线变化。
在dupilumab和安慰剂组中，平均基线ACQ-5得分分别为2.42和2.58，且平均基线AQLQ得分分别为4.38和4.31。在dupilumab组中，哮喘控制迅速改善(第2周，ACQ-5得分的自基线LS平均变化，0.57；P＝0.002对比安慰剂)，在第12周时进一步改善(1.01；对比安慰剂P＝0.001)，且保持稳定至第24周(1.05；P＝0.002对比安慰剂)(图26A)。在接受dupilumab治疗的患者中，在第12周时观察到AQLQ得分的自基线LS平均改善为0.76(P＝0.14对比安慰剂)，其在第24周时被进一步改善至0.89(P＝0.008对比安慰剂)(图26B)。总体而言，在dupilumab相对于安慰剂治疗的患者中发生的最频繁的治疗紧急不良事件是嗜酸性粒细胞增多症(14％对比1％)。注射部位反应发生在9％的经dupilumab治疗的患者，相对于4％的经安慰剂治疗的患者中
在患有OCS依赖性重度哮喘的患者中，添加dupilumab相对于安慰剂显著改善哮喘控制并且改善HRQoL。哮喘控制的改善早在第2周就发生了，并维持了24周。Dupilumab通常耐受良好。
群体：ITT。终点：在第2、12和24周时的ACQ-5的自基线LS平均变化；在第12周和第24周时的AQLQ自基线LS平均变化；在治疗期期间的安全性。治疗臂：Dupilumab 300mg q2w；安慰剂。
安全性
在安全性群体中，各治疗组的TEAE发生率相似(dupilumab对比安慰剂为62.1％对64.5％)。监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)首选项的在≥5％的用dupilumab对比安慰剂治疗的患者中最频繁发生的TEAE是上呼吸道感染(8.7％对17.8％)、支气管炎(6.8％对5.6％)、鼻窦炎(6.8％对3.7％)、流行性感冒(2.9％对5.6％)、注射部分反应(8.7％对3.7％)和嗜酸性粒细胞增多症的实验室测量(分组为‘嗜酸性粒细胞计数增加’和‘嗜酸性粒细胞增多症’首选项)(13.6％对0.9％)。根据研究方案，治疗中嗜酸性粒细胞计数＞3,000个细胞/μl的所有病例均会报告为AE，并且在12.6％的dupilumab治疗的患者发生，相对于安慰剂组中的0.9％。报告的嗜酸性粒细胞增多症TEAE仅仅是实验室研究结果，没有任何临床结果或相关的AE。
在9例(8.7％)dupilumab治疗的患者和6例(5.6％)安慰剂治疗的患者中报告了严重TAEAE；严重的TEAE与研究药物品无关。该研究中无死亡。每组中有5例患者观察到了治疗紧急抗药物抗体的应答(dupilumab 5.0％；安慰剂4.7％)，并且对疗效或安全性无有意义的影响。
表7.在Dupilumab相对于安慰剂治疗的患者中在第4和24周时FEV1和炎性生物标志物的变化。
Figure BDA0002553304770000551
Figure BDA0002553304770000561
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001对比安慰剂。
CI，置信区间；SE，标准误差；SD，标准偏差；1秒用力呼气容积，FEV1；呼气一氧化氮分数，FeNO；胸腺和激活调节的趋化因子，TARC。
方法
研究设计和监督
这项3期多国、随机、双盲、安慰剂对照研究评估了dupilumab在口服糖皮质激素依赖性重度哮喘患者中的疗效和安全性。患者完成了8到10周的口服糖皮质激素剂量优化期，随后以1∶1随机分配至dupilumab或安慰剂，持续24周治疗期。此治疗期有以下组成：4周诱导期，在此期间持续优化的口服糖皮质激素剂量；16周口服糖皮质激素降低期(第4至20周)，在此期间，根据方案预先指定的算法，每4周向下滴定糖皮质激素剂量；4周维持期，在此期间，患者保持在第20周确立的糖皮质激素剂量；和12周治疗后评价期。完成治疗的符合条件的患者允许进入长期、开放标签的延伸研究。
依照赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)、协调良好临床实践指南国际会议(Intemational Conference on Harmonization Good Clinical Practiceguidelines)和适用的监管要求进行该研究。独立数据和安全性监察委员会对患者安全性数据进行了盲法监测。每个研究中心的当地机构审查委员会或伦理委员监督试验实施和记录。在参加试验之前，所有患者均提供了书面知情同意书。
患者
基于2014年全球哮喘防治创议指南(Global Initiative for Asthma 2014Guideline)，年龄≥12岁且经医生诊断为哮喘达≥12个月的患者有资格参加。患者被要求在既往6个月中接受定期全身性糖皮质激素(5至35mg/天的泼尼松或泼尼松龙或等同物)，在筛选之前持续4周，以及与多至两种控制剂(例如长效β2-激动剂或白三烯受体拮抗剂)组合的高剂量吸入性糖皮质激素(总每日剂量丙酸氟替卡松＞500μg或等价当量)持续≥3个月。符合条件的患者必须具有≤80％(对于青少年为≤90％)的预测的正常值的支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(FEV1)，17 FEV1可逆性≥12％和200mL，或在第1次筛选访问之前12个月中记录有气道高反应性。在对基线血液或痰嗜酸性粒细胞计数或其它任何2型生物标志物(例如FeNO或IgE)没有最低要求的情况下，招募患者。关键排除标准包括除哮喘以外的肺部疾病，在第1次访问的4周内需要紧急治疗或住院的哮喘恶化，以及目前吸烟者或在筛选前6个月内已经停止吸烟者或吸烟史＞10包/年的吸烟者。
治疗和程序
患者被随机分配(1∶1)以每2周(q2w)接受皮下dupilumab 300mg(在第1天600mg负荷剂量之后)作为添加疗法或匹配的安慰剂。通过交互式语音/网络应答技术进行随机化，并根据优化的口服糖皮质激素剂量(泼尼松/泼尼松龙≤10mg/天或＞10mg/天)和国家对患者进行分层。在筛选期间，将使用其它口服糖皮质激素的患者转换至临床可比较剂量的泼尼松或泼尼松龙。
优化的口服糖皮质激素剂量被定义为患者在未经历5项哮喘控制问卷(ACQ-5)得分增加≥0.5、重度加重或需要口服糖皮质激素剂量调整的任何临床上显著的事件的情况下可耐受的最低剂量。在剂量降低期，口服糖皮质激素剂量每4周减少，以将临床显著事件的风险和既往剂量遗留影响最小化。出于安全性原因，不允许在20周后调整剂量。以稳定剂量继续背景哮喘控制剂，并允许根据哮喘症状的需要使用短效β2-激动剂。
终点
主要功效终点是在维持哮喘控制的同时到第24周口服糖皮质激素剂量自基线降低的百分比。如果没有临床显著事件(基于研究者的判断)需要口服糖皮质激素剂量调整，则认为患者在20-24周维持了哮喘控制。对于经历加重的患者，最终的口服糖皮质激素剂量被认为比他们在加重时正在接受的剂量高一级(step)。
在维持哮喘控制的患者中评估的关键次要功效终点是实现口服糖皮质激素剂量自基线降低≥50％的患者比例和实现口服糖皮质激素剂量降低至＜5mg/天的患者比例。其它次要终点包括口服糖皮质激素剂量的绝对降低，实现最大可能的口服糖皮质激素剂量降低的患者比例以及不再需要口服糖皮质激素的患者比例。
额外的功效终点包括在治疗期期间重度加重事件的年化率(被定义为需要住院、急诊室访问或用当前剂量的至少2倍的全身性糖皮质激素治疗持续≥3天)；在第2、4、8、12、16、20和24周时的支气管扩张剂前FEV1自基线的绝对变化；和在第24周时ACQ-5得分自基线的变化。
在第2、4、8、12、16、20和24周时，使用NIOX仪器(Aerocrine AB，Solna，Sweden)评估了FeNO(ppb)自基线的绝对变化的探索性终点。
统计分析
据估计每个治疗组的90名随机患者将给予研究94％的效力(在α＝0.05时进行2尾检验)，假设共同的标准差为50％，则检测出每日糖皮质激素剂量18的治疗差异为27％。
使用协方差分析(ANCOVA)模型分析了主要终点。该模型包括在第24周时口服糖皮质激素剂量降低的百分比作为应答变量，以及治疗组、基线处的优化的口服糖皮质激素剂量，区域(汇集的国家)，和基线嗜酸性粒细胞亚组(≥150个细胞/μl，＜150个细胞/μl)作为协变量。以α＝0.05的两侧显著性水平测试治疗差异。对于在第24周终止研究或已经丢失了口服糖皮质激素剂量数据的患者(dupilumab组中有2例患者，安慰剂组中有1例患者)，主要的数据丢失处理方式是通过多重插补的模式混合模型(MI的PMM)。
使用逻辑回归模型分析了关键的次要终点和其它二元次要终点。使用负二项式回归模型分析了24周治疗期期间的重度加重事件的年化率。重复测量方式的混合效应模型用于分析在24周治疗期期间的不同时间点支气管扩张剂前FEV1自基线的变化，和在第24周时5项哮喘控制问卷(ACQ-5)自基线的变化。
对意向治疗(ITT)群体进行了功效分析，所述意向治疗(ITT)群体被定义为根据分配的治疗分析的所有随机化的患者，而无论接受的治疗如何。还在通过基线血液嗜酸性粒细胞水平(≥300个细胞/μl、＜300个细胞/μl、≥150个细胞/μl和＜150个细胞/μl)定义的患者的亚组中分析了主要终点和关键次要终点，FEV1和重度哮喘加重率。安全性群体包括根据接受的治疗分析的、接受研究治疗的≥1个剂量或部分剂量的所有患者。
所有分析均使用SAS软件，版本9.4(SAS机构)进行。
结论
此研究证明了dupilumab作为添加疗法显著降低患有口服糖皮质激素依赖性重度哮喘的患者的口服糖皮质激素使用，在总体群体中将FEV1改善0.22L并将重度哮喘加重降低59.3％，及在基线血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μl的“嗜酸性”患者中使加重降低71％以及使FEV1改善0.32L。Dupilumab治疗还改善哮喘控制并降低FeNO水平，气道2型炎症的标志物。
添加dupilumab 300mg每2周(q2w)(对比安慰剂)在第24周时显著降低口服皮质类固醇(OCS)使用(最小二乘[LS]均值70.1％对比41.9％，中值100％对比50％)，同时在24周治疗期期间降低重度哮喘加重率(59％)并改善在第24周的1秒用力呼气容积(FEV1)(LS均值差0.22L)，并且通常在患有OCS依赖性、重度哮喘的患者中耐受良好。
不管基线血液嗜酸性粒细胞计数如何(即≥300、＜300、≥150和＜150个细胞/μl)，dupilumab是在整个研究群体中基于多种哮喘结果量度首个显示阳性功效的生物制剂。确实，28.6％的招募患者的基线血液嗜酸性粒细胞＜150个细胞/μl。在此亚组中，75％的dupilumab治疗的患者将其口服糖皮质激素剂量降低50％且62％的患者将其口服糖皮质激素剂量降低至＜5mg/天。这些数据与先前的抗白介素-5单克隆抗体(包括美泊利珠单抗(mepolizumab)和贝那利珠单抗(benralizumab))的研究形成对比，后者仅在具有高基线血液嗜酸性粒细胞的患者中显示出治疗效果。
在此研究中，安慰剂治疗的患者也显示出口服糖皮质激素依赖性降低41.9％。在临床研究背景中更好地遵守药物治疗方案可能有助于这一观察。然而，在研究结束时，这些安慰剂治疗的患者表现出肺功能(FEV1)的轻度恶化，这进一步凸显了对改善患有口服糖皮质激素依赖性严重哮喘的患者的肺功能的治疗需求。如同在这项研究中一样，dupilumab显著增强肺功能的能力，即使面对糖皮质激素戒断，也指示它看起来是导致肺功能降低的肺部炎症的抑制性关键驱动因素。
尽管长期的糖皮质激素使用，但在患有持续性2型炎症(由升高的FeNO确定)的研究群体中，在口服糖皮质激素显著戒断的背景中，dupilumab降低了FeNO水平。
在较广泛而无需最低基线嗜酸性粒细胞计数的群体中，dupilumab将口服糖皮质激素剂量降低了74％的观察到的均值(100％观察到的中值)。不受科学理论的束缚，这些发现指示，dupilumab(其通过白介素4受体-α阻断的方式来双重阻断白介素4和白介素13信号传导途径)与单独靶向嗜酸性粒细胞相比，更广泛地抑制2型炎症。尽管白细胞介素-4是T-辅助2型细胞的分化和增殖、诱导细胞因子生成和IgE合成的关键，但白细胞介素-13在疾病的病理特征(如杯状细胞增生、粘液产生、平滑肌收缩性和气道高反应性)中起枢纽作用。
在患有糖皮质激素依赖性重度哮喘的患者中，dupilumab通常耐受良好，其安全性概貌与哮喘和其他适应症(如嗜酸性粒细胞性食管炎、鼻息肉和特应性皮炎)中的先前研究一致。与安慰剂相比，dupilumab治疗的患者的血液嗜酸性粒细胞计数显示出自基线更大的平均瞬时增加，其中＞3,000个细胞/μl的患者比例增加(12.6％)。血液嗜酸性粒细胞瞬时升高的患者没有伴随的临床AE或后果。血液嗜酸性粒细胞计数的增加与以下假说一致，即dupilumab阻断白介素-4和白介素-13在嗜酸性粒细胞存活、激活和募集到组织中的功能，但未阻断嗜酸性粒细胞从骨髓退化，其导致循环嗜酸性粒细胞计数瞬时增加。由于糖皮质激素抑制循环嗜酸性粒细胞，在dupilumab组中口服糖皮质激素的更大降低也可有助于嗜酸性粒细胞升高。与dupilumab特应性皮炎研究相反，在dupilumab和安慰剂组之间未观察到治疗有关的结膜炎AE。
总而言之，不管基线血嗜酸性粒细胞计数如何，使用dupilumab的添加疗法显著降低了口服糖皮质激素的需要，同时降低了糖皮质激素依赖性重症哮喘患者中的重度加重并改善了肺功能(FEV1)，并且通常耐受良好。
实施例2.QUEST III期试验研究(NCT02414854)
方法
哮喘患者(≥12岁，患有中度至重度哮喘，用ICS和一种或两种控制剂无法控制)在双盲、安慰剂对照的3期研究(NCT02414854)中以2∶1随机化至添加皮下dupilumab 200或300mg每2周(q2w)，或匹配的安慰剂，持续52周。主要终点为在整个研究群体中重度哮喘加重的年化率和支气管扩张剂前1秒用力呼气容积(FEV1)自基线至第12周的绝对变化。次要终点包括≥300个嗜酸性粒细胞/μL的患者的加重和FEV1。还评定了哮喘控制和dupilumab安全性。共同主要终点是52周内的重度加重年化率，和FEV1(L)自基线至第12周的变化。
此研究的具体细节描述如下。这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验评定了dupilumab在患有不受控制的中度至重度哮喘患者中的疗效。患者完成4±1周的筛选期，然后随机分配至dupilumab和匹配量的安慰剂，52周的随机治疗期以及12周的治疗后随访期(参见图7)。
患者
基于2014年全球哮喘防治倡议指南(Global Initiative for Asthma 2014Guideline)，年龄≥12岁且经医生诊断为持续性哮喘达≥12个月的患者有资格参加，其符合以下关键标准：用中等至高剂量吸入性糖皮质激素(丙酸氟替卡松＞500μg总每日剂量或对当量)加多至两种额外的控制剂(例如，长效β2激动剂或白三烯受体拮抗剂)的当前治疗；支气管扩张剂(BD)前1秒用力呼气容积(FEV1)≤80％预测的正常值(对于年龄为12至17岁的患者为≤90％)；FEV1可逆性≥12％和200mi；5项哮喘控制问卷(ACQ-5)得分≥1.5；在前一年中需要住院、紧急医疗护理或用全身性糖皮质激素治疗持续≥3天的哮喘恶化。不管基线血液嗜酸性粒细胞计数或2型生物标志物如何，招募患者。(参见图8)。
治疗和程序
患者被随机化(2∶2∶1∶1)以接受52周的用皮下dupilumab 200mg(负荷剂量400mg)或300mg(负荷剂量600mg)每2周(q2w)或对于每个活性剂量的匹配体积的安慰剂(提供于预填充的注射器中，对于200mg dupilumab为1.14ml且对于300mg dupilumab为2.0ml)的添加疗法。通过交互式语音/网络应答技术进行随机化，并根据年龄(＜18岁、≥18岁)、筛选时外周血液嗜酸性粒细胞计数(＜300个细胞/μL，≥300个细胞/μL)、吸入性糖皮质激素剂量水平(中/高)和国家进行分层。在整个研究中，以稳定剂量继续背景哮喘控制剂药物，并由患者每天在电子日记中记录。允许使用吸入性糖皮质激素、长效β2激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂、抗白三烯和甲基黄嘌呤。在整个研究中，允许患者根据需要使用短效β2-肾上腺素能受体激动剂用于症状缓解。测量2型生物标志物；该生物标志物包括血液嗜酸性粒细胞、FeNO、血清IgE、骨膜蛋白，TARC和血浆嗜酸细胞活化趋化因子-3。
终点
在整个研究群体中，主要功效终点是在52周治疗期期间重度加重事件的年化率以及在第12周时BD前FEV1自基线的绝对变化。这些终点也被包括作为血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μL的那些那些(群体)的次要研究终点。表8总结了额外的次要研究终点。重度哮喘加重被定义为需要用全身性糖皮质激素治疗≥3天或住院或需要全身性糖皮质激素的急诊室访问的哮喘恶化。根据治疗紧急不良事件(TEAE)和严重TEAE的发生率报告了安全性和耐受性。
表8.根据分级测试程序的研究结果量度的总结。
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ACQ-5表示哮喘控制问卷5-项版本，和AQLQ(S)哮喘生活质量问卷(标准化版本)。
统计分析
据估计，大约1638例患者的样本量将使这项研究具有99％效力(在α＝0.05时进行2尾检验)，以检测出重度加重年化率的55％相对风险降低(即，对于安慰剂和dupilumab组，年化率分别为0.6和0.27)。还预期此样本量提供98％效力，以检测出BD前FEV1自基线到第12周的变化的0.15L治疗差异。对意向性治疗(ITT)群体进行了功效分析，该意向性治疗(ITT)群体被定义为无论是否接受了治疗，通过分配治疗所有随机化的患者。使用负二项式回归模型分析重度加重的年化率，包括四个治疗组，年龄、区域、基线嗜酸性粒细胞层、基线吸入性糖皮质激素剂量水平和前一年加重被包括作为协变量。使用具有重复量度的混合效应模型(MMRM)，分析了连续终点(如FEV1)自基线的变化和患者报告的结果，包括治疗、年龄、基线嗜酸性粒细胞层、基线吸入性糖皮质激素剂量水平、访问、治疗按访问的交互作用、基线值和基线按访问的交互作用作为协变量。性别和基线身高仅在用于肺活量参数的模型被包括作为协变量。
结果
ITT群体的基线人口统计学和临床特征在表4中显示，并且在四个治疗组中基本上相似(表10)。在1,902例患者中，与安慰剂相比，dupilumab 200/300mg q2w在52周治疗期期间将年化重度加重率降低48％/46％，(二者P＜0.0001)(图9A)。在整个群体中，在第12周观察到FEV1改善(LS均值差对比安慰剂0.14L/0.13L；二者P＜0.0001)。
通过基线血液嗜酸性粒细胞计数进行的预先指定的亚组分析显示，相较于匹配体积的安慰剂，用dupilumab 200和300mg使加重率显著降低(P＜0.001)，在≥300个嗜酸性粒细胞/μL的患者中(对比安慰剂降低65.8％和67.4％)，以及在≥150个嗜酸性粒细胞/μL的患者中(对比安慰剂降低55.8％和59.8％)。这与＜300个嗜酸性粒细胞/μL的患者中的加重和FEV1结果的趋势一致但后者缺乏显著性。通过基线FeNO水平进行的预先指定的亚组分析显示出相似的作用(P＜0.001)。
(参见图9B和表9)
表9.主要功效和次要终点的总结
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在总体研究群体，dupilumab 200和300mg q2w分别将第12周时的BD前FEV1改善0.32L和0.34L(对比匹配的安慰剂0.14和0.13L差异，P＜0.001)(图10A)。在≥300个嗜酸性粒细胞/μL的患者中，FEV改善更大，dupilumab将第12周时的FEV1分别改善0.43L和0.47L(与匹配的安慰剂相比，0.21至0.24L差异，P＜0.001)。(参见图10B)。FEV1的改善是迅速的(两种方案在第2周的首次评价中均显示出与安慰剂相比有显著差异)并且在整个52周的治疗期内均是持续的(对于两种方案在第52周时P＜0.001)。此外，在第8周-第52周进行的支气管扩张剂后FEV1斜率分析显示，用安慰剂的肺功能丧失为0.04L/年，用任一dupilumab剂量肺功能无损失(P＜0.05)。
在基线FeNO水平较高的患者亚组中，两种剂量方案在第12周的FEV1改善(P＜0.05)更大(对于FeNO≥25至50，0.19和0.12L；对于FeNO≥50ppb，0.30和0.39L)。(参见图10C和表8)。
此外，dupilumab 200和300mg显著改善支气管扩张剂前FEV1对比安慰剂自基线至第12周的变化百分比：分别为21.34％对比12.11％和23.08％对比13.67％(P＜0.001)。将组合的dupilumab治疗的患者和组合的安慰剂治疗的患者相比，在52周治疗期期间，导致住院或急诊室访问的重度加重事件的比率分别为0.035对比0.065(P＝0.004)。对比安慰剂，这对于dupilumab产生了46.8％的相对风险降低。(参见表9)。
Dupilumab早在第2周就显著改善了ACQ-5，并且在治疗过程中效果持续(P＜0.01)。同样地，哮喘生活质量问卷，标准化版本得分，AM和PM哮喘症状得分，以及AM和PM峰值呼气流量在第24周和第52周得到改善。(参见表9)。
对比安慰剂，用dupilumab治疗的患者显示出在治疗过程中FeNO、总IgE、骨膜蛋白、嗜酸细胞活化趋化因子-3和TARC自基线的更大降低(表13)。在两个治疗组中均观察到血液嗜酸性粒细胞计数的瞬时升高，到52周时降低至接近基线水平。
为了更好地理解dupilumab对具有2型炎症证据的患者的作用，进行了分析以评价生物标志物功效关系。对于加重和FEV1的生物标志物按治疗的交互作用，在未罚分的样条模型中测试了每种生物标志物。在这些分析中，当加重是结果量度时，嗜酸性粒细胞和FeNO的交互作用是显著的(P＜0.05)，而嗜酸性粒细胞、FeNO、骨膜蛋白、ECP、IgE和嗜酸细胞活化趋化因子-3在第12周时对FEV1是显著的(表11)。对于高于和低于基线处中值(167IU/mL)的IgE水平，dupilumab对加重的作用相似，而对于高于中值的IgE水平，FEV1改善更大。
对比安慰剂，基线血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μl和FeNO≥25ppb(2型高)的dupilumab治疗的患者，在重度加重率降低和FEV1改善方面均具有更大的治疗益处。(参见图11A和图11B)。在基线嗜酸性粒细胞＜150个细胞/μl和FeNO＜25ppb(2型低)的患者中未观察到治疗作用。然而，基线血液嗜酸性粒细胞＜150个细胞/μl且FeNO≥25ppb或者≥150个细胞/μl且FeNO＜25ppb的dupilumab治疗的患者经历了重度加重率的数值降低。
在dupilumab治疗组对比安慰剂组中最频繁的不良事件是注射部位反应(分别为15％/18％对比5％/10％)。与特应性皮炎中的dupilumab研究相反，结膜炎率在dupilumab和安慰剂之间相似。
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讨论
Dupilumab显著降低ITT群体的年化重度加重率，随着血液嗜酸性粒细胞和FeNO基线水平的增加，观察到了更大的治疗效果。Dupilumab还显著降低最严重的哮喘加重的比率，该最严重的哮喘加重需要住院或急诊室访问。对FEV1和随着时间哮喘控制的评估显示，dupilumab的疗效是迅速的，对比安慰剂早在第2周首次评价时即具有显著差异，并且对于两种剂量方案在整个52周治疗期期间均维持这种差异。不管基线血液嗜酸性粒细胞计数如何，在第12周时观察到FEV1显著且有临床意义地改善(0.32至0.34L)，在基线血液≥300个嗜酸性粒细胞/μL的患者中，FEV1甚至更大的增加(0.43至0.47L)。
此外，支气管扩张剂后FEV1斜率分析指示，与在安慰剂患者中观察到的肺功能丧失相比，在dupilumab治疗的患者中未观察到丧失，这表明dupilumab对气道重塑具有潜在作用。斜率分析显示出，安慰剂患者平均每年丧失约40mL，这与来自其它哮喘队列的数据一致。此外，由于IL-4Rα在平滑肌细胞上表达，所以除了抗2型炎症作用外，还可能存在该药物的直接的支气管扩张剂作用。
用dupilumab所见的一致和显著改善可能归因于其独特的作用机制。受到付款者对成本效益的担忧的驱动，随着哮喘社区对于加重近期逐渐增加的关注，重点已经从与中度至重度哮喘患者中所见的肺功能基本丧失相关的显著发病率和生活质量问题转移。尽管有目前的疗法，但这些中度至重度哮喘患者注定将继续失去进一步的肺功能并随时间下降。因而，新治疗可提供临床上有意义的肺功能水平基本上恢复，也许甚至避免将来的恶化的可能性可为这些患者带来巨大的益处。
此研究的结果证实白介素-4和白介素-13是哮喘中2型炎症的关键近端驱动因素。除其它全身性2型生物标志物(如IgE)外，dupilumab是首个显著降低FeNO水平的生物制剂，证实了其对气道炎症的生物活性。不旨在受科学理论的束缚，dupilumab的独特作用机制(白介素-4和白介素-13信号传导的双重阻断)可以解释为什么dupilumab在更广泛的患者群体中显示出显著的治疗效果，和对肺功能改善的前所未有的效果，这表明除了其抗炎作用外，还具有潜在的直接支气管扩张剂作用。值得注意的是，此研究显示出与其它两个用dupilumab的枢纽性研究相比，益处与血液嗜酸性粒细胞的基线水平的关联最为突出。尽管尚无明确的解释说明为何该关联在本研究中更为突出，但血液嗜酸性粒细胞可为2型炎症的不充足量度，这指示2型炎症的其它生物标志物(如FeNO)可为重要的。尽管如此，总体在所有这三项研究中，dupilumab看起来解决了比仅由升高的嗜酸性粒细胞水平或IgE水平所定义的那些更广泛的哮喘群体，前者需要其它批准的生物制剂。
已经证明Dupilumab活性可针对几种特应性/过敏性病况，这些病况通常在哮喘患者中是共发的。在此研究中，超过80％的患者罹患共发的特应性或过敏性病况，包括特应性皮炎(约10％的群体)、鼻息肉(约20％的群体)和过敏性鼻炎(超过65％的群体)。共发的特应性/过敏性病况的高比率表明这些患者罹患2型炎症轴的全身性过度活性，并因此用dupilumab治疗哮喘可以同时帮助缓解这些相关病况。
Dupilumab通常耐受性良好，并具有可接受的安全性概貌。除注射部位反应外，各治疗组的TEAE发生率相似。与作用机制一致，并且与特应性皮炎试验中观察到的情况相似，经dupilumab治疗的患者与安慰剂的情况相比显示出血液嗜酸性粒细胞计数自基线的平均瞬时增加更大。根据研究方案，接受治疗的嗜酸性粒细胞计数＞3,000个细胞/μL的所有病例在此研究中均会报告为AE。大多数观察到的嗜酸性粒细胞升高是实验室发现，而没有临床结果或相关的AE。血液嗜酸性粒细胞计数的增加与以下假说一致：dupilumab阻断白介素-4和白介素-13在嗜酸性粒细胞的存活、激活和募集于组织中的功能，但未阻断受IL-5影响的从骨髓退化。结果，用dupilumab的初始治疗可导致循环血液嗜酸性粒细胞计数的瞬时增加。与dupilumab特应性皮炎研究相反，在dupilumab和安慰剂组之间未观察到治疗相关的结膜炎AE。
总之，在对患有不受控制的中度至重度哮喘的患者进行的dupilumab的迄今为止最大的研究中，证明了dupilumab对白介素-4和白介素-13的双重阻断有效治疗了哮喘人群，其提供了重度加重的比率的显著降低、肺功能和哮喘控制的快速而持续的改善以及症状缓解。在2型免疫特征升高的患者中观察到最稳固的结果，包括嗜酸性粒细胞计数和FeNO。Dupilumab是在中度至重度哮喘患者的多项研究中唯一证明疗效的生物制剂，与基线2型生物标志物水平无关。Dupilumab通常耐受性良好，并具有可接受的安全性概貌。这些数据支持将dupilumab用作对于具有高度未满足需求的哮喘患者群体的有效添加疗法。
实施例3.QUEST III期试验研究-Dupilumab在患有不受控制的、中度至重度哮喘的青少年患者中降低了重度加重率并改善了肺功能
儿童和青少年中哮喘的患病率在过去30年中增加(Asher(2014)Int.J.Tuberc.Lung Dis.)。2011年，在美国，大约11.4％的青少年(12-17岁)报告目前患有哮喘(Bloom(2011)Vital and Health Statistics Series)。
青少年中由于哮喘的发病率与年幼儿童中一样高(或通常更高)，然而，青少年不太可能寻求医疗帮助(Couriel(2003)J.Paediatric Resp.Rev.)。许多青少年低估了其哮喘的严重程度，并高估了其对支气管扩张剂的应答(Rhee(2008)J.Asthma；Andersson(2013)Pediatrics)。哮喘深刻影响着青少年的身体、心理和社交健康，并且不利地影响着他们健康相关的生活质量(Cui(2016)J.Pediatrics)。
这项研究按患有不受控制的、中度至重度哮喘的青少年(年龄12-17岁)和成人(年龄≥18岁)亚组评估了dupilumab的功效和安全性。在52周治疗期期间评估的终点是重度加重的年化率，以及支气管扩张剂前FEV1(L)自基线的变化。基线人口统计学和临床特征见于图12。
纳入标准：年龄≥12岁且经医生诊断为不受控制的哮喘≥12个月(全球哮喘防治倡议(GINA)2014)；用中至高剂量ICS(吸入性皮质类固醇)加多至2种额外的控制剂治疗；在筛选和基线时，支气管扩张剂前FEV1(1秒用力呼气容积)≤80％的预测正常值(成人)和≤90％(青少年)；支气管扩张剂可逆性≥12％和200mL；在筛选和基线时，ACQ-5(5项哮喘控制问卷)得分≥1.5；前一年期间≥1次加重；对基线血液嗜酸性粒细胞计数或任何其它2型生物标志物没有最低要求。
排除标准：慢性阻塞性肺疾病或其它可能损害肺功能的肺部疾病；在纳入访问的1个月内或在筛选期期间重度哮喘加重；目前吸烟者，在筛查前6个月内停止吸烟或吸烟史＞10包-年的吸烟者；可能干扰研究药物的评价的共发疾病。
统计分析：对ITT群体进行功效分析，该ITT群体被定义为通过分配治疗的所有随机化的患者，无论是否接受治疗。
使用负二项式回归模型分析了52周治疗期期间的重度哮喘加重的年化率。使用重复量度的混合效应模型分析了52周治疗期间各个时间点处FEV1自基线的变化。
在由年龄(＜18岁和＞18岁)定义的患者亚组中还分析了主要终点、重度哮喘加重率和FEV1。安全性群体包括接受≥1个剂量或部分剂量的研究治疗并根据接受的治疗进行了分析的所有患者。
Dupilumab降低了整个ITT群体中的重度加重并改善了FEV1(图13A和图13B)，降低了青少年和成人中的重度加重率(图14A和图14B)，并在第12周(图15A)和52周(图15B)以及遍及52周治疗期期间(图16A和图16B)在青少年和成人中改善了FEV1。
在青少年和成人中在52周治疗期期间，dupilumab改善了预测的FEV1的百分比(图18A和图18B)。评估FeNO水平(图19A和图19B)、ACQ-5得分(图20A和图20B)和AQLQ得分(图21A和图21B)。
青少年包括107/1,902名纳入患者(34名在dupilumab组中，21/18名在匹配的安慰剂组中)；35.5％为女性，平均基线FEV1为2.33L，平均％预测的FEV1为70.45％，前一年的重度加重平均数为1.91。接受安慰剂的青少年比成年人(0.89/1.00)经历更少的重度加重(0.36/0.33)。在青少年中，dupilumab 200mg可使年化加重率降低46.4％，而dupilumab300mg对比安慰剂无治疗效果(不旨在受科学理论束缚，这可能是由于样本量小和先前事件数目不均衡所致(均值分别为1.53对比2.22)。未经调整的加重率分别为0.46(dupilumab300mg)和0.76(安慰剂)。在青少年中，可见FEV1(L)自基线的变化对比安慰剂的显著改善(dupilumab 200mg：最小二乘均值0.36[95％CI 0.12-0.61]；300mg：0.27[0.02-0.52])(P＜0.05)，并且在数值上对比成人更大(200和300mg：0.12[0.07-0.18])。
不良事件概貌在亚组之间是可比较的(图17、图22、图23和图24)。在组合的dupilumab组中更频繁发生的最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)为：青少年-病毒性呼吸道感染(安慰剂，2[5.1％])；dupilumab，7[10.3％])；成人-注射部位红斑(安慰剂，34[5.7％]；dupilumab，168[14.1％])。嗜酸性粒细胞增多症仅在成人群体中观察到。
在患有不受控制的、中度至重度哮喘的成年人中，dupilumab显著降低了重度加重的年化率并改善了肺功能。遍及52周的治疗期，FEV1的改善是迅速而持续的。在患有不受控制的中度至重度哮喘的青少年中，dupilumab还显著改善肺功能，观察到重度加重的次数降低。
如在成人中，遍及52周的治疗期，青少年的FEV1的改善是迅速而持续的。FEV1改善的幅度在青少年中更大。Dupilumab通常耐受良好。
实施例4.QUEST III期试验研究-Dupilumab在患有中度至重度哮喘的患者中改善了健康相关的鼻结膜炎生活质量，改善了肺功能并降低了重度加重率在患有共发的过敏性鼻炎的患者中健康相关的生活质量
过敏性鼻炎(AR)，哮喘患者中的常见2型并发症，导致总体疾病负担增加。在不受控制的、中度至重度哮喘患者中的3期LIBERTY ASTHMA QUEST研究(NCT02414854)的这一分析评估了dupilumab对具有自报告的共发AR的患者中标准化的鼻结膜炎生活质量问卷[RQLQ(S)+12]的影响。
≥12岁、用中至高剂量ICS加≤2种额外控制剂未受控制的哮喘患者每2周(q2w)接受添加dupilumab 200/300mg或匹配的安慰剂，持续52周。自我报告AR医疗史的患者(63.5％；n/N＝1,207/1,902)在第12周和52周时完成了经验证的RQLQ(S)+12。未记录临床AR诊断。
在52周时，用dupilumab 200/300mg q2w对比安慰剂显著改善了总体RQLQ(S)+12得分(基线均值[SD]1.90[1.12]-2.01[1.16])(最小二乘均值差异[95％CI]-0.42[-0.61，-0.24]/-0.39[-0.56，-0.21]；P＜0.0001)。对比安慰剂，dupilumab 200/300mg显著(P＜0.001)改善了自基线至第52周的活动(0.44[0.68，0.21]/0.39[0.61，0.16])、睡眠(0.47[0.69，0.25]/0.38[0.59，0.17])和眼睛症状(0.37[0.58，0.16]/0.39[0.59，0.19])域得分；并对于dupilumab 300mg到第12周时(分别为0.23[0.42，0.04]、0.26[0.45，0.07]、0.26[0.45，0.08]；P＜0.05)。到第12周时(0.36[0.56，0.16]/0.32[0.51，0.13]；P＜0.001)和第52周时(0.61[0.84，0.39]/0.55[0.76，0.33]；P＜0.0001)，用dupilumab 200/300mg对比安慰剂显著改善了鼻症状域得分。最常见不良事件(对比安慰剂，在dupilumab中频率较高)是注射部位反应(15％/18％对比5％/10％)。
在患有不受控制的、中度至重度哮喘和共发的AR的患者中，dupilumab显著改善鼻结膜炎特异性健康相关的生活质量，并且通常耐受良好。
群体：具有共发AR的患者。终点/访问：在52周治疗期期间对于RQLQ域(鼻症状、眼症状、活动，睡眠)LS均值自基线的变化；安全性(ITT)。治疗臂：dupilumab 200mg和300mgq2w以及匹配的安慰剂。
具有或无共发的过敏性鼻炎的患者至的肺功能改善和重度加重降低
具有共发AR的自我报告的医疗史(63.5％；n/N＝1,207/1,902)或无共发AR的哮喘患者(≥12岁，用中至高剂量ICS加≤2种额外控制剂未得到控制)的3期LIBERTY ASTHMAQUEST研究(NCT02414854)的事后分析评估了每2周(q2w)添加dupilumab 200mg或300mg或匹配的安慰剂对重度加重的年化率和1秒用力呼气容积(FEV1)的影响。未记录AR的临床诊断。
具有AR和无AR的患者的基线特征通常是相似的。对比安慰剂，用dupilumab 200mgq2w降低了重度加重的年化率(具有AR的相对风险：0.606[95％CI，0.451-0.814]；P＝0.0009；无AR的相对风险：0.406[95％CI，0.273-0.605]；P＜0.0001)，对于300mg q2w结果相似。在第12周时，用dupilumab200mg q2w改善了FEV1(对比安慰剂，具有AR的LS均值差：0.14L[95％CI，0.07-0.21]；P＜0.0001；无AR的LS均值差：0.13L[95％CI，0.05-0.22])；P＝0.0023)并持续到第52周(具有AR和无AR的两种情况下：P＜0.0001)，对于300mg q2w，在第52周的结果相似。在dupilumab治疗组(对比安慰剂)中，最常见的不良事件是注射部位反应(200mg/300mg对比匹配的安慰剂：15％/18％对比5％/10％)。
在具有共发AR的此难以控制的哮喘的群体中以及在没有共发AR的患者中，dupilumab显著改善了FEV1并降低了年化重度加重率。
群体：具有或不具有共发AR的患者(根据CSR定义AR)。终点：在第12和52周时FEV1LS均值自基线的变化；在52周治疗期期间的重度加重。安全性：ITT。
实施例5.QUEST III期试验研究-Dupilumab抑制具有和不具有共发的慢性鼻窦炎及鼻息肉病(CRS+NP)或者慢性鼻窦炎而无鼻息肉(CRS-NP)的哮喘患者中的2型生物标志物。
在3期LIBERTY ASTHMA QUEST研究(NCT02414854)中，每2周dupilumab 200/300mg对比匹配的安慰剂抑制患有不受控制的中度至重度哮喘的患者中的2型生物标志物，并在具有共发的慢性鼻窦炎及鼻息肉(CRS+NP)或(CRSwNP)以及共发的慢性鼻窦炎而无鼻息肉(CRS-NP)的难治亚组中改善健康相关的生活质量(通过SNOT-22评估的)。此事后分析评估了dupilumab对此亚组中的2型生物标志物的影响。
对于呼出气一氧化氮(FeNO)、总IgE和嗜酸细胞活化趋化因子-3评估基线/自基线随时间的变化。有20.1％(n/N＝382/1,897)的患者自我报告具有或没有NP的CRS。
具有CRS-NP或CRS+NP的患者的基线FeNO和嗜酸细胞活化趋化因子-3值在数值上高于不具有CRS-NP或CRS+NP的患者。在第12周，所有经dupilumab治疗的患者中，生物标志物抑制明显。在第52周，在具有和不具有CRS-NP或CRS+NP的患者中观察到显著的生物标志物抑制，如中值百分比自基线的变化(dupilumab 200/300mg对比匹配的安慰剂)所示，具有CRS-NP或CRS+NP的情况下：FeNO 46.2/37.7对5.5/6.4，IgE 74.8/76.8对0.0/2.0，嗜酸细胞活化趋化因子-347.7/50.9对1.5/5.4(所有P≤0.0001)；不具有CRS-NP或CRS+NP的情况下：FeNO31.0/35.9对比5.9/10.1，IgE 67.3/67.7对比3.3/6.6，嗜酸细胞活化趋化因子-331.8/37.2对0.0/0.8(所有P＜0.0001)。最常见的不良事件(对比安慰剂，其在dupilumab情况下频率更高)是注射部位反应(15％/18％对5％/10％)。
Dupilumab在具有和不具有CRS+/-NP的患者中抑制了局部和全身性2型生物标志物。
群体：具有和不具有共发CRS或NP的患者。终点：在52周的治疗期中血清总IgE、血浆嗜酸细胞活化趋化因子-3和FeNO自基线的变化百分比。安全性：ITT。治疗壁：dupilumab200和300mg q2w以及匹配的安慰剂。
实施例6.QUEST III期试验研究-Dupilumab降低了迟发性、不受控制的、中度至重度哮喘患者中的重度加重并改善了肺功能
在3期LIBERTY ASTHMA QUEST研究(NCT02414854)中，此事后分析评估了dupilumab在患有迟发性哮喘(年龄＞40岁)和基线支气管扩张剂后FEV1/用力肺活量[FVC]比率＜0.7(其暗示固定气道阻塞)或≥0.7的患者中的功效。
使用负二项式回归模型评估了52周治疗期期间的重度加重的年化率。使用重复量度的混合效应模型分析了第12周和第52周时支气管扩张剂前和后FEV1(L)和支气管扩张剂前FEV1/FVC比率自基线的变化。
Dupilumab 200mg和300mg q2w对比安慰剂显著降低了具有迟发性哮喘和固定气道阻塞的患者中的重度加重的年化率(分别为68.8％和75.7％，二者P＜0.0001)，以及不具有固定气道阻塞的患者中的重度加重的年化率(分别为55.1％和50.7％，二者P＜0.05)(图27)。在第12周，改善了具有迟发性哮喘和固定气道阻塞的经dupilumab治疗的患者中的支气管扩张剂前和后的FEV1和FEV1/FVC比率(对比安慰剂P＜0.05，任一剂量或两种剂量情况下)。在第52周时观察到了相似的改善(对于支气管扩张剂前和后FEV1，dupilumab 200mgq2w P＜0.05；dupilumab 300mg q2w支气管扩张剂前FEV1P＝0.09，支气管扩张剂后FEV1P＝0.06)。对比安慰剂，不具有固定气道阻塞的迟发性哮喘患者在第12周和第52周时比具有固定气道阻塞的迟发性哮喘患者在支气管扩张剂前FEV1方面具有更微小的改善(P≥0.05)。对比匹配的安慰剂，dupilumab治疗组中最常见的不良事件是注射部位反应(15％/18％对5％/10％)。
在具有或不具有固定气道阻塞的迟发性哮喘患者中，dupilumab显著降低了重度加重率。此外，在具有迟发性哮喘和固定气道阻塞的患者中，在第12周和第52周观察到肺功能改善，所述患者与不具有固定气道阻塞的患者相比通常经历较差的哮喘结果/预后(outcome)。
群体：哮喘发病年龄＞40岁且BD后FEV1/FVC＜0.7的ITT群体；哮喘发作年龄＞40岁且BD后FEV1/FVC≥0.7的ITT群体。
终点/访问(摘要中包含的数据：在52周治疗期期间重度加重；第12周和第52周时的BD前FEV1(L)自基线的LS均值变化；第12周和第52周时BD后FEV1(L)自基线的LS均值变化；第12和52周时FEV1/FVC比率自基线的LS均值变化；安全性。
治疗臂：dupilumab 200mg q2w组，dupilumab 300mg q2w组以及匹配的安慰剂组。
序列表
<110> 赛诺菲生物技术公司(Sanofi Biotechnology)
再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)
<120> 通过施用IL-4R拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法
<130> 601407: SA9-217-4
<140>
<141>
<150>
<151>
<150>
<151>
<160> 8
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的HCVR多肽
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的LCVR多肽
<400> 2
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20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
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<220>
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<223> 人工序列的描述: 合成的LCDR1肽
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<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的LCDR3肽
<400> 8
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1 5

Claims (94)

1.一种用于治疗具有重度不受控制的哮喘的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述多个维持剂量在包含诱导期、口服皮质类固醇(OCS)减少期和OCS维持期的治疗期期间施用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中维持剂量的抗体或其抗原结合片段每隔一周施用一次(q2w)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述负荷剂量是约600mg的所述抗体或其抗原结合片段。
4.根据权利要求1所述的方法，其中每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
5.根据权利要求1所述的方法，其中维持剂量的抗体或其抗原结合片段每4周(q4w)施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述维持剂量为约500mg的所述抗体或其抗原结合片段。
7.根据权利要求1所述的方法，其中每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约750mg的所述抗体或其抗原结合片段。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述维持剂量的抗体或其抗原结合片段施用至少24周。
9.根据权利要求1所述的方法，其中第一维持剂量的抗体或其抗原结合片段在所述负荷剂量的抗体或其抗原结合片段之后2周施用。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述OCS减少期的长度为约16周。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的OCS使用在所述OCS减少期期间减少。
12.根据权利要求11所述的方法，其中相较于所述诱导期，所述受试者在所述维持期使用50％或更少的OCS。
13.根据权利要求11所述的方法，其中相较于所述诱导期，所述受试者在所述维持期使用75％或更少的OCS。
14.根据权利要求11所述的方法，其中相较于所述诱导期，所述受试者在所述维持期使用90％或更少的OCS。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者的OCS使用在所述维持期减少至约5mg/天或更少。
16.根据权利要求11所述的方法，其中OCS的施用在所述维持期是减少的和/或消除的。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数少于约150个细胞/μl。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数大于或等于约150个细胞/μl。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数大于约300个细胞/μl。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者经历年化重度哮喘加重的降低。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者经历肺功能的改善，如通过用力呼气容积(FEV1)或通过在25-75％的肺容积的用力呼气流量(FEF25-75)测量的。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的OCS使用在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前进行优化。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述OCS是泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone)。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ IDNO:1和2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重和轻链互补决定区(CDR)序列。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR序列和三个轻链CDR序列，所述三个重链CDR序列分别包含SEQ ID NO:3、4和5，所述三个轻链CDR序列分别包含SEQ ID NO:6、7和8。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:1的HCVR和含有氨基酸序列SEQ ID NO:2的LCVR。
27.一种用于治疗具有重度不受控制的哮喘的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述多个维持剂量在包含诱导期、口服皮质类固醇(OCS)减少期和维持期的治疗期期间施用，且
其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO:1和2的HCVR/LCVR序列对的重和轻链CDR序列。
28.一种用于治疗具有重度不受控制的哮喘的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的约600mg的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，其中每个维持剂量为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述多个维持剂量在包含诱导期、口服皮质类固醇(OCS)减少期和维持期的治疗期期间施用，且
其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO:1和2的HCVR/LCVR序列对的重和轻链CDR序列。
29.一种用于降低具有中度至重度不受控制的哮喘的受试者中的年化重度加重率的方法，其包括向所述受试者q2w或q4w施用与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为约200mg q2w、约300mg q2w、约500mgq4w或约750mg q4w。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数少于约150个细胞/μl。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数大于或等于约150个细胞/μl。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为大于约300个细胞/μl。
34.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者的呼出气一氧化氮分数(FeNO)水平大于或等于约十亿分之25(ppb)。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者的FeNO水平为大于或等于约25ppb-约50ppb。
36.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者的FeNO水平为大于或等于约50ppb。
37.一种用于改善具有中度至重度不受控制的哮喘的受试者的FEV1得分的方法，其包括向所述受试者q2w或q4w施用与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段，使得所述受试者在施用所述抗体或其抗原结合片段后第4周、第12周或第24周表现出FEV1得分的改善。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述剂量为约200mg q2w、约300mg q2w、约500mgq4w或约750mg q4w。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数少于约150个细胞/μl。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为大于或等于约150个细胞/μl。
41.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数为大于约300个细胞/μl。
42.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的FeNO水平为大于或等于25ppb。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的FeNO水平为大于或等于约25ppb-约50ppb。
44.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的FeNO水平为大于或等于50ppb。
45.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者在施用所述IL-4R抗体或其片段后第4周、第12周或第24周表现出选自下组的生物标志物降低至少10％或25％：FeNO、嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、骨膜蛋白及胸腺和激活调节趋化因子(TARC)。
46.一种用于改善具有中度至重度不受控制的哮喘的受试者的在25-75％的肺容积的用力呼气流量(FEF25-75)得分，其包括向所述受试者q2w或q4w施用与IL-4R特异性结合抗体或其抗原结合片段，使得所述受试者在施用所述抗体或其抗原结合片段后第4周或第24周表现出FEF25-75得分的改善。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述剂量为约200mg q2w、约300mg q2w、约500mgq4w或约750mg q4w。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数少于约150个细胞/μl。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数大于或等于约150个细胞/μl。
50.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者的血液嗜酸性粒细胞计数大于约300个细胞/μl。
51.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者的FeNO水平为大于或等于25ppb。
52.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者的FeNO水平为大于或等于约25ppb-约50ppb。
53.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者的FeNO水平为大于或等于50ppb。
54.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者在施用所述IL4R抗体或其片段后第4周、第12周或第24周表现出选自下组的生物标志物降低至少10％或至少25％：FeNO，嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、骨膜蛋白及胸腺和激活调节趋化因子(TARC)。
55.一种在罹患类固醇依赖性重度哮喘的受试者中降低或消除口服皮质类固醇(OCS)使用的方法，该方法包括
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中OCS使用降低至少50％是在施用所述负荷剂量后第24周实现的。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述OCS使用在施用所述负荷剂量后第24周降低至每天少于5mg。
57.根据权利要求55所述的方法，其中在施用所述负荷剂量后的一段时间后，基本上消除了对OCS使用的依赖性。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述一段时间是在40周、45周、50周、52周或更长之后。
59.根据权利要求55所述的方法，其中维持剂量的抗体或其抗原结合片段每隔一周施用一次(q2w)。
60.根据权利要求55所述的方法，其中所述负荷剂量为约600mg的所述抗体或其抗原结合片段。
61.根据权利要求60所述的方法，其中每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
62.根据权利要求55所述的方法，其中所述维持剂量的抗体或其抗原结合片段施用至少24周。
63.根据权利要求55所述的方法，其中第一维持剂量的抗体或其抗原结合片段在所述负荷剂量的抗体或其抗原结合片段之后两周施用。
64.根据权利要求55所述的方法，其中所述OCS是泼尼松或泼尼松龙。
65.根据权利要求55所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQID NO:1和2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重和轻链互补决定区(CDR)序列。
66.根据权利要求55所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR序列和三个轻链CDR序列，所述三个重链CDR序列分别包含SEQ ID NO:3、4和5，所述三个重链CDR序列分别包含SEQ ID NO:6、7和8。
67.根据权利要求55所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:1的HCVR和含有氨基酸序列SEQ ID NO:2的LCVR。
68.根据权利要求55所述的方法，其中维持剂量的抗体或其抗原结合片段每4周(q4w)施用。
69.根据权利要求55所述的方法，其中所述维持剂量为约500mg的所述抗体或其抗原结合片段。
70.根据权利要求55所述的方法，其中每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约750mg的所述抗体或其抗原结合片段。
71.根据权利要求55所述的方法，其中实现OCS使用降低至少75％。
72.根据权利要求55所述的方法，其中实现OCS使用降低至少90％。
73.根据权利要求1-72中任一项所述的方法，其中消除所述负荷剂量。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
75.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述受试者是青少年。
76.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述受试者为12岁及以上。
77.一种用于治疗具有口服皮质类固醇(OCS)依赖性、中度至重度哮喘的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQID NO:1和2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重和轻链互补决定区(CDR)序列。
79.根据权利要求77所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR序列和三个轻链CDR序列，所述三个重链CDR序列分别包含SEQ ID NO:3、4和5，所述三个轻链CDR序列分别包含SEQ ID NO:6、7和8。
80.根据权利要求77所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:1的HCVR和含有氨基酸序列SEQ ID NO:2的LCVR。
81.根据权利要求77所述的方法，其中所述负荷剂量为约600mg的所述抗体或其抗原结合片段。
82.根据权利要求81所述的方法，其中每个维持剂量的抗体或其抗原结合片段为约300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
83.根据权利要求77所述的方法，其中所述受试者为12岁或以上。
84.根据权利要求77所述的方法，其中所述OCS是泼尼松或泼尼松龙。
85.一种用于治疗具有中度至重度哮喘和共发的中度至重度特应性皮炎的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
86.一种用于治疗具有中度至重度不受控制的哮喘的受试者的方法，其中当所述受试者大于40岁时发生了哮喘的发作，该方法包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
87.一种用于治疗具有中度至重度不受控制的哮喘和共发的慢性鼻窦炎和鼻息肉中的一种或两种的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
88.一种用于治疗的方法具有中度至重度不受控制的哮喘和共发的过敏性鼻炎的受试者，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；和
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
89.一种用于改善具有中度至重度不受控制的哮喘和共发的过敏性鼻炎的受试者的过敏性鼻炎相关的生活质量的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
90.一种用于改善具有口服皮质类固醇依赖性哮喘的受试者的过敏性鼻炎相关的生活质量的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
91.根据权利要求90所述的方法，其中每日早间和晚间哮喘症状得到改善。
92.一种用于改善具有口服皮质类固醇依赖性哮喘的受试者的哮喘控制的方法，其包括：
向所述受试者施用负荷剂量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并
向所述受试者施用多个维持剂量的所述抗体或其抗原结合片段，
其中所述负荷剂量和所述多个维持剂量作为附加维持哮喘疗法施用。
93.根据权利要求92所述的方法，其中健康相关的生活质量得到改善。
94.根据权利要求90或92所述的方法，其中所述口服皮质类固醇依赖性哮喘是口服皮质类固醇依赖性重度哮喘。
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