TW202106334A - 藉由投予ｉｌ－３３拮抗劑治療或預防哮喘之方法 - Google Patents

藉由投予ｉｌ－３３拮抗劑治療或預防哮喘之方法 Download PDF

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尼基爾 亞敏
西凡 哈雷爾
韋羅尼卡 薩弗蘭
約翰 哈伯
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Abstract

本發明提供了用於治療或預防患者中的哮喘和相關病症的方法。本發明中特徵的方法包括向有需要的受試者投予包含介白素-33(IL-33)拮抗劑，如抗IL-33抗體的治療組合物。本發明中特徵的方法進一步包括向有需要的受試者投予包含介白素-33(IL-33)拮抗劑如抗IL-33抗體的第一治療組合物，和包含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑如抗IL-4R抗體的第二治療組合物。

Description

藉由投予IL-33拮抗劑治療或預防哮喘之方法
本發明涉及哮喘和相關病症的治療和/或預防。更具體地，本發明涉及投予介白素-33(IL-33)拮抗劑以治療或預防有需要的患者中的哮喘。本發明還涉及投予IL-33拮抗劑和介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑以治療或預防有需要的患者中的哮喘。
哮喘是以氣道高反應性、急性和慢性支氣管收縮、氣道水腫和黏液堵塞為特徵的慢性炎性氣道疾病。哮喘的炎症成分被認為涉及許多細胞類型，包括肥大細胞、嗜酸性球(Eos)、T淋巴細胞、嗜中性球和上皮細胞、以及它們的生物產物。哮喘患者最常見症狀為喘息、呼吸短促、咳嗽、和胸部緊迫感。對於大多數哮喘患者，控制療法和支氣管擴張劑療法的方案可提供足夠的長期控制。吸入性皮質類固醇(ICS)被認為是控制哮喘症狀的“金標準”，並且吸入性β2-促效劑是當前可用的最有效的支氣管擴張劑。研究已經顯示ICS與吸入性長效β2-促效劑(LABA)的組合療法提供了比單獨的高劑量ICS更好的哮喘控制。因此，組合療法已經成為用於經單獨低劑量ICS未控制的受試者的推薦治療。
儘管如此，據估計，5%至10%患哮喘人群雖然接受了抗炎藥和支氣管擴張藥的組合的最大程度推薦治療，仍然患有症狀性疾病。此外，這種重度哮喘人群由於住院、使用急救服務、和不定期醫師訪視而佔用衛生總費用的高達50%。許多重度哮喘患者由於多種細胞和分子機制而對ICS反應較差，對於在這種重度哮喘人群中的新療法的需要尚未得到滿足。此外，全身性和吸入性皮質類固醇對骨代謝、腎上腺功能、以及兒童成長的長期不良反應促使人們嘗試最大限度地減少皮質類固醇的使用量。儘管大部分哮喘患者用現有的治療管理得相當好，但患有重度未受控制哮喘的患者具有的可充分控制疾病的治療選項很少。對療法無反應性或對療法缺乏依從性的後果是哮喘失控，並且最終導致哮喘加重。
估計45%的重度哮喘患者需要全身性糖皮質激素來控制其疾病，並且預防與肺組織永久性損傷、進行性固定性氣道阻塞和肺功能加速衰退的風險增加相關的危機生命的加重。然而，全身性糖皮質激素非選擇性地起作用，並且與顯著的多器官毒性和廣泛的免疫抑制相關聯。需要更安全且更有效的靶向療法，以預防加重和肺功能損害、改善哮喘症狀和控制並減少或消除對口服糖皮質激素的需求。
儘管有最大程度的標準護理控制療法，但大約20%的哮喘患者患有未受控制的中度至重度疾病，伴有復發性加重和持續性症狀。此人群具有增加的發病(尤其是加重)風險，並且佔用重大的醫療保健資源。儘管進行了最大程度的治療，但這些患者的肺功能顯著降低，並且註定不可避免地會進一步喪失肺功能。目前尚無批准的療法顯示出減緩這些患者中的這種不可避免的衰退，或一致地且有意義地增加肺功能。
因此，業內需要用於治療和/或預防哮喘的新穎的靶向療法。
根據一個態樣，提供了用於治療有需要的受試者中的哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300mg的初始劑量的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；和一個或多個約300mg的維持劑量的所述抗體或其抗原結合片段。
在某些示例性實施例中，哮喘失控(LOAC)在所述受試者中減少。
在某些示例性實施例中，一個或多個哮喘相關參數在所述受試者中得到改善。
在某些示例性實施例中，所述一個或多個哮喘相關參數選自以下組成的群組：1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)、25%-75%用力呼氣流量(FEF)、長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量、吸入性皮質類固醇的頻率或劑量、以及全身性類固醇的頻率或劑量。
在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1得到改善。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有如下的血液嗜酸性球計數：大於或等於約300個細胞/μl；約150至299個細胞/μL；或約<150個細胞/μL。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有大於或等於約300個細胞/μL的血液嗜酸性球計數。
在某些示例性實施例中，血液嗜酸性球含量降低。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有如下的高血液骨膜蛋白含量：大於或等於約60ng/ml、大於或等於約65ng/ml、大於或等於約70ng/ml、大於或等於約75ng/ml、大於或等於約80ng/ml、或大於或等於約74.4ng/mL，或者所述受試者具有如下的高血液骨膜蛋白含量：小於約80ng/mL、小於約75ng/mL、小於約70ng/mL、小於約65ng/mL、或小於約60ng/mL、或小於約74.4ng/mL。在某 些示例性實施例中，所述受試者具有如下的高血液骨膜蛋白含量：大於或等於約60ng/ml、大於或等於約65ng/ml、大於或等於約70ng/ml、大於或等於約75ng/ml、或大於或等於約80ng/ml。在某些示例性實施例中，所述受試者具有大於或等於約74.4ng/mL的高血液骨膜蛋白含量。
在某些示例性實施例中，哮喘控制問卷5-問題版本(ACQ-5)得分和利用標準化活動的哮喘生活品質問卷(AQLQ)得分中的一者或兩者得到改善。
在某些示例性實施例中，AQLQ的情緒功能得分得到改善。
在某些示例性實施例中，所述長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量降低，所述吸入性皮質類固醇的頻率或劑量降低，或全身性類固醇的頻率或劑量降低。
在某些示例性實施例中，所述哮喘是經背景療法未良好控制的中度至重度哮喘。
在某些示例性實施例中，所述背景療法包括吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)。
在某些示例性實施例中，所述背景療法包括中至高劑量的ICS/LABA。
在某些示例性實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
在某些示例性實施例中，所述抗體包括SAR440340。
在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段每隔一周投予。
在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段皮下投予。
在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段作為兩次注射投予。
在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段使用自動注射器、 針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。
根據另一態樣，提供了用於治療有需要的受試者中的哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300mg的初始劑量的第一抗體或其抗原結合片段，所述第一抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；一個或多個約300mg的維持劑量的所述第一抗體或其抗原結合片段；約300mg的初始劑量的第二抗體或其抗原結合片段，所述第二抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-4受體(IL-4R)，並且包含含有SEQ ID NO：21、22和23的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：24、25和26的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；以及一個或多個約300mg的維持劑量的所述第二抗體或其抗原結合片段。
在某些示例性實施例中，LOAC在所述受試者中減少。
在某些示例性實施例中，一個或多個哮喘相關參數在所述受試者中得到改善。
在某些示例性實施例中，所述一個或多個哮喘相關參數選自以下組成的群組：1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)、25%-75%用力呼氣流量(FEF)、長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量、吸入性皮質類固醇的頻率或劑量、以及全身性類固醇的頻率或劑量。
在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑後FEV1得到改善。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有如下的血液嗜酸性球計數：大於或等於約300個細胞/μl；約150至299個細胞/μL；或約<150個細胞/μL。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有如下的高血液骨膜蛋白含量：大於或等於約60ng/ml、大於或等於約65ng/ml、大於或等於約70ng/ml、大於或等於約75ng/ml、大於或等於約80ng/ml、或大於或等於約74.4ng/mL，或者所述受 試者具有如下的高血液骨膜蛋白含量：小於約80ng/mL、小於約75ng/mL、小於約70ng/mL、小於約65ng/mL、小於約60ng/mL、或小於約74.4ng/mL。在某些示例性實施例中，所述受試者具有如下的高血液骨膜蛋白含量：大於或等於約60ng/ml、大於或等於約65ng/ml、大於或等於約70ng/ml、大於或等於約75ng/ml、大於或等於約80ng/ml、或大於或等於約74.4ng/mL。
在某些示例性實施例中，所述哮喘是經背景療法未良好控制的中度至重度哮喘。
在某些示例性實施例中，所述第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
在某些示例性實施例中，所述第一抗體包括SAR440340。
在某些示例性實施例中，所述第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：27的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：28的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
在某些示例性實施例中，所述第二抗體包括度匹魯單抗(dupilumab)。
在某些示例性實施例中，將所述第一抗體或其抗原結合片段和所述第二抗體或其抗原結合片段各自每隔一周投予。
在某些示例性實施例中，將所述第一抗體或其抗原結合片段和所述第二抗體或其抗原結合片段各自皮下投予。
在某些示例性實施例中，將所述第二抗體或其抗原結合片段在所述第一抗體或其抗原結合片段之前、之後或與其同時投予至所述受試者。
在某些示例性實施例中，將所述第一抗體或其抗原結合片段作為兩次注射投予並且將所述第二抗體或其抗原結合片段作為一次注射投予。
在某些示例性實施例中，將所述第一抗體或其抗原結合片段和所述第二抗 體或其抗原結合片段各自使用自動注射器、針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。
在某些示例性實施例中，將至少一種另外的治療劑投予至所述受試者。
在某些示例性實施例中，所述至少一種另外的治療劑包括ICS和LABA中的一者或兩者。
在某些示例性實施例中，所述ICS是氟替卡松(fluticasone)或布地奈德(budesonide)。
在某些示例性實施例中，所述LABA是沙美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol)。
在某些示例性實施例中，將所述ICS和LABA兩者都投予，所述ICS是氟替卡松並且所述LABA是沙美特羅。
在另一態樣，提供了用於治療有需要的受試者中的中度至重度哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300mg的初始劑量的SAR440340；和一種或多種約300mg的維持劑量的SAR440340，其中將SAR440340每隔一周皮下投予。
在另一態樣，提供了用於治療有需要的受試者中的中度至重度哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300mg的初始劑量的SAR440340；一種或多種約300mg的維持劑量的SAR440340；約300mg的初始劑量的度匹魯單抗；和一個或多個約300mg的維持劑量的度匹魯單抗，其中將SAR440340和度匹魯單抗每隔一周皮下投予。
在另一態樣，提供了用於降低哮喘患者對用於治療一種或多種哮喘加重的吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)中的一者或兩者的依賴性的方法，所述方法包括向患有用包括ICS、LABA或其組合的背景哮喘療法部分控制或未受控制的中度至重度哮喘的受試者以限定頻率投予限定劑量的抗體或其抗原結合片段持續初始治療期，同時維持所述受試者的背景哮喘 療法持續所述初始治療期，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；並且在後續治療期的過程中逐漸降低或消除投予至所述受試者的所述ICS、所述LABA或其組合的劑量，同時以在所述初始治療期期間使用的所述限定頻率和劑量繼續將所述抗體或其抗原結合片段投予至所述受試者。
在某些示例性實施例中，所述ICS是氟替卡松、布地奈德或莫米松(mometasone)，並且所述LABA是沙美特羅或福莫特羅。
在某些示例性實施例中，ICS/LABA組合選自氟替卡松/沙美特羅、布地奈德/福莫特羅、和莫米松/福莫特羅組成的群組。
在某些示例性實施例中，所述LABA和所述ICS中的一者或兩者的劑量在所述初始治療期結束時消除。
在某些示例性實施例中，所述LABA和所述ICS中的一者或兩者的劑量在2至8周的過程中逐漸降低或消除。
在某些示例性實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予第二抗體或其抗原結合片段，所述第二抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-4受體(IL-4R)，並且包含含有SEQ ID NO：21、22和23的三個HCDR序列和含有SEQ ID NO：24、25和26的三個LCDR序列。
在另一態樣，提供了用於治療有需要的受試者中的哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300mg的劑量的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列。
在某些示例性實施例中，哮喘失控(LOAC)在所述受試者中減少。
在某些示例性實施例中，一個或多個哮喘相關參數在所述受試者中得到改善。在某些示例性實施例中，所述一個或多個哮喘相關參數選自以下組成的群組：1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)、25%-75%用力呼氣流量(FEF)、長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量、吸入性皮質類固醇的頻率或劑量、以及全身性類固醇的頻率或劑量。
在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1得到改善。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有如下的血液嗜酸性球計數：大於或等於約300個細胞/μl；約150至299個細胞/μL；或約<150個細胞/μL。在某些示例性實施例中，所述受試者具有大於或等於約300個細胞/μL的血液嗜酸性球計數。在某些示例性實施例中，血液嗜酸性球含量降低。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有高血液骨膜蛋白含量或低血液骨膜蛋白含量。在某些示例性實施例中，所述受試者具有約
Figure 109114586-A0202-12-0009-243
74.4ng/mL的高血液骨膜蛋白含量。
在某些示例性實施例中，哮喘控制問卷5-問題版本(ACQ-5)得分和利用標準化活動的哮喘生活品質問卷(AQLQ)得分中的一者或兩者得到改善。在某些示例性實施例中，AQLQ的情緒功能得分得到改善。
在某些示例性實施例中，所述長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量降低，所述吸入性皮質類固醇的頻率或劑量降低，或全身性類固醇的頻率或劑量降低。
在某些示例性實施例中，所述哮喘是經背景療法未良好控制的中度至重度哮喘。
在某些示例性實施例中，所述背景療法包括吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)。
在某些示例性實施例中，所述背景療法包括中至高劑量的ICS/LABA。
在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段使用自動注射器、針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。
在某些示例性實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。在某些示例性實施例中，所述抗體包括SAR440340。
在另一態樣，提供了用於治療有需要的受試者中的哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300mg的劑量的第一抗體或其抗原結合片段，所述第一抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；和約300mg的劑量的第二抗體或其抗原結合片段，所述第二抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-4受體(IL-4R)，並且包含含有SEQ ID NO：21、22和23的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：24、25和26的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列。
在某些示例性實施例中，哮喘失控(LOAC)在所述受試者中減少。
在某些示例性實施例中，一個或多個哮喘相關參數在所述受試者中得到改善。在某些示例性實施例中，所述一個或多個哮喘相關參數選自以下組成的群組：1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)、25%-75%用力呼氣流量(FEF)、長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量、吸入性皮質類固醇的頻率或劑量、以及全身性類固醇的頻率或劑量。
在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1得到改善。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有如下的血液嗜酸性球計數：大於或等於約300個細胞/μl；約150至299個細胞/μL；或約<150個細胞/μL。在某些示例性實施例中，所述受試者具有大於或等於約300個細胞/μL的血液嗜酸性球計數。在某些示例性實施例中，血液嗜酸性球含量降低。
在某些示例性實施例中，所述受試者具有高血液骨膜蛋白含量或低血液骨膜蛋白含量。在某些示例性實施例中，所述受試者具有約
Figure 109114586-A0202-12-0011-244
74.4ng/mL的高血液骨膜蛋白含量。
在某些示例性實施例中，哮喘控制問卷5-問題版本(ACQ-5)得分和利用標準化活動的哮喘生活品質問卷(AQLQ)得分中的一者或兩者得到改善。在某些示例性實施例中，AQLQ的情緒功能得分得到改善。
在某些示例性實施例中，所述長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量降低，所述吸入性皮質類固醇的頻率或劑量降低，或全身性類固醇的頻率或劑量降低。
在某些示例性實施例中，所述哮喘是經背景療法未良好控制的中度至重度哮喘。
在某些示例性實施例中，所述背景療法包括吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)。
在某些示例性實施例中，所述背景療法包括中至高劑量的ICS/LABA。
在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段使用自動注射器、針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。
在某些示例性實施例中，所述第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。在某些示例性實施例中，所述第一抗體包括SAR440340。
在某些示例性實施例中，所述第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：27的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：28的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。在某些示例性實施例中，所述第二抗體包括度匹魯單抗(dupilumab)。
根據隨後的詳細說明、圖式、表和隨附的申請專利範圍的綜述，其他實施例將變得清楚。
從以下說明性實施例的詳細描述結合圖式將更充分地理解本發明的前述和其他特徵和優點。本專利的檔案含有至少一張製作成彩色的圖式/照片。在請求並支付必要的費用後，專利局將提供具有一張或多張彩色圖式/照片的本專利的副本。
圖1描繪了12周概念驗證(PoC)研究的研究流程圖，所述研究被設計以評估SAR440340以及SAR440340和度匹魯單抗的共同投予在經吸入性ICS/LABA療法未良好控制的中度至重度哮喘患者中的功效、安全性和耐受性。
圖2描繪了對應於圖1的流程圖的表。縮寫：ACQ-5，哮喘控制問卷5；AQLQ(S)，哮喘生活品質問卷；β-hCG，β人類絨毛膜促性腺激素；D，天；EOT，治療結束；FEF，用力呼氣流量；FeNO，呼出氣一氧化氮分數；FEV1，1秒內用力呼氣容積；ICS，吸入性皮質類固醇；IgE，免疫球蛋白E；IMP，研究性醫藥產品；IL33，介白素-33；IVRS/IWRS，互動式語音/網路應答系統；LABA，長效β2腎上腺素能促效劑；LOAC，哮喘失控；BD，支氣管擴張劑；PARC，肺部和啟動調控趨化因子；PEF，峰值呼氣流量；PGx，藥物基因組學；PK，藥動學；RNA，核糖核酸；RQLQ，鼻結膜炎生活品質問卷；SAE，嚴重不良事件；sST2，可溶性IL33受體；V，訪視；W，周。a研究訪視如期在計畫的日期(相對於第一次注射)發生。訪視計畫應堅持在篩選期和隨機化IMP治療期的±3天內，以及IMP治療後安全隨訪期期間的訪視的±5天內。b在ICS/LABA撤除期5周後，在第2次訪視/基線時具有高劑量ICS(氟替卡松)背景的患者將在無背景療法的情況下接受IMP治療3周。c在ICS/LABA撤除期4周後，在第2次訪視/基線時具有 中等劑量氟替卡松背景的患者將在無背景療法的情況下接受IMP治療4周。dIMP治療結束(EOT)訪視：在完成12周IMP治療之前(例如由於LOAC事件或由於其他原因)從研究中提早中止(即早期治療中止(ETD))的患者將使用針對第12周時(第14次訪視)的EOT訪視計畫的程序，在各個患者的EOT訪視中儘快進行評價。在其EOT訪視時，所有患者都將重新開始其篩選前ICS/LABA背景療法，並且進入20周IMP治療後期(V15至V17)。如果篩選前ICS/LABA療法不能充分控制患者的哮喘，則可以基於研究者的臨床判斷開出另外的控制療法。eIMP治療後期將從完成IMP治療期的患者的第12周開始，並且對於滿足LOAC標準或在完成12周IMP治療之前(由於其他原因)提前中止IMP治療的患者，可能早於第12周開始。f第16次訪視可以是現場訪視或電話訪視。g在篩選期間在投予2至4次(200-400mcg)的阿布特諾(albuterol)/沙丁胺醇(salbutamol)或左阿布特諾(levalbuterol)/左沙丁胺醇(levosalbutamol)噴霧後具有FEV1的至少12%和200mL的可逆性，或記錄有在第1次訪視前12個月內滿足此標準的可逆性試驗史，或記錄有在第1次訪視/篩選前12個月內對乙醯甲膽鹼激發的陽性反應(20%[PC20]的FEV降低<8mg/mL)的患者被認為可以滿足此納入標準。如果受試者在第1次訪視/篩選時不滿足可逆性的合格標準，則在篩選期期間可以進行最多2次額外嘗試，每次嘗試在第2次訪視/基線之前的不同日期進行。當在篩選期期間重複進行可逆性評估時，支氣管擴張劑前FEV1應再次滿足>正常預測值的40%的納入標準(I 03)。h在投予所有IMP注射後，網站人員應監測患者至少30分鐘。監測期可以根據國家的特定要求而延長。i電子日誌/PEF計是一種手持裝置，用於每日記錄阿布特諾/沙丁胺醇或左阿布特諾/左沙丁胺醇的使用、哮喘控制藥物的使用、哮喘症狀得分數值等級量表(NRS)、由於哮喘症狀引起的夜間覺醒以及AM和PM PEF，並且在計畫的訪視期間記錄患者對ACQ-5、AQLQ(S)和RQLQ問卷的回答。在第1次訪視時分配此手持裝置(包括使用說明書)，並且在其他指 定的天從此裝置下載記錄的資訊。如果尚未這樣做，患者將在EOS時將電子裝置退還給網站。電子裝置將在最近的EOS時退還給贊助商。j對LOAC事件進行評價後，所有在第4周/V6時未滿足LOAC標準的患者將從其背景療法中撤除LABA(沙美特羅)，並從氟替卡松/沙美特羅組合療法轉變為臨床可比的ICS劑量氟替卡松單一療法。k在評價LOAC事件後，所有在V8、V9、V10(和V11)時不滿足LOAC標準的患者將分別根據其在第2次訪視/基線時的中等或高劑量ICS(氟替卡松)背景治療藉由3步或4步劑量降低來撤除ICS(氟替卡松)。l完整的身體檢查將包括皮膚、鼻腔、眼睛、耳朵、呼吸系統、心血管系統、胃腸系統、神經系統、淋巴系統和肌肉骨骼系統。m將在流程圖中詳述的所有訪視時量測生命體徵，包括收縮壓和舒張壓(mmHg)、脈搏率(每分鐘心跳)和呼吸頻率(每分鐘呼吸)。僅在篩選(第1次訪視)時量測身高(cm)。將在第1次/篩選、第2次訪視/基線和第14次訪視/EOT時量測體重(kg)。n血液學將包括血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數、總白細胞計數、分類計數和總紅細胞計數。血清化學將包括肌酐、血尿素氮、葡萄糖、尿酸、總膽固醇、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、丙胺酸轉胺酶、天門冬胺酸轉胺酶、鹼性磷酸酶、電解質(鈉、鉀、氯)、碳酸氫鹽、和肌酸磷酸激酶。尿分析將包括比重、pH、葡萄糖、酮、血液、蛋白質、硝酸鹽、白細胞酯酶、尿膽素原和膽紅素。如果試紙上的任何參數異常，則應將尿樣送到中心實驗室進行定量量測。如果對於蛋白質和/或紅細胞是陽性的，將藉由中心實驗室進行顯微鏡分析。在第1次篩查訪視時的臨床實驗室測試包括肝炎篩選，涵蓋乙型肝炎表面抗原(HBs Ag)、乙型肝炎表面抗體(HBs Ab)、乙型肝炎核心抗體(HBc Ab)、丙型肝炎病毒抗體(HCV Ab)、人類免疫缺陷病毒(HIV)篩選(抗HIV-1和HIV-2抗體)和抗核抗體(ANA)。在結果顯示HBs Ag(陰性)和HBc Ab(陽性)的情況下，如果研究者認為患者為假陽性則可以在隨機化之前進行HBV DNA測試以排除假陽性，或者如果研究者發現在沒有已 知的HBV感染的情況下無法清楚解釋，則闡明血清學狀態。在結果顯示HCV Ab(陽性)的情況下，如果研究者認為患者為假陽性，可以進行HCV RNA檢測以排除假陽性。注意：如果ANA為陽性(效價
Figure 109114586-A0202-12-0015-245
1：160)，則將測試抗ds DNA抗體。用於血清化學的血液樣品必須在患者處於禁食狀態下獲取，這意味著要在至少8小時之內不攝取任何食物或飲料(水除外)(如果訪視只能在一天的不同時間進行並且患者未禁食，則應建議他/她吃清淡的食物，並且網站應記錄未在禁食條件下獲得血清化學)。在第1次篩選訪視時應收集所有患者的Quantiferon金。如果結果被確認為陽性，則應將患者轉介給感染性疾病專家。對於另外的詳細資訊請參閱中心實驗室手冊。p僅針對有生育可能性的女性：在篩選/v1時進行血清妊娠測試，並且在V2、V6、V10、V14/EOT和V17/EOS時進行尿液妊娠測試。隨機化之前，必須在V1和V2時獲得陰性結果。在尿液測試陽性的情況下，將停止研究治療，並應儘快進行血清妊娠測試以確認妊娠。在所有情況下妊娠將導致明確的治療中止。q如果在第12周(或分析的第一個治療後時間點)時的ADA評估為陽性，則可以由第4周收集的PK樣品進行其他量測。r從血液學樣品中提取嗜酸性球和嗜中性球(其中其他臨界值根據實驗室手冊進行報告)。s呼出氣一氧化氮評估將在肺活量測定之前和禁食至少1小時後進行。t肺活量測定(BD前FEV1、BD後FEV1和PEF、FVC、FEF)應在阿布特諾或左阿布特諾(如果有的話)的最後劑量後不早於6小時並且在停用最後劑量的LABA至少12小時的情況下，以及在投予研究產品之前進行。可以在支氣管擴張劑投予後30分鐘內重複若干次支氣管擴張劑後肺活量測定。u在診所訪視期間，將在患者的手持裝置上完成ACQ-5、AQLQ(S)和RQLQ。
圖3匯總了功效結果。SAR440340在多個終點上展現出顯著的功效。
圖4以圖形方式描繪了意向治療(ITT)群體中的哮喘失控(LOAC)。在SAR440340和度匹魯單抗兩組中，LOAC事件患者的比例顯著降低。
圖5描繪了ITT群體中LOAC原因的分佈。LOAC的最常見原因是未能滿足峰值呼氣流量(PEF)標準。
圖6以圖形方式描繪了ITT群體中到LOAC結果的時間。SAR440340和度匹魯單抗兩者均對到LOAC的時間具有顯著作用。
圖7A-圖7C以圖形方式描繪了按如下亞組的LOAC：(A)嗜酸性球性亞組；(B)FeNO亞組；(C)骨膜蛋白亞組。SAR440340在嗜酸性球和FeNO含量上均展現出LOAC的均衡降低。SAR440340在高骨膜蛋白亞群中展現出更大的功效。
圖8A-圖8D描繪了按基線血液嗜酸性球計數的針對SAR440340(A)和度匹魯單抗(B)的LOAC發生率的森林圖，以及按基線FeNO和骨膜蛋白的針對SAR440340(C)和度匹魯單抗(D)的LOAC發生率的森林圖。
圖9A-圖9B作為LS均值(SE)(A)和相對於基線的百分比變化(B)描繪了支氣管擴張劑前(BD前)FEV1的基線變化。
圖10描繪了ITT群體中BD前FEV1隨時間的平均變化。對於SAR440340和度匹魯單抗兩者均觀察到在改善FEV1方面的快速起效且持續的作用。
圖11描繪了在基線Eos小於0.3 x 109/L的ITT群體中BD前FEV1(L)隨時間自基線的平均變化。在低Eos群體中未觀察到相比於安慰劑的顯著影響。
圖12描繪了在基線Eos大於或等於0.3 x 109/L的ITT群體中BD前FEV1(L)隨時間自基線的變化。SAR440340在12周內對FEV1具有快速起效且持續的作用。
圖13描繪了按Eos亞組的BD前FEV1自基線的平均變化。
圖14描繪了在基線FeNO<25ppb的ITT群體中支氣管擴張劑前FEV1(L)隨時間自基線的變化。在低FeNO群體中對FEV1沒有顯著作用。
圖15描繪了在基線FeNO>=25ppb的ITT群體中支氣管擴張劑前FEV1(L)隨時間自基線的變化。SAR440340在12周時期內對FEV1具有快速起效且持續的作用。
圖16描繪了按FeNO亞組的BD前FEV1自基線的平均變化。SAR440340展現出對FEV1的顯著作用。
圖17描繪了按骨膜蛋白亞組的BD前FEV1自基線的平均變化。SAR440340在高骨膜蛋白組中展現出對FEV1的顯著作用。
圖18描繪了在ITT群體中，按基線血液嗜酸性球計數，在第12周時支氣管擴張劑前FEV1(L)自基線的變化的森林圖。在150至少於300組中觀察到了高安慰劑作用，這可能對治療組產生負面作用。
圖19描繪了在經改變的ITT(mITT)群體中，按基線FeNO和骨膜蛋白亞組，在第12周時BD前FEV1(L)自基線的變化的森林圖。
圖20描繪了BD後FEV1自基線的絕對變化，LS均值。SAR440340對BD後FEV1沒有顯著作用。
圖21描繪了ITT群體中BD後FEV1隨時間的平均變化。SAR440340和度匹魯單抗的組合和單獨的度匹魯單抗兩者均對BD後FEV1具有快速的作用，然而，這種作用僅在度匹魯單抗組中得以維持。
圖22描繪了ITT群體中ACQ-5自基線的變化。SAR440340到第12周展現出ACQ-5的顯著改善。
圖23描繪了mITT群體中ACQ-5隨時間自基線的變化。SAR440340對ACQ-5的作用是快速的且在12周內得以持續。
圖24描繪了ITT群體中的AQLQ。SAR440340在12周內展現出AQLQ的顯著改善。
圖25描繪了ITT群體中AQLQ(S)總體得分隨時間自基線的AQLQ變化。SAR440340在12周時期內對AQLQ具有快速且持續的作用。
圖26描繪了ITT群體中AQLQ(S)情緒功能得分隨時間自基線的AQLQ變化。SAR440340展現出對AQLQ情緒功能得分的顯著改善。
圖27描繪了ITT群體中隨時間的平均血液嗜酸性球計數(109/L)。
圖28描繪了ITT群體中血液嗜酸性球計數隨時間自基線的平均變化和中值變化。SAR440340在12周時期內一致地降低了嗜酸性球。
圖29描繪了ITT群體中隨時間的平均FeNO(ppb)。
圖30描繪了ITT群體中FeNO(ppb)隨時間自基線的平均變化和中值變化。SAR440340在12周時期期間展現出對FeNO的中度作用。
圖31描繪了ITT群體中隨時間的平均骨膜蛋白(ng/mL)。
圖32描繪了ITT群體中骨膜蛋白(ng/mL)隨時間自基線的平均變化和中值變化。SAR440340在12周內展現出對骨膜蛋白含量的中度作用。
圖33描繪了ITT群體中隨時間的平均嗜酸性球趨化因子-3(pg/mL)。
圖34描繪了ITT群體中嗜酸性球趨化因子-3(pg/mL)隨時間自基線的平均變化和中值變化。SAR440340對嗜酸性球趨化因子-3沒有明顯作用。
圖35描繪了ITT群體中隨時間的平均PARC(pg/mL)。
圖36描繪了ITT群體中PARC(pg/mL)隨時間自基線的平均變化和中值變化。SAR440340對PARC沒有明顯作用。
圖37描繪了ITT群體中隨時間的平均總IgE(IU/mL)。
圖38描繪了ITT群體中總IgE(IU/mL)隨時間自基線的平均變化和中值變化。SAR440340對IgE沒有明顯作用。
圖39描繪了隨時間的平均總IL33(pg/mL)。
圖40描繪了安全性群體中總IL33(pg/mL)隨時間自基線的平均變化和中值變化。如預期的，SAR440340增加了IL-33含量。
圖41描繪了ITT群體中隨時間的平均sST2(pg/mL)。
圖42描繪了ITT群體中sST2(pg/mL)隨時間自基線的平均變化和中值變化。SAR440340對sST2含量沒有明顯作用。
圖43描繪了ITT群體中隨時間的平均降鈣素(pg/mL)。
圖44描繪了ITT群體中降鈣素(pg/mL)隨時間自基線的平均變化。SAR440340對降鈣素含量沒有作用。
圖45描繪了ITT群體中隨時間的平均血液嗜中性球計數。
圖46描繪了ITT群體中血液嗜中性球計數隨時間自基線的平均變化和中值變化。SAR440340展現出對血液嗜中性球的中度作用。
圖47描繪了PK群體中隨時間的SAR440340血清濃度(ng/mL)。在第2周時達到高於17mg/L的濃度。在第12周時，在SAR440340和度匹魯單抗組合組中獲得較低的SAR440340濃度。
圖48描繪了根據血液Eos層的血液Eos的平均變化。在高血液Eos亞組中有更明顯的血液Eos降低。
圖49描繪了根據血液Eos層的血液Eos的中值變化。在高血液Eos亞組中有更明顯的血液Eos降低。
圖50描繪了根據FeNO層的血液Eos的平均變化。在高FeNO患者中有更明顯的血液Eos降低。
圖51描繪了根據FeNO層的血液Eos的中值變化。在高FeNO患者中有更明顯的血液Eos降低。
圖52描繪了根據Eos層的嗜中性球的平均變化。血液Eos含量對嗜中性球減少(趨勢)沒有作用。
圖53描繪了根據Eos層的嗜中性球的中值變化。嗜中性球沒有減少。
圖54描繪了根據FeNO層的血液嗜中性球的平均變化。FeNO含量對嗜中性球減少(趨勢)沒有作用。
圖55描繪了根據FeNO層的血液嗜中性球的中值變化。嗜中性球沒有減少。
圖56描繪了根據血液Eos層的FeNO平均變化。在高血液Eos患者中FeNO略有 降低。
圖57描繪了根據血液Eos層的FeNO中值變化。在高血液Eos患者中FeNO略有降低。
圖58描繪了根據FeNO層的FeNO平均變化。在高FeNO患者中FeNO略有降低。
圖59描繪了根據FeNO層的FeNO中值變化。甚至在高FeNO患者中沒有顯著的FeNO降低。
圖60描繪了根據血液Eos層的PARC平均變化。僅在高血液Eos患者中有PARC降低。
圖61描繪了根據血液Eos層的PARC中值變化。在高血液Eos患者中沒有顯著的PARC降低。
圖62描繪了根據FeNO層的PARC平均變化。僅在高FeNO患者中PARC有降低。
圖63描繪了根據FeNO層的PARC中值變化。沒有顯著的PARC降低。
圖64描繪了根據血液Eos層的嗜酸性球趨化因子-3平均變化。在低血液Eos患者中嗜酸性球趨化因子-3有增加，而在高血液Eos患者中沒有變化。
圖65描繪了根據血液Eos層的嗜酸性球趨化因子-3中值變化。嗜酸性球趨化因子-3沒有顯著變化。
圖66描繪了根據FeNO層的嗜酸性球趨化因子-3平均變化。在高FeNO患者中嗜酸性球趨化因子-3略有降低。
圖67描繪了根據FeNO層的嗜酸性球趨化因子-3中值變化。嗜酸性球趨化因子-3沒有顯著變化。
圖68描繪了根據血液Eos層的IgE平均變化。在高血液Eos患者中IgE有更大降低。
圖69描繪了根據血液Eos層的IgE的中值變化。沒有顯著的IgE降低。
圖70描繪了根據FeNO層的IgE的平均變化。在高FeNO患者中IgE有更大降低。
圖71描繪了根據FeNO層的IgE的中值變化。沒有顯著的IgE降低。
圖72描繪了根據血液Eos層的骨膜蛋白的平均變化。在血液Eos層中觀察到相似的骨膜蛋白降低。
圖73描繪了根據血液Eos層的骨膜蛋白的中值變化。
圖74描繪了根據FeNO層的骨膜蛋白的平均變化。僅在低FeNO患者中有骨膜蛋白降低。
圖75描繪了根據FeNO層的骨膜蛋白的中值變化。
圖76描繪了mITT群體中按基線ICS劑量含量的LOAC發生率的森林圖。
圖77描繪了按ICS亞組的BD前FEV1自基線的平均變化。
圖78描繪了按FeNO亞組的LOAC。
圖79描繪了按ICS亞組的LOAC。
圖80描繪了按骨膜蛋白亞組的LOAC。
圖81描繪了ITT群體中BD後FEV1自基線的百分比變化(%)。
圖82描繪了按Eos亞組的BD後FEV1自基線的絕對變化。
圖83描繪了按FeNO亞組的BD後FEV1自基線的絕對變化。
圖84描繪了按FeNO亞組的BD後FEV1自基線的絕對變化。
圖85描繪了按骨膜蛋白亞組的BD後FEV1自基線的絕對變化。
圖86描繪了在ITT群體中，按基線血液嗜酸性球計數，在第12周時支氣管擴張劑後FEV1(L)自基線的變化的森林圖。
圖87描繪了在ITT群體中，按基線血液嗜酸性球計數，在第12周時支氣管擴張劑後FEV1(L)自基線的變化的森林圖。
圖88描繪了在mITT群體中，按基線ICS劑量含量，在第12周時支氣管擴張劑後FEV1(L)自基線的變化的森林圖。
圖89描繪了按ICS亞組的LOAC。
圖90描繪了ITT群體中的AQLQ。
圖91描繪了貝葉斯(Bayesian)分析。
圖92描繪了哮喘概念驗證關鍵納入和排除標準。跨廣泛的基線嗜酸性球含量招募患者。
圖93概述了患者處置。*哮喘失控(LOAC)是中止的標準。**兩名患者由於不良反應(AS)在試驗結束(EOT)之前中止。†度匹魯單抗組中的一名患者在治療後隨訪期中由於酒精中毒而死亡(資料庫鎖定後收到的資訊)。
圖94示出了基線人口統計學狀況，其在3個治療組和安慰劑之間大體均衡。
圖95示出了基線疾病特徵，其在各治療組之間大體均衡。
圖96A-96C以圖形方式描繪了基線Eos含量(A)和基線FeNO含量(B)，它們在積極治療組中均勻分佈。(C)示出了ICS的基線分佈。大多數患者(65.9%)使用大劑量ICS。
圖97描繪了ITT群體中到第32周BD前FEV1隨時間的平均變化。SAR440340在停用後數周展現出持久性功效。
圖98示出了在第4周和第12周時按亞組的ACQ-5和AQLQ反應者的分佈。
圖99描繪了ITT群體中AM和PM PEF隨時間自基線的變化。SAR440340未展現出對AM或PM PEF的改善。
圖100描繪了ITT群體中用力肺活量(FVC)和25%至75%下的用力呼氣流量(FEF25-75)隨時間自基線的變化。SAR440340未展現出對FVC或FEF25-75的改善。
圖101描繪了ITT群體中AM和PM哮喘症狀得分隨時間自基線的變化。 SAR440340未展現出對AM或PM哮喘症狀得分的改善。
圖102描繪了ITT群體中夜間覺醒和緩解劑使用的次數隨時間自基線的變化。SAR440340未展現出夜間覺醒或緩解劑使用的減少。
圖103描繪了患有合併性過敏性鼻炎的ITT群體中RQLQ(S)總體得分隨時間自基線的變化。SAR440340未展現出RQLQ得分的降低。
圖104描繪了隨時間的SAR440340血清濃度(ng/mL)。在第2周時，達到高於17mg/L的濃度(由屋塵蟎(HDM)小鼠模型推導)。在第12周時，在度匹魯單抗組合組中觀察到較低的SAR440340濃度。
圖105描繪了隨時間的總IL-33(pg/mL)，這與1期研究一致。
圖106描繪了2型藥力學(PD)生物標記物結果(中值變化)。SAR440340誘導血液嗜酸性球減少，並且對其他2種類型的生物標記物具有中度作用。
圖107描繪了到第32周的血液Eos含量的中值變化。SAR440340在停用後繼續保持血液Eos含量降低。
圖108描繪了ITT群體中血液Eos含量自基線的變化的義大利麵條圖(spaghetti plot)。儘管有一些異常值，SAR440340展現出血液Eos含量一致降低。
圖109描繪了血液嗜中性球、sST2和降鈣素生物標記物的中值變化。SAR440340誘導血液嗜中性球的中度降低。
圖110描繪了在SAR440340單一療法和組合療法組中，按抗藥物抗體(ADA)狀態，隨時間的SAR440340血清濃度。沒有患者具有針對SAR440340的陽性ADA。
圖111描繪了在ADA人群中，按針對SAR440340的峰值基線後效價類別，SAR440340血清濃度隨時間的義大利麵條圖。沒有患者具有針對SAR440340的陽性ADA。
圖112描繪了按針對度匹魯單抗的峰值基線後效價類別，度匹魯單抗血清濃 度隨時間的義大利麵條圖。度匹魯單抗ADA在單一療法組中如預期的發生。在組合組中ADA陽性率的數值更大。
圖113描繪了在ADA人群中，按針對度匹魯單抗的峰值基線後效價類別，度匹魯單抗血清濃度隨時間的義大利麵條圖。度匹魯單抗ADA陽性患者具有較少暴露的趨勢(PK暴露中ADA陽性和ADA陰性的重疊)。
圖114描繪了按人口統計學狀況亞組，在第12周時BD前FEV1(L)自基線的變化的森林圖。
圖115描繪了按疾病特徵亞組，在第12周時BD前FEV1(L)自基線的變化的森林圖。
圖116描繪了按人口統計學狀況亞組，在第12周時BD後FEV1(L)自基線的變化的森林圖。
圖117描繪了按疾病特徵亞組，在第12周時BD後FEV1(L)自基線的變化的森林圖。
圖118描繪了直到第32周的血液Eos動力學(平均變化)。
圖119描繪了按基線血液Eos(小於0.5或大於或等於0.5截止)，患者中跨訪視的血液Eos計數(109/L)自基線的平均變化。SAR440340降低了血液Eos，但是所述作用在小於0.5組中更大。
圖120描繪了根據FeNO層的血液Eos的中值變化。在高FeNO患者中有更明顯的血液Eos降低。
圖121描繪了根據血液Eos層的FeNO的中值變化。在高血液Eos患者中FeNO略有降低。
圖122描繪了根據血液Eos層的骨膜蛋白的中值變化。在高血液Eos患者中有骨膜蛋白降低。
圖123描繪了在患有中度哮喘的成年患者中皮下對投予的SAR440340的安 全性、耐受性、藥動學和藥力學作用的多次遞增劑量研究的流程圖。
圖124描繪了嗜酸性球含量自基線的變化百分比。在第29天嗜酸性球含量自基線降低了大約35%，並且所述作用一直持續到第197天。
圖125描繪了隨時間的平均嗜酸性球含量。
圖126描繪了隨時間的平均嗜酸性球含量，排除了75mg劑量的異常值。
圖127描繪了嗜酸性球含量自基線的變化百分比。75mg和150mg劑量無顯著差異。
圖128描繪了75mg和150mg合併群體中嗜酸性球含量自基線的變化百分比。在第29天嗜酸性球含量自基線降低了大約35%，並且所述作用一直持續到第197天。
圖129描繪了個別嗜酸性球含量曲線，這與組均值一致。
圖130描繪了隨時間的平均FeNO含量。75mg群組的基線含量高於150mg群組和安慰劑群組。
圖131描繪了FeNO含量隨時間的變化百分比。在150mg群組中對FeNO含量有中度作用。
圖132描繪了對於75mg和150mg的合併群體，FeNO含量隨時間的變化百分比。在SAR440340群組中有大約10%降低。
圖133描繪了對於75mg和150mg的合併群體，FeNO含量隨時間自基線的變化百分比。
圖134描繪了FeNO含量的個別變化，這與組均值一致。75mg群組中的異常值抬高平均含量。
相關申請案的交叉引用
本申請案要求美國臨時專利申請案序號62/841,481(2019年5月1日提交)、62/848,248(2019年5月15日提交)和62/898,900(2019年9月11日提交)的優先權。這些申請案中的每一個的全部揭示內容係特此藉由引用併入本文。
在描述本發明之前，應當理解，本發明並不限於所述的特定方法和實驗條件；因為此類方法和條件可變。還應當理解，因為本發明的範圍將僅由所附申請專利範圍限制，所以本文所用的術語僅是出於描述具體實施例的目的，而不旨在是限制性的。
除非另外定義，否則本文中使用的所有技術術語和科學術語具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解的相同的含義。
如本文所用，術語“約”，當用於提及具體列舉的數值時，意指該值可以與所述值相差不多於1%。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101以及它們之間的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，術語“治療(treat)”、“治療(treating)”等等意指減輕症狀、暫時或永久地消除症狀的原因、或預防或減緩所提到的障礙或病症的症狀的出現。
儘管在本發明的實踐中可以使用任何相似於或等效於本文所述那些的方法和材料，現在描述典型的方法和材料。本文提及的所有出版物均藉由引用以其整體併入本文。
用於降低哮喘加重的發生率的方法
本發明包括用於降低有需要的受試者中哮喘加重的發生率的方法，所述方法包括投予包含介白素-33(IL-33)拮抗劑的醫藥組合物。本發明中特徵的方法進一步包括向有需要的受試者投予包含介白素-33(IL-33)拮抗劑的第一治療組 合物，和包含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的第二治療組合物。根據某些實施例中，IL-33拮抗劑是特異性結合IL-33的抗體或其抗原結合片段。本文描述了可以在本發明中表徵的方法的背景下使用的示例性抗IL-33抗體。根據某些實施例中，IL-4R拮抗劑是特異性結合IL-4R的抗體或其抗原結合片段。本文描述了可以在本發明中特徵的方法的背景下使用的示例性抗IL-4R抗體。
如本文所用，表述“哮喘加重”意指哮喘的一種或多種症狀或指標的嚴重程度和/或頻率和/或持續時間的增加。“哮喘加重”還包括受試者呼吸健康的任何惡化，所述惡化需要對哮喘的治療性干預(例如像類固醇治療、吸入性皮質類固醇治療、住院等)，或可藉由對哮喘的治療性干預來治療。有兩種類型的哮喘加重事件：哮喘失控(LOAC)事件和重度加重事件。
根據某些實施例，哮喘失控(LOAC)事件定義為以下中的一種或多種：(a)連續2天晨間PEF自基線降低30%或更大；(b)連續2天在24小時時期內大於或等於6次額外的(與基線相比)沙丁胺醇/阿布特諾或左沙丁胺醇/左阿布特諾緩解劑噴霧；或(c)ICS的增加大於或等於最後開出的ICS劑量的4倍(或者如果完成背景療法撤除，則
Figure 109114586-A0202-12-0027-246
在V2時開出的ICS劑量的50%)；(d)使用全身性(口服和/或非經腸)類固醇治療，或(e)由於哮喘而住院或到急診室就診。
在某些情況下，哮喘加重可以歸類為“重度哮喘加重事件”。重度哮喘加重事件意指這樣的事件，其需要以用為事件發生前採用的劑量的四倍或更多倍的劑量的全身性皮質類固醇或吸入性皮質類固醇治療的形式立即干預。根據某些實施例，重度哮喘加重事件定義為需要使用全身性皮質類固醇大於或等於3天，或由於哮喘需要全身性皮質類固醇而住院或到急診室就診的哮喘惡化。因此，一般表述“哮喘加重”包括和涵蓋“重度哮喘加重”的更具體的子類。因此，包括了用於降低有需要的患者中重度哮喘加重的發生率的方法。
哮喘加重的“發生率降低”意指，接受了包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物的受 試者在治療後經歷的哮喘加重少於治療前(即，加重少至少一次)，或在開始用所述醫藥組合物治療後在至少4周(例如，4周、6周、8周、12周、14周或更長時間)內不經歷哮喘加重。哮喘加重的“發生率降低”可替代地意指，在投予所述醫藥組合物之後，受試者經歷哮喘加重的可能性相比於沒有接受所述醫藥組合物的受試者降低至少10%(例如，10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多)。
本發明包括用於降低有需要的受試者中哮喘加重的發生率的方法，所述方法包括向受試者投予包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物並且向受試者投予一個或多個維持劑量的吸入性皮質類固醇(ICS)和/或一個或多個維持劑量的第二控制劑，例如長效β-促效劑(LABA)或白三烯受體拮抗劑(LTA)。合適的ICS包括但不限於，氟替卡松(例如，丙酸氟替卡松，例如FloventTM)、布地奈德、莫米松(例如，糠酸莫米松，例如，AsmanexTM)、氟尼縮松(例如，AerobidTM)、醋酸地塞米松/苯巴比妥/茶鹼(例如，AzmacortTM)、二丙酸倍氯米松HFA(QvarTM)等等。合適的LABA包括但不限於，沙美特羅(例如，SereventTM)、福莫特羅(例如，ForadilTM)等等。合適的LTA包括但不限於，孟魯司特(montelukast)(例如，SingulaireTM)、紮魯司特(例如，AccolateTM)等等。
本發明包括用於降低有需要的受試者中哮喘加重的發生率的方法，所述方法包括向受試者投予包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物並且向受試者投予一種或多種緩解藥物，以消除或減少一種或多種哮喘相關症狀。合適的緩解藥物包括但不限於，速效β2-腎上腺素能受體促效劑，例如像，阿布特諾(albuterol)(即，沙丁胺醇(salbutamol)，例如，ProventilTM、VentolinTM、XopenexTM等等)、吡布特羅(例如，MaxairTM)、間羥喘息定(metaproterenol)(例如，AlupentTM)等等。
用於改善哮喘相關參數的方法
本發明還包括用於改善有需要的受試者中的一種或多種哮喘相關參數的方法，其中所述方法包括向受試者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組合物。本發明還包括用於改善有需要的受試者中的一種或多種哮喘相關參數的方法，其中所述方法包括向受試者投予包含IL-33拮抗劑的第一醫藥組合物和包含IL-4R拮抗劑的第二醫藥組合物。哮喘加重發生率的降低(如上所述)可能與一種或多種哮喘相關參數的改善相關聯；然而，這種關聯不一定在所有情況下觀察到。
“哮喘相關參數”的例子包括：(1)1秒用力呼氣容積(FEV1)自基線的相對變化百分比(例如，在第12周時)；(2)如藉由25%-75%肺容積下的力呼吸流量(FEF25-75)量測的自基線的相對變化百分比(例如，在第12周時)；(3)在治療期期間哮喘失控事件的年化比率；(4)在治療期期間重度加重事件的年化比率；(5)在治療期期間到哮喘失控事件的時間；(6)在治療期期間到重度加重事件的時間；(7)在整個研究期期間到哮喘失控事件的時間；(8)在整個研究期期間到重度加重事件的時間；(9)衛生保健資源利用；(10)在第12周時i)晨間和晚間哮喘症狀得分、ii)ACQ-5得分、iii)AQLQ得分、iv)晨間和晚間PEF、v)用於緩解症狀的沙丁胺醇/阿布特諾或左沙丁胺醇/左阿布特諾的吸入次數/天；vi)夜間覺醒自基線的變化；(11)在第12周和第24周時i)22項鼻腔鼻竇結局測試(SNOT-22)、ii)醫院焦慮抑鬱得分(HADS)、iii)EuroQual問卷(EQ-5D-3L或EQ-5D-5L)自基線的變化。“哮喘相關參數的改善”意指FEV1、AM PEF或PM PEF中的一者或多者自基線增加和/或每日阿布特諾/左阿布特諾使用、ACQ5得分、平均夜間覺醒或SNOT-22得分中的一者或多者自基線降低。如本文所用，術語“基線”，就哮喘相關參數而言，意指在投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組合物之前或之時的患者哮喘相關參數的數值、或在投予包含IL-33拮抗劑的第一醫藥組合物和包含IL-4R拮抗劑的第二醫藥組合物之前或之時的患者哮喘相關參數的數值。
為了確定哮喘相關參數是否已經“改善”，在基線和投予本文所述的醫藥組合物之後的時間點對所述參數進行定量。例如，可以在用所述醫藥組合物進行初始治療後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更長的時間量測哮喘相關參數。用所述參數在治療開始後的特定時間點的值與所述參數在基線的值之間的差來確定所述哮喘相關參數是否已有“改善”(例如，增加或降低，視具體情況而定，取決於被量測的具體參數)。
如本文所用，術語“獲取(acquire或acquiring)”是指藉由“直接獲取”或“間接獲取”物理實體或值(如哮喘相關參數)而獲得對物理實體或值(例如，數值)的佔有。“直接獲取”意指進行某個過程(例如，進行合成或分析方法)以獲得物理實體或值。“間接獲取”是指從另一方或另一來源(例如，直接獲取物理實體或值的協力廠商實驗室)接收物理實體或值。直接獲取物理實體包括進行這樣的過程，所述過程包括某種物理物質(例如，起始材料)的物理變化。示例性變化包括：從兩種或更多種起始材料製造物理實體，剪切或破碎某種物質，分離或純化某種物質，將兩個或更多個分離的實體合併為混合物，進行包括斷裂或形成共價或非共價鍵的化學反應。直接獲取某個值包括進行這樣的過程，所述過程包括樣品或另一種物質的物理變化；例如進行包括在某種物質(例如樣品、分析物、或試劑)中的物理變化的分析過程(有時在本文中稱為“物理分析”)。
間接獲取的資訊可以提供為報告的形式，例如，以紙質或電子形式提供，如從線上資料庫或應用程式(“App”)提供。所述報告或信息可以由，例如，衛生保健機構(如醫院或診所)；或衛生保健提供者(如醫生或護士)來提供。
1秒用力呼氣容積(FEV 1 )。根據某些實施例，向患者投予IL-4R拮抗劑導 致1秒用力呼氣容積(FEV1)自基線增加。量測FEV1的方法是業內已知的。例如，可以使用符合2005年美國胸科學會(American Thoracic Society)(ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society)(ERS)建議的肺活量計來量測患者的FEV1。可以使用ATS/ERS肺活量測定標準作為指南。肺活量測定通常在上午6時與10時之間，在阿布特諾停用至少6小時之後進行。肺功能測試通常以坐位量測，並且記錄FEV1的最高量測值(以升計)。
本發明包括這樣的治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組合物或包含IL-33拮抗劑的第一醫藥組合物和包含IL-4R拮抗劑的第二醫藥組合物開始治療後第12周時的FEV1自基線增加至少0.05L。例如，投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑使得第12周時的FEV1自基線增加約0.05L、0.10L、0.12L、0.14L、0.16L、0.18L、0.20L、0.22L、0.24L、0.26L、0.28L、0.30L、0.32L、0.34L、0.36L、0.38L、0.40L、0.42L、0.44L、0.46L、0.48L、0.50L、或更多。
FEF25%-75%。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑導致FEF25-75%自基線增加。量測FEF的方法是業內已知的。例如，可以使用符合2005年美國胸科學會(American Thoracic Society)(ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society)(ERS)建議的肺活量計來量測患者的FEV1。FEF25-75(25%與75%之間的用力呼氣流量)是個人在最大呼氣(即，用力肺活量或FVC)期間可以排空他或她的中間一半空氣的速度(以升/秒計)。所述參數涉及從已呼出FVC的25%的點到已呼出FVC的75%的點的平均流量。受試者的FEF25-75%提供了關於小氣道功能的資訊，使得小氣道疾病和/或炎症的程度。FEF25-75%的變化是阻塞性肺疾病的早期指征。在某些實施例中，FEF25-75%參數的改善和/或增加是相比於基線的至少10%、25%、50%或更多的改善。在某些實施例中，本發明的方法導致受試者中的FEF25-75%值正常(例如， 值在平均值的50%-60%的範圍內並且最高至130%)。
晨間和晚間峰值呼氣流量(AM PEF和PM PEF)。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑導致晨間(AM)和/或晚間(PM)峰值呼氣流量(PEFAM PEF和PM PEF)自基線增加。量測PEF的方法是業內已知的。例如，根據一種量測PEF的方法，發給患者電子PEF計，以用於記錄晨間(AM)和晚間(PM)PEF(以及每日阿布特諾使用、晨間和晚間哮喘症狀得分、以及由於需要救援藥物的哮喘症狀而夜間覺醒的次數)。指導患者使用所述裝置，並給患者提供關於使用電子PEF計的書面說明書。此外，可以由醫學專業人員指導患者如何將相關變數記錄在電子PEF計中。AM PEF記錄通常在起床(上午6點與10點之間)後15分鐘內，在服用任何阿布特諾之前進行。PM PEF記錄通常在晚間(下午6點與10點之間)，在服用任何阿布特諾之前進行。受試者應儘量在其PEF量測之前停用阿布特諾至少6小時。由患者進行三次PEF嘗試，並且所有3個值均由電子PEF計記錄。通常用最高值進行評價。基線AM PEF可以作為對於在投予第一劑量的包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物前7天所記錄的平均AM量測結果來計算，並且基線PM PEF可以作為對於在投予第一劑量的包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物前7天所記錄的平均PM量測結果來計算。
本發明包括治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物開始治療後第12周時的AM PEF和/或PM PEF自基線增加至少1.0L/min。例如，根據本發明，向有需要的受試者投予抗IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑使得第12周時的PEF自基線增加約0.5L/min、1.0L/min、1.5L/min、2.0L/min、2.5L/min、3.0L/min、3.5L/min、4.0L/min、4.5L/min、5.0L/min、5.5L/min、6.0L/min、6.5L/min、7.0L/min、7.5L/min、8.0L/min、8.5L/min、9.0L/min、9.5L/min、10.0L/min、10.5L/min、11.0L/min、12.0L/min、15L/min、 20L/min、或更多。
阿布特諾/左阿布特諾使用。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑導致每日阿布特諾/左阿布特諾使用自基線減少。阿布特諾/左阿布特諾吸入的次數可以每日由患者記錄在日誌、PEF計、或其他記錄裝置中。在用本文所述的醫藥組合物治療期間，典型地可以對症按需使用阿布特諾/左阿布特諾，而不是定期或預防性使用。可以基於對於在投予第一劑量的包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物前7天的均值來計算阿布特諾/左阿布特諾的基線吸入次數/天。
本發明包括這樣的治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組合物或包含IL-33拮抗劑的第一醫藥組合物和包含IL-4R拮抗劑的第二醫藥組合物開始治療後第12周時的阿布特諾/左阿布特諾使用自基線減少至少0.25次噴霧/天。例如，向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑使得第12周時的阿布特諾/左阿布特諾使用自基線減少約0.25次噴霧/天、0.50次噴霧/天、0.75次噴霧/天、1.00次噴霧/天、1.25次噴霧/天、1.5次噴霧/天、1.75次噴霧/天、2.00次噴霧/天、2.25次噴霧/天、2.5次噴霧/天、2.75次噴霧/天、3.00次噴霧/天、或更多。
OCS使用。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑可以結合OCS(如口服潑尼松)使用。OCS投予的次數可以每日由患者記錄在日誌、PEF計、或其他記錄裝置中。在用本文所述的醫藥組合物治療期間，典型地可以偶爾短期使用潑尼松來控制急性哮喘發作，例如，其中支氣管擴張劑和其他抗炎劑未能控制症狀的發作。在其他態樣，潑尼松與ICS同時使用或作為其替代品使用。可以以約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg的劑量投予口服潑尼松。任選地，可以每天一次或每天多次(例如，每天兩次、每天三次、每天四次等)投予口服潑尼松。
某些示例性實施例中，本發明提供了用於降低或消除受試者對OCS使用的依賴性的方法。降低或消除類固醇依賴性是非常有利的和期望的。在某些實施例中，在投予IL-4R抗體療法之後，在一定時間段(例如，在第240周)時實現OCS劑量的50%或更大(例如，50%、60%、70%、80%、90%或更多)的降低。在某些實施例中，在投予初始劑量後的第一劑量後，在40周、45周、50周、52周或更長時間之後基本上消除OCS。在其他實施例中，將OCS使用的含量降低至少於5mg/天(例如，每天少於5mg、4mg、3mg、2mg或更少)。在其他實施例中，在用IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑治療後，在3個月、6個月、9個月或1年之後基本上消除對OCS使用的依賴性。
5項哮喘控制問卷(ACQ)得分。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑導致五項哮喘控制問卷(ACQ5)得分自基線減少。ACQ5是一種經驗證的評價哮喘控制的問卷。
本發明包括這樣的治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物開始治療後第12周時的ACQ5得分自基線減少至少0.10分。例如，向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑使得第12周時的ACQ得分自基線減少約0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分或更多。
夜間覺醒。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑導致夜間覺醒的平均次數自基線減少。
在某些實施例中，所述方法使開始治療後第12周時的夜間覺醒的平均次數自基線減少至少約0.10次/夜。例如，向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑可以使得第12周時的夜間覺醒的平均次數自基數減少約0.10次/夜、0.15次/夜、0.20次/夜、0.25次/夜、0.30次/夜、0.35次/夜、0.40次/夜、 0.45次/夜、0.50次/夜、0.55次/夜、0.60次/夜、0.65次/夜、0.70次/夜、0.75次/夜、0.80次/夜、0.85次/夜、0.90次/夜、0.95次/夜、1.0次/夜、2.0次/夜、或更多。
22項鼻腔鼻竇結局測試(SNOT-22)得分。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑導致22項鼻腔鼻竇結局測試(SNOT-22)自基線減少。SNOT-22是一種經驗證的問卷，用於評估慢性鼻竇炎對生活品質的影響(Hopkins等人2009,Clin.Otolaryngol.34：447-454)。
本發明包括治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物開始治療後第12周時的SNOT-22得分自基線減少至少1分。例如，向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑可以使得第12周時的SNOT-22得分自基線減少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多分。
生物標記物。在某些實施例中，受試者經歷如藉由生物標記物量測的肺功能的改善。例如，生物標記物可以是呼出氣一氧化氮分數(FeNO)、嗜酸性球趨化因子-3、總IgE、骨膜蛋白、或胸腺和啟動調控趨化因子(TARC)。在某些實施例中，肺功能的改善藉由治療後第4周、第12周或第24周時的降低或增加(視情況而定)來指示。
用於治療哮喘的方法
在一些實施例中，本發明提供了用於治療有需要的受試者中的哮喘(包括例如中度至重度哮喘)的方法，其中所述方法包括向受試者投予包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。在某些實施例中，所述方法可用於治療受試者中的中度至重度哮喘。
如本文所用，術語“哮喘”可與“間歇性哮喘”或“支氣管哮喘”互換地使用。“哮喘”、“支氣管哮喘”和“間歇性哮喘”是指其中下列情況中的一者或任何組合為真 的哮喘：症狀出現2天或更少天/周；症狀不干擾正常活動；夜間症狀出現少於2天/月；或當受試者未患有哮喘發作時一種或多種肺功能測試是正常的(例如，大於80%的1秒用力呼氣容積(FEV1)和/或峰值呼氣流量(PEF))。
如本文所用，術語“持續性哮喘”是指比(支氣管)哮喘/間歇性(支氣管)哮喘更嚴重的哮喘。患有持續性哮喘或持續性支氣管哮喘的受試者經歷下列情況中的一者或多者：症狀超過2天/周；症狀干擾正常活動；夜間症狀出現超過2天/月；或當受試者未在患有哮喘發作時一種或多種肺功能測試不正常(例如，小於80%的1秒用力呼氣容積(FEV1)和/或峰值呼氣流量(PEF))；受試者依賴於每日哮喘控制藥物；受試者在重度哮喘發作之後的過去一年中採用了超過一次的全身性類固醇；或每周使用短效β-2促效劑超過兩天來緩解哮喘症狀。
哮喘/間歇性哮喘、支氣管哮喘/間歇性支氣管哮喘和持續性哮喘/持續性支氣管哮喘可以被歸類為“輕度”、“中度”、“重度”或“中度至重度”。“輕度間歇性哮喘”或“輕度間歇性支氣管哮喘”定義為具有少於每周一次的症狀，並具有
Figure 109114586-A0202-12-0036-247
80%的1秒用力呼氣容積(FEV1)或峰值呼氣流量(PEF)。“輕度持續性哮喘”或“輕度持續性支氣管哮喘”的差異在於症狀頻率大於每周一次但小於每天一次，並且FEV1或PEF的變異性<20%-30%。“中度間歇性哮喘”或“中度間歇性支氣管哮喘”定義為具有少於每周一次的症狀，並具有60%-80%的1秒用力呼氣容積(FEV1)或峰值呼氣流量(PEF)。“中度持續性哮喘”或“中度持續性支氣管哮喘”定義為具有每日症狀、可能影響活動和/或睡眠的加重、超過每周一次的夜間症狀、每日使用吸入性短效β-2促效劑並具有60%-80%的1秒用力呼氣容積(FEV1)或峰值呼氣流量(PEF)。“重度間歇性哮喘”或“重度間歇性支氣管哮喘”定義為具有少於每周一次的症狀，並具有60%的1秒用力呼氣容積(FEV1)或峰值呼氣流量(PEF)。“重度持續性哮喘”或“重度持續性支氣管哮喘”定義為具有每日症狀、可能影響活動和/或睡眠的頻繁加重、頻繁夜間症狀、身體活動受限、每日使用 吸入性短效β-2促效劑，並具有60%的1秒用力呼氣容積(FEV1)或峰值呼氣流量(PEF)。“中度至重度間歇性哮喘”或“中度至重度間歇性支氣管哮喘”定義為具有在中度間歇性哮喘/中度間歇性支氣管哮喘和重度間歇性哮喘/重度間歇性哮喘症狀之間的症狀。“中度至重度持續性哮喘”或“中度至重度持續性支氣管哮喘”定義為具有在中度持續性哮喘/中度持續性支氣管哮喘和重度持續性哮喘/重度持續性哮喘症狀之間的症狀。
如本文所用，術語“未充分控制的哮喘”是指如由“Expert Panel Report 3：Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma,”National Heart,Blood and Lung Institute,NIH,Aug.28,2007所定義的其哮喘“未良好控制”或“控制很差”的患者。“未良好控制的哮喘”定義為具有每周超過兩天的症狀、每周夜間覺醒一至三次、正常活動受到一定的限制、每周超過兩天使用短效β2促效劑控制症狀、FEV1占預測和/或個人最佳值的60%-80%、ATAQ得分為1-2、ACQ得分為1.5或更高、以及ACT得分為16-19。“控制很差的哮喘”定義為全天具有症狀、每周夜間覺醒四次或更多次、正常活動極度受限、每天使用若干次短效β2促效劑控制症狀、FEV1小於預測和/或個人最佳值的60%、ATAQ得分為3-4、ACQ得分為N/A、以及ACT評得分小於或等於15。
在一些實施例中，如果受試者從醫師接收到中度至重度未受控制的哮喘的診斷，則將受試者鑑定為患有“中度至重度未受控制的哮喘”，所述診斷的根據為全球哮喘防治創議(GINA)2009年指南、以及下述標準中的一個或多個：i)用中等至高劑量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日兩次，或等效的ICS日劑量)進行的現有治療，其中在投予初始劑量的IL-33拮抗劑或初始劑量的IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑之前用穩定劑量的ICS/LABA持續治療大於或等於1個月；ii)在投予初始劑量的IL-33拮抗劑或初始劑量的IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑之前FEV1占預測正常值的40%至80%；iii)在投予初始劑量的IL-33拮抗劑或初始劑量的IL-33 拮抗劑和IL-4R拮抗劑之前ACQ-5得分大於或等於1.5；iv)在投予初始劑量的IL-33拮抗劑或初始劑量的IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑之前，在200μg至400μg(2至4次吸入)的沙丁胺醇/阿布特諾之後FEV1的至少12%和200mL的可逆性；或v)在投予初始劑量的IL-33拮抗劑或初始劑量的IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑前1年之內已經歷了任何下列事件：(a)由於哮喘惡化用大於或等於1次全身性(口服或非經腸)類固醇衝擊進行治療，(b)由於哮喘惡化住院或到急診/緊急醫療護理就診。
“重度哮喘”是指無法藉由用吸入性皮質類固醇和其他控制劑(例如，長效吸入性β2促效劑、孟魯司特(montelukast)和/或茶鹼)的高劑量治療或藉由口服皮質類固醇治療(例如，每年持續至少六個月)實現充分控制，或者當減少治療時充分控制就喪失的哮喘。在某些實施例中，重度哮喘包括用高劑量ICS和至少一種另外的控制劑(例如，LABA、孟魯司特或茶鹼)或
Figure 109114586-A0202-12-0038-249
6個月/年的口服皮質類固醇治療的哮喘，其中如果減少治療就發生或將發生下述情況中的至少一種：ACT<20或ACQ>1.5；在最近12個月裡至少有2次加重；在最近12個月裡至少有1次在醫院治療或需要機械通氣的加重；或FEV1<80%(如果FEV1/FVC低於正常值的下限)。
“類固醇依賴型哮喘”是指需要下述治療中的一種或多種的哮喘：在過去的12個月裡頻繁、短期口服皮質類固醇治療衝擊；在過去的12個月裡定期使用高劑量吸入性皮質類固醇；定期使用注射的長效皮質類固醇；每日使用口服皮質類固醇；隔日口服皮質類固醇；或在過去一年中長期使用口服皮質類固醇。
“口服皮質類固醇依賴型哮喘”是指受試者在12個月時期內具有
Figure 109114586-A0202-12-0038-250
3次的30天口服皮質類固醇(OCS)填充，並且在首次OCS填充後的12個月內診斷為原發性哮喘。患有OCS依賴型哮喘的受試者可能還會經歷下述情況至的一種或任何組合：已接受過醫師開出的LABA和高劑量ICS(日總劑量>500μg丙酸氟替卡松乾 粉配製品當量)至少3個月(ICS和LABA可以是組合產品的一部分，或藉由單獨的吸入器投予)；根據標準護理慣例，已接受過另外的維持性哮喘控制藥物，例如白三烯受體拮抗劑(LTRA)、茶鹼、長效毒蕈鹼拮抗劑(LAMA)、繼發性ICS和cromones；接受過劑量在OCS
Figure 109114586-A0202-12-0039-251
7.5至
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30mg之間的OCS(潑尼松或潑尼松當量)來治療哮喘；已接受過每隔一天投予的OCS劑量(或每隔一天的不同劑量)；晨間支氣管擴張劑(BD)前FEV1<80%預測正常值；有哮喘跡象，如藉由FEV1的BD後(阿布特諾/沙丁胺醇)可逆性
Figure 109114586-A0202-12-0039-253
12%和
Figure 109114586-A0202-12-0039-254
200mL(在投予4次阿布特諾/沙丁胺噴霧後15-30min)證明的；或在12個月內具有至少一次哮喘加重史。
在一個態樣，提供了用於治療哮喘的方法，其包括：(a)選擇展現出至少300個細胞/微升的血液嗜酸性球含量的患者；和(b)向患者投予包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
在另一態樣，提供了用於治療哮喘的方法，其包括：(a)選擇展現出150-299個細胞/微升的血液嗜酸性球含量的患者；和(b)向患者投予包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
在另一態樣，提供了用於治療哮喘的方法，其包括：(a)選擇展現出少於150個細胞/微升的血液嗜酸性球含量的患者；和(b)向患者投予包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
在一個態樣，提供了用於治療哮喘的方法，其包括：(a)選擇展現出低含量的骨膜蛋白含量的患者；和(b)向患者投予包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
在另一態樣，提供了用於治療哮喘的方法，其包括：(a)選擇展現出高含量的骨膜蛋白的患者；和(b)向患者投予包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
如本文所用，“高含量的骨膜蛋白”是指血液骨膜蛋白量測值大於或等於約60ng/mL、大於或等於約65ng/mL、大於或等於約70ng/mL、大於或等於約75ng/mL或大於或等於約80ng/mL、大於或等於約85ng/mL、大於或等於約90ng/mL、大於或等於約95ng/mL、大於或等於約100ng/mL。在特定示例性實施例中，高含量的骨膜蛋白大於或等於約75.0ng/mL或大於或等於約74.4ng/mL。
如本文所用，“低含量的骨膜蛋白”是指血液骨膜蛋白量測值小於約100ng/mL、小於約95ng/mL、小於約90ng/mL、小於約85ng/mL、小於約80ng/mL、小於約75ng/mL、小於約70ng/mL、小於約65ng/mL或小於約60ng/mL。在特定示例性實施例中，低含量的骨膜蛋白小於約75.0ng/mL或小於約74.4ng/mL。
在相關態樣，提供了包括針對背景療法的添加療法的用於治療哮喘的方法。在某些實施例中，將IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑作為添加療法投予至接受一定時間段(例如，1周、2周、3周、1個月、2個月、5個月、12個月、18個月、24個月、或更長)(也稱為“穩定階段”)的背景療法的哮喘患者。在一些實施例中，背景療法包括ICS和/或LABA。
在一些實施例中，本發明包括用於降低哮喘患者對用於治療一種或多種哮喘加重的ICS和/或LABA的依賴性的方法，所述方法包括：(a)選擇患有用包括ICS、LABA、或其組合的背景哮喘療法未良好控制的中度至重度哮喘的患者；和向患者投予包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明涵蓋治療或減輕與哮喘相關的病症或併發症的方法，所述病症或併發症如慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎、過敏性真菌鼻竇炎、過敏性支氣管肺麯黴病、聯合氣道疾病(unified airway disease)、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、和運動誘導性支氣管痙攣。
本發明還包括用於治療持續性哮喘的方法。如本文所用，術語“持續性哮喘” 意指受試者至少每周一次在白天和/或在夜間有症狀，其中症狀持續數小時至數天。在某些替代性實施例中，持續性哮喘是“輕度持續性的”(例如，超過每周兩次，但少於每日一次，症狀嚴重到足以干擾日常活動或睡眠和/或其中肺功能正常或可藉由吸入支氣管擴張劑逆轉)，“中度持續性的”(例如，症狀每日出現，至少每周一次中斷睡眠和/或肺功能中度異常)，或“重度持續性的”(例如，儘管正確使用批准的藥物治療但症狀持續和/或其中肺功能受到嚴重影響)。
介白素-33(IL-33)拮抗劑和介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑
本發明中特徵的方法包括向有需要的受試者投予包含IL-33拮抗劑的治療組合物。如本文所用，“IL-33拮抗劑”是與IL-33結合或相互作用並且當IL-33在體外或體內表現於細胞上時抑制IL-33的正常生物信號傳導功能的任何藥劑。
本發明中特徵的方法任選地包括向有需要的受試者投予包含IL-4R拮抗劑的治療組合物。如本文所用，“IL-4R拮抗劑”是與IL-4R結合或相互作用並且當IL-4R在體外或體內表現於細胞上時抑制IL-4R的正常生物信號傳導功能的任何藥劑。
IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的類別的非限制性例子包括小分子IL-33拮抗劑、小分子IL-4R拮抗劑、抗IL-33適體、抗IL-4R適體、基於肽的IL-33拮抗劑或基於肽的IL-4R拮抗劑(例如，“肽體”分子)、和特異性結合人類IL-33或人類IL-4R的抗體或抗體的抗原結合片段。
根據某些實施例中，IL-33拮抗劑包括可以在本發明中特徵的方法的背景下使用的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，如本文別處所述的。例如，在一個實施例中，IL-33拮抗劑是特異性結合IL-33的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別來自SEQ ID NO：2和10的重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)的重鏈和輕鏈(互補決定區)CDR序列。在另一個實施例中，IL-33拮抗劑是特異性結 合IL-33的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別為SEQ ID NO：4、5和6以及SEQ ID NO：12、14和16的重鏈和輕鏈CDR序列。在另一個實施例中，IL-33拮抗劑是特異性結合IL-33的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別為SEQ ID NO：2和10的HCVR/LCVR對。
Figure 109114586-A0202-12-0042-1
Figure 109114586-A0202-12-0042-2
(SEQ ID NO：1)，SAR440340 HCVR，DNA序列。
Figure 109114586-A0202-12-0042-3
Figure 109114586-A0202-12-0042-4
(SEQ ID NO：2)，SAR440340 HCVR，胺基酸序列。
gattcacctt tagcagatct gcc(SEQ ID NO：3)，SAR440340 HCDR1，DNA序列。
FTFSRSA(SEQ ID NO：4)，SAR440340 HCDR1，胺基酸序列。
ttagtggtag tggtggtcga aca(SEQ ID NO：5)，SAR440340 HCDR2，DNA序列。
SGSGGRT(SEQ ID NO：6)，SAR440340 HCDR2，胺基酸序列。
cgaaagattc gtatactacc agttggtacg gaggtatgga cgtc(SEQ ID NO：7)，SAR440340 HCDR3，DNA序列。
KDSYTTSWYGGMDV(SEQ ID NO：8)，SAR440340 HCDR3，胺基酸序列。
Figure 109114586-A0202-12-0042-5
Figure 109114586-A0202-12-0043-6
Figure 109114586-A0202-12-0043-7
(SEQ ID NO：9)，SAR440340 LCVR，DNA序列。
Figure 109114586-A0202-12-0043-8
Figure 109114586-A0202-12-0043-9
(SEQ ID NO：10)SAR440340 LCVR，胺基酸序列。
agggtatttt cagctgg(SEQ ID NO：11)，SAR440340 LCDR1，DNA序列。
GIFSW(SEQ ID NO：12)，SAR440340 LCDR1，胺基酸序列。
ctgcttcc(SEQ ID NO：13)，SAR440340 LCDR2，DNA序列。
AS(SEQ ID NO：14)，SAR440340 LCDR2，胺基酸序列。
aacaggctaa cagtgtcccg atcacc(SEQ ID NO：15)，SAR440340 LCDR3，DNA序列。
QANSVPIT(SEQ ID NO：16)，SAR440340 LCDR3，胺基酸序列。
Figure 109114586-A0202-12-0043-10
Figure 109114586-A0202-12-0044-11
Figure 109114586-A0202-12-0044-12
(SEQ ID NO：17)，SAR440340重鏈DNA序列。
Figure 109114586-A0202-12-0044-13
Figure 109114586-A0202-12-0044-14
(SEQ ID NO：18)，SAR440340重鏈胺基酸序列。
Figure 109114586-A0202-12-0044-15
Figure 109114586-A0202-12-0045-16
(SEQ ID NO：19)，SAR440340輕鏈DNA序列。
Figure 109114586-A0202-12-0045-17
Figure 109114586-A0202-12-0045-18
(SEQ ID NO：20)，SAR440340重鏈胺基酸序列。
根據某些實施例中，IL-4R拮抗劑包括可以在本發明中特徵的方法的背景下使用的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，如本文別處所述的。例如，在一個實施例中，IL-4R拮抗劑是特異性結合IL-4R的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別來自SEQ ID NO：27和28的重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)的重鏈和輕鏈(互補決定區)CDR序列。在另一個實施例中，IL-4R拮抗劑是特異性結合IL-4R的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別為SEQ ID NO：21、22和23以及SEQ ID NO：24、25和26的重鏈和輕鏈CDR序列。在另一個實施例中，IL-4R拮抗劑是特異性結合IL-4R的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別為SEQ ID NO：27和28的HCVR/LCVR對。
GFTFRDYA(SEQ ID NO：21)，度匹魯單抗HCDR1胺基酸序列。
ISGSGGNT(SEQ ID NO：22)，度匹魯單抗HCDR2胺基酸序列。
AKDRLSITIRPRYYGL(SEQ ID NO：23)，度匹魯單抗HCDR3胺基酸序列。
QSLLYSIGYNY(SEQ ID NO：24)，度匹魯單抗LCDR1胺基酸序列。
LGS(SEQ ID NO：25)，度匹魯單抗LCDR2胺基酸序列。
MQALQTPYT(SEQ ID NO：26)，度匹魯單抗LCDR3胺基酸序列。
Figure 109114586-A0202-12-0046-19
Figure 109114586-A0202-12-0046-20
(SEQ ID NO：27)，度匹魯單抗HCVR胺基酸序列。
Figure 109114586-A0202-12-0046-21
Figure 109114586-A0202-12-0046-22
(SEQ ID NO：28)，度匹魯單抗LCVR胺基酸序列。
術語“人類IL-33(hIL-33)”是指特異性結合介白素-33(IL-33)的人類細胞因子受體。術語“人類IL-4R(hIL-4R)”是指特異性結合介白素-4(IL-4)的人類細胞因子受體，如IL-4Rα。
術語“抗體”是指包含藉由二硫鍵相互連接的四條多肽鏈、兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的免疫球蛋白分子，以及其多聚體(例如，IgM)。每條重鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為HCVR或VH)和重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個結構域，CH1、CH2和CH3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(在本文中縮寫為LCVR或VL)和輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個結構域(CL1)。VH和VL區可以進一步細分為具有高變性的區域，稱為互補決定區(CDR)，散佈有更保守的區域，稱為框架區(FR)。每個VH和VL由三個CDR和四個FR構成，按照以下順序從胺基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的實施例中，抗IL-33抗體、抗IL-4R抗體或其抗原結合部分的FR可以與人類種系序列相同，或者可以是天然的或人工修飾的。可以基於兩個或更多個CDR的並排分析來定義胺基酸共有序列。
術語“抗體”還包括完整抗體分子的抗原結合片段。如本文所用，術語抗體的 “抗原結合部分”、抗體的“抗原結合片段”等包括特異性結合抗原以形成複合物的任何天然存在的、可酶促獲得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗體的抗原結合片段可以使用任何合適的標準技術，如蛋白水解消化或涉及操縱和表現編碼抗體可變結構域和任選恆定結構域的DNA的重組基因工程技術，例如從完整抗體分子衍生。這種DNA是已知的和/或容易從例如商業來源、DNA文庫(包括例如噬菌體-抗體文庫)獲得，或可以合成。DNA可以按化學方式或藉由使用分子生物學技術進行測序和操縱，例如，以將一個或多個可變結構域和/或恆定結構域排列成合適的構型，或引入密碼子，產生半胱胺酸殘基，修飾、添加胺基酸或使之缺失等。
抗原結合片段的非限制性例子包括但不限於：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模擬抗體高變區的胺基酸殘基組成的最小識別單位(例如，分離的互補決定區(CDR)，如CDR3肽)，或受限FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化分子，如結構域特異性抗體、單結構域抗體、結構域缺失抗體、嵌合抗體、CDR嫁接抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、二價奈米抗體等)、小的模組化免疫藥物(SMIP)和鯊魚可變IgNAR結構域也涵蓋在表述“抗原結合片段”內。
抗體的抗原結合片段典型地將包含至少一個可變結構域。可變結構域可以具有任何大小或胺基酸組成，並且通常將包含與一個或多個框架序列相鄰或同框的至少一個CDR。在其中VH結構域與VL結構域相締合的抗原結合片段中，VH結構域和VL結構域可以按任何適合的排列相對彼此定位。例如，可變區可以是二聚體的並且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。可替代地，抗體的抗原結合片段可以含有單體VH或VL結構域。
在某些實施例中，抗體的抗原結合片段可以含有與至少一個恆定結構域共 價連接的至少一個可變結構域。可在本文所述的抗體的抗原結合片段中發現的可變結構域和恆定結構域的非限制性示例性構型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可變結構域和恆定結構域的任何構型中，包括上文列出的任何示例性構型，可變結構域和恆定結構域可以彼此直接連接或可以藉由完整或部分鉸鏈或接頭區連接。鉸鏈區可以由至少2個(例如，5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸組成，其導致單個多肽分子中相鄰可變結構域和/或恆定結構域之間的柔性或半柔性連接，典型地，鉸鏈區可以由2至60個胺基酸，典型地5至50個，或典型地10至40個胺基酸組成。此外，本文所述的抗體的抗原結合片段可以包含上文列出的任何可變結構域和恆定結構域構型的同型二聚體或異型二聚體(或其他多聚體)，彼此非共價締合和/或與一個或多個單體VH或VL結構域非共價締合(例如，藉由一個或多個二硫鍵)。
正如完整抗體分子一樣，抗原結合片段可以是單特異性的或多特異性的(例如，雙特異性的)。抗體的多特異性抗原結合片段典型地包含至少兩個不同的可變結構域，其中每個可變結構域能夠特異性結合單獨的抗原或同一抗原上的不同表位。使用業內可獲得的常規技術，任何多特異性抗體形式可以適用於本文所述的抗體的抗原結合片段的背景下。
抗體的恆定區在抗體固定補體和介導細胞依賴性細胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基於對於抗體來說介導細胞毒性是否是希望的來選擇抗體的同種型。
術語“人類抗體”包括具有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區的抗體。儘管如此，本發明中表徵的人類抗體可包括不由人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由體外隨機或位點特異性誘變或藉由體內 體細胞突變引入的突變)，例如在CDR中，並且特別是在CDR3中。然而，術語“人類抗體”不包括其中衍生自另一種哺乳動物物種(如小鼠)的種系的CDR序列已經被移植到人類框架序列上的抗體。
術語“重組人類抗體”包括藉由重組手段製備、表現、產生或分離的所有人類抗體，如使用轉染到宿主細胞中的重組表現載體表現的抗體(下文進一步描述)，從重組的組合人類抗體文庫(下文進一步描述)分離的抗體，從針對人類免疫球蛋白基因為轉基因的動物(例如小鼠)分離的抗體(參見例如，Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他手段製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人類抗體具有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區。然而，在某些實施例中，將這種重組人類抗體進行體外誘變(或者，當使用針對人類Ig序列為轉基因的動物時，體內體細胞誘變)並且因此重組抗體的VH和VL區的胺基酸序列是如下的序列，雖然衍生自人類種系VH和VL序列並與人類種系VH和VL序列相關，但所述胺基酸序列並不天然存在於體內人類抗體種系庫內。
人類抗體可以以兩種與鉸鏈異質性相關聯的形式存在。在一種形式中，免疫球蛋白分子包含大約150-160kDa的穩定四鏈構建體，其中二聚體藉由鏈間重鏈二硫鍵保持在一起。在第二種形式中，二聚體不藉由鏈間二硫鍵連接，並且形成約75-80kDa的分子，其由共價偶聯的輕鏈和重鏈(半抗體)組成。這些形式即使在親和純化之後也極難以分離。
在各完整IgG同種型中第二種形式出現的頻率是歸因於但不限於與抗體的鉸鏈區同種型相關的結構差異。人類IgG4鉸鏈的鉸鏈區中的單個胺基酸取代可以將第二種形式的出現率(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30：105)顯著降低至典型地使用人類IgG1鉸鏈觀察到的含量。本發明涵蓋在鉸鏈、CH2或CH3區中具有一個或多個突變的抗體，所述一個或多個突變例如在產生中可能是希 望的，以改善所希望抗體形式的產率。
“分離的抗體”意指已從它的天然環境的至少一種組分中鑑定和分離和/或回收的抗體。例如，已從生物體的至少一種組分、或從其中天然存在或天然產生抗體的組織或細胞中分離或去除的抗體是“分離的抗體”。分離的抗體還包括重組細胞內的原位抗體。分離的抗體是已經受至少一個純化或分離步驟的抗體。根據某些實施例，分離的抗體可以基本上不含其他細胞物質和/或化學物質。
術語“特異性結合”等意指抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相對穩定的複合物。用於確定抗體是否特異性結合抗原的方法是業內熟知的，並且包括例如平衡透析、表面等離子體共振等。例如，正如本發明的特徵，“特異性結合”IL-33或IL-4R的抗體包括分別以如下的KD(如在表面等離子體共振測定中所量測)結合IL-33或IL-4R的抗體或其部分：小於約1000nM、小於約500nM、小於約300nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約90nM、小於約80nM、小於約70nM、小於約60nM、小於約50nM、小於約40nM、小於約30nM、小於約20nM、小於約10nM、小於約5nM、小於約4nM、小於約3nM、小於約2nM、小於約1nM、或小於約0.5nM。然而，特異性結合人類IL-33或人類IL-4R的分離的抗體可以具有與其他抗原，如來自其他(非人類)物種的IL-33或IL-4R分子的交叉反應性。
與衍生抗體的對應種系序列相比，可用於所述方法的抗IL-33和抗IL-4R抗體可以包含在重鏈和輕鏈可變結構域的框架區和/或CDR區中的一個或多個胺基酸取代、插入和/或缺失(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個取代和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個插入和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個缺失)。藉由將本文公開的胺基酸序列與可從例如公共抗體序列資料庫獲得的種系序列相比較，可以容易地確定此類突變。本發明包括涉及使用抗體及其抗原結合片段的方法，所述抗體及其抗原結合片段衍生自本文公開的任何胺基 酸序列，其中將一個或多個框架區和/或一個或多個(例如對於四聚體抗體而言為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個，對於抗體的HCVR和LCVR而言為1、2、3、4、5或6個)CDR區中的一個或多個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸)突變為衍生所述抗體的種系序列的一個或多個對應殘基，或另一個人類種系序列的一個或多個對應殘基，或所述一個或多個對應種系殘基的保守胺基酸取代(此類序列變化在本文中統稱為“種系突變”)。從本文公開的重鏈和輕鏈可變區序列開始，一般技術者可以容易地產生包含一個或多個單獨種系突變或其組合的許多抗體和抗原結合片段。在某些實施例中，V H 和/或V L 結構域內的所有框架殘基和/或CDR殘基回復突變到衍生所述抗體的原始種系序列中發現的殘基。在其他實施例中，僅將某些殘基回復突變到原始種系序列，例如，僅在FR1的前8個胺基酸內或在FR4的最後8個胺基酸內發現的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3中發現的突變殘基。在其他實施例中，一個或多個框架殘基和/或CDR殘基中的一個或多個突變成不同種系序列(即與最初衍生所述抗體的種系序列不同的種系序列)的一個或多個對應殘基。此外，抗體可以含有該框架和/或CDR區內的兩個或更多個種系突變的任何組合，例如，其中某些單獨殘基突變為特定種系序列的對應殘基，同時保留不同於原始種系序列的某些其他殘基或使之突變為不同種系序列的對應殘基。一旦獲得，則可以容易地測試含有一個或多個種系突變的抗體和抗原結合片段的一種或多種所希望特性，如改善的結合特異性、增加的結合親和力、改善或增強的拮抗或促效生物學特性(視情況而定)、降低的免疫原性等。本發明涵蓋使用以這種一般方式獲得的抗體和抗原結合片段。
本發明還包括涉及使用抗IL33或抗IL-4R抗體的方法，所述抗體包含具有一個或多個保守取代的本文揭示的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的變體。例如，本發明包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的抗IL-4R抗體， 相對於本文揭示的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列，所述抗體具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守胺基酸取代。
術語“表面等離子體共振”是指一種光學現象，它允許藉由例如使用BIAcoreTM系統(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)檢測生物感測器矩陣內蛋白質濃度的改變來分析即時相互作用。
術語“KD”是指特定抗體-抗原相互作用的平衡解離常數。
術語“表位”是指與抗體分子的可變區中稱為互補位的特異性抗原結合位點相互作用的抗原決定簇。單一抗原可以具有多於一個表位。因此，不同的抗體可以結合抗原上的不同區域並且可以具有不同的生物效應。表位元可以是構象的或線性的。藉由來自線性多肽鏈的不同區段的空間並列胺基酸產生構象表位。線性表位元是由多肽鏈中的相鄰胺基酸殘基產生的表位。在某些情況下，表位元可包括抗原上的糖、磷醯基基團或磺醯基基團的部分。
人類抗體的製備
用於在轉基因小鼠中生成人類抗體的方法是業內已知的。可以將任何此類已知方法用於製備與人類IL-33或人類IL-4R特異性結合的人類抗體。
使用VELOCIMMUNE®技術(參見，例如，US 6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals)或用於生成單株抗體的任何其他已知方法，最初分離具有人類可變區和小鼠恆定區的針對IL-33或IL-4R的高親和力嵌合抗體。VELOCIMMUNE®技術涉及生成具有如下基因組的轉基因小鼠，該基因組包含與內源小鼠恆定區基因座可操作地連接的人類重鏈和輕鏈可變區，使得小鼠對抗原刺激反應產生包含人類可變區和的小鼠恆定區的抗體。將編碼抗體重鏈和輕鏈可變區的DNA分離並與編碼人類重鏈和輕鏈恆定區的DNA可操作地連接。然後在能夠表現完全人類抗體的細胞中表現該DNA。
通常，用感興趣的抗原激發VELOCIMMUNE®小鼠，並從表現抗體的小鼠中回收淋巴細胞(如B細胞)。可以將淋巴細胞與骨髓瘤細胞系融合以製備永生雜交瘤細胞系，並且篩選並選擇這種雜交瘤細胞系以鑑定產生對感興趣的抗原具有特異性的抗體的雜交瘤細胞系。編碼重鏈和輕鏈可變區的DNA可以被分離並連接到重鏈和輕鏈的理想同種型恆定區。這種抗體蛋白質可以在細胞如CHO細胞中產生。可替代地，編碼抗原特異性嵌合抗體或輕鏈和重鏈可變結構域的DNA可直接從抗原特異性淋巴細胞中分離。
首先，分離具有人類可變區和小鼠恆定區的高親和力嵌合抗體。使用熟習此項技術者已知的標準方法將抗體定特徵和選擇抗體的理想特徵，包括親和力、選擇性、表位等。用希望的人類恆定區替換小鼠恆定區以生成本發明中特徵的完全人類抗體，例如野生型或經修飾的IgG1或IgG4。雖然選擇的恆定區可根據具體用途而變化，但可變區中存在高親和力抗原結合和靶特異性特徵。
通常，當藉由與固定在固相上或固定在溶液相中的抗原結合來量測時，可以用於所述方法中的抗體具有高親和力，如上所述。用希望的人類恆定區替換小鼠恆定區以生成本發明中表徵的完全人類抗體。雖然選擇的恆定區可根據具體用途而變化，但可變區中存在高親和力抗原結合和靶特異性特徵。
在一個實施例中，可以在本發明表徵的方法的背景下使用的特異性地結合IL-33的人類抗體或其抗原結合片段包含三個重鏈CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR被包含在具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)內。所述抗體或抗原結合片段可以包含三個CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，所述CDR被包含在具有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)內。在另一個實施例中，可以在本發明特徵的方法的背景下使用的特異性地結合IL-4R的人類抗體或其抗原結合片段包含三個重鏈CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR被包含在具有SEQ ID NO：27的胺基酸序列的重 鏈可變區(HCVR)內。所述抗體或抗原結合片段可以包含三個CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，所述CDR被包含在具有SEQ ID NO：28的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)內。
用於鑑定HCVR和LCVR內的CDR的方法和技術是業內熟知的，並且可用於鑑定本文公開的指定HCVR和/或LCVR胺基酸序列內的CDR。可用於鑑定CDR邊界的示例性規則包括，例如，Kabat定義、Chothia定義和AbM定義。一般來說，Kabat定義基於序列變異性，Chothia定義基於結構環區的位置，並且AbM定義是Kabat與Chothia方法之間的折衷。參見，例如Kabat,“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；和Martin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。公共資料庫也可供用於鑑定抗體內的CDR序列。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO：2和10的重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對(HCVR/LCVR)的六個CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：4/5/6/12/14/16的胺基酸序列的六個CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：2和10的HCVR/LCVR胺基酸序列對。
在一個實施例中，抗體是SAR440340，其包含SEQ ID NO：2和10的HCVR/LCVR胺基酸序列對。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO：27和28的重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對(HCVR/LCVR)的六個CDR(HCDR1、HCDR2、 HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：21/22/23/24/25/26的胺基酸序列的六個CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：27和28的HCVR/LCVR胺基酸序列對。
在一個實施例中，抗體是度匹魯單抗，其包含SEQ ID NO：27和28的HCVR/LCVR胺基酸序列對。
醫藥組合物
本發明包括向患者投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的方法，其中所述IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑包含在醫藥組合物中。本發明中特徵的醫藥組合物是與合適的載劑、賦形劑以及提供合適的轉移、遞送、耐受性等等的其他試劑一起配製的。在所有藥物化學家都明確知道的配方中可以找到許多適當的配製品：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。這些配製品包括例如粉末、糊劑、軟膏、凝膠、蠟、油、脂質、含有脂質(陽離子或陰離子)的囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA綴合物、無水吸收膏、水包油和油包水乳液、乳液卡波蠟(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固體凝膠和含有卡波蠟的半固體混合物。另外參見Powell等人“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J.Pharm.Sci.Technol.52：238-311。
投予至患者的抗體的劑量可以根據患者的年齡和體格、症狀、病症、投予途徑等等而變化。典型地根據體重或體表面積計算劑量。根據病症的嚴重程度，可以調整治療的頻率和持續時間。包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物 的有效劑量和投予方案可以憑經驗確定。例如，可以藉由周期性評估來監測患者的進展，並相應地調整劑量。此外，可以使用業內熟知的方法進行劑量的種間類推(例如，Mordenti等人，1991,Pharmaceut.Res.8：1351)。
各種遞送系統是已知的並且可用於投予本發明中特徵的醫藥組合物，例如包封在脂質體、微粒、微膠囊中，能夠表現突變型病毒的重組細胞，受體介導的內吞作用(參見，例如，Wu等人，1987,J.Biol.Chem.262：4429-4432)。投予方法包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、氣管內、硬膜外和口服途徑。可以將組合物藉由任何方便的途徑投予，例如藉由輸注或快速注射，藉由經由上皮或黏膜皮膚內層(例如，口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)吸收，並且可以與其他生物活性劑一起投予。
可以將本發明中特徵的醫藥組合物用標準針和注射筒皮下或靜脈內遞送。此外，對於皮下遞送，筆式遞送裝置(例如，自動注射器筆)可方便地應用於遞送本發明中特徵的醫藥組合物。這種筆式遞送裝置可以是可重複使用的或一次性的。可重複使用的筆式遞送裝置通常利用含有醫藥組合物的可更換藥筒。一旦投予了藥筒內的所有醫藥組合物並且藥筒是空的，就可以容易地丟棄空藥筒並用含有醫藥組合物的新藥筒替換。然後可以重複使用所述筆式遞送裝置。在一次性筆式遞送裝置中，沒有可更換的藥筒。相反，所述一次性筆式遞送裝置預裝有保持在裝置內的儲器中的醫藥組合物。一旦儲器內的醫藥組合物排空，則丟棄整個裝置。
許多可重複使用的筆式和自動注射遞送裝置已應用於醫藥組合物的皮下遞送。例子包括但不限於AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)，DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)，HUMALOG MIX 75/25TM筆，HUMALOGTM筆，HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)，NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk,Copenhagen, Denmark)，NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)，BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)，OPTIPENTM，OPTIPEN PROTM，OPTIPEN STARLETTM，以及OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis,Frankfurt,Germany)，僅舉幾例。用於皮下遞送本發明中表徵的醫藥組合物的一次性筆式遞送裝置的例子包括但不限於SOLOSTARTM筆(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)以及HUMIRATM筆(Abbott Labs,Abbott Park IL)，僅舉幾例。大體積遞送裝置(例如，大體積注射器)的例子包括但不限於快速注射器，如例如BD Libertas West SmartDose、Enable Injections、SteadyMed PatchPump、Sensile SenseTrial、YPsomed YpsoDose、Bespak Lapas等等。
對於向鼻竇直接投予，可以使用例如微導管(例如，內窺鏡和微導管)、氣霧器、粉末分配器、霧化器、或吸入器投予本發明中特徵的醫藥組合物。所述方法包括以霧化配製品的形式向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑。例如，可以投予針對IL-33或IL-4R的霧化抗體來治療患者的哮喘。可以如例如US 8,178 098(藉由引用以其整體併入本文)中所述來製備霧化抗體。
在某些情況下，所述醫藥組合物可以在控釋系統中遞送。在一個實施例中，可以使用泵(參見Langer，同上；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一個實施例中，可以採用聚合材料；參見，Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(編輯)，1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又另一個實施例中，控釋系統可以放置在組合物靶標附近，因此僅需要全身劑量的一小部分(參見，例如，Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release，同上，卷2，第115-138頁)。Langer,1990,Science 249：1527-1533的綜述中討論了其他控釋系統。
可注射製劑可包括用於靜脈內、皮下、皮內和肌肉內注射、滴注等的劑型。這些可注射製劑可藉由已知方法製備。例如，可以藉由例如將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在常規用於注射的無菌水性介質或油性介質中來製備可注射製劑。作為注射用水性介質，有例如生理鹽水，一種含有葡萄糖和其他助劑等的等滲溶液，其可以與適當的增溶劑如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非離子表面活性劑(例如，聚山梨醇酯80，HCO-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物))等組合使用。作為油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可以與增溶劑如苯甲酸苄酯、苯甲醇等組合使用。這樣製備的注射劑典型地填充在適當的安瓿中。
有利地，將上述的用於口服或非經腸使用的醫藥組合物製備成適於配合活性成分劑量的單位劑量的劑型。單位劑量的此類劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊、注射劑(安瓿)、栓劑等。
能夠在本發明中使用的包含抗IL-4R抗體的示例性醫藥組合物在例如美國專利申請案公開號2012/0097565中揭示。
劑量
根據本發明中特徵的方法向受試者投予的IL-33拮抗劑(例如，抗IL-33抗體或其抗原結合片段)或IL-4R拮抗劑(例如，抗IL-4R抗體或其抗原結合片段)的量通常為治療有效量。如本文所用，短語“治療有效量”意指IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑的導致以下中的一者或多者的量：(a)哮喘加重的發生率降低；(b)一個或多個哮喘相關參數的改善(如本文別處所定義的)；和/或(c)上氣道炎性病症的一種或多種症狀或指標的可檢測的改善。“治療有效量”還包括抑制、預防、減輕、或延遲受試者中哮喘進展的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑的量。
在抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的情況下，治療有效量可以為約0.05mg至約 700mg，例如約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約3.0mg、約5.0mg、約7.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、約600mg、約610mg、約620mg、約630mg、約640mg、約650mg、約660mg、約670mg、約680mg、約690mg或約700mg的抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體。在某些實施例中，投予300mg的抗IL-33抗體。在某些實施例中，投予300mg的抗IL-33抗體和300mg的抗IL-4R抗體。
單獨劑量內包含的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑的量可以按照每千克患者體重的抗體毫克數(即mg/kg)表示。例如，可以將IL-4R拮抗劑以約0.0001至約10mg/kg患者體重的劑量投予至患者。例如，可以將IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或4mg/kg的劑量投予。
在一些實施例中，IL-4R拮抗劑的劑量可以根據嗜酸性球計數改變。例如，受試者可以具有
Figure 109114586-A0202-12-0059-309
300個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(高血液嗜酸性球)或300-499個細胞/μL或
Figure 109114586-A0202-12-0059-311
500個細胞/μL(HEo)；200至299個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(中等血液嗜酸性球)；或<200個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(低血液嗜酸性球)。
在一些實施例中，IL-4R拮抗劑的劑量可以根據骨膜蛋白含量改變。例如， 受試者可以具有高骨膜蛋白含量(例如，
Figure 109114586-A0202-12-0060-259
75.0ng/mL或74.4ng/mL)或低骨膜蛋白含量(例如，<75.0ng/mL或<74.4ng/mL)。
在某些實施例中，所述方法包括約200至約600mg的初始劑量的IL-33拮抗劑，例如約300mg的IL-33拮抗劑。在某些實施例中，所述方法包括約200至約600mg的初始劑量的IL-4R拮抗劑，例如約300mg的IL-4R拮抗劑。
在某些實施例中，所述方法包括一個或多個約200至約300mg的維持劑量的IL-33拮抗劑。在某些實施例中，所述方法包括一個或多個約200至約300mg的維持劑量的IL-4R拮抗劑。
在某些實施例中，將ICS和LABA在IL-33拮抗劑的整個投予期間內投予。在某些實施例中，將ICS和LABA在IL-4R拮抗劑的整個投予期間內投予。
在某些實施例中，初始劑量包括300mg的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每隔一周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在某些實施例中，初始劑量包括300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每隔一周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在其他實施例中，初始劑量包括300mg的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每四周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在其他實施例中，初始劑量包括300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每四周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在其他實施例中，初始劑量包括300mg的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每周一次投予的300mg的所述抗體或其抗原 結合片段。
在其他實施例中，初始劑量包括300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每周一次投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在其他實施例中，初始劑量包括300mg的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每三周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在其他實施例中，初始劑量包括300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每三周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在一個實施例中，受試者年齡為6至<18歲，並且以2mg/kg或4mg/kg投予IL-33抗體或其抗原結合片段或IL-4R抗體或其抗原結合片段。
在另一個實施例中，受試者年齡為12至<18歲，並且以2mg/kg或4mg/kg投予IL-33抗體或其抗原結合片段或IL-4R抗體或其抗原結合片段。
在另一個實施例中，受試者年齡為6至<12歲，並且以2mg/kg或4mg/kg投予IL-33抗體或其抗原結合片段或IL-4R抗體或其抗原結合片段。
在另一個實施例中，受試者年齡為2至<6歲，並且以2mg/kg或4mg/kg投予IL-33抗體或其抗原結合片段或IL-4R抗體或其抗原結合片段。
在又另一個實施例中，受試者年齡為<2歲，並且以2mg/kg或4mg/kg投予IL-33抗體或其抗原結合片段或IL-4R抗體或其抗原結合片段。
組合療法
本發明中特徵的方法的某些實施例包括向受試者投予與IL-33拮抗劑組合的一種或多種另外的治療劑或與IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑組合的一種或多種另 外的治療劑。如本文所用，表述“與......組合”意指另外的治療劑在包含IL-4R拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物之前、之後或與其同時投予。在一些實施例中，術語“與......組合”包括將IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑與另外的治療劑依次或同時投予。本發明包括治療哮喘或相關病症或併發症，或減少至少一種加重的方法，所述方法包括將IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑與另外的治療劑組合投予，以便實現加和或協同活性。
例如，當在包含IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物“之前”投予時，可以將所述另外的治療劑在投予包含IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物之前約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘、或約10分鐘投予。當在包含IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物“之後”投予時，可以將所述另外的治療劑在投予包含IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物之後約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時、或約72小時投予。與包含IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物“同時”投予意指另外的治療劑在投予包含IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物不到5分鐘之內(之前、之後或同時)以分開的劑型投予至受試者，或者作為包含另外的治療劑和IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者的單一組合劑量配製品投予至受試者。
另外的治療劑可以是，例如，另一種IL-33拮抗劑、另一種IL-4R拮抗劑、IL-1拮抗劑(包括，例如，在美國專利號6,927,044中提出的IL-1拮抗劑)、IL-6拮抗劑、IL-6R拮抗劑(包括，例如，在美國專利號7,582,298中提出的抗IL-6R抗體)、TNF拮抗劑、IL-8拮抗劑、IL-9拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-5拮抗劑、IgE拮抗劑、 CD48拮抗劑、白三烯抑制劑、抗真菌劑、NSAID、長效β2促效劑(例如，沙美特羅或福莫特羅)、吸入性皮質類固醇(例如，氟替卡松或布地奈德)、全身性皮質類固醇(例如，口服或靜脈內)、甲基黃嘌呤、奈多羅米鈉、色甘酸鈉、或其組合。例如，在某些實施例中，將包含IL-4R拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物與包含長效β2促效劑和吸入性皮質類固醇(例如，氟替卡松+沙美特羅[例如，Advair®(GlaxoSmithKline)]；或布地奈德+福莫特羅[例如，SYMBICORT®(Astra Zeneca)])的組合一起投予。
投予方案
根據某些實施例，可以在一段限定的時間歷程內向受試者投予多個劑量的IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。此類方法包括向受試者依次投予多個劑量的IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。如本文所用，“依次投予”意指將每個劑量的IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑在不同時間點投予至受試者，例如，以預定間隔(例如，數小時、數天、數周或數月)隔開的不同日期。本發明包括這樣的方法，所述方法包括向患者依次投予單一初始劑量的IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑，隨後是一個或多個二級劑量的IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑，並且任選地隨後是一個或多個三級劑量的IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
本發明包括這樣的方法，所述方法包括以下述給藥頻率向受試者投予包含IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物：約每周四次、每周兩次、每周一次(q1w)、每兩周一次(每兩周或q2w)、每三周一次(每三周或q3w)、每四周一次(每月或q4w)、每五周一次(q5w)、每六周一次(q6w)、每八周一次(q8w)、每十二周一次(q12w)、或更低的頻率，只要能實現治療反應即可。在涉及投予包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物的某些實 施例中，可以採用約75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每周一次給藥。在涉及投予包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物的其他實施例中，可以採用約75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每兩周一次給藥(每兩周給藥)。在涉及投予包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物的其他實施例中，可以採用約75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每三周一次給藥。在涉及投予包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物的其他實施例中，可以採用約75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每四周一次給藥(每月給藥)。在涉及投予包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物的其他實施例中，可以採用約75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每五周一次給藥。在涉及投予包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物的其他實施例中，可以採用約75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每六周一次給藥。在涉及投予包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物的其他實施例中，可以採用約75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每八周一次給藥。在涉及投予包含抗IL-33抗體或抗IL-4R抗體的醫藥組合物的其他實施例中，可以採用約75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每十二周一次給藥。在一個實施例中，投予途徑是皮下的。
術語“周(week)”或“周(weeks)”是指(n x 7天)±2天的時期，例如(n x 7天)±1天，或(n x 7天)，其中“n”指示周數，例如1、2、3、4、5、6、8、12或更多。
術語“初始劑量”、“二級劑量”和“三級劑量”是指投予IL-4R拮抗劑的時間順序。因此，“初始劑量”是在治療方案開始時投予的劑量(也稱為“基線劑量”)；“二級劑量”是初始劑量後投予的劑量；並且“三級劑量”是在二級劑量後投予的劑量。初始、二級和三級劑量可以全部都含有相同量的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑，但通常在投予頻率方面可以彼此不同。然而，在某些實施例中，初始、二級和/ 或三級劑量中含有的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑的量在治療過程中彼此不同(例如，適當時向上或向下調整)。在某些實施例中，在治療方案開始時投予兩個或更多個(例如，2、3、4或5個或更多個)劑量作為“初始劑量”或“負荷劑量”，隨後是在頻率較小的基礎上投予的後續劑量(例如，“維持劑量”)。在一個實施例中，維持劑量可以低於負荷或初始劑量。例如，可以投予600mg IL-4R拮抗劑的一個或多個負荷劑量，隨後是約75mg至約300mg的維持劑量。
在某些實施例中，初始劑量是約400至約600mg的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑。在一個實施例中，初始劑量是400mg的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑。在另一個實施例中，初始劑量是600mg的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑。
在某些實施例中，維持劑量是約200至約300mg的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑。在一個實施例中，維持劑量是200mg的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑。在另一個實施例中，維持劑量是300mg的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑。
在某些實施例中，負荷劑量是維持劑量的兩倍。在某些實施例中，初始劑量與維持劑量的量相同。
在一些實施例中，初始劑量包括300mg的抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每隔一周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，受試者患有中度至重度哮喘，並且初始劑量包括300mg的抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每隔一周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，初始劑量包括300mg的抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每四周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，受試者患有中度至重度哮喘，並且初始劑量包括300mg的 抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個維持劑量包括每四周投予的300mg的所述抗體或其抗原結合片段。
在一個示例性實施例中，緊接在前劑量後1至14(例如，1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½或更多)周投予每個二級和/或三級劑量。短語“緊接在前的劑量”意指在多次投予序列中，在投予所述序列中緊接著的劑量之前向患者投予IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑的劑量，而其間沒有插入劑量。
所述方法可以包括向患者投予任何數目的二級和/或三級劑量的IL-33拮抗劑或IL-4R拮抗劑。例如，在某些實施例中，僅向患者投予單個二級劑量。在其他實施例中，向患者投予兩個或更多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多個)二級劑量。同樣地，在某些實施例中，僅向患者投予單個三級劑量。在其他實施例中，向患者投予兩個或更多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多個)三級劑量。
在涉及多個二級劑量的實施例中，可以將每個二級劑量以與其他二級劑量相同的頻率投予。例如，可以在緊接在前的劑量後1至2周向患者投予每個二級劑量。類似地，在涉及多個三級劑量的實施例中，可以將每個三級劑量以與其他三級劑量相同的頻率投予。例如，可以在緊接在前的劑量後2至4周向患者投予每個三級劑量。可替代地，投予患者二級和/或三級劑量的頻率可在治療方案的過程中變化。也可以在治療過程中由醫師在臨床檢查之後根據受試者患者的需要對投予頻率加以調整。
本發明包括這樣的方法，所述方法包括向患者依次投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑和另外的治療劑以治療哮喘或相關病症。在一些實施例中，所述方法包括投予一個或多個劑量的IL-33拮抗劑或一個或多個劑量的IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者，隨後投予一個或多個(例如，2、3、4、5、6、7、8 個或更多個)劑量的另外的治療劑。例如，可以投予一個或多個約75mg至約300mg劑量的IL-33拮抗劑或一個或多個劑量的IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者，之後可以投予一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8個或更多個)劑量的另外的治療劑(例如，吸入性皮質類固醇或β2-促效劑或如本文別處所述的任何其他治療劑)，以治療、減輕、減少或改善一種或多種哮喘症狀。在一些實施例中，投予一個或多個(例如，2、3、4、5、6、7、8個或更多個)劑量的IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑，導致一個或多個哮喘相關參數的改善，隨後投予第二治療劑以預防至少一種哮喘症狀復發。替代性實施例涉及將IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者與另外的治療劑同時投予。例如，投予一個或多個(例如，2、3、4、5、6、7、8個或更多個)劑量的IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者，並且以分開的劑量、以相對於IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者相似或不同的頻率投予另外的治療劑。在一些實施例中，將另外的治療劑在IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑之前、之後或與其同時投予。
在某些實施例中，每隔一周投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者，持續12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周或更長時間。在其他實施例中，每四周投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者，持續12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周或更長時間。在具體實施例中，投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者至少24周。
本發明包括用於治療患有中度至重度哮喘的受試者的方法，所述方法包括向受試者投予負荷劑量的特異性結合IL-4R的抗體或其抗原結合片段，或特異性結合IL-33的抗體或抗原結合片段和特異性結合IL-4R的抗體或其抗原結合片段 兩者。在某些實施例中，所述方法包括向受試者投予多個維持劑量的一種或多種抗體或其一種或多種抗原結合片段，其中將所述多個維持劑量在治療階段期間投予。治療階段包括誘導階段、OCS減少階段和OCS維持階段。
在某些示例性實施例中，誘導階段包括受試者持續接受其一個或多個OCS劑量的時期。在某些示例性實施例中，減少階段包括受試者接受相對於誘導階段期間接受的劑量較低的OCS劑量的時期。在某些示例性實施例中，維持階段包括受試者接受一定穩定量或一個或多個劑量的OCS的時期。可替代地，維持階段包括減少或消除OCS療法/投予的時期。在某些實施例中，完全消除了患者對OCS的使用，並且患者在用IL4R抗體或其片段治療不到1年內(例如，在初始治療的1年、6個月、3個月或1個月內)沒有使用類固醇。
在另一態樣，用於治療患有中度至重度哮喘的受試者的方法包括向受試者投予約300mg的初始劑量的特異性結合介白素-4受體(IL-33)的抗體或其抗原結合片段，並且向受試者投予多個維持劑量的所述抗體或其抗原結合片段。每個維持劑量是約300mg抗體或其抗原結合片段，其中在包括誘導階段、口服皮質類固醇(OCS)減少階段和維持階段的治療階段期間投予多個維持劑量，並且其中抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：4、5、6、12、14和16的重鏈和輕鏈CDR序列。
治療群體
本發明中特徵的方法包括向有需要的受試者投予包含IL-4R拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者的治療組合物。表述“有需要的受試者”意指這樣的人類或非人類動物，其展現出哮喘(例如，中度至重度哮喘)的一種或多種症狀或指標，或已經被診斷為患有哮喘。例如，“有需要的受試者”可以包括例如這樣的受試者，其在治療前展現出(或已經展現出)一個或多個哮喘相關參數，例 如像受損的FEV1(例如，小於2.0L)、受損的FEF25-75%、受損的AM PEF(例如，小於400L/min)、受損的PM PEF(例如，小於400L/min)、至少2.5的ACQ5得分、每夜至少1次夜間覺醒、和/或至少20的SNOT-22得分。在各種實施例中，所述方法可以用來治療有需要的患者中的輕度、中度至重度、以及重度哮喘。
在相關實施例中，“有需要的受試者”可以是這樣的受試者，其在接受IL-4R拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者之前，已經被開出ICS/LABA組合的處方或當前正在服用ICS/LABA組合。ICS的實例包括糠酸莫米松、布地奈德和丙酸氟替卡松。LABA的實例包括福莫特羅和沙美特羅。ICS/LABA療法的實例包括氟替卡松/沙美特羅組合療法和布地奈德/福莫特羅組合療法。例如，本發明包括方法，所述方法包括向下述患者投予IL-4R拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者，所述患者在緊接投予IL-4R拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者之前已經在接受定期的ICS/LABA療程兩周或更多周(此類先前治療在本文中稱為“背景治療”)。本發明包括治療方法，其中與IL-4R拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者的投予組合地繼續進行背景治療。在又其他實施例中，在開始投予IL-4R拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者之前或之後，將ICS組分、LABA組分或兩者的量逐漸降低。在一些實施例中，本發明包括治療患有持續性哮喘至少
Figure 109114586-A0202-12-0069-261
12個月的患者的方法。在一個實施例中，患有中度至重度持續性哮喘的患者可能對如皮質類固醇的治療劑的治療具有抗性，並且可以根據本發明方法投予IL-4R拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑兩者。
在一些實施例中，“有需要的受試者”可以是具有升高含量的哮喘相關生物標記物的受試者。哮喘相關生物標記物的實例包括但不限於IgE、胸腺和啟動調控趨化因子(TARC)、嗜酸性球趨化因子-3、CEA、YKL-40和骨膜蛋白。在一些實施例中，“有需要的受試者”可以是具有
Figure 109114586-A0202-12-0069-263
300個細胞/μL、150-299個細胞/μL或<150個細胞/μL的血液嗜酸性球的受試者。在一個實施例中，“有需要的受試者” 可以是具有升高的支氣管或氣道炎症含量(如藉由呼出氣一氧化氮分數(FeNO)量測的)的受試者。
在一些實施例中，“有需要的受試者”選自：年齡18歲以上的受試者、年齡12歲以上的受試者、年齡12歲到17歲(年齡12歲到<18歲)的受試者、年齡6歲到11歲(年齡6歲到<12歲)的受試者、和年齡2歲到5歲(年齡2歲到<6歲)的受試者。在一些實施例中，“有需要的受試者”選自：成人、青少年和兒童。在一些實施例中，“有需要的受試者”選自：年齡18歲以上的成人、年齡12歲到17歲(年齡12歲到<18歲)的青少年、年齡6歲到11歲(年齡6歲到<12歲)的兒童、和年齡2歲到5歲(年齡2歲到<6歲)的兒童。受試者年齡可以小於2歲，例如，12到23個月，或6到11個月。
在一些實施例中，“有需要的受試者”是為現時吸煙者的受試者。在一些實施例中，受試者是吸例如香煙、雪茄、煙斗、水煙和/或蒸發器(即“電子煙(vapes)”)的現時吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸大於或等於10包香煙的吸煙史的現時吸煙者。在一些實施例中，受試者是現時吸煙者並且具有每年吸少於10包香煙的吸煙史。在一些實施例中，受試者是現時吸煙者並且具有每年吸多於1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香煙的吸煙史。在一些實施例中，受試者是具有吸6個月、1年、2年、3年、5年、10年或更長的吸煙史的現時吸煙者。
在一些實施例中，“有需要的受試者”是為曾吸煙者的受試者。在一些實施例中，受試者是具有吸香煙、雪茄、煙斗、水煙和/或電子煙的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸大於或等於10包香煙的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸少於10包的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸多於1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香煙的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有 吸6個月、1年、2年、3年、5年、10年或更長的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是已停止吸煙至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是已停止吸煙至少6個月的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是打算永久戒煙的曾吸煙者。
在一些實施例中，“有需要的受試者”是為非吸煙者的受試者。在一些實施例中，受試者是不具有吸香煙、雪茄、煙斗、水煙和/或電子煙的吸煙史的非吸煙者。在一些實施例中，受試者是不具有吸煙草的吸煙史的非吸煙者。
健康受試者中的正常IgE含量低於約100kU/L(例如，如使用IMMUNOCAP®測定[Phadia,Inc.Portage,MI])量測的。因此，本發明包括這樣的方法，所述方法包括選擇展現出升高的血清IgE含量的受試者，並且向所述受試者投予包含治療有效量的IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物，所述升高的血清IgE含量為大於約100kU/L、大於約150kU/L、大於約500kU/L、大於約1000kU/L、大於約1500kU/L、大於約2000kU/L、大於約2500kU/L、大於約3000kU/L、大於約3500kU/L、大於約4000kU/L、大於約4500kU/L或大於約5000kU/L的血清IgE含量。
健康受試者中的TARC含量在106ng/L至431ng/L的範圍內，其中均值為約239ng/L。(用於量測TARC含量的示例性測定系統為由R&D Systems,Minneapolis,MN.以目錄號DDN00提供的TARC定量ELISA套組。)因此，本發明涉及方法，所述方法包括選擇展現出升高的TARC含量的受試者，並且向所述受試者投予包含治療有效量的IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物，所述升高的TARC含量為大於約431ng/L、大於約500ng/L、大於約1000ng/L、大於約1500ng/L、大於約2000ng/L、大於約2500ng/L、大於約3000ng/L、大於約3500ng/L、大於約4000ng/L、大於約4500ng/L、或大於約5000ng/L的血清TARC含量。
嗜酸性球趨化因子-3屬於一組由氣道上皮細胞釋放的趨化因子，其被Th2細胞因子IL-4和IL-13上調(Lilly等人1999,J.Allergy Clin.Immunol.104：786-790)。本發明包括這樣的方法，所述方法包括投予IL-4R拮抗劑以治療具有升高的嗜酸性球趨化因子-3含量(如多於約100pg/ml、多於約150pg/ml、多於約200pg/ml、多於約300pg/ml或多於約350pg/ml)的患者。可以例如藉由ELISA量測血清嗜酸性球趨化因子-3含量。
呼出氣NO分數(FeNO)是支氣管或氣道炎症的生物標記物。FeNO是由反應於包括IL-4和IL-13的炎性細胞因子的氣道上皮細胞產生的(Alwing等人1993,Eur.Respir.J.6：1368-1370)。健康成人中的FeNO含量在2至30個10億分率(ppb)的範圍內。用於量測FeNO的示例性測定是使用Aerocrine AB,Solna,Sweden的NIOX儀。評估可以在肺活量測定之前和禁食至少1小時後進行。本發明包括這樣的方法，所述方法包括向具有升高的呼出NO(FeNO)含量(如多於約30ppb、多於約31ppb、多於約32ppb、多於約33ppb、多於約34ppb或多於約35ppb)的患者投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
癌胚抗原(CEA)(也被稱作CEA細胞黏附分子5[CEACAM5])是一種腫瘤標記物，其被發現與肺的非腫瘤性疾病相關(Marechal等人1988,Anticancer Res.8：677-680)。可以藉由ELISA量測血清中的CEA含量。本發明包括這樣的方法，所述方法包括向具有升高的CEA含量(如多於約1.0ng/ml、多於約1.5ng/ml、多於約2.0ng/ml、多於約2.5ng/ml、多於約3.0ng/ml、多於約4.0ng/ml或多於約5.0ng/ml)的患者投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
YKL-40[根據其N末端胺基酸酪胺酸(Y)、離胺酸(K)和白胺酸(L)和其40kD分子品質而命名]是一種殼多糖酶樣蛋白質，其被發現上調並與哮喘加重、IgE和嗜酸性球相關(Tang等人2010 Eur.Respir.J.35：757-760)。藉由例如ELISA量測血清YKL-40含量。本發明包括方法，所述方法包括向具有升高的YKL-40 含量(如多於約40ng/ml、多於約50ng/ml、多於約100ng/ml、多於約150ng/ml、多於約200ng/ml、或多於約250ng/ml)的患者投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
骨膜蛋白是一種與纖維化相關的分泌性基質細胞蛋白，並且其在培養的支氣管上皮細胞和支氣管成纖維細胞中的表現被重組IL-4和IL-13上調(Jia等人(2012)J.Allergy Clin.Immunol.130：647)。在人類哮喘患者中，骨膜蛋白表現含量與網狀基底膜厚度(上皮下纖維化的一種指征)相關聯。同上。本發明包括這樣的方法，所述方法包括向具有升高的骨膜蛋白含量(例如，
Figure 109114586-A0202-12-0073-264
74.4ng/mL)的患者投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
誘導的痰液嗜酸性球和嗜中性球是良好確立的氣道炎症直接標記物(Djukanovic等人2002,Eur.Respire.J.37：1S-2S)。吸入高滲鹽水溶液誘導痰液，並且根據業內已知的方法，例如歐洲呼吸學會的指南進行處理以用於細胞計數。
在一些實施例中，將受試者分層為下列組：
Figure 109114586-A0202-12-0073-265
300個細胞/μL或300-499個細胞/μL或
Figure 109114586-A0202-12-0073-266
500個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(高血液嗜酸性球)(HEos)、200至299個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(中等血液嗜酸性球)、或<200個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(低血液嗜酸性球)，並且以基於嗜酸性球含量的劑量或給藥方案投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
在一些實施例中，將受試者分層為下列組：
Figure 109114586-A0202-12-0073-267
300個細胞/μL、300-499個細胞/μL或
Figure 109114586-A0202-12-0073-268
500個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(高血液嗜酸性球)、
Figure 109114586-A0202-12-0073-269
150個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(中等血液嗜酸性球)、或<150個細胞/μL的血液嗜酸性球計數(低血液嗜酸性球)，並且以基於嗜酸性球含量的劑量或給藥方案投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
在一些實施例中，受試者患有藉由
Figure 109114586-A0202-12-0073-270
150個細胞/μL的血液嗜酸性球計數、
Figure 109114586-A0202-12-0073-271
300個細胞/μL的血液嗜酸性球計數、300-499個細胞/μL的血液嗜酸性球計數或
Figure 109114586-A0202-12-0074-272
500個細胞/μL的血液嗜酸性球計數定義的“嗜酸性球性表型”哮喘，並且被投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
在一些實施例中，受試者患有藉由如本文定義的高血液骨膜蛋白含量定義的“骨膜蛋白表型”哮喘，並且被投予IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑。
用於評估藥力學哮喘相關參數的方法
本發明還包括用於評估有需要的受試者中由於投予包含IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物所致的一種或多種藥力學哮喘相關參數的方法。哮喘加重發生率的降低(如上所述)或一種或多種哮喘關參數的改善(如上所述)可以與一種或多種藥力學哮喘相關參數的改善相關聯；然而，這種關聯不一定在所有情況下觀察到。
“藥力學哮喘相關參數”的例子包括，例如，以下項：(a)生物標記物表現含量；(b)血清蛋白和RNA分析；(c)誘導的痰液嗜酸性球和嗜中性球的含量；(d)呼出氣一氧化氮分數(FeNO)；和(e)血液嗜酸性球計數。“藥力學哮喘相關參數的改善”意指，例如，一種或多種生物標記物(如骨膜蛋白、TARC、嗜酸性球趨化因子-3或IgE)自基線的降低；痰液嗜酸性球或嗜中性球、FeNO、骨膜蛋白或血液嗜酸性球計數的減少。如本文所用，術語“基線”，就藥力學哮喘相關參數而言，意指患者在投予本文所述的醫藥組合物之前或之時的藥力學哮喘相關參數的數值。
為了評估藥力學哮喘相關參數，在基線和投予所述醫藥組合物之後的時間點對所述參數進行定量。例如，可以在用所述醫藥組合物進行初始治療後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、 第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更長的時間量測藥力學哮喘相關參數。用所述參數在治療開始後的特定時間點的值與所述參數在基線的值之間的差來確定所述藥力學哮喘相關參數是否已有變化，如“改善”(例如，增加或降低，視具體情況而定，取決於被量測的具體參數)。
在某些實施例中，向患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑使得特定生物標記物的表現變化，如減少或增加。哮喘相關生物標記物包括但不限於以下項：(a)總IgE；(b)胸腺和啟動調控趨化因子(TARC)；(c)YKL-40；(d)血清中的癌胚抗原；(e)血漿中的嗜酸性球趨化因子-3；和(f)血清中的骨膜蛋白。例如，向哮喘患者投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑可以引起TARC或嗜酸性球趨化因子-3含量的降低、或血清總IgE含量的降低中的一者或多者。所述降低可以在投予IL-33拮抗劑或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑後第1周、第2周、第3周、第4周、第5周或更長的時間時檢測到。生物標記物表現可以藉由業內已知的方法來測定。例如，蛋白質含量可以藉由ELISA(酶聯免疫吸附測定)來量測。RNA含量可以藉由逆轉錄偶聯的聚合酶鏈反應(RT-PCR)來量測。
生物標記物表現(如上文論述的)可以藉由檢測血清中的蛋白質或RNA來量測。血清樣品也可用於監測另外的與對IL-33拮抗劑、或IL-33拮抗劑和IL-4R拮抗劑治療的反應、IL-4/IL-13信號傳導、哮喘、特應性或嗜酸性球性疾病相關的蛋白質或RNA生物標記物(例如，藉由量測可溶性IL-4Rα、IL-4、IL-13、骨膜蛋白等等)。在一些實施例中，RNA樣品用於確定RNA含量(非遺傳分析)，例如生物標記物的RNA含量；並且在其他實施例中，RNA樣品用於轉錄組測序(例如，遺傳分析)。
實例
提出以下實例以向一般技術者提供關於如何製備和使用本發明中特徵的方法和組合物的完整揭示內容和描述，並且不旨在限制諸位發明人視為其發明的範圍。已經努力確保關於所使用的數字(例如，量、溫度等)的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有指示，否則份數是重量份，分子量是重均分子量，溫度是按攝氏度計，並且壓力是大氣壓或接近大氣壓。
用於以下實例中的示例性IL-33拮抗劑是命名為SAR440340的人類抗IL-33抗體。用於以下實例中的示例性IL-4R拮抗劑是命名為度匹魯單抗的人類抗IL-4R抗體。
實例1. 在患有中度哮喘的成年患者中對皮下投予的SAR440340的安全性、耐受性、藥動學和藥力學作用的隨機化、雙盲、安慰劑對照的多次遞增劑量研究
本研究的主要目的是評價投予至中度哮喘患者的多次遞增SC劑量的SAR440340的安全性和耐受性。
本研究的次要目標是：表徵SAR440340多次SC投予至中度哮喘患者後的藥動學；評估SAR440340在中度哮喘患者中在多次SC劑量後的免疫原性；評估中度哮喘患者中多次SC劑量的SAR440340的臨床中氣道反應(1秒用力呼氣容積[FEV1])；以及評估在多次SC劑量的SAR440340投予至中度哮喘患者後生物標記物(呼出氣中的呼氣中一氧化氮分數[FeNO]和循環中介白素33(IL-33)活性的公認標記物降鈣素)的變化。
本研究的探究性目的是：評估SAR440340對IL-33途徑啟動的潛在循環PD標記物的作用，包括但不限於可溶性IL-33受體(sST2)的循環濃度；評估SAR440340對每日FEV1量測值的作用，所述量測值如藉由動態在家肺活量測定監測裝置量 測的；評估SAR440340對哮喘症狀得分量測值的作用，所述量測值如藉由紙質哮喘控制調查表(ACQ-6)量測的；以及評估用SAR440340治療前和後的總循環IL-33。
試驗設計
這是SAR440340的首次患者研究，其旨在闡明此單株抗體(mAb)在哮喘患者中重複皮下(SC)給藥的安全性和藥動學/藥力學(PK/PD)概況。
二十三名患者被招募進研究中，並且進行隨機化以在以下2個順序遞增SC劑量群組之一中接受SAR440340或安慰劑：SAR440340 75mg SC QW(6名患者)或安慰劑SC QW(2名患者)的群組1，以及SAR440340 150mg SC QW(11名患者)或安慰劑SC QW(4名患者)的群組2(圖123)。
對於每個群組，研究由以下組成：篩選期(第-28天至第-1天，在-28天與第-14天之間進行門診訪視)、基線訪視(第1天)、治療期(第8天至第22天)，以及隨訪期(第29天至第250天)，並在第250天結束研究訪視。患者參與研究的總計畫持續時間為大約40周(包括長達4周的篩選期)。
結果概述
總共招募了23名中度哮喘患者：6名接受安慰劑，6名接受75mg SC QW x 4 W的SAR440340，11名接受150mg SC QW x 4W的SAR440340。SAR440340具有良好的耐受性。
在SAR440340治療的情況下血液EOS減少(圖124-圖129)。用SAR440340(75mg和150mg)的積極治療導致在第29天時觀察到自基線減少大約35%，並且持續到第197天。資料與臨床前資料一致，這證實用SAR440340治療降低IL-5含量。
生物標記物FeNO在少數患者中展現出高變異性，但積極治療有潛在的適度作用(圖130-圖134)。
與健康志願者相比，SAR440340 PK在哮喘患者中是相似的。它展現出線性清除動力學，其中劑量與AUC成比例，t1/2=30天。對於總IL-33濃度，隨給藥後的時間，從75mg至150mg SC劑量未觀察到明顯的劑量反應。
治療緊急不良事件
沒有死亡。沒有由於不良事件(AE)導致的治療中止。沒有嚴重的治療緊急不良反應(TEAE)。沒有重度TEAE。
在SAR440340與安慰劑之間，具有至少有一種TEAE的患者的數量的頻率是相似的。
最常見的TEAE是頭痛(在安慰劑中為1[16.7%]，在SAR440340中為4[23.5%])、上呼吸道感染(在安慰劑中為1[16.7%]，在SAR440340中為2[11.8%])，腸胃炎(在安慰劑中為2[33.3%]，在SAR440340中為1[5.9%])以及鼻咽炎(在安慰劑中為2[33.3%]，在SAR440340中為1[5.9%])。
在SAR440340與安慰劑之間，具有至少有一種藥物相關TEAE的患者的數量的頻率是相似的。本研究中報告的唯一藥物相關TEAE是頭痛(在安慰劑中為1[16.7%]，在SAR440340中為1[5.9%])。
實驗室參數、生命體徵和ECG
在安慰劑組與SAR440340治療組之間，對於實驗室檢查、生命體徵和ECG的治療緊急有潛在臨床意義值(PCSV)是相似的，不同之處在於與SAR440340組中的(29.4%)相比，安慰劑組中具有至少有一種治療緊急PCSV血液學的患者的百分比更高(83.3%)。
實例2. 在患有經吸入性皮質類固醇(ICS)加長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)療法未能良好控制的中度至重度哮喘的患者中評估SAR440340、和SAR440340和度匹魯單抗的共同投予的功效、安全性和耐受性的隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組、12周的概念驗證(PoC)研究(NCT03387852) 主要目的：
用於評價伴有或不伴有度匹魯單抗的SAR440340與安慰劑相比對降低“哮喘失控”(LOAC)事件的發生率的作用。
用於LOAC的方案定義標準包括以下情況中的至少一種的發生：1)連續2天晨間PEF自基線降低30%或更大；連續2天在24小時時期內
Figure 109114586-A0202-12-0079-273
6次額外的(與基線相比)沙丁胺醇/阿布特諾或左沙丁胺醇/左阿布特諾緩解劑噴霧；ICS的增加
Figure 109114586-A0202-12-0079-275
最後開出的ICS劑量的4倍(或者如果完成背景療法撤除，則
Figure 109114586-A0202-12-0079-277
在V2時開出的ICS劑量的50%)；需要使用全身性(口服和/或非經腸)類固醇治療，以及需要住院或急診室就診。
次要目的：
用於評價SAR440340以及SAR440340和度匹魯單抗的共同投予與安慰劑相比對FEV1的作用。用於估計SAR440340和度匹魯單抗的共同投予與SAR440340相比和與度匹魯單抗相比對FEV1的作用。用於確定單獨的和與度匹魯單抗共同投予時SAR440340的安全性和耐受性。
方法：
在患有經吸入性皮質類固醇(ICS)加長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)療法未能良好控制的中度至重度哮喘的患者中評估SAR440340 300mg q2w、和 SAR440340 300mg q2w和度匹魯單抗300mg q2w的共同投予的功效、安全性和耐受性的隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組(4個組)、12周的概念驗證(PoC)研究。逐漸撤除背景療法(ICS和LABA)，並且在治療階段結束時，患者在3-4周內沒有任何背景療法。將SAR440340作為2次皮下注射投予。將度匹魯單抗作為1次皮下(SC)注射投予。
診斷和納入標準：
1.根據全球哮喘防治創議(GINA)2017年指南，具有持續至少12個月的哮喘的醫師診斷的成年患者。2.用與作為第二控制劑的LABA組合的中至高劑量ICS(
Figure 109114586-A0202-12-0080-278
250mcg丙酸氟替卡松每日兩次(BID)或等效的ICS日劑量至最高2000mcg/天的丙酸氟替卡松或臨床上相當的)進行現有治療，在第1次訪視前
Figure 109114586-A0202-12-0080-279
1個月用穩定劑量持續至少3個月。3.在第1次訪視/篩選時，支氣管擴張劑前用力呼氣容積(FEV1)>40%預測正常值。4.在第2次訪視/基線時，支氣管擴張劑前FEV1
Figure 109114586-A0202-12-0080-280
50%但
Figure 109114586-A0202-12-0080-281
85%預測正常值。5.在篩選期間在投予2至4次(200-400mcg)的阿布特諾/沙丁胺醇或左阿布特諾/左沙丁胺醇噴霧後具有FEV1的至少12%和200mL的可逆性，或記錄有在第1次訪視前12個月內滿足此標準的可逆性試驗史，或記錄有在第1次訪視/篩選前12個月內對乙醯甲膽鹼激發的陽性反應(20%[PC20]的FEV降低<8mg/mL)。6.在第1次訪視前的1年內至少經歷過一次，由於哮喘惡化住院或到緊急醫療護理就診，或由於哮喘惡化用全身性類固醇(口服或非經腸)治療。(還參見圖92-圖96。)
主要和主次要關鍵終點：
功效：
主要終點是LOAC患者的比例。次要終點是在第12周時(支氣管擴張劑前和 後)FEV1自基線的變化。
安全性：不良事件(AE)、標準血液學和血液化學、生命體徵、身體檢查和心電圖(ECG)。
統計學方法：
功效分析群體是改良的意向性治療(mITT)群體，其定義為接受至少一個劑量的研究產品的所有隨機化患者。根據隨機分配的治療組對患者進行分析。按篩選訪視時的血液嗜酸性球計數(<0.15千兆(Giga)/L、0.15-<0.3千兆/L、
Figure 109114586-A0202-12-0081-282
0.3千兆/L)和國家將隨機化分層。
藉由邏輯回歸模型分析了LOAC發生率的主要終點。模型中包括的協變數是治療、基線嗜酸性球層、區域(彙集的國家)、隨機化時的背景ICS劑量含量以及篩選前1年之內的加重事件次數。
使用重複量測的混合效應模型(MMRM)方法分析了次要終點，在第12周時BD前和後FEV1自基線的變化。所述模型包括直至第12周自基線值的變化作為反應變數以及治療、性別、基線身高、基線嗜酸性球層、區域、隨機化時的背景ICS劑量含量、訪視、治療-訪視交互作用、基線值和基線-訪視交互作用作為協變數。對於經歷過使用救援藥物的LOAC的患者，將在事件開始時和之後收集的FEV1對於主要分析設定為缺失。缺失的資料不被估算。
功效分析中的所有成對治療比較均以雙側5%顯著性含量進行測試。安全性群體包括所有暴露於IMP的患者，無論暴露量如何。根據實際接受的治療對患者進行分析。安全性匯總是描述性的，並且沒有進行假設檢驗。
概述：
群體特徵：
對於此核心資料庫鎖定，在隨機化的296名患者之中，有228名(77.0%)患 者在治療後的隨訪期中持續進行，而58名(19.6%)患者按計劃完成了研究，並且10名(3.4%)患者從隨訪期中止。在295名隨機化且經治療的患者中，有199名(67.5%)患者按計劃完成了治療。九十六名(32.5%)患者提早中止治療。
有七十八名患者由於哮喘失控而永久中止治療(方案要求)；5名患者由於不良事件而永久中止治療；1名患者由於低依從性而永久中止治療；並且5名患者由於與安全性無關的其他原因而永久中止治療。七名患者由於他們的要求而撤除治療。安慰劑組中有更多患者由於LOAC而中止治療。由於不良事件而導致的早期治療中止率低，SAR440340+度匹魯單抗組中有兩名患者中止，並且安慰劑組中有三名患者中止。
在四個治療組中，患者的基線時的人口統計學狀況、其他特徵和疾病特徵基本相似，其中前一年的總體哮喘加重平均次數為1.3，平均支氣管擴張劑前FEV1為2.02L，平均支氣管擴張劑前FEV1占預測值百分比為64.69%，平均FEV1可逆性為14.9%，平均ACQ-5得分(哮喘控制問卷5-問題版本)為2.16，平均嗜酸性球為0.37 10^9/L，並且平均呼出氣一氧化氮分數(FeNO)為29.2ppb。在SAR440340+度匹魯單抗組中，與其他治療組中的相比，經歷兩次或更多次加重或導致住院的加重的患者比例更高。此治療組中還有更多為曾吸煙者的患者。
功效結果：
LOAC患者的比例在SAR440340中為21.9%，在SAR440340+度匹魯單抗中為27%，在度匹魯單抗中為18.9%，並且在安慰劑組中為40.5%。與安慰劑相比，SAR440340單一療法降低了經歷LOAC的幾率(p=0.02)。SAR440340+度匹魯單抗組的優勢比降低不顯著(p=0.07)。SAR440340相比於安慰劑的優勢比(95% CI)為0.423(0.203至0.880)，並且組合相比於安慰劑的優勢比為0.520(0.256至1.057)。
儘管沒有發現由基線嗜酸性球計數定義的亞組之間的差異治療效果(對於亞組交互作用的治療，p=0.5365)，但每個亞組內的患者人數很少。通常，在基線嗜酸性球計數
Figure 109114586-A0202-12-0083-283
300/mm3的患者亞組中，對於SAR440340和SAR440340與度匹魯單抗的組合兩者均觀察到相比於安慰劑的最大效果。
在第12周時支氣管擴張劑前FEV1自基線的LS平均變化對於SAR440340為0.10L，對於SAR440340+度匹魯單抗為0.06L，對於度匹魯單抗為0.12L，並且對於安慰劑組為-0.04L。與安慰劑相比，到第12周支氣管擴張劑前FEV1自基線的LS平均變化差對於SAR440340組是顯著的(0.14[0.01至0.27]，p=0.03)，而對於SAR440340+度匹魯單抗組不是顯著的(0.10[-0.03至0.23]，p=0.13)。
儘管沒有發現由基線嗜酸性球計數定義的亞組之間的差異治療效果(對於亞組交互作用的治療，p=0.1111)，但每個亞組內的患者人數很少。通常，在基線嗜酸性球計數
Figure 109114586-A0202-12-0083-284
300/mm3的患者亞組中，對於SAR440340和SAR440340與度匹魯單抗的組合兩者均觀察到相比於安慰劑的最大效果。
在第12周時支氣管擴張劑後FEV1自基線的LS平均變化對於SAR440340為-0.00L，對於SAR440340+度匹魯單抗為0.07L，對於度匹魯單抗為0.09L，並且對於安慰劑組為-0.05L。與安慰劑相比，到第12周支氣管擴張劑後FEV1自基線的LS平均變化差對於SAR440340+度匹魯單抗組是顯著的(0.13[0.01至0.25]，p=0.04)，而對於SAR440340組不是顯著的(0.05[-0.07至0.17]，p=0.41)。
安全性結果(在所有情況下，發生率報告為SAR440340、SAR440340+度匹魯單抗、度匹魯單抗，安慰劑)：
對單獨的或與度匹魯單抗組合的SAR440340的累積暴露為30.2患者-年。治療緊急不良事件(TEAE)發生率在各治療組之間均衡(60.3%、66.2%、55.4%和64.9%)。大多數TEAE為輕度或中度強度。最常見的TEAE是在感染和侵染(主 要是由於鼻咽炎和病毒性上呼吸道感染)的系統器官分類(SOC)中。
治療緊急嚴重不良事件(SAE)的發生率較低。在SAR440340、SAR440340+度匹魯單抗和度匹魯單抗治療組中的每一個中，一名患者(1.4%)具有治療緊急SAE，而安慰劑組中具有三名患者(4.1%)。一名患者在治療後隨訪期中由於酒精中毒而死亡(資料庫鎖定後收到的資訊)。
由於TEAE而導致的總體治療中止率低(SAR440340+度匹魯單抗組中2名患者(2.7%)中止，並且安慰劑組中3名患者(4.1%)中止)。
初步結論：
在患有中度至重度持續性哮喘的患者中，SAR440340單一療法是有效的。與安慰劑相比，SAR440340單一療法顯示出總體群體中的LOAC患者比例的顯著降低和第12周時支氣管擴張劑前FEV1的改善。在第12周時，在支氣管擴張劑後FEV1的改善上未觀察到治療效果。基於基線時血液嗜酸性球計數的亞組分析顯示，嗜酸性球亞組中的LOAC發生率呈降低趨勢。相比之下，與安慰劑相比，主要在
Figure 109114586-A0202-12-0084-312
300/mm3的亞組中觀察到在第12周時的支氣管擴張劑前FEV1的改善趨勢。
在總體群體中LOAC患者的減少和第12周時支氣管擴張劑前FEV1的改善上，SAR440340與度匹魯單抗的組合與安慰劑相比未顯示出功效。然而，在第12周時支氣管擴張劑後FEV1的改善上觀察到功效。基於基線時血液嗜酸性球計數的亞組分析顯示，與安慰劑相比，在基線EOS計數
Figure 109114586-A0202-12-0084-313
300/mm3的患者亞組中，通常對於LOAC和支氣管擴張劑前FEV1兩者有最大治療效果。
這項研究包括度匹魯單抗組作為校準組。對於LOAC和FEV1兩者，度匹魯單抗的表現均如預期的。
單獨的和與度匹魯單抗組合的SAR440340通常具有良好的耐受性，並具有可接受的安全性概況。
結果
患者處置
在篩選的498名患者中，有296名被隨機化(篩選失敗率為41%)。篩選失敗的主要原因是結核病篩查陽性和支氣管擴張劑前FEV1超出預先指定的納入範圍。按隨機化治療組的患者處置示出在表1中。向治療組的分配與1：1：1：1的計畫隨機化方案匹配。
根據基線嗜酸性球計數層(用於統計學分析)的最終分佈為：63(21.4%)名患者具有<0.15x109/L的嗜酸性球計數，92名(31.2%)患者
Figure 109114586-A0202-12-0085-314
0.15x109/L和<0.3x109/L，140名(47.5%)患者
Figure 109114586-A0202-12-0085-315
0.3x109/L(表12)。這與基於篩選嗜酸性球計數的IVRS分層略有不同(表3)。
在295名隨機化且經治療的患者中，有199名(67.5%)患者按計劃完成了治療。九十六名(32.5%)患者提早中止治療。對於此核心資料庫鎖定，在隨機化的296名患者之中，有228名(77.0%)患者在治療後的隨訪期中持續進行，而58名(19.6%)患者按計劃完成了研究，並且10名(3.4%)患者從隨訪期中止。
有七十八名患者由於哮喘失控而永久中止治療(方案要求)；五名患者由於不良事件而永久中止治療；一名患者由於低依從性而永久中止治療；並且五名患者由於與安全性無關的其他原因而永久中止治療。七名患者由於他們的要求而撤除治療。安慰劑組中有更多患者由於LOAC而中止治療。由於不良事件而導致的早期治療中止率低，SAR440340+安慰劑組中有兩名患者中止，並且安慰劑組中有三名患者中止。
在度匹魯單抗治療組中，有1名患者報告為失訪。資料庫鎖定後，收到了新資訊：所述患者在研究的治療後隨訪中由於酒精中毒的SAE而死亡。所述事件被評估為與IMP無關。
表1-患者處置，隨機化群體
Figure 109114586-A0202-12-0086-23
人口統計學狀況和基線特徵
患者人口統計學狀況和基線特徵在各治療組之間良好均衡(表2)。總體群 體的平均年齡為49歲，範圍為18至70歲。大約三分之二的患者是女性(63.9%)。94.9%的患者是白色人種，2.0%是黑色人種，1.4%是亞洲人，1.4%是美洲印第安人或阿拉斯加土著人並且0.3%是多重人種。
Figure 109114586-A0202-12-0087-24
Figure 109114586-A0202-12-0088-26
Figure 109114586-A0202-12-0089-27
在總體群體中，在各治療組之間，患者的基線時疾病特徵是基本相似的(表3)。在SAR440340+度匹魯單抗組中，與其他治療組中的患者相比，在前一年中經歷兩次或更多次加重或導致住院的加重的患者比例更高。此治療組中還有更多為曾吸煙者的患者。
總體而言，27.4%的患者在<18歲的年齡具有哮喘發作，36.5%的患者在18至40歲的年齡具有哮喘發作，並且36.1%在
Figure 109114586-A0202-12-0090-290
40歲的年齡具有哮喘發作。總共有65.9%的患者在基線時接受高劑量ICS，並且大多數(85.5%)患有持續性特應性醫學病症。在治療組之間，前一年中的哮喘加重的平均次數是相似的(1.3-1.4次)，在所有隨機化患者(78名)中，有26.4%在前一年中經歷了多於一種的哮喘加重。
在治療組之間，哮喘特異性基線特徵和生物標記物基線特徵(表12)是相似的，其中總體平均支氣管擴張劑前FEV1為2.02L，平均支氣管擴張劑前FEV1占預測值百分比為64.69%，平均FEV1可逆性為14.9%，平均ACQ-5得分(哮喘控制問卷，5-問題版本)為2.16，平均AQLQ總體得分(利用標準化活動的哮喘生活品質問卷)為4.68，平均嗜酸性球計數為0.37 x 109/L，並且平均呼出氣一氧化氮分數(FeNO)為29.2ppb。
在治療組之間觀察到平均基線總IgE含量有差異，由於中位基線值具有可比性，因此所述差異很可能是由異常值引起的。
Figure 109114586-A0202-12-0090-28
Figure 109114586-A0202-12-0091-30
Figure 109114586-A0202-12-0092-31
Figure 109114586-A0202-12-0093-32
Figure 109114586-A0202-12-0094-33
Figure 109114586-A0202-12-0095-34
Figure 109114586-A0202-12-0096-35
劑量和持續時間
對安全性群體中的研究性醫藥產品(IMP)的暴露程度匯總在表13中。治療暴露平均持續時間對於SAR440340組為77.3天，對於SAR440340+度匹魯單抗組為72.7天，對於度匹魯單抗組為76.2天，並且對於安慰劑組為70.6天。在安慰劑組中觀察到的較低暴露歸因於由於LOAC導致較高的中止率。對單獨的和與度匹魯單抗組合的SAR440340的累積暴露為30.2患者-年。
功效
主要功效終點
本研究的主要終點是哮喘失控(LOAC)患者的比例。對於SAR440340和SAR440340+度匹魯單抗組中患者的LOAC發生率與安慰劑組相比較低：21.9%和27%相比於40.5%。與安慰劑相比，SAR440340單一療法顯著降低了經歷LOAC的幾率；p=0.02。與安慰劑相比，SAR440340+度匹魯單抗組的優勢比降低不顯著(p=0.07)。SAR440340相比於安慰劑的優勢比(95% CI)為0.423(0.203至0.880)，並且組合相比於安慰劑的優勢比為0.520(0.256至1.057)(表4)。
與SAR440340(p=0.60)相比或與度匹魯單抗(p=0.25)相比，SAR440340與度匹魯單抗的組合未降低經歷LOAC的幾率。與SAR440340相比的優勢比(95% CI)為1.231(0.571至2.653)，並且與度匹魯單抗相比的優勢比為1.589(0.723至3.492)(表14)。敏感性分析確認了主要分析的結論。
Figure 109114586-A0202-12-0097-36
總體而言，研究期間在各治療組中報告了80次LOAC事件。按照方案，七十八名由於LOAC而導致中止。兩名患者同時發生LOAC和不良事件，並且研究者 認為退出治療的主要原因是不良事件。大多數的LOAC是由於晨間PEF自基線的降低，其次是哮喘緩解劑噴霧的增加和全身性類固醇的使用(表15)。
儘管沒有發現由基線嗜酸性球計數定義的亞組之間的差異治療效果(對於亞組交互作用的治療，p=0.5365)，但每個亞組內的患者人數很少。SAR440340單一療法在基於基線嗜酸性球計數的所有亞組中顯示出LOAC的降低，其中優勢比對於<150/mm3為0.401(0.072至2.239)，對於
Figure 109114586-A0202-12-0098-292
150-<300/mm3為0.473(0.099至2.270)，並且對於
Figure 109114586-A0202-12-0098-293
300/mm3為0.388(0.143至1.054)。
SAR440340與度匹魯單抗的組合在基線嗜酸性球計數<150/mm3和
Figure 109114586-A0202-12-0098-295
300/mm3的患者亞組中顯示出LOAC的數值降低，其中優勢比分別為0.623(0.122至3.182)和0.298(0.102至0.868)。對於基線嗜酸性球計數為150-<300/mm3的患者亞組，未觀察到降低，優勢比為1.086(0.270至4.372)。(表16).
主次要關鍵功效終點
在第12周時支氣管擴張劑前FEV1自基線的變化
到第12周支氣管擴張劑前FEV1自基線的LS平均變化差(95% CI，P值)對於SAR440340組是顯著的(0.14[0.01至0.27]，p=0.03)，而對於SAR440340+度匹魯單抗組不是顯著的(0.10[-0.03至0.23]，p=0.13)(表5)。
相比於SAR440340組，SAR440340+度匹魯單抗組中的到第12周支氣管擴張劑前FEV1自基線的LS平均變化差為-0.04([-0.17至0.09]，p=0.53)。相比於度匹魯單抗組，SAR440340+度匹魯單抗組中的到第12周支氣管擴張劑前FEV1自基線的LS平均變化差為-0.06([-0.19至0.06]，p=0.33)。
對於所有比較的在第12周時支氣管擴張劑前FEV1自基線的變化呈現於表17中。
表5. 主要途徑：在第12周時支氣管擴張劑前FEV1(L)自基線的變化(主要比較)-mITT群體
Figure 109114586-A0202-12-0099-37
Figure 109114586-A0202-12-0100-38
敏感性和符合方案分析確認了主要分析的結論。儘管沒有發現由基線嗜酸性球計數定義的亞組之間的差異治療效果(對於亞組交互作用的治療，p=0.1111)，但每個亞組內的患者人數很少。
對於基線嗜酸性球計數
Figure 109114586-A0202-12-0100-297
300/mm3的患者亞組，到第12周支氣管擴張劑前FEV1自基線的LS平均變化差(0.22[0.02至0.41])對於單獨SAR440340相比於安慰劑的比較是顯著的。SAR440340與度匹魯單抗的組合顯示出改善的趨勢，具有LS均值0.19(-0.01至0.40)。
對於基線嗜酸性球計數
Figure 109114586-A0202-12-0100-298
150-<300/mm3的患者亞組，到第12周支氣管擴張劑前FEV1自基線的LS平均變化差對於單獨的或與度匹魯單抗組合的SAR440340是顯著的。安慰劑組中的高FEV1可能已導致所有治療組中FEV1的陰性軌跡。
在基線嗜酸性球計數<150/mm3的患者亞組中，到第12周支氣管擴張劑前FEV1自基線的LS平均變化差顯示出改善的趨勢：對於SAR440340組為0.17(-0.12至0.45)並且對於SAR440340+度匹魯單抗組為0.11(-0.17至0.39)(表18)。
在第12周時支氣管擴張劑後FEV1自基線的變化
到第12周支氣管擴張劑後FEV1自基線的LS平均變化差對於SAR440340+度匹魯單抗組是顯著的(0.13[0.01至0.25]，p=0.04)，而對於SAR440340組不是顯著的(0.05[-0.07至0.17]，p=0.41)(表6)。
相比於SAR440340組，SAR440340+度匹魯單抗組中的到第12周支氣管擴 張劑後FEV1自基線的LS平均變化差為(0.08[-0.04至0.19]，p=0.19)。相比於度匹魯單抗組，SAR440340+度匹魯單抗組中的到第12周支氣管擴張劑後FEV1自基線的LS平均絕對變化差為(-0.02[-0.13至0.10]，p=0.78)。敏感性和符合方案分析確認了主要分析的結論。
Figure 109114586-A0202-12-0101-39
Figure 109114586-A0202-12-0102-40
本研究進行良好，四個治療組在基線特徵上均衡，並且用作校準組的度匹魯單抗組在安全性和功效方面顯示出預期的結局(ITT：LOAC：53% RR；FEV1：160mL；在Eos
Figure 109114586-A0202-12-0102-299
300/μl中的功效較佳：LOAC：72% RR；FEV1：340mL)。
SAR440340顯示出有利的安全性概況，並且對所有終點展現出顯著的功效(ITT：LOAC 42% RR；FEV1：140mL；ACQ5和AQLQ相比於安慰劑的平均變化分別為-0.42和0.45)。
儘管LOAC資料點在低/高血液Eos*(SAR：42%/45%；度匹魯單抗：30%/72%)和FeNO*層(SAR：48%/39%；度匹魯單抗43%/67%)之間表明更均勻的功效概況，但是FEV1資料曲線類似於度匹魯單抗的FEV1資料曲線，在2種類型的高(高Eos*中的220mL相比於低Eos中的20mL；高FeNO*中的200mL相比於低FeNO中的70mL)中具有優異功效。
除了預期的血液Eos減少，對所有其他2種類型的生物標記物沒有顯著作 用。
安全性
安全性結果表明，SAR440340可安全用於患有中度至重度哮喘的患者。單獨的或與度匹魯單抗組合的SAR440340是安全的，並且通常具有良好的耐受性。由於AE導致的總體治療中止率很低。AESI或其他選定的AE分組事件的總發生率很低。最常見的事件是超敏反應和注射部位反應。SAR440340單一療法組中的ISR較不頻繁。
治療緊急不良事件(TEAE)
在各治療組之間，TEAE發生率是相似的。導致中止的治療緊急SAE和TEAE的數量很少(表7)。在度匹魯單抗組中，一名患者在治療後隨訪中由於酒精中毒而死亡(資料庫鎖定後收到的資訊)。
Figure 109114586-A0202-12-0103-41
Figure 109114586-A0202-12-0104-42
大多數TEAE為輕度或中度強度。重度TEAE的數量較低。在4種事件中，有3種事件是治療緊急SAE，並且1種事件是重度注射部位反應的AESI。
表8呈現出按主要SOC和首選項(PT)在任何治療組中具有以
Figure 109114586-A0202-12-0104-300
3%的頻率發生的TEAE的患者的數量(%)。最常見的TEAE是在感染和侵染(主要是由於鼻咽炎和病毒性上呼吸道感染)和神經系統障礙(主要是由於頭痛)的SOC中。與其他治療組相比，SAR440340組中經歷鼻咽炎的患者略多，但與其他組相比時，所述組中的其他上呼吸道感染的頻率較低。與其他治療組相比，SAR440340組中的注射部位反應(PT注射部位紅斑和注射部位皮疹)的發生較不頻繁。
SAR440340+度匹魯單抗組中報告了三名患有PT皮疹瘙癢的患者，而在其他治療組中沒有一個患者。所述事件中的兩個被評估為超敏反應的AESI。
根據e-CRF報告規則，應針對每個不良事件分別評估與SAR440340/匹配安慰劑和度匹魯單抗/匹配安慰劑的關係。對於大多數事件，除了注射部位反應外，評估可能很困難，並且研究者可能傾向於將不良事件與兩種研究藥物聯繫起來。由於此資料庫的建立，在度匹魯單抗組中有兩名患者具有評估為與度匹魯單抗/匹配安慰劑和SAR440340/匹配安慰劑相關的TEAE。IMP投予當天，一名患者經歷噁心和心動過速，並且第二名患者經歷嗜中性球減少症。另外，在SAR440340組中，有一名患者具有錯誤地報告為與度匹魯單抗/匹配安慰劑相關的注射部位反應，並且在度匹魯單抗組中，有一名患者除了度匹魯單抗注射部位中的注射部位反應還經歷了SAR440340/匹配安慰劑部位中的注射部位反應。
表8. 按主要SOC和PT在任何治療組中具有以>=3%頻率發生的一種或多種 TEAE的患者的數量(%)，安全性群體
Figure 109114586-A0202-12-0105-44
死亡、嚴重治療緊急不良事件
度匹魯單抗組中有一名患者在治療後隨訪期間死亡。確定患者為資料庫鎖定時失訪的患者。在資料庫鎖定之後，收到了新資訊：所述患者由於酒精中毒而死亡，被報告為與IMP無關。所述患者是來自俄羅斯的62歲男性，有高動脈壓病史。在篩選時，他報告說他至少每周喝多於2種的酒精飲料。在第4次IMP投予後，患者由於LOAC(連續2天晨間PEF具有30%或更大降低)而中止治療。他在上一次IMP劑量後約40天死亡。在研究期間，患者未報告不良事件，其ECG和實驗室檢查結果均無異常。
治療緊急SAE的發生率較低。按PT的治療緊急SAE僅藉由單一患者報告(表9)。
Figure 109114586-A0202-12-0106-46
Figure 109114586-A0202-12-0107-47
導致退出的不良事件
由於AE導致的總體治療中止率很低(表10)。只有5名患者由於一種或多種TEAE中止(SAR440340+度匹魯單抗組中2名並且安慰劑組中3名)。根據方案，有2名患者由於被認為與IMP有關並且需要治療系統性超敏反應(PT皮疹瘙癢和蕁麻疹)而中止IMP。
Figure 109114586-A0202-12-0107-48
Figure 109114586-A0202-12-0108-49
其他顯著的不良事件(包括AESI、實驗室檢查)
表11提供了患有治療緊急AESI或其他選定的AE分組事件的患者的數量(%)的概述。AESI或其他選定的AE分組事件的總發生率很低。最常見的事件是超敏反應和注射部位反應。
Figure 109114586-A0202-12-0108-50
Figure 109114586-A0202-12-0109-51
特別感興趣的不良事件(AESI)
過敏反應/全身性超敏反應
與安慰劑和度匹魯單抗組相比，SAR440340組和SAR440340+度匹魯單抗組中的超敏反應發生率略高。對於超敏反應，SAR440340組和SAR440340+度匹魯單抗組中各自報告了3名(4.1%)患者，並且度匹魯單抗和安慰劑組中各自報告了1名(1.4%)患者。超敏反應事件包括以下PT：SAR440340組中概括的唇部腫脹、瘙癢症和全身性瘙癢；SAR440340+度匹魯單抗組中的皮疹瘙癢和超敏反應；度匹魯單抗組中的結膜炎；和安慰劑組中的蕁麻疹。超敏反應的所有TEAE的強度為輕度或中度，而SAE均無。
注射部位反應
注射部位反應主要是注射部位紅斑並且具有中度強度。SAR440340+度匹魯單抗組中有一名患者具有重度的非嚴重注射部位反應(AESI)，導致永久性治療中止。與其他治療組相比，SAR440340組中的注射部位反應發生率略低。
重度和嚴重感染
在度匹魯單抗組中，一名患者具有下巴膿腫的重度治療緊急SAE。在校正治療後，事件被報告為恢復。安慰劑組中有兩次中等強度的非嚴重感染(兩次肺炎)，並且在校正治療後被報告恢復。
潛在藥物相關肝障礙
在SAR440340+度匹魯單抗組中的一名患者中報告了丙胺酸轉胺酶升高的一種治療緊急SAE，並且被評估為中等強度。患者的ALT增加到431U/L(13.33 x ULN)；基線ALT為11U/L(正常範圍：10-33U/L)。據報告，ALT升高是由於酒精攝入(2杯啤酒，1杯烈酒)。沒有接受校正治療。IMP治療暫時撤除。事件恢復。
妊娠
SAR440340治療組中的一名患者報告為妊娠。她的最後一次月經發生在最後一次IMP劑量後8天。在6周妊娠期時，患者選擇終止妊娠。
其他選定的不良事件分組
嗜酸性球增多症
兩名患者報告嗜酸性球增多症。SAR440340組中的一名患者經歷了中等強度的嗜酸性球性結腸炎的惡化。患者患有自2017年以來持續的嗜酸性球結腸炎。在研究期間，她的嗜酸性球計數含量一直很低(<0.3GI/L)。患者經校正治療恢復。安慰劑組中的一名患者經歷了中等強度的無症狀嗜酸性球計數增加(其中嗜酸性球計數>3GI/L)，但無復發(根據方案，任何嗜酸性球計數增加>3GI/L均應報告為AE)。患者在沒有校正治療的情況下恢復。
實驗室資料、ECG和生命體徵
就潛在的有臨床意義的異常(PCSA)實驗室結果而言，在各組之間沒有具有臨床意義的顯著差異。
在治療組之間所有生命體徵參數、體重和ECG沒有顯著差異。在SAR440340治療組中，一名年齡為62歲的男性患者具有>60毫秒的自基線的QTCF間期增加。所述患者過去有高血壓病史。ECG顯示出左心室肥大。沒有報告關於QTCF延長的相關TEAE。
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Claims (79)

  1. 一種用於治療有需要的受試者中的哮喘之方法，所述方法包括向所述受試者投予：
    約300mg的初始劑量的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；以及
    一個或多個約300mg之維持劑量的所述抗體或其抗原結合片段。
  2. 如請求項1所述的方法，其中哮喘失控(LOAC)在所述受試者中減少。
  3. 如請求項1所述的方法，其中一個或多個哮喘相關參數在所述受試者中得到改善。
  4. 如請求項3所述的方法，其中所述哮喘相關參數選自以下組成的群組：1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)、25%-75%用力呼氣流量(FEF)、長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量、吸入性皮質類固醇的頻率或劑量、以及全身性類固醇的頻率或劑量。
  5. 如請求項4所述的方法，其中支氣管擴張劑前FEV1得到改善。
  6. 如請求項1所述的方法，其中所述受試者具有如下的血液嗜酸性球計數：大於或等於約300個細胞/μl；約150至299個細胞/μL；或約<150個細胞/μL。
  7. 如請求項6所述的方法，其中所述受試者具有大於或等於約300個細胞/μL的血液嗜酸性球計數。
  8. 如請求項1所述的方法，其中血液嗜酸性球含量降低。
  9. 如請求項1所述的方法，其中所述受試者具有高血液骨膜蛋白含量或低血液骨膜蛋白含量。
  10. 如請求項9所述的方法，其中所述受試者具有約
    Figure 109114586-A0202-13-0002-301
    74.4ng/mL的高血液骨膜蛋白含量。
  11. 如請求項1所述的方法，其中哮喘控制問卷5-問題版本(ACQ-5)得分和利用標準化活動的哮喘生活品質問卷(AQLQ)得分中的一者或兩者得到改善。
  12. 如請求項11所述的方法，其中AQLQ的情緒功能得分得到改善。
  13. 如請求項4所述的方法，其中所述長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量降低，所述吸入性皮質類固醇的頻率或劑量降低，或全身性類固醇的頻率或劑量降低。
  14. 如請求項1所述的方法，其中所述哮喘是經背景療法未良好控制的中度至重度哮喘。
  15. 如請求項14所述的方法，其中所述背景療法包括吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)。
  16. 如請求項15所述的方法，其中所述背景療法包括中至高劑量的ICS/LABA。
  17. 如請求項1所述的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  18. 如請求項17所述的方法，其中所述抗體包括SAR440340。
  19. 如請求項1所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段每隔一周投予。
  20. 如請求項19所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段皮下投予。
  21. 如請求項20所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段作為兩次注射投予。
  22. 如請求項20所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段使用自動注射器、針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。
  23. 一種用於治療有需要的受試者中的哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予：
    約300mg的初始劑量的第一抗體或其抗原結合片段，所述第一抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；
    一個或多個約300mg的維持劑量的所述第一抗體或其抗原結合片段；
    約300mg的初始劑量的第二抗體或其抗原結合片段，所述第二抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-4受體(IL-4R)，並且包含含有SEQ ID NO：21、22和23的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：24、25和26的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；以及
    一個或多個約300mg的維持劑量的所述第二抗體或其抗原結合片段。
  24. 如請求項23所述的方法，其中LOAC在所述受試者中降低。
  25. 如請求項23所述的方法，其中一個或多個哮喘相關參數在所述受試者中得到改善。
  26. 如請求項25所述的方法，其中所述哮喘相關參數選自以下組成之群組：1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)、25%-75%用力呼氣流量(FEF)、長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量、吸入性皮質類固醇的頻率或劑量、以及全身性類固醇的頻率或劑量。
  27. 如請求項26所述的方法，其中支氣管擴張劑後FEV1得到改善。
  28. 如請求項23所述的方法，其中所述受試者具有如下的血液嗜酸性球計數：大於或等於約300個細胞/μl；約150至299個細胞/μL；或約<150個細胞/μL。
  29. 如請求項28所述的方法，其中所述受試者具有如下的血液嗜酸性球計數：大於或等於約300個細胞/μl；或在大於或等於約150個細胞/μL與小於約300個細胞/μL之間。
  30. 如請求項23所述的方法，其中所述受試者具有高血液骨膜蛋白含量或低血液骨膜蛋白含量。
  31. 如請求項30所述的方法，其中所述受試者具有約
    Figure 109114586-A0202-13-0004-302
    74.4ng/mL的高血液骨膜蛋白含量。
  32. 如請求項23所述的方法，其中所述哮喘是經背景療法未良好控制的中度至重度哮喘。
  33. 如請求項32所述的方法，其中所述背景療法包括吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)。
  34. 如請求項23所述的方法，其中所述第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  35. 如請求項34所述的方法，其中所述第一抗體包括SAR440340。
  36. 如請求項23所述的方法，其中所述第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：27的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：28的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  37. 如請求項36所述的方法，其中所述第二抗體包括度匹魯單抗(dupilumab)。
  38. 如請求項23所述的方法，其中將所述第一抗體或其抗原結合片段和所述第二抗體或其抗原結合片段各自每隔一周投予。
  39. 如請求項38所述的方法，其中將所述第一抗體或其抗原結合片段和所述第二抗體或其抗原結合片段各自皮下投予。
  40. 如請求項39所述的方法，其中將所述第二抗體或其抗原結合片段在所述第一抗體或其抗原結合片段之前、之後或與其同時投予至所述受試者。
  41. 如請求項39所述的方法，其中將所述第一抗體或其抗原結合片段作為兩次注射投予，並且將所述第二抗體或其抗原結合片段作為一次注射投予。
  42. 如請求項41所述的方法，其中將所述第一抗體或其抗原結合片段和所述第二抗體或其抗原結合片段各自使用自動注射器、針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。
  43. 如請求項1-42中任一項所述的方法，其中將至少一種另外的治療劑投予至所述受試者。
  44. 如請求項43所述的方法，其中所述至少一種另外的治療劑包括ICS和LABA中的一者或兩者。
  45. 如請求項44所述的方法，其中所述ICS是氟替卡松(fluticasone)或布地奈德(budesonide)。
  46. 如請求項44所述的方法，其中所述LABA是沙美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol)。
  47. 如請求項44所述的方法，其中將所述ICS和LABA兩者都投予，所述ICS是氟替卡松並且所述LABA是沙美特羅。
  48. 一種用於治療有需要的受試者中之中度至重度哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予：
    約300mg的初始劑量的SAR440340；以及
    一個或多個約300mg的維持劑量的SAR440340，
    其中將SAR440340每隔一周皮下投予。
  49. 一種用於治療有需要的受試者中之中度至重度哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予：
    約300mg的初始劑量的SAR440340；
    一個或多個約300mg的維持劑量的SAR440340；
    約300mg的初始劑量的度匹魯單抗；以及
    一個或多個約300mg的維持劑量的度匹魯單抗；
    其中將SAR440340和度匹魯單抗每隔一周皮下投予。
  50. 一種用於降低哮喘患者對用於治療一種或多種哮喘加重的吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)中一者或兩者的依賴性的方法，所述方法包括：
    向患有用包括ICS、LABA或其組合的背景哮喘療法部分控制或未受控制的中度至重度哮喘的受試者以限定頻率投予限定劑量的抗體或其抗原結合片段持續初始治療期，同時維持所述受試者的背景哮喘療法持續所述初始治療期，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；並且在後續治療期的過程中逐漸降低或消除投予至所述受試者的所述ICS、所述LABA或其組合的劑量，同時以在所述初始治療期期間使用的所述限定頻率和劑量繼續將所述抗體或其抗原結合片段投予至所述受試者。
  51. 如請求項50所述的方法，其中所述ICS是氟替卡松、布地奈德或莫米松，並且所述LABA是沙美特羅或福莫特羅。
  52. 如請求項50所述的方法，所述方法包括選自氟替卡松/沙美特羅、布地奈德/福莫特羅、和莫米松/福莫特羅組成之群組的ICS/LABA組合。
  53. 如請求項50所述的方法，其中所述LABA和所述ICS中的一者或兩者的劑量在所述初始治療期結束時消除。
  54. 如請求項50所述的方法，其中所述LABA和所述ICS中的一者或兩者的劑量在2至8周的過程中逐漸降低或消除。
  55. 如請求項50所述的方法，所述方法進一步包括向所述受試者投予第二抗體或其抗原結合片段，所述第二抗體或其抗原結合片段特異性結合介 白素-4受體(IL-4R)，並且包含含有SEQ ID NO：21、22和23的三個HCDR序列和含有SEQ ID NO：24、25和26的三個LCDR序列。
  56. 一種用於治療有需要的受試者中的哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予：
    約300mg的劑量的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列。
  57. 一種用於治療有需要的受試者中的哮喘的方法，所述方法包括向所述受試者投予：
    約300mg的劑量的第一抗體或其抗原結合片段，所述第一抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33(IL-33)，並且包含含有SEQ ID NO：4、5和6的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：12、14和16的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列；以及
    約300mg的劑量的第二抗體或其抗原結合片段，所述第二抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-4受體(IL-4R)，並且包含含有SEQ ID NO：21、22和23的三個重鏈互補決定區(HCDR)序列和含有SEQ ID NO：24、25和26的三個輕鏈互補決定區(LCDR)序列。
  58. 如請求項56或57所述的方法，其中哮喘失控(LOAC)在所述受試者中減少。
  59. 如請求項56或57所述的方法，其中一個或多個哮喘相關參數在所述受試者中得到改善。
  60. 如請求項59所述的方法，其中所述哮喘相關參數選自以下組成的群組：1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)、25%-75%用力呼氣流量(FEF)、長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)的頻率或劑量、吸入性皮質類固醇的頻率或劑量、以及全身性類固醇的頻率或劑量。
  61. 如請求項60所述的方法，其中支氣管擴張劑前FEV1得到改善。
  62. 如請求項56或57所述的方法，其中所述受試者具有如下的血液嗜酸性球計數：大於或等於約300個細胞/μl；約150至299個細胞/μL；或約<150個細胞/μL。
  63. 如請求項62所述的方法，其中所述受試者具有大於或等於約300個細胞/μL的血液嗜酸性球計數。
  64. 如請求項56或57所述的方法，其中血液嗜酸性球含量降低。
  65. 如請求項56或57所述的方法，其中所述受試者具有高血液骨膜蛋白含量或低血液骨膜蛋白含量。
  66. 如請求項65所述的方法，其中所述受試者具有約
    Figure 109114586-A0202-13-0009-303
    74.4ng/mL的高血液骨膜蛋白含量。
  67. 如請求項56或57所述的方法，其中哮喘控制問卷5-問題版本(ACQ-5)得分和利用標準化活動的哮喘生活品質問卷(AQLQ)得分中的一者或兩者得到改善。
  68. 如請求項67所述的方法，其中AQLQ的情緒功能得分得到改善。
  69. 如請求項60所述的方法，其中所述長效β2腎上腺素能促效劑 (LABA)的頻率或劑量降低，所述吸入性皮質類固醇的頻率或劑量降低，或全身性類固醇的頻率或劑量降低。
  70. 如請求項56或57所述的方法，其中所述哮喘是經背景療法未良好控制的中度至重度哮喘。
  71. 如請求項70所述的方法，其中所述背景療法包括吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2腎上腺素能促效劑(LABA)。
  72. 如請求項71所述的方法，其中所述背景療法包括中至高劑量的ICS/LABA。
  73. 如請求項56所述的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  74. 如請求項73所述的方法，其中所述抗體包括SAR440340。
  75. 如請求項57所述的方法，其中所述第一抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  76. 如請求項75所述的方法，其中所述第一抗體包括SAR440340。
  77. 如請求項57所述的方法，其中所述第二抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：27的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和含有SEQ ID NO：28的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  78. 如請求項77所述的方法，其中所述第二抗體包括度匹魯單抗。
  79. 如請求項56或57所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段使用自動注射器、針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。
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