JP2021501169A - Il−4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年10月30日に出願した米国特許仮出願第62/579,120号、2018年2月16日に出願した米国特許仮出願第62/710,381号、2018年3月23日に出願した米国特許仮出願第62/647,368号、2018年10月8日に出願した米国特許仮出願第62/742,736、および2018年5月4日に出願した欧州出願第EP18305566.4号の利益を主張するものである。前述の出願の内容は、それら全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
本発明は、それを必要とする対象における喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法を含む。特定の実施形態によると、IL−4R拮抗薬は、IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。本発明において注目される方法に関連して使用することができる例示的抗IL−4R抗体は、本明細書中の他の箇所で説明する。本明細書において用いる場合、「喘息増悪」という表現は、喘息の1つまたはそれ以上の症状または兆候の重症度および/または頻度および/または継続期間の増加を意味する。「喘息増悪」は、喘息に対する(例えば、ステロイド処置、吸入コルチコステロイド処置、入院などのような)治療的介入を必要とするおよび/またはそのような治療的介入によって治療可能である、対象の呼吸器の健康状態のあらゆる悪化も含む。次の2タイプの喘息増悪事象がある:喘息管理喪失(LOAC)事象および重度増悪事象。
本発明は、それを必要とする対象における1つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを向上させる方法であって、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法も含む。(上で説明したような)喘息増悪の発生率の低減は、1つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの向上と相関関係があることもある;しかし、そのような相関関係は、必ずしもすべての場合に観察されるとは限らない。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象の喘息(例えば中等度〜重度の非管理喘息または管理不適切喘息を含む)を処置する方法であって、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法を提供する。特定の実施形態において、該方法は、対象の中等度〜重度の非管理喘息の処置に有用である。
本発明において注目される方法は、IL−4R拮抗薬を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「IL−4R拮抗薬」は、IL−4Rと結合または相互作用し、インビトロまたはインビボでIL−4Rが細胞で発現されたときにIL−4Rの正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害する、任意の薬剤である。IL−4R拮抗薬のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子IL−4R拮抗薬、抗IL−4Rアプタマー、ペプチドベースのIL−4R拮抗薬(例えば、「ペプチボディ」分子)、およびヒトIL−4Rに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。特定の実施形態によれば、IL−4R拮抗薬は、本発明において構成され、かつ本明細書の他の箇所で記載された方法と関連して用いることができる抗IL−4R抗体を含む。例えば、一実施形態において、IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、配列番号1および2の重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)からの重鎖および軽鎖(相補性決定領域)CDR配列をそれぞれ含む。
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を用いて、ヒトIL−4Rと特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本発明は、医薬組成物に含有されているIL−4R拮抗薬を患者に投与することを含む方法を含む。本発明において注目される医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、認容性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を、すべての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAにおいて見つけることができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、(カチオン性またはアニオン性)脂質含有ビヒクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール類)、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。例えば、Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311頁も参照されたい。
本発明において注目される方法に従って対象に投与されるIL−4R拮抗薬(例えば、抗IL−4R抗体)の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、以下の事項の1つまたはそれ以上をもたらす、IL−4R拮抗薬の量を意味する:(a)喘息増悪の発生率の低減;(b)1つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーター(本明細書の他の箇所で定義されている)の向上、および/または(c)上気道炎症状態の1つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な向上。「治療有効量」は、対象の喘息を阻害する、予防する、和らげる、または対象の喘息の進行を遅らせる、IL−4R拮抗薬の量も含む。
本発明において注目される方法の特定の実施形態は、1つまたはそれ以上のさらなる治療薬をIL−4R拮抗薬と併用で対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「と併用で」という表現は、さらなる治療薬が、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物の前に、後に、またはそのような医薬組成物と同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態において、用語「と併用で」は、IL−4R拮抗薬および第2の治療薬の逐次的または同時投与を含む。本発明は、喘息もしくは関連状態もしくは合併症を処置する方法または少なくとも1つの増悪を低減させる方法であって、相加的または相乗的活性のために第2の治療薬と併用でのIL−4R拮抗薬の投与を含む該方法を含む。
特定の実施形態によると、IL−4R拮抗薬の複数の用量が被定義時間に渡って対象に投与されることがある。そのような方法は、IL−4R拮抗薬の複数の用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次投与すること」は、IL−4R拮抗薬の各用量を対象に異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週間または数カ月)隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、IL−4R拮抗薬の単一初回用量、その後、IL−4R拮抗薬の1用量またはそれ以上の2回目用量、場合によりその後、IL−4R拮抗薬の1用量またはそれ以上の3回目用量を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
本発明において注目される方法は、IL−4R拮抗薬を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。「それを必要とする対象」という表現は、喘息(例えば、中等度〜重度の非管理喘息)の1つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、または喘息と診断された、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。例えば、「それを必要とする対象」としては、例えば、1つまたはそれ以上の喘息関連パラメーター、例えば低下したFEV1(例えば2.0L未満)、低下したFEF25〜75%;低下したAM PEF(例えば400L/分未満)、低下したPM PEF(例えば400L/分未満)、少なくとも2.5のACQ5スコア、1晩に少なくとも1回の夜間覚醒および/または少なくとも20のSNOT−22スコアなど、を処置前に示す(または示した)対象を挙げることができる。様々な実施形態において、該方法は、それを必要とする患者の軽度喘息、中等度〜重度喘息、および重度喘息を処置するために使用されることがある。特定の実施形態において、方法は、それを必要としている患者において軽度、中等度〜重度、および重度の喘息を処置するために用いられ、該患者は、併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎をさらに示す。
本発明は、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物の投与に起因する、それを必要とする対象における1つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターを評価する方法も含む。(上で説明したような)喘息増悪の発生率の低減、または(上で説明したような)1つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの向上は、1つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターの向上と相関関係があることもあるが、そのような相関関係は、必ずしもすべての場合に観察されるとは限らない。
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、次のものを含む組成で製剤化される:i)IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約150mg/mL、ii)約20mM ヒスチジン、iii)約12.5mM 酢酸塩、iv)約5%(w/v)スクロース、v)約25mM アルギニン塩酸塩、vi)約0.2%(w/v)ポリソルベート80。この場合、前記製剤のpHは約5.9であり、製剤の粘度は約8.5センチポアズである。
重度の非管理喘息は、全身性ステロイド曝露で経口コルチコステロイドへの依存につながり得る。これは、体重増加、糖尿病、骨粗鬆症、緑内障、不安、うつ、循環器疾患、および免疫抑制を含む重篤な短期および長期の有害作用をもたらす可能性がある。重度慢性喘息を有する患者は、ベースラインにおいてこの研究の患者についての予測正常値のおよそ52パーセントという、肺機能の深刻な減少を抱いて生きている。肺機能の減少は、正常に呼吸する能力に影響を与え、急性処置および入院を必要とする頻繁な増悪を引き起こし得る。これらの問題は、長期OCSで処置されている患者においてさえも生じる。
治療企図解析(ITT)集団において、デュピルマブ処置は、喘息管理を維持しながら、プラセボと比較して、経口グルココルチコイド用量を有意に低減させた:ベースラインから第24週までの最小二乗(LS)平均(標準誤差[SE])パーセンテージ変化(ベースラインから、それぞれ、−70.1%(4.90)対−41.9%(4.57)(P<0.001;図4A;表2))。デュピルマブ処置患者におけるベースラインから第24週までの観察された変化中央値は、プラセボ群における50%(四分位範囲(IQR)、0%〜100%)に対して、100%(IQR、62.5%〜100%)であった。
グルココルチコイド低減のアウトカム
主要評価項目について、全集団において第24週で、標準治療に追加されたデュピルマブは、維持経口コルチコステロイド(OCS)の使用を、プラセボでの41.9%(中央値50パーセント)と比較して70.1%(中央値100パーセント)、有意に低減させた(p<0.001)。
24週間の処置期間中の経口グルココルチコイド使用の有意な低減に加えて、デュピルマブは、プラセボに対して重度喘息増悪を全集団において59.3%、有意に(P<0.001)低下させ(図4Bおよび表7)、LS平均(SE)によるFEV1も、全集団において第24週で、0.22L(0.05)(プラセボによる0.01L[0.05]に対して、P<0.001)、向上させた。デュピルマブは、ベースライン好酸球数に関わらず、プラセボに対して、重度喘息増悪の年率を低下させ、かつFEV1を向上させたが(図6Aおよび図6B、表5)、これらの恩恵は、より高いベースライン血中好酸球数を有する患者においてより顕著であった。例えば、デュピルマブは、ベースライン血中好酸球≧細胞300個/μLを有する患者において、重度増悪を71.1%、減少させ、FEV1をLS平均(SE)0.32L(95% CI 0.10〜0.54)、向上させた(どちらもプラセボに対してP<0.001)。
第3相研究は、好酸球レベルまたは他のバイオマーカーを問わず、ステロイド依存性重度喘息患者を登録し、その結果は、以下の患者部分群に渡って、肺機能および増悪におけるプラセボと比較しての改善を示した:細胞300個/マイクロリットルより上;細胞150個/マイクロリットルより上;および細胞150個/マイクロリットルより下のベースライン血中好酸球数を有する患者。デュピルマブは、毎日の呼吸能力の減退に苦しむ重度喘息を有する患者についての喘息プログラムに渡って、肺機能の一貫した改善を実証した。
患者の喘息症状は、夜中の症状について朝に(AM症状)、およびその日中の症状について晩に(PM症状)、それらの重症度0(最も軽度)〜4(最も重度)をスコアリングして、電子日記にスコアとして記録された。24週間の処置期間中の喘息症状スコアのベースラインからの変化を、反復測定での混合効果モデルを用いることにより解析した。
喘息管理を、妥当性が確認されている5項目喘息管理質問票(ACQ−5)の電子日記における毎週の記録により評価し、そのACQ−5に関して、より高いスコア(範囲0〜6)がより低い管理を示した。健康状態に関連した生活の質(HRQoL)を、自己記入式7項目喘息生活の質質問票(AQLQ)を用いることにより評価し、そのAQLQに関して、より高い総合スコア(範囲0〜7)がより良いHRQoLを示した。24週間の処置期間中のACQ−5およびAQLQのスコアにおけるベースラインからの変化を、反復測定での混合効果モデルを用いることにより解析した。
TEAEの発生率は、安全性集団において処置群に渡って類似していた(デュピルマブ対プラセボについて62.1%対64.5%)。デュピルマブで処置された患者対プラセボで処置された患者の≧5%において最も頻繁に生じた国際医薬用語集(MedDRA)基本語によるTEAEは、ウイルス性上気道感染症(8.7%対17.8%)、気管支炎(6.8%対5.6%)、副鼻腔炎(6.8%対3.7%)、インフルエンザ(2.9%対5.6%)、注射部位反応(8.7%対3.7%)、および好酸球増加症の検査室測定(「好酸球数増加」および「好酸球増加症」基本語をグループ化した)(13.6%対0.9%)であった。研究プロトコールにつき、処置での好酸球数>細胞3,000個/μLの全症例はAEとして報告されることになっており、プラセボ群における0.9%に対してデュピルマブ処置患者の12.6%において生じた。報告された好酸球増加症TEAEはすべてもっぱら、いかなる臨床的帰結も関連AEも含まない検査室所見のみであった。
研究デザインおよび監視
この第3相の多国籍、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究は、経口グルココルチコイド依存性重度喘息を有する患者においてデュピルマブの効能および安全性を評価した。患者は、8〜10週間の経口グルココルチコイド用量最適化期間、その後、24週間の処置期間のデュピルマブまたはプラセボへの1:1無作為化を終了した。この処置期間は、最適化された経口グルココルチコイド用量が継続される、4週間の誘導期間;グルココルチコイド用量がプロトコールにより事前指定されたアルゴリズムに従って4週間ごとに漸減される、16週間の経口グルココルチコイド低減期間(第4〜20週);患者が、第20週に確立されたグルココルチコイド用量を続ける、4週間の維持期間;および12週間の処置後評価期間からなった。処置を終了した適格患者は、長期のオープンラベルの延長研究に入ることを許された。
喘息管理に関する国際指針2014ガイドラインに基づいて12カ月以上の喘息と医師に診断された12歳以上の患者が参加するのに適格であった。患者は、スクリーニング前の4週間の間の、過去6カ月間における定期的な全身性グルココルチコイド(プレドニゾンもしくはプレドニゾロンまたは等価物5〜35mg/日)、および3カ月以上の間の最高2つまでの長期管理薬(例えば、長時間作用性β2刺激薬またはロイコトリエン受容体拮抗薬)と組み合わせた高用量吸入グルココルチコイド(プロピオン酸フルチカゾン>500μg総一日量または等効力の等価物)を受けていることが要求された。適格患者は、スクリーニング来院1前の12カ月間に実証された、気管支拡張薬使用前の1秒量(FEV1)≦予測正常値の80%(青年について≦90%)、12%以上かつ200mL以上のFEV1可逆性、または気道過敏症を有しなければならなかった。ベースライン血中もしくは痰好酸球数またはいかなる他の2型バイオマーカー(例えば、FeNOまたはIgE)についての最小必要条件もなく、患者をリクルートした。重要な除外基準は、喘息以外の肺疾患、来院1後4週間以内に救急処置または入院を必要とする喘息の悪化、および現喫煙者、またはスクリーニング前の6カ月以内に止めた、もしくは10箱年より長い喫煙歴を有した喫煙者を含んだ。
患者を、2週間ごとに(q2W)、追加治療として(第1日における負荷用量600mgの後)皮下デュピルマブ300mg、または対応したプラセボを受けるように無作為化(1:1)した。無作為化を、双方向音声/ウェブ応答テクノロジーにより行い、患者を、最適化経口グルココルチコイド用量(プレドニゾン/プレドニゾロン≦10mg/日または>10mg/日)および国により層別化した。他の経口グルココルチコイドを用いる患者を、スクリーニング期間中、臨床的に同等の用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンに切り替えさせた。
主要効能評価項目は、喘息管理を維持しながらのベースラインから第24週への経口グルココルチコイド用量のパーセンテージ低減であった。患者は、経口グルココルチコイド用量調整を必要とする(治験責任医師の判断に基づいた)臨床的に有意な事象がない場合には、第20週から第24週の間、喘息管理が維持されているとみなされた。増悪を経験した患者について、最終経口グルココルチコイド用量は、彼らが増悪時点で受けていた用量より1段階高いとみなされた。
処置群当たり90人の無作為化患者が、50%の共通標準偏差を仮定する1日グルココルチコイド用量における27%の処置差を検出する94%検出力(α=0.05における両側検定)を本研究に与えると推定された。
この研究は、追加治療としてのデュピルマブが、経口グルココルチコイド依存性重度喘息を有する患者において経口グルココルチコイド使用を有意に低減させ、全集団において、重度喘息増悪を59.3%、低下させ、かつFEV1を0.22L、向上させ、ベースライン血中好酸球≧細胞300個/μLを有する「好酸球性」患者においては、増悪の71%低下およびFEV1の0.32L向上を実証した。デュピルマブ処置はまた、喘息管理を向上させ、気道2型炎症のマーカーである、FeNOレベルを低下させた。
方法
ICSおよび1つまたは2つの長期管理薬では管理されない中等度〜重度の喘息を有する12歳以上の喘息患者を、二重盲検、プラセボ対照第3相研究(NCT02414854)において、52週間の間の2週間ごと(q2w)の追加の皮下デュピルマブ200mgもしくは300mg、または対応したプラセボへ2:1に無作為化した。主要評価項目は、全研究集団における重度喘息増悪の年率、および気管支拡張薬使用前の1秒量(FEV1)のベースラインから第12週までの絶対的変化であった。副次評価項目は、≧300好中球/μLを有する患者における増悪およびFEV1を含んだ。喘息管理およびデュピルマブ安全性もまた評価した。複合主要評価項目(Co-primary endpoints)は、52週間に渡る年換算での重度増悪率、およびFEV1(L)におけるベースラインから第12週までの変化であった。
喘息管理に関する国際指針2014ガイドラインに基づいて12カ月以上の持続性喘息と医師に診断された12歳以上の患者が参加するのに適格であり、下記の重要な基準を満たした:中〜高用量吸入グルココルチコイド(プロピオン酸フルチカゾン>500μg総一日量または等効力の等価物)、加えて、最高2つまでの追加の長期管理薬(例えば、長時間作用性β2刺激薬またはロイコトリエン受容体拮抗薬)による現在の処置;気管支拡張薬(BD)使用前の1秒量(FEV1)≦予測正常値の80%(12〜17歳の患者について≦90%);12%以上かつ200mL以上のFEV1可逆性;5項目喘息管理質問票(ACQ−5)スコア≧1.5;入院、緊急医療、または3日間以上の全身性グルココルチコイドでの処置を必要とした、前年における喘息の悪化。患者を、ベースライン血中好酸球数または2型バイオマーカーに関係なく、募集した(図8参照)。
患者を、2週間ごと(q2w)の皮下デュピルマブ200mg(負荷用量400mg)もしくは300mg(負荷用量600mg)、または(プレフィルドシリンジ、デュピルマブ200mgについて1.14mlおよびデュピルマブ300mgについて2.0mlで供給される)各活性用量に対応した量のプラセボでの52週間の追加治療を受けることに無作為化した(2:2:1:1)。無作為化を、双方向音声/ウェブ応答テクノロジーにより行い、年齢(<18歳、≧18歳)、スクリーニング時点の末梢血中好酸球数(<細胞300個/μL、≧細胞300個/μL)、吸入グルココルチコイド用量レベル(中/高)、および国により層別化した。バックグラウンド喘息長期管理薬は、本研究を通して安定用量で継続され、電子日記に患者により毎日、記録された。吸入グルココルチコイド、長時間作用性β2刺激薬、長時間作用性ムスカリン拮抗薬、抗ロイコトリエン、およびメチルキサンチンの使用が許可された。本研究を通して、患者は、症状緩和のために必要に応じて、短時間作用性β2−アドレナリン受容体刺激薬を用いることが許された。2型バイオマーカーを測定した;バイオマーカーは、血中好酸球、FeNO、血清IgE、ペリオスチン、TARC、および血漿エオタキシン−3を含んだ。
主要効能評価項目は、全研究集団における、52週間の処置期間中の重度増悪事象の年率、および第12週でのBD使用前のFEV1のベースラインからの絶対的変化であった。これらの評価項目はまた、血中好酸球数≧300好酸球/μLを有する患者についての副次研究評価項目としても含まれた。追加の副次研究評価項目は、表8に要約されている。重度喘息増悪は、全身性グルココルチコイドでの3日間以上の処置、または全身性グルココルチコイドを必要とする入院もしくは救急外来受診を必要とする喘息の悪化として定義された。安全性および耐容性を、治療創発的有害事象(TEAE)および重篤なTEAEの発生率により報告した。
およそ1638人の患者のサンプルサイズが、重度増悪の年率において55%相対リスク低下(すなわち、プラセボ群およびデュピルマブ群それぞれについての0.6および0.27の年率)を検出する99%検出力(α=0.05における両側検定)を本研究に与えるだろうと推定された。このサンプルサイズはまた、ベースラインから第12週までのBD使用前のFEV1変化の0.15L処置差を検出する98%検出力を提供することが予想された。処置が受け入れられたかどうかに関わらず、割り当てられた処置によるすべての無作為化患者として定義される治療企図(ITT)集団に効能解析を実施した。共変数として含まれる4つの処置群、年齢、地域、ベースライン好酸球層、ベースライン吸入グルココルチコイド用量レベル、および1年前の増悪を含む、負の二項回帰モデルを用いて、重度増悪の年率を解析した。FEV1および患者により報告されるアウトカムのような連続的評価項目のベースラインからの変化を、反復測定での混合効果モデル(MMRM)を用いて解析し、そのMMRMは、共変数として、処置、年齢、ベースライン好酸球層、ベースライン吸入グルココルチコイド用量レベル、来院、処置/来院相互作用、ベースライン値、およびベースライン/来院相互作用を含んだ。性別およびベースライン身長を、肺活量計パラメーターについてのモデルにおいてのみ、共変数として含めた。
ITT集団のベースライン人口統計および臨床特徴は表4に示されており、全般的に、4つの処置群に渡って類似していた(表10)。1,902人の患者において、プラセボと比較して、デュピルマブ200/300mg q2wは、52週間の処置期間中、年換算での重度増悪率を48%/46%(どちらもP<0.0001)、低下させた(図9A)。FEV1の向上は、全集団において第12週に観察された(プラセボに対してLS平均差0.14L/0.13L;どちらもP<0.0001)。
デュピルマブは、ITT集団において年換算での重度増悪率を有意に低下させ、血中好酸球およびFeNOのベースラインレベルの増加と共により大きい処置効果が観察された。デュピルマブはまた、最も重度の喘息増悪、入院または救急外来受診を必要とするものの率を有意に減少させた。時間経過によるFEV1および喘息管理の評価は、デュピルマブの効能が迅速であり、両方の用量レジメンについて、プラセボに対する有意差が早くも第2週における最初の評価で明らかにあり、52週間の処置期間を通して維持された。0.32〜0.34LのFEV1における有意かつ臨床的に意味ある向上が、ベースライン血中好酸球数に関係なく、第12週で観察され、ベースライン血中≧300好酸球/μLを有する患者において0.43〜0.47Lのさらにより大きい増加があった。
子どもおよび青年における喘息の有病率は、過去30年間に渡って増加している(Asher (2014) Int.J.Tuberc.Lung Dis.)。2011年において、USAにおける青年(12〜17歳)のおよそ11.4%が、現在、喘息を有すると報告された(Bloom (2011) Vital and Health Statistics Series)。
併存するアレルギー性鼻炎を有する患者における健康に関連した生活の質
喘息患者における一般的な2型併存症である、アレルギー性鼻炎(AR)は、全体の疾病負荷の増加に寄与する。中等度〜重度の非管理喘息患者における第3相LIBERTY ASTHMA QUEST研究(NCT02414854)のこの分析は、自己報告された併存するARを有する患者において、標準化鼻結膜炎生活の質質問票[RQLQ(S)+12]へのデュピルマブの効果を評価した。
併存するARの自己報告された病歴有り(63.5%;n/N=1,207/1,902)、または併存するAR無しの喘息患者(12歳以上、中〜高用量のICS+2つ以下の追加の長期管理薬では管理されない)における第3相LIBERTY ASTHMA QUEST研究(NCT02414854)の事後解析は、2週間ごと(q2w)の追加のデュピルマブ200mgもしくは300mgまたは対応プラセボの、重度増悪の年率および1秒量(FEV1)への効果を評価した。ARの臨床的診断は記録されなかった。
第3相LIBERTY ASTHMA QUEST研究(NCT02414854)において、対応プラセボに対する2週間ごとのデュピルマブ200/300mgは、中等度〜重度の非管理喘息を有する患者において2型バイオマーカーを抑制し、鼻ポリープ症を伴う併存する慢性副鼻腔炎(CRS+NP)または(CRSwNP)を有する処置し難い部分群、および鼻ポリープ症を伴わない慢性副鼻腔炎(CRS−NP)を有する処置し難い部分群において、SNOT−22により評価される、健康に関連した生活の質を向上させた。この事後解析は、この部分群において、2型バイオマーカーへのデュピルマブの効果を評価した。
ベースラインFeNOおよびエオタキシン−3値は、CRS−NPまたはCRS+NPを有する患者において、それをもたない患者においてより、数値的に高かった。バイオマーカー抑制は、第12週までに、すべてのデュピルマブ処置患者において明らかであった。第52週に、有意なバイオマーカー抑制が、以下のベースラインからのパーセンテージ変化中央値(デュピルマブ200/300mg対対応プラセボ)により示されているように、CRS−NPまたはCRS+NPの有りおよび無しの患者において観察された:CRS−NPまたはCRS+NP有り:FeNO 46.2/37.7対5.5/6.4、IgE 74.8/76.8対0.0/2.0、エオタキシン−3 47.7/50.9対1.5/5.4(すべて、P≦0.0001);CRS−NPもCRS+NPも無し:FeNO 31.0/35.9対5.9/10.1、IgE 67.3/67.7対3.3/6.6、エオタキシン−3 31.8/37.2対0.0/0.8(すべて、P<0.0001)。プラセボに対してデュピルマブにおいてより高い頻度で最もよく見られた有害事象は、注射部位反応であった(5%/10%に対して15%/18%)。
第3相LIBERTY ASTHMA QUEST研究(NCT02414854)において、この事後解析は、喘息の晩期発症(>40歳)、およびベースライン気管支拡張薬使用前のFEV1/努力肺活量[FVC]比<0.7(固定気道閉塞を示唆する)、または≧0.7を有する患者においてデュピルマブの効能を評価した。
Claims (94)
- 重度の非管理喘息を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド(OCS)低減期、およびOCS維持期を含む処置期中に投与される、前記方法。 - 抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、2週間に1回(q2w)、投与される、請求項1に記載の方法。
- 負荷用量は、約600mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約300mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、4週間ごとに(q4w)投与される、請求項1に記載の方法。
- 維持用量は、約500mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約750mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の最初の維持用量は、抗体またはその抗原結合断片の負荷用量から2週間後、投与される、請求項1に記載の方法。
- OCS低減期は、長さが約16週間である、請求項1に記載の方法。
- 対象によるOCS使用は、OCS低減期中に低減される、請求項1に記載の方法。
- 対象は、誘導期と比較して、維持期において50%以下のOCSを用いる、請求項11に記載の方法。
- 対象は、誘導期と比較して、維持期において75%以下のOCSを用いる、請求項11に記載の方法。
- 対象は、誘導期と比較して、維持期において90%以下のOCSを用いる、請求項11に記載の方法。
- 対象によるOCS使用は、維持期において約5mg/日以下へ低減される、請求項11に記載の方法。
- OCSの投与は、維持期において低減され、および/または除去される、請求項11に記載の方法。
- 対象は、細胞約150個/μl未満の血中好酸球数を有する、請求項1に記載の方法。
- 対象は、細胞約150個/μl以上の血中好酸球数を有する、請求項1に記載の方法。
- 対象は、細胞約300個/μlより高い血中好酸球数を有する、請求項1に記載の方法。
- 対象は、年換算での重度喘息増悪の低下を経験する、請求項1に記載の方法。
- 対象は、強制呼気量(FEV1)または肺容量の25〜75%における強制呼気流量(FEF25−75)により測定される場合の肺機能の改善を経験する、請求項1に記載の方法。
- 対象によるOCS使用は、抗体またはその抗原結合断片での処置前に最適化される、請求項1に記載の方法。
- OCSは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1および2を含む重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4、および5を含む3つの重鎖CDR配列、ならびにそれぞれ配列番号6、7、および8を含む3つの軽鎖CDR配列を含む、請求項24に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVR、および配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRを含む、請求項25に記載の方法。
- 重度の非管理喘息を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド(OCS)低減期、および維持期を含む処置期中に投与され、
該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1および2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、前記方法。 - 重度の非管理喘息を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約600mgの負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程であって、各維持用量は、約300mgの抗体またはその抗原結合断片である、工程
を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド(OCS)低減期、および維持期を含む処置期中に投与され、
該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1および2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、前記方法。 - 中等度〜重度の非管理喘息を有する対象において年換算での重度増悪率を低下させるための方法であって、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にq2wまたはq4w、投与する工程を含む、前記方法。
- 投薬量は、約200mg q2w、約300mg q2w、約500mg q4w、または約750mg q4wである、請求項29に記載の方法。
- 対象は、細胞約150個/μl未満の血中好酸球数を有する、請求項29に記載の方法。
- 対象は、細胞約150個/μl以上の血中好酸球数を有する、請求項29に記載の方法。
- 対象は、細胞約300個/μlより高い血中好酸球数を有する、請求項29に記載の方法。
- 対象は、約25×10−9(25ppb)以上の呼気一酸化窒素濃度(FeNO)レベルを有する、請求項29に記載の方法。
- 対象は、約25ppb以上から約50ppbの間のFeNOレベルを有する、請求項29に記載の方法。
- 対象は、約50ppb以上のFeNOレベルを有する、請求項29に記載の方法。
- 中等度〜重度の非管理喘息を有する対象においてFEV1スコアを向上させるための方法であって、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にq2wまたはq4w、投与する工程を含み、その結果、該対象は、該抗体またはその抗原結合断片の投与後第4週、第12週、または第24週にFEV1スコアの向上を示す、前記方法。
- 投薬量は、約200mg q2w、約300mg q2w、約500mg q4w、または約750mg q4wである、請求項37に記載の方法。
- 対象は、細胞約150個/μl未満の血中好酸球数を有する、請求項37に記載の方法。
- 対象は、細胞約150個/μl以上の血中好酸球数を有する、請求項37に記載の方法。
- 対象は、細胞約300個/μlより高い血中好酸球数を有する、請求項37に記載の方法。
- 対象は、25ppb以上のFeNOレベルを有する、請求項37に記載の方法。
- 対象は、約25ppb以上から約50ppbの間のFeNOレベルを有する、請求項37に記載の方法。
- 対象は、約50ppb以上のFeNOレベルを有する、請求項37に記載の方法。
- 対象は、IL−4R抗体またはその断片の投与後第4週、第12週、または第24週に、FeNO、エオタキシン−3、総IgE、ペリオスチンおよび胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)からなる群から選択されるバイオマーカーの少なくとも10%または25%低下を示す、請求項37に記載の方法。
- 中等度〜重度の非管理喘息を有する対象において肺容量の25〜75%における強制呼気流量(FEF25−75)スコアを向上させるための方法であって、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にq2wまたはq4w、投与する工程を含み、その結果、該対象は、該抗体またはその抗原結合断片の投与後第4週または第24週にFEF25−75スコアの向上を示す、前記方法。
- 投薬量は、約200mg q2w、約300mg q2w、約500mg q4w、または約750mg q4wである、請求項46に記載の方法。
- 対象は、細胞約150個/μl未満の血中好酸球数を有する、請求項46に記載の方法。
- 対象は、細胞約150個/μl以上の血中好酸球数を有する、請求項46に記載の方法。
- 対象は、細胞約300個/μlより高い血中好酸球数を有する、請求項46に記載の方法。
- 対象は、25ppb以上のFeNOレベルを有する、請求項46に記載の方法。
- 対象は、約25ppb以上から約50ppbの間のFeNOレベルを有する、請求項46に記載の方法。
- 対象は、約50ppb以上のFeNOレベルを有する、請求項46に記載の方法。
- 対象は、IL−4R抗体またはその断片の投与後第4週、第12週、または第24週に、FeNO、エオタキシン−3、総IgE、ペリオスチンおよび胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)からなる群から選択されるバイオマーカーの少なくとも10%または少なくとも25%低下を示す、請求項46に記載の方法。
- ステロイド依存性重度喘息を患っている対象において経口コルチコステロイド(OCS)使用を低減し、または除去する方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、OCS使用の少なくとも50%の低減が、該負荷用量の投与後第24週に達成される、前記方法。 - OCS使用は、負荷用量の投与後第24週に1日あたり5mg未満へ低減される、請求項55に記載の方法。
- OCS使用への依存性は、負荷用量の投与から所定の期間後、実質的に除去される、請求項55に記載の方法。
- 期間は、40週間後、45週間後、50週間後、52週間後、またはそれより後である、請求項57に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、2週間に1回(q2w)、投与される、請求項55に記載の方法。
- 負荷用量は、約600mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項55に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約300mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項60に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、少なくとも24週間、投与される、請求項55に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の最初の維持用量は、抗体またはその抗原結合断片の負荷用量から2週間後、投与される、請求項55に記載の方法。
- OCSは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである、請求項55に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1および2を含む重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4、および5を含む3つの重鎖CDR配列、ならびにそれぞれ配列番号6、7、および8を含む3つの軽鎖CDR配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVR、および配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRを含む、請求項55に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、4週間ごとに(q4w)投与される、請求項55に記載の方法。
- 維持用量は、約500mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項55に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約750mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項55に記載の方法。
- OCS使用の少なくとも75%の低減が達成される、請求項55に記載の方法。
- OCS使用の少なくとも90%の低減が達成される、請求項55に記載の方法。
- 負荷用量は除去される、請求項1〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は成人である、請求項1〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は青年である、請求項1〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は12歳以上である、請求項1〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 中等度〜重度の経口コルチコステロイド(OCS)依存性喘息を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。 - 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1および2を含む重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)配列を含む、請求項77に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4、および5を含む3つの重鎖CDR配列、ならびにそれぞれ配列番号6、7、および8を含む3つの軽鎖CDR配列を含む、請求項77に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVR、および配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRを含む、請求項77に記載の方法。
- 負荷用量は、約600mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項77に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約300mgの抗体またはその抗原結合断片である、請求項81に記載の方法。
- 対象は12歳以上である、請求項77に記載の方法。
- OCSは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである、請求項77に記載の方法。
- 中等度〜重度の喘息および併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。 - 中等度〜重度の非管理喘息を有し、喘息の発症が40歳より上の時に起きた対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。 - 中等度〜重度の非管理喘息、ならびに併存する慢性副鼻腔炎および鼻ポリープ症の1つまたは両方を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。 - 中等度〜重度の非管理喘息および併存するアレルギー性鼻炎を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。 - 中等度〜重度の非管理喘息および併存するアレルギー性鼻炎を有する対象のアレルギー性鼻炎に関連した生活の質を向上させるための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。 - 経口コルチコステロイド依存性喘息を有する対象においてアレルギー性鼻炎に関連した生活の質を向上させるための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。 - 朝および晩の一日の喘息症状が改善される、請求項90に記載の方法。
- 経口コルチコステロイド依存性喘息を有する対象において喘息管理を向上させるための方法であって、
インターロイキン−4受容体(IL−4R)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程;および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。 - 健康に関連した生活の質が向上する、請求項92に記載の方法。
- 経口コルチコステロイド依存性喘息は、経口コルチコステロイド依存性重度喘息である、請求項90または92に記載の方法。
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MA52624A (fr) | 2018-05-13 | 2021-03-24 | Regeneron Pharma | Méthodes de traitement de la dermatite atopique par administration d'un inhibiteur de l'il-4r |
AU2020240132A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
CN115175700A (zh) * | 2019-07-16 | 2022-10-11 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于通过施用il-4r拮抗剂治疗或预防哮喘的方法 |
US11504426B2 (en) | 2019-08-05 | 2022-11-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an IL-4R antagonist |
EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
KR20220110829A (ko) | 2019-12-09 | 2022-08-09 | 사노피 바이오테크놀로지 | 디지털 식별된 il-4/il-13 관련 장애의 치료 방법 |
MX2022014995A (es) * | 2020-05-29 | 2023-02-09 | Chinook Therapeutics Inc | Metodos de tratamiento de la nefropatia por iga con un anticuerpo de union a april. |
BR112023004020A2 (pt) * | 2020-10-05 | 2023-04-25 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento de asma em indivíduos pediátricos através da administração de um antagonista de il-4r |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015527364A (ja) * | 2012-08-21 | 2015-09-17 | サノフイ | Il−4rアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 |
WO2016077675A1 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8808015D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
EP0668774A1 (en) | 1991-05-03 | 1995-08-30 | Seragen, Inc. | Interleukin receptor targeted molecules for treatment of inflammatory arthritis |
JP3315427B2 (ja) | 1992-03-05 | 2002-08-19 | 大日本除蟲菊株式会社 | 皮膚炎治療剤 |
US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
EP0604693A1 (en) | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
RU2162711C2 (ru) | 1993-09-07 | 2001-02-10 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4 |
CA2343052A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Dynavax Technologies Corporation | Methods of treating ige-associated disorders and compositions for use therein |
US6927044B2 (en) | 1998-09-25 | 2005-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 receptor based cytokine traps |
EP2990420B1 (en) | 2000-05-26 | 2016-12-21 | Immunex Corporation | Use of interleukin-4 receptor antibodies and compositions thereof |
US7879328B2 (en) | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
ATE372764T1 (de) | 2000-07-26 | 2007-09-15 | Hououdou Co Ltd | Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
ES2239203T3 (es) | 2001-01-31 | 2005-09-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4. |
US8178098B2 (en) | 2001-04-03 | 2012-05-15 | National Jewish Health | Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies |
US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
CN1507353A (zh) | 2001-05-11 | 2004-06-23 | ��˹��ŵ�� | 用于治疗IgE相关性疾病的组合物 |
US20050074462A1 (en) | 2001-05-23 | 2005-04-07 | Duotol Ab | Supression of allergic reactions by transdermal administration of allergens conjugated to cholera toxin or fragments thereof |
EP2298717B1 (en) | 2001-11-30 | 2015-10-28 | Biogen MA Inc. | Antibodies against monocyte chemotactic proteins |
US7141653B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-11-28 | Schering Corporation | Human monoclonal antibodies to interleukin-5 |
AU2003280324A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical allergen product |
CN102993306B (zh) | 2003-02-01 | 2015-01-28 | 唐纳士公司 | 高亲和力抗人类IgE抗体 |
US7923209B2 (en) | 2003-03-14 | 2011-04-12 | Anergis, S.A. | Allergen peptide fragments and use thereof |
UA93653C2 (ru) | 2003-11-07 | 2011-03-10 | Иммунекс Корпорейшн | Выделенное антитело, kotopoe специфически связывается c человеческим рецептором il-4 (il-4r) |
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ATE395358T1 (de) | 2004-02-27 | 2008-05-15 | Regeneron Pharma | Il-4/il-13-spezifische polypetide und deren therapeutische verwendung |
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TW200902555A (en) | 2005-01-03 | 2009-01-16 | Hoffmann La Roche | Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
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US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
EP2091551B1 (en) | 2006-11-03 | 2020-01-15 | Alba Therapeutics Corporation | Method of treating asthma |
WO2008116165A2 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Next Safety, Inc. | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
EP2022507A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Universität Hamburg | Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy |
US20090062168A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Joseph Timar | Process for making a two-cycle gasoline engine lubricant |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
US8637239B2 (en) | 2007-11-05 | 2014-01-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
ES2518415T3 (es) | 2007-12-21 | 2014-11-05 | Medimmune Limited | Elementos de unión para receptor alfa de interleucina-4 (IL-4Ralfa) |
DE202008006598U1 (de) | 2008-04-11 | 2008-10-02 | Alk-Abelló A/S | Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung |
US20090264392A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
EP2376656A4 (en) | 2008-12-01 | 2012-05-16 | Cincinnati Children S Hospital Medical Ct | METHODS FOR DETERMINING THE EFFECTIVENESS OF GLUCOCORTICOID TREATMENT OF SOSHOPHILIC OOPHAGITIS |
EP2414520A2 (en) | 2009-03-31 | 2012-02-08 | Altair Therapeutics, Inc. | Methods of modulating an immune response to a viral infection |
US8497528B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-07-30 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Method for fabricating a strained structure |
EP2475382B1 (en) | 2009-09-07 | 2015-01-14 | DBV Technologies | Method of treating eosinophilic esophagitis |
US8993347B2 (en) | 2009-12-17 | 2015-03-31 | Cornell University | Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material |
PL2547964T3 (pl) | 2010-03-16 | 2016-10-31 | Leczenie astmy, alergicznego nieżytu nosa i poprawa jakości snu poprzez stosowanie laminarnego przepływu powietrza kontrolowanego temperaturą | |
EP3970726A1 (en) | 2010-06-24 | 2022-03-23 | ViroPharma Biologics LLC | Methods of treatment for esophageal inflammation |
JP5918246B2 (ja) | 2010-10-06 | 2016-05-18 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 抗インターロイキン−4受容体(il−4r)抗体を含有する安定化製剤 |
UA111731C2 (uk) | 2010-10-06 | 2016-06-10 | Рідженерон Фармасьютікалз, Інк. | Стабілізована композиція, яка містить антитіло до рецептора інтерлейкіну-4 (іl-4r), варіанти |
WO2012094643A2 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Children's Hospital Medical Center | Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis |
US20130052190A1 (en) | 2011-02-22 | 2013-02-28 | Oxagen Limited | CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions |
AU2012272858B2 (en) | 2011-06-21 | 2017-03-09 | Children's Hospital Medical Center | Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis |
CN103974706A (zh) | 2011-10-06 | 2014-08-06 | N·V·努特里奇亚 | 嗜酸细胞性食管炎的治疗 |
AU2012332859A1 (en) | 2011-11-01 | 2014-05-22 | Medimmune, Llc | Methods for reducing the frequency and severity of acute exacerbations of asthma |
AU2012351342A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-07-24 | Atopix Therapeutics Limited | Combination of CRTH2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
WO2013155010A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Children's Hospital Medical Center | Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis |
EP2677838B1 (en) | 2012-06-18 | 2017-12-06 | Whirlpool Corporation | Microwave heating apparatus |
MX363193B (es) | 2012-09-07 | 2019-03-14 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar la dermatitis atopica mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
US10132809B2 (en) | 2012-10-10 | 2018-11-20 | Rhote Island Hospital | Differential expression of protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis |
TWI633891B (zh) | 2013-06-04 | 2018-09-01 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
RU2674680C2 (ru) | 2013-06-21 | 2018-12-12 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения полипоза носа путем введения антагониста il-4r |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
CA2940295A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
CA2939506C (en) | 2014-02-28 | 2022-08-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an il-4r antagonist |
US10314904B2 (en) | 2016-02-19 | 2019-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for enhancing efficacy of a vaccine by administering an IL-4R antagonist |
CA3035202A1 (en) | 2016-09-01 | 2018-03-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
WO2018057776A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2015527364A (ja) * | 2012-08-21 | 2015-09-17 | サノフイ | Il−4rアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 |
WO2016077675A1 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
Non-Patent Citations (3)
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"History of Changes for Study:NCT02528214 Evaluation of Duplumab in Patients With Severe Steroid Dep", CLINICALTRIALS.GOV ACHIVE, JPN6022037502, 24 October 2017 (2017-10-24), ISSN: 0004873125 * |
BARRANCO, P. ET AL., THER CLIN RISK MANAG, vol. 13, JPN6022037505, September 2017 (2017-09-01), pages 1139 - 1149, ISSN: 0004873126 * |
WENZEL, S. ET AL., N ENG J MED, vol. 368, no. 26, JPN6022037507, 2013, pages 2455 - 2466, ISSN: 0004873127 * |
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