JP2023508360A - Ｉｌ－３３アンタゴニストおよび／またはｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギー性喘息を治療するまたは予防するための方法 - Google Patents

Ｉｌ－３３アンタゴニストおよび／またはｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギー性喘息を治療するまたは予防するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023508360A
JP2023508360A JP2022538719A JP2022538719A JP2023508360A JP 2023508360 A JP2023508360 A JP 2023508360A JP 2022538719 A JP2022538719 A JP 2022538719A JP 2022538719 A JP2022538719 A JP 2022538719A JP 2023508360 A JP2023508360 A JP 2023508360A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
antigen
subject
binding fragment
seq
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022538719A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021133776A5 (ja
Inventor
エレーヌ・グラウイク
エル－バダウイ・ハダッド
サラ・ハモン
シヴァン・ハレル
ジョージオス・カリオリアス
マルセラ・ルディ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharmaceuticals Inc filed Critical Regeneron Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2023508360A publication Critical patent/JP2023508360A/ja
Publication of JPWO2021133776A5 publication Critical patent/JPWO2021133776A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

対象においてアレルギー性喘息および関連する状態を治療するまたは予防するための方法が提供される。本明細書中で開示されるある特定の方法は、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ－３３抗体を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書中で開示される他の方法は、インターロイキン－４Ｒ（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書中で開示されるさらなる他の方法は、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ－３３抗体を含む第１の治療用組成物、およびインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む第２の治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。アレルギー性喘息関連シグネチャー遺伝子が提供される。アレルギー性喘息を有する対象における１種またはそれ以上のアレルギー性喘息関連シグネチャー遺伝子の発現レベルを変更する（例えば、低下させる）方法が提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１２月２３日出願の米国仮特許出願第６２／９５２，９９６号、および２０２０年１月２３日出願の第６２／９６４，９７０号の優先権を主張する。これらの出願のそれぞれの開示全体を、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
本発明は、アレルギー性喘息および関連する状態の治療および／または予防に関する。より詳細には、本発明は、それを必要とする患者においてアレルギー性喘息を治療するまたは予防するためのインターロイキン－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニストの投与に関する。本発明はまた、それを必要とする患者においてアレルギー性喘息を治療するまたは予防するためのインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。最後に、本発明は、それを必要とする患者においてアレルギー性喘息を治療するまたは予防するためのＩＬ－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニストおよびインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
喘息は、気道過敏性、急性および慢性気管支収縮、気道浮腫、ならびに粘液栓によって特徴付けられる気道の慢性炎症性疾患である。喘息の炎症の構成成分には、肥満細胞、好酸球、Ｔリンパ球、好中球、および上皮細胞、ならびにそれらの生物学的産物を含めた、多くの細胞のタイプが関与すると考えられる。喘息を伴う患者は、喘鳴、息切れ、咳、および胸部絞扼感の症状と共に存在することが多い。ほとんどの喘息患者の場合、コントローラー療法および気管支拡張薬療法のレジメンは、長期の制御を提供するために用いられる。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、喘息症状を制御する上で「黄金律」と考えられ、吸入β２－アゴニストは、最も有効な気管支拡張薬が、現在利用可能である。
タイプ２高値型喘息（Ｔｙｐｅ ２－ｈｉｇｈ ａｓｔｈｍａ）は、持続型喘息の中で最も多く見られるタイプである（非特許文献１）。タイプ２高値型喘息には、オーバーラップ表現型アレルギー性喘息（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａ）（空気アレルゲンへの特異的な免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の発現の増加を特徴とする）および好酸球性喘息（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ａｓｔｈｍａ）（血液および／または気道／組織好酸球増加症を特徴とする）が含まれる（Ｆａｈｙ、上記を参照；非特許文献２；非特許文献３）。
アレルギー性喘息は、喘息の最も一般的なタイプである。アレルギー感作は、小児および成人における喘息の発端ならびに重症度の強力な危険因子である（非特許文献４）。疾患の症状および進行中の炎症プロセスに取り組む、現在のアレルギー性喘息療法は、根本的な、調節不全の免疫応答に影響を与えず、したがって、アレルギー性喘息の進行をコントロールする上で非常に制限される（非特許文献５）。
喘息、例えば、アレルギー性喘息の治療および／または予防のための新規な標的療法について、当技術分野において必要性が存在する。
Ｆａｈｙ（２０１５年）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５巻：５７～６５頁 Ｃａｍｐｏら、（２０１３年）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ａｌｌｅｒｇｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３巻：７６～８８頁 Ｗｅｎｚｅｌ（２０１２年）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ４２巻：６５０～８頁 Ｇｏｕｇｈら、（２０１５年）Ｐｅｄｉａｔｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６巻：４３１～４３７頁 Ｄｈａｍｉら、（２０１７年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２巻（１２号）：１８２５～１８４８頁
一態様によれば、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントが、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態によれば、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＲＥＧＮ３５００を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で皮下投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量約６００ｍｇまたは約３００ｍｇで皮下投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、１回またはそれ以上の第２の用量約３００ｍｇで皮下投与される。
他の態様によれば、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、インターロイキン－４Ｒ（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－４Ｒ（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量約６００ｍｇで投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、１回またはそれ以上の第２の用量約３００ｍｇで投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、１週間に１回（ｑ１ｗ）、隔週に（ｑ２ｗ）、３週間に１回（ｑ３ｗ）、または４週間に１回（ｑ４ｗ）投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、隔週に（ｑ２ｗ）投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペン型送達デバイスを用いて、皮下投与される。
他の態様によれば、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、インターロイキン－４Ｒ（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントの初回量約６００ｍｇ、ならびに抗体またはその抗原結合フラグメントの１回またはそれ以上のその後の用量約３００ｍｇを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。他の態様では、インターロイキン－４Ｒ（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントの初回量約６００ｍｇ、ならびに抗体またはその抗原結合フラグメントの１回またはそれ以上のその後の用量約３００ｍｇを、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。
他の態様によれば、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第１の抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびにインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第２の抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第１の抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびにインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＲＥＧＮ３５００を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む。
ある特定の模範的な実施形態では、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量約６００ｍｇで投与される。ある特定の模範的な実施形態では、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗体またはその抗原結合フラグメントの１回またはそれ以上のその後の用量約３００ｍｇで投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１週間に１回（ｑ１ｗ）、隔週に（ｑ２ｗ）、３週間に１回（ｑ３ｗ）、または４週間に１回（ｑ４ｗ）投与される。ある特定の模範的な実施形態では、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、隔週に（ｑ２ｗ）投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントが皮下投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペン型送達デバイスを用いて、皮下投与される。
ある特定の模範的な実施形態では、第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。ある特定の模範的な実施形態では、第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で皮下投与される。ある特定の模範的な実施形態では、第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量約６００ｍｇまたは約３００ｍｇで皮下投与される。ある特定の模範的な実施形態では、第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１回またはそれ以上の第２の用量約３００ｍｇで皮下投与される。
他の態様によれば、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第１の抗体またはその抗原結合フラグメントであり、単一用量１０ｍｇ／ｋｇで投与される、第１の抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびにインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第２の抗体またはその抗原結合フラグメントであり、初回量６００ｍｇ／ｋｇおよび１回またはそれ以上のその後の用量約３００ｍｇで投与される、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第１の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、単一用量１０ｍｇ／ｋｇで投与される、第１の抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびにインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第２の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、初回量６００ｍｇ／ｋｇおよび１回またはそれ以上のその後の用量約３００ｍｇで投与される、第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、アレルギー性喘息は、軽症のアレルギー性喘息である。ある特定の模範的な実施形態では、アレルギー性喘息は、軽症の持続型アレルギー性喘息である。
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、チリダニアレルゲン（ＨＤＭ）にアレルギーがある。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、非喫煙者である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、臨床的に安定しており、喘息症状をコントロールするのに必要な場合につき、吸入短時間作用性β２アゴニスト（ＳＡＢＡ）の使用を要する。
ある特定の模範的な実施形態では、喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）が、対象において減少する。ある特定の模範的な実施形態では、咳、喘鳴からなる群から選択される喘息症状、および吸入短時間作用性β２アゴニストの使用が、対象において減少する。
ある特定の模範的な実施形態では、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターが、対象において改善される。ある特定の模範的な実施形態では、喘息関連パラメーターは、一秒量（ＦＥＶ１）、最大呼気流量（ＰＥＦ）、努力性肺活量（ＦＶＣ）、強制呼気速度（ＦＥＦ）２５％～７５％、および対象における吸入短時間作用性β２アゴニストの使用の回数または投与量の減少からなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、対象における気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１が、改善される。
ある特定の模範的な実施形態では、血中好酸球レベルが、対象において低下する。
ある特定の模範的な実施形態では、喘息コントロール質問表５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５）スコアおよび標準化された活動を伴う喘息の生活の質質問表（ＡＱＬＱ）スコアのうちの１つまたは両方が、対象において改善される。
ある特定の模範的な実施形態では、対象におけるＳＡＢＡの使用の回数または投与量が減少する。
ある特定の模範的な実施形態では、ＢＡＣ誘導肺炎症が、対象において減少する。
ある特定の模範的な実施形態では、２型サイトカインのレベルが、対象において低下する。ある特定の模範的な実施形態では、２型サイトカインは、ＩＬ－１３およびＩＬ－５からなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、２型サイトカインのレベルが、１種またはそれ以上の２型メディエーター遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することにより測定され、ｍＲＮＡレベルは、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％まで低下する。ある特定の模範的な実施形態では、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、ＴＡＲＣ、肺および活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７、ならびにエオタキシン－３からなる群から選択される、サイトカインまたはケモカインのレベルが、対象において低下する。
ある特定の模範的な実施形態では、早期アレルゲン応答（ＥＡＲ）または後期アレルゲン応答（ＬＡＲ）が、対象において減少する。ある特定の模範的な実施形態では、ＦＥＶ１が、対象において、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％まで改善される。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯレベルが、対象において減少する。ある特定の模範的な実施形態では、ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニン、またはマトリックスメタロプロテアーゼ－１２（ＭＭＰ１２）の血清レベルが、対象において減少する。ある特定の模範的な実施形態では、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、またはＳＩＧＬＥＣ８の血清レベルが、対象において減少する。ある特定の模範的な実施形態では、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１３、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、ＰＴＧＤＳ、またはＲＤ３の血清レベルが、対象において減少する。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象においてサイトカインレベルまたはケモカインレベルを減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において、サイトカインレベルまたはケモカインレベルを減少させるための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１３およびＩＬ－５のうちの１つまたは両方である。ある特定の模範的な実施形態では、サイトカインまたはケモカインは、ＴＮＦα、ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７およびエオタキシン－３からなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニンまたはＭＭＰ１２の血清レベルが、対象において減少する。ある特定の模範的な実施形態では、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、またはＳＩＧＬＥＣ８の血清レベルが、対象において減少する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子の発現を減少させるために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、ＢＣ０４２３８５、ＡＢ２０９３１５、ＬＯＣ１００６０７１１７、ＢＣ０３５０８４、ＬＯＣ１４５４７４、ＡＸ７４７８５３、ＴＩＭＰ１、ＮＴ５ＤＣ２、ＬＯＣ５４１４７１、ＡＲＥＧ、ＰＴＰＮ７、ＲＵＮＤＣ３、ＸＸＹＬＴ１、ＦＡＭ１５９Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＴＥＳＣ、ＩＴＧＢ２－ＡＳ１、Ｄ０５７４７２１、ＣＬＤＮ９、ＬＯＣ１００１３２０５２、ＡＧＡＰ７、ＮＢＥＡＬ２、ＮＴＮＧ２、ＦＬＪ４５４４５、ＫＣＮＨ３、ＰＯＵ５１Ｐ３、ＯＵＧ１、ＫＩＦ２１Ｂ、ＨＳＰＡ７、ＧＡＰＴ、ＢＸ６４８５Ｑ２、ＰＲＲ５２、Ｐ１Ｋ３Ｒ６、ＬＴＣ４Ｓ、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＤＬＧＡＰ３、ＶＤＲ、ＤＫＦＺｐ６８６Ｍ１１２１５、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＢＣ０１６３６１、ＢＣ０５２７６９、およびＲＨＯＨからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＴＧＤＳおよびＲＤ３からなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象において、２型炎症性サイトカインおよび２型ケモカインシグネチャー遺伝子の任意の組合せの発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において、２型炎症性サイトカインおよび２型ケモカインシグネチャー遺伝子の任意の組合せの発現を減少させるために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子は、ＩＬ－５、ＣＣＬ１、ＩＬ－１３、ＧＡＴＡ２、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＣＡＣＮＧ８、ＣＬＣ、ＧＡＴＡ１、ＬＧＡＬＳ１２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＧＴ５、ＣＣＬ１７およびＭＭＰ１０からなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上の２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子は、ＩＬ－５、ＣＣＬ１、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＧＴ５およびＣＣＬ１７からなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子は、ＩＬ１ＲＬ１、ＡＤＡＲＢ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＡＳＢ２、ＶＳＴＭ１、ＳＹＮＥ１、ＣＬＣ、ＰＴＰＮ７およびＨＤＣからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において１種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１１、ＰＯＳＴＮ、ＩＬ－５およびＩＬ－９からなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配、列ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象においてサイトカインレベルまたはケモカインレベルを減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において、サイトカインレベルまたはケモカインレベルを減少させるための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１３およびＩＬ－５のうちの１つまたは両方である。
ある特定の模範的な実施形態では、サイトカインまたはケモカインは、ＴＮＦα、ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７およびエオタキシン－３からなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニンまたはＭＭＰ１２の血清レベルが、対象において減少する。ある特定の模範的な実施形態では、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、またはＳＩＧＬＥＣ８の血清レベルが、対象において減少する。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－３３と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、ＢＣ０４２３８５、ＡＢ２０９３１５、ＬＯＣ１００６０７１１７、ＢＣ０３５０８４、ＬＯＣ１４５４７４、ＡＸ７４７８５３、ＴＩＭＰ１、ＮＴ５ＤＣ２、ＬＯＣ５４１４７１、ＡＲＥＧ、ＰＴＰＮ７、ＲＵＮＤＣ３、ＸＸＹＬＴ１、ＦＡＭ１５９Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＴＥＳＣ、ＩＴＧＢ２－ＡＳ１、Ｄ０５７４７２１、ＣＬＤＮ９、ＬＯＣ１００１３２０５２、ＡＧＡＰ７、ＮＢＥＡＬ２、ＮＴＮＧ２、ＦＬＪ４５４４５、ＫＣＮＨ３、ＰＯＵ５１Ｐ３、ＯＵＧ１、ＫＩＦ２１Ｂ、ＨＳＰＡ７、ＧＡＰＴ、ＢＸ６４８５Ｑ２、ＰＲＲ５２、Ｐ１Ｋ３Ｒ６、ＬＴＣ４Ｓ、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＤＬＧＡＰ３、ＶＤＲ、ＤＫＦＺｐ６８６Ｍ１１２１５、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＢＣ０１６３６１、ＢＣ０５２７６９、およびＲＨＯＨからなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＴＧＤＳおよびＲＤ３からなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－３３と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象において、２型炎症性サイトカインおよび２型ケモカインシグネチャー遺伝子の任意の組合せの発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において、２型炎症性サイトカインおよび２型ケモカインシグネチャー遺伝子の任意の組合せを減少させるための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子は、ＩＬ－５、ＣＣＬ１、ＩＬ－１３、ＧＡＴＡ２、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＣＡＣＮＧ８、ＣＬＣ、ＧＡＴＡ１、ＬＧＡＬＳ１２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＧＴ５、ＣＣＬ１７およびＭＭＰ１０からなる群から選択される。ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上の２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子は、ＩＬ－５、ＣＣＬ１、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＧＴ５およびＣＣＬ１７からなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－３３と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子は、ＩＬ１ＲＬ１、ＡＤＡＲＢ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＡＳＢ２、ＶＳＴＭ１、ＳＹＮＥ１、ＣＬＣ、ＰＴＰＮ７およびＨＤＣからなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－３３と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
他の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象において、１種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む方法が提供される。一態様では、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、アレルギー性喘息を有する対象において１種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための使用のために提供される。
ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１１、ＰＯＳＴＮ、ＩＬ－５およびＩＬ－９からなる群から選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む。
ある特定の模範的な実施形態では、本方法は、ＩＬ－３３と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む。
本発明の前述のおよび他の特徴および利点は、添付の図面と合わせられる例示的な実施形態の次の詳細な説明からより十分に理解される。本発明のファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面／写真を含む。カラーの図面／写真を有する本発明のコピーは、必要な料金の請求および支払い後、本庁により提供される。
気管支アレルゲン負荷（ＢＡＣ）誘導気道炎症に対する治療の効果を評価するために設計された８週間の試験の図表を示す図である。フローチャートは、次の事象を示す。ベースライン時（ＢＡＣ直前）およびＢＡＣ後（ＢＡＣの８および２４時間後）、スクリーニング時（治療前）、ならびに治療開始後４週目および８週目の誘導された喀痰の採取。喀痰炎症シグネチャーのＢＡＣによって誘導された変化を、ベースライン時およびスクリーニング時のＢＡＣ後（スクリーニング変化）、治療開始後４週目（４週目の変化）および８週目（８週目の変化）の喀痰シグネチャーを比較することにより評価する。喀痰炎症シグネチャーにおける治療の効果を、ＢＡＣによって誘導されたスクリーニングの変化とＢＡＣによって誘導された４週目の変化（スクリーニングから４週目までの変化）の間の差およびＢＡＣによって誘導されたスクリーニングの変化とＢＡＣによって誘導された８週目の変化（スクリーニングから８週目までの変化）との間の差を判定することにより評価する。 本試験のパート１の図表を示す図である。適格とされた患者（合計３２名まで）を、１：１：１：１にランダム化して、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、またはプラセボを投与した。 本試験のパート２の図表を示す図である。およそ６名の患者に、プロピオン酸フルチカゾンを、１日目に開始し、用量当たり５００μｇ吸入（２５０μｇを２パフ）で、１日当たり２回４日間投与する（合計８回投与）。 自然免疫および適応免疫のイニシエータおよび増幅器としてのＩＬ－３３の作用機序を示す図表である。図４に示す通り、ＩＬ－３３は、組織の損傷の後に放出される。 抗ＩＬ－３３による治療が、肺炎症の慢性チリダニ（ＨＤＭ）モデルにおいて炎症を減少させることを示すデータを提示する図である。この図によって、抗ＩＬ－３３による治療が、炎症促進性サイトカインおよびケモカインを抑制することが示される。データでは、抗ＩＬ－３３治療を用いたおよび用いない、ＨＤＭモデルにおける肺好酸球および肺好中球のレベルを示すことが提示されている。肺サイトカイン遺伝子パネルのヒートマップでは、ｈＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１ｂ、ＴＮＦα、ＩＦＮｇ、ＧＲＯａ、およびＭＣＰ－１のレベルを示すことが提示されている。肺胞ＳＭＡ試験データが、同様に提示される。 １型および２型炎症の減少における抗ＩＬ３３の作用機序を示す図表である。この図において実証される通り、ＩＬ－３３は、持続性および悪化の肺炎症ならびにリモデリングを促す。抗ＩＬ－３３は、慢性ＨＤＭ駆動型肺炎症（ＨＤＭ－ｄｒｉｖｅｎ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）の複数の構成成分を減少させる。 本明細書中に記載される、実施例１の試験の概略図を示す図である。この図は、軽症喘息患者における気管支アレルゲン負荷の工程を示す。対象は、プラセボ、プラセボおよびＲＥＧＮ３５００、デュピルマブおよびプラセボ、またはデュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００で治療される。それぞれの治療の効果は、患者が高張食塩水を吸入し喀痰を喀出した後、喀痰細胞のＲＮＡ配列決定により決定される。 アレルゲン負荷前、アレルゲン負荷の８時間後、およびアレルゲン負荷の２４時間後の２型炎症に関連する様々なシグネチャー遺伝子の発現を示す図である。これらの結果から、スクリーニング時に気管支アレルゲン負荷によって誘導される上位遺伝子は、２型炎症を強化し、目的のある特定の遺伝子には、それだけには限らないが、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－９、ＩＬ１ＲＬ１（ＩＬ－３３受容体）、Ｅｏｔ－３（ＣＣＬ２６）、ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）、およびＦＣＥＲ２が含まれることが示される。本リストは、平均相対変化が１０倍を超え、ＦＤＲが、０．０５未満で選別されることにより得られる。アレルゲン負荷シグナルは、再現可能であるが、大きさは、群間で異なった。同定された上位遺伝子（上から下に示す）には、ＭＭＰ１０、ＷＮＴ５Ａ、ＣＯ１Ｂ、ＣＤ１Ａ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ１７、ＰＰＰ１Ｒ１４Ａ、ＩＬ－９、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＦＣＥＲ２、ＣＣＬ２６、Ｋ３ＡＡ１７５５、ＧＧＴ５、ＳＩＧＬＥＣ８、ＬＧＡＬＳ１２、ＧＡＴＡ１、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＢＣ０１５６５６、ＡＫＸ０５１３２、ＦＦＡＲ３、ＣＡＣＨ１、ＩＬ１ＲＬ１、ＨＰＨ４、ＣＣ５ＡＭＬ、ＧＡＴＡ２、ＴＡＬ１、ＨＤＣ、ＮＴＲＸ１、ＩＬ－４が含まれた。 ８または２４時間（ＦＣが、１２以上またはｐ（ａｄｊ）が、０．０５以下）でアレルゲン負荷により誘導されたおよびＲＥＧＮ３５００により抑制された、上位の２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子を示す図である。これらの結果から、ＲＥＧＮ３５００が、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＴＡＲＣ、およびエオタキシン－３を含めた、２型炎症性サイトカインおよびケモカインを抑制したことが示される。ＲＥＧＮ３５００により抑制されたおよび気管支アレルゲン負荷により誘導された、目的の他の遺伝子には、ＣＣＬ１、活性化Ｔｈ２型およびＴｒｅｇ細胞を誘引するＣＣＲ８のためのリガンド、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ならびにＣＣＬ１７が含まれた。 喀痰中好酸球レベルに対する治療効果を評価するために利用した、好酸球遺伝子シグネチャーを示す図である。一組の１０個の遺伝子は、アレルゲン負荷前および負荷後で喀痰中の好酸球数への相関が高いことを示した。この遺伝子セットには、ＡＤＡＲＢ１、ＡＳＢ２、ＣＬＣ、ＧＬＯＤ５、ＨＤＣ、ＩＬ１ＲＬ１、ＰＴＰＮ７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＳＹＮＥ１、およびＶＳＴＭ１が含まれる。ｍＲＮＡシグネチャーは、喀痰％好酸球に対する治療効果サイズ（フルチカゾン）を検証するために、統計的性能が改善された。遺伝子は、好酸球、例えば、ＳＩＧＬＥＣ８（好酸球、好塩基球および肥満細胞中で発現される）、ＨＤＣ（肥満細胞中で発現される）、およびＶＳＴＭ１（骨髄系細胞中で発現される）に排他的でなかった。 好酸球シグネチャー遺伝子の抑制を示す、喀痰中の好酸球シグネチャー遺伝子に対するＲＥＧＮ３５００の効果を示す図である。図１１はまた、ＲＥＧＮ３５００が、好中球シグネチャー遺伝子に対する効果を有さなかったことも示す。データでは、遺伝子ＡＤＡＲＢ１、ＡＳＢ２、ＣＬＣ、ＨＤＣ、ＩＬ１ＲＬ１、ＰＴＰＮ７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＳＹＮＥ１、およびＶＳＴＭ１が提示される。 ２型炎症性シグネチャー遺伝子の抑制を示す、喀痰中の２型炎症性シグネチャー遺伝子に対するＲＥＧＮ３５００の効果を示す図である。図１２はまた、１型炎症性シグネチャー遺伝子が、アレルゲン負荷により誘導されなかったことも示す。データでは、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１１、ＰＯＳＴＮ、ＩＬ５、およびＩＬ９が提示される。 悪化のために組織を刺激する自己永続的な増幅ループを促す上で、ＩＬ－３３レベルを高める作用機序を示すデータを提示する図である。図１３Ａ～図１３Ｂには、ＨＤＭモデルにおいて得られたデータが含まれる。ＩＬ－３３レベルを高めることにより、悪化のために組織を刺激する自己永続的な増幅ループを促した。 悪化のために組織を刺激する自己永続的な増幅ループを促す上で、ＩＬ－３３レベルを高める作用機序を示すデータを提示する図である。図１３Ａ～図１３Ｂには、ＨＤＭモデルにおいて得られたデータが含まれる。ＩＬ－３３レベルを高めることにより、悪化のために組織を刺激する自己永続的な増幅ループを促した。 治療アームにわたって好酸球遺伝子シグネチャースコアを示す図である。これらのアームには、プラセボ、フルチカゾン、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００、ならびにデュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の併用療法が含まれる。結果は、気管支アレルゲン負荷前および負荷後を示す。これらの結果では、デュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の両方が、気管支アレルゲン負荷後に好酸球遺伝子シグネチャースコアを低下させることが可能であったということが示される。デュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の併用治療は、気管支アレルゲン負荷後に好酸球遺伝子シグネチャースコアを低下させる上で最も有効な治療であった。 治療アームにわたって２型シグネチャースコアを示す図である。これらのアームには、プラセボ、フルチカゾン、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００、ならびにデュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の併用療法が含まれる。結果は、気管支アレルゲン負荷前および負荷後を示す。これらの結果から、フルチカゾン治療アームよりＲＥＧＮ３５００治療アームにおいて、２型シグネチャースコアの低下が低いことが示される。 （８および／または２４時間で）ＲＥＧＮ３５００により影響されるアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子を示す図である。結果は、スクリーニング時および治療時のものが提示され、これは、気管支アレルゲン負荷後に行った。試験された遺伝子には、上から下に、ＢＣ０４２３８５、ＡＢ２０９３１５、ＬＯＣ１００６０７１１７、ＢＣ０３５０８４、ＬＯＣ１４５４７４、ＡＸ７４７８５３、ＴＩＭＰ１、ＮＴ５ＤＣ２、ＬＯＣ５４１４７１、ＡＲＥＧ、ＰＴＰＮ７、ＲＵＮＤＣ３、ＸＸＹＬＴ１、ＦＡＭ１５９Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＴＥＳＣ、ＩＴＧＢ２－ＡＳ１、Ｄ０５７４７２１、ＣＬＤＮ９、ＬＯＣ１００１３２０５２、ＡＧＡＰ７、ＮＢＥＡＬ２、ＮＴＮＧ２、ＦＬＪ４５４４５、ＫＣＮＨ３、ＰＯＵ５１Ｐ３、ＯＵＧ１、ＫＩＦ２１Ｂ、ＨＳＰＡ７、ＧＡＰＴ、ＢＸ６４８５Ｑ２、ＰＲＲ５２、Ｐ１Ｋ３Ｒ６、ＬＴＣ４Ｓ、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＤＬＧＡＰ３、ＶＤＲ、ＤＫＦＺｐ６８６Ｍ１１２１５、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＢＣ０１６３６１、ＢＣ０５２７６９、およびＲＨＯＨが含まれる。 ２４時間の気管支アレルゲン負荷により誘導されたおよびＲＥＧＮ３５００により抑制された、上位のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子を示す図である。結果は、スクリーニング時および治療時のものが提示され、これは、気管支アレルゲン負荷後に行った。示された遺伝子には、上から下に、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＴＧＤＳ、およびＲＤ３が含まれる。
本発明を説明する前に、本発明は、かかる方法および条件が変わり得るため、記載した特定の方法および実験条件に限定されないということが理解されるものとする。本発明の範囲が、添付した特許請求の範囲によりのみ限定されるため、本明細書中で用いられる用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであり、限定することを意図しないということも理解されるものとする。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当技術分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、特定の列挙した数値に関して用いる場合、その値は、列挙した値から１％以下まで変わり得るという意味である。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現には、９９および１０１ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」などは、症状を緩和する、一時的にもしくは恒久的に症状の因果関係を除去する、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を予防するもしくは遅くすることを意味する。
本明細書中に記載のものと類似のまたは等価の任意の方法および材料が、本発明の実行において用いることができるが、典型的な方法および材料は、ここに記載される。本明細書で述べたすべての刊行物は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
アレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための方法
本発明には、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニストを含む医薬組成物を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための方法が含まれる。やはり提供されるのは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための使用のためのインターロイキン－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニストである。本発明にはまた、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を投与する工程を含む方法が含まれる。やはり提供されるのは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための使用のためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストである。本発明において特徴付けられる方法は、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニストを含む第１の治療用組成物、およびインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む第２の治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程をさらに含む。やはり提供されるのは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための使用のための、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニストおよびインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストである。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニストは、ＩＬ－３３と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。本発明において特徴付けられる方法または使用の文脈において用いることができる模範的な抗ＩＬ－３３抗体は、本明細書に記載されている。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。本発明において特徴付けられる方法または使用の文脈において用いることができる模範的な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合、「喘息の悪化」という表現は、喘息の１種もしくはそれ以上の症状または兆候の重症度および／または頻度および／または持続時間の増加を意味する。「喘息の悪化」はまた、喘息についての治療的介入（例えば、ステロイド治療、吸入コルチコステロイド治療、入院など）を要する、およびまたはそれにより治療可能である、対象の呼吸器の健康状態の任意の増悪が含まれる。２つのタイプの喘息の悪化事象、すなわち、喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象および重症の悪化事象がある。
ある特定の実施形態によれば、喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象は、次のうちの１つまたはそれ以上として定義される：（ａ）連続２日間朝のＰＥＦのベースラインからの３０％またはそれ以上の減少；（ｂ）連続２日間（ベースラインと比較して）２４時間におけるサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの追加の緩和薬パフが６回以上；（ｃ）最後に処方されたＩＣＳ用量の４倍以上のＩＣＳの増加（または基礎療法の中止が完了した場合、Ｖ２で処方されたＩＣＳ用量の≧５０％）；（ｄ）全身性（経口および／または非経口）ステロイド薬治療の使用；または（ｅ）喘息のため入院もしくは緊急治療室の来診。
ある特定の例では、喘息の悪化は、「重症喘息の悪化事象」として分類することができる。重症喘息の悪化事象は、事象前に投与した用量の４倍以上での全身性コルチコステロイドまたは吸入コルチコステロイドによる治療の形態で即時の介入を要する事象を意味する。ある特定の実施形態によれば、重症喘息の悪化事象は、３日間以上の全身性コルチコステロイドの使用；または喘息のため入院もしくは緊急治療室の来診を要する、全身性コルチコステロイドを要する、喘息の増悪と定義される。したがって、一般的な表現「喘息の悪化」は、「重症喘息の悪化」のより詳細な下位範疇を含み包含する。したがって、それを必要とする患者において重症喘息の悪化の発生率を低下させるための方法が含まれる。
喘息の悪化の「発生率の低下」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与されている対象が、治療前よりも治療後により少ないアレルギー性喘息の悪化（すなわち、少なくとも１回のより少ない悪化）を経験する、または医薬組成物による治療の開始の少なくとも４週間後（例えば、４、６、８、１２、１４週以上後）アレルギー性喘息の悪化を経験しないことを意味する。あるいは、喘息の悪化の「発生率の低下」とは、医薬組成物の投与後、対象が喘息の悪化を経験する可能性が、医薬組成物を投与されていない対象と比較して、少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％以上）まで低下することを意味する。
本発明には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程ならびに吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量および／または第２のコントローラー、例えば、長時間作用性β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＡ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量を、対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための方法が含まれる。やはり提供されるのは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるために、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量および／または第２のコントローラー、例えば、長時間作用性β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＡ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量と組み合わせた、使用のための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物である。本発明には、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程ならびに吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量および／または第２のコントローラー、例えば、長時間作用性β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＡ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量を、対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための方法が含まれる。やはり提供されるのは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるために、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量および／または第２のコントローラー、例えば、長時間作用性β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＡ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量と組み合わせた、使用のための、インターロイキン－３３受容体（ＩＬ－３３）アンタゴニストを含む医薬組成物である。適当なＩＣＳには、それだけには限らないが、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、例えば、Ｆｌｏｖｅｎｔ（商標））、ブデソニド、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン、例えば、Ａｓｍａｎｅｘ（商標））、フルニソリド（例えば、Ａｅｒｏｂｉｄ（商標））、酢酸デキサメタゾン／フェノバルビタール／テオフィリン（例えば、Ａｚｍａｃｏｒｔ（商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾンＨＦＡ（Ｑｖａｒ（商標））などが含まれる。適当なＬＡＢＡには、それだけには限らないが、サルメテロール（例えば、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（商標））、ホルモテロール（例えば、Ｆｏｒａｄｉｌ（商標））などが含まれる。適当なＬＴＡには、それだけには限らないが、モンテルカスト（例えば、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒｅ（商標））、ザフィルルーカスト（例えば、Ａｃｃｏｌａｔｅ（商標））などが含まれる。
本発明には、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストのうちの１つまたは両方を含む医薬組成物を対象に投与する工程ならびに１つまたはそれ以上の緩和薬薬剤を対象に投与して、１種またはそれ以上の喘息関連症状を除去するまたは減少させる工程を含む、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための方法が含まれる。やはり提供されるのは、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるために、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量および／または第２のコントローラー、例えば、長時間作用性β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＡ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量と組み合わせた、使用のための、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストのうちの１つまたは両方を含む医薬組成物である。本発明には、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストのうちの１つまたは両方を含む医薬組成物を対象に投与する工程ならびに１つまたはそれ以上の緩和薬薬剤を対象に投与して、１種またはそれ以上の喘息関連症状を除去するまたは減少させる工程を含む、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるための方法が含まれる。やはり提供されるのは、１種もしくはそれ以上の喘息関連症状を除去するまたは減少させる、それを必要とする対象においてアレルギー性喘息の悪化の発生率を低下させるために、１つまたはそれ以上の緩和薬薬剤と組み合わせた、使用のための、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストのうちの１つまたは両方を含む医薬組成物である。適当な緩和薬薬剤には、それだけには限らないが、即効性β２－アドレナリン受容体刺激薬、例えば、アルブテロール（すなわち、サルブタモール、例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（商標）、Ｘｏｐｅｎｅｘ（商標）など）、ピルブテロール（例えば、Ｍａｘａｉｒ（商標））、メタプロテレノール（例えば、Ａｌｕｐｅｎｔ（商標））などが含まれる。
喘息関連パラメーターを改善するための方法
本発明はまた、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法を含み、本方法は、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。やはり提供されるのは、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善することにおける使用のための、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む医薬組成物である。本発明は、さらに、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法を含み、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。やはり提供されるのは、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善することにおける使用のための、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物である。本発明はまた、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法を含み、本方法は、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む第１の医薬組成物およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む第２の医薬組成物を対象に投与する工程を含む。やはり提供されるのは、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善することにおける使用のための、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む第１の医薬組成物およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む第２の医薬組成物である。（前述した通り）喘息の悪化の発生率の低下は、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善と相関し得るが；そのような相関は、すべての場合において必ずしも観察されるわけではない。
「喘息関連パラメーター」の例には、次が含まれる。（１）一秒量（ＦＥＶ１）におけるベースラインからの（例えば、１２週目の）相対的変化パーセント；（２）肺容量２５～７５％（ＦＥＦ２５～７５）において強制呼気速度により測定された通り、ベースラインからの（例えば、１２週目の）相対的変化パーセント；（３）治療期間中の喘息コントロールの喪失事象の年率；（４）治療期間中の重症の悪化事象の年率；（５）治療期間中の喘息コントロールの喪失事象までの時間；（６）治療期間中の重症の悪化事象までの時間；（７）全試験期間中の喘息コントロールの喪失事象までの時間；（８）全試験期間中の重症の悪化事象までの時間；（９）医療資源の利用；（１０）ｉ）朝晩の喘息症状スコア、ｉｉ）ＡＣＱ－５スコア、ｉｉｉ）ＡＱＬＱスコア、ｉｖ）朝晩のＰＥＦ、ｖ）症状の軽減のためのサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの１日当たりの吸入数、ｖｉ）夜間中途覚醒における１２週目のベースラインからの変化；（１１）ｉ）２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）、ｉｉ）病院不安・抑うつスコア（ＨＡＤＳ：Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ）、ｉｉｉ）ＥｕｒｏＱｕａｌ質問表（ＥＱ－５Ｄ－３ＬまたはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）における１２週目および２４週目のベースラインからの変化。「喘息関連パラメーターの改善」とは、ＦＥＶ１、ＡＭ ＰＥＦもしくはＰＭ ＰＥＦのうち１つもしくはそれ以上のベースラインからの増加、および／または毎日のアルブテロール／レブアルブテロールの使用、ＡＣＱ５スコア、平均の夜間の覚醒状態もしくはＳＮＯＴ－２２スコアのうち１つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、喘息関連パラメーターに関して、用語「ベースライン」とは、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む医薬組成物の投与前もしくは投与時の患者についての喘息関連パラメーターの数値、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前もしくは投与時の患者についての喘息関連パラメーターの数値、またはＩＬ－３３アンタゴニストを含む第１の医薬組成物およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む第２の医薬組成物の対象への投与前もしくは投与時の患者についての喘息関連パラメーターの数値を意味する。
喘息関連パラメーターが、「改善している」かどうかを決定するために、パラメーターは、ベースライン時におよび本明細書に記載される医薬組成物の投与後の時点で、定量化される。例えば、喘息関連パラメーターは、医薬組成物による初回治療後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目に、もしくは３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、またはそれ以上で測定することができる。治療の開始後の特定の時点でのパラメーターの値とベースライン時のパラメーターの値との間の差を用いて、喘息関連パラメーターの「改善」（例えば、場合によっては、測定されている特定のパラメーターに応じて、増加または減少）がされているかどうかを確立する。
「喘息関連パラメーター」はまた、ベースライン発現と比較した、１種またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０種またはそれ以上）のアレルギー性喘息「シグネチャー遺伝子」の発現の変更（すなわち、増加または減少）が含まれる。本明細書で使用される場合、シグネチャー遺伝子に関して、用語「ベースライン」とは、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む医薬組成物の投与前もしくは投与時の患者についての１種もしくはそれ以上のシグネチャー遺伝子の発現の数値、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前もしくは投与時の患者についての１種もしくはそれ以上のシグネチャー遺伝子の発現の数値、またはＩＬ－３３アンタゴニストを含む第１の医薬組成物およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む第２の医薬組成物の対象への投与前もしくは投与時の患者についての１種もしくはそれ以上のシグネチャー遺伝子の発現の数値を意味する。ある特定の模範的な実施形態によれば、患者は、１種またはそれ以上のシグネチャー遺伝子の発現の増加または減少に基づいた、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む医薬組成物、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物、またはＩＬ－３３アンタゴニストを含む第１の医薬組成物およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む第２の医薬組成物による治療のために選択される。
ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上のシグネチャー遺伝子の発現は、ベースライン発現レベルと比較して減少する、例えば、発現は、ベースライン発現レベルが約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％もしくは約５％またはこれらの数の間の任意の範囲であるレベルまで減少される。
ある特定の模範的な実施形態では、１種またはそれ以上のシグネチャー遺伝子の発現は、ベースライン発現レベルと比較して増加する、例えば、発現は、ベースライン発現レベルが約１０５％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約４００％、もしくは約５００％もしくはそれ以上、またはこれらの数の間の任意の範囲であるレベルまで減少される。
適当なシグネチャー遺伝子には、アレルギー性喘息シグネチャー遺伝子が含まれ、これには、それだけには限らないが、２型炎症性シグネチャー遺伝子、サイトカインシグネチャー遺伝子、ケモカインシグネチャー遺伝子、好酸球シグネチャー遺伝子などが含まれる。
模範的なアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、図１６および図１７で示され、それだけには限らないが、ＢＣ０４２３８５、ＡＢ２０９３１５、ＬＯＣ１００６０７１１７、ＢＣ０３５０８４、ＬＯＣ１４５４７４、ＡＸ７４７８５３、ＴＩＭＰ１、ＮＴ５ＤＣ２、ＬＯＣ５４１４７１、ＡＲＥＧ、ＰＴＰＮ７、ＲＵＮＤＣ３、ＸＸＹＬＴ１、ＦＡＭ１５９Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＴＥＳＣ、ＩＴＧＢ２－ＡＳ１、Ｄ０５７４７２１、ＣＬＤＮ９、ＬＯＣ１００１３２０５２、ＡＧＡＰ７、ＮＢＥＡＬ２、ＮＴＮＧ２、ＦＬＪ４５４４５、ＫＣＮＨ３、ＰＯＵ５１Ｐ３、ＯＵＧ１、ＫＩＦ２１Ｂ、ＨＳＰＡ７、ＧＡＰＴ、ＢＸ６４８５Ｑ２、ＰＲＲ５２、Ｐ１Ｋ３Ｒ６、ＬＴＣ４Ｓ、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＤＬＧＡＰ３、ＶＤＲ、ＤＫＦＺｐ６８６Ｍ１１２１５、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＢＣ０１６３６１、ＢＣ０５２７６９、ＲＨＯＨ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＴＧＤＳおよびＲＤ３が含まれる。
模範的な２型炎症性シグネチャー遺伝子は、図８および図１２で示され、それだけには限らないが、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－９、ＩＬ１ＲＬ１（ＩＬ－３３受容体）、Ｅｏｔ－３（ＣＣＬ２６）、ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）、ＦＣＥＲ２、ＭＭＰ１０、ＷＮＴ５Ａ、ＣＯ１Ｂ、ＣＤ１Ａ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ１７、ＰＰＰ１Ｒ１４Ａ、ＩＬ－９、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＦＣＥＲ２、ＣＣＬ２６、Ｋ３ＡＡ１７５５、ＧＧＴ５、ＳＩＧＬＥＣ８、ＬＧＡＬＳ１２、ＧＡＴＡ１、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＢＣ０１５６５６、ＡＫＸ０５１３２、ＦＦＡＲ３、ＣＡＣＨ１、ＩＬ１ＲＬ１、ＨＰＨ４、ＣＣ５ＡＭＬ、ＧＡＴＡ２、ＴＡＬ１、ＨＤＣ、ＮＴＲＸ１、ＩＬ－４、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１１、ＰＯＳＴＮ、ＩＬ５およびＩＬ９が含まれる。
模範的なサイトカインシグネチャー遺伝子およびケモカインシグネチャー遺伝子は、図９で示され、それだけには限らないが、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＴＡＲＣ、エオタキシン－３、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８およびＣＣＬ１７が含まれる。
模範的な好酸球シグネチャー遺伝子は、図１１で示され、それだけには限らないが、ＡＤＡＲＢ１、ＡＳＢ２、ＣＬＣ、ＨＤＣ、ＩＬ１ＲＬ１、ＰＴＰＮ７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＳＹＮＥ１およびＶＳＴＭ１が含まれる。
シグネチャー遺伝子のレベルは、それだけには限らないが、ノーザンブロット法、ウエスタンブロット法、サザンブロット法、免疫沈降、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、ＰＣＲ（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ）、アレイ技術（例えば、遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）、ＤＮＡマイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、タイリングアレイなど）、ヌクレアーゼアッセイなどを含めた、タンパク質、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）および／またはＤＮＡを検出するための、当技術分野で公知の任意の適当な手段を用いて、生物学的サンプル中で検出することができる。
本明細書で使用される場合、「生物学的サンプル」には、それだけには限らないが、細胞培養またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはそれらの抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはそれらの抽出物が含まれる。模範的な生物学的サンプルには、喀痰および血液が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「獲得する」または「獲得すること」とは、物理的実体または値、例えば、喘息関連パラメーターを「直接獲得すること」または「間接的に獲得すること」により、物理的実体、または値、例えば、数値の所有を得ることを意味する。「直接獲得すること」とは、物理的実体または値を得るために、ある方法を行う（例えば、合成または分析方法を行う）ことを意味する。「間接的に獲得すること」とは、別のパーティーまたは供給源（例えば、物理的実体または値が直接獲得される第三者検査室）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理的実体を直接獲得することには、物質的存在、例えば、出発材料の物理的な変化を含む、方法を行うことが含まれる。模範的な変化には、２種以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質を剪断するまたは断片化すること、物質を分離するまたは精製すること、２種以上の別々の実体を混合物に合わせること、共有または非共有結合を壊すまたは形成することを含む化学反応を行うことが含まれる。値を直接獲得することには、サンプルまたは別の物質の物理的な変化を含む方法を行うこと、例えば、物質、例えば、サンプル、分析物、または試薬の物理的な変化を含む分析方法を行うこと（本明細書中で、時折、「物理分析」と称する）が含まれる。
間接的に獲得される情報は、例えば、書面または電子形態、例えば、オンラインデータベースまたはアプリケーション（「Ａｐｐ」）などで供給される、報告の形態で提供することができる。報告または情報は、例えば、医療機関、例えば、病院もしくは診療所；または医療提供者、例えば、医師もしくは看護師により提供することができる。
一秒量（ＦＥＶ１）
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、一秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、一秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす。他の実施形態では、ＩＬ－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニストと組み合わせたＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、一秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす。ＦＥＶ１を測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）の推奨にかなう肺活量計を用いて、患者においてＦＥＶ１を測定することができる。ＡＴＳ／ＥＲＳ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙは、ガイドラインとして用いることができる。肺活量測定は、少なくとも６時間のアルブテロール保留後６～１０ＡＭの間で一般に行われる。肺機能検査は、座位で一般に測定され、最高測度が、ＦＥＶ１について（リットルで）記録される。
ある特定の実施形態によれば、抗ＩＬ－３３アンタゴニストを含む医薬組成物、抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後１２週目に少なくとも０．０５ＬのベースラインからのＦＥＶ１の増加をもたらす治療方法または使用が提供される。例えば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週目に約０．０５Ｌ、０．１０Ｌ、０．１２Ｌ、０．１４Ｌ、０．１６Ｌ、０．１８Ｌ、０．２０Ｌ、０．２２Ｌ、０．２４Ｌ、０．２６Ｌ、０．２８Ｌ、０．３０Ｌ、０．３２Ｌ、０．３４Ｌ、０．３６Ｌ、０．３８Ｌ、０．４０Ｌ、０．４２Ｌ、０．４４Ｌ、０．４６Ｌ、０．４８Ｌ、０．５０Ｌまたはそれ以上、ベースラインからＦＥＶ１の増加させる。
気管支アレルゲン負荷
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、気管支アレルゲン負荷（ＢＡＣ）誘導肺炎症が減少する。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＢＡＣ誘導肺炎症が減少する。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＢＡＣ誘導肺炎症が減少する。ＢＡＣは、喘息薬を試験するためのモデルであり、３０年超をわたって使用されている（Ｄｉａｍａｎｔら、Ｉｎｈａｌｅｄ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年．１３２巻：１０４５～１０５５頁 ｅ１０４６；Ｆａｈｙら、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ａｆｔｅｒ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ：ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４年．９３巻：１０３１～１０３９頁；およびＩｎｍａｎら、Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００１年．１６４巻：５６９～５７４頁）。ＢＡＣには、二相性気道応答をもたらすアレルゲンの患者の吸入を伴い、これは、ＦＥＶ１の早い（アレルゲン負荷の３０分から２時間後）および遅い（アレルゲン負荷のおよそ３～８時間後）低下を特徴とする。本モデルは、細胞含有量、サイトカイン産生、および気管支肺胞洗浄におけるｍＲＮＡ炎症シグネチャー、気管支生検、または誘導された喀痰の変化の測定によって、アレルギーの炎症応答の評価を容易にする。
喀痰ｍＲＮＡ尺度
誘導された喀痰サンプルを、喘息の臨床試験において用いて、気道炎症を評価する。喘息患者から得られた喀痰を正常な対照から得られた喀痰と比較する試験では、タンパク質および／またはＲＮＡにより、ＩＬ－３３およびＳＴ２（Ｈａｍｚａｏｕｉら、Ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＩＬ－３３ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ＳＴ２ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｓｔｈｍａｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．（Ｊ Ａｓｔｈｍａ．２０１３年．５０巻：８０３～８０９頁およびＳａｌｔｅｒら）ＩＬ－２５ ａｎｄ ＩＬ－３３ ｉｎｄｕｃｅ Ｔｙｐｅ ２ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｂａｓｏｐｈｉｌｓ ｆｒｏｍ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１６年．１７巻：５頁．）、エオタキシン、ＴＡＲＣ（Ｈｅｉｊｉｎｋら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ａｌｌｅｒｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａｓｔｈｍａ．Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８年．１４５巻：１１１～１２１頁およびＳｅｋｉｙａら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａ ＴＨ２－ｔｙｐｅ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）ｉｎ ｓｅｒｕｍ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２００２年．５７巻：１７３～１７７頁）、ならびにＩＬ－５およびＩＬ－１３（Ｐａｒｋら、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１３ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－５ ｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ．Ｃｈｅｓｔ．２００５年．１２８巻：１９２１～１９２７頁およびＰｅｔｅｒｓ、Ｍ．Ｃ．、Ｚ．Ｋ．Ｍｅｋｏｎｎｅｎ、Ｓ．Ｙｕａｎ、Ｎ．Ｒ．Ｂｈａｋｔａ、Ｐ．Ｇ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ、およびＪ．Ｖ．Ｆａｈｙ．Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｃｅｌｌｓ ｃａｎ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ＴＨ２－ｈｉｇｈ ａｎｄ ＴＨ２－ｌｏｗ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ａｓｔｈｍａ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４年．１３３巻：３８８～３９４頁）の濃度の上昇が判明した。喀痰サイトカイン、例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３は、上昇し、喘息症状の存在および重症度に関連する（Ｔｒｕｙｅｎら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｈ１／Ｔｈ２ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍＲＮＡ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｏｒａｘ．２００６年．６１巻：２０２～２０８頁）。以前の試験では、軽症の喘息患者におけるＢＡＣは、肺において、２型サイトカイン、例えば、ＩＬ－１３およびＩＬ－５のレベルが、およそ１０×まで激しく増加した。吸入コルチコステロイドによる治療は、タンパク質および２型サイトカインのｍＲＮＡレベルのこのＢＡＣによって媒介されるアップレギュレーションを有意に抑制した（Ｚｕｉｋｅｒら、Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＴＨ２ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｈａｌｅｄ ａｌｌｅｒｇｅｎ．Ｅｕｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１５年．２巻およびＺｕｉｋｅｒら、Ｓｐｕｔｕｍ ＲＮＡ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ．Ｅｕｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１６年．３巻：３１３２４）。
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、タンパク質および／または２型サイトカインのｍＲＮＡレベルのＢＡＣ誘導性アップレギュレーションが抑制される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、タンパク質および／または２型サイトカインのｍＲＮＡレベルのＢＡＣ誘導性アップレギュレーションが抑制される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、タンパク質および／または２型サイトカインのｍＲＮＡレベルのＢＡＣ誘導性アップレギュレーションが抑制される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ－３３、ＳＴ２、エオタキシン、ＴＡＲＣ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１３、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＰＴＧＤＳ、またはＲＤ３のうちのいずれか１つのタンパク質および／またはｍＲＮＡレベルのＢＡＣ誘導性アップレギュレーションが抑制される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ－３３、ＳＴ２、エオタキシン、ＴＡＲＣ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１３、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＰＴＧＤＳ、またはＲＤ３のうちのいずれか１つのタンパク質および／またはｍＲＮＡレベルのＢＡＣ誘導性アップレギュレーションが抑制される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ－３３、ＳＴ２、エオタキシン、ＴＡＲＣ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１３、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＰＴＧＤＳ、またはＲＤ３のうちのいずれか１つのタンパク質および／またはｍＲＮＡレベルのＢＡＣ誘導性アップレギュレーションが抑制される。
喀痰サイトカインおよびケモカイン
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、ＴＡＲＣ、肺および活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７、ならびにエオタキシン－３を含めた、ＩＬ－３３およびＩＬ４Ｒ経路の両方に関連するサイトカインおよびケモカインのＢＡＣ誘導性上昇が抑制される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、ＴＡＲＣ、肺および活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７、ならびにエオタキシン－３を含めた、ＩＬ－３３およびＩＬ４Ｒ経路の両方に関連するサイトカインおよびケモカインのＢＡＣ誘導性上昇が抑制される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、ＴＡＲＣ、肺および活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７、ならびにエオタキシン－３を含めた、ＩＬ－３３およびＩＬ４Ｒ経路の両方に関連するサイトカインおよびケモカインのＢＡＣ誘導性上昇が抑制される。以前の試験から、サイトカインおよびケモカインは、ＢＡＣ後に誘導される喀痰中で測定することができるということが示されている。ＩＬ－１３、ＩＬ－５、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、ＴＡＲＣ、肺および活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７、ならびにエオタキシン－３を含めた、ＩＬ－３３およびＩＬ４Ｒ経路の両方に関連するサイトカインおよびケモカインは、ＢＡＣ後に上昇することが予想される。
気管支アレルゲン負荷後の初期相および遅延相ＦＥＶ１の減少
ＢＡＣ後の肺機能の変化は、吸入コルチコステロイドの効果を評価するほとんどのアレルゲン負荷試験用の標準的なエンドポイントである。感作された患者において、アレルゲン吸入は、早期アレルゲン応答（ＥＡＲ）とも称される曝露後０～２時間以内の気管支収縮を特徴とする急性期応答をもたらす。このＥＡＲは、主として、前もって形成された肥満細胞メディエーターの放出を表すことが考えられ、通常、ステロイドに対して反応しない。早期アレルゲン応答は、その後、しばしば、曝露のおよそ３～８時間後に起こる後期アレルゲン応答（ＬＡＲ）が続く。このＬＡＲは、成人の喘息患者の５０％～６０％において見られる。ＬＡＲは、炎症細胞の初期の流入と同時発生し、一般に、ステロイドに対して反応する。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、例えば、ＦＥＶ１により測定された通り、ＢＡＣ誘導性ＥＡＲまたはＬＡＲが減弱される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、例えば、ＦＥＶ１により測定された通り、ＢＡＣ誘導性ＥＡＲまたはＬＡＲが減弱される。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、例えば、ＦＥＶ１により測定された通り、ＢＡＣ誘導性ＥＡＲまたはＬＡＲが減弱される。
呼気一酸化窒素尺度
ＢＡＣにおいて、喀痰中好酸球数は、遅延相応答を示す喘息患者において増加することが示されている。喀痰中好酸球数およびＦｅＮＯの関連が報告されているが、ＦｅＮＯは、好酸球特異的マーカーでなく、非好酸球性炎症において存在し得る（Ｈａｌｄａｒら、Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ ａｎｄ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ａｓｔｈｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９年．３６０巻：９７３～９８４頁）。さらに、気管支組織中のｍＲＮＡレベルは、ＦｅＮＯ尺度と相関する（Ｐｏｒｓｂｊｅｒｇら、ＩＬ－３３ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ＨＤＭ ｉｎ ｍｉｌｄ ｓｔｅｒｏｉｄ－ｆｒｅｅ ａｓｔｈｍａ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１６年．４６巻：５６４～５７４頁）。
血清バイオマーカー
ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニン、およびマトリックスメタロプロテアーゼ－１２（ＭＭＰ１２）の血清レベルは、ＢＡＣ後に増加し得る。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、通常、ＢＡＣ後に見られる、ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニン、およびマトリックスメタロプロテアーゼ－１２（ＭＭＰ１２）の血清レベルの増加を減らす。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、通常、ＢＡＣ後に見られる、ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニン、およびマトリックスメタロプロテアーゼ－１２（ＭＭＰ１２）の血清レベルの増加を減らす。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＩＬ－３３アンタゴニストの患者への投与または使用によって、通常、ＢＡＣ後に見られる、ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニン、およびマトリックスメタロプロテアーゼ－１２（ＭＭＰ１２）の血清レベルの増加を減らす。
ＦＥＦ２５～７５％
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、ＦＥＦ２５～７５％のベースラインからの増加がもたらされる。ＦＥＦを測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）の推奨にかなう肺活量計を用いて、患者においてＦＥＶ１を測定することができる。ＦＥＦ２５～７５（強制呼気速度２５％～７５％の間）は、人が、最大呼気中のその空気の中間流量（ｍｉｄｄｌｅ ｈａｌｆ）（すなわち、努力性肺活量またはＦＶＣ）を空にすることができる速さ（１秒当たりのリットルで）である。パラメーターは、ＦＶＣの２５パーセントが、呼気される時点から、ＦＶＣの７５パーセントが、呼気される時点までの平均の流動に関する。対象のＦＥＦ２５～７５％は、小気道疾患および／または炎症の程度のような、小気道機能に関する、情報を提供する。ＦＥＦ２５～７５の変化は、閉塞性肺疾患の早期の指標である。ある特定の実施形態では、ＦＥＦ２５～７５％パラメーターの改善および／または増加は、ベースラインと比較された場合の、少なくとも１０％、２５％、５０％以上の改善である。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、対象において正常ＦＥＦ２５～７５％値（例えば、平均５０～６０％から１３０％までの範囲の値）をもたらす。
朝晩の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦおよびＰＭ ＰＥＦ）
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、朝（ＡＭ）および／または晩（ＰＭ）最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦおよび／またはＰＭ ＰＥＦ）のベースラインからの増加がもたらされる。ＰＥＦを測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、ＰＥＦを測定する一方法によれば、患者は、朝（ＡＭ）および晩（ＰＭ）のＰＥＦ（ならびに毎日のアルブテロールの使用、朝晩の喘息症状スコア、および緊急時の薬剤を必要とする喘息症状による夜間の覚醒状態の数）を記録するために電子ＰＥＦメーターが支給される。患者は、デバイスの使用を指導され、電子ＰＥＦメーターの書面の使用説明書が、患者に提供される。さらに、医療専門家は、電子ＰＥＦメーターにおける適切な変数の記録の仕方に関して患者を指導することができる。ＡＭ ＰＥＦは、任意のアルブテロールを投与する前に、起床（６ａｍ～１０ａｍの間）後１５分以内に、一般に行われる。ＰＭ ＰＥＦは、任意のアルブテロールを投与する前に晩（６ｐｍ～１０ｐｍの間）に一般に行われる。対象は、それらのＰＥＦを測定する少なくとも６時間前にアルブテロールを保留することを試みるべきである。３種のＰＥＦ努力は、患者により行われ、３つすべての値は、電子ＰＥＦメーターにより記録される。通常、最高値が、評価のために用いられる。ベースラインＡＭ ＰＥＦは、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与の７日前に記録された平均ＡＭ測定値として算出することができ、ベースラインＰＭ ＰＥＦは、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与の７日前に記録された平均ＰＭ測定値として算出することができる。
ある特定の模範的な実施形態によれば、抗ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後１２週目に少なくとも１．０Ｌ／分のベースラインからのＡＭ ＰＥＦおよび／またはＰＭ ＰＥＦの増加をもたらす、治療方法または使用が提供される。例えば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与または使用は、１２週目に約０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２．０Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３．０Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４．０Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５．０Ｌ／分、５．５Ｌ／分、６．０Ｌ／分、６．５Ｌ／分、７．０Ｌ／分、７．５Ｌ／分、８．０Ｌ／分、８．５Ｌ／分、９．０Ｌ／分、９．５Ｌ／分、１０．０Ｌ／分、１０．５Ｌ／分、１１．０Ｌ／分、１２．０Ｌ／分、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分以上のベースラインからのＰＥＦの増加をもたらす。
アルブテロール／レブアルブテロールの使用
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、毎日のアルブテロールまたはレブアルブテロールの使用のベースラインからの減少がもたらされる。アルブテロール／レブアルブテロールの吸入数は、日記、ＰＥＦメーター、または他の記録デバイスで患者により毎日記録することができる。本明細書に記載される医薬組成物による治療中、アルブテロール／レブアルブテロールは、一般に、症状について必要な場合に、定期的でなくまたは予防的に使用してもよい。アルブテロール／レブアルブテロールの吸入／日のベースライン数は、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与の７日前の平均に基づいて算出することができる。
ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後１２週目に、１日当たり少なくとも０．２５パフのベースラインからアルブテロール／レブアルブテロールの使用の減少をもたらす治療方法または使用が提供される。例えば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与または使用によって、１２週目に、１日当たり約０．２５パフ、１日当たり０．５０パフ、１日当たり０．７５パフ、１日当たり１．００パフ、１日当たり１．２５パフ、１日当たり１．５パフ、１日当たり１．７５パフ、１日当たり２．００パフ、１日当たり２．２５パフ、１日当たり２．５パフ、１日当たり２．７５パフ、１日当たり３．００パフ以上のベースラインからのアルブテロール／レブアルブテロールの使用の減少がもたらされる。
ＯＣＳの使用
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用は、ＯＣＳ、例えば、経口プレドニゾンと併せて用いることができる。ＯＣＳの投与数は、日記、ＰＥＦメーター、または他の記録デバイスで患者により毎日記録することができる。本明細書に記載される医薬組成物による治療中、プレドニゾンの時々の短期の使用は、一般に、急性喘息エピソード、例えば、気管支拡張薬および他の抗炎症剤が、症状をコントロールすることができないエピソードをコントロールするために用いることができる。他の態様では、プレドニゾンは、ＩＣＳと同時にまたはＩＣＳの代替として用いられる。経口プレドニゾンは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇの投与量で投与することができる。ＯＣＳは、１日１回または１日複数回（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）、場合により、投与することができる。
ある特定の模範的な実施形態では、ＯＣＳの使用における対象の依存性を減らすまたは取り除くための方法または使用が提供される。ステロイド依存性を減らすまたは取り除くことは、非常に有利であり、望ましい。ある特定の実施形態では、ＯＣＳ用量の５０％以上（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上）の減少は、ある一定の期間に（例えば、２４０週目に）、ＩＬ－４Ｒ抗体療法、ＩＬ－３３抗体療法、またはＩＬ－４Ｒ抗体療法と組み合わせたＩＬ－３３抗体療法の投与後に達成される。ある特定の実施形態では、ＯＣＳは、初回量の投与後、第１の用量の投与の４０週間、４５週間、５０週間、５２週間以上後に実質的に除去される。他の実施形態では、ＯＣＳの使用のレベルは、１日当たり５ｍｇ未満（例えば、１日当たり５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ未満またはそれ以下）まで低下される。他の実施形態では、ＯＣＳの使用への依存性は、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療の３ヵ月、６ヵ月、９ヵ月または１年後、実質的に除去される。
５項目喘息コントロール質問表（ＡＣＱ）スコア
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用は、５項目喘息コントロール質問表（ＡＣＱ５）スコアのベースラインからの減少をもたらす。ＡＣＱ５は、喘息コントロールを評価するための有効な質問表である。
ある特定の模範的な実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後１２週目に少なくとも０．１０ポイントのベースラインからＡＣＱ５スコアの低下をもたらす、治療方法または使用が提供される。例えば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与または使用は、１２週目に約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少をもたらす。
夜間の覚醒状態
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、平均の夜間の覚醒状態数のベースラインからの減少がもたらされる。
ある特定の実施形態では、本方法または使用は、治療の開始後１２週目に一夜当たり少なくとも約０．１０倍までベースラインからの平均の夜間の覚醒状態数を減少させる。例えば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与または使用は、１２週目に、ベースラインからの平均の夜間の覚醒状態数の一夜当たり約０．１０倍、一夜当たり０．１５倍、一夜当たり０．２０倍、一夜当たり０．２５倍、一夜当たり０．３０倍、一夜当たり０．３５倍、一夜当たり０．４０倍、一夜当たり０．４５倍、一夜当たり０．５０倍、一夜当たり０．５５倍、一夜当たり０．６０倍、一夜当たり０．６５倍、一夜当たり０．７０倍、一夜当たり０．７５倍、一夜当たり０．８０倍、一夜当たり０．８５倍、一夜当たり０．９０倍、一夜当たり０．９５倍、一夜当たり１．０倍、一夜当たり２．０倍またはそれ以上の減少をもたらし得る。
２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）スコア
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用は、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）のベースラインからの減少をもたらす。ＳＮＯＴ－２２は、生活の質に対する慢性鼻副鼻腔炎の影響を評価する有効な質問表である（Ｈｏｐｋｉｎｓら、２００９年、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４巻：４４７～４５４頁）。
ある特定の模範的な実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後１２週目に、少なくとも１ポイントのベースラインからのＳＮＯＴ－２２スコアの低下をもたらす、治療方法または使用が提供される。例えば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与または使用は、１２週目に、ベースラインからのＳＮＯＴ－２２スコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上の減少をもたらし得る。
バイオマーカー
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与または使用によって、バイオマーカーにより測定された通り、肺機能が改善される。例えば、バイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、エオタキシン－３、総ＩｇＥ、ペリオスチン、または胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）であり得る。ある特定の実施形態では、肺機能の改善は、（必要に応じて）治療後４週目、１２週目または２４週目に、低下または増加により示される。
喘息を治療するための方法
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、例えば、軽症のアレルギー性喘息および軽症の持続型アレルギー性喘息を含めた、アレルギー性喘息を治療するための方法を提供し、本方法は、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。やはり提供されるのは、それを必要とする対象において、例えば、軽症のアレルギー性喘息および軽症の持続型アレルギー性喘息を含めた、アレルギー性喘息を治療するための、抗ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態では、本方法は、対象においてアレルギー性喘息を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本方法は、対象において軽症の持続型アレルギー性喘息を治療するのに有用である。
本明細書で使用される場合、用語「喘息」は、「間欠型喘息」、または「気管支喘息」と同義的に用いることができる。「喘息」、「気管支喘息」および「間欠型喘息」とは、次のうちの１つまたはいずれかの組合せがあてはまる喘息を意味する、すなわち、週当たり２日または数日症状が起こる；症状が、日常の活動を妨げない；夜間症状が、月当たり２日未満起こる；または１回もしくはそれ以上の肺機能検査（例えば、８０％超の一秒量（ＦＥＶ１）および／もしくは最大呼気流量（ＰＥＦ））は、対象が喘息発作に罹患していない場合、正常である。
「アレルギー性喘息」とは、アレルゲン、例えば、吸入性アレルゲン（例えば、通年性空気アレルゲンおよび季節性空気アレルゲン）、例えば、チリダニ、ペットのふけ、花粉、真菌などにより誘導される喘息を意味する。ある特定の実施形態では、アレルゲンは、チリダニ（ＨＤＭ）アレルゲン（例えば、通年性空気アレルゲン）である。
本明細書で使用される場合、「通年性空気アレルゲン」とは、年中、環境において存在し得る大気中アレルゲン、例えば、チリダニ、真菌、ふけなどを指す。通年性空気アレルゲンには、それだけには限らないが、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、オーレオバシディウム・プルラン（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クラドスポリウム・ヘルバルム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｕｍ）、デルマトファゴイデス・ファリナエ（Ｄｅｒｍａｔｏｆａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）、ヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｆａｇｏｉｄｅｓ ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）、ムコール・ラセマス（Ｍｕｃｏｒ ｒａｃｅｍｏｓｕｓ）、ペニシリウム・クリソゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ）、ホーマ・ベタエ（Ｐｈｏｍａ ｂｅｔａｅ）、セトメラノンマ・ロストラタ（Ｓｅｔｏｍｅｌａｎｏｍｍａ ｒｏｓｔｒａｔａ）、ステンフィリウム・ヘルバルム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｕｍ）、ネコのふけ、イヌのふけ、雌ウシのふけ、ニワトリの羽毛、ガチョウの羽毛、アヒルの羽毛、ゴキブリ（例えば、チャバネゴキブリ、トウヨウゴキブリ）、マウスの尿、落花生の粉塵、木の実の粉塵などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「季節性空気アレルゲン」とは、季節的に環境において存在する大気中アレルゲン、例えば、花粉および胞子を意味する。季節性空気アレルゲンには、それだけには限らないが、木の花粉（例えば、カバノキ、ハンノキ、ヒマラヤスギ、ハシバミ、シデ、セイヨウトチノキ、ヤナギ、ポプラ、リンデン、マツ、カエデ、オーク、オリーブなど）、草の花粉（例えば、ドクムギ、ガマなど）、雑草の花粉（例えば、ブタクサ、オオバコ、イラクサ、ヨモギ、アカザ、スイバなど）、特定の季節、温度などの間増加する菌類胞子（例えば、カビ）などが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「持続型喘息」または「持続型気管支喘息」とは、（気管支）喘息／間欠型（気管支）喘息よりも重症である喘息を意味する。持続型喘息または持続型気管支喘息に罹患している対象は、次のうちの１つまたはそれ以上を経験する、すなわち、週当たり２日を超える症状；日常の活動を妨げる症状；月当たり２日を超えて発生する夜間症状；または対象が、喘息発作に罹患していない場合正常でない１種もしくはそれ以上の肺機能検査（例えば、一秒量（ＦＥＶ１）および／または最大呼気流量（ＰＥＦ）８０％未満）；対象は、毎日喘息コントロール薬剤に依存する；対象は、重症喘息の急激な再燃が起きた最後の年から１回を超える全身性ステロイド薬を投与している；または喘息症状の軽減のための週当たり２日を超える短時間作用性β－２アゴニストの使用。
喘息／間欠型喘息、気管支喘息／間欠型気管支喘息、および持続型喘息／持続型気管支喘息は、「軽症」、「中等症」、「重症」または「中等症から重症」として分類することができる。「軽症間欠型喘息」または「軽症間欠型気管支喘息」は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が≧８０％であると定義される。「軽症持続型喘息」または「軽症持続型気管支喘息」は、症状の頻度が、週当たり１回を超えるが、１日当たり１回未満であり、ＦＥＶ１またはＰＥＦの可変性が＜２０％～３０％であるという点で異なる。「中等症間欠型喘息」または「中等症間欠型気管支喘息」は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０～８０％であると定義される。「中等症持続型喘息」または「中等症持続型気管支喘息」は、毎日の症状、活動および／または睡眠に影響し得る悪化、週１回を超える夜間症状、吸入短時間作用性β－２アゴニストの毎日の使用があり、一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０～８０％であると定義される。「重症間欠型喘息」または「重症間欠型気管支喘息」は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０％であると定義される。「重症持続型喘息」または「重症持続型気管支喘息」は、毎日の症状、活動および／または睡眠に影響をし得る頻繁な悪化、頻繁な夜間症状、身体活動の制限、吸入短時間作用性β－２アゴニストの毎日の使用があり、一秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０％であると定義される。「中等症から重症の間欠型喘息」または「中等症から重症の間欠型気管支喘息」は、中等症間欠型喘息／中等症間欠型気管支喘息のものと重症間欠型喘息／重症間欠型気管支喘息のものとの間の症状を有すると定義される。「中等症から重症の持続型喘息」または「中等症から重症の持続型気管支喘息」は、中等症持続型喘息／中等症持続型気管支喘息のものと重症持続型喘息／重症持続型気管支喘息のものとの間の症状を有すると定義される。
本明細書で使用される場合、用語「不適切にコントロールされた喘息」とは、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ Ｒｅｐｏｒｔ ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｔｈｍａ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＮＩＨ、２００７年８月２８日により定義される通り、喘息が、「十分にコントロールされない」または「非常に不十分にコントロールされた」患者を指す。「十分にコントロールされない喘息」は、週当たり２日を超える症状、週当たり１～３回の夜間の覚醒状態、正常な活動に対するいくつかの制限、週当たり２日を超える症状コントロールのための短時間作用性β２－アゴニストの使用があり、ＦＥＶ１の予測されるおよび／または自己最高記録が６０～８０％、ＡＴＡＱスコアが１～２、ＡＣＱスコアが１．５またはそれ以上、ＡＣＴスコアが１６～１９であると定義される。「非常に不十分にコントロールされた喘息」は、１日を通しての症状、週当たり４回以上の夜間の覚醒状態、正常な活動に対する極度な制限、症状コントロールのための１日当たり数回の短時間作用性β２－アゴニストの使用があり、ＦＥＶ１の予測されるおよび／または自己最高記録が６０％未満、ＡＴＡＱスコアが３～４、ＡＣＱスコアがＮ／Ａ、ＡＣＴスコアが１５以下であると定義される。
いくつかの実施形態では、対象が、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ：Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）２００９ガイドライン、および次の基準のうち１つまたはそれ以上：ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－３３アンタゴニストの初回量もしくはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量の投与の１ヵ月以上前のＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定した用量による中等量から高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ１日２回または等効力のＩＣＳ１日投与量）による既存の治療；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－３３アンタゴニストの初回量もしくはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量の投与前の予測される正常値の４０～８０％のＦＥＶ１；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－３３アンタゴニストの初回量もしくはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量の投与前のＡＣＱ－５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－３３アンタゴニストの初回量もしくはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量の投与前にサルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（２～４回の吸入）後のＦＥＶ１中の少なくとも１２％および２００ｍＬの可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－３３アンタゴニストの初回量もしくはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量の投与前に、次の事象：（ａ）喘息を悪化する場合１回以上の全身性（経口もしくは非経口）ステロイドバーストによる治療、（ｂ）喘息を悪化する場合入院もしくは緊急時／至急の診療来診のうちのいずれかを１年以内に経験したことに基づいて、医師からの診断を受ける場合、対象は、「中等症から重症のコントロール不良」喘息を有すると同定される。
「重症喘息」とは、適切なコントロールが、吸入コルチコステロイドおよび追加のコントローラー（例えば、長時間作用性吸入β２アゴニスト、モンテルカスト、および／もしくはテオフィリン）による高用量治療によりもしくは経口コルチコステロイド治療（例えば、１年当たり少なくとも６ヵ月）により達成できない、または治療が減少される場合喪失する、喘息を指す。ある特定の実施形態では、重症喘息には、高用量ＩＣＳおよび少なくとも１種の追加のコントローラー（例えば、ＬＡＢＡ、モンテルカスト、もしくはテオフィリン）または経口コルチコステロイド＞６ヵ月／年で治療される喘息が含まれ、次のうち少なくとも１つ、すなわち、ＡＣＴ＜２０またはＡＣＱ＞１．５；過去１２ヵ月で少なくとも２回の悪化；過去１２ヵ月で病院で治療されるもしくは機械的換気を要する少なくとも１回の悪化；または（ＦＥＶ１／ＦＶＣが正常下限以下である場合）ＦＥＶ１＜８０％は、治療が減らされる場合に起こるまたは起こるはずである。
「ステロイド依存性喘息」とは、次の治療、すなわち、過去１２ヵ月での頻繁な、短期の経口コルチコステロイド治療バースト；過去１２ヵ月での高用量吸入コルチコステロイドの定期的な使用；注射された長時間作用性コルチコステロイドの定期的な使用；経口コルチコステロイドの毎日の使用；隔日経口コルチコステロイド；または過去１年以内の経口コルチコステロイドの長期使用のうちの１つまたはそれ以上を要する、喘息を指す。
「経口コルチコステロイド依存性喘息」とは、１２ヵ月間にわたって３０日の経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）フィルが≧３回であり、第１のＯＣＳフィルの１２ヵ月以内の一次喘息診断をされている対象を指す。ＯＣＳ依存性喘息を伴う対象は、次の、少なくとも３ヵ月間医師に処方されたＬＡＢＡおよび高用量ＩＣＳ（総１日投与量＞５００μｇ プロピオン酸フルチカゾン乾燥粉末配合物当量）を投与している（ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、併用製品の一部であり得る、もしくは別々の吸入器により投与することができる）；標準的な医療行為による追加の維持喘息コントローラー薬剤、例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、テオフィリン、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、２次ＩＣＳおよびクロモンを投与している；≧７．５～≦３０ｍｇの間の用量（プレドニゾンもしくはプレドニゾロン当量）で喘息の治療のためのＯＣＳを投与する；隔日に投与されるＯＣＳ用量（もしくは隔日に異なる用量）を受けている；予測される正常値の朝気管支拡張薬（ＢＤ）投与前のＦＥＶ１＜８０％；ＢＤ（アルブテロール／サルブタモール）投与後の可逆性ＦＥＶ１≧１２％および≧２００ｍＬ（アルブテロール／サルブタモール４パフ投与の１５～３０分後）により記述された通り喘息のエビデンスを有する；または１２ヵ月以内に少なくとも１回の喘息の悪化事象の履歴を有する、のうち１つまたは任意の組合せも経験し得る。
一態様では、（ａ）血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり少なくとも３００細胞を示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。使用のための組成物の一態様では、患者は、血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり少なくとも３００細胞を示す。
他の態様では、（ａ）血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり１５０～２９９細胞を示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。使用のための組成物の一態様では、患者は、血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり少なくとも１５０～２９９細胞を示す。
他の態様では、（ａ）血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり１５０細胞未満を示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。使用のための組成物の一態様では、患者は、血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり１５０細胞未満を示す。
一態様では、（ａ）低レベルのペリオスチンレベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。使用のための組成物の一態様では、患者は、低レベルのペリオスチンレベルを示す。
他の態様では、（ａ）高レベルのペリオスチンを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。使用のための組成物の一態様では、患者は、高レベルのペリオスチンレベルを示す。
本明細書で使用される場合、「高レベルのペリオスチン」とは、血中ペリオスチン測定約６０ｎｇ／ｍＬ以上、約６５ｎｇ／ｍＬ以上、約７０ｎｇ／ｍＬ以上、約７５ｎｇ／ｍＬ以上、または約８０ｎｇ／ｍＬ以上、約８５ｎｇ／ｍＬ以上、約９０ｎｇ／ｍＬ以上、約９５ｎｇ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ／ｍＬ以上を指す。詳細な模範的な実施形態では、高レベルのペリオスチンは、約７５．０ｎｇ／ｍＬ以上または約７４．４ｎｇ／ｍＬ以上である。
本明細書で使用される場合、「低レベルのペリオスチン」とは、血中ペリオスチン測定約１００ｎｇ／ｍＬ未満、約９５ｎｇ／ｍＬ未満、約９０ｎｇ／ｍＬ未満、約８５ｎｇ／ｍＬ未満、約８０ｎｇ／ｍＬ未満、約７５ｎｇ／ｍＬ未満、約７０ｎｇ／ｍＬ未満、約６５ｎｇ／ｍＬ未満、または約６０ｎｇ／ｍＬ未満を指す。詳細な模範的な実施形態では、低レベルのペリオスチンは、約７５．０ｎｇ／ｍＬ未満または約７４．４ｎｇ／ｍＬ未満である。
関連している態様では、基礎療法への追加療法を含む、喘息を治療するための方法が提供される。関連している態様では、やはり提供されるのは、患者におけるアレルギー性喘息を治療するための使用のためのＩｌ－３３アンタゴニストであり、ＩＬ－３３アンタゴニストは、基礎療法への追加療法として用いられる。ある特定の実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、一定期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１ヵ月、２ヵ月、５ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月またはそれ以上）（「安定相」とも呼ばれる）、基礎療法を行っている喘息患者への追加療法として投与される。いくつかの実施形態では、基礎療法は、ＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）ＩＣＳ、ＬＡＢＡ、またはその組合せを含む、基礎喘息療法で十分にコントロールされない、喘息を有する患者を選択する工程と；ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、１回またはそれ以上のアレルギー性喘息の悪化の治療のためのＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡに対する喘息患者の依存を減らすための方法を含む。使用のための組成物の一態様では、患者は、ＩＣＳ、ＬＡＢＡ、またはその組合せを含む、基礎喘息療法で十分にコントロールされない、喘息を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、喘息に関連する状態または合併症、例えば、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、統一気道疾患（ｕｎｉｆｉｅｄ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、チャーグ－ストラウス症候群、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および運動誘発性気管支痙攣などを治療するまたは緩和する方法を包含する。やはり提供されるのは、それを必要とする対象において、喘息に関連する状態または合併症、例えば、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、統一気道疾患（ｕｎｉｆｉｅｄ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、チャーグ－ストラウス症候群、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および運動誘導性気管支痙攣などを治療する、抗ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物である。
本発明はまた、持続型喘息を治療するための方法が含まれる。やはり提供されるのは、それを必要とする対象において、持続型喘息を治療するための、抗ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物である。本明細書で使用される場合、用語「持続型喘息」とは、対象が、日中および／または夜に少なくとも週１回の症状があり、その症状が、数時間から数日続くことを意味する。ある特定の代替的な実施形態では、持続型喘息は、「軽症持続型」（例えば、日常活動もしくは睡眠を妨げるほどの重症な症状が、週２回を超えるが、毎日より少ないかつ／もしくは肺機能が、正常であるもしくは気管支拡張薬の吸入により可逆的である場合）、「中等症持続型」（例えば、睡眠が少なくとも週１回妨げられるおよび／もしくは肺機能が中等度に異常である症状が、毎日起こる）、または「重症持続型」（例えば、承認された薬剤の正しい使用にもかかわらず症状が持続するおよび／もしくは肺機能が深刻に影響を受ける場合）である。
インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）アンタゴニストおよびインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニスト
本明細書中で開示される方法は、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を場合により含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－３３アンタゴニスト」は、ＩＬ－３３に結合するまたはＩＬ－３３と相互作用するおよびＩＬ－３３が、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞において発現する場合、ＩＬ－３３の正常な生物学的シグナル伝達機能を抑制する任意の薬剤である。
本明細書中で開示される方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を場合により含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ－４Ｒに結合するまたはＩＬ－４Ｒと相互作用するおよびＩＬ－４Ｒが、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞において発現する場合、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナル伝達機能を抑制する任意の薬剤である。
ＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリの限定されない例には、小分子ＩＬ－３３アンタゴニスト、小分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－３３アプタマー、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチド系ＩＬ－３３アンタゴニストまたはペプチド系ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、および抗体またはヒトＩＬ－３３もしくはヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の抗原結合フラグメントが含まれる。
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニストは、本明細書の他の部分に記載されている、本発明において特徴付けられる方法の文脈において用いることができる抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。例えば、一実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストは、ＩＬ－３３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、配列番号２および１０の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖および軽鎖（相補的決定領域）ＣＤＲ配列を、それぞれ含む。別の実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストは、ＩＬ－３３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、配列番号４、６および８ならびに配列番号１２、１４および１６の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を、それぞれ含む。別の実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストは、ＩＬ－３３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、配列番号２および１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ対を、それぞれ含む。
ＲＥＧＮ３５００ ＨＣＶＲ、ＤＮＡ配列：
ａｇｇｔｇｃａｇｃｔ ｇｇｔｇｇａｇｔｃｔ ｇｇｇｇｇａａａｃｔ ｔｇｇａａｃａｇｃｃ ｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃ ｃｔｔａｇａｃｔｃｔ ｃｃｔｇｔａｃａｇｃ ｃｔｃｔｇｇａｔｔｃ ａｃｃｔｔｔａｇｃａ ｇａｔｃｔｇｃｃａｔ ｇａａｃｔｇｇｇｔｃ ｃｇｃｃｇｇｇｃｔｃ ｃａｇｇｇａａｇｇｇ ｇｃｔｇｇａｇｔｇｇ ｇｔｃｔｃａｇｇａａ ｔｔａｇｔｇｇｔａｇ ｔｇｇｔｇｇｔｃｇａ ａｃａｔａｃｔａｃｇ ｃａｇａｃｔｃｃｇｔ ｇａａｇｇｇｃｃｇｇ ｔｔｃａｃｃａｔｃｔ ｃｃａｇａｇａｃａａ ｔｔｃｃａａｇａａｔ ａｃｇｃｔａｔａｔｃ ｔｇｃａａａｔｇａａ ｃａｇｃｃｔｇａｇｃ ｇｃｃｇａｇｇａｃａ ｃｇｇｃｃｇｃａｔａ ｔｔａｃｔｇｔｇｃｇ ａａａｇａｔｔｃｇｔ ａｔａｃｔａｃｃａｇ ｔｔｇｇｔａｃｇｇａ ｇｇｔａｔｇｇａｃｇ ｔｃｔｇｇｇｇｃｃａ ｃｇｇｇａｃｃａｃｇ ｇｔｃａｃｃｇｔｃｔ ｃｃｔｃａ（配列番号１）。
ＲＥＧＮ３５００ ＨＣＶＲ、アミノ酸配列：
ＶＱＬＶＥＳＧＧＮＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＴＡＳＧＦＴＦＳＲＳＡＭＮＷＶＲＲＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＳＧＧＲＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＳＡＥＤＴＡＡＹＹＣＡＫＤＳＹＴＴＳＷＹＧＧＭＤＶＷＧＨＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２）。
ＲＥＧＮ３５００ ＨＣＤＲ１、ＤＮＡ配列：
ｇｇａｔｔｃａｃｃｔｔ ｔａｇｃａｇａｔｃｔ ｇｃｃ（配列番号３）。
ＲＥＧＮ３５００ ＨＣＤＲ１、アミノ酸配列：
ＧＦＴＦＳＲＳＡ（配列番号４）。
ＲＥＧＮ３５００ ＨＣＤＲ２、ＤＮＡ配列：
ａｔｔａｇｔｇｇｔａｇ ｔｇｇｔｇｇｔｃｇａ ａｃａ（配列番号５）。
ＲＥＧＮ３５００ ＨＣＤＲ２、アミノ酸配列：
ＩＳＧＳＧＧＲＴ（配列番号６）。
ＲＥＧＮ３５００ ＨＣＤＲ３、ＤＮＡ配列：
ｇｃｇａａａｇａｔｔｃ ｇｔａｔａｃｔａｃｃ ａｇｔｔｇｇｔａｃｇ ｇａｇｇｔａｔｇｇａ ｃｇｔｃ（配列番号７）。
ＲＥＧＮ３５００ ＨＣＤＲ３、アミノ酸配列：
ＡＫＤＳＹＴＴＳＷＹＧＧＭＤＶ（配列番号８）。
ＲＥＧＮ３５００ ＬＣＶＲ、ＤＮＡ配列：
ａｃａｔｃｃａｇａｔ ｇａｃｃｃａｇｔｃｔ ｃｃａｔｃｔｔｃｃｇ ｔｇｔｃｔｇｃａｔｃ ｔｇｔａｇｇａｇａｃ ａｇａｇｔｃａｃｃａ ｔｃａｃｔｔｇｔｃｇ ｇｇｃｇａｇｔｃａｇ ｇｇｔａｔｔｔｔｃａ ｇｃｔｇｇｔｔａｇｃ ｃｔｇｇｔａｔｃａｇ ｃａｇａａａｃｃａｇ ｇａａａａｇｃｃｃｃ ｔａａｇｃｔｃｃｔｇ ａｔｃｔａｔｇｃｔｇ ｃｔｔｃｃａｇｔｔｔ ａｃａａａｇｔｇｇｇ ｇｔｃｃｃａｔｃａａ ｇａｔｔｃａｇｃｇｇ ｃａｇｔｇｇａｔｃｔ ｇｇｇａｃａｇａｔｔ ｔｃａｃｔｃｔｃａｃ ｃａｔｃａｇｃａｇｃ ｃｔｇｃａｇｃｃｔｇ ａｇｇａｔｔｔｔｇｃ ａａｔｔｔａｃｔａｔ ｔｇｔｃａａｃａｇｇ ｃｔａａｃａｇｔｇｔ ｃｃｃｇａｔｃａｃｃ ｔｔｃｇｇｃｃａａｇ ｇｇａｃａｃｇａｃｔ ｇｇａｇａｔｔａａａ ｃｇａ（配列番号９）。
ＲＥＧＮ３５００ ＬＣＶＲ、アミノ酸配列：
ＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＦＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＩＹＹＣＱＱＡＮＳＶＰＩＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫＲ（配列番号１０）。
ＲＥＧＮ３５００ ＬＣＤＲ１、ＤＮＡ配列：
ｃａｇｇｇｔａｔｔｔｔ ｃａｇｃｔｇｇ（配列番号１１）。
ＲＥＧＮ３５００ ＬＣＤＲ１、アミノ酸配列：
ＱＧＩＦＳＷ（配列番号１２）。
ＲＥＧＮ３５００ ＬＣＤＲ２、ＤＮＡ配列：
ｇｃｔｇｃｔｔｃｃ（配列番号１３）。
ＲＥＧＮ３５００ ＬＣＤＲ２、アミノ酸配列：
ＡＡＳ（配列番号１４）。
ＲＥＧＮ３５００ ＬＣＤＲ３、ＤＮＡ配列：
ｃａａｃａｇｇｃｔａａ ｃａｇｔｇｔｃｃｃｇ ａｔｃａｃｃ（配列番号１５）。
ＲＥＧＮ３５００ ＬＣＤＲ３、アミノ酸配列：
ＱＱＡＮＳＶＰＩＴ（配列番号１６）。
別の実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストは、ＲＥＧＮ３５００抗体であり、配列番号１８および２０のＨＣ／ＬＣ対を、それぞれ含む。
ＲＥＧＮ３５００重鎖ＤＮＡ配列：
ａｇｇｔｇｃａｇｃｔ ｇｇｔｇｇａｇｔｃｔ ｇｇｇｇｇａａａｃｔ ｔｇｇａａｃａｇｃｃ ｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃ ｃｔｔａｇａｃｔｃｔ ｃｃｔｇｔａｃａｇｃ ｃｔｃｔｇｇａｔｔｃ ａｃｃｔｔｔａｇｃａ ｇａｔｃｔｇｃｃａｔ ｇａａｃｔｇｇｇｔｃ ｃｇｃｃｇｇｇｃｔｃ ｃａｇｇｇａａｇｇｇ ｇｃｔｇｇａｇｔｇｇ ｇｔｃｔｃａｇｇａａ ｔｔａｇｔｇｇｔａｇ ｔｇｇｔｇｇｔｃｇａ ａｃａｔａｃｔａｃｇ ｃａｇａｃｔｃｃｇｔ ｇａａｇｇｇｃｃｇｇ ｔｔｃａｃｃａｔｃｔ ｃｃａｇａｇａｃａａ ｔｔｃｃａａｇａａｔ ａｃｇｃｔａｔａｔｃ ｔｇｃａａａｔｇａａ ｃａｇｃｃｔｇａｇｃ ｇｃｃｇａｇｇａｃａ ｃｇｇｃｃｇｃａｔａ ｔｔａｃｔｇｔｇｃｇ ａａａｇａｔｔｃｇｔ ａｔａｃｔａｃｃａｇ ｔｔｇｇｔａｃｇｇａ ｇｇｔａｔｇｇａｃｇ ｔｃｔｇｇｇｇｃｃａ ｃｇｇｇａｃｃａｃｇ ｇｔｃａｃｃｇｔｃｔ ｃｃｔｃａｇｃｃｔｃ ｃａｃｃａａｇｇｇｃ ｃｃａｔｃｇｇｔｃｔ ｔｃｃｃｃｃｔｇｇｃ ｇｃｃｃｔｇｃｔｃｃ ａｇｇａｇｃａｃｃｔ ｃｃｇａｇａｇｃａｃ ａｇｃｃｇｃｃｃｔｇ ｇｇｃｔｇｃｃｔｇｇ ｔｃａａｇｇａｃｔａ ｃｔｔｃｃｃｃｇａａ ｃｃｇｇｔｇａｃｇｇ ｔｇｔｃｇｔｇｇａａ ｃｔｃａｇｇｃｇｃｃ ｃｔｇａｃｃａｇｃｇ ｇｃｇｔｇｃａｃａｃ ｃｔｔｃｃｃｇｇｃｔ ｇｔｃｃｔａｃａｇｔ ｃｃｔｃａｇｇａｃｔ ｃｔａｃｔｃｃｃｔｃ ａｇｃａｇｃｇｔｇｇ ｔｇａｃｃｇｔｇｃｃ ｃｔｃｃａｇｃａｇｃ ｔｔｇｇｇｃａｃｇａ ａｇａｃｃｔａｃａｃ ｃｔｇｃａａｃｇｔａ ｇａｔｃａｃａａｇｃ ｃｃａｇｃａａｃａｃ ｃａａｇｇｔｇｇａｃ ａａｇａｇａｇｔｔｇ ａｇｔｃｃａａａｔａ ｔｇｇｔｃｃｃｃｃａ ｔｇｃｃｃａｃｃｃｔ ｇｃｃｃａｇｃａｃｃ ｔｇａｇｔｔｃｃｔｇ ｇｇｇｇｇａｃｃａｔ ｃａｇｔｃｔｔｃｃｔ ｇｔｔｃｃｃｃｃｃａ ａａａｃｃｃａａｇｇ ａｃａｃｔｃｔｃａｔ ｇａｔｃｔｃｃｃｇｇ ａｃｃｃｃｔｇａｇｇ ｔｃａｃｇｔｇｃｇｔ ｇｇｔｇｇｔｇｇａｃ ｇｔｇａｇｃｃａｇｇ ａａｇａｃｃｃｃｇａ ｇｇｔｃｃａｇｔｔｃ ａａｃｔｇｇｔａｃｇ ｔｇｇａｔｇｇｃｇｔ ｇｇａｇｇｔｇｃａｔ ａａｔｇｃｃａａｇａ ｃａａａｇｃｃｇｃｇ ｇｇａｇｇａｇｃａｇ ｔｔｃａａｃａｇｃａ ｃｇｔａｃｃｇｔｇｔ ｇｇｔｃａｇｃｇｔｃ ｃｔｃａｃｃｇｔｃｃ ｔｇｃａｃｃａｇｇａ ｃｔｇｇｃｔｇａａｃ ｇｇｃａａｇｇａｇｔ ａｃａａｇｔｇｃａａ ｇｇｔｃｔｃｃａａｃ ａａａｇｇｃｃｔｃｃ ｃｇｔｃｃｔｃｃａｔ ｃｇａｇａａａａｃｃ ａｔｃｔｃｃａａａｇ ｃｃａａａｇｇｇｃａ ｇｃｃｃｃｇａｇａｇ ｃｃａｃａｇｇｔｇｔ ａｃａｃｃｃｔｇｃｃ ｃｃｃａｔｃｃｃａｇ ｇａｇｇａｇａｔｇａ ｃｃａａｇａａｃｃａ ｇｇｔｃａｇｃｃｔｇ ａｃｃｔｇｃｃｔｇｇ ｔｃａａａｇｇｃｔｔ ｃｔａｃｃｃｃａｇｃ ｇａｃａｔｃｇｃｃｇ ｔｇｇａｇｔｇｇｇａ ｇａｇｃａａｔｇｇｇ ｃａｇｃｃｇｇａｇａ ａｃａａｃｔａｃａａ ｇａｃｃａｃｇｃｃｔ ｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇ ａｃｔｃｃｇａｃｇｇ ｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃ ｃｔｃｔａｃａｇｃａ ｇｇｃｔｃａｃｃｇｔ ｇｇａｃａａｇａｇｃ ａｇｇｔｇｇｃａｇｇ ａｇｇｇｇａａｔｇｔ ｃｔｔｃｔｃａｔｇｃ ｔｃｃｇｔｇａｔｇｃ ａｔｇａｇｇｃｔｃｔ ｇｃａｃａａｃｃａｃ ｔａｃａｃａｃａｇａ ａｇｔｃｃｃｔｃｔｃ ｃｃｔｇｔｃｔｃｔｇ ｇｇｔａａａｔｇａ（配列番号１７）。
ＲＥＧＮ３５００重鎖アミノ酸配列：
ＶＱＬＶＥＳＧＧＮＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＴＡＳＧＦＴＦＳＲＳＡＭＮＷＶＲＲＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＳＧＧＲＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＳＡＥＤＴＡＡＹＹＣＡＫＤＳＹＴＴＳＷＹＧＧＭＤＶＷＧＨＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１８）。
ＲＥＧＮ３５００軽鎖ＤＮＡ配列：
ａｃａｔｃｃａｇａｔ ｇａｃｃｃａｇｔｃｔ ｃｃａｔｃｔｔｃｃｇ ｔｇｔｃｔｇｃａｔｃ ｔｇｔａｇｇａｇａｃ ａｇａｇｔｃａｃｃａ ｔｃａｃｔｔｇｔｃｇ ｇｇｃｇａｇｔｃａｇ ｇｇｔａｔｔｔｔｃａ ｇｃｔｇｇｔｔａｇｃ ｃｔｇｇｔａｔｃａｇ ｃａｇａａａｃｃａｇ ｇａａａａｇｃｃｃｃ ｔａａｇｃｔｃｃｔｇ ａｔｃｔａｔｇｃｔｇ ｃｔｔｃｃａｇｔｔｔ ａｃａａａｇｔｇｇｇ ｇｔｃｃｃａｔｃａａ ｇａｔｔｃａｇｃｇｇ ｃａｇｔｇｇａｔｃｔ ｇｇｇａｃａｇａｔｔ ｔｃａｃｔｃｔｃａｃ ｃａｔｃａｇｃａｇｃ ｃｔｇｃａｇｃｃｔｇ ａｇｇａｔｔｔｔｇｃ ａａｔｔｔａｃｔａｔ ｔｇｔｃａａｃａｇｇ ｃｔａａｃａｇｔｇｔ ｃｃｃｇａｔｃａｃｃ ｔｔｃｇｇｃｃａａｇ ｇｇａｃａｃｇａｃｔ ｇｇａｇａｔｔａａａ ｃｇａａｃｔｇｔｇｇ ｃｔｇｃａｃｃａｔｃ ｔｇｔｃｔｔｃａｔｃ ｔｔｃｃｃｇｃｃａｔ ｃｔｇａｔｇａｇｃａ ｇｔｔｇａａａｔｃｔ ｇｇａａｃｔｇｃｃｔ ｃｔｇｔｔｇｔｇｔｇ ｃｃｔｇｃｔｇａａｔ ａａｃｔｔｃｔａｔｃ ｃｃａｇａｇａｇｇｃ ｃａａａｇｔａｃａｇ ｔｇｇａａｇｇｔｇｇ ａｔａａｃｇｃｃｃｔ ｃｃａａｔｃｇｇｇｔ ａａｃｔｃｃｃａｇｇ ａｇａｇｔｇｔｃａｃ ａｇａｇｃａｇｇａｃ ａｇｃａａｇｇａｃａ ｇｃａｃｃｔａｃａｇ ｃｃｔｃａｇｃａｇｃ ａｃｃｃｔｇａｃｇｃ ｔｇａｇｃａａａｇｃ ａｇａｃｔａｃｇａｇ ａａａｃａｃａａａｇ ｔｃｔａｃｇｃｃｔｇ ｃｇａａｇｔｃａｃｃ ｃａｔｃａｇｇｇｃｃ ｔｇａｇｃｔｃｇｃｃ ｃｇｔｃａｃａａａｇ ａｇｃｔｔｃａａｃａ ｇｇｇｇａｇａｇｔｇ ｔｔａｇ（配列番号１９）。
ＲＥＧＮ３５００軽鎖アミノ酸配列：
ＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＦＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＩＹＹＣＱＱＡＮＳＶＰＩＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２０）。
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、本明細書の他の部分に記載されている、本発明において特徴付けられる方法の文脈において用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。例えば、一実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、配列番号２７および２８の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖および軽鎖（相補的決定領域）ＣＤＲ配列を、それぞれ含む。別の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、配列番号２１、２２および２３ならびに配列番号２４、２５および２６の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を、それぞれ含む。別の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、配列番号２７および２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ対を、それぞれ含む。
デュピルマブＨＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号２１）。
デュピルマブＨＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号２２）。
デュピルマブＨＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬ（配列番号２３）。
デュピルマブＬＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号２４）。
デュピルマブＬＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＬＧＳ（配列番号２５）。
デュピルマブＬＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号２６）。
デュピルマブＨＣＶＲアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号２７）。
デュピルマブＬＣＶＲアミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２８）。
別の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブである。
デュピルマブＨＣアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号２９）（アミノ酸１～１２４＝ＨＣＶＲ；アミノ酸１２５～４５１＝ＨＣ定数）。
デュピルマブＬＣアミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３０）（アミノ酸１～１１２＝ＬＣＶＲ；アミノ酸１１２～２１９＝ＬＣ定数）。
用語「ヒトＩＬ－３３」（ｈＩＬ－３３）とは、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を指す。用語「ヒトＩＬ－４Ｒ」（ｈＩＬ－４Ｒ）とは、インターロイキン－４（ＩＬ－４）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体、例えば、ＩＬ－４Ｒαを指す。
用語「抗体」とは、４本のポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続された２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補的決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細区画することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、さらに保存される領域で分散することができる。各ＶＨおよびＶＬは、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配列される、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。異なる実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体、抗ＩＬ－４Ｒ抗体、またはその抗原結合部分のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であっても、自然にまたは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２種以上のＣＤＲの並列分析（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて定義することができる。
用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書で使用される場合、用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などには、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然起源の、酵素により得られる、合成の、または遺伝子改変のポリペプチドまたは糖タンパク質が含まれる。抗体の抗原結合フラグメントは、任意の適当な標準的な技法、例えば、タンパク質消化またはＤＮＡコード化抗体可変、場合により、定常ドメインの操作および発現を用いる組換え遺伝子工学技法を用いた、例えば、完全な抗体分子に由来し得る。かかるＤＮＡは、公知であり、かつ／または例えば、商業的供給源、（例えば、ファージ抗体ライブラリを含めた）ＤＮＡライブラリから容易に入手でき、もしくは合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適当な配置に配列する、またはコドンを導入する、システイン残基を創出する、アミノ酸を修飾する、付加する、もしくは欠失させるために、化学的にまたは分子生物学技法を用いることにより配列し操作することができる。
抗原結合フラグメントの限定されない例には、それだけには限らないが：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補的決定領域（ＣＤＲ）例えば、ＣＤＲ３ペプチドなど）、または束縛されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュール免疫医薬品（ＳＭＩＰｓ：ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびシャーク可変ＩｇＮＡＲドメインなども、「抗原結合フラグメント」という表現の範囲内に包含される。
抗体の抗原結合フラグメントは、一般に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成物であり得、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するまたはそれを有するフレーム単位である少なくとも１種のＣＤＲを一般に含む。ＶＬドメインに関連するＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の適当な配列で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、２量体であり得、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ２量体を含有する。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含むことができる。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合される少なくとも１つの可変ドメインを含むことができる。本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメント内で見出すことができる可変および定常ドメインの限定されない、模範的な配置には、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが含まれる。上に挙げた模範的な配置のうちいずれかを含めた、可変および定常ドメインの任意の配置では、可変および定常ドメインは、互いに直接連結してもよく、完全なもしくは部分的なヒンジまたはリンカー領域により連結してもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中で隣接する可変および／または定常ドメイン間の可動性または半可動性の結合をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなり得、一般に、ヒンジ領域は、２～６０個の間のアミノ酸、一般に、５～５０の間、または、一般に、１０～４０個の間のアミノ酸からなり得る。さらに、本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメントは、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合により）非共有結合性会合において、上に挙げた可変および定常ドメイン配置のうちのいずれかのホモ２量体またはヘテロ２量体（または他の多量体）を含むことができる。
完全な抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは、単一特異性でも多特異性（例えば、二重特異性）でもよい。抗体の多特異性抗原結合フラグメントは、少なくとも２つの異なる可変ドメインを一般に含み、各可変ドメインは、別々の抗原にまたは同じ抗原において異なるエピトープに特異的に結合すことが可能である。任意の多特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技法を用いて、本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメントとの関連での使用に適合することができる。
抗体の定常領域は、抗体が補体を固定し、細胞依存性細胞毒性を媒介する能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が、細胞毒性を媒介するのが望ましいか否かに基づいて選択することができる。
用語「ヒト抗体」には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体が含まれる。それにもかかわらず、本発明において特徴付けられるヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特に、ＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異生成によりまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異により導入される突然変異）を含むことができる。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えば、マウスなどの生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含まない。
用語「組換えヒト抗体」には、組換え手段により製造される、発現される、創出されるもしくは単離される、すべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされる組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（さらに以下に記載される）、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体（さらに以下に記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５を参照のこと）または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを伴う他の任意の手段により製造される、発現される、創出されるもしくは単離される抗体が含まれる。かかる組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異生成（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックの動物が用いられる場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異生成）にかけられ、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来するおよびそれらに関連する時、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内で天然に存在し得ない配列である。
ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。１つの形態では、免疫グロブリン分子は、２量体が、鎖間の重鎖ジスルフィド結合により結合される適当な４つの鎖構築物およそ１５０～１６０ｋＤａを含む。第２の形態では、２量体は、鎖間のジスルフィド結合によって連結されず、共有結合した軽鎖および重鎖（ハーフ抗体（ｈａｌｆ－ａｎｔｉｂｏｄｙ））から構成される分子約７５～８０ｋＤａは、形成される。これらの形態は、さらに親和性精製後に、分離することが極めて難しい。
様々な無処置のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現の頻度は、それだけには限らないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異による。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一のアミノ酸置換は、第２の形態の出現（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０巻：１０５頁）を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いて一般に観察されたレベルに有意に下げることができる。本発明は、ヒンジ、ＣＨ２、またはＣＨ３領域において１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含し、これは、例えば、製造において、望ましい抗体の形態の収率を改善することが望ましいこともある。
「単離された抗体」とは、その自然環境の少なくとも１種の構成成分を同定されているおよび分離されているおよび／またはそれから回復している抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１種の構成成分からから分離されているもしくはそれから除去されている抗体、または抗体が、天然に存在するもしくは自然に産生される組織もしくは細胞から分離されているもしくはそれから除去されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕにおける抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１回の精製または単離工程にかけられている抗体である。ある特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質が実質的になくてもよい。
用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的条件下で比較的安定している抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明において特徴付けられる通りＩＬ－３３またはＩＬ－４Ｒを「特異的に結合する」抗体は、それぞれ、ＩＬ－３３もしくはＩＬ－４Ｒと結合する抗体、またはその部分を含み、ＫＤは、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された通り、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。しかしながら、ヒトＩＬ－３３またはヒトＩＬ－４Ｒと特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種から得られたＩＬ－３３またはＩＬ－４Ｒ分子への交差反応性を有し得る。
本方法のために有用な抗ＩＬ－３３および抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、抗体が由来した、対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域における１個またはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の置換および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の挿入および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の欠失）を含み得る。かかる突然変異は、本明細書中で開示されるアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、容易に確認することができる。本発明には、本明細書中で開示されるアミノ酸配列のうちのいずれに由来する、抗体、およびそれらの抗原結合フラグメントの使用を伴う方法が含まれ、１個もしくはそれ以上のフレームワークおよび／または１個もしくはそれ以上の（例えば、四量体抗体に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個もしくは抗体のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲに対して１、２、３、４、５もしくは６個）のＣＤＲ領域内の１種またはそれ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０種のアミノ酸）は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に突然変異する（かかる配列の変化は、本明細書において集合的に「生殖系列突然変異」と称する）。当業者は、本明細書中で開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から始まって、１種もしくはそれ以上の個別の生殖系列突然変異またはそれらの組合せを含む、多数の抗体および抗原結合フラグメントを容易に製造することができる。ある特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のすべては、抗体が由来する元の生殖系列配列において見出された残基に戻って突然変異する。他の実施形態では、ある特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の第１の８個のアミノ酸内でもしくはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内で見出された突然変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見出された突然変異した残基のみが、元の生殖系列配列に戻って突然変異する。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のうち１つまたはそれ以上は、異なる生殖系列配列の対応する残基（すなわち、抗体が本来由来する生殖系列配列と異なる生殖系列配列）に突然変異する。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２回以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含んでもよく、例えば、ある特定の個別の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異し、元の生殖系列配列と異なるある特定の他の残基は、維持されるまたは異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異する。獲得した後、１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含む抗体および抗原結合フラグメントは、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性の改善、結合親和性の増加、（場合によっては）アンタゴニストのまたはアゴニストの生物学的特性の改善または増強、免疫原性の低下などについて容易に試験することができる。こうした一般の方式において得られた抗体および抗原結合フラグメントの使用は、本発明内で包含される。
本発明はまた、１回またはそれ以上の保存的置換を有する、本明細書中で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかの変種を含む、抗ＩＬ３３または抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を伴う方法が含まれる。例えば、本発明は、本明細書中で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかに対して、例えば、１０回以下、８回以下、６回以下、４回以下などの保存的アミノ酸置換によって、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含む。
用語「表面プラズモン共鳴」とは、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内でタンパク質濃度の変更を検出することにより、リアルタイム相互作用の分析を可能にする、光学的現象を指す。
用語「ＫＤ」とは、特定の抗体抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
用語「エピトープ」とは、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域における特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、１つを超えるエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原において異なる領域に結合することができ、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造でも直鎖でもよい。立体構造のエピトープは、直鎖のポリペプチド鎖の異なるセグメントから得られた空間的に並列されるアミノ酸により産生される。直鎖エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により産生されるものである。ある特定の状況において、エピトープは、抗原における糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含むことができる。
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当技術分野で公知である。任意のかかる公知の方法は、ヒトＩＬ－３３またはヒトＩＬ－４Ｒを特異的に結合するヒト抗体を作製するために用いることができる。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照のこと）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有するＩＬ－３３またはＩＬ－４Ｒへの高親和性キメラ抗体は、最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術には、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するような、内因性マウス定常領域遺伝子座に操作可能に連結されるヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を使用する。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離され、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに操作可能に連結される。次いで、ＤＮＡは、完全ヒト抗体を発現することが可能である細胞中で発現される。
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスは、目的の抗原で曝露され、リンパ性細胞（例えば、Ｂ細胞）は、抗体を発現するマウスから回収される。リンパ性細胞は、骨髄腫細胞株と融合して、不死のハイブリドーマ細胞株を製造することができ、かかるハイブリドーマ細胞株は、スクリーニングされ、選択されて、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株が同定される。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結することができる。かかる抗体タンパク質は、細胞、例えば、ＣＨＯ細胞中で産生することができる。あるいは、軽鎖および重鎖の抗原特異的キメラ抗体または可変ドメインをコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体は、単離される。抗体は、当業者に公知の標準的な手順を用いて、親和性、選択性、エピトープなどを含めた、望ましい特徴について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本発明において特徴付けられる完全ヒト抗体、例えば、野生型もしくは修飾されたＩｇＧ１またはＩｇＧ４が産生される。選択された定常領域が、特定の使用によって変わることがあり、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
一般に、本方法において用いることができる抗体は、固相においてまたは溶相中で固定化される抗原に結合することにより測定される場合、前述した通り、高親和性を有する。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本発明において特徴付けられる完全ヒト抗体が産生される。選択された定常領域が、特定の使用によって変わることがあり、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
一実施形態では、本発明において特徴付けられる方法の文脈において用いることができるＩＬ－３３と特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む。抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことができる。別の実施形態では、本発明において特徴付けられる方法の文脈において用いることができるＩＬ－４Ｒと特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む。抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号２８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことができる。
ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内でＣＤＲを同定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書中で開示されるその指定されたＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内でＣＤＲを同定するために用いることができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることできる模範的な慣例には、例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭ定義が含まれる。一般用語において、Ｋａｂａｔの定義は、配列多様性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａのアプローチとの間の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照のこと。公共のデータベースはまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２および１０の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）から得られた６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４／６／８／１２／１４／１６のアミノ酸配列を有する６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２および１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
一実施形態では、抗体は、ＲＥＧＮ３５００であり、配列番号２および１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含み、配列番号１８および２０の重鎖／軽鎖アミノ酸配列対を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７および２８の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）から得られた６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２１／２２／２３／２４／２５／２６のアミノ酸配列を有する６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７および２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
一実施形態では、抗体は、デュピルマブであり、配列番号２７および２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含み、配列番号２９および３０の重鎖／軽鎖アミノ酸配列対を含む。
医薬組成物
本発明には、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、患者に投与する工程を含む方法が含まれ、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、医薬組成物内に含有される。本発明はまた、使用のためのＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストが含まれ、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、医薬組成物内に含有される。本発明において特徴付けられる医薬組成物は、適当な移動、送達、耐性などを提供する適当な担体、添加剤、および他の薬剤と共に配合される。多数の適切な配合物は、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見出すことができる。これらの配合物には、例えば、粉末、パスタ剤、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収パスタ剤、水中油型および油中水型乳剤、乳剤ｃａｒｂｏｗａｘ（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル剤、ならびにｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固形混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２巻：２３８～３１１頁も参照のこと。
患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与の経路などに応じて変わり得る。用量は、一般に、体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および持続時間は、調整することができる。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量およびスケジュールは、経験に基づき決定することができる。例えば、患者の進行は、定期的評価、および適宜調整される用量によりモニターすることができる。さらに、投与量の種間のスケーリングは、当技術分野で周知の方法を用いて行うことができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。
様々な送達系は、公知であり、本発明において特徴付けられる医薬組成物を投与するために用いることができ、例えば、リポソームにおけるカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することが可能な組換え細胞、受容体によって媒介されるエンドサイトーシスである（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照のこと）。投与の方法には、それだけには限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外、および経口経路が含まれる。本組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の裏層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収により投与してもよく、他の生物活性薬剤と一緒に投与してもよい。
本発明において特徴付けられる医薬組成物は、標準の針およびシリンジにより皮下にまたは静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイス（例えば、ペン型自己注射器）は、本発明において特徴付けられる医薬組成物を送達することにおいて容易に適用される。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、医薬組成物を含有する取り替え可能なカートリッジを一般に利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジは、容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新たなカートリッジと取り替えることができる。次いで、ペン型送達デバイスは、再利用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいて、取り替え可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持される医薬組成物が予め充填される。リザーバーは医薬組成物が空になったら、デバイス全体は廃棄される。
多数の再利用可能なペン型および自己注射器送達デバイスは、医薬組成物の皮下送達における用途がある。例には、それだけには限らないが、ほんのわずかな例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。本発明において特徴付けられる医薬組成物の皮下送達における用途がある使い捨てのペン型送達デバイスの例には、それだけには限らないが、ほんのわずかな例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が含まれる。大量送達デバイス（例えば、大量注射器）の例には、それだけには限らないが、ボーラス注射器、例えば、ＢＤ Ｌｉｂｅｒｔａｓ Ｗｅｓｔ ＳｍａｒｔＤｏｓｅ、Ｅｎａｂｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ、ＳｔｅａｄｙＭｅｄ ＰａｔｃｈＰｕｍｐ、Ｓｅｎｓｉｌｅ ＳｅｎｓｅＴｒｉａｌ、ＹＰｓｏｍｅｄ ＹｐｓｏＤｏｓｅ、Ｂｅｓｐａｋ Ｌａｐａｓなどが含まれる。
洞への直接投与の場合、本発明において特徴付けられる医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、エアロゾライザー、粉末ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器を用いて投与してもよい。本方法には、エアロゾル化した配合物の形態での、ＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与が含まれる。例えば、ＩＬ－３３またはＩＬ－４Ｒに対するエアロゾル化した抗体は、患者において喘息を治療するために投与してもよい。エアロゾル化した抗体は、例えば、参照によってその全体を本明細書に組み入れる米国特許第８，１７８，０９８号に記載される通り、製造することができる。
ある特定の状況において、医薬組成物は、制御放出系で送達することができる。一実施形態では、ポンプは、用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、上記を参照；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料は、用いることができ；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらなる他の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的の近くに置くことができ、したがって、全身投与量のほんの一部だけを要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、２巻、１１５～１３８頁を参照のこと）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁の総説で論じられる。
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴静注などのための剤形を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法により製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、抗体もしくは前述したその塩を、注射用に常法により用いられる無菌の水性媒体または油性媒体に溶解する、懸濁するまたは乳化することにより、製造することができる。注射用の水性媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコースを含有する等張液および他の補助剤などがあり、これは、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物））などと組み合わせて用いることができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが用いられ、これらは、可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて用いてもよい。したがって、製造される注射は、一般に、適切なアンプルに充填される。
有利には、前述した経口または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するのに適した単位投与量で剤形に製造される。単位投与量におけるかかる剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射（アンプル）、坐剤などが含まれる。
本発明において用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む模範的な医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
投与量
本発明において特徴付けられる方法または使用に従って対象に投与されるＩＬ－３３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－３３抗体もしくはその抗原結合フラグメント）またはＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメント）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」とは、（ａ）アレルギー性喘息の悪化の発生率の低下；（ｂ）１つもしくはそれ以上のアレルギー性喘息関連パラメーターの改善（本明細書の他の部分で定義される通り）；および／または（ｃ）上気道炎症状態の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な改善のうちの１つもしくはそれ以上をもたらすＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療有効量」はまた、対象においてアレルギー性喘息の進行を抑制する、予防する、低減する、または遅延するＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を含む。
抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合では、治療有効量は、抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、または約７００ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体３００ｍｇが、投与される。
個別の用量の範囲内で含有されるＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、患者の体重キログラム当たりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表すことができる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、患者の体重ｋｇ当たり約０．０００１～約３０ｍｇの用量で患者に投与してもよい。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合では、治療有効量は、抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体１０ｍｇ／ｋｇが、投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストの用量は、好酸球数によって変わり得る。例えば、対象は、血中好酸球数（高血中好酸球）が≧３００細胞／μＬ、もしくは３００～４９９細胞／μＬもしくは≧５００細胞／μＬ（ＨＥｏｓ）；血中好酸球数が、２００～２９９細胞／μＬ（中等症血中好酸球）；または血中好酸球数が＜２００細胞／μＬ（低血中好酸球）であり得る。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストの用量は、ペリオスチンレベルによって変わり得る。例えば、対象は、高ペリオスチンレベル（例えば、≧７５．０ｎｇ／ｍＬもしくは７４．４ｎｇ／ｍＬ）または低ペリオスチンレベル（例えば、＜７５．０ｎｇ／ｍＬもしくは＜７４．４ｎｇ／ｍＬ）であり得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、ＩＬ－３３アンタゴニストの初回量約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、ＩＬ－３３アンタゴニスト約１０ｍｇ／ｋｇを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量約２００～約６００ｍｇ、例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約６００ｍｇを含む。
ある特定の実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の維持量約２００～約３００ｍｇを含む。
ある特定の実施形態では、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－３３アンタゴニストの投与の持続時間の間投与される。ある特定の実施形態では、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の持続時間の間投与される。
ある特定の実施形態では、初回量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。
他の実施形態では、初回量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。
他の実施形態では、初回量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、週１回投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。
他の実施形態では、初回量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、３週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。
一実施形態では、対象は、６～＜１８歳であり、ＩＬ－３３抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたはＩＬ－４Ｒ抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、対象は、１２～＜１８歳であり、ＩＬ－３３抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたはＩＬ－４Ｒ抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、対象は、６～＜１２歳であり、ＩＬ－３３抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたはＩＬ－４Ｒ抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、対象は、２～＜６歳であり、ＩＬ－３３抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたはＩＬ－４Ｒ抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
さらなる他の実施形態では、対象は、＜２歳であり、ＩＬ－３３抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたはＩＬ－４Ｒ抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
併用療法
本発明において特徴付けられる方法のある特定の実施形態は、ＩＬ－３３アンタゴニストと組み合わせた１つもしくはそれ以上の追加の治療薬、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせた１つもしくはそれ以上の追加の治療薬、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせた１つもしくはそれ以上の追加の治療薬を対象に投与する工程を含む。本発明のある特定の実施形態は、追加の治療薬と組み合わせた使用のためのＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。本発明のある特定の実施形態は、使用のための、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの追加の治療薬との組合せを含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、追加の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、その後にまたはそれと同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、用語「と組み合わせて」には、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、および追加の治療薬の逐次または同時投与が含まれる。本発明には、相加または相乗活性のための追加の治療薬と組み合わせて、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む、喘息もしくは関連する状態もしくは合併症を治療するまたは少なくとも１回の悪化を減らす方法が含まれる。
例えば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与する場合、追加の治療薬は、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、追加の治療薬は、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時の」投与は、追加の治療薬が、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストもしくはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満の範囲以内で（その前に、その後に、もしくはそれと同時に）別々の剤形で対象に投与される、または追加の治療薬およびＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストもしくはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む、合わせた単回投与量の配合物として、対象に投与されることを意味する。
追加の治療薬は、例えば、別のＩＬ－３３アンタゴニスト、別のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載されているＩＬ－１アンタゴニストを含む）、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載されている抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む）、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、ＩＬ－９アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、ロイコトリエン阻害薬、抗真菌薬、ＮＳＡＩＤ、短時間作用性β２アゴニスト（例えば、ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン、イソプロテレノール、レボサルブタモール、レブアルブテロール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール、アルブテロールまたはテルブタリン）、長時間作用性β２アゴニスト（例えば、サルメテロールまたはホルモテロール）、吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンまたはブデソニド）、全身性コルチコステロイド（例えば、経口または静脈内）、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、またはそれらの組合せでもよい。例えば、ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、長時間作用性β２アゴニストおよび吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン＋サルメテロール［例えば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）］；またはブデソニド＋ホルモテロール［例えば、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）］）を含む組合せで投与される。
投与レジメン
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量は、定義された時間的経過にわたって対象に投与してもよい。かかる方法または使用は、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量を対象に逐次に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量は、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日数、週間、または月）により分けられた異なる日に対象に投与されるという意味である。ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一の初回量、その後、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第２の用量、場合により、その後、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第３の用量を、患者に逐次的に投与する工程を含む方法または使用が含まれる。
本発明は、週約４回、週２回、週１回（ｑ１ｗ）、隔週（２週間に１回またはｑ２ｗ）、３週間に１回（３週間ごとにまたはｑ３ｗ）、４週間に１回（毎月またはｑ４ｗ）、５週間に１回（ｑ５ｗ）、６週間に１回（ｑ６ｗ）、８週間に１回（ｑ８ｗ）、１２週間に１回（ｑ１２ｗ）、または治療効果が達成されるまでそれより少ない回数での投薬回数で、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法または使用を含む。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の週１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の隔週の投薬（２週間に１回の投薬）は、使用することができる。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の３週間に１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の４週間に１回の投薬（毎月投薬）は、使用することができる。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の５週間に１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の６週間に１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の８週間に１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－３３抗体または抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の１２週間に１回の投薬は、使用することができる。一実施形態では、投与の経路は、皮下である。
用語「週」とは、（ｎ×７日）±２日、例えば（ｎ×７日）±１日、または（ｎ×７日）の期間を意味し、「ｎ」は、週の数、例えば、１、２、３、４、５、６、８、１２週間またはそれ以上を示す。
用語「初回量」、「その後の用量」、「第２の用量」、および「第３の用量」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与またはＩＬ－３３アンタゴニスの時系列を意味する。したがって、「初回量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも称する）であり；「その後の用量」、「第２の用量」は、初回量の後に投与される用量であり；「第３の用量」は、第２の用量の後に投与される用量である。初回量、その後の用量、第２の用量、および第３の用量は、ＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの同じ量をすべて含むことができるが、一般に、投与の回数に関して互いに異なり得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、初回量、その後の用量、第２の用量および／または第３の用量において含有されるＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、治療中に互いに変わる（例えば、必要に応じて上げたり下げたりして調整される）。ある特定の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、もしくは５回またはそれ以上）の用量は、「初回量」または「負荷投与量」として治療レジメンの開始時に投与され、続いて、より少ない回数で投与されるその後の用量（例えば、「維持量」）で投与される。一実施形態では、維持量は、負荷投与量または初回量より少なくてもよい。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の負荷投与量６００ｍｇは、その後、維持量約７５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することができる。
ある特定の実施形態では、初回量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約４００ｍｇ～約６００ｍｇである。一実施形態では、初回量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト４００ｍｇである。別の実施形態では、初回量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト６００ｍｇである。
ある特定の実施形態では、その後の用量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約２００～約３００ｍｇである。一実施形態では、その後の用量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト２００ｍｇである。別の実施形態では、その後の用量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト３００ｍｇである。
ある特定の実施形態では、初回量は、ＩＬ－３３アンタゴニスト約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、初回量は、ＩＬ－３３アンタゴニスト１０ｍｇ／ｋｇである。
ある特定の実施形態では、その後の用量は、ＩＬ－３３アンタゴニスト約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、その後の用量は、ＩＬ－３３アンタゴニスト５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、その後の用量は、ＩＬ－３３アンタゴニスト１０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、その後の用量は、対象に投与されない（例えば、初回量のみ、対象に投与される）。
ある特定の実施形態では、負荷投与量は、維持量の２倍である。いくつかの実施形態では、初回量は、維持量と同量である。ある特定の実施形態では、初回量は、１回のみ投与される用量である。
いくつかの実施形態では、初回量は、抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。
いくつかの実施形態では、初回量は、抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。
いくつかの実施形態では、対象は、軽症のアレルギー性喘息を有し、初回量は、抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。
いくつかの実施形態では、初回量は、抗体またはその抗原結合フラグメント１０ｍｇ／ｋｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント１０ｍｇ／ｋｇを含む。
いくつかの実施形態では、初回量は、抗体またはその抗原結合フラグメント１０ｍｇ／ｋｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント１０ｍｇ／ｋｇを含む。
いくつかの実施形態では、対象は、軽症のアレルギー性喘息を有し、初回量は、抗体またはその抗原結合フラグメント１０ｍｇ／ｋｇを含む。
模範的な一実施形態では、各その後の、第２および／または第３の用量は、直前の用量の１～１４（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２またはそれ以上）週間後に投与される。語句「直前の用量」とは、一連の多回投与で、その用量を妨げない順序でその次の用量の投与前に患者に投与される、ＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
本方法または使用は、ＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストのかなり多数の第２および／または第３の用量を患者に投与する工程を含むことができる。例えば、ある特定の実施形態では、単一の第２の用量のみ、患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第２の用量は、患者に投与される。例えば、ある特定の実施形態では、単一の第３の用量のみ、患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第３の用量が、患者に投与される。
複数の第２の用量を含む実施形態では、各第２の用量は、他の第２の用量と同じ回数で投与してもよい。例えば、各第２の用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。類似的に、複数の第３の用量を含む実施形態では、各第３の用量は、他の第３の用量と同様の回数で投与してもよい。例えば、各第３の用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。あるいは、第２および／または第３の用量が患者に投与される回数は、治療レジメンの間に変わり得る。投与の回数は、臨床検査後に個別の患者の必要性に応じて医師により、治療中に調整することもできる。
本発明には、喘息または関連する状態を治療するためのＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストならびに追加の治療薬の患者への逐次投与を含む方法が含まれる。本発明はまた、喘息または関連する状態を治療するために患者への使用のためのＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、前記患者は、ＩＬ－３３アンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストならびに追加の治療薬の逐次投与により治療される。いくつかの実施形態では、本方法または使用は、ＩＬ－３３アンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量、その後、追加の治療薬の１回もしくはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回もしくはそれ以上）の用量を投与する工程を含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量約７５ｍｇ～約３００ｍｇおよび／またはＩＬ－３３アンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇは、投与することができ、その後、追加の治療薬（例えば、本明細書の他の部分に記載される通り、吸入コルチコステロイドまたはβ２－アゴニストまたは任意の他の治療薬）の１回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量は、喘息の１種またはそれ以上の症状を治療する、緩和する、軽減するまたは寛解させるために、投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－３３アンタゴニストは、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善をもたらす１回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量で投与され、その後、喘息の少なくとも１種の症状の再発を予防するために第２の治療薬が投与される。代替的な実施形態は、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ならびに追加の治療薬の同時投与に関係する。例えば、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量が投与され、追加の治療薬が、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストに対して類似のまたは異なる回数で別々の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前、その後またはそれと同時に投与される。
ある特定の実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、隔週で、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間またはそれ以上投与される。他の実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４週間に１回、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間またはそれ以上投与される。詳細な実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、少なくとも２４週間投与される。
本発明には、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントおよび／またはＩＬ－３３に特異的に結合する抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントの負荷投与量を対象に投与する工程を含む、軽症のアレルギー性喘息を有する対象を治療するための方法が含まれる。ある特定の実施形態では、本方法または使用には、１種もしくは複数の抗体またはその（それらの）抗原結合フラグメントの複数の維持量を、対象に投与する工程を含み、その複数の維持量は、治療期中に投与される。
治療母集団
例えば、「それを必要とする対象」は、例えば、治療前に、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーター、例えば、ＦＥＶ１低下（例えば、２．０Ｌ未満）、ＦＥＦ低下２５～７５％；ＡＭ ＰＥＦ低下（例えば、４００Ｌ未満／分）、ＰＭ ＰＥＦ低下（例えば、４００Ｌ未満／分）、ＡＣＱ５スコアが少なくとも２．５、夜当たり少なくとも１回の夜間の覚醒状態、および／またはＳＮＯＴ－２２スコアが少なくとも２０を示す（または示している）対象を含み得る。
本発明において特徴付けられる方法には、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程が含まれる。「それを必要とする対象」という表現は、喘息（例えば、アレルギー性喘息）の１種もしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示すヒトもしくは非ヒト動物、または喘息と診断されているヒトもしくは非ヒト動物を指す。様々な実施形態では、本方法は、軽症の持続型アレルギー性喘息を含めて、それを必要とする患者において、軽症、中等症から重症、および重症アレルギー性喘息を治療するために用いることができる。
関連した実施形態では、「それを必要とする患者」は、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与される前に、ＳＡＢＡまたはＩＣＳ／ＬＡＢＡの組合せを処方されていたまたは現在ＳＡＢＡまたはＩＣＳ／ＬＡＢＡの組合せを投与している対象であり得る。ＳＡＢＡの例には、それだけには限らないが、ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン、イソプロテレノール、レボサルブタモール、レブアルブテロール、オルシプレナリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール、アルブテロールまたはテルブタリンが含まれる。
ＩＣＳの例には、それだけには限らないが、フロ酸モメタゾン、ブデソニド、およびプロピオン酸フルチカゾンが含まれる。ＬＡＢＡの例には、それだけには限らないが、ホルモテロールおよびサルメテロールが含まれる。ＩＣＳ／ＬＡＢＡ療法の例には、それだけには限らないが、フルチカゾン／サルメテロール併用療法およびブデソニド／ホルモテロール併用療法が含まれる。例えば、本発明は、必要な場合につき、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび／またはＩＬ－３３アンタゴニストの投与の直前に２週間以上のＳＡＢＡのコース（かかる事前の治療は、本明細書中で「基礎治療」と称される）を受けてきた患者に、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を投与する工程を含む方法を含む。本発明は、基礎治療が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび／またはＩＬ－３３アンタゴニストの投与と組み合わせて継続される治療方法を含む。さらに他の実施形態では、ＬＡＢＡの量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび／またはＩＬ－３３アンタゴニストの投与の開始前または開始後に漸減される。いくつかの実施形態では、少なくとも≧１２ヵ月間軽症の持続型喘息を伴う患者を治療する方法が提供される。一実施形態では、軽症の持続型アレルギー性喘息を伴う患者に、本方法に従って、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび／またはＩＬ－３３アンタゴニストを投与することができる。
いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、喘息関連バイオマーカーのレベルが上昇した対象であり得る。喘息関連バイオマーカーの例には、それだけには限らないが、ＩｇＥ、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、エオタキシン－３、ＣＥＡ、ＹＫＬ－４０、およびペリオスチンが含まれる。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、血中好酸球が≧３００細胞／μＬ、１５０～２９９細胞／μＬ、または＜１５０細胞／μＬである対象であり得る。一実施形態では、「それを必要とする患者」は、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）により測定した通り、気管支または気道炎症のレベルが上昇した対象であり得る。
いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、対象の年齢１８歳以上、対象１２歳以上、対象の年齢１２～１７歳（１２～＜１８歳）、対象の年齢６～１１歳（６～＜１２歳）、および対象の年齢２～５歳（２～＜６歳）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、成人、青少年、および小児からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、成人年齢１８歳以上、青少年年齢１２～１７歳（１２～＜１８歳）、小児年齢６～１１歳（６～＜１２歳）、および小児年齢２～５歳（２～＜６歳）からなる群から選択される。対象は、２歳未満、例えば、１２～２３ヵ月、または６～１１ヵ月であり得る。
健常な対象における正常なＩｇＥレベルは、（例えば、ＩＭＭＵＮＯＣＡＰ（登録商標）アッセイ［Ｐｈａｄｉａ、Ｉｎｃ．Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ］を用いて測定した通り）約１００ｋＵ／Ｌ未満である。したがって、本発明は、血清ＩｇＥレベルが、約１００ｋＵ／Ｌを超える、１５０ｋＵ／Ｌを超える、約５００ｋＵ／Ｌを超える、約１０００ｋＵ／Ｌを超える、約１５００ｋＵ／Ｌを超える、約２０００ｋＵ／Ｌを超える、約２５００ｋＵ／Ｌを超える、約３０００ｋＵ／Ｌを超える、約３５００ｋＵ／Ｌを超える、約４０００ｋＵ／Ｌを超える、約４５００ｋＵ／Ｌを超える、または約５０００ｋＵ／Ｌを超える血清ＩｇＥレベルの上昇を示す対象を選択する工程と、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を、対象に投与する工程とを含む方法を含む。
健常な対象におけるＴＡＲＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ～４３１ｎｇ／Ｌの範囲内であり、平均が約２３９ｎｇ／Ｌである。（ＴＡＲＣレベルを測定するための模範的なアッセイ系は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮによりカタログ番号ＤＤＮ００として提供されたＴＡＲＣ定量的ＥＬＩＳＡキットである。）したがって、本発明は、血清ＴＡＲＣレベルが、約４３１ｎｇ／Ｌを超える、約５００ｎｇ／Ｌを超える、約１０００ｎｇ／Ｌを超える、約１５００ｎｇ／Ｌを超える、約２０００ｎｇ／Ｌを超える、約２５００ｎｇ／Ｌを超える、約３０００ｎｇ／Ｌを超える、約３５００ｎｇ／Ｌを超える、約４０００ｎｇ／Ｌを超える、約４５００ｎｇ／Ｌを超える、または約５０００ｎｇ／Ｌを超える、ＴＡＲＣレベルの上昇を示す対象を選択する工程と、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む方法を含む。
エオタキシン－３は、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４およびＩＬ－１３によりアップレギュレートされる、気道上皮細胞により放出されるケモカインのグループに属する（Ｌｉｌｌｙら、１９９９年、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０４巻：７８６～７９０頁）。本発明は、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与して、例えば、約１００ｐｇ／ｍｌを超える、約１５０ｐｇ／ｍｌを超える、約２００ｐｇ／ｍｌを超える、約３００ｐｇ／ｍｌを超える、または約３５０ｐｇ／ｍｌを超える、エオタキシン－３レベルの上昇を伴う患者を治療する工程とを含む方法を含む。血清エオタキシン－３レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡにより測定することができる。
呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）は、気管支または気道炎症のバイオマーカーである。ＦｅＮＯは、ＩＬ－４およびＩＬ－１３を含めた炎症性サイトカインに応答して気道上皮細胞により生成される（Ａｌｗｉｎｇら、１９９３年、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．６巻：１３６８～１３７０頁）。健常な成人におけるＦｅＮＯレベルは、２～３０十億分率（ｐｐｂ）の範囲である。ＦｅＮＯを測定するための模範的なアッセイは、Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ社、Ｓｏｌｎａ、ＳｗｅｄｅｎによるＮＩＯＸ装置を用いることによる。評価は、肺活量測定前および少なくとも１時間の絶食後に行われる。本明細書に含まれるのは、例えば、約３０ｐｐｂを超える、約３１ｐｐｂを超える、約３２ｐｐｂを超える、約３３ｐｐｂを超える、約３４ｐｐｂを超える、または約３５ｐｐｂを超える、呼気ＮＯ（ＦｅＮＯ）のレベルの上昇を伴う患者に、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法である。
癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（ＣＥＡ細胞接着分子５［ＣＥＡＣＡＭ５］としても知られている）は、肺の非腫瘍性疾患に関連して見出される腫瘍マーカーである（Ｍａｒｅｃｈａｌら、１９８８年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８巻：６７７～６８０頁）。血清中ＣＥＡレベルは、ＥＬＩＳＡによって測定することができる。本発明は、例えば、約１．０ｎｇ／ｍｌを超える、約１．５ｎｇ／ｍｌを超える、約２．０ｎｇ／ｍｌを超える、約２．５ｎｇ／ｍｌを超える、約３．０ｎｇ／ｍｌを超える、約４．０ｎｇ／ｍｌを超える、または約５．０ｎｇ／ｍｌを超える、ＣＥＡのレベルの上昇を伴う患者に、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法を含む。
ＹＫＬ－４０（そのＮ－末端アミノ酸チロシン（Ｙ）、リジン（Ｋ）およびロイシン（Ｌ）に由来し、その分子量は４０ｋＤである）は、アップレギュレートされ、喘息の悪化、ＩｇＥ、および好酸球に関連することが見出された、キチナーゼ様タンパク質である（Ｔａｎｇら、２０１０年 Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３５巻：７５７～７６０頁）。血清ＹＫＬ－４０レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定される。本発明は、例えば、約４０ｎｇ／ｍｌを超える、約５０ｎｇ／ｍｌを超える、約１００ｎｇ／ｍｌを超える、約１５０ｎｇ／ｍｌを超える、約２００ｎｇ／ｍｌを超える、または約２５０ｎｇ／ｍｌを超える、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４ＲアンタゴニストをＹＫＬ－４０のレベルの上昇を伴う患者に投与する工程を含む方法を含む。
ペリオスチンは、線維症に関連する分泌されたマトリックス細胞タンパク質であり、その発現は、培養された気管支上皮細胞および気管支線維芽細胞中で組換えＩＬ－４およびＩＬ－１３によりアップレギュレートされる（Ｊｉａら（２０１２年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０巻：６４７頁）。ヒト喘息患者において、ペリオスチン発現レベルは、上皮下線維症の指標である網状基底膜（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ）の厚さと相関する。同文献。本明細書に含まれるのは、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、ペリオスチンのレベルが上昇した（例えば、≧７４．４ｎｇ／ｍＬ）患者に投与する工程を含む方法である。
誘導された喀痰中の好酸球および好中球は、気道炎症の十分に確立された直接のマーカーである（Ｄｊｕｋａｎｏｖｉｃら、２００２年、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒｅ．Ｊ．３７巻：１Ｓ～２Ｓ）。喀痰は、高張食塩水の吸入によって誘導され、当技術分野で公知の方法、例えば、欧州呼吸器学会のガイドラインに従って、細胞数のために処理される。
いくつかの実施形態では、対象は、次の群：血中好酸球数（高血中好酸球）≧３００細胞／μＬ（ＨＥｏｓ）もしくは３００～４９９細胞／μＬもしくは≧５００細胞／μＬ、血中好酸球数２００～２９９細胞／μＬ（中等血中好酸球）、または血中好酸球数＜２００細胞／μＬ（低血中好酸球）に層別化され、好酸球レベルに基づいた用量または投薬レジメンでＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、血中好酸球数≧１５０細胞／μＬ、血中好酸球数≧３００細胞／μＬ、または血中好酸球数≧５００細胞／μＬにより定義された「好酸球表現型」喘息を有し、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に定義された通り高血中ペリオスチンレベルにより定義された「ペリオスチン表現型」喘息を有し、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与される。
いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」とは、喘息症状をコントロールするのに必要な場合につき、吸入短時間作用性β２アゴニスト（ＳＡＢＡ）の使用のみを要する、および皮膚プリックテストにより決定した通り、チリダニ（ＨＤＭ）アレルゲンにアレルギーがある、軽症の持続型アレルギー性喘息を伴う、臨床的に安定している、非喫煙者である、対象である。
薬力学的喘息関連パラメーターを評価するための方法
本発明はまた、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与により引き起こされた、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターを評価するための方法を含む。（前述した通り）アレルギー性喘息の悪化の発生率の低下または（前述した通り）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善は、１つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターの改善と相関し得るが；そのような相関は、すべての場合において必ずしも観察されるわけではない。
「薬力学的喘息関連パラメーター」の例には、例えば、次の（ａ）バイオマーカー発現レベル；（ｂ）血清タンパク質およびＲＮＡ分析；（ｃ）誘導された喀痰中の好酸球および好中球レベル；（ｄ）呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）；ならびに（ｅ）血中好酸球数が含まれる。「薬力学的喘息関連パラメーターの改善」とは、例えば、１種またはそれ以上のバイオマーカー、例えば、ペリオスチン、ＴＡＲＣ、エオタキシン－３またはＩｇＥのベースラインからの減少、喀痰中の好酸球もしくは好中球、ＦｅＮＯ、ペリオスチンまたは血中好酸球数の減少を意味する。本明細書で使用される場合、薬力学的喘息関連パラメーターに関して用語「ベースライン」とは、本明細書に記載される医薬組成物の投与前または投与時の患者についての薬力学的喘息関連パラメーターの数値を意味する。
薬力学的喘息関連パラメーターを評価するために、パラメーターは、ベースライン時におよび医薬組成物の投与後の時点で定量化される。例えば、薬力学的喘息関連パラメーターは、医薬組成物による初回治療後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目に、もしくは３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、またはそれ以上で測定することができる。治療の開始後の特定の時点でのパラメーターの値とベースライン時のパラメーターの値との間の差を用いて、薬力学的喘息関連パラメーターの変化、例えば、「改善」（例えば、場合によっては、測定される特定のパラメーターに応じて、増加または減少）があるかどうかを確立する。
ある特定の実施形態では、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの、患者への投与は、特定のバイオマーカーの発現の変化、例えば、減少または増加をもたらす。喘息関連バイオマーカーには、それだけには限らないが、次の（ａ）総ＩｇＥ；（ｂ）胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）；（ｃ）ＹＫＬ－４０；（ｄ）血清中の癌胎児性抗原；（ｅ）血漿中のエオタキシン－３；および（ｆ）血清中のペリオスチンが含まれる。例えば、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの喘息患者への投与によって、ＴＡＲＣもしくはエオタキシン－３レベルの低下、または総血清ＩｇＥレベルの低下の１つまたはそれ以上をもたらすことができる。その低下は、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－３３アンタゴニストおよびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後１週目、２週目、３週目、４週目、５週目またはそれ以上に検出することができる。バイオマーカーの発現は、当技術分野で公知の方法によりアッセイすることができる。例えば、タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）により測定することができる。ＲＮＡレベルは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応に結合された逆転写（ＲＴ－ＰＣＲ）により測定することができる。
上記で論じた通り、バイオマーカーの発現は、血清中のタンパク質またはＲＮＡの検出によりアッセイすることができる。血清サンプルを用いて、ＩＬ－３３アンタゴニストおよび／もしくはＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療に対する応答に関連する追加のタンパク質もしくはＲＮＡバイオマーカー、ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナル伝達、喘息、アトピーまたは（例えば、可溶性ＩＬ－４Ｒα、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ペリオスチンなどを測定することによる）好酸球性疾患をモニターすることもできる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡサンプルを用いて、ＲＮＡレベル（非遺伝分析）、例えば、バイオマーカーのＲＮＡレベルを決定し、他の実施形態では、ＲＮＡサンプルは、トランスクリプトームシーケンシング（例えば、遺伝分析）のために用いられる。
次の例は、本発明において特徴付けられる方法および組成物をどのように作製し用いるかの完全な開示および記載を当業者に提供するために示され、本発明者らが、これらの発明と考えるものの範囲を限定することを意図していない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するよう努めているが、一部の実験誤差および偏差は、考慮するべきである。別段示されない限り、部は、重量部であり、分子量は、平均の分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、大気圧であるか、または大気圧に近い。
次の実施例において用いられる模範的なＩＬ－３３アンタゴニストは、ＳＡＲ４４０３４０と名付けられた、ヒト抗ＩＬ－３３抗体であり、これは、ＲＥＧＮ３５００とも称されるまたはその国際一般名称（ＩＮＮ）により、イテペキマブ（ｉｔｅｐｅｋｉｍａｂ）とも称される。次の実施例において用いられる模範的なＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブ（すなわち、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標））と名付けられたヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
アレルギー性喘息を伴う患者における気管支アレルゲン負荷後の炎症のマーカーに対する、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの効果を評価するための、ランダム化、プラセボ対照、平行パネル試験
概要および試験の根拠
ＲＥＧＮ３５００およびデュピルマブは、完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であった。デュピルマブは、抗インターロイキン－４受容体αサブユニット（ＩＬ－４Ｒα）ｍＡｂであった。ＲＥＧＮ３５００は、自然および適応炎症カスケードを開始するおよび増幅する、炎症促進性サイトカインである、ＩＬ－３３を標的とする（Ｃａｙｒｏｌら、ＩＬ－３３：ａｎ ａｌａｒｍｉｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｗｉｔｈ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｙ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４年．３１巻：３１～３７頁）。
本試験は、プラセボと比較した、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの治療効果、ならびに軽症の喘息を伴うＨＤＭ感受性成人患者において、吸入チリダニ（ＨＤＭ）気管支アレルゲン負荷（ＢＡＣ）により誘導されるアレルギー性炎症経路に対する吸入コルチコステロイドの効果を評価することであった。吸入ＢＡＣモデルは、３０年にわたって喘息薬の開発において効率的に使用されてきた（Ｄｉａｍａｎｔら、Ｉｎｈａｌｅｄ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年．１３２巻：１０４５～１０５５頁 ｅ１０４６；Ｆａｈｙら、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ａｆｔｅｒ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ：ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４年．９３巻：１０３１～１０３９頁；Ｉｎｍａｎら、Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００１．１６４年．１６４巻：５６９～５７４頁）。
気管支アレルゲン負荷は、患者が二相性気道応答をもたらすアレルゲンを吸入することを伴い、これは、一秒量（ＦＥＶ１）の早い（アレルゲン負荷の３０分から２時間後）および遅い（アレルゲン負荷のおよそ３～８時間後）低下を特徴とした。本モデルは、細胞含有量、サイトカイン産生、および気管支肺胞洗浄におけるｍＲＮＡ炎症シグネチャー、気管支生検、または誘導された喀痰の変化の測定によって、アレルギーの炎症応答の評価を容易にする（Ｚｕｉｋｅｒら、Ｓｐｕｔｕｍ ＲＮＡ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ．Ｅｕｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１６年．３巻：３１３２４）。図７に示す通り、本試験は、標的化され、選択されたｍＲＮＡシグネチャーの変化に特に重点を置いて、誘導された喀痰において測定された通り、アレルギー性炎症の治療によって誘導される変化を評価するためのＢＡＣモデルを活用した。
試験デザインの重要な特徴は、ＢＡＣに対する治療前および治療後の効果の患者内の比較を可能にする治療前ＢＡＣの要件であった。
本試験の目的は、喘息の発病に寄与すると考えられる、喘息による気道中のアレルギー性炎症に関与する分子機構に対する、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの効果を評価することであった。このゴールを達成するために、本試験では、ＨＤＭを用いた制御されたＢＡＣで誘導される、軽症のアレルギー性喘息を伴う患者の喀痰における炎症の選択マーカーの発現を探索した。喀痰中の炎症経路分子の発現の変化に対するＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、またはＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せによる治療の効果を比較することによって、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せが、付加的な効果を有するかどうかに関するデータを提供する。
目標
主な目標は、プラセボと比較した、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの、スクリーニング時のものと比較した、治療開始後４週目の軽症のアレルギー性喘息を伴う成人における、気管支アレルゲン負荷（ＢＡＣ）後に誘導される喀痰中の炎症遺伝子発現シグネチャーの変化に対する効果を評価することであった。
本試験の第２の目標は、ＢＡＣを受ける軽症のアレルギー性喘息を伴う成人患者においてＲＥＧＮ３５００およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの限定された用量の安全性および忍容性を評価すること；ＢＡＣを受ける軽症のアレルギー性喘息を伴う成人患者においてＲＥＧＮ３５００の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを評価すること；連続的なＢＡＣを受ける軽症のアレルギー性喘息を伴う成人患者においてＲＥＧＮ３５００およびデュピルマブの免疫原性を評価すること；連続的なＢＡＣを受ける軽症のアレルギー性喘息を伴う成人患者において血清中の総インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）レベルの測定によってＲＥＧＮ３５００の迎撃を評価すること；ならびにスクリーニング時のものと比較した、治療開始後４日目に、軽症のアレルギー性喘息を伴う成人において、ＢＡＣ後に誘導される喀痰中の炎症遺伝子発現シグネチャーの変化に対するフルチカゾンの効果を評価することであった。
本試験の探索的な目標は、軽症のアレルギー性喘息を伴う成人患者において、スクリーニング時のものと比較して、治療開始後８週目に、ＢＡＣ後に誘導される喀痰中の炎症遺伝子発現シグネチャーの変化に対するＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、およびプラセボの効果を評価すること；スクリーニング時のものと比較して、治療開始後４週目および８週目に、ＢＡＣ後に誘導される喀痰中の炎症性サイトカインタンパク質の変化に対するＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、およびプラセボの効果を評価すること；スクリーニング時のものと比較して、治療開始後４週目および８週目に、ＢＡＣ後のＩＬ－３３経路の活性化の血清マーカーの変化に対する、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、およびプラセボの潜在的効果を評価すること；ＢＡＣ前のＦＥＶ１および呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）の変化ならびにＢＡＣの０～２時間および３～８時間後のＦＥＶ１曲線下面積（ＡＵＣ）の変化を含めて、スクリーニング時のものと比較して、治療開始後４週目および８週目に、肺機能パラメーターに対するＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、およびプラセボの効果を評価すること；ならびにスクリーニング時のものと比較して、治療開始後４週目および８週目の、喀痰遺伝子発現シグネチャー、喀痰サイトカイン、ＩＬ－３３およびＩＬ－４Ｒ活性の血清バイオマーカーの変化、ならびにＦｅＮＯおよびＢＡＣ後のＦＥＶ１ ＡＵＣの変化に対する、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、またはＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの効果を、吸入プロピオン酸フルチカゾンの効果と比較することであった。
試験デザイン
本試験では、吸入ＢＡＣモデルを用いて、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの気道炎症に対する影響を評価した。吸入ＢＡＣモデルは、機能、細胞、および分子レベルでの薬物治療効果の評価を可能にする、誘導されたアレルギー性気道支炎の十分に確立されたおよび再現可能なモデルであった。以前の試験から、本モデルの適用は、誘導された喀痰中の炎症遺伝子のｍＲＮＡの測定によって治療応答を評価するために用いることができるということが実証されている（Ｚｕｉｋｅｒら、Ｓｐｕｔｕｍ ＲＮＡ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ．Ｅｕｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１６年．３巻：３１３２４）。いくつかの発表された報告から、ＢＡＣ後の炎症応答によって、気管支肺胞液および喀痰の両方で２型サイトカインのアップレギュレーションがもたらされることが実証されている（Ｅｒｉｎら、Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｄｉａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｕｔｕｍ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００８年．１７７巻：１３２～１４１頁、Ｈｕａｎｇら、ＩＬ－１３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５年．１５５巻：２６８８～２６９４頁）。本試験の仮説としては、ＢＡＣモデルからの２型炎症の急性のアップレギュレーションによって、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せのこのアレルギー性気道炎症に対する効果の評価が可能になるということである。
これは、ランダム化した、二重盲検、プラセボ対照構成成分（パート１）および非盲検構成成分（パート２）からなる２部構成の試験であった。
図１に示す通り、本試験のパート１において、患者を、ランダム化して、ＲＥＧＮ３５００（静脈内（ＩＶ）、単回投与）、デュピルマブ（皮下（ＳＣ）、２回投与、１４日開ける）、ＲＥＧＮ３５００（ＩＶ、単回投与）＋デュピルマブ（ＳＣ、２回投与、１４日開ける）の組合せ、またはプラセボを投与した。登録した患者に、スクリーニング期間中、ならびに治験薬（複数可）の第１の用量の投与後４および８週目に、ＢＡＣを行った。ＢＡＣ誘導肺炎症に対する治験薬の効果を、喀痰分子シグネチャー（ｍＲＮＡおよびタンパク質）の測定によって評価した。喀痰分子シグネチャーを、スクリーニング時のＢＡＣ前（ベースライン）およびＢＡＣ後（ＢＡＣ後）ならびに治療開始後４および８週目に評価した（図１）。ＢＡＣ前およびＢＡＣ後の喀痰シグネチャーにおけるＢＡＣ誘導性の差を、スクリーニング時に評価し（スクリーニング変化）、治療後４および８週目に（４週目の変化および８週目の変化）観察した。ＲＥＧＮ３５００およびデュピルマブの両方が、長期の半減期を示すため、ＢＡＣ変化を、現在の試験において４週目および８週目の両方で評価して、気道炎症に対する治験薬治療の潜在的な影響の耐久性をモニターした。誘導された喀痰遺伝子シグネチャーに対する治験薬治療の効果を、ＢＡＣによって誘導されたスクリーニングの変化およびＢＡＣによって誘導された４週目の変化（スクリーニングから４週目までの変化）の間の差によりならびにＢＡＣによって誘導されたスクリーニングの変化およびＢＡＣによって誘導された８週目の変化（スクリーニングから８週目までの変化）の間の差により評価した。
ＢＡＣモデルは、喘息用の有効な、強力な抗炎症剤、例えば、吸入コルチコステロイドの開発において用いられてきた（Ｈａｎｓｅｌら、Ｔｈｅ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ．２００２年．３２巻：１６２～１６７頁、Ｉｎｍａｎら、Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００１年．１６４巻：５６９～５７４頁、およびＲａｖｅｎｓｂｅｒｇら、Ｖａｌｉｄａｔｅｄ ｓａｆｅｔｙ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｈｏｕｓｅ ｄｕｓｔ ｍｉｔｅ ｉｎ ａｓｔｈｍａ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ．２００７年．３７巻：１００～１０７頁）。これらの試験の典型的なエンドポイントが、遅延相ＦＥＶ１の変化（通常、アレルゲン曝露の４～８時間後に見られるＦＥＶ１の低下）であるが、本モデルはまた、ＢＡＣ後に気道において測定した炎症マーカーの再現性を再試験する良い試験であることが実証された（Ｆａｈｙら、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ａｆｔｅｒ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ：ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４年．９３巻：１０３１～１０３９頁、Ｉｎｍａｎら、Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００１年．１６４巻：５６９～５７４頁、およびＺｕｉｋｅｒら、Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＴＨ２ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｈａｌｅｄ ａｌｌｅｒｇｅｎ．Ｅｕｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１５年．２巻）。
少数の患者による結果を解釈する能力を向上するために、各患者に、スクリーニング期間中ＢＡＣを行った。本試験に含めるために、各患者は、ＦＥＶ１の早い低下（ＢＡＣの０～３０分後）ならびにＦＥＶ１の遅い低下（ＢＡＣの３～８時間後）の両方を実証しなければならない。以前の試験によって、この期間においてＦＥＶ１が低下しない患者よりも、ＦＥＶ１の早いおよび遅い低下を有する患者は、遅延相における２型サイトカインのレベルが高いことが実証されている。本試験のパート１における第２のＢＡＣは、試験治療の第１の用量の投与後およそ４週目に行った。第３のＢＡＣを、効果の耐久性の評価を提供するために、治療開始後およそ８週目に提案した。これらのデータから、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの気道の影響のＰＫ／薬力学的（ＰＤ）モデルを創出する能力が示された。
患者６名から得られたデータは、治療効果を検出するのに十分な統計的検出力を提供することが予想される。すべての手順を成功裏に完了することにおいて、潜在的に技術的に困難であることから、患者８名までを、治療群ごとに登録した。１群当たり患者６名から得られたデータから、指定されたｍＲＮＡサイトカインの発現に対する治療効果サイズ２．５～５倍を検出する力が＞８０％になることが予想される。
図３に示される通り、本試験のパート２において、患者に、スクリーニングＢＡＣ、その後、短期の非盲検、高用量吸入プロピオン酸フルチカゾンを行った。第２のＢＡＣを、吸入プロピオン酸フルチカゾン治療の開始の４日後に行った。本試験のこのパートは、ｍＲＮＡアレルギー性炎症シグネチャーに対する以前に報告されたコルチコステロイドの効果を確認するため（Ｚｕｉｋｅｒら、Ｓｐｕｔｕｍ ＲＮＡ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ．Ｅｕｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１６年．３巻：３１３２４）およびアレルゲンによって誘導される炎症に対する治験薬の効果を評価するための対照薬を提供するための陽性対照としての役割を果たした。
これは、２つの異なるパートを有する第１ｂ相試験であった。パート１は、スクリーニング期間を除いて、４２週間続いた。パート２は、スクリーニング期間を除いて、２週間続いた。パート１およびパート２を、同時に行った。
本試験のパート１は、肺炎症（喀痰サイトカインｍＲＮＡにより測定される通り）に対するＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、またはプラセボの効果を評価するための、軽症の持続型アレルギー性喘息患者におけるランダム化した、二重盲検、プラセボ対照、ダブルダミー並行群間試験およびＨＤＭを用いたＢＡＣへの遅延相炎症気道応答の測定であった。患者を、次の治療群、すなわち、ＲＥＧＮ３５００（ＩＶ単回投与）；デュピルマブ（ＳＣ２回投与、Ｑ２Ｗ）；ＲＥＧＮ３５００（ＩＶ単回投与）＋デュピルマブ（ＳＣ２回投与、Ｑ２Ｗ）の組合せ、およびプラセボ（ＩＶ単回投与およびＳＣ２回投与、Ｑ２Ｗ）のうちの１つにランダム化した。
肺炎症に対するおよびＨＤＭによるＢＡＣへの遅延相炎症気道応答の測定に対する治療の効果を評価した。患者を、５８日目から２９３日目の試験来診の最終日まで追跡した。
パート２は、短期の吸入プロピオン酸フルチカゾンによる非盲検治療を使用した。患者に、４日にわたって吸入プロピオン酸フルチカゾンの用量を８回投与し、１５日目の試験来診の最終日まで追跡した。喀痰サイトカインｍＲＮＡに対するプロピオン酸フルチカゾンの効果および遅延相気道応答の測定を、パート１における測定との比較のための陽性対照として用いた。
抗薬物抗体変数には、状態（陽性または陰性）および力価を、次の通り、すなわち、分析された全時点でのＡＤＡアッセイにおいて陰性の全患者数、分析された全時点でのＡＤＡアッセイにおいて陽性の全患者数、既存の免疫反応性を有する全患者数、治療下で発現したＡＤＡ応答を有する全患者数、治験薬投与下に増強した（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｂｏｏｓｔｅｄ）ＡＤＡ応答を有する全患者数、および力価カテゴリ：低（力価＜１，０００）、中（１，０００≦力価≦１０，０００）、および高（力価＞１０，０００）が含まれる。
スクリーニング
本試験中に含まれるすべての患者は、喘息症状をコントロールするのに必要な場合につき、吸入短時間作用性β２アゴニストの使用のみを要する、および皮膚プリックテストにより決定した通り、ＨＤＭに対してアトピーがある軽症の持続型アレルギー性喘息を伴う、臨床的に安定している、非喫煙者であった。
スクリーニング期間中（－２８日目～－１日目）、試験前手順を、潜在的な試験患者において行った。すべての他の登録基準を満たす患者に、気道アレルギー性反応のベースライン評価を提供するためにおよび適格性を決定するために吸入ＨＤＭアレルゲン負荷を行った。スクリーニング期間中（－２８日目～－１日目）、患者は、スクリーニングＢＡＣ中に初期相および遅延相アレルギー性反応の両方を示す必要があった。
患者は、喀痰の誘導に忍容性があるおよびスクリーニング中に適切な喀痰サンプルを提供する必要があった。適切な喀痰サンプルについての定義を、本試験マニュアル中に示した。スクリーニングプロセス中のＢＡＣ前の適切な喀痰サンプルを生成することができない患者は、治験担当医師の承認により、喀痰の誘導について再スクリーニングすることができた。ＢＡＣ後に喀痰を生成することができない患者は、本試験に登録するのに不適格であった。
スクリーニング負荷中に個別の患者について適切なＥＡＲを実証することを要するアレルゲンの用量を用いて、この特定の患者についての治療後ＢＡＣ（パート１の場合治療開始後２９日目および５７日目ならびにパート２の場合治療開始後４日目）におけるアレルゲンの用量レジメンを算出した。本試験に含まれるために、患者は、ＢＡＣ前のＦＥＶ１からＦＥＶ１の１５％またはそれ以上の低下と定義される適切なＬＡＲを実証しなければならなかった（しかしながら、患者は、患者の予測されるＦＥＶ１が２５％未満または＜１．４Ｌ低下しなければならなかった）。スクリーニングＢＡＣ中の手順は、本試験の治療フェーズにおいて行われる手順に類似した。
試験パート１
図２に示す通り、適格とされた患者（合計３２名まで）を、１：１：１：１にランダム化して、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、またはプラセボを投与した。本試験中の治療群がＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの第１の臨床投薬を含むことから、パート１を、２つの相で行って、任意の潜在的な安全性の問題に取り組んだ。第１の患者８名を、１：１：１：１にランダム化して、治験薬を投与した。１日目：ＲＥＧＮ３５００群の患者に、ＲＥＧＮ３５００ ＩＶ １０ｍｇ／ｋｇ、その後、デュピルマブと釣り合う用量のプラセボＳＣを投与し、デュピルマブ群の患者に、ＲＥＧＮ３５００と釣り合う用量のプラセボＩＶ、その後、デュピルマブＳＣ負荷用量６００ｍｇ（３００ｍｇを２回注射）を投与し、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せの患者に、ＲＥＧＮ３５００ １０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、その後、デュピルマブＳＣ ６００ｍｇ（３００ｍｇを２回注射）を投与し、プラセボ群の患者に、ＲＥＧＮ３５００と釣り合う用量のプラセボＩＶを投与し、その後、デュピルマブと釣り合う用量のプラセボＳＣを２回注射した。
１５日目（２週目）、デュピルマブ群またはＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ群に割り付けた患者に、デュピルマブＳＣ３００ｍｇを投与し、すべての他の患者に、デュピルマブと釣り合う用量のプラセボＳＣを投与した。
これらの第１の患者８名は、本試験の２４日目（来診７回目）まで安全性評価を完了した。Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ安全監視委員会（ＲＳＯＣ：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｓａｆｅｔｙ Ｏｖｅｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）は、データの非盲検化した安全性レビューを行った。ＲＳＯＣに、安全性データがレビューされ、さらなる登録が承認された後、残りの患者およそ２４名を登録した。これらの残りの患者を、ランダム化し、第１の患者８名について記述した通り、治療を行った。
登録した全患者は、２４日目±２日および５２日目±２日に診療所に戻って、ベースライン誘導された喀痰サンプルを提供した。適切な喀痰サンプルを得ることができない場合、患者は、２回目の試みをするために、７２時間後に診療所に戻って、ベースライン喀痰を生成してもよい。ＢＡＣ前の喀痰採取は、ＢＡＣの少なくとも７２時間前に行わなければならない。ベースライン誘導された喀痰サンプルの７２時間後に採取し、それぞれ、２９日目±２日および５７日目±２日に、患者は、診療所に戻り、ＨＤＭによるＢＡＣを受ける前にＦＥＶ１、およびＦｅＮＯの測定を行った。２９日目±２日（４週目）および５７日目±２日（８週目）の両方の来診時に、吸入ＢＡＣの８時間および２４時間後に、喀痰の誘導を行った。患者は、院内でＢＡＣの少なくとも８時間後にモニターされ、試験医師により安定性があると見なされた場合、試験施設を出ることが認められた。ＢＡＣ間の休薬期間は、少なくとも２１日であった。
肺活量測定により評価された肺機能、喀痰ｍＲＮＡ、喀痰サイトカイン、ＦｅＮＯ、ならびにＩＬ－３３およびＩＬ－４Ｒ活性の追加の血清マーカーの測定を、以下の表１に示されたイベントのスケジュールに詳述する通り行った。患者は、試験来診の最終日（２９３日目）までスケジュールされた来診時、ＢＡＣ後に追跡調査した。
Figure 2023508360000001
Figure 2023508360000002
イベントのスケジュールについての脚注 表１
ａ．インフォームドコンセントは、スクリーニング期間前に別々の来診において得ることができる。
ｂ．患者は、ＤＮＡ分析用のサンプルを採取する前に別々のインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名しなければならない。患者が、ゲノミクスサブスタディに参加することを選んだか否かに関わらず、組み入れ／除外基準を満たす患者は、本試験に登録するのに適格である。
ｃ．ＲＥＧＮ３５００（または釣り合う用量のプラセボ）を、１日目に単回ＩＶ投与として投与する。デュピルマブ（または釣り合う用量のプラセボ）を、１日目に２回の注射でおよび１５日目に１回の注射でＳＣ投与する。治験薬の静脈内投与を、治験薬のＳＣ投与前に行い、ＩＶ投薬とＳＣ投薬の間は少なくとも１時間である。１日目および１５日目に、デュピルマブのＳＣ用量の投与後、患者を、退院の８時間前に観察する。患者は、注入が完了してから２時間後に飲食してもよい。
ｄ．すべての血液サンプル（安全性検査室（ｓａｆｅｔｙ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、ＰＫ、ＡＤＡ、バイオマーカー、および将来の生物医学的研究）は、少なくとも８時間の終夜絶食した後に採取するべきである。
ｅ．バイタルサイン測定：
ｅ１．バイタルサインは、任意の採血前に収集するべきである。
ｅ２．試験１日目および１５日目に、バイタルサインを、治験薬の投与前に、ＩＶ注入の終了直後（１０分以内）および治験薬のＳＣ注射前に、ならびに注射の終了の１、２、４、および８時間後に収集する。
ｆ．ＥＣＧ測定の詳細：
ｆ１．採血を必要とする来診中、心電図を行った後、血液を採取する。
ｆ２．１日目および１５日目に、治験薬のＩＶ注入前、ＩＶ注入の終了直後（１０分以内）におよびＳＣ注射の終了の４時間後にＥＣＧを行う。
ｇ．ＰＫおよびＡＤＡのためのすべての血液サンプルを、治験薬投与の開始前に採取する。
ｇ１．１日目および１５日目に、安全性検査室についてのサンプル、ＡＤＡ、およびバイオマーカーを、治験薬投与の開始前に採取する（絶食した）。
ｈ．臨床肺活量測定を、標準の肺活量計を用いて、米国胸部学会基準の許容性の品質管理の標準に従って行う（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２００５年．２６巻：３１９～３３８頁）。
ｉ．ＦｅＮＯは、少なくとも１時間の絶食後に実施するべきである。
ｉ１．ＦｅＮＯ測定は、肺活量測定およびメタコリン負荷前に行わなければならない。
ｉ２．ＦｅＮＯ測定は、喀痰の誘導前に行わなければならない。
ｉ３．負荷日（来診３回目、来診８回目、および来診１２回目）に、ＦｅＮＯを、ＢＡＣを行う前、ならびにＢＡＣの８時間後および２３時間後に測定する。
ｊ．喀痰が採取できる日は、灰色に示す。
ｊ１．アレルゲンスクリーニング前の喀痰サンプルを、来診１回目に行ったメタコリン負荷の少なくとも４８時間後に、および来診３回目に行ったＢＡＣの７２時間前に採取する。他のアレルゲンスクリーニング前の喀痰サンプルは、ＢＡＣの少なくとも７２時間前に採取する。ＢＡＣ前のサンプルが、１回目の試みで採取することができない場合、少なくとも７２時間後に繰り返して試みることができる。
ｊ２．ＢＡＣ日（来診３回目、来診８回目、来診１２回目）に、喀痰は、負荷の８時間後に、翌日、ＢＡＣのおよそ２４時間後（来診４回目、来診９回目および来診１３回目）にも採取する。
ｌ．ＤＮＡサンプルは、１日目に採取するべきである。しかしながら、ＤＮＡは、試験の経過中、任意の来診で採取してもよい。
ｍ．ＲＮＡサンプルの抽出用の全血は、指示された日にＢＡＣ、肺活量測定、または誘導された喀痰の処置の前に、指示された試験来診時に限って採取するべきである。ＲＮＡサンプル用の全血は、治験薬治療日に薬物投与前に採取するべきである。
ｎ．バイオマーカーサンプルを、以下に注意して、本試験中の特定の時間に採取する。
ｎ１．ＢＡＣ日（来診３回目、来診８回目、および来診１２回目）のバイオマーカーおよび総ＩＬ－３３サンプルは、ＢＡＣ前およびＢＡＣの８時間後（ＢＡＣの８時間後の喀痰サンプルの採取後）に採取するべきである。
ｎ２．ＢＡＣの翌日（来診４回目、来診９回目、および来診１３回目）に採取したバイオマーカーサンプルは、喀痰サンプルの採取後にＢＡＣの２４時間後に採取するべきである。
試験パート２
図３に示される通り、本試験のパート２において、およそ６名の患者に、プロピオン酸フルチカゾンを、１日目に開始し、用量当たり５００μｇ吸入（２５０μｇを２パフ）で、１日当たり２回４日間投与した（合計８回投与）。患者に、診療所において１日目に薬物を投与し、吸入器技法をレビューした。患者を、２日目および３日目に薬物を自己投与するために帰宅させた。誘導された喀痰サンプルを、１日目にフルチカゾンの第２の投与後に採取した。４日目に、患者に、ＢＡＣ処置前に（診療所内で）プロピオン酸フルチカゾンを投与し、患者は、喀痰の誘導後その翌日に（診療所内でまたは自宅で）、第２の用量を自己投与した。患者に、プロピオン酸フルチカゾンの８回の投与のうち７回目を投与した後、試験パート１のものと類似のＨＤＭによる吸入ＢＡＣを行った。誘導された喀痰サンプルを、４日目に、ＨＤＭ負荷の８時間後、および２４時間後に採取した。肺活量測定により評価された肺機能、喀痰ｍＲＮＡ、喀痰サイトカイン、ＦｅＮＯ、ならびにＩＬ－３３およびＩＬ－４Ｒ活性の追加の血清マーカーの測定を、パート１に記載されたものと同様に行った。患者が４日目に戻ることができないという事象にある場合、患者は、さらに２日間まで１日当たり２回プロピオン酸フルチカゾンによる投薬を継続することができる。患者が、診療所に戻る場合、４日目の手順に従った。
患者は、全期間およそ２週間、患者の典型的な試験活動を維持した。
本試験のパート２は、パート１と並行して行った。パート２を完了する患者は、少なくとも２１日の休薬期間の後、パート１に参加することができる。
Figure 2023508360000003
Figure 2023508360000004
イベントのスケジュールについての脚注 表２
ａ．インフォームドコンセントは、スクリーニング期間前に別々の来診において得ることができる。
ｂ．患者は、ＤＮＡ分析用のサンプルを採取する前に別々のインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名しなければならない。患者が、ゲノミクスサブスタディに参加することを選んだか否かに関わらず、組み入れ／除外基準を満たす患者は、本試験に登録するのに適格である。
ｃ．患者は、１日目に開始し、連続４日間１日２回吸入プロピオン酸フルチカゾンの自己投与を開始する。患者は、プロピオン酸フルチカゾンを１日目に診療所で投与され、２日目および３日目に自宅で投与する。４日目に、患者に、ＢＡＣ処置前に（診療所内で）プロピオン酸フルチカゾンを投与し、患者は、喀痰を誘導してからその翌日に（診療所内でまたは自宅で）、第２の用量を自己投与する。
ｄ．すべての血液サンプル（安全性検査室、バイオマーカー、および将来の生物医学的研究）は、少なくとも８時間の終夜絶食した後に採取するべきである。
ｅ．バイタルサイン測定の詳細：
ｅ１．バイタルサインは、任意の採血前に収集するべきである。
ｅ２．試験１日目に、バイタルサインを、治験薬の投与前に、フルチカゾン投与終了の直後（１０分以内）に、ならびにフルチカゾン投与終了の１、２、４、８、および１２時間後に収集する。
ｆ．ＥＣＧ測定の詳細：
ｆ１．心電図を行った後、血液を採取する。
ｆ２．１日目、ＥＣＧは、プロピオン酸フルチカゾンの投与前および投与終了の直後（１０分以内）に行うべきである。
ｇ．臨床肺活量測定を、標準の肺活量計を用いて、米国胸部学会基準の許容性の品質管理の標準に従って行う（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２００５年．２６巻：３１９～３３８頁）。
ｈ．ＦｅＮＯは、少なくとも１時間の絶食後に実施するべきである。
ｈ１．ＦｅＮＯ測定は、肺活量測定およびメタコリン負荷前に行わなければならない。
ｈ２．ＦｅＮＯ測定は、喀痰の誘導前に行わなければならない。
ｈ３．ＦｅＮＯを、ＢＡＣ日に、ＢＡＣ前ならびにＢＡＣの８時間および２３時間後に測定する。
ｈ４．１日目のＦｅＮＯ測定は、投与前であるべきである。
ｉ．スクリーニングおよび治療期間、すべてのＢＡＣ前の喀痰サンプルは、ＢＡＣの７２時間前に採取しなければならない。
ｉ１．スクリーニング中、ＢＡＣ前の誘導された喀痰サンプルを、ＢＡＣの少なくとも７２時間前に採取する。ＢＡＣ前のサンプルが、スクリーニング時に１回目の試みで採取することができない場合、反復は、少なくとも７２時間後に繰り返して行うことができる。来診３回目に、喀痰は、負荷の８時間後に、および翌日に、ＢＡＣのおよそ２４時間後（来診４回目）に採取する。
ｉ２．誘導された喀痰サンプル（ＢＡＣ前）を、１日目にフルチカゾンの第２の投与後に採取する。ＢＡＣ前の喀痰サンプルの反復は、ＢＡＣの治療において許容されない。
ｉ３．４日目に、患者に、フルチカゾンの第１の用量を投与した後、試験パート１のものと類似のＨＤＭによるＢＡＣを行う。誘導された喀痰サンプルを、４日目に、ＢＡＣの８時間後、および２４時間後に採取する。
ｋ．ＤＮＡサンプルは、１日目に採取するべきであるが、試験の経過中、任意の来診で採取することができる。
ｌ．全血ＲＮＡサンプルは、その日に、ＢＡＣ、肺活量測定、または誘導された喀痰の処置の前に、表中に示された来診時に限って採取するべきである。全血ＲＮＡサンプルは、薬物投与前に採取するべきである。
ｍ．バイオマーカーサンプルは、以下に注意して、試験チャートで指定される通り、本試験中、時々、採取することができる。
ｍ１．ＢＡＣ日におけるバイオマーカーおよび総ＩＬ－３３サンプルは、ＢＡＣ前およびＢＡＣの８時間後に、採取するべきであり、ＢＡＣの８時間後、喀痰サンプルを採取した。
ｍ２．ＢＡＣの翌日に採取されたバイオマーカーは、ＢＡＣの２４時間後、喀痰サンプルの採取後に採取するべきである。
試験対象集団：
本試験中の患者母集団は、ＨＤＭアレルゲンにアレルギーがある成人の喘息患者であった。多数の試験では、ＢＡＣが、炎症遺伝子シグネチャーの著しいおよび再現可能なアップレギュレーションを誘導し、これは、アレルギー性喘息患者の誘導された喀痰において測定することができるということが実証されている。気管支アレルゲン負荷（ＢＡＣ）は、ＲＥＧＮ３５００およびデュピルマブの肺炎症に対する潜在的な影響を評価する機会を提供する。適切な設定において熟練した治験担当医師により実施された場合、ＢＡＣは、本試験のために提案された患者母集団中で、安全であり、十分な耐容性を示した。しかしながら、重症で、急性の気管支収縮またはアナフィラキシーを誘導するリスクがあるため（Ｄｉａｍａｎｔら、Ｉｎｈａｌｅｄ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年．１３２巻：１０４５～１０５５頁 ｅ１０４６）、重症のまたは不安定な喘息を伴う患者においてＢＡＣを行わなかった。
人口統計およびベースラインの特徴には、標準の人口統計学（例えば、年齢、性別、人種、民族性、体重、身長）、各患者についての病歴および薬歴、ならびにバイオマーカー（総ＩＬ－３３、ｓＳＴ２、カルシトニン、およびＭＭＰ１２）を含めた、疾患の特徴が含まれる。
登録には、ＵＫにおける本試験の２つのパートの患者３８名まで（パート１の患者およそ３２名、およびパート２の患者およそ６名）が含まれた。
軽症の持続型アレルギー性喘息を伴う１８～６０歳の非喫煙の成人患者（男性および女性）およそ３８名までを、本試験に登録した。本試験に含まれる患者は、臨床的に安定しているべきであり、喘息症状をコントロールするのに必要な場合につき、短時間作用性β２アゴニストを必要とするに過ぎない。本試験に含まれる患者は、皮膚プリックテストにより決定した通り、ＨＤＭにアレルギーがあるべきである。
試験コホート
本試験において、２つのパートがあった。本試験のパート１における患者は、コホート１を構成し、パート２における患者は、コホート２を構成した。
パート１では、およそ３２名の患者を、１：１：１：１にランダム化して、ＲＥＧＮ３５００（ＩＶ単回投与）、デュピルマブ（ＳＣ２回投与、Ｑ２Ｗ）、ＲＥＧＮ３５００（ＩＶ単回投与）＋デュピルマブ（ＳＣ２回投与、Ｑ２Ｗ）の組合せ、またはプラセボ（ＩＶ単回投与およびＳＣ２回投与、Ｑ２Ｗ）を投与し、治療群当たり患者およそ８名であった。およそ８名の患者を、コホート１中の治療群当たりの患者６名についてのデータを得るために、治療群に割り付けた。
パート２では、およそ６名の患者を、コホート２中で吸入プロピオン酸フルチカゾンを用いて非盲検で治療した。
組み入れ基準
患者は、本試験における組み入れに適格である次の基準を満たさなければならない。１．１８歳～６０歳の間（両端を含む）の男性または女性。２．スクリーニング時、試験前のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）が１７～３３ｋｇ／ｍ２である（ＢＭＩ＝体重［ｋｇ］／身長［ｍ］２）。３．必要な場合に短時間作用性β２アゴニストによる治療のみを要する、咳、喘鳴を含めた、典型的な症状を伴う、少なくとも６ヵ月間軽症のアレルギー性喘息の病歴があり、臨床的に安定している。患者は、喘息の病歴とは別に、スクリーニング時および／または治験薬の初回量の投与前に行われる、病歴、身体所見、バイタルサイン測定、ＥＣＧ、および検査室での安全性試験に基づいて、健康であると判断される。４．スクリーニング時の気管支拡張薬投与前一秒量ＦＥＶ１は、予測される≧７０％である。５．少なくとも１２ヵ月間、非喫煙者または元喫煙者である。患者は、累積のタバコ曝露が５パック年以下でなくてはならず、各パック年＝（日当たり吸った紙巻きタバコの数×喫煙の年数）÷２０。６．スクリーニング時の陽性皮膚プリックテスト（膨疹が、陰性対照より３ｍｍ以上大きいことから、陽性反応を定義するべきである）により確認された、ＨＤＭに対してアトピーであることが実証される。７．陽性アレルゲン誘導早期および後期気道気管支収縮により発現される通り吸入ＢＡＣに対する二重反応者であり、ＥＡＲは、負荷前の希釈後ベースライン値から吸入ＢＡＣ後３０分の間ＦＥＶ１が少なくとも２０％減少すると定義され、ＬＡＲは、少なくとも３度、ＦＥＶ１が、希釈後の値から２１５％減少することにより定義され、そのうち２度、アレルゲンの最終濃度の投与後３～８時間の間連続しなければならない。８．喀痰の誘導に忍容性があり、スクリーニング期間中ＢＡＣ後（ＢＡＣ８時間または２４時間後の時点で）、適切な喀痰を生成することが可能である。９．利用可能な代替の治療および本試験に関連するリスクを理解し、本試験手順を行うことができ、書面によるインフォームドコンセントを提供することにより、自発的に参加することに同意する。１０．禁止された薬物および手順を含めた、試験プロトコール中に指定された制限に従う意思がある。１１．スクリーニング時にメタコリン負荷試験に対する陽性応答（メタコリンＰＣ２０が≦１６ｍｇ／ｍＬである希釈後の値と比較して、ＦＥＶ１ ２２０％の減少）を実証する。
除外基準
１．挿管を必要としたならびに／または高炭酸ガス血症、呼吸停止および／もしくは低酸素発作に関連した喘息エピソードと定義される、生命を脅かす喘息の病歴がある。２．スクリーニングの１２ヵ月前に、喘息のために入院しているまたは緊急治療室に入っている。３．スクリーニング前の４週間以内にまたは治験薬の初回量の投与前に喘息の悪化または気道感染症があった。４．他の気道／肺疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患のためのグローバルイニシアチブ（ＧＯＬＤ：Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ）ガイドライン（２０１３年更新）により定義される、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の診断、嚢胞性線維症、気管支拡張症またはα１－アンチトリプシン欠乏症または拘束性肺疾患の病歴がある。５．５．スクリーニングＢＡＣ後、患者は、ＦＥＶ１がそれらの予測の２５％未満および／もしくはＦＥＶ１が＜１．４Ｌの低下があるまたはアレルゲン曝露後の妥当な時間枠内（およそ３０分）で気管支拡張薬で解決されない息切れに関連するＦＥＶ１の症候性の低下がある。６．重症のアレルギーの病歴またはアナフィラキシー反応の履歴または医療用医薬品もしくは一般用医薬品もしくは食べ物に対する重大な不忍容性を有する。７．８週間以内に経口もしくは全身性コルチコステロイドまたはスクリーニングの４週間以内および／もしくはランダム化前に吸入コルチコステロイド／経鼻コルチコステロイドを投与している。８．スクリーニングの４週間以内または治験薬の初回量の投与前に、短時間作用性β－アゴニスト（例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、テルブタリン、テオフィリンβ遮断薬、ジゴキシン、ＮＳＡＩＤ、ＭＡＯ阻害薬または三環系抗うつ薬）とは別に、任意の他の喘息用医薬品を用いている。既承認薬または治験用生物学的薬剤（例えば、抗ＩｇＥまたは抗ＩＬ５）については、スクリーニングの６ヵ月以内または少なくとも５回の半減期内の、いずれかより多い方で用いられている。９．スクリーニング前または治験薬の初回量の投与前に、８週間以内または５回の半減期内のいずれかより長い方で（公知の場合）、治験薬により治療されている。１０．スクリーニング前の１２週間以内に生（弱毒）ワクチンによる治療を受けている。１１．ＭＤＲＤ式に基づいて、スクリーニング時の推定糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）が＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である。１２．スクリーニング時、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｂ、またはＨＣＶが陽性である。１３．スクリーニング来診時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染またはＨＩＶ血清陽性の公知の病歴がある。１４．スクリーニング時に、結核（ＴＢ）についての血液検査において結果が陽性である。１５．結核または全身性真菌疾患の病歴がある。１６．現在または最近（スクリーニングの過去２ヵ月以内）細菌感染症、原虫感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症を診断され；寄生虫感染症の疑いがあるまたは寄生虫感染のリスクが高い。１７．臨床的に有意な神経疾患、内分泌疾患、胃腸疾患、心血管疾患、血液病、肝疾患、免疫疾患、腎疾患、または任意の他の臓器系疾患（喘息または他の軽症のアレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎などとは別に）の病歴がある。無併発性の腎結石症（腎臓結石）の病歴を伴う患者は、治験担当医師の判断で本試験に登録することができる。１８．過去２ヵ月に大手術を受けていたまたは本試験または追跡調査期間中に外科手術が見込まれている。１９．治験担当医師および治療する医師の判断で、適切な追跡調査によって、スクリーニングの期間の間再発の証拠が明らかでなかった場合、基底細胞癌または子宮頸部上皮内癌を適切に治療した患者およびスクリーニング前の＞１０年間に治療が成功している他の悪性腫瘍を伴う患者を除く、がんの病歴。２０．治験担当医師の意見では、陽性の検査結果が、患者の現在の許可された医薬品に起因し得ない限り、スクリーニング中またはランダム化前に尿中薬物検査の結果が陽性である（例えば、アンフェタミン／メタンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート、およびコチニン）。２１．スクリーニング来診前の１年以内に、薬物またはアルコール乱用の履歴がある。２２．スクリーニング前の４８時間以内にアルコール摂取した。２３．本試験の飲酒量の制限に従おうとしない。本試験中、成人によるアルコールの使用は、１日当たり２杯以下に制限される（１杯は、レギュラービール１２オンス、ワイン５オンス、または８０プルーフ（アルコール度数４０度）の蒸留酒１．５オンスに相当する）。患者は、ＢＡＣを含む試験来診の４８時間以内に、飲酒量を控えなければならない。２４．本試験のカフェイン摂取量の制限に従おうとしない。患者は、すべての試験来診の８時間前にカフェインを控えなければならない。カフェイン除去した製品は、許可される。２５．法律的に承諾された年齢になっていないまたは精神的に無能力状態であるもしくは法的に資格を奪われている。２６．治験担当医師の意見では、本試験の結果を交絡させ得る、または、本試験の参加が患者へのさらなるリスクをもたらす可能性がある任意の病歴がある。２７．スクリーニング来診前の４週間以内に新たな日常的な運動または以前の日常的な運動への大きな変化がある。試験期間中同様のレベルの運動を維持しようとしないまたは試験期間中著しく激しい運動を控えようとしない患者を、除外する。２８．妊娠中である、または妊娠する予定がある、または授乳中である。２９．本試験中、第１の治療の開始前に、および最終投与の少なくとも４ヵ月後、非常に効果的な避妊を行おうとしない出産可能な性的に活発な女性である。非常に効果的な避妊手段には、スクリーニング前２ヵ月以上の月経周期の間排卵の抑制に関連する経口避妊薬（例えば、エストロゲン／プロゲステロンまたは高用量プロゲステロンを含有する避妊薬）の安定した使用；子宮内デバイス；子宮内ホルモン放出システム；両側卵管結紮（ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｔｕｂａｌ ｌｉｇａｔｉｏｎ）；パートナーの精管切除；およびまたは禁欲が含まれる。男性患者についての避妊は求めない。３０．ドキシサイクリンおよび／もしくはテトラサイクリンに対するまたは治験用製剤の構成成分のうちのいずれかに対する公知の感受性がある。
試験治療
パート１
ＲＥＧＮ３５００は、凍結乾燥した粉末として供給された。ＲＥＧＮ３５００に適合するプラセボ（ＲＥＧＮ３５００と釣り合う用量のプラセボ）を、ＲＥＧＮ３５００と同じ配合物であるが、タンパク質（すなわち、活性物質、抗ＩＬ－３３モノクローナル抗体）を加えずに、製造した。ＲＥＧＮ３５００またはＲＥＧＮ３５００と釣り合う用量のプラセボのバイアルは、注入前に滅菌水で再構成した。ＲＥＧＮ３５００およびＲＥＧＮ３５００と釣り合う用量のプラセボを、１日目に、治験担当医師、または他の資格のある試験担当者によりＩＶ投与した。
デュピルマブを、充填済みのシリンジ中に供給し、そのそれぞれは、治験薬の１５０ｍｇ／ｍＬ溶液（３００ｍｇ）のうち２ｍＬを送達することができる。デュピルマブに適合するプラセボ（デュピルマブと釣り合う用量のプラセボ）を、タンパク質を加えずに、デュピルマブと同じ配合物中で製造した。デュピルマブまたはデュピルマブと釣り合う用量のプラセボを、治験担当医師、または他の資格のある試験担当者により、１日目に２回の注射で（６００ｍｇ）および１５日目に１回の注射（３００ｍｇ）でＳＣ投与した。すべてのＳＣ注射は、腹部内であった。
患者を、ランダムに均等に割り付けて、次の治療レジメン：すなわち、ＲＥＧＮ３５００：１日目、ＲＥＧＮ３５００ ＩＶ １０ｍｇ／ｋｇ＋デュピルマブと釣り合う用量のプラセボＳＣを２回注射する；１５日目、デュピルマブと釣り合う用量のプラセボＳＣの１回注射；デュピルマブ：１日目、ＩＶ用のＲＥＧＮ３５００と釣り合う用量のプラセボ＋デュピルマブＳＣ３００ｍｇの２回注射（総負荷用量６００ｍｇ）；１５日目、デュピルマブＳＣ３００ｍｇの１回注射；ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ：１日目、ＲＥＧＮ３５００ ＩＶ１０ｍｇ／ｋｇ＋デュピルマブＳＣ３００ｍｇの２回注射（６００ｍｇ総負荷用量）；１５日目、デュピルマブＳＣ３００ｍｇ１回注射；およびプラセボ：１日目、ＲＥＧＮ３５００と釣り合う用量のプラセボＩＶ＋デュピルマブと釣り合う用量のプラセボＳＣを２回注射する；１５日目、デュピルマブと釣り合う用量のプラセボＳＣの１回注射のうちの１つで、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、またはプラセボを投与した。すべての患者に、最初にＩＶ注入を投与し、その後、ＳＣ注射を投与した。患者を、ＳＣ注射とＩＶ注入との間で最低でも１時間観察した。
パート２
プロピオン酸フルチカゾン（２５０μｇ／パフ）を、定量吸入器で供給し、１日目から４日目まで１日２回用量当たり５００μｇ（２５０μｇを２パフ）吸入することにより投与した。
治療の割付け
本試験のパート１において、ランダム化を別々の２つの相で行った。患者８名を、１：１：１：１にランダム化して、音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）／ウェブ自動応答システム（ＩＷＲＳ）により、指定された試験薬剤師（または資格のある被指名人）に提供される中央ランダム化スキームに従ってＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、またはプラセボを投与した。第１の患者８名が、試験来診２４日目（来診７回目）までに安全性評価を完了し、ＲＳＯＣが安全性データをレビューし、さらなる登録を承認した後、およそ２４名の別の患者を、１：１：１：１にランダム化して、第１の患者８名と同様に、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ、またはプラセボを投与することができる。
本試験のパート２において、およそ６名の患者を、登録し、プロピオン酸フルチカゾンにより非盲検で治療した。パート２を完了する患者は、少なくとも２１日の休薬期間の後、パート１に参加することができる。
パート１の場合、試験患者、治験責任医師、および試験施設担当者は、試験にわたって、すべてのランダム化割付けを盲検化されたままであった。Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ試験指導者、メディカルモニター、試験モニター、ならびに研究施設と定期的に連絡を取る、任意の他のＲｅｇｅｎｅｒｏｎおよび医薬品開発業務受託機関（ＣＲＯ）担当者は、すべての患者のランダム化割付けを盲検化されたままであった。
試験の遂行に関与しない選択された個人は、安全性レビューまたは他のデータの総説について必要に応じて、非盲検化したデータを利用することができる。
医薬品番号方式でコード化された盲検化した治験薬キットを用いた。盲検を維持するために、製品ロット番号が付いたこれらのコードを関連付けるリストは、試験遂行に関与する個人には利用できなかった。
抗薬物抗体および薬物濃度の結果をこれらの施設に伝えず、治験依頼者運営チームは、最終のデータベースロック後まで、患者の識別に関連する結果を利用させなかった。血清薬物濃度レベル、ＡＤＡ、およびバイオマーカーの決定を担う、生化学分析の分析者、生化学分析チーム代表者、および臨床薬理学代表者は、投薬情報が盲検化されなかった。
治療の実施手順およびアカウンタビリティー
本試験のパート１について、医薬品番号方式を用いて、盲検の治験用治験薬にラベルを付けた。製品ロット番号が付いた医薬品番号を関連付けるリストを、治験薬の包装への責任を負うグループ（または会社）により維持された。盲検を維持するために、これらのリストは、試験の遂行に関与する個人には利用できなかった。この自動化システムをやはり用いて、特に、有効期限（ＥＭＡ／ＩＮＳ／ＧＣＰ／６００７８８／２０１１、２０１３年１２月）の取扱いに重点を置いた、臨床試験における双方向応答技術（ＩＶＲＳ）の使用に関する、ＥＭＡリフレクションペーパーに従って、治験用治験薬の有効期間を管理した。デュピルマブの医薬品ラベルには、有効期限が含まれた。有効期限は、ＲＥＧＮ３５００についての医薬品ラベルに載せなかった。
パート２の場合、非盲検治験薬は、ラベルに製品ロット番号および有効期限を表示した。治験薬は、施設で２℃～８℃の温度で保管した。
ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、各治験薬のための釣り合う用量のプラセボは、本試験中一定の間隔でまたは必要に応じて、２℃～８℃の温度で治験担当医師または被指名人に発送された。本試験中特定の時点で（例えば、中間施設モニタリング来診）、治験施設での治験の終了手続き（ｓｉｔｅ ｃｌｏｓｅ－ｏｕｔ ｖｉｓｉｔ）で、ならびに施設モニターによる薬物処理（ｄｒｕｇ ｒｅｃｏｎｃｉｌｉａｔｉｏｎ）および文書化の後、すべての非盲検および盲検の治験薬は、破壊されるまたは治験依頼者または被指名人に返却された。
すべての薬物アカウンタビリティー記録は、最新にしておかなければならなかった。治験担当医師は、すべての非盲検および盲検の治験薬を説明することができなければならなかった。これらの記録は、日付、量、および各患者に分配した、（適用できる場合）各患者から返却された、および施設で処分されたまたは治験依頼者もしくは被指名人に返却された試験薬剤を含むべきである。すべてのアカウンタビリティー記録は、スポンサーおよび規制当局の査察官による査察に利用しなければならず；フォトコピーは、試験の終了時に治験依頼者に提供しなければならなかった。
すべての服薬遵守記録は、最新にしておかなければならず、治験依頼者による査察および規制当局の査察官に利用されなければならなかった。
併用医薬品および手順
インフォームドコンセントの時から治療期間の終了まで投与される任意の治療は、併用医薬品と考えられた。これには、試験前に開始したおよび試験中継続している医薬品が含まれた。任意の併用医薬品は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎメディカルモニターにより、レビューされ、承認されなければならなかった。各患者についての併用医薬品に関する情報を、スクリーニングから試験の終了まで記録した。
任意の新たな処方せん医薬品による治療の開始は、スクリーニングの時から試験来診の最終日まで、治験責任医師または被指名人およびメディカルモニターによって合意されない限り、禁止された。
さらに、適格基準ごとに、次の医薬品および手順は、本試験中禁止される。ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、テルブタリン、テオフィリン、β遮断薬、ジゴキシン、ＮＳＡＩＤ、ＭＡＯ阻害薬、または三環系抗うつ薬、ロフルミラスト、およびクロモグリク酸；生物学的療法（例えば、抗ＩｇＥ、抗ＩＬ－５）または免疫療法（皮下免疫療法（ＳＣＩＴ）、舌下免疫療法（ＳＬＩＴ）、または経口免疫療法（ＯＩＴ））；生（弱毒）ワクチンによる治療；経口および全身性コルチコステロイド；吸入または経鼻吸入コルチコステロイドによる治療；来診前の４週間以内の新たな日常的な運動の開始または以前の日常的な運動への大きな変化（患者は、試験期間中同様のレベルの運動を維持しようとしなければならないおよび試験期間中著しく激しい運動を控えようとしなければならない）；本試験中、成人によるアルコールの使用は、１日当たり２杯以下に制限され（１杯は、レギュラービール１２オンス、ワイン５オンス、または８０プルーフ（アルコール度数４０度）の蒸留酒１．５オンスに相当する）、患者は、スクリーニングの４８時間前におよびアレルゲン試験来診において飲酒量を控えなければならず；患者は、すべての試験来診の８時間前にカフェインを控えなければならなかった（カフェイン除去した製品は許可された）。
次の医薬品：短時間作用性β－アゴニスト；スクリーニング＞６ヵ月前に継続して投与している患者による甲状腺補充療法（ｔｈｙｒｏｉｄ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）；ビタミンおよびカルシウム補給剤；店頭販売の抗ヒスタミン薬およびうっ血除去薬；パラセタモール（パラセタモール投与に関連するすべてのガイダンスに従うようにおよび局所の最大限に認められた一日量を超えないように気をつけるべきである）；緩下薬；制酸薬；および熱殺菌されたワクチンは許可された。
試験手順
試験の適格性を決定するまたはベースライン母集団：人口統計、病歴、ＨＩＶ、肝炎および薬物スクリーニング、ＨＤＭ皮膚プリックテスト、およびメタコリン負荷を特徴付けるただ１つの目的のために、次の手順を行った。
安全性手順：患者の安全性を、患者により報告されたＡＥによりモニターするまたは治験担当医師によりおよび臨床検査によって（例えば、生化学、血液学、および尿検査）、バイタルサイン、および標準の１２－誘導ＥＣＧ自動読取りにより観察する。（もしある場合）臨床的に有意な異常を、回復するまでまたは臨床的に安定するまでモニターする。
バイタルサイン：温度、血圧、脈拍、および呼吸を含めた、バイタルサインを、表１および表２に従ってある時点の、安静の少なくとも５分後、投与前に収集する。
身体所見：身長および体重を含めた、徹底的なおよび完全な身体所見を、表１および表２に従って、ある時点で行う。患者の病歴により示される通り、存在し得る任意の異常を検査するおよび評価するように注意するべきである。
心電図：心電図は、採血を必要とする来診中、血液を採取する前に行うべきである。標準の１２－誘導ＥＣＧを、表１および表２に指定された時点で行う。心拍を、心室の速度から記録し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＲＲ、およびＱＴ間隔を記録する。ＥＣＧストリップまたは報告を、その発生源で保持する。ＥＣＧ手順の場合、１２－誘導ＥＣＧは、患者が少なくとも１０分間仰臥位になった後、系統的にデジタル化され記録される。電極を、試験にわたってＥＣＧ記録ごとに同じ場所に置く。各ＥＣＧは、同時に１２誘導の１０秒間の記録からなり、単一の１２誘導ＥＣＧ（２５ｍｍ／秒、１０ｍｍ／ｍＶ）を、日付、時間、患者のイニシャルおよび番号、研究医師のサイン、ならびに誘導ごとに少なくとも３つの複合を含めた、評価（ＨＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、ＲＲ、ＱＴ間隔、およびＱＴｃ）と共にプリントアウトする。読取りは、即時の安全性評価のために用いる。治験担当医師の医学的な意見およびＥＣＧ値を、ｅＣＲＦにおいて記録する。
ＨＤＭ皮膚プリックテスト：スクリーニング来診時、ＨＤＭアレルゲンを用いた、標準の皮膚プリックテストを行って、組み入れ基準を確認する。この後、希釈ＨＤＭ溶液を用いた、連続の皮膚プリックテストを行って、皮膚感受性を決定する。アレルゲン用量レジメンを決定して、スクリーニングＢＡＣ中に用いる上で、皮膚感受性を用いる。
メタコリン負荷：スクリーニング来診時、メタコリン負荷を行って、組み入れ基準を確認し、スクリーニングＢＡＣ中に用いたアレルゲン用量レジメンを決定する。メタコリン負荷を、２分間安静換気プロトコールを用いて、ＡＴＳ／ＥＲＳ（１９９９）ガイドライン（Ｃｒａｐｏ ＲＯら、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｔｅｓｔｉｎｇ－１９９９．Ｔｈｉｓ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｗａｓ ａｄｏｐｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＡＴＳ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｓ、Ｊｕｌｙ １９９９．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００年１月；１６１巻（１号）：３０９－２９頁）に従って行う。
臨床検査
血液学、化学、尿検査、および妊娠検査サンプルを、中央検査施設により分析した。血液サンプル採取についての詳細な指示は、試験施設に提供される検査室マニュアル中にある。
臨床検査用のサンプルは、表１に従って、来診時に収集される。検査には、次のものが含まれる。
血液化学
ナトリウム 総タンパク質、血清 総ビリルビン
カリウム クレアチニン 総コレステロール＊
塩化物 血中尿素窒素（ＢＵＮ） 中性脂肪
二酸化炭素 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ） 尿酸
カルシウム アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ） クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）
グルコース（空腹時） アルカリホスファターゼ イオン化カルシウム
アルブミン 乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）
＊（低密度リポタンパク質［ＬＤＬ］および高密度リポタンパク質［ＨＤＬ］）
血液学
ヘモグロビン 分画：
ヘマトクリット 好中球
赤血球（ＲＢＣ） リンパ球
白血球（ＷＢＣ） 単球
赤血球指数 好塩基球
血小板数 好酸球
尿検査
色 尿糖 ＲＢＣ
透明度 血液 ヒアリンおよび他の円柱
ｐＨ ビリルビン 細菌
比重 白血球エステラーゼ 上皮細胞
ケトン 亜硝酸塩 結晶
タンパク質 ＷＢＣ 酵母
他の臨床検査
患者を、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルについて検査し（閉経期の女性のみ）、表１および表２に示した各時点で、血清および尿の妊娠検査（女性のみ）を行った。サンプルを、血清／血漿ｓＳＴ２、および総ＩＬ－３３、カルシトニン、ＭＭＰ１２、ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、エオタキシン－３の評価のために採取した。ＨＩＶ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｂ、およびＨＣＶについての検査、ならびにＴＢについての血液検査を行った。さらに、尿サンプルを、薬物スクリーニングのために採取した。インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）、２５－ヒドロキシビタミンＤサンプルを、パート１（表１）で採取し、試験パート２で採取しなかった。
薬物動態および抗薬物抗体手順
薬物濃度についてのサンプルを、表１に示した時点で採取した。任意の未使用のサンプルは、探索的バイオマーカー研究について用いてもよい。
抗薬物抗体測定およびサンプル：ＡＤＡ評価についてのサンプルを、表１に示した時点で採取した。任意の探索的分析から得られた結果を、臨床試験報告から別々に報告した。ＡＤＡ分析用に収集した未使用のサンプルは、将来の生物医学的研究のために用いてもよい。
薬力学的手順：薬力学的手順には、ＢＡＣ、喀痰の誘導、喀痰ｍＲＮＡ中の遺伝子発現レベルの測定、ＦＥＶ１の臨床尺度、ＦｅＮＯ、および循環バイオマーカーの測定が含まれる。
気管支アレルゲン負荷：コッククロフトのアレルゲン算出（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔら、Ｔｈｅ ｌｉｎｋｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｓｋｉｎ ｔｅｓｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ、ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｌｌｅｒｇｅｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２００５年１月；６０巻（１号）：５６～５９頁）を利用する標準手順に従ってならびに表１および表２に指定されたスクリーニング来診時に初期相および遅延相応答の存在を確認するために本試験マニュアルに詳述する通り、ＨＤＭを用いたＢＡＣを行う。治療後ＢＡＣを、スクリーニングＢＡＣから算出した用量レジメンを利用して行う。ＥＡＲを、第１の１２０分（スクリーニング時の組み入れの場合３０分）以内にＦＥＶ１の最大の減少として測定する。ＬＡＲを、アレルゲン吸入の３～８時間後にＦＥＶ１の減少として測定する。
喀痰の誘導：喀痰の誘導を、表１および表２に従って、各時点で行う。高張食塩水（４．５％ＮａＣｌ）を、クリップで鼻を閉じたままで、口を通して５分間４周期で噴霧投与し、吸入する。肺活量測定を、安全性手順として誘導の各５分後におよそ７分行う。一部の患者が、喘鳴および呼吸困難を発生させるものの、一般に、喀痰の誘導は、十分な耐容性を示す。高張食塩水による喀痰の誘導により引き起こされた任意の気道狭窄は、吸入短時間作用性β２アゴニストによる治療により速やかに回復させることができる（Ｗｏｎｇら、Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｏｎｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｓｐｕｔｕｍ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｓｔｈｍａｔｉｃ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９７年．１５６巻：２９９～３０３頁）。
誘導された喀痰中の遺伝子発現レベルの測定：誘導された喀痰サンプルを、表１および表２に従って、各時点で採取する。喀痰を、ＲＮＡに加工し、遺伝子発現分析を、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＲＮＡｓｅｑまたはＮａｎｏｓｔｒｉｎｇを用いて行う。試験される遺伝子は、喘息（１型および２型炎症）の病態生理、迎撃、ならびにＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、および／またはＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの併用療法の作用機序に関連していると考えられるものである。１型炎症についての分子シグネチャーは、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＩＬ－８、ＭＰＯ、および好中球エラスターゼについての遺伝子を含むことができる。２型炎症についての分子シグネチャーは、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－９、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１３、およびＣＣＬ１１についての遺伝子を含むことができる。追加の潜在的に関連するまたは新規なバイオマーカーが本試験中に発見されることから、試験される遺伝子のリストは、変更することも拡大することもできる。
肺活量測定：臨床肺活量測定を、標準の肺活量計を用いて、米国胸部学会基準の許容性の品質管理の標準に従って行う（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｆｏｒｃｅ．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２００５年．２６巻：３１９～３３８頁）。本試験中（スクリーニングおよび治療、および治療後期間）、患者は、予定された試験来診のたびに、臨床肺活量（ＦＥＶ１）測定を行うことが求められる（表１および表２）。
呼気一酸化窒素：喘息患者におけるＦｅＮＯレベルの測定を、気道炎症のマーカーとして用いる。呼気一酸化窒素を、呼気凝縮液から分析する。患者を、少なくとも２時間硝酸塩が豊富な食品の飲食を控えるおよびＦｅＮＯ測定の少なくとも１時間前に任意の食物または飲料を控えるよう指導し、ＦｅＮＯ測定は、任意の肺活量測定の前に行われるべきである。本試験中（スクリーニング、治療、および治療後期間）、患者は、指定された通りＦｅＮＯ測定を行うことが求められる（表１および表２）。
循環バイオマーカー：循環バイオマーカーサンプルを、表１および表２に従って、各時点で収集する。バイオマーカー測定を、血清および血漿サンプル中で行って、病理生物学または関連する生理学的過程および病原プロセスにおける炎症性疾患のバイオマーカーに対する効果を決定する。試験されるバイオマーカーは、疾患の病態生理、迎撃、ＲＥＧＮ３５００（および／または併用療法）の作用機序およびあり得る毒性に関連していると考えられるものである。血液中の試験されるバイオマーカーは、それだけに限る必要はないが、ＩＬ－３３、可溶性ＳＴ２、カルシトニン、およびＭＭＰ１２を含むことができる。
将来の生物医学的研究：将来の生物医学的研究サンプル、ならびに未使用のＰＫおよびＡＤＡサンプルを、データベースロックの最終の日付の１５年後まで保管する。未使用のサンプルは、炎症性疾患に関する研究を含めて、将来の生物医学的研究のために利用することができる。１５年後、残っている任意のサンプルは、破壊される。
ゲノミクスサブスタディ － 任意選択：ゲノミクスサブスタディへの参加に同意している患者は、サンプルの採取前に別々のゲノミクスサブスタディＩＣＦに署名する必要がある。患者は、一次試験に登録するために、ゲノミクスサブスタディに参加する必要はない。ＤＮＡおよび全血ＲＮＡサンプルを、ゲノミクスサブスタディに包含する。ＤＮＡ抽出用のサンプルは、１日目／ベースライン（投与前）に採取するべきであるが、任意の試験来診で採取することができる。全血ＲＮＡ用のサンプルは、試験チャートで指定される通り、採取するべきである。ゲノミクスサブスタディ用のＤＮＡサンプルを、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）ガイドラインＥ１５により定義される通り、二重暗号化する。サブスタディサンプルを、データベースロックの最終の日付の１５年後まで保管し、研究目的のために用いてもよい。ゲノム解析の目的は、臨床またはバイオマーカー応答、他の臨床アウトカム尺度およびあり得るＡＥとのゲノムの関連を同定することである。さらに、ゲノムバリアントと、同様に他の疾患の予後または進行との間の関連もやはり研究することができる。これらのデータは、治験薬または疾患に関連するゲノムマーカーを同定するおよび検証するために、他の試験から収集されたデータと共に用いても組み合わせてもよい。分析は、候補遺伝子および周辺のゲノム領域の配列決定または一塩基遺伝子多型試験を含むことができる。全エクソーム配列決定、全ゲノム配列解析、ＤＮＡコピー数多型、およびトランスクリプトーム配列決定を含めた、他の方法はまた、利用することもできる。方法のリストを拡張して、試験の経過中またはサンプル保存期間中開発され得る新規の方法論を含むことができる。
エンドポイント：
喀痰ｍＲＮＡ尺度
誘導された喀痰サンプルは、気道炎症を評価するために、喘息の臨床試験に用いられてきた。喘息患者から得られた喀痰を正常な対照から得られた喀痰と比較する試験では、タンパク質および／またはＲＮＡによる、ＩＬ－３３およびＳＴ２（Ｈａｍｚａｏｕｉら、Ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＩＬ－３３ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ＳＴ２ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｓｔｈｍａｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｊ Ａｓｔｈｍａ．２０１３年．５０巻：８０３～８０９頁およびＳａｌｔｅｒら、ＩＬ－２５ ａｎｄ ＩＬ－３３ ｉｎｄｕｃｅ Ｔｙｐｅ ２ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｂａｓｏｐｈｉｌｓ ｆｒｏｍ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１６年．１７巻：５頁）、エオタキシン、ＴＡＲＣ（Ｈｅｉｊｉｎｋら、ＥＥｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ａｌｌｅｒｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａｓｔｈｍａ．Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８年．１４５巻：１１１～１２１頁およびＳｅｋｉｙａら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａ ＴＨ２－ｔｙｐｅ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）ｉｎ ｓｅｒｕｍ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２００２年．５７巻：１７３～１７７頁）、ならびにＩＬ－５およびＩＬ－１３（Ｐａｒｋら、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１３ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－５ ｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ．Ｃｈｅｓｔ．２００５年．１２８巻：１９２１～１９２７頁およびＰｅｔｅｒｓ、Ｍ．Ｃ．、Ｚ．Ｋ．Ｍｅｋｏｎｎｅｎ、Ｓ．Ｙｕａｎ、Ｎ．Ｒ．Ｂｈａｋｔａ、Ｐ．Ｇ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ、ａｎｄ Ｊ．Ｖ．Ｆａｈｙ．Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｃｅｌｌｓ ｃａｎ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ＴＨ２－ｈｉｇｈ ａｎｄ ＴＨ２－ｌｏｗ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ａｓｔｈｍａ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４年．１３３巻：３８８～３９４頁）の濃度の上昇が判明した。喀痰サイトカイン、例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３は、上昇し、喘息症状の存在および重症度に関連する（Ｔｒｕｙｅｎら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｈ１／Ｔｈ２ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍＲＮＡ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｏｒａｘ．２００６年．６１巻：２０２～２０８頁）。
以前の試験では、軽症の喘息患者におけるＢＡＣは、肺において、２型サイトカイン、例えば、ＩＬ－１３およびＩＬ－５のレベルが、およそ１０Ｘまで急性的に増加した。吸入コルチコステロイドによる治療によって、タンパク質および２型サイトカインのｍＲＮＡレベルのこのＢＡＣによって媒介されるアップレギュレーションが有意に抑制された（Ｚｕｉｋｅｒら、Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＴＨ２ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｈａｌｅｄ ａｌｌｅｒｇｅｎ．Ｅｕｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１５年．２巻およびＺｕｉｋｅｒら、Ｓｐｕｔｕｍ ＲＮＡ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ．Ｅｕｒ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１６年．３巻：３１３２４）。
本試験におけるエンドポイントを、ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、およびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの併用治療の、２型炎症性遺伝子発現に対する効果を調査するために設計した。さらに、喀痰ｍＲＮＡ測定を分析して、１型および２型炎症に関与する遺伝子および細胞含有量の変化を反映する遺伝子を含む、より広い遺伝子発現プロフィールを評価した。
喀痰サイトカインおよびケモカイン
以前の試験では、サイトカインおよびケモカインが、ＢＡＣ後に誘導される喀痰中で測定することができるということが示されている。以前の試験に見られる変化の効果サイズでは、ｍＲＮＡ遺伝子シグネチャーの測定が、タンパク質シグネチャーの測定より優れていることがあるということを示しているが、本試験は、探索的エンドポイントとしてサイトカインおよびケモカインタンパク質の評価のためのサンプルを採取した。ＩＬ－１３、ＩＬ－５、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、ＴＡＲＣ、肺および活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ならびにエオタキシン－３を含めた、ＩＬ－３３およびＩＬ４Ｒ経路に関連するサイトカインおよびケモカインは、ＢＡＣ後に上昇することが予想された。サイトカインおよびケモカインのこの増加は、ＲＥＧＮ３５００および／またはデュピルマブによる治療によって鈍らされると予想された。
気管支アレルゲン負荷後の初期相および遅延相のＦＥＶ１の減少
ＢＡＣ後の肺機能の変化は、吸入コルチコステロイドの効果を評価するほとんどのアレルゲン負荷試験用の標準的なエンドポイントであった。感作された患者において、アレルゲン吸入によって、早期アレルゲン応答（ＥＡＲ）とも称される曝露後０～２時間以内の気管支収縮を特徴とする急性期応答がもたらされた。このＥＡＲは、主として、前もって形成された肥満細胞メディエーターの放出を表すことが考えられ、通常、ステロイドに対して反応しなかった。早期アレルゲン応答は、しばしば、その後、曝露のおよそ３～８時間後に起こる後期アレルゲン応答（ＬＡＲ）が続いた。このＬＡＲは、成人の喘息患者の５０％～６０％に見られるが、本試験においてすべての患者のエントリーに必要であった。ＬＡＲは、炎症細胞の初期の流入と同時発生し、一般に、ステロイドに対して反応した。
クロスオーバー試験デザインを１２名の患者で実施した場合、これらのＦＥＶ１エンドポイントの再現性は、＞９０％の力を有する、ＥＡＲおよび／またはＬＡＲのおよそ５０％の減弱を実証するのに十分であることが報告された。この並行デザイン試験の場合、ゴールは、最終的にＦＥＶ１の変化をもたらす炎症刺激の変化を反映する、喀痰遺伝子シグネチャーの変化を評価することであった。
呼気一酸化窒素尺度
ＢＡＣにおいて、喀痰中好酸球数は、遅延相応答を示す喘息患者において増加することが示されている。喀痰中好酸球数およびＦｅＮＯの関連が報告されているが、ＦｅＮＯは、好酸球特異的マーカーでなく、非好酸球性炎症において存在し得る（Ｈａｌｄａｒら、Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ ａｎｄ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ａｓｔｈｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９年．３６０巻：９７３～９８４頁）。１型および２型遺伝子のｍＲＮＡレベルの変化により評価された通り、ベースライン時のＦｅＮＯレベルとＲＥＧＮ３５００および／またはデュピルマブ応答との間の強い相関は、将来の試験のために、反応する患者についてのＰＤバイオマーカーとして、相対的に単純かつ安価な尺度である、ＦｅＮＯの有用性を裏付けている。
統計解析
本試験は、従来より、ＢＡＣ試験の主要エンドポイント（通常、治療群当たりおよそ２０名の患者）である、ＬＡＲの変化でなく、主要エンドポイントとして、（プラセボに対してというよりもむしろ）積極的治療の場合の喀痰ＩＬ－１３、ＩＬ－５およびＳＴ２ ｍＲＮＡの抑制に牽引された。治療群当たり６名の患者によって、両側の有意水準０．０５で＞９９％の力が示され、吸入コルチコステロイドで観察された変化（プラセボに対する治療間差に基づいて、観察された最大効果サイズ３．７）に相当するＩＬ－５およびＩＬ－１３遺伝子発現レベルの変化が検出された。喀痰サンプルがＢＡＣ後に生成され、ｍＲＮＡ尺度に適切であることを保証するために、治療群当たりおよそ８名の患者を、本試験のパート１に登録してもよい。
効能エンドポイントを、最大解析対象集団（ＦＡＳ）を用いて分析した。本試験のパート１について、ＦＡＳは、すべてのランダム化された患者を含み、割り付けられた治療（ランダム化した場合）に基づいた。
安全性解析対象集団：安全性解析対象集団（ＳＡＦ）には、試験薬剤の少なくとも１回用量を投与された、すべてのランダム化された患者が含まれた。治療した場合、患者を分析した。すべての安全性解析を、ＳＡＦに基づいてまとめて示す。
薬物動態解析対象集団：ＰＫ解析対象集団には、任意の治験薬を投与されたおよび治験薬を投与後、少なくとも１回の、投与後の欠測しなかったＰＫ結果があった、すべての治療された患者を含めた。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）解析対象集団：ＡＤＡ母集団には、任意の治験薬を投与された、および治験薬の第１の投与後、少なくとも１回の欠測しなかったＡＤＡ結果があった、すべての治療された患者を含めた。
統計的方法
連続変数については、記述統計には、次の情報を含める、すなわち、算出において反映された患者の数（ｎ）、平均値、中央値、標準偏差、Ｑ１、Ｑ３、最小値、および最大値であった。カテゴリカルデータまたは順位データについては、頻度および百分率を、カテゴリごとに示した。
患者の内訳について、次のものが示される：スクリーニングされた患者の総数：標的適応症（ｔａｒｇｅｔ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）に関して組み入れ基準を満たし、ＩＣＦに署名した患者；ランダム化した患者の総数：ランダム化番号を受けた患者；各解析対象集団中の患者の総数；本試験を中止した患者の総数、および中止の理由；治療されたが、ランダム化されなかった患者、ランダム化されたが治療されなかった患者、およびランダム化した場合、ランダム化されたが治療されなかった患者のリスト；ならびに中止の理由に伴い、治療を途中で中止した患者のリスト。
人口統計およびベースラインの特徴を、治療群によりおよび組み合わせたすべての患者により記述的にまとめて示す。
効能に関する主解析：本試験における個別の患者ごとに、ＨＤＭを用いたＢＡＣは、スクリーニング時および２９日目に行った。ＢＡＣ前の値からの誘導ＩＬ－１３ｍＲＮＡの倍の変化を、負荷の８時間および２４時間後に得た（スクリーニング時および２９日目）。スクリーニング時のＢＡＣ前の値からの倍の変化と２９日目のＢＡＣ前の値からの倍の変化の間の差（８時間および２４時間）を、患者ごとにコンピュータで算出した。スクリーニングと２９日目の来診との間のベースラインからのこれらの倍の変化を、ＲＥＧＮ３５００群、デュピルマブ群、ＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの組合せ群、およびプラセボ群との間で比較した。さらに、ＲＥＧＮ３５００のより広い２型アレルゲンシグネチャーに対する効果を評価した。ｍＲＮＡ発現レベルの倍の変化の差を、共分散分析モデル（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて別々に分析した。記述統計を、治療およびｍＲＮＡレベルにおける時点およびベースラインからの倍の変化によりやはり示す。
効能に関する副次解析：遺伝子発現に基づいたエンドポイントについて、連続的な効能の変数は、主解析と同じ解析方法を用いた。ＲＥＧＮ３５００の薬物動態パラメーターを、算術平均、ＳＤ、変動係数（ＣＶ（％））、最小値、Ｑ１、中央値、Ｑ３、最大値および観察数によりまとめて示す。
安全性解析：治療コンプライアンス／投与およびすべての臨床での安全性に関する変数を、ＳＡＦを用いて分析した。安全性解析は、ＳＡＦに基づいた。これには、ＴＥＡＥの報告および他の安全性情報（すなわち、臨床検査値の評価、バイタルサイン、および１２－誘導ＥＣＧの結果）が含まれる。安全性の結果の要約を、治療群ごとに示した。安全性に関する変数については、３段階の観察期間を定義した、すなわち、治療前期間を、治験薬の第１の投与前にＩＣＦに署名してからの期間と定義した。治療期間を、治験薬第１の投与から治験薬の最終投与＋７日までの日と定義した。治療後期間を、治験薬の最終投与＋７日後の期間と定義した。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を、ベースライン時に存在しないまたは治療進行中の期間（ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄ）の間既存の状態の悪化を示すものと定義した。
バイタルサイン：バイタルサイン（温度、脈拍、血圧、および呼吸速度）を、ベースラインおよび記述統計を用いたベースラインからそれぞれ予定された評価時期までの変化によりまとめて示す。
臨床検査：臨床検査結果を、ベースラインおよび記述統計を用いたベースラインからそれぞれ予定された評価時期までの変化によりまとめて示す。任意のランダム化後の時点の臨床的に重要な検査異常値（ＰＣＳＶ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｖａｌｕｅ）を有する患者の数および百分率を、臨床検査ごとにまとめて示す。ベースライン正常／異常に基づいた移行表ならびに他の表形式の方法および図式解法を用いて、目的とする臨床検査についての結果を示すことができる。
治療曝露：本試験中の曝露の期間を、治療群（統合したプラセボ）により示し、（最終の治験薬注射の日付－第１の薬物の注射の日付）＋７として算出した。ランダム化したおよび二重盲検治験薬に曝露された患者の数（％）を、各治療群についての特定の期間により示した。さらに、本試験中の曝露の期間を、患者の数、平均値、ＳＤ、最小値、Ｑ１、中央値、Ｑ３、および最大値を用いて、治療群ごとにまとめて示す。
治療コンプライアンス：プロトコールによって定義された治験用製品によるコンプライアンスを、次の通り算出した：治療コンプライアンス＝（曝露期間中の治験用製品の注射の数）／（曝露期間中の計画された治験用製品の注射の数）×１００％。治療コンプライアンスを、本試験のパート１における治療群ごとの特定の範囲により提示した。
薬物濃度データの分析：各試料採取期間における薬物および総標的濃度を、記述統計を用いてまとめて示す。薬物および総標的濃度の要約を、名目の時点（すなわち、プロトコールで指定された時点）により示す。ＲＥＧＮ３５００および総ＩＬ－３３の濃度のプロットを、経時的に示す（線形およびログスケール）。このスケールが線形であるとき、定量化の下限以下（ＬＬＯＱ）の濃度を、０に設定した。ログスケールされた図において、ＬＬＯＱ以下の濃度を、ＬＬＯＱ／２として補完した。
抗薬物抗体データの分析：ＲＥＧＮ３５００および／またはデュピルマブについてのＡＤＡアッセイにおける陽性応答の発生率を、群ごとに、絶対的な出現（ｎ）および患者のパーセント（％）として評価した。すべてのＡＤＡ力価レベルのリストを、ＲＥＧＮ３５００および／またはデュピルマブについてのＡＤＡアッセイにおいて有益な患者について提供した。機能的なＲＥＧＮ３５００の濃度のプロットは、検査することができ、個々の濃度－時間プロフィールに対するＡＤＡの潜在的な影響は、評価することができる。ＲＥＧＮ３５００および／またはデュピルマブについてのＡＤＡの、安全性および効能に対する潜在的な影響の評価は、探索することができる。
薬力学的なおよびバイオマーカーのデータの分析：ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００＋デュピルマブの、喀痰遺伝子発現（ｍＲＮＡ）結果に対する薬力学的効果を、ハウスキーピング遺伝子発現に正常化されたサイトカイン遺伝子発現の平均のｌｏｇ２の倍の変化（ＦＣＨ）値（ＳＤ、Ｑ１、Ｑ２、ＳＥＭ、最小値、最大値および観察数）としてまとめて示す。遺伝子発現の変化を、アレルゲン吸入誘導後の変化ならびに治療前ベースラインからの経時的変化として評価した。４週目および８週目のアレルゲン吸入負荷後のサイトカイン遺伝子発現の増加を、投与前レベルと比較して、プラセボに対するＲＥＧＮ３５００、デュピルマブ、またはＲＥＧＮ３５００およびデュピルマブの組合せの潜在的な軽減効果を調査した。ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００およびデュピルマブの組合せの、ＦＥＶ１に対する薬力学的効果を、２９日目に、測定する値（ＳＤ、Ｑ１、Ｑ３、ＳＥＭ、最小値、平均値、中央値、最大値、および観察数）、ベースラインからの百分率変化（ＳＤ、Ｑ１、Ｑ３、ＳＥＭ、最小値、平均値、中央値、最大値、および観察数）としてまとめて示す（臨床ＦＥＶ１）。ＲＥＧＮ３５００、デュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００およびデュピルマブの組合せの薬力学的パラメーター（循環マーカーおよびＦｅＮＯ）を、測定する値（ＳＤ、Ｑ１、Ｑ３、ＳＥＭ、最小値、平均値、中央値、最大値、および観察数）、ベースラインからの変化（ＳＤ、Ｑ１、Ｑ３、ＳＥＭ、最小値、平均値、中央値、最大値、および観察数）ならびにベースラインからの百分率変化（ＳＤ、Ｑ１、Ｑ３、ＳＥＭ、最小値、平均値、中央値、最大値、および観察数）によりまとめて示す。ＩＬ－３３のベースライン濃度と他のベースラインバイオマーカー（カルシトニン、ｓＳＴ２、およびＭＭＰ１２、ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、エオタキシン－３およびＦｅＮＯ）との間の相関分析を行った。ピアソンまたはスピアマン相関を用いた散布図を、相関分析ごとに示した。
追加の統計データ取扱い規約：ベースラインの定義。別段規定がない限り、すべての測定についてのベースライン評価は、治験薬の投与前に行われる最新の利用可能な妥当な測定である。大部分の変数の場合、１日目の手順および評価は、ベースラインであると考えられる。
欠測データを取り扱うための通則：以下に別段規定がない限り、欠測サンプリングまたは濃度値は、補完しないが、誘導ＰＫパラメーターの算出における欠測を残す。実際の試料採取期間が欠測であるが、妥当な濃度値が測定されている場合、予定されたプロトコール時間は、誘導ＰＫパラメーターの算出のために用いてもよい。ＳＣ投与による投与前欠測値を、ＰＫ算出のために０に設定する。ＡＥまたは併用医薬品の開始日が不完全または欠測である場合、不完全な日付（例えば、月および年）によって、その事象が治療前に開始したことが明確に示される場合を除いて、試験薬剤の摂取中または摂取後に起こったと仮定される。部分的な日付が、試験薬剤の摂取の日付の同じ月または年を示す場合、試験薬剤の摂取日による開始日を、補完し；そうでない場合、初日または最初の月による欠測日または月を補完する。欠測検査値、ＥＣＧデータ、バイタルサインデータ、または身体所見データについての補完をしない。プロトコールの許容できるウインドウを除いて受ける評価を、治験担当医師により記録されるＣＲＦ評価に従って示す。臨時の評価（プロトコールにない臨床来診に関連するまたはＡＥを調査するもしくは管理する経過中に得られた検査値またはバイタルサイン）を、リストに含めるが、要約には含めない。２つ以上の臨床検査値が、所与の来診のために利用可能である場合、最初の観察を要約において用い、すべての観察をリストに示す。
結果
ＲＥＧＮ３５００およびデュピルマブ単独療法による治療は、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、およびＳＩＧＬＥＣ８を含めた、アレルゲン誘導好酸球性シグネチャーおよびより広い２型炎症性シグネチャーを有意に抑制した。ＲＥＧＮ３５００により抑制された遺伝子の多くは、動力学が異なるにもかかわらず、デュピルマブによりやはり抑制された。いくつかの遺伝子は、２つの分子が、オーバーラップおよび異なる経路を調節することを示唆するアームのうちの１つのみで抑制された。２つの分子の組合せによって、単独療法で観察されたものと類似の２型炎症が抑制された。
図５は、ＲＥＧＮ３５００による治療が、肺炎症の慢性チリダニ（ＨＤＭ）モデルにおいて炎症を減少させることを示すデータを提示する。ＲＥＧＮ３５００による治療によって、炎症促進性サイトカインおよびケモカインが抑制された。これらの結果は、抗ＩＬ－３３治療を用いたおよび用いない、ＨＤＭモデルにおける肺好酸球および肺好中球のレベルを示すデータに基づいている。提示されたデータには、ｈＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１ｂ、ＴＮＦα、ＩＦＮｇ、ＧＲＯａ、およびＭＣＰ－１のレベルを示す肺のサイトカインパネルのヒートマップが含まれる。肺胞ＳＭＡ試験をやはり行った。
喀痰中の気管支アレルゲン負荷分子シグネチャーの分析は、図８に示され、図８は、アレルゲン負荷前、アレルゲン負荷の８時間後、およびアレルゲン負荷の２４時間後の２型炎症に関連する様々なシグネチャー遺伝子の発現を示す。スクリーニング時に気管支アレルゲン負荷によって誘導される上位遺伝子は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－９、ＩＬ１ＲＬ１（ＩＬ－３３受容体）、Ｅｏｔ－３（ＣＣＬ２６）、ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）、およびＦＣＥＲ２を含めた、２型炎症を強化した。
アレルゲン負荷により誘導された様々な遺伝子のＲＥＧＮ３５００による抑制の分析は、図９に示され、図９は、気管支アレルゲン負荷において誘導された２型炎症性サイトカインおよびケモカインの様々な遺伝子が、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、Ｅｏｔ－３（ＣＣＬ２６）、およびＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）を含めた、ＲＥＧＮ３５００により抑制されたことを示す。ＲＥＧＮ３５００により抑制されたおよび気管支アレルゲン負荷により誘導された、他の遺伝子には、ＣＣＬ１（活性化Ｔｈ２型およびＴｒｅｇ細胞を誘引するＣＣＲ８のためのリガンド）、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、およびＣＣＬ１７が含まれた。
喀痰中好酸球数に対する治療効果を評価するために利用した遺伝子シグネチャーを、図１０に示す。一組の１０個の遺伝子は、アレルゲン負荷前および負荷後で喀痰中の好酸球数への相関が高いことを示した。これらの遺伝子には、ＡＤＡＲＢ１、ＡＳＢ２、ＣＬＣ、ＧＬＯＤ５、ＨＤＣ、ＩＬ１ＲＬ１、ＰＴＰＮ７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＳＹＮＥ１、およびＶＳＴＭ１が含まれた。これらの遺伝子は、好酸球に排他的でなく、例えば、ＳＩＧＬＥＣ８は、好酸球、好塩基球、および肥満細胞中で発現され；ＨＤＣは、肥満細胞中で発現され；ＶＳＴＭ１は、骨髄系細胞中で発現される。
図１１は、ＲＥＧＮ３５００治療によって、喀痰中の好酸球シグネチャー遺伝子が抑制されたことを示す。データは、ＡＤＡＲＢ１、ＡＳＢ２、ＣＬＣ、ＨＤＣ、ＩＬ１ＲＬ１、ＰＴＰＮ７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＳＹＮＥ１、およびＶＳＴＭ１を提示する。抗－ＩＬ－３３（ＲＥＧＮ３５００）治療によって媒介される効果は、好中球シグネチャー遺伝子に関して注目するべき点がなかった。
図１２は、ＲＥＧＮ３５００治療によって、喀痰中の２型炎症性シグネチャー遺伝子が抑制されたことを示す。データは、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１１、ＰＯＳＴＮ、ＩＬ－５、およびＩＬ－９を示す。図１２はまた、１型炎症性シグネチャー遺伝子が、アレルゲン負荷により誘導されなかったことも示す。
まとめると、図８～１２のデータでは、血中好酸球の減少は、抗ＩＬ－３３のある一定の薬力学的効果であったことを示した。好中球中の抗ＩＬ－３３によって媒介される減少は、観察されなかった。さらに、他の循環２型炎症性メディエーター中の抗ＩＬ－３３によって媒介される減少は、観察されなかった。
図１４は、デュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００が、気管支アレルゲン負荷後に好酸球遺伝子シグネチャースコアを低下させることが可能であったということを示す。デュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の併用治療は、気管支アレルゲン負荷後に好酸球遺伝子シグネチャースコアを低下させる上で最も有効な治療であった。図１４は、治療アームにわたって好酸球遺伝子シグネチャースコアを示す。これらのアームには、プラセボ、フルチカゾン、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００、ならびにデュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の併用療法が含まれる。結果は、気管支アレルゲン負荷前および負荷後を示す。
図１５は、フルチカゾン治療アームよりＲＥＧＮ３５００治療アームにおいて、２型シグネチャースコアの低下が低いことを示す。図１５は、治療アームにわたって２型シグネチャースコアを示す。これらのアームには、プラセボ、フルチカゾン、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００、ならびにデュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の併用療法が含まれる。結果は、気管支アレルゲン負荷前および負荷後を示す。
図１６は、気管支アレルゲン負荷の８および２４時間後に、様々な治療アームにより影響される遺伝子示すデータを提示する。図１６は、プラセボ、フルチカゾン、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００、ならびにデュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の併用療法により生じた遺伝子を示す。結果は、スクリーニング時および治療時に提示され、これは、気管支アレルゲン負荷後に起こる。試験された遺伝子には、上から下に、ＢＣ０４２３８５、ＡＢ２０９３１５、ＬＯＣ１００６０７１１７、ＢＣ０３５０８４、ＬＯＣ１４５４７４、ＡＸ７４７８５３、ＴＩＭＰ１、ＮＴ５ＤＣ２、ＬＯＣ５４１４７１、ＡＲＥＧ、ＰＴＰＮ７、ＲＵＮＤＣ３、ＸＸＹＬＴ１、ＦＡＭ１５９Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＴＥＳＣ、ＩＴＧＢ２－ＡＳ１、Ｄ０５７４７２１、ＣＬＤＮ９、ＬＯＣ１００１３２０５２、ＡＧＡＰ７、ＮＢＥＡＬ２、ＮＴＮＧ２、ＦＬＪ４５４４５、ＫＣＮＨ３、ＰＯＵ５１Ｐ３、ＯＵＧ１、ＫＩＦ２１Ｂ、ＨＳＰＡ７、ＧＡＰＴ、ＢＸ６４８５Ｑ２、ＰＲＲ５２、Ｐ１Ｋ３Ｒ６、ＬＴＣ４Ｓ、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＤＬＧＡＰ３、ＶＤＲ、ＤＫＦＺｐ６８６Ｍ１１２１５、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＢＣ０１６３６１、ＢＣ０５２７６９、およびＲＨＯＨが含まれる。
図１７は、上から下に、２４時間で気管支アレルゲン負荷により誘導されたおよびＲＥＧＮ３５００により抑制された上位遺伝子が、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＴＧＤＳ、およびＲＤ３であったことを示す。図１７は、プラセボ、フルチカゾン、デュピルマブ、ＲＥＧＮ３５００、ならびにデュピルマブおよびＲＥＧＮ３５００の併用療法により生じた遺伝子を示す。結果は、スクリーニング時および治療時に提示され、これは、気管支アレルゲン負荷後に起こる。

Claims (95)

  1. それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  2. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  6. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、約６００ｍｇまたは約３００ｍｇの初回量で皮下投与される、請求項１～３または５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、１回またはそれ以上の第２の用量約３００ｍｇで皮下投与される、請求項１～３、５または６のいずれか１項に記載の方法。
  8. それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、インターロイキン－４Ｒ（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  9. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む、請求項８または９に記載の方法。
  11. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で投与される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量約６００ｍｇで投与される、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、１回またはそれ以上の第２の用量約３００ｍｇで投与される、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、１週間に１回（ｑ１ｗ）、隔週に（ｑ２ｗ）、３週間に１回（ｑ３ｗ）、または４週間に１回（ｑ４ｗ）投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、隔週に（ｑ２ｗ）投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される、請求項１～３および５～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペン型送達デバイスを用いて、皮下投与される、請求項１～３および５～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、
    インターロイキン－４Ｒ（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントの初回量約６００ｍｇ；ならびに
    抗体またはその抗原結合フラグメントの１回もしくはそれ以上のその後の用量約３００ｍｇ
    を、対象に投与する工程を含む前記方法。
  19. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、
    インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第１の抗体またはその抗原結合フラグメント；ならびに
    インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第２の抗体またはその抗原結合フラグメント
    を、対象に投与する工程を含む前記方法。
  21. 第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で投与される、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量約６００ｍｇで投与される、請求項２０～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗体またはその抗原結合フラグメントの１回またはそれ以上のその後の用量約３００ｍｇで投与される、請求項２０～２５のいずれか１項に記載の方法。
  28. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１週間に１回（ｑ１ｗ）、隔週に（ｑ２ｗ）、３週間に１回（ｑ３ｗ）、または４週間に１回（ｑ４ｗ）投与される、請求項２０～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、隔週に（ｑ２ｗ）投与される、請求項２０～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される、請求項２０～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 第２の抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペン型送達デバイスを用いて、皮下投与される、請求項２０～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で皮下投与される、請求項２０～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、約６００ｍｇまたは約３００ｍｇの初回量で皮下投与される、請求項２０～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１回またはそれ以上の第２の用量約３００ｍｇで皮下投与される、請求項２０～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 第１の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、請求項２０～３０のいずれか１項に記載の方法。
  36. それを必要とする対象においてアレルギー性喘息を治療するための方法であって、
    インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第１の抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
    単一用量１０ｍｇ／ｋｇで投与される、第１の抗体またはその抗原結合フラグメント；ならびに
    インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む第２の抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
    初回量６００ｍｇおよび１回またはそれ以上のその後の用量約３００ｍｇで投与される、第２の抗体またはその抗原－結合フラグメント
    を、対象に投与する工程を含む前記方法。
  37. アレルギー性喘息は、軽症のアレルギー性喘息である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. アレルギー性喘息は、軽症の持続型アレルギー性喘息である、請求項３７に記載の方法。
  39. 対象は、チリダニアレルゲン（ＨＤＭ）にアレルギーがある、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 対象は、非喫煙者である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 対象は、臨床的に安定しており、喘息症状をコントロールするのに必要な場合につき、吸入短時間作用性β２アゴニスト（ＳＡＢＡ）の使用を要する、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）は、対象において減少される、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 咳、喘鳴からなる群から選択される喘息症状、および吸入短時間作用性β２アゴニストの使用は、対象において減少される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. １つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターは、対象において改善される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 喘息関連パラメーターは、一秒量（ＦＥＶ１）、最大呼気流量（ＰＥＦ）、努力性肺活量（ＦＶＣ）、強制呼気速度（ＦＥＦ）２５％～７５％、および対象における吸入短時間作用性β２アゴニストの使用の回数または投与量の減少からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. 気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１は、対象において改善される、請求項４５に記載の方法。
  47. 血中好酸球レベルは、対象において減少される、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 喘息コントロール質問表５つの質問バージョン（ＡＣＱ－５）スコアおよび標準化された活動を伴う喘息の生活の質質問表（ＡＱＬＱ）スコアのうちの１つまたは両方は、対象において改善される、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 対象におけるＳＡＢＡの使用の回数または投与量は、対象において減少される、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 気管支アレルゲン負荷（ＢＡＣ）誘導肺炎症は、対象において減少される、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. ２型サイトカインレベルは、対象において減少される、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. ２型サイトカインは、ＩＬ－１３およびＩＬ－５のうちの１つまたは両方である、請求項５１に記載の方法。
  53. サイトカインレベルまたはケモカインレベルは、対象において低下し、サイトカインまたはケモカインが、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、肺および活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７、およびエオタキシン－３からなる群から選択される、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 早期アレルゲン応答（ＥＡＲ）または後期アレルゲン応答（ＬＡＲ）は、対象において減少される、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. ＦＥＶ１は、対象において、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％まで改善される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. ＦｅＮＯレベルは、対象において減少される、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニン、またはマトリックスメタロプロテアーゼ－１２（ＭＭＰ１２）の血清レベルは、対象において減少する、請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、またはＳＩＧＬＥＣ８の血清レベルは、対象において減少する、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１３、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、ＰＴＧＤＳ、またはＲＤ３の血清レベルは、対象において減少する、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. アレルギー性喘息を有する対象においてサイトカインレベルまたはケモカインレベルを減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  61. サイトカインは、ＩＬ－１３およびＩＬ－５のうちの１つまたは両方である、請求項６０に記載の方法。
  62. サイトカインまたはケモカインは、ＴＮＦα、ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７およびエオタキシン－３からなる群から選択される、請求項６０または６１に記載の方法。
  63. ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニンまたはＭＭＰ１２の血清レベルは、対象において減少する、請求項６０～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、またはＳＩＧＬＥＣ８の血清レベルは、対象において減少する、請求項６０～６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. アレルギー性喘息を有する対象において１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  66. １種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、ＢＣ０４２３８５、ＡＢ２０９３１５、ＬＯＣ１００６０７１１７、ＢＣ０３５０８４、ＬＯＣ１４５４７４、ＡＸ７４７８５３、ＴＩＭＰ１、ＮＴ５ＤＣ２、ＬＯＣ５４１４７１、ＡＲＥＧ、ＰＴＰＮ７、ＲＵＮＤＣ３、ＸＸＹＬＴ１、ＦＡＭ１５９Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＴＥＳＣ、ＩＴＧＢ２－ＡＳ１、Ｄ０５７４７２１、ＣＬＤＮ９、ＬＯＣ１００１３２０５２、ＡＧＡＰ７、ＮＢＥＡＬ２、ＮＴＮＧ２、ＦＬＪ４５４４５、ＫＣＮＨ３、ＰＯＵ５１Ｐ３、ＯＵＧ１、ＫＩＦ２１Ｂ、ＨＳＰＡ７、ＧＡＰＴ、ＢＸ６４８５Ｑ２、ＰＲＲ５２、Ｐ１Ｋ３Ｒ６、ＬＴＣ４Ｓ、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＤＬＧＡＰ３、ＶＤＲ、ＤＫＦＺｐ６８６Ｍ１１２１５、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＢＣ０１６３６１、ＢＣ０５２７６９、およびＲＨＯＨからなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
  67. １種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＴＧＤＳおよびＲＤ３からなる群から選択される、請求項６５または６６に記載の方法。
  68. アレルギー性喘息を有する対象において、２型炎症性サイトカインおよび２型ケモカインシグネチャー遺伝子の任意の組合せの発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  69. ２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子は、ＩＬ－５、ＣＣＬ１、ＩＬ－１３、ＧＡＴＡ２、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＣＡＣＮＧ８、ＣＬＣ、ＧＡＴＡ１、ＬＧＡＬＳ１２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＧＴ５、ＣＣＬ１７およびＭＭＰ１０からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  70. １種またはそれ以上の２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子は、ＩＬ－５、ＣＣＬ１、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＧＴ５およびＣＣＬ１７からなる群から選択される、請求項６８または６９に記載の方法。
  71. アレルギー性喘息を有する対象において１種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  72. １種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子は、ＩＬ１ＲＬ１、ＡＤＡＲＢ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＡＳＢ２、ＶＳＴＭ１、ＳＹＮＥ１、ＣＬＣ、ＰＴＰＮ７およびＨＤＣからなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
  73. アレルギー性喘息を有する対象において１種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）と特異的に結合し、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  74. １種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１１、ＰＯＳＴＮ、ＩＬ－５およびＩＬ－９からなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
  75. 抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項６０～７４のいずれか１項に記載の方法。
  76. 抗ＩＬ－３３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項６０～７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. アレルギー性喘息を有する対象においてサイトカインレベルまたはケモカインレベルを減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  78. サイトカインは、ＩＬ－１３およびＩＬ－５のうちの１つまたは両方である、請求項７７に記載の方法。
  79. サイトカインまたはケモカインは、ＴＮＦα、ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＣＣＬ１７およびエオタキシン－３からなる群から選択される、請求項７７または７８に記載の方法。
  80. ｓＳＴ２、ＩＬ－３３、カルシトニンまたはＭＭＰ１２の血清レベルは、対象において減少する、請求項７７～７９のいずれか１項に記載の方法。
  81. ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１７、またはＳＩＧＬＥＣ８の血清レベルは、対象において減少する、請求項７７～８０のいずれか１項に記載の方法。
  82. アレルギー性喘息を有する対象において１種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  83. １種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、ＢＣ０４２３８５、ＡＢ２０９３１５、ＬＯＣ１００６０７１１７、ＢＣ０３５０８４、ＬＯＣ１４５４７４、ＡＸ７４７８５３、ＴＩＭＰ１、ＮＴ５ＤＣ２、ＬＯＣ５４１４７１、ＡＲＥＧ、ＰＴＰＮ７、ＲＵＮＤＣ３、ＸＸＹＬＴ１、ＦＡＭ１５９Ａ、ＰＴＧＤＳ、ＴＥＳＣ、ＩＴＧＢ２－ＡＳ１、Ｄ０５７４７２１、ＣＬＤＮ９、ＬＯＣ１００１３２０５２、ＡＧＡＰ７、ＮＢＥＡＬ２、ＮＴＮＧ２、ＦＬＪ４５４４５、ＫＣＮＨ３、ＰＯＵ５１Ｐ３、ＯＵＧ１、ＫＩＦ２１Ｂ、ＨＳＰＡ７、ＧＡＰＴ、ＢＸ６４８５Ｑ２、ＰＲＲ５２、Ｐ１Ｋ３Ｒ６、ＬＴＣ４Ｓ、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＴＲＡＢＤ２Ａ、ＤＬＧＡＰ３、ＶＤＲ、ＤＫＦＺｐ６８６Ｍ１１２１５、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＢＣ０１６３６１、ＢＣ０５２７６９、およびＲＨＯＨからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
  84. １種またはそれ以上のアレルギー性喘息シグネチャー遺伝子は、ＡＳＡＰ１－ＩＴ１、ＡＸ７４７７５７、ＢＣ０４２３８５、ＰＡＢＰＣ１Ｐ２、ＡＢ２０９３１５、ＡＸ７４８２６８、ＴＣＥＡＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＬＣ、ＣＡＣＮＧ８、ＧＰＲ８２、ＧＡＴＡ１、ＰＲＳＳ３３、ＦＦＡＲ３、ＬＧＡＬＳ１２、ＡＳＢ２、ＰＴＧＤＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＴＧＤＳおよびＲＤ３からなる群から選択される、請求項８２または８３に記載の方法。
  85. アレルギー性喘息を有する対象において、２型炎症性サイトカインおよび２型ケモカインシグネチャー遺伝子の任意の組合せの発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  86. ２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子は、ＩＬ－５、ＣＣＬ１、ＩＬ－１３、ＧＡＴＡ２、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＣＡＣＮＧ８、ＣＬＣ、ＧＡＴＡ１、ＬＧＡＬＳ１２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＧＴ５、ＣＣＬ１７およびＭＭＰ１０からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
  87. １種またはそれ以上の２型炎症性サイトカインおよびケモカインシグネチャー遺伝子は、ＩＬ－５、ＣＣＬ１、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＦＣＥＲ２、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＧＴ５およびＣＣＬ１７からなる群から選択される、請求項８５または８６に記載の方法。
  88. アレルギー性喘息を有する対象において１種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  89. １種またはそれ以上の好酸球シグネチャー遺伝子は、ＩＬ１ＲＬ１、ＡＤＡＲＢ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＡＳＢ２、ＶＳＴＭ１、ＳＹＮＥ１、ＣＬＣ、ＰＴＰＮ７およびＨＤＣからなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
  90. アレルギー性喘息を有する対象において１種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子の発現を減少させるための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合し、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程を含む前記方法。
  91. １種またはそれ以上の２型炎症性シグネチャー遺伝子は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１１、ＰＯＳＴＮ、ＩＬ－５およびＩＬ－９からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
  92. 抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項７７～９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. 抗体またはその抗原結合フラグメントは、デュピルマブを含む、請求項７７～９２のいずれか１項に記載の方法。
  94. ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号２１、２２および２３を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２４、２５および２６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、請求項６０～７６のいずれか１項に記載の方法。
  95. ＩＬ－３３と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを、対象に投与する工程をさらに含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号４、６および８を含む３つの重鎖相補的決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号１２、１４および１６を含む３つの軽鎖相補的決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、請求項７７～９３のいずれか１項に記載の方法。
JP2022538719A 2019-12-23 2020-12-22 Ｉｌ－３３アンタゴニストおよび／またはｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギー性喘息を治療するまたは予防するための方法 Pending JP2023508360A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962952996P 2019-12-23 2019-12-23
US62/952,996 2019-12-23
US202062964970P 2020-01-23 2020-01-23
US62/964,970 2020-01-23
PCT/US2020/066559 WO2021133776A1 (en) 2019-12-23 2020-12-22 Methods for treating or preventing allergic asthma by administering an il-33 antagonist and/or an il-4r antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023508360A true JP2023508360A (ja) 2023-03-02
JPWO2021133776A5 JPWO2021133776A5 (ja) 2023-12-28

Family

ID=74191948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022538719A Pending JP2023508360A (ja) 2019-12-23 2020-12-22 Ｉｌ－３３アンタゴニストおよび／またはｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギー性喘息を治療するまたは予防するための方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230340101A1 (ja)
EP (1) EP4081544A1 (ja)
JP (1) JP2023508360A (ja)
KR (1) KR20220119446A (ja)
CN (1) CN115151568A (ja)
AU (1) AU2020415382A1 (ja)
BR (1) BR112022011388A2 (ja)
CA (1) CA3162507A1 (ja)
IL (1) IL294066A (ja)
MX (1) MX2022007958A (ja)
WO (1) WO2021133776A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3236201A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lung disease based upon stratification of polygenic risk score for interleukin 33 (il-33)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US8178098B2 (en) 2001-04-03 2012-05-15 National Jewish Health Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies
MX2008014804A (es) 2006-06-02 2009-01-27 Regeneron Pharma Anticuerpos de afinidad elevada a receptor de il-6 humano.
MY158130A (en) 2010-10-06 2016-08-30 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor )il-4r) antibodies
JO3532B1 (ar) * 2013-03-13 2020-07-05 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها
TW202332696A (zh) * 2016-12-01 2023-08-16 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022011388A2 (pt) 2022-08-30
IL294066A (en) 2022-08-01
WO2021133776A1 (en) 2021-07-01
MX2022007958A (es) 2022-10-07
EP4081544A1 (en) 2022-11-02
KR20220119446A (ko) 2022-08-29
CA3162507A1 (en) 2021-07-01
US20230340101A1 (en) 2023-10-26
CN115151568A (zh) 2022-10-04
AU2020415382A1 (en) 2022-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240199751A1 (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
JP7315545B2 (ja) Ｉｌ－４ｒ拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法
RU2713406C2 (ru) Способы лечения или предупреждения астмы посредством введения антагониста il-4r
JP2023052458A (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストの投与により鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎を処置する方法
JP2022530533A (ja) Ｉｌ－３３アンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法
JP2023508360A (ja) Ｉｌ－３３アンタゴニストおよび／またはｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギー性喘息を治療するまたは予防するための方法
JP2022541191A (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法
JP6923594B2 (ja) Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
JP7216122B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストの投与により鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎を処置する方法
JP2023505215A (ja) Ｉｌ－３３アンタゴニストを投与することによりｃｏｐｄを治療するための方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220826

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231220

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231220