CN1507353A - 用于治疗IgE相关性疾病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗IgE相关性疾病的方法及用于所述方法的产品。所述方法包括向个体施用一定量的包含免疫原性抗原的第一种组合物和一定量的可抑制IgE活性的第二种组合物。本方法尤其可用于治疗变态反应性疾病如过敏性鼻炎。这些组合方法具有显著的优势，如改善治疗效果的同时可显示出良好的安全性。

Description

用于治疗IgE相关性疾病的组合物
技术领域
本发明提供了治疗IgE相关性疾病的方法及用于在所述方法中使用的产品。所述方法尤其可用于治疗变态反应性疾病如过敏性鼻炎。
发明背景
变态反应是免疫反应性改变的一种状态，通常指的是超敏反应。超敏反应涉及体液调节因子如白介素和干扰素、补体蛋白及免疫球蛋白。变态反应状态最常见的病理特征之一是免疫系统激活后引起的炎症表现。
若个体发生变态反应，则其在此之前必定已经接触过过敏原。在初次过敏原接触后，免疫系统可产生此种引发抗原的特异性IgE抗体，然后该抗原特异性IgE抗体可经由IgE受体与肥大细胞膜结合，当再次接触所述抗原时，抗原特异性IgE抗体可与抗原结合并使肥大细胞活化。这种肥大细胞被活化后可释放血管活性和神经元刺激性介质如组胺、白三烯、前列腺素、缓激肽和血小板活化因子，以及炎症介质如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和CD4 T-淋巴细胞。
过敏性鼻炎是一种临床病症，其特征为鼻充血、流涕、喷嚏和瘙痒，这些症状的严重程度每年都有变化，有时可自行缓解。因此，过敏性鼻炎是根据症状是在特定季节内发生(SAR或季节性过敏性鼻炎)还是在全年内发生(PAR或常年性过敏性鼻炎)来分类的。季节性鼻炎通常是由依靠风进行交叉授粉的植物的花粉引起，所述植物如禾草科植物、树木、杂草和霉菌孢子。
如果不治疗或治疗不彻底，过敏性鼻炎常可出现严重并发症如鼻息肉、复发性鼻窦炎、复发性耳部感染以及听力丧失。社会心理方面的影响可包括经常缺勤或缺课、表现不良、胃口差、身体不适及慢性疲劳。
过敏性哮喘作为一种临床病症，其特征包括三个方面：气道炎症、不可逆转的气道阻塞以及被称作高反应性的敏感性增高。气流的阻塞程度可通过第一秒钟最大呼气量(FEV1)与基础肺活量相比较而得的减量来衡量。气道高反应性可通过由极低剂量的组胺或乙酰甲胆碱可引起的FEV1的下降而确定。气道暴露于过敏原可加重变反应性。
通常，治疗变态反应的最佳方法可减轻或消除症状，也可以纠正免疫系统的异常反应。使用对症治疗药物如抗组胺类药物或类固醇类药物可以减轻症状，却不能从根本上治疗疾病。
特异性免疫治疗也被称为特异性变态反应疫苗接种、脱敏或低敏化作用，是一种可干预变态反应性疾病的基础机理的治疗选择。特异性免疫治疗可用于呼吸道过敏，例如树木花粉、禾草花粉、动物皮屑、霉菌和房屋粉尘引起的呼吸道过敏。其作为对抗蜜蜂、马蜂叮咬所致的严重变态反应的防护措施也是有效的。定期接种微量的攻击性过敏原并逐渐增加剂量可刺激免疫系统产生增强的耐受性。
鉴于特异性免疫治疗的优点，所以非常需要进一步增强此种治疗方法的功效，并保持或甚至提高特异性免疫治疗的安全性。
发明概述
本发明现提供对患有IgE相关性疾病的个体进行治疗的方法，其包括向所述个体施用一定量的含有免疫原性抗原的第一种组合物和向所述个体施用一定量的可抑制IgE活性的第二种组合物。
另一方面，本发明提供了可抑制IgE活性的组合物在制备用于对患有IgE相关性疾病的个体进行治疗的药物中的用途，其中同时或相继使用包含免疫原性抗原的组合物对所述个体进行治疗。
另一方面，本发明提供了含有包含免疫原性抗原的组合物和可抑制IgE活性的组合物作为联合制剂、用于在IgE相关性疾病的治疗中同时、分别或相继使用的产品。
包含可抑制IgE活性的组合物和含有免疫性抗原的组合物的药物制剂也处于本发明的范围内。
此外，本发明提供了在对个体进行抗原特异性免疫治疗期间治疗抗原或变态反应相关性疾病引起的过敏反应的方法，其包括向所述个体施用足以降低个体的IgE活性的一定量的可抑制IgE活性的第一种组合物和向所述个体施用包含一定量的抗原、足以调节针对抗原的免疫反应的第二种组合物。
发明详述
前文及后文中所引用的所有文献均在此引入作为参考。
本发明提供了对患有IgE相关性疾病的个体进行治疗的新方法。这种组合方法包括向所述个体施用一定量的包含免疫原性抗原的第一种组合物以及向所述个体施用一定量的可抑制IgE活性的第二种合物。
此处所使用的术语“治疗”包括缓解疾病的一种或多种症状、减轻病情、稳定疾病、延缓或减慢疾病进展、使疾病缓和或好转、部分或全部治愈。治疗还包括(与未接受治疗的预期存活期相比)延长存活期。本发明的方法适合于预防过敏性反应，也可以治疗先行存在的过敏性病症。
本发明的治疗方法尤其涉及称为特异性免疫治疗或脱敏的临床方法。特异性免疫治疗是指施用渐增剂量的抗原如尤其是已证明个体对其敏感的过敏原的方法。脱敏时所使用的过敏原的剂量是本领域已知的，在以下实施例中还会进一步述及。
通常，本发明所提供的治疗方法可以是短期的季节前治疗，或可以以例如隔月进行疫苗接种的方式持续数年。本发明的第一和第二种组合物可以例如以注射剂施用。也可以例如每周两到三次将过敏原提取物小滴丸置于舌下施用。
在免疫系统发生反应前仍需持续进行药物治疗。通常，在治疗两到约六个月后，随症状减轻，对药物的需求也会降低。治疗完成后，效果可以持续数年，尤其可达到5至10年或更长的时间。本发明的治疗方法可以抑制过敏性疾病的自然加重，并可预防哮喘和/或新的过敏性疾病的发生。
本发明中的“IgE相关性疾病”的意思是以IgE水平升高为特征的疾病，IgE水平升高可以是暂时性的也可以是持续的。IgE相关性疾病包括但不限于过敏和过敏性反应、哮喘、鼻炎、结膜炎、荨麻疹、休克、膜翅目昆虫叮咬引起的过敏反应、药源性过敏反应以及寄生物感染。该术语还包括这些疾病的相关症状。
在一个优选的实施方案中，IgE相关性疾病是过敏性疾病。
过敏性疾病的特征是对抗原产生的过敏反应，尤其是抗原特异性IgE的产生以及由该IgE抗体所引发的效应。在本领域内众所周知：IgE可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE受体结合。当在那之后暴露于IgE所识别的抗原时，抗原可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE抗体交联，引起上述细胞的脱粒作用。
在一个优选的实施方案中，过敏性疾病是过敏性哮喘、过敏性鼻炎以及尤其是常年性过敏性鼻炎(RAR)和季节性过敏性鼻炎(SAR)。SAR是本发明治疗方法的特别优选的适应症。例如，在一个特别优选的实施方案中，IgE相关性疾病是6至17岁患者所患的SAR。同样优选的是年龄为6至12岁、6至10岁和6至8岁的年轻患者。优选的还有具有不超过2年的中至重度SAR病史的患者。此外，优选血清IgE水平为30至1300IU/ml的患者。
季节性过敏性鼻炎是过敏性鼻炎的一种形式，表现为症状随季节发生变化。相反，在常年性过敏性鼻炎中，全年均可有症状发生。但是，花粉过敏可以导致常年性过敏性鼻炎患者的鼻炎的季节性加重。
本发明中的术语“免疫原性抗原”指的是可被抗体或T细胞抗原受体特异性识别并结合的物质，这种抗原优选地为以下所定义的过敏原。半抗原属于本发明意义上的免疫原性抗原。半抗原是一种低分子量化合物，其本身并无免疫原性，但当其与含有抗原决定簇的免疫原性分子结合后便具有免疫原性。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗原能够引发或调节人体内的免疫反应，而这种免疫反应可以通过本领域已知技术测定。这种免疫反应的试验对本领域技术人员而言是已知的，特别是皮试和特异性测定IgE水平的试验，可用于免疫反应的定量测定。如果先前没有所述抗原的免疫反应发生，则可引发免疫反应，如果通过各种试验测得免疫反应显著地发生了变化，则可对其进行调节。如果免疫反应增加或减少至少10％、20％、50％或甚至2倍，则这种变化是显著的。能够引发或调节人类的免疫反应的免疫原性抗原一般可包括多肽、蛋白质、糖蛋白、多糖类、神经节苷脂及脂类，以及上述这些物质的一部分或它们的组合。所述抗原可以是天然存在的或人工合成的抗原。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗原为过敏原。术语“过敏原”指的是与个体接触时可引发过敏性反应的抗原或分子的抗原性部分。通常，个体是否对过敏原过敏可以通过临床试验、通过对受试者病史进行估计或通过本领域已知的和以下实施例中将述及的任何其它适宜的方法进行测定。暴露于所述分子时只要有小部分个体表现出免疫反应，就可将此种抗原称为过敏原。本领域中已知有多种分离的过敏原。例如，季节性过敏性鼻炎患者中的常见过敏原包括来源于禾草、树木、杂草及霉菌孢子的花粉。常年性过敏性鼻炎患者中的常见过敏原为屋尘螨、锯末、霉菌、真菌孢子、羽毛枕头、动物皮屑、动物毛发以及最常见的香烟烟尘。
在本发明的一个优选实施方案中，所述过敏原是气源性过敏原。在本发明的一个特别优选的实施方案中，气源性过敏原为禾草花粉过敏原如，例如以下实施例中将述及的ALK SQ。
其它可用的过敏原包括例如蜂毒提取物、尘螨提取物和rhagweed提取物。
可抑制IgE活性的组合物是含有至少一种可降低IgE活性的物质的组合物，即当所述物质不存在而其它条件都相同的情况下，IgE活性不被抑制。IgE的活性可以通过测定循环系统中IgE的水平而得到，也可以通过测量IgE的功能得到，所述功能如与嗜碱性粒细胞结合、过敏反应以及与受体如Fc受体结合。
通常，可抑制IgE活性的组合物可包括例如抗IgE抗体、IgE受体、抗IgE受体抗体、IgE抗体突变体、IgE受体配体及它们的片段。变异的IgE抗体的一个或多个氨基酸残基上的氨基酸可被替换或删除。
在一个优选的实施方案中，可抑制IgE活性的组合物包含抗IgE抗体。所述抗IgE抗体优选为人源化鼠抗体或完全是人源化抗体，最优选地为Omalizumab，又称为“E25”。另一个优选的抗IgE抗体为如下文中所定义的“E26”。
抗IgE抗体在现有技术中已有述及，在国际申请WO 93/04173和WO99/01556中有更详细的说明。WO 99/01556在图12和序列ID-NO.13-14中具体描述了Omalizumab(也称为E25)。包含E26序列的抗体分子在WO 99/01556中述及，并且根据图12-15，这些抗体分子选自F(ab)片段(序列ID Nos.19-20)、sFv片段(序列ID No.22)和F(ab)’2片段(序列Nos.24-25)。在本发明中，将对术语E25和E26进行相应的解释。优选地，本发明的IgE抗体不会导致肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺。
此外，美国专利5,449,760概述了仅与游离IgE而不与B细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE结合的抗IgE抗体。这种抗体可与游离IgE结合并通过例如阻断IgE受体结合位点、通过阻断抗原结合位点和/或通过将IgE从循环中清除而抑制IgE的活性。另外的抗IgE抗体和从抗IgE抗体中获得的IgE结合片段在美国专利5,656,273中述及。美国专利5,543,144描述了可与游离IgE和结合于表达IgE的B细胞膜上的IgE结合、但不与嗜碱性粒细胞上的IgE结合的抗IgE抗体。
通常，本发明的组合物以治疗量施用。这里所使用的术语“治疗量”通常指的是能够预防或缓解疾病症状或反应性病理生理状况的剂量。例如，在本发明的一个优选实施方案中，与可抑制IgE活性的组合物联合施用的过敏原的量足以诱导所述过敏原的脱敏作用。这个剂量与未使用可抑制IgE活性的组合物时所施用的治疗剂量可以相同也可以不同。
通常，化合物或组合物的“治疗量”取决于其所使用的具体情况。在施用可抑制IgE活性的组合物的情况下，治疗量是足以获得任何这种抑制作用、无需获得全部抑制的量。治疗量可以通过一次或多次给药施用，并且应该知道，特别是在过敏反应脱敏治疗时，可以通过系列给药(通常以递增计量)而达到治疗量。
在本发明的一个优选实施方案中，症状指标中位值(median symptomload)可降低至少10％、优选至少20％或甚至至少40％。症状指标是指如以下实施例中所定义的每天的症状评分平均值加上每天的缓解药物(rescue medication)评分平均值。
在另一个本发明的优选的实施方案中，服用任何过敏治疗药物的天数可减少至少10％、优选至少20％或甚至至少60％。例如，这种减少治疗时间的作用在桦树和/或禾草花粉较多的季节也可达到。
在本发明另一个优选的实施方案中，缓解药物的使用平均减少至少10％、优选减少20％或甚至至少60％。最优选可减少70％以上。例如，这种减少缓解药物使用的作用在桦树和/或禾草花粉较多的季节也可达到。
在本发明的实施过程中，可按预先确定的顺序或/和同时将第一种和第二种组合物施用于个体。特别地，包含抗原的第一种组合物可在第二种组合物之前施用。在一个优选的实施方案中，第一种组合物与第二种组合物被同时施用。优选在第一种组合物和第二种组合物被一起施用前，用第一种组合物进行预先治疗。
本发明还提供了一种方法，其中在第一疗程使第一种组合物渐增至维持剂量，在第二疗程中除施用维持剂量的第一种组合物外还施用第二种组合物。例如，在一个优选的实施方案中，第一疗程可为约12周，第二疗程可为约24周。在一个优选的实施方案中，第一疗程始于相应的过敏原季节(如例如相应的花粉季节)开始前至少14周。优选地，两疗程之间无时间间隔。
本发明还提供了一种方法，其中在治疗期间通过测量一种或多种替代标记物对疗效进行监测。适宜的替代标记物为例如白三烯、肥大细胞活性标记物如例如类胰蛋白酶，以及嗜酸性粒细胞计数。
本发明还提供了一种产品，所述产品含有在治疗IgE相关性疾病中用于同时、分别或相继使用的、包含免疫原性抗原的组合物和可抑制IgE活性的组合物的联合制剂。
此外，如本领域技术人员易于理解的，可将此处任何实施方案中所述的活性成分组合形成单独的组合物，用于同时施用一种或多种活性成分。
因此，本发明还提供了一种药物制剂，其包含可抑制IgE活性的组合物和含有免疫原性抗原的组合物。这种制剂可按照本领域已知的方法制备，并将取决于第一和第二种组合物中活性物质的性质。特别地，这种制剂可优选含有缓冲剂、防腐剂、稳定剂以及非离子表面活性剂或清洁剂。
缓冲剂有助于使pH保持在接近生理条件的范围内，其浓度优选为约2mM至约50mM。本发明中所用的适宜的缓冲剂包括有机和无机酸及它们的盐，如柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸二氢钠-柠檬酸氢二钠混合物、柠檬酸-柠檬酸三钠混合物、柠檬酸-柠檬酸二氢钠混合物等)、琥珀酸盐缓冲剂(例如琥珀酸-琥珀酸一钠混合物、琥珀酸-氢氧化钠混合物、琥珀酸-琥珀酸二钠混合物等)、酒石酸盐缓冲剂(例如酒石酸-酒石酸钠混合物、酒石酸-酒石酸钾混合物、酒石酸-氢氧化钠混合物等)、延胡索酸盐缓冲剂(例如延胡索酸-延胡索酸一钠混合物等)、延胡索酸盐缓冲剂(例如延胡索酸-延胡索酸一钠混合物、延胡索酸-延胡索酸二钠混合物、延胡索酸一钠-延胡索酸二钠混合物等)、葡萄糖酸盐缓冲剂(例如葡萄糖酸-葡萄糖酸钠混合物、葡萄糖酸-氢氧化钠混合物、葡萄糖酸-葡萄糖酸钾混合物等)、草酸盐缓冲剂(例如草酸-草酸钠混合物、草酸-氢氧化钠混合物、草酸-草酸钾混合物等)、乳酸盐缓冲剂(例如乳酸-乳酸钠混合物、乳酸-氢氧化钠混合物、乳酸-乳酸钾混合物等)以及乙酸盐缓冲剂(例如乙酸-乙酸钠混合物、乙酸-氢氧化钠混合物等)。另外，缓冲剂可以是磷酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂和三甲胺盐如Tris溶液。
加入防腐剂是为了延缓微生物的生长，其加入量为0.2％至1％(W/V)。本发明中使用的适宜的防腐剂包括苯酚、苄醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯化十八烷基二甲基苄基铵、苯扎卤铵(如苯扎碘铵、苯扎溴铵、苯扎氯铵等)、氯己双胺、对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、邻苯二酚、间苯二酚、环己醇和3-戊醇。
等张剂有时被称作“稳定剂”，其可确保本发明的液体组合物的等张性，包括多元糖醇，优选三元或三元以上的糖醇如甘油、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇。将其它组分的相对量计算在内时，多元醇的含量可以为0.1％至25％(重量)、优选1％至5％。
稳定剂是指广谱赋形剂，其功能范围涉及填充剂至添加剂，所述添加剂可使治疗物质溶解或有助于防止治疗物质变性或粘附于容器壁上。常用的稳定剂为多元糖醇(如上所列)；氨基酸如精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、谷氨酸盐、天门冬氨酸、组氨酸、丙氨酸、鸟氨酸、L-亮氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸等；有机糖类或糖醇类化合物如乳糖、海藻糖、水苏糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、核醣醇、肌醇、galaakol glycerol等，包括环多醇如环己六醇；聚乙二醇；氨基酸聚合物；含硫还原剂如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸钠、硫甘油、cc-一硫代甘油、硫代硫酸钠；低分子量多肽(即＜10个残基)；蛋白质如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；单糖如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；二糖如乳糖、麦芽糖、蔗糖；以及三糖如棉子糖；多聚糖如葡聚糖。稳定剂的含量为0.1至10000重量单位/单位重量活性蛋白质。
非离子性表面活性剂或清洁剂(又称“润湿剂”)既有助于溶解治疗药物又可以保护有治疗作用的蛋白质以免因搅动引发聚集，同时也可以使制剂在暴露于剪切表面应力时不会引起蛋白变性。适宜的非离子表面活性剂包括聚山梨酸酯(20、80等)、泊洛沙姆(184、188等)、Pluronice polyols、聚氧乙烯山梨糖酐单醚(TweenO-20、TweenO-80等)。非离子表面活性剂的浓度为约0.05mg/ml至约11mg/ml、优选为0.07mg/ml至约0.2mg/ml。其它各种赋形剂包括填充剂(例如淀粉)、螯合剂(例如EDTA)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、蛋氨酸、维生素E)以及助溶剂。此处所述的制剂还可含有不止一种所治疗具体病症必需的活性化合物，优选那些作用互补而不是相反的活性化合物。例如，还可以在其中加入免疫抑制剂。这些分子可以适宜地以对治疗目的有效的量、以组合的形式存在。
也可以将活性成分包埋在微囊中，所述微囊是通过共凝技术或通过界面聚合作用而制备，例如分别在胶态药物传输系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米微粒和纳米囊)或巨型乳球(macromenulsion)中使用的羟甲基纤维素或明胶微囊和聚甲基丙烯酸甲酯微囊。这种技术已公开于Remington Pharmaceutical Sciences，第16版，A.Osal编辑(1980)。用于体内施用的制剂必须是无菌的，其可以容易地例如通过无菌滤膜过滤而获得。
也可以制备缓释制剂。适宜的缓释制剂的例子包括含有抗体变体的固体疏水聚合物的半渗透骨架制剂，所述骨架制剂是成型制品的形式，例如膜剂或微囊。缓释骨架的例子包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)或聚乙烯醇)、聚乳酸(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-酯酸乙烯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物如LUPRON DEPOT TM(可注射微球，由乳酸-羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成)以及聚D(+)-3-羟基丁酸。虽然聚合物如乙烯-醋酸乙烯和乳酸-羟基乙酸可使分子的释放超过100天，但一些水凝胶只能在较短时间内释放蛋白质。当胶囊化抗体在人体内存留较长时间时，由于暴露于37℃的含水条件下，它们可变性或聚集，从而导致生物活性丧失并可能改变其免疫活性。基于其中的机理，可设计稳定性改善的合理的方案。例如，如果发现聚集的机理是因为二硫化物分子内部形成S-S键，那么就可以通过修饰巯基残基、从酸性溶液中冻干、控制水分、使用适宜的添加剂以及开发特异性的聚合物骨架组合物而达到稳定的目的。
本发明还包括可抑制IgE活性的组合物在制备用于对患有IgE相关性疾病的个体进行治疗的药物中的用途，其中同时或相继使用包含免疫原性抗原的组合物对个体进行治疗。
本发明还包括专利申请WO 00/16804(Dynavax)中所述的方法和组合物。WO 00/16804中有关本段所述的方法和组合物的相关公开内容在此被明确地引入。相应的，此发明也提供了在对个体进行抗原特异性免疫治疗期间治疗抗原或过敏性反应相关性疾病引起的过敏性反应的方法，其包括向所述个体施用足以降低IgE活性的一定量的可抑制IgE活性的第一种组合物和向所述个体施用含有一定量的、足以调节抗原免疫反应的抗原的第二种组合物。在该方法的一个实施方案中，可抑制IgE活性的组合物含有抗IgE抗体。该发明还提供了含有(用于此方法的免疫治疗的)抗原的组合物，其中的抗原浓度高于过敏反应脱敏治疗时所用的可接受的抗原浓度。该发明同时还提供了包含具有适宜的包装的此组合物的药物包。
实施例
实施例1：Omalizumab与特异性免疫治疗(SIT)联合治疗季节性过敏性鼻炎
设计本研究(“D01”)的目的是显示Omalizumab与特异性免疫疗法联合治疗患有SAR的儿童及6至17岁的青少年的安全性和有效性。本方法的基本原理假设：主动免疫接种(SIT)和被动免疫接种(抗IgE)的组合应具有加合作用。
研究D01是一个三期、安慰剂对照、多中心的临床研究。将对桦树和禾草花粉过敏的、患有季节性过敏性鼻炎的儿童及青少年随机分成4组：分别使用Omalizumab或安慰剂的桦树花粉-SIT组或禾草花粉-SIT组(SIT-桦树；SIT-禾草)。皮下注射治疗始于1999年冬天，持续至2000年花粉季节期间。Omalizumab的剂量根据基础IgE水平和体重进行调整。
结果证明：使用与治疗过敏性哮喘相同的给药方案(基于患者基线总的IgE水平和体重)施用时，Omalizumab治疗SAR安全而有效，与SIT联合使用也是安全有效的。与单独SIT治疗相比，Omalizumab显著地减轻了SAR的症状(眼和鼻)和缓解药物的(局部和全身性)使用，而SIT治疗是目前最好的治疗方法。因此，Omalizumab加SIT治疗组的症状指标(主要疗效终点：每天症状评分平均值与每天缓解药物评分平均值相加)显著少于单独SIT治疗组。
Omalizumab的耐受性良好，24周的治疗期间显示出良好的安全性。未见过敏或过敏样反应。治疗组均无明显荨麻疹出现。体外实验也证明：该药物于体内可抑制过敏性反应(类胰蛋白酶，ECP)。
患者群及研究设计(研究D01)
研究D01为36周双盲、安慰剂对照、随机、多中心的平行组研究。共有225名年龄6至17岁的患者参加研究。在花粉季节到来之前，有3名患者因违反规定而提前中止研究并再也没有接受Omalizumab/安慰剂。因此安全性试验样本由222名患者组成，其中132名属于6至12岁年龄组。由于一名患者仅接受了一次研究药物治疗，其后在桦树花粉季节到来前以及任何疗效参数测定前中止了研究，因此这名患者也从待治疗(ITT)样本中排除。对所有ITT样本的患者(N＝221)(其中131名属于6至12岁年龄组)进行了疗效分析。所有患者由于对桦树和禾草花粉过敏而患有SAR。根据制造商的使用说明向桦树或禾草花粉过敏组的所有患者施用SIT(目前标准疗法)。在前12周(花粉季节开始前)，使SIT治疗渐增至维持剂量。然后但至少在桦树花粉季节开始前2周，加入Omalizumab或安慰剂，为期24周，其剂量得自以下所述的哮喘患者剂量表。对24周Omalizumab治疗期间的安全性进行了评价；花粉季节期间的疗效根据局部花粉计数进行评估。
在两种单独的花粉季节存在交叉的情况下，整个花粉季节被定义为桦树花粉季节开始的第一天至禾草花粉季节结束的最后一天。如果两种花粉季节期间均有间隔，则将此间隔从整个花粉季节中剔除，即整个花粉季节为桦树花粉季节开始的第一天至最后一天与禾草花粉季节开始的第一天至最后一天的和。
患者随机接受SIT，无论是桦树花粉组还是禾草花粉组都于各自花粉季节前的至少14周开始治疗。另外，在整个桦树花粉和禾草花粉季节期间，患者接受24周的Omalizumab或安慰剂皮下注射治疗。对每日症状评分(鼻和眼)及缓解药物的使用(抗组胺药、皮质类固醇)进行了评价。
患者群包括患有中度至重度SAR的儿童和6至17岁的青少年。患者必须符合以下入组标准：(a)血清IgE水平为30至1300IU/ml，(b)对桦树和禾草花粉IgE反应呈阳性(CAP≥2)，(c)具有至少2年的中度至重度SAR(桦树和禾草)的病史。
入组标准为：
1.6岁和6岁以上、18岁以下的男性和女性患者。
2.患者必须具有2年或2年以上的季节性桦树和禾草花粉过敏性鼻炎的病史。
3.随机化时或随机拜访前三个月时，患者对桦树和禾草花粉的IgE反应必须呈阳性(CAP≥2)。
4.桦树花粉季节开始前一个月期间，患者必须无症状或仅有轻微症状。在榛树和桤木花粉季节期间患者仅有轻微症状。
5.患者于随机化时或随机化前三个月内的基线FEV-1≥预测正常值的70％。此FEV-1标准必须是短效β2激动剂使用后6小时或6小时以上、或长效β2激动剂使用后72小时或72小时以上时的测量值。
6.患者基线血清IgE水平必须大于等于30IU/ml并小于等于1300IU/ml，并且患者必须具有相应的体重。
7.患者必须符合试验入组的试验前合格要求(可接受的病史、体格检查结果和可接受的实验室检查结果)。
8.入组时患者体重必须≤100kg。
9.在试验开始前需签定知情同意书。
排除标准如下：
1.患有具有临床相关性的、常年性过敏原的临床相关变态反应(如屋内尘螨引起的鼻塞)的患者。注意：可包括对环境中的过敏原过敏、但不是临床相关性变态反应的患者。
2.具有严重过敏性疾病或过敏反应病史的患者。
3.具有常年哮喘病史的、相应地长期接受吸入和/或全身性类固醇治疗的患者。
4.前五年内使用过免疫疗法治疗(桦树/榛树/桤树)或(禾草/黑麦)SAR的患者。
5.已知对rhuMAb-E25或相关药物(即单克隆抗体，多克隆γ球蛋白)的任何成分包括赋形剂(蔗糖、组氨酸和聚山梨酸酯20)过敏的患者。
6.已知对试验缓解药物或相关药物过敏的患者。
7.在随机拜访前7天内和试验期间使用孟鲁司特(Montelukast，Singulai)、扎鲁司特(Zafirlukast，Accolate)或其它白三烯类拮抗剂和齐留通(Zileuton，Zyflo)或其它5-脂肪氧合酶抑制剂的患者。
8.在随机化的7天内和试验期间(吸入、经鼻或眼滴入)服用色甘酸钠(DNCG)或萘多罗米钠(nedocromil sodium)的患者。
9.以往使用过rhuMAb-E25的患者。
10.正在或近期(＜1个月)患有任何一种以下类型的鼻炎：常年性非过敏性鼻炎、局部或全身性药物引起的鼻炎、血管运动性鼻炎、与结构有关的疾病(例如重度鼻中隔偏离)。
11.在前一个月患有急性感染性鼻窦炎的患者。
12.有慢性心脏病或肺部疾病(肺气肿、肺原性心脏病、长期支气管炎症状引起的不可逆损伤、慢性气道疾病伴相应的粘膜炎性改变和不可逆高反应性、支气管扩张)的患者；具有其它严重全身性疾病或其病史的患难；患有原发或继发免疫系统疾病(如AIDS)的患者；已知患有寄生虫感染的患者。
13.经常使用β-肾上腺能拮抗剂(例如普萘洛尔)的患者。
14.经常使用三环类抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂的患者。
15.在随机拜访的1个月内和试验期间使用抗组胺类药物(例如氯苯那敏、阿伐斯订、异丙嗪、曲吡那敏、苯海拉明、特非那定、非索非那定，或其它“短效”抗组胺药羟嗪、氯雷他啶、氯马斯汀，或“长效”抗组胺药即阿斯咪唑)的患者。注意：Zyrtec(西替立嗪)和Livocab(盐酸左卡巴斯汀)是本试验中的缓解药物，因此在双盲治疗过程中不排除这种药物。
16.在随机拜访的1个月内和试验期间任何时候口服、肌肉内和静脉内施用类固醇类药物，或在随机拜访的15天内和试验期间任何时候经鼻吸入类固醇类药物的患者。注意：泼尼松龙(Decortin50)是本试验中的缓解药物，因此在双盲治疗过程中不排除这种药物。
17.在随机拜访的1个月内和试验期间使用全身性免疫抑制药物(例如环孢菌素)的患者。
18.在随机拜访的1个月内使用ACE抑制剂的患者。
19.在随机拜访的1个月内和试验期间接受试验性未批准药物或研究药物的患者。
20.以往随机参加过本试验的患者。
21.在花粉季节计划离开德国旅游超过连续14天的患者。
22.孕妇、哺乳期妇女或未使用可靠避孕手段、可能受孕的患者。任何在试验过程中怀孕的患者必须中止研究并接受随访至孕期终止。
23.具有不依从治疗计划经历的患者以及被认为不可靠的患者。
24.其它由研究人员评估的、使患者不适合参加试验的原因。
所征募的患者群的人口统计学和基线特征见表1(ITT样本)和表2(安全性样本)：
表1人口统计学和基线特征/ITT样本
    Omalizumab(n＝114)     安慰剂(n＝107)
年龄(岁)平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 12.0±3.112(6-1 7) 11.5±3.012(6-17)
性别：男性(％)     51.8     64.5
患SAR的时间(年)平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 6.4±2.96.0(3-2) 6.0±3.05.0(2-2)
血清IgE[IU/ml]平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 423.3±257.4345.5(45.0-1030.0) 382.7±235.5337.0(31.6-998.0)
血清特异性IgE-桦树[IU/ml]平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 23.3±33.57.5(0-125.0) 25.64±37.96.4(0-125.0)
血清特异性IgE-禾草[IU/ml]平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 71.1±50.074.6(0.9-125.0) 65.0±49.954.8(0-125.0)
有哮喘史(％)     15     17
表2人口统计学和基线特征/安全性样本
    Omalizumab(n＝114)     安慰剂(n＝108)
年龄(岁)平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 11.95±3.1412(6-17) 11.51±3.0012(6-17)
性别：男性(％)     51.8     63.9
患SAR的时间(年)平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 6.4±2.96.0(3-2) 6.0±3.05.0(2-2)
血清IgE[IU/ml]平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 423.3±257.4345.5(45.0-1030.0) 381.9±234.5333.0(31.6-998.0)
血清特异性IgE-桦树[IU/ml]平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 23.3±33.57.5(0-125.0) 25.4±37.86.1(0-125.0)
血清特异性IgE-禾草[IU/ml]平均值±标准偏差中位值(最小值-最大值) 71.1±50.074.6(0.9-125.0) 65.6±50.055.6(0-125.0)
有哮喘史(％)     15     17
(在分析桦树和禾草花粉过敏时，血清特异性IgE大于100时记为125，小于0.35时记为0)
疗效参数评分：基于对患者每日症状进行评测，可以计算每日症状评分的平均值和中位值。症状被分为7类(鼻塞、流涕、鼻瘙痒、打喷嚏、眼睛瘙眼、流眼泪、眼睛红肿)，每类症状的评分为0至3级(无-轻度-中度-严重)。每日缓解用药评分：0为未用药物，1为局部施用抗组胺药物，2为全身性施用抗组胺药物，3为口服或局部施用皮质类固醇类药物。仅对每日最高评分进行评测。
疗效参数终值：主要的结果变量为症状指标(每日症状评分的平均值加上每日缓解用药评分的平均值)。
所测量的次级临床疗效变量有症状评分(每日症状评分的均值)、缓解用药评分(整个花粉季节期间每日缓解用药评分的平均值)、使用缓解和/或共用药物的天数占总治疗天数的比例、研究者对治疗耐受性的全面评估。
安全性评估包括监测和记录所有副反应和严重副反应、血液学、血生化和尿液实验室评价。
本研究按照计划、于2000年的整个桦树和禾草花粉季节期间在德国的所有参与研究的中心(17个德国研究中心)进行。对ITT样本进行疗效确认分析，对安全性样本进行安全性分析。此外对每一个按照试验计划进行试验的样本(PP样本：109例使用Omalizumab，98例使用安慰剂)进行了主要疗效分析。如果患者出现以下违背实验协议的情况之一，则将其从PP样本中剔除。
表3排除条件
    排除条件     排除病例数
 Omalizumab 安慰剂
在单一治疗期间对SIT治疗的依从性＜80％ 说明：由于医疗原因而早期终止治疗或研究的情况不在此列     1     1
在比较治疗期间对SIT治疗的依从性＜80％     1     0
对Omalizumab/安慰剂的依从性＜80％     0     0
PK/PD数据显示：患者至少一次误将Omalizumab当作安慰剂服用，或至少一次误将安慰剂当作Omalizumab服用     4     8
共有225名患者被随机分组(安慰剂组109名，Omalizumab组116名)。对221名患者进行了疗效分析(安慰剂组107名，Omalizumab组114名)，其中219名患者(99％)完成了研究。
药物治疗
所使用的rhuMAb-E25为无菌冻干制剂，其可重新溶解为最终rhuMAb-E25浓度为125mg/ml的溶液。每个10ml小瓶内含有208mgrhuMAb-E25。rhuMAb-E25必须保存于2℃-8℃冰箱内，无须冷冻，直至向受试者施用。每支小瓶用1.3ml无菌注射用水溶解，并于30秒内轻微旋转内容物，然后静置不超过5分钟使之溶解。随后吸取1.2ml以施用150mg的rhuMAb-E25。本制剂不含防腐剂，因此仅可用于单剂量施用。
重构后，使随机分配接受rhuMAb-E25的患者接受双盲试验药物，根据患者基础IgE水平，每2或4周施用一次。相应的安慰剂组接受安慰剂，基于IgE水平，每2或4周施用一次。
使用一次性25号针和一次性塑料结核菌素型注射器施用rhuMAb-E2。注射剂可施用于右臂三角肌。或者，如果因医疗显著原因而不能在三角肌施用时，也可将注射剂施用于右股部。
在12周内，对榛树/桤木/桦树或禾草/黑麦花粉过敏SIT治疗组施用ALK SQ，渐增剂量直至达到维持剂量，随后再施用维持剂量4周直到禾草花粉季节结束。研究者根据有关ALK的指导原则进行判断，可以对剂量进行调整。将SIT加至结核菌素型注射器后，使各个注射器中的SIT相等。
给药间隔和给药次数：根据目前用于SIT的ALK的指导原则，12周的SIT治疗加渐增剂量的ALK过敏原足以将过敏原剂量增至维持剂量。
rhuMAb-E25的剂量是基于基线血清游离IgE水平确定的，所设计的剂量应该可以使游离血清IgE水平降低至25ng/ml以下。以往试验的数据已显示：当基线血清游离IgE水平≤25IU/ml时，过敏患者的症状显著减少。反复给药后，没有出现药物浓度与抑制作用之间关系的改变，但是基线IgE浓度被认为是影响剂量的重要因素。
为控制严重的过敏性鼻炎症状，必要时允许使用缓解药物盐酸左卡巴斯汀(LivocabKombi)用于缓解鼻、眼症状、沙丁胺醇(SultanolN)用于治疗下呼吸道症状，如果症状仍然不能控制，可用西替立嗪(Zyrtec)，如果症状仍然不能控制，可以口服泼尼松龙(Decortin)。
表4 rhuMAb-E25剂量表  每剂量(mg)的注射次数
  剂量(mg) 注射次数     注射体积(ml)
    150     1     1.2
    225     2     1.8(1.2+0.6)
    300     2     2.4(1.2+1.2)
    375     3     3.0(1.2+1.2+0.6)
表5 rhuMAb-E25剂量，SQ施用
基线IgE(IU/ml)                            毫克(mg)/每剂量 给药频率
                              体重(kg)
   20-30   ＞30-40   ＞40-50   ＞50-60   ＞60-70   ＞70-90
    ＞30-100     150     150     150     150     150     150 Q4wk
＞100-200 150 150 300 300 300 300
    ＞200-300     150     300     300     300     225     225 Q2wk
    ＞300-400     300     300     225     225     225     300
    ＞400-500     300     225     225     300     300     375
    ＞500-600     300     225     300     300     375 不给药
    ＞600-700     225     225     300     375
    ＞700-800     225     300     375
    ＞800-900     225     300     375
    ＞900-1000     300     375
    ＞1000-1100     300     375
    ＞1100-1200     300
    ＞1200-1300     375
疗效结果
Omalizumab治疗在本研究患者群中的疗效从临床角度解释了缓解药物(抗组胺药物和皮质类固醇类药物)使用量的减少和/或临床症状的减少。
使用Omalizumab治疗的患者的症状指标中位值较安慰剂治疗患者低48％(中位值0.39相对于0.75，p＜0.001；见图1)。症状评分和缓解药物评分也显示出相同的模式。在6至12岁年龄组中的结果与所有患者的分析结果相当。
结果证明：Xolair对于儿童禾草花粉过敏SAR是有效的，与禾草-SIT相结合的疗效要优于单独使用禾草-SIT。因此得出结论：Xolair与SIT的组合显示出较单独SIT具有优势。
其它测定肥大细胞和嗜酸性粒细胞活化的替代标记物(分别为类胰蛋白酶和ECP)的实验提供了大量有关Omalizumab治疗对这些细胞产生抑制作用的证据，支持了以上临床试验结果(见表6)。
表6肥大细胞和嗜酸性粒细胞活化的标记物(分别为类胰蛋白酶和ECP)
基线   桦树花粉季节   禾草花粉季节 治疗结束
ECP[％]  Omalizumabn＝31 100 115 128 57
ECP[％]     安慰剂n＝24 100 406 466 207
类胰蛋白酶[％] Omalizu mabn＝31 100 44 60 53
类胰蛋白酶[％]     安慰剂n＝24 100 114 115 138
安全性及耐受性结果
与单独SIT相比，本治疗的耐受性良好。具体地讲，没有出现过敏反应、注射后常见的荨麻疹或气喘。单独SIT组和SIT加Omalizumab组的注射部位反应均没有差异。有2例报告出现局部荨麻疹，均出自omalizumab组。两例均为中度荨麻疹。其中一例被判定为与非研究药物有关，并导致使用抗组胺药物(西替立嗪)进行治疗。另一例被认为与研究药物有关，症状持续了24小时，未进行额外的治疗即自行消失。
副反应(AEs，治疗急性AE，即首次施用Omalizumab/安慰剂的当天或次日开始出现副反应)发生的频率在安慰剂组(79.63％的患者)和Omalizumab组(79.82％的患者)是相同的。最常见受到影响的机体系统(在每个治疗组有≥5％的患者出现)在以下表7和8中列出。除神经系统的病变(Omalizumab组为27.2％，安慰剂组为25.0％)外，两治疗组的副反应发生率的差异很小。在除其中一个病例(出现皮肤和皮下组织病变：Omalizumab组为13.2％，安慰剂组为20.4％)外的所有病例中，Omalizumab治疗更为有利。
表7研究D01.治疗过程中出现治疗急性副反应(AE)的患者数量(％)，根据机体系统分类(在安全性样本中每个治疗组中≥5％的患者出现)
  OmalizumabN(％)   安慰剂N(％)
参加研究患者总数出现AE患者总数   11491(79.8)   10886(79.6)
受影响的机体系统
感染   53(46.5)   53(49.1)
呼吸、胸部及纵隔病变   38(33.3)   46(42.6)
一般不适与施用部位状况   33(29.0)   26(24.1)
神经系统病变   31(27.2)   27(25.0)
消化系统病变   30(26.3)   20(18.5)
皮肤及皮下组织病变   15(13.2)   22(20.4)
耳和内耳病变   8(7.0)   3(2.8)
*来源：整理中的临床研究报告
表8：研究D01.治疗过程中出现治疗急性副反应(AE)的患者数量(％)，根据首选症状分类(在安全性样本中每个治疗组中≥5％的患者出现)
OmalizumabN(％) 安慰剂N(％)
参加研究患者总数 114 108
出现AE的患者总数 91(79.8) 86(79.6)
机体系统 AE首选症状
感染 上呼吸道感染 17(14.9) 13(12.0)
鼻咽炎 16(14.0) 14(13.0)
感冒 1(0.9) 7(6.5)
呼吸道，胸部和 哮喘 2(1.8) 7(6.5)
咳嗽 30(26.3) 25(23.2)
呼吸困难 6(5.3) 5(4.6)
鼻炎 2(1.8) 9(8.3)
一般不适和施用部位状况 注射部位红肿 6(5.3) 4(3.7)
注射部位疼痛 7(6.1) 2(1.9)
注射部位瘙痒 5(4.4) 6(5.6)
周围红肿 6(5.3) 4(3.7)
注射部位反应 7(6.1) 1(0.9)
发热 6(5.3) 5(4.6)
神经系统病变 头痛 29(25.4) 25(23.2)
胃肠道病变 咽喉痛 16(14.0) 7(6.5)
腹泻 7(6.1) 6(5.6)
皮肤和皮下组织病变 湿疹 0(0) 7(6.5)
耳和内耳病变 耳痛 6(5.3) 3(2.8)
*如果一位患者在一种治疗过程中多次出现同一种AE，则在那种治疗的AE类别中仅计一次。如果一位患者的同一个系统器官内出现多种AE则在此系统类别中仅记一次。来源：整理中的临床研究报告。
在安全性和耐受性方面，Xolair/SIT组和安慰剂/SIT组的副反应(AE)发生率相似；注射部位反应在安慰剂/SIT组更为常见而且更为显著。
实施例2：Omalizumab和特异性免疫治疗的联合对体外白三烯释放的影响
此试验的患者群即为以上所述研究D01的患者群。
使用治疗前后抽取的血样分离白细胞。预先用IL-3刺激细胞后，将细胞暴露于禾草和桦树花粉过敏原。使用ELISA(CAST，DPC-Biermann，德国)测定上清液中的SLT(LTC4、LTD4、LTE4)。预先将基础SLT释放量从刺激释放量中减去。
结果：在治疗前，暴露于桦树和禾草花粉后SLT的释放量在四组中无显著的差异。治疗后，治疗组中桦树花粉导致的SLT释放低于对照组(表9)。同样，治疗组中禾草花粉导致的SLT释放低于对照组。
表9：体外白三烯释放
    治疗   n     SLT中位值     SLT(5-95％值)   p-值
    Omalizumab+桦树-SIT   22     101ng/l     1-2020ng/l 0.0001
    安慰剂+桦树-SIT   22     2905ng/l     97-5670ng/l
    Omalizumab+禾草-SIT   23     734ng/l     1-4673ng/l 0.004
    安慰剂+禾草-SIT SIT   24     2835ng/l     384-6763ng/l
总之，与单独SIT加花粉过敏原相比，SIT和Omalizumab的组合与用过敏原刺激后的体外SLT释放的减少有关。这些体外结果与实施例1所报告的临床结果相关。

Claims (27)

1.一种对患有IgE相关性疾病的个体进行治疗的方法，其包括向所述个体施用一定量的包含免疫原性抗原的第一种组合物和向所述个体施用一定量的可抑制IgE活性的第二种组合物。
2.权利要求1的方法，其中的抗原能够引发或调节人体中的免疫反应。
3.权利要求1或2的方法，其中的抗原为过敏原。
4.权利要求3的方法，其中施用的过敏原的量足以诱导所述过敏原的脱敏作用。
5.权利要求3或4的方法，其中的过敏原为气源性过敏原。
6.权利要求5的方法，其中的气源性过敏原为禾草花粉。
7.权利要求1至6的方法，其中的症状指标的中位值降低了至少10％、优选至少20％或甚至至少40％。
8.权利要求1至7的方法，其中服用任何过敏反应药物的天数减少了至少10％、优选至少20％或甚至至少60％。
9.权利要求1至8的方法，其中缓解药物使用的中位值减少了至少10％、优选至少20％或甚至至少60％。
10.权利要求1至9的方法，其中的IgE相关性疾病是变态反应或变态反应相关性疾病。
11.权利要求10的方法，其中的IgE相关性疾病是季节性过敏性鼻炎。
12.上述权利要求的任一项的方法，其中患者的年龄为6至17岁。
13.权利要求10的方法，其中的IgE相关性疾病是过敏性哮喘。
14.上述权利要求的任一项的方法，其中可抑制IgE活性的组合物包含抗IgE抗体。
15.权利要求14的方法，其中的抗IgE抗体是人源化鼠抗体。
16.权利要求15的方法，其中的抗IgE抗体是Omalizumab。
17.上述权利要求的任一项的方法，其中先施用第一种组合物，再施用第二种组合物。
18.上述权利要求的任一项的方法，其中的第一种组合物和第二种组合物被同时施用。
19.上述权利要求的任一项的方法，其中在第一疗程中施用第一种组合物并逐渐增加剂量至维持剂量，在第二疗程中除施用维持剂量的第一种组合物外还施用第二种组合物。
20.上述权利要求的任一项的方法，其中的治疗功效是通过在治疗期间测量一种或多种适宜的替代标记物而监测的。
21.可抑制IgE活性的组合物在制备用于对患有IgE相关性疾病的个体进行治疗的药物中的用途，其中同时或相继使用包含免疫原性抗原的组合物对所述个体进行治疗。
22.一种产品，其含有用于在治疗IgE相关性疾病中同时、分别或相继使用的、包含免疫原性抗原的组合物和可抑制IgE活性的组合物的联合制剂。
23.药物制剂，其含有可抑制IgE活性的组合物和包含免疫原性抗原的组合物。
24.在对个体进行抗原特异性免疫治疗期间治疗抗原或变态反应相关性疾病引起的过敏反应的方法，其包括向所述个体施用足以降低所述个体IgE活性的一定量的可抑制IgE活性的第一种组合物，和向所述个体施用包含一定量的足以调节抗原免疫反应的抗原的第二种组合物。
25.权利要求24的方法，其中的可抑制IgE活性的组合物包含抗IgE抗体。
26.包含权利要求24的免疫治疗中使用的抗原的组合物，其中的抗原浓度高于变态反应脱敏治疗中所使用的可接受的浓度。
27.药物包，其包含具有适宜包装的权利要求26的组合物。
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