TWI682781B - 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 - Google Patents
藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI682781B TWI682781B TW107121249A TW107121249A TWI682781B TW I682781 B TWI682781 B TW I682781B TW 107121249 A TW107121249 A TW 107121249A TW 107121249 A TW107121249 A TW 107121249A TW I682781 B TWI682781 B TW I682781B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- item
- patent application
- inhibitor
- pharmaceutical composition
- application scope
- Prior art date
Links
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 title claims abstract description 77
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 title claims abstract description 77
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 71
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 76
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 76
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 51
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 45
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 42
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 42
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 42
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 39
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 33
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 30
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 26
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 23
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 20
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 19
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 15
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 claims description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 13
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 9
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 claims description 8
- 102100036680 Interleukin-25 Human genes 0.000 claims description 8
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 8
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 102000057955 Eosinophil Cationic Human genes 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013568 food allergen Substances 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 108700016749 Eosinophil Cationic Proteins 0.000 claims description 3
- 101710191360 Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 claims description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 claims description 3
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 claims description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 2
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims description 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 claims description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 claims description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 claims description 2
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005489 dwarf bean Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 claims description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 claims 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 37
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 27
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 13
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 10
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 10
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940074608 allergen extract Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 5
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 4
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 3
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 3
- 108010052014 Liberase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 102100026439 Adhesion G protein-coupled receptor E1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082169 Chemokine CCL17 Proteins 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000718225 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E1 Proteins 0.000 description 2
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 2
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 2
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100022511 Cadherin-like protein 26 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 244000074881 Conyza canadensis Species 0.000 description 1
- 235000004385 Conyza canadensis Nutrition 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 description 1
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000007239 Heracleum sphondylium Nutrition 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 1
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000899450 Homo sapiens Cadherin-like protein 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001123334 Homo sapiens Proteoglycan 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000863884 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112663 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005978 Loeys-Dietz syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 101100232361 Mus musculus Il13ra2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100477560 Mus musculus Siglec5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008267 Peanut Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100028964 Proteoglycan 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100029964 Sialic acid-binding Ig-like lectin 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032807 Tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710169430 Tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 201000004327 hypermobility syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 108040003607 interleukin-13 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 201000010853 peanut allergy Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013573 pollen allergen Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2318/00—Antibody mimetics or scaffolds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本發明提供了一種治療、預防嗜酸性食道炎或降低其嚴重性的方法。本發明之方法包括給需要治療的受試者施用一種含介白素-4受體(IL-4Rα)抑制劑例如抗IL-4Rα抗體的治療組合物。
Description
本發明涉及使用介白素-4受體抑制劑為需要治療的受試者治療或預防嗜酸性食道炎。
嗜酸性食道炎(EoE)是一種以食道功能異常和食道異常嗜酸性炎症為特徵的新型疾病。EoE的典型症狀包括拒食、嘔吐、胃灼熱、吞嚥困難和食物阻塞,可能會影響生活品質。經發現,許多患者的EoE與食物過敏相關。某些患者也可能伴有哮喘或特應性疾病,如特應性皮炎或過敏性鼻炎。目前,EoE是以食道內視鏡檢查和旨在檢查嗜酸性細胞增多的食道組織切片檢查而診斷的。目前,治療選項僅限於消除過敏原、改變飲食和使用皮質類固醇。因此,本領域需要能預防或治療嗜酸性食道炎以及預防其復發且無不良副作用的有效治療方法,這種需要尚未得到滿足。
依照本發明的一個方面,提供了一些為受試者治療、預防或減 輕嗜酸性食道炎(EoE)之至少一種症狀或徵候的方法。依照本發明這一方面的方法,包括給需要治療的受試者施用一種治療有效量的含介白素-4受體(IL-4R)抑制劑的醫藥組合物。在某些實施例中,需要治療的受試者顯示出對某種食物過敏原或非食物過敏原的過敏反應。
依照本發明之另一方面,提供了一些降低受試者體內EoE相關生物標誌物水平的方法。在某些實施例中,所述EoE相關生物標誌物選自包括下列生物標誌物的一組生物標誌物:例如,食道嗜酸性細胞、嗜酸性細胞趨化因子-3、骨膜蛋白、血清IgE(總IgE和過敏原特異性IgE)、IL-13、IL-5、血清胸腺和活化調節趨化因子(TARC;CCL17)、胸腺基質淋巴生成素(TSLP)、血清嗜酸性細胞陽離子蛋白(ECP),以及嗜酸性細胞產生的神經毒素(EDN)。所述方法包括施用一種治療有效量的含IL-4R抑制劑的醫藥組合物。
依照本發明之另一方面,提供了一些為需要治療的受試者減輕食道嗜酸性白血球浸潤的方法。在某些實施例中,提供了一些減輕食道炎症的方法。所述方法包括施用一種治療有效量的含IL-4R抑制劑的醫藥組合物。在某些實施例中,食道嗜酸性白血球浸潤是以需要治療的受試者之食道內每個高倍視野中多於或等於15個嗜酸性細胞來代表的。在某些實施例中,在IL-4R抑制劑給藥後第10天嗜酸性細胞數目減少了約50%。
在某些實施例中,所述的IL-4R抑制劑與第二種治療劑或療法結合施用。
在某些實施例中,需要治療的受試者患有併發的疾病或失調,其選自包括食物過敏、特應性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎以及遺傳性結締組織疾病的一組疾病或失調。
可用於本發明之方法的典型IL-4R抑制劑包括,例如,IL-4R或 其配體(IL-4和/或IL-13)的小分子化學抑制劑,或以IL-4R或其配體為標靶的生物製劑。依照某些實施例,該IL-4R抑制劑是一種與IL-4Rα鏈結合並阻斷IL-4、IL-13或IL-4和IL-13兩者之信號的抗原結合蛋白。在某些實施例中,所述之抗IL-4R抗體或抗原結合蛋白包含一個含有SEQ ID NO:1胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR)以及一個含有SEQ ID NO:2胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈CDR。一種可用於本發明之方法背景下的這類抗原結合蛋白是一種抗IL-4Rα抗體,如dupilumab單株抗體。
在某些實施例中,本發明提供了將本發明之抗體或其抗原結合片段用於製造藥物的方法,為受試者(包括人類)治療或抑制或預防嗜酸性食道炎。
在審閱隨後的詳細說明過程中,本發明之其他實施例將變得很明顯。
圖1顯示了如本文實例1所述用流體動力DNA傳遞(HDD)法注射IL25 DNA、隨後用同型對照抗體、抗mIL-4R mAb或IL-13Ra2-mFc治療的小鼠之血清IgE水平。
圖2顯示了如本文實例1所述用上述HDD法注射IL25 DNA、隨後用同型對照抗體、抗mIL-4R mAb或IL-13Ra2-mFc治療的小鼠之食道組織學評分。
圖3顯示了以磷酸鹽緩衝液(PBS)或花生過敏原提取物(PAE)敏化及以PBS或PAE攻擊的小鼠之食道組織學評分(如本文中別處所述)。所述小鼠系以抗mIL-4R mAb或同型對照抗體治療。
圖4顯示(A)花生過敏原特異性IgG1和(B)以PBS或以花生過敏原提取物(PAE)敏化及以PBS或PAE攻擊的小鼠之血清IgE水平。 所述小鼠系以抗mIL-4R mAb或同型對照抗體治療。
在說明本發明之前先要聲明,應該理解,本發明並不局限於所說明的具體方法和實驗條件,因為這些方法和條件是可以改變的。還應理解,本文所用的術語僅出於說明具體實施例之目的,並非意在限制本發明,因為本發明之範圍僅受所附專利申請範圍的限制。
除非另有定義,本文所用的所有技術和科學術語均將具有與本發明所屬領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。本文中所用的術語「大約」,當用於列出的某一具體數值時,意為該數值可在與所列數值相差不大於1%的範圍內變化。例如,本文所用的表述「大約100」,包括99和101以及這兩者之間的所有數值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
儘管與本文所述的方法和材料類似或相當的任何方法和材料都可用於本發明之實施,但現在說明的是首選的方法和材料。本文所提及的所有出版物均透過引用而以其整體納入本文。
本發明包括一些為受試者治療、預防或減輕嗜酸性食道炎(EoE)之至少一種症狀或徵候的方法。依照本發明這一方面的方法包括給需要治療的受試者施用一種治療有效量的含IL-4R抑制劑的醫藥組合物。本文中所用的術語「治療」,無論是動詞還是名詞,均意為暫時地或永久地緩解症狀、消除症狀的起因,或預防或減緩食道嗜酸性發炎症狀的出現。在某些實施例中,本發明之方法可用於治療或減輕EoE之至少一種症狀或徵候, 包括但不限於食道嗜酸性白血球浸潤、食道壁增厚、食道炎、食道內氣管狀環或突起的出現、胸腹痛、拒食、嘔吐、吞嚥困難以及食物阻塞。
本文所用的術語「嗜酸性食道炎」意為一種以食道內異常嗜酸性炎症和食道功能異常為特徵的發炎性疾病。其主要症狀包括但不限於胸腹痛、吞嚥困難、胃灼熱、拒食、嘔吐和食物阻塞。EoE的臨床病理學特徵是食道壁上的突起或氣管狀環的存在以及食道黏膜的嗜酸性白血球浸潤。目前,EoE是透過食道內視鏡檢查及隨後的食道黏膜層顯微鏡和生化分析診斷的。取決於受試者的狀況,EoE可分為過敏性或非過敏性。本發明包括治療過敏性和非過敏性這兩種形式EoE的方法。
本文所用的表述「需要治療的受試者」意為顯示出嗜酸性食道炎(EoE)的一種或多種症狀或徵候和/或已被診斷為嗜酸性食道炎的人類或非人類哺乳動物。在某些實施例中,本發明之方法可用於治療那些顯示出一種或多種EoE相關生物標誌物水平上升的患者(在本文中別處說明)。例如,本發明之方法包括將IL-4R抑制劑施予IgE或嗜酸性細胞趨化因子-3水平升高的患者。「需要治療的受試者」這一術語還可包括這樣一些受試者,例如,其在治療之前顯示出(或已經顯示出)EoE的一種或多種徵候,例如食道促炎介質如肥大細胞的過度表達、食道嗜酸性白血球浸潤、食道壁增厚、吞嚥困難、食物阻塞和胸腹痛和/或EoE相關生物標誌物水平升高。該術語還包括顯示出食道內每個高倍視野中有15個嗜酸性細胞存在的受試者以及周邊嗜酸性細胞計數上升(>300細胞/μl)或血清IgE上升(>150kU/L)的受試者。
在某些實施例中,本方法可用於治療這樣一些受試者,其顯示出在患有慢性食道炎的受試者身上所觀察到的病理和症狀,包括胃食道逆流病(GERD)。在某些實施例中,「需要治療的受試者」這一術語包括對 於抗GERD治療無反應或具有抗藥性的受試者。例如,本發明之方法可用於治療對於質子泵抑制劑(PPI)具有抗藥性的受試者。在某些實施例中,本方法可用於治療這樣一些受試者,儘管其已經接受了至少約8週的PPI治療,仍顯示出食道內每個高倍視野中有15個嗜酸性細胞的存在。
在本發明之背景下,「需要治療的受試者」可包括一個更易受EoE感染或可能顯示出EoE相關生物標誌物水平升高的亞群。例如,「需要治療的受試者」可包括患有一種特應性疾病或失調如食物過敏、特應性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎和過敏性結膜炎的受試者。在某些實施例中,術語「需要治療的受試者」包括在IL-4R抑制劑給藥之前或給藥之時患有或被診斷為患有選自一組包括特應性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎和過敏性結膜炎的疾病或失調的受試者。在某些實施例中,術語「需要治療的受試者」可包括患有遺傳性結締組織疾病的患者。這樣的受試者群體可能顯示出EoE相關生物標誌物例如IgE、嗜酸性細胞趨化因子-3、骨膜蛋白、IL-5或IL-13的水平升高。
在某些實施例中,「需要治療的受試者」可包括易對某種過敏原產生過敏反應的受試者。例如,「需要治療的受試者」包括可能顯示出以下特徵之一的受試者:(a)當接觸一種或多種過敏原時,易產生過敏反應;(b)先前對一種或多種過敏原曾顯示出過敏反應;(c)有已知的過敏史;及/或(d)顯示出過敏反應或全身性過敏反應的一種徵兆或症狀。在某些實施例中,所述受試者對與EoE相關的某種過敏原過敏,或對使該受試者易受EoE感染和/或容易罹患EoE的某種過敏原過敏。
本文所用的術語「過敏原」包括能在易感者身上引發過敏反應的任何物質、化合物、顆粒或組合物。過敏原可包含於或來源於某種食物,例如奶製品(如牛奶)、禽蛋、小麥、大豆、玉米、黑麥、魚類、貝類、 花生以及堅果。或者,過敏原可包含於或來源於一種非食物,例如灰塵(例如含有塵蟎的灰塵)、花粉、昆蟲毒液(例如蜜蜂、黃蜂、蚊子等的毒液)、黴菌、動物皮屑、乳膠、藥物治療、醫藥、豬草、青草和樺木。
在某些實施例中,術語「需要治療的受試者」包括對某種食物性過敏原顯示出過敏反應的一個亞群。例如,「需要治療的受試者」可包括對某種食物所包含的過敏原具有過敏反應的受試者,所述食物包括但不限於乳製品、禽蛋、小麥、大豆、玉米、黑麥、魚類、貝類、花生、堅果、牛肉、雞肉、燕麥、大麥、豬肉、四季豆,以及水果如蘋果和鳳梨。
在某些實施例中,該術語包括對某種非食物性過敏原過敏的受試者,例如來源於灰塵、黴菌、昆蟲、植物(包括花粉)及寵物(如貓和犬)的過敏原。非食物性過敏原(又稱為環境過敏原或吸入性過敏原)的實例包括但不限於,房屋塵蟎過敏原、花粉過敏原、動物皮屑過敏原、昆蟲毒液、青草過敏原及乳膠。
本文所用的「過敏性反應」、「過敏反應」、「過敏症狀」等術語包括過敏的一種或多種徵兆或症狀,選自一組包括蕁麻疹(例如風疹)、血管性水腫、鼻炎、哮喘、嘔吐、打噴嚏、流鼻涕、鼻竇炎、流眼淚、氣喘、支氣管痙攣、呼氣流量峰值(PEF)下降、胃腸道不適、面色潮紅、嘴唇腫脹、舌頭腫脹、血壓下降、全身性過敏反應,以及器官功能障礙/衰竭的徵兆或症狀。「過敏性反應」、「過敏反應」、「過敏症狀」等術語還包括免疫反應,例如IgE產生量增加、過敏原特異性免疫球蛋白的產生量增加和/或嗜酸性細胞增多。
在某些實施例中,本發明之方法可用於治療年齡3歲以下兒童的EoE。例如,本發明之方法可用於治療不滿1個月、不滿2個月、不滿3個月、不滿4個月、不滿5個月、不滿6個月、不滿7個月、不滿8個月、 不滿9個月、不滿10個月、不滿11個月或不滿12個月的嬰兒。在某些實施例中,本發明之方法可用於治療3歲以上、4歲以上、5歲以上、6歲以上、7歲以上、8歲以上、9歲以上、10歲以上、11歲以上、12歲以上、13歲以上、14歲以上,或15歲以上的兒童。
本發明還包括減輕食道嗜酸性白血球浸潤的方法。依照本發明這一方面的方法,包括給受試者施用一劑或多劑含IL-4R抑制劑的醫藥組合物,以減少或消除例如食道黏膜上的嗜酸性細胞。
本文所用的術語「嗜酸性白血球浸潤」是指受試者的器官或組織(包括血液、食道、胃、十二指腸以及迴腸)中嗜酸性細胞的存在。在本發明的背景下,術語「嗜酸性白血球浸潤」是指胃腸道(包括但不限於食道和胃)中某區域的黏膜層中嗜酸性細胞的存在。嗜酸性白血球浸潤系以例如患EoE的受試者的食道組織切片檢查分析。依照某些特別的實施例,「嗜酸性白血球浸潤」是指食道內每個高倍視野中有15個嗜酸性細胞的存在。術語「高倍視野」是指用於觀察組織(例如受試者的食道)中嗜酸性細胞的顯微鏡之標準總放大倍數400倍。在某些實施例中,「嗜酸性白血球浸潤」包括白細胞(例如淋巴細胞、嗜中性細胞和肥大細胞)向組織的浸潤。白細胞向例如食道組織的浸潤可以用細胞表面標誌物來檢測,如嗜酸性細胞特異性標誌物(例如CD11cLow/Neg、SiglecF+、F4/80+、EMR1+、Siglec 8+和MBP2+)、巨噬細胞特異性標誌物(例如CD11b+、F4/80+、CD14+、EMR1+和CD68+)、嗜中性細胞特異性標誌物(例如CD11b+、Ly6G+、Ly6C+、CD11b+和CD66b+),以及T-細胞特異性標誌物(例如CD3+CD4+CD8+)。
如本文所用的措詞,食道嗜酸性細胞的減少意味著在患有EoE且已經用IL-4R抑制劑治療過的受試者之食道中所測得的嗜酸性細胞和其他白細胞的數目,比在相同或相當的但尚未用IL-4R抑制劑治療的受試者 中所測得的食道嗜酸性細胞至少要少5%、10%、20%、50%、70%、80%或90%。在某些實施例中,減輕嗜酸性白血球浸潤意為在食道黏膜切片檢查中檢測出每個高倍視野中少於15個嗜酸性細胞,更佳的是少於10個嗜酸性細胞、少於9個嗜酸性細胞、少於8個嗜酸性細胞、少於7個嗜酸性細胞、少於6個嗜酸性細胞,或高倍視野中少於5個嗜酸性細胞。在某些實施例中,食道嗜酸性細胞的減少意為在受試者的食道黏膜上未檢測到嗜酸性細胞。
本發明包括一些治療、預防嗜酸性食道炎或減輕嗜酸性食道炎嚴重性的方法,其包括給需要治療的受試者施用一種治療有效量的含IL-4R抑制劑的醫藥組合物,其中所述醫藥組合物以多劑例如作為一個特定的治療給藥方案的一部分施予受試者。例如,所述治療給藥方案可包括給受試者施用多劑藥物組合物,其頻率為約每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每個月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次,或以較低頻率給藥。
依照某些實施例,本發明之方法包括與另一種治療劑結合,給受試者施用一種治療有效量的含IL-4R抑制劑的醫藥組合物。該第二種治療劑可以是選自一組包括下列治療劑的治療劑:例如IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、嗜酸性細胞趨化因子-3抑制劑、IgE抑制劑、前列腺素D2抑制劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、質子泵抑制劑、減充血劑、抗組胺劑和非類固醇抗炎劑(NSAID)。在某些實施例中,本發明之IL-4Rα抑制劑可與包括過敏原消除及飲食管理在內的療法結合施用。本文所用的術語「與某某結合」意為所述含IL-4R抑制劑的醫藥組合物是與另一種治療 劑同時、或在其即將施用之前施予受試者,或在其施用之後立即施予受試者。在某些實施例中,上述另一種治療劑是作為與該IL-4R抑制劑的共同配製劑給藥的。在一個相關的實施例中,本發明包括一些方法,其包括給正在接受背景抗過敏治療方案的受試者施用一種治療有效量的含IL-4R抑制劑的醫藥組合物。所述背景抗過敏治療方案可包括一個施用例如類固醇、抗組胺、減充血劑、抗IgE劑等治療劑的給藥過程。所述IL-4R抑制劑可在該背景抗過敏治療方案的基礎上添加。在某些實施例中,所述IL-4R抑制劑作為一個「背景逐步減少」方案的一部分添加,其中所述背景抗過敏治療隨時間逐漸地(例如以分階段方式)從受試者的治療中撤出,而IL-4R抑制劑則以一種恆定的劑量、或隨時間增加或隨時間下降的劑量施予受試者。
本發明還包括一些涉及EoE相關生物標誌物的使用、定量和分析的方法。本文所用的術語「EoE相關生物標誌物」是指在EoE患者體內以一定水平或量存在或可檢測的任何生物反應、細胞類型、參數、蛋白質、多肽、酶、酶活性、代謝物、核酸、碳水化合物,或其他生物分子,該水平或量不同於(例如大於或小於)非EoE患者體內存在或可檢測的標誌物之水平或量。典型的EoE相關生物標誌物包括但不限於,例如食道嗜酸性細胞、嗜酸性細胞趨化因子-3(CCL26)、骨膜蛋白、血清IgE(總IgE和過敏原特異性IgE)、IL-13、IL-5、血清胸腺和活化調節趨化因子(TARC;CCL17)、胸腺基質淋巴生成素(TSLP)、血清嗜酸性細胞陽離子蛋白(ECP),以及嗜酸性細胞產生的神經毒素(EDN)。「EoE相關生物標誌物」這一 術語也包括本領域內已知的基因或基因探針,與未患EoE的受試者相比,該基因或基因探針以不同程度表達於EoE患者體內。例如,患EoE的受試者體內被顯著上調的基因包括但不限於T輔助細胞2(Th2)相關的趨化因子如CCL8、CCL23和CCL26、骨膜蛋白、鈣黏蛋白樣26,以及TNFα-誘導蛋白6(Blanchard et al 2006,J.Clin.Invest.116:536-547)。或者,「EoE相關生物標誌物」還包括由於EoE而下調的基因,例如終末分化蛋白(例如絲聚蛋白)(Blanchard et al 2006,J.Clin.Invest.116:536-547)。本發明的某些實施例涉及在施予IL-4R拮抗劑的同時將這些生物標誌物用於監測疾病逆轉。用於檢測和/或定量EoE相關生物標誌物的方法在本領域內是已知的,用於測量此類EoE相關生物標誌物的試劑盒可從各種市售來源獲得;各種商業性診斷實驗室也提供測量此類生物標誌物的服務。
依照本發明的某些方面,提供了一些治療EoE的方法,其包括:(a)在治療之前或在治療之時選擇顯示出反映疾病狀態的至少一種EoE相關生物標誌物水平升高的受試者,以及(b)施予該受試者一種含有治療有效量IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。在本發明這一方面的某些實施例中,受試者是根據升高的IgE或嗜酸性細胞趨化因子-3水平而選擇的。
依照本發明的其他一些方面,提供了一些治療EoE的方法,其包括給受試者施用一種含治療有效量IL-4R拮抗劑的藥物組合物;與給藥前該受試者的生物標誌物水平相比,給受試者施用該藥物組合物導致了給藥後某一時刻至少一個EoE相關生物標誌物(例如食道嗜酸性細胞、嗜酸性細胞趨化因子-3、IgE等)的下降。
如本發明所屬技術領域中具有通常知識者所能理解,可透過比較下列兩種水平而確定EoE相關生物標誌物的上升或下降:(i)在含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥後某一規定時間在受試者體內測得的生物標誌物 水平,(ii)在含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥之前在患者體內測得的生物標誌物水平(即「基線測量值」)。例如,測量該生物標誌物水平的規定時間可以是在含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥後約4小時、8小時、12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、20天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天或以上。
依照本發明的某些實施例,在施予一種包含IL-4R拮抗劑(例如一種抗IL-4R抗體)的醫藥組合物之後,受試者可能會顯示出一種或多種IgE和/或嗜酸性細胞趨化因子-3水平的下降。例如,依照本發明,在施予第一劑、第二劑、第三劑或第四劑含有約75mg至約600mg的抗IL-4R抗體(例如dupilumab)的醫藥組合物之後大約第1天、第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天或第85天,受試者可能會顯示出嗜酸性細胞趨化因子-3從基線下降約1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或以上(其中「基線」的定義為第一次給藥之前受試者體內嗜酸性細胞趨化因子-3水平)。類似地,依照本發明,在施予第一劑、第二劑、第三劑或第四劑含有約75mg至約600mg的抗IL-4R抗體(例如dupilumab)的醫藥組合物之後大約第1天、第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天或第85天,受試者可能會顯示出IgE從基線下降約1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或以上(其中「基線」的定義為第一次給藥之前受試者體內IgE水平)。
本發明還包括一些方法,用於確定受試者是否是可能受益於含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物的合適受試者。例如,倘若一名受試者在接受含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物之前,顯示出反映疾病狀態的EoE相關生物標誌物水平,則可確定該受試者將是受益於本發明之醫藥組合物(一種包含抗IL-4R抗體的組合物)的合適受試者。在一些相關的實施例中,本發明包括一些用於治療合適受試者的方法,例如,該合適的受試者可能由於食物過敏或特應性疾病而更易受EoE感染。例如,本發明包括一些給患有食物過敏、特應性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎的受試者施用IL-4R拮抗劑的方法。在另一個實例中,本發明包括給患有Mendelian遺傳性結締組織疾病的受試者,例如Marfan症候群、Loeys-Dietz症候群、Ehlers Danlos過度可動症候群(EDS)或關節過度活動症候群(JHS)的患者施用IL-4R拮抗劑的方法。這樣的受試者群體可能具有較高的EoE相關生物標誌物水平。
依照某些示範性實施例,倘若一名受試者顯示出下列一種或多種症狀,則可確定該受試者為抗IL-4R治療的合適人選:(i)嗜酸性細胞趨化因子-3水平為約30pg/ml以上、約40pg/ml以上、約50pg/ml以上、約100pg/ml以上、約1500pg/ml以上、約200pg/ml以上、約250pg/ml以上、約300pg/ml以上、約350pg/ml以上、約400pg/ml以上、約450pg/ml以上,或約500pg/ml以上;或(ii)血清IgE水平為約114kU/L以上、約150kU/L以上、約500kU/L以上、約1000kU/L以上、約1500kU/L以上、約2000kU/L以上、約2500kU/L以上、約3000kU/L以上、約3500kU/L以上、約4000kU/L以上、約4500kU/L以上,或約5000kU/L以上;或(iii)受試者食道內每個高倍視野中有15個嗜酸性細胞。其他標準例如EoE的其他臨床指標(例如反映EoE症狀的食道壁增厚和食物過敏),也可與任 何前述的EoE-相關生物標誌物結合使用,以識別受試者是否是如本文中別處所述的抗IL-4R治療的合適人選。
本發明之方法包括給需要治療的受試者施用一種含介白素-4受體(IL-4R)抑制劑的治療組合物。本文所用的術語「IL-4R抑制劑」(本文中亦稱為「IL-4R拮抗劑」、「IL-4Rα拮抗劑」、「IL-4R阻斷劑」、「IL-4Rα阻斷劑」等)是與IL-4Rα配體或IL-4R配體結合或與其相互作用、並抑制或減弱1型和/或2型IL-4受體之正常生物信號傳遞功能的任何藥劑。人源IL-4Rα含有SEQ ID NO:11的胺基酸序列。所述1型IL-4受體是一種包含一條IL-4Rα鏈和一條γc鏈的二聚化受體。所述2型IL-4受體是一種包含一條IL-4Rα鏈和一條IL-13Rα1鏈的二聚化受體。1型IL-4受體與IL-4相互作用,並受IL-4的刺激,而2型IL-4受體與IL-4和IL-13兩者相互作用,並受IL-4和IL-13兩者的刺激。因此,可用於本發明之方法的IL-4R抑制劑,可透過阻斷IL-4介導的信號傳遞、IL-13介導的信號傳遞,或同時阻斷IL-4和IL-13介導的信號傳遞而起作用。因此,本發明之IL-4R抑制劑可以防止IL-4和/或IL-13與1型或2型受體相互作用。
IL-4R抑制劑類別的非限制性實例包括小分子IL-4R抑制劑、抗IL-4R適配體、以肽為基礎的IL-4R抑制劑(例如「肽抗體」分子)、「受體主體」(例如包含IL-4R配體結合域的基因改造分子),以及與人的IL-4Rα特異性結合的抗體或其抗原結合片段。本文所用的術語「IL-4R抑制劑」還包括與IL-4和/或IL-13特異性結合的抗原結合蛋白。
依照本發明之某些示範性實施例,該IL-4R抑制劑是一種抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段。本文所用的術語「抗體」包括由四條多肽鏈,即兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈,以二硫鍵相互連接而組成的免疫球蛋白分子及其多聚體(例如IgM)。在一個典型的抗體中,每條重鏈均包含一個重鏈可變區(本文簡稱為HCVR或VH)和一個重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個結構域,CH1、CH2和CH3。每條輕鏈均包含一個輕鏈可變區(本文中縮寫為LCVR或VL)和一個輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區包含一個結構域(CL1)。VH和VL區可進一步分為被稱為互補決定區(CDR)的高變區,其中散布著較保守的稱為框架區(FR)的區域。每個VH和VL均由三個CDR和四個FR組成,從胺基端到羧基端按以下順序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。在本發明之另一些實施例中,抗IL-4R抗體(或其抗原結合部分)的框架區FR可能與人類種系序列相同,或可能經過天然或人工的修飾。一個胺基酸共有序列可根據兩個或兩個以上CDR的並排分析而定義。
本文所用的術語「抗體」還包括完整抗體分子的抗原結合片段。本文所用的抗體的「抗原結合部分」、抗體的「抗原結合片段」等術語,包括與一個抗原特異性結合而形成複合體的任何天然產生的、可以酶促方式獲得的、合成的或基因改造的多肽或糖蛋白。抗體的抗原結合片段可以利用任何適宜的標準技術,例如蛋白水解消化或涉及編碼抗體可變區和恆定區(可選)的DNA之操縱和表達的重組基因改造技術,從例如完整的抗體分子衍生。這樣的DNA是已知的及/或很容易從例如市售來源、DNA庫(包括例如噬菌體-抗體庫)獲得,或可以合成。該DNA可以測序且以化學方法或分子生物學技術加以操縱,例如將一個或多個可變區和/或恒定區排列成一種適宜的構型,或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、添加 或刪除胺基酸等。
抗原結合片段的非限制性實例包括:(i)Fab片段;(ii)F(ab')2片段;(iii)Fd片段;(iv)Fv片段;(v)單鏈Fv(scFv)分子;(vi)dAb片段;以及(vii)由模擬該抗體高變區(例如一個孤立的互補決定區CDR,如CDR3肽)或一個FR3-CDR3-FR4構型約束肽的胺基酸殘基組成的最小識別單位。本文所用的「抗原結合片段」這一表述還包括其他基因改造的分子,如結構域特異性抗體、單域抗體、結構域刪除的抗體、嵌合抗體、CDR嫁接的抗體、雙抗體、三聚抗體、四聚抗體、微型抗體、納米抗體(例如單價納米抗體、二價納米抗體等)、小模塊免疫藥物(SMIP),以及鯊魚可變IgNAR域。
一個抗體的抗原結合片段通常會包含至少一個可變區。可變域可以是任何大小或具有任何胺基酸組成,且通常會包含至少一個鄰近一個或多個框架序列或位於其中的CDR。在含有與VL區相關聯之VH區的抗原結合片段中,該VH區和VL區的相對位置可為任何適宜的排列。例如,該可變區可以是二聚化的且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。或者,抗體的抗原結合片段可含有一個單一的VH區或VL區。
在某些實施例中,一個抗體的抗原結合片段可含有與至少一個恆定區共價連接的至少一個可變區。在本發明之抗體的抗原結合片段內可發現的可變區和恆定區的非限制性典型的構型包括:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;以及(xiv)VL-CL。在可變區和恆定區的任何構型中,包括上述任何典型的構型中,該可變區和恆定區可直接相互連接或可通過一個完整或部分的鉸鏈區或連接區連接。一個鉸鏈區可含 有至少2個(例如5、10、15、20、40、60個或以上)胺基酸,其在一個單一肽分子中相鄰的可變區和/或恆定區之間形成一種柔性或半柔性連接。此外,本發明之抗體的抗原結合片段可包含上述可變區和恆定區任何構型的同二聚體或異二聚體(或其他多聚體),該可變區和恆定區以非共價鍵相互連接和/或與一個或多個單一VH區或VL區(例如通過二硫鍵)連接。
本文所用的術語「抗體」還包括多特異性(例如雙特異性)抗體。一個多特異性抗體或抗體的抗原結合片段通常包含至少兩個不同的可變區,其中每個可變區都能與另一個抗原或同一抗原的不同表位特異性結合。對於任何多特異性抗體形式,均可利用本領域內可利用的常規技術,使其適應於涉及本發明之抗體或抗體的抗原結合片段的用途。例如,本發明包括使用雙特異性抗體的方法,其中免疫球蛋白的一臂對IL-4Rα或其片段具有特異性,而免疫球蛋白的另一臂則對第二種治療靶標具有特異性或與一治療基團綴合。可用於本發明之示範性雙特異性形式包括但不限於,例如基於scFv的形式或雙體雙特異性形式、IgG-scFv融合體、雙可變域(DVD)-Ig、四源雜交瘤、knobs-into-holes、共同輕鏈(例如共同輕鏈與knobs-into-holes結合等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)body、白胺酸拉煉、Duobody、IgG1/IgG2、雙重作用的Fab(DAF)-IgG,以及Mab2雙特異性形式(關於前述諸形式的評論,請參閱例如Klein et al.2012,mAbs 4:6,1-11以及其中引用的參考文獻)。雙特異性抗體也可籍由肽與核酸的綴合作用來構建,例如,使用具有正交化學反應活性的非天然胺基酸來產生位點特異性抗體與寡核苷酸的綴合物,該綴合物再自行組合成具有一定組成、化合價及幾何形狀的多聚複合物。(參閱,例如Kazane et al.,J.Am.Chem.Soc.[Epub:Dec.4,2012])。
用於本發明之方法的抗體可以是人源抗體。本文所用的術語「人 源抗體」意在包括含有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區的抗體。然而,本發明之人源抗體仍可包括並非由人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如透過體外隨機誘變或位點特異性誘變或透過體內體細胞突變所引入的突變),例如可在CDR中尤其是在CDR3中包括這種胺基酸殘基。但是,本文所用的術語「人源抗體」並不意圖包括這樣的抗體:其中衍生自另一哺乳動物物種如小鼠的CDR序列被移植到人源框架序列上。
用於本發明之方法的抗體可以是重組人源抗體。本文所用的術語「重組人源抗體」意在包括所有以重組方法製備、表達、產生或分離的人源抗體,例如用轉染到宿主細胞中的重組表達載體表達的抗體(將在下文進一步描述),從重組的、組合的人抗體庫分離的抗體(將在下文進一步描述),從人類免疫球蛋白基因轉基因的動物(例如小鼠)分離的抗體(參閱例如Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295),或者以任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的方法所製備、表達、產生或分離的抗體。這類重組人源抗體含有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區。但是,在某些實施例中,這類重組人源抗體經受體外誘變(或者,當使用人類Ig序列轉基因動物時,經受體內體細胞誘變),從而使得該重組抗體的VH區和VL區的胺基酸序列成為這樣的序列:它們雖然衍生自人類種系VH序列和VL序列並與它們相關,但也許並不天然地以活體狀態存在於人源抗體種系之中。
依照某些實施例,用於本發明之方法的抗體與IL-4Rα特異性結合。「特異性結合」或類似術語意為一個抗體或抗原結合片段與一個在生理條件下相對穩定的抗原形成複合體。確定一個抗體是否與抗原特異性結合的方法是本領域內眾所周知的,包括例如平衡透析、表面電漿子共振等 方法。例如,如本發明之背景下所用的術語與IL-4Rα「特異性結合」的抗體包括與IL-4Rα結合的抗體或其部分,經表面電漿子共振技術測量,其KD小於約1000nM、小於約500nM、小於約300nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約90nM、小於約80nM、小於約70nM、小於約60nM、小於約50nM、小於約40nM、小於約30nM、小於約20nM、小於約10nM、小於約5nM、小於約4nM、小於約3nM、小於約2nM、小於約1nM或小於約0.5nM。但是,與人類IL-4Rα特異性結合的分離抗體對於其他抗原,如源自其他(非人類)物種的IL-4Rα分子,可具有交叉反應性。
依照本發明之某些示範性實施例,該IL-4R抑制劑是一種抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段,其包含一個重鏈可變區(HCVR)、一個輕鏈可變區(LCVR),及/或一些含有如美國第7,608,693號專利所述的抗IL-4R抗體的任何胺基酸序列的互補決定區(CDR)。在某些示範性實施例中,可用於本發明之方法的抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段,包含一個含有SEQ ID NO:1胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR),以及一個含有SEQ ID NO:2胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDR)。依照某些實施例,該抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段含有3個HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3個LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3),其中HCDR1含有SEQ ID NO:3胺基酸序列;HCDR2含有SEQ ID NO:4胺基酸序列;HCDR3含有SEQ ID NO:5胺基酸序列;LCDR1含有SEQ ID NO:6胺基酸序列;LCDR2含有SEQ ID NO:7胺基酸序列;LCDR3含有SEQ ID NO:8胺基酸序列。在其他一些實施例中,抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含一個含有SEQ ID NO:1序列的HCVR以及一個含有SEQ ID NO:2序列的LCVR。依照某些示範性實施例,本發明之方法包括使用本領域內稱為dupilumab的抗IL-4Rα抗體,或 其生物等效物。
在某些特別的實施例中,本發明之方法包括使用一種抗小鼠抗IL-4R抗體或其抗原結合片段,其包含一個SEQ ID NO:9之HCVR序列,以及一個SEQ ID NO:10之LCVR序列。在一個示範性實施例中,本發明的方法包括在減輕小鼠嗜酸性食道炎模型的食道嗜酸性白血球浸潤過程中,使用一種抗小鼠抗IL-4R抗體(「抗-mIL-4Rα」)。
其他可在本發明之方法背景下使用的抗IL-4Rα抗體包括,例如在本領域內被稱為AMG317的抗體(Corren et al.,2010,Am J Respir Crit Care Med.,181(8):788-796),或美國第7,186,809號專利、美國第7,605,237號專利、美國第7,608,693號專利或美國第8,092,804號專利所闡述的任何抗IL-4Rα抗體。
在本發明之方法背景下使用的抗IL-4Rα抗體可具有pH值依賴性結合特徵。例如,與中性pH值條件相比,用於本發明之方法的抗IL-4Rα抗體在酸性pH值條件下,可顯示與IL-4Rα較弱的結合。或者說,與中性pH值條件相比,本發明之抗IL-4Rα抗體在酸性pH值條件下,可顯示與其抗原增強的結合。「酸性pH」這一表述包括小於約6.2的pH值,例如約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0,或更低的pH值。本文所用的表述「中性pH」,意為約7.0至約7.4的pH值。「中性pH」這一表述包括約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35以及7.4的pH值。
在某些情況下,「與中性pH條件相比、在酸性pH條件下與IL-4Rα較弱的結合」是以該抗體與IL-4Rα在酸性pH條件下結合的KD值與該抗體與IL-4Rα在中性pH條件下結合的KD值之比率表示的(反之亦然)。例如,出於本發明之目的,如果該抗體或其抗原結合片段顯示出約為3.0或 更高的酸性/中性KD比率,該抗體或其抗原結合片段即可被視為顯示出「與中性值pH條件相比、在酸性pH條件下與IL-4Rα較弱的結合」。在某些示範性實施例中,本發明之抗體或其抗原片段的酸性/中性KD比率可為約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或以上。
具有pH依賴性結合特徵的抗體可透過例如篩選一組與某一特定抗原在酸性pH條件下之結合比中性pH條件下之結合較弱(或較強)的抗體獲得。此外,抗原結合域在胺基酸水平上的修飾可產生具有pH依賴性特徵的抗體。例如,用組胺酸殘基替換抗原結合域中(例如CDR中)一個或多個胺基酸,即可獲得相對於中性pH條件、在酸性pH條件下與抗原結合較弱的抗體。本文所用的表述「酸性pH」,意為6.0或以下的pH值。
本發明包括一些方法,其包括給受試者施用一種包含於醫藥組合物中的IL-4R抑制劑。本發明之醫藥組合物可與適宜的載體、賦形劑以及賦予藥物各種適宜特性如轉移、遞送、耐受性等的其他試劑一起配製。在以下這本所有藥劑化學師都知道的處方集裏可以找到許多適宜的配方:雷明登藥學大全(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA)。這些配方包括,如粉劑、糊劑、油膏、凝膠、蠟劑、油劑、脂類、脂質(陽離子或陰離子)囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA綴合物、無水吸收性糊劑、水包油或油包水乳劑、乳膠狀碳蠟(各種分子量的聚乙二醇)、半固體狀凝膠以及含有碳蠟的半固體狀混合物。還可參閱Powell et al.Compendium of excipients for parenteral formulations,PDA (1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311。
已知有各種藥物遞送系統可用於本發明之醫藥組合物的給藥,例如脂質體封裝、微顆粒、微膠囊、能表達突變病毒的重組細胞、受體介導的胞吞作用(參閱如Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。給藥方法包括但不限於皮內、肌內、腹腔內、靜脈、皮下、鼻內、硬膜外以及經口。該組合物可經由任何方便的途徑給藥,例如,輸注或快速注射,經上皮或黏膜(例如口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)吸收,並可與其他生物活性劑一起給藥。
本發明之醫藥組合物可用標準的針頭和注射器經皮下或靜脈給藥。此外,對於皮下給藥,一種筆型給藥裝置可方便地用於本發明之醫藥組合物的給藥。這種筆型給藥裝置可以是可重複使用型或一次性使用型。可重複使用的筆型給藥裝置一般採用一種可更換的含醫藥組合物的藥筒。一旦藥筒內所有醫藥組合物均已輸出、藥筒變空,則可方便地丟棄空藥筒,並用一個含有醫藥組合物的新藥筒取代。然後,該筆型給藥裝置即可重複使用。在一次性使用的筆型給藥裝置中,沒有可更換的藥筒。而是,該一次性使用的筆型給藥裝置具有一個預先灌滿醫藥組合物的貯液器。一旦該貯液器內醫藥組合物用完,整個裝置則被丟棄。
在某些情況下,該醫藥組合物可用一種控釋系統給藥。在一個實施例中,使用一種泵。在另一個實施例中,可採用聚合材料;參閱Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又一個實施例中,可將一種控釋系統置於該組合物靶標附近,從而只需要使用全身性劑量的一小部分(參閱例如,Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。在Langer,1990,Science 249:1527-1533的綜述中討論了其他控釋系統。
注射用製劑可包括靜脈注射、皮下、皮內和肌內注射、滴注輸液等劑型。這些注射用製劑可以已知的方法製備。例如,可以將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在常規用於注射的無菌水性介質或油性介質中,以製備該注射用製劑。作為注射用的水性介質有例如生理鹽水、含葡萄糖和其他助劑的等滲溶液等,可結合使用適當的增溶劑,如醇(如乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇),非離子型表面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。作為油性介質,可採用例如芝麻油、豆油等,可結合使用增溶劑,如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。如此製備的注射液最好是裝入一種適當的安瓿瓶中。
有利的是,上述口服或胃腸外使用的醫藥組合物是製備成單位劑量的劑型,以容納一次劑量的活性成分。這種單位劑量的劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊、注射液(安瓿)、栓劑等。
可用於本發明之背景下的含抗IL-4R抗體的典型醫藥組合物已在例如美國第2012/0097565號專利申請公開書中披露。
依照本發明之方法施予受試者的IL-4R抑制劑(例如抗IL-4Rα抗體)的量一般都是治療有效量。本文所用的短語「治療有效量」是指導致以下一種或多種效果的IL-4R拮抗劑的劑量:(a)嗜酸性食道炎症狀嚴重性下降或持續時間縮短;(b)食道嗜酸性細胞數目下降;(c)過敏反應的預防或減輕;以及(d)對常規過敏療法(例如抗組胺、減充血劑、鼻腔或吸入型類固醇、抗IgE治療、腎上腺素等)的使用或需要減少。
在抗IL-4Rα抗體的情況下,治療有效量可以是從約0.05mg至約600mg的抗IL-4R抗體,例如約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5 mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg,或約600mg。在某些實施例中,施用300mg抗IL-4R抗體。
每次劑量中所含IL-4R抑制劑的量可表示為毫克抗體/每公斤患者體重(即mg/kg)。例如,以患者體重計,可以約0.0001至約100mg/kg的劑量將IL-4R抑制劑施予患者。
圖1顯示了如本文實例1所述用流體動力DNA傳遞(HDD)法注射IL25DNA、隨後用同型對照抗體、抗mIL-4R mAb或IL-13Ra2-mFc治療的小鼠之血清IgE水平。
圖2顯示了如本文實例1所述用上述HDD法注射IL25 DNA、隨後用同型對照抗體、抗mIL-4R mAb或IL-13Ra2-mFc治療的小鼠之食道組織學評分。
圖3顯示了以磷酸鹽緩衝液(PBS)或花生過敏原提取物(PAE)敏化及以PBS或PAE攻擊的小鼠之食道組織學評分(如本文中別處所述)。所述小 鼠系以抗mIL-4R mAb或同型對照抗體治療。
圖4顯示(A)花生過敏原特異性IgG1和(B)以PBS或以花生過敏原提取物(PAE)敏化及以PBS或PAE攻擊的小鼠之血清IgE水平。所述小鼠系以抗mIL-4R mAb或同型對照抗體治療。
舉出以下實例是為了向本發明所屬領域中具有通常知識者就如何利用本發明之方法和組合物提供一個完整的公開和說明,並非是為了限制本發明人視為其發明的範圍。業已作出努力以確保所用數據(例如劑量、溫度等)的準確性,但也應考慮到某些實驗誤差和偏差。除非另有說明,份數是指重量份數,分子量是指平均分子量,溫度是指攝氏度,壓力是指大氣壓或接近大氣壓。
在此實例中,評估了IL-4Rα阻斷作用對IL25-流體動力DNA傳遞(HDD)小鼠模型嗜酸性食道炎的影響。此模型是基於這樣一種觀察:誘導的IL-25表達導致IL-13經由IL-4Rα/IL-13R異源二聚體受體傳遞信號,從而導致胃腸道的嗜酸性細胞增多症,包括食道嗜酸性白血球浸潤和黏液的產生。
於第0天,以流體動力DNA傳遞(HDD)法,以25μg DNA/小鼠的劑量,給Balb/c小鼠注射表達小鼠IL25 DNA的質粒(pRG977/mIL25,n=17)或空白載體(pRG977,n=4)(參閱,例如,Liu et al.1999,Gene Therapy 6:1258-1266)。將該質粒在PBS中稀釋,並以大劑量(體重之10%[mL])和高注射率(每劑注射時間為6-8秒)注入尾部靜脈。分別於第1、3、6和第9天,用皮下(SQ)注射的抗小鼠IL-4R抗體(抗-mIL-4Rα)或同型對照抗體或IL-13受體α單位與小鼠Fc區的融合蛋白(IL-13Ra2-mFc,作為誘餌受體;Yasunaga et al 2003;Cytokine 24:293-303)治療經注射pRG977/mIL25 DNA的小鼠。每次劑量均以體重計為50mg/kg。在此實例中所用的抗mIL-4Rα抗體是一種包含一個HCVR和一個LCVR的抗體,該HCVR和LCVR分別含有一個SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10的胺基酸序列。該IL-13Ra2-mFc構建體含有SEQ ID NO:12胺基酸序列。於第12天對小鼠施以安樂死以進行食道和血液分析。採集血樣,以ELISA法檢測總血清IgE水平。
將採自每隻小鼠的食道固定,以石蠟包埋,並用蘇木精/伊紅染色。對切片進行病理學評分,並對嗜酸性白血球浸潤水平評分如下:0分:食道壁厚度無變化,無白血球浸潤;1分:在黏膜下層檢測到低度至中度白血球浸潤;2分:在黏膜下層檢測到中度至重度白血球浸潤,食道壁有可檢測的增厚現象;3分:導致食道壁顯著增厚的嚴重白血球浸潤。
給每根食道的近端、中段和遠端部分分別評分,每隻動物的最終得分是此三個數值的平均值。
經注射IL25且以同型對照抗體或IL-13Ra2-mFc融合蛋白治療的小鼠顯示出血清IgE水平升高,與以IL-13Ra2-mFc治療相比,在用抗mIL-4Rα mAb治療的小鼠中該水平顯著下降(參閱圖1)。組織學評分結果顯示於圖2。抗mIL-4Rα mAb和IL-13Ra2-mFc兩者均使食道的病理學評 分下降約50%(參閱圖2)。先將t檢定用於計算統計意義;但是,將ANOVA檢定(或非參數Kruskall-Wallis檢定)用於以後的分析。
在此實例中,評估了IL-4Rα阻斷作用對花生過敏原引起的小鼠模型嗜酸性食道炎的影響。
於第0天和第14天,用1mg鋁鹽(明礬)佐劑中所含的200μg花生過敏原提取物(PAE)敏化Balb/c小鼠。三週後,於第21天,用溶於50μL磷酸鹽緩衝液(PBS)的100μg PAE經鼻腔攻擊小鼠。於第24、27和30天重複上述攻擊。從第21天開始,除了一組被攻擊的小鼠不予治療外,給另兩組小鼠注射25mg/kg抗IL-4R抗體(如上所述的「抗mIL-4R mAb」)或同型對照抗體IgG1。從第21天開始,每週治療兩次。於第31天用PEA最終攻擊後24小時,對小鼠施以安樂死,採集血樣和食道檢體。
將食道固定在福爾馬林緩衝液中,石蠟包埋並用H&E給組織切片染色。以設盲的方式,對白血球浸潤和炎症的程度評分,使用以下評分標準:0=食道壁厚度無變化,無白血球浸潤;1=黏膜下層檢測到低度至中度白血球浸潤;2=黏膜下層有中度至重度白血球浸潤,可檢測的食道壁增厚;3=導致食道壁顯著增厚的嚴重白血球浸潤。佔總長25%的每段食道各得一個評分(每根食道共4個評分),計算其平均值並以「評分/小鼠」表示。
為細胞分類計數和測定活性,於37℃用Liberase DL酶將食道組織消化30分鐘(每組n=5)。用Liberase DL酶消化之後,過濾細胞懸浮液,用嗜酸性細胞特異性標誌物、T細胞特異性標誌物、嗜中性球特異性標誌物和巨噬細胞特異性標誌物給細胞染色,並以流式細胞儀分析。用抗CD3 和抗CD28抗體刺激從Liberase DL消化的食道分離出的細胞,以激活T細胞,並培養3天。以ELISA法測定組織培養上清液中Th2型細胞介素(IL-13、IL-10和IL-4)的水平。
未經花生過敏原敏化和攻擊的那組小鼠平均評分為0。被敏化和攻擊但未經治療的小鼠評分為0.925±0.497(平均值±SD),被敏化和攻擊並經同型對照抗體或抗-mIL-4R mAb治療的小鼠評分各為0.975±0.615和0.725±0.652。依照單向ANOVA檢定法,在同型對照治療、抗mIL-4R mAb治療或未經治療的各組之間的差異無統計學意義(如圖3所示)。
還在屍體解剖時以心臟穿刺採集血樣,以ELISA法分析血清中總IgE水平和花生特異性IgG1(PAE特異性IgG1)水平。簡言之,為進行PAE特異性IgG1檢測,將塗覆PAE的培養板與倍增稀釋的血清樣本一起孵育,然後再與抗小鼠IgG1-HRP綴合抗體一起孵育。IgG1血清水平的相對水平以效價代表(OD450乘以為達到OD4500.5所需的稀釋倍數)。為檢測總IgE水平,將倍增稀釋的血清樣本與抗IgE捕獲抗體在96孔板上一起孵育,並用生物素標記的抗小鼠IgE二級抗體檢測IgE抗體。使用HRP標記的純化小鼠IgE作為標準。
未敏化和未受攻擊的小鼠血液中PAE特異性IgG1和總IgE水平分別為439±17.25U和644±337.7ng/ml。在PAE敏化和攻擊但不進一步治療的小鼠中,PAE特異性IgG1和總IgE水平分別上升至57822±8455U和2857±1149ng/ml。用同型對照抗體治療的小鼠顯示出PAE特異性IgG1為61304±17293U以及IgE為2516±1613ng/ml。與同型對照抗體治療或未經治療的小鼠相比,用抗mIL-4Rα mAb治療未顯著地影響PAE特異性IgG1水平(48128±22691U),但顯著地降低了總血清IgE水平(300±187.8ng/ml)(如圖4所示)。
本發明之範圍將不受本文所述特定實施例的限制。的確,除了本文所述之實施例以外,對於本領域習知技藝人士而言,基於上述說明和附圖,本發明之各種修改形式也將變得很明顯。這些修改形式也屬於所附權利訴求的範圍。
<110> 再生元醫藥公司
<120> 藉由投與IL-4R抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
<130> 103123563
<150> 61/844978
<151> 2013-07-11
<160> 12
<170> 用於Windows 4.0版的FastSEQ軟體
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCVR
<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCVR
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR1
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR2
<210> 5
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR1
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR2
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR3
<210> 9
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCVR-小鼠代用Ab
<210> 10
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCVR-小鼠代用Ab
<210> 11
<211> 207
<212> PRT
<213> 人類
<220>
<223> IL-4R α
<210> 12
<211> 547
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL13Ra2-mIgG2a
aa 1-311:小鼠IL-13Ra2(E23-S333)
aa 312-314:連接子
aa315-547:小鼠IgG2a Fc(E127-K359)
Claims (25)
- 一種醫藥組合物用於製造藥物之用途,該藥物用於在具有EoE診斷史之患者中治療或減輕嗜酸性食道炎(EoE)之至少一種症狀或徵候,其中該患者來自食道生物切片檢體具有每個高倍視野中(hpf)15個嗜酸性細胞;其中該醫藥組合物包含治療有效量的介白素-4受體(IL-4R)抑制劑,其中該IL-4R抑制劑為結合IL-4R之抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其抗原結合片段包含一個含有SEQ ID NO:1胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDRs-HCDR1、HCDR2及HCDR3)以及一個含有SEQ ID NO:2胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDRs-LCDR1、LCDR2及LCDR3),且其中一或多個劑量之醫藥組合物係投與至該患者。
- 如專利申請範圍第1項所述之用途,其中該EoE的症狀或徵候選自由食道嗜酸性發炎、食道壁增厚、拒食、嘔吐、腹痛、胃灼熱、反胃、吞嚥困難以及食物阻塞所組成的群組。
- 如專利申請範圍第1項所述之用途,其中該EoE的症狀或徵候為EoE相關的生物標誌物水平上升。
- 如專利申請範圍第3項所述之用途,其中該EoE相關的生物標誌物選自由嗜酸性細胞趨化因子-3、骨膜蛋白、血清IgE(總IgE和過敏原特異性IgE)、IL-13、IL-5、血清胸腺和活化調節趨化因子(TARC)、胸腺基質淋巴生成素(TSLP)、血清嗜酸性細胞陽離子蛋白(ECP)以及嗜酸性細胞產生的神經毒素(EDN)所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中在投與該醫藥組合物之前或之時患有或被診斷為患有選自由特應性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎及食物過敏所組成的群組之疾病或失調。
- 如專利申請範圍第1項所述之用途,其中該患者顯示出對選自由以下的食品所含有之食物性過敏原的過敏反應:乳製品、禽蛋、小麥、大豆、玉米、魚類、貝類、花生、堅果、牛肉、雞肉、燕麥、大麥、豬肉、四季豆、蘋果和鳳梨所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該醫藥組合物係經皮下投與至該患者。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該醫藥組合物之各劑量包含50-600mg的IL-4R抑制劑。
- 如申請專利範圍第10項所述之用途,其中各劑量包含300mg的IL-4R抑制劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中初始劑量之該醫藥組合物係投與至該患者;接著投與一或多個後續劑量之該醫藥組合物至該患者,其中各後續劑量係在先前劑量一週或二週後立即投與該患者。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途,其中該初始劑量包含600mg 的IL-4R抑制劑且各後續劑量包含300mg的IL-4R抑制劑。
- 如專利申請範圍第1項所述之用途,其中該IL-4R抑制劑與第二種治療劑或療法結合施用,其中該第二種治療劑或療法選自由以下所組成的群組:IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、嗜酸性細胞趨化因子-3抑制劑、IgE抑制劑、前列腺素D2抑制劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、質子泵抑制劑、NSAID、過敏原消除及飲食管理。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該IL-4R抑制劑是一種與IL-4Rα結合並防止IL-4和/或IL-13與1型或2型IL-4受體相互作用的抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第15項所述之用途,其中該抗體或其抗原結合片段防止IL-4與1型和2型IL-4兩種受體之間的相互作用。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中HCDR1含有SEQ ID NO:3胺基酸序列;HCDR2含有SEQ ID NO:4胺基酸序列;HCDR3含有SEQ ID NO:5胺基酸序列;LCDR1含有SEQ ID NO:6胺基酸序列;LCDR2含有SEQ ID NO:7胺基酸序列;LCDR3含有SEQ ID NO:8胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第17項所述之用途,其中該HCVR含有SEQ ID NO:1胺基酸序列,且該LCVR含有SEQ ID NO:2胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該IL-4R抑制劑為dupilumab。
- 如申請專利範圍第9項所述之用途,其中該醫藥組合物係包含於 一注射器或筆型遞送裝置內。
- 如申請專利範圍第20項所述之用途,其中該醫藥組合物係包含於一注射器內。
- 如申請專利範圍第20項所述之用途,其中該醫藥組合物係包含於一筆型遞送裝置內。
- 如申請專利範圍第22項所述之用途,其中該筆型遞送裝置為(a)包含可更換之含有該醫藥組合物的藥筒之可重複使用型筆型遞送裝置;或(b)預先充滿該醫藥組合物之一次性筆型遞送裝置。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該醫藥組合物係每週一次投與至該患者。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該醫藥組合物係每兩週一次投與至該患者。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361844978P | 2013-07-11 | 2013-07-11 | |
US61/844,978 | 2013-07-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201838653A TW201838653A (zh) | 2018-11-01 |
TWI682781B true TWI682781B (zh) | 2020-01-21 |
Family
ID=51298948
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103123563A TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2014-07-09 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
TW107121249A TWI682781B (zh) | 2013-07-11 | 2014-07-09 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103123563A TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2014-07-09 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9290574B2 (zh) |
EP (2) | EP3659623A1 (zh) |
JP (2) | JP6576339B2 (zh) |
KR (2) | KR102398718B1 (zh) |
CN (2) | CN105392497B (zh) |
AU (2) | AU2014287196B2 (zh) |
CA (1) | CA2917804C (zh) |
CY (1) | CY1122909T1 (zh) |
DK (1) | DK3019191T3 (zh) |
ES (1) | ES2778902T3 (zh) |
HK (1) | HK1218854A1 (zh) |
HR (1) | HRP20200628T1 (zh) |
HU (1) | HUE049442T2 (zh) |
IL (1) | IL279499B (zh) |
LT (1) | LT3019191T (zh) |
MX (2) | MX2016000271A (zh) |
NZ (1) | NZ631031A (zh) |
PL (1) | PL3019191T3 (zh) |
PT (1) | PT3019191T (zh) |
RS (1) | RS60151B1 (zh) |
RU (1) | RU2679141C2 (zh) |
SG (2) | SG10201802344YA (zh) |
SI (1) | SI3019191T1 (zh) |
TW (2) | TWI634900B (zh) |
WO (1) | WO2015006571A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201508717B (zh) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI656880B (zh) | 2012-08-21 | 2019-04-21 | 法商賽諾菲生物技術公司 | 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 |
TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2020-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
AU2015222951B2 (en) | 2014-02-28 | 2020-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an IL-4R antagonist |
RU2734490C2 (ru) | 2014-11-14 | 2020-10-19 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения хронического синусита с полипами носа путем введения антагониста il-4r |
US10858437B2 (en) * | 2015-04-02 | 2020-12-08 | Intervet, Inc. | Antibodies to canine interleukin-4 receptor alpha |
US11091556B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-08-17 | Intervet Inc. | Caninized human antibodies to human IL-4R alpha |
EP3448391B1 (en) * | 2016-04-27 | 2024-05-29 | AbbVie Manufacturing Management Unlimited Company | Methods of treatment of diseases in which il-13 activity is detrimental using anti-il-13 antibodies |
CN107474134B (zh) | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
JP2019193577A (ja) * | 2016-09-01 | 2019-11-07 | 国立研究開発法人国立成育医療研究センター | 好酸球性消化管疾患または食物蛋白誘発腸症の検査方法および検査キット |
KR102462039B1 (ko) * | 2016-09-01 | 2022-11-02 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법 |
EP4345110A3 (en) * | 2016-09-22 | 2024-06-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
TWI784988B (zh) | 2016-12-01 | 2022-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
KR102605045B1 (ko) | 2017-04-13 | 2023-11-27 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Il33 및 il1rl1을 코딩하는 유전자에서의 위험 대립유전자를 갖는 환자에서의 폐 질환의 치료 및 저해 |
BR112019022957A2 (pt) * | 2017-05-05 | 2020-05-19 | Allakos Inc | métodos e composições para tratamento de distúrbios gastrointestinais inflamatórios |
MX2020001305A (es) * | 2017-08-04 | 2020-03-09 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar la esofagitis eosinofilica activa. |
WO2019028367A1 (en) * | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
PT3515465T (pt) | 2017-08-18 | 2024-03-04 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r |
AU2018359219A1 (en) | 2017-10-30 | 2020-04-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
WO2019148405A1 (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 北京凯因科技股份有限公司 | IL-4Rα抗体及其用途 |
EP3755432A4 (en) * | 2018-02-21 | 2021-12-01 | Ellodi Pharmaceuticals, L.P. | PROCEDURE FOR THE MANAGEMENT OF EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS |
SG11202009371WA (en) | 2018-05-13 | 2020-10-29 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
CN110540590B (zh) * | 2018-05-29 | 2023-08-18 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种自免疫抑制物的开发和应用 |
CN110872349A (zh) * | 2018-09-04 | 2020-03-10 | 三生国健药业(上海)股份有限公司 | 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途 |
CN111494625B (zh) | 2018-12-25 | 2022-06-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物 |
BR112021012647A2 (pt) * | 2018-12-27 | 2021-09-14 | Akeso Biopharma, Inc | Anticorpo, polipeptídeo isolado, polinucleotídeo isolado, vetor, célula hospedeira, métodos para preparar o anticorpo e para a prevenção e/ou tratamento e/ou tratamento adjuvante e/ou diagnóstico de uma doença, conjugado de anticorpo, anticorpo multiespecífico, proteína de fusão, composição farmacêutica, kit, usos do anticorpo, método in vivo ou in vitro, célula de hibridoma e anticorpo monoclonal |
CA3132587A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
MX2022001030A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-26 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar alergia y mejorar la inmunoterapia especifica de alergenos mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
BR112022011098A2 (pt) | 2019-12-09 | 2022-09-20 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento de distúrbios relacionados a il-4/il-13 digitalmente identificados |
EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
MX2022007672A (es) | 2019-12-20 | 2022-07-19 | Intervet Int Bv | Anticuerpos del receptor alfa de interleucina-4 canina. |
WO2021123092A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Intervet International B.V. | Bispecific caninized antibodies for treating atopic dermatitis |
CN115768516A (zh) * | 2020-05-22 | 2023-03-07 | 瑞泽恩制药公司 | 通过施用il-4r抑制剂治疗嗜酸细胞性食管炎的方法 |
AU2021359068A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-06-15 | Intervet International B.V. | Caninized antibodies to canine interleukin-31 receptor alpha |
CN114805572B (zh) * | 2021-01-22 | 2022-12-13 | 上海济煜医药科技有限公司 | 抗原结合蛋白及其应用 |
IL305901A (en) | 2021-03-17 | 2023-11-01 | Receptos Llc | Methods for the treatment of atopic dermatitis using antibodies against IL-13 |
AU2022331122A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-02-15 | Intervet International B.V. | Homodimer fusion proteins for treating atopic dermatitis |
CN117085122A (zh) * | 2022-04-29 | 2023-11-21 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗人il-4ra的抗体及其用途 |
US20240034798A1 (en) * | 2022-07-08 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r antagonist |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012047954A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies |
TWI634900B (zh) * | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8808015D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
BR9205967A (pt) | 1991-05-03 | 1994-07-26 | Seragen Inc | Moléculas marcadas com receptor de interleucina tratamento de artrite inflamatória |
JP3315427B2 (ja) | 1992-03-05 | 2002-08-19 | 大日本除蟲菊株式会社 | 皮膚炎治療剤 |
US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
EP0604693A1 (en) | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
ZA946875B (en) | 1993-09-07 | 1995-07-06 | Smithkline Beecham Corp | Recombinant il4 antibodies useful in treatment of il4 mediated disorders |
US6849614B1 (en) | 1998-07-28 | 2005-02-01 | Ecosmart Technologies, Inc. | Synergistic and residual pesticidal compositions containing plant essential oils |
JP2003524602A (ja) | 1998-09-18 | 2003-08-19 | ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション | IgE関連疾患の治療方法と、その治療において使用する組成物 |
CA2409267C (en) | 2000-05-26 | 2017-02-28 | Immunex Corporation | Interleukin-4 antagonists and compositions thereof |
US7879328B2 (en) | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
ATE372764T1 (de) | 2000-07-26 | 2007-09-15 | Hououdou Co Ltd | Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen |
US6391531B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-05-21 | Eastman Kodak Company | Low silver radiographic film and imaging assembly for thoracic imaging |
US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
EP1390067A1 (en) | 2001-05-11 | 2004-02-25 | Novartis AG | Compositions for use in treating ige-associated disorders |
US20050074462A1 (en) | 2001-05-23 | 2005-04-07 | Duotol Ab | Supression of allergic reactions by transdermal administration of allergens conjugated to cholera toxin or fragments thereof |
DK1461300T3 (da) | 2001-11-30 | 2011-10-24 | Biogen Idec Inc | Antistoffer mod kemotaktiske monocytproteiner |
CN1326879C (zh) | 2002-03-29 | 2007-07-18 | 先灵公司 | 人源抗白细胞介素5单克隆抗体及其制备方法和包含这些抗体的组合物 |
JP2006515619A (ja) * | 2003-01-07 | 2006-06-01 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | 好酸球のサイトカイン阻害 |
JP2006516408A (ja) | 2003-02-01 | 2006-07-06 | タノックス インコーポレーテッド | 高親和性抗体の生成方法 |
US7923209B2 (en) | 2003-03-14 | 2011-04-12 | Anergis, S.A. | Allergen peptide fragments and use thereof |
ATE548388T1 (de) | 2003-11-07 | 2012-03-15 | Immunex Corp | An den interleukin-4-rezeptor bindende antikörper |
AU2004309373A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
WO2005085284A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-4/il-13 sepecific polypetides and therapeutic uses thereof |
CN1922204A (zh) * | 2004-02-27 | 2007-02-28 | 瑞泽恩制药公司 | Il-4/il-13特异性的多肽和其治疗应用 |
US20090098142A1 (en) | 2004-06-09 | 2009-04-16 | Kasaian Marion T | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
JP5234445B2 (ja) | 2004-10-05 | 2013-07-10 | 源一郎 杣 | 薬剤 |
WO2006083390A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-08-10 | Children's Hospital Medical Center | Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis |
US8592548B2 (en) | 2004-12-22 | 2013-11-26 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Method to prepare bis(haloimides) |
TWI306862B (en) | 2005-01-03 | 2009-03-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
JP4221018B2 (ja) | 2006-08-31 | 2009-02-12 | トヨタ自動車株式会社 | 頭部保護エアバッグ装置 |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
PT2069403E (pt) | 2006-10-02 | 2014-07-18 | Regeneron Pharma | Anticorpos humanos com elevada afinidade para o receptor de il-4 humana |
KR100844828B1 (ko) | 2006-11-24 | 2008-07-08 | 주식회사알에프윈도우 | 안테나를 내장한 궤환 간섭신호 제거 무선중계장치 |
PT2132230E (pt) | 2007-03-22 | 2014-07-17 | Genentech Inc | Anticorpos apoptóticos anti-ige que se ligam ao ige ligado a membrana |
EP2022507A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Universität Hamburg | Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy |
US8637239B2 (en) | 2007-11-05 | 2014-01-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
DE202008006598U1 (de) | 2008-04-11 | 2008-10-02 | Alk-Abelló A/S | Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung |
US20090264392A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
AU2009322556A1 (en) | 2008-12-01 | 2011-07-21 | Children's Hospital Medical Center | Methods of determining efficacy of glucocorticoid treatment of eosinophilic esophagitis |
WO2010120511A2 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-21 | Altair Therapeutics, Inc. | Method of treating respiratory disorders |
FR2946632B1 (fr) | 2009-06-11 | 2015-05-29 | Sidel Participations | Installation de convoyage comprenant au moins un couloir courbe |
US8497528B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-07-30 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Method for fabricating a strained structure |
JP5879265B2 (ja) | 2009-09-07 | 2016-03-08 | デベヴェ・テクノロジーズ | 好酸球性食道炎を処置する方法 |
US8993347B2 (en) | 2009-12-17 | 2015-03-31 | Cornell University | Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material |
EP2585075B8 (en) | 2010-06-24 | 2021-09-22 | ViroPharma Biologics LLC | Methods of treatment for esophageal inflammation |
RU2453303C1 (ru) | 2010-12-23 | 2012-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита |
CA2824043A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Marc E. Rothenberg | Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis |
US20130052190A1 (en) | 2011-02-22 | 2013-02-28 | Oxagen Limited | CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions |
WO2012177945A2 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Children's Hospital Medical Center | Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis |
EP2763683A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-08-13 | N.V. Nutricia | Treatment of eosinophilic esophagitis |
AU2012351342A1 (en) * | 2011-12-16 | 2014-07-24 | Atopix Therapeutics Limited | Combination of CRTH2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
KR20140119777A (ko) | 2012-01-31 | 2014-10-10 | 제넨테크, 인크. | 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2013155010A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Children's Hospital Medical Center | Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis |
TWI656880B (zh) | 2012-08-21 | 2019-04-21 | 法商賽諾菲生物技術公司 | 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 |
EP3354663A1 (en) | 2012-09-07 | 2018-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
WO2014059178A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Rhode Island Hospital | Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis |
PL2953972T3 (pl) | 2013-02-05 | 2021-03-08 | Engmab Sàrl | Metoda wyboru przeciwciał przeciwko bcma |
TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2020-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
SG11201509625PA (en) | 2013-06-21 | 2015-12-30 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist |
RU2552929C1 (ru) | 2013-11-14 | 2015-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний |
RU2713406C2 (ru) | 2014-02-21 | 2020-02-05 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения или предупреждения астмы посредством введения антагониста il-4r |
AU2015222951B2 (en) | 2014-02-28 | 2020-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an IL-4R antagonist |
RU2734490C2 (ru) | 2014-11-14 | 2020-10-19 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения хронического синусита с полипами носа путем введения антагониста il-4r |
KR20180110089A (ko) | 2016-02-19 | 2018-10-08 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함으로써 백신의 효능을 향상시키는 방법 |
TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
KR102462039B1 (ko) | 2016-09-01 | 2022-11-02 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법 |
EP4269594A3 (en) | 2017-02-17 | 2023-12-20 | Fred Hutchinson Cancer Center | Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders |
US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
PT3515465T (pt) | 2017-08-18 | 2024-03-04 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r |
AU2018359219A1 (en) | 2017-10-30 | 2020-04-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
SG11202009371WA (en) | 2018-05-13 | 2020-10-29 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
CA3132587A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
SG11202113310UA (en) | 2019-08-05 | 2021-12-30 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
MX2022001030A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-26 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar alergia y mejorar la inmunoterapia especifica de alergenos mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
BR112022011098A2 (pt) | 2019-12-09 | 2022-09-20 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento de distúrbios relacionados a il-4/il-13 digitalmente identificados |
CN115768516A (zh) | 2020-05-22 | 2023-03-07 | 瑞泽恩制药公司 | 通过施用il-4r抑制剂治疗嗜酸细胞性食管炎的方法 |
-
2014
- 2014-07-09 TW TW103123563A patent/TWI634900B/zh active
- 2014-07-09 TW TW107121249A patent/TWI682781B/zh active
- 2014-07-10 CA CA2917804A patent/CA2917804C/en active Active
- 2014-07-10 US US14/328,336 patent/US9290574B2/en active Active
- 2014-07-10 WO PCT/US2014/046170 patent/WO2015006571A1/en active Application Filing
- 2014-07-10 EP EP19217695.6A patent/EP3659623A1/en active Pending
- 2014-07-10 CN CN201480038704.6A patent/CN105392497B/zh active Active
- 2014-07-10 CN CN202010829276.6A patent/CN111939261B/zh active Active
- 2014-07-10 HU HUE14748342A patent/HUE049442T2/hu unknown
- 2014-07-10 SI SI201431521T patent/SI3019191T1/sl unknown
- 2014-07-10 RS RS20200402A patent/RS60151B1/sr unknown
- 2014-07-10 KR KR1020217038483A patent/KR102398718B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-10 DK DK14748342.4T patent/DK3019191T3/da active
- 2014-07-10 MX MX2016000271A patent/MX2016000271A/es unknown
- 2014-07-10 RU RU2016104400A patent/RU2679141C2/ru active
- 2014-07-10 PL PL14748342T patent/PL3019191T3/pl unknown
- 2014-07-10 SG SG10201802344YA patent/SG10201802344YA/en unknown
- 2014-07-10 LT LTEP14748342.4T patent/LT3019191T/lt unknown
- 2014-07-10 EP EP14748342.4A patent/EP3019191B1/en active Active
- 2014-07-10 AU AU2014287196A patent/AU2014287196B2/en active Active
- 2014-07-10 ES ES14748342T patent/ES2778902T3/es active Active
- 2014-07-10 SG SG11201509698SA patent/SG11201509698SA/en unknown
- 2014-07-10 NZ NZ631031A patent/NZ631031A/en unknown
- 2014-07-10 JP JP2016525486A patent/JP6576339B2/ja active Active
- 2014-07-10 KR KR1020157036466A patent/KR102333268B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-10 PT PT147483424T patent/PT3019191T/pt unknown
-
2015
- 2015-11-26 ZA ZA2015/08717A patent/ZA201508717B/en unknown
-
2016
- 2016-01-08 MX MX2021002406A patent/MX2021002406A/es unknown
- 2016-02-07 US US15/017,664 patent/US10730948B2/en active Active
- 2016-05-31 HK HK16106180.9A patent/HK1218854A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-19 JP JP2019149548A patent/JP6837105B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-23 AU AU2020200497A patent/AU2020200497B2/en active Active
- 2020-04-21 HR HRP20200628TT patent/HRP20200628T1/hr unknown
- 2020-05-12 CY CY20201100439T patent/CY1122909T1/el unknown
- 2020-06-24 US US16/910,884 patent/US11421036B2/en active Active
- 2020-12-16 IL IL279499A patent/IL279499B/en unknown
-
2022
- 2022-07-13 US US17/864,000 patent/US20230272085A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012047954A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies |
TWI634900B (zh) * | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Carine Blanchard, et al, Eosinophilic esophagitis: Pathogenesis, genetics, and therapy. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1054-9. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI682781B (zh) | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 | |
US11053309B2 (en) | Methods for treating active eosinophilic esophagitis | |
TW202038999A (zh) | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 | |
JP7124040B2 (ja) | 抗il-13抗体を使用する、il-13活性が有害である疾患の治療方法 | |
JP2024016237A (ja) | 活動性好酸球性食道炎を治療する方法 | |
RU2776651C2 (ru) | Способы лечения активного эозинофильного эзофагита |