CN101111265A - Xolair/Omalizumab/E25与免疫抑制剂的协同组合 - Google Patents

Xolair/Omalizumab/E25与免疫抑制剂的协同组合 Download PDF

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Abstract

本发明提供包含抗IgE抗体和至少一种其他免疫抑制剂和任选的至少一种可药用载体的药物组合物，其中在每种情况下，所述活性成分以游离形式或可药用盐的形式存在；用于同时、分离或顺序使用。

Description

Xolair/Omalizumab/E25与免疫抑制剂的协同组合
背景技术
变应性疾病治疗中被普遍接受的目标在于提供症状的缓解、改善生活质量并预防急性和慢性并发症。变应性疾病的治疗根据症状严重性和类型的不同而变化。短期目标包括缓解直接症状，而长期目标还包括避免将来的变应性反应。为了达到治疗目标，通常必须对患有变应性疾病的患者给予药物治疗。例如，皮质类固醇如地塞米松或强的松减轻免疫应答并可开作处方以减轻变应性疾病的症状，抗组胺剂例如苯海拉明(diphenhydramine)可对轻度至中度症状提供缓解，而肾上腺素可用于减轻呼吸道肿胀和变应性疾病的其他生命胁迫症状。一般而言，避免变应原对长期治疗，特别是对食物或药物的变应性反应的治疗是重要的。如果不能避免变应原，有时还推荐脱敏作用(免疫疗法)。脱敏包括以增长的剂量定期注射变应原。
例如在变应性哮喘中，治疗目的在于通过药物控制症状。可以获得多种用于治疗变应性哮喘的药物。这些药物包括多种化学品和治疗种类的抗变应性化合物，例如抗炎物质、白细胞三烯抑制剂、支气管扩张剂、色甘酸钠和氨基或茶碱。患轻度哮喘(即不频繁发作)的患者可以在需要时使用支气管扩张剂，而患明显哮喘(如症状每周出现多于两次)的患者则应使用抗炎药物(优选吸入的皮质激素)和额外的吸入的支气管扩张剂进行治疗。急性重度哮喘需要医学评估，并且可能需要住院、吸氧和静脉药物。
然而，通常存在改进现有药物疗法从而更好控制症状以及改善根本的疾病过程从而满足控制变应性疾病的治疗挑战的需要。
发明概述
本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的抗IgE抗体和至少一种抑制免疫应答的物质。在每种情况下，该活性成分以游离形式或可药用盐的形式存在，并且任选地存在至少一种可药用载体用于同时、分离或顺序使用。
还提供了用于预防、延缓发展或治疗变应性疾病的方法，所述方法包括对温血动物施用治疗有效剂量的本发明组合物。
在本发明的另一方面中提供了本发明组合物在医学中的用途。
此外还提供了本发明组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗患变应性疾病的温血动物。
在另一方面中提供了药盒，所述药盒包含作为活性剂的本发明组合物及其使用说明书，其用于在预防、延缓发展或治疗变应性疾病中同时、分离或顺序使用。
发明详述
本发明涉及组合，如分别为组合制剂或药物组合物，所述组合包含抗IgE抗体和至少一种免疫抑制剂，其中在每种情况下活性成分以游离形式或可药用盐的形式存在，并且任选地存在至少一种可药用载体，以同时、分离或顺序使用，特别是用于预防、延缓发展或治疗变应性疾病，特别是变应性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏和与变应性疾病相关的疾病和病症以及与变应性疾病相关的疾病和病症。
抗IgE抗体和至少一种免疫抑制剂可以独立给药，或者通过使用与不同量组分的不同固定组合给药。药盒的部分可以例如按时间错开给药，即药盒的任一部分在不同时间点和相同或不同的时间间隔。优选地，选择时间间隔以使部分的组合使用对受治疾病或病症的效果高于仅使用任一组分所获得的效果。优选地，存在至少一种有益效果，如相互增强活性成分的效果、额外的有益效果、较少的副作用、非有效剂量的一种或每种活性成分的组合疗效，特别是抗IgE抗体和上述至少一种其他化合物之间的协同作用，如强于累加效应。
本发明含义内的“抗IgE抗体”可以是针对IgE抗体的任何抗体，特别是针对IgE抗体Fc部分的抗体。优选地，抗IgE抗体为人源化鼠抗体或全人抗体。优选地，抗IgE抗体为非过敏原性抗IgE抗体。因此，优选地，本发明的IgE抗体不引起肥大细胞或嗜碱性粒细胞的组胺释放。
本发明的优选抗IgE抗体是下文另外定义的名为Omalizumab(E25)、E26、CGP56901、CGP51901的抗体或其片段和衍生物。更优选地，抗IgE抗体为Omalizumab，也称为“E25”或“Xolair”。另一特别优选的抗IgE抗体是下文另外定义的“E26”。
一般而言，本领域已经描述了抗IgE抗体，在国际申请WO 93/04173和WO 99/01556中有更详细的描述。每次给出引用的专利申请时，涉及化合物的主题都引入本专利申请为参考。例如，WO 99/01556在图12和序列ID No.13-14中具体描述了Omalizumab。包含E26序列的抗体分子描述于WO 99/01556，并且根据图12-15，其选自F(ab)片段(序列ID No.19-20)、sFv片段(序列ID No.22)和F(ab)’2片段(序列No.24-25)。在本发明中，术语E25和E26应该由此解释。
本发明还包括美国专利US6,066,718、US6,072,035和US5,958,708中具体描述的抗体。
美国专利5,449,760一般描述与可溶性IgE结合但不与B细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE结合的抗IgE抗体。这样的抗体与可溶性IgE结合，并且通过如阻断IgE受体结合位点、通过阻断抗原结合位点和/或通过简单地从循环中去除IgE来抑制IgE活性。美国专利5,656,273描述了其他抗IgE抗体和来自抗IgE抗体的IgE结合片段。美国专利5,543,144描述了与可溶性IgE和表达IgE的B细胞上膜结合的IgE结合但不与结合在嗜碱性粒细胞上的IgE结合的抗IgE抗体。本发明上下文中的术语“免疫抑制剂”指用于预防移植器官排斥(同种异体排斥)的化合物。本发明的“免疫抑制剂”可以选自(1)T辅助细胞激活抑制剂，(2)钙依赖磷酸酶抑制剂，(3)IL-2拮抗剂，(4)T淋巴细胞增殖抑制剂，(5)T淋巴细胞迁移抑制剂。
目前已知的免疫抑制剂包括但不仅限于钙依赖磷酸酶抑制剂，如环孢素或子囊霉素如环孢素A(NEORAL)、ISAtx-247、FK506(他克莫司)、FK778、ABT-281或ASM981；mTOR抑制剂，如雷帕霉素或其衍生物如西罗莫司(RAPAMUNE)、依维莫司(Certican)、CCI779、ABT578、biolimus-7、biolimus-9；rapalog如AP23573、硫唑嘌呤、campath 1H；S1P受体调节剂如FTY720或其类似物；抗IL-8抗体、麦考酚酸或其盐如钠盐或其前体药物如麦考酚酸吗啉乙酯(CELLCEPT)、OKT3(ORTHOCLONE OKT3)、泼尼松、ATGAM、THYMOGLOBULIN、布喹那钠(Brequinar Sodium)、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司(tresperimus)、来氟洛米ARAVA、CTLA1-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗(Basiliximab)(SIMULECT)、Daclizumab(ZENAPAX)、咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，Elidel)、CTLA4Ig(Abatacept)、LEA29Y、LFA3Ig、hu5C8、依那西普(etanercept)(由Immunex以Enbrel出售)、阿达木单抗(adalimumab)(Humira)、英夫利昔单抗(infliximab)(Remicade)；抗LFA-1抗体、那他珠单抗(natalizumab)(Antegren)、UO126、B7RP-1-fc、hul124、BTI-322、allotrap-HLA-B270、恩莫单抗(Enlimomab)、ABX-CBL、抗胸腺细胞免疫球蛋白、Medi-500、Medi-507、Alefacept和efalizumab。
在一个方面中，本发明提供了包含Xolair和至少一种免疫抑制剂的药物组合物。免疫抑制剂优选选自钙依赖磷酸酶抑制剂，如环孢素或子囊霉素如环孢素A(NEORAL)、ISAtx-247、FK506(他克莫司)、FK778、ABT-281或ASM981；mTOR抑制剂，如雷帕霉素或其衍生物如西罗莫司(RAPAMUNE)、依维莫司(Certican)、CCI779、ABT578、biolimus-7、biolimus-9；rapalog如AP23573、硫唑嘌呤、campath 1H；S1P受体调节剂如FTY720或其类似物；抗IL-8抗体、麦考酚酸或其盐如钠盐或其前体药物如麦考酚酸吗啉乙酯(CELLCEPT)、OKT3(ORTHOCLONEOKT3)、泼尼松、ATGAM、THYMOGLOBULIN、布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟洛米ARAVA、CTLA1-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗(SIMULECT)、Daclizumab(ZENAPAX)、咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，Elidel)、CTLA4Ig(Abatacept)、LEA29Y、LFA3Ig、hu5C8、依那西普(由Immunex以Enbrel出售)、阿达木单抗(Humira)、英夫利昔单抗(Remicade)；抗LFA-1抗体、那他珠单抗(Antegren)、UO126、B7RP-1-fc、hul 124、BTI-322、allotrap-HLA-B270、恩莫单抗、ABX-CBL、抗胸腺细胞免疫球蛋白、Medi-500、Medi-507、Alefacept和efalizumab。
在优选实施方案中，本发明提供了包含Xolair和至少一种免疫抑制剂抗体的药物组合物，所述免疫抑制剂优选选自抗IL2R抗体、抗CD25抗体、巴利昔单抗、daclizumab、抗IL-8抗体、阿达木单抗、英夫利昔单抗、hu5C8、OKT3、OKT4、抗TACac、T10B9.A-3A、33B3.1、hul 124、BTI-322、allotrap-HLA-B270、恩莫单抗、ABX-CBL、抗胸腺细胞免疫球蛋白、Medi-500、Medi-507、Alefacept和efalizumab。在特别优选的实施方案中，免疫抑制剂为抗IL2R抗体，如basiliximab或daclizumab。
在另一优选实施方案中，免疫抑制剂为钙依赖磷酸酶抑制剂，优选选自环孢素A、FK506或吡美莫司。
在另一优选实施方案中，免疫抑制剂通过阻断IL-2受体来抑制T细胞活化，如抗IL2R抗体、抗CD25抗体、巴利昔单抗或daclizumab。T细胞活化和细胞因子分泌似乎在慢性哮喘的呼吸道炎症的产生和加强中发挥中心作用。已经在外周血白细胞培养物中发现患严重类固醇耐受性哮喘的患者具有显著更高的IL-2受体阳性活化T细胞比例和升高的IL-2水平。靶定表达在活化T细胞上的IL-2受体抑制引起在哮喘中呼吸道炎症和破坏的免疫事件级联。根据本发明，目前已经发现抗IgE抗体与IL-2R依赖性抑制剂T细胞活化的组合在治疗或预防变应性反应中特别有效。
常规皮质类固醇治疗主要通过影响T辅助2细胞应答而具有积极疗效，但对IgE途径几乎没有影响。根据本发明，有效的T细胞抑制剂如抗CD25抗体与Xolair的组合增强了疗效。本发明的组合还通过允许同时处理适应性和体液免疫应答而提供疗效。此外，根据本发明的一个实施方案，与Xolair组合给药时，亚毒性剂量的免疫抑制剂具有治疗益处。
在优选实施方案中，免疫抑制剂抑制T细胞活化至少10％、20％、50％、80％、90％、95％或99％。可以通过适当的测定使用如T细胞活化测定来测量对T细胞活化的抑制，其中用激活剂(如单克隆抗体或细胞因子)刺激纯化的T细胞，并在存在和不存在T细胞抑制剂的情况下测量增殖(参阅如Anderson等，Nature Medicine，2000，6：211-214；Staffler等，TheJournal of Immunology，2003，171：1707-1714)。
IL-2R拮抗剂是与活化T淋巴细胞上的IL-2R(白介素2受体)结合并抑制受体活性的物质。IL-2R拮抗剂包括与人IL-2R的α链(或CD25)特异性结合的物质如daclizumab、巴利昔单抗、BT563和7G8(统称为抗CD25抗体)或与其他亚基结合的物质，如与人IL-2Rβ链结合的Migβ-2。
在具体实施方案中，IL-2R拮抗剂为抗CD25抗体。在一些情况下，抗CD25物质为daclizumab(Zenapax)。Daclizumab是通过重组DNA技术产生的免疫抑制性人源化IgG1单克隆抗体，与表达于活化淋巴细胞表面的人高亲和力白介素-2(IL-2)的α亚基(p55α、CD25或Tac亚基)特异性结合。Daclizumab由人(90％)和鼠(10％)抗体序列组成。人序列来自人IgG1的恒定结构域和Eu骨髓瘤抗体的可变构架区。鼠序列来自鼠抗Tac抗体的互补性决定区。由DNA序列预测的分子量为144千道尔顿。
在其他实施方案中，抗CD25物质为巴利昔单抗(Simulect)。Simulect是通过重组DNA技术产生的嵌合(小鼠/人)单克隆抗体(IgG 1k)，其发挥免疫抑制剂功能，特异性结合并阻断活化T淋巴细胞表面IL-2R的α链。巴利昔单抗是由发酵已建立的小鼠骨髓瘤细胞系获得的糖蛋白，所述细胞系经遗传改造以表达质粒，该质粒含有人重链和轻链恒定区基因和编码选择性结合IL-2R(α)的RFT5抗体的小鼠重链和轻链可变区基因。基于氨基酸序列计算的该蛋白的分子量为144千道尔顿。
在一些实例中，IL-2R拮抗剂为抗CD25抗体的组合。例如，将daclizumab和巴利昔单抗作为混合物一起施用，或者在给药方案中交替使用所述物质。
通过编码号、通用名或商品名分辨的活性剂的结构可以得自最新版的标准一览表“Merck索引”或“医师案头参考(PDR)”或得自数据库如PatentsInternational(如IMS World Publications)。其相应内容引入本文为参考。本领域技术人员完全能够基于这些参考文献鉴定活性剂，也能生产并在体外和体内在标准测试模型中测试药物适应症和特性。
应该理解，方法的讨论、活性成分的参考也旨在包括可药用盐。如果这些活性成分具有如至少一个碱性中心，它们就可以形成酸加成盐。需要时，也可以形成具有额外的该碱性中心的相应酸加成盐。具有酸性基团(如COOH)的活性成分也可以与碱形成盐。活性成分或其可药用盐也可以以水合物形式使用，或者包含用于结晶的其他溶剂。
在每种情况下，包含抗IgE抗体(如Omalizumab(Xolair))和至少一种免疫抑制剂的组合以游离形式或可药用盐的形式存在，如果至少一个形成盐的基团存在，则在下文中称为本发明的组合。本发明优选的组合为Omalizumab与至少一种免疫抑制剂的组合，所述免疫抑制剂选自环孢素A(NEORAL)、ISAtx-247、FK778、ABT-281或ASM981、硫唑嘌呤、campath 1H、FTY720或其类似物、抗IL-8抗体、麦考酚酸或其盐如麦考酚酸吗啉乙酯(CELLCEPT)、OKT3(ORTHOCLONE OKT3)、ATGAM、THYMOGLOBULIN、布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟洛米ARAVA、CTLA1-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗(SIMULECT)、Daclizumab(ZENAPAX)、咪唑立宾、ISAtx-247、CTLA4Ig(Abatacept)、LEA29Y、LFA3Ig、hu5C8、依那西普(Immunex以Enbrel出售)、阿达木单抗(Humira)、英夫利昔单抗(Remicade)、抗LFA-1抗体、那他珠单抗(Antegren)、UO126、B7RP-1-fc、hul 124、BTI-322、allotrap-HLA-B270、恩莫单抗、ABX-CBL、抗胸腺细胞免疫球蛋白、Medi-500、Medi-507、Alefacept和efalizumab。
本发明的组合适用于预防变应性应答和治疗现有的变应性病症。
本文使用的术语“治疗”包括减轻病症的一种或多种症状、减小病症程度、稳定病症、延缓或减慢病症发展、改善或缓和病症以及部分或完全缓解。
术语“温血动物”或“哺乳动物”包括人。
术语“预防”指对健康患者预防性地施用组合，以预防本文所述疾病和病症的爆发。此外，术语“预防”指对处于待治疗变应性疾病前期的患者预防性地施用这种组合。
本文使用的术语“延缓发展”指对处于待治疗变应性疾病前期的患者施用组合，其中在所述患者中诊断出了相应疾病的前期形式。
术语“变应性疾病”应按照其在医学领域中的意义理解。具体地，本发明意义内的变应性疾病包括特征为对抗原的变应性和/或特应性免疫反应的疾病，所述反应在患变应性疾病的患者中引起变应性和/或特应性症状。术语“变应性疾病”特别包括特征为循环IgE水平升高的疾病。变应性疾病的特征经常是抗原特异性IgE的产生和IgE抗体导致的效应。本领域中公知，IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE受体结合。其后接触IgE识别的抗原之后，抗原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE交联，引起这些细胞的脱粒。
变应性疾病的优选实例为变应性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏。
因此，在优选实施方案，本发明的组合用于治疗变应性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏。
在另一优选实施方案中，本发明的组合用于治疗变应性疾病的组合，如变应性哮喘与季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎或与特应性皮炎或与慢性鼻窦炎或与CPOD或与食物过敏如花生过敏的组合。其他组合包括但不仅限于季节性变应性鼻炎与常年性变应性鼻炎；季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎与以下之一：特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏；特应性皮炎与慢性鼻窦炎或与COPD或与食物过敏如花生过敏；慢性鼻窦炎与COPD、食物过敏如花生过敏、COPD与食物过敏如花生过敏的组合。
在另一优选实施方案中，本发明的组合用于治疗或预防移植器官排斥、预防急性肾脏同种异体移植排斥。
变应性哮喘是特征为呼吸道炎症、可逆的呼吸道阻塞和敏感性提高(称为高反应性)的临床病症。通过与基线呼吸量测定法比较而获得的一秒内用力呼气体积(FEV I)的减少量来测量气流的阻塞。通过FEVI应答于极低水平的组胺或乙酰甲基胆碱的降低来识别呼吸道的高反应性。高反应性可由于呼吸道接触变应原而加重。变应性测试可有助于鉴定患持续哮喘的患者中的变应原。普遍的变应原包括宠物毛发、尘螨、蟑螂变应原、霉菌和花粉。普遍的呼吸刺激物包括烟草烟、污染和燃烧木材或汽油产生的烟尘。
变应性鼻炎是特征为鼻充血、鼻漏、喷嚏和搔痒的临床病症。这些症状的严重性可以每年不同，偶尔可见自发性缓解。因此，变应性鼻炎通过是否在某些季节出现症状(SAR或季节性变应性鼻炎)或终年出现症状(PAR或常年性变应性鼻炎)来划分。季节性变化通常由依赖于风进行异花授粉的植物(如草、树木、杂草)的花粉和霉菌孢子引起。如果变应性鼻炎不进行治疗或不完全治疗，则可能出现严重的并发症，如鼻息肉、再发性鼻窦炎、再发性耳感染和听力丧失。精神社会性影响可包括频繁缺班或缺课、表现差、食欲不佳、不适和慢性疲劳。
特应性皮炎是与皮肤内的超敏反应相关的皮肤病，特征为炎症、搔痒和鳞屑。特应性皮炎可以以婴儿或成人形式出现。经常有哮喘、花粉热、湿疹、银屑病或其他变应性疾病或变态反应相关疾病的家族病史。在成人中，它通常是慢性病症。神经性皮炎也是特应性皮炎的一种形式。其特征为自身延续性的抓伤-搔痒循环。尽管症状在应激时严重，但是也存在神经纤维的生理变化。皮肤中出现超敏反应，导致慢性炎症。
食物过敏是在免疫系统保护性应答于被消化的特定食物蛋白时出现的变应性反应。在成人中，最普遍的导致变应性反应的食物包括：甲壳类如虾、螯虾、龙虾和蟹；花生，其是一种豆类，是导致严重过敏反应的主要食物之一，所述过敏反应为血压的突然降低，如果不迅速进行治疗则可以致死；树木的坚果如核桃；鱼和蛋。在儿童中，模式存在某些差异。在儿童中引起问题的最普遍的食物变应原是蛋、奶和花生。成人一般不失去其变态反应，而儿童则有时能随成长而失去。与对花生、鱼或虾的变态反应相比，儿童更可能随成长而失去对奶或大豆的变态反应。
慢性阻塞性肺病(COPD)是若干肺病的总称，包括慢性支气管炎、肺气肿和慢性哮喘。COPD加重心脏负担，因为进入血中的氧量可能减少。COPD的两种主要原因是烟草烟和α1抗胰蛋白酶缺乏。空气污染和职业性粉尘也可促进COPD，特别是如果暴露于这些物质的人为吸烟者时。
慢性鼻窦炎是特征为持续超过至少连续12周的鼻和鼻旁窦粘膜炎症的一组病症。与慢性鼻窦炎相关的因素包括全身性(即变应性、免疫缺陷、遗传/先天性、粘液纤毛功能异常、内分泌、神经机制)因素、局部(即解剖学、肿瘤的、获得性粘液纤毛功能异常)因素和环境(即微生物[病毒、细菌、真菌]、有害化学品、污染物、烟、药物、创伤、手术)因素。
变应性疾病和相关疾病或病症的性质是多因素的。在某些情况下，可以组合不同作用机制的药物。然而，仅考虑具有不同作用模式但作用于类似领域的任何药物组合不一定会产生具有有益效果的组合。
更有意义的是这一发现：与仅应用本发明的组合中一种药物活性成分的单一疗法相比，组合施用本发明的组合引起有益的(特别是协同)疗效和/或由组合治疗引起的其他益处，例如令人惊奇地延长效力、更多种治疗性治疗和对变应性哮喘或季节性变应性鼻炎相关疾病和病症的有益效果。
因此，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含抗IgE抗体如Omalizumab和至少一种免疫抑制剂，或者可能时为这些化合物的可药用盐。
优选地，免疫抑制剂为抗体，特别是抗CD25抗体。抗体特别适于在用于肠胃外(特别是皮下)给药的固定组合中施用。
可以在开始使用本发明的免疫抑制剂进行治疗之前、之后或同时分别开始使用Omalizumab治疗。
应该理解，根据本发明治疗的变应性疾病(如变应性哮喘或季节性变应性鼻炎)疾病症状的任何统计学显著减弱都在本发明的范围内。
在实际应用中，可以按照常规药物配制技术将免疫抑制剂作为活性成分与药物载体组合在紧密混合物中。载体可以采取多种形式，取决于给药所需的制剂形式，如皮下给药、口服或肠胃外(包括静脉内)。在用于口服或皮下剂型的组合物的制备中，可以使用任何常见药物介质或载体、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于口服固体制剂的情况，如粉剂、胶囊剂和片剂，优选固体口服制剂胜过液体制剂。因为其易于给药，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。优选剂型为液体或重建溶液。
优选给药途径为皮下或静脉内。还优选鼻内或吸入递送本发明的组合。
在特别优选的实施方案中，如WO97/04801所述配制本发明的组合。
本发明的另一方面为包含本发明的组合的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、延缓发展或治疗变应性疾病，特别是变应性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏或与变应性疾病相关的疾病或病症。
还提供了预防、延缓发展或治疗变应性疾病的本发明方法和用于预防、延缓发展或治疗变应性疾病的本发明药物组合物。治疗包括对需要这种治疗的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含药物载体和治疗有效量的本发明的组合。
本发明的另一方面为治疗温血动物特别是人的方法，所述温血动物患变应性疾病，特别是变应性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏或变应性疾病相关疾病或病症，所述方法包括对动物施用对变应性疾病联合治疗有效量的本发明的组合，其中活性成分也可以以其可药用盐的形式同时或以任何顺序连续、分离或在固定组合中存在。
在以上方面的优选实施方案中提供了用于预防、延缓发展或治疗温血动物特别是人的方法，所述动物患变应性疾病的组合，例如变应性哮喘与季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎或与特应性皮炎或与慢性鼻窦炎或与COPD或与食物过敏如花生过敏的组合。其他组合包括但不仅限于季节性变应性鼻炎与常年性变应性鼻炎；季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎与以下之一：特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏；特应性皮炎与慢性鼻窦炎或与COPD或与食物过敏如花生过敏；慢性鼻窦炎与COPD、食物过敏如花生过敏、COPD与食物过敏如花生过敏的组合。
在以上方面的另一优选实施方案中提供了用于预防移植器官排斥、如预防急性肾脏同种异体移植排斥的方法。
本发明特别涉及包含联合治疗有效剂量的本发明组合与其使用说明书的药盒或商品包装，其用于治疗变应性疾病、变应性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏或与变应性疾病相关的疾病或病症。
组合疗法中使用的每种活性成分的治疗有效剂量可以变化，取决于使用的具体化合物或药物组合物、给药模式、受治疾病、受治疾病的严重性、温血动物的物种、体重、性别、饮食和年龄。因此根据多种因素选择使用本发明化合物的剂量方案，所述因素包括给药途径和患者的肾功能及肝功能。普通医师、临床医师或兽医能够确定预防、对抗或阻止疾病发展所需的药物有效量并开出处方。在产生功效而没有毒性的范围内获得药物浓度的最佳精度需要基于药物在靶部位的利用率的动力学的方案。它包括考虑药物的分布、平衡和清除。因此，可以调整下文所述本发明组合的单个组分的剂量方案(即剂量水平和剂量频率)，以提供最佳治疗反应。
“共同施用”指将本发明组合物的组分一起或基本同时(如在15分钟之内或更短)地在同一载体或分离的载体中施用，从而在施用后，(例如)两种化合物同时在胃肠道中存在。化合物可以以固定组合施用，或者可以在分离的剂型中施用。
应该理解，每种剂型的单个剂量中含有的活性成分或成分的单位含量不需要自身构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到必要的有效量。
可以参考以下实施例更完整地理解本发明。然而，它们不应理解为限制本发明的范围。
实施例1
已确定的检测模型，特别是本文所述的检测模型已经显示本发明的组合产生对变应性疾病，特别是对变应性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎和特应性皮炎以及变应性疾病相关疾病和病症更为有效的预防或优选地治疗。
相关领域技术人员完全能够选择相关的体外或动物试验模型来评价上文和下文所述治疗适应症和有益效果。通常相关领域技术人员会进行相关的临床研究以评价上文和下文所述治疗适应症和有益效果。例如，待检测组合物或组合的抗-IgE抗体与来自除灵长类和人以外的小哺乳动物的IgE可不发生交叉反应。
临床研究
临床研究证明了例如本发明组合的协同作用。对本申请定义的变应性疾病和变应性疾病相关病症的有益效果可以通过这些研究的结果直接测定，或通过本领域技术人员已知的研究设计的改变来测定。
特别地，所述研究适于评估使用抗IgE抗体(如Omalizumab)和本文提到的其他活性成分的单一疗法与本发明组合相比在例如恶化率、症状控制、使用的伴随药物或变应性疾病的其他相关功能参数(如肺功能)上的效果。测量游离的IgE也可以作为疗效的标志物。各自研究的长度取决于待测试的组合，在许多情况下可能需要至少16周的持续时间。
在患变应性哮喘的受试者中进行临床双盲随机平行组研究以评估与组合伴侣一起施用的抗IgE抗体的效力的实施例
这些试验中选择诊断患有变应性哮喘的受试者。在该研究中测定对急救药物(如抗组胺和皮质类固醇)摄入减少和/或临床症状减轻的效果，对照采用安慰剂。
效力参数评分为每日症状评分的平均值和中位数，基于患者临床症状的日志评估来计算。将症状划分为7类(鼻塞、鼻漏、鼻痒、喷嚏和眼痒、含泪眼、红眼)。每个类可以评分为0-3(无-轻度-中度-重度)。每日急救药物评分为：0为无药物；1为局部抗组胺；2为全身性抗组胺；3为口服或局部皮质类固醇。仅评估每日最高评分。
主要的结果变量是症状负担(平均每日症状评分加平均每日急救药物评分)。测量的二级临床效力变量为：症状评分(每日症状评分的平均值)、急救药物评分(整个花粉季中每日急救药物评分的平均值)、使用急救和/或伴随药物的天数的比例、研究者对治疗耐受性的整体评估。
安全性评估包括监控并记录所有的不良事件和严重的不良事件、血液学、血清化学和尿实验室评估。
开始16-24周的双盲治疗之前，对受试者施用4周与安慰剂匹配的抗IgE抗体(如Omalizumab)和与组合伴侣匹配的安慰剂(I期)。接着将受试者分为4个治疗组进行16-24周的双盲研究(II期)，如表1所示。每个治疗组随机分配约50至250个受试者。每个受试者的总研究持续时间(包括进入期)可以为例如20-28周。可以通过本领域已知的方法进行统计学分析。
表1：双盲研究的治疗组
    1.)抗IgE抗体*+组合伴侣安慰剂
    2.)抗IgE抗体安慰剂*+组合伴侣
    3.)抗IgE抗体*+组合伴侣
    4.)抗IgE抗体安慰剂*+组合伴侣安慰剂
*皮下给药
在抗IgE抗体为Omalizumab的一个临床研究中选择以下的给药和剂量方案：
Omalizumab以无菌冻干制剂提供，可以重建为125mg/ml的Omalizumab终浓度。每个10ml瓶含有208mg rhuMAb-E25。Omalizumab必须冷藏保存(2℃-8℃)直至对受试者施用时，不可冷冻。每瓶使用1.3ml无菌注射用水(SWI)重建，将内含物轻摇30秒，接着放置多至5分钟进行溶解。接着吸出1.2ml以递送150mg rhuMAb-E25。该制剂不含有防腐剂，仅用于单剂量给药。
重建后，随机分配到Omalizumab的患者接受依赖于基线IgE水平的盲试药物。相应的安慰剂组接受依赖于IgE水平的安慰剂。
使用一次性25计量注射针和一次性塑料结核菌素型注射器施用Omalizumab。在右臂的三角肌区进行注射。或者如果医学显著原因排除了在三角肌区注射，则可以在右大腿进行注射。进行皮下注射。
基于基线游离血清IgE水平设计Omalizumab的剂量，以将游离血清IgE抑制在25ng/ml以下的水平。例如，在哮喘患者中，可以每2或4周皮下施用150-375mg Omalizumab。(表2和3)。
表2：Omalizumab给药方案/每个剂量的注射次数(mg)
    剂量(mg)     注射次数     注射体积(mL)
    150     1   1.2
    225     2   1.8(1.2+0.6)
    300     2   2.4(1.2+1.2)
    375     3   3.0(1.2+1.2+0.6)
根据表3所示方案，Omalizumab的剂量基于患者体重及其在治疗前测量的总血清IgE水平。
表3：Omalizumab剂量，SQ给药
基线IgE(IU/mL)     毫克(mg)每剂 给药频率
    体重(kg)
20-30 ＞30-40 ＞40-50 ＞50-60 ＞60-70 ＞70-90
＞30-100  150 150  150  150  150  150  Q4wk
＞100-200  150 150  300  300  300  300
＞200-300  150 300  300  300  225  225  Q2wk
＞300-400  300 300  225  225  225  300
＞400-500  300 225  225  300  300  375
＞500-600  300 225  300  300  375 未给药
＞600-700  225 225  300  375
＞700-800  225 300  375
＞800-900  225 300  375
＞900-1000  300 375
＞1000-1100  300 375
＞1100-1200  300
＞1200-1300  375
如果剂量呈现的注射体积对于一次就诊而言过大，则应该采用2周计划(Q2wk)。
可以调整上述研究的多种参数，例如使剂量对本文所示的特定疾病或适应症进行优化，以应对研究中的耐受性问题或以较少努力而获得相似或相同的结果。例如，在这样的临床试验中可能涉及不同的受试者群，安慰剂进入期(I期)的时间可以变化(及可以延长、缩短或删除)，就诊计划可以延长，就诊说明可以变化或者上文提到的在研究中测量的一种或多种参数可以删除或者可以加入附加参数(见下文)的测定。
在研究过程中可以(例如通过附加测试)测定附加参数。例如，可以在家每天使用最大流量计(测量肺体积的简单设备)检查肺功能。最大流量值为个人最高值的50-80％最好地指示了中度哮喘恶化，而低于50％的值指示严重的恶化。
结果
与仅使用本发明组合所使用的活性成分之一的单一疗法相比，组合施用本发明组合引起有益的、特别是协同的疗效(尤其是对变应性疾病)和/或附加益处，或者改善的安全性谱。其他益处为例如较低剂量的根据本发明组合的单个药物可用于减少剂量，例如剂量不仅通常较小，而且使用频率也可以较低，或者可用于降低副作用的发生率。
此外，在本发明公开的大量组合中，应用本发明组合时，使用活性成分之一观察到的副作用令人惊奇地不积累。
此外，特别是在使用本发明组合的组分之一的单一疗法控制很差的患者中，观察到了有益的疗效、附加益处和令人惊奇的有益效果。

Claims (17)

1.药物组合物，其包含作为活性成分的抗IgE抗体和至少一种免疫抑制剂和任选的至少一种可药用载体，其中在每种情况下，所述活性成分以游离形式或可药用盐的形式存在；用于同时、分离或顺序使用。
2.根据权利要求1的组合物，其中抗IgE抗体和至少一种其他免疫抑制剂包含于单种药物制剂中。
3.根据权利要求1的组合物，其中免疫抑制剂选自环孢素A(NEORAL)、ISAtx-247、FK778、ABT-281或ASM981、硫唑嘌呤、campath1H、FTY720或其类似物、抗IL-8抗体、麦考酚酸或其盐，如麦考酚酸吗啉乙酯(CELLCEPT)、OKT3(ORTHOCLONE OKT3)、ATGAM、THYMOGLOBULIN、布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟洛米ARAVA、CTLA1-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗(SIMULECT)、Daclizumab(ZENAPAX)、咪唑立宾、ISAtx-247、CTLA4Ig(Abatacept)、LEA29Y、LFA3Ig、hu5C8、依那西普(由Immunex以Enbrel出售)、阿达木单抗(Humira)、英夫利昔单抗(Remicade)、抗LFA-1抗体、那他珠单抗(Antegren)、UO126、B7RP-1-fc、hul 124、BTI-322、allotrap-HLA-B270、恩莫单抗、ABX-CBL、抗胸腺细胞免疫球蛋白、Medi-500、Medi-507、Alefacept和efalizumab。
4.根据权利要求3的组合物，其中免疫抑制剂选自抗IL2R抗体、抗CD25抗体、巴利昔单抗、daclizumab、抗IL-8抗体、阿达木单抗、英夫利昔单抗、hu5C8、OKT3、OKT4、抗TACac、T10B9.A-3A、33B3.1、hul124、BTI-322、auotrap-HLA-B270、恩莫单抗、ABX-CBL、抗胸腺细胞免疫球蛋白、ISAtx247、Medi-500、Medi-507、Alefacept和efalizumab。
5.根据权利要求1至4的组合物，其中免疫抑制剂抑制T细胞活化。
6.根据权利要求5的组合物，其中免疫抑制剂抑制T细胞活化的至少10％。
7.根据权利要求1至6的组合物的用途，用于预防或治疗变应性疾病。
8.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中抗IgE抗体为Omalizumab。
9.根据权利要求8的组合物，其特征在于以依赖于待治疗患者的基线IgE水平的浓度施用Omalizumab。
10.根据权利要求1至9中任一项的组合物，其中抗IgE抗体和免疫抑制剂各自以对变应性疾病联合治疗有效量存在。
11.根据权利要求10的组合物，其中抗IgE抗体和免疫抑制剂各自以对哮喘联合治疗有效量存在。
12.预防、延缓发展或治疗变应性疾病的方法，其包括对温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的组合物。
13.根据权利要求1至11中任一项的组合物在药物中的用途。
14.根据权利要求1至11中任一项的组合物的用途，用于生产治疗患变应性疾病的温血动物的药物。
15.根据权利要求1至11中任一项的组合物的用途，其中所述变应性疾病选自变应性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻窦炎、COPD、食物过敏如花生过敏和与变应性疾病相关的疾病和病症以及所述疾病的组合。
16.根据权利要求1至11中任一项的组合物的用途，用于生产治疗或预防移植器官排斥或预防急性肾同种异体移植物排斥的药物。
17.药盒，其包含作为活性剂的根据权利要求1至11中任一项的组合物和说明书，用于在预防、延缓发展或治疗变应性疾病中同时、分离或顺序使用。
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