KR20220148826A - 브루톤 티로신 키나아제의 저해제를 이용하여 원발성 진행형 다발성 경화증을 치료하는 방법 - Google Patents

브루톤 티로신 키나아제의 저해제를 이용하여 원발성 진행형 다발성 경화증을 치료하는 방법 Download PDF

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히데키 가렌
에드몬드 후아텅 텡
아우렐리엔 비아코츠
한스-크리스티안 폰 뷔딩겐
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제넨테크, 인크.
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하루 2회 약 200 mg의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 개체에게 투여함으로써, 상기 개체에서 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

Description

브루톤 티로신 키나아제의 저해제를 이용하여 원발성 진행형 다발성 경화증을 치료하는 방법
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2020년 7월 14일 자에 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 63/051,756 및 2020년 2월 28일 자에 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 62/982,872에 우선권을 주장하고, 이들 둘 모두의 개시는 본원에서 온전히 참조로서 편입된다.
분야
본원 발명은 브루톤 티로신 키나아제 (BTK)의 저해제를 이용하여 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하는 방법에 관계한다.
배경
브루톤 티로신 키나아제 (BTK): 원발성 면역결핍에 대한 유전적 기초의 발견은 면역조절 요법에서 새로운 치료 표적의 출처가 되었다. 인간에서, X 염색체 상에 위치되는, 브루톤 티로신 키나아제 (BTK)에 대한 유전자에서 돌연변이는 순환성 B 세포의 유의미한 부재에 의해 특징화되는 면역결핍 상태의 발달 (Bruton OC. Pediatrics 1952, 9:722-8; Conley ME, et al, Immunol Rev 2005, 203:216-34), 그리고 B 세포 수용체 (BCR) 복합체의 조립 및 면역글로불린 유전자 발현을 불가능하게 하는 프로 내지 전구 B 세포기에서 B 세포 분화에서 결함에 기인한 매우 낮은 면역글로불린 수준 (Reth M, Nielsen P., Adv Immunol 2014, 122:129-75. doi: 10.1016/B978-0-12-800267-4.00004-3)을 야기할 수 있다. 영향을 받은 남성 환자는 원발성 면역결핍, X 연관된 무감마글로불린혈증 (XLA)을 앓고, 그리고 출생 직후부터 시작하여 재발성 감염에 취약하다. XLA를 앓는 환자는 정맥내 (IV) 면역글로불린의 표준 요법을 받으면 상대적으로 정상적인 삶을 살 수 있는데, 이것은 BTK가 특히, 확립된 면역계를 갖는 사람들에서 안전하게 저해될 수 있다는 것을 암시한다. IV 면역글로불린 대체 요법은 감염의 비율을 낮추고, XLA를 앓는 환자에 대한 입원 비율을 감소시키고, 그리고 이들 환자의 장기간 예후를 크게 향상시켰다.
BTK는 면역계 개체발생 및 정상적인 적응성 면역 반응 동안 B 세포의 분화와 활성에 필수적이다. BTK는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제-의존성 원형질막 모집 및 티로신 Y551 상에서 Src-패밀리 키나아제 Lyn에 의한 인산화에 의해 활성화된다. 자가인산화 및 활성화 또한, 티로신 Y223 상에서 BTK-특이적 방식으로 발생한다. 일단 활성화되면, BTK는 PLCγ2- 및 Ca2+-의존성 신호전달을 유도하여, NFκB- 및 NFAT-의존성 경로의 활성화를 야기한다; 이것은 차례로, 세포 활성화와 분화를 야기한다 (Niiro H, Clark EA., Nat Rev Immunol 2002, 2:945-56). 이에 더하여, BTK는 호염기구 및 비만 세포 둘 모두에서 FcεRI 신호전달에 중요하다. BTK 비존재 생쥐는 FcεRI 신호전달이 손상되어, 감소된 히스타민 및 염증성 사이토킨 방출이 야기된다 (Iyer AS, et al., J Bio Chem 2011, 286:9503-13. doi: 10.1074/jbc.M110.1656131).
다발성 경화증: 다발성 경화증 (MS)은 미국에서 대략 900,000명 (Wallin et al. 2019) 및 전 세계적으로 2.3 백만 명 (GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators 2019)에게 영향을 주는, CNS의 만성, 염증성, 탈수초성 및 퇴행성 질환이다. 이것은 일차적으로 청년의 질환으로, 70%-80%의 환자가 20세 및 40세 사이에 개시 (다시 말하면, 의사에게 초기 임상 표현)의 연령을 갖고 (Anderson et al. 1992; Noonan et al. 2002), 그리고 표현형에 의해 영향을 받는 성별 편향을 갖는데, 진단된 환자 중 대략 64%-70%까지가 여성이다 (Anderson et al. 1992; Noonan et al. 2002).
MS는 세 가지 임상적 표현형으로 분류되는데, 이들 중에서 한 가지는 원발성 진행형 (PPMS)이다. PPMS는 임상적 재발 및/또는 T1 가중 자기 공명 영상법 (MRI) 스캔 (T1Gd+)에서 가돌리늄-증강 병변 또는 MRI 스캔에서 새로운/확대 T2 가중 병변의 존재에 의해 규정되는, 질환 활동성의 존재 또는 부재에 근거하여 활동성 및 비활동성 형태로 더욱 세분화된다.
비록 질환 진행과 연관된 기전이 질환의 개시부터 존재하는 것으로 가정되긴 하지만 (Cree et al. 2019), 임상적 장애 진행은 아마도 환자의 뇌 예비력의 정도로 인해 환자의 질환의 경과에서 종종 늦게 현성한다. MS 장애 진행과 연관된 증후성 악화는 환자의 운동과 감각 기능의 느린, 잠행성 상실뿐만 아니라 인지 감퇴 및 자율 기능장애를 야기한다 (Lassmann, 2018).
임의의 이론에 한정됨 없이, MS의 스펙트럼의 전역에서 장애 진행은 두 가지 동시 염증성 기전: 활동성 염증 및 만성 구획화된 염증의 결과로서 발생할지도 모른다. 소교세포 활성화에 의해 주도되는 만성 구획화된 염증은 진행 중인 장애 축적과 연관된다. 만성 구획화된 염증은 재발 또는 질환 활동성과는 독립적으로 발생하는 장애의 증가에 대한 책임이 있고, 그리고 탈수초화 및 축삭돌기 손실에 의해 특징화된다 (progression biology; Lassmann et al. 2019). PPMS를 비롯한, MS의 진행 형태 (PMS)는 혈액 뇌 장벽의 누출 없이 T 세포와 B 세포의 만성적인 느린 축적과 연관되고, 그리고 대뇌와 소뇌 피질에서 연막하-탈수초화된 병변뿐만 아니라 백색질에서 기존 병변의 느린 확대 및 정상적으로 보이는 백색질과 회색질에서 광범위 만성 염증을 발생시키는 것으로 생각된다 (Lassmann 2018).
시험관내 세포 기반 실험은 페네브루티닙을 이용한 BTK의 길항작용이 BCR-의존성 B 세포 증식의 저해 및 골수 세포로부터 염증성 사이토킨 생산 (종양 괴사 인자-α [TNF-α] 포함)의 감소를 야기한다는 것을 암시한다. 골수성 효과기 기능은 시험관내에서 면역 복합체에 의해 촉발되고, 그리고 증가하는 증거는 B 세포 및 골수세포/소교세포가 MS의 면역병리에 중심이 될 수 있다는 것을 암시한다. BTK 저해는 골수 계통 세포에 대한 직접적인 효과를 갖는다. 결과적으로, BTK 저해는 재발과 무관한 MS 질환 진행의 병리학적 홀마크와 연관되는 소교세포에 영향을 주는 잠재력이 있다.
비록 재발 및 재발 연관 악화와 연관된 병리학적 염증성 기전을 표적으로 하는 많은 약물이 현재 가용하긴 하지만, 현재 단지 한 가지만 PPMS에 대해 처방된다. 결과적으로, MS의 모든 형태에서 장애 진행의 살리엔트 특질이 여전히 해소되지 않은 채로 있고, 그리고 MS 질환 진행을 중지시키거나 또는 지연시킬 수 있는 치료에 대한 절실한 의료 요구가 여전히 충족되지 않고 있다.
발명의 요약
원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하기 위한, BTK 저해제, 페네브루티닙, 또는 페네브루티닙의 제약학적으로 허용되는 염의 방법과 용도가 본원에서 제공된다.
E1. 첫 번째 구체예 (구체예 1, "E1")에서, 치료가 필요한 개체에서 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E2. E1의 방법, 여기서 상기 방법은 개체에서 장애 진행을 평가하는 단계를 더 포함한다.
E3. E2의 방법, 여기서 장애 진행은 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 9-홀 페그 검사 (9-HPT), 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT), 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 평가된다.
E4. E2 또는 E3의 방법, 여기서 상기 방법은 복합 12주 확증된 장애 진행 (cCDP12)의 개시를 평가하는 단계를 포함하되, cCDP12의 개시가 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가,
그리고 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E4a. PPMS를 앓는 개체에서 cCDP12를 경험할 위험을 감소시키는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E4b. E4a의 방법, 여기서 cCDP12는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여의 시작 후 개체에서 진행 사건의 첫 번째 발생을 포함하고, 여기서 진행 사건은 초기 장애 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E4c. PPMS를 앓는 개체에서 cCDP12의 개시까지의 시간을 감소시키는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, cCDP12의 개시까지의 시간이 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기 전부터 진행 사건의 첫 번째 발생까지의 기간을 포함하고, 여기서 진행 사건은 초기 장애 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E4d. E4b 또는 E4c의 방법, 여기서 진행 사건은 다음 중에서 한 가지이다:
(a) ≤5.5의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서 확장성 장애 상태 척도 (EDSS) 점수에서 기준선으로부터 ≥1.0 포인트의 증가, 또는 >5.5의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서 ≥0.5 포인트의 증가 (확증된 장애 진행 [CDP]);
(b) 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT)에서 기준선으로부터 ≥20% 증가; 또는
(c) 9-홀 페그 검사 (9-HPT)를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 ≥20% 증가.
E5. E2 내지 E4d 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 방법은 개체에서 12주 확증된 장애 진행 (CDP12)의 개시를 평가하는 단계를 포함하되, CDP12의 개시가 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가를 포함하고; 그리고 여기서 EDSS의 진행은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E6. E2 내지 E5 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 방법은 복합 24주 확증된 장애 진행 (cCDP24)의 개시를 평가하는 단계를 포함하되, cCDP24의 개시가 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
그리고 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 24 주째에 확증된다.
E7. E2 내지 E6 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 방법은 개체에서 24주 확증된 장애 진행 (CDP24)의 개시를 평가하는 단계를 포함하되, CDP24의 개시가 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가를 포함하고; 그리고 여기서 EDSS의 진행은 초기 진행 후 적어도 24 주째에 확증된다.
E8. E1 내지 E7 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은:
5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는
5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가이다.
E9. E1 내지 E8 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가이다.
E10. E1 내지 E9 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은 T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가이다.
E11. E1 내지 E10 중 어느 하나의 방법, 여기서 CDP12의 개시까지의 시간은 증가된다.
E12. E1 내지 E11 중 어느 하나의 방법, 여기서 cCDP12의 개시까지의 시간은 증가된다.
E13. E1 내지 E12 중 어느 하나의 방법, 여기서 CDP24의 개시까지의 시간은 증가된다.
E14. E1 내지 E13 중 어느 하나의 방법, 여기서 cCDP24의 개시까지의 시간은 증가된다.
E15. E8 내지 E14 중 어느 하나의 방법, 여기서 증가는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 증가이다.
E16. E8 내지 E15 중 어느 하나의 방법, 여기서 증가는 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 증가이다.
E17. E8 내지 E16 중 어느 하나의 방법, 여기서 증가는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35%이다.
E18. E1 내지 E17 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 PPMS의 진행은 늦춰진다.
E19. E1 내지 E18 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시는 지연된다.
E20. E1 내지 E19 중 어느 하나의 방법, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 개체의 위험은 감소된다.
E20a. E4a, E4b, E4d 내지 E7, 또는 E20 중 어느 하나의 방법, 여기서 위험은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 감소된다.
E20b. E4a, E4b, E4d 내지 E7, E20, 또는 E20a 중 어느 하나의 방법, 여기서 위험 감소는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 감소이다.
E20c. E4a, E4b, E4d 내지 E7, 또는 E20 내지 E20b 중 어느 하나의 방법, 여기서 위험 감소는 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 감소이다.
E21. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E22. PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E23. 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 개체의 위험을 감소시키는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E24. E18 내지 E23 중 어느 하나의 방법, 여기서 PPMS의 진행은 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준을 이용하여 평가된다.
E25. E18 내지 E24 중 어느 하나의 방법, 여기서 PPMS의 진행은 CDP12, cCDP12, CDP24, 또는 cCDP24를 이용하여 평가된다.
E26. E21의 방법, 여기서 PPMS의 진행은 적어도 한 가지 진행 사건을 경험하는 개체를 포함한다.
E27. E19 내지 E26 중 어느 하나의 방법, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
E28. E19, E20, 또는 E22 내지 E27 중 어느 하나의 방법, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건은 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가를 포함한다.
E29. E19, E20, 또는 E22 내지 E28 중 어느 하나의 방법, 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E30. E19, E20, 또는 E22 내지 E28 중 어느 하나의 방법, 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 24 주째에 확증된다.
E31. E18 내지 E30 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 진행이 늦춰지거나, 또는 개시가 지연되거나, 또는 위험이 감소된다.
E32. E18 내지 E31 중 어느 하나의 방법, 여기서 항-CD20 항체가 투여되는 개체와 비교하여 진행이 늦춰지거나, 또는 개시가 지연되거나, 또는 위험이 감소된다.
E33. E1 내지 E32 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 PPMS의 진행이 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 늦춰지거나, 또는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시가 이와 같이 지연되거나, 또는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험이 이와 같이 감소된다.
E34. PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E35. E34의 방법, 여기서 장애를 감소시키는 것은:
MS의 심리적 영향을 감소시키는 것;
상지 기능을 증가시키는 것;
보행 능력을 증가시키는 것;
피로를 감소시키는 것;
작업 상태를 향상시키는 것; 또는
MS 심각도의 전반적 인상척도를 감소시키는 것;
또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
E36. E1 내지 E35 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 치료를 시작한 후 PPMS의 한 가지 이상의 증상이 감소한다.
E37. E1 내지 E36 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에 대한 다발성 경화증의 한 가지 이상의 신체 영향은 감소된다.
E38. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, PPMS의 진행이 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
그리고 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 24 주째에 확증된다.
E39. E38의 방법, 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E40. E38 또는 E39의 방법, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건은 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가를 포함한다.
E41. E38 내지 E40 중 어느 하나의 방법, 여기서 진행은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 늦춰진다.
E42. E38 내지 E41 중 어느 하나의 방법, 여기서 진행은 항-CD20 항체가 투여되는 개체와 비교하여 늦춰진다.
E43. E38 내지 E42 중 어느 하나의 방법, 여기서 진행은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 늦춰진다.
E44. E1 내지 E43 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 방법은 PPMS를 치료하는 효능을 평가하기 위해 개체에서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점을 계측하는 단계를 더 포함한다.
E45. E44의 방법, 여기서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점은 개체의 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준으로 구성된 군에서 선택된다.
E46. E44 또는 E45의 방법, 여기서 임상적 또는 실험실 종결점은 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후, 2 주, 6 주, 12 주, 18 주, 24 주, 36 주, 48 주, 60 주, 72 주, 84 주, 96 주, 108 주, 또는 120 주, 또는 이들의 임의의 조합에서 계측된다.
E47. E44 내지 E46 중 어느 하나의 방법, 여기서 임상적 또는 실험실 종결점은 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후 120 주째에 계측된다.
E48. E1 내지 E47 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 하나 이상의 새로운 MS 관련 뇌 병변 유형의 발달은 개체가 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후 평가되고, 여기서 하나 이상의 병변 유형은 T1 가중 MRI (T1Gd+)에서 새로운 가돌리늄-증강 병변, MRI에 의해 검출된 새로운/확대 T2 가중 병변, 또는 MRI에 의해 검출된 새로운 T1-초강력성 병변으로 구성된 군에서 선택된다.
E49. E48의 방법, 여기서 개체에서 하나 이상의 새로운 병변의 발달은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체, 또는 항-CD20 항체가 투여되는 개체, 또는 이들의 조합과 비교하여 감소된다.
E50. E2 내지 E47 중 어느 하나의 방법, 여기서 평가의 기간은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후 120 주이다.
E51. E1 내지 E50 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다.
E52. E1 내지 E51 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다.
E53. E1 내지 E52 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하루 2회 2개의 정제의 형태로 투여되고, 각 정제는 약 100 mg 페네브루티닙 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
E54. E1 내지 E53 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙의 자유 형태가 투여된다.
E55. 치료가 필요한 개체에서 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E56. E55의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체에서 장애 진행이 평가된다.
E57. E56의 이용을 위한 화합물, 여기서 장애 진행은 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 9-홀 페그 검사 (9-HPT), 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT), 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 평가된다.
E58. E56 또는 E57의 이용을 위한 화합물, 여기서 복합 12주 확증된 장애 진행 (cCDP12)의 개시가 평가되고, 여기서 cCDP12의 개시는 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
그리고 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E58a. 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, PPMS를 앓는 개체에서 cCDP12를 경험할 위험을 감소시키는 데 이용을 위한 화합물.
E58b. E58a의 이용을 위한 화합물, 여기서 cCDP12는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여의 시작 후 개체에서 진행 사건의 첫 번째 발생을 포함하고, 여기서 진행 사건은 초기 장애 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E58c. 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, PPMS를 앓는 개체에서 cCDP12의 개시까지의 시간을 감소시키는 데 이용을 위한 화합물, 여기서 cCDP12의 개시까지의 시간은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기 전부터 진행 사건의 첫 번째 발생까지의 기간을 포함하고, 여기서 진행 사건은 초기 장애 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E58d. E58a 또는 E58b의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건은 다음 중에서 한 가지이다:
(a) ≤5.5의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서 확장성 장애 상태 척도 (EDSS) 점수에서 기준선으로부터 ≥1.0 포인트의 증가, 또는 >5.5의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서 ≥0.5 포인트의 증가 (확증된 장애 진행 [CDP]);
(b) 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT)에서 기준선으로부터 ≥20% 증가; 또는
(c) 9-홀 페그 검사 (9-HPT)를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 ≥20% 증가.
E59. E56 내지 E58d 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 방법은 개체에서 12주 확증된 장애 진행 (CDP12)의 개시를 평가하는 단계를 더 포함하되, CDP12의 개시가 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가를 포함하고; 그리고 여기서 EDSS의 진행은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E60. E56 내지 E59 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 방법은 복합 24주 확증된 장애 진행 (cCDP24)의 개시를 평가하는 단계를 더 포함하되, cCDP24의 개시가 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
그리고 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 24 주째에 확증된다.
E61. E56 내지 E60 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 방법은 개체에서 24주 확증된 장애 진행 (CDP24)의 개시를 평가하는 단계를 더 포함하되, CDP24의 개시가 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가를 포함하고; 그리고 여기서 EDSS의 진행은 초기 진행 후 적어도 24 주째에 확증된다.
E62. E55 내지 E61 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은:
5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는
5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가이다.
E63. E55 내지 E62 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체에서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가이다.
E64. E55 내지 E63 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체에서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은 T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가이다.
E65. E55 내지 E64 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 CDP12의 개시까지의 시간은 증가된다.
E66. E55 내지 E65 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 cCDP12의 개시까지의 시간은 증가된다.
E67. E55 내지 E66 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 CDP24의 개시까지의 시간은 증가된다.
E68. E55 내지 E67 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 cCDP24의 개시까지의 시간은 증가된다.
E69. E62 내지 E68 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 증가는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 증가이다.
E70. E62 내지 E69 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 증가는 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 증가이다.
E71. E62 내지 E70 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 증가는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35%이다.
E72. E55 내지 E71 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체에서 PPMS의 진행은 늦춰진다.
E73. E55 내지 E72 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시는 지연된다.
E74. E55 내지 E73 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 개체의 위험은 감소된다.
E74a. E58a, E58b, E58d 내지 E61, 또는 E74 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 위험은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 감소된다.
E74b. E58a, E58b, E58d 내지 E61, E74, 또는 E74a 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 위험 감소는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 감소이다.
E74c. E58a, E58b, E58d 내지 E61, 또는 E74 내지 E74b 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 위험 감소는 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 감소이다.
E75. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E76. PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E77. 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 개체의 위험을 감소시키는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E78. E72 내지 E77 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 PPMS의 진행은 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준을 이용하여 평가된다.
E79. E72 내지 E78 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 PPMS의 진행은 CDP12, cCDP12, CDP24, 또는 cCDP24를 이용하여 평가된다.
E80. E79의 이용을 위한 화합물, 여기서 PPMS의 진행은 적어도 한 가지 진행 사건을 포함한다.
E81. E73 내지 E80 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
E82. E73 내지 E81 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건은 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가를 포함한다.
E83. E76 내지 E82 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E84. E76 내지 E82 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 24 주째에 확증된다.
E85. E76 내지 E84 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 진행이 늦춰지거나, 또는 개시가 지연되거나, 또는 위험이 감소된다.
E86. E76 내지 E85 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 항-CD20 항체가 투여되는 개체와 비교하여 진행이 늦춰지거나, 또는 개시가 지연되거나, 또는 위험이 감소된다.
E87. E55 내지 E86 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체에서 PPMS의 진행이 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 늦춰지거나, 또는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시가 이와 같이 지연되거나, 또는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험이 이와 같이 감소된다.
E88. PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
E89. E88의 이용을 위한 화합물, 여기서 장애를 감소시키는 것은:
MS의 심리적 영향을 감소시키는 것;
상지 기능을 증가시키는 것;
보행 능력을 증가시키는 것;
피로를 감소시키는 것;
작업 상태를 향상시키는 것; 또는
MS 심각도의 전반적 인상척도를 감소시키는 것;
또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
E90. E55 내지 E89 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 치료를 시작한 후 PPMS의 한 가지 이상의 증상이 감소한다.
E91. E55 내지 E90 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체에 대한 다발성 경화증의 한 가지 이상의 신체 영향은 감소된다.
E92. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, PPMS의 진행이 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
그리고 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 24 주째에 확증된다.
E93. E92의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
E94. E92 또는 E93의 이용을 위한 화합물, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건은 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가를 포함한다.
E95. E92 내지 E94 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 늦춰진다.
E96. E92 내지 E95 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행은 항-CD20 항체가 투여되는 개체와 비교하여 늦춰진다.
E97. E92 내지 E96 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 늦춰진다.
E98. E55 내지 E97 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 방법은 PPMS를 치료하는 효능을 평가하기 위해 개체에서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점을 계측하는 단계를 더 포함한다.
E99. E98의 이용을 위한 화합물, 여기서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점은 개체의 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준으로 구성된 군에서 선택된다.
E100. E98 또는 E99의 이용을 위한 화합물, 여기서 임상적 또는 실험실 종결점은 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후, 2 주, 6 주, 12 주, 18 주, 24 주, 36 주, 48 주, 60 주, 72 주, 84 주, 96 주, 108 주, 또는 120 주, 또는 이들의 임의의 조합에서 계측된다.
E101. E98 내지 E100 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 임상적 또는 실험실 종결점은 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후 120 주째에 계측된다.
E102. E55 내지 E101 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체에서 하나 이상의 새로운 MS 관련 뇌 병변 유형의 발달은 개체가 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후 평가되고, 여기서 하나 이상의 병변 유형은 T1 가중 MRI (T1Gd+)에서 새로운 가돌리늄-증강 병변, MRI에 의해 검출된 새로운/확대 T2 가중 병변, 또는 MRI에 의해 검출된 새로운 T1-초강력성 병변으로 구성된 군에서 선택된다.
E103. E102의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체에서 하나 이상의 새로운 병변의 발달은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체, 또는 항-CD20 항체가 투여되는 개체, 또는 이들의 조합과 비교하여 감소된다.
E104. E56 내지 E101 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 평가의 기간은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후 120 주이다.
E105. E55 내지 E104 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다.
E106. E55 내지 E105 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다.
E107. E55 내지 E106 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하루 2회 2개의 정제의 형태로 투여되고, 각 정제는 약 100 mg 페네브루티닙 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
E108. E54 내지 E107 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 화합물은 페네브루티닙의 자유 형태이다.
E109. E1 내지 E54의 임의의 방법을 위한 약제의 제조에서 이용을 위한 화합물이 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
E110. E1 내지 E53 중 어느 하나의 방법, 또는 E54 내지 E108 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 PPMS를 앓는 개체는 개시부터 진행성 질환을 앓았고, 그리고 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 적어도 12 개월 동안 진행기에 있었다.
E111. E1 내지 E53 또는 E110 중 어느 하나의 방법, 또는 E54 내지 E108 또는 E110 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서, 개체는 다음 중에서 적어도 2개를 갖는다:
(a) 뇌실주위, 대뇌 피질 또는 피질주위, 또는 천막하 뇌 영역 중 하나 이상에서 MS에 특유한 하나 이상의 T2-초강력성 병변;
(b) 척수에서 두 개 이상의 T2-초강력성 병변; 및
(c) 뇌척수액 특이적 올리고클론 띠의 존재.
E112. E1 내지 E53, E110, 또는 E111 중 어느 하나의 방법, 또는 E54 내지 E108, E110, 또는 E111 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 3.0 내지 6.5의 EDSS 점수를 갖는다.
E113. E1 내지 E53 또는 E110 내지 E112 중 어느 하나의 방법, 또는 E54 내지 E108 또는 E110 내지 E112 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 PPMS를 앓는 개체는 다음 중에서 하나 이상을 갖지 않는다:
< 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율 (eGFR);
> 2 x ULN의 ALT 또는 AST;
1.5 x ULN 초과의 총 빌리루빈;
< 9.5 g/dL의 헤모글로빈;
< 100 x 109/L의 혈소판 수치; 또는
간 종합 기능 검사 PT, INR, PTT, 또는 알부민 중 하나 이상에서 비정상.
E114. E1 내지 E54 또는 E110 내지 E113 중 어느 하나의 방법, 또는 E55 내지 E108 또는 E110 내지 E113 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물이 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안 강한 CYP3A4 저해제가 부수적으로 투여되지 않는다.
E115. E114의 방법 또는 이용을 위한 화합물, 여기서 강한 CYP3A4 저해제는 보세프레비르, 코비시스탯, 클라리트로마이신, 다노프레비르/리토나비르, 엘비테그라비르/리토나비르, 인디나비르/리토나비르, 이트라코나졸, 이델라리십, 케토코나졸, 로피나비르/리토나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 텔리트로마이신, 또는 보리코나졸이다.
E116. E1 내지 E54 또는 E110 내지 E114 중 어느 하나의 방법, 또는 E55 내지 E108 또는 E110 내지 E114 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물이 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안 강한 CYP3A4 유도인자가 부수적으로 투여되지 않는다.
E117. E116의 방법 또는 이용을 위한 화합물, 여기서 강한 CYP3A4 유도인자는 아팔루타미드, 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 미토탄, 페니토인, 리팜핀, 또는 하이퍼포린 (망종화)이다.
E118. E1 내지 E54 또는 E110 내지 E117 중 어느 하나의 방법, 또는 E55 내지 E108 또는 E110 내지 E114 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물이 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안 중간 CYP3A4 유도인자가 부수적으로 투여되지 않는다.
E119. E118의 방법 또는 이용을 위한 화합물, 여기서 중간 CYP3A4 유도인자는 보센탄, 덱사메타손, 에파비렌즈, 에트라비린, 페노바르비탈, 프리미돈, 페노바르비탈, 또는 리파부틴이다.
E120. E1 내지 E54 또는 E110 내지 E119 중 어느 하나의 방법, 또는 E55 내지 E108 또는 E110 내지 E119 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물이 본원에서 더욱 제공되는데, 여기서 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안 좁은 치료 범위를 갖는 CYP3A4 기질이 부수적으로 투여되지 않는다.
E121. E120의 방법 또는 이용을 위한 화합물, 여기서 좁은 치료 범위를 갖는 CYP3A4 기질은 알펜타닐, 아스테미졸, 시클로스포린, 시사프리드, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 에베로리무스, 펜타닐, 피모지드, 퀴니딘, 시롤리무스, 테르페나딘, 또는 타크롤리무스이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 세 가지 다른 BTK 저해제와 비교하여 페네브루티닙의 상대적인 키나아제 선택성을 묘사한다.
상세한 설명
원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하기 위한, 페네브루티닙, 또는 페네브루티닙의 제약학적으로 허용되는 염의 방법과 용도가 본원에서 제공된다.
페네브루티닙은 하기 화학식의 화합물이고:
Figure pct00001
, 그리고 하기 명칭으로 또한 알려져 있다:
GDC-0853;
(62 S)-23-(히드록시메틸)-17,17,31,62-테트라메틸-13,14,17,18-테트라히드로-4-아자-1(2)-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라지나-6(1,4)-피페라지나-2(2,4),3(3,5),5(2,5)-트리피리디나-7(3)-옥세타나헵타판-11(16 H),36(31 H)-디온; 및
(S)-2-(3'-(히드록시메틸)-1-메틸-5-((5-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온.
동일한 화합물에 대한 추가 명칭이 예를 들면, 상이한 화학적 명명 방식을 이용하여 알려질 수 있다. 상기 화합물의 R 거울상이성질체는 (R)-2-(3'-(히드록시메틸)-1-메틸-5-((5-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로- [3,4'-비피리딘]-2'-일)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온이다.
페네브루티닙은 BTK의 고도로 선택적, 경구 투여, 가역성 저해제이다. 본원에서 온전히 참조로서 편입되는 U.S. 특허 번호 8,716,274는 페네브루티닙을 비롯하여, Btk를 저해하는 데 유용한 헤테로아릴 피리딘 및 아자-피리돈 화합물의 부류를 개시한다. 본원에서 온전히 참조로서 편입되는 WO 2017/148837은 페네브루티닙 및 이의 제약학적으로 허용되는 염의 고체 형태 및 제제를 개시한다.
I. 정의
본원에서 이용된 용어는 단지 특정한 구체예를 설명하기 위한 것이고, 그리고 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
첨부된 특허청구범위를 비롯한, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 별도로 명시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "분자"에 대한 언급은 두 개 이상의 이런 분자의 조합 등을 임의적으로 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에게 쉽게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관계하는 구체예를 포함한다 (및 설명한다). 일부 구체예에서, 용어 "약"은 개별 값에 대한 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 "약"은 개별 값에 대한 플러스 또는 마이너스 5%의 범위를 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 "약"은 개별 값에 대한 플러스 또는 마이너스 2%의 범위를 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 "약"은 개별 값에 대한 플러스 또는 마이너스 1%의 범위를 지칭한다.
본원에서 설명된 발명의 양상과 구체예는 "포함하는", "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 양상과 구체예를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "제약학적 제제"는 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 제제가 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 이런 제제는 무균이다. "제약학적으로 허용되는" 부형제 (운반제, 첨가제)는 이용되는 활성 성분의 유효 용량을 제공하기 위해 대상 포유동물에 합리적으로 투여될 수 있는 것들이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료"는 임상 병리학의 코스 동안 치료되는 개체 또는 세포의 자연적인 코스를 변경하도록 설계된 임상적 개입을 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질환 진행의 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 또는 향상된 예후를 포함한다. 일부 구체예에서, 이런 효과 중에서 두 가지 이상이 달성된다. 일부 구체예에서, 개체는 만약 그들의 질환 또는 장애와 연관된 한 가지 이상의 증상이 축소되거나; 개체가 질환에 대해 더 내약성이 되거나; 변성 또는 감퇴의 속도, 또는 질환 또는 장애 발달의 속도가 늦춰지거나 또는 중지되거나; 질환 또는 장애의 진행이 늦춰지거나 또는 중지되거나; 또는 변성의 최종점이 덜 심신쇠약성이면, 성공적으로 "치료"된다. 예를 들면, 만약 질환으로부터 발생하는 증상을 감소시키고, 질환을 겪는 개체의 삶의 질을 증가시키고, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 약제의 용량을 감소시키고 및/또는 개체의 생존을 연장하는 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 암과 연관된 한 가지 이상의 증상이 경감되거나 또는 제거되면, 개체는 성공적으로 "치료"된다. 일정한 질환 또는 장애의 치료는 일부 구체예에서, 특정한 임상적 또는 다른 종결점 예컨대 본원에서 제공된 실시예에서 설명된 것들을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 설명된 일부 구체예는 1회 용량의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 지칭한다. 페네브루티닙의 자유 형태 및 염 형태 사이에 분자량에서 차이를 고려하여, 페네브루티닙의 제약학적 염 형태의 상응하는 양을 계산하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 개체는 하루에 약 400 mg의 페네브루티닙 (2번의, 200 mg 용량으로서), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 만약 이런 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 염 형태가 페네브루티닙의 자유 형태보다 더 높은 분자량을 갖기 때문에 이러한 염 형태가 투여되면, 하루에 투여되는 페네브루티닙의 제약학적으로 허용되는 염의 총 중량은 400 mg 이상이지만, 약 400 mg의 페네브루티닙의 자유 형태에 상응한다.
치료의 목적으로 "개체"는 인간, 사육용 및 경작용 동물, 그리고 동물원, 스포츠 또는 애완 동물을 비롯한, 포유동물로서 분류된 임의의 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소 등을 지칭한다. 본원에서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체는 환자이다.
"투여를 시작하기에 앞서"는 예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 첫 번째 용량이 투여되는 동일자에, 그러나 이의 실제 투여 전; 또는 첫 번째 용량에 앞서 1 주 이내; 또는 첫 번째 용량에 앞서 2 주 이내; 또는 첫 번째 용량에 앞서 3 주 이내; 또는 첫 번째 용량에 앞서 4 주 이내; 또는 첫 번째 용량에 앞서 5 주 이내; 또는 첫 번째 용량에 앞서 6 주 이내; 또는 첫 번째 용량에 앞서 6 주 이상 이내; 또는 첫 번째 용량에 앞서 1일 및 28 일 사이; 또는 첫 번째 용량에 앞서 0일 내지 28 일 이내를 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 이러한 기간은 "기준선"으로서 또한 지칭될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 기준선은 투여 직전에 동일자를 비롯한, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 첫 번째 용량을 투여하기에 앞서 1 주 이내를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 기준선은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 첫 번째 용량에 앞서 1 개월 이내, 또는 0일 내지 28 일 이내, 또는 6 주 이내를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "바이오마커"는 샘플에서 검출될 수 있는 지표, 예를 들면, 예측적, 진단적 및/또는 예후적 지표를 지칭한다. 바이오마커는 일정한 분자적, 병리학적, 조직학적 및/또는 임상적 특질에 의해 특징화되는 질환 또는 장애 (예를 들면, 다발성 경화증)의 특정 아형의 지표로서 역할을 할 수 있다. 일부 구체예에서, 바이오마커는 유전자이다. 바이오마커는 폴리뉴클레오티드 (예를 들면, DNA 및/또는 RNA), 폴리펩티드, 폴리펩티드와 폴리뉴클레오티드 변형 (예를 들면, 번역후 변형), 탄수화물 및/또는 당지질 기반 분자 마커를 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 개체에 대한 증가된 임상적 유익성과 연관된 바이오마커의 "양" 또는 "수준"은 생물학적 샘플 내에서 검출 가능한 수준이다. 이들은 당업자에게 공지되고, 그리고 또한 본원에서 개시된 방법에 의해 계측될 수 있다. 사정된 바이오마커의 발현 수준 또는 양은 일부 구체예에서, 치료에 대한 반응을 결정하는 데 이용될 수 있다. 일정한 구체예에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준 또는 양은 치료에 대한 일정한 반응과 연관된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "샘플"은 예를 들면, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 근거하여 특징화되고 및/또는 확인되는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 내포하는 관심 개체 및/또는 피험자로부터 획득되거나 또는 유래되는 조성물을 지칭한다. 예를 들면, 관용구 "질환 샘플" 및 이의 변이는 특징화되는 세포 실체 및/또는 분자 실체를 내포할 것으로 예상되거나 또는 내포하는 것으로 알려져 있는 관심 개체로부터 획득된 임의의 샘플을 지칭한다. 샘플은 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액, 림프액, 윤활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 전혈, 혈액 유래 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 그리고 조직 배양 배지, 조직 추출물, 예컨대 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 다른 구체예에서, 샘플은 뇌척수액 (CSF)이다.
"조직 샘플" 또는 "세포 샘플"은 개체 또는 피험자의 조직으로부터 획득된 유사한 세포의 수집물인 것으로 의미된다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기, 생검 및/또는 흡인물로부터 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분, 예컨대 혈장; 체액, 예컨대 뇌척수액, 양수, 복막액, 또는 사이질액; 개체의 임신 또는 발달의 임의의 시점으로부터 세포일 수 있다. 조직 또는 세포 샘플은 또한, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의적으로, 조직 또는 세포 샘플은 질환 조직/장기로부터 획득된다. 조직 또는 세포 샘플은 자연에서 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충액, 고정제, 영양소, 항생제, 또는 기타 유사한 것을 내포할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "참조 샘플", "참조 세포", "참조 조직", "대조 샘플", "대조 세포", 또는 "대조 조직"은 비교 목적으로 이용되는 샘플, 세포, 조직, 표준, 또는 수준을 지칭한다. 한 구체예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조 샘플, 대조 세포, 또는 대조 조직은 동일한 개체 또는 피험자의 건강한 및/또는 비-병든 신체 부위 (예를 들면, 조직 또는 세포)로부터 획득된다. 예를 들면, 병든 세포 또는 조직에 인접한 건강한 및/또는 비-병든 세포 또는 조직. 다른 구체예에서, 참조 샘플은 동일한 개체 또는 피험자의 신체의 치료되지 않은 조직 및/또는 세포로부터 획득된다, 예컨대 예를 들면, 특정 치료를 시작하기에 앞서 (예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 치료를 시작하기에 앞서) 개체 또는 피험자로부터 채취된 샘플이다. 또 다른 구체예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조 샘플, 대조 세포, 또는 대조 조직은 개체 또는 피험자가 아닌 대상체의 건강한 및/또는 비-병든 신체 부위 (예를 들면, 조직 또는 세포)로부터 획득된다. 또 다른 구체예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조 샘플, 대조 세포, 또는 대조 조직은 개체 또는 피험자가 아닌 대상체의 신체의 치료되지 않은 조직 및/또는 세포로부터 획득된다.
"확장성 장애 상태 척도" (EDSS)는 시간의 추이에서 MS를 앓는 개체의 장애 수준에서 변화를 정량하기 위한 ClinRO 척도이다. EDSS는 평가되고, 이후 기능적 시스템 점수 (FSS)로서 채점되는 기능적 시스템 (시각, 뇌간, 추체, 소뇌, 감각, 장 및 방광, 그리고 대뇌 [또는 정신적]), 그리고 보행 점수로서 채점되는 보행을 통합하는 표준 신경학적 조사에 근거된다. 각 FSS는 0 내지 5 또는 6의 범위 안에 있는 순차적인 임상적 순위평가 척도이고, 그리고 보행 점수는 0부터 12까지 평가된다. 이들 순위평가는 이후, 총 EDSS 점수를 결정하기 위해, 관찰 결과뿐만 아니라 보행 및 보조 장치의 이용에 관한 정보와 병용될 수 있다. EDSS는 0 (정상)부터 10.0 (사망)까지 0.5-포인트 단계의 범위 안에 있는 장애 척도이다 (Kurtzke 1983; Kappos 2011). 본원에서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 성기능장애 및 피로 항목은 EDSS 점수에 포함되지 않는다.
"9-홀 페그 검사" (9-HPT)는 상지 (팔과 손) 기능의 정량적 척도이다 (Goodkin et al. 1988; Fischer et al. 2001). 상기 검사 장치는 9개의 페그를 갖는 용기 및 9개의 비어 있는 홀을 내포하는 블록으로 구성된다. 개체는 9개의 페그 각각을 한 번에 하나씩 집어 올리고, 그리고 이들을 9개 홀에 가능한 한 빨리 위치시킨다. 일단 모든 페그가 홀 안에 있게 되면, 개체는 이들을 다시 한 번 한 번에 하나씩 가능한 한 빨리 제거하고 이들을 용기 내로 재위치시킨다. 과제를 완료할 때까지 총 시간이 기록된다. 우세 손 및 비우세 손 둘 모두 2회 검사된다 (우세 손의 2번의 성공적으로 완료된 시험, 바로 뒤에 비우세 손의 2번의 성공적으로 완료된 시험). 각 손에 대한 2번의 시험은 평균화되고, 각 손에 대한 평균 시간의 역수로 변환되고, 그리고 2개의 역수가 평균화된다. 9-HPT는 예를 들면, 다발성 경화증 기능적 복합척도 (MSFC) 집행 및 채점 매뉴얼 (Fischer et al., 2001)에서 설명된 바와 같이, 집행될 수 있다. 상지 기능에서 의미 있는 변화는 예를 들면, 평균화된 9-HPT 시간의 기준선으로부터 20% 악화에 의해 표시될 수 있다.
"시간 측정 25 피트 보행 검사" (T25FWT)는 시간 측정 25 피트 보행에 근거된, 이동성 및 다리 기능의 정량적 척도이다. 개체는 명확하게 표시된 25 피트 코스의 한쪽 끝에서 시작하여 25 피트를 가능한 한 빠르고 안전하게 보행하라는 지시를 받고, 그리고 개체가 보행의 시작부터 25 피트의 끝까지 가는데 얼마나 오래 걸리는지가 시간으로 측정된다. 일부 구체예에서, 상기 과제는 개체에게 동일한 거리를 다시 보행하도록 함으로써 다시 한 번 즉시 집행되고, 그리고 완료된 시험 둘 모두에 대한 시간이 평균화되어 T25FWT에 대한 점수가 생성된다. 개체는 과제를 수행할 때 보조 장치 (예를 들면, 지팡이 또는 휠체어)를 이용할 수 있다. T25FWT는 예를 들면, MSFC 집행 및 채점 매뉴얼 (Fischer et al., 2001)에서 설명된 바와 같이, 집행될 수 있다. 이동성 및 다리 기능에서 임상적으로 의미 있는 변화는 예를 들면, 평균화된 T25FWT 시간의 기준선으로부터 20% 악화에 의해 표시될 수 있다.
"기호 숫자 모델리티 검사" (SDMT)는 인지 장애의 존재 및/또는 시간의 추이에서 및 치료에 대한 반응으로 인지 기능에서 변화를 평가하는 데 이용되는 검사이다. SDMT는 MS에서 통상적으로 목격되는 정보의 느려진 처리에 특히 민감할 수 있다 (Benedict et al. 2017). SDMT는 대체 과제를 포함한다. 참조 키를 이용하여, 개체는 90 초 동안 특정한 번호를 소정의 기하학적 도면과 짝짓는다. 반응이 구두로 수집될 수 있고, 그리고 정확한 반응의 개수가 SDMT 점수로 고려된다. 인지 처리에서 임상적으로 의미 있는 변화는 예를 들면, SDMT 점수에서 기준선으로부터 4 포인트 감소에 의해 표시될 수 있다.
"컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도" (C-SSRS)는 개체의 일생 자살경향성을 사정하는 데 이용되는 도구이고, 그리고 치료 또는 이의 일부를 통해 자살 사건을 추적하는 데 이용될 수 있다. 구조화 면접은 자살 관념의 강도, 행동 및 실제적인/잠재적인 치사성을 동반한 시도를 비롯한, 자살 관념의 재수집을 촉발한다. "기준선" C-SSRS는 예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 수집된 C-SSRS를 포함할 수 있다. 이런 점수는 예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작한 후 수집된 후속 C-SSRS와 비교될 수 있다. 상이한 평가 기간 (이들은 예를 들면, 임상의의 방문 동안 발생할 수 있다) 사이의 비교는 일부 구체예에서, "마지막 방문 이후" C-SSRS로서 설명될 수 있다.
"EQ-5D-5L"은 건강 경제 분석에서 이용을 위한 건강 상태 유용성 점수를 계산하는 데 이용될 수 있는 검증된 자가 기록 건강 상태 설문지이다 (EuroQol Group 1990; Brooks 1996; Herdman et al. 2011; Janssen et al. 2013). EQ-5D-5L에 대한 두 가지 구성요소가 있다: 이동성, 자가 치료, 일상 활동, 통증/불편 및 불안/우울증을 사정하는 5-항목 건강 상태 프로필뿐만 아니라 건강 상태를 계측하는 시각적 상사 척도 (VAS). EQ-5D-5L은 개체의 현재 건강 상태를 포착하도록 설계된다. 공개된 가중 시스템이 개체의 건강 상태의 단일 복합 점수의 생성을 가능하게 할 수 있다.
"다발성 경화증 영향 척도-29 버전 2" (MSIS-29, 버전 2)는 MS의 신체적 및 심리적 영향의 29-항목 개체 기록 척도이다 (Hobart et al. 2001). 개체는 지난 14 일 동안 그들의 기능과 행복이 얼마나 많이 영향을 받았는지를, "전혀 아님" (1)부터 "극히" (4)까지 4-포인트 척도에서 순위평가하도록 요청받는다. 신체적 점수는 항목 1-20의 합계이고, 이것은 이후, 0-100 척도로 변환된다. 심리적 점수는 항목 21-29의 합계이고, 0-100 척도로 변환된다. 더 높은 점수는 MS의 더 큰 영향을 표시할 수 있다. 임상적으로 의미 있는 영향은 MSIS-29의 버전 1에서 신체적 척도에서 적어도 7.5 포인트의 변화에 의해 표시된다. MSIS-29의 버전 2에서, 이러한 수준의 변화는 의미 있는 영향을 또한 표시할 수 있다.
"다발성 경화증 보행 척도, 12-항목" (MSWS-12)는 지난 2 주 동안 개체의 보행 능력에 대한 MS의 영향의 12-항목 자가 기록 척도이다. 각 항목은 5-포인트 리커트 척도에서 채점되고, 그리고 전체 점수는 0-100 척도로 변환되는데, 더 높은 점수는 보행 능력에 대한 MS의 더 큰 영향을 표시한다.
"신경계 질환의 삶의 질 척도, 상지" (소근육 운동 기능 및 일상 생활 활동; Neuro-QoL, 상지)는 MS 발달의 각 시기를 통해 이것을 앓는 개체를 수반하는, 상지 기능을 사정하는 데 이용되는 20-항목 설문지이다 (Gershon et al. 2012). 항목은 개체가 "어떤 어려움도 없음" (5)부터 "할 수 없음" (1)까지의 범위 안에서 자신의 성과를 순위평가하기 위해, 5-포인트 리커트 척도를 이용하는 드레싱, 요리, 식사, 청소 및 글쓰기의 사정을 포함한다. 항목 점수는 합산되고, 20이 곱해지고, 그리고 20 마이너스 임의의 답변 없는 항목의 개수에 의해 나눠진다. 점수는 20-100의 범위 안에 있는데, 여기서 더 높은 점수는 더 나은 상지 기능을 표시한다. NINDS 사용자 매뉴얼 (2015)에 따라서, 항목 중 적어도 50%가 답변되기만 하면 점수가 계산될 수 있다.
"PROMIS-FatigueMS"는 선행 7 일의 리콜 주기에서 MS을 앓는 개체에 대한 피로의 척도로서 개발된 8-항목 척도이다 (Cook et al. 2012). 이것은 각 채점된 문제에 대한 1 및 5 사이의 점수를 생성하는 5-포인트 리커트-유형 척도를 포함한다. 총 원점수는 각 채점된 문제의 값의 합계이다. 총 원점수는 8-40의 범위 안에 있다. 점수는 또한, 평균이 50이고 표준 편차가 10인 PROMIS T-점수로 변환될 수 있다. T-점수는 34.7-81.3의 범위 안에 있다. 더 높은 점수는 더 심한 피로와 연관된다.
"변화에 대한 환자의 전반적 인상척도" (PGI-C)는 6 개월 전 포인트와 비교하여 MS 증상에서 개체의 자신의 변화에 대한 인상의 단일 항목 사정이다. 개체는 "아주 좋음" (1)부터 "아주 나쁨" (7)까지의 7-포인트 리커트 척도에서 반응한다. PGI-C는 MSIS-29에서 무엇이 임상적으로 의미 있는 변화인지를 결정하기 위한 앵커로서 이용된다.
"심각도에 대한 환자의 전반적 인상척도" (PGI-S)는 지난 7 일부터 개체의 자신의 MS 증상의 심각도에 대한 인상의 단일 항목 사정이다. 개체는 "없음" (1)부터 "매우 심각함" (5)까지의 5-포인트 리커트 척도에서 반응한다. PGI-S는 MSIS-29에서 무엇이 임상적으로 의미 있는 변화인지를 결정하기 위한 앵커로서 이용된다.
"작업 생산성과 활동 장애: 다발성 경화증" (WPAI:MS)은 6-항목 척도이다. 개체는 그들의 작업 및 일상 활동이 선행 7 일 동안 그들의 MS에 의해 영향을 받았던 시간의 양을 추정한다 (Reilly et al. 1993). WPAI:MS는 무단결석뿐만 아니라 개체가 작업 또는 활동을 위해 출근했지만 그들의 건강이 정상적이지 못하여 상용의 수준에서 업무를 수행하는 능력에 대한 부정적인 효과가 나타난다고 생각할 때의 시간을 설명하는 "프리젠티즘"을 사정한다. 더 높은 점수는 생산성에서 더 큰 장애를 나타낸다.
"확증된 장애 진행" (CDP)은 특정 기간에 걸쳐 지속되는 개체의 EDSS 점수에서 증가를 지칭한다. 이것은 예를 들면, 개체의 EDSS 점수를 계산하고, 상기 점수가 선행 점수 (예컨대, 개체가 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기 전 획득된 점수일 수 있는 기준선 점수)에 비하여 증가된다는 것을 결정하고, 이후 특정된 기간이 초기 증가로부터 경과한 후 점수가 여전히 증가된다는 것을 확증함으로써 (예를 들면, 개체를 재평가하고 이것을 다시 한 번 재계산함으로써) 평가될 수 있다. 예를 들면, 12주 확증된 장애 진행 (CDP12)은 초기 증가 후 적어도 12 주째에 여전히 증가된 채로 남아있는 EDSS 점수를 지칭한다 (예를 들면, 초기 증가 후 적어도 12 주째에 EDSS 점수를 재계산함으로써 확증된 바와 같이). 24주 확증된 장애 진행 (CDP24)은 초기 증가 후 적어도 24 주째에 여전히 증가된 채로 남아있는 EDSS 점수를 지칭한다 (예를 들면, 초기 증가 후 적어도 24 주째에 EDSS 점수를 재계산함으로써 확증된 바와 같이). 초기 증가는 기준선 EDSS 점수 (예컨대 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서)와 비교될 수 있거나, 또는 시간의 추이에서, 예컨대 12, 24, 36, 48, 또는 60 주에 걸쳐 안정된 채로 남아있던 선행 EDSS 점수와 비교될 수 있다. 일부 구체예에서, CDP는 ≤ 5.5 포인트의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서 기준선 EDSS 점수로부터 ≥ 1.0 포인트의 증가, 또는 > 5.5 포인트의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서 기준선 EDSS 점수로부터 ≥ 0.5 포인트의 증가를 지칭한다. CDP의 개시까지의 시간 (예를 들면, CDP12 또는 CDP24의 개시까지의 시간)은 선행 EDSS 점수 (예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기 전부터 기준선 EDSS 점수)가 확립되었을 때부터 EDSS 점수의 지속된 증가가 관찰될 때까지의 기간을 지칭한다.
"복합 확증된 장애 진행" (cCDP)은 EDSS, 9-HPT 및 T25FWT의 조합을 이용한 장애 진행의 복합 척도이다. 이것은 진행 사건의 첫 번째 발생에 의해 결정된 대로, 특정 기간에 걸쳐 개체의 장애의 진행을 평가한다. 진행 사건은 다음 중에서 한 가지를 포함할 수 있고: CDP (예를 들면, ≤ 5.5 포인트의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서 기준선 EDSS 점수로부터 ≥ 1.0 포인트의 증가, 또는 > 5.5 포인트의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서 기준선 EDSS 점수로부터 ≥ 0.5 포인트의 증가); 9-홀 페그 검사 (9-HPT)를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 ≥ 20%의 증가; 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT)에서 기준선으로부터 ≥ 20%의 증가; 여기서 진행 사건의 발생은 초기 발생으로부터 특정된 기간이 경과한 후에 확증된다. 예를 들면, 복합 12주 확증된 장애 진행 (cCDP12)은 초기 시점에서 적어도 한 가지 진행 사건의 발생을 지칭하고, 그리고 동일한 진행 사건은 추후 적어도 12 주째에 확증된다 (예를 들면, 동일한 검사를 이용하여 개체를 재평가함으로써). 복합 24주 확증된 장애 진행 (cCDP12)은 초기 시점에서 적어도 한 가지 진행 사건의 발생을 지칭하고, 그리고 동일한 진행 사건은 추후 적어도 24 주째에 확증된다. cCDP의 개시까지의 시간 (예를 들면, cCDP12 또는 cCDP24의 개시까지의 시간)은 선행 평가 점수 (예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기 전 기준선 점수)가 확립되었을 때부터 초기 진행 사건이 관찰될 때까지의 기간을 지칭한다. 이론에 한정됨 없이, 다리 기능을 강조하는 확장성 장애 상태 척도 (EDSS)에만 국한적으로 기초된 종결점과 비교하여, cCDP12는 다음 중에서 적어도 한 가지를 필요로 한다: 1) ≤5.5 포인트의 기준선 (BL) 점수로부터 EDSS 점수에서 ≥1.0 포인트의 증가, 또는 >5.5 포인트의 BL 점수로부터 ≥0.5 포인트 증가 (확증된 장애 진행); 2) 9-홀 페그 검사를 완료할 때까지의 시간에서 BL로부터 20% 증가; 3) 시간 측정 25 피트 보행 검사에서 BL로부터 20% 증가. 따라서, cCDP12는 특히 초기 병기에서 장애의 더 민감한 사정이다. 일차 결과로서 cCDP12의 이용은 EDSS 단독보다 장애 진행 또는 향상의 더 명확하고, 더 완전한 묘사를 제공할 수 있다.
II. 치료 방법
이론에 한정됨 없이, BTK 저해는 B 세포의 활성화와 증식에서 감소를 야기하는데, 이것은 MS 질환 활동성에 관련된 염증성 경로에 대한 이의 효과를 설명할 수 있다. BTK 저해는 또한, 골수 계통 세포에 대한 직접적인 효과를 갖는다. 결과적으로, BTK 저해는 재발과 무관한 MS 질환 진행의 병태생리와 연관되는 소교세포에 영향을 주는 잠재력이 있다.
약 400 mg의 총 일일량의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 위해, 치료가 필요한 개체에게 하루 2회 약 200 mg의 일일량의 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써, 개체에서 PPMS를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 치료가 필요한 개체에서 PPMS를 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물이 더욱 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 용량의 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 PPMS의 치료를 위한 약제의 제조에서 이용을 위한 화합물이 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 치료는 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염의 하루 2회 용량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, PPMS의 치료는 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 9-홀 페그 검사 (9-HPT), 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT), 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 평가된다. 일부 구체예에서, PPMS의 치료는 확증된 장애 진행의 개시까지의 시간 (예를 들면, 12-주 또는 24-주 CDP)에 근거하여, 또는 복합 확증된 장애 진행의 개시까지의 시간 (예를 들면, 12-주 또는 24-주 cCDP)에 근거하여 평가된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 하루 2회 약 200 mg의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 PPMS를 앓는 개체를 치료하는 것은 EDSS의 악화에서 지연 (예를 들면, 기준선과 비교하여 0.5, 1.0, 1.5, 또는 그 이상 포인트의 증가), 9-HPT 시간의 악화에서 지연 (예를 들면, 기준선과 비교하여 20% 초과), T25FWT 시간의 악화에서 지연 (예를 들면, 기준선과 비교하여 20% 초과), CDP12의 개시 지연, CDP24의 개시 지연, cCDP12의 개시 지연, cCDP24의 개시 지연, 적어도 한 가지 진행 사건의 개시 지연, 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험 감소, 또는 PPMS를 앓는 개체에서 장애 감소를 야기한다. 다른 구체예에서, PPMS의 치료는 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준에 근거하여 평가된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, PPMS를 앓는 개체를 치료하는 것은 PPMS의 진행을 지연시키는 것을 포함하고, 여기서 진행은 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준; 또는 CDP12, cCDP12, CDP24, 또는 cCDP24에 의해 설명될 수 있는 적어도 한 가지 진행 사건의 개시에 근거하여 평가된다. 일부 구체예에서, PPMS를 치료하는 것은 PPMS의 진행을 지연시키는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, PPMS를 치료하는 것은 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, PPMS를 치료하는 것은 적어도 한 가지 진행 사건을 경험할 개체의 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, PPMS를 치료하는 것은 진행을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 지연시키거나, 또는 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 이와 같이 지연시키는 것을 포함한다 (예를 들면, T25FWT 시간, 또는 9-HPT 시간, 또는 EDSS 점수, 또는 CDP12 또는 cCDP12, 또는 CDP24 또는 cCDP24 등을 이용하여 평가된 대로). 일정한 구체예에서, PPMS를 치료하는 것은 PPMS를 앓는 다른 개체 (예를 들면, 비교 개체)와 비교하여 진행을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 지연시키거나, 또는 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 이와 같이 지연시키는 것을 포함하고, 여기서 다른 개체는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 5%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 10%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 15%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 20%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 25%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 30%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 35%이다. 일부 구체예에서, 다른 개체는 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체)가 투여된다. 또 다른 구체예에서, PPMS를 치료하는 것은 개체가 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 감소시키는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 위험은 일정한 기간에 걸쳐 감소된다, 예를 들면 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험이 12 주, 18 주, 24 주, 36 주, 48 주, 60 주, 72 주, 84 주, 96 주, 108 주, 또는 120 주에 걸쳐 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 임의적으로 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체 (예를 들면, 비교 개체)와 비교하여 감소된다. 일부 구체예에서, 다른 개체는 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체)가 투여된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 5% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 10% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 15% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 20% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 25% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 25% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 30% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 35% 감소된다. 일정한 구체예에서, PPMS를 치료하는 것은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 동일한 개체에서 평가된 동일한 측정항목과 비교하여 PPMS의 측정항목에서 (예를 들면, T25FWT 시간, 또는 9-HPT 시간, 또는 EDSS 점수 등에서) 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 또는 적어도 30%의 향상을 포함한다. 일부 구체예에서, 향상은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 1 주 이내에, 또는 0일 내지 28 일 이내에, 또는 6 주 이내에 동일한 개체에서 평가된 동일한 측정항목과 비교된다. 다른 구체예에서, PPMS를 치료하는 것은 PPMS를 앓는 다른 개체에서 평가된 동일한 측정항목과 비교하여, PPMS의 측정항목에서 (예를 들면, T25FWT 시간, 또는 9-HPT 시간, 또는 EDSS 점수 등에서) 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 40%의 향상을 포함하고, 여기서 다른 개체는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 5%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 10%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 15%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 20%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 25%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 30%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 35%이다. 일부 구체예에서, 다른 개체는 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체)가 투여된다.
약 400 mg의 총 일일량의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 위해, 치료가 필요한 개체에게 하루 2회 약 200 mg 용량의 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써, 개체에서 PPMS의 진행을 치료하는 (예를 들면, 늦추는) 방법이 더욱 제공된다. 따라서, 치료가 필요한 개체에게 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써, 개체에서 PPMS의 진행을 치료하는 (예를 들면, 늦추는) 방법이 본원에서 제공된다. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법에서 이용을 위한 화합물이 더욱 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 용량의 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 PPMS의 진행을 치료하는 (예를 들면, 늦추는) 방법에서 이용을 위한 약제의 제조에서 이용을 위한 화합물이 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 용량의 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, PPMS의 진행은 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 9-홀 페그 검사 (9-HPT), 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT), 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 평가된다. 일부 구체예에서, PPMS의 진행은 확증된 장애 진행의 개시까지의 시간 (예를 들면, 12-주 또는 24-주 CDP)에 근거하여, 또는 복합 확증된 장애 진행의 개시까지의 시간 (예를 들면, 12-주 또는 24-주 cCDP)에 근거하여 평가된다. 일정한 구체예에서, PPMS의 진행은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 진행은 적어도 5% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 진행은 적어도 10% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 진행은 적어도 15% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 진행은 적어도 20% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 진행은 적어도 25% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 진행은 적어도 30% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 진행은 적어도 35% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 진행은 cCDP12의 개시에 의해 계측된 대로 늦춰지거나 (예를 들면, cCDP12의 개시까지의 시간을 증가시킴으로써), 또는 cCDP12의 위험에 의해 계측된 대로 늦춰진다 (예를 들면, 일정한 기간 동안 cCDP12를 경험할 위험을 감소시킴으로써). 일부 구체예에서, PPMS의 진행은 PPMS를 앓는 다른 개체 (예를 들면, 비교측정기 개체)에 비하여 늦춰지고, 여기서 다른 개체는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, 다른 개체는 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체)가 투여되고, 그리고 BTK 저해제 (예컨대 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)가 투여되지 않는다. 일정한 구체예에서, 총 평가 기간은 12 주, 18 주, 24 주, 36 주, 48 주, 60 주, 72 주, 84 주, 96 주, 108 주, 또는 120 주이다. 일정한 구체예에서, 총 평가 기간은 적어도 120 주이다, 예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 CD20-지향된 세포용해 항체가 임의적으로 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교할 때, 120 주에 걸쳐 평가된 대로, PPMS 진행이 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 늦춰진다. 일부 구체예에서, 다른 개체는 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체)가 투여된다.
또 다른 구체예에서, 약 400 mg의 총 일일량의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 위해, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법에서 이용을 위한 화합물이 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 구체예에서, PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법에서 이용을 위한 약제의 제조에서 이용을 위한 화합물이 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 약 400 mg의 일일량의 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 장애를 감소시키는 것은 MS의 심리적 영향을 감소시키는 것; 상지 기능을 증가시키는 것; 보행 능력을 증가시키는 것; 피로를 감소시키는 것; 작업 상태를 향상시키는 것; 또는 MS 심각도의 전반적 인상척도를 감소시키는 것; 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 장애를 감소시키는 것은 PPMS의 한 가지 이상의 증상을 감소시키거나, 또는 개체에 대한 PPMS의 한 가지 이상의 신체 영향을 감소시키는 것을 더 포함할 수 있다. 장애 (예를 들면, 한 가지 이상의 증상 또는 신체 영향, 또는 본원에서 설명된 바와 같은 다른 양상 포함)에서 감소는 예컨대 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준을 이용하여 본원에서 설명된 바와 같이 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 9-HPT, T25FWT, 또는 EDSS 중에서 하나 이상이 이용된다. 일부 구체예에서, 장애를 감소시키는 것은 T25FWT 및/또는 9-HPT를 더 빠르게 완료할 수 있는 개체, 또는 EDSS 점수에서 감소 (예를 들면, "정상"에 더 가깝게)를 포함한다. 일정한 구체예에서, 장애에서 감소는 PPMS의 하나 이상의 측정항목, 예컨대 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준을 이용하여 평가되는 것에서 향상을 포함한다. 일정한 구체예에서, 향상은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 동일한 개체에서 평가된 동일한 측정항목과 비교하여, PPMS의 적어도 하나의 측정항목에서 (예를 들면, T25FWT 시간, 또는 9-HPT 시간, 또는 EDSS 점수에서) 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35%이다. 일부 구체예에서, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 측정항목이 향상되고, 여기서 각 향상 수준은 독립적이다 (예를 들면, 한 측정항목은 적어도 10% 향상되고, 다른 측정항목은 적어도 20% 향상된다). 일부 구체예에서, 향상은 적어도 5%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 10%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 15%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 20%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 25%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 30%이다. 일부 구체예에서, 향상은 적어도 35%이다. 일부 구체예에서, 향상은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 1 주 이내에, 또는 0일 내지 28 일 이내에, 또는 6 주 이내에 동일한 개체에서 평가된 동일한 측정항목과 비교된다.
또 다른 구체예에서, PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 약 400 mg의 총 일일량의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 위해, 하루 2회 약 200 mg 용량의 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법에서 이용을 위한 화합물이 더욱 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 약 400 mg의 총 일일량의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 위해, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 추가 구체예에서, PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법을 위한 약제의 제조에서 이용을 위한 화합물이 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 진행 사건은 예를 들면, 9-HPT를 완료하는 데 필요한 시간에서 기준선으로부터 증가, 또는 T25FWT를 완료하는 데 필요한 시간에서 기준선으로부터 증가, 또는 EDSS 점수의 기준선으로부터 증가를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 9-HPT를 완료하는 데 필요한 시간에서 기준선으로부터 증가는 적어도 20% (예를 들면, 20%, 25%, 30%, 35% 등일 수 있다)의 증가이다. 일부 구체예에서, T25FWT를 완료하는 데 필요한 시간에서 기준선으로부터 증가는 적어도 20% (예를 들면, 20%, 25%, 30%, 35% 등일 수 있다)의 증가이다. 또 다른 구체예에서, EDSS 점수의 기준선으로부터 증가는 적어도 1.0의 증가 (여기서 기준선은 5.5 포인트 이하이거나 또는 이와 동등하다); 또는 5.5 포인트 이상의 기준선 점수를 갖는 개체에서는 적어도 0.5 포인트의 증가이다. 일정한 구체예에서, 진행 사건은 초기 진행 후 일정한 기간에, 예컨대 적어도 12 주째에, 또는 적어도 24 주째에 확증된다. 일정한 구체예에서, 진행 사건을 결정하는 데 이용되는 기준선은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 1 주 이내에, 또는 0일 내지 28 일 이내에, 또는 6 주 이내에 동일한 개체에서 평가된 동일한 측정항목 (예를 들면, T25FWT, 9-HPT, EDSS, 또는 이들의 조합)이다. 일정한 구체예에서, 이들 방법, 이용을 위한 화합물, 또는 약제의 제조에서 화합물의 용도는 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 지연시킨다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 5%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 10%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 15%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 20%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 25%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 25%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 30%이다. 일부 구체예에서, 지연은 적어도 35%이다. 일부 구체예에서, 개시까지의 시간은 PPMS를 앓는 다른 개체 (예를 들면, 비교측정기 개체)에 비하여 지연되고, 여기서 다른 개체는 BTK 저해제 (예컨대 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)가 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, 다른 개체는 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체)가 투여되고, 그리고 BTK 저해제 (예컨대 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)가 투여되지 않는다. 일정한 구체예에서, 총 평가 기간은 12 주, 18 주, 24 주, 36 주, 48 주, 60 주, 72 주, 84 주, 96 주, 108 주, 또는 120 주이다. 일정한 구체예에서, 총 평가 기간은 적어도 120 주이다, 예를 들면, BTK 저해제 (예컨대 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)가 투여되지 않고 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체)가 임의적으로 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교할 때, 120 주에 걸쳐 평가된 대로, 적어도 한 가지 진행 사건의 개시 때까지 기간이 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 증가된다. 일부 구체예에서, 적어도 한 가지 진행 사건의 개시에서 지연을 계산하는 것은 예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 (그리고 임의적으로 항-CD20 항체가 투여된) 개체와 비교하여, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여된 개체에서 진행 사건의 개시 때까지 추가 시간을 계산하는 것을 포함할 수 있다.
적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 개체의 위험을 감소시키는 방법이 본원에서 더욱 제공되는데, 상기 방법은 약 400 mg의 총 일일량의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 위해, 하루 2회 약 200 mg의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 개체의 위험을 감소시키는 방법에서 이용을 위한 화합물이 더욱 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 추가 구체예에서, 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 개체의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 이용을 위한 화합물이 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 진행 사건은 예를 들면, 9-HPT를 완료하는 데 필요한 시간에서 기준선으로부터 증가, 또는 T25FWT를 완료하는 데 필요한 시간에서 기준선으로부터 증가, 또는 EDSS 점수의 기준선으로부터 증가를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 9-HPT를 완료하는 데 필요한 시간에서 기준선으로부터 증가는 적어도 20% (예를 들면, 20%, 25%, 30% 등일 수 있다)의 증가이다. 일부 구체예에서, T25FWT를 완료하는 데 필요한 시간에서 기준선으로부터 증가는 적어도 20% (예를 들면, 20%, 25%, 30% 등일 수 있다)의 증가이다. 또 다른 구체예에서, EDSS 점수의 기준선으로부터 증가는 적어도 1.0 (예를 들면, 1.0, 1.5, 2.0 등일 수 있다)의 증가 (여기서 기준선은 5.5 포인트 이하이거나 또는 이와 동등하다); 또는 5.5 포인트 이상의 기준선 점수를 갖는 개체에서는 적어도 0.5 포인트 (예를 들면, 0.5, 1.0, 1.5 등일 수 있다)의 증가이다. 일정한 구체예에서, 진행 사건은 초기 진행 후 일정한 기간에, 예컨대 적어도 12 주째에, 또는 적어도 24 주째에 확증된다 (예를 들면, CDP12, cCDP12, CDP24, 또는 cCDP24로서). 일정한 구체예에서, 진행 사건을 결정하는 데 이용되는 기준선은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 1 주 이내에, 또는 0일 내지 28 일 이내에, 또는 6 주 이내에 동일한 개체에서 평가된 동일한 측정항목 (예를 들면, T25FWT, 9-HPT, EDSS, 또는 이들의 조합)이다. 일정한 구체예에서, 이들 방법, 이용을 위한 화합물, 또는 약제의 제조에서 화합물의 용도는 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 개체의 위험을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 감소시킨다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 5% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 10% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 15% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 20% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 25% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 30% 감소된다. 일부 구체예에서, 위험은 적어도 35% 감소된다. 일부 구체예에서, 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험은 cCDP12를 경험할 위험을 감소시키거나, 또는 EDSS에 따른 악화의 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 감소된 위험은 PPMS를 앓는 다른 개체에 비하여 감소되고, 여기서 다른 개체는 BTK 저해제 (예컨대 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)가 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, 다른 개체는 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체)가 투여되고, 그리고 BTK 저해제 (예컨대 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)가 투여되지 않는다. 일정한 구체예에서, 총 평가 기간은 12 주, 18 주, 24 주, 36 주, 48 주, 60 주, 72 주, 84 주, 96 주, 108 주, 또는 120 주이다. 일정한 구체예에서, 총 평가 기간은 적어도 120 주이다, 예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 CD20-지향된 세포용해 항체가 임의적으로 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교할 때, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여된 PPMS를 앓는 개체는 120 주에 걸쳐, 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험이 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 또는 적어도 35% 낮다. 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 이런 감소된 위험은 예를 들면, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여된 PPMS를 앓는 1명 이상의 개체에서 진행 사건의 비율을 계산하고 (예를 들면, 60 주에 걸쳐, 또는 120 주에 걸쳐), 그리고 상기 비율을, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체 (예컨대 CD20-지향된 세포용해 항체가 임의적으로 투여되는 PPMS를 앓는 1명 이상의 개체에서 진행 사건의 비율과 비교함으로써 계산될 수 있다.
치료가 필요한 PPMS를 앓는 개체에서 이동성을 증가시키는 방법이 본원에서 더욱 제공되는데, 상기 방법은 약 400 mg의 총 일일량의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 위해, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 PPMS를 앓는 개체에게 투여함으로써, 개체에서 이동성을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 개체에서 증가된 이동성은 예를 들면, 증가된 보행 능력, 증가된 달리는 능력, 계단을 오르고 및/또는 내리는 증가된 능력, 증가된 서있는 능력, 보행하거나 또는 서있을 때 향상된 균형, 개체가 보행할 수 있는 증가된 거리, 보행하는 데 필요한 감소된 노력, 실내에서 및/또는 야외에서 보행할 때 지지체 (예를 들면, 지팡이, 가구에 기대기, 보행 보조기 등)에 대한 감소된 의존, 보행하는 데 필요한 감소된 양의 집중도, 또는 보행의 균등/평탄에서 증가, 또는 전술된 것들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 이동성의 이들 양상 중 한 가지, 두 가지 이상이 향상되고, 반면 한 가지 이상이 향상되지 않는다. 예를 들면, 개체에서 증가하는 이동성은 증가된 보행 능력을 포함할 수 있고, 반면 이동성의 한 가지 이상의 다른 구성요소는 향상되지 않는다. 이런 증가된 이동성은 예를 들면, 개체 설문지를 이용하여 사정될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같은 증가된 이동성, 또는 증가된 이동성의 한 가지 이상의 구성요소는 MSWS-12를 이용하여 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 이동성에서 증가는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 개체의 이동성 (예를 들면, MSWS-12를 이용하여 평가된 대로)과 비교하여 평가된다.
본원에서 제시된 바와 같은 일부 구체예에서, PPMS의 진행은 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점에 의해 평가될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 일부 구체예에서 PPMS의 진행은 EDSS, T25FWT, 또는 9-HPT 중에서 하나 이상에 의해 평가된다. 게다가, 일부 구체예에서 PPMS의 진행은 한 가지 이상의 PPMS 증상 또는 징후에서 지속된 증가, 예컨대 적어도 12 주 (예를 들면, 관찰된 초기 증가 후 적어도 12 주째에 여전히 증가되는 것으로 확증됨), 또는 적어도 24 주 (예를 들면, 관찰된 초기 증가 후 적어도 24 주째에 여전히 증가되는 것으로 확증됨) 동안 지속되는 증가에 의해 평가된다. 일정한 구체예에서, PPMS의 진행은 cCDP 또는 CDP, 예컨대 cCDP-12, CDP-12, cCDP24, 또는 CDP24, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 평가된다. 일부 구체예에서, PPMS의 진행은 cCDP12에 의해 평가된다. 일정한 구체예에서, PPMS의 진행은 EDSS에 의해 평가된다. 일정한 구체예에서, CDP12를 경험할 위험을 감소시키는 것과 조합으로, 또는 CDP12의 개시까지의 시간을 증가시키는 것과 조합으로 cCDP12를 경험할 위험이 감소되거나, 또는 cCDP12의 개시까지의 시간이 증가된다. 일정한 구체예에서, cCDP24를 경험할 위험을 감소시키는 것과 조합으로, 또는 cCDP24의 개시까지의 시간을 증가시키는 것과 조합으로 cCDP12를 경험할 위험이 감소되거나, 또는 cCDP12의 개시까지의 시간이 증가된다. 또 다른 구체예에서, CDP12를 경험할 위험을 감소시키는 것, 그리고 cCDP24를 경험할 위험을 감소시키는 것 둘 모두와 조합으로, cCDP12를 경험할 위험이 감소된다. 또 다른 구체예에서, CDP12의 개시까지의 시간을 증가시키는 것, 그리고 cCDP24의 개시까지의 시간을 증가시키는 것 둘 모두와 조합으로, cCDP12의 개시까지의 시간이 증가된다.
본원에서 설명된 일부 구체예에서, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여된 개체의 반응은 CD20에 대한 항체 (예를 들면, 항-CD20 항체)가 투여된 다른 개체와 비교될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이 항-CD20 항체는 전구 B 및 성숙 B 림프구 상에 존재하는 세포 표면 항원인 CD20에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 항체는 CD20-발현 B 세포를 향해 지향된 인간화 단일클론 항체이다. 일정한 구체예에서, B 림프구의 세포 표면에 항-CD20 항체의 결합은 항체 의존성 세포 세포용해 및 보체 매개 용해를 야기할 수 있다. 일정한 구체예에서, 항-CD20 항체는 CD20-지향된 세포용해 항체이다. 이런 항체의 실례는 예를 들면, 오크렐리주맙을 포함할 수 있다. 오크렐리주맙은 CD20-발현 B 세포를 선택적으로 표적화하고 고갈시키는 재조합 인간화, 글리코실화된, 단일클론 IgG1 항체이다.
본원에서 설명된 바와 같은 방법, 이용을 위한 화합물, 또는 화합물의 용도의 일부 구체예에서, 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 PPMS를 앓는 개체에게 하루 2회 투여되고, 여기서 PPMS를 앓는 개체는 개시부터 진행성 질환을 앓았고, 그리고 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 적어도 12 개월 동안 진행기에 있었다. 일부 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 뇌실주위, 대뇌 피질 또는 피질주위, 또는 천막하 뇌 영역 중 하나 이상에서 하나 이상의 T2-초강력성 병변; 척수에서 두 개 이상의 T2-초강력성 병변; 또는 뇌척수액 특이적 올리고클론 띠의 존재를 갖는다. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 다음 중에서 적어도 두 가지를 갖는다: 뇌실주위, 대뇌 피질 또는 피질주위, 또는 천막하 뇌 영역 중 하나 이상에서 하나 이상의 T2-초강력성 병변; 척수에서 두 개 이상의 T2-초강력성 병변; 또는 뇌척수액 특이적 올리고클론 띠의 존재를 갖는다. 또 다른 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 개시부터 진행성 질환을 앓았고, 그리고 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 적어도 12 개월 동안 진행기에 있었고; 그리고 다음 중에서 적어도 두 가지를 갖는다: 뇌실주위, 대뇌 피질 또는 피질주위, 또는 천막하 뇌 영역 중 하나 이상에서 하나 이상의 T2-초강력성 병변; 척수에서 두 개 이상의 T2-초강력성 병변; 또는 뇌척수액 특이적 올리고클론 띠의 존재. T2-초강력성 병변은 예를 들면, MRI에 의해 평가될 수 있다. 뇌척수액 특이적 올리고클론 띠의 존재는 예를 들면, 요추 천자에 의해 평가될 수 있다. 추가 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 3.0 내지 6.5 사이의 EDSS 점수를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 적어도 30 일 동안 신경학적으로 안정된다. 일부 이런 구체예에서, 이들 방법, 이용을 위한 화합물, 또는 화합물의 용도는 치료가 필요한 PPMS를 앓는 개체에서, PPMS를 치료하거나; PPMS의 진행을 치료하거나 (예를 들면, 늦추거나); 장애를 감소시키거나; 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키거나; 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험을 감소시키거나; 이동성을 증가시키거나; 또는 cCDP12의 개시까지의 시간을 증가시키기 위한 것이고; 그리고 하루 2회 200 mg의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같은 방법, 이용을 위한 화합물, 또는 화합물의 용도의 일부 구체예에서, 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 상응하는 양의 이의 제약학적으로 허용되는 염은 PPMS를 앓는 개체에게 하루 2회 투여되고, 여기서 PPMS를 앓는 개체는 진행성 다초점 백질뇌증을 앓지 않거나, 또는 진행성 다초점 백질뇌증의 이력이 없다. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 10 년 이내에 암의 이력이 없다. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 10 년 이내에 혈액암 또는 고형 종양을 앓지 않았다. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 면역손상된 상태가 아니다. 면역손상된 상태는 예를 들면, <250/uL의 CD4 수치 또는 < 1.5 x 103/uL의 ANC 또는 < 4.6 g/L의 혈청 IgG를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 어떤 다른 신경 질환도 앓지 않는다. 이런 다른 신경 질환은 예를 들면, 허혈성 뇌혈관 장애 (예를 들면, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 자연발생적 두개내 출혈, 또는 외상성 두개내 출혈) 또는 척수의 허혈의 이력; CNS 또는 척수 종양 (예를 들면, 수막종 또는 신경교종)의 이력 또는 알려진 존재; 척수병증의 잠재적인 물질대사 원인 (예를 들면, 치료되지 않은 비타민 B12 결함)의 이력 또는 알려진 존재; 척수병증의 감염성 원인 (예를 들면, 매독, 라임병, HTLV1, 대상 포진 척수병증)의 이력 또는 알려진 존재; 유전적으로 유전된 진행성 CNS 변성 장애 (예를 들면, 유전성 대부전마비, 미토콘드리아 근육병증, 뇌병증, 유산 산증, 뇌졸중 증후군)의 이력; 시신경 척수염 범주 질환; 진행성 신경학적 질환을 잠재적으로 야기하는 전신 자가면역 장애 (예를 들면, 루푸스, 항인지질 항체 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 병)의 이력 또는 알려진 존재; 사르코이드증의 이력 또는 알려진 존재; 또는 중증의 임상적으로 유의미한 뇌 또는 척수 외상 (예를 들면, 뇌진탕, 척수 압박)의 이력을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 임상적으로 유의미한 심혈관 (부정맥 또는 QTc 연장 포함), 정신의학적, 폐, 신장, 간 (길버트 증후군 포함), 내분비 (통제되지 않는 당뇨병, 비담석 췌장염, 또는 만성 췌장염 포함), 물질대사, 또는 위장관 (GI) 질환의 증거가 없다. 일부 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 심장병을 앓지 않는다. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 울혈성 심부전을 앓지 않는다. 울혈성 심부전은 예를 들면, 뉴욕 심장 학회 기준을 이용하여 평가될 수 있다. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 뉴욕 심장 학회에 의해 설명된 바와 같은 울혈성 심부전에 대한 클래스 III 및 클래스 IV 기준에 부합하지 않는다. 또 다른 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 심실 율동장애 또는 심실 율동장애에 대한 위험 요인 예컨대 긴 QT 증후군 또는 다른 유전적 위험 요인 (예를 들면, 브루가다 증후군)의 이력; 구조적 심장병; 관상동맥성 심장 질환 (증상성 또는 진단적 검사에 의해 증명된 허혈, 선행 관상 동맥 우회로 조성술, 또는 혈관이 이식되지 않았거나 또는 혈관이 이식될 수 없는 >70% 직경 협착증의 관상 동맥 병변 동반); 임상적으로 유의미한 전해질 비정상 (예를 들면, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증); 돌연사의 가족력; 또는 심장 이온 통로 유전적 돌연변이 (예를 들면, 선천성 긴 QT 증후군)가 없다. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 복용하는 동안, 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제가 부수적으로 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 4 주 이내에 전신 코르티코스테로이드가 투여되지 않았다. 일부 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 12 주 이내에 IV Ig 또는 혈장분리교환술이 집행되지 않았다. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 비정상적인 간 합성 기능을 갖지 않는다. 또 다른 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안, 다음 중에서 한 가지 이상이 부수적으로 투여되지 않는다: CYP3A4 저해제, 예컨대 강한 CYP3A4 저해제; 또는 CYP3A4 유도인자, 예컨대 강한 또는 중간 CYP3A4 유도인자; 또는 CYP3A4 기질; 또는 핀골리모드, 시포니모드, 또는 오자니모드; 또는 나툴리주맙; 또는 디메틸 푸마르산염, 인터페론, 또는 글라티라머 아세트산염; 또는 항-CD20; 또는 미코페놀레이트 모페틸 또는 메토트렉사트; 또는 테리플루노미드; 또는 클라드리빈, 미톡산트론, 다클리주맙, 알렘투주맙, 또는 시클로포스파미드. 또 다른 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서, 7 일 또는 5회 약물 소실 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 강한 CYP3A4 저해제, 또는 강한 또는 중간 CYP3A4 유도인자; 7 일 또는 5회 약물 소실 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 좁은 치료 범위를 갖는 CYP3A4 기질; 2 년 이내에 항-CD20; 8 주 이내에 핀골리모드, 시포니모드, 또는 오자니모드; 만약 나탈리주맙이 1 년 이상 동안 투여되었다면, 6 개월 이내에 나탈리주맙; 4 주 이내에 디메틸 푸마르산염, 인터페론, 또는 글라티라머 아세트산염; 12 주 이내에 미코페놀레이트 모페틸 또는 메토트렉사트; 만약 테리플루노미드 혈장 농도가 < 0.02 mg/L가 아니면, 테리플루노미드; 또는 클라드리빈, 미톡산트론, 다클리주맙, 알렘투주맙, 또는 시클로포스파미드가 투여되지 않는다. 다른 추가 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 다음 중에서 하나 이상을 갖지 않는다: < 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율 (eGFR); > 2 x ULN의 ALT 또는 AST; 1.5 x ULN 초과의 총 빌리루빈; < 9.5 g/dL의 헤모글로빈; < 100 x 109/L의 혈소판 수치; 또는 하나 이상의 간 종합 기능 검사 (예컨대 PT, INR, PTT, 또는 알부민)에서 임상적으로 유의미한 비정상. 일정한 구체예에서, PPMS를 앓는 개체는 ≥ 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율 (eGFR); < 2 x ULN의 ALT 또는 AST; 1.5 x ULN 이하의 총 빌리루빈; ≥ 9.5 g/dL의 헤모글로빈; 또는 > 100 x 109/L의 혈소판 수치를 갖는다. 일부 이런 구체예에서, 이들 방법, 이용을 위한 화합물, 또는 화합물의 용도는 치료가 필요한 PPMS를 앓는 개체에서, PPMS를 치료하거나; PPMS의 진행을 치료하거나 (예를 들면, 늦추거나); 장애를 감소시키거나; 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키거나; 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험을 감소시키거나; 이동성을 증가시키거나; 또는 cCDP12의 개시까지의 시간을 증가시키기 위한 것이고; 그리고 하루 2회 200 mg의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
III. 제약학적 조성물과 제제
본원에서 설명된 치료 방법 (예를 들면, PPMS를 치료하는, PPMS의 진행을 지연시키는, 기타 등등)에서 이용을 위한, 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물과 제제 역시 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물과 제제는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 운반체를 더 포함한다. 본원에서 온전히 참조로서 편입되는 WO 2017/148837은 페네브루티닙 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제와 약형을 개시한다. 일부 구체예에서, WO 2017/148837에서 설명된 제제는 본원에서 제공된 방법 중 한 가지 이상에 따라서, 페네브루티닙을 개체에게 전달하는 데 이용된다.
페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구, 폐내 및 비내, 그리고 국소 치료를 위해 원하는 경우에, 병변내 투여를 비롯한, 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 경구 투여가 이용된다.
페네브루티닙의 제약학적으로 허용되는 염이 본원의 방법에서 이용될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 설명된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라서, 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 본원 발명의 화합물이 상대적으로 산성 기능성을 내포할 때, 이런 화합물의 중성 형태를 순수하게 또는 적합한 비활성 용매에서, 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염이 획득될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 파생되는 염의 실례는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간, 이가망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 파생되는 염은 치환된 아민, 환상 아민, 자연 발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차와 삼차 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본원 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 내포할 때, 이런 화합물의 중성 형태를 순수하게 또는 적합한 비활성 용매에서, 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가염이 획득될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가염의 실례는 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 파생되는 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산 등과 같은 상대적으로 비독성 유기 산으로부터 파생되는 염을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 그리고 유기 산의 염, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등 또한 포함된다 (참조: 예를 들면, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본원 발명의 일정하고 특정한 화합물은 이들 화합물이 염기 또는 산 부가염 중 어느 한 가지로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 기능성 둘 모두를 내포한다.
본원에서 제공된 구체예 중 일부에서, 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 경구 용량은 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 투여된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 약 200 mg의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하루 2회 1개 이상의 정제, 예컨대 하루 2회 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 정제로서 투여된다. 다른 구체예에서, 약 200 mg의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하루 2회 1개 이상의 캡슐, 예컨대 하루 2회 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 캡슐로서 투여된다. 이런 캡슐 또는 정제는 일부 구체예에서, 각각 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175, mg, 약 200 mg, 또는 약 225 mg의 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 내포할 수 있다. 예를 들면, 일정한 구체예에서, 약 200 mg이 치료가 필요한 개체에게 하루 2회 투여되는데, 여기서 각 200 mg 용량은 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 1개의 캡슐로서 투여되거나; 또는 각 200 mg 용량은 약 100 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 2개의 캡슐로서 투여된다. 일정한 구체예에서, 약 200 mg의 페네브루티닙이 하루 2회 투여되는데 (예를 들면, 하루에 총 약 400 mg), 여기서 각 200 mg은 약 100 mg 페네브루티닙을 포함하는 2개의 캡슐로서 투여된다. 다른 구체예에서, 약 200 mg이 치료가 필요한 개체에게 하루 2회 투여되는데, 여기서 각 200 mg 용량은 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 1개의 정제로서 투여되거나; 또는 각 200 mg 용량은 약 100 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 2개의 정제로서 투여된다. 일정한 구체예에서, 약 200 mg의 페네브루티닙이 하루 2회 투여되는데 (예를 들면, 하루에 총 약 400 mg), 여기서 각 200 mg은 약 100 mg 페네브루티닙을 포함하는 2개의 정제로서 투여된다. 따라서, 일부 구체예에서, 페네브루티닙의 일일량은 하루에 약 400 mg, 예컨대 하루에 약 360 mg 내지 약 440 mg, 또는 등가량의 페네브루티닙의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일정한 구체예에서, 400 mg의 페네브루티닙이 하루에 투여된다.
본원에서 제시된 바와 같은 추가 구체예에서, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 용기를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 일정한 구체예에서, 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 사용법을 포함하는 포장 삽입물이 더 포함된다. 키트를 위한 적합한 용기는 예를 들면, 병, 상자, 블리스터 팩, 또는 이들의 조합 (예를 들면, 상자 안에 블리스터 팩)을 포함한다. 일부 구체예에서, 용기는 제제를 유지하고, 그리고 용기 상에, 또는 용기와 결합된 표지는 사용법을 표시할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 사용법을 포함하는 포장 삽입물을 비롯하여, 상업적인 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 더 포함할 수 있다.
본 명세서는 당업자가 본원 발명을 실시할 수 있게 하는 데 충분한 것으로 고려된다. 본 명세서에서 도시되고 설명된 것들 이외에, 본원 발명의 다양한 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이고, 그리고 첨부된 청구항의 범위 안에 들어간다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본원에서 온전히 참조로서 편입된다.
열거된 구체예
구체예 1. 치료가 필요한 개체에서 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 2. 구체예 1의 방법, 여기서 상기 방법은 개체에서 장애 진행을 평가하는 단계를 더 포함하되, 장애 진행이 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 9-홀 페그 검사 (9-HPT), 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT), 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 평가된다.
구체예 3. 구체예 1 또는 2의 방법, 여기서 상기 방법은 복합 12주 확증된 장애 진행 (cCDP12)의 개시를 평가하는 단계를 더 포함하되, cCDP12의 개시가 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
그리고 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
구체예 4. 구체예 1 내지 3 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은:
5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는
5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가이다.
구체예 5. 구체예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가이다.
구체예 6. 구체예 1 내지 5 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은 T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가이다.
구체예 7. 구체예 1 내지 6 중 어느 하나의 방법, 여기서 CDP12, cCDP12, CDP24, 또는 cCDP24의 개시까지의 시간은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 증가된다.
구체예 8. 구체예 7의 방법, 여기서 페네브루티닙이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체에게는 항-CD20 항체가 투여된다.
구체예 9. 구체예 4 내지 8 중 어느 하나의 방법, 여기서 진행 사건까지의 시간 또는 개시까지의 시간은 적어도 10% 증가된다.
구체예 10. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 11. 구체예 10의 방법, 여기서 PPMS의 진행은 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준을 이용하여 평가된다.
구체예 12. 구체예 10 또는 11의 방법, 여기서 PPMS의 진행은 적어도 한 가지 진행 사건을 포함한다.
구체예 13. PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 14. 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 개체의 위험을 감소시키는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 15. 구체예 12 내지 14 중 어느 하나의 방법, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
구체예 16. 구체예 15의 방법, 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
구체예 17. 구체예 1 내지 12, 15, 또는 16 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체에서 PPMS의 진행은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 늦춰진다.
구체예 18. 구체예 13, 15, 또는 16 중 어느 하나의 방법, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 지연된다.
구체예 19. 구체예 1 내지 16 중 어느 하나의 방법, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 개체의 위험은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 감소된다.
구체예 20. PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법, 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 21. 구체예 20의 방법, 여기서 장애를 감소시키는 것은:
MS의 심리적 영향을 감소시키는 것;
상지 기능을 증가시키는 것;
보행 능력을 증가시키는 것;
피로를 감소시키는 것;
작업 상태를 향상시키는 것; 또는
MS 심각도의 전반적 인상척도를 감소시키는 것;
또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
구체예 22. 구체예 1 내지 21 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 치료를 시작한 후 PPMS의 한 가지 이상의 증상이 감소한다.
구체예 23. 구체예 1 내지 22 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 방법은 PPMS를 치료하는 효능을 평가하기 위해 개체에서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점을 계측하는 단계를 더 포함한다.
구체예 24. 구체예 23의 방법, 여기서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점은 개체의 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준으로 구성된 군에서 선택된다.
구체예 25. 구체예 1 내지 24 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다.
구체예 26. 구체예 1 내지 25 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다.
구체예 27. 구체예 1 내지 26 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하루 2회 2개의 정제의 형태로 투여되고, 각 정제는 약 100 mg 페네브루티닙 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
구체예 28. 구체예 1 내지 27 중 어느 하나의 방법, 여기서 페네브루티닙의 자유 형태가 투여된다.
구체예 29. 치료가 필요한 개체에서 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 30. 구체예 29의 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 방법은 개체에서 장애 진행을 평가하는 단계를 더 포함하되, 장애 진행이 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 9-홀 페그 검사 (9-HPT), 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT), 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 평가된다.
구체예 31. 구체예 29 또는 30의 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 방법은 복합 12주 확증된 장애 진행 (cCDP12)의 개시를 평가하는 단계를 더 포함하되, cCDP12의 개시가 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
그리고 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
구체예 32. 구체예 29 내지 31 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은:
5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는
5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가이다.
구체예 33. 구체예 29 내지 32 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가이다.
구체예 34. 구체예 29 내지 33 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건까지의 시간은 증가되고, 여기서 진행 사건은 T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가이다.
구체예 35. 구체예 29 내지 34 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 CDP12, cCDP12, CDP24, 또는 cCDP24의 개시까지의 시간은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 증가된다.
구체예 36. 구체예 35의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체에게는 항-CD20 항체가 투여된다.
구체예 37. 구체예 32 내지 36 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건까지의 시간 또는 개시까지의 시간은 적어도 10% 증가된다.
구체예 38. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 화합물은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 39. 구체예 38의 이용을 위한 화합물, 여기서 PPMS의 진행은 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준을 이용하여 평가된다.
구체예 40. 구체예 38 또는 39의 이용을 위한 화합물, 여기서 PPMS의 진행은 적어도 한 가지 진행 사건을 포함한다.
구체예 41. PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 42. 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 개체의 위험을 감소시키는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 43. 구체예 40 내지 42 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
(a) 5.5 포인트 이하의 동등한 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가; 또는 5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가;
(b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가; 및
(c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가.
구체예 44. 구체예 43의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증된다.
구체예 45. 구체예 38 내지 40, 43, 또는 44 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 진행은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 늦춰진다.
구체예 46. 구체예 41, 43, 또는 44 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 지연된다.
구체예 47. 구체예 42 내지 44 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 감소된다.
구체예 48. 구체예 38 내지 47 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 진행이 늦춰지거나, 또는 개시가 지연되거나, 또는 위험이 감소된다.
구체예 49. PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 그리고 여기서 상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예 50. 구체예 49의 이용을 위한 화합물, 여기서 장애를 감소시키는 것은:
MS의 심리적 영향을 감소시키는 것;
상지 기능을 증가시키는 것;
보행 능력을 증가시키는 것;
피로를 감소시키는 것;
작업 상태를 향상시키는 것; 또는
MS 심각도의 전반적 인상척도를 감소시키는 것;
또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
구체예 51. 구체예 29 내지 50 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 치료를 시작한 후 PPMS의 한 가지 이상의 증상이 감소한다.
구체예 52. 구체예 29 내지 51 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 방법은 PPMS를 치료하는 효능을 평가하기 위해 개체에서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점을 계측하는 단계를 더 포함한다.
구체예 53. 구체예 52의 이용을 위한 화합물, 여기서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점은 개체의 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준으로 구성된 군에서 선택된다.
구체예 54. 구체예 29 내지 53 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다.
구체예 55. 구체예 29 내지 54 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다.
구체예 56. 구체예 29 내지 55 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하루 2회 2개의 정제의 형태로 투여되고, 각 정제는 약 100 mg 페네브루티닙 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
구체예 57. 구체예 29 내지 56 중 어느 하나의 이용을 위한 화합물, 여기서 페네브루티닙의 자유 형태가 투여된다.
구체예 58. 구체예 1 내지 28의 임의의 방법을 위한 약제의 제조에서 이용을 위한 화합물, 여기서 상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
실시예
본원 발명은 하기 실시예를 참조하면 더 완전하게 이해될 것이다. 하지만, 이들은 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에서 설명된 실시예와 구체예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 그리고 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시되고 본원의 기술적 사상과 이해범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
실시예 1: 원발성 진행형 다발성 경화증을 앓는 성인 환자에서 오크렐리주맙과 비교하여 페네브루티닙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 임상 3상 단계 다중심, 무작위배정, 이중 맹검, 이중 더미, 병렬군 연구
본 임상 3상 단계 연구는 PPMS를 앓는 성인 개체에서 오크렐리주맙과 비교하여 페네브루티닙의 효능과 안전성을 조사할 것이다. 상기 연구에 대한 특정한 목표 및 상응하는 종결점은 아래에 개설된다.
연구 목표
일차 효능 목표
본 연구에 대한 일차 효능 목표는 하기 종결점에 기준하여, 무작위배정된 치료의 고수와 상관없이 PPMS를 앓는 환자에서 오크렐리주맙과 비교하여 페네브루티닙의 효능을 평가하는 것이다:
ㆍ cCDP12의 개시까지의 시간, 이것은 기준선부터 하기 세 가지 기준 중에서 적어도 한 가지에 따른 진행 사건의 첫 번째 발생까지의 시간이고, 그리고 초기 장애 진행 후 적어도 12 주인 정기적으로 예정된 방문에서 확증되어야 한다:
- ≤ 5.5 포인트의 기준선 EDSS 점수를 갖는 환자에서 ≥ 1.0 포인트의 또는 > 5.5 포인트의 기준선 EDSS 점수를 갖는 환자에서 ≥ 0.5 포인트의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 증가 (확증된 장애 진행 [CDP])
- 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 ≥ 20% 증가
- T25FWT에서 기준선으로부터 ≥ 20% 증가
이차 효능 목표
본 연구에 대한 이차 효능 목표는 하기 종결점에 기준하여, 오크렐리주맙과 비교하여 페네브루티닙 치료의 유용성을 평가하는 것이다. 이차 종결점은 통계학적 계층의 순서를 반영하지 않는다.
ㆍ 복합 24-주 CDP (cCDP24)의 개시까지의 시간
ㆍ 12-주 CDP (CDP12)의 개시까지의 시간, 이것은 ≤ 5.5 포인트의 기준선 EDSS 점수를 갖는 환자에서 ≥ 1.0 포인트의 또는 > 5.5 포인트의 기준선 EDSS 점수를 갖는 환자에서 ≥ 0.5 포인트의 기준선 EDSS 점수로부터 증가이다
ㆍ 24-주 CDP (CDP24)의 개시까지의 시간
ㆍ MRI 스캔에 의해 사정될 때 24주 차부터 120주 차까지 총 뇌 용적에서 변화 퍼센트
ㆍ 120주 차에 MS의 환자 기록 신체 영향에서 기준선으로부터 변화 (다발성 경화증 영향 척도, 29-항목 [MSIS-29] 신체적 척도에 의해 계측된 대로)
ㆍ 기호 숫자 모델리티 검사 (SDMT) 점수에서 12주 확증된 4-포인트 악화의 개시까지의 시간
탐색적 효능 목표
본 연구에 대한 탐색적 효능 목표는 오크렐리주맙과 비교하여 페네브루티닙의 효능을 평가하는 것이고, 그리고 하기 종결점을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다:
ㆍ SDMT에서 4 포인트 악화를 겪는 환자의 비율
ㆍ 하기 환자 기록 결과 (PROs)에 대해 기준선으로부터 변화 및 120주 차에 기준선으로부터 의미 있는 악화를 겪는 환자의 비율:
- MS의 심리적 영향 (MSIS-29 심리적 척도)
- 상지 기능 (신경계 질환의 삶의 질 척도 [Neuro-QoLTM], 상지 기능 형태)
- 보행 (12-항목 다발성 경화증 보행 척도 [MSWS-12])
- 피로 (다발성 경화증에 대한 환자 기록 결과 측정 정보 체계-피로 짧은 형태 [PROMIS®-FatigueMS])
- 작업 상태 (작업 생산성과 활동 장애 [WPAI]:MS v2.0)
- MS 심각도의 전반적 인상척도 (심각도에 대한 환자의 전반적 인상척도 [PGI-S])
ㆍ 12주 확증된 T25FWT에서 ≥ 20% 증가의 개시까지의 시간
ㆍ 12주 확증된 9-HPT에서 ≥ 20% 증가의 개시까지의 시간
ㆍ 24주 확증된 T25FWT에서 ≥ 20% 증가의 개시까지의 시간
ㆍ 24주 확증된 9-HPT에서 ≥ 20% 증가의 개시까지의 시간
ㆍ 120주 차에 MS의 환자 기록 신체 영향에서 기준선으로부터 의미 있는 악화를 겪는 환자의 비율 (MSIS-29 신체적 척도)
ㆍ 120주 차에 MS의 환자 기록 심리적 영향에서 기준선으로부터 의미 있는 악화를 겪는 환자의 비율 (MSIS-29 심리적 척도)
ㆍ 뇌 MRI 스캔a에 의해 검출될 때 기준선으로부터 새로운 T1Gd+ 병변의 총수
ㆍ MRI 스캔a에 의해 검출될 때 새로운/확대 T2 가중 병변의 총수
ㆍ MRI 스캔a에 의해 검출될 때 기준선으로부터 새로운 T1-초강력성 병변 (블랙홀)의 총수
ㆍ 혈청 신경미세섬유 경쇄 (NfL) 수준에서 선별검사부터 120주 차까지 변화 퍼센트
ㆍ 120주 차 및 일차 분석의 임상적 컷오프의 시점에서 장애 진행 (cCDP12, cCDP24, CDP12, 및 CDP24)이 없는 환자의 비율
a 본 연구에서, 선별검사 MRI 치수가 기준선 치수로서 이용된다.
안전성 목표
본 연구에 대한 안전성 목표는 하기 종결점에 기준하여, 오크렐리주맙과 비교하여 페네브루티닙의 안전성을 평가하는 것이다:
ㆍ 부작용의 성격, 빈도, 타이밍 및 중증도; 심각한 부작용; 및 연구 치료 포기를 야기하는 부작용
ㆍ 목표 활력 징후에서 기준선으로부터 변화
ㆍ 목표 ECG 파라미터에서 기준선으로부터 변화
ㆍ 연구 치료 투여 이후에 임상 실험실 결과에서 기준선으로부터 변화
ㆍ 컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도 (C-SSRS)에서 기준선으로부터 변화
약물동력학적 목표
본 연구에 대한 약물동력학적 (PK) 목표는 하기 종결점에 기준하여, 페네브루티닙 PK 프로필을 특징화하는 것이다:
ㆍ 특정된 시점에서 페네브루티닙의 혈장 농도
희소한 PK 샘플이 모든 환자에서 수집될 것이다. 하지만, MS를 앓는 환자에서 페네브루티닙 약물동력학을 더 잘 특징화하기 위해, 더 집중적인 PK 샘플이 환자의 작은 부분집합에서 수집될 것이다.
본 연구에 대한 탐색적 PK 목표는 아래와 같다:
ㆍ 하기 종결점에 기준하여, 약물 노출 및 페네브루티닙의 효능과 안전성 사이의 잠재적인 관계를 평가하기 위해:
- 페네브루티닙의 혈장 농도 및 효능 종결점 사이의 관계
- 페네브루티닙의 혈장 농도 및 안전성 종결점 사이의 관계
ㆍ 하기 종결점에 기준하여, 선택된 공변량 및 페네브루티닙에 대한 노출 사이의 잠재적인 관계를 평가하기 위해:
- 선택된 공변량 및 페네브루티닙의 혈장 농도 사이의 관계
바이오마커 목표
본 연구에 대한 탐색적 바이오마커 목표는 하기 종결점에 기준하여, 페네브루티닙에 대한 반응을 예측하거나 (다시 말하면, 예측 바이오마커), 효능의 초기 대용물이거나, 더 중증 질환 상태로의 진행과 연관되거나 (다시 말하면, 예후 바이오마커), 페네브루티닙에 대한 획득 내성과 연관되거나, 발생하는 부작용에 대한 감수성과 연관되거나 또는 향상된 부작용 모니터링 또는 조사를 야기할 수 있거나 (다시 말하면, 인간 백혈구 항원 [HLA] 유전자형분석을 비롯한 안전성 바이오마커), 페네브루티닙 활성의 증거를 제공할 수 있거나 (다시 말하면, 약력학적 [PD] 바이오마커), 또는 질환 생물학 및 약물 안전성에 관한 지식과 이해를 증가시킬 수 있는 바이오마커를 확인하고 및/또는 평가하는 것이다:
ㆍ 혈액에서 기준선 바이오마커 (혈청 및/또는 혈장 및/또는 RNA) 및 효능, PK 또는 다른 바이오마커 종결점 사이의 관계
ㆍ 혈액 바이오마커 (혈청 및/또는 혈장 및/또는 RNA)에서 기준선부터 치료후 샘플링까지 변화 및 효능, PK 또는 다른 바이오마커 종결점 사이의 관계
ㆍ HLA 유전자형을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유전학 및 효능, PK 또는 다른 바이오마커 종결점 사이의 관계
건강 상태 유용성 목표
본 연구에 대한 탐색적 건강 상태 유용성 목표는 하기 종결점에 기준하여, 페네브루티닙으로 치료를 받은 환자의 건강 상태 유용성 점수를 평가하는 것이다:
ㆍ EuroQol 5차원, 5-수준 설문지 (EQ-5D-5L) 지수 점수 및 약리경제학적 모형화를 뒷받침할 수 있는 임상적 치수 사이의 관계
상술된 연구 설계
이것은 PPMS를 앓는 성인 환자에서 장애 진행에 대한 페네브루티닙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 임상 3상 단계, 무작위배정, 다중심, 이중 맹검, 이중 더미, 병렬군 연구이다. 모든 적격 환자는 대화형 또는 웹-기반 응답 시스템을 통해 맹검 방식으로, 일일 경구 페네브루티닙 (또는 위약) (200 mg, 하루 2회 [BID]) 또는 IV 오크렐리주맙 (또는 위약) (600 mg 24 주마다) 중 어느 하나에 1:1로 무작위배정될 것이다. 대략 946명의 환자가 등록될 것이고, 그리고 전 세계에서 모집될 것이다. 연구 약제를 초기에 중단하거나 또는 연구를 중단하는 환자는 대체되지 않을 것이다.
본 연구는 하기 단계로 구성될 것이다: 선별검사 (4 주까지 동안), 이중 맹검 치료 (DBT) 단계, DBT 안전성 추적 조사 (DBT-SFU), 임의적 개방 표지 연장 (OLE), 그리고 OLE 안전성 추적 조사 (OLE-SFU) 단계.
연구 지속 기간은 사건 주도적인 일차 분석의 결과로서, 각 환자에 대해 서로 다를 것이다.
연구 설계
본 연구는 아래와 같이 구성될 것이다:
ㆍ 대략 4 주 동안 선별검사 단계
ㆍ 이중 맹검 치료 (DBT) 단계, 환자는 200 mg BID 경구 페네브루티닙 또는 600 mg IV 오크렐리주맙 중 어느 한 가지에 1:1 비율로 무작위배정될 것이다.
ㆍ DBT 안전성 추적 조사 (DBT-SFU)는 1) DBT 단계의 종료 시점에서 여전히 연구 치료 중에 있었지만 OLE에 참여하는 것을 원하지 않거나, 또는 2) 연구 치료를 중단했지만 마지막 오크렐리주맙 DBT 주입으로부터 24 주 이하의 추적 조사 또는 DBT 페네브루티닙의 최종 투약으로부터 8 주 이하의 추적 조사 (어느 쪽이든 해당하는 것)를 받는 환자에게 가용하다. 환자는 대략 48 주 동안 안전성에 대해 추적될 것이다.
ㆍ 임의적 개방 표지 연장 (OLE) 단계는 만약 일차 분석이 긍정적이면, 적격 환자에게 가용할 것이다. 환자는 대략 96 주의 개방 표지 페네브루티닙을 제공받을 것이다; 하지만, OLE 단계는 연장될 수 있다.
ㆍ OLE 안전성 추적 조사 (OLE-SFU) 단계는 OLE 페네브루티닙을 초기에 중단하거나 또는 OLE 단계를 완료하는 환자에게 가용하다. 환자는 대략 8 주 동안 OLE-SFU에서 추적될 것이다.
연구 지속 기간은 사건 주도적인 일차 분석의 결과로서 각 환자에 대해 서로 다를 것이다. 환자 안전성은 초기 안전성 사정 (iDMC-ISA)을 위해, 그리고 DBT 단계 내내 규칙적인 간격에서 iDMC에 의해 모니터링될 것이다.
선별검사 단계
선별검사 단계는 대략 4 주일 것이다. 초기 선별검사에 실패하는 환자는 1번의 재선별검사 기회가 부여될 수 있다 (환자마다 총 2번의 선별검사를 위해). 선별검사에서 절차는 병력, 신체 검사, 완전한 신경학적 조사, EDSS 점수, 9-HPT, T25FWT, ECG, MRI 스캔, 그리고 혈액과 소변 샘플의 수집을 포함할 것이다.
이중 맹검 치료 단계
DBT 단계의 지속 기간은 부분적으로 사건 주도적이다. 일차 분석은 대략 486 cCDP12 사건이 일어났을 때, 그리고 모든 환자가 적어도 120 주 동안 DBT 단계에 참여했을 때 발생할 것이다. DBT 단계는 일차 분석의 결과가 공개되고 연구가 현장에 맹검해제될 때 완료된 것으로 고려된다. 만약 예상보다 느린 장애 진행 속도로 인해, 마지막 환자가 DBT 단계에서 120주 차를 완료할 때 예상된 숫자의 cCDP 사건 (486)이 도달되지 않았다면, DBT 단계는 치료 차이를 검출하기 위한 통계학적 검증력을 유지하기 위해, 필요한 숫자의 cCDP12 사건이 일어날 때까지 연장될 것이다. DBT 단계는 연구 동안 모집 기간의 최종 길이에 근거하여, 연구에 등록된 초기 환자 군의 경우에 120 주를 넘어 연장될 수 있다.
DBT 단계 동안 어떤 이유로든 연구 치료를 중단하는 환자는 여전히 DBT 단계에 있지만, 연구 치료를 제공받지는 않을 것이다. 이들 환자는 예정된 대로 DBT 방문에는 계속 참석하지만, 효능과 안전성 사정을 약식으로 받을 것이다.
DBT 단계 동안 연구 치료를 중단하는 환자는 마지막 오크렐리주맙/위약 DBT 주입으로부터 적어도 24 주를 기다린 후, 또는 마지막 DBT 페네브루티닙/위약 투여 후 적어도 8 주째에 (어느 쪽이든 더 긴 것), 환자 및 조사관의 재량으로 다른 질환 변경 요법 (DMT)을 시작하는 것이 허용될 것이다.
잠재적인 질환 진행, 새로운 신경학적 증상, 또는 안전성 사건의 사정을 위한 예정에 없던 방문이 임의의 시점에서 발생할 수 있다. MS 재발 또는 MS 악화를 암시하는 새로운 신경학적 증상을 겪는 환자는 새로운 신경학적 증상의 개시로부터 7 일 이내에, EDSS, 9-HPT 및 T25FWT가 조사관에 의해 수행되어야 한다.
이중 맹검 치료 단계 안전성 추적 조사
DBT 단계의 완료 시점에서, 환자는 만약 환자가 1) DBT 단계의 종료 시점에서 여전히 연구 치료 중에 있었고 OLE에 참여하는 것을 원하지 않거나 또는 2) DBT 연구 치료를 중단했지만 마지막 오크렐리주맙 DBT 주입으로부터 24 주 이하의 추적 조사 또는 DBT 페네브루티닙의 최종 투약으로부터 8 주 이하의 추적 조사 (어느 쪽이든 해당하는 것)를 받았다면, 대략 48 주 동안 DBT-SFU에 들어갈 것이다. 환자는 대략 48 주 동안 안전성에 대해 추적될 것이다. 환자는 적용가능하면, 마지막 오크렐리주맙 DBT 주입으로부터 적어도 24 주 후 또는 마지막 DBT 페네브루티닙 투여로부터 적어도 8 주 후, 조사관 및 환자의 재량으로 다른 DMT를 시작할 수 있다.
임의적 개방 표지 연장
DBT 단계의 종료 시점에서 (DBT 결과의 공개 및 현장에 맹검해제), 만약 페네브루티닙 요법의 이용의 일차 분석 및 유익성 위험 사정이 긍정적이면, DBT 단계를 완료하고 조사관의 견해에서, 페네브루티닙 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 적격 환자에 대해 임의적 OLE 단계가 계획된다.
잠재적인 질환 진행, 새로운 신경학적 증상, 또는 안전성 사건의 사정을 위한 추가의 예정에 없던 방문이 임의의 시점에서 발생할 수 있다. MS 재발 또는 MS 악화를 암시하는 새로운 신경학적 증상을 겪는 환자는 EDSS, 9-HPT 및 T25FWT가 조사관에 의해 수행되어야 한다 (새로운 신경학적 증상의 개시로부터 7 일 이내에).
개방 표지 연장 및 추적 조사
OLE 페네브루티닙을 초기에 중단하거나 또는 OLE 단계를 완료하는 환자는 OLE-SFU에 들어갈 것이다. 환자는 대략 8 주 동안 안전성에 대해 추적될 것이다. 안전성 사정만 OLE-SFU 동안 수집될 것이다. OLE-SFU 단계에 대한 실험실 및 안전성 사정이 대략 4 주 간격을 두고 진료소 방문 시에 수행될 것이다.
환자 모집단
PPMS를 앓는 대략 946명의 환자가 본 연구에 등록될 것이다. 층화 인자에 따른 환자의 분포가 지역, 선별검사 EDSS 점수, 그리고 선별검사에서 T1Gd+의 존재 또는 부재 전체에 대하여 균형화되도록 담보하기 위해 동적 등록 상한이 추가될 수 있다.
포함 기준
환자는 연구 엔트리를 위해 하기 기준에 부합해야 한다:
ㆍ 서명된 사전 동의서
ㆍ 사전 동의서에 서명하는 시점에서 18세부터 65세까지 (포괄적)
ㆍ 연구 프로토콜을 준수하는 능력
ㆍ 개정된 2017 McDonald 기준 (Thompson et al. 2018)에 따른 PPMS의 진단:
o 개시부터 진행성 질환. 중첩된 재발이 PPMS에서 발생할 수 있다; 이런 이유로, PPMS의 진단을 확증하기 위해 조사관으로부터 후원자로의 임상적 증거가 요구된다.
o 무작위배정에 앞서 적어도 12 개월 동안 진행기를 확증하기 위해, 조사관으로부터 후원자로의 임상적 증거의 요약으로서 제공된 임상적 재발과 무관한 1 년간의 장애 진행 (후향적으로 또는 전향적으로 결정됨)이 요구된다.
플러스 하기 기준 중 두 가지:
o 하기 뇌 영역: 뇌실주위, 대뇌 피질 또는 피질주위, 또는 천막하 중 하나 이상에서 MS에 특유한 하나 이상의 T2-초강력성 병변의 문서화된 증거 (이력 MRI 스캔에 의해 확립됨)
o 척수에서 두 개 이상의 T2-초강력성 병변의 문서화된 증거 (이력 MRI 스캔에 의해 확립됨)
o 뇌척수액 특이적 올리고클론 띠의 존재의 문서화된 증거 (이력 요추 천자에 의해 확립됨)
ㆍ 선별검사에서 3.0부터 6.5까지 (포괄적)의 EDSS 점수
ㆍ 양성자 펌프 저해제 (PPIs) 또는 H2-수용체 길항제 (H2RAs)를 현재 제공받는 있는 환자의 경우: 연구 치료의 개시에 앞서 선별검사 기간 동안 안정된 용량에서 치료 및 연구 치료의 지속 기간 동안 안정된 용량을 유지할 계획
ㆍ 환자는 무작위배정의 2 주 이내에 PPIs 또는 H2RAs를 개시하지 않아야 한다.
ㆍ MS에 대한 증상 치료 (예를 들면, 팜프리딘, 대마초) 및/또는 물리 요법을 필요로 하는 환자의 경우: 연구 약물의 개시에 앞서 선별검사 기간 동안 안정된 용량/섭생에서 치료 및 연구 치료의 지속 기간 동안 안정된 용량/섭생을 유지할 계획
ㆍ 환자는 무작위배정의 4 주 이내에 MS에 대한 증상 치료 또는 물리 요법을 개시하지 않아야 한다.
ㆍ 무작위배정 및 기준선 사정에 앞서 적어도 30 일 동안 신경학적으로 안정됨
ㆍ 각 손에 대한 9-HPT를 < 240 초 내에 완료하는 능력
ㆍ T25FWT를 수행하는 능력
ㆍ 임신 가능성이 있는 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 연구 약제의 최종 투약 후 6 또는 12 개월 동안 (오크렐리주맙에 대한 지역 허가사항에 의해 적용가능하면) 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나), 또는 연간 < 1%의 실패율을 갖는 피임법을 이용하는 데 동의. 여성은 이러한 동일한 기간 동안 난자를 공여하는 것을 자제해야 한다. 호르몬 피임 방법은 차단 피임법에 의해 보완되어야 한다.
ㆍ 남성의 경우: 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나) 또는 콘돔을 이용하는 데 동의, 그리고 정자를 공여하는 것을 자제하는 데 동의
배제 기준
하기 기준 중 어느 것에 부합하는 환자는 연구 엔트리로부터 배제될 것이다:
ㆍ 선별검사 또는 기준선에서 임의의 알려진 또는 의심되는 활동성 감염, 또는 선별검사에 앞서 8 주 이내에 및 선별검사 동안 입원 또는 IV 항균제를 이용한 치료, 또는 선별검사에 앞서 2 주 이내에 및 선별검사 동안 경구 항균제를 이용한 치료를 필요로 하는 감염의 임의의 주요 에피소드
ㆍ 확증된 또는 의심되는 진행성 다초점 백질뇌증의 이력
ㆍ 선별검사의 10 년 이내에 혈액암 및 고형 종양을 비롯한, 암의 이력. 절제되었고 치유된 것으로 고려되는 피부의 기저 또는 편평상피 세포 암종, 그리고 선별검사에 앞서 > 1 년째에 치유 요법에 의한 외견상 성공적으로 치료된 자궁경부의 제자리 암종은 배제되지 않는다.
ㆍ 다음 중에서 한 가지 이상으로서 규정되는, 면역손상된 상태:
< 250/μL의 CD4 수치 또는 < 1.5 x 103/μL의 ANC 또는 < 4.6 g/L의 혈청 IgG
ㆍ 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다른 신경 질환의 알려진 존재:
- 허혈성 뇌혈관 장애 (예를 들면, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 자연발생적 두개내 출혈, 또는 외상성 두개내 출혈) 또는 척수의 허혈의 이력
- CNS 또는 척수 종양 (예를 들면, 수막종, 신경교종)의 이력 또는 알려진 존재
- 척수병증의 잠재적인 물질대사 원인 (예를 들면, 치료되지 않은 비타민 B12 결함)의 이력 또는 알려진 존재
- 척수병증의 감염성 원인 (예를 들면, 매독, 라임병, HTLV-1, 대상 포진 척수병증)의 이력 또는 알려진 존재
- 유전적으로 유전된 진행성 CNS 변성 장애 (예를 들면, 유전성 대부전마비, 미토콘드리아 근육병증, 뇌병증, 유산 산증, 뇌졸중 증후군)의 이력
- 시신경 척수염 범주 질환
- 진행성 신경학적 질환을 잠재적으로 야기하는 전신 자가면역 장애 (예를 들면, 루푸스, 항인지질 항체 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트병)의 이력 또는 알려진 존재
- 사르코이드증의 이력 또는 알려진 존재
- 중증의 임상적으로 유의미한 뇌 또는 척수 외상 (예를 들면, 뇌진탕, 척수 압박)의 이력
ㆍ 조사관의 견해에서, 환자 참여를 불가능하게 할 임상적으로 유의미한 심혈관 (부정맥 또는 QTc 연장 포함), 정신의학적, 폐, 신장, 간, 내분비 (통제되지 않는 당뇨병, 비-담석 췌장염, 또는 만성 췌장염 포함), 물질대사, 또는 위장관 (GI) 질환의 증거
ㆍ 울혈성 심부전에 대한 뉴욕 심장 학회 클래스 III 및 클래스 IV 기준에 부합하는 환자
ㆍ > 30 분 이격된 적어도 2번의 ECG에 의해 증명된, 프리데리시아 공식의 이용을 통해 교정된 > 440 ms의 QT 간격을 비롯한, 환자 안전성 또는 연구 결과의 해석에 영향을 줄 수 있는 임상적으로 유관한 비정상을 증명하는 선별검사 12-리드 ECG
ㆍ 조사관에 의해 결정된 대로, QT에 임상적으로 의미 있는 영향을 주는 용량에서 QT 간격을 연장하는 것으로 널리 알려져 있는 약제를 이용한 현재 치료
ㆍ 심실 율동장애 또는 심실 율동장애에 대한 위험 요인 예컨대 긴 QT 증후군, 그리고 다른 유전적 위험 요인 (예를 들면, 브루가다 증후군)의 이력; 구조적 심장병; 관상동맥성 심장 질환 (증상성 또는 진단적 검사에 의해 증명된 허혈, 선행 관상 동맥 우회로 조성술, 또는 혈관이 이식되지 않았거나 또는 혈관이 이식될 수 없는 >70% 직경 협착증의 관상 동맥 병변 동반); 임상적으로 유의미한 전해질 비정상 (예를 들면, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증); 돌연사의 가족력; 또는 심장 이온 통로 유전적 돌연변이 (예를 들면, 선천성 긴 QT 증후군)
ㆍ 연구의 경과 동안 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 이용한 장기 치료를 필요로 할 수 있는 임의의 수반성 질환
ㆍ 선별검사에 앞서 12 개월 이내에 알코올 또는 다른 약물 남용의 이력
ㆍ 연구 동안 또는 연구 약물의 최종 투약 후 6 또는 12 개월 동안 (오크렐리주맙에 대한 지역 허가사항으로부터 적용가능하면) 임신 또는 모유 영양, 또는 임신할 의향이 있음
임신 가능성이 있는 모든 여성은 선별검사에서 혈청 임신 검사를 받을 것이다. 소변 임신 검사가 특정된 후속 방문에서 지역적으로 수행될 것이다. 만약 소변 임신 검사가 양성이면, 이것은 혈청 임신 검사 (지역적으로 수행됨)에 의해 확증되어야 한다.
ㆍ 활동성, 잠복성, 또는 부적절하게 치료된 B형 간염에 대한 양성 선별검사 (다음 중 어느 한 가지에 의해 증거된 바와 같이):
- 양성 B형 간염 표면 항원
- 양성 B형 간염 코어 항체 [총 HBcAb] 및 검출 가능한 Hep B 바이러스 DNA
ㆍ C형 간염에 대한 양성 선별검사 (양성 C형 간염 항체).
ㆍ 하기에 의해 규정된 바와 같은 결핵 (TB)의 활동성 또는 잠복성 또는 부적절하게 치료된 감염의 증거:
- 선별검사에서 또는 선별검사에 앞서 3 개월 이내에 양성 QuantiFERON TB-Gold® (QFT) 검사가 요구된다. 만약 QFT가 가용하지 않으면, 질병통제예방센터 지침에 의해 규정된 바와 같은 음성 Mantoux 정제된 단백질 유도체 피부 검사가 선별검사 방문에서 또는 선별검사에 앞서 3 개월 이내에 수행되고 지역적으로 판독될 수 있다.
- 칼메트-게랭 간균 예방접종의 이력이 있는 환자는 QFT 검사만을 이용하여 선별검사되어야 한다.
- 불확정 QFT 검사는 반복되어야 한다.
- 양성 QFT 검사 또는 2번 연속 불확정 QFT 결과는 양성 진단적 TB 검사인 것으로 고려되어야 한다.
- 불확정 QFT 검사, 그 이후에 음성 QFT 검사는 음성 진단적 TB 검사인 것으로 고려되어야 한다.
ㆍ 조사관에 의해 임상적으로 유의미한 것으로 판단되는 간 종합 기능 검사 (예를 들면, PT, INR, PTT, 알부민)에서 비정상
ㆍ GI 출혈로 인한 입원 또는 수혈의 이력
ㆍ 알려진 출혈 체질
ㆍ 아마도 경구 약물 흡수에 영향을 주는 임의의 상태
ㆍ HIV 감염의 알려진 이력 또는 < 500 mg/dL의 IgG를 비롯한, 일차성 또는 이차성 (비-약물 관련) 면역결핍의 이력 또는 이의 현재 활동성
ㆍ 다음을 비롯한, 주입 관련 반응 (IRRs)으로 인한 의무적인 예비투약 (다시 말하면, 코르티코스테로이드 및 항히스타민제)에 대한 금기:
- 코르티코스테로이드의 경우 통제되지 않는 정신병
- 항히스타민제의 경우 폐쇄각 녹내장
ㆍ MRI 스캔을 완료할 능력이 없음 (심박조율기, 와우관 이식물, 두개내 혈관 클립, 연구에 참여 후 6 주 이내에 수술, 의도된 MRI 스캔의 시점에 앞서 8 주 이내에 이식된 관상 동맥 스텐트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는, MRI 스캔에 대한 금기) 또는 가돌리늄 투여에 대한 금기
ㆍ 말초 정맥 접근의 결여
ㆍ 골수 이식 및 조혈 줄기 세포 이식을 이용한 임의의 선행 치료
ㆍ 이식 또는 항거부반응 요법의 임의의 선행 이력
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 전신 코르티코스테로이드 요법
선별검사 전 MS를 위해 전신 코르티코스테로이드를 이용한 환자의 경우에 선별검사 기간이 연장될 수 있다. 적격인 환자의 경우에, 선별검사 및 기준선 사이에 전신 코르티코스테로이드가 투여되지 않아야 한다.
ㆍ 무작위배정에 앞서 12 주 이내에 IV Ig 또는 혈장분리교환술을 이용한 치료
ㆍ 페네브루티닙 또는 오크렐리주맙의 임의의 성분 (부형제 포함)에 대한 민감성 또는 불내성
ㆍ 무작위배정에 앞서 6 주 이내에 생백신 또는 생약독화 백신을 제공받음. 만약 불활성화 백신 제제가 투여되면, 인플루엔자 예방접종은 허용된다.
ㆍ 비스테로이드성 항염증성 약물, 아스피린 및 다른 살리실산염 이외에, 전신 항응고 (경구 또는 주사가능) 또는 항혈소판 작용제에 대한 필요 (아스피린은 하루 1 회 162 mg까지 허용된다)
ㆍ 임의의 적응증에 대한 페네브루티닙 또는 다른 브루톤 티로신 키나아제 저해제를 이용한 선행 치료
ㆍ 선별검사 (방문 1)에 앞서 24 주 또는 임상시험용 약물의 5회 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 임의의 치료 시험약 (높은 용량 비오틴 포함)을 이용한 치료, 또는 MS에 대한 임의의 실험 절차를 이용한 치료 (예를 들면, 만성 뇌척수 정맥성 부전증에 대한 치료)
ㆍ 임의의 금지된 병용 약제에 대한 요구
ㆍ 선행 B 세포 표적화 요법 (알렘투주맙 포함)의 이용. 연구 중앙 실험실로부터 선별검사 및 기준선 결과에 의해 결정된 대로 선별검사에서 및 기준선에서 정상 범위 내에 CD19+ B 세포 수준을 갖는, 항-CD20을 이용한 이력 치료를 받은 환자는 적격일 수 있다.
ㆍ 무작위배정a의 3 개월 이내에 핀골리모드 또는 다른 스핑고신-1-인산염 수용체 조절인자의 선행 이용
ㆍ 무작위배정a의 12 개월 이내에 클라드리빈의 선행 이용
ㆍ 1 년 이상 동안 및 무작위배정a의 6 개월 이내에 나탈리주맙의 선행 이용
ㆍ 무작위배정a의 3 개월 이내에 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉사트, 미톡산트론, 디메틸 푸마르산염, 글라티라머 아세트산염, 인터페론, 테리플루노미드, 또는 라퀴니모드를 이용한 선행 치료
테리플루노미드로 이전에 치료를 받은 환자는 적합한 제거 프로토콜 (지역 허가사항에 따라서)를 필요로 할 것이다.
ㆍ 다클리주맙, 알렘투주맙, 또는 시클로포스파미드를 이용한 임의의 선행 치료
ㆍ 적용가능 지역 허가사항에서 설명된 바와 같은 적절한 체외배출 없이 상기에 아직 열거되지 않은 임의의 다른 면역조절성 또는 면역억제성 약제를 이용한 선행 치료. 만약 체외배출 요건이 적용가능 지역 허가사항에서 설명되지 않으면, 체외배출 기간은 약제의 5회 반감기이어야 한다. 체외배출을 위한 필요한 시간을 결정할 때, 선행 약제의 PD 효과 역시 고려되어야 한다.a
ㆍ 하기 실험실 결과 중에서 한 가지 이상을 가짐:
- < 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율 (eGFR) (만약 eGFR이 45-59 mL/분/1.73 m2이면 반복될 수 있다)
- > 2 x ULN의 ALT 또는 AST (만약 2-3 x ULN이면 반복될 수 있다)
- 길버트병을 앓는 환자를 제외하고, 1.5 x ULN 초과의 총 빌리루빈 (만약 1.6-3 x ULN이면 반복될 수 있다)
- < 9.5 g/dL의 헤모글로빈 (만약 9-9.4 g/dL이면 반복될 수 있다)
- < 100 x 109/L의 혈소판 수치 (만약 80-100 x 109/L이면 반복될 수 있다)
- 조사관에 의해 임상적으로 유의미한 것으로 판단되는 간 종합 기능 검사 (예를 들면, PT, INR, PTT, 알부민)에서 비정상
a 본 연구를 위해 선별검사된 환자는 오로지 시험에 대한 적격성에 부합하는 목적만으로 요법으로부터 포기되지는 않아야 한다. 비의료적 이유로 현재 요법을 중단하는 환자는 연구에 참여하기로 결정하기 전 그들의 치료 옵션에 관해 구체적인 정보를 통지받아야 한다.
개방 표지 연장 단계에 대한 적격 기준
하기 기준에 부합하는 환자는 OLE 단계에 참여할 수 있다:
ㆍ 연구의 DBT 단계를 완료하고 (여전히 연구 치료 중에 있음; 다른 DMT가 투여되지 않음), 그리고 조사관의 견해에서, 페네브루티닙을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있음
ㆍ OLE 단계에 참여하고 연구 프로토콜을 준수하는 데 서면 동의를 제공할 수 있고 제공할 용의가 있음
ㆍ 임신 가능성이 있는 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 페네브루티닙의 최종 투약 후 적어도 28 일 동안 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나), 또는 연간 < 1%의 실패율을 갖는 피임법을 이용하는 데 동의. 여성은 이러한 동일한 기간 동안 난자를 공여하는 것을 자제해야 한다.
ㆍ 남성의 경우: 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나) 또는 콘돔을 이용하는 데 동의, 그리고 정자를 공여하는 것을 자제하는 데 동의
연구의 종료
본 연구의 종료는 마지막 환자의 최종 방문 (LPLV)이 OLE 단계에서 발생하거나, 또는 LPLV가 OLE-SFU 단계에서 발생할 때의 일자 (어느 쪽이든 나중에 발생하는 것)로서 규정된다.
연구의 길이
DBT 단계의 지속 기간은 대략 225 주 또는 대략 4.7 년일 것이다 (마지막 환자가 연구에 등록된 마지막 환자에 대한 122 주의 모집 + 120 주의 DBT 단계 후 무작위배정된다고 가정하면). 첫 번째 환자의 선별검사부터 연구의 종료까지 연구의 최대 길이는 대략 370 주 또는 대략 7 년일 것으로 예상된다 (연구에 등록된 마지막 환자에 대한 122 주의 모집 + 120 주의 DBT 단계 + 24 주 체외배출 + 96 주의 OLE 페네브루티닙 치료 + 8 주의 OLE-SFU를 가정하면).
이에 더하여, 후원자는 임의의 시점에서 연구를 종결하거나 또는 OLE의 지속 기간을 연장하기로 결정할 수 있다.
임상시험용 의약품
페네브루티닙 또는 위약
환자는 하루에 400 mg의 총 용량의 페네브루티닙 (또는 위약)을 위해 2개의 100 mg 정제를 경구 BID 복용할 것이다. 환자는 아침에 2개의 100 mg 정제 및 저녁에 2개의 100 mg 정제를 입으로 자기투약할 것이다. 페네브루티닙 (또는 위약)은 음식과 함께 또는 이것 없이 경구 복용될 수 있다. 연구 약물의 투여는 제산제 이용과 시차가 있어야 한다 (다시 말하면, 연구 약물은 제산제 투여 2 시간 전 또는 2 시간 후 복용되어야 한다). 환자는 누락된 용량을 그 다음 예정된 용량과 함께 복용하지 않도록 지시를 받아야 한다.
집중적인 PK 샘플링 하위군에 참여하는 환자의 경우에, 1 및 15일 자에 페네브루티닙 (또는 위약) 아침 용량이 환자가 공복인 상태에서, 아침 (의무적) 임상적 방문에서 투여될 것이다. 환자는 누락된 용량을 그 다음 예정된 용량과 함께 복용하지 않도록 지시를 받아야 한다.
오크렐리주맙 또는 위약
환자는 24 주마다 600 mg 오크렐리주맙 (또는 위약)의 IV 주입이 투여될 것이다. 오크렐리주맙 (또는 위약)의 첫 번째 용량은 14 일 간격을 두고 제공된 2번의 300-mg IV 주입으로서 투여될 것이다. 후속 용량의 경우에, 오크렐리주맙 (또는 위약)이 24 주마다 단일 600-mg IV 주입으로서 투여될 것이다. 각 단일 주입 사이에 22 주의 최소 간격이 유지되어야 한다. 각 오크렐리주맙 (또는 위약) 300-mg 용량은 대략 2.5 시간에 걸쳐 느린 IV 주입으로서 투여되어야 한다. 각 오크렐리주맙 600-mg 용량은 대략 3.5 시간에 걸쳐 느린 IV 주입으로서 투여되어야 한다.
모든 환자는 각 오크렐리주맙 (또는 위약) 주입의 시작보다 대략 30 분 전에 완료되는, 느린 IV 주입에 의해 투여되는 100 mg의 메틸프레드니솔론으로 의무적인 방지적 처치를 제공받아야 한다. 환자에 대해 메틸프레드니솔론의 이용이 금지되는 경우에 주입에 앞서 등가 용량의 대안적 스테로이드의 이용이 예비투약으로서 이용되어야 한다. 추가적으로, 의무적인 경구 또는 IV 항히스타민제 (예컨대 IV 디펜히드라민 50 mg 또는 등가 용량의 대안)가 각 오크렐리주맙 (또는 위약) 주입의 시작보다 대략 30-60 분 앞서 투여되어야 한다. 진통제/해열제 예컨대 아세트아미노펜/파라세타몰 (1 g)이 또한 고려될 수 있다.
통계학적 방법
일차 분석
본 시험에 대한 일차 효능 종결점은 기준선부터 첫 번째 cCDP12까지의 시간으로서 규정되는, cCDP12의 개시까지의 시간이다. 각 연구 현장에서 독립된 조사관이 선별검사에서, 기준선에서, DBT 단계 동안 정기적으로 예정된 방문에서, 예정에 없던 방문에서, 그리고 치료 중단 방문에서 현장에 있는 모든 환자에 대한 cCDP의 구성요소 (EDSS, 9-HPT 및 T25FWT)를 사정할 것이다. 독립된 조사관은 환자 간호에 대한 책임이 있는 의사 (다시 말하면, 치료 조사관)가 아니다.
페네브루티닙 부문 및 오크렐리주맙 부문에서 cCDP12의 개시까지의 시간은 아래와 같은 귀무 가설과 대립 가설을 갖는 계층화된 로그 순위 검정을 이용하여 비교되고 검사될 것이다:
H0: 페네브루티닙 및 오크렐리주맙 군 사이에 cCDP12의 개시까지의 시간에서 차이가 없다.
H1: 페네브루티닙 및 오크렐리주맙 군 사이에 cCDP12의 개시까지의 시간에서 차이가 있다.
시간의 추이에서 cCDP12를 겪는 환자의 비율은 카플란 마이어 방법론을 이용하여 추정될 것이고, 그리고 전체 위험 비율은 계층화된 Cox 비례 위험 모형을 이용하여 추정될 것이다.
cCDP의 확증을 위해, 초기 복합 장애 진행 사건을 발생시킨 특정한 복합 구성요소가 요구된다. 초기 사건 및 확증 방문 사이의 모든 사정은 확증되는 복합 장애 진행 사건의 정의를 충족시켜야 한다. 프로토콜 규정된 재발 후 30 일 이내에 발생하는 사정은 초기 질환 진행의 확증에 이용되지 않을 것이다. 연구 약물을 성급하게 중단하는 환자는 연구 특정된 사정을 계속하도록 요청받을 것이고, 그리고 그 다음 예정된 방문에서 이들의 일차와 이차 사정을 추적 조사하기 위한 최선의 노력이 이루어질 것이다. 그 다음 예정된 방문에서 상응하는 확증 방문을 갖는 모든 초기 장애 진행 사건은 환자가 연구 약물을 중단했거나 또는 확증 방문이 DBT 단계 동안 발생했는지에 상관없이 통계학적 분석을 위해 고려될 것이다.
샘플 크기의 결정
본 연구의 목적은 오크렐리주맙에 상대적인, 기준선부터 cCDP12까지의 시간에 대한 페네브루티닙의 효과에 관한 추정 및 가설 검증이다. P-값 및 진정한 기본 위험 비율의 포인트와 간격 추정치가 획득될 것이다.
본 시험의 샘플 크기는 대조 및 실험 부문 사이에 차이 없음의 귀무 가설을 검정하는 것에 근거된다. 본 연구에는 122 주에 걸쳐 모집이 예상되는 대략 946명의 환자가 등록할 것이다. 본 연구의 샘플 크기는 cCDP12의 일차 효능 분석 및 하기 가정에 의해 주도된다:
ㆍ cCDP12까지 동등한 시간의 2-군 검사
ㆍ 양측 1종 오류 = 0.05
ㆍ 각 부문에서 지수 분포에 따라서 cCDP12까지의 시간
ㆍ 대조 부문에서 환자 중 50%는 cCDP12 사건이 120주 차까지 발생한다
ㆍ 최종 분석은 대략 486건의 cCDP12 사건에 근거된다
ㆍ 진정한 위험 감소 = 25% (다시 말하면, 위험 비율 = 0.75)일 때 대략 89% 파워
ㆍ 120주 차까지 부문마다 20% 탈락
실시예 2: 원발성 진행형 다발성 경화증을 앓는 성인 환자에서 오크렐리주맙과 비교하여 페네브루티닙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 임상 3상 단계 다중심, 무작위배정, 이중 맹검, 이중 더미, 병렬군 연구
본 임상 3상 단계 연구는 PPMS를 앓는 성인 개체에서 오크렐리주맙과 비교하여 페네브루티닙의 효능과 안전성을 조사할 것이다. 본 연구의 특정한 목표, 상응하는 종결점, 포함 기준, 배제 기준, 그리고 기타 양상은 하기 추가 및/또는 변화를 제외하고, 상기 실시예 1에서 설명된 바와 같다:
ㆍ 일차 효능 목표: cCDP12의 개시까지의 시간을 사정할 때: 초기 사건 및 확증 방문 사이의 모든 사정은 확증되는 복합 장애 진행 사건의 정의를 충족시켜야 한다. 프로토콜 규정된 재발 후 90 일 이내에 발생하는 사정은 초기 질환 진행의 확증에 이용되지 않을 것이다.
ㆍ 이차 효능 목표:
- MRI 스캔에 의해 사정될 때 24주 차부터 총 뇌 용적에서 변화 퍼센트
- MS의 환자 기록 신체 영향에서 기준선으로부터 변화 (다발성 경화증 영향 척도, 29-항목 [MSIS29] 신체적 척도에 의해 계측된 대로)
ㆍ 탐색적 종결점이 추가된다 - 기준선으로부터 변화 및 120주 차에 기준선으로부터 의미 있는 악화를 겪는 환자의 비율 - MS 변화의 전반적 인상척도 (변화에 대한 환자의 전반적 인상척도)
ㆍ 안전성 목표, 컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도에서 기준선으로부터 변화가 컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도에 의해 사정된 대로, 자살 관념 또는 행동을 갖는 환자의 비율로 변경된다
ㆍ 무작위배정이 하기 기준에 따라서 층화될 것이다:
- 전 지역 (미국 대 비-미국)
- EDSS 점수 (≤ 5.0 대 > 5.0)
- 선별검사에서 MRI T1Gd+ (존재 또는 부재)
ㆍ 포함 기준:
- 환자는 참여하기 위해 서명된 사전 동의서를 제공할 수 있어야 하고 제공할 용의가 있어야 한다.
- 사전 기준선 장애 진행 설문지가 임상적 재발과 무관한 1 년간의 장애 진행을 확증하는 데 이용될 것이다
ㆍ 배제 기준:
- 심각한 IRR (≥ 4의 이상 반응 공통 용어 기준 등급) 및/또는 오크렐리주맙에 대한 임의의 과민 반응의 선행 이력을 갖는 환자
- 길버트 증후군은 조사관의 견해에서, 환자 참여를 불가능하게 할 수 있는 임상적으로 유의미한 간 질환 내에 포함된다
- 연구 동안 또는 연구 약물의 최종 투약 후 6 또는 12 개월 동안 (오크렐리주맙에 대한 지역 허가사항으로부터 적용가능하면) 출산할 의향이 있는 남성
ㆍ 수반성 및/또는 이전에 투여된 약제에 관한 배제 기준은 다음을 포함하도록 갱신된다:
- 무작위배정에 앞서 7 일 또는 5회 약물 소실 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 강한 CYP3A4 저해제, 강한 또는 중간 CYP3A4 유도인자를 이용한 치료,
- 무작위배정에 앞서 7 일 또는 5회 약물 소실 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 좁은 치료 범위를 갖는 CYP3A4 기질을 이용한 치료
- 무작위배정의 6 개월 이내에 오크렐리주맙을 비롯한, 항-CD20의 선행 이용, 그리고 안전성 이유 또는 효능 결여의 동기로 치료가 중단되지는 않았다
- 무작위배정의 8 주 이내에 핀골리모드, 시포니모드, 또는 오자니모드의 선행 이용
- 1 년 이상 동안 및 무작위배정의 6 개월 이내에 나탈리주맙의 선행 이용
- 무작위배정의 4 주 이내에 디메틸 푸마르산염, 인터페론 및 글라티라머 아세트산염을 이용한 선행 치료
- 무작위배정의 12 주 이내에 미코페놀레이트 모페틸 또는 메토트렉사트를 이용한 선행 치료
- 만약 선별검사로부터 >/= 24 개월, 또는 테리플루노미드 혈장 농도가 선별검사에서 < 0.02 mg/L이지 않으면, 테리플루노미드의 선행 치료
- 클라드리빈, 미톡산트론, 다클리주맙, 알렘투주맙, 또는 시클로포스파미드를 이용한 임의의 선행 치료
ㆍ 임신 검사: 12주 차에 앞서, 임신 검사가 각 예정된 진료소 방문에서 수행될 것이다. 12주 차 후, 임신 가능성이 있는 여성은 각 예정된 진료소 방문에서 수행된 소변 임신 검사에 더하여 집에서 월 1회 소변 임신 검사를 수행해야 한다. 소변 임신 검사 키트는 각 예정된 진료소 방문에서 여성 환자에게 제공될 것이다. 만약 환자가 연구 동안 임신하게 되면, 환자는 연구 약물을 즉시 중단하고, 조사관에게 통지하고, 그리고 임신을 발견한 지 5 일 이내에 예정에 없던 방문을 위해 나오도록 지시를 받아야 한다. 양성 가정 내 소변 임신 검사 결과는 바람직하게는 중앙 실험실로부터 혈청 임신 검사에 의해 확증되어야 한다. 가정 내 임신 검사는 연구 치료를 영구적으로 중단하는 후 28 일이 경과하면 필요하지 않다.
ㆍ 만약 임신이 검출되면, 이것은 혈청 임신 검사에 의해 확증되어야 한다. 만약 임신이 확증되면, 환자는 연구 약물을 영구적으로 중단해야 한다.
ㆍ 이중 맹검 치료 (DBT) 단계에서, 환자는 200 mg BID 경구 페네브루티닙 (또는 위약) 또는 600 mg IV 오크렐리주맙 (또는 위약) 중 어느 한 가지에 1:1 비율로 무작위배정될 것이다.
ㆍ 반구조화 전화 면접이 DBT 단계 동안 24주 차부터 계속 이어서 연구 방문 사이에 6 주 (± 3 일)마다 수행될 것이다.
ㆍ 반구조화 전화 면접이 OLE 단계에서 24주 차부터 계속 이어서 연구 방문 사이에 6 주 (± 3 일)마다 수행될 것이다.
금지된 요법
하기 범주에서 약제는 연구 약물의 최종 투약 때까지 연구 약물의 일차 투약에 앞서 7 일 또는 5회 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 동안 금지되어야 한다:
ㆍ 강한 CYP3A4 저해제
ㆍ 강한 또는 중간 CYP3A 유도인자
하기 약제는 연구 치료 동안 금지되어야 한다:
ㆍ 좁은 치료 범위를 갖는 CYP3A4 기질
표 1은 금지된 약제의 목록을 요약한다. 이러한 목록은 포괄적이지 않다:
부류 이러한 부류에서 약물의 실례
강한 CYP3A4 저해제 보세프레비르, 코비시스탯, 클라리트로마이신, 다노프레비르/리토나비르, 엘비테그라비르/리토나비르, 인디나비르/리토나비르, 이트라코나졸, 이델라리십, 케토코나졸, 로피나비르/리토나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 텔리트로마이신 및 보리코나졸
강한 CYP3A 유도인자 아팔루타미드, 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 미토탄, 페니토인, 리팜핀 및 하이퍼포린 (망종화)
중간 CYP3A 유도인자 보센탄, 덱사메타손, 에파비렌즈, 에트라비린, 페노바르비탈, 프리미돈, 페노바르비탈 및 리파부틴
좁은 치료 범위를 갖는 CYP3A4 기질 알펜타닐, 아스테미졸, 시클로스포린, 시사프리드, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 에베로리무스, 펜타닐, 피모지드, 퀴니딘, 시롤리무스, 테르페나딘 및 타크롤리무스
다른 금지된 요법
하기 동시 요법의 이용은 여전히 연구 치료 중에 있는 DBT 단계에서 환자, OLE 단계에서 환자, 그리고 OLESFU 단계에서 환자의 경우에 아래에 설명된 바와 같이 금지된다:
ㆍ 검사성 요법 (프로토콜에 따른 연구 치료 이외에)
ㆍ 임의의 B 세포 표적화된 요법 (예를 들면, 리툭시맙, 알렘투주맙, 아타시셉트, 벨리무맙, 오파투무맙, 또는 상업적인 오크렐리주맙)
ㆍ BTK 저해제 (페네브루티닙 이외에)
ㆍ MS에 대한 임의의 다른 DMT (높은 용량 비오틴, 클라드리빈, 미톡산트론, 인터페론, 디메틸 푸마르산염 및 다른 푸마르산염, 그리고 핀골리모드 및 다른 스핑고신-1-인산염 수용체 조절인자를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)
ㆍ 비스테로이드성 항염증성 약물, 아스피린 및 다른 살리실산염 이외에, 전신 항응고 (경구 또는 주사가능) 또는 항혈소판 작용제 (아스피린은 하루 1 회 162 mg까지 허용된다)
ㆍ PK 샘플링을 필요로 하는 방문에서 산 환원제 (예를 들면, PPIs, H2RAs)의 독립형 투약의 이용은 금지된다.
하기 동시 요법의 이용은 DBT 치료를 중단하는 환자의 경우 DBT 단계 동안 및 DBT-SFU 동안 아래에 설명된 바와 같이 금지된다:
ㆍ 검사성 요법 (프로토콜에 따른 연구 치료 이외에)
페네브루티닙 이용 후 DMT를 투여할 때 주의가 권고된다. 페네브루티닙으로부터 다른 산물로 전환하는 것과 연관된 위험에 관하여 가용한 데이터가 불충분하다.
표 2는 부수적으로 투여될 수 있는 약제의 목록을 요약하지만, 이런 투여는 일정한 주의를 요할 수 있다. 이러한 목록은 포괄적이지 않다:
부류 권고 이러한 부류에서 약물의 실례
제산제 제산제 2 시간 전 또는 2 시간 후 페네브루티닙을 복용한다 비스무트 차살리실산염, 탄산칼슘, 알루미늄-수산화마그네슘 (예를 들면, Maalox®, Pepto-Bismol®, Rolaids®)
유방암 내성 단백질 (BCRP) 기질 제품 허가사항에 의해 지시받은 대로 신중하게 이용하고 BCRP 기질에 관련된 부작용을 모니터링한다 항고혈압 (프라조신)
항염증성 (술파살라진)
지질 강하 (로수바스타틴 [권고된 최대 용량: 10 mg/일], 아토르바스타틴 [권고된 최대 용량: 20 mg/일])
근육 이완제 (단트롤렌)
스테로이드 (에스트론-3-황산염)
민감한 CYP3A 기질 제품 허가사항에 의해 지시받은 대로 신중하게 이용하고 CYP3A 기질에 관련된 부작용을 모니터링한다 항구토/위장촉진 (아프레피탄트)
항히스타민제 (아스테미졸)
항고혈압/심장 (드로네다론, 에플레논, 펠로디핀, 니솔디핀, 티카그렐러, 바데나필)
벤조디아제핀 (알프라졸람, 디아제팜, 미다졸람)
지질 강하 (심바스타틴 [권고된 최대 용량: 10mg/일], 로바스타틴 [권고된 최대 용량: 20mg/일])
편두통 (엘레트립탄, 에르고타민)
스테로이드 (부데소니드, 플루티카손)
기타 (부스피론, 코니바프탄, 다리페나신, 다사티닙, 루라시돈, 퀘티아핀, 실데나필, 톨밥탄, 트리아졸람)
재발의 사정
본 연구의 경우에, 재발은 MS에 기인하고 적어도 90 일의 상대적으로 안정된 또는 향상된 신경학적 상태가 바로 선행하는 새로운 또는 악화되는 신경학적 증상의 발생이다. 증상은 > 24 시간 동안 지속되어야 하고, 그리고 혼란을 야기하는 임상적 요인 (예를 들면, 열병, 감염, 손상, 병용 약제에 대한 유해 반응)에 기인하지 않아야 한다. 새로운 또는 악화되는 신경학적 증상은 다음 중에서 적어도 한 가지의 증가와 일치하는 객관적인 신경학적 악화를 동반해야 한다:
ㆍ EDSS에서 반걸음 (0.5 포인트)
ㆍ 아래에 열거된 선택된 FSS 중 하나에서 2 포인트
ㆍ 아래에 열거된 선택된 FSS 중 두 개 이상에서 1 포인트
변화는 하기 선택된 FSS에 영향을 주어야 한다: 추체, 보행, 소뇌, 뇌간, 감각, 또는 시각. 삽화적 연축, 성기능장애, 피로, 기분 변화, 또는 방광 또는 장 절박 또는 실금은 재발을 확립하는 데 충분하지 않을 것이다. 하기 항목은 채점할 필요가 없다는 점에 주의한다: 성기능장애 및 피로.
실시예 3: BTK 저해제의 시험관내 특성의 비교
3가지 BTK 저해제 페네브루티닙, 에보브루티닙 및 톨레브루티닙의 시험관내 특성은 표 3에서 편집된다. 에보브루티닙 및 톨레브루티닙은 공유 저해제이고, 반면 페네브루티닙은 비공유 저해제이다. 페네브루티닙, 에보브루티닙, 톨레브루티닙, 그리고 공유 BTK 저해제 이부르티닙의 키나아제 선택성 또한 도 1에서 도시된다.
페네브루티닙 (FEN), 에보브루티닙 (EVO) 및 톨레브루티닙 (TOL)의 BTK 저해 효능 (IC50) 및 키나아제 선택성은 내부적으로 또는 200여 개의 인간 키나아제의 상업적인 패널에서 사정되었다. FEN, TOL 및 EVO는 1 μM에서 선별검사되었고, 그리고 EVO는 또한, 10 μM에서 선별검사되었는데, 그 이유는 이것이 FEN 및 TOL보다 더 약한 BTK IC50을 갖기 때문이다. IC50 값은 모든 키나아제에 대해, 1 또는 10 μM에서 초기 스크린에서 적어도 50% 저해되는 것으로 결정되었다. IC50 값을 이용하여 결정된 선택성 값이 공유 저해제 EVO 및 TOL에 유관하다는 것을 증명하기 위해, BTK 및 BMX에 대하여 이들 공유 저해제에 의한 형광 활성 부위 리간드와의 경쟁을 실시간으로 모니터링함으로써 생화학적 검정에서 이들의 공유 반응성, 또는 k inact/K i 비활성화 효율이 계측되었다. FEN은 인간 전혈에서 B 세포 (CD69) 및 호염기구 (CD63)의 활성화를 차단하는 능력에 대해 또한 검사되었다. BTK·FEN 복합체로부터 FEN 방출의 속도가 생화학적 전배양-희석 실험에서 정량되었는데, 여기서 BTK 활성은 속도 상수 k off 및 체류 시간 1/k off로 복원되었다.
FEN은 BTK를 강력하게 저해하고 (IC50=2.3 nM); TOL은 IC50=1.5 nM으로 BTK를 저해하고, 반면 EVO는 훨씬 덜 강력하다 (IC50=32 nM). 전혈에서, FEN은 B 세포 (CD69 IC50=8 nM) 및 호염기구 (CD63 IC50=31 nM)의 활성화를 강력하게 차단한다. 키나아제 패널에서, FEN (1 μM)은 단지 3/286개의 표적 이탈 키나아제만을 >50% 저해하고, 반면 TOL (1 μM)은 19/218개의 표적 이탈 키나아제를 저해한다. EVO는 1 μM에서는 3/221개의 표적 이탈 키나아제를 저해하지만, 10 μM에서는 18/218개의 키나아제를 저해한다. 키나아제 IC50 값에 근거하여, FEN은 검사된 286개 키나아제 모두에 대하여 >130배 선택적이고, 반면 EVO는 Bmx (0.5x), TEC (2x), ErbB4 (10x), Blk (23x) 및 Flt3 (71x)와 대비하여 <75배 선택적이다. TOL은 BMX, BLK, ERBB4, TXK 및 LCK와 대비하여 <10배 선택적이고, 그리고 11개의 추가 키나아제 (Src, Fgr, TEC, RIPK2, BRK, CSK, YES, ERBB2, EGFR, HCK 및 SRM)를 <100배 선택성으로 저해한다. 검사된 화합물 사이에서 키나아제 선택성에서 차이는 도 1에서 더욱 예시된다. 이에 더하여, BMX 대 BTK에 대한 k inact/K i의 비율 (EVO=0.5, TOL=1)에 의해 사정된 대로, EVO 및 TOL의 공유 동역학적 선택성은 이들 키나아제에 대항하는 이들 저해제에 대한 IC50 선택성과 거의 동등한 것으로 밝혀졌다 (EVO=0.5, TOL=2). 최종적으로, 전배양-희석 검정에서, BTK·FEN 복합체는 높은 안정성을 나타냈다; FEN은 BTK로부터 느리게 해리하고 BTK에 결합된 상태로 18.3 시간의 체류 시간을 보여준다.
표 3은 페네브루티닙, 에보브루티닙 및 톨레브루티닙의 시험관내 특성을 요약한다
파라미터 페네브루티닙 에보브루티닙 톨레브루티닙
# 표적 이탈 키나아제 >50% INH/# 검사된 총 키나아제 @ 1 μM 2/286 a 3/221 a 19/218 d
BTK IC50, nM (배수 선택성) 2.3 (1) a 31.7 (1) a 1.5 (1) d
Src IC50, nM (배수 선택성) 302 (131) a - 54 (36) d
BMX IC50, nM (배수 선택성) 351 (153) a 15 (0.5) d 2.5 (2) d
키나아제 선택성 Fgr IC50, nM (배수 선택성) 387 (168) a 2,330 (74) d 33 (22) d
BLK IC50, nM (배수 선택성) - 727 (23) d 3.0 (2) d
ERBB4 IC50, nM (배수 선택성) - 326 (10) d 6.1 (4) d
FLT3 IC50, nM (배수 선택성) - 2,250 (71) d -
TEC IC50, nM (배수 선택성) - 64.1 (2) d 18 (12) d
TXK IC50, nM (배수 선택성) - 254 (8) d 3.9 (3) d
CK1e1 IC50, nM (배수 선택성) - 1,450 (46) d -
CDK8/cycC IC50, nM (배수 선택성) - 3,500 (110) d -
LCK IC50, nM (배수 선택성) - 3,800 (120) d 7.5 (5) d
MLK2 IC50, nM (배수 선택성) - 3,980 (126) d -
MKNK2 IC50, nM (배수 선택성) - 4,130 (130) d -
FGFR1 IC50, nM (배수 선택성) - 4,150 (131) d -
RIPK2 IC50, nM (배수 선택성) - 4,330 (137) d 125 (83) d
ITK IC50, nM (배수 선택성) - 4,640 (146) d -
BRK IC50, nM (배수 선택성) - 6,020 (190) d 44 (29) d
CSK IC50, nM (배수 선택성) - 7,820 (247) d 87 (58) d
RET IC50, nM (배수 선택성) - 8,630 (272) d -
YES IC50, nM (배수 선택성) - - 16 (11) d
ERBB2 IC50, nM (배수 선택성) - - 25 (17) d
EGFR IC50, nM (배수 선택성) - - 60 (40) d
HCK IC50, nM (배수 선택성) - - 91 (61) d
SRM IC50, nM (배수 선택성) - - 116 (77) d
LYN IC50, nM (배수 선택성) - - 194 (129) d
FRK IC50, nM (배수 선택성) - - 231 (154) d
TNK2 IC50, nM (배수 선택성) - - 847 (565) d
공유 반응 BTK Ki, nM 해당 없음 290 d 8.7 d
BTK k inact, s-1 해당 없음 0.0052 d 0.00063 d
BTK k inact/K i, M-1 s-1 해당 없음 18,000 d 58,100 d
공유 반응 BMX Ki, nM 해당 없음 84 d 42 d
BMX k inact, s-1 해당 없음 0.0032 d 0.0029 d
BMX k inact/K i, M-1 s-1 해당 없음 38,100 d 60,800 d
공유
동역학적
선택성		 (BTK k inact/K i) / (BMX k inact/K i) 해당 없음 0.5 d 1.0 d
동역학 및 체류 시간 BTK 체류 시간, h (점프 희석 대 50 μM ATP) 18.3 a 해당 없음 해당 없음
BTK K i, nM 7.1 d 해당 없음 해당 없음
BTK K i*, nM 0.17 d 해당 없음 해당 없음
BTK 체류 시간, h (경쟁적 결합) 6.6 d 해당 없음 해당 없음
전혈 CD69 전체 인간 혈액 IC50, nM 8.4 a 84 b 10 c
CD63 전체 인간 혈액 IC50, nM 30.7 a 1,660 b 166 c
a - Crawford, et al., J Med Chem 2018, 61: 2227-2245
b - Haselmeyer, J Immunol 2019, 202: 2888-2906
c - <https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2017/ACTRIMS-ECTRIMS2017/200644/michelle.r.francesco.prn2246.a.potent.and.selective.blood.brain.barrier.html>에서 가용한, Francesco, ECTRIMS 2017 포스터 (PRN)
d - 미공개
NA = 해당 없음
미공개 키나아제 선택성 데이터는 일반적으로, Crawford, et al., J Med Chem 2018, 61: 2227-2245 (SI pp S31-S32)의 절차에 따라서 획득되었다. 미공개 공유 반응 (k inact/K i) 데이터는 일반적으로, N 말단 His-태깅된 전장 재조합 인간 BTK를 이용하여, Schnute, et al., ACS Med Chem Lett 2018, 10: 80-85 (SI pp S29-S31)의 절차에 따라서 획득되었다. BTK 체류 시간 데이터는 Crawford, et al., J Med Chem 2018, 61: 2227-2245 (SI pp S43)의 절차에 따라서 획득되었다. 미공개 경쟁적 결합 동역학 데이터는 일반적으로, N 말단 His-태깅된 전장 재조합 인간 BTK를 이용하여, Schnute, et al., ACS Med Chem Lett 2018, 10: 80-85 (SI pp S29-S31)의 절차에 따라서 획득되었다. 인간 전혈에서 B 세포 및 호염기구의 활성화에 대한 다른 공유 BTK 저해제인 이부르티닙의 영향 또한 사정되었다 (CD63 IC50 nM = 171; CD69 IC50 nM = 12; Crawford, et al., J Med Chem 2018, 61: 2227-2245).

Claims (66)

  1. 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)의 치료가 필요한 개체에서 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하는 방법이며, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 청구항 제1항에 있어서, 개체에서 장애 진행을 평가하는 단계를 더 포함하고,
    장애 진행이 확장성 장애 상태 척도 (Expanded Disability Status Scale, EDSS), 9-홀 페그 검사 (9-Hole Peg Test, 9-HPT), 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (Timed 25-Foot Walk Test, T25FWT), 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 평가되는 것인 방법.
  3. 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, 복합 12주 확증된 장애 진행 (composite 12-week confirmed disability progression, cCDP12)의 개시를 평가하는 단계를 더 포함하고,
    cCDP12의 개시가
    (a) 5.5 포인트 이하의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가, 또는
    5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가,
    (b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가, 및
    (c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가
    로 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고,
    상기 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증되는 것인 방법.
  4. 청구항 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체에서 진행 사건까지의 시간이 증가되고,
    상기 진행 사건은
    5.5 포인트 이하의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가, 또는
    5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가
    인 방법.
  5. 청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체에서 진행 사건까지의 시간이 증가되고,
    상기 진행 사건은 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가인 방법.
  6. 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체에서 진행 사건까지의 시간이 증가되고,
    상기 진행 사건은 T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가인 방법.
  7. 청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CDP12, cCDP12, CDP24, 또는 cCDP24의 개시까지의 시간이 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 증가되는 것인 방법.
  8. 청구항 제7항에 있어서, 페네브루티닙이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체에게는 항-CD20 항체가 투여되는 것인 방법.
  9. 청구항 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 진행 사건까지의 시간 또는 개시까지의 시간이 적어도 10% 증가되는 것인 방법.
  10. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법이며, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 청구항 제10항에 있어서, PPMS의 진행은 MSIS-29, Neuro-QoL 상지(Neuro-QoL Upper Extremity), PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준을 이용하여 평가되는 것인 방법.
  12. 청구항 제10항 또는 제11항에 있어서, PPMS의 진행은 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하는 것인 방법.
  13. PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법이며, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 개체가 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 위험을 감소시키는 방법이며, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 청구항 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 가지 진행 사건은
    (a) 5.5 포인트 이하의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가, 또는
    5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가,
    (b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가, 및
    (c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가
    로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 청구항 제15항에 있어서, 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증되는 것인 방법.
  17. 청구항 제1항 내지 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 PPMS의 진행은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 늦춰지는 것인 방법.
  18. 청구항 제13항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 가지 진행 사건의 개시는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 지연되는 것인 방법.
  19. 청구항 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 감소되는 것인 방법.
  20. PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법이며, 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 청구항 제20항에 있어서, 장애를 감소시키는 것은
    MS의 심리적 영향을 감소시키는 것,
    상지 기능(limb function)을 증가시키는 것,
    보행 능력을 증가시키는 것,
    피로를 감소시키는 것,
    작업 상태를 향상시키는 것, 또는
    MS 심각도의 전반적 인상척도를 감소시키는 것, 또는
    이들의 임의의 조합
    을 포함하는 것인 방법.
  22. 청구항 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 치료를 시작한 후 PPMS의 한 가지 이상의 증상이 감소하는 것인 방법.
  23. 청구항 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    PPMS를 치료하는 효능을 평가하기 위해 개체에서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점을 계측하는 단계
    를 더 포함하는 방법.
  24. 청구항 제23항에 있어서, 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점은 개체의 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 청구항 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 투여되는 것인 방법.
  26. 청구항 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 정제 또는 캡슐의 형태로 투여되는 것인 방법.
  27. 청구항 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하루 2회 2개의 정제의 형태로 투여되고,
    각 정제는 약 100 mg 페네브루티닙 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
  28. 청구항 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 페네브루티닙의 자유 형태가 투여되는 것인 방법.
  29. 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)의 치료가 필요한 개체에서 원발성 진행형 다발성 경화증 (PPMS)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물이며,
    상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고,
    상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 화합물.
  30. 청구항 제29항에 있어서,
    상기 방법은 개체에서 장애 진행을 평가하는 단계를 더 포함하고,
    장애 진행이 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 9-홀 페그 검사 (9-HPT), 또는 시간 측정 25 피트 보행 검사 (T25FWT), 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 평가되는 것인 화합물.
  31. 청구항 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 방법은 복합 12주 확증된 장애 진행 (cCDP12)의 개시를 평가하는 단계를 더 포함하고,
    cCDP12의 개시가
    (a) 5.5 포인트 이하의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가, 또는
    5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가,
    (b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가, 및
    (c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가
    로 구성된 군에서 선택되는 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하고,
    상기 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증되는 것인 화합물.
  32. 청구항 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    진행 사건까지의 시간이 증가되고,
    상기 진행 사건은
    5.5 포인트 이하의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가, 또는
    5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가
    인 화합물.
  33. 청구항 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    진행 사건까지의 시간이 증가되고,
    상기 진행 사건은 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가인 화합물.
  34. 청구항 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    진행 사건까지의 시간이 증가되고,
    상기 진행 사건은 T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가인 화합물.
  35. 청구항 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, CDP12, cCDP12, CDP24, 또는 cCDP24의 개시까지의 시간이 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 증가되는 것인 화합물.
  36. 청구항 제35항에 있어서, 페네브루티닙이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체에게는 항-CD20 항체가 투여되는 것인 화합물.
  37. 청구항 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 진행 사건까지의 시간 또는 개시까지의 시간이 적어도 10% 증가되는 것인 화합물.
  38. PPMS의 진행을 늦출 필요가 있는 개체에서 PPMS의 진행을 늦추는 방법에 사용하기 위한 화합물이며,
    상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고,
    상기 화합물은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.
  39. 청구항 제38항에 있어서, PPMS의 진행은 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준을 이용하여 평가되는 것인 화합물.
  40. 청구항 제38항 또는 제39항에 있어서, PPMS의 진행은 적어도 한 가지 진행 사건을 포함하는 것인 화합물.
  41. PPMS를 앓는 개체에서 적어도 한 가지 진행 사건의 개시를 지연시키는 방법에 사용하기 위한 화합물이며,
    상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고,
    상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 화합물.
  42. 개체가 적어도 한 가지 진행 사건을 갖는 PPMS를 앓을 위험을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화합물이며,
    상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고,
    상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 화합물.
  43. 청구항 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 가지 진행 사건은
    (a) 5.5 포인트 이하의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 1.0 포인트의 증가, 또는
    5.5 포인트 초과의 기준선 EDSS 점수를 갖는 개체에서의 EDSS 점수에서 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트의 증가,
    (b) 9-HPT를 완료할 때까지의 시간에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가, 및
    (c) T25FWT에서 기준선으로부터 적어도 20%의 증가
    로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  44. 청구항 제43항에 있어서, 진행 사건은 초기 진행 후 적어도 12 주째에 확증되는 것인 화합물.
  45. 청구항 제38항 내지 제40항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 진행은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 늦춰지는 것인 화합물.
  46. 청구항 제41항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 가지 진행 사건의 개시는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 지연되는 것인 화합물.
  47. 청구항 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 가지 진행 사건을 겪을 위험은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않고 항-CD20 항체가 투여되는 PPMS를 앓는 다른 개체와 비교하여 적어도 10% 감소되는 것인 화합물.
  48. 청구항 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는 PPMS를 앓는 개체와 비교하여 진행이 늦춰지거나, 또는 개시가 지연되거나, 또는 위험이 감소되는 것인 화합물.
  49. PPMS를 앓는 개체에서 장애를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 화합물이며,
    상기 화합물은 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고,
    상기 방법은 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 화합물.
  50. 청구항 제49항에 있어서, 장애를 감소시키는 것은
    MS의 심리적 영향을 감소시키는 것,
    상지 기능을 증가시키는 것,
    보행 능력을 증가시키는 것,
    피로를 감소시키는 것,
    작업 상태를 향상시키는 것, 또는
    MS 심각도의 전반적 인상척도를 감소시키는 것, 또는
    이들의 임의의 조합
    을 포함하는 것인 화합물.
  51. 청구항 제29항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 페네브루티닙, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 치료를 시작한 후 PPMS의 한 가지 이상의 증상이 감소하는 것인 화합물.
  52. 청구항 제29항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 PPMS를 치료하는 효능을 평가하기 위해 개체에서 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점을 계측하는 단계를 더 포함하는 것인 화합물.
  53. 청구항 제52항에 있어서, 하나 이상의 임상적 또는 실험실 종결점은 개체의 MSIS-29, Neuro-QoL 상지, PROMIS-FatigueMS, MSWS-12, PGI-S, WPAI:MS, PGI-C, EQ-5D-5L, C-SSRS, 9-HPT, T25FWT, EDSS, SDMT, MRI, 또는 NfL 수준으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  54. 청구항 제29항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 투여되는 것인 화합물.
  55. 청구항 제29항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 정제 또는 캡슐의 형태로 투여되는 것인 화합물.
  56. 청구항 제29항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하루 2회 2개의 정제의 형태로 투여되고,
    각 정제는 약 100 mg 페네브루티닙 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 화합물.
  57. 청구항 제29항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 페네브루티닙의 자유 형태가 투여되는 것인 화합물.
  58. 청구항 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서 또는 청구항 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, PPMS를 앓는 개체는 개시부터 진행성 질환을 앓았고, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 적어도 12 개월 동안 진행기에 있었던 것인 방법 또는 화합물.
  59. 청구항 제1항 내지 제28항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서 또는 청구항 제29항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서, 개체는
    (a) 뇌실주위, 대뇌 피질 또는 피질주위, 또는 천막하 뇌 영역 중 하나 이상에서 MS에 특유한 하나 이상의 T2-초강력성 병변,
    (b) 척수에서 두 개 이상의 T2-초강력성 병변, 및
    (c) 뇌척수액 특이적 올리고클론 띠의 존재
    중에서 적어도 두 가지를 갖는 것인 방법 또는 화합물.
  60. 청구항 제1항 내지 제28항, 제58항 및 제59항 중 어느 한 항에 있어서 또는 청구항 제29항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 시작하기에 앞서 3.0 내지 6.5의 EDSS 점수를 갖는 것인 방법 또는 화합물.
  61. 청구항 제1항 내지 제28항 및 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서 또는 청구항 제29항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, PPMS를 앓는 개체는
    < 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율 (eGFR),
    > 2 x ULN의 ALT 또는 AST,
    1.5 x ULN 초과의 총 빌리루빈,
    < 9.5 g/dL의 헤모글로빈,
    < 100 x 109/L의 혈소판 수치, 또는
    간 종합 기능 검사 PT, INR, PTT, 또는 알부민 중 하나 이상에서 비정상
    중에서 한 가지 이상을 갖지 않는 것인 방법 또는 화합물.
  62. 청구항 제1항 내지 제28항 및 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서 또는 청구항 제29항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안 강한 CYP3A4 저해제가 부수적으로 투여되지 않는 것인 방법 또는 화합물.
  63. 청구항 제1항 내지 제28항 및 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서 또는 청구항 제29항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안 강한 CYP3A4 유도인자가 부수적으로 투여되지 않는 것인 방법 또는 화합물.
  64. 청구항 제1항 내지 제28항 및 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서 또는 청구항 제29항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안 중간 CYP3A4 유도인자가 부수적으로 투여되지 않는 것인 방법 또는 화합물.
  65. 청구항 제1항 내지 제28항 및 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서 또는 청구항 제29항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 하루 2회 약 200 mg 페네브루티닙, 또는 등가량의 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여되는 동안 좁은 치료 범위를 갖는 CYP3A4 기질이 부수적으로 투여되지 않는 것인 방법 또는 화합물.
  66. 청구항 제1항 내지 제28항 및 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항의 방법을 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물이며, 페네브루티닙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
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