CN114028393B - 阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途，相比于对照组，Aptinib选定给药浓度对小鼠无毒性作用；根据EAE模型发病的临床评分规则，相比于对照组，Apatinib治疗组EAE模型小鼠的发病程度明显降低；Apatinib缓解EAE模型小鼠的发病是通过降低小鼠体内Th1细胞的比例。

Description

阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途。
背景技术
多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)是一种中枢神经系统(central nervoussystem，CNS)的不可治愈性和渐进性的炎症性疾病，其神经病理学特征包括炎症性脱髓鞘、慢性轴突损伤以及神经退行性变[1]。全球有两百万人受到该疾病的影响，典型的临床症状包括但不限于视神经炎引起的单眼视野、横断性脊髓炎引起的肢体无力或感觉丧失、脑干障碍所致复视以及小脑病变导致共济失调[2]。
因与MS具有相似的神经病理学特征，实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是用来研究MS最为普遍的动物模型，能够帮助定义MS发展进程中所发生的免疫反应[3,4]。EAE诱导完成后8-10天，小鼠便会开始出现尾部无力、走路不稳、四肢瘫痪等症状，根据这些症状可以给小鼠做出疾病评分，从而评估小鼠发病的严重程度。EAE模型小鼠发病过程中，自身反应性T细胞在外周被活化诱导，随后迁移至中枢神经系统识别由局部抗原提呈细胞所提呈的抗原，攻击表达此类抗原的组织，从而造成神经组织的损伤[5]。研究表明，EAE是由Th1和Th17细胞所介导[6]，这两种细胞均能够引起疾病的发生。
阿帕替尼(Apatinib)是新一代高选择性血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelial growth factor receptor-2，VEGFR2)酪氨酸激酶抑制剂，这会在细胞水平阻断VEGFR2下游的信号转导[7]。第三期临床试验表明，其已被证实是患有晚期胃癌患者的安全有效的治疗药物。
Th1与Th17是CD4+辅助性T细胞的两个细胞亚群，前者主要分泌IFN-γ，后者主要分泌IL-17A，通过流式细胞术、酶联免疫吸附试验、实时荧光定量PCR检测这些细胞因子分泌的量，就可定义Th1和Th17的细胞比例。
目前，尚未有阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途。
有益效果
1.相比于对照组，Aptinib选定给药浓度对小鼠无毒性作用；
2.根据EAE模型发病的临床评分规则，相比于对照组，Apatinib治疗组EAE模型小鼠的发病程度明显降低；
3.Apatinib缓解EAE模型小鼠的发病是通过降低小鼠体内Th1细胞的比例。
附图说明
图1为探索Apatinib选定浓度100mg/kg对小鼠毒性实验；
图2为探索Apatinib选定浓度100mg/kg对EAE模型小鼠治疗效果；
图3为对照组和给药组中处于临界发病(Onset)的小鼠外周免疫器官中Th1、Th17细胞比例；
图4为对照组和给药组中处于发病高峰期(Peak)的小鼠外周免疫器官和中枢神经系统的Th1、Th17细胞比例。
ns，无统计学差异；*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001，图1数据分析采用非配对t检验，图2A数据分析曼-惠特尼U检验，图2B、C数据分析采用非配对t检验，图3数据分析采用非配对t检验，图4数据分析采用非配对t检验。
具体实施方案
本发明着重关注Th1、Th17两群细胞在疾病发生发展过程中的变化。
下面通过具体实施案例对本发明作进一步的说明。
阿帕替尼(Apatinib，简称Apa)来源：江苏恒瑞医药股份有限公司。
阿帕替尼结构式如式Ⅰ所示：
本发明实施例中的诱导EAE模型所用的小鼠为C57BL/6雌鼠，6周大，购自于斯贝福(北京生物技术有限公司。
主要试剂及实验用品：
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55肽段(Myelin oligodendrocyte glycoprotein35-55peptide，MOG35-55peptide)购自于上海强耀生物科技有限公司；
完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant,CFA)购自于德国默克公司；
百日咳毒素购自于美国LIST BIOLOGICAL LABORATORY公司；
Percoll原液购自于英国GE Healthcare公司；
胎牛血清购自于以色列Biological Industries(BI)公司；
RPMI1640培养基购自于美国GIBCO公司；
1％青/链霉素混合液购自于北京索莱宝科技有限公司；
Cell Activation Cocktail、NIR、CD45::FITC、CD4::PE-Cy7、IFN-γ::APC、IL-17A::PE、Fixable Viability Kit、固定/破膜试剂盒购自美国Biolegend公司。
红细胞裂解液ACK buffer配制如下：
称取NH4Cl 8.29g、KHCO3 1g、EDTA-Na2 0.0372g，而后加入双蒸水至1L。
实施例1
EAE模型诱导：
将50μg MOG35-55peptide溶于200μl 1X PBS，然后与等体积CFA混合，然后将二者混合液吸入一个玻璃注射器，再用橡胶管将此玻璃注射器与另一个空的玻璃注射器进行连通，而后将混合液在两个玻璃注射器之间来回推拉混匀，推拉过程中每推拉十次需要将连通的玻璃注射器放置于冰上静置1分钟。当推拉感到有阻力时，取一点混合液滴到自来水上，进行观察，如果混合液没有散开说明已经形成乳化剂“油包水”的状态，此时可于小鼠尾基部两侧分别按100μl/侧进行皮下注射。分别于第0天、第2天腹腔注射200ng百日咳毒素，百日咳毒素以200μl 1X PBS溶解；
本发明均使用周龄为六周的C57BL/6雌性小鼠上进行EAE造模，将造模后的小鼠随机分为对照组和Apatinib治疗组，考虑到Apatinib在临床中多为口服片剂，本发明采用灌胃方式给药，模拟口服给药方式。Apatinib治疗组每只小鼠每天定时按100mg/kg剂量将药物溶于200μl的1X PBS中，进行灌胃给予，对照组每只小鼠每天定时灌胃给予200μl的1XPBS。每天依据临床评分规则对每只小鼠进行评分，量取体重。
EAE模型临床评分规则：
0分：未出现明显变化
1分：小鼠尾巴出现无力下垂
2分：在1分基础上新出现走路不稳、摇晃的状态
2.5分：在2分的基础上出现单侧后肢运动无力，瘫痪
3分：双侧后肢均无法正常运动
3.5分：在3分的基础上新增单侧前肢运动障碍
4分：四肢均无法正常运动
5分：濒死状态或死亡
实施例2
脾脏单细胞悬液制备：
用手术器械取小鼠脾脏，然后将脾脏放置于提前浸在1X PBS的70μm筛网中，而后用1ml注射器活塞柄对脾脏进行充分的研磨，研磨过程中可适当补加1X PBS；将研磨液收集于15ml离心管进行离心，离心条件为4℃、1600rpm、5min，离心结束后可见一层红细胞层，弃去上清，再用1ml的红细胞裂解液ACK buffer重悬细胞沉淀，于室温静置3min，而后用3倍体积的1X PBS终止红细胞裂解，随后离心条件为4℃、1600rpm、5min离心，离心结束后若仍有红细胞可重复以上裂解步骤，若无红细胞则可弃去上清，用10ml 1X PBS重悬细胞沉淀，随后可进行细胞计数，根据计数结果取1X10^6个细胞进行流式细胞术染色。
实施例3
引流淋巴结单细胞悬液制备：
用手术器械取小鼠引流淋巴结，然后将引流淋巴结放置于提前浸在1X PBS的70μm筛网中，而后用1ml注射器活塞柄对引流淋巴结进行充分的研磨，研磨过程中可适当补加1XPBS；将研磨液收集于15ml离心管进行离心，离心条件为4℃、1600rpm、5min，离心结束后弃去上清，用10ml 1X PBS重悬细胞沉淀，随后可进行细胞计数，根据计数结果取1X10^6个细胞进行流式细胞术染色。
实施例4
中枢神经系统单个核细胞悬液制备(脑和脊髓)：
首先，用10X PBS将Percoll原液配制为90％Percoll溶液，即Percoll工作溶液；对小鼠进行解剖，取小鼠脑和脊髓，将两者置于同一玻璃研磨器，往玻璃研磨器中加入3ml 1XPBS，然后对脑和脊髓进行研磨；将研磨液收集至15ml离心管，用1X PBS补至7ml，然后加入3ml Percoll工作液，此时液体体积为10ml，为溶液A；用1X PBS将Percoll工作溶液配制成70％浓度的Percoll工作溶液，为溶液B。取3ml溶液B加到一个15ml离心管，随后用电动移液枪将全部溶液A缓慢地沿壁加入到3ml溶液B上层，移液过程中保持上下分层；移液完成后16℃、630g、30min进行离心，并且离心机启动和制动调制为0；离心结束后，缓慢取出离心管以保持分层状态，所需单个核细胞在中间白膜层。
实施例5
流式细胞术：
实施例2、3、4小鼠各组织的单细胞悬液制备完成后，
用添加了10％胎牛血清(Foetal Bovine Serum，FBS)和1％青霉素/链霉素混合液的RPMI1640完全培养基在96孔平底板进行细胞铺板，每个孔加入细胞刺激剂(CellActivation Cocktail，CAC)，细胞刺激剂与培养基的体积比为1：1000，刺激4小时，刺激结束后将细胞收集到流式管中,1X106个细胞/管；
细胞收集后，于4℃、1600rpm、5min离心，弃去上清，
每个流式管加入100μl的NIR死活染料稀释液进行细胞染色以排除死细胞，在4℃避光15min进行染色；(NIR死活染料稀释液的配制：按体积比为1000：1的比例，将1X PBS与NIR死活染料混合制成)
染色结束后每个管加入1ml 1X PBS，在4℃、1600rpm、5min离心，弃去上清；
每个流式管加入50μl第一种抗体稀释液。
第一种抗体稀释液是按体积比为200：1的比例，将1X PBS与流式抗体(CD45::FITC和CD4::PE-Cy7等体积)混合，得到第一种抗体稀释液；
按固定/破膜试剂盒说明书对细胞进行固定和破膜；破膜结束后，每个流式管加入50μl第二种抗体稀释液；所述第二种抗体稀释液是按体积比200：1的比例，将1X PBS与流式抗体(IFN-γ::APC和IL-17A::PE等体积)混合，得到第二种抗体稀释液，
每个流式管加入50μl第二种抗体稀释液。4℃避光30min，染色结束后每个管加入1ml 1XPBS，在4℃、1600rpm、5min离心。离心结束后弃去上清，用200μl 1X PBS重悬细胞，上机检测，流式数据用FlowJo软件进行分析。
实施例6
评估药物毒性
选取6只周龄为6周的C57BL/6雌鼠进行造模。
造模成功后，随机分为对照组和给药组，每组3只小鼠；给药组按100mg/kg/只剂量进行灌胃给药200μl，对照组灌胃给予200μl的1X PBS，过程持续7天并且每天记录小鼠体重(图1A)。而后于第8天取两组小鼠脾脏、肝脏、肾脏进行体外称重并记录(图1B、图1C、图1D)，并且通过流式细胞术检测两组小鼠各自脾脏中的CD4+T cells比例和绝对数(图1E、图1F)、CD19+B cell比例和绝对数(图1G、图1H)。(n＝3只/组，mean±SEM)
实施例7
评估药物治疗效果
选取12只周龄为6周的C57BL/6雌鼠进行造模。
造模成功后，随机分为对照组和给药组，每组6只小鼠；给药组按100mg/kg/只剂量进行灌胃给药200μl，对照组灌胃给予200μl的1X PBS，过程持续27天并且每天评估小鼠临床评分以及记录体重(图2A、图2E)；得到小鼠评分图后，计算两组评分曲线的曲线下面积以及评分峰值均数，进行统计学差异比较(图2B、图2C)；将两组小鼠按发病严重程度分级(评分<1分，无疾病；评分1-2分，轻微疾病；评分≥2.5分，严重疾病)，进行绘图(图2D)。(n＝6只/组，mean±SEM)
实施例8
评估药物治疗效果
选取20只周龄为6周的C57BL/6雌鼠进行造模。
造模成功后，随机分为对照组和给药组，每组10只小鼠；给药组按100mg/kg/只剂量进行灌胃给药200μl，对照组灌胃给予200μl的1X PBS。当小鼠处于即将发病的状态时，即造模后第7天，从两组各取出5只小鼠，通过解剖获取小鼠的脾脏和引流淋巴结，而后制备单细胞悬液，将细胞体外刺激后，进行流式细胞术染色从而检测两组小鼠脾脏和引流淋巴结的Th1、Th17细胞比例(图3)。当剩余小鼠处于发病高峰期的状态时，即造模后第18天，将两组剩余小鼠全部解剖获取小鼠的脾脏、引流淋巴结以及中枢神经系统，而后制备单细胞悬液，将细胞体外刺激后，进行流式细胞术染色从而检测两组小鼠脾脏、引流淋巴结以及中枢神经系统的Th1、Th17细胞比例(图4)(n＝10只/组，mean±SEM)
相比于对照组，Aptinib选定给药浓度对小鼠无毒性作用，如图1；
根据EAE模型发病的临床评分规则，相比于对照组，Apatinib治疗组EAE模型小鼠的发病程度明显降低，如图2；
Apatinib缓解EAE模型小鼠的发病是通过降低小鼠体内Th1细胞的比例，如图3、4。
参考文献
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