CN114028393A - 阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途 - Google Patents

阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114028393A
CN114028393A CN202111309806.5A CN202111309806A CN114028393A CN 114028393 A CN114028393 A CN 114028393A CN 202111309806 A CN202111309806 A CN 202111309806A CN 114028393 A CN114028393 A CN 114028393A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mice
apatinib
cells
multiple sclerosis
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111309806.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114028393B (zh
Inventor
李龙
尹洁
樊广跃
李光亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Medical University
Original Assignee
Tianjin Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Medical University filed Critical Tianjin Medical University
Priority to CN202111309806.5A priority Critical patent/CN114028393B/zh
Publication of CN114028393A publication Critical patent/CN114028393A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114028393B publication Critical patent/CN114028393B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途，相比于对照组，Aptinib选定给药浓度对小鼠无毒性作用；根据EAE模型发病的临床评分规则，相比于对照组，Apatinib治疗组EAE模型小鼠的发病程度明显降低；Apatinib缓解EAE模型小鼠的发病是通过降低小鼠体内Th1细胞的比例。

Description

阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途。
背景技术
多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)是一种中枢神经系统(central nervoussystem，CNS)的不可治愈性和渐进性的炎症性疾病，其神经病理学特征包括炎症性脱髓鞘、慢性轴突损伤以及神经退行性变[1]。全球有两百万人受到该疾病的影响，典型的临床症状包括但不限于视神经炎引起的单眼视野、横断性脊髓炎引起的肢体无力或感觉丧失、脑干障碍所致复视以及小脑病变导致共济失调[2]。
因与MS具有相似的神经病理学特征，实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是用来研究MS最为普遍的动物模型，能够帮助定义MS发展进程中所发生的免疫反应[3,4]。EAE诱导完成后8-10天，小鼠便会开始出现尾部无力、走路不稳、四肢瘫痪等症状，根据这些症状可以给小鼠做出疾病评分，从而评估小鼠发病的严重程度。EAE模型小鼠发病过程中，自身反应性T细胞在外周被活化诱导，随后迁移至中枢神经系统识别由局部抗原提呈细胞所提呈的抗原，攻击表达此类抗原的组织，从而造成神经组织的损伤[5]。研究表明，EAE是由Th1和Th17细胞所介导[6]，这两种细胞均能够引起疾病的发生。
阿帕替尼(Apatinib)是新一代高选择性血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelial growth factor receptor-2，VEGFR2)酪氨酸激酶抑制剂，这会在细胞水平阻断VEGFR2下游的信号转导[7]。第三期临床试验表明，其已被证实是患有晚期胃癌患者的安全有效的治疗药物。
Th1与Th17是CD4+辅助性T细胞的两个细胞亚群，前者主要分泌IFN-γ，后者主要分泌IL-17A，通过流式细胞术、酶联免疫吸附试验、实时荧光定量PCR检测这些细胞因子分泌的量，就可定义Th1和Th17的细胞比例。
目前，尚未有阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途。
有益效果
1.相比于对照组，Aptinib选定给药浓度对小鼠无毒性作用；
2.根据EAE模型发病的临床评分规则，相比于对照组，Apatinib治疗组EAE模型小鼠的发病程度明显降低；
3.Apatinib缓解EAE模型小鼠的发病是通过降低小鼠体内Th1细胞的比例。
附图说明
图1为探索Apatinib选定浓度100mg/kg对小鼠毒性实验；
图2为探索Apatinib选定浓度100mg/kg对EAE模型小鼠治疗效果；
图3为对照组和给药组中处于临界发病(Onset)的小鼠外周免疫器官中Th1、Th17细胞比例；
图4为对照组和给药组中处于发病高峰期(Peak)的小鼠外周免疫器官和中枢神经系统的Th1、Th17细胞比例。
ns，无统计学差异；*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001，图1数据分析采用非配对t检验，图2A数据分析曼-惠特尼U检验，图2B、C数据分析采用非配对t检验，图3数据分析采用非配对t检验，图4数据分析采用非配对t检验。
具体实施方案
本发明着重关注Th1、Th17两群细胞在疾病发生发展过程中的变化。
下面通过具体实施案例对本发明作进一步的说明。
阿帕替尼(Apatinib，简称Apa)来源：江苏恒瑞医药股份有限公司。
阿帕替尼结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003341547160000021
本发明实施例中的诱导EAE模型所用的小鼠为C57BL/6雌鼠，6周大，购自于斯贝福(北京生物技术有限公司。
主要试剂及实验用品：
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55肽段(Myelin oligodendrocyte glycoprotein35-55peptide，MOG35-55peptide)购自于上海强耀生物科技有限公司；
完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant,CFA)购自于德国默克公司；
百日咳毒素购自于美国LIST BIOLOGICAL LABORATORY公司；
Percoll原液购自于英国GE Healthcare公司；
胎牛血清购自于以色列Biological Industries(BI)公司；
RPMI1640培养基购自于美国GIBCO公司；
1％青/链霉素混合液购自于北京索莱宝科技有限公司；
Cell Activation Cocktail、NIR、CD45::FITC、CD4::PE-Cy7、IFN-γ::APC、IL-17A::PE、Fixable Viability Kit、固定/破膜试剂盒购自美国Biolegend公司。
红细胞裂解液ACK buffer配制如下：
称取NH4Cl 8.29g、KHCO3 1g、EDTA-Na2 0.0372g，而后加入双蒸水至1L。
实施例1
EAE模型诱导：
将50μg MOG35-55peptide溶于200μl 1X PBS，然后与等体积CFA混合，然后将二者混合液吸入一个玻璃注射器，再用橡胶管将此玻璃注射器与另一个空的玻璃注射器进行连通，而后将混合液在两个玻璃注射器之间来回推拉混匀，推拉过程中每推拉十次需要将连通的玻璃注射器放置于冰上静置1分钟。当推拉感到有阻力时，取一点混合液滴到自来水上，进行观察，如果混合液没有散开说明已经形成乳化剂“油包水”的状态，此时可于小鼠尾基部两侧分别按100μl/侧进行皮下注射。分别于第0天、第2天腹腔注射200ng百日咳毒素，百日咳毒素以200μl 1X PBS溶解；
本发明均使用周龄为六周的C57BL/6雌性小鼠上进行EAE造模，将造模后的小鼠随机分为对照组和Apatinib治疗组，考虑到Apatinib在临床中多为口服片剂，本发明采用灌胃方式给药，模拟口服给药方式。Apatinib治疗组每只小鼠每天定时按100mg/kg剂量将药物溶于200μl的1X PBS中，进行灌胃给予，对照组每只小鼠每天定时灌胃给予200μl的1XPBS。每天依据临床评分规则对每只小鼠进行评分，量取体重。
EAE模型临床评分规则：
0分：未出现明显变化
1分：小鼠尾巴出现无力下垂
2分：在1分基础上新出现走路不稳、摇晃的状态
2.5分：在2分的基础上出现单侧后肢运动无力，瘫痪
3分：双侧后肢均无法正常运动
3.5分：在3分的基础上新增单侧前肢运动障碍
4分：四肢均无法正常运动
5分：濒死状态或死亡
实施例2
脾脏单细胞悬液制备：
用手术器械取小鼠脾脏，然后将脾脏放置于提前浸在1X PBS的70μm筛网中，而后用1ml注射器活塞柄对脾脏进行充分的研磨，研磨过程中可适当补加1X PBS；将研磨液收集于15ml离心管进行离心，离心条件为4℃、1600rpm、5min，离心结束后可见一层红细胞层，弃去上清，再用1ml的红细胞裂解液ACK buffer重悬细胞沉淀，于室温静置3min，而后用3倍体积的1X PBS终止红细胞裂解，随后离心条件为4℃、1600rpm、5min离心，离心结束后若仍有红细胞可重复以上裂解步骤，若无红细胞则可弃去上清，用10ml 1X PBS重悬细胞沉淀，随后可进行细胞计数，根据计数结果取1X10^6个细胞进行流式细胞术染色。
实施例3
引流淋巴结单细胞悬液制备：
用手术器械取小鼠引流淋巴结，然后将引流淋巴结放置于提前浸在1X PBS的70μm筛网中，而后用1ml注射器活塞柄对引流淋巴结进行充分的研磨，研磨过程中可适当补加1XPBS；将研磨液收集于15ml离心管进行离心，离心条件为4℃、1600rpm、5min，离心结束后弃去上清，用10ml 1X PBS重悬细胞沉淀，随后可进行细胞计数，根据计数结果取1X10^6个细胞进行流式细胞术染色。
实施例4
中枢神经系统单个核细胞悬液制备(脑和脊髓)：
首先，用10X PBS将Percoll原液配制为90％Percoll溶液，即Percoll工作溶液；对小鼠进行解剖，取小鼠脑和脊髓，将两者置于同一玻璃研磨器，往玻璃研磨器中加入3ml 1XPBS，然后对脑和脊髓进行研磨；将研磨液收集至15ml离心管，用1X PBS补至7ml，然后加入3ml Percoll工作液，此时液体体积为10ml，为溶液A；用1X PBS将Percoll工作溶液配制成70％浓度的Percoll工作溶液，为溶液B。取3ml溶液B加到一个15ml离心管，随后用电动移液枪将全部溶液A缓慢地沿壁加入到3ml溶液B上层，移液过程中保持上下分层；移液完成后16℃、630g、30min进行离心，并且离心机启动和制动调制为0；离心结束后，缓慢取出离心管以保持分层状态，所需单个核细胞在中间白膜层。
实施例5
流式细胞术：
实施例2、3、4小鼠各组织的单细胞悬液制备完成后，
用添加了10％胎牛血清(Foetal Bovine Serum，FBS)和1％青霉素/链霉素混合液的RPMI1640完全培养基在96孔平底板进行细胞铺板，每个孔加入细胞刺激剂(CellActivation Cocktail，CAC)，细胞刺激剂与培养基的体积比为1：1000，刺激4小时，刺激结束后将细胞收集到流式管中,1X106个细胞/管；
细胞收集后，于4℃、1600rpm、5min离心，弃去上清，
每个流式管加入100μl的NIR死活染料稀释液进行细胞染色以排除死细胞，在4℃避光15min进行染色；(NIR死活染料稀释液的配制：按体积比为1000：1的比例，将1X PBS与NIR死活染料混合制成)
染色结束后每个管加入1ml 1X PBS，在4℃、1600rpm、5min离心，弃去上清；
每个流式管加入50μl第一种抗体稀释液。
第一种抗体稀释液是按体积比为200：1的比例，将1X PBS与流式抗体(CD45::FITC和CD4::PE-Cy7等体积)混合，得到第一种抗体稀释液；
按固定/破膜试剂盒说明书对细胞进行固定和破膜；破膜结束后，每个流式管加入50μl第二种抗体稀释液；所述第二种抗体稀释液是按体积比200：1的比例，将1X PBS与流式抗体(IFN-γ::APC和IL-17A::PE等体积)混合，得到第二种抗体稀释液，
每个流式管加入50μl第二种抗体稀释液。4℃避光30min，染色结束后每个管加入1ml 1XPBS，在4℃、1600rpm、5min离心。离心结束后弃去上清，用200μl 1X PBS重悬细胞，上机检测，流式数据用FlowJo软件进行分析。
实施例6
评估药物毒性
选取6只周龄为6周的C57BL/6雌鼠进行造模。
造模成功后，随机分为对照组和给药组，每组3只小鼠；给药组按100mg/kg/只剂量进行灌胃给药200μl，对照组灌胃给予200μl的1X PBS，过程持续7天并且每天记录小鼠体重(图1A)。而后于第8天取两组小鼠脾脏、肝脏、肾脏进行体外称重并记录(图1B、图1C、图1D)，并且通过流式细胞术检测两组小鼠各自脾脏中的CD4+T cells比例和绝对数(图1E、图1F)、CD19+B cell比例和绝对数(图1G、图1H)。(n＝3只/组，mean±SEM)
实施例7
评估药物治疗效果
选取12只周龄为6周的C57BL/6雌鼠进行造模。
造模成功后，随机分为对照组和给药组，每组6只小鼠；给药组按100mg/kg/只剂量进行灌胃给药200μl，对照组灌胃给予200μl的1X PBS，过程持续27天并且每天评估小鼠临床评分以及记录体重(图2A、图2E)；得到小鼠评分图后，计算两组评分曲线的曲线下面积以及评分峰值均数，进行统计学差异比较(图2B、图2C)；将两组小鼠按发病严重程度分级(评分<1分，无疾病；评分1-2分，轻微疾病；评分≥2.5分，严重疾病)，进行绘图(图2D)。(n＝6只/组，mean±SEM)
实施例8
评估药物治疗效果
选取20只周龄为6周的C57BL/6雌鼠进行造模。
造模成功后，随机分为对照组和给药组，每组10只小鼠；给药组按100mg/kg/只剂量进行灌胃给药200μl，对照组灌胃给予200μl的1X PBS。当小鼠处于即将发病的状态时，即造模后第7天，从两组各取出5只小鼠，通过解剖获取小鼠的脾脏和引流淋巴结，而后制备单细胞悬液，将细胞体外刺激后，进行流式细胞术染色从而检测两组小鼠脾脏和引流淋巴结的Th1、Th17细胞比例(图3)。当剩余小鼠处于发病高峰期的状态时，即造模后第18天，将两组剩余小鼠全部解剖获取小鼠的脾脏、引流淋巴结以及中枢神经系统，而后制备单细胞悬液，将细胞体外刺激后，进行流式细胞术染色从而检测两组小鼠脾脏、引流淋巴结以及中枢神经系统的Th1、Th17细胞比例(图4)(n＝10只/组，mean±SEM)
相比于对照组，Aptinib选定给药浓度对小鼠无毒性作用，如图1；
根据EAE模型发病的临床评分规则，相比于对照组，Apatinib治疗组EAE模型小鼠的发病程度明显降低，如图2；
Apatinib缓解EAE模型小鼠的发病是通过降低小鼠体内Th1细胞的比例，如图3、4。
参考文献
[1]E-M Frohman,Racke M-K,Raine C-S.Multiple sclerosis--the plaque andits pathogenesis[J].N Engl J Med,2006,354(9):942-955.
[2]D-S Reich,Lucchinetti C-F,Calabresi P-A.Multiple Sclerosis[J].NEngl J Med,2018,378(2):169-180.
[3]Sheng Li,Wu Yuqing,Yang Dongxue,et al.Gasdermin D in peripheralmyeloid cells drives neuroinflammation in experimental autoimmuneencephalomyelitis[J].Journal of Experimental Medicine,2019,216(11):2562-2581.
[4]R-M Ransohoff.Animal models of multiple sclerosis:the good,the badand the bottom line[J].Nat Neurosci,2012,15(8):1074-1077.
[5]Cris-S Constantinescu,Farooqi Nasr,O'Brien Kate,et al.Experimentalautoimmune encephalomyelitis(EAE)as a model for multiple sclerosis(MS)[J].British Journal of Pharmacology,2011,164(4):1079-1106.
[6]Ian-L McWilliams,Rajbhandari Rajani,Nozell Susan,et al.STAT4controls GM-CSF production by both Th1 and Th17 cells during EAE[J].Journalof Neuroinflammation,2015,12(1):128.
[7]D-J Hicklin,Ellis L-M.Role of the vascular endothelial growthfactor pathway in tumor growth and angiogenesis[J].J Clin Oncol,2005,23(5):1011-1027.

Claims (1)

1.阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途。
CN202111309806.5A 2021-11-07 2021-11-07 阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途 Active CN114028393B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111309806.5A CN114028393B (zh) 2021-11-07 2021-11-07 阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111309806.5A CN114028393B (zh) 2021-11-07 2021-11-07 阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114028393A true CN114028393A (zh) 2022-02-11
CN114028393B CN114028393B (zh) 2023-07-18

Family

ID=80136591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111309806.5A Active CN114028393B (zh) 2021-11-07 2021-11-07 阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114028393B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130202555A1 (en) * 2010-04-20 2013-08-08 Ab Science Treatment of multiple sclerosis with masitinib
WO2018218242A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Epicentrx, Inc. Methods and compositions for combination therapy
CN113456638A (zh) * 2021-08-06 2021-10-01 天津医科大学 盐酸安罗替尼在制备治疗多发性硬化药物中的用途
WO2021202825A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating relapsing multiple sclerosis using an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
CN115175682A (zh) * 2020-02-28 2022-10-11 基因泰克公司 使用布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂治疗原发进展型多发性硬化症的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130202555A1 (en) * 2010-04-20 2013-08-08 Ab Science Treatment of multiple sclerosis with masitinib
WO2018218242A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Epicentrx, Inc. Methods and compositions for combination therapy
CN115175682A (zh) * 2020-02-28 2022-10-11 基因泰克公司 使用布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂治疗原发进展型多发性硬化症的方法
WO2021202825A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating relapsing multiple sclerosis using an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
CN113456638A (zh) * 2021-08-06 2021-10-01 天津医科大学 盐酸安罗替尼在制备治疗多发性硬化药物中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN114028393B (zh) 2023-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006102933A1 (en) Preparation of autologous haematopoietic stem cells, the methods of production, cyropreservation and use for therapy of traumatic diseases of the central nervous system
CN109045282A (zh) 一种采用脐血干细胞输注联合自体外周血干细胞延缓卵巢早衰和治疗骨质疏松的方法
Ma et al. BAFF maintains T-cell survival by inducing OPN expression in B cells
US20230110635A1 (en) Drug for preventing and/or treating brain tumor and application thereof
CN114028393A (zh) 阿帕替尼在制备治疗多发性硬化症药物的用途
EP3148574B1 (en) Purified compositions of ivig and kh proteins for modulating lymphocytes and treating hepatitis b virus
CN107158000B (zh) 达匹维林在制备治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用
KR20110123778A (ko) 단리된 단핵구 집단 및 관련된 치료적 적용
CN104083368A (zh) G-1在制备基于g蛋白偶联受体30的三阴性乳腺癌靶向药物方面的应用
CN113456638A (zh) 盐酸安罗替尼在制备治疗多发性硬化药物中的用途
Hao et al. Nuciferine alleviates collagen-induced arthritic in rats by inhibiting the proliferation and invasion of human arthritis-derived fibroblast-like synoviocytes and rectifying Th17/Treg imbalance
CN114324870A (zh) 靶向髓系细胞乳酸转运信号的肺癌生物标志物和检测试剂盒
CN105920025B (zh) 托吡酯在治疗心肌梗死的药品中应用
WO2020103531A1 (zh) 熊脱氧胆酸或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物
CN106474471A (zh) 包含干扰素α/肿瘤抗体/氧化石墨烯的复合抗体、制备方法及应用
CN111560419A (zh) 基因il-32在监测日本血吸虫病肝纤维化发展过程中的应用及药物应用
Guo et al. Vitamin D3 enhances antitumor activity of metformin in human bladder carcinoma SW-780 cells
CN110343165A (zh) 肿瘤抗原多肽及其应用
CN109700913A (zh) 一种提高不孕患者卵细胞质量的中药组合物
CN109602884A (zh) 一种用于治疗抑郁症的中药组合物在调节免疫炎性反应中的应用
CN102908572A (zh) 如意珍宝丸/片在治疗血管性痴呆中的应用
Nakov The role of CC motif chemokine ligand 7, CC motif chemokine ligand 11 and interleukin-9 in T helper type 9 cell mediated neuronal damage
CN106644903A (zh) 存在于人体外周静脉血中的脑源性微粒及其分离提纯鉴定方法和应用
Karpoor et al. Effect of stress on absolute eosinophil count
Schousboe Phenotype and function of imiquimod-treated MUTZ-3 derived Langerhans cells in potential psoriatic 3D skin model

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant