CN112437665A - 用于治疗及预防多发性硬化症的方法中的经取代氨基-嘧啶化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了根据优选的给药方案利用1‑(4‑(((6‑氨基‑5‑(4‑苯氧基苯基)嘧啶‑4‑基)氨基)甲基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮或其药学上可接受的盐来治疗及预防多发性硬化症的方法、组合物及医药试剂盒。

Description

用于治疗及预防多发性硬化症的方法中的经取代氨基-嘧啶 化合物

技术领域

本申请要求于2018年7月20日提交的美国临时专利申请序列号62/700,977；于2018年9月12日提交的美国临时专利申请序列号62/730,184；以及于2019年4月26日提交的美国临时专利申请序列号62/839,273的权益和优先权；其各自内容通过引用在此并入。

技术领域

本发明提供根据优选的给药方案利用1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐来治疗及预防多发性硬化症的方法、组合物及医药试剂盒。

背景技术

多发性硬化症为中枢神经系统的慢性、炎症性脱髓鞘病且为青年的严重神经失能的常见病因。大约85％的患有多发性硬化症的患者最初表现为复发性多发性硬化症，其特征在于疾病活动性的周期性急性恶化(多灶性炎性病变、复发)及缓解周期，所述缓解周期由部分或完全恢复组成。随着反复复发，失能趋于累积。

对于患有疾病的所有阶段的复发性多发性硬化症的患者而言，对于高效及良好耐受的疗法存在未满足的需求。早期用非常有效但安全的疾病调节药物治疗多发性硬化症患者可对长期生存质量非常有利且可减缓脑萎缩的过程，脑萎缩伴随轴索损伤及灰质与白质的缺失。用于治疗具有高疾病活动性的多发性硬化症患者的口服及安全溶液对患者转换疗法而言将为有吸引力的治疗选项。用于治疗多发性硬化症的当前可供使用的治疗方法包括干扰素-β、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、芬戈莫德(fingolimod)及那他珠单抗(natalizumab)。然而，这些疗法不能治疗所有患者和/或产生不利副作用。

美国专利申请公开US 2017/0136018描述了利用某些化合物来治疗或预防多发性硬化症的方法。利用某些化合物来治疗及预防多发性硬化症的特定给药方法将为合乎需要的。

因此，需要存在提供经改善的功效和/或减少治疗多发性硬化症的副作用的新治疗方法。本发明解决此需要且提供其他相关的优点。

发明内容

本发明提供了根据优选的给药方案利用1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐来治疗及预防多发性硬化症的方法、组合物及医药试剂盒。以所选择的剂量及频率向患者经口施用化合物以实现优异的治疗效果。化合物1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮具有国际非专有名称埃布替尼(evobrutinib)且表示为具有下式的式I：

埃布替尼根据其研究编码M2951亦为已知的。利用治疗方法、组合物及试剂盒治疗的患者优选为成年患者，且优选的方法涉及治疗患有复发性形式的多发性硬化症的成年患者，诸如在需要的持续时间中每周每天向患者施用埃布替尼的情况下。

本文提供了在接近于患者食用食物的时间时向患者经口施用化合物的方法。另外，本文提供了在患者处于禁食状态时向患者经口施用化合物的方法。已发现，在接近于患者食用食物的时间时向患者经口施用埃布替尼使得埃布替尼的生物利用度显著提高，埃布替尼的生物利用度的显著提高提供能够向患者施用减少量的埃布替尼的益处。出于此原因，例如，给药方案可存在益处，其中在患者早晨食用早餐时向患者施用含有埃布替尼的第一单位剂量，且在患者晚上食用晚餐时向患者施用含有埃布替尼的第二单位剂量。治疗方法的此特征及其他特征更详细地描述于下文中。

因此，本发明的一个方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括向有需要的患者经口施用日剂量介于约20mg至约300mg范围内的式I化合物或其药学上可接受的盐。日剂量可作为单次剂量(QD)或作为多次剂量(诸如两次剂量(BID))施用。剂量可以一个或多个片剂或胶囊的形式施用。该方法可进一步根据例如患者最近是否已食用食物来表征，例如优选地在患者在接受单位制剂之前的1小时内已食用食物(例如，膳食)的情况下。

本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包含向有需要的患者经口施用日剂量介于约25mg至约150mg范围内的式I化合物或其药学上可接受的盐。式I化合物或其药学上可接受的盐可以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个或更更多个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位制剂为片剂或胶囊。所述方法可进一步根据例如患者最近是否已食用食物来表征，例如优选地在患者在接受单位制剂之前的1小时内已食用食物(例如，膳食)的情况下，所述单位制剂可为例如每天一次剂量。

本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包含向有需要的患者经口施用每天一次剂量的介于约50mg至约100mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。所述每天一次剂量可以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个或更多个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，每天一次剂量可以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单一单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位制剂为片剂或胶囊。所述方法可进一步根据例如患者最近是否已食用食物来表征，例如优选地在患者在接受每天一次剂量之前的1小时内已食用食物(例如，膳食)的情况下。方法亦可进一步通过例如式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量的特征来表征，例如在日剂量为约75mg的式I化合物或其药学上可接受的盐的情况下。

本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括每天两次向有需要的患者经口施用含有介于约25mg至约50mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量。单位剂量的此每天两次施用可提供优点，例如通过在早晨施用第一单位剂量及在晚上施用第二单位剂量来减少在整天中活性成分的血浆含量的变化。单位剂量可以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个或更多个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位剂量可以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单一单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位制剂为片剂或胶囊。所述方法可进一步根据例如患者最近是否已食用食物来表征，例如优选地在患者在接受单位剂量之前的1小时内已食用食物(例如，膳食)的情况下。所述方法还可进一步通过例如单位剂量的特征来表征，例如在单位剂量含有约35mg的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的情况下。

本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括每天两次向有需要的患者经口施用含有约45mg的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，其中患者在所述施用的约1小时内进餐。单位剂量可为例如片剂或胶囊的形式。所述方法可进一步根据在所述施用与患者进餐之间的时间接近度来表征。例如，在某些实施方式中，第一单位剂量在患者食用早餐之后的1小时内向患者施用，且第二单位剂量在患者食用晚餐之后的1小时内向患者施用。如上文所指示，已发现，在接近于患者食用食物的时间时向患者经口施用埃布替尼使得埃布替尼的生物利用度显著提高，埃布替尼的生物利用度的显著提高提供能够向患者施用减少量的埃布替尼的益处。

附图说明

图1描绘在I期临床研究中使用埃布替尼的单次上升剂量研究(部分1)及多次上升剂量研究(部分2)的设计的流程图，如实例1中进一步描述。

图2A提供以在部分1(单次递增剂量研究)的第1天时单次给药之后的算术平均(SD)埃布替尼血清暴露相较于时间的形式描绘埃布替尼的药代动力学数据的图表，如实例1中进一步描述。

图2B提供以在部分2(多次递增剂量研究)的第1天及第14天时的平均埃布替尼血清暴露相较于时间的形式描绘埃布替尼的药代动力学数据的图表，如实例1中进一步描述。

图3A提供描绘在部分1(单次递增剂量研究)的第1天时单次给药之后的个体剂量标准化埃布替尼暴露(AUC及C_max)的图表，如实例1中进一步描述。

图3B提供描绘在部分2(多次递增剂量研究)的第1天时单次给药之后的个体剂量标准化埃布替尼暴露(AUC及C_max)的图表，如实例1中进一步描述。

图3C提供描绘在部分2(多次递增剂量研究)的第14天时多次给药之后的个体剂量标准化埃布替尼暴露(AUC及C_max)的图表，如实例1中进一步描述。

图4为描绘埃布替尼浓度与ΔΔQTcF之间的关系的图表，如实例1中进一步描述。

图5描绘用于在II期临床研究中检查患有复发性多发性硬化症(RMS)的人类患者中的埃布替尼的设计的流程图，如实例2中进一步描述。

图6为描绘临床研究的各治疗队组每周钆增强病变的平均数目的条形图，如实例2中进一步描述。

图7为描绘以下的图表：当作为(i)胶囊中的粉末在禁食条件下向人类患者施用、(ii)片剂在禁食条件下向人类患者施用及(iii)片剂在进食条件下向人类患者施用时，埃布替尼的平均血浆浓度(ng/mL)，如实例3中进一步描述。

图8为描绘由实例3中所描述的模拟产生的年复发率结果的图表。图表中的水平线对应于通过剂量/方案的AUC分布的中间80％。三个刻度为第1、第2(中位数)及第3个分位数。暴露类别对应于埃布替尼患者的AUC分布的五分位数。所观察的平均值(点)绘制于对应AUC暴露组的中间点处。所示数据对应于154名患者的总样本大小。

图9为描绘埃布替尼以(i)在禁食状态下75mg BID或(ii)在进食状态下45mg BID施用的年复发率的模拟分布的图表，如实例3中进一步描述。

图10为描绘埃布替尼以(i)在进食状态下10mg BID、(ii)在进食状态下45mg BID或(iii)在进食状态下100mg BID施用的年复发率的模拟分布的图表，如实例3中进一步描述。

图11为描绘埃布替尼以(i)在进食状态下45mg BID、(ii)在进食状态下20mg QD或(iii)在进食状态下200mg QD施用的年复发率的模拟分布的图表，如实例3中进一步描述。

图12为描绘埃布替尼以(i)在进食状态下45mg BID、(ii)在禁食状态下15mg BID或(iii)在禁食状态下150mg BID施用的年复发率的模拟分布的图表，如实例3中进一步描述。

图13为描绘埃布替尼以(i)在进食状态下45mg BID、(ii)在禁食状态下30mg QD或(iii)在禁食状态下300mg QD施用的年复发率的模拟分布的图表，如实例3中进一步描述。

具体实施方式

本发明提供了根据优选的给药方案利用1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐来治疗及预防多发性硬化症的方法、组合物及医药试剂盒。以所选择的剂量及频率向患者经口施用化合物以获得优异治疗效果。用于治疗或预防多发性硬化症的一种给药方案包含向有需要的患者经口施用日剂量介于约20mg至约300mg范围内的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。用于治疗或预防多发性硬化症的另一给药方案包含向有需要的患者经口施用日剂量介于约25mg至约150mg范围内的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。用于治疗或预防多发性硬化症的另一给药方案包含向有需要的患者经口施用每天一次剂量的介于约50mg至约100mg范围内的量的如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐。用于治疗或预防多发性硬化症的又另一给药方案包含每天两次向有需要的患者经口施用含有介于约25mg至约50mg范围内的量的如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量。单位剂量的此每天两次施用可提供优点，例如通过在早晨施用第一单位剂量及在晚上施用第二单位剂量来减少在整天中活性成分的血浆含量的变化。

用于治疗或预防多发性硬化症的又一给药方案包括每天两次向有需要的患者经口施用含有约45mg的量的如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量。当所述方法使用提供呈药学上可接受的盐的形式的式I化合物的单位剂量时，单位剂量含有足以提供45mg的式I化合物的式I的药学上可接受的盐的量。优选地，在所述给药方案中，每天施用两次的单位剂量含有45mg的量的呈游离碱形式的式I化合物。

本文提供了在接近于患者食用食物的时间时向患者经口施用化合物的方法。已发现，在接近于患者食用食物的时间时向患者经口施用埃布替尼使得埃布替尼的生物利用度显著提高。在进食状态下向患者施用时，埃布替尼的生物利用度的显著提高提供能够向患者施用较少量的埃布替尼的益处。出于此原因，例如，给药方案可存在益处，其中在患者早晨食用早餐时向患者施用含有埃布替尼的第一单位剂量，且在患者晚上食用晚餐时向患者施用含有埃布替尼的第二单位剂量。

优选地，多发性硬化症为复发性多发性硬化症。

所述方法可进一步根据本文所描述的实施方式来表征。本发明的各种方面及实施方式在下文阐述于各章节中；然而，一个特定章节中所描述的本发明的方面和/或实施方式不限于任何特定章节。

I.定义

为促进对本发明的理解，下文定义多个术语及短语。

除非上下文不适当，否则如本文所用，术语“一”、“一个(一种)”及“所述”是指“一个或多个”，且包括复数个。

如本文所用，术语“埃布替尼”是指具有以下化学结构的化合物：

埃布替尼的化学名称为1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。

如本文所用，术语“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物体。此类生物体优选包括(但不限于)哺乳动物(例如鼠类、猿猴、马类(马)、牛类(牛)、猪类、犬类、猫类等)，且最优选包括人类。

如本文所用，术语“治疗”包括引起病况、疾病、病症等的改善的任何效果，例如减轻、减少、调节、减缓或消除。

如本文所用，术语“药物组合物”是指一或多种活性成分，以及构成载体的一或多种惰性成分，以及由以下直接或间接产生的任何产物：任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或一或多种成分的解离，或一或多种成分的其他类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将本发明的化合物及药学上可接受的载体混合制得的任何组合物。

短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理医学判断范围内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理益处/风险比相称的哪些化合物、物质、组合物和/或剂型。

在整个说明书中，在组合物及试剂盒描述为具有、包括或包含具体组分的情况下，或在过程及方法描述为具有、包括或包含具体步骤的情况下，另外预期存在基本上由所列组分组成或由所列组分组成的本发明的组合物及试剂盒，且存在基本上由所列处理步骤组成或由所列处理步骤组成的根据本发明的过程及方法。

本发明的化合物可以游离碱、药学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物的形式存在。在某些实施方式中，本发明的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机碱或酸及有机碱或酸。因此，含有一或多个酸性基团的本发明的化合物可以盐形式存在，且可根据本发明用作例如碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。此类盐的更确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(诸如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一或多个碱性基团(即，可质子化的基团)的本发明的化合物可以盐形式存在，且可根据本发明以与无机或有机酸的加成盐的形式利用。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二硫酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、顺丁烯二酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸及本领域技术人员已知的其他酸。本发明还包括本发明的化合物的所有盐，其由于低生理学兼容性而不适合直接用于药物中，但其可例如用作化学反应的中间物或用于制备药学上可接受的盐。

一般而言，除非另外规定，否则规定百分比的组合物是以重量计。此外，若变量未附定义，则以所述变量的先前定义为准。

II.治疗性应用

本发明提供了利用埃布替尼或其药学上可接受的盐来治疗或预防多发性硬化症的方法。该方法更详细地描述于下文中。

第一治疗方法

本发明的一个方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法。所述方法包括向有需要的患者经口施用日剂量介于约20mg至约300mg范围内的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I表示为：

所述方法可进一步通过例如向患者施用的式I化合物或其药学上可接受的盐的量表征。例如，在某些实施方式中，患者以介于约20mg至约200mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约30mg至约300mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约25mg至约150mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约85mg至约95mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以约90mg的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以90mg的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以约90mg的日剂量经口施用式I化合物。在某些实施方式中，患者以90mg的日剂量经口施用式I化合物。出于清楚起见，短语日剂量介于约85mg至约95mg范围内的式I化合物或其药学上可接受的盐意指施用介于约85mg至约95mg范围内的量的式I化合物或向患者施用摩尔等价量的式I的药学上可接受的盐。

在一更具体方面中，本发明提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括向有需要的患者经口施用日剂量介于约25mg至约150mg范围内的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I表示为：

所述方法可进一步通过例如向患者施用的式I化合物或其药学上可接受的盐的量表征。例如，在某些实施方式中，患者以介于约25mg至约50mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约50mg至约75mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约75mg至约100mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约100mg至约125mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约125mg至约150mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

在另外其他实施方式中，患者以介于约25mg至约35mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施例中，患者以介于约35mg至约45mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约45mg至约55mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约55mg至约65mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约65mg至约75mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约75mg至约85mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约85mg至约95mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约95mg至约100mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约100mg至约105mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约105mg至约110mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约110mg至约115mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约115mg至约120mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施例中，患者以介于约120mg至约125mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约125mg至约130mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约130mg至约135mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约135mg至约140mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以介于约145mg至约150mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约50mg至约100mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

在另外其他实施方式中，患者以介于约50mg至约150mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以约90mg的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在另外其他实施方式中，患者以90mg的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以约90mg的日剂量经口施用式I化合物。在某些实施方式中，患者以90mg的日剂量经口施用式I化合物。

所述方法可进一步通过例如每天向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐的次数表征。在某些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐每天仅施用一次。在某些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。

在某些实施方式中，患者每天经口施用两次单位剂量，其中各单位剂量含有约45mg的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者每天经口施用两次单位剂量，其中各单位剂量含有45mg的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者每天经口施用两次单位剂量，其中各单位剂量含有约45mg的量的式I化合物。在某些实施方式中，患者每天经口施用两次单位剂量，其中各单位剂量含有45mg的量的式I化合物。

在式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次的某些实施方式中，所述方法可进一步通过在第一次施用与第二次施用之间的持续时间表征。例如，在某些实施方式中，在第一次施用与第二次施用之间至少存在4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在4小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在5小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在6小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在7小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在8小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在9小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在10小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在11小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在12小时。在某些实施方式中，在第一次施用与第二次施用之间存在约4小时至约14小时。在某些实施方式中，在第一次施用与第二次施用之间存在约6小时至约14小时。在某些实施方式中，在第一次施用与第二次施用之间存在约6小时至约8小时、约7小时至约9小时、约8小时至约10小时、约9小时至约11小时、约10小时至约12小时、约11小时至约13小时或约12小时至约14小时。

所述方法可进一步通过例如相对于患者接受式I化合物或其药学上可接受的盐的时间患者最近是否已经食用或将食用食物表征。例如，在某些实施方式中，患者在接近接受化合物(即，式I化合物或其药学上可接受的盐)之前已食用食物。在某些实施方式中，患者在接受化合物(即，式I化合物或其药学上可接受的盐)之前的1小时内已食用食物。在某些实施方式中，患者在接近接受化合物(即，式I化合物或其药学上可接受的盐)之前尚未食用食物。在某些实施方式中，患者在接受化合物(即，式I化合物或其药学上可接受的盐)之前的1小时内尚未食用食物。在另外其他实施方式中，患者在接受所述化合物的1小时内进餐。在另外其他实施方式中，患者在接受所述化合物的30分钟内进餐。在另外其他实施方式中，在患者进餐时进行施用。

可替代地或另外地，所述方法可进一步通过当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时患者是否处于进食状态或处于禁食状态来表征。例如，在某些实施方式中，当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，患者处于进食状态。在某些实施方式中，当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，患者处于禁食状态。

在一更具体方面中，本发明提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括向有需要的患者经口施用每天一次剂量的介于约30mg至约300mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，患者处于禁食状态。

在一更具体方面中，本发明提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括向有需要的患者经口施用每天一次剂量的介于约20mg至约200mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，患者处于进食状态。

本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括每天两次向有需要的患者经口施用含有介于约15mg至约150mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，其中当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，患者处于禁食状态。

本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括每天两次向有需要的患者经口施用含有介于约10mg至约100mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，其中当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，患者处于进食状态。单位剂量的此每天两次施用可提供优点，例如通过在早晨施用第一单位剂量及在晚上施用第二单位剂量来减少在整天中活性成分的血浆含量的变化。为了促进患者顺应性，早晨在患者醒来之后施用第一单位剂量且随后晚上在患者入睡之前施用第二单位剂量为程序上合乎需要的。

第二治疗方法

本发明的一个方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法。所述方法包括向有需要的患者经口施用每天一次剂量的介于约50mg至约100mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I表示为：

所述方法可进一步通过例如每天一次剂量是否作为单一单位制剂或作为两个或更多个单位制剂向患者施用来表征。在某些实施方式中，每天一次剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单一单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，每天一次剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个或更多个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，每天一次剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的三个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，每天一次剂量以自各含有约25mg的量的式I化合物的三个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，每天一次剂量以各自含有25mg的量的式I化合物的三个单位制剂的形式向患者施用。

所述方法可进一步通过例如单位制剂的性质表征。在某些实施方式中，单位制剂为片剂或胶囊。

所述方法可进一步通过例如每天一次剂量是否含有(i)式I化合物或(ii)式I化合物的药学上可接受的盐表征。在某些实施方式中，每天一次剂量为约75mg的式I化合物。在另外其他实施方式中，每天一次剂量为75mg的式I化合物。在某些实施方式中，每天一次剂量为约100mg的式I化合物。在另外其他实施方式中，每天一次剂量为100mg的式I化合物。

所述方法可进一步通过例如当日向患者施用每天一次剂量的时间表征。在某些实施方式中，每天一次剂量在早晨向患者施用。

所述方法可进一步通过例如相对于患者接受每天一次剂量的时间患者最近是否已经食用或将食用食物表征。在某些实施方式中，患者在接受每天一次剂量之前的2小时内已食用食物。在某些实施方式中，患者在接受每天一次剂量之前的1小时内已食用食物。在某些实施方式中，患者在接受每天一次剂量的30分钟内食用食物。

所述方法可进一步通过例如患者接受每天一次剂量的连续天数表征。例如，在某些实施方式中，患者在至少2周的持续时间中接受每天一次剂量。在某些实施方式中，患者在至少1个月的持续时间中接受每天一次剂量。在某些实施方式中，患者在至少2个月、3个月、4个月或5个月的持续时间中接受每天一次剂量。在某些实施方式中，患者在至少6个月的持续时间中接受每天一次剂量。

第三治疗方法

本发明的一个方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法。所述方法包括每天两次向有需要的患者经口施用含有介于约25mg至约50mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，其中式I表示为：

单位剂量的此每天两次施用可提供优点，例如通过在早晨施用第一单位剂量及在晚上施用第二单位剂量来减少在整天中活性成分的血浆含量的变化。为了促进患者顺应性，早晨在患者醒来之后施用第一单位剂量且随后晚上在患者入睡之前施用第二单位剂量为程序上合乎需要的。

所述方法可进一步通过例如单位剂量作为单一单位制剂或两个或更多个单位制剂向患者施用来表征。在某些实施方式中，单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个或更多个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单一单位制剂的形式向患者施用。

所述方法可进一步通过例如单位制剂的性质表征。在某些实施方式中，单位制剂为片剂或胶囊。

所述方法可进一步通过例如单位剂量中的式I化合物的量表征。在某些实施方式中，单位剂量含有约35mg的量的式I化合物。在某些实施方式中，单位剂量含有35mg的量的式I化合物。在某些实施方式中，单位剂量含有约45mg的量的式I化合物。在某些实施方式中，单位剂量含有45mg的量的式I化合物。

所述方法可进一步通过例如在同一天向患者施用第一单位剂量与向患者施用第二单位剂量之间的持续时间来表征。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在4小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在5小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在6小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在7小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在8小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在9小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在10小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在11小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在12小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约4小时至约14小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约6小时至约14小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约6小时至约8小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约7小时至约9小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约8小时至约10小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约9小时至约11小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约10小时至约12小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约11小时至约13小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约12小时至约14小时。在某些其他实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14小时。

所述方法可进一步通过例如当日向患者施用单位剂量的时间来表征。在某些实施方式中，第一单位剂量在早晨向患者施用，且第二单位剂量在晚上向患者施用。

所述方法可进一步通过例如相对于患者接受单位剂量的时间患者最近是否已经食用或将食用食物来表征。在某些实施方式中，患者在接受单位剂量之前的2小时内已食用食物。在某些实施方式中，患者在接受单位剂量之前的1小时内已食用食物。在某些实施方式中，患者在接受单位剂量的30分钟内食用食物。

所述方法可进一步通过例如患者接受每天一次剂量的连续天数表征。举例而言，在某些实施方式中，患者在至少2周的持续时间中接受每天两次单位剂量。在某些实施方式中，患者在至少1个月的持续时间中接受每天两次单位剂量。在某些实施方式中，患者在至少6个月的持续时间中接受每天两次单位剂量。

第四治疗方法

本发明的一个方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括向有需要的患者经口施用日剂量介于约20mg至约300mg范围内的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中患者为进食状态或禁食状态，且式I表示为：

所述方法可进一步根据当向患者施用式I化合物时患者是否处于进食状态或禁食状态来表征。例如，在某些实施方式中，患者处于进食状态。在某些其他实施方式中，患者处于禁食状态。所述方法可进一步通过例如患者最近是否已经食用或将食用食物来表征。在某些实施方式中，患者在接受式I化合物或其药学上可接受的盐之前的2小时内已食用食物。在某些实施方式中，患者在接受式I或其药学上可接受的盐之前的1小时内已食用食物。在某些实施方式中，患者在接受式I或其药学上可接受的盐的30分钟内食用食物。

所述方法可进一步通过例如向患者施用的式I化合物或其药学上可接受的盐的量表征。举例而言，在某些实施方式中，患者以介于约20mg至约200mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约30mg至约300mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约25mg至约150mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以介于约85mg至约95mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以约90mg的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，患者以约90mg的日剂量经口施用式I化合物。

本发明的一更具体方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括每天两次向有需要的患者经口施用含有约45mg量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，其中患者处于进食状态，且式I表示为：

所述方法可进一步通过例如单位剂量中的式I化合物的量表征。在某些实施方式中，单位剂量含有约45mg的式I化合物。在某些实施方式中，单位剂量含有45mg的式I化合物。

本发明的另一更具体方面提供了一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其中所述方法包括每天两次向有需要的患者经口施用含有约45mg的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，其中患者在所述施用的约1小时内进餐，且式I表示为：

所述方法可进一步通过例如单位剂量中的式I化合物的量表征。在某些实施方式中，单位剂量含有约45mg的式I化合物。在某些实施方式中，单位剂量含有45mg的式I化合物。

所述方法可进一步通过例如单位剂量作为单一单位制剂或两个或更多个单位制剂向患者施用的实施方式来表征。在某些实施方式中，单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的一或多个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个或更多个单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单一单位制剂的形式向患者施用。在某些实施方式中，单位制剂为片剂或胶囊。

所述方法可进一步通过例如在同一天向患者施用第一单位剂量与向患者施用第二单位剂量之间的持续时间来表征。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在4小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在5小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在6小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在7小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在8小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在9小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在10小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在11小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少存在12小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约4小时至约14小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约6小时至约14小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约6小时至约8小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约7小时至约9小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约8小时至约10小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约9小时至约11小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约10小时至约12小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约11小时至约13小时。在某些实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约12小时至约14小时。在某些其他实施方式中，在同一天向患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间存在约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14小时。

所述方法可进一步通过例如当日向患者施用单位剂量的时间来表征。在某些实施方式中，第一单位剂量在早晨向患者施用，且第二单位剂量在晚上向患者施用。为了促进患者顺应性，早晨在患者醒来之后施用第一单位剂量且随后晚上在患者入睡之前施用第二单位剂量为程序上合乎需要的。

所述方法可进一步通过例如患者在接近于施用式I化合物或其药学上可接受的盐的时间的食物消耗(例如，膳食)来表征。食物消耗(例如，膳食)可促进化合物的吸收且由此提供化合物的更高生物利用度。食物理想地为固体食物，且最理想地为膳食(例如轻脂肪膳食或中脂肪膳食)。膳食可为例如早餐膳食或晚餐膳食。

在某些实施方式中，在患者进餐时进行所述施用。更具体地，在某些实施方式中，第一单位剂量在患者早晨食用早餐时向患者施用，且第二单位剂量在患者晚上食用晚餐时向患者施用。在某些其他实施方式中，第一单位剂量在患者食用早餐的时间的1小时内向患者施用，且第二单位剂量在患者食用晚餐的时间的1小时内向患者施用。在一优选实施方式中，第一单位剂量在患者食用早餐之后的1小时内向患者施用，且第二单位剂量在患者食用晚餐之后的1小时内向患者施用。下文中描述表征食物消耗的其他特征。

第一、第二、第三及第四治疗方法的进一步表征

第一、第二、第三及第四治疗方法可进一步通过例如以下来表征：治疗方法所实现的结果、多发性硬化症的类型、患者的身份、方法对钆阳性T1磁共振成像病变的数目和/或大小的影响以及当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时患者是否处于禁食状态或进食状态。在下文中更详细地描述这些特征。

实现的结果

所述方法可进一步通过例如待实现的结果表征。例如，在某些实施方式中，所述方法用于治疗多发性硬化症。在另外其他实施方式中，所述方法用于预防多发性硬化症。

多发性硬化症的类型

所述方法可进一步根据多发性硬化症的类型来表征。在某些实施方式中，多发性硬化症为复发性多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、进行性多发性硬化症、继发性进行性多发性硬化症、原发性进行性多发性硬化症或进行性复发性多发性硬化症。在另外其他实施方式中，多发性硬化症为复发性多发性硬化症。

患者的身份

所述方法可进一步通过例如患者的身份表征。在某些实施方式中，患者为成人。

方法的影响

所述方法可进一步通过例如该方法对钆阳性T1磁共振成像病变的数目和/或大小的影响表征。例如，在某些实施方式中，患者在接受24周持续时间的式I化合物或其药学上可接受的盐之后经历钆阳性T1磁共振成像病变的数目减少至少5％。在某些实施方式中，患者在接受24周持续时间的式I化合物或其药学上可接受的盐之后经历钆阳性T1磁共振成像病变的数目减少至少15％。在某些实施方式中，患者在接受24周持续时间的式I化合物或其药学上可接受的盐之后经历钆阳性T1磁共振成像病变的数目减少至少30％。在某些实施方式中，患者在接受24周持续时间的式I化合物或其药学上可接受的盐之后经历钆阳性T1磁共振成像病变的数目减少至少50％。

在某些实施方式中，患者在接受24周持续时间的式I化合物或其药学上可接受的盐之后经历钆阳性T1磁共振成像病变的总体大小减小至少5％。在某些实施方式中，患者在接受24周持续时间的式I化合物或其药学上可接受的盐之后经历钆阳性T1磁共振成像病变的总体大小减小至少15％。在某些实施方式中，患者在接受24周持续时间的式I化合物或其药学上可接受的盐之后经历钆阳性T1磁共振成像病变的总体大小减小至少30％。在某些实施方式中，患者在接受24周持续时间的式I化合物或其药学上可接受的盐之后经历钆阳性T1磁共振成像病变的总体大小减小至少50％。

患者的禁食状态或进食状态

所述方法可进一步通过例如当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时患者是否处于禁食状态或进食状态来表征。在某些实施方式中，当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，患者处于禁食状态。在某些其他实施方式中，当向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，患者处于进食状态。

在施用式I化合物或其药学上可接受的盐时，导致进食状态的患者的食物消耗可促进化合物的吸收且由此提供化合物的更高生物利用度。在某些实施方式中，可表征由于患者正处于进食状态而提高化合物的生物利用度，例如化合物的生物利用度提高至少15％、25％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、100％、125％、150％、175％或200％。如图9中所示，在进食状态下施用45mg每天两次剂量的埃布替尼，预期其获得的功效水平至少与在禁食状态下施用75mg每天两次剂量的埃布替尼相同。这是由于当自禁食转换至进食状态时，生物利用度显著提高。因此，优选的方法为根据每天两次与食物一起经口服用剂量的方法向患者施用一剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法。

进食状态由患者在接近于患者接受式I化合物或其药学上可接受的盐的时间时食用食物产生。食物理想地为固体食物，其可为膳食(例如早餐、午餐或晚餐)。膳食可进一步通过例如膳食是否为轻脂肪膳食或中脂肪膳食表征。在某些实施方式中，膳食为轻脂肪膳食。在某些实施方式中，膳食为中脂肪膳食。

食物消耗可通过患者消耗的数量和/或热量含量来表征。例如，在某些实施方式中，食物的数量至少为100g、200g、300g、400g或500g。在某些实施方式中，通过患者消耗的食物提供至少100、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1500或2000卡(即，千卡)的量的卡路里。

因此，本文所描述的方法可进一步通过例如在患者进餐时进行所述施用的特征表征。在某些实施方式中，在患者进餐的1小时内进行施用。在某些实施方式中，在患者进餐之后的1小时内进行施用。

在某些其他实施方式中，第一单位剂量在患者早晨食用早餐时向患者施用，且第二单位剂量在患者晚上食用晚餐时向患者施用。在某些其他实施方式中，第一单位剂量在患者食用早餐的时间的1小时内向患者施用，且第二单位剂量在患者食用晚餐的时间的1小时内向患者施用。在一优选实施例中，第一单位剂量在患者食用早餐之后的1小时内向患者施用，且第二单位剂量在患者食用晚餐之后的1小时内向患者施用。

式I化合物或其药学上可接受的盐理想地以片剂的形式施用。理想地患者就水将片剂全部吞服。

用于医药用途的组合物

本发明还提供了用于医学(例如如本文所描述的多发性硬化症的治疗或预防)中的本文所描述的组合物。举例而言，本发明的一个方面提供了一种日剂量介于约25mg至约150mg范围内的用于治疗或预防多发性硬化症的经口施用的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I表示为：

利用的组合物可根据治疗方法的上文所描述的特征来表征。优选地，用于制备所述药剂的式I化合物的量为25、45或75mg。

组合物在制备药物中的用途

本发明还提供了用于制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物的本文所描述的组合物。举例而言，本发明的一个方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物含有介于约25mg至约150mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于经口施用，且式I表示为：

所述用途可根据治疗方法的上文所描述的特征来表征。优选地，用于制备所述药物的式I化合物的量为25、45或75mg。

IV.医药试剂盒

本发明的另一方面提供了含有本文所描述的治疗剂和/或药物组合物的医药试剂盒，以及利用试剂盒以治疗本文所描述的病症的说明书。在某些实施方式中，所述医药试剂盒包含(i)如本文所描述的每天一次剂量的介于约50mg至约100mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐及(ii)治疗或预防多发性硬化症的说明书。在某些其他实施方式中，医药试剂盒包含(i)如本文所描述的含有介于约25mg至约50mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量及(ii)通过每天两次向有需要的患者经口施用单位剂量的埃布替尼来治疗或预防多发性硬化症的说明书。在另外其他实施方式中，医药试剂盒包含(i)如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐及(ii)通过以介于约25mg至约150mg范围内的日剂量向有需要的患者经口施用埃布替尼或其药学上可接受的盐来治疗或预防多发性硬化症的方法的说明书。

医药试剂盒可进一步根据与本文治疗性应用结合的本文所描述的一个或多个特征来表征。

V.药物组合物

本文所描述的治疗剂可配制为包含治疗剂及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的化合物理想地经配制用于经口施用。作为活性成分的化合物可根据常规药物混配技术与药物载体组合成紧密混杂物。载体可根据口服制剂的所需特性而采取多种形式。在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常用的医药介质，例如水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。就口服液体制剂而言，可采用任何常用的医药介质，例如悬浮液、酏剂及溶液；或载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。就口服固体制剂而言，组合物可采取诸如例如粉剂、硬及软胶囊以及片剂的形式，其中固体口服制剂相比于液体制剂为优选的。

因为片剂及胶囊易于施用，所以片剂及胶囊代表最有利的口服单位剂型，在此情况下利用固体药物载体。若需要，则片剂可通过标准水性或非水性技术来涂布。此类治疗上适用的组合物中的活性化合物的量使得将获得有效剂量。在某些实施方式中，片剂为用于口服使用的薄膜包衣的片剂。

片剂、丸剂、胶囊等也可含有诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；诸如磷酸二钙的赋形剂；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸的崩解剂；诸如硬脂酸镁的润滑剂；以及诸如蔗糖、乳糖或糖精的甜味剂。

当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料的外，其可含有液体载体，例如脂肪油。

各种其他材料可以包衣形式存在或可存在以改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可涂布有虫胶、糖或二者。除活性成分的外，糖浆剂或酏剂可含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料及调味剂(例如樱桃香料或橙味香料)。

以上描述描述了本发明的多个方面及实施方式，其包括治疗方法、药物组合物及医药试剂盒。本专利申请特别涵盖方面及实施方式的所有组合及排列。

实施例

现已大体描述了本发明，本发明将参考以下实例而更容易理解，所述实例仅出于说明本发明的某些方面及实施方式的目的，且无意于限制本发明。

实例1-埃布替尼的安全性/耐受性、药代动力学(PK)及对QT间期的影响的I期双盲安慰剂对照研究

此研究经设计以检查与安慰剂相比，在健康受试者中以单次或多次递增口服剂量施用的埃布替尼的安全性及耐受性、药代动力学(PK)以及药效学(PD)。以安慰剂对照双盲方式施用的一系列剂量用于对埃布替尼进行早期QTc暴露评估。

在I期临床研究中，健康人类受试者分两部分施用埃布替尼。部分1：将六个连续剂量组(25、50、100、200、350及500mg的埃布替尼)中的48名参与者随机分为单次剂量的埃布替尼或安慰剂。部分2：将三个递增剂量组(25、75、200mg/天的埃布替尼)中的36名受试者随机分为每天一次埃布替尼或安慰剂，持续14天。

试验设计

在健康志愿者中进行随机、双盲、安慰剂对照试验。所述研究根据优良临床试验规范要求国际协调会议(the International Conference on Harmonization requirementsfor Good Clinical Practice)的原则、赫尔辛基宣言(the Declaration of Helsinki)进行，且由MidLands Independent Review Board Overland Park,KS 66212,USA审查及批准。自所有参与者获得书面知情同意书。主要终点为埃布替尼的安全性及耐受性。

所述研究由两个独立部分构成：部分1检查埃布替尼的单次递增剂量(SAD)；且部分2检查埃布替尼的多次递增剂量(MAD)，如图1中所示。

部分1涉及作为口服溶液(2.5mg/mL)施用的埃布替尼SAD组(25、50、100、200、350及500mg)。在各剂量组中，利用连续随机化编码，将八名受试者随机分为接受单次施用埃布替尼或安慰剂(6:2)。所有SAD组采用哨兵给药策略(sentinel dosing strategy)，其中前两名受试者在第1天开始用埃布替尼或安慰剂(1:1)给药，若认为安全性令人满意，则其余受试者(5:1)在24小时之后给药。受试者保持驻留在试验场所，直至在第8天出院，且在第11与13天之间返回进行追踪随访。部分2历时14天检查每天施用一次的埃布替尼MAD组(25、75、200mg)。在各剂量组中，12名受试者随机分为接受埃布替尼或安慰剂(9:3)。受试者保持驻留在试验场所，直至在第18天出院，且在第28±2天返回进行单次追踪随访。

剂量递增准则

在完成研究的两个部分中的各剂量组之后，安全监测委员会(SMC)基于所有安全性数据及其他可用数据(包括PK及PD数据)决定依方法定义的剂量递增至下一个水平是否适合于部分1中的最大500mg，或适合于部分2中来自部分1的最高安全及耐受剂量或最高剂量。若每组中有两名或更多名受试者经历与埃布替尼相关的遵循计划书DLE，即判定为不耐受剂量，则将终止剂量递增。DLE定义如下：淋巴细胞数降低至<500/mm³或增加至>20,000/mm³；需要抗生素和/或抗霉菌剂治疗的严重感染；丙氨酸转胺酶或天冬氨酸转胺酶>正常值上限的3倍；视为与具有通过选入预防性疫苗临床试验中的健康成人及青年志愿者的毒性分级量表(the Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and AdolescentVolunteers Enrolled in Preventative Vaccine Clinical Trials)规定的3/4级毒性的埃布替尼或安慰剂相关的不良事件。当然，其他安全性数据(例如血液学参数)也考虑用于剂量递增决策。

是否启动研究的部分2以及MAD起始剂量的决策由SMC基于来自部分1的安全性数据的审查确定，其中PK及PD数据也用于影响决策。剂量限制准则及终止/停止规则为根据研究的部分1。若每组的三名或更多名受试者经历与埃布替尼相关的DLE，且最大日剂量不超过部分1中所给出的最高剂量，则不递增多次剂量。最终，选择25、75及200mg的剂量水平。

受试者

研究参与者为年龄为18-55岁的健康男性及女性受试者，其身体质量指数在19.0与30.0kg/m²之间，已稳定不吸烟至少6个月，已无显著临床异常且一般健康良好。

安全性及耐受性

在SAD及MAD组二者中，安全性评定包括用于QT评定、临床实验室评定(血液学、生物化学、凝血及尿分析)及体液性免疫反应IgG亚类的评定的身体检查、生命体征、12导联ECG、24小时ECG遥测及霍尔特(Holter)监测。自知情同意的时间直至研究完成为止，记录TEAE及SAE。评定已接受至少一次剂量的埃布替尼或安慰剂的所有受试者的安全性及耐受性，其中AE通过治疗组、埃布替尼剂量水平及系统器官分类优选术语(MedDRA版本17.0)概述。严重性的评定考虑选入预防性疫苗临床试验中的健康成人及青年志愿者的毒性分级量表。利用描述性统计概述数据。

PK评定及终点

PK分析在所有接受至少一次剂量的埃布替尼且具有可通过非房室方法利用

版本6.3(Certara LP,Princeton,New Jersey,US)评估的至少一个主要PK参数的受试者中进行。系列血液样本在部分1期间的给药前的第1天及给药后的第0.25、0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、16、24(第2天)、36(第2天)及48h(第3天)获得，且用于制备埃布替尼PK分析的血浆样本。在部分2中在第1及14天中采取类似取样时间表，且在第5、8、11天以及在第17及18天再另外取得谷样本。

昆泰生物分析及ADME实验室(Quintiles Bioanalytical and ADME Laboratory)(Ithaca,NY,USA)利用经证实的生物分析液体层析检测以及串联质谱检测(UPLC-MS/MS)对PK样本进行分析以确定埃布替尼浓度；测定的LLOQ为0.1ng/mL。以描述方式概述血浆埃布替尼浓度及PK参数。为了测试剂量比例，PK参数以图形方式分析为AUC/剂量及C_max/剂量，且经由功率模型(PK参数＝α*剂量^β)方法以对数变换PK参数作为因变量及对数变换剂量作为自变量分析。在部分2期间，利用对数变换PK参数的变异数线性混合效应分析针对各剂量水平评估埃布替尼的累积及PK参数的时间依赖性，所述对数变换PK参数对天具有固定重复效应且对受试者具有随机效应。

ECG评定

在研究的部分1及2中利用数字12导联霍尔特装置(GI M12R,Manlius,NY)在第1天进行24h持续时间的霍尔特ECG记录，且在昆泰中心ECG实验室中分析。在各取样时间点之前的-5至0分钟窗口及之后的5分钟窗口内，利用Antares ECG提取软件(版本2.15.1.0,AMPS-LLC,New York,NY)对各PK时间点(给药前及给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、16、24h)一式三份地提取十秒12导联ECG。由霍尔特助理/专家利用Anatares质量控制审查界面来检查提取的ECG快照的质量。来自一式三份ECG的平均QT及RR值用于计算各时间点的QTcF。

浓度-QTcF分析

ECG数据的统计分析的主要终点为在单次剂量之后的时间匹配的平均ΔQTcF与埃布替尼血浆浓度之间的关系，且调整安慰剂对ΔQTcF的影响(即，ΔΔQTcF)。

利用SAS软件(版本9.3；SAS-Institute,Cary NC,USA)进行线性建模方法以探究在埃布替尼血浆浓度与ΔQTcF之间的关系。数据集由来自研究的部分1及2中的所有受试者的第1天ECG及PK数据组成。对于已接受安慰剂的受试者，假设对应PK时间点的埃布替尼浓度数据等于0。在埃布替尼的血浆浓度与ΔQTcF之间的滞后通过图形方法以肉眼评定，且基于在T_max处的ΔΔQTcF与在对应于最大平均ΔΔQTcF的时间点处的ΔΔQTcF之间的差值以统计方式测试。经由目视检查所有时间点的ΔQTcF相较于埃布替尼浓度的散点图及ΔQTcF模型中的浓度的二次项的系数(b₂)的显著性测试(ΔQTcF＝截距+b₁*浓度+b₂*浓度²)来评定非线性。

针对各剂量组的几何平均C_max来计算模型导出的预测平均ΔΔQTcF。利用自助抽样法(1,000次再取样)来确定估计值的双侧90％CI。对QTcF进行实际值及相对于基线的变化的时间点分析。通过各剂量组的时间点概述平均ΔΔQTcF以及相关联的90％CI。

结果

受试者配置

总共将48名受试者(46名男性及两名女性)随机分为部分1：各埃布替尼剂量(25、50、100、200、350及500mg的埃布替尼)分配六名受试者，且安慰剂分配12名受试者。所有48名随机受试者经治疗且完成试验。将三十六名受试者随机分为部分2：各每天一次埃布替尼剂量组(25、75及200mg单次剂量的埃布替尼)分配九名受试者，且安慰剂分配九名受试者。所有36名随机受试者根据方法治疗。然而，两名受试者自部分2提前终止。服用安慰剂的一名受试者在第14天给药后撤回同意且服用埃布替尼(75mg)的一名受试者在第13天由于给药后无顺应性而退出。人口统计数据概述于表1中。

表1.基线人口统计

BMI，身体质量指数；SD，标准偏差。

安全性及耐受性评定

所有随机受试者包括于安全性分析中。在表2及表3中分别展示单次及多次给药之后的治疗引发不良事件(TEAE)的分析。不存在与治疗相关的死亡或严重不良事件(SAE)。在研究施用之后的7天，埃布替尼350mg单次递增剂量组中的受试者经历因汽车事故所致的多重外伤的单次SAE，但所述SAE与研究药物不相关。

表2.部分1(单次递增剂量研究)中的治疗引发不良事件

表3.部分2(多次递增剂量研究)中的治疗引发不良事件

ECG，心电图；TEAE，治疗引发不良事件

总体而言，在部分1中的单次给药之后，在埃布替尼治疗及安慰剂治疗的受试者中，TEAE的性质及发生率类似。总共接受埃布替尼的九名(25.0％)受试者产生15次TEAE及服用安慰剂的四名(33.3％)受试者产生六次TEAE。服用埃布替尼的受试者中的最常见TEAE为头痛(两名[5.6％]受试者中的三个事件)及心电图(ECG)衬垫位置处的接触性皮炎(两名[5.6％]受试者中的两个事件)。服用安慰剂的一名受试者(8.3％)中也出现头痛。除200mg治疗组中在第11天经历4级脂肪酶增加以及3级淀粉酶增加的剂量限制TEAE的一名受试者外，所有TEAE为轻度(1级)。然而，不存在伴随的临床体征及症状，腹部的超声研究显示胰脏无异常，且值在第12天快速返回至基线。

在部分2中，服用埃布替尼的13名(48.1％)受试者中出现23次TEAE，其中服用安慰剂的两名(22.2％)受试者中报道两次TEAE。埃布替尼的最频繁报道的TEAE包括头痛(三名[11.1％]受试者中的三个事件相较于安慰剂的一个事件[11.1％])及因ECG衬垫、疲劳及上呼吸道感染所致的皮肤刺激(两名[7.4％]受试者中的各两个事件)。五名(18.5％)埃布替尼治疗的受试者中出现七次肠胃TEAE。肠胃或其他TEAE未观察到与剂量的关系。报道的所有TEAE为轻度且未报道剂量限制不良事件。

在研究的任一部分中，不存在致使停止的TEAE，且无生命体征、ECG、实验室值或免疫球蛋白G(IgG)亚类的临床显著倾向。总体而言，埃布替尼似乎为安全及具有良好耐受性的，且在单次或多次递增剂量施用之后不能确定不耐受的剂量，从而支持埃布替尼在即将到来的试验中的进一步临床研究。

PK评定

在部分1的单次给药之后，埃布替尼在所有剂量组(25-500mg)中快速吸收，其中位T_max(达至最大观察浓度[C_max]的时间)为0.5至1.0h，如表4中所示。在达至C_max之后，埃布替尼的血浆浓度在8h内以单指数方式快速且与剂量无关地下降至小于C_max的1％，如图2A中所示。在两个较高单次剂量(350及500mg)下，在一些(n＝3)受试者的给药之后长达48h仍可测量高于定量下限(LLOQ)的埃布替尼浓度，从而显示在消除埃布替尼中的额外末期。

出于此原因，具有较低埃布替尼剂量(25-200mg)与两个较高剂量相比的估计的表观几何均值终末半衰期(t_1/2)较小(分别为1.8-2.6与6.6-6.8h)。由于在350mg及500mg时的终末t1/2较长，在末期期间的几何均值表观分布体积(V_z/F)分别为1,796及1,485L。然而，t_1/2的增加并未反映在平均滞留时间(MRT)的变化中，如表4中所示，且所有浓度-时间曲线在前8h内以相同速率下降，其中对于所有剂量而言相关t_1/2为约2h且相关Vz/F为约650L。表观清除率(CL/F)较高(2,553-3,995mL/min)且独立于剂量。

在部分2中，第1天与第14天之间的浓度-时间曲线类似，指示多次给药无蓄积，如图2B中所示。这通过浓度曲线下面积(AUC)(R_{acc(AUC0-24h)}1.03-1.09)及C_max(R_acc(Cmax)0.81-1.00)的蓄积比率证实，且与多次给药之后观察到的短t_1/2(1.6-3.6h)一致。一般而言，多次剂量研究的第1天及第14天时确定的PK参数与部分1中的单次给药之后获得的那些参数一致，如表4中所示。

t_1/2随剂量的明显增加与MRT不一致，且认为临床上不相关。如图3B中所示，在多次给药25-200mg之后，显示来自时间0至24h(AUC_0-24h)的AUC及C_max的剂量比例，且所述剂量比例由功率模型证实。此外，基于浓度-时间曲线的比较，未指出埃布替尼PK的时间依赖性。通过第14天的AUC_0-24h至第1天时自时间0趋近无穷大的AUC(AUC_0-∞)证实此情况，其中在所有比较中90％置信区间(CI)包括100％。

表4.埃布替尼的几何均值(CV％GM)PK参数

几何平均(CV％GM)值四舍五入至3个有效数位。

*中位数及范围；四舍五入至1个有效数位。

+几何平均值及95％置信区间。

AUC_0-∞，自时间零趋近无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积；AUC_0-24h，自零时至24h的血浆浓度-时间曲线下的面积；CL/f，表观清除率；C_max，观察的最大血浆浓度；CV％GM，几何变化系数；MRT，平均滞留时间；R_acc(AUC0-24)，AUC的累积比率；R_acc(Cmax)，C_max的累积比率；T_max，达至最大血浆浓度的时间；T_1/2，表观终末半衰期；V_Z/f，在末期期间的表观分布体积。

ECG评定

ECG评定是基于83名受试者的数据集，所述受试者包括遗失基线数据的两个受试者(来自84个随机受试者中的一个的ECG数据不可评估，这是由于所有导联中存在平坦的T波，且此受试者自分析排除)。

浓度-QT分析

滞后效应的目视检查指示埃布替尼浓度及在由弗里德里克(Fridericia's)公式校正的QT间期中相对于基线的平均变化(ΔQTcF)的随时间明显地不同的曲线，其中平均ΔQTcF的峰值比平均埃布替尼浓度的峰值出现得更迟。然而，基于安慰剂调整的ΔQTcF(ΔΔQTcF)的统计测试指示埃布替尼的血浆浓度与ΔQTcF之间无滞后迹象。在ΔQTcF相较于埃布替尼血浆浓度数据的目视检查时或利用ΔQTcF模型中的浓度的二次项的显著性测试未观察到非线性。在不存在滞后及非线性的情况下，基于先前公开(参见例如，Garnett C.E.等人在J.Clin.Pharmacol.48,13-18(2008)中；Zhang J.等人在Therap.Innovation.Reg.Sci.49,392-397(2015)中；及Westerberg G.等人在Br.J.Clin.Pharmacol.79,477-491(2014)中)，基于ΔQTcF的线性混合效应模型进行年复发率分析的进一步建模，所述模型包括浓度、治疗及时间作为固定效应，以及受试者特异性斜率及截距作为随机效应。

安慰剂调整的ΔQTcF与浓度之间的关系的斜率为负，且非常接近于零(-0.00027ms/ng/mL；P＝0.86)，如图4中所示。对于25mg组(86.5ng/mL)在几何平均C_max下的预测总体平均ΔΔQTcF为-0.78ms，其中90％双侧自助抽样法CI的上限为2.71ms，如表5中所示。对于500mg剂量组，在几何平均C_max(1,512ng/mL)下的预测总体平均ΔΔQTcF为-1.16ms，其中90％CI的上限为3.26ms，其远低于10ms监管关注阈值(ICH-E14指南)。

表5.平均ΔΔQTcF及相关双侧90％置信区间的预测值

基于拟合至数据的线性混合模型，在与不同埃布替尼剂量组的观察几何平均C_max对应的血浆埃布替尼浓度值下，报道总体平均ΔΔQTcF及相关双侧90％自助抽样法CI的预测值。

*预测总体平均ΔΔQTcF自初始数据集获得而非从自助抽样法数据获得。

CI，置信区间；C_max，观察的最大血浆浓度；ΔΔQTcF，在由弗里德里克方法针对心跳速率校正的QT间期中相对于基线的安慰剂调整的变化。

时间点分析

时间点分析显示，在25、50、75、200、350及500mg剂量组中的所有时间点处，各埃布替尼剂量组的最大平均ΔΔQTcF范围介于-0.93ms至3.79ms。然而，在100mg剂量组(n＝6)中，平均ΔΔQTcF在给药后6h时间点处为7.1ms(90％CI：3.8；10.4ms)，在给药后8h时间点处为5.6ms(90％CI：-0.2；11.4ms)且在给药后12h时间点处为7.2ms(90％CI：2.6；11.7ms)。

分类离群值分析

ECG参数的分类分析显示给药后的HR、PR及QRS值相对于基线无临床显著变化。

在任何时间点处，任何剂量组中的绝对QTcF值未超过450ms。不存在在QTcF中相对于基线的变化超过60ms的ECG。在81名受试者中的2名(2.5％)(二者皆在200mg剂量组中)中观察到在QTcF中在30ms与60ms之间相对于基线的变化，但两名受试者的绝对QTcF值≤450ms。具有离群值的ECG的数目极少且在临床上不显著。

在两名埃布替尼治疗的受试者中报道治疗引发的T波形态异常，一名在50mg剂量组中且一名在100mg剂量组中。在先前及随后时间点处采集的ECG中，两名患者中皆未观察到这些异常。

结果分析

该I期研究研究了埃布替尼的安全性/耐受性及PK，且显示至多500mg的埃布替尼的单次剂量及至多200mg的埃布替尼的多次剂量在14天中为安全的且具有良好耐受性。埃布替尼的PK曲线显示在每日一次施用时在多次给药之后剂量成比例且与时间无关而无累积的暴露。在埃布替尼浓度与QTcF之间未检测到临床相关的暴露效应关系；至多500mg的峰值浓度为至多1,512ng/mL的单次埃布替尼剂量并未延长QTcF。

TEAE在25％的受试者中在单次给药之后及在48.1％的受试者中在多次给药之后出现。在单次给药之后最常见的TEAE为头痛及接触性皮炎，且在多次给药之后最常见的TEAE为头痛、皮肤刺激(在ECG贴纸的位置处)、疲劳及上呼吸道感染；大部分事件为轻度严重性。在较高埃布替尼剂量的情况下，不良事件的频率或类型未明显增加。在部分1期间，在200mg治疗组中的一名受试者经历4级脂肪酶增加以及3级淀粉酶增加的剂量限制事件(DLE)。虽然认为两个事件皆与治疗相关，但所述事件似乎为独立的实验室变化，所述变化快速解决，无伴随的临床体征及症状或超声检查的胰脏异常的迹象。此外，考虑到埃布替尼的观察到的PK，在第8天出现第一异常值与单次剂量自身之间的间隔令人对任何因果关系产生怀疑。不存在其他临床相关ECG变化或相关心脏或心脏血管不良事件。

埃布替尼在人体中的PK曲线显示峰值浓度在约0.5h内达到的快速吸收、中等至高的血浆清除率、中等V_z/f及短t_1/2。PK在稳定状态下在25-500mg单次剂量范围及25-200mg每天一次多剂量范围内与剂量成比例，其中在每天重复给药14天之后未观察到蓄积以及时间依赖性。

未发现埃布替尼浓度与QTcF之间的显著暴露-效应关系的证据。在评估的剂量范围内，除100mg剂量组的外，在所有时间点处，平均ΔΔQTcF<5ms且90％双侧CI的上限远低于ICH-E14指南中规定的10ms监管关注阈值。在此组中，在三个时间点处，平均ΔΔQTcF的范围介于5.6至7.2ms且CI的上限的范围介于10.4ms至11.7ms。考虑到在高剂量组中观察到的结果，这些发现可能为偶然事件。实际上，结果与在其他BTK抑制剂的情况下观察到的结果一致。在随机双盲安慰剂及阳性对照的彻底QT研究期间，依鲁替尼(ibrutinib)及阿卡拉布鲁替尼(acalabrutinib)皆未与治疗或超治疗剂量下临床相关的QTc间期的延长相关(参见例如，口服使用的

(依鲁替尼)胶囊，Highlights of prescribinginformation.Pharmacyclics LLC，2018年2月；口服使用的

(阿卡拉布鲁替尼)胶囊，Highlights of prescribing information.AstraZeneca，2017年11月；及DeJong J.等人，在Cancer.Chemother.Pharmacol.80,1227-1237(2017)中)。

利用在早期临床研究中收集的数据进行的浓度与QT/QTc之间的关系的评估为用以进行彻底QT研究的经证实且经FDA认可的替代策略，且已广泛用于在药物开发期间可靠地排除相关QTc效应，从而支持在某些状况下放弃彻底QT研究的监管要求。虽然浓度-QT分析受各剂量组中的受试者数目少的限制，但来自部分1及2的数据的合并及在剂量组中获得的大范围血浆浓度增加结果的可靠性。24小时内ECG的高分辨率监测允许以稳定的心跳速率提取ECG快照且一式三份地记录ECG，且其中心分析进一步减少任何潜在的测量误差，从而有助于最小化受试者内的变化性且最终提供更稳固的统计分析。

BTK在FcR及BCR信号转导二者中的中心作用使得BTK抑制成为治疗自身抗体介导疾病的有前景的方法。本文报道的健康受试者中的发现指示埃布替尼为有前景的新BTK抑制剂。埃布替尼在以单次(25-500mg)或多次(25-200mg)递增剂量施用时具有良好耐受性。在单次及多次给药之后，PK与剂量成比例，其中在14天的每天一次重复施用之后未关注到时间依赖性或蓄积。QTc数据的浓度-反应模型显示无由高达500mg的单次剂量的埃布替尼导致的QTcF的延长。

实例2：使用埃布替尼治疗人类患者的复发性多发性硬化症的II期随机双盲安慰剂对照研究

此研究经设计以在II期临床研究中检查埃布替尼在患有复发性多发性硬化症(RMS)的人类患者中的效应。该研究在患有RMS的受试者中进行随机双盲安慰剂对照研究，其中平行开放标签活性对照组(Tecfidera)涉及5个治疗组，所述治疗组利用3个剂量的埃布替尼、安慰剂及活性对照(Tecfidera)。评定研究者及中央MRI读取者不知晓治疗组的分配。

试验设计

研究由4个主要周期组成：(i)4周的筛选周期，(ii)用3个剂量组的埃布替尼、活性对照(Tecfidera)或安慰剂进行24周的活性治疗，(iii)用埃布替尼或活性对照(Tecfidera)进行24周的活性治疗的24周延长期，其中服用安慰剂的受试者切换至埃布替尼，以及(iv)视情况选用的OLE周期。在48周的主要研究结束时，受试者在4个治疗组的1个(埃布替尼每天25mg、75mg每天一次或75mg每天两次或Tecfidera)中。研究方案规定：(i)选择进入OLE的所有受试者将切换至用75mg每天一次的剂量的埃布替尼的活性治疗或在决定时切换至最终的第III期剂量，(ii)自Tecfidera转换的受试者将在OLE周期中开始埃布替尼治疗之前完成至少4周的清除周期，(iii)在治疗完成或提前终止之后，受试者将在4周之后返回进行安全性评估，以及(iv)安慰剂受试者在第24周之后将切换至每天一次剂量的25mg埃布替尼。研究设计示于图5中。在第48周自参考组(富马酸二甲酯)切换至埃布替尼的患者将进行4-8周清除。

假设每年12％下降速率，大约50名受试者选入各治疗组中以获得每组44名可评估受试者(总计＝约250)，且编辑适当的安全性数据库。约200名受试者选入OLE中。

患者选择准则

仅符合所有纳入准则且不符合排除准则的受试者作为受试者选入试验中。在进行并非受试者的常规医疗护理的部分的任何试验评定之前，研究者确保受试者或受试者的法律代表已提供书面知情同意书。

在第一筛选周期内不符合纳入/排除准则且视为筛选失败的受试者在由医疗监测器批准之后可进行一次再筛选。第二筛选周期为新的28天筛选周期，且受试者将接收新的识别号码。所有其他测试需要在再筛选时重新进行。

纳入准则

1.根据针对MS的经修订McDonald准则及Lublin与Reingold，经诊断患有复发性多发性硬化症的受试者(可包括患有继发性PMS[SPMS]的受试者，在其符合其他准则的情况下，具有迭加复发)。

2.18至65岁的男性或女性。

3.在筛选之前的2年内的具有以下情况中任一者的一或多个经记录复发：

a)在随机分组之前的最后一年内发生的一次复发

或b)在随机分组之前的6个月内至少1个Gd+T1病变的存在将使患者符合条件。

4.在基线时的扩展失能状态量表得分为0至6。

5.具有生育潜力的女性必须在随机分组之前的4周、在整个试验中及在最后一次剂量的IMP之后的90天利用补充屏障方法以及高效避孕方法(根据ICH指南M3[R2])。就此试验的目的而言：

·除非女性已停经，否则将女性视为有生育潜力。停经后(年龄相关的闭经≥连续12个月及增加的促卵泡激素[FSH]>40mIU/mL)或已进行子宫切除术或两侧卵巢切除术的女性免于怀孕测试。若有必要确认停经后的状态，则在筛选时抽取FSH。

·高效避孕包括：

·与抑制排卵相关联的经组合(含有雌激素及孕激素)激素避孕；口服、阴道内或经皮

·与抑制排卵相关联的仅孕激素的激素避孕；口服、可注射或可植入

·子宫内装置(IUD)

·子宫内荷尔蒙释放系统(IUS)

·两侧输卵管堵塞

·切除输精管的伴侣

·禁欲

·补充屏障方法包括：

·含或不含杀精子剂的男性或女性避孕套

·具有杀精子剂的帽、隔膜或海绵

·男性同意在最后一次IMP施用之后至少90天中利用且使其女性伴侣利用补充屏障方法以及如上文所定义的高效避孕方法。

·具有生育潜力的女性在筛选访视时血清验孕测试呈阴性，且在给药之前的第1天在随机分组时尿液验孕测试呈阴性。

6.签名且写有日期的知情同意书(受试者能够理解知情同意书)指示受试者在选入之前已经知悉试验的所有相关方面，且将遵守方法的要求。

排除准则

1.若继发性无复发证据，则进行性MS为原发性或继发性。

2.EDSS为2或更小的受试者的疾病持续时间>15年(受试者在不存在书面医疗记录的情况下报道为合格)。

3.在随机分组之前的48周内未利用使用利妥昔单抗(rituximab)、奥克珠单抗(ocrelizumab)、米托蒽醌(mitoxantrone)或淋巴细胞耗尽疗法(例如阿仑单抗(alemtuzumab)、抗CD4、克拉屈滨(cladribine)、环磷酰胺、全身照射、骨髓移植)治疗。

4.在随机分组之前的24周内利用淋巴细胞迁移阻断剂(例如，那他珠单抗、芬戈莫德)。

5.在随机分组之前的4周内利用静脉内(IV)免疫球蛋白(Ig)、血浆清除术及免疫抑制治疗。

6.在随机分组之前的4周内用B-干扰素或醋酸格拉替雷治疗。

7.在随机分组之前的4周内的全身糖皮质激素。

8.在随机分组之前的12周内用特立氟胺(teriflunomide)治疗。

9.在随机分组之前的12周内用达利珠单抗(daclizumab)治疗。

10.在随机分组之前的6个月内暴露于Tecfidera。

11.任何过敏、禁忌症或不能耐受Tecfidera。

12.用达方吡啶(dalfampridine)(氨吡啶(fampridine)、Ampyra)治疗，除非在随机分组之前≥30天中服用稳定剂量。

13.不能遵守MRI扫描，其包括MRI的禁忌症，例如对钆显影剂的已知过敏、幽闭恐惧症、起搏器的存在、人工耳蜗、铁磁性装置或夹子、颅内血管夹、胰岛素泵、神经刺激剂。

14.除继发性的控制良好的糖尿病或甲状腺失调症外的除MS外的免疫失调症或需要口服、IV、肌内或关节内皮质类固醇疗法的任何其他病况。

15.在筛选之前的1个月内用活性或减毒活病毒疫苗接种疫苗。

16.严重药物过敏或全身性过敏反应的病史或对IMP或其任何赋形剂过敏。

17.活动性临床显著的病毒、细菌或真菌感染，或需要在筛选的4周内住院或用非经肠抗感染剂治疗或在筛选之前或期间的2周内完成口服抗感染剂的任何严重感染发作，或复发性感染的病史(即，在12个月滚转周期中的3次或更多相同类型的感染)。研究者认为充分控制的阴道念珠菌病、甲癣及生殖器或口腔单纯疱疹病毒将不排除在外。

18.在筛选时人类免疫缺乏病毒(HIV)、C型肝炎(HCV)抗体和/或聚合酶链反应、B型肝炎表面抗原(HBsAg)(+)和/或B型肝炎核心总数和/或IgM抗体(+)的病史或阳性测试。HIV的测试将仅在按照当地法规要求的地方进行。

19.受试者：

·具有活动性肺结核(TB)的病史或当前诊断或

·当前正进行潜伏TB感染(LTBI)的治疗或

·具有如通过在用纯化蛋白衍生物进行的硬结≥5mm的阳性TB皮肤测试的筛选访视的3个月内的记录结果确定的未经治疗的LTBI或

·在筛选时

测试呈阳性。

经记录完成适当LTBI治疗的受试者未经排除，且不需要进行测试。

20.不确定的QuantiFERON-TB测试可重复一次，且若重新测试结果为阳性或不确定，则视为阳性。

21.排除与活动性TB有当前家庭接触的受试者。

22.任何时间的脾切除术或在筛选之前的2个月内的任何大手术的病史。

23.在筛选之前的6个月内的心肌梗塞或脑血管事件的病史，或当前活动性心绞痛、有症状的心脏衰竭、不可控的癫痫、未经治疗的高血压、GI出血或在研究者看来的任何其他显著的活动性医学病况。

24.在筛选之前的6个月内试图自杀的病史或哥伦比亚自杀强度等级量表(C-SSRS)第4或5项的阳性反应。

25.在筛选之前的最后6个月内严重抑郁症发作(临床稳定的轻微抑郁并不排除在外)。

26.用于心脏保护及经Tecfidera诱导的冲洗治疗的抗凝、鱼油补充剂或抗血小板疗法(每天阿司匹林(aspirin)除外)。

27.除了适当治疗的皮肤的基底细胞或鳞状细胞癌(在生存期中不超过3个病变需要治疗)或子宫颈中的原位癌/宫颈上皮内赘瘤的外的癌症病史，除非认为已治愈≥5年。

28.母乳哺育/哺乳期妇女或孕妇。

29.在筛选之前，在研究性药物的1个月或5个半衰期(无论哪个为最长)内参与任何研究性药物试验。

30.当前正接受(或在接受第一剂量的研究性药品(IMP)之前不能停止利用)已知为细胞色素P450 3A(CYP3A)的强力抑制剂(必须在至少1周之前停止)、CYP3A的强力诱导剂(必须在至少3周之前停止)或主要由CYP3A代谢的具有较窄治疗指数的药物(必须在至少1天之前停止)的药物或草本补充剂的受试者。

31.酒精或物质滥用的病史或当前酒精或物质滥用

·过度饮酒定义为在过去一年中的酒精和/或物质滥用或依赖(如由theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第5版所定义)或如由研究者所确定的酒精或物质滥用的病史。

32.心电图(ECG)上的临床显著异常或活动性感染过程或在筛选第一次给药的4周内拍摄的胸部X光片(CXR)时根据研究者观点的任何其他临床显著异常。若CXR在过去3个月内已经拍摄，且结果为可用且正常的，则不需要进行CXR。

33.利用在肾病方程中饮食的4个变量调节的估计肾小球滤过率(eGFR)<45mL/min/1.73m²或将妨碍钆的施用的任何肾脏病况(例如，急性肾功能衰竭)。

34.丙氨酸转胺酶(ALT)、天冬氨酸转胺酶(AST)、淀粉酶或脂肪酶>实验室参考范围的正常值上限(ULN)的2倍，总胆红素>1.5倍ULN，任何其他临床显著实验室异常。

35.在筛选时，B细胞(CD19)数<正常下限的50％。

36.显著细胞减少症，其包括嗜中性白血球数<1,500/mm³，血小板数<75,000/mm³，绝对淋巴细胞数<800/mm³，或白血球数<3500/mm³。

对于在48周的主要研究期间接受Tecfidera之后参与OLE周期的受试者，绝对淋巴细胞数<800/mm³视为排除准则。

药物物质、剂量及施用

化学名称1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-丙烯酮的药物物质埃布替尼为白色至黄色粉末。埃布替尼作为准备经口施用的含有与赋形剂配制的25mg药物物质的白色片剂施用。安慰剂作为准备经口施用的白色片剂施用，其在颜色及大小二者上与活性组匹配。

活性对照组接受Tecfidera。在最初7天中，每天两次经口给与120mg Tecfidera。在此之后，且在治疗期间中，每天两次经口给与240mg Tecfidera。对于欧盟(EU)中的场所，Tecfidera由试验委托者集中采购及提供。对于美国中的场所，根据当地法规，Tecfidera在各试验场所处在当地采购。将根据当地标签及适用法规施用Tecfidera。

方法规定受试者接受每天一次25mg、每天一次75mg或每天两次75mg的作为片剂施用的埃布替尼或安慰剂168天。为了维持对安慰剂及埃布替尼的盲化，受试者以类似于每天两次75mg埃布替尼给药时程(亦即每天两次3个片剂)的时程自行施用研究药物。在24周治疗周期结束时，安慰剂组将切换至剂量为每天一次25mg的埃布替尼；然而，维持灵活性以允许基于来自初步分析的数据来调整此剂量。

方法规定选择参与OLE周期的受试者接受每天一次75mg的开放标签埃布替尼或在决定时接受最终的III期剂量。不参与OLE周期的受试者将不再接受埃布替尼或Tecfidera。

方法规定受试者每天在设定时间(每隔12小时±2小时)自行施用IMP。受试者将在膳食或点心之前超过1小时及在膳食或点心之后超过2小时服用其日剂量。在任何时候都允许使用透明液体。在试验访视日，在预定的试验访视程序(治疗后PK/PD取样除外)完成之后的试验访视期间将施用IMP。

方法规定若错过剂量，则受试者可在预定时间之后至多6小时服用错过的剂量。若自错过剂量已过去超过6小时，则受试者将跳过所述周期的剂量，记下错过的剂量，且在规律预定时间服用下一剂量。

方法规定当计划进行PK访视时，受试者将避免服用其计划的早晨剂量且在访视时收到指令时服用其IMP剂量。要求受试者在受试者日记中记录给药的日期及时间以及给药附近的食物摄取。在接受Tecfidera时产生GI或冲洗干扰的受试者以研究者的判断可通过在1个月内每天两次服用120mg来减少其研究治疗剂量。在减少剂量1个月之后，受试者恢复240mg每天两次给药。若受试者仍不能耐受研究治疗，则受试者将永久地停止研究治疗。

分配治疗组

合格受试者在第1天给药之前经由中央随机分组过程利用IWRS以1:1:1:1:1随机分组为用安慰剂、低剂量埃布替尼(每天一次25mg)、中剂量埃布替尼(每天一次75mg)、高剂量埃布替尼(每天两次75mg)或Tecfidera(以240mg的最终剂量每天施用两次)治疗。分层按地区发生(美国或西欧、东欧及具有BTKO能力、东欧及无BTKO能力以及RoW)。在前7天中，Tecfidera以每天两次120mg经口施用。在此之后及在治疗期间，Tecfidera以每天两次240mg经口施用。选择进入OLE周期的所有受试者将每天一次接受75mg的开放标签埃布替尼或最终的III期剂量。

功效评定

进行功效评定。在治疗期间，即第1天至第48周(或OLE周期的第96周)，所有评定将在施用研究药物之前完成。

大脑磁共振成像扫描

方法规定MRI扫描将在筛选时进行，自第12至24周的4周间期进行，且在第48周时治疗访视结束时进行(包括针对选择进入OLE周期的接受Tecfidera的受试者)。针对在OLE周期中的受试者，还在第1天(在48周亲本研究期间接受Tecfidera且在第48周时治疗访视结束时进行MRI的受试者除外)、第48周及在第96周时治疗访视的OLE末期时进行MRI。若受试者在他或她最近MRI之后超过4周停止研究，则方法规定可在4周的安全性随访访视时获得MRI。筛选MRI扫描将在随机分组及给药之前采集以允许中央MRI读取者读取读数(约7天)。

钆用于增强T1加权病变且使报道的清晰度及准确度优化。由于钆经肾排泄，所以患有急性肾功能衰竭(eGFR<45mL/min/1.73m²)的受试者将自试验排除。

方法规定在施用单次剂量钆之前及之后，根据标准化成像方法进行大脑MRI扫描。影像通过NeuroRx Research提供的独立盲化集中MRI读取服务来评定及报道。评定在缺乏临床信息的情况下进行。其他细节(包括所需的扫描及最佳MRI工作流)在由NeuroRxResearch提供至各试验场所的独立Imaging Manual中提供。为安全起见，所有MRI影像在当地由放射学家进行审查及报道。当地报道将仅含有非MS病理且将提供至治疗研究者。

方法规定，在可能的情况下，应在预定MRI扫描之前的3周的周期内避免利用高剂量皮质类固醇。在接受用于MS复发的皮质类固醇的受试者中，在最后一个皮质类固醇剂量与预定的MRI扫描之间存在3周间隔。

另外，若延迟预定的MRI扫描或指示非预定的MRI扫描，则注意避免受试者在4周的周期内暴露于钆超过一次，即方法规定可能有必要在下一次预定的访视时取消MRI扫描(所有其他评定应在访视时正常完成)。若下一次预定的访视为治疗访视的结束(第48周)，则自对钆之前述暴露已过去的4周的周期尽快进行第48周MRI扫描。

扩展失能状态量表

方法规定将由评定神经学家进行标准神经检查且将利用EDSS来评定受试者的失能程度。EDSS为范围介于0(正常神经检查)至10(由于MS的死亡)以半点递增的序数临床等级量表，且应由已接受关于其利用的训练的神经学家亲自执行。在对以下八个功能系统(控制身体功能的中枢神经系统的区域)进行神经测试及检查之后计算EDSS得分：

·锥体(行走能力)

·小脑(协调)

·脑干(语言及吞咽)

·感官(触摸及疼痛)

·肠及膀胱功能

·视力

·精神

·其他(包括由于MS的任何其他神经发现)。

采取步骤以消除试验中EDSS的执行及评定中的评分者间及评分者内差异。方法规定，EDSS将由评定神经学家执行，所述评定神经学家在试验开始之前已进行试验特异性的EDSS训练且在整个试验过程中由同一受试者评定指定受试者。EDSS评定将在一天中近似相同的时间进行，且神经检查将遵循标准化方法。

复发评定

受试者在第4周访视开始时评定MS复发。还在神经恶化及复发评定的任何非预定的访视时评定复发。针对OLE周期中的受试者，在所有访视时评定MS复发。合格复发定义为归因于MS的新的恶化或复发神经症状，所述症状持续至少24小时而无发热或感染，或对于处方药物的不良反应，之前为至少30天的神经状态的稳定或改善。复发必须已伴随新的临床体征(即神经检查的变化或EDSS得分的增加)。

方法规定可能复发的所有病例将由研究者客观地确认，无论所述病例是否在预定或非预定的访视期间识别。将进行确认复发所需要的任何评定，且复发的细节将记录在eCRF的相关章节内。方法定义的复发的准则要清楚且要有各潜在复发如何符合或不符合准则的数据。除非在治疗期间有复发记录的受试者符合自试验疗法退出或自试验退出的任何准则，包括需要用不准许的药物治疗，否则所述参与者不需要停止治疗。

不合格复发为如由研究者定义的不符合合格复发定义的任何其他复发。

安全性评定

经由对以下的记录、报告及分析来评定IMP的安全性概况：基线医学病况；AE；包括生命体征、ECG及实验室测试(包括Ig及亚类浓度及B、NK及T细胞数)的身体检查结果。自给出知情同意书的时间及在整个试验中，进行各受试者经历的任何表观毒性的全面评定。研究者将报告无论由研究者观察到或由受试者报告的任何AE。

不良事件

不良事件定义

不良事件：AE为施用医药产品的受试者或临床研究受试者中的任何不良医疗事件，不论与此治疗的因果关系。AE可因此为任何不利且非预期的体征(包括异常实验室发现)、症状或疾病，其与药品的利用在时间上相关，而不论是否视为与药品相关。

对于手术或诊断程序，导致此类程序的病况/疾病视为AE而非程序自身。

研究者需要对各AE的严重性或毒性进行分级。研究者参考the National CancerInstitute-Common Terminology Criteria for AEs(NCI-CTCAE)，版本4.03(公布日期：2010年6月14日)，其为程序手册中提供的可用于AE报道的描述性术语。

一般分级(严重性/强度；下文称作严重性)量表在上述参考文件的开始处提供，且还提供具体的事件等级。仅当指导文件未对特定AE的严重性具体分级时，随后研究者才将遵循他或她的最佳医学判断利用1级至5级的一般NCI-CTCAE定义。5个一般等级为：

·1级或轻度

·2级或中度

·3级或重度

·4级或危及生命

·5级或死亡。

根据试验委托者惯例，具有严重性为4级或5级的任何临床AE将报道为SAE。然而，仅当病况符合下文描述的严重准则的1时，4级的实验室异常(诸如贫血或嗜中性白细胞减少症)才视为严重的。

方法规定若发生死亡，则死亡的主要原因或导致死亡的事件将记录且报道为SAE。“致命”记录为此具体事件的结果，而死亡不记录为单独事件。仅当不能报道死亡原因(例如，猝死、不可解释的死亡)时，随后死亡本身才可报道为SAE。

研究者将利用以下定义系统地评定AE与IMP的因果关系。评定AE与IMP的因果关系的决定性因子包括但可不限于AE与IMP之间的时间关系、IMP的已知副作用、病史、伴随药物、潜在疾病的病程、试验程序。

不相关：与IMP不合理地相关。AE不可在医学上(药理学上/临床上)归因于根据此临床试验方法中的研究的IMP。合理的替代解释必须可供使用。

相关：与IMP合理地相关。AE可在医学上(药理学上/临床上)归因于根据此临床试验方法中的研究的IMP。

异常实验室发现及其他异常研究性发现：

方法规定除非异常实验室发现及其他异常研究性发现(例如，在ECG迹在线)与临床体征及症状相关，否则所述发现不应报道为AE，导致治疗停止或由研究者认为以其他方式在医学上至关重要。若实验室异常满足此等准则，则所识别的医学病况(例如，贫血、增加的ALT)将报道为AE而非异常值自身。

严重不良事件：SAE为在任何剂量下产生以下结果的任何不良医疗事件：

·导致死亡。

·危及生命(注意：术语“危及生命”是指受试者在事件发生时处于死亡的风险下的事件，而非在事件更严重时假设可能已经导致死亡的事件)。

·除由于方法定义的复发而住院的情况外，需要住院治疗或延长现有住院。

·导致持续性或显著失能或无能力。

·先天性异常或先天缺陷。

·以其他方式视为医学上至关重要的。(注意：当基于适当的医学判断，可将可能不导致死亡、危及生命或需要住院的重要医学事件视为SAE，所述事件可危及受试者或可能需要医学或手术干预以防止以上列出的结果中的一者。此类事件的实例包括需要在急诊室中或在家中进行强化治疗的过敏性支气管痉挛、不导致住院治疗的恶血质或抽搐或药物依赖性或药物滥用的发展。)

出于报道的目的，任何疑似经由IMP传播的传染剂亦视为SAE。

不符合SAE的定义的事件

施用或简化试验治疗或试验程序(例如，住院过夜以便于静脉内疗法)的选择性住院不视为SAE。然而，除由于MS的复发的计划外的住院外，导致计划外的住院或选择性住院的计划外的延长(例如，任何施用治疗的非所要影响)的所有事件将记录且报道为SAE。

将不视为AE/SAE的事件

在初始试验访视时存在的在试验期间的严重性或频率未恶化的医学病况经定义为基线医学病况，且将不视为AE。

除非认为与IMP因果地相关，否则潜在疾病的恶化通常将不经视为AE或SAE，而为功效终点。然而，若与并发症或最初由于复发或疾病进展的住院的延长相关的显著不良病征及症状出现，则随后此等具体并发症或住院延长事件将记录为AE。

记录及评定不良事件的方法

方法规定在各试验访视时，询问受试者关于他或她的病况的变化。在报道周期期间，受试者的病况的任何不利变化将记录为AE，无论由受试者报道或由研究者观察到。

关于在报道周期(定义见下文)期间所经历的所有AE的完整、准确及一致的数据将在持续的基础上报道于eCRF的适当章节中。所有SAE将额外记录且利用适当的报道表报道。

方法规定重要的是各AE报道包括事件的描述、其持续时间(开始及解决日期及时间，其中相对于经记录治疗施用时间来评定AE开始的时间是重要的)、其严重性、其与试验治疗的因果关系、任何其他潜在因果因子、指定的任何治疗或采取的其他动作(包括剂量调节或IMP的停止)及其结果。另外，将识别严重病例且记录适当的严重性准则。

不良事件报道周期的定义

方法规定当受试者最初包括于试验中时(首次签署知情同意书的日期/首次签署第一份知情同意书的日期)，安全性监控的AE报道周期开始且持续直至4周的安全性随访/试验访视的结束为止。经评定为与IMP相关的任何SAE，无关于自上次施用IMP过去的时间，将在其发生时报道。

报道严重不良事件的程序

方法规定在在报道周期期间发生任何新的SAE的情况下，研究者必须立即(在意识到事件之后最多24小时内)利用SAE报道表通知试验委托者或其指定人员，所述报道表必须由研究者遵循具体的完成说明书来完成。

对于SAE报道的名称、地址、电话及传真号码，其根据不良事件安全报道表中的信息来处理。在特殊的情况下，方法规定可利用电话来报道SAE(或随访信息)；在这些情况下，必须完成eCRF。

准许平行提供来自eCRF的相关页面(例如病史、并用药物)。若可供使用，则可由研究者提供额外的文件(例如实验室结果、医院报道、剖检报道)。在所有情况下，SAE报道表上提供的信息将与关于eCRF中记录的事件的数据一致。

研究者需要在与与上文针对初始报道指出的时间线相同的时间线内，对随访信息的任何请求(例如额外信息、结果、最终评估、其他记录(若需要))或对试验委托者/指定人员对AE的任何问题作出响应。此为确保由试验委托者或指定人员对事件的迅速评定及(如适用)允许试验委托者符合与加速安全性报道义务相关的严格监管时间线所必需的。

将经由负责的医疗监测器做出随访请求，但在特殊的情况下，准许全球药物安全部门直接联系研究者以获得其他信息或以论述事件。

终点

主要终点

主要终点为第12、16、20及24周时钆增强T1病变的总数。主要分析为基于此终点在剂量-反应的支持性测试的情况下对各埃布替尼剂量组相较于安慰剂的比较。

次要终点

评估埃布替尼与安慰剂相比的功效及安全性的关键次要终点为：

·基于方法定义的合格复发在第24周时的年复发率(ARR)

·在第24周时的合格的无复发状态

·在第24周时的EDSS中相对于基线的变化

·如通过AE的性质、严重性及发生率评定的安全性；生命体征；ECG；Ig含量的绝对浓度及相对于基线的变化；B细胞的绝对数目及相对于基线的变化；及临床实验室安全性参数(安慰剂治疗组的持续时间受限于24周)。

额外的次要终点

为评估埃布替尼与安慰剂相比的功效，评估以下各者：

·在第12、16、20及24周时的新Gd+T1病变的总数

·在第12、16、20及24周时的Gd+T1病变的平均每次扫描数目

·在第12、16、20及24周时的新的或增大的T2病变的总数

·在第24周时的Gd+T1病变的体积中相对于基线的变化

·在第24周时T2病变的体积中相对于基线的变化。

为评估埃布替尼剂量组内的功效，评估以下各者：

·在第48周时的Gd+T1病变的数目

·在第48周时的新Gd+T1病变的数目

·基于方法定义的合格复发在第48周时的年复发率

·在第48周时的合格的无复发状态

·在第48周时EDSS中相对于基线的变化

·在第48周时的新的或增大的T2病变的数目

·在第48周时的Gd+T1病变的体积中相对于基线的变化

·在第48周时的T2病变的体积中相对于基线的变化。

为评估Tecfidera的功效及安全性，评估以下各者：

·在第12、16、20及24周时的钆增强T1病变的总数

·基于方法定义的合格复发在第24周时的年复发率

·在第24周时的合格的无复发状态

·在第24周时的EDSS中相对于基线的变化

·如通过AE的性质、严重性及发生率评定的安全性；生命体征；ECG；Ig含量的绝对浓度及相对于基线的变化；B细胞的绝对数目及相对于基线的变化；及临床实验室安全性参数

·在第12、16、20及24周时的新Gd+T1病变的总数

·在第12、16、20及24周时的Gd+T1病变的平均每次扫描数目

·在第12、16、20及24周时的新的或增大的T2病变的总数

·在第24周时的Gd+T1病变的体积中相对于基线的变化

·在第24周时的T2病变的体积中相对于基线的变化

·在第48周时的Gd+T1病变的数目

·在第48周时的新Gd+T1病变的数目

·基于方法定义的合格复发截至第48周时的年复发率

·在第48周时的合格的无复发状态

·在第48周时EDSS中相对于基线的变化

·在第48周时的新的或增大的T2病变的数目

·在第48周时的Gd+T1病变的体积中相对于基线的变化

·在第48周时的T2病变的体积中相对于基线的变化。

探索性终点

探索性终点为：

·末梢血液中的B细胞及B细胞亚群、T细胞及T细胞亚群以及NK细胞的绝对数目及相对于基线的变化

·用埃布替尼或安慰剂治疗的受试者的基因表现分析

·血浆中的可溶因子的绝对值及相对于基线的变化(若测量)

·埃布替尼的药代动力学/药力学建模及模拟

·所有受试者中的如用SF-36v2(身体健康总评[PCS]/精神健康总评[MCS]及子域)测量的HRQoL随时间(曲线下区域)的变化

·所有受试者中的如用SF-36v2(PCS/MCS及子域)测量的HRQoL自基线至第24周及自基线至第48周的变化

·来自接受埃布替尼或安慰剂的同意受试者的药物代谢酶、药物转运体基因型及与安全性和/或功效相关的其他变异体(若测量)。

主要终点的分析

方法规定对在第12、16、20及24周时的Gd+T1病变的总数的主要分析将为于负二项式(NB)模型将各埃布替尼剂量组与安慰剂进行比较的病变率比率以及基相关的95％CI及p值的估计，其中偏移是基于扫描数目的对数，其中埃布替尼剂量或安慰剂组作为因子且共变量的调整基于随机分层及基线MRI活动性。准许考虑其他共变量。方法规定若模型未能收敛，则主要分析将为经由霍奇斯-莱曼(Hodges-Lehman)估计基于分层的威尔科克森秩和测试(Wilcoxon rank-sum test)将各埃布替尼剂量组与安慰剂进行比较的Gd+T1病变数的分布的位置的偏移以及相关95％CI及p值的估计。针对各治疗组提供在第12、16、20及24周时的Gd+T1病变的总数的描述性统计。

方法规定主要终点的主要分析将基于mITT分析集，其中支持性分析基于ITT及PP分析集。若主要分析由负二项式模型构成，则报道针对各埃布替尼剂量组测试虚无假设H₀:RR＝1.0的计算的p值，其中RR表示将指定埃布替尼剂量组与安慰剂进行比较的病变率比率。若由于模型不收敛，主要分析必须为非参数的，则随后报道针对各埃布替尼治疗组经由分层的威尔科克森秩和测试来测试虚无假设H₀:P(X<Y)+0.5×P(X＝Y)＝0.5的计算的p值，其中X表示针对指定埃布替尼治疗组中的受试者评估的主要终点，且Y表示针对安慰剂组中的受试者评估的主要终点。通过利用霍赫贝格(Hochberg)程序针对低、中及高剂量组测试3个埃布替尼假设而将FWER(即主要分析的整体I型错误率)控制在0.05水平处。作为支持性分析，进行经排序埃布替尼剂量(低、中、高)与主要功效终点之间的单调剂量-反应关系的测试。

未对主要终点进行Tecfidera组与任何其他治疗组之间的正式比较。

次要终点的分析

次要终点的分析是基于mITT分析集。针对埃布替尼剂量组、安慰剂组(受限于24周终点)及Tecfidera组提供MRI及临床次要终点的描述性统计。对于48周终点，针对安慰剂/埃布替尼组提供描述性统计。将各治疗组的ARR描述性统计计算为合格复发的总数除以观察受试者年数的数目。

在IAP中提供测试关键次要功效终点的多重比较程序。出于探测性目的，分析其他次要功效终点。未对次要功效终点进行Tecfidera组与任何其他治疗组之间的正式比较。

次要功效终点：基线至24周

在第24周时利用ARR的埃布替尼治疗组与安慰剂组的比较是基于自合格复发数的NB模型估计的病变率比率，其中偏移等于研究的年数的对数，以埃布替尼剂量组或安慰剂组作为因子且基于随机分层及基线前复发活动性调整共变量。在第24周时利用合格的无复发的比例的埃布替尼治疗组与安慰剂组的比较是基于自对数模型评估的受试者在第24周时为合格的无复发的机率的机率比，其中在第24周之前停止研究而不具有合格复发的受试者在第24周时视为不合格的无复发，以埃布替尼剂量组或安慰剂组作为因子且基于随机分层调整共变量。

在第24周时利用EDSS中相对于基线的变化的埃布替尼治疗组与安慰剂组的比较是基于分层的威尔科克森秩和测试，其中层由基线EDSS及随机分层及基线前复发活动性定义。在第24周时的Gd+T1病变的体积中相对于基线的变化及在第24周时的T2病变的体积中相对于基线的变化的分析是基于适当转换变量的协方差分析(ANCOVA)模型的，以埃布替尼剂量组或安慰剂组作为因子，随机分层作为因子且基线MRI活动性作为共变量。在第12、16、20及24周时利用新Gd+T1病变的总数或新的或增大的T2病变的总数的埃布替尼治疗组与安慰剂的比较是基于NB模型，类似于用于主要分析的模型。对于各治疗组在第12、16、20及24周时的Gd+T1病变的平均每次扫描数目的估计是基于NB模型。在各次要终点的分析中，在模型中准许包括其他共变量。

进行已排序的埃布替尼剂量(低、中、高)与各关键次要功效终点之间的单调剂量-反应关系的测试，作为支持性分析。

次要功效终点：基线至48周

针对埃布替尼剂量组、安慰剂组/埃布替尼组及Tecfidera组，提供MRI及临床终点、基线至第48周的描述性统计。

已通过治疗组(安慰剂、3个埃布替尼剂量组及Tecfidera)及在治疗周期内的时间点概述Gd+T1病变的数目、新Gd+T1病变的数目、新的及增大的T2病变的数目、Gd+T1病变体积的观察值及相对于基线值的变化、及T2病变体积的观察值及相对于基线值的变化。

通过治疗组概述自基线至第24周、自第24周至第48周及自基线至第48周的年复发率。通过治疗组概述在第24周及在第48周时的合格无复发状态。通过治疗组及在治疗周期内的时间点概述EDSS的观察值及相对于基线值的变化。

统计分析

利用威尔科克森秩和测试，以5％的双侧显著性程度估计每组44名可评估患者的样本大小，以提供侦测指定埃布替尼组与安慰剂之间的Gd+T1病变的总数降低90％(经由第12、16、20及24周时的MRI评定)的85％检定力，其是假设各组中的总病变数为负二项式(NB)分布。依据MS的最近第2阶段研究的结果，推断四次扫描的平均病变数(安慰剂组为5.5)及NB形状参数。假设一年的退出率为12％，则每组的目标参加数为50名患者。

基于改良的意向治疗(mITT)分析集来分析主要及次要功效终点，所述分析集由具有至少一个可用基线及一个基线后MRI评定值的所有随机患者组成。基于如根据第12-24周内的病变数的NB模型(扫描的偏移对数数目)或在前24周期间的合格的复发数(研究年数的偏移对数)估计的Gd+T1病变率比率(主要终点)或合格复发率比率(关键次要终点)，将各埃布替尼剂量组与安慰剂进行比较。对于各终点，针对基线疾病活动性所调整的病变率比率(RR；虚无假设RR＝1.0)与相关的95％CI及p值一起报道。类似地分析T2病变终点。评定线性及单调趋势的埃布替尼治疗剂量与主要及关键次要终点之间的剂量-反应关系。在第24周时的T2病变的体积的立方根的CFB分析是基于重复测量的混合效应模型，具有治疗、访视周及逐周治疗的相互作用的固定效应、受试者的随机效应及病变体积的基线立方根的调整。类似地分析第24周时的SF-36得分中的CFB。描述性统计用于进一步描述研究结果。

结果

患者

将总共267名患者随机分至治疗组且261名包括于mITT总体中(由于缺乏基线后MRI评定，6名患者自分析排除)。总体而言，243名(91％)患者完成24周的治疗。如表6中所展示，整个组中的基线特征为平衡的，所有患者为白人(100％)，大部分为女性(69％)且患有RMS(87％)且平均(标准偏差[SD])年龄为42(±10.7)岁。自MS发病的中位时间在整个治疗中为8.5年。

表6.基线人口统计数据及疾病特征。

BID，每天两次；EDSS，扩展失能状态量表；Gd+，钆阳性；

MS，多发性硬化症；QD，每天一次；RRMS，复发缓解型多发性硬化症；

SD，标准偏差；SPMS，继发性进行性多发性硬化症。

*>96％为非美籍西班牙人或拉丁美洲人；>98％的患者来自东欧(<2％来自西欧)。

在Gd+T1病变数的负二项式模型中用作共变量。

功效结果

用埃布替尼75mg QD(0.42±1.17；p＝0.01)及75mg BID(0.35±0.96；p＝0.05)而不用埃布替尼25mg QD(1.31±3.13；p＝0.22)相较于安慰剂(1.02±1.44；针对基线病变活动性调整的病变率比率的p值)，每次扫描(第12-24周)的平均(SD)Gd+T1病变数显著减少，如表7中所展示。观察到显著剂量反应(p<0.01)。用富马酸二甲酯的平均(±SD)总Gd+T1病变数(第12-24周)为5.78(±29.17)。图6中展示截至访视(基线至第24周)时的Gd+T1病变的平均数目。表7A中呈现在第24周时收集的关于新的或增大的T2病变的总数的数据。

表7.在第24周时的MRI(Gd+T1病变)、临床结果(ARR)及HRQOL结果。

ARR，年复发率；BID，每天两次；CFB，相对于基线的变化；CI，置信区间；Gd+，钆阳性；IQR，四分位数范围；MMRM，重复测量的混合效应模型；MRI，磁共振成像；MS，多发性硬化症；PCS，身体健康总评；NB，负二项式；QD，每天一次。

表7A.在第24周时的新的或增大的T2病变的总数。

在埃布替尼75mg QD(0.13[0.03-0.38]；p＝0.149)及埃布替尼75mg BID(0.08[95％CI 0.01-0.30]；p＝0.099)相较于安慰剂(0.33[0.14-0.64])的情况下，发现朝向ARR(未调整的[95％置信区间(CI)])减少的趋势；以及剂量反应(p＝0.027；NB模型)的迹象。经调整的合格复发率示于表7中。富马酸二甲酯的未经调整ARR[95％CI]为0.20[0.07,0.47]。

在第24周时，称为无复发的患者的比例：在埃布替尼25mg QD的情况下为76％，在75mg QD的情况下为88％，在75mg BID的情况下为87％，在安慰剂的情况下为79％且在富马酸二甲酯的情况下为89％；在第24周时，无复发患者的机率比率[95％CI]相较于安慰剂：在埃布替尼25mg QD的情况下为0.76[0.29-2.00](p＝0.577)，在埃布替尼75mg QD的情况下为2.43[0.80-7.38](p＝0.118)且在埃布替尼75mg BID的情况下为1.83[0.63-5.31](p＝0.269)。

在第24周时的T2病变的体积在埃布替尼75mg QD及BID(中位数CFB，分别为-0.01cc[四分位数范围(IQR)：-0.09,0.06]，p＝0.009，及-0.02cc[-0.12,0.13]，p＝0.009)以及富马酸二甲酯(-0.02cc[-0.08,0.18])的情况下减小而在安慰剂及埃布替尼25mg的情况下增加，如表7中所示。相较于安慰剂(1.58±1.88)，平均(±SD)T2病变率(第12-24周)在埃布替尼75mg BID(0.73±1.57；p＝0.025)的情况下显著减少，但在75mg QD或25mg QD的情况下不减少。

HRQoL

在第24周时，所有治疗组中的SF-36PCS得分相较于基线(中位数变化)增加，反映改善的趋势。在埃布替尼75mg QD(1.5±7.09)及富马酸二甲酯(1.6±5.17)的情况下，SF-36PCS得分中的平均CFB(±SD)最大，但在埃布替尼与安慰剂之间未观察到标称显著差异，如表7中所展示。

安全性结果

表8至10中呈现24周治疗中的安全性发现。治疗引发AE(TEAE)与严重TEAE的比率在埃布替尼25mg QD、75mg QD及安慰剂的情况下相当(分别为46％及4％、44％及2％以及42％及2％)，但在埃布替尼75mg BID的情况下更高(57％及7％；由肝脏转氨酶及脂肪酶中的无症状增加驱动)。在富马酸二甲酯的情况下TEAE及严重TEAE比率分别为57％及4％。如表8中所示，用埃布替尼治疗的受试者中最常见的TEAE(优选术语)为鼻咽炎、丙氨酸转氨酶的增加及脂肪酶的增加。在埃布替尼75mg BID组中相较于安慰剂(14.8％相较于11.1％)中3级TEAE更频繁，而在埃布替尼25mg及75mg QD的情况下不太频繁。大部分为无症状的可逆转氨酶升高，其中无海氏定律(Hy's law)病例。在埃布替尼75mg BID(5.6％)相较于其他埃布替尼及安慰剂组(各1.9％)的情况下更常见的为3级丙氨酸转胺酶(ALT)升高。不存在4或5级的TEAE。如表8中所示，与在安慰剂(20.4％及18.5％)的情况下相比，在埃布替尼75mgQD(7.5％及9.6％)及75mg BID(14.8％及7.4％)的情况下，感染及传染以及神经系统病症以更低频率出现；最常见的感染包括鼻咽炎及泌尿道感染。

总体而言，很少受试者停止治疗；在安慰剂(7.4％[n＝4])及埃布替尼75mg BID(13.0％[n＝7])的情况下由于AE的停止比率最高。如表8中所示，TEAE相关的治疗停止的最常见原因为在安慰剂的情况下的ALT及淀粉酶升高及在所有三个埃布替尼组中的ALT及天冬氨酸转氨酶(AST)升高。不存在死亡或额外出现的安全信号。

表8.在24周时的安全性结果。

SOC，系统器官类别；TEAE，治疗引发不良事件。

*无4级TEAE、良性肿瘤、恶性肿瘤或死亡的病例。

表9.在24周时的额外安全性结果。

表10.在第24周时的淋巴细胞减少症(实验室评估)。

结果分析

在24周治疗之后，在第12、16、20及24周测量的Gd+T1病变的总数，与安慰剂比较，在埃布替尼75mg QD及75mg BID的情况下显著减少。在两种剂量下，相较于安慰剂，在24周内还观察到减少ARR的趋势，且针对两个终点展示标称显著的埃布替尼剂量-反应。与安慰剂及低剂量埃布替尼组相比，埃布替尼75mg BID与TEAE(包括3级)及严重TEAE的总体发生率更高相关，但总体耐受良好。在24周内观察到所有埃布替尼组及富马酸二甲酯组的SF-36PCS得分相对于基线的改善，但在埃布替尼与安慰剂之间的比较不标称显著。

在MS治疗中，B及T细胞为公认的靶标，且鉴于异常B及T细胞功能及相互作用在包括MS的自身免疫病理中的关键作用，BTK抑制在这些病况中为有前景的治疗方案。临床前研究已展示埃布替尼在活体外及离体抑制B细胞自初始B细胞活化及成熟成抗原活化的B细胞，且具有在B及T细胞介导的EAE小鼠模型中减少CNS发炎及脱髓鞘且改善疾病严重程度(基于临床得分)的潜能(Torke2018；Boschert 2017)。另外，展示埃布替尼在各种人类细胞检定中强力抑制BCR及FcR介导的信号传导，且防止活体内B细胞活化，在RA及SLE模型中具有稳固的活动性(Haselmayer 2018)。临床前EAE模型已展示涉及抗原呈现细胞(APC)调节的未活化B细胞的耗尽可转化成与调节性T细胞的频率降低及骨髓CD11b+APC的明显促炎分化相关的恶化(Lehmann-Horn等人，2011)。因此，在不耗尽初始B细胞的情况下防止B细胞活化可为MS治疗特别关注的。重要的是，埃布替尼的作用机制(MoA)不仅针对B细胞且由此针对B-T细胞相互作用(后天免疫系统)，但也已通过抑制M1巨噬细胞的活化、分化及极化且通过促进活体外M2巨噬细胞表现型来证实对先天免疫系统的影响(Alankus 2018)。巨噬细胞为发炎、脱髓鞘MS病变中最丰富的细胞类型且M1巨噬细胞为发炎的关键介体，而M2巨噬细胞具有抗炎特性(Vogel等人，2013；Mikita等人，2011)。该II期研究的发现指示影响后天性以及先天免疫系统的埃布替尼的MoA可转化成患有具有迭加复发的RMS或SPMS的患者中的功效。

该II期研究内埃布替尼的安全性概况与其他B细胞靶向剂及免疫调节剂的第II期研究内所观察的安全性概况总体相当(Kappos等人，2008；Cohen等人，2016；Olsson等人，2014；Sorensen等人，2014；Selmaj等人，2013；Kappos等人，2011；Coles等人，2008；Comi等人，2008；Hauser等人，2008；O'Connor等人，2006)，其中一些为复发性MS的经批准通过的治疗(Guarnera、Bramanti及Mazzon，2017；O'Connor等人，2016；Bomprezzi，2015)。在埃布替尼的情况下感染率低于那些在安慰剂的情况下的感染率以及相当的MS II期研究中在B细胞耗尽试剂的情况下观察到的感染率(Sorensen等人，2014；Kappos等人，2011；Hauser等人，2008)。

在不存在海氏定律或肝功能衰竭病例的情况下，研究中利用的最高(75mg BID)剂量的埃布替尼导致3级ALT升高的频率增加。虽然未与埃布替尼或安慰剂进行统计比较，但开放标签富马酸二甲酯治疗组包括为高效口服化合物参考组且结果将对未来MS试验的设计提供有价值的见解。

此研究存在一些限制。例如，此研究除患有RRMS的患者的外，还包括患有具有复发的SPMS的患者，其影响尚不可知。总体而言，与MS中的其他2期试验相比试验人群更老、疾病持续时间更长且复发更少(Kappos，2011)，这可使得低估对疾病活动性的放射及临床测量的治疗效果。此外，各治疗组内的患者数目较少且有两名患者经视为T1 Gd+离群值，尽管应用稳固的统计方法，但其可对分析具有实质影响：用富马酸二甲酯治疗的一名患者在4次扫描中总共具有230个Gd+T1病变，且用埃布替尼25mg QD治疗的第二名患者在4次扫描中具有76个Gd+T1病变(所有其他患者在4次扫描中总共具有≤29个Gd+T1病变)。研究的额外限制为其以MRI作为结果测量。这些限制可在事后分析及未来更大研究中进一步评估。

总而言之，已证实相较于安慰剂，经评定的埃布替尼剂量中的两种显著减少Gd+T1病变，且使用埃布替尼的治疗总体耐受良好。三种埃布替尼剂量中无一者与血液异常(如淋巴细胞减少症)相关。

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实例3：通过针对向患有多发性硬化症的人类患者经口施用埃布替尼的计算机模拟确定的药代动力学参数

进行计算机模拟以确定人类患者中的经口施用的埃布替尼的药代动力学参数。根据埃布替尼的每天一次经口施用(QD)方法及埃布替尼的每天两次经口施用(BID)方法来评估埃布替尼的给药量范围。计算机模拟包括对在禁食条件下及在进食条件下施用的埃布替尼的分析。模拟每个给药方案的一千名患者的药代动力学参数。所分析的药代动力学参数包括在稳态下24小内的Cmax、AUC及Cave。在稳态下24小时内的埃布替尼AUC及年复发率(ARR)相关的暴露反应模型用于模拟在替代的埃布替尼给药方案下的ARR。模拟的ARR分布(以图形方式显示为平滑密度)对应于100个平均值(即，100个临床试验)，各平均值对应于650名患者。模拟假设对所有患者进行一年的随访。结果提供于下文。

此实例的模拟是基于临床试验的结果以研究埃布替尼的片剂制剂与粉末装胶囊相比的相对生物利用度，其包括健康志愿者中的食物影响评估。在图7的图表中针对呈以下形式施用埃布替尼提供所确定的埃布替尼平均血浆浓度(ng/mL)：(i)在禁食条件下向人类患者施用粉末装胶囊，(ii)在禁食条件下向人类患者施用片剂，及(iii)在进食条件下向人类患者施用片剂。下表11提供针对呈以下形式经口施用埃布替尼所确定的AUC及Cmax结果：(i)在禁食条件下向人类患者施用粉末装胶囊，(ii)在禁食条件下向人类患者施用片剂，及(iii)在进食条件下向人类患者施用片剂。

表11.药代动力学参数

CV％＝变化系数；Geo＝几何；PiC＝粉末装胶囊，PK＝药代动力学；Rsq＝决定系数(R-平方)

a：对于少数受试者/治疗，利用λ_z、ie、t_1/2、CL_/f、V_z/f及AUC_0-∞导出的PK参数，由于Rsq<0.800或λ_z间期<两个半衰期而称为无效，且因此自描述及推导排除。

b：PiC/禁食：在禁食条件下以PiC制剂形式施用的75mg(3×25mg)埃布替尼的单次经口施用。片剂/禁食：在禁食条件下以片剂制剂形式施用的75mg(3×25mg)埃布替尼的单次经口施用。片剂/进食：在进食条件下以片剂制剂形式施用的75mg(3×25mg)埃布替尼的单次经口施用。

下表12及13提供在表中规定的条件下向人类患者经口施用埃布替尼所计算的AUC、Cmax及Cave结果。

表12.稳定状态下的药代动力学概况概述

表13.在稳态下的药代动力学概况概述

图8中以图形方式显示自模拟产生的年复发率(ARR)。图8中展示的结果对应于154名患者的总样本大小。

图9-13中以图形方式显示在各种条件下施用的埃布替尼的年复发率的模拟分布结果。特别地，图9提供描绘以(i)在禁食状态下75mg BID或(ii)在进食状态下45mg BID施用埃布替尼的年复发率的模拟分布的图表。图10提供描绘以(i)在进食状态下10mg BID、(ii)在进食状态下45mg BID或(iii)在进食状态下100mg BID施用埃布替尼的年复发率的模拟分布的图表。图11提供描绘以(i)在进食状态下45mg BID、(ii)在进食状态下20mg QD或(iii)在进食状态下200mg QD施用埃布替尼的年复发率的模拟分布的图表。图12提供描绘以(i)在进食状态下45mg BID、(ii)在禁食状态下15mg BID或(iii)在禁食状态下150mgBID施用埃布替尼的年复发率的模拟分布的图表。图13提供描绘以(i)在进食状态下45mgBID、(ii)在禁食状态下30mg QD或(iii)在禁食状态下300mg QD施用埃布替尼的年复发率的模拟分布的图表。对于图9-13中各自的结果，数据为100个平均值的分布(以图形方式显示为平滑密度)，各平均值对应于650名受试者，其中总体平均值(竖直虚线)对应于100×650名患者且产生结果的模拟假设对所有患者进行一年的随访。

实例4：利用埃布替尼治疗人类患者中的复发性多发性硬化症的III期、随机、平行组、双盲、双模拟、活性对照研究

此研究已经设计以在III期临床研究中检查埃布替尼在患有复发性多发性硬化症(RMS)的人类患者中的影响。研究经配置为患有RMS的受试者中的随机、平行组、双盲、双模拟、活性对照研究以评估与接受干扰素β-1a(在商品名

下出售)的活性对照组相比的埃布替尼。

试验设计

符合所有纳入准则且不符合排除准则的人类受试者将作为合格参与者选入试验中。合格参与者将以1:1随机分成用埃布替尼或干扰素β-1a

治疗，通过地区及基线EDSS分层。对于接受埃布替尼的患者，将与膳食一起每天两次经口施用45mg剂量的埃布替尼。对于接受干扰素β-1a的患者，干扰素β-1a

将以30μg的最高批准剂量一周一次肌内施用。盲化将利用双模拟设计实现。

除非参与者继续进入所计划的任选的开放标签、长期延长期，否则96周治疗周期之前将为4周筛选周期，且在治疗停止后跟随4周安全性随访。在96周主要研究结束时，选择进入所计划的开放标签延长期(OLE)的参与者将经切换成用埃布替尼治疗。对于完成96周治疗的参与者，可根据单独方法(或与方法修正合并)进行长期开放标签延长研究。在第84-96周之间经历初始临床进展的参与者将经分配额外的12周治疗以允许确认失能进展。

可能基于自本研究及其双生研究收集的12周CDP数据进行样本大小重新估计的任选的中期分析，在已观察到50％的所计划的12周CDP事件时触发所述分析。IA将基于收集的数据评估与12周CDP终点相关的条件检定力(CP；在以所观察数据为条件的最终分析时拒绝虚无假设的机率)。IDMC将利用IDMC章程或相关文件中规定的预先规定规则来确定CP是否处于有前景的区域CP_min≤CP<CP_max，且若如此，则确定如何将选入人数增加至多35％的最大值。(此处CP<CP_min表示不利/无效区域，而CP≥CP_max表示有利/功效区域)。

下文更详细地描述患者选择准则以及例示性研究目标、结果测量及评定以及用于评估功效及安全性的程序。

患者选择准则

仅符合所有纳入准则且不符合排除准则的受试者将选入至试验中。

纳入准则

1.在签署知情同意书时约18至55岁

2.根据2017年修订的McDonald准则诊断患有RMS(具有复发的复发缓解型多发性硬化症[RRMS]或继发性进行性多发性硬化症[SPMS])。

3.其中临床活动性定义为：

a.在筛选之前的最后2年内至少2次经记录临床发作，或

b.在筛选之前的一年中一次经记录临床发作，或

c.在筛选之前的一年中一个钆增强病变或2个新的T2病变

4.在基线处具有0至5.5的EDSS得分

a.在筛选时EDSS得分≤2的参与者只在其疾病持续时间(自症状开始的时间)不超过10年时才有资格参与

5.在筛选及基线二者之前神经上稳定≥30天

6.若参与者为女性，则随后：

·未怀孕或母乳哺育，且以下条件中的至少一者适用：

·非WOCBP

或

·若为WOCBP，则针对以下时间周期利用高效避孕方法(即，具有<1％/年的失效率)，所述方法优选具有低用户依赖性：

·若利用激素避孕，则在研究干预的第一剂量之前：

·已完成口服避孕丸剂的至少一个4周周期且已经或已开始她的月经

或

·已利用贮存避孕药或至少28天的长周期口服避孕药，且利用高灵敏检定进行记录的阴性怀孕测试。

·在干预周期期间

·在至少在研究干预的最后一个剂量之后的研究干预周期之后(即，在施用研究干预的最后一个剂量之后)

·对于致畸药物，当与激素避孕药存在药物-药物相互作用的机会使得避孕可能不可靠时，随后必须利用具有每年<1％失效率的替代方法。

·研究者根据研究干预的第一剂量评估避孕方法的效果。

·视当地法规需要，在研究干预的第一剂量之前进行阴性怀孕测试。

7.可提供经签署的知情同意书。

排除准则

1.根据2017年修订的McDonald准则，诊断患有进行性MS的参与者，如下：

a.患有原发性进行性MS的参与者，或

b.患有无复发迹象的继发性进行性MS的参与者。

2.在筛选时EDSS≤2.0的参与者的疾病持续时间>10年。

3.除MS外的免疫失调症或需要口服、IV、肌内或关节内皮质类固醇疗法的任何其他病况，但控制良好的2型糖尿病或控制良好的甲状腺疾病除外。

4.可模拟MS的其他神经病症的病史或当前诊断，包括(但不限于)：视神经脊髓炎、横贯性脊髓炎、同时发病的两侧视神经炎、莱姆病(Lyme disease)、HTLV-1相关的脊髓病、未经治疗的维生素B12缺乏症、神经系统结节病及脑血管病症。

5.进行性多病灶脑白质病(PML)的病史或当前诊断。

6.活动性、临床显著的病毒、细菌或真菌感染，或需要在筛选的4周内住院或用非经肠抗感染剂治疗或在筛选之前或期间的2周内完成口服抗感染剂的任何严重感染发作，或复发性感染的病史(即，在12个月摇摆周期中的3次或更多次相同类型的感染)。研究者认为充分控制的阴道念珠菌病、甲癣及生殖器或口腔单纯疱疹病毒将不排除在外。

7.参与者：

·具有活动性肺结核(TB)的病史或当前诊断，或

·当前正进行潜伏TB感染(LTBI)的治疗，或

·患有如通过在用纯化蛋白衍生物进行的阳性TB皮肤或T.SPOT测试的筛选访视的3个月内的记录结果确定的未经治疗的LTBI，其中硬结≥5mm，或

当前与活动性TB有家庭接触，或

·在筛选时，

测试呈阳性。将不排除且不需要测试经记录完成适当LTBI治疗的参与者。

8.具有研究者认为表示假阳性结果的不确定或阳性

测试结果的无与活动性TB一致的临床特征的受试者将在研究者的要求下用T-SPOT.TB进行评估。在此情形下，若T-SPOT.TB为阴性，则受试者可在由医学监测器批准之后选入。

9.诊断患有血色沉着病、威尔森氏病(Wilson's disease)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症或任何其他慢性肝病(包括吉尔伯特氏病(Gilbert's disease))的受试者将为参与研究的禁忌。

10.利用铁蛋白及运铁蛋白饱和度值符合疑似血色沉着病的实验室准则d受试者将始终排除在外。根据诊断准则的升高的铁蛋白(在男性中>300μg/L铁蛋白及>50％运铁蛋白饱和；在女性中>200μg/L铁蛋白及>40％运铁蛋白饱和)OR运铁蛋白饱和将自研究排除。若铁蛋白在无运铁蛋白饱和的情况下升高，若则随后受试者在水平>500μg/L时将经排除。

11.患有镰状细胞贫血、地中海型贫血和/或需要输血的任何慢性血液失调症的受试者将自研究排除。

12.任何时候的脾切除术或在筛选之前的2个月内的任何大手术的病史。

13.在筛选之前的6个月内的心肌梗塞或脑血管事件的病史，或当前活动性心绞痛、当前充血性心脏衰竭纽约心脏协会(NYHA)III级或IV级的病史、癫痫(不排除远期婴儿发热性癫痫)、未经治疗的高血压、GI出血或在研究者看来的任何其他显著的活动性医学病况。

14.在筛选之前的6个月内试图自杀的病史或哥伦比亚自杀强度等级量表(C-SSRS)第4或5项的阳性反应。

15.在筛选之前的最后6个月内严重抑郁症发作(临床稳定的轻微抑郁并不排除在外)。

16.具有以下例外的癌症病史：

a.非黑素瘤皮肤癌0期(原位)或1期(视为治愈>五年)的病史不排除在外。

b.原位宫颈癌(视为治愈>五年)的病史不排除在外。

17.ECG上的临床显著异常。

18.活动性感染过程或在筛选第一次给药的4周内拍摄的胸部X光片(CXR)时根据研究者观点的任何其他临床显著异常若CXR在过去3个月内已经拍摄，且结果为可用且正常的，则不需要进行CXR。

19.干扰素β-1a

的禁忌或与干扰素β-1a

利用的不兼容性，包括：

a.对天然或重组干扰素-β或对任何赋形剂超敏；

b.由于耐受性不佳或次佳反应而停止干扰素治疗。

20.在随机分组之前的4周内IV或口服糖皮质激素(允许吸入皮质类固醇)。

21.用每月一次IV甲基泼尼松龙治疗。

22.在随机分组之前的4周内用β-干扰素或醋酸格拉替雷治疗

23.倘若在随机分组之前淋巴细胞数>1000细胞/μL，则在4周内用富马酸二甲酯治疗

24.在随机分组之前的12周内或在加速消除程序之后用特立氟胺治疗

25.在随机分组之前的48周内利用淋巴细胞迁移阻断剂(那他珠单抗或芬戈莫德)。

26.在随机分组之前的12周内利用静脉内(IV)Ig或血浆清除术。

27.用利妥昔单抗、奥克珠单抗及任何其他B细胞耗尽疗法、BTK抑制剂(包括埃布替尼)、米托蒽醌或淋巴细胞耗尽疗法(例如阿仑单抗、抗CD4、克拉屈滨、环磷酰胺、全身照射、骨髓移植)治疗。

28.除非在随机分组之前服用稳定剂量≥30天，否则用达方吡啶(胺吡啶、安皮拉)治疗

29.用于心脏保护的抗凝、鱼油补充剂或抗血小板疗法(每天阿司匹林除外)

30.当前接受(或在接受研究干预的第一剂量之前不能停止利用)CYP3A的强力(强至适中)诱导剂(必须在至少3周之前停止)、已知为细胞色素P450 3A(CYP3A)的强力(强至适中)抑制剂的药物或草本补充剂(必须在至少1周之前停止)或主要由CYP3A代谢的具有较窄治疗指数的药物(必须在至少1天之前停止)的参与者

31.在筛选之前，在研究性药物的6个月或5个半衰期(无论哪个最长)内参与任何研究性药物研究。

32.以下中的任一者：

a.在筛选时人类免疫缺乏病毒(HIV)的病史或阳性

b.在筛选时通过聚合酶链反应(PCR)的C型肝炎抗体和/或C型肝炎RNA的病史或阳性

c.在筛选时B型肝炎表面抗原(HBsAg)的阳性

d.对于在筛选时HBsAg的阴性但在筛选时抗B型肝炎表面抗体阳性和/或抗B型肝炎核心抗体阳性的参与者，将通过PCR进行B型肝炎病毒DNA(HBV DNA)的反射测试：

1.排除具有可检测HBV DNA≥20IU/mL的B型肝炎抗体阳性参与者。

2.HBV DNA阴性OR具有可检测HBV DNA<20IU/mL的B型肝炎抗体阳性参与者不自研究排除。然而，此等参与者在访视时将通过PCR测量HBV DNA。

此前已接种B型肝炎的参与者将不进行抗B型肝炎表面抗体的测试，因为由于疫苗接种的保护结果，所述参与者的抗B型肝炎表面抗体将为阳性。

33.通过在肾病方程中饮食的4个变量调节的估计肾小球滤过率(eGFR)<45mL/min/1.73m²或将排除钆的施用的任何肾脏病况(例如，急性肾损伤)。

34.ALT、AST、淀粉酶或脂肪酶>实验室参考范围的正常值上限(ULN)的2倍、总胆红素>1.5倍ULN、任何其他临床显著实验室异常。

35.显著细胞减少症，其包括嗜中性白血球数<1,500/mm³、血小板数<75,000/mm³、绝对淋巴细胞数<1,000/mm³或白血球数<3500/mm³。

36.任何过敏、禁忌症或不能耐受阿温耐克斯(Avonex)或埃布替尼或其任何赋形剂

37.不能遵守MRI扫描，其包括MRI的禁忌症，诸如对钆显影剂的已知过敏或其他禁忌症、幽闭恐惧症、起搏器的存在、人工耳蜗、铁磁性装置或夹子、颅内血管夹、胰岛素泵、神经刺激剂

38.在筛选之前的1个月内用活性或减毒活病毒疫苗接种疫苗

39.定义为如下的在研究之前约6个月内的经常性饮酒：对于男性而言每周平均摄入量>约14个单位或对于女性而言>约7个单位。一个单位等效于8g酒精：半品脱(约240mL)啤酒、1杯(125mL)葡萄酒或1(25mL)计量单位的烈酒。

例示性研究目标及结果测量

在下表14中提供例示性研究目标及结果测量。

表14.

评估功效的例示性评定及程序

评估功效的例示性评定及程序包括以下：

神经评定

检查研究者将进行神经检查、记录功能系统得分(FSS)得分及评定EDSS得分。检查研究者亦将负责进行及记录结果。

合格复发

合格复发为可归因于MS的新的或恶化的神经症状的出现(持续>24小时、无发热、感染、损伤、AE且之前为稳定或改善神经状态≥30天)。复发应伴随≥0.5EDSS的增加或1个FSS增加2分或≥2个FSS增加1分。变化必须影响所选择的FSS(即，锥体、走动、小脑、脑干、感官或视觉，不包括膀胱或肠道)。

间歇性痉挛、性功能障碍、疲劳及情绪变化将不足以产生复发。

合格复发的裁定(无论其是否为在预定或非预定的访视期间识别)将通过裁定委员会基于预先规定的准则进行，以盲化方式应用至由研究者收集的数据。应进行确认复发需要的任何评定，且复发的细节应记录在eCRF的相关章节内。合格复发的准则应为清楚的且应有各潜在复发如何符合或不符合准则的数据。除非在治疗期间已记录复发的参与者符合自研究干预停止的任何准则，否则所述参与者不需要停止研究干预。

将基于合格复发计算96周中的年复发率。

失能进展及扩展失能状态量表

失能进展定义为当基线得分为5.5时，当基线得分小于5.5且≥0.5时不可归因于另一病源学(例如，发热、并发性疾病或伴随药物)的自基线EDSS得分增加≥1.0分。当在神经恶化的初始记录之后至少12周或24周时的定期预定的访视时确认EDSS的初始增加时，失能进展视为持续的。

在神经恶化的初始记录之后在12及24周皆经确认的持续的失能进展将作为次要终点分析。

定时二十五英尺步行

定时二十五英尺步行(T25-FW)为基于定时25英尺步行的定量活动能力及腿部功能效能测试。将参与者引导至清楚地标记的25英尺路线的一个末端，且指示其尽可能快速但安全地步行25英尺经。时间自开始指令的起始时计算，且当参与者到达25英尺标记时结束。紧接着通过使参与者返回步行相同距离来再次执行任务。参与者在进行此任务时可利用辅助装置。T25-FW将由研究者或合格指定人员执行。

当完成任务花费的时间比基线处花费的时间长等于或超过20％时，将≥20％的恶化视为已在此任务中出现。若以下评定(在最初观察到的恶化之后的12周或更长的预定访视时)确认恶化，则恶化视为在12周时确认。

九孔柱测试

9-HPT为上肢功能的简单标准化定测量试。惯用手及非惯用手二者测试两次。参与者就座于桌子处，所述桌子上有容纳九个柱子的小而浅的容器及含有九个空孔的木块或塑料块。当秒表开始时，根据起始命令，参与者尽可能快速地一次一个地拾取九个柱子，将其放置于九个孔中，且一旦所述柱子进入孔中，就再次尽可能快速地一次一个地将其移出，将其替换至浅容器中。记录完全任务的总时间。用惯用手进行两次连续研究，立即接着用非惯用手进行两次连续研究。9-HPT将由研究者或合格指定人员执行。

当完成任务花费的时间比基线处花费的时间长等于或超过20％时，将>20％的恶化视为已在此任务中出现。若以下评定(在最初观察到的恶化之后的12周或更长的预定访视时)确认恶化，则恶化视为在12周时确认。

大脑磁共振成像扫描

若参与者在他或她最近MRI之后超过4周停止研究，则在治疗周期的双盲阶段期间，可在停止访视时获得MRI。筛选MRI扫描应在随机分组及给药之前采集以允许由中央MRI读取者读取读数(约14天)。

磁共振成像为监测MS中的中枢神经系统(CNS)病变的有用工具。

不同MRI导出参数已与临床活动性相关，且T1加权钆增强(T1Gd+)病变或新的和/或增大的高信号T2(活动性T2)病变已与复发相关。诸如T1低强度病变的其他MRI读数反映长期大脑损伤(黑孔)。合并独特活动性病变定义为新的T1 Gd+病变或活动性T2病变(不二次计数)。假设大脑体积的变化可根据MS相关的组织缺失反映脑萎缩，且由此可与这些参与者中的长期临床结果相关。

在施用单次剂量钆之前及之后，将根据标准化成像方法进行大脑MRI扫描。

影像将通过独立盲化集中的MRI读取服务评定及报道。评定将在缺乏临床信息的情况下进行。为安全起见，所有MRI影像将在当地由放射学家进行审查及报道。若延迟预定的MRI扫描或指示非预定的MRI扫描，则应注意避免参与者在4周的周期内暴露于钆超过一次，亦即，可能有必要在下一次预定的访视时取消MRI扫描(所有其他评定应在访视时正常完成)。若下一次预定的访视为第96周，则应自对钆之前述暴露已过去的4周的周期尽快进行第96周MRI扫描。

钆将用于增强T1加权病变且使报道的清晰度及准确度优化。由于钆经肾排泄，所以患有急性肾功能衰竭(eGFR<45mL/min/1.73m²)的参与者将自研究排除。

患者报道结果(PRO)

PRO数据将用电子平板计算机装置在研究访视时收集。具有PRO仪器的平板计算机将由研究者人员分配且由参与者整体完成。

在施用研究干预之前及任何其他研究评定之前，将施用PRO以确保仪器的有效性不受损，且数据质量符合the Guidance for Industry Patient-Reported OutcomeMeasures:Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims的要求。

PRO数据将自此研究中的参与者发出以更好地表征埃布替尼的临床特征。

患者报道结果测量信息系统

美国国立卫生研究院患者报道结果测量信息系统(NIH PROMIS)包含用于评定成人及儿童健康的身体、精神及社会方面的广泛项目库及自项目库创建的简表测量集，所述方面包括诸如疼痛、疲劳及睡眠障碍的症状及诸如身体功能的健康域。

尽管先前在MS中的利用有限且缺少MS具体简表，由于若干因子，PROMIS PF项目库识别为对埃布替尼计划具有很大潜力。首先，内容包括身体功能域的所有关键方面，如IADL、下肢(活动能力)、背部及颈部(中部)及上肢功能域。其次，PROMIS项目的研发过程包括严格的研发及校准过程，从而确保项目的技术质量。此外，项目撷取自低至高水平的PF的完整连续体，其为撷取随时间的变化的有用特征。

PROMIS疲劳项目库包括评定经历(频率、持续时间及强度)以及疲劳对身体、精神及社会活动的影响的95个项目。此库的心理特性已在不同临床人群中确立。基于来自临床医师(n＝36)及患有MS的参与者(n＝48)的输入所导出的特定于MS的8个项目的简表为可用的。

PROMIS方法在项目的选择及如何执行此等项目中提供灵活性，包括利用订制测量、固定的简表或计算机化适应性测试。用于身体功能及疲劳的基于PROMIS的简表当前正作为MS的药物研发工具(DDT)经历FDA检核。

医学结果研究36个项目简表调查仪器

医学结果研究36个项目简表调查仪器(SF-36v2)为测量参与者报道健康的8个区域的36个项目调查表，等级介于0至100，总分范围介于0至800。区域为：

·身体功能

·由于健康问题的作用限制

·身体疼痛

·社会功能

·一般精神健康

·由于情感问题的作用限制

·能量/疲劳

·一般健康感知

仪器将用于计算8个健康域量表中的每一者的标准化得分、身体健康总评(PCS)得分及精神健康总评(MSC)得分，其中得分愈高指示健康状况愈好。

EuroQoL 5维5级

EuroQoL 5维(EQ-5D)为标准化仪器，其作为健康相关的生活质量的测量研发，可用于广泛范围的健康病况及治疗。5级EQ-5D版本(EQ-5D-5L)在2009年引入，以与EuroQoL 5维3级(EQ-5D-3L)相比提高仪器的灵敏度且降低天花板效应。EQ-5D-5L基本上由2页组成：EQ-5D描述系统及EQ可视模拟量表(EQ VAS)。

描述系统包含五个维度：活动能力、自我护理、惯常活动、疼痛/不适及焦虑/抑郁。各维度具有5个级别：无问题、轻微问题、中度问题、严重问题及极端问题。五个维度的级别可合并成描述患者的健康状态的5位数字。

由EQ-5D-5L描述系统定义的EQ-5D-5L健康状态可利用国家特定值集转换成单个健康效用指数值。健康效用值有助于计算用于通知医疗保健干预的医药经济学评估的生活质量调整后存活年数。

EQ VAS在20cm竖直可视模拟量表上记录调查者的自评健康状况，其中终点标记“你可想象的最佳健康状况”及“你可想象的最差健康状况”。此信息可用作如由个别调查者判定的健康状况的定量测量。

EQ-5D-5L健康效用值及EQ VAS二者上的得分愈高表示HRQoL愈好。

符号数字转换测试

SDMT不仅已在侦测认知障碍的存在时证实灵敏性，并且已在侦测认知功能随时间的变化及对治疗的反应时证实灵敏性。SDMT为简单、易于施用的且涉及普通儿童及成人可易于进行的简单替代任务。利用参考关键词，应试者有90秒将特定数字与指定几何图式配对。反应可为书面或口头的，且对于任一反应模式，施用时间仅为5分钟。SDMT将由研究者或合格指定人员执行。

评估安全性的例示性评定及程序

评估安全性的例示性评定及程序包括：

身体检查

·完整身体检查将在最低限度下包括心脏血管、呼吸道、肠胃及神经系统的评定。亦将测量及记录身高(在筛选时)及体重。在记录生命体征的各访视时将测量及记录体重。

·简单身体检查将在最低限度下包括皮肤、肺、心脏血管系统及腹部的评定。

·研究者应特别注意与前述严重疾病相关的临床体征。

·在签署ICF之前，临床显著的任何身体检查异常发现将在病史eCRF上撷取。在签署ICF之后，新的身体检查异常将在不良事件表上撷取。

生命体征

·将评定温度、脉搏率、呼吸速率及血压。

·将用完全自动装置来评定血压及脉搏测量。仅当自动装置不可用时才将利用手动技术。

·在血压及脉搏测量之前，参与者应在安静环境中在不分心(例如电视、蜂巢式电话)的情况下休息至少5分钟。

·生命体征将在5分钟休息之后以半仰卧姿势测量且将包括温度、收缩压及舒张压以及脉搏。

心电图

·12导联ECG将利用自动计算心跳速率且测量PR、QRS、QT及QTc间期的ECG机器来获得。

·在需要一式三份ECG的各时间点，应尽可能接近地依次地获得3个单独的ECG描记，但相隔不超过2分钟。一式三份全集应在小于4分钟内完成。

·在以半仰卧姿势休息10分钟之后，将获得12导联ECG记录。

临床安全性实验室评定

·将收集用于临床实验室测试的血液及尿液样本。

·在研究期间的任何时候，如由研究者确定为必须或如当地法规所需要，可进行额外测试。

·将由中央或当地实验室进行测试。

·仅当中央实验室结果不可及时用于研究干预施用和/或反应评估时，才需要当地实验室结果。若需要当地样本，则同时获得用于中央分析的样本为至关重要的。另外，若当地实验室结果用于作出研究干预决策或反应评估，则结果必须键入CRF中。

·研究者必须审查各实验室报道，记录其审查且在CRF的AE章节中记录研究期间出现的任何临床相关变化。实验室报道必须用源文件递交。

·可使研究揭盲的实验室/分析物结果将不报道给研究场所或其他盲化人员，直至研究已揭盲为止。

·在研究干预施用期间，将以每月间隔进行怀孕测试(血清或高度敏感尿液，视当地法规需要)。

·怀孕测试(血清或高度敏感尿液，视当地法规需要)将在研究干预的相关系统性暴露结束时进行，且与女性参与者避孕的时间范围对应。

免疫球蛋白含量

将收集Ig含量(IgM、IgA、IgG及IgE)的血液样本。样本将由试验委托者选择的中央实验室分析。样本将根据Laboratory Manual中的说明书进行收集、标记、处理、储存及运送。结果将不向场所、试验委托者或代表揭示以避免揭盲。然而，IDMC将可访问此等数据(如适用)。

胸部X光片

将执行后前位CXR。对于OLE周期的参与者，CXR将在OLE第1天时进行。在第1天之前的3个月内出于临床原因进行CXR的参与者不需要重复进行CXR。CXR不应展示活动性感染过程或任何其他临床显著异常的迹象。总体评估(正常/异常)将在eCRF上记录，且若异常，则将记录特定异常。将由研究者将异常评估判定为临床显著或非临床显著。CXR将在当地进行及读取。

以引用的方式并入

出于所有目的，本文所提及的各专利文献及科学文章的完整公开内容以引用的方式并入。

等效物

本发明可在不脱离其精神或基本特征的情况下以其他特定形式来体现。因此，前述实施方式应在所有方面中视为说明性而非限制本文所述的发明。因此，本发明的范围由随附申请专利范围而非由前述描述指示，且本文意欲涵盖申请专利范围等效物的意义及范围内出现的所有变化。

Claims (78)

1.一种治疗或预防多发性硬化症的方法，其包括向有需要的患者经口施用日剂量介于约20mg至约300mg范围内的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I表示为：

2.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约20mg至约200mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

3.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约30mg至约300mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

4.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约25mg至约150mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

5.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约85mg至约95mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

6.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约25mg至约50mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

7.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约50mg至约75mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

8.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约75mg至约100mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

9.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约100mg至约125mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

10.权利要求1所述的方法，其中所述患者以介于约125mg至约150mg范围内的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

11.权利要求1所述的方法，其中所述患者以约90mg的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

12.权利要求1所述的方法，其中所述患者以90mg的日剂量经口施用式I化合物或其药学上可接受的盐。

13.权利要求1所述的方法，其中所述患者以约90mg的日剂量经口施用式I化合物。

14.权利要求1所述的方法，其中所述患者以90mg的日剂量经口施用式I化合物。

15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐每天仅施用一次。

16.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。

17.权利要求1所述的方法，其中所述患者每天经口施用两次单位剂量，其中各单位剂量含有约45mg量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

18.权利要求1所述的方法，其中所述患者每天经口施用两次单位剂量，其中各单位剂量含有45mg量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

19.权利要求1所述的方法，其中所述患者每天经口施用两次单位剂量，其中各单位剂量含有约45mg量的式I化合物。

20.权利要求1所述的方法，其中所述患者每天经口施用两次单位剂量，其中各单位剂量含有45mg量的式I化合物。

21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述患者在接近接受所述化合物之前已食用食物。

22.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述化合物之前的1小时内已食用食物。

23.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述患者在接近接受所述化合物之前尚未食用食物。

24.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述化合物之前的1小时内尚未食用食物。

25.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述化合物的1小时内进餐。

26.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中在所述患者进餐时进行施用。

27.一种治疗或预防多发性硬化症的方法，其包括向有需要的患者经口施用每天一次剂量的介于约50mg至约100mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I表示为：

28.权利要求27所述的方法，其中所述每天一次剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单一单位制剂的形式向所述患者施用。

29.权利要求27所述的方法，其中所述每天一次剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个或更多个单位制剂的形式向所述患者施用。

30.权利要求27所述的方法，其中所述每天一次剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的三个单位制剂的形式向所述患者施用。

31.权利要求27所述的方法，其中所述每天一次剂量以各自含有约25mg量的式I化合物的三个单位制剂的形式向所述患者施用。

32.权利要求28-31中任一项所述的方法，其中所述单位制剂为片剂或胶囊。

33.权利要求27-32中任一项所述的方法，其中所述每天一次剂量为约75mg的所述式I化合物。

34.权利要求27-32中任一项所述的方法，其中所述每天一次剂量为75mg的所述式I化合物。

35.权利要求27-34中任一项所述的方法，其中所述每天一次剂量在早晨向所述患者施用。

36.权利要求27-35中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述每天一次剂量之前的2小时内已食用食物。

37.权利要求27-35中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述每天一次剂量之前的1小时内已食用食物。

38.权利要求27-35中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述每天一次剂量的30分钟内食用食物。

39.权利要求27-38中任一项所述的方法，其中所述患者在至少2周的持续时间中接受所述每天一次剂量。

40.权利要求27-38中任一项所述的方法，其中所述患者在至少1个月的持续时间中接受所述每天一次剂量。

41.权利要求27-38中任一项所述的方法，其中所述患者在至少6个月的持续时间中接受所述每天一次剂量。

42.一种治疗或预防多发性硬化症的方法，其包括每天两次向有需要的患者经口施用含有介于约25mg至约50mg范围内的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，其中式I表示为：

43.权利要求42所述的方法，其中所述单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个或更多个单位制剂的形式向所述患者施用。

44.权利要求42所述的方法，其中所述单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的两个单位制剂的形式向所述患者施用。

45.权利要求42所述的方法，其中所述单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单一单位制剂的形式向所述患者施用。

46.权利要求43-45中任一项所述的方法，其中所述单位制剂为片剂或胶囊。

47.权利要求42-46中任一项所述的方法，其中所述单位剂量含有约35mg量的所述式I化合物。

48.权利要求42-46中任一项所述的方法，其中所述单位剂量含有35mg量的所述式I化合物。

49.权利要求42-48中任一项所述的方法，其中在同一天向所述患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少为8小时。

50.权利要求42-49中任一项所述的方法，其中第一单位剂量在早晨向所述患者施用，且第二单位剂量在晚上向所述患者施用。

51.权利要求42-50中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述单位剂量之前的2小时内已食用食物。

52.权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述单位剂量之前的1小时内已食用食物。

53.权利要求42-50中任一项所述的方法，其中所述患者在接受所述单位剂量的30分钟内食用食物。

54.一种治疗或预防多发性硬化症的方法，其包括每天两次向有需要的患者经口施用含有约45mg量的式I化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，其中所述患者在所述施用的约1小时内进餐，且式I表示为：

55.权利要求54所述的方法，其中所述单位剂量以含有式I化合物或其药学上可接受的盐的一个或多个单位制剂的形式向所述患者施用。

56.权利要求55所述的方法，其中所述单位制剂为片剂或胶囊。

57.权利要求54-56中任一项所述的方法，其中所述单位剂量含有约45mg的式I化合物。

58.权利要求54-56中任一项所述的方法，其中所述单位剂量含有45mg的式I化合物。

59.权利要求54至58中任一项所述的方法，其中在所述患者进餐时进行施用。

60.权利要求54-59中任一项所述的方法，其中在同一天向所述患者施用的第一单位剂量与第二单位剂量之间至少为8小时。

61.权利要求54-60中任一项所述的方法，其中第一单位剂量在早晨向所述患者施用，且第二单位剂量在晚上向所述患者施用。

62.权利要求54-58中任一项所述的方法，其中第一单位剂量在所述患者早晨食用早餐时向所述患者施用，且第二单位剂量在所述患者晚上食用晚餐时向所述患者施用。

63.权利要求42-62中任一项所述的方法，其中所述患者在至少2周的持续时间中接受每天两次所述单位剂量。

64.权利要求42-62中任一项所述的方法，其中所述患者在至少1个月的持续时间中接受每天两次所述单位剂量。

65.权利要求42-62中任一项所述的方法，其中所述患者在至少6个月的持续时间中接受每天两次所述单位剂量。

66.权利要求1-65中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗多发性硬化症。

67.权利要求1-65中任一项所述的方法，其中所述方法用于预防多发性硬化症。

68.权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症为复发性多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、进行性多发性硬化症、继发性进行性多发性硬化症、原发性进行性多发性硬化症、或进行性复发性多发性硬化症。

69.权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症为复发性多发性硬化症。

70.权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述患者为成人。

71.权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述患者在接受24周持续时间的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之后，经历钆阳性T1磁共振成像病变的数目减少至少5％。

72.权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述患者在接受24周持续时间的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之后，经历钆阳性T1磁共振成像病变的所述数目减少至少15％。

73.权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述患者在接受24周持续时间的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之后，经历钆阳性T1磁共振成像病变的所述数目减少至少30％。

74.权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述患者在接受24周持续时间的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之后，经历钆阳性T1磁共振成像病变的所述数目减少至少50％。

75.权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述患者在接受24周持续时间的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之后，经历钆阳性T1磁共振成像病变的总体大小减小至少5％。

76.权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述患者在接受24周持续时间的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之后，经历钆阳性T1磁共振成像病变的总体大小减小至少15％。

77.权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述患者在接受24周持续时间的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之后，经历钆阳性T1磁共振成像病变的总体大小减小至少30％。

78.权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述患者在接受24周持续时间的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之后，经历钆阳性T1磁共振成像病变的总体大小减小至少50％。

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