JP2020045346A - ポンペ病の処置のための投与計画 - Google Patents

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Abstract

【課題】ポンペ病に対するリソソーム酵素酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法において、投与されたα−グルコシダーゼの活性を低下させることなく、高い治療効果を奏することができる医薬の提供。【解決手段】組み換えヒト酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法剤を含む、対象におけるポンペ病を治療するための医薬であって、組み換えヒト酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法剤が、1−デオキシノジリマイシン又はN−ブチルデオキシノジリマイシンとの組み合わせで投与され、1−デオキシノジリマイシン又はN−ブチルデオキシノジリマイシンが、250mg〜600mgの量で投与され、かつ、1−デオキシノジリマイシン又はN−ブチルデオキシノジリマイシンが、ヒト組み換え酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法剤の投与の4時間前〜直前に投与される、医薬。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、それぞれ優先権が主張され、またそれぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる2012年5月3日出願の米国仮特許出願第61/642,311号明細書、2012年6月25日出願の米国仮特許出願第61/664,011号明細書、2012年9月5日出願の米国仮特許出願第61/697,179号明細書、2013年1月4日出願の米国仮特許出願第61/749,132号明細書、及び2013年1月4日出願の米国仮特許出願第61/749,234号明細書による利益を主張する。
本願は、ポンペ病の処置のための1−デオキシノジリマイシン及び酵素代替療法の使用に関する投与計画及び投与スケジュールを提供する。
リソソーム酵素酸α−グルコシダーゼ(GAA)における突然変異は、リソソームグリコーゲン異化作用を変化させ、グリコーゲン貯蔵疾患タイプII又は酸マルターゼ欠損とも称されるポンペ病をもたらす。GAAは、通常、α−1,4及びα−1,6結合においてグリコーゲンを加水分解して、グルコースを提供する。GAA遺伝子における突然変異は、GAA活性の欠乏又は不在をもたらし、これはグリコーゲンの蓄積に繋がる。グリコーゲン蓄積は、身体全体に進行性の筋疾患をもたらし、様々な身体組織、特に心臓、骨格筋、肝臓及び神経系を冒すと考えられている。ポンペ病のいくつかの場合、110−kDa GAA前駆体タンパク質レベルの低下が観察される一方、他の場合では、正常レベルの110−kDa前駆体タンパク質が合成されるが、成熟した、適切にグリコシル化された76−及び70−kDa GAA形態に加工されない。
ポンペ病は、歴史的に、3つの主な表現型の表現(乳児、若年及び成人発症型)に分割されていた。しかしながら、この疾病は現在、より重篤な早期発症形態から、比較的重篤でない後期発症形態に亘る、一連の表現型であると認められている。この疾患は、発病年齢、関連器官の範囲、及び進行速度において臨床的に異質性である。疾病の早期発症形態は、最も重篤であり、最も急速に進行し、グリコーゲン蓄積が心筋、骨格筋及び肝組織内で最も優勢である。この疾病の形態は、一般に、筋骨格、肺、胃腸及び心臓の症状により特徴付けられる。心臓呼吸性不全による死は、通常、1〜2歳の間に起こる。疾病の遅い発病は、通常、小児期〜成人期の間に開始し、進行速度がより遅く、通常、心臓併発症を有さない。この表現型は、直進性衰弱及び呼吸不全をもたらす筋骨格及び肺の症状により特徴付けられる。症状は、比較的重篤でない傾向があり、グリコーゲン蓄積は、疾病の早期発症形態よりも後期発症形態でその規模が低く、より長い生存時間をもたらす。通常、心臓呼吸性不全により死に至る。
ポンペ病の現在の処置は、心臓及び呼吸症状の対症療法を含む。根底にある遺伝子欠陥に関する認可された処置は存在しない。代替GAA、アルグルコシダーゼα(Myozyme(登録商標)(Genzyme Corporation)及びLumizyme(登録商標)(Genzyme Corporation)の使用は、米国内でF.D.A.により認可されている。しかしながら、乳児ポンペ患者における、欠損GAAを代替する酵素代替療法(ERT)を用いた臨床的評価は、心臓及び骨格機能の改善に中程度にのみ成功した(Klinge et al.,Neuropediatrics.2005;36(1):6−11)。組み換えGAAは、骨格筋ミオパシーと比較して、心筋症の回復にてより効果的であることが示され(Raben et al.,Mol Ther.2005;11(1):48−56)、これは大部分は、組み換え酵素が結合組織に浸透できないためである。組み換えGAAを使用したポンペ病の処置方法は、Canfieldに付与された米国特許第6,537,785号明細書に詳細に記載されている。ERTによる主な複雑化要因の1つは、治療的有効量の酵素を獲得及び維持することであり、これは、注入された酵素が急速に分解するためである。
1−デオキシノジリマイシン及びその塩、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩は、酵素に選択的に結合することにより、突然変異体GAAの薬理学的シャペロンとして作用し、それによってその安定性を増大させ、また酵素がその正しい三次元形状に折り畳まれることを助ける。このGAAの安定化により、酵素が適切に折り畳まれていることを認識するための細胞の品質制御機構が可能となり、従ってリソソームへの酵素の輸送が増大して、酵素の意図される生物学的機能、即ちグリコーゲンの代謝を行うことが可能となる。ERからリソソームへのGAAの適切な輸送を再建する結果として、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩はまたER内でのミスフォールドしたタンパク質の蓄積を低減し、このことは細胞に対するストレスと、ポンペ病における寄与因子であり得るいくつかの炎症様応答とを緩和することができる。1−デオキシノジリマイシン塩酸塩のインビトロ及びインビボでの複数の前臨床試験、及び臨床試験が行われている。1−デオキシノジリマイシン塩酸塩は、細胞内GAAタンパク質の量を増大させ、リソソームへの突然変異体酵素の輸送を向上させることが示されている。
本願は、ポンペ病の処置のための1−デオキシノジリマイシン及び酵素代替療法の使用に関する投与計画及び投与スケジュールを提供する。所定の実施形態において、本願は、ポンペ病の処置のための1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びアルグルコシダーゼαの使用に関する投与計画及び投与スケジュールを提供する。
一実施形態において、本方法は、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン及び有効量のGAA酵素代替療法を、それを必要とする患者に投与することを含む。1−デオキシノジリマイシンは、GAA酵素代替療法の前、後、又は代替療法と同時に投与されてもよい。一実施形態において、患者は、1−デオキシノジリマイシンの投与の約0.5〜約4時間前に開始し、約0.5〜約4時間後に終了する期間の間、絶食する。更なる実施形態において、患者は、1−デオキシノジリマイシンの投与前に少なくとも約2時間、及び投与後に少なくとも約2時間、絶食する。
別の実施形態では、1−デオキシノジリマイシンは、GAA酵素代替療法と同時〜代替療法の約4時間前に投与される(T=−4時間〜T=0時間)。更なる実施形態において、1−デオキシノジリマイシンは、GAA酵素代替療法の投与の約2時間前に投与される。
特定の実施形態において、1−デオキシノジリマイシンは、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩である。一実施形態において、GAA酵素代替療法は、rhGAAである。更なる実施形態では、GAA酵素代替療法は、アルグルコシダーゼαである。
一実施形態において、1−デオキシノジリマイシンは、GAA酵素代替療法に対する補助剤として投与される。別の実施形態では、1−デオキシノジリマイシン及びGAA酵素代替療法は、併用療法として投与される。
特定の実施形態において、上述した方法に従って投与される1−デオキシノジリマイシンの量は、約50mg〜約600mgである。一実施形態において、投与される1−デオキシノジリマイシンの量は、50mg、100mg、250mg及び600mgから選択される。
特定の実施形態において、1−デオキシノジリマイシンは、GAA酵素代替療法の投与の直前、又は投与と同時に投与される。代替的な実施形態では、患者は、1−デオキシノジリマイシンの第二の用量を、GAA酵素代替療法の投与と、投与の約4時間後との間に投与される。
所定の実施形態において、1−デオキシノジリマイシンは、GAA酵素代替療法も受容している患者に、1〜4週間毎に投与される。更なる実施形態では、1−デオキシノジリマイシンは、GAA酵素代替療法も受容している患者に、12〜16日毎に投与される。所定の実施形態では、GAA酵素代替療法は、補助剤療法の組み合わせとしての1−デオキシノジリマイシンも投与されている患者に14日毎に投与される。
本願は、対象におけるポンペ病の処置のためのキットも提供し、キットは、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン及び有効量のGAA酵素代替療法を含む。所定の実施形態では、キット内の1−デオキシノジリマイシンの量は、50mg、100mg、250mg及び600mgから選択される。
本願は、ポンペ病の処置のための1−デオキシノジリマイシン(1−DNJ)誘導体及び酵素代替療法の使用に関する投与計画及び投与スケジュールを提供する。
一実施形態において、本方法は、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン誘導体及び有効量のGAA酵素代替療法を、それを必要とする患者に投与することを含む。1−デオキシノジリマイシン誘導体は、GAA酵素代替療法の前、後、又は代替療法と同時に投与されてもよい。一実施形態において、患者は、1−デオキシノジリマイシン誘導体の投与の約0.5〜約4時間前に開始し、約0.5〜約4時間後に終了する期間の間、絶食する。更なる実施形態では、患者は、1−デオキシノジリマイシン誘導体の投与前に少なくとも約2時間、及び投与後に少なくとも約2時間、絶食する。
別の実施形態では、1−デオキシノジリマイシン誘導体は、GAA酵素代替療法と同時〜代替療法の約4時間前に投与される(T=−4時間〜T=0時間)。更なる実施形態では、1−デオキシノジリマイシン誘導体は、GAA酵素代替療法の投与の約2時間前に投与される。
いくつかの実施形態において、1−デオキシノジリマイシン誘導体は、(2R,3R,4R,5S)−1−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3,4,5−トリオール、即ちミグルスタット、即ちN−ブチルDNJである。一実施形態において、GAA酵素代替療法は、rhGAAである。更なる実施形態において、GAA酵素代替療法は、アルグルコシダーゼαである。
一実施形態において、1−デオキシノジリマイシン誘導体は、GAA酵素代替療法に対する補助剤として投与される。別の実施形態では、1−デオキシノジリマイシン誘導体及びGAA酵素代替療法は、併用療法として投与される。
特定の実施形態において、上述した方法に従って投与される1−デオキシノジリマイシン誘導体の量は、約50mg〜約600mgである。一実施形態では、投与される1−デオキシノジリマイシン誘導体の量は、50mg、100mg、250mg及び600mgから選択される。
特定の実施形態において、1−デオキシノジリマイシン誘導体は、GAA酵素代替療法の投与の直前、又は投与と同時に投与される。代替的な実施形態では、患者は、1−デオキシノジリマイシン誘導体の第二の用量を、GAA酵素代替療法の投与と、投与の約4時間後との間に投与される。
所定の実施形態では、1−デオキシノジリマイシン誘導体は、GAA酵素代替療法も受容している患者に、1〜4週間毎に投与される。更なる実施形態では、1−デオキシノジリマイシン誘導体は、GAA酵素代替療法も受容している患者に、12〜16日毎に投与される。所定の実施形態では、GAA酵素代替療法は、補助剤療法の組み合わせとしての1−デオキシノジリマイシン誘導体も投与されている患者に、14日毎に投与される。
特許請求される方法の更なる実施形態において、1−DNJ誘導体は、N−メチル−DNJ、N−ブチル−DNJ、N−シクロプロピルメチル−DNJ、N−(2−(N,N−ジメチルアミド)エチルオキシ−DNJ、N−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジニルメチル(piperidnylmethyl)−DNJ、N−2−R−テトラヒドロフラニルメチル−DNJ、N−2−R−テトラヒドロフラニルメチル−DNJ、N−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル−DNJ、N−2−メトキシエチル−DNJ、N−2−エトキシエチル−DNJ、N−4−トリフルオロメチルベンジル−DNJ、N−α−シアノ−4−トリフルオロメチルベンジル−DNJ、N−4−トリフルオロメトキシベンジル−DNJ、N−4−n−ペントキシベンジル−DNJ及びN−4−n−ブトキシベンジル−DNJ、又はC1−ノニルDNJからなる群から選択される。
本願は、対象におけるポンペ病の処置のためのキットも提供し、キットは、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン誘導体及び有効量のGAA酵素代替療法を含む。所定の実施形態では、キット内の1−デオキシノジリマイシン誘導体の量は、50mg、100mg、250mg及び600mgから選択される。
実施例2に記載されている処置による4人のコホート1対象におけるrhGAA血漿活性の複合グラフを示す。GAA ERT単独による処置後のrhGAA血漿活性を示す。 実施例2に記載されている処置による4人のコホート1対象におけるrhGAA血漿活性の複合グラフを示す。GAA ERT及び50mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の共投与による処置後のrhGAA血漿活性を示す。 実施例2に記載されている処置による4人のコホート1対象における平均rhGAA血漿活性を示す。 実施例2に記載されている処置による4人のコホート1対象における、ウエスタンブロットにより測定された平均総rhGAAタンパク質を示す。 実施例2に記載されている処置による6人のコホート2対象におけるrhGAA血漿活性の複合グラフを示す。GAA ERT単独による処置後のrhGAA血漿活性を示す。 実施例2に記載されている処置による6人のコホート2対象におけるrhGAA血漿活性の複合グラフを示す。GAA ERT及び100mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の共投与による処置後のrhGAA血漿活性を示す。 処置による6人のコホート2対象における平均rhGAA血漿活性を示す。 処置によるコホート1及び2対象の平均(SD)血漿1−DNJ−HCL濃度−時間プロファイルを示す。 ウエスタンブロットにより測定した、処置によるコホート1及び2対象の総血漿rhGAAタンパク質濃度プロファイルを示す。 安全性データの一部として収集された、コホート1及び2対象の試験日による尿Hex4レベルを示す。 安全性データの一部として収集された、コホート1及び2対象の試験日による血清CPKレベルを示す。 コホート3対象に関する、処置期間による複合血漿rhGAA活性を示す。 コホート3対象に関する、処置期間による複合血漿rhGAA活性を示す。 コホート1に関するAT2220−010平均(SD)血漿rhGAA活性を示す。 コホート2に関するAT2220−010平均(SD)血漿rhGAA活性を示す。 コホート3に関するAT2220−010平均(SD)血漿rhGAA活性を示す。 コホート4に関するAT2220−010平均(SD)血漿rhGAA活性を示す。 コホート3対象に関する、血漿中のrhGAA活性に関するAUCスティックプロットを示す。 コホート3対象に関する、期間1及び2の3日目に採取された生検、及び任意選択的なフォローアップにおけるベースライン生検からの筋肉中rhGAA活性を示す。 コホート3対象に関する、期間1及び2の7日目に採取された生検、及び任意選択的なフォローアップにおけるベースライン生検からの筋肉中rhGAA活性を示す。 コホート1〜3対象に関する、処置期間による複合筋肉rhGAA活性の概略を示す。 PBMC(末梢血単核細胞)中のrhGAA活性:コホート3対象に関する、処置による3日目の複合を示す。 PBMC(末梢血単核細胞)中のrhGAA活性:コホート3対象に関する、処置による3日目の複合を示す。 PBMC中のrhGAA活性:コホート3対象に関する、処置による7日目の複合を示す。 PBMC中のrhGAA活性:コホート3対象に関する、処置による7日目の複合を示す。 コホート3対象に関する、血漿AT2220濃度の複合及びセミログプロットを示す。 コホート3対象に関する、血漿AT2220濃度の複合及びセミログプロットを示す。 コホート4対象に関する、処置期間による複合血漿rhGAA活性を示す。 コホート4対象に関する、処置期間による複合血漿rhGAA活性を示す。 コホート4対象に関する、血漿中のrhGAA活性に関するAUCスティックプロットを示す。 コホート1〜4に関する、処置期間による複合筋肉rhGAA活性の概略を示す。 ERTの前(上部)及び後(下部)の大腿筋肉MRIを示す。1年後に、大腿前部内の筋量が9.8%減少し、大腿後部内の筋量が11%減少し、筋肉中脂肪蓄積が+8.9%増大した(6.6%皮下脂肪)。 コホート1〜4に関する、血漿曲線下面積(AUC)におけるrhGAA酵素活性の概略を示す。 コホート2〜4に関する、3日目の筋肉中のGAA酵素活性の概略を示す。 N−ブチル−DNJ(AT2221)の骨格筋分布及び半減期が、1−DNJ(AT2220)と同様であることを示す;Cmax AT2220:120uM;AT2221:140uM。8週齢の野生型C57BL/6マウス、100mg/kgの1−DNJ又はN−ブチル−DNJの経口用量を投与された場合。血漿及び組織サンプルを投与の0.5、2、4、24、48、72、96、120、144及び168時間後に採取し、薬物の存在を分析した。血漿中の薬物の濃度を、ng/mlとして表す。組織サンプル中の薬物の濃度を、ng/gとして表す。 N−ブチル−DNJ(AT2221)の骨格筋分布及び半減期が、1−DNJ(AT2220)と同様であることを示す;Cmax AT2220:120uM;AT2221:140uM。8週齢の野生型C57BL/6マウス、100mg/kgの1−DNJ又はN−ブチル−DNJの経口用量を投与された場合。血漿及び組織サンプルを投与の0.5、2、4、24、48、72、96、120、144及び168時間後に採取し、薬物の存在を分析した。血漿中の薬物の濃度を、ng/mlとして表す。組織サンプル中の薬物の濃度を、ng/gとして表す。 N−ブチル−DNJ(AT2221)及び1−DNJ(AT2220)がrhGAAの薬物動態(Phramacokinetics)に対して同様の効果を有することを示す。8週齢のGAAKOマウスに、rhGAA(10mg/kg IV)を投与した。経口AT2220又はAT2221(100mg/kg)を、GAA(Myozyme)の30分前に投与した;血漿サンプルをGAAの投与前、投与の0.08、0.25、0.50、0.75、1、2、4、8及び24時間後に採取し、酵素活性を決定した。AT2220及びAT2221は、rhGAAの循環半減期を少なくとも約2倍増大させた。 GAAのi.v.投与から2、8及び24時間後の血漿中の組み換えGAAのウエスタンブロットである。 DNJ又はNB−DNJとrhGAAとの共投与が、グリコーゲン低下に対して同様の効果を有することを示す。12週齢のGAAKOマウスに、組み換えヒトGAA(Myozyme)20mg/kg i.v.を1週間置きに8週間投与した。AT2220又はAT2221(30mg/kg)の経口用量を、rhGAA Myozymeの30分前に投与した。rhGAAの最終用量から21日後に組織を収集し、グリコーゲン(GAA基質)のレベルを測定した。n=5−マウス/グループ;p<0.05対未処置t検定;#p<0.05対Myozyme単独t検定;点線は、野生型グリコーゲンレベルを示す。30mg/kg AT2220又はAT2221の投与後のCmax〜40μM;ヒトにおけるおよそ600mgと等価。 DNJ又はNB−DNJとrhGAAとの共投与が、グリコーゲン低下に対して同様の効果を有することを示す。12週齢のGAAKOマウスに、組み換えヒトGAA(Myozyme)20mg/kg i.v.を1週間置きに8週間投与した。AT2220又はAT2221(30mg/kg)の経口用量を、rhGAA Myozymeの30分前に投与した。rhGAAの最終用量から21日後に組織を収集し、グリコーゲン(GAA基質)のレベルを測定した。n=5−マウス/グループ;p<0.05対未処置t検定;#p<0.05対Myozyme単独t検定;点線は、野生型グリコーゲンレベルを示す。30mg/kg AT2220又はAT2221の投与後のCmax〜40μM;ヒトにおけるおよそ600mgと等価。 DNJ又はNB−DNJとrhGAAとの共投与が、グリコーゲン低下に対して同様の効果を有することを示す。12週齢のGAAKOマウスに、組み換えヒトGAA(Myozyme)20mg/kg i.v.を1週間置きに8週間投与した。AT2220又はAT2221(30mg/kg)の経口用量を、rhGAA Myozymeの30分前に投与した。rhGAAの最終用量から21日後に組織を収集し、グリコーゲン(GAA基質)のレベルを測定した。n=5−マウス/グループ;p<0.05対未処置t検定;#p<0.05対Myozyme単独t検定;点線は、野生型グリコーゲンレベルを示す。30mg/kg AT2220又はAT2221の投与後のCmax〜40μM;ヒトにおけるおよそ600mgと等価。
本願は、ポンペ病の処置のための1−デオキシノジリマイシン及び酵素代替療法の使用に関する投与計画及び投与スケジュールを提供する。
定義
酸マルターゼ欠損、II型グリコーゲン貯蔵疾患(GSDII)及びII型糖原病とも称される「ポンペ病」は、グリコーゲンを代謝するGAA遺伝子内の突然変異により特徴付けられる遺伝的リソソーム貯蔵疾患である。本明細書で使用するように、この用語は、疾病の乳児、若年及び成人発症型を含む。
「酸α−グルコシダーゼ」(GAA)は、グリコーゲン、マルトース及びイソマルトースに存在するα−1,4−及びα−1,6−結合−D−グルコースポリマーを加水分解するリソソーム酵素である。代替的な名称は、以下の通りである:グルコアミラーゼ;1,4−α−D−グルカングルコハイドロラーゼ;アミログルコシダーゼ;γ−アミラーゼ;及びエキソ−1,4−α−グルコシダーゼ及びγ−アミラーゼ。
用語「rhGAA」は、ヒト組み換え酸α−グルコシダーゼを指す。rhGAAの非限定的な例としては、アルグルコシダーゼα、並びにLebowitz et al.に付与された米国特許第7,560,424号明細書及び米国特許第7,396,811号明細書、Lebowitz et al.に付与された米国特許出願公開第2009/0203575号明細書、米国特許出願公開第2009/0029467号明細書、米国特許出願公開第2008/0299640号明細書、米国特許出願公開第2008/0241118号明細書、米国特許出願公開第2006/0121018号明細書及び米国特許出願公開第2005/0244400号明細書、米国特許第7,423,135号明細書、米国特許第6,534,300号明細書及び米国特許第6,537,785号明細書;国際公開第2005/077093号パンフレット、並びに米国特許出願公開第2007/0280925号明細書及び米国特許出願公開2004/0029779号明細書に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
用語「AUC」は、一定時間に亘る、所定の薬物に対する身体の総暴露を評価する数学的計算を表す。投与後の血液中濃度の様子をプロットするグラフにおいて、薬物濃度変数はy軸上に存在し、時間はx軸上に存在する。指定された時間間隔における薬物濃度曲線とx軸との間の面積は、AUCである。AUCは、投与計画用のガイドとして使用され、身体内の異なる薬物のアベイラビリティを比較するのに使用される。
用語「Cmax」は、投与後に達成される最大血漿濃度を表す。
用語「治療的有効用量」及び「有効量」は、有益な治療的応答をもたらすのに十分な、特定の医薬化合物又は組成物の量を指す。有益な治療的応答は、使用者(例えば臨床医)が、前述の症状及び代理臨床マーカーを含む、治療に対する効果的な応答として認識する任意の応答であり得る。それ故、治療的応答は、概して、疾病又は疾患、例えばポンペ病に関して当技術分野にて既知のもの等の、疾病又は疾患、例えばポンペ病の1つ以上の症状の寛解である。
ポンペ病の症状又は代理臨床マーカーの非限定的な例としては:GAA組織活性の低下;心筋症;心拡大;特に体幹又は下肢における進行性の筋力低下;重度の低血圧症;大舌症(及びいくつかの場合、舌の突出);嚥下、吸引及び/又は摂食の困難さ;呼吸不全;肝腫大(中等度);顔面筋の弛緩;反射消失;運動不耐性;労作性呼吸困難;起座呼吸;睡眠時無呼吸症;起床時の頭痛;傾眠;脊柱前湾症及び/又は脊柱側弯症;深部腱反射の低下;腰痛;並びに運動発達マイルストーンの達成障害が挙げられる。
「薬学的に許容され得る」というフレーズは、生理学的に容認でき、典型的にはヒトに投与された際に望ましくない反応を生じない分子存在物及び組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用される用語「薬学的に許容され得る」は、動物、及びより詳細にはヒトでの使用のために、連邦若しくは州政府の規制当局により認可され、又は米国薬局方(U.S.Pharmacopeia)若しくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。用語「担体」は、希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルを指し、これらと共に化合物が投与される。それらの医薬担体は、水及び油等の無菌液体であってもよい。特に注射用溶液のための担体として、水又は水溶液生理食塩水溶液並びにデキストロース及びグリセロール水溶液が使用されることが好ましい。好適な薬剤の担体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、E.W.Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,第18版又は他の版に記載されている。
「1−デオキシノジリマイシン」(DNJ)は、(2R,3R,4R,5S)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−3,4,5−トリオールを指す。本明細書で使用するように、本明細書全体における「1−デオキシノジリマイシン」又は「DNJ」に対する参照は、遊離塩基、及びその薬学的に許容され得る任意の塩形態の両方を含む。DNJの塩酸塩は、「1−デオキシノジリマイシン塩酸塩」又は「DNJ HCl」として既知である。
「1−デオキシノジリマイシン誘導体」又は「1−DNJ誘導体」又は「DNJ誘導体」は、下記の構造:
Figure 2020045346
(式中、Rは、H、又は1〜12個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル若しくはアミノアルキル、又は5〜12個の環原子を含む、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり、ここでRは、任意選択で1つ以上の−OH、−COOH、−Cl、−F、−CF、−OCF、−O−C(=O)N−(アルキル)で置換され;
は、H;1〜9個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分枝状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキルアリール若しくはアルコキシアルキル、又は、5〜12個の炭素原子を含むアリールであり、ここでRは、任意選択でOH、−COOH、−CF、−OCF又は複素環で置換され;
及びRの少なくとも一方はHではない)を有する化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を指す。
いくつかの実施形態において、「1−デオキシノジリマイシン誘導体」又は「1−DNJ誘導体」又は「DNJ誘導体」は、(2R,3R,4R,5S)−1−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3,4,5−トリオール、即ちミグルスタット、即ちN−ブチル−DNJを指す。
用語「補助剤」又は「補助剤療法」は、主要物質、処置又は手順の有効性、安全性を増大させ、又は別様に性能を促進若しくは向上させるのに使用される、任意の追加の物質、処置又は手順を指す。
用語「併用療法」は、個々に実行された場合の各治療法の効果と比較して、結果を向上させる任意の治療法を指す。併用療法における個々の治療法は、同時に又は連続して投与されてもよい。
向上には、治療法が単独で実行された際の治療法により達成される結果と比較して有利な結果をもたらし得る、様々な治療法の効果の任意の改善が挙げられる。向上された効果、及び向上された効果の決定は、非限定的に:一時的パラメーター(例えば、処置の長さ、回復時間、処置の長期間効果又は処置の可逆性);生物学的パラメーター(例えば、細胞数、細胞容積、細胞組成、組織容積、組織サイズ、組織組成);空間的パラメーター(例えば、組織強度、組織サイズ又は組織到達性)及び生理学的パラメーター(例えば、身体の輪郭、疼痛、不快感、回復時間又は可視マーカー)等の様々なパラメーターにより測定することができる。向上された効果は相乗的向上を含んでもよく、ここで向上された効果は、各治療法がそれ自体で実行された際の、各治療法の相加効果を超える。向上された効果は相加的向上を含んでもよく、ここで向上された効果は、各治療法がそれ自体で実行された際の、各治療法の相加効果と実質的に等しい。向上された効果は相乗効果未満を含んでもよく、ここで向上された効果は、各治療法がそれ自体で実行された際の、各治療法の相加効果よりも低いが、各治療法がそれ自体で実行された際の、各治療法の効果よりも高い。
用語「約」及び「およそ」は、概して、測定の性質又は精度に鑑みて、測定された量に関して容認可能な誤差の程度を意味するものとする。一般に、誤差の例示的な程度は、所定の値、又は値の範囲の20パーセント(%)以内、好ましくは10%以内、より好ましくは5%以内である。代替的に、及び特に、生物系において、用語「約」及び「およそ」は、好ましくは所定の値の5倍以内、より好ましくは2倍以内の、大きさのオーダー以内の平均値であり得る。本明細書で提供する数量は、特に言及しない限り近似値である。
処方及び投与
1−デオキシノジリマイシンは、遊離塩基、又は1−デオキシノジリマイシン塩酸塩を含むその薬理学的に許容され得る塩形態で投与されてもよい。1−デオキシノジリマイシンは、例えば錠剤、カプセル剤、若しくは液剤の形態での経口、又は注射用の無菌水溶液を含む、任意の投与経路に好適な形態で投与されてもよい。1−デオキシノジリマイシンは、任意選択で急速−、遅延−、変更−、持続−、パルス−又は制御−放出用途のために矯味矯臭剤及び着色剤と伴に錠剤、カプセル剤、オビュール剤、エリキシル剤、液剤若しくは懸濁剤、ゲル、シロップ、口腔洗浄剤、又は水若しくは他の好適なビヒクルにより使用前に構成される乾燥粉末の形態で経口投与されてもよい。錠剤、カプセル剤、ドロップ剤、トローチ剤、丸剤、ボーラス剤、散剤、ペースト剤、顆粒、ブレット剤(bullet)、又はプレミックス製剤等の固体組成物も使用し得る。経口使用のための固体及び液体組成物は、当技術分野にて周知の方法に従って調製されてもよい。それらの組成物は、固体又は液体形態であってもよい1種以上の薬学的に許容され得る担体及び賦形剤も含み得る。化合物が経口投与用に処方される場合、錠剤又はカプセル剤は、結合剤(例えば、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、乳糖、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)等の、薬学的に許容され得る賦形剤と伴に、従来の手段により調製されてもよい。錠剤は、当技術分野にて周知の方法により被覆されてもよい。
薬学的に許容され得る賦形剤はまた、非限定的に、微結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシン、デンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び所定の複合ケイ酸塩等の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン(polyvinylpyrolidone)、ヒドロキシプロピルエチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチン及びアカシア等の造粒結合剤を含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルク等の平滑剤も含み得る。
特定の実施形態において、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩は、ステアリン酸マグネシウム及びアルファ化デンプンと伴に、白色の硬ゼラチンカプセルに処方される。
酵素代替療法
ポンペ病に現在認可されている処置は、酵素代替療法である。2つのアルグルコシダーゼα製品が、現在、ポンペ病の処置用に入手可能である:Myozyme(登録商標)(Genzyme Corporation)及びLumizyme(登録商標)(Genzyme Corporation)。ERTのこれらの2つの形態は、静脈内に投与される酵素の組み換え形態により、患者の不十分なGAA活性を補償することが意図される。ERTは多数の状況にて有効であるが、rhGAAは、短い循環半減期、低い組織取り込みを有し、耐容性及び有効性に悪影響を与える免疫応答を引き出す場合がある。
アルグルコシダーゼαの推奨投与量は、静脈内注入としての2週間毎の20mg/kg体重の注入である。この注入は、4時間の間に亘って投与される。
1−デオキシノジリマイシン塩酸塩は、インビトロ及びインビボでrhGAAを安定化させる。rhGAAに対する1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の結合により、熱変性及び酵素活性により測定して、中性pH緩衝剤中での酵素の物理的安定性の有意な濃度依存性増大がもたらされる。加えて、ヒト血液中でのrhGAAの安定性は、活性により測定して、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩と伴にインキュベートされた際、有意に増大する(半減期は、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の不在下でおよそ6時間である一方、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の存在下では、24時間の間に亘って酵素活性の測定可能な損失が存在しなかった)。
ラットでは、3又は30mg/kgの1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の経口投与から30分後の、10mg/kg rhGAAのボーラス静脈内投与が、活性及びウエスタンブロットにより測定して、各々1.5倍及び2.1倍のrhGAAの循環半減期の増大をもたらした。rhGAA(10mg/kg)の1時間静脈内注入から30分後に、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩(3又は30mg/kg PO)がラットに投与された際、rhGAAの循環半減期に関して同様の効果が見られた。重要なことには、これらの用量の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩は、各々50又は600mgの1−デオキシノジリマイシン塩酸塩のヒトに対する経口投与後に達成され得るものと同等の、ラットにおける血漿暴露レベルをもたらした。
GAAノックアウトマウスでは、rhGAAのボーラス静脈内投与(10mg/kg、週に1回、1、2又は3週間迄)の30分前及び8、16及び24時間後の10、100、又は1000mg/kg1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の経口投与により、投与から2、4及び7日後の活性及びウエスタンブロットにより測定して、組織GAAレベルの有意な及び用量依存的な増大がもたらされた。10mg/kgの1−デオキシノジリマイシン塩酸塩(約200mgの投与後にヒト内で見られるものと同等の、マウス内での暴露を生じる)の共投与により、rhGAA単独の投与後に見られるものと比較して、心臓、横隔膜、四頭筋、腓腹筋及び三頭筋内で、各々2.5倍、2.3倍、2.2倍、4.0倍及び1.7倍迄、より高い最大GAA増大がもたらされた。rhGAA(10mg/kg)の単一のボーラス静脈内投与の30分前の3、30又は100mg/kg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の投与後に、同様の結果が野生型C57BL/6マウスにおいても見られた。重要なことには、3、10及び30mg/kg用量の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩は、各々50、150又は600mgの1−デオキシノジリマイシン塩酸塩のヒトに対する経口投与後に達成され得るものと同等の、マウスにおける血漿暴露レベルをもたらした。
rhGAA組織取り込みに対する1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の経口投与の結果を、GAAノックアウトマウスにて試験した。1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の経口投与(30mg/kgを1週間置きに8週間;合計4回の投与)から30分後のrhGAA(20mg/kg)のボーラス静脈内投与により、最終注入から7日後に測定して、GAA活性の有意な増大がもたらされた。GAA活性の増大は、各々心臓、横隔膜、腓腹筋、四頭筋、三頭筋及び舌内で、rhGAA単独の投与と比較して、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩共投与後におよそ2.1倍、2.0倍、1.5倍、1.7倍、1.6倍及び2.0倍、より高かった。これらのデータは、rhGAAの投与の前の、1週間置きに8週間の30mg/kgの1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の投与は、rhGAA投与単独後に見られたものと比較して、GAAノックアウトマウスにおいて有意により高いrhGAA組織取り込みを生じることを示している。
GAAノックアウトマウスにおいて反復rhGAA投与試験を行って、組織グリコーゲンレベルに対する効果を評価した。1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の経口投与(10又は30mg/kgを1週間置きに1回、8週間から30分後のrhGAA(20mg/kg)のボーラス静脈内投与により、最終注入から21日後に測定して、組織グリコーゲンレベルの用量依存的低下がもたらされた。グリコーゲン低下は、各々心臓、横隔膜、四頭筋、腓腹筋、三頭筋、ヒラメ筋、二頭筋及び舌内で、rhGAA単独と比較して、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩共投与後におよそ2.3倍、1.6倍、2.6倍、2.7倍、2.2倍、1.2倍、1.4倍及び1.3倍、より高かった。1−デオキシノジリマイシン塩酸塩(30mg/kg)の4回の隔週経口投与と、その30分後のrhGAA(40mg/kg)のボーラス静脈内投与後に、組織グリコーゲンレベルに対して同様の効果が見られた。
実施例1:1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びアルグルコシダーゼαを使用した、ポンペ病処置のための投与計画
本試験の目的の1つは、ポンペ病を有する患者における、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩(AT2220とも称される)及びアルグルコシダーゼαの共投与を含む投与計画の安全性、有効性及び薬物動態を評価することである。
本試験の別の目的は、GAA活性に対する様々な用量の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の効果を評価することである。これは、投与から3及び/又は7日後にGAA活性及びタンパク質レベルを測定して、アルグルコシダーゼα単独と、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩と組み合わせたアルグルコシダーゼαとを投与した後の筋肉中のGAA活性を測定することによって評価される。
アルグルコシダーゼαの注入の開始前に、WBC(PBMC)GAA活性及びタンパク質レベル、並びに抗−rhGAA抗体価を測定する。GAA酵素活性の血漿、WBC及び筋肉測定の全ては、Con A捕捉を有し及び有さずに行われ、タンパク質レベルはウエスタンブロットにより決定される。
試験設計
これは1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びアルグルコシダーゼαの共投与の安全性及び有効性を評価するための第二相臨床、単一用量、非盲検試験である。この試験は、試験エントリー前に少なくとも1ヶ月、アルグルコシダーゼαの安定用量を受容していた18〜65歳の男性及び女性対象において行われる。およそ16人の対象が登録する。
この試験は、アルグルコシダーゼαの注入開始の1時間前に投与された、漸増用量(50、100、250及び600mg)の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の、GAAの薬物動態に対する安全性及び効果を評価するものである。4つの1−デオキシノジリマイシン塩酸塩用量レベルのそれぞれに、4人の対象が登録する。4人の対象からなる各コホートは、アルグルコシダーゼα単独の単一の静脈内注入を受容し、2〜4週間後に、アルグルコシダーゼαの静脈内注入の開始の1時間前に投与される単一の経口用量の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩を受容する。
1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の次の用量レベルへの用量増大は、以前の用量レベルグループからの安全性及び耐容性データを再検討した後に進行され得る。再検討された安全性データは、有害事象(注入反応を含む)、臨床検査室試験(クレアチンキナーゼ、LDH(LDH−5)、アルカリホスファターゼ、AST、ALTを含む)、Hex4、12誘導ECG、理学的検査、筋力試験及び生命徴候を含む。
各対象は、期間1においてアルグルコシダーゼα単独を静脈内注入として受容し、期間2においてアルグルコシダーゼαの静脈内注入の1時間前に、単一用量の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩を受容する。期間1及び2に投与されるアルグルコシダーゼαの用量は、同一である。
各コホートは、4人の対象からなる。対象は、期間2における以下の用量レベルの1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の4つの投与コホートの1つに連続的に登録される。
コホート1:1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の50mg経口用量;
コホート2:1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の100mg経口用量;
コホート3:1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の250mg経口用量;
コホート4:1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の600mg経口用量。
期間1では、対象の次の予定されたアルグルコシダーゼα注入の前に、対象に以下の評価を行う:有害事象評価、併用薬物、理学的検査、体重、生命徴候、12誘導ECG、臨床検査室試験(クレアチン分析、LDH(LDH−5)、アルカリホスファターゼ、AST、ALTを含む)、Hex4及び筋力試験。
1日目の朝、対象の現在のアルグルコシダーゼα用量を、注入ポンプを使用して点滴として投与する。注入速度(注入中の任意の速度変化)、注入継続時間及び投与されるアルグルコシダーゼαの用量は、期間1及び2で同一である必要がある。薬物動態分析用の血液サンプルを、アルグルコシダーゼα注入の開始の直前と、アルグルコシダーゼα注入の開始後の24時間に亘って収集する。表2に纏めた時間に、収集した血液サンプルから血漿及びWBC GAA酵素活性及び血漿抗−rhGAA抗体価を決定する。アルグルコシダーゼα注入の終了時、注入後血液サンプルの収集の直後に、12誘導ECGを行う。
最後の薬物動態サンプルの収集後、以下の評価を行う:有害事象評価(注入反応を含む)、併用薬物、生命徴候、12誘導ECG、臨床検査室試験(クレアチンキナーゼ、LDH(LDH−5)、アルカリホスファターゼ、AST、ALTを含む)、Hex4及び筋力試験。
7日目に、対象に以下の評価を行う:有害事象評価、併用薬物、理学的検査、生命徴候、臨床検査室試験(クレアチンキナーゼ、LDH(LDH−5)、アルカリホスファターゼ、AST、ALTを含む)、Hex4及び筋力試験。GAA酵素活性が決定される筋生検を収集する。血漿及びWBC GAA酵素レベル決定用の血液サンプルも収集する。
GAA酵素活性及び1−デオキシノジリマイシン塩酸塩レベルが決定される筋生検も3日目に収集する。
期間2では、期間1におけるアルグルコシダーゼα注入の投与からおよそ2週間後、対象の次の予定されたアルグルコシダーゼα注入の前に、対象に以下の評価を行う:有害事象評価、併用薬物、理学的検査、体重、生命徴候、12誘導ECG、臨床検査室試験(クレアチン分析、LDH(LDH−5)、アルカリホスファターゼ、AST、ALTを含む)、Hex4及び筋力試験。
1日目の朝、予定されたアルグルコシダーゼα注入の1時間前に、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の経口用量を投与する。対象は、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩投与前の少なくとも2時間と、投与後の少なくとも2時間、絶食する。注入速度(注入中の任意の速度変化)、注入継続時間及び投与されるアルグルコシダーゼαの用量は、期間1及び2で同一である必要がある。
1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の投与前と、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の投与から1時間後(即ち、アルグルコシダーゼα注入の開始の直前)及びアルグルコシダーゼα注入の開始後の24時間に亘って、薬物動態分析用の血液サンプルを収集する。表2に纏めた時間において、血漿及びWBC GAA酵素活性、血漿1−デオキシノジリマイシン塩酸塩濃度及び血漿抗−rhGAA抗体価を収集血液サンプルから決定する。アルグルコシダーゼα注入の終了時、注入後血液サンプルの収集の直後に、12誘導ECGを行う。
最後の薬物動態サンプルの収集後、以下の評価を行う:有害事象評価(注入反応を含む)、併用薬物、生命徴候、12誘導ECG、臨床検査室試験(クレアチンキナーゼ、LDH(LDH−5)、アルカリホスファターゼ、AST、ALTを含む)、Hex4及び筋力試験。
7日目に、対象に以下の評価を行う:有害事象評価、併用薬物、理学的検査、生命徴候、臨床検査室試験(クレアチンキナーゼ、LDH(LDH−5)、アルカリホスファターゼ、AST、ALTを含む)、Hex4及び筋力試験。GAA酵素活性及び1−デオキシノジリマイシン塩酸塩レベルが決定される筋生検を収集する。血漿及びWBC GAA酵素レベル決定用の血液サンプルも収集する。
GAA酵素活性及び1−デオキシノジリマイシン塩酸塩レベルが決定される筋生検も3日目に収集する。
期間2における1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びアルグルコシダーゼαの投与の26〜30日後のフォローアップにて、対象に以下の評価を行う:有害事象評価、併用薬物、理学的検査、生命徴候、12誘導ECG、臨床検査室試験(クレアチンキナーゼ、LDH(LDH−5)、アルカリホスファターゼ、AST、ALTを含む)、Hex4、筋力試験及び抗−rhGAA抗体価。
評価及び試料収集スケジュール
表1は、期間1及び2に関する評価スケジュールを示す。1−デオキシノジリマイシン塩酸塩とアルグルコシダーゼαとの共投与に関する試料収集時間及び分析物を、表2に示す。
Figure 2020045346
Figure 2020045346
1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びGAAの血漿薬物動態
血液サンプル中の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の濃度を、有効LC−MS/MSアッセイを用いて血漿中で測定する。Con Aを有し及び有さずに、4−MUGを使用して酵素活性を測定する有効アッセイにより、血漿中のGAA活性を決定する。GAAタンパク質レベルは、抗−ヒトGAA抗体を用いたウエスタンブロットにより測定する。
筋肉中のGAA酵素活性及び1−デオキシノジリマイシン塩酸塩レベル
GAA酵素活性を筋生検サンプル内で試験する。一片の筋肉組織を、表1に記載したように除去する。Con Aを有し及び有さずに、4−MUGを使用して酵素活性を測定する有効アッセイにより、筋肉中のGAA活性を決定する。GAAタンパク質レベルは、抗−ヒトGAA抗体を用いたウエスタンブロットにより測定する。期間2にて収集した筋肉サンプル中の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩濃度を、有効LC−MS/MSアッセイを用いて決定する。
WBC(PBMC)GAA活
Con Aを有し及び有さずに、4−MUGを使用して酵素活性を測定する有効アッセイにより、血液サンプルにおいてWBC中のGAA活性を決定する。GAAタンパク質レベルは、抗−ヒトGAA抗体を用いたウエスタンブロットにより測定する。
抗(Ant)−rhGAA抗体価
血液サンプルを収集し、表2に記載したサンプル中の抗−rhGAA抗体価を測定する。
安全性パラメーター
理学的検査所見、生命徴候、ある時間に亘るECG変化、臨床検査室試験(clinical labs)、Hex4及び有害事象における変化を再検討することにより、安全性パラメーターを評価する。
生命徴候、体重及び身長
スクリーニング及びチェックインにおいて体温及び呼吸を測定する。安全性を監視するために、投与前、並びにアルグルコシダーゼα(期間1)又は1−デオキシノジリマイシン塩酸塩(期間2)の投与からおよそ1、2、3、4及び6時間後、並びに表1に記載した日に、体温、呼吸、座った血圧及び心拍数を測定する。生命徴候監視の時間が採血と一致した場合、採血が優先し、それに従って生命徴候を調整する。
ECG監視
標準的な12誘導ECGによりECG監視を行う。
臨床検査室試験
臨床検査室試験用の血液サンプル(血液学、血液生化学検査)及び検尿を表1のスケジュールに従って収集する。
・血液学的試験は、鑑別を伴う総ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球、血小板及び白血球数を含む。
・凝固(スクリーニングのみ)は、INR及びaPTTを含む。
・血液生化学検査は、AST、ALT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、クレアチニン、クレアチンキナーゼ、尿素、グルコース、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、総タンパク質、アルブミン、重炭酸塩、LDH(LDH−5)、血液尿素窒素、塩化物及びリン酸塩の測定を含む。
・検尿は、色、外観、比重、pH、タンパク質、グルコース、ケトン、血液、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、ビリルビン、ウロビリノーゲン及び沈降物の顕微鏡検査を含む。
尿四糖類(Hex4)
Hex4決定用の尿サンプルを、表1に示す時間に収集する。
筋力試験(手動握力計)
手動握力計により評価する筋力試験を、スクリーニング、各期間の1日目及び7日目、並びにフォローアップにて行う。近位及び遠位筋肉群を評価する。
薬物動態パラメーター
AUC0−t、AUC無限大、Cmax、tmax、kel非区画薬物動態パラメーター及び半減期を血漿1−デオキシノジリマイシン塩酸塩濃度及び血漿rhGAA酵素レベルから計算する。薬物動態パラメーターを、記述統計学を用いた処理により纏める。GAA酵素活性単独、又は、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩との投与後に関するAUC0−t、AUC無限大比を計算する。Myozyme(登録商標)及びLumizyme(登録商標)を受容している対象に関する薬物動態及び薬力学データを別個に解析する。
統計分析
記述統計学(N、平均、標準偏差及び変異係数、標準誤差、中央値、最小値及び最大値)を適宜提供する。GAA酵素活性に対する1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の効果は、下記のように、(対象による)個々のAUC及びCmax比を計算することにより評価される。
Figure 2020045346
AUC及びCmax比は、個々の比の平均として表され、また平均に関する90%信頼区間として表される。Myozyme(登録商標)及びLumizyme(登録商標)を受容している対象に関する薬物動態及び薬力学データは、別個に分析される。1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の共投与を有する及び有さない筋肉中GAA活性を比較する。結果を適宜、表及びグラフ形態で表す。試験薬物を投与され、信頼できる薬物動態パラメーターを生成するのに十分なデータを有する全対象は、安全性及び薬物動態分析に含まれる。
本開示は、本明細書に記載した特定の実施形態によりその範囲を限定されるべきではない。実際、前述の記載及び付随する図面から、当業者には本明細書に記載したものに加えて、本願の様々な変更が明かとなるであろう。それらの修正は、付随する特許請求の範囲内に含まれるものとする。
全ての値は、近似値であり、説明のために提供されることを更に理解するべきである。
実施例2:1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びアルグルコシダーゼαを使用した、ポンペ病処置のための投与計画−コホート1及び2
本試験の目的の1つは、ポンペ病を有する患者における、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びアルグルコシダーゼαの共投与を含む投与計画の安全性、有効性及び薬物動態を評価することであった。
本試験の別の目的は、GAA活性に対する、様々な用量の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の効果を評価することであった。これは、アルグルコシダーゼα単独の単一の静脈内注入後、及び、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の漸増経口用量の前投与後の、3日目及び/又は7日目に、骨格筋内のGAA酵素活性及びタンパク質レベルを測定することにより評価された。
方法
この試験は、基本的に実施例1に記載した方法に従って行われた。コホート1は、4人の対象を含んでいた。コホート2は、6人の対象を含んでいた。各対象は、アルグルコシダーゼα単独を期間1において静脈内注入として受容し、期間2においてアルグルコシダーゼαの静脈内注入の1時間前に、単一の50mg用量(コホート1)又は100mg(コホート2)の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩を受容した。各対象に関するヌクレオチド及びアミノ酸変化を含む遺伝子型(入手可能な場合)を下記に示す。
Figure 2020045346
結果:コホート1
血漿rhGAA活性は、酸α−グルコシダーゼ単独と比較して、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及び酸α−グルコシダーゼの共投与で増大する。
表3に示すように、ERT単独(期間1)と比較して、酸α−グルコシダーゼを50mgの1−デオキシノジリマイシン塩酸塩と共投与した場合(期間2)、血漿rhGAA活性AUC(曲線下面積)における1.5倍の平均増大が観察された。表3は、コホート1対象の筋生検の、期間1及び2の7日目の間の、rhGAA活性における倍変化も示す。
Figure 2020045346
ERT単独(期間1)に対する酸α−グルコシダーゼと50mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩との共投与(期間2)の場合、個々の対象の血漿rhGAA活性AUCの増大は、表4〜7に示すように、1.2、1.5、1.5及び1.6倍であった。表4〜7はまた、筋生検の、期間1及び2の7日目の間の、rhGAA活性における倍変化も示す。
Figure 2020045346
Figure 2020045346
Figure 2020045346
Figure 2020045346
下記の表8は、コホート1の血漿中の、rhGAA活性に関する累積AUCを示す。
Figure 2020045346
表9は、ウエスタンブロットによる血漿PK概略における総rhGAAタンパク質を示す(コホート1)。
Figure 2020045346
Figure 2020045346
結果:コホート2
血漿rhGAA活性は、酸α−グルコシダーゼ単独と比較して、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及び酸α−グルコシダーゼの共投与で増大する
表10Aに示すように、ERT単独(期間1)と比較して、酸α−グルコシダーゼを100mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩と共投与した場合(期間2)、血漿rhGAA活性AUC(曲線下面積)における1.7倍の平均増大が観察された。表10Aは、コホート2対象の筋生検の、期間1及び2の3日目及び7日目の間の、rhGAA活性における倍変化も示す。表10Bは、コホート1及び2の期間2からの、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩に関する血漿PK概略を示す。表10Cは、ウエスタンブロットで測定した、コホート1及び2からの総rhGAAタンパク質濃度を示す。
Figure 2020045346
Figure 2020045346
Figure 2020045346
ERT単独(期間1)に対する100mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩との共投与(期間2)の場合、個々の対象の血漿rhGAA活性AUCの増大は、表11〜16に示すように、1.5、1.5、1.6、1.7、1.8及び1.9倍であった。表11〜16は、コホート2対象の筋生検の、期間1及び2の3日目又は7日目の間の、rhGAA活性における倍変化も示す。
Figure 2020045346
Figure 2020045346
Figure 2020045346
Figure 2020045346
Figure 2020045346
Figure 2020045346
下記の表17は、コホート2の血漿中の、rhGAA活性に関する累積AUCを示す。
Figure 2020045346
表18Aは、コホート2対象に関する、期間1及び2の3日目又は7日目に採取した筋生検、並びに、任意選択的なフォローアップにおける生検からのrhGAA活性を示す。
Figure 2020045346
表18Bは、コホート1及び2の、3又は7日目に採取した個々の筋肉の1−DNJ−HCL(AT2220)濃度を示す。
Figure 2020045346
結果の概要
50mg及び100mg 1−DNJ−HCl(AT2220)の単一用量は、ポンペ病を有する患者において安全かつ耐容性良好であると見出された。軽度の一過性有害事象(AE’s)のみ報告されており、そのいずれもAT2220に関連したものではなかった(代表的な有害事象を下記に記載する)。重篤なAEの1つは、シタロプラム誘導によるQTc延長であった。QTc延長は、シタロプラム用量低下後に軽減された。概して、尿hex4レベルは、ベースラインから変化せず、又は単一用量のAT2220後に一貫した傾向をいずれも示さなかった(図7)。加えて、CPKレベルはコホート1及び2においてベースラインから認め得るほど変化しなかった(図8)。
血漿rhGAA活性AUCは、アルグルコシダーゼα単独に対する両方の共投与用量に関して、全患者にて増大した。AUCの増大は、Tmax時点後のrhGAA活性の増大に起因した血漿半減期の延長により主に推進された(表10A、図2A及び図4)。血漿rhGAA活性AUCの増大は、組織分布に関するrhGAA取り込みの安定化の増大を示唆している。
7日目に4人の全コホート1患者の筋生検を採取し、3日目又は7日目に6人のコホート2患者のうちの3人の各々の筋生検を採取した。コホート2からの3人の患者は、任意選択的な30日目の筋生検を有し、これはそれらの患者のベースラインとして使用された。50mg AT2220の共投与後、コホート1患者のうちの1人が、rhGAA単独に対して筋肉rhGAA活性の40%増大を有し、2人が変化を示さず、1人がrhGAA活性の30%の低下を有した。100mg AT2220の共投与後、3日目に採取した生検から、コホート2患者のうちの2人の患者が、rhGAA単独に対してrhGAA活性の60%及び40%増大を有したが、1人は20%低下した。7日目に採取した生検から、2人が60%及び10%増大し、1人はrhGAA活性に変化を示さなかった。
血漿AT2220の薬物動態は、50mg及び100mg用量に関して、試験中のこの時点で評価してほぼ線形であった。用量によりCmax及びAUCのおよそ2倍の増大が観察された(表10B、図5)。吸収速度(Tmax)は2〜3時間であり、生体利用可能な全薬物が、rhGAAの注入中の早期に吸収されたことを示している。3日目又は7日目の生検からの筋肉AT2220濃度は、8ng/gの定量下限未満又は定量下限付近のいずれかであった(表18B)。
ウエスタンブロットによる総血漿rhGAAタンパク質は、AT2220用量関連の増大の観点から、血漿rhGAA活性と同様の傾向に従った(図6、表10C)。
結論
1−DNJ−HClは、現在迄評価して、50mg及び100mg用量レベルの両方で安全かつ耐容性良好であった。
血漿rhGAA活性は、50mg及び100mg 1−DNJ−HClの単一用量の後、各々20%から40%へ、及び50%から90%へ増大した。
50mg用量レベルでは、4人の患者のうち1人が筋肉中にrhGAA活性の増大を有した;しかしながら、100mg 1−DNJ−HClでは、6人の患者のうち4人が、筋肉中にrhGAA活性の60%迄の増大を有した。
血漿1−DNJ−HClは、現在迄評価して、2用量に関してほぼ線形のPKを示した。
筋肉中の1−DNJ−HCl濃度は、3又は7日目の生検から、定量下限未満又は定量下限のすぐ上のいずれかであり、1−DNJ−HClは、14日毎の複数投与後に蓄積しない可能性があることを示唆している。
血漿総rhGAAタンパク質PKは、rhGAA活性PKと同様の傾向に従った。
有害事象
20の有害事象(AE)が報告され、そのうちの1つは重篤であった。代表的な有害事象を、表19及び20に示す。スクリーニング訪問後であるが、投与前に生じた重篤なAE、473から493m秒への補正QTc時間の延長は、重症度が中等度であり、研究者により、試験薬物とは無関係であると考慮された。他の全AEは、重症度が軽度であり、全て試験薬物とは無関係であると考慮され、処置を有することなく解決した。各患者に関する尿ヘキソース四糖A(尿Hex4)及び血清CPKレベルを、図7及び8に示す。
Figure 2020045346
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実施例3:1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びアルグルコシダーゼαを使用した、ポンペ病処置のための投与計画−コホート3及び4
本試験の目的の1つは、ポンペ病を有する患者における、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及びアルグルコシダーゼαの共投与を含む投与計画の安全性、有効性及び薬物動態を評価することであった。
本試験の別の目的は、GAA活性に対する様々な用量の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の効果を評価することであった。これは、アルグルコシダーゼα単独の単一の静脈内注入後、及び、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩の単一の漸増経口用量の前投与後の、3日目及び/又は7日目に、骨格筋内のGAA酵素活性及びタンパク質レベルを測定することにより評価された。
方法
この試験は、基本的に実施例1に記載した方法に従って行われた。コホート3は、6人の対象を含んでいた。コホート4は、7人の対象を含んでいた。各対象は、アルグルコシダーゼα単独を期間1において静脈内注入として受容し、期間2においてアルグルコシダーゼαの静脈内注入の1時間前に、単一の250mg用量(コホート3)又は600mg(コホート4)の1−デオキシノジリマイシン塩酸塩を受容した。
結果:コホート3
血漿及び筋肉rhGAA活性は、酸α−グルコシダーゼ単独と比較して、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及び酸α−グルコシダーゼの共投与で増大する。
表21に示すように、ERT単独(期間1)と比較して、酸α−グルコシダーゼを250mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩と共投与した場合(期間2)、血漿rhGAA活性における2.0倍の平均増大が観察された。
Figure 2020045346
ERT単独(期間1)に対する、酸α−グルコシダーゼと250mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩との共投与(期間2)の場合、コホート3対象の血漿rhGAA活性の増大は、表22〜35に示されている。これらの表は、ERT単独(期間1)に対する、酸α−グルコシダーゼと250mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩との共投与(期間2)後の筋肉組織内でのrhGAAの増大も示している。
Figure 2020045346
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Figure 2020045346
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Figure 2020045346
結果:コホート4
血漿及び筋肉rhGAA活性は、酸α−グルコシダーゼ単独と比較して、1−デオキシノジリマイシン塩酸塩及び酸α−グルコシダーゼの共投与で増大する。
ERT単独(期間1)に対する、酸α−グルコシダーゼと600mg 1−デオキシノジリマイシン塩酸塩との共投与(期間2)の場合、コホート4対象の血漿rhGAA活性の増大は、表36〜38に示されている。これらの表は、ERT単独(期間1)に対する、酸α−グルコシダーゼと1−デオキシノジリマイシン塩酸塩600mgとの共投与(期間2)後の筋肉組織内でのrhGAAの増大も示している。
Figure 2020045346
Figure 2020045346
Figure 2020045346
結果の概要
ポンペ病を有する人々の場合、欠損したGAA酵素は、疾病に罹患した組織内でのグリコーゲンの蓄積をもたらす(主に筋肉)。前臨床的データ(Khanna et al.PLoS ONE(2012)7(7):e40776.doi:10.1371/journal.pone.0040776)は、AT2220とERTとの組み合わせが、ポンペ病のマウスモデルにおいてrhGAA酵素活性を増大させ、グリコーゲン蓄積を低減し、潜在的にERT関連の免疫原性を緩和することを示した。実施例1〜3に記載した本試験では、ポンペ患者へのAT2220の共投与は、ERT単独と比較して、rhGAA酵素活性を増大させ、筋肉組織内へのrhGAA酵素取り込みを向上させた。
実施例1〜3に記載した試験は、ポンペ病を有する男性及び女性における、ERT単独に対する、ERT(Myozyme(登録商標)/Lumizyme(登録商標))と共投与したAT2220(50mg(コホート1)、100mg(コホート2)、250mg(コホート3)、又は600mg(コホート4))の4つの増大する経口用量の安全性及びPK効果を評価するための第2相非盲検、多施設試験である。この試験は、少なくとも3ヶ月間、ERTの安定用量及び投与計画上にあった男性及び女性患者を登録した。規則的に予定されたERT注入を全患者に与えた。次のERT注入開始の1時間前に、患者は、AT2220の単一の経口用量を受けた。各注入中、血漿rhGAA活性及びタンパク質レベルを評価した。各患者は、各注入の3又は7日後に筋生検を受けて、シャペロンを有する及び有さない組織GAA酵素活性を測定し、また筋肉中のAT2220のレベルを測定した。
安全性:ERTと共投与したAT2220の単一用量は耐容性良好であり、薬物関連の有害事象は報告されなかった。加えて、AT2220は、4つの全コホートにおいて、7日目迄に筋肉からほぼ検出不能なレベル迄排除された。
血漿中の組み換えヒトGAA(rhGAA)酵素活性:各注入中及び注入後、24時間血漿薬物動態(PK)を測定した。血漿rhGAA活性は、共投与後、23人の患者のうち23人(100%)にて増大し、増大は用量に関連した。これらのデータは、共投与が、安定化された、組織内への取り込みに有用な、適切に折り畳まれた活性なrhGAA酵素の量を増大させることを示唆する。表39及び図21は、実施例1〜3に記載したコホート1〜4に関する血漿曲線下面積(AUC)におけるrhGAA酵素活性の概略を示す。
Figure 2020045346
筋肉中の酵素活性:筋生検を採取して、AT2220を有する及び有さない、筋肉組織内へのGAA酵素取り込みを測定した。コホート1では、4人の全患者が7日目に筋生検を有した。コホート2〜4では、半分の患者が3日目に筋肉生検を採取され、他の半分の患者が7日目に採取された。
コホート1では、7日目にGAA酵素活性の一貫した変化は観察されなかった。コホート2、3及び4では、結果はERT単独と比較してAT2220共投与後に筋肉組織内へより大量の酵素が取り込まれることを示す。この効果は最大(600mg)用量のAT2220にて最も顕著であった。表40及び図22は、実施例1〜3に記載したコホート2〜4に関する3日目の筋肉中のGAA酵素活性の概略を示す。
Figure 2020045346
3日目にて、評価可能な生検を有する患者における、ERT単独と比較した共投与後の筋肉中のGAA酵素活性は、以下だけ増大した:コホート2(n=3)で25%、コホート3(n=3)で7%及びコホート4(n=2)で133%。7日目にて、筋肉中のGAA酵素活性は、酵素の細胞半減期に基づいて予想した通り、3日目と比較して低かった。しかしながら、評価可能な生検を有する患者において、共投与後、ERT単独と比較して、以下の増大が持続された:コホート2(n=3)で20%、コホート3(n=2)で40%及びコホート4(n=3)で20%。
エクスビボで測定したERT関連の免疫原性に対するAT2220の効果:変性凝集したタンパク質は、概して、適切に折り畳まれたタンパク質よりも抗原性であるため、AT2220は、rhGAA酵素の折り畳まれた活性形態を安定化させることによってERT−誘導免疫原性を緩和することができる。最近発行された研究論文は、投与されたERTのおよそ40%が循環抗体により捕捉され得、ERT注入を受けているポンペ患者のおよそ50%に注入関連の反応が生じることを示している(Banati et al.,Muscle Nerve.2011 Nov;44(5):720−6)。50人の健康なドナーの血液に由来するT細胞を使用した初期エクスビボ試験は、AT2220の添加が、Myozyme(登録商標)及びLumizyme(登録商標)の免疫原性を有意に低下させ得ることを示した。この試験は、Antitope Ltd.のEpiScreen(商標)アッセイを使用し、実施例1〜3に記載した試験におけるポンペ患者からのサンプルにて反復されている。
実施例4:N−ブチル−DNJ(AT2221)の骨格筋分布及び半減期は、1−DNJ(AT2220)と同様である。
8週齢の野生型C57BL/6マウスに、100mg/kgの1−DNJ又はN−ブチル−DNJの経口用量を投与した。投与の0.5、2、4、24、48、72、96、120、144及び168時間後に血漿及び組織サンプルを採取し、薬物の存在を分析した。血漿中の薬物の濃度を、ng/mlとして表す。組織サンプル中の薬物の濃度を、ng/gとして表す。
図23に示すように、N−ブチル−DNJ(AT2221)の骨格筋分布及び半減期は、1−DNJ(AT2220)と同様である。AT2220のCmaxは、120uMであった。AT2221のCmaxは、140uMであった。
実施例5:N−ブチル−DNJ(AT2221)及び1−DNJ(AT2220)は、rhGAAの薬物動態に対して同様の効果を有する。
8週齢のGAAKOマウスに、rhGAA(10mg/kg IV)を投与した。経口AT2220又はAT2221(100mg/kg)を、GAA(Myozyme)の30分前に投与した;血漿サンプルをGAAの投与前、投与の0.08、0.25、0.50、0.75、1、2、4、8及び24時間後に採取し、酵素活性を決定した。
図24に示すように、AT2220及びAT2221は、rhGAAの循環半減期を少なくとも約2倍増大させた。N−ブチル−DNJ(AT2221)及び1−DNJ(AT2220)は、rhGAAの薬物動態に対して同様の効果を有する。
rhGAAをAT2220又はAT2221と伴に又は伴わずに投与されたマウスに関する、GAAのi.v.投与の2、8及び24時間後の、血漿中の組み換えGAAのウエスタンブロットを図25に示す。
実施例6:DNJ又はNB−DNJとrhGAAとの共投与は、グリコーゲン低下に対して同様の効果を有する
12週齢のGAAKOマウスに、20mg/kg i.v.組み換えヒトGAA(Myozyme)を1週間置きに8週間投与した。AT2220又はAT2221(30mg/kg)の経口用量を、rhGAA(Myozyme)の30分前に投与した。rhGAAの最終用量の21日後に組織を収集し、グリコーゲン(GAA基質)のレベルを測定した。
図26に示すように、DNJ又はNB−DNJとrhGAAとの共投与は、グリコーゲン低下に対して同様の効果を有する。n=5−マウス/グループ;p<0.05対未処置t検定;#p<0.05対Myozyme単独t検定;点線は、野生型グリコーゲンレベルを示す。30mg/kg AT2220又はAT2221の投与後のCmax約40μM;ヒトにおけるおよそ600mgと等価。
特許、特許出願、刊行物、製品の説明、及びプロトコルが本願全体を通して引用され、これらの開示全体は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (37)

  1. 対象におけるポンペ病の処置方法であって、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン及び有効量の酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  2. 投与される1−デオキシノジリマイシンの前記量が、約50mg〜約600mgである、請求項1に記載の方法。
  3. 投与される1−デオキシノジリマイシンの前記量が、約50mg、約100mg、約250mg及び約600mgからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  4. 前記患者が、1−デオキシノジリマイシンの投与の約0.5〜約4時間前に開始し、約0.5〜約4時間後に終了する期間の間、絶食する、請求項1に記載の方法。
  5. 前記患者が、1−デオキシノジリマイシンの投与前に少なくとも約2時間、及び前記投与後に少なくとも約2時間、絶食する、請求項4に記載の方法。
  6. 前記1−デオキシノジリマイシンが、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法の前記投与と同時〜前記投与の約4時間前に投与される、請求項1に記載の方法。
  7. 前記1−デオキシノジリマイシンが、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法の前記投与の約2時間前に投与される、請求項6に記載の方法。
  8. 前記1−デオキシノジリマイシンが、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法の前記投与の約1時間前に投与される、請求項6に記載の方法。
  9. 前記1−デオキシノジリマイシンが1−デオキシノジリマイシン塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
  10. 前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法がrhGAAである、請求項1に記載の方法。
  11. 前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法がアルグルコシダーゼαである、請求項1に記載の方法。
  12. 前記1−デオキシノジリマイシンが、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法に対する補助剤として投与される、請求項1に記載の方法。
  13. 前記1−デオキシノジリマイシン及び酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法が、併用療法として投与される、請求項1に記載の方法。
  14. 前記患者が、1−デオキシノジリマイシンの第二の用量を、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法の前記投与と、前記投与の約4時間後との間に投与される、請求項6に記載の方法。
  15. 前記1−デオキシノジリマイシン及び酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法が、1〜4週間毎に投与される、請求項7又は8に記載の方法。
  16. 前記1−デオキシノジリマイシン及び酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法が、2週間毎に投与される、請求項15に記載の方法。
  17. 対象におけるポンペ病の処置のためのキットであって、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン及び有効量の酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法を含む、キット。
  18. 1−デオキシノジリマイシンの前記量が約50mg、約100mg、約250mg及び約600mgからなる群から選択される、請求項17に記載のキット。
  19. 対象におけるポンペ病の処置方法であって、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン誘導体及び有効量の酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  20. 投与される1−デオキシノジリマイシン誘導体の前記量が、約50mg〜約600mgである、請求項19に記載の方法。
  21. 投与される1−デオキシノジリマイシン誘導体の前記量が、約50mg、約100mg、約250mg及び約600mgからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
  22. 前記患者が、1−デオキシノジリマイシン誘導体の投与の約0.5〜約4時間前に開始し、約0.5〜約4時間後に終了する期間の間、絶食する、請求項19に記載の方法。
  23. 前記患者が、1−デオキシノジリマイシン誘導体の投与前に少なくとも約2時間、及び前記投与後に少なくとも約2時間、絶食する、請求項22に記載の方法。
  24. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体が、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法の前記投与と同時〜前記投与の約4時間前に投与される、請求項19に記載の方法。
  25. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体が、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法の前記投与の約2時間前に投与される、請求項24に記載の方法。
  26. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体が、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法の前記投与の約1時間前に投与される、請求項24に記載の方法。
  27. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体が1−N−ブチル−DNJである、請求項19に記載の方法。
  28. 前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法がrhGAAである、請求項19に記載の方法。
  29. 前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法がアルグルコシダーゼαである、請求項19に記載の方法。
  30. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体が、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法に対する補助剤として投与される、請求項19に記載の方法。
  31. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体及び酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法が、併用療法として投与される、請求項19に記載の方法。
  32. 前記患者が、1−デオキシノジリマイシン誘導体の第二の用量を、前記酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法の前記投与と、前記投与の約4時間後との間に投与される、請求項24に記載の方法。
  33. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体及び酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法が、1〜4週間毎に投与される、請求項25又は26に記載の方法。
  34. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体及び酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法が、2週間毎に投与される、請求項33に記載の方法。
  35. 対象におけるポンペ病の処置のためのキットであって、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン誘導体及び有効量の酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法を含む、キット。
  36. 前記1−デオキシノジリマイシン誘導体の量が、約50mg、約100mg、約250mg及び約600mgからなる群から選択される、請求項35に記載のキット。
  37. 対象におけるポンペ病の処置方法であって、約25mg〜約1000mgの1−デオキシノジリマイシン又は1−デオキシノジリマイシン誘導体及び有効量の酸α−グルコシダーゼ酵素代替療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
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