ES2859761T3 - Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe - Google Patents

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Abstract

1-Desoxinojirimicina (1-DNJ), n-butildesoxinojirimicina (NB-DNJ), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y una cantidad eficaz de terapia enzimática sustitutiva con α-glucosidasa ácida recombinante humana para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad de Pompe en un sujeto humano; en donde: 1-DNJ, NB-DNJ, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra en una cantidad de 250 mg o 600 mg y se administra desde 4 horas antes de, hasta inmediatamente antes de, la administración de la terapia enzimática sustitutiva con α-glucosidasa ácida recombinante humana.

Description

DESCRIPCIÓN
Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe
CAMPO DE LA SOLICITUD
La presente solicitud proporciona una pauta posológica y programa de administración para el uso de I -desoxinojirimicina y terapia enzimática sustitutiva para el tratamiento de enfermedad de Pompe.
ANTECEDENTES
Las mutaciones en la enzima lisosómica a-glucosidasa ácida (GAA) alteran el catabolismo del glucógeno lisosómico y conducen a la enfermedad de Pompe, también denominada enfermedad de almacenamiento de glucógeno de tipo II o deficiencia de maltasa ácida. La GAA hidroliza normalmente el glucógeno en los enlaces a-1,4 y a-1,6 dando glucosa. Las mutaciones en el gen GAA dan como resultado una deficiencia o ausencia de actividad de GAA, que conduce a una acumulación de glucógeno. Se cree que la acumulación de glucógeno conduce a miopatía muscular progresiva en todo el cuerpo, que afecta a diversos tejidos del cuerpo, particularmente al corazón, los músculos esqueléticos, el hígado y el sistema nervioso. En algunos casos de enfermedad de Pompe, se observan niveles reducidos de la proteína precursora de GAA de 110 kDa, mientras que en otros casos se sintetizan niveles normales de proteína precursora de 110 kDa, pero no se procesa en las formas maduras de GAA apropiadamente glucosiladas de 76 y 70 kDa.
La enfermedad de Pompe se ha dividido históricamente en tres expresiones fenotípicas principales (de aparición en la infancia, la juventud y la madurez). Sin embargo, actualmente se acepta que la enfermedad es un espectro de fenotipos, que varían desde la forma de aparición temprana más intensa hasta la forma de aparición tardía menos intensa. El trastorno es clínicamente heterogéneo en la edad de aparición, el grado de participación de los órganos y la tasa de progresión. La forma de aparición temprana de la enfermedad es la más intensa, y progresa con mayor rapidez, con acumulación de glucógeno más frecuentemente en el músculo cardíaco, músculo esquelético y tejido hepático. Esta forma de la enfermedad se caracteriza normalmente por síntomas musculoesqueléticos, pulmonares, gastrointestinales y cardíacos. La muerte debido a insuficiencia cardiorrespiratoria ocurre normalmente entre la edad de 1 y 2 años. La forma de aparición tardía de la enfermedad empieza normalmente entre la infancia y la adultez y tiene una tasa más lenta de progresión, normalmente sin participación cardíaca. El fenotipo se caracteriza por síntomas musculoesqueléticos y pulmonares que conducen a debilidad progresiva y a insuficiencia respiratoria. Los síntomas tienden a ser menos intensos, y la acumulación de glucógeno menos extensa, en la forma de aparición tardía que en la de aparición temprana de la enfermedad, dando como resultado mayor supervivencia. La muerte suele producirse debido a insuficiencia cardiorrespiratoria.
El tratamiento actual para la enfermedad de Pompe implica el tratamiento sintomático de los síntomas cardíacos y respiratorios. No hay tratamiento autorizado para el defecto genético subyacente. El uso de GAA de sustitución, la alglucosidasa alfa (Myozyme® (Genzyme Corporation) y Lumizyme® (Genzyme Corporation)) está autorizado por la FDA de los Estados Unidos. Sin embargo, evaluaciones clínicas usando terapia enzimática sustitutiva (TES) para sustituir GAA defectuoso en pacientes infantiles con Pompe solo fueron moderadamente satisfactorias en mejorar la función cardíaca y esquelética (Klinge et al., Neuropediatrics. 2005; 36(1): 6-11). Se mostró que GAA recombinante era más eficaz en resolver la cardiomiopatía que la miopatía de músculo esquelético (Raben et al., Mol Ther. 2005; 11(1): 48-56), debido en gran medida a que la enzima recombinante no puede penetrar en el tejido conjuntivo. Un método de tratamiento de la enfermedad de Pompe usando GAA recombinante se describe específicamente en la patente de EE. UU. N° 6.537.785 de Canfield. Una de las principales complicaciones con TES es la obtención y el mantenimiento de cantidades terapéuticamente eficaces de enzima debido a la rápida degradación de la enzima infundida.
La 1 -desoxinojirimicina y su sal, el clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina, actúa de chaperona farmacológica para la GAA mutante uniéndose selectivamente a la enzima, aumentando así su estabilidad y ayudando a la enzima a plegarse en su forma tridimensional correcta. Esta estabilización de GAA permite que los mecanismos de control de calidad de la célula reconozcan la enzima como apropiadamente plegada, de manera que aumente el tráfico de la enzima al lisosoma, permitiendo que se lleve a cabo su función biológica prevista, el metabolismo del glucógeno. Como resultado de la restauración del tráfico apropiado de GAA desde el RE hasta el lisosoma, el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina también reduce la acumulación de proteína erróneamente plegada en el RE, que puede aliviar el estrés en células y algunas respuestas de tipo inflamatorio que puedan estar contribuyendo a factores en la enfermedad de Pompe. Se han realizado múltiples estudios preclínicos in vitro e in vivo, así como estudios clínicos, de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Se ha mostrado que el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina aumenta la cantidad de proteína GAA intracelular y potencia el transporte de enzima mutante al lisosoma.
El documento de patente US 2006/264467 desvela un método de aumento de la actividad de una enzima alfaglucosidasa mutante o no mutante poniendo en contacto la enzima con una chaperona farmacológica específica que es un derivado de 1-desoxinojirimicina. La invención también proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad de Pompe.
El documento de patente US 2010/119502 proporciona un método de tratamiento de la enfermedad de Pompe administrando una enzima GAA en combinación con una ASSC para la enzima GAA.
SUMARIO
Según un aspecto de la invención, se proporciona 1-desoxinojirimicina (1-DNJ), n-butil-desoxinojirimicina (NB-DNJ), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y una cantidad eficaz de terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad de Pompe en un sujeto humano; en donde:
1 -DNJ, NB-DNJ, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra en una cantidad de 250 mg o 600 mg y se administra desde 4 horas antes de, hasta inmediatamente antes de, la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un kit que contiene instrucciones para el tratamiento de enfermedad de Pompe en un sujeto humano, comprendiendo el kit 250 mg o 600 mg de 1-desoxinojirimicina (1-DNJ), n-butil-desoxinojirimicina (NB-DNJ), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y una cantidad eficaz de terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana, en donde 1-DNJ, NB-DNJ, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra desde 4 horas antes de, hasta inmediatamente antes de, la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana.
Aspectos preferidos de la invención se explican en las reivindicaciones dependientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1A-B muestra gráficos combinados de la actividad plasmática de GAAhr en los sujetos de la cohorte 1 por tratamiento, como se describe por el Ejemplo 2. La Figura 1A muestra la actividad plasmática de GAAhr después del tratamiento con TES con GAA sola. La Figura 1B muestra la actividad plasmática de GAAhr después del tratamiento con administración conjunta de TES con GAA y 50 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina.
La Figura 2A-B muestra (A) la actividad plasmática de GAAhr media en los cuatro sujetos de la cohorte 1 por tratamiento, y (B) la proteína GAAhr total media como se mide por transferencia Western en los cuatro sujetos de la cohorte 1 por tratamiento, como se describe por el Ejemplo 2.
La Figura 3A-B muestra gráficos combinados de la actividad plasmática de GAAhr en los seis sujetos de la cohorte 2 por tratamiento, como se describe por el Ejemplo 2. La Figura 3A muestra la actividad plasmática de GAAhr después del tratamiento con TES con GAA sola. La Figura 3B muestra la actividad plasmática de GAAhr después del tratamiento con la administración conjunta de TES con GAA y 100 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina.
La Figura 4 muestra la actividad plasmática de GAAhr media en los seis sujetos de la cohorte 2 por tratamiento.
La Figura 5 muestra los perfiles de concentración-tiempo de 1-DNJ-HCL en plasma medios (DE) de los sujetos de la cohorte 1 y 2 por tratamiento.
La Figura 6 muestra los perfiles concentración de proteína GAAhr en plasma total de los sujetos de la cohorte 1 y 2 por tratamiento, como se mide por transferencia Western.
La Figura 7 muestra los niveles de Hex 4 en orina por día de estudio de los sujetos de la cohorte 1 y 2, que se recogió como parte de los datos de seguridad.
La Figura 8 muestra los niveles de CPK en suero por día de estudio de los sujetos de la cohorte 1 y 2, que se recogió como parte de los datos de seguridad.
La Figura 9A-B muestra la actividad de GAAhr en plasma combinada por periodo de tratamiento para los sujetos de la cohorte 3.
La Figura 10A-D muestra la actividad de GAAhr en plasma media (DE) de AT2220-010 para las cohortes 1-4.
La Figura 11 muestra el gráfico de flechas de ABC para la actividad de GAAhr en plasma para los sujetos de la cohorte 3.
La Figura 12A-B muestra la actividad de GAAhr en músculo de biopsias hechas en los días 3 o 7 de los periodos 1 y 2, y una biopsia basal en el seguimiento, para los sujetos de la cohorte 3.
La Figura 13 muestra un resumen de actividad de GAAhr de músculo combinada por periodo de tratamiento para los sujetos de la cohorte 1 -3.
La Figura 14A-B muestra la actividad de GAAhr en CMSP (células mononucleares de sangre periférica): Día 3 combinaciones por tratamiento para los sujetos de la cohorte 3.
La Figura 15A-B muestra la actividad de GAAhr en CMSP: Día 7 combinaciones por tratamiento para los sujetos de la cohorte 3.
La Figura 16A-B muestra una combinación de concentraciones de AT2220 en plasma y un gráfico semilogarítmico para los sujetos de la cohorte 3.
La Figura 17A-B muestra una combinación de actividad de GAAhr en plasma por periodo de tratamiento para los sujetos de la cohorte 4.
La Figura 18 muestra un gráfico de flechas de ABC para la actividad de GAAhr en plasma para los sujetos de la cohorte 4.
La Figura 19 muestra un resumen de actividad de GAAhr en músculo combinado por periodo de tratamiento para las cohortes 1-4.
La Figura 20 muestra IRM de músculo del muslo antes (arriba) y después (abajo) de TES. En un año, 9,8 % de disminución en la masa muscular en el muslo anterior, 11 % de disminución en la masa muscular en el muslo posterior y 8,9 % de aumento en la acumulación de grasa intramuscular (6,6 % de grasa subcutánea).
La Figura 21 muestra un resumen de actividad enzimática de GAAhr en el área bajo la curva (ABC) en plasma para las cohortes 1-4.
La Figura 22 muestra un resumen de actividad enzimática de GAA en el músculo en el día 3 para las cohortes 2-4.
La Figura 23 muestra que la distribución y semivida en músculo esquelético de N-butil-DNJ (AT2221) es similar a la de 1-DNJ (AT2220); Cmáx AT2220: 120 uM; AT2221: 140 uM. Se administraron ratones C57BL/6 naturales de ocho semanas con una dosis oral de 100 mg/kg de 1 -DNJ o N-butil-DNJ. Se recogieron muestras de plasma y de tejido 0,5, 2, 4, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la administración y se analizó la presencia de fármaco. La concentración de fármaco en plasma se expresa como ng/ml. La concentración de fármaco en muestras de tejido se expresa como ng/g.
La Figura 24 muestra que N-butil-DNJ (AT2221) y 1 -DNJ (AT2220) tienen un efecto similar sobre la farmacocinética de GAAhr. Se administraron ratones con genes GAA inactivados de ocho semanas con GAAhr (10 mg/kg IV). Se administró por vía oral AT2220 o AT2221 (100 mg/kg) 30 min antes de GAA (Myozyme); se recogieron muestras de plasma antes de la administración, 0,08, 0,25, 0,50, 0,75, 1,2, 4, 8 y 24 horas después de la administración de GAA y se determinó la actividad enzimática. AT2220 y AT2221 aumentó la semivida en circulación de GAAhr en al menos ~2 veces.
Figura 25 Transferencia Western de GAA recombinante en plasma 2, 8 y 24 horas después de la administración i.v. de GAA.
Figura 26 La administración conjunta de DNJ o NB-DNJ con GAAhr tiene un efecto similar sobre la reducción de glucógeno. Se administraron ratones con genes GAA inactivados de doce semanas con GAA humano recombinante (Myozyme) 20 mg/kg i.v. cada dos semanas durante 8 semanas. Se administró una dosis oral de AT2220 o AT2221 (30 mg/kg) 30 minutos antes de GAAhr Myozyme. Se recogieron los tejidos 21 días después de la última dosis de GAAhr y se midió el nivel de glucógeno (sustrato de GAA). n=5-ratones/grupo; *p<0,05 frente a la prueba de la t para no tratados; #p<0,05 frente a la prueba de la t para Myozyme solo; la línea de puntos indica niveles de glucógeno natural. Cmáx ~40 pM tras la administración de 30 mg/kg de AT2220 o AT2221; equivalente a aproximadamente 600 mg en seres humanos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente solicitud desvela una pauta posológica y programa de administración para el uso de 1-desoxinojirimicina y terapia enzimática sustitutiva para el tratamiento de enfermedad de Pompe.
Definiciones
"Enfermedad de Pompe", también denominada deficiencia de maltasa ácida, enfermedad de almacenamiento de glucógeno de tipo II (GSDII) y glucogenosis de tipo II, es un trastorno de almacenamiento lisosómico genético caracterizado por mutaciones en el gen GAA que metaboliza el glucógeno. Como se usa en el presente documento, este término incluye tipos de aparición en la infancia, la juventud y la madurez de la enfermedad.
La "a-glucosidasa ácida" (GAA) es una enzima lisosómica que hidroliza polímeros de D-glucosa unidos en a-1,4 y a-1,6 presentes en glucógeno, maltosa e isomaltosa. Los nombres alternativos son los siguientes: glucoamilasa; 1,4-a-D-glucanoglucohidrolasa; amiloglucosidasa; gamma-amilasa; y exo-1,4-a-glucosidasa y gamma-amilasa.
El término "GAAhr" se refiere a a-glucosidasa ácida humana recombinante. Los ejemplos no limitantes de GAAhr incluyen alglucosidasa alfa y los descritos en la patente de EE. UU. N° 7.560.424 y la patente de EE. UU. N° 7.396.811 de Lebowitz et al., solicitudes publicadas de EE. UU. N22009/0203575, 2009/0029467, 2008/0299640, 2008/0241118, 2006/0121018 y 2005/0244400 de Lebowitz et al., las patentes de EE. UU. N° 7.423.135, 6.534.300 y 6.537.785; solicitud publicada internacional N° 2005/077093 y solicitudes publicadas de EE. UU. N° 2007/0280925 y 2004/0029779.
El término "ABC" representa un cálculo matemático para evaluar la exposición total del cuerpo con el tiempo a un fármaco dado. En un gráfico que representa la concentración en la sangre después de la administración, la variable de la concentración de fármaco se encuentra en el eje y y el tiempo se encuentra en el eje x. El área entre una curva de concentración de fármaco y el eje x para un intervalo de tiempo designado es el ABC. Se usan las ABC como una guía para los programas de administración y para comparar la disponibilidad de diferentes fármacos en el cuerpo.
El término "Cmáx" representa la máxima concentración plasmática alcanzada después de la administración.
Los términos "dosis terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se refieren a la cantidad del compuesto farmacéutico específico o composición que es suficiente para dar como resultado una respuesta terapéutica beneficiosa. Una respuesta terapéutica beneficiosa puede ser cualquier respuesta que un usuario (por ejemplo, un profesional clínico) reconocerá como una respuesta eficaz a la terapia, que incluye los síntomas anteriores y marcadores clínicos indirectos. Así, una respuesta terapéutica será, en general, una mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, la enfermedad de Pompe, tal como los conocidos en la técnica para la enfermedad o trastorno, por ejemplo, para la enfermedad de Pompe.
Los ejemplos no limitantes de síntomas o marcadores clínicos indirectos de la enfermedad de Pompe incluyen: disminución de la actividad tisular por GAA; cardiomiopatía; cardiomegalia; debilidad muscular progresiva, especialmente en el tronco o las extremidades inferiores; hipotonía profunda; macroglosia (y en algunos casos, prolapso de la lengua); dificultad para tragar, succionar y/o alimentarse; insuficiencia respiratoria; hepatomegalia (moderada); laxitud de los músculos faciales; arreflexia; intolerancia al ejercicio; disnea de esfuerzo; ortopnea; apnea del sueño; cefaleas matutinas; somnolencia; lordosis y/o escoliosis; disminución de los reflejos profundos; lumbalgia; y fracaso para cumplir hitos del desarrollo motor.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente reacciones no deseadas cuando se administran a un humano. Preferentemente, como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" significa autorizado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea, en general, reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites. Se emplean preferentemente agua o soluciones salinas en disoluciones acuosas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos, particularmente para disoluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18§ edición, u otras ediciones.
"1-desoxinojirimicina" (DNJ) se refiere a (2R,3R,4R,5S)-2-hidroximetil-piperidina-3,4,5-triol. Como se usa en el presente documento, referencia a "1-desoxinojirimicina" o "DNJ" en todo él incluye tanto la base libre como cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La sal de clorhidrato de DNJ se conoce como "clorhidrato de 1-desoxinojirimicina" o "HCl DNJ".
"Derivado de 1-desoxinojirimicina" o "derivado de 1-DNJ" o "derivado de DNJ" se refiere a un compuesto con la siguiente estructura:
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donde R1 es H o un alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxialquilo o aminoalquilo lineal o ramificado que contiene 1 - 12 átomos de carbono, un arilo, alquilarilo, heteroarilo o heteroarilalquilo que contiene 5 - 12 átomos de anillo, donde R1 está sustituido opcionalmente con uno o más -OH, -COOH, -Cl, -F, -CF3 , -OCF3 , -O-C(=O)N-(alquilo)2 ; R2 es H; un alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquilarilo o alcoxialquilo lineal o ramificado, que contiene 1 - 9 átomos de carbono o arilo que contiene 5 - 12 átomos de carbono, en donde R2 está sustituido opcionalmente con -OH, -COOH, -CF3 , -OCF3 o un anillo heterocíclico; y al menos uno de R1 y R2 no es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Derivado de 1-desoxinojirimicina" o "derivado de 1-DNJ" o "derivado de DNJ" se puede referir a (2R,3R,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol o miglustat o N-butil-DNJ.
El término "adyuvante" o "terapia con adyuvante" se refiere a cualquier sustancia, tratamiento o procedimiento adicional usado para aumentar la eficacia, seguridad, o facilitar o potenciar de otro modo el rendimiento de una sustancia primaria, tratamiento o procedimiento.
El término "terapia de combinación" se refiere a cualquier terapia en donde los resultados se potencian en comparación con el efecto de cada terapia cuando se realiza individualmente. Las terapias individuales en una terapia de combinación se pueden administrar simultáneamente o consecutivamente.
El potenciamiento puede incluir cualquier mejora del efecto de las diversas terapias que pueda dar como resultado un resultado ventajoso en comparación con los resultados logrados por las terapias cuando se realizan solas. Se pueden medir el efecto potenciado y la determinación del efecto potenciado por diversos parámetros tales como, pero no se limitan a: parámetros temporales (por ejemplo, duración del tratamiento, tiempo de recuperación, efecto del tratamiento a largo plazo o reversibilidad del tratamiento); parámetros biológicos (por ejemplo, número de células, volumen de células, composición de las células, volumen tisular, tamaño del tejido, composición del tejido); parámetros espaciales (por ejemplo, fortaleza del tejido, tamaño del tejido o accesibilidad al tejido) y parámetros fisiológicos (por ejemplo, delimitación del cuerpo, dolor, molestia, tiempo de recuperación o marcas visibles). El efecto potenciado puede incluir un potenciamiento sinérgico, el donde el efecto potenciado es superior a los efectos aditivos de cada terapia cuando se realiza por sí mismo. El efecto potenciado puede incluir un potenciamiento aditivo, en donde el efecto potenciado es sustancialmente igual al efecto aditivo de cada terapia cuando se realiza por sí misma. El efecto potenciado puede incluir menos de un efecto sinérgico, en donde el efecto potenciado es inferior al efecto aditivo de cada terapia cuando se realiza por sí misma, pero aún mejor que el efecto de cada terapia cuando se realiza por sí misma.
Los términos "alrededor de" y "aproximadamente" deben significar, en general, un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Grados de error típicos a modo de ejemplo están dentro del 20 por ciento (%), preferentemente dentro del 10 %, y más preferentemente dentro del 5 % de un valor o intervalo de valores dado. Las cantidades numéricas dadas en el presente documento son aproximadas, a menos que se establezca de otro modo.
Formulación y administración
Se puede administrar 1 -desoxinojirimicina como la base libre o como una forma de sal farmacológicamente aceptable, que incluye clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Se puede administrar en una forma adecuada por cualquier vía de administración, que incluye, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas o líquido, o en disolución acuosa estéril para inyección. Se puede administrar por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, geles, jarabes, enjuagues bucales, o un polvo seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso, opcionalmente con aromatizantes y colorantes para administraciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. También se pueden usar composiciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, pastillas, píldoras, bolos, polvo, pastas, gránulos, balas, o preparaciones de premezcla también. Se pueden preparar composiciones sólidas y líquidas para uso oral según métodos bien conocidos en la técnica. Dichas composiciones también pueden contener uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida. Cuando el compuesto se formula para administración por vía oral, los comprimidos o cápsulas se pueden preparar mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la técnica.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables también incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato cálcico, fosfato de calcio dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropiletilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, se pueden incluir lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
En una realización específica, se formula clorhidrato de 1-desoxinojirimicina con estearato de magnesio y almidón pregelatinizado en una cápsula de gelatina dura blanca.
Terapia enzimática sustitutiva
El actual tratamiento autorizado para la enfermedad de Pompe es la terapia enzimática sustitutiva. Están actualmente disponibles dos productos de alglucosidasa alfa para el tratamiento de la enfermedad de Pompe: Myozyme® (Genzyme Corporation) y Lumizyme® (Genzyme Corporation). Estas dos formas de TES están previstas para compensar la actividad de GGA insuficiente de un paciente con una forma recombinante de la enzima, administradas por vía intravenosa. Mientras que TES es eficaz en muchos ámbitos, la GAAhr tiene una semivida circulante corta, baja captación tisular, y puede provocar respuestas inmunitarias que afectan adversamente la tolerabilidad y la eficacia La dosis recomendada de alglucosidasa alfa es 20 mg/kg de peso corporal infundida cada 2 semanas como una infusión intravenosa. Esta infusión se administra durante un periodo de 4 horas.
El clorhidrato de 1-desoxinojirimicina estabiliza la GAAhr in vitro e in vivo. La unión del clorhidrato de 1-desoxinojirimicina a GAAhr da como resultado aumentos significativos dependientes de la concentración en la estabilidad física de la enzima en un tampón a pH neutro, como se mide por desnaturalización térmica y por actividad enzimática. Además, la estabilidad de GAAhr en sangre humana disminuye significativamente cuando se incuba con clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, como se mide por la actividad (la semivida es aproximadamente 6 horas en ausencia de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, mientras que en presencia de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina no hubo pérdida medible en la actividad enzimática durante un periodo de 24 horas).
En ratas, la administración intravenosa en bolo de 10 mg/kg de GAAhr 30 minutos después de una única administración por vía oral de 3 o 30 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina produjo aumentos de 1,5 y 2,1 veces en la semivida circulante de GAAhr, respectivamente, como se mide por actividad y transferencia Western. Se observaron efectos similares sobre la semivida circulante de GAAhr cuando el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (3 o 30 mg/kg PO) se administró a ratas, seguido 30 minutos después por una infusión intravenosa de 1 hora de GAAhr (10 mg/kg). Y, lo que es más importante, estas dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina dan como resultado niveles de exposición plasmática en la rata que son comparables a los que se pueden lograr tras la administración por vía oral de 50 o 600 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, respectivamente, a seres humanos.
En ratones con genes GAA inactivados, la administración por vía oral de 10, 100 o 1000 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina 30 minutos antes y 8, 16 y 24 horas después de la administración intravenosa en bolo de GAAhr (10 mg/kg, una vez por semana hasta 1,2 o 3 semanas) produjo aumentos significativos y dependientes de la dosis en los niveles de GAA tisular como se mide por actividad y transferencia Western 2, 4 y 7 días después de la administración. La administración conjunta de 10 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (que da exposición en ratones que es comparable a la observada en seres humanos tras la administración de aproximadamente 200 mg) produjo aumentos máximos de GAA que fueron hasta 2,5, 2,3, 2,2, 4,0 y 1,7 veces mayores en corazón, diafragma, cuádriceps, gastrocnemio y tríceps, respectivamente, en comparación con los observados tras la administración de GAAhr sola. Se observaron resultados similares en ratones C57BL/6 naturales después de una administración única de 3, 30 o 100 mg/kg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina 30 minutos antes de una administración única intravenosa en bolo de GAAhr (10 mg/kg). Y, lo que es más importante, las dosis de 3, 10 y 30 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina dan como resultado niveles de exposición en plasma en el ratón que son comparables a los que se pueden lograr después de la administración por vía oral de 50, 150 o 600 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina, respectivamente, a seres humanos.
Se estudió el efecto de una administración única por vía oral de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la captación tisular de GAAhr en ratones con genes GAA inactivados. La administración intravenosa en bolo de GAAhr (20 mg/kg) 30 minutos después de una administración única por vía oral de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (30 mg/kg cada dos semanas durante 8 semanas; cuatro administraciones en total) produjo un aumento significativo en la actividad de GAA medida 7 días después de la última inyección. Los aumentos en la actividad de GAA fueron aproximadamente 2,1,2,0, 1,5, 1,7, 1,6 y 2,0 veces mayores después de la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en comparación con la administración de GAAhr sola, en corazón, diafragma, gastrocnemio, cuádriceps, tríceps y la lengua, respectivamente. Estos datos indican que en ratones con genes GAA inactivados, la administración de 30 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina antes de la administración de GAAhr cada dos semanas durante 8 semanas da captación tisular de GAAhr significativamente mayor en comparación con la observada después de la administración de GAAhr sola.
Se realizaron estudios de administración repetida de GAAhr en ratones con genes GAA inactivados para evaluar los efectos sobre los niveles de glucógeno tisular. La administración intravenosa en bolo de GAAhr (20 mg/kg) 30 minutos después de una administración única por vía oral de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina (10 o 30 mg/kg) una vez cada dos semanas durante 8 semanas produjo una reducción dependiente de la dosis en los niveles de glucógeno tisular medidos 21 días después de la última inyección. La reducción de glucógeno fue aproximadamente 2,3, 1,6, 2,6, 2,7, 2,2, 1,2, 1,4 y 1,3 veces mayor en corazón, diafragma, cuádriceps, gastrocnemio, tríceps, sóleo, bíceps y la lengua, respectivamente, después de la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en comparación con GAAhr sola, respectivamente. Se observaron efectos similares sobre los niveles de glucógeno tisular después de cuatro administraciones por vía oral cada dos semanas de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (30 mg/kg), seguida 30 minutos después por la administración intravenosa en bolo de GAAhr (40 mg/kg).
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Pauta posológica para el tratamiento de enfermedad de Pompe usando clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa
Es un objetivo del estudio evaluar la seguridad, eficacia y farmacodinámica de pautas posológicas que comprenden administrar conjuntamente clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina (también denominado AT2220) y alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe.
Es otro objetivo del estudio evaluar los efectos de diversas dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la actividad de GAA. Esto se evaluará midiendo la actividad de GAA en músculo después de administrar alglucosidasa alfa sola y alglucosidasa alfa en combinación con clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, 3 y/o 7 días después de la administración, midiendo la actividad de GAA y los niveles de proteína.
Se medirán la actividad de GAA en leucocitos (CMSP) y los niveles de proteína, así como el título de anticuerpos anti-GAAhr antes del inicio de una infusión de alglucosidasa alfa. Todas las mediciones de actividad enzimática de GAA en plasma, leucocitos y músculo se realizan con y sin captura de Con A y la determinación de los niveles de proteína es por transferencia Western.
Diseño del estudio. Es un estudio clínico de fase 2, de dosis única, de etiqueta abierta, para evaluar la seguridad y la eficacia de la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa. El estudio se realizará en hombres y mujeres de entre 18 y 65 años que han estado recibiendo una dosis estable de alglucosidasa alfa durante al menos un mes antes de la entrada en el estudio. Se reclutarán aproximadamente 16 sujetos.
Este estudio será para evaluar la seguridad y el efecto de dosis ascendentes (50, 100, 250 y 600 mg) de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina administrado 1 hora antes del inicio de una infusión de alglucosidasa alfa sobre la farmacocinética de GAA. Se reclutarán cuatro sujetos en cada uno de los cuatro niveles de dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Cada cohorte de cuatro sujetos recibirá una única infusión intravenosa de alglucosidasa alfa sola, seguido dos a cuatro semanas después por una única dosis oral de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina administrado 1 hora antes del inicio de una infusión intravenosa de alglucosidasa alfa.
El aumento de dosis hasta el siguiente nivel de dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina puede transcurrir después de la revisión de los datos de seguridad y de tolerabilidad del (de los) grupo(s) del nivel de dosis previa. Los datos de seguridad revisados incluirán acontecimientos adversos (incluyendo reacciones a la infusión), pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4, ECG de 12 derivaciones, exploraciones físicas, pruebas de fuerza muscular y constantes vitales.
Cada sujeto recibirá alglucosidasa alfa sola como una infusión intravenosa en el periodo 1 y una dosis única de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina una hora antes del inicio de una infusión intravenosa de alglucosidasa alfa en el periodo 2. La dosis de alglucosidasa alfa administrada en los periodos 1 y 2 serán idénticas.
Cada cohorte consistirá en 4 sujetos. Los sujetos se reclutarán en orden a una de las cuatro cohortes de administración a clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina en los siguientes niveles de dosis en el periodo 2:
Cohorte 1: Una dosis única oral de 50 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina;
Cohorte 2: Una dosis única oral de 100 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina;
Cohorte 3: Una dosis única oral de 250 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina;
Cohorte 4: Una dosis única oral de 600 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina.
Para el periodo 1, antes de su siguiente infusión de alglucosidasa alfa programada, a los sujetos se les harán las siguientes evaluaciones: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, peso, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo análisis de creatina, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular.
En la mañana del día 1, se administrará la dosis de alglucosidasa alfa actual del sujeto como una infusión usando una bomba de infusión. La tasa de infusión (y cualquier cambio en la tasa durante la infusión), la duración de la infusión y la dosis de alglucosidasa alfa administrada deben ser idénticas en los periodos 1 y 2. Se recogerán muestras de sangre para el análisis farmacocinético inmediatamente antes del inicio de la infusión de alglucosidasa alfa y durante un periodo de 24 horas después del inicio de la infusión de alglucosidasa alfa. Se determinarán la actividad enzimática de GAA en plasma y leucocitos y el título de anticuerpos anti-GAAhr en plasma a partir de las muestras de sangre recogidas en los momentos resumidos en la Tabla 2. Se realizará un ECG de 12 derivaciones al final de la infusión de alglucosidasa alfa, inmediatamente después de la recogida de la muestra de sangre después de la infusión.
Después de la recogida de la última muestra para farmacocinética, se harán las siguientes evaluaciones: evaluación de acontecimientos adversos (incluyendo reacciones a la infusión), medicaciones simultáneas, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular.
En el día 7, se les harán las siguientes evaluaciones a los sujetos: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, constantes vitales, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular. Se hará una biopsia de músculo a partir de la cual se determinará la actividad enzimática de GAA. También se recogerá una muestra de sangre para las determinaciones del nivel de GAA enzimática en plasma y leucocitos.
También se hará una biopsia de músculo a partir de la cual se determinará la actividad enzimática de GAA y los niveles de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, en el día 3.
Para el periodo 2, antes de su siguiente infusión de alglucosidasa alfa programada, aproximadamente 2 semanas después de la administración de la infusión de alglucosidasa alfa en el periodo 1, a los sujetos se les harán las siguientes evaluaciones: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, peso, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo análisis de creatina, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular.
En la mañana del día 1, se administrará una dosis oral de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina 1 hora antes de la infusión de alglucosidasa alfa programada. Los sujetos ayunarán durante al menos 2 horas antes y 2 horas después de la administración de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. La tasa de infusión (y cualquier cambio en la tasa durante la infusión), la duración de la infusión y la dosis de alglucosidasa alfa administrada deben ser idénticas en los periodos 1 y 2.
Se recogerán muestras de sangre para el análisis farmacocinético antes de administrar el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y 1 hora después de la administración del clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (es decir, inmediatamente antes del inicio de la infusión de alglucosidasa alfa) y durante el periodo de 24 horas después del inicio de la infusión de alglucosidasa alfa. Se determinarán la actividad enzimática de GAA en plasma y leucocitos, concentraciones de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en plasma y título de anticuerpos anti-GAAhr en plasma a partir de las muestras de sangre recogidas en los momentos resumidos en la Tabla 2. Se hará un ECG de 12 derivaciones al final de la infusión de alglucosidasa alfa, inmediatamente después de la recogida de la muestra de sangre después de la infusión.
Después de la recogida de la última muestra para farmacocinética, se harán las siguientes evaluaciones: evaluación de acontecimientos adversos (incluyendo reacciones a la infusión), medicaciones simultáneas, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular.
En el día 7, se les hará las siguientes evaluaciones a los sujetos: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, constantes vitales, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular. Se hará una biopsia de músculo a partir de la cual se determinará la actividad enzimática de GAA y se determinarán los niveles de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. También se recogerán una muestra de sangre para las determinaciones del nivel de GAA enzimática en plasma y leucocitos.
También se hará una biopsia de músculo a partir de la cual se determinará la actividad enzimática de GAA y los niveles de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, en el día 3.
En el seguimiento 26 a 30 días después de la administración del clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina y la alglucosidasa alfa en el periodo 2, se harán las siguientes evaluaciones a los sujetos: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4, pruebas de fuerza muscular y títulos de anticuerpos anti-GAAhr.
Programa de evaluaciones y de recogida de muestras. La Tabla 1 muestra el programa de evaluaciones durante los periodos 1 y 2. Los momentos de recogida de muestras y los analitos para administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina con alglucosidasa alfa se muestran en la Tabla 2.
Tabla 1: Programa de evaluaciones
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Farmacocinética en plasma de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y GAA. Se medirán en plasma las concentraciones de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en muestras de sangre usando un ensayo de CL-EM/EM validado. Se determinará la actividad de GAA en plasma por un ensayo validado que mide la actividad enzimática usando 4-MUG, con y sin Con A. Se medirán los niveles de proteína GAA por transferencia Western usando anticuerpo anti-GAA humana.
Actividad enzimática de GAA y niveles de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en músculo. Se examinará la actividad enzimática de GAA en muestras de biopsia de músculo. Se extirpará un trozo de tejido muscular como se describe en la Tabla 1. La actividad de GAA en músculo se determinará por un ensayo validado que mide la actividad enzimática usando 4-MUG, con y sin Con A. Se medirán los niveles de proteína GAA por transferencia Western usando anticuerpo anti-GAA humana. Se determinará las concentraciones de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en muestras de músculo recogidas en el periodo 2 usando un ensayo de CL-EM/EM validado.
Actividad de GAA en leucocitos (CMSP). Se determinará la actividad de GAA en leucocitos en muestras de sangre por un ensayo validado que mide la actividad enzimática usando 4-MUG, con y sin Con A. Se medirán los niveles de proteína GAA por transferencia Western usando anticuerpo anti-GAA humana.
Título de anticuerpos anti-GAAhr. Se recogerán muestras de sangre y se medirán los títulos de anticuerpos anti-GAAhr en las muestras descritas en la Tabla 2.
Parámetros de seguridad. Se evaluarán los parámetros de seguridad por revisión de los cambios en los datos obtenidos en la exploración clínica, constantes vitales, cambios de ECG con el tiempo, pruebas analíticas, Hex4 y acontecimientos adversos.
Constantes vitales, peso y altura. Se medirán la temperatura corporal y la respiración en la selección y el registro. Para monitorizar la seguridad, se medirán la temperatura corporal, respiración, tensión arterial sentado y frecuencia cardíaca antes de la administración y aproximadamente 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la administración de alglucosidasa alfa (periodo 1) o clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodos 2), y en los días descritos en la Tabla 1. Si el momento de control de las constantes vitales coincide con un análisis de sangre, el análisis de sangre tiene prioridad y las constantes vitales se ajustarán en consecuencia.
Monitorización del ECG. La monitorización del ECG se realizará con un ECG de 12 derivaciones habitual.
Pruebas analíticas. Se recogerán muestras de sangre para pruebas analíticas (hematología, bioquímica sérica) y análisis de orina según el programa en la Tabla 1.
■ Las pruebas de hematología incluyen hemoglobina total, hematocrito, recuentos de eritrocitos, plaquetas y leucocitos con diferencial.
■ La coagulación (selección solo) incluye INR y aPTT.
■ La bioquímica sérica incluye medición de AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, creatinina, creatina cinasa, urea, glucosa, calcio, sodio, potasio, magnesio, proteína total, albúmina, bicarbonato, LDH (LDH-5), nitrógeno ureico en sangre, cloruro y fosfato.
■ El análisis de orina incluye color, aspecto, gravedad específica, pH, proteína, glucosa, cetonas, sangre, esterasa leucocitaria, nitrito, bilirrubina, urobilinógeno y microscopía del sedimento
Tetrasacáridos urinarios (Hex4). Se recogerán muestras de orina para las determinaciones de Hex4 en los momentos indicados en la Tabla 1.
Pruebas de fuerza muscular (dinamómetro portátil). Se realizarán pruebas de fuerza muscular, evaluadas por dinamómetro portátil, en la selección, días -1 y 7 de cada periodo y en el seguimiento. Se evaluarán grupos de músculos proximales y distales.
Parámetros farmacocinéticos. Se calcularán los parámetros farmacocinéticos no compartimentales de ABC0-t, ABCinfinito, Cmáx, tmáx, kel y semivida a partir de las concentraciones de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en plasma y los niveles de la enzima GAAhr en plasma. Se resumirán los parámetros farmacocinéticos por tratamiento usando estadística descriptiva. Se calcularán las relaciones de ABC0-t, ABCinfinito para actividad enzimática de GAA sola o después de la administración con clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Se analizarán por separado datos farmacocinéticos y farmacodinámicos para los sujetos que reciben Myozyme® y Lumizyme®.
Análisis estadístico. Se proporcionará estadística descriptiva (N, media, desviación estándar y coeficiente de variación, error estándar, mediana, mínimo y máximo) según convenga. Se evaluará el efecto del clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la actividad enzimática de GAA por cálculo de las relaciones de ABC y Cmáx individuales (por sujeto) del siguiente modo:
ABC
Re lación de ABC = inf inito (combinación)
ABC inf inito (solo)
C
Re lación de máx(combinaci
Cmáx = ón)
C máx(solo)
Se expresarán las relaciones de ABC y de Cmáx como una media de las relaciones individuales y 90 % de intervalo de confianza para la media. Se analizarán por separado los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos para los sujetos que reciben Myozyme® y Lumizyme®. Se comparará la actividad de GAA en músculo con y sin administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Los resultados se presentarán en formas tabulada y gráfica, según convenga. Se incluirán en los análisis de seguridad y farmacocinético todos los sujetos que se administren con la medicación del estudio y tengan datos suficientes para generar parámetros farmacocinéticos fiables.
Se debe entender además que todos los valores son aproximados, y se proporcionan para descripción.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2: Pauta posológica para el tratamiento de enfermedad de Pompe usando clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa -- Cohortes 1 y 2
Era un objetivo del estudio evaluar la seguridad, eficacia y farmacodinámica de pautas posológicas que comprenden administrar conjuntamente clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe.
Era otro objetivo del estudio evaluar los efectos de diversas dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la actividad de GAA. Esto se evaluó midiendo la actividad enzimática de GAA y los niveles de proteína en músculo esquelético en el día 3 y/o día 7 después de una única infusión intravenosa con alglucosidasa alfa sola y después de la administración previa de una dosis oral ascendente única de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina.
Métodos. El estudio se realizó esencialmente según los métodos descritos en el Ejemplo 1. La cohorte 1 comprendió 4 sujetos. La cohorte 2 comprendió 6 sujetos. Cada sujeto recibió alglucosidasa alfa sola como una infusión intravenosa en el periodo 1 y una dosis única de 50 mg (cohorte 1) o 100 mg (cohorte 2) de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina una hora antes del inicio de una infusión intravenosa de alglucosidasa alfa en el periodo 2. Se muestra a continuación el genotipo, que incluye cambios de nucleótidos y de aminoácidos, para cada sujeto (cuanto esté disponible):
Genotipos de GAA
Paciente ID Cambio de nucleótido Cambio de aminoácido
A c.-32-13T>G Mutación de corte y empalme B No disponible -C No disponible -D c.1222A>G/c.-32-13T>G M408V / Mutación de corte y empalme E c.-32-13T>G Mutación de corte y empalme F No disponible -G c.-32-13T>G/c.1445C>G Mutación de corte y empalme / P482R H No disponible
I c.692+5G>T/c,1211A>G Mutación de corte y empalme / D404G J No disponible -
Resultados: Cohorte 1
La actividad de GAAhr en plasma aumenta con la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxino¡irimicina y aglucosidasa ácida con respecto a a-glucosidasa ácida sola
Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 50 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se observó un aumento medio de 1,5 veces en el ABC (área bajo la curva) de la actividad de GAAhr en plasma como se muestra en la Tabla 3. La Tabla 3 también muestra el cambio en veces en la actividad de GAAhr entre los periodos 1 y 2 en las biopsias de músculo del día 7 de los sujetos de la cohorte 1.
Tabla 3. Resumen FC de la actividad de GAAhr media en plasma para la cohorte 1 (4 sujetos):
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a Media geométrica (% de CV)
b Mediana (intervalo)
c Media aritmética (DE)
d Frel = Media geométrica de las relaciones de ABC0-~
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Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 50 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), los aumentos individuales del sujeto en el ABC para actividad de GAAhr en plasma fueron 1,2, 1,5, 1,5 y 1,6 veces, como se muestra en las Tablas 4-7. Las Tablas 4-7 también muestran el cambio en veces en la actividad de GAAhr entre los periodos 1 y 2 en las biopsias de músculo del día 7.
Tabla 4. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2031 -0101 (paciente A) (cohorte 1)
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Peso corporal: 71,8 kg
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Tabla 5. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2031-0102 (paciente B) (cohorte 1)
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Peso corporal: 89,8 kg
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Tabla 6. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2031-0103 (paciente C) (cohorte 1)
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Peso corporal: 55,8 kg
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Tabla 7. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 6003-0101 (paciente D) (cohorte 1)
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Peso corporal: 109,0 kg
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La siguiente Tabla 8 muestra las ABC acumuladas para actividad de GAAhr en plasma de la cohorte 1.
Tabla 8.
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La Tabla 9 muestra la proteína GAAhr total en el resumen FC en plasma por transferencia Western (cohorte 1) Tabla 9.
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Resultados: Cohorte 2
La actividad de GAAhr en plasma aumenta con la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinoiirimicina y aglucosidasa ácida con respecto a a-glucosidasa ácida sola
Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 100 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se observó un aumento medio de 1,7 veces en la ABC (área bajo la curva) para actividad de GAAhr en plasma, como se muestra en la Tabla 10A. La Tabla 10A también muestra el cambio en veces en la actividad de GAAhr entre los periodos 1 y 2 en las biopsias de músculo del día 3 y día 7 de los sujetos de la cohorte 2. La Tabla 10B muestra el resumen FC en plasma para el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina a partir del periodo 2 de las cohortes 1 y 2. La Tabla 10C muestra las concentraciones de proteína GAAhr total de las cohortes 1 y 2 como se mide por transferencia Western.
Tabla 10A. Sumario FC de la actividad media de GAAhr en plasma para las cohortes 1 (4 sujetos) y la cohorte 2 (6 sujetos), y actividad media de GAAhr en biopsia de músculo para la cohorte 2 (6 sujetos):
Figure imgf000018_0001
aMedia geométrica (% de CV)
bMediana (intervalo) (DE)
cMedia aritmética (DE)
Figure imgf000018_0003
Tabla 10B. Resumen FC medio de AT2220 para las cohortes 1 y 2
Figure imgf000018_0002
Tabla 10C. Resumen FC de proteína GAAhr en plasma de las cohortes 1 y 2
Figure imgf000019_0001
Para la administración conjunta con 100 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), los aumentos del sujeto individual en el ABC para actividad de GAAhr plasmática fueron 1,5, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 y 1,9 veces, como se muestra en las Tablas 11-16. Las Tablas 11-16 también muestran el cambio en veces en la actividad de GAAhr entre los periodos 1 y 2 en las biopsias de músculo del día 3 o día 7 de los sujetos de la cohorte 2.
Tabla 11. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2028-0201 (paciente F) (cohorte 2)
Figure imgf000019_0002
Peso corporal: 101,5 kg
Figure imgf000019_0003
Tabla 12. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2029-0202 (paciente G) (cohorte 2)
Figure imgf000020_0001
Peso corporal: 70,4 kg
Figure imgf000020_0002
Tabla 13. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 6003-0202 (paciente I) (cohorte 2)
Figure imgf000020_0003
Peso corporal: 105,1 kg
Figure imgf000020_0004
Tabla 14. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2029-0203 (paciente H) (cohorte 2)
Figure imgf000021_0001
Peso corporal: 89,7 kg
Figure imgf000021_0002
Tabla 15. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 6003-0203 (paciente J) (cohorte 2)
Figure imgf000021_0003
Peso corporal: 73,0 kg
Figure imgf000021_0004
Tabla 16. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2001 -0201 (paciente E) (cohorte 2)
Figure imgf000021_0005
Peso corporal: 106,9 kg
Figure imgf000022_0001
La siguiente Tabla 17 muestra las ABC acumuladas para actividad de GAAhr en plasma de la cohorte 2.
Figure imgf000023_0001
La Tabla 18A muestra la actividad de GAAhr de las biopsias de músculo tomadas en los días 3 o 7 de los periodos 1 y 2, más una biopsia opcional en el seguimiento para el sujeto de la cohorte 2.
Tabla 18A. Actividad de GAAhr en músculo (cohorte 2)
Figure imgf000024_0002
La Tabla 18B muestra las concentraciones de 1-DNJ-HCL (AT2220) en músculo individual tomadas en los días 3 o 7 de las cohortes 1 y 2.
Tabla 18B. Concentraciones de 1-DNJ-HCL (AT2220) en músculo individual
Figure imgf000024_0001
Resumen de resultados
Se ha encontrado que dosis únicas de 50 mg y 100 mg de 1-DNJ-HCl (AT2220) son seguras y bien toleradas en pacientes con enfermedad de Pompe. Solo se ha informado de acontecimientos adversos (AA) transitorios leves, ninguno de los cuales estuvo relacionado con AT2220 (los acontecimientos adversos representativos se describen a continuación). Un AA grave fue la prolongación de QTc inducida por citalopram. La prolongación de QTc se atenuó después de la reducción de dosis de citalopram. En general, los niveles de hex 4 en orina o no cambiaron desde el nivel basal, o no mostraron una tendencia coherente después de una dosis única de AT2220 (Fig. 7). Además, los niveles de CPK no cambiaron apreciablemente desde el nivel basal en las cohortes 1 y 2 (Fig. 8).
El ABC para actividad de GAAhr en plasma aumentó para todos los pacientes para ambas dosis conjuntas administradas con respecto a la alglucosidasa alfa sola. Los aumentos en ABC fueron principalmente inducidos por la semivida en plasma prolongada debido a aumentos en la actividad de GAAhr en momentos de tiempo posteriores a Tmáx (Tabla 10A, Fig. 2A y Fig. 4). Los aumentos en el ABC para actividad de GAAhr en plasma sugieren un aumento en la captación estabilizada de GAAhr para distribución tisular.
Se hicieron biopsias de músculo en el día 7 para los cuatro pacientes de la cohorte 1, y en el día 3 o día 7 para 3 de los 6 pacientes de la cohorte 2. Tres pacientes de la cohorte 2 tuvieron una biopsia de músculo opcional en el día 30, que se usó como un nivel basal para los pacientes. De los pacientes de la cohorte 1, después de la administración conjunta de 50 mg de AT2220, uno tuvo un aumento del 40 % en la actividad de GAAhr en músculo, dos no mostraron cambio y uno tuvo una disminución del 30 % en la actividad de GAAhr con respecto a GAAhr sola. De los pacientes de la cohorte 2, después de la administración conjunta de 100 mg de AT2220, dos pacientes tuvieron aumentos del 60 % y 40 % en la actividad de GAAhr con respecto a GAAhr sola, pero uno disminuyó en 20 % de las biopsias tomadas en el día 3. A partir de las biopsias tomadas en el día 7, dos aumentaron en 60 % y 10 %, y una no mostró cambio en la actividad de GAAhr.
La farmacocinética de AT2220 en plasma es aproximadamente lineal para las dosis de 50 mg y 100 mg evaluadas en este momento en el estudio. Se observa un aumento aproximado de 2 veces en Cmáx y ABC con la dosis (Tabla 10B, Fig. 5). La tasa de absorción (Tmáx) es 2 a 3 horas, que indica que todo el fármaco biodisponible se ha absorbido pronto durante la infusión de GAAhr. Las concentraciones de AT2220 en músculo a partir de las biopsias del día 3 o día 7 estuvieron o por debajo o cerca del límite inferior de cuantificación de 8 ng/g (Tabla 18B).
La proteína GAAhr en plasma total por transferencia Western siguió una tendencia similar a la actividad de GAAhr en plasma en términos de aumentos relacionados con la dosis de AT2220 (Fig. 6, Tabla 10C).
Conclusiones
1 -DNJ-HCl fue seguro y bien tolerado en los niveles de dosis de tanto 50 mg como 100 mg evaluados hasta la fecha.
La actividad de GAAhr en plasma aumentó 20 % a 40 % y 50 % a 90 % después de la dosis única de 50 mg y 100 mg de 1-DNJ-HCl, respectivamente.
Al nivel de dosis de 50 mg, 1 de cada 4 pacientes tuvieron un aumento de la actividad de GAAhr en músculo; sin embargo, a 100 mg de 1-DNJ-HCl, 4 de cada 6 pacientes tuvieron hasta un aumento del 60 % en la actividad de GAAhr en músculo.
1-DNJ-HCl en plasma demostró FC aproximadamente lineal para las 2 dosis evaluadas hasta la fecha.
Las concentraciones de 1-DNJ-HCl en músculo estuvieron o por debajo o por encima del límite inferior de cuantificación de las biopsias del día 3 o 7, que sugiere que 1-DNJ-HCl no se puede acumular después de la administración múltiple cada 14 días.
La FC de la proteína GAAhr total en plasma siguió una tendencia similar a la FC de la actividad de GAAhr.
Acontecimientos adversos
Se ha informado de 20 acontecimientos adversos (AA), uno de los cuales fue grave. Los acontecimientos adversos representativos se muestran en las Tablas 19 y 20. El AA grave, intervalo de QTc prolongado desde 473 hasta 493 ms, que ocurrió después de la visita de selección, pero antes de la administración, fue de intensidad moderada, y el investigador lo consideró no relacionado con el fármaco del estudio. Todos los AA fueron de intensidad leve, todos se consideraron no relacionados con el fármaco del estudio, y se resolvieron sin tratamiento. Se presentan los niveles del tetrasacárido A de hexosa en orina (Hex 4 en orina) y los niveles de CPK en suero para cada paciente en las Figuras 7 y 8.
Figure imgf000026_0001
Se revisaron los datos de seguridad para 4 sujetos
Sin AAG o AA relacionados con el fármaco
Hex4 en orina: sin elevaciones relacionadas con el fármaco
ALT/AST: sin elevaciones relacionadas con el fármaco
CPK: sin elevaciones relacionadas con el fármaco más allá del intervalo de valores basales del sujeto -cambios no clínicamente significativos
Fuerza muscular: sin cambio entre los periodos 1 y 2
El seguimiento ocurre 24 - 30 días después del periodo 2, visita 4
° 3 sujetos mostraron elevación en los niveles de Hex4 y CPK
° El seguimiento adicional mostró que los 3 sujetos tuvieron niveles de Hex4 y CPK dentro del intervalo basal
° Los cambios estuvieron de acuerdo con el ruido de fondo
Figure imgf000028_0001
■ Se revisaron los datos de seguridad para 5 sujetos
■ Sin AAG o AA relacionados con el fármaco
■ Hex4: sin elevaciones relacionadas con el fármaco
■ ALT/AST: sin elevaciones relacionadas con el fármaco
CPK: sin elevaciones relacionadas con el fármaco más allá del intervalo de niveles basales del sujeto ■ Fuerza muscular: sin cambio entre los periodos 1 y 2
EJEMPLO 3: Pauta posológica para el tratamiento de enfermedad de Pompe usando clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa -- Cohortes 3 y 4
Era objetivo del estudio evaluar la seguridad, eficacia y farmacodinámica de pautas posológicas que comprenden administrar conjuntamente clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe.
Era otro objetivo del estudio evaluar los efectos de diversas dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la actividad de GAA. Esto se evaluó midiendo la actividad enzimática de GAA y los niveles de proteína en músculo esquelético en el día 3 y/o día 7 después de una única infusión intravenosa con alglucosidasa alfa sola y después de la administración previa de una única dosis oral ascendente de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina.
Métodos. El estudio se realizó esencialmente según los métodos descritos en el Ejemplo 1. La cohorte 3 comprendió 6 sujetos. La cohorte 4 comprendió 7 sujetos. Cada sujeto recibió alglucosidasa alfa sola como una infusión intravenosa en el periodo 1 y una única dosis de 250 mg (cohorte 3) o 600 mg (cohorte 4) de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina una hora antes del inicio de una infusión intravenosa de alglucosidasa alfa en el periodo 2.
Resultados: Cohorte 3
La actividad de GAAhr en plasma y músculo aumenta con la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y a-glucosidasa ácida con respecto a la a-glucosidasa ácida sola
Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 250 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se observó un aumento medio de 2,0 veces en la actividad de GAAhr en plasma, como se muestra en la Tabla 21.
Figure imgf000030_0001
Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 250 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se muestran los aumentos en la actividad de GAAhr en plasma de los sujetos de la cohorte 3 en las Tablas 22-35. Estas tablas también muestran el aumento en GAAhr en tejido muscular después de la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 250 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1).
Tabla 22. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2027-0301.
Figure imgf000031_0001
Tabla 23. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2029-0304.
Figure imgf000031_0002
Tabla 24. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2029-0305.
Figure imgf000031_0003
Tabla 25. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2029-0306.
Figure imgf000032_0001
Tabla 26. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2029-0307.
Figure imgf000032_0002
Tabla 27. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 6003-0304.
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0001
Tabla 31. Perfil de AT2220 en plasma medio (DE) para las cohortes 1 N=4, 2 (N=6) y 3 (N=6).
Figure imgf000037_0001
Tabla 32. Tabla resumen de FC de AT2220 en plasma para la cohorte 3.
Figure imgf000037_0002
Tabla 33. Resumen de actividad de GAAhr en músculo de las cohortes 1-3.
Actividad de GAAhr en músculo de AT2220-010 para todas las cohortes
% de cambio % de Actividad de desde cambio GAAhr en el desde Sujeto Biopsia músculo Relación periodo el nivel ID Cohorte Periodo Tratamiento Día (pmol/mg/h) P2/P1 1 basal 2031­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1352,8
0101 1
2031­ Cohorte Periodo 2 GAAhr 50 mg 7 1398,5 1,0 3,4
0101 1 de AT2220
2031­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1010,5
0102 1
2031­ Cohorte Periodo 2 GAAhr 50 mg 7 956,3 0,95 -5,4
0102 1 de AT2220
2031­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 988,4
0103 1
2031­ Cohorte Periodo 2 GAAhr 50 mg 7 1383,1 1,4 39,9
0103 1 de AT2220
6003­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1620,4
0101 1
6003­ Cohorte Periodo 2 GAAhr 50 mg 7 1109,0 0,68 -31,6
0101 1 de AT2220
2028­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 756,4 13,6 0201 2
2028­ Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 7 794,1 1,0 5,0 19,2 0201 2 mg de AT2220
2028­ Cohorte Seguimiento Nivel basal 28 666,0
0201 2
2029­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1019,9 178 0202 2
2029­ Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 7 1608,9 1,6 57,8 339 0202 2 mg de AT2220
2029­ Cohorte Seguimiento Nivel basal 28 366,8
0202 2
2029­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 1347,7 54,8 0203 2
2029­ Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 3 1103,2 0,82 -18,1 26,7 0203 2 mg de AT2220
2029­ Cohorte Seguimiento Nivel basal 28 870,7
0203 2
6003­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 844,7
0202 2
6003­ Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 7 942,0 1,1 11,5
0202 2 mg de AT2220
6003­ Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 3908,7
0203 2
Actividad de GAAhr en músculo de AT2220-010 para todas las cohortes
% de cambio % de Actividad de desde cambio GAAhr en el desde Sujeto Biopsia músculo Relación periodo el nivel ID Cohorte Periodo Tratamiento Día (pmol/mg/h) P2/P1 1 basal
6003- Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 3 5296,6 1,4 35,5
0203 2 mg de AT2220
2001- Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 1355,4
0201 2
2001- Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 3 2138,5 1,6 57,8
0201 2 mg de AT2220
2027- Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 BLQ
0301 3
2027- Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 7 2090,7 M M
0301 3 mg de AT2220
2029- Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1350,2
0304 3
2029- Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 7 1322,0 1,0 -2,1
0304 3 mg de AT2220
2029- Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 937,9
0305 3
2029- Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 7 1746,6 1,9 86,2
0305 3 mg de AT2220
2029- Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 2934,9 1100 0306 3
2029- Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 3 2819 1,0 -3,9 1053 0306 3 mg de AT2220
2029- Cohorte Seguimiento Nivel basal 28 244,5
0306 3
2029- Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 2228,9
0307 3
2029- Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 3 1883,9 0,85 -15,5
0307 3 mg de AT2220
6003- Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 2755
0304 3
6003- Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 3 3896,9 1,4 41,4
0304 3 mg de AT2220
Media Cohorte Día 7 N=4 1,0 1,6
1
Media Cohorte Día 3 N=3 1,3 25,0
2
Media Cohorte Día 7 N=3 1,2 24,8
2
Media Cohorte Día 3 N=3 1,1 7,3
3
Media Cohorte Día 7 N=2 1,4 42,1
3
Tabla 34. Concentraciones de AT2220 en músculo de biopsias tomadas 3 o 7 días después de la dosis en las cohortes 1-3.
Figure imgf000040_0001
Tabla 35. Actividad de GAAhr en CMSP: Resumen de las cohortes 1-3.
Figure imgf000041_0001
Resultados: Cohorte 4
La actividad de GAAhr en plasma y músculo aumenta con la administración conjunta de clorhidrato de 1­ desoxinojirimicina y a-glucosidasa ácida con respecto a a-glucosidasa ácida sola
Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 600 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se muestran aumentos en la actividad de GAAhr en plasma de los sujetos de la cohorte 4 en las Tablas 36-38. Estas tablas también muestran el aumento en GAAhr en tejido muscular después de la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 600 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1).
Figure imgf000044_0001
Tabla 38. Resumen de actividad de GAAhr en músculo de AT2220-010 de los sujetos de la cohorte 4.
Figure imgf000045_0001
Resumen de resultados
Para personas con enfermedad de Pompe, la deficiencia de enzima GAA conduce a la acumulación de glucógeno en tejidos afectados por enfermedad (principalmente músculo). Los datos preclínicos (Khanna et al. PLoS ONE (2012) 7(7): e40776. doi:10,1371/journal.pone,0040776) demostraron que AT2220 en combinación con TES potencia la actividad de GAAhr enzimática, reduce la acumulación de glucógeno y posiblemente mitiga la inmunogenicidad relacionada con TES en un modelo de ratón de enfermedad de Pompe. En el presente estudio descrito por los Ejemplos 1-3, la administración conjunta de AT2220 a pacientes con Pompe aumentó la actividad de GAAhr enzimática y potenció la captación de enzima GAAhr en tejido muscular en comparación con TES sola.
El estudio descrito por los Ejemplos 1-3 es un estudio de fase 2, multicéntrico, de etiqueta abierta para evaluar la seguridad y los efectos FC de cuatro dosis orales crecientes de AT2220 (50 mg (cohorte 1), 100 mg (cohorte 2), 250 mg (cohorte 3) o 600 mg (cohorte 4)) administradas conjuntamente con TES (Myozyme®/Lumizyme®) frente a TES sola en hombres y mujeres con enfermedad de Pompe. El estudio reclutó pacientes masculinos y femeninos que estaban con una dosis y pauta estable de TES durante al menos tres meses. Se administró a todos los pacientes una infusión de TES regularmente programada. Una hora antes del inicio de la siguiente infusión de TES, los pacientes recibieron una dosis oral única de AT2220. Se evaluaron la actividad de GAAhr en plasma y los niveles de proteína durante cada infusión. Se hicieron biopsias de músculo en cada paciente tres o siete días después de cada infusión para medir la actividad de GAA enzimática en tejido con y sin la chaperona, así como para medir el nivel de AT2220 en el músculo.
Seguridad: Dosis únicas de AT2220 administrado conjuntamente con TES fueron bien toleradas, no se informaron acontecimientos adversos relacionados con el fármaco. Además, AT2220 se eliminó del músculo hasta niveles casi indetectables en el día 7 en las cuatro cohortes.
Actividad enzimática de GAA humana recombinante (GAAhr) en plasma: Se midió la farmacocinética (FC) en plasma a las 24 horas y después de cada infusión. La actividad de GAAhr en plasma aumentó en 23 de los 23 pacientes (100 %) después de la administración conjunta y los aumentos estuvieron relacionados con la dosis. Estos datos sugieren que la administración conjunta aumenta la cantidad de enzima GAAhr estabilizada, apropiadamente plegada y activa disponible para captación en el tejido. La Tabla 39 y la Figura 21 muestran un resumen de la actividad enzimática de GAAhr en el área bajo curva (ABC) en plasma para las cohortes 1-4 descritas por los Ejemplos 1-3.
Tabla 39. Actividad enzimática de GAAhr en el área bajo la curva (ABC) en plasma para las cohortes 1 -4.
Actividad enzimática de GAAhr en el área bajo la curva (ABC) en plasma de TES AT2220 frente a TES sola
Cohorte % de aumento frente a TES sola
1 (n=4) 50 %
2 (n=6) 70 %
3 (n=6) 100 %
4 (n=7) 110 %
Actividad enzimática en músculo: Se hicieron biopsias de músculo para medir la captación de la enzima GAA en tejido muscular, con y sin AT2220. En la cohorte 1, los 4 pacientes se sometieron a biopsias de músculo en el día 7. En las cohortes 2-4, se hicieron biopsias de músculo en el día 3 para la mitad de los pacientes, y en el día 7 para la otra mitad de los pacientes.
En la cohorte 1, no se observó cambio coherente en la actividad enzimática de GAA en el día 7. En la cohortes 2, 3 y 4 los resultados muestran que se recoge más enzima en tejido muscular después de la administración conjunta de AT2220 en comparación con TES sola. El efecto fue más marcado a la dosis más alta (600 mg) de AT2220. La Tabla 40 y la Figura 22 muestran un resumen de actividad enzimática de GAA en músculo en el día 3 para las cohortes 2-4 descritas por los Ejemplos 1-3.
Tabla 40. Actividad enzimática de GAA en músculo en el día 3 para las cohortes 2-4.
Actividad enzimática de GAA en músculo en el día 3
TES + AT2220 frente a TES sola
Cohorte % de aumento frente a TES sola
2 (n=3) 25 %
3 (n=3) 7 %
4 (n=2) 133 %
En el día 3, la actividad enzimática de GAA en músculo después de la administración conjunta en comparación con TES sola en pacientes con biopsias evaluables aumentó en lo siguiente: 25 % en la cohorte 2 (n=3), 7 % en la cohorte 3 (n=3) y 133 % en la cohorte 4 (n=2). En el día 7, la actividad enzimática de GAA en músculo fue más baja con respecto al día 3, como era de esperar basándose en la semivida celular de la enzima. Sin embargo, después de la administración conjunta en comparación con TES sola en pacientes con biopsias evaluables, se mantuvieron los siguientes aumentos: 20 % en la cohorte 2 (n=3), 40 % en la cohorte 3 (n=2) y 20 % en la cohorte 4 (n=3).
Efecto de AT2220 sobre la inmunogenicidad relacionada con TES medida e x v iv o : Por estabilización de la forma plegada y activa de la enzima GAAhr, AT2220 puede mitigar la inmunogenicidad inducida por TES puesto que las proteínas sin plegar y agregadas son, en general, más antigénicas que las proteínas apropiadamente plegadas. Estudios publicados recientes muestran que aproximadamente 40 % de TES administrado puede ser capturado por anticuerpos circulantes y las reacciones asociadas a la infusión ocurren en aproximadamente 50 % de los pacientes con Pompe que reciben infusiones de TES (Banati et al., Muscle Nerve. 2011 Nov;44(5):720-6). Estudios in vivo iniciales usando linfocitos T derivados de sangre de 50 donantes sanos demostraron que la adición de AT2220 puede reducir significativamente la inmunogenicidad de Myozyme® y Lumizyme®. Los estudios utilizaron el ensayo EpiScreen™ de Antitope Ltd. y están siendo repetidos en muestras de pacientes con Pompe en el estudio descrito para los Ejemplos 1-3.
EJEMPLO 4: La distribución y la semivida en músculo esquelético de N-butil-DNJ (AT2221) es similar a 1-DNJ (AT2220)
Se administraron ratones C57BL/6 naturales de ocho semanas con una dosis oral de 100 mg/kg de 1-DNJ o N-butil-DNJ. Se recogieron muestras de plasma y de tejido a las 0,5, 2, 4, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la administración y se analizó la presencia de fármaco. La concentración de fármaco en plasma se expresa como ng/ml. La concentración de fármaco en muestras de tejido se expresa como ng/g.
Como se muestra en la Figura 23, la distribución y la semivida en músculo esquelético de N-butil-DNJ (AT2221) es similar a 1-DNJ (AT2220). La Cmáx de AT2220 fue 120 uM. La Cmáx de AT2221 fue 140 uM.
EJEMPLO 5: N-butil-DNJ (AT2221) y 1-DNJ (AT2220) tienen un efecto similar sobre la farmacocinética de GAAhr.
Se administraron ratones inactivados en el gen GAA de ocho semanas con GAAhr (10 mg/kg IV). Se administró AT2220 o AT2221 oral (100 mg/kg) 30 min antes de GAA (Myozyme); se recogieron muestras de plasma antes de la dosis, 0,08, 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la administración de GAA y se determinó la actividad enzimática.
Como se muestra en la Figura 24, AT2220 y AT2221 aumentaron la semivida en circulación de GAAhr en al menos ~2 veces. N-butil-DNJ (AT2221) y 1 -DNJ (AT2220) tienen un efecto similar sobre la farmacocinética de GAAhr.
Una transferencia Western de GAA recombinante en plasma a las 2, 8 y 24 horas después de la administración i.v. de GAA se muestra en la Figura 25 para ratones administrados con GAAhr con o sin AT2220 o AT2221.
EJEMPLO 6: La administración conjunta de DNJ o NB-DNJ con GAAhr tiene un efecto similar sobre la reducción de glucógeno
Se administraron ratones inactivados en el gen GAA de doce semanas con 20 mg/kg i.v. de GAA humana recombinante (Myozyme) cada dos semanas durante 8 semanas. Se administró una dosis oral de AT2220 o AT2221 (30 mg/kg) 30 minutos antes de GAAhr (Myozyme). Los tejidos se recogieron 21 días después de la última dosis de GAAhr y se midió el nivel de glucógeno (sustrato de GAA).
Como se muestra en la Figura 26, la administración conjunta de DNJ o NB-DNJ con GAAhr tiene un efecto similar sobre la reducción de glucógeno. n=5-ratones/grupo; *p<0,05 frente a la prueba de la t para no tratados; #p<0,05 frente a la prueba de la t para Myozyme sola; la línea de puntos indica los niveles de glucógeno natural. Cmáx ~40 pM tras la administración de 30 mg/kg de AT2220 o AT2221; equivalente a aproximadamente 600 mg en seres humanos.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. 1-Desoxinojirimicina (1-DNJ), n-butildesoxinojirimicina (NB-DNJ), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y una cantidad eficaz de terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad de Pompe en un sujeto humano; en donde:
1 -DNJ, NB-DNJ, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra en una cantidad de 250 mg o 600 mg y se administra desde 4 horas antes de, hasta inmediatamente antes de, la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana.
2. Un kit para el tratamiento de enfermedad de Pompe en un sujeto humano, comprendiendo el kit 250 mg o 600 mg de 1-desoxinojirimicina (1-DNJ), n-butildesoxinojirimicina (NB-DNJ), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y una cantidad eficaz de terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana, en donde 1 -DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra desde 4 horas antes de, hasta inmediatamente antes de, la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana.
3. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso según la reivindicación 1, en donde 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra aproximadamente 1 hora antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana.
4. El kit para su uso según la reivindicación 2, en donde 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra aproximadamente 1 hora antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana.
5. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso según la reivindicación 1, en donde el paciente ayuna durante un periodo de tiempo que empieza 0,5 a 4 horas antes y que termina 0,5 a 4 horas después de la administración de 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
6. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso según la reivindicación 5, en donde el paciente ayuda durante al menos 2 horas antes y al menos 2 horas después de la administración de 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
7. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso según la reivindicación 1, en donde 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra aproximadamente 2 horas antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana.
8. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso según la reivindicación 6, en donde 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra aproximadamente 1 hora antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana.
9. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso según la reivindicación 1, en donde la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana es alglucosidasa alfa.
10. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso según la reivindicación 1, en donde el paciente se administra con una segunda dosis de 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, entre la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana y aproximadamente 4 horas a partir de entonces.
11. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 7 u 8, en donde 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y la terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana se administran cada 1 a 4 semanas.
12. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida recombinante humana, para su uso según la reivindicación 11, en donde 1 -DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida recombinante humana se administran cada 2 semanas.
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