JP2021532104A - 多発性硬化症の治療及び予防方法における使用のための置換されたアミノ−ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月20日に出願された米国特許仮出願第62/700,977号;2018年9月12日に出願された米国特許仮出願第62/730,184号;及び、2019年4月26日に出願された米国特許仮出願第62/839,273号の恩恵及び優先権を主張するものであり、これらの各々の内容は引用により本明細書中に組み込まれている。
本発明は、好ましい投薬レジメンに従い、1−(4−(((6−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)プロペ−2−エン−1−オン又はその医薬として許容し得る塩を使用する、多発性硬化症を治療及び予防するための、方法、組成物、及び医療用キットを提供する。
多発性硬化症は、中枢神経系の慢性炎症性脱髄疾患であり、且つ若年成人における重篤な神経学的身体障害の共通原因である。多発性硬化症患者のおよそ85%は、最初に再発型多発性硬化症を呈し、これは、疾患活動性(多巣性炎症病変、再発)の断続的急性増悪及び部分的回復又は完全回復からなる寛解期間により特徴付けられる。再発を繰り返すことにより、身体障害は蓄積する傾向がある。
本発明は、好ましい投薬レジメンに従い、1−(4−(((6−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)プロペ−2−エン−1−オン又はその医薬として許容し得る塩を使用し、多発性硬化症を治療及び予防するための方法、組成物、及び医療用キットを提供する。本化合物は、優れた治療効果を達成するために選択された投薬の量及び頻度で、患者へ経口投与される。本化合物1−(4−(((6−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)プロペ−2−エン−1−オンは、国際非専売名エボブルチニブを有し、且つ下記式を有する式Iにより表される:
本発明は、好ましい投薬レジメンに従い、1−(4−(((6−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)プロペ−2−エン−1−オン又はその医薬として許容し得る塩を使用する、多発性硬化症を治療及び予防するための、方法、組成物、及び医療用キットを提供する。本化合物は、優れた治療効果を達成するために選択された投薬量及び頻度で、患者へ経口投与される。多発性硬化症を治療又は予防するための一つの投薬レジメンは、本明細書規定の式Iの化合物を約20mg〜約300mgの範囲の一日量で、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含む。多発性硬化症を治療又は予防するための別の投薬レジメンは、本明細書規定の式Iの化合物を約25mg〜約150mgの範囲の一日量で、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含む。多発性硬化症を治療又は予防するための別の投薬レジメンは、本明細書記載の式Iの化合物を約50mg〜約100mgの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩を1日1回用量で、それを必要とする患者へ経口投与することを含む。多発性硬化症を治療又は予防するための更に別の投薬レジメンは、本明細書記載の式Iの化合物を約25mg〜約50mgの範囲の量で、又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を1日につき2回、それを必要とする患者へ経口投与することを含む。そのような単位用量の1日2回の投与は、午前に1回目の単位用量、及び午後に2回目の単位用量を投与することにより、1日を通じて活性成分の血漿レベルの変動を減少するなどの、利点を提供することができる。
本発明の理解を促進するために、数多くの用語及び語句が、以下に定義される。
本発明は、エボブルチニブ又はその医薬として許容し得る塩を使用し、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。これらの方法は、以下により詳細に説明される。
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、式Iの化合物を約20mg〜約300mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Iは、以下により表される:
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、式Iの化合物の約50mg〜約100mgの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩の1日1回用量を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Iは、以下により表される:
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、式Iの化合物の約25mg〜約50mgの範囲の量又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量を1日2回、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで式Iは、下記式により表される:
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、ここでこの方法は、式Iの化合物の約20mg〜約300mgの範囲の一日量又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することを含み、ここで患者は、摂食状態又は絶食状態にあり、且つ式Iは、下記式により表される:
第一、第二、第三、及び第四の治療的方法は、例えば、その治療的方法により達成されるべき結果、多発性硬化症の型、患者のアイデンティティ、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変の数及び/又はサイズに対する本方法の効果、並びに式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は絶食状態又は摂食状態であるかどうかにより、更に特徴付けられてよい。これらの特性は、以下により詳細に説明する。
本方法は、例えば、達成されるべき結果により、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、本方法は、多発性硬化症を治療する。更に別の実施態様では、本方法は、多発性硬化症を予防する。
本方法は、多発性硬化症の型に従い更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、多発性硬化症は、再発型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、又は進行再発型多発性硬化症である。更に別の実施態様では、多発性硬化症は、再発型多発性硬化症である。
本方法は、例えば、患者のアイデンティティにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、患者は、成人である。
本方法は、例えば、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変の数及び/又はサイズに対する本方法の効果により、更に特徴付けられてよい。例えば特定の実施態様において、患者は、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変の数の少なくとも5%の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変の数の少なくとも15%の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変の数の少なくとも30%の減少を経験する。特定の実施態様において、患者は、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間にわたって受け取った後、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変の数の少なくとも50%の減少を経験する。
本方法は、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は絶食状態又は摂食状態であるかどうかにより、更に特徴付けられてよい。特定の実施態様において、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、絶食状態にある。特定の他の実施態様において、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩が患者へ投与される時点で、患者は、摂食状態にある。
本発明はまた、本明細書記載の多発性硬化症の治療又は予防など、医薬品において使用するための本明細書記載の組成物も提供する。例証のために、本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防するための経口投与のための、式Iの化合物約25mg〜約150mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩を提供し、ここで式Iは、下記式により表される:
本発明はまた、多発性硬化症の治療又は予防のための医薬品の調製において使用するための、本明細書記載の組成物も提供する。例証のために、本発明の一態様は、多発性硬化症を治療又は予防するための医薬品の調製における式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を提供し、ここでこの医薬品は、式Iの化合物を約25mg〜約150mgの範囲の量、又はその医薬として許容し得る塩を含有し、この医薬品は経口投与され、且つ式Iは、下記式により表される:
別の本発明の態様は、本明細書記載の治療薬及び/又は医薬組成物を、本明細書記載の障害の治療のためのキットの使用に関する説明書と共に含む、医療用キットを提供する。特定の実施態様において、医療用キットは、(i)約50mg〜約100mgの範囲の量の本明細書記載の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩の1日1回用量、並びに(ii)多発性硬化症を治療又は予防する説明書を備える。特定の他の実施態様において、医療用キットは、(i)約25mg〜約50mgの範囲の量の本明細書記載の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単位用量、並びに(ii)エボブルチニブの単位用量を1日2回それを必要とする患者へ経口投与することにより、多発性硬化症を治療又は予防する説明書を備える。更に別の実施態様では、医療用キットは、(i)本明細書記載の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、並びに(ii)約25mg〜約150mgの範囲の一日量のエボブルチニブ又はその医薬として許容し得る塩を、それを必要とする患者へ経口投与することにより、多発性硬化症を治療又は予防する方法に関する説明書を備える。
本明細書記載の治療薬は、治療薬及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物として製剤化されてよい。
ここで一般的に説明された本発明は、下記実施例を参照しより容易に理解され、これらの実施例は、本発明の特定の態様及び実施態様を例証する目的でのみ含まれ、本発明を限定することは意図されない。
この試験は、健常対象において、単回又は反復の漸増経口用量のいずれかで投与されたエボブルチニブの、安全性及び忍容性、薬物動態(PK)、及び薬力学(PD)を、プラセボと比較し試験するようにデザインした。プラセボ対照二重盲検様式で投与された用量の範囲を、エボブルチニブの早期QTc−曝露評価を行うために使用した。
無作為化二重盲検プラセボ対照治験は、健常志願者において行った。本試験は、「GCPに関する医薬品規制調和国際会議(ICH)」要件、ヘルシンキ宣言の原則に従い実行し、且つMidLands独立した審査委員会(Overland Park, KS 66212, USA)により検証され且つ承認された。書面によるインフォームドコンセントを、参加者全員から得た。主要エンドポイントは、エボブルチニブの安全性及び忍容性であった。
本試験の両方のパートの各用量コホートの完了後、安全性モニタリング委員会(SMC)は、全ての安全性データ及び他の入手可能なデータ(PK及びPDデータを含む)を基に、次のレベルへのプロトコール−規定した用量漸増は、パート1において最大500mgまで、或いはパート2において安全で且つ忍容される最高用量又はパート1由来の最高用量まで、適切であるかどうかを、判定した。1コホートにつき2名以上の対象が、エボブルチニブに関連したプロトコールに従うDLEを経験した場合、すなわち不耐量が確定された場合、用量漸増は終了した。DLEは、以下のように規定した:リンパ球数の<500/mm3への減少、又は>20,000/mm3への増加;抗生物質及び/又は抗菌薬治療を必要とする重度の感染症;正常上限の3倍を超える、アラニンアミノ基転移酵素又はアスパラギン酸アミノ基転移酵素;「予防ワクチン臨床試験に組入れられた健常成人及び未成年志願者の毒性等級化スケール」により特定されたグレード3/4毒性を伴う、エボブルチニブ又はプラセボに関連していると考えられる有害事象。他の安全性データ(例えば、血液学パラメータ)も、当然のこととして、用量漸増決定について考慮した。
試験参加者は、少なくとも6ヶ月間安定して喫煙者でなく、有意な臨床異常を有さず、且つ良好な全身の健康状態にある、体格指数(BMI)19.0〜30.0kg/m2の、年齢18〜55歳の、健常な男性及び女性の対象であった。
SAD及びMADの両コホートにおいて、安全性評価は、理学的検査、生命徴候、12−誘導ECG、24時間ECGテレメトリー及びQT評価のためのホルターモニタリング、臨床検査評価(血液学、生化学、凝固及び尿検査、及び液性免疫応答IgGサブクラス評価)であった。TEAE及びSAEは、インフォームドコンセント時から、試験完了まで記録した。安全性及び忍容性は、エボブルチニブ又はプラセボの少なくとも1用量を受け取った全ての対象において評価し、AEは、処置群、エボブルチニブ用量レベル、及び器官別大分類(SOC)の好ましい用語についてまとめた(MedDRAバージョン17.0)。重症度の評価は、「予防ワクチン臨床試験に組入れられた健常成人及び未成年志願者の毒性等級化スケール」を考慮した。データは、記述統計を用いてまとめた。
PK分析は、エボブルチニブの少なくとも1用量を受け取った全ての対象において行い、且つPHOENIX(登録商標)WINNONLIN(登録商標)バージョン6.3(Certara LP, Princeton, New Jersey, US)を使用する非−コンパートメント法により評価可能な少なくとも1つの主要PKパラメータを有した。一連の血液試料は、パート1の期間の1日目の投薬前、及び投薬後0.25、0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、16、24(2日目)、36(2日目)、及び48時間(3日目)に入手し、且つエボブルチニブPK分析のための血漿試料を調製するために使用した。同様の試料採取スケジュールを、パート2において、1日目及び14日目に採用し、追加のトラフ試料を、5、8、11日目に、並びに17及び18日目に入手した。
24時間期間のホルターECGの記録を、デジタル12−誘導ホルター装置(GI M12R、Manlius、NY)を使用し、試験のパート1及び2の1日目に行い、且つQuintiles中央ECG検査室において分析した。10秒間の12−誘導ECGは、各試料採取時点前−5〜0分間ウインドウ及び採取時点後の5分間ウィンドウ内の、各PK時点(投薬前及び投薬後0.25、0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、16、24時間)について、Antares ECG抽出ソフトウェア(バージョン2.15.1.0、AMPS-LLC、New York、NY)を使用し、3回抽出した。抽出されたECGスナップショットの品質は、Anatares品質管理審査インターフェースを用い、ホルターアソシエイト/専門家によりチェックした。3回のECGの平均QT値及びRR値を用い、各時点のQTcFを計算した。
ECGデータの統計解析のための主要エンドポイントは、ΔQTcFに対するプラセボの効果を調整した(すなわち、ΔΔQTcF)、単回用量後の時間−マッチした平均ΔQTcFと、エボブルチニブ血漿濃度の間の相関関係であった。
対象の内訳
合計で、48名の対象(男性46名及び女性2名)を、パート1に無作為化し:6名の対象は、各エボブルチニブ用量(エボブルチニブ25、50、100、200、350、及び500mg)、及び12名の対象は、プラセボであった。48名の無作為化した対象は全員、処置を受け、且つ治験を完了した。36名の対象を、パート2に無作為化し:9名の対象は、各々、1日1回のエボブルチニブ用量コホート(エボブルチニブ25、75、及び200mgQD)、及び9名の対象は、プラセボとした。36名の無作為化された対象は全員、プロトコールに従い処置された。しかし2名の対象は、パート2から早期に中断した。プラセボの1名の対象は、14日目の投薬後にコンセントを取り下げ、且つエボブルチニブ(75mg)の1名の対象は、13日目の投薬後に服薬順守違反のために離脱した。人口統計学データは、表1にまとめている。
全ての無作為化した対象を、安全性解析に含んだ。単回及び反復投薬後の治療下で発現した有害事象(TEAE)の分析は、各々、表2及び表3に示している。治療に関連した死亡例及び重篤有害事象(SAE)は存在しなかった。自動車事故に起因した多発外傷のSAEの1例が、試験投与後7日のエボブルチニブ350mg単回漸増用量コホートの対象により経験されたが、治験薬とは無関係であった。
パート1の単回投薬後、エボブルチニブは、表4に示したように、全ての投薬コホート、25〜500mgにわたり、0.5〜1.0時間の中央値Tmax(観察された最高濃度[Cmax]までの時間)で、迅速に吸収された。Cmaxに到達した後、エボブルチニブの血漿濃度は、図2Aに示したように、8時間以内に、Cmaxの1%未満まで、単指数関数様式で急激且つ用量−独立して下降した。2つの比較的高い単回用量(350及び500mg)では、定量下限(LLOQ)を上回るエボブルチニブ濃度が、一部(n=3)の対象において投薬後最大48時間は依然測定可能であり、エボブルチニブの排泄における追加の消失期を明らかにしている。
*中央値及び範囲;1桁の有効数字に四捨五入した。
+幾何平均及び95%信頼区間。
AUC0-∞、0時から無限まで外挿された血漿濃度-時間曲線下面積;AUC0-24h、0時から24時までの血漿濃度-時間曲線下面積;CL/f、見かけのクリアランス;Cmax、観察された最高血漿濃度;CV% GM、幾何変動係数;MRT、平均滞留時間;Racc(AUC0-24)、AUCの蓄積比;Racc(Cmax)、Cmaxの蓄積比;Tmax、最大血漿濃度到達時間;T1/2、見かけの消失半減期;VZ/f、消失相の見かけの分布容積。
ECG評価は、ベースラインデータが失われた2名の対象を含む、83名の対象のデータセットを基にした。(84名の無作為化した対象の1名からのECGデータは、全ての誘導線における平低T波の存在のために、評価できず、この対象は、分析から除外した)。
ヒステリシス効果の目視検査は、エボブルチニブ濃度に関する顕著に異なるプロファイル及び経時的なフリデリシア式により補正したQT間隔におけるベースラインからの平均変化(ΔQTcF)を指摘し、平均ΔQTcFのピークは、平均エボブルチニブ濃度のピークよりも遅れて生じた。しかし、プラセボ調整したΔQTcF(ΔΔQTcF)を基にした統計学的検定は、エボブルチニブ血漿濃度とΔQTcFの間のヒステリシスの証拠を示さなかった。エボブルチニブ血漿濃度データに対するか、又はΔQTcFのモデルにおける濃度に関する二次項の有意性検定を使用する、ΔQTcFの目視検査には、非線形性は、認められなかった。ヒステリシス及び非線形性が存在しない場合、年換算の再発率の解析の更なるモデリングは、先の刊行物(例えば、Garnett C.E.らの文献、J. Clin. Pharmacol. 48, 13-18 (2008);Zhang J.らの文献、Therap. Innovation. Reg. Sci. 49, 392-397 (2015);及び、Westerberg G.らの文献、Br. J. Clin. Pharmacol. 79, 477-491 (2014)参照)を基に、母数効果としての濃度、処置及び時点、並びに変量効果としての対象−特異的勾配及び切片を含むΔQTcFに関する線形混合効果モデルを基に行った。
*予測された母集団平均ΔΔQTcFは、当初のデータセットから入手し、ブーストラップされたデータからは入手しなかった。
CI、信頼区間;Cmax、観察された最大血漿濃度;ΔΔQTcF、フリデリシア法により心拍数について補正したQT間隔におけるベースラインからのプラセボ調整した変化。
時点による解析は、各エボブルチニブ用量群に関する最大平均ΔΔQTcFは、25、50、75、200、350、及び500mg用量群の全ての時点において、−0.93ms〜3.79msの範囲であることを示した。しかし、100mg用量群(n=6)において、平均ΔΔQTcFは、投薬後6時間時点で7.1ms(90%CI:3.8;10.4ms)、投薬後8時間時点で6ms(90%CI:−0.2;11.4ms)、投薬後12時間時点で7.2ms(90%CI:2.6;11.7ms)であった。
ECGパラメータのカテゴリカル分析は、投薬後のHR、PR及びQRS値において、ベースラインからの臨床的に有意な変化を明らかにしなかった。
この第I相試験は、エボブルチニブの安全性/忍容性及びPKを調べ、且つエボブルチニブ最大500mgの単回用量及びエボブルチニブ最大200mgの14日間の反復用量は、安全であり且つ忍容性が良いことを示した。エボブルチニブのPKプロファイルは、1日1回投与した場合に、反復投薬後の蓄積を伴わない、用量−比例及び時間−非依存の曝露を示した。エボブルチニブ濃度とQTcFの間で、臨床的に関連のある曝露−効果関係は、検出されず;最大1,512ng/mLのピーク濃度を伴う単回エボブルチニブ用量最大500mgは、QTcFを延長しなかった。
この試験は、第II相臨床試験において、再発型多発性硬化症(RMS)に罹患したヒト患者におけるエボブルチニブの効果を試験するためにデザインした。本試験は、RMSの対象において、エボブルチニブの3用量、プラセボ、及び実薬対照(テクフィデラ)による5種の治療群が関与する、並行オープンラベル実薬対照群(テクフィデラ)を伴う無作為化二重盲検プラセボ対照試験として行った。判定する治験担当医師及び中央のMRI解読者は、治療に関して盲検された。
本試験は、以下の4つの主要期間からなった:(i)4週間のスクリーニング期間、(ii)24週間のエボブルチニブの3用量、実薬対照(テクフィデラ)、又はプラセボ群による積極的治療、(iii)プラセボの対象がエボブルチニブへスイッチされた、24週間のエボブルチニブ又は実薬対照(テクフィデラ)による積極的治療の24週間の延長、並びに(iv)任意のOLE期間。48週間の主要試験の終了時には、対象は、4つの治療群(エボブルチニブ25mg毎日、75mgの1日1回、もしくは75mgの1日2回、又はテクフィデラ)の1つにあった。本試験プロトコールは、(i)OLEにエントリーすることを選択した対象は全員、エボブルチニブの用量75mgの1日1回による積極的治療、又は決定された場合は最終的な第III相用量へスイッチされること、(ii)テクフィデラから移行する対象は、OLE期間にエボブルチニブ治療を開始する前に、少なくとも4週間のウォッシュアウト期間を完了していること、(iii)治療の完了又は早期終結後、対象は、安全性評価のために4週間後に復帰すること、並びに(iv)プラセボ対象は、24週目以降に、25mgエボブルチニブの1日1回用量へスイッチされることを指定した。本試験デザインは、図5に示している。48週目に参照アーム(フマル酸ジメチル)から、エボブルチニブへスイッチする患者は、4〜8週間のウォッシュアウトを受ける。
全ての組入れ基準に合致し且つ除外基準に合致しなかった対象のみを、対象として本治験に登録した。対象の慣習的医学的ケアの一部としてではなく何らかの治験判定を行う前に、治験担当医師は、対象又は対象の法的代理人が、書面によるインフォームドコンセントを提供したことを確保した。
組入れ基準
1. 改訂MSに関するMcDonald基準並びにLublin及びReingoldに従い、再発型多発性硬化症の診断を受けた対象(対象が他の基準に合致するならば、混合型再発を伴う二次PMS[SPMS]の対象を含んでよい)、
2. 年齢18〜65歳の男性又は女性である、
3. 以下のいずれかを伴う、スクリーニング前2年以内に1回以上の文書化された再発:
a)無作為化前1年以内に起こった1回の再発、又は
b)無作為化前6ヶ月以内に少なくとも1つのGd+T1病変の存在は、この患者を適格とする、
4. ベースライン時に総合障害度スケール(EDSS)スコアが0〜6である、
5. 妊娠する可能性のある女性は、無作為化前4週間、本治験を通じて、及び最終IMP用量後90日間は、高効果の避妊法と一緒に、補助的障壁法を使用しなければならない(ICH指針M3[R2]に従う)。この治験の目的のために:
・女性が閉経後でない限りは、女性は妊娠の可能性があると考えた。閉経後の女性(年齢に関連した無月経が≧12ヶ月連続し、及び上昇した卵胞刺激ホルモン[FSH]>40mIU/mL)、又は子宮摘出もしくは両側性卵巣摘出を受けた女性は、妊娠検査を免除した。閉経状態の確認が必要な場合は、スクリーニング時にFSHを採取した。
・高効果の避妊法は、以下を含む:
・排卵の阻害に関連した、併用(エストロゲンとプロゲストーゲン含有する)ホルモン避妊薬;経口、膣内又は経皮、
・排卵の阻害に関連した、プロゲストーゲン−単独のホルモン避妊薬;経口、注射又は埋植、
・子宮内避妊具(IUD)
・子宮内ホルモン−放出システム(IUS)、
・両側卵管閉塞、
・パートナーの精管切除、
・性的禁欲
・以下を含む補助的障壁法:
・殺精子剤を含む又は含まない、男性用又は女性用コンドーム、
・殺精子剤を含む、キャップ、隔膜又はスポンジ、
・男性が、最終IMP投与後少なくとも90日間にわたり、先に規定した、高効果の避妊法と一緒に補助的障壁法を使用すること、又は女性パートナーが使用することに同意すること、
・妊娠の可能性のある女性が、スクリーニング来院時に血清妊娠検査陰性であり、且つ投薬前1日目の無作為化時に、尿妊娠検査陰性であること、
6. 対象は、登録前に本治験の該当する局面の全ての情報を与えられ、且つ本プロトコールの必要要件を遵守することを示しているインフォームドコンセントに署名し日付を記入すること(対象は、インフォームドコンセントを理解することができた)。
除外基準
1. 一次又は二次のいずれかの進行型MSで、二次は再発の証拠を伴わない、
2. EDSSが2以下の対象において、疾患期間>15年間である(対象は、書面による医学的記録が存在しない場合、適切と報告した)、
3. 無作為化前48週間以内に使用されない、リツキシマブ、オクレリズマブ、ミトキサントロン、又はリンパ球除去療法(例えば、アレムツズマブ、抗−CD4、クラドリビン、シクロホスファミド、全身放射線照射、骨髄移植手術)による治療、
4. 無作為化前24週間以内の、リンパ球輸送阻害薬(例えば、ナタリズマブ、フィンゴリモド)の使用、
5. 無作為化前4週間以内の、静脈内(IV)免疫グロブリン(Ig)、血漿分離交換、及び免疫抑制治療の使用、
6. 無作為化前4週間以内の、B−インターフェロン又は酢酸ガラティラメルによる治療、
7. 無作為化前4週間以内の、全身性糖質コルチコイド、
8. 無作為化前12週間以内の、テリフルノミドによる治療、
9. 無作為化前12週間以内のダクリツマブによる治療、
10. 無作為化前6ヶ月以内のテクフィデラへの曝露、
11. テクフィデラに対するアレルギー、禁忌、又は不耐容能、
12. 無作為化前の≧30日間にわたる、安定した用量でない、ダルファムプリジン(ファムプリジン、Ampyra)による治療、
13. ガドリニウム造影剤に対する既知のアレルギー、閉所恐怖症、ペースメーカーの装着、人工内耳、強磁性体装置又はクリップ、頭蓋内血管クリップ、インスリンポンプ、神経刺激装置などの、MRIに対する禁忌を含む、MRI走査に応じることの不能、
14. 続発性の良く管理された糖尿病もしくは甲状腺障害を除く、MS以外の免疫学的障害、又は経口、IV、筋肉内、もしくは動脈内コルチコステロイド療法を必要とする何らかの他の状態、
15. スクリーニング前1ヶ月以内の生又は弱毒化生ウイルスワクチンの接種、
16. 重度の薬物アレルギー又はアナフィラキシーの既応、又はIMPもしくは任意のその賦形剤に対するアレルギー、
17. スクリーニングの4週間以内の、活性のある臨床的に重大なウイルス、細菌、もしくは真菌の感染症、又は入院もしくは非経口抗感染薬による治療を必要とする感染症の何らかの主要エピソード、或いはスクリーニング前2週間以内又はスクリーニング時の、経口抗感染薬の完了、或いは再発性感染症の病歴(すなわち、12ヶ月のローリング期間中に同型の感染症が3回以上)。十分に制御されていると治験担当医師により考えられた膣カンジダ症、爪甲真菌症、及び生殖器もしくは口腔の単純ヘルペスウイルスは、除外されない、
18. スクリーニング時の、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎(HCV)抗体及び/又はポリメラーゼ連鎖反応、B型肝炎表面抗原(HBsAg)(+)及び/又はB型肝炎コアの合計、及び/又はIgM抗体(+)に関する既応又は検査陽性。HIV検査は、地域の規制に従い必要な場合にのみ、実施される、
19. 以下の対象:
・活動性結核(TB)の病歴もしくはその時点での診断を有するか、又は
・その時点で潜伏性TB感染症(LTBI)の治療を受けているか、又は
・≧5mmの硬結を伴う精製タンパク質誘導体による、TB皮膚試験陽性の、スクリーニング来院の3ヶ月以内の文書化された結果により決定された、未治療のLTBIを有するか、又は
・スクリーニング時にQuantiFERON(登録商標)−TB試験陽性。
適切なLTBI治療を完了したことが文書化された対象は、除外せず、且つ試験される必要はない。
20. 未確定のQuantiFERON−TB試験は、再度繰り返し、再試験の結果が陽性又は未確定の場合は陽性とみなす、
21. その時点で活動性TBの家族と接触した対象は除外する、
22. いずれかの時点での脾臓摘出の病歴、又はスクリーニング前2ヶ月以内の何らかの大手術、
23. スクリーニング前6ヶ月以内の心筋梗塞又は脳血管事象の病歴、又はその時点の活動性狭心症、症候性心不全、制御できない発作、未治療の高血圧、GI出血、又は治験担当医師の意見で何らかの他の著しい活動性の医学的状態、
24. スクリーニング前6ヶ月以内の自殺の試み、又はコロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)の4もしくは5項目に対する陽性反応の既応、
25. スクリーニング前最後の6ヶ月以内の大うつ病のエピソード(臨床的に安定した小うつ病は除外しない)、
26. 心臓保護及びテクフィデラが誘導した顔面紅潮の治療のための毎日のアスピリン以外の、抗凝固剤、魚油サプリ、又は抗血小板薬療法、
27. ≧5年間治癒していると考えられない限り、適切に治療した皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮の癌(生涯治療を必要としない3未満の病巣)又は子宮頸部の上皮内癌/頸部上皮内新生物を除く、癌の病歴、
28. 母乳栄養/授乳中又は妊娠している女性、
29. スクリーニング前の、1ヶ月以内又は被験薬の5半減期以内の、いずれか長い方の、何らかの被験薬試験への参加、
30. シトクロムP450 3A(CYP3A)の強力なインヒビター(少なくとも1週間前に停止しなければならない)、CYP3Aの強力な誘導剤(少なくとも3週間前に停止しなければならない)、又は狭い治療係数でCYP3Aにより主に代謝される薬物(少なくとも1日前に停止しなければならない)であることがわかっている、薬物療法又はハーブ系サプリメントを、その時点で受け取っている(又は、治験薬(IMP)の初回用量を受け取る前に使用を停止することができない)対象、
31. その時点でのアルコール又は物質耽溺又はそれらの病歴、
・過剰なアルコール使用は、過去1年のアルコール及び/もしくは物質の耽溺又は依存(「精神障害の診断及び統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」第5版に規定)、又は治験担当医師により決定されたアルコール又は物質耽溺の病歴として規定された、
32. 治験担当医師の意見に従う、臨床上顕著な心電図(ECG)の異常、又は初回用量の4週間以内に撮影されたスクリーニング胸部X線(CXR)における活動性感染プロセスもしくは何らかの他の臨床上顕著な異常。CXRを、先行する3ヶ月以内に撮影し、且つ結果が入手可能であり正常である場合、CXRは実行する必要はない、
33. 4変数の腎疾患における食事の影響(MDRD)式により<45mL/分/1.73m2の、推算糸球体ろ過率(eGFR)、又はガドリニウムの投与を排除する腎臓状態(例えば、急性腎機能障害)、
34. アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)、アミラーゼ、又はリパーゼが、臨床検査参照範囲が>2×正常上限(ULN)、総ビリルビンが>1.5×ULN、いずれか他の臨床上顕著な臨床検査値の異常、
35. スクリーニング時のB細胞(CD19)カウントが、正常下限の<50%、
36. 好中球カウント<1,500/mm3、血小板カウント<75,000/mm3、絶対的リンパ球カウント<800/mm3、又は白血球カウント<3500/mm3を含む、有意な血球減少。
原薬エボブルチニブは、化学名1−(4−{[6−アミノ−5−(4−フェノキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル)−プロペノンであり、これは白色から黄色の粉末である。エボブルチニブは、賦形剤と共に製剤化された原薬25mgを含有するそのまま経口投与される白色錠剤として投与された。プラセボは、色及びサイズの両方が実薬(active)とマッチするそのまま経口投与される白色錠剤として投与された。
適格な対象は、1日目投薬前にIWRSによる中央無作為化プロセスにより、プラセボ、低用量エボブルチニブ(25mgの1日1回)、中用量エボブルチニブ(75mgの1日1回)、高用量エボブルチニブ(75mgの1日2回)、又はテクフィデラ(最終用量240mgで1日2回投与)による治療へ、1:1:1:1:1で無作為化された。階層化は、地域別に行った(米国又は西ヨーロッパ、東ヨーロッパ及びBTKO可能、東ヨーロッパ及びBTKO不可能、及びRoW)。最初の7日間に関して、テクフィデラは、120mgで1日2回経口投与された。この後及び治療期間にわたり、テクフィデラは、240mgで1日2回経口投与された。OLE期間にエントリーすることを選択した対象は全員、オープンラベルのエボブルチニブ75mgの1日1回又は最終的第III相用量を受け取った。
有効性評価を行った。治療期間中、すなわち1日目から48週目(又はOLE期間については96週目)まで、全ての評価は、被験薬物療法の投与前に、完了した。
本プロトコールは、MRI走査は、スクリーニング時、12週目から24週目まで4週間隔で、及び48週目の治療終了来院(OLE期間にエントリーすることを選択したテクフィデラを受け取る対象を含む)に実施されることを指定した。OLE期間の対象に関して、MRIは同じく、1日目(48週間の親試験期間中にテクフィデラを受け取り、且つ48週目の治療終了来院時にMRIを受けた対象を除く)、48週目、及び96週目のOLE治療終了来院時にも行った。対象が、自身の最も新しいMRIの後、4週間以上本試験を中断した場合、本プロトコールは、MRIは、4週間の安全性経過観察来院時に得てよいことを指定した。スクリーニングMRI走査は、無作為化及び投薬前に得られ、その解読に関して、中央MRI解読者が読むことを可能にした(およそ7日間)。
本プロトコールは、標準神経学的試験は、評価神経科医(Assessing Neurologist)により実行され、且つ対象の障害のレベルは、EDSSを用いて評価されることを指定した。EDSSは、0(正常な神経学的試験)から10(MSによる死亡)までの範囲の、増分0.5の、順序を表す臨床等級化スケールであり、且つその使用について訓練された神経科医により直接会って施されるべきである。EDSSスコアは、神経学的試験及び身体機能を制御する中枢神経系の領域である以下の8種の機能システムの試験の後に、計算された:
・錐体(歩行能)
・小脳(協調)
・脳幹(発話及び嚥下)
・感覚(触覚及び痛覚)
・腸及び膀胱の機能
・視覚
・精神
・その他(MSに起因した何らかの他の神経学的所見を含む)。
対象は、4週目に始まる来院時に、MS再発について評価した。再発はまた、神経学的増悪及び再発評価について、あらゆるスケジュール外の来院時にも評価した。OLE期間の対象に関して、MS再発は、全ての来院時に評価した。適格とされる再発は、少なくとも30日間の安定した又は改善した神経状態が先行した、熱もしくは感染症、又は処方された薬物療法に対する有害反応を伴わずに少なくとも24時間持続する、MSに起因した新規の、増悪する又は頻発する神経学的症状として規定された。再発は、新たな臨床徴候(すなわち、神経学的試験における変化又はEDSSスコアの増加)を伴なっていなければならない。
IMPの安全性プロファイルは、ベースラインの医学的状態;AE;生命徴候、ECG、及び臨床検査試験(Ig及びサブクラスの濃度、並びにB細胞、NK細胞及びT細胞のカウントを含む)を含む理学的検査所見の記録、報告及び分析を通じて評価した。各対象により経験された何らかの明らかな毒性の包括的評価は、インフォームドコンセントの提供時から本治験の最後まで行った。治験担当医師は、治験担当医師により観察されたか又は対象により報告されたかに関わらず、あらゆるAEを報告した。
有害事象の規定
有害事象:AEは、この治療に因果関係があるかどうかに関わらず、医薬品が投与された対象又は臨床試験対象における何らかの不都合な医学的出来事であった。従ってAEは、医薬品に関連していると考えられるかどうかにかかわらず、その医薬品の使用に時間的に関連した、好ましくなく且つ意図しない徴候(異常な臨床検査所見を含む)、症状、又は疾患であり得る。
・グレード1又は軽度、
・グレード2又は中等度、
・グレード3又は重度、
・グレード4又は命を脅かす、
・グレード5又は死亡。
・死亡を生じること、
・致命的であること(注記:用語「致命的」とは、対象が、その事象の時点で対象に死亡のリスクがある事象を指すが、仮定としてそれがより重症化した場合に死亡が引き起こされる事象は指さない)、
・プロトコールが規定した再発に起因した入院の症例を除いて、患者の入院が必要か又はその時点の入院が延長されること、
・持続性又は著しい身体障害又は無能を生じること、
・先天異常又は出生時欠損症であること、
・そうでなければ医学的に重要であると考えられること(注記:死亡、致命的、又は入院の必要を生じない重要な医学的事象は、適切な医学的判断を基に、これらが対象を危険にさらすか、或いは先に列記した転帰の一つを防ぐための内科的又は外科的介入を必要とする場合には、SAEと考えられてよい。そのような事象の例は、救急処置室もしくは自宅において集中的治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、患者の入院を生じない造血機能障害もしくはけいれん、又は薬物依存もしくは薬物乱用の発症を含む)。
投与のため、又は治験治療もしくは治験手順を簡略化するための待機的入院(例えば、静脈内療法を促進するための一晩の滞在)は、SAEとは見なされなかった。しかしMSの再発に起因した計画外の入院を除いて、計画外の入院又は待機的入院の計画外の延長に繋がる全ての事象(例えば、何らかの投与された治療の望ましくない効果)は、SAEとして記録され且つ報告されるべきであった。
本治験期間中に重症度又は頻度が悪化しなかった初回治験来院時に存在した医学的状態は、ベースライン医学的状態として規定され、且つAEとは見なされなかった。
本プロトコールは、各治験来院時に、対象は、自身の状態の変化について質問されることを指定した。この報告期間中の、対象の状態の何らかの好ましくない変化は、対象により報告されるか又は治験担当医師により観察されるかに関わらず、AEとして記録されるべきであった。
本プロトコールは、安全性調査に関するAE報告期間は、対象が最初に本治験に含まれた時(インフォームドコンセントに最初に署名した日/最初のインフォームドコンセントに最初に署名した日)に始まり、且つ4−週間の安全性経過観察/治験終了来院まで続くことを指定した。IMPに関連と評価された何らかのSAEは、IMPの最終投与から経過した各時刻に関わりなく、それが生じた時には常に報告されるべきであった。
本プロトコールは、報告期間に生じた何らかの新たなSAE事象において、治験担当医師は、直ちに(その事象に気がつき始めた後最大24時間以内に)治験依頼者へ又はその被指名者に、SAE報告書を使用し情報を伝えなければならず、これは具体的な完了の指示に従い治験担当医師により完了されなければならないことを指定した。
主要エンドポイント
主要エンドポイントは、12、16、20、及び24週目の、ガドリニウム−増強T1病変の総数であった。主要解析は、用量−反応に関する支援的試験(supportive test)を伴う、このエンドポイントをベースにした、各エボブルチニブ用量アーム、対、プラセボの比較であった。
プラセボと比較したエボブルチニブの有効性及び安全性を評価するための重要な副次的エンドポイントは、以下であった:
・24週目の、プロトコール−規定した適格とされた再発をベースにした、年換算の再発率(ARR)、
・24週目の適格とされた再発のない状態、
・24週目のEDSSのベースラインからの変化、
・AEの性質、重症度、及び出現;生命徴候;ECG;Igレベルの絶対濃度及びベースラインからの変化;B細胞の絶対数及びベースラインからの変化;並びに、臨床検査の安全性パラメータ(24週間を限度としたプラセボ治療群の期間)により評価される安全性。
プラセボと比較したエボブルチニブの有効性を評価するために、以下を評価した:
・12、16、20、及び24週目の新規Gd+T1病変の総数、
・12、16、20、及び24週目のGd+T1病変の1走査当たりの平均数、
・12、16、20、及び24週目の新規又は拡大するT2病変の総数、
・24週目のGd+T1病変の容積のベースラインからの変化、
・24週目のT2病変の容積のベースラインからの変化。
・48週目のGd+T1病変の数、
・48週目の新規Gd+T1病変の数、
・48週目の、プロトコール−規定した適格とされた再発を基にした、年換算の再発率、
・48週目の適格とされた再発のない状態、
・48週目の、EDSSのベースラインからの変化、
・48週目の新規又は拡大するT2病変の数、
・48週目のGd+T1病変の容積のベースラインからの変化、
・48週目のT2病変の容積のベースラインからの変化。
・12、16、20、及び24週目の、ガドリニウム−増強T1病変の総数、
・24週目の、プロトコール−規定した適格とされた再発をベースにした、年換算の再発率(ARR)
・24週目の適格とされた再発のない状態、
・24週目のEDSSのベースラインからの変化、
・AEの性質、重症度、及び出現;生命徴候;ECG;Igレベルの絶対濃度及びベースラインからの変化;B細胞の絶対数及びベースラインからの変化;並びに、臨床検査の安全性パラメータにより評価される安全性、
・12、16、20、及び24週目の新規Gd+T1病変の総数、
・12、16、20、及び24週目のGd+T1病変の1走査当たりの平均数、
・12、16、20、及び24週目の新規又は拡大するT2病変の総数、
・24週目のGd+T1病変の容積のベースラインからの変化、
・24週目のT2病変の容積のベースラインからの変化、
・48週目のGd+T1病変の数、
・48週目の新規Gd+T1病変の数、
・48週目の、プロトコール−規定した適格とされた再発を基にした、年換算の再発率、
・48週目の適格とされた再発のない状態、
・48週目の、EDSSのベースラインからの変化、
・48週目の新規又は拡大するT2病変の数、
・48週目のGd+T1病変の容積のベースラインからの変化、
・48週目のT2病変の容積のベースラインからの変化。
探索的エンドポイントは、以下であった:
・末梢血中のB細胞及びB細胞サブセット、T細胞及びT細胞サブセット、及びNK細胞に関する、絶対数及びベースラインからの変化、
・エボブルチニブ又はプラセボにより治療した対象における遺伝子発現解析、
・測定した場合、血漿中の可溶性因子の絶対数及びベースラインからの変化、
・エボブルチニブの薬物動態/薬力学のモデリング及びシミュレーション、
・全ての対象における経時的なSF−36v2(身体的成分要約[PCS]/精神的成分要約[MCS]及びサブドメイン)により測定した(曲線下面積)、HRQoLの変化、
・全ての対象におけるベースラインから24週目まで及びベースラインから48週目までの、SF−36v2(PCS/MCS及びサブ−ドメイン)により測定した、HRQoLの変化、
・エボブルチニブ又はプラセボを受け取ることに同意している対象からの、測定できる場合、薬物代謝酵素、薬物輸送体遺伝子型、並びに安全性及び/又は有効性に関連した他の変種。
本プロトコールは、12、16、20、及び24週目のGd+T1病変の総数の主要解析は、負の二項分布(NB)モデルを基に、各エボブルチニブ用量群をプラセボと比較した、関連した95%CI及びp−値を伴う、病変率の比の推定値であり、ここでオフセットは、走査数の対数(log)を基にし、因子及び共変数調節としてのエボブルチニブ用量群又はプラセボ群は、無作為化階層及びベースラインMRI活性を基にしていることを指定した。他の共変数を考慮することは可能であった。プロトコールは、このモデルが収束することに失敗した場合は、主要解析は、各エボブルチニブ用量群をプラセボと比較した、階層化されたウィルコクソン順位和検定を基にした、関連した95%CI及びp−値と一緒にした、ホッジス−レーマン推定量による、Gd+T1病変カウントの分布の配置におけるシフトの推定値であることを指定した。12、16、20、及び24週目のGd+T1病変の総数に関する記述統計は、各治療群について提供される。
副次的エンドポイントの解析は、mITT解析セットを基にした。MRI及び臨床の副次的エンドポイントに関する記述統計は、エボブルチニブ用量アーム、プラセボアーム(24週エンドポイントに限定)、及びテクフィデラアームについて提供した。48週エンドポイントに関して、記述統計は、プラセボ/エボブルチニブアームについて提供した。ARRに関する記述統計は、適格とされた再発の総数を、観察された対象年数の数により除算して、各治療群について計算した。
24週目のARRを使用するエボブルチニブ治療群のプラセボ群に対する比較は、適格とされた再発カウントに関するNBモデルから推定した率の比を基にし、オフセットは、試験の年数の対数と等しく、因子及び共変数調節としてのエボブルチニブ用量群又はプラセボ群は、無作為化階層及びプレ−ベースライン再発活動性を基にした。24週目の適格とされた再発のない割合を使用するエボブルチニブ治療群のプラセボ群に対する比較は、24週目に適格とされた再発のない対象のオッズに関するロジスティックモデルから推定されたオッズ比を基にし、ここで適格とされた再発を有さない24週目以前に試験を中断した対象は、24週目に適格とされた再発のない対象ではないとしてカウントし、因子及び共変数調節としてのエボブルチニブ用量群又はプラセボ群は、無作為化階層を基にした。
ベースラインから48週目までのMRI及び臨床エンドポイントの記述統計は、エボブルチニブ用量アーム、プラセボ/エボブルチニブアーム、及びテクフィデラアームについて提供される。
44名の評価可能な患者の1群当たりの試料サイズは、各アームにおける総病変カウントに関する負の二項(NB)分布を仮定し、両側有意性レベル5%で、ウィルコクソン順位和検定を使用し、所定のエボブルチニブ群とプラセボの間で、(12、16、20、及び24週目のMRI評価にわたり)Gd+T1病変の総数において90%の減少を検出する85%検出力を提供するように、推定した。4つの走査にわたる平均病変カウントの仮定(プラセボアームに関して5.5)及びNB型パラメータは、MSの最近の第2相試験の結果を基にした。1年間にわたる12%の脱落率を仮定すると、1アーム当たりの目標の登録は、患者50名であった。
患者
合計267名の患者を、治療に無作為化し、且つ261名を、mITT集団に含んだ(6名の患者は、ベースライン後MRI評価が得られなかったので、解析から除外した)。全体として、243名(91%)の患者が、24週間の治療を完了した。ベースライン特徴は、表6に示したように、群にわたって釣り合っており、全ての患者は白人であり(100%)、ほとんどは女性(69%)であり且つRMSを有し(87%)、並びに平均(標準偏差[SD])年齢は、42(±10.7)歳であった。MS発症からの時間の中央値は、治療にわたって8.5年であった。
*>96%は、ヒスパニック系又はラテン系ではなかった;患者の>98%は、東ヨーロッパ由来であった(<2%は西ヨーロッパ由来)。
†Gd+T1病変カウントに関する負の二項分布モデルにおける共変数として使用した。
1走査当たりの平均(SD)Gd+T1病変カウント(12−24週)は、表7に示したように、プラセボ(1.02±1.44;ベースライン病変活動性について調整した病変率の比のp−値)に対し、エボブルチニブ75mg QD(0.42±1.17;p=0.01)及び75mg BID(0.35±0.96;p=0.05)では有意に低下したが、エボブルチニブ25mg QD(1.31±3.13;p=0.22)では有意に低下しなかった。有意な用量反応が、観察された(p<0.01)。フマル酸ジメチルによる平均(±SD)総Gd+T1病変カウント(12−24週目)は、5.78(±29.17)であった。来院(ベースラインから24週目まで)別のGd+T1病変の平均数は、図6に示している。24週での新規又は拡大するT2病変の総数に関する収集したデータは、表7Aに提示している。
24週目のSF−36 PCSスコアは、全ての治療アームは、ベースライン(中央値変化)に対し増加し、これは改善の傾向を反映していた。表7に示したように、SF−36 PCSスコアの平均CFB(±SD)は、エボブルチニブ75mg QD(1.5±7.09)及びフマル酸ジメチル(1.6±5.17)で最大であったが、エボブルチニブとプラセボの間では名目上の有意差は認められなかった。
治療の24週間にわたる安全性知見は、表8から10に提示している。治療下で発現したAE(TEAE)及び重篤なTEAEの割合は、エボブルチニブ25mg QD、75mg QD及びプラセボで同等であった(各々、46%及び4%、44%及び2%、並びに42%及び2%)が、エボブルチニブ75mg BIDではより高かった(57%及び7%;肝臓トランスアミナーゼ及びリパーゼの非症候性増加により駆動された)。フマル酸ジメチルによるTEAE及び重篤なTEAEの割合は、各々、57%及び4%であった。エボブルチニブで治療された対象の中で最も一般的なTEAE(好ましい用語)は、表8に示したように、鼻咽頭炎、アラニンアミノ基転移酵素の増加、及びリパーゼの増加であった。グレード3のTEAEは、エボブルチニブ75mg BID群において、プラセボに対しより頻出した(14.8%、対、11.1%)が、エボブルチニブ25mg及び75mg QDでは頻度が少なかった。ほとんどは、Hy’S Law症例を伴わない、非症候性の可逆性トランスアミナーゼ上昇であった。グレード3のアラニンアミノ基転移酵素(ALT)の上昇は、エボブルチニブ75mg BID(5.6%)で、他のエボブルチニブアーム及びプラセボアームに対し(各々1.9%)、より一般的であった。グレード4又は5のTEAEは、存在しなかった。表8に示したように、感染症・侵襲(infestation)及び神経系障害は、エボブルチニブ75mg QD(7.5%及び9.6%)及び75mg BID(14.8%及び7.4%)では、プラセボ(20.4%及び18.5%)よりも少ない頻度で生じ;最も一般的な感染症は、鼻咽頭炎及び尿道感染症を含んだ。
*グレード4のTEAE、良性腫瘍、悪性腫瘍又は死亡の症例は存在しなかった。
治療の24週間後、12、16、20及び24週目に測定したGd+T1病変の総数は、エボブルチニブの75mg QD及び75mg BIDで、プラセボと比較し、有意に減少していた。両方の用量で、プラセボに対し24週間にわたり減少したARRの傾向が認められ、且つ名目上有意なエボブルチニブ用量−反応が、両方のエンドポイントに関して示された。エボブルチニブ75mg BIDは、TEAE(グレード3を含む)のより大きい全般的発生、並びにプラセボと及び低用量エボブルチニブアーム比べ重篤なTEAEに関連していたが、全般的に忍容性は良かった。24週間にわたるベースラインからのSF−36 PCSスコアの改善が、全てのエボブルチニブアーム及びフマル酸ジメチルアームについて認められたが、エボブルチニブとプラセボの間の比較は、名目上有意ではなかった。
コンピュータシミュレーションを、ヒト患者における経口投与されたエボブルチニブに関する薬物動態パラメータを決定するために行った。エボブルチニブの投薬量の範囲は、エボブルチニブの1日1回経口投与(QD)プロトコール及びエボブルチニブの1日2回経口投与(BID)プロトコールに従い、評価した。コンピュータシミュレーションは、絶食条件下及び摂食条件下で投与されたエボブルチニブに関する分析を含んだ。1つの投薬レジメンにつき1000名の患者の薬物動態パラメータを、シミュレーションした。分析した薬物動態パラメータは、定常状態で24時間にわたるCmax、AUC、及びCaveを含んだ。定常状態で24時間にわたるエボブルチニブAUCに関する曝露反応モデル及び年換算の再発率(ARR)を使用し、代替エボブルチニブ投薬レジメン下のARRをシミュレーションした。シミュレーションしたARR分布(平準化した密度としてグラフにより表示した)は、650名の患者に対応する各々の100名平均(すなわち、100の臨床試験)に対応した。このシミュレーションは、全ての患者に関する1年間の経過観察を想定した。結果は、以下に提供している。
a:少数の対象/治療に関して、λzを使用し誘導されたPKパラメータ、すなわち、t1/2、CL/f、 Vz/f、及びAUC0-∞は、Rsq<0.800又はλz間隔<2半減期のために、無効として適格化され、従って記述及び推論から除外した。
b:PiC/絶食:絶食条件下でPiC製剤として投与された75mg(3×25mg)エボブルチニブの単回経口投与、錠剤/絶食:絶食条件下で錠剤製剤として投与された75mg(3×25mg)エボブルチニブの単回経口投与、錠剤/摂食:摂食条件下で錠剤製剤として投与された75mg(3×25mg)エボブルチニブの単回経口投与。
この試験は、第III相臨床試験において、再発型多発性硬化症(RMS)に罹患しているヒト患者におけるエボブルチニブの効果を試験するようにデザインされている。本試験は、エボブルチニブを、インターフェロンβ−1a(商標アボネックス(AVONEX)(登録商標)で販売)を受け取る実薬対照群と比較し評価するための、RMS対象における、無作為化並行群間二重盲検ダブルダミー実薬対照試験として構成されている。
全ての組入れ基準に合致し且つ除外基準に合致しないヒト対象を、適格参加者として本治験に組入れた。適格参加者は、領域及びベースラインEDSS別に階層化された、エボブルチニブ、又はインターフェロンβ−1a(アボネックス(登録商標))による治療に、1:1で無作為化される。エボブルチニブを受け取る患者に関して、エボブルチニブ用量45mgは、食事と共に1日2回経口投与される。インターフェロンβ−1aを受け取る患者に関して、インターフェロンβ−1a(アボネックス(登録商標))は、週1回の承認された最高用量30μgで筋肉内投与される。盲検化は、ダブルダミーデザインを用いて達成される。
全ての組入れ基準に合致し且つ除外基準に合致しない対象のみ、本治験に登録される。
組入れ基準
1. インフォームドコンセントに署名時に、約18〜55歳である、
2. 2017年改訂McDonald基準に従い、RMS(再発寛解型多発性硬化症[RRMS]又は再発を伴う二次進行型多発性硬化症[SPMS])と診断されている、
3. 以下のように規定された臨床活性を伴う:
a.スクリーニング前最後の2年間以内に、少なくとも2回の文書化された臨床発作、又は
b.スクリーニング前の1年間に、1回の文書化された臨床発作、又は
c.スクリーニング前の1年間に、1つのガドリニウム−増強病変又は2つの新規T2病変、
4. ベースライン時にEDSSスコア0〜5.5を有する、
a.スクリーニング時にEDSSスコア≦2の参加者は、自身の疾患期間(症状の発生からの時間)が10年間を超えない場合にのみ、参加適格である、
5. スクリーニング及びベースラインの両方の前の≧30日間神経学的に安定している、
6. 参加者が女性である場合:
・妊娠又は授乳中ではなく、且つ以下の条件の少なくとも1つを適用する:
・WOCBPではない、又は
・WOCBPであるならば、以下の期間にわたり、好ましくは使用者依存の低い、高効果の避妊法(すなわち、年間の失敗率<1%)を使用、
・ホルモン避妊薬を使用する場合、試験介入の(複数可)初回用量以前、
・経口避妊薬の4週サイクルの少なくとも1回を完了し、月経が終わったか又は始まったかのいずれか、又は
・少なくとも28日間のデポ避妊薬もしくはサイクル延長した経口避妊薬を使用し、且つ高感度アッセイを使用する妊娠検査陰性であることを文書化されている、
・介入期間に:
・少なくとも試験介入の最終用量後に関して、試験介入期間後(すなわち、試験介入の最終用量の投与後)、
・催奇形性薬に関して、避妊が信頼できないようなホルモン避妊薬との薬物−薬物相互作用の機会がある場合、年間の失敗率が<1%である代替方法が使用されなければならない、
・治験担当医師は、試験介入の初回用量と関連している避妊方法の効果を評価する、
・試験介入の初回用量前に、地域の規制により必要とされるような、妊娠検査陰性である、
7. 署名したインフォームドコンセントを提供することができる。
除外基準
1. 以下のような、2017年改訂McDonald基準に従い、進行型MSと診断された参加者:
a.一次進行型MSの参加者、又は
b.再発の証拠を伴わない二次進行型MSの参加者、
2. スクリーニング時にEDSS≦2.0の参加者で、疾患期間>10年間であること、
3. MS以外の免疫学的障害、又は良く管理された2型糖尿病もしくは良く管理された甲状腺疾患を除く、経口、IV、筋肉内、もしくは関節内コルチコステロイド療法を必要とする何らかの他の状態、
4. 非限定的に、視神経脊髄炎、横断性脊髄炎、同時発症した両側性視神経炎、ライム病、HTLV−1−関連脊髄障害、未治療のビタミンB12欠乏症、神経サルコイドーシス、及び脳血管障害を含む、MSを模倣し得る他の神経障害の病歴又はその時点での診断、
5. 進行型多病変性白質脳症(PML)の病歴又はその時点での診断、
6. スクリーニングの4週間以内の、活性のある臨床的に重大なウイルス、細菌、もしくは真菌の感染症、又は入院もしくは非経口抗感染薬による治療を必要とする感染症の何らかの主要エピソード、或いはスクリーニング前2週間以内又はスクリーニング時の、経口抗感染薬の完了、或いは再発性感染症の病歴(すなわち、12ヶ月のローリング期間中に同型の感染症が3回以上)。十分に制御されていると治験担当医師により考えられた膣カンジダ症、爪甲真菌症、及び生殖器もしくは口腔の単純ヘルペスウイルスは、除外されない、
7. 以下の参加者:
・活動性結核(TB)の病歴又はその時点での診断を有するか、又は
・その時点で潜伏性TB感染症(LTBI)の治療を受けているか、又は
・≧5mmの硬結を伴う精製タンパク質誘導体による、TB皮膚試験又はT.SPOT試験の、陽性のスクリーニング来院の3ヶ月以内の文書化された結果により決定された、未治療のLTBIを有するか、又は
・最近活動性TBの家族と接触したか、又は
・スクリーニング時にQuantiFERON(登録商標)−TB試験陽性を有する。適切なLTBI治療を完了したことが文書化された参加者は、除外されず、試験される必要はない、
8. 臨床上の特性が活動性TBと一致しない、治験担当医師により偽陽性結果を表すと考えられる未確定の又は陽性のQuantiFERON(登録商標)−TB試験結果を伴う個体は、治験担当医師の求めに応じてT−SPOT.TBにより評価される。この場合、T−SPOT.TBが陰性であるならば、この個体は、メディカルモニターの承認後、登録されてよい、
9. ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、α−1−抗トリプシン欠乏症、又はジルベール病を含む他の慢性肝疾患と診断された個体は、本試験の参加は禁忌である、
10. フェリチン及びトランスフェリン飽和値を使用するヘモクロマトーシスの疑いに関する臨床検査基準に合致する個体は、常に除外される。上昇したフェリチン(男性における>300ug/Lフェリチン及び>50%トランスフェリン飽和;女性における>200ug/Lフェリチン及び>40%トランスフェリン飽和)「又は」1診断基準当たりのトランスフェリン飽和は、本試験から除外される。トランスフェリン飽和を伴わずにフェリチンが上昇した場合、そのレベルが>500ug/Lである場合には、その個体は除外される、
11. 輸血を必要とする鎌状赤血球貧血、サラセミア及び/又は任意の慢性血液障害の個体は、本試験から除外される、
12. いずれかの時点での脾臓摘出の病歴、又はスクリーニング前2ヶ月以内の何らかの大手術、
13. スクリーニング前6ヶ月以内の心筋梗塞もしくは脳血管事象の病歴、又はその時点の活動性狭心症、ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類のクラスIIIもしくはクラスIVのうっ血性心不全の病歴もしくはその時点での罹患、発作(遷延性小児熱性痙攣は除外しない)、未治療の高血圧、GI出血、又は治験担当医師の意見で何らかの他の著しい活動性の医学的状態、
14. スクリーニング前6ヶ月以内の自殺の試み、又はコロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)の4もしくは5項目に対する陽性反応の既応、
15. スクリーニング前最後の6ヶ月以内の大うつ病のエピソード(臨床的に安定した小うつ病は除外しない)、
16. 以下の例外を伴う癌の病歴:
a. >5年間治癒していると考えられる、非−メラノーマ皮膚癌のステージ0(上皮内)又はステージ1の病歴は、除外しない、
b. >5年間治癒していると考えられる、上皮内子宮頸癌の病歴は、除外しない、
17. ECGでの臨床的に有意な異常、
18. 治験担当医師の意見に従う、初回用量の4週間以内に撮影されたスクリーニング胸部X線(CXR)における活動性感染プロセスもしくは何らかの他の臨床上顕著な異常。CXRを、先行する3ヶ月以内に撮影し、且つ結果が入手可能であり正常である場合、CXRは実行する必要はない、
19. 以下を含む、インターフェロンβ−1a(アボネックス(登録商標))への禁忌、又はインターフェロンβ−1a(アボネックス(登録商標))使用との不適合:
a. 天然もしくは組換えインターフェロン−β、又は任意の賦形剤に対する過敏;
b. 忍容性不良又は最適でない応答に起因したインターフェロン療法の中止、
20. 無作為化前4週間以内の、IV又は経口の糖質コルチコイド(吸入式コルチコステロイドは許される)、
21. 毎月のIVメチルプレドニゾロンによる治療、
22. 無作為化前4週間以内の、β−インターフェロン又は酢酸ガラティラメルによる治療、
23. 無作為化前にリンパ球カウント>1000細胞/μLを提供した、4週間以内のフマル酸ジメチルによる治療、
24. 無作為化前の12週間以内又は促進排泄手順の後の、テリフルノミドによる治療、
25. 無作為化前48週間以内の、リンパ球輸送阻害薬(例えば、ナタリズマブ、フィンゴリモド)の使用、
26. 無作為化前12週間以内の、静脈内(IV)Ig、又は血漿分離交換の使用、
27. リツキシマブ、オクレリズマブ、及び任意の他のB細胞除去療法、BTKインヒビター(エボブルチニブを含む)、ミトキサントロン、又はリンパ球除去療法(例えば、アレムツズマブ、抗−CD4、クラドリビン、シクロホスファミド、全身放射線照射、骨髄移植手術)による治療、
28. 無作為化前の≧30日間にわたる、安定した用量でない、ダルファムプリジン(ファムプリジン、Ampyra)による治療、
29. 心臓保護のための毎日のアスピリン以外の、抗凝固剤、魚油サプリ、又は抗血小板薬療法、
30. CYP3Aの強力な(強度から中等度)誘導剤(少なくとも3週間前に停止しなければならない)、シトクロムP450 3A(CYP3A)の強力なインヒビターであることが分かっている薬物療法又はハーブ系サプリメント(少なくとも1週間前に停止しなければならない)、又は狭い治療係数でCYP3Aにより主に代謝される薬物(少なくとも1日前に停止しなければならない)を、その時点で受け取っている(又は、試験介入の初回用量を受け取る前に使用を停止することができない)参加者、
31. スクリーニング前の、6ヶ月以内又は被験薬の5半減期以内の、いずれか長い方の、何らかの被験薬試験への参加、
32. 以下のいずれか:
a. スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性の既応、
b. スクリーニング時のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるC型肝炎抗体及び/又はC型肝炎RNAの陽性の既応、
c. スクリーニング時のB型肝炎表面抗原(HBsAg)の陽性、
d. スクリーニング時にHBsAg陰性であるが、スクリーニング時に抗−B型肝炎表面抗体陽性及び/又は抗−B型肝炎コア抗体陽性である参加者に関して、PCRによるB型肝炎ウイルスDNA(HBV DNA)を試験する反射試験(reflex)が実行される:
1. 検出可能なHBV DNA≧20IU/mLを有するB型肝炎抗体陽性の参加者は、除外される、
2. HBV DNA陰性か、「又は」、検出可能なHBV DNA<20IU/mLを有する、B型肝炎抗体陽性の参加者は、本試験から除外されない。しかしこれらの参加者は、来院時にPCRにより、HBV DNAを測定する。
過去にB型肝炎のワクチン接種した参加者は、ワクチン接種の保護的結果として抗−B型肝炎表面抗体について陽性であるので、これらの参加者は抗−B型肝炎表面抗体について試験されない。
33. 4変数の腎疾患における食事の影響(MDRD)式により<45mL/分/1.73m2の、推算糸球体ろ過率(eGFR)、又はガドリニウムの投与を排除する腎臓状態(例えば、急性腎機能障害)、
34. ALT、AST、アミラーゼ、又はリパーゼが、臨床検査参照範囲が>2×正常上限(ULN)、総ビリルビンが>1.5×ULN、いずれか他の臨床上顕著な臨床検査値の異常、
35. 好中球カウント<1,500/mm3、血小板カウント<75,000/mm3、絶対的リンパ球カウント<1,000/mm3、又は白血球カウント<3500/mm3を含む、有意な血球減少、
36. アボネックス又はエボブルチニブ又はそれらの賦形剤のいずれかに対するアレルギー、禁忌、又は不耐容能、
37. ガドリニウム造影剤に対する既知のアレルギー又は他の禁忌、閉所恐怖症、ペースメーカーの装着、人工内耳、強磁性体装置又はクリップ、頭蓋内血管クリップ、インスリンポンプ、神経刺激装置などの、MRIに対する禁忌を含む、MRI走査に応じることの不能、
38. スクリーニング前1ヶ月以内の生又は弱毒化生ウイルスワクチンの接種、
39. 以下のように規定された本試験前の約6ヶ月以内の通常のアルコール消費:毎週の平均の摂取に関して、男性について>約14ユニット又は女性について約7ユニット。1ユニットは、アルコール8g;ビールハーフパイント(〜240mL)、ワイングラス1杯(125mL)又は蒸留酒1メジャー(25mL)と等しい。
有効性を評価するための例証的評価及び手順は、以下を含む:
試験担当医師(Examining Invenstigator)は、神経学的試験を行い、機能システムスコア(FSS)のスコアを文書化し、且つEDSSスコアを評価する。試験担当医師はまた、履行及び結果の文書化に責任を持つ。
適格とされる再発は、MSに起因した新たな又は悪化する神経学的症状の出現である(>24時間に関して、発熱、感染症、外傷、AEがなく、並びに≧30日間の安定した又は改善する神経学的状態が先行する)。再発は、≧0.5のEDSSの増加、又はFSSの1つにおける2ポイントの増加、又はFSSの≧2における1ポイントの増加が、随伴すべきである。この変化は、選択されたFSSに影響を及ぼさなければならない(すなわち、膀胱又は腸管を除く、錐体系、歩行、小脳、脳幹、知覚、又は視覚)。
身体障害の進行は、別の病因(例えば、発熱、併発症、又は併用薬物療法)に起因しない、ベースラインEDSSスコアが5.5未満の場合、ベースラインスコアからの≧1.0ポイントの増加、及びベースラインスコアが5.5である場合、≧0.5の増加として規定される。身体障害の進行は、神経学的増悪が最初に文書化された後少なくとも12週又は24週の定期的にスケジュールされた来院時に、EDSSの最初の増加が確認された場合に、持続していると考えられる。
時間制限性25フィート歩行(T25−FW)は、制限時間内の25フィート歩行を基にした、定量的移動度及び足の機能性能試験である。参加者は、はっきりと印を付けた25フィートコースの一方の端へ指示され、且つ可能な限り早く、しかし安全に、25フィート歩行するように指導される。その時間は、スタートの指示の開始から、及び参加者が25フィート印に到達する時点の最後まで計算される。この作業は、同じ距離を参加者が歩いて戻ることにより、直ちに再度施される。参加者は、この作業を行う際には、補助具を使用してよい。T25−FWは、治験担当医師又は適格とされた被指名者により施される。
9−HPTは、上肢機能の短時間の標準化された定量的試験である。利き手及び非利き手の両方を、2回試験する。参加者は、9個のペグを保持する小型の浅い容器、及び9個の空のホールを含む木製又はプラスチック製のブロックが置かれているテーブルに着席する。ストップウォッチの開始に合わせたスタートの合図で、参加者は、9個のペグを可能な限り素早く一度に1個持ち上げ、それらを9個のホールに入れ、且つ一旦それらがホールに配置されたならば、再度それらをできる限り素早く一度に1個取りだし、それらを浅い容器に配置する。この作業を完了するまでの総時間を、記録する。利き手での2回の連続する試験の後に、直ちに非利き手での2回の連続する試験を続ける。9−HPTは、治験担当医師又は適格とされた被指名者により施される。
参加者が、治療期間の二重盲検相の期間中に、自身の最新のMRI後4週間以上本試験を中断する場合、MRIは、中断来院時に得ることができる。スクリーニング時MRI走査は、読み取りのために、中央MRI解読者により解読ができるよう、無作為化及び投薬の前に(およそ14日間)獲得されるべきである。
PROデータは、電子タブレット装置により試験来院時に収集される。PRO計器を備えたタブレットは、治験担当医師スタッフにより配布され、参加者によりそれら全体を完成することが完了される。
米国立衛生研究所患者報告転帰測定情報システム(NIH PROMIS)は、アイテムバンク(item bank)、並びに疼痛、疲労、及び睡眠障害などの症状、並びに身体機能などの健康ドメインを含む、成人及び小児における健康の身体的、精神的及び社会的局面を評価するアイテムバンクから作製された短文式測定の広範囲のセットで構成される。
医学的転帰試験36−アイテム短文式調査手段(SF−36v2)は、0から800まで等級化された総スコアのために、0から100まで等級化された参加者が報告した健康の8領域を測定する36−アイテムの質問表である。これらの領域は、以下である:
・身体的機能
・健康の問題に起因した役割の制限
・肉体的苦痛
・社会的機能
・全般的精神の健康
・情緒の問題に起因した役割の制限
・活力/疲労
・全般的健康の認識。
EuroQoL−5ディメンション(EQ−5D)は、広い範囲の健康状態及び治療において使用することができる、健康−関連した生活の質の測定値として開発された標準化された手段である。5−レベルEQ−5Dバージョン(EQ−5D−5L)は、EuroQoL−5ディメンション3レベル(EQ−5D−3L)と比べ、手段の感度を改善し且つ天井効果を減少するために、2009年に導入された。EQ−5D−5Lは本質的に、2つのページからなる:EQ−5D記述システム及びEQ視覚アナログスケール(EQ VAS)。
SDMTは、認識機能障害の存在のみではなく、同じく経時的及び治療に対する反応における認知機能の変化をも検出することにおける感度を明らかにしている。SDMTは、簡潔で施行が容易であり、且つ正常な小児及び成人が容易に実行することができる単純な置換え作業が関与している。参照キーを使用し、本試験は、特定の数字の、所定の幾何図形との対を形成するのに、90秒間を要す。反応は、書面又は口頭によることができ、且ついずれの反応様式に関しても、施行時間は、丁度5分間である。SDMTは、治験担当医師又は適格とされた被指名者により施行される。
安全性評価のための例証的評価及び手順は、以下を含む:
理学的検査
・完全な理学的検査は、最低でも、心臓血管系、呼吸器、胃腸管及び神経系の評価を含む。身長(スクリーニング時)及び体重も、測定されかつ記録される。生命徴候が記録される各来院時に、体重が測定され、記録される。
・簡潔な理学的検査は、最低でも、皮膚、肺、心臓血管系、及び腹部の評価を含む。
・治験担当医師は、先行する重篤な疾患に関連した臨床徴候に特別な注意を払わなければならない。
・ICFに署名する前の、臨床的に有意な、何らかの理学的検査の異常所見は、病歴eCRF上に捕集される。ICF署名後の、新規理学的検査の異常値は、有害事象フォーム上に捕集される。
生命徴候
・体温、心拍数、呼吸数、及び血圧が評価される。
・血圧及び脈拍は、完全に自動化された装置により評価される。手動技術は、自動化された装置が利用可能でない場合にのみ、使用される。
・血圧及び脈拍測定に先立ち、参加者は、気を逸らせるもの(例えば、テレビ、携帯電話)のない静かな状況で少なくとも5分間安静にすることとする。
・生命徴候は、5分間安静にした後、半仰臥位で測定され、且つ体温、収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍を含む。
心電図
・12−誘導ECGは、心拍数を自動的に計算し、且つPR、QRS、QT、及びQTc間隔を測定するECG装置を用いて得る。
・3つ組のECGが必要とされる各時点で、3回の個別のECGの出力記録は、連続してできる限り密接して、しかし2分以下離して得られる。3つ組の完全セットは、4分間未満で完了されるべきである。
・12−誘導ECG記録は、半仰臥位で10分間安静にした後に、得られる。
臨床安全性の臨床検査評価
・血液及び尿の試料は、臨床検査試験のために収集される。
・追加の試験は、治験担当医師により必要と決定されるか又は地域の規制当局により必要とされる時、本試験期間中の任意の時点で行われ得る。
・これらの試験は、中央又は地域の臨床検査室において実行される。
・地域の臨床検査室の結果は、中央の臨床検査室の結果が、試験介入の施行及び/又は反応評価時に入手できない場合にのみ、必要とされる。地域の試料が必要とされる場合、中央分析のための試料が、同時に入手されることは重要である。加えて、地域の臨床検査室の結果が、試験介入の決断又は反応評価を行うために使用される場合、これらの結果は、CRFにエントリーされなければならない。
・治験担当医師は、各臨床検査室報告書を検証し、自身の検証を文書化し、且つCRFのAEセクションにおいて本試験中に生じるあらゆる臨床上関連のある変化を記録しなければならない。臨床検査室報告書は、原資料と共にファイルされなければならない。
・本試験を盲検化している臨床検査/検体の結果は、本試験の盲検が解かれるまで、治験施設又は他の盲検化された職員には報告されない。
・妊娠検査(地域の規制当局により必要とされる、血清又は高感度の尿)は、試験介入の施行期間中、1ヶ月間隔で実行される。
・妊娠検査(地域の規制当局により必要とされる、血清又は高感度の尿)は、試験介入の関連した全身曝露の最後に、且つ女性参加者の避妊に関する時間枠に対応して、実行される。
Igレベル(IgM、IgA、IgG、及びIgE)に関する血液試料が、収集される。試料は、治験依頼者により選択された中央の臨床検査室により分析される。試料は、「臨床検査マニュアル」の指示に従い、収集され、ラベルがつけられ、処理され、貯蔵され、且つ出荷される。結果は、盲検の解除を避けるために、施設、治験依頼者、又は代表者には明らかにされない。しかし、IDMCは、該当する場合には、これらのデータへアクセスする。
後前CXRが、行われる。OLE期間の参加者について、CXRは、OLEの1日目に行われる。1日目以前の3ヶ月以内に臨床的理由のためにCXR撮影された参加者は、CXRを繰り返す必要はない。CXRは、活動期感染プロセスの証拠、又は何らかの他の臨床的に有意な異常を示すものではない。全般的評価(正常/異常)は、eCRF上に記録され、異常である場合は、具体的な異常が記録される。異常の評価は、治験担当医師により、臨床的に顕著であるか又は臨床的に顕著でないかについて判断される。CXRは、地域により実行され且つ解読される。
本明細書において言及された特許文献及び科学記事の各々の全体の開示は、全ての目的のために引用により組み込まれている。
本発明は、それらの精神又は本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的形態を具体化している。従って先の実施態様は、本明細書に説明された本発明を限定するよりも、全ての面で例証と考えられるべきである。従って本発明の範囲は、前述の説明よりもむしろ、添付された請求項により指示され、且つ請求項の同等物の意味及び範囲内におさまる全ての変更は、本明細書に包含されることが意図される。
Claims (78)
- 前記患者が、式Iの化合物の約20mg〜約200mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約30mg〜約300mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約25mg〜約150mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約85mg〜約95mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約25mg〜約50mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約50mg〜約75mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物を約75mg〜約100mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約100mg〜約125mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約125mg〜約150mgの範囲の一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約90mgの一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の90mgの一日量、又はその医薬として許容し得る塩で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物の約90mgの一日量で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物を90mgの一日量で経口投与される、請求項1記載の方法。
- 前記式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩が、1日1回のみ投与される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩が、1日2回投与される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、1日2回の単位用量を経口投与され、ここで各単位用量が、約45mgの量の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、1日2回の単位用量を経口投与され、ここで各単位用量が、45mgの量の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、1日2回の単位用量を経口投与され、ここで各単位用量が、約45mgの量の式Iの化合物を含有する、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、1日2回の単位用量を経口投与され、ここで各単位用量が、45mgの量の式Iの化合物を含有する、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、該化合物を受け取る前の直近に食物を消費している、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、該化合物を受け取る前の1時間以内に食物を消費している、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、該化合物を受け取る前の直近に食物を消費していない、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、該化合物を受け取る前の1時間以内に食物を消費していない、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、該化合物を受け取る1時間以内に食事を消費している、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与が、患者が食事を消費する時点で行われる、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記1日1回用量が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項27記載の方法。
- 前記1日1回用量が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する2個以上の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項27記載の方法。
- 前記1日1回用量が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する3個の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項27記載の方法。
- 前記1日1回用量が、各々約25mgの量の式Iの化合物を含有する3個の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項27記載の方法。
- 前記単位製剤(複数可)が、錠剤又はカプセル剤である、請求項28〜31のいずれか一項記載の方法。
- 前記1日1回用量が、式Iの化合物約75mgである、請求項27〜32のいずれか一項記載の方法。
- 前記1日1回用量が、式Iの化合物75mgである、請求項27〜32のいずれか一項記載の方法。
- 前記1日1回用量が、午前中に患者へ投与される、請求項27〜34のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、1日1回用量を受け取る前の2時間以内に食物を消費している、請求項27〜35のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、1日1回用量を受け取る前の1時間以内に食物を消費している、請求項27〜35のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、1日1回用量を受け取る30分以内に食物を消費している、請求項27〜35のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも2週間の期間にわたり、1日1回用量を受け取る、請求項27〜38のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも1ヶ月の期間にわたり、1日1回用量を受け取る、請求項27〜38のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも6ヶ月の期間にわたり、1日1回用量を受け取る、請求項27〜38のいずれか一項記載の方法。
- 前記単位用量が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する2個以上の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項42記載の方法。
- 前記単位用量が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する2個の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項42記載の方法。
- 前記単位用量が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する単独の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項42記載の方法。
- 前記単位製剤(複数可)が、錠剤又はカプセル剤である、請求項43〜45のいずれか一項記載の方法。
- 前記単位用量が、約35mgの量の式Iの化合物を含有する、請求項42〜46のいずれか一項記載の方法。
- 前記単位用量が、35mgの量の式Iの化合物を含有する、請求項42〜46のいずれか一項記載の方法。
- 同じ日の患者への1回目の単位用量と2回目の単位用量の投与の間に少なくとも8時間あける、請求項42〜48のいずれか一項記載の方法。
- 前記1回目の単位用量が、午前中に患者へ投与され、且つ2回目の単位用量が、午後に患者へ投与される、請求項42〜49のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、単位用量を受け取る前の2時間以内に食物を消費している、請求項42〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、単位用量を受け取る前の1時間以内に食物を消費している、請求項42〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、単位用量を受け取る30分以内に食物を消費している、請求項42〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記単位用量が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する1又は複数の単位製剤の形で患者へ投与される、請求項54記載の方法。
- 前記単位製剤(複数可)が、錠剤又はカプセル剤である、請求項55記載の方法。
- 前記単位用量が、約45mgの式Iの化合物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記単位用量が、45mgの式Iの化合物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与が、患者が食事を消費する時点で行われる、請求項54〜58のいずれか一項記載の方法。
- 同じ日の患者への1回目の単位用量と2回目の単位用量の投与の間に少なくとも8時間あける、請求項54〜59のいずれか一項記載の方法。
- 前記1回目の単位用量が、午前中に患者へ投与され、且つ2回目の単位用量が、午後に患者へ投与される、請求項54〜60のいずれか一項記載の方法。
- 前記1回目の単位用量が、午前中患者が朝食を消費した時点で患者へ投与され、且つ2回目の単位用量が、午後に患者が夕食を消費した時点で患者へ投与される、請求項54〜58のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも2週間の期間にわたり、1日2回単位用量を受け取る、請求項42〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも1ヶ月の期間にわたり、1日2回単位用量を受け取る、請求項42〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも6ヶ月の期間にわたり、1日2回単位用量を受け取る、請求項42〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法が、多発性硬化症を治療するためである、請求項1〜65のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法が、多発性硬化症を予防するためである、請求項1〜65のいずれか一項記載の方法。
- 前記多発性硬化症が、再発型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、又は進行再発型多発性硬化症である、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
- 前記多発性硬化症が、再発型多発性硬化症である、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、ヒト成人である、請求項1〜69のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変数の少なくとも5%の減少を経験する、請求項1〜70のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変数の少なくとも15%の減少を経験する、請求項1〜70のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変数の少なくとも30%の減少を経験する、請求項1〜70のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像の病変数の少なくとも50%の減少を経験する、請求項1〜70のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像法の集団サイズの少なくとも5%の減少を経験する、請求項1〜74のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像法の集団サイズの少なくとも15%の減少を経験する、請求項1〜74のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像法の集団サイズの少なくとも30%の減少を経験する、請求項1〜74のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を24週間の期間受け取った後に、ガドリニウム陽性T1磁気共鳴画像法の集団サイズの少なくとも50%の減少を経験する、請求項1〜74のいずれか一項記載の方法。
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