KR101887561B1 - 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물 - Google Patents

간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물을 제공한다.

Description

간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물{Pharmaceutical composition for improving hepatitis virus-induced liver fibrosis}
본 발명은 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화(hepatitis virus-induced liver fibrosis)의 개선을 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
간 섬유화(liver fibrosis)는 손상된 간 조직의 콜라겐성 반흔(collagenous scar)에 의한 캡슐화(encapsulation) 또는 치환(replacement)를 말한다. 간 섬유화는 간 질환의 원인, 환경적 및 환자(host)의 인자에 따라 다양한 속도로 진행된다. 간 경화(liver cirrhosis)는 간 섬유화의 진전된 단계로서, 간 혈관계(liver vasculature)의 변형을 수반한다. 간 섬유화는 다양한 원인에 의한 간 손상에 의해 발생하며, 알코올, 간염 바이러스, 담즙산 등 간 손상의 원인에 따라 간 섬유화의 기전은 상이하다(백용한, 간섬유화 기전 및 항섬유화 치료, Clinical and Molecular Hepatology, Vol.14, No.2(S), 2008). 예를 들어, 원발성 담즙성 간경화(primary biliary cirrhosis, PCA), 비-알코올성 지방간염(non-alcholic steatohepatitis, NASH), 만성 바이러스성 간염(chronic viral hepatitis)에 따른 간 섬유화 기전은 상이하며, 이의 조직학적 특성(histological characteristics) 또한 차이를 나타낸다. Ersan Altun 등의 저서 "Liver Imaging: MRI with CT Correlation" (Chapter 11, 13)에 의하면, 원발성 담즙성 간경화는 담관(bile duct) 주변으로 염증 및 섬유화가 진행되며, 비-알코올성 지방간염은 중심정맥(Central vein)을 중심으로, 만성 바이러스성 간염은 간세동이(Portal triad)를 중심으로 염증 및 섬유화 반응이 시작된다.
한편, 우루소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid, UDCA)의 분자량은 392.58이며 분자식은 C24H40O4로, 오래 전부터 한국, 중국, 일본 등에서 간, 담도계 질환에 사용되어 왔던 웅담의 주성분이며, 담즙에서 발견되는 담즙산의 한 종류이다. UDCA는 생체 내 미세담도 내의 노폐물과 독성 담즙산을 배출하는 작용, 간세포막의 안정화와 간 세포 보호 작용, 간 혈류량 증가 작용, 콜레스테롤의 흡수와 생합성을 억제하는 작용, 담석을 용해시키고 생성을 억제시키는 작용 및 면역활성을 정상화시키는 약리활성을 가지고 있어 담석증과 만성 간질환, 지방간에 주요 임상 적응증을 가지고 있는 약물이다. UDCA는 담즙산의 주요 성분으로서 항산화 작용, 이담 작용, 미토콘드리아막 안정화 기전으로 세포사멸 억제 및 세포막 보호 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
Matti Vuoristo 등은 원발성 담즙성 간경화(PBC) 환자를 대상으로 한 UDCA 치료와 콜히친 치료의 비교에서 치료 대상 PBC 환자의 2/3가 간 섬유화가 진행된 상태였으나, UDCA를 투여한 경우 혈청의 PIIINP 수준이 현저한 수준으로 감소되지는 않았다고 보고한 바 있다(Matti Vuoristo et al., Placebo-Controlled Trial of Primary Biliary Cirrhosis Treatment With Colchicine and Ursodeoxycholic Acid Gastroenterology 1995; 108; 5, 1470-1478). 그러나, 이후의 보고에서 Christophe Corpechot 등은 원발성 담즙성 간경화(PBC) 환자에서 UDCA 치료가 위약 치료에 비하여 비-섬유화 단계(non-fibrotic stage)로부터 섬유화/경화 단계(fibrotic/cirrhotic stage)로의 진행을 1/5 수준으로 감소시켰으나(UDCA 치료의 전환율 7%, 위약 치료의 전환율: 34%), 섬유화/경화 단계로부터 비-섬유화 단계로의 개선은 모두 3% 수준을 나타냄을 보고한 바 있다(Christophe Corpechot et al., The Effect of Ursodeoxycholic Acid Therapy on Liver Fibrosis Progression in Primary Biliary Cirrhosis, Hepatology 2000; 32; 6, 1196-1199). 따라서, UDCA가 원발성 담즙성 간경화(PBC) 환자에서 간 섬유화가 간 경화로 진행되는 것을 억제한다는 점은 밝혀졌지만, 간 섬유화의 개선에서 효과를 나타낸다는 점은 명확히 밝혀지지 않았다.
Keith D. Lindor 등은 비-알코올성 지방간염(NASH) 환자에서 UDCA 군과 위약 군 사이에 간 섬유화에 있어서의 유의성 있는 차이는 없음을 보고한 바 있다(Keith D. Lindor et al., Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial, Hepatology 2004; 39; 3; 770-778). 또한, Ulrich F. H. Leuschner 등도 비-알코올성 지방간염(NASH) 환자에서 고-용량의 UDCA (23-28 mg/kg/day)가 섬유화 스코어를 변화시키지 않았음을 보고한 바 있다(Ulrich F. H. Leuschner et al., High-Dose Ursodeoxycholic Acid Therapy for Nonalcoholic Steatohepatitis: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial, Hepatology 2010; 52; 2; 472-479). 즉, 비-알코올성 지방간염(NASH) 환자에 있어서 UDCA가 간 섬유화에 대하여 개선 활성을 갖지 않는다.
만성 바이러스성 간염(chronic viral hepatitis) 환자와 관련하여, UDCA가 간 섬유화를 포함한 간 조직학(liver histology)에 미치는 영향은 아직 명확하지 않으며, 현재까지 UDCA에 대하여 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유증을 개선시키거나, 특히, 간 섬유화가 진행된 B형 간염 환자에서 간 섬유증을 개선시킨다는 내용에 대해서는 전혀 보고된 바 없다.
간 섬유화의 정도 및 개선의 정도를 비교하기 위한 간 섬유화의 마커로서 ELF score, TIMP-1 농도, PIIINP 농도 및 HA 농도가 사용될 수 있다. 간 섬유증의 비침습적 진단과 관련하여, NICE(National Institute for Health and Care Excellence)는 비-알코올성 간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 환자 등에서 진전된 간 섬유화에 대한 시험을 위해서 ELF 시험(enhanced liver fibrosis (ELF) test)을 사용하는 것을 권고하고 있다. ELF score(Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score)는 만성 간 질환에서 섬유화 단계와 관련성(good correlations)을 나타내는 TIMP-1(tissue inhibitor of metalloproteinases 1), PIIINP(amino-terminal propeptide of type III procollagen) 및 HA(hyaluronic acid)의 정량적 혈청 농도 측정치를 하나의 값으로 결합(combine)한 세포외 기질 마커 세트이다. 간 섬유화 마커의 발굴을 위해 유럽 13개의 센터에서 1021명의 환자로부터 간 생검을 통해 혈청 검체를 채취하여 9개의 직접 섬유화 마커에 대해 면역학적 검정 및 통계 분석이 시행된 바 있다. 그 결과 TIMP-1, PIIINP, 및 HA의 결합이 간섬유화 진행정도를 결정하는데 우수한 정확도를 갖고 사용될 수 있음이 밝혀졌으며, 이후 C형간염, 비알코올성 지방간질환 및 알코올성 간질환 환자에서 이 알고리즘이 간생검에서와 같이 섬유화 중증도의 병기설정을 정확히 반영하는 것이 확인되었다.
또한, 간 섬유화에 관여하는 간성상세포(Hepatic stellate cell)는 간 손상에 의해 활성화되어 세포외 기질의 생성을 증가시키며 이로 인해 TIMP-1, PIIINP, 및 HA의 혈중 농도가 증가할 수 있다고 알려져있다. S.Yilmaz 등은 실제로 만성간염 및 간경변 환자에 대한 혈중 HA 수치를 비교한 결과, 간섬유화가 심할수록 혈중 HA 수치가 높음을 확인하였으며 높을수록 각 성분의 혈중 수치가 높음을 확인하였으며, Y.Murawaki 등의 만성 간염 환자를 대상으로 한 연구에서는 간 섬유화 정도가 높은 만성간염 환자군이 control군에 비해 혈중 TIMP-1 및 PIIINP의 수치가 높음을 확인하였다.
본 발명자들은 만성 바이러스성 간염 환자, 특히 만성 B형 바이러스성 감염 환자에 있어서 우르소데옥시콜산(UDCA)이 미치는 영향을 확인하기 위하여 다기관 임상시험을 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 UDCA가 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화를 효과적으로 개선한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 UDCA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화는 B형 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료학적 유효량의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기에 적합한 투여 형태를 갖고, 상기 치료학적 유효량이 우르소데옥시콜산으로서 600 mg/day 내지 1,000 mg/day의 범위일 수 있다. 상기 투여 형태는 경구투여용 제제의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 1일 2회 경구투여용 제제의 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 투여 형태는 우르소데옥시콜산으로서 200 mg 내지 600 mg의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1일 2회 투여용 제제의 형태를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 투여 형태는 우르소데옥시콜산으로서 300 mg 내지 500 mg의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1일 2회 투여용 제제의 형태를 가질 수 있다. 또다른 구현예에서, 상기 투여 형태는 우르소데옥시콜산으로서 500 mg의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1일 2회 투여용 제제의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료학적 유효량의 항-간염 바이러스제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 항-간염 바이러스제는 라미부딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 텔비부딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 클레부딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아데포비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 베시포비르 디피복실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 테노포비르 알라페나마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 페그인터페론-알파 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 항-간염 바이러스제는 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 또한, 상기 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량은 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로서 약 100 mg/day 내지 약 500 mg/day의 범위, 바람직하게는 약 200 mg/day 내지 약 400 mg/day의 범위, 더욱 바람직하게는 약 300 mg/day일 수 있다. 상기 조합은 서로 독립적으로 투여되는 제1 조성물 및 제2 조성물로 구성되고, 상기 제1 조성물은 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고; 상기 제2 조성물은 항-간염 바이러스제를 유효성분으로 포함할 수 있다.
우르소데옥시콜산(UDCA)이 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화, 특히 B형 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화를 효과적으로 개선한다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 바이러스성 간염 환자, 특히 B형 바이러스성 간염 환자의 간 섬유화 단계를 비-섬유화 단계로 되돌릴 수 있을 뿐만 아니라 간 경화 단계로의 진행을 효과적으로 방지할 수 있다.
도 1은 테노포비르 300mg qd + UDCA 500mg bid 군, 테노포비르 300mg qd + UDCA 300mg bid 군, 및 테노포비르 300mg qd + UDCA 위약 bid 군에서 HA, PIIINP, TIMP-1의 수준을 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 ELF score를 근거로 테노포비르 300mg qd + UDCA 500mg bid 군, 테노포비르 300mg qd + UDCA 300mg bid 군, 및 테노포비르 300mg qd + UDCA 위약 bid 군에서의 간 섬유화 개선율을 측정한 결과를 나타낸다.
간 섬유화는 만성 간내 염증으로 인해, 세포 외 기질(extracellular matrix, ECM)이 과다하게 침착된 것으로 정의될 수 있다. 만성 간 손상이 반복되면 간세포 재생에 실패하고, 손상받은 간세포나 쿠퍼 세포(kupffer cell) 등에서 분비된 각종 사이토카인이나 oxidative stress 등에 의해 간성상세포(hepatic stellate cell)가 활성화된다. 활성화된 간성상 세포는 각종 성장인자 (PDGF, CTGF, TGFβ)에 대한 반응이 증가하게 되고, 근섬유아세포(myofibroblast) 형태의 세포로 변화하며, 활성화된 간성상세포는 증식하며 혈관 수축성 물질을 분비하고 collagen(COL1A1, COL1A2)을 합성 및 분비하고, 다양한 염증성 사이토카인을 분비한다. 또한, MMP와 그 억제물질인 TIMP를 분비하는데 TIMP가 과발현되어 ECM 제거 감소에도 영향을 미쳐 결국 ECM의 과다한 축적을 야기시켜 섬유화를 유발하게 된다.
간성상세포를 활성화시키는 기전은 질환별로, 예컨대, 바이러스에 의한 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간염, PBC 담즙 정체 질환 등에 따라 특이적이다. HBV 및 HCV에 의한 바이러스 간염은 간 내 염증을 유발하여 염증, 괴사 및 재생의 주기적 과정에 기여하며, 이러한 염증성 미세 환경 내에서 면역 세포와 분비된 염증성 사이토카인이 지속적인 침투를 하게 되어 간 손상을 일으키게 되며 이에 의해 간 섬유화가 촉진된다. HBV 감염의 경우, NK 세포 세포독성이 증가되어 IL-10과 TGF-b가 분비되고, 활성화된 CD4+ T 세포 및 간세포 용해가 일어나 간 손상이 나타난다.
본 명세서에서, 용어 "간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화(hepatitis virus-induced liver fibrosis)"란, 간염 바이러스에 의한 만성 간염 환자에서 발생된 간 섬유화를 말한다. 또한, "B형 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화(hepatitis B virus-induced liver fibrosis)"라 함은 HBV 간염 환자에서 발생된 간 섬유화를 말한다.
용어 "개선(improvement)"이라 함은 섬유화 단계(fibrotic stage)를 비-섬유화 단계(non-fibrotic stage)로 되돌리거나 혹은 섬유화 단계(fibrotic stage)의 경화 단계(cirrhotic stage)로의 진행을 억제하는 것을 포함하여, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 상기 비-섬유화 단계는 넓은 섬유화(extensive fibrosis) 없이 문맥성 및 주위문맥성 병변(portal and periportal lesions)이 존재하는 것을 말한다. 상기 경화 단계는 결절성 경변 형성(nodular cirrhotic formation)을 나타내는 것을 말한다. 또한, 상기 "개선(improvement)"은, ELF 시험(enhanced liver fibrosis (ELF) test)에서, 통계학적으로 유의성 있는 ELF score의 감소(p value < 0.05)로 정의될 수도 있다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 생리학적으로 허용가능하며, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않으면서, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염을 의미한다.
본 발명은 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화는 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스 등에 유발된 간 섬유화를 포함하며, 바람직하게는 B형 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 유효 성분은 우루소데옥시콜린산(UDCA)일 수 있으며, 이는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의하여 형성된 산 부가염의 형태일 수 있으며, 상기 유리산은 유기산 및 무기산을 포함한다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산 등을 포함한다. 또한, 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등을 포함한다. 상기 우루소데옥시콜린산은 일반적으로 동물의 담즙에 존재하는 성분으로서, 동물의 담즙에서 분리되거나 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조된 것을 사용할 수 있으며, 시중에서 판매되고 있는 우루소데옥시콜린산이라면 모두 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료학적 유효량의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기에 적합한 투여 형태(dosage form)를 가질 수 있다. 바람직하게는 상기 투여 형태는 경구투여용 제제의 형태일 수 있다. 상기 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량은, 예를 들어 경구 투여될 경우, 바람직하게는 우르소데옥시콜산으로서 300 mg/day 내지 1200 mg/day, 예를 들어, 400 mg/day 내지 800 mg/day, 또는 600 mg/day 내지 1,000 mg/day의 범위일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량은, 예를 들어 경구 투여될 경우, 우르소데옥시콜산으로서 600 mg/day 내지 1,000 mg/day의 범위일 수 있다. 특히 바람직하게는, 상기 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량은, 예를 들어 경구 투여될 경우, 우르소데옥시콜산으로서 약 1,000 mg/day일 수 있다. 그러나, 상기 치료학적 유효량은 투여 대상의 간 섬유화 진행 정도, 체중 건강 상태, 투여 경로, 성별, 및 치료 기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료학적 유효량의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여, 바람직하게는 경구투여하기에 적합한 제제의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 경구투여에 적합한 형태의 제제, 즉 경구투여용 제제는 단위 제제 당 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 25 mg 내지 1,000 mg의 범위, 예를 들어, 50 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 600 mg, 100 mg 내지 500 mg, 300 mg 내지 500 mg, 또는 600 mg 내지 1,000 mg 범위의 양으로 포함할 수 있으며, 치료학적 유효량을 고려하여 1일 1회 또는 복수회 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 경구투여용 제제는 단위 제제 당 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 100 mg, 200 mg, 또는 300 mg을 포함할 수 있으며, 치료학적 유효량을 고려하여 복수회 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 1일 1회 내지 3회, 바람직하게는 1일 2회 경구투여용 약학 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 우르소데옥시콜산으로서 200 mg 내지 600 mg, 더욱 바람직하게는 300 mg 내지 500 mg의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1일 2회 경구투여용 제제의 형태를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 우르소데옥시콜산으로서 약 500 mg의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1일 2회 경구투여용 제제의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 포유동물에 투여되어, 활성 성분을 신속 방출(immediate release), 지속 방출(sustained release) 또는 지연 방출(delayed release)되도록 당업계의 공지된 기술을 사용하여 제제화될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 제형은 이에 제한되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 캡슐, 멸균 분말 등의 경구 투여용 제제일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료학적 유효량의 우루소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 화합물을 단독으로 포함하거나, 본 기술분야에서 통상적으로 사용가능한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제로 이루어지는 군에서 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 또는 희석제의 예는 붕해제, 결합제, 활택제, 유동화제, 희석제, 안정화제, 차광제 등을 포함한다. 상기 붕해제의 예는 전분, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등을 포함한다. 상기 결합제의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 포도당 시럽, 포비돈, HPMC, 젤라틴 용액 등을 포함한다. 상기 활택제의 예는 폴리에틸렌글리콜, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 마그네슘, 경질 무수규산, 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 왁스 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 상업적으로 시판되는 정제 또는 캡슐제를 포함하며, 예를 들어, 우루사TM 100mg 정((주)대웅제약, 대한민국), 우루사TM 200mg 정((주)대웅제약, 대한민국), 우루사TM 300mg 정((주)대웅제약, 대한민국), 우루사TM 500mg 정((주)대웅제약, 대한민국), 대웅우루사TM비 정((주)대웅, 대한민국) 우루사TM캡슐 200mg((주)대웅제약, 대한민국), 우루사TM캡슐 250mg ((주)대웅제약, 대한민국), 우루사TM디캡슐 300mg((주)대웅제약, 대한민국), 우루사TM연질캡슐 50mg((주)대웅제약, 대한민국), 복합우루사TM캡슐((주)대웅제약, 대한민국), 알파우루사TM연질캡슐((주)대웅, 대한민국), 복합우루사TM연질캡슐((주)대웅, 대한민국), 우루사TM에프연질캡슐((주)대웅제약, 대한민국) 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 치료학적 유효량의 항-간염 바이러스제와 조합되어 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 항-간염 바이러스제는 항-B형 간염 바이러스제일 수 있다. 예를 들어, 상기 항-간염 바이러스제는 라미부딘(lamivudine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 텔비부딘(telbivudine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 클레부딘(clevudine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 엔테카비르(Entecavir) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 등과 같은 L-뉴클레오사이드 유사체이거나; 아데포비르(adefovir) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 베시포비르 디피복실(besifovir dipivoxil) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 테노포비르 알라페나마이드(tenofovir alafenamide) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 등과 같은 뉴클레오타이드 유사체이거나; 혹은 페그인터페론-알파(peginterferon alfa) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 항-간염 바이러스제는 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 또한, 상기 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 푸마레이트 염)의 치료학적 유효량은 예를 들어 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate)로서 약 100 mg/day 내지 약 500 mg/day의 범위, 바람직하게는 약 200 mg/day 내지 약 400 mg/day의 범위, 더욱 바람직하게는 약 300 mg/day일 수 있다. 상기 조합은 서로 독립적으로 투여되는 제1 조성물 및 제2 조성물로 구성되고, 상기 제1 조성물은 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고; 상기 제2 조성물은 항-간염 바이러스제를 유효성분으로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 . 유효성 평가 및 결과
1. 임상시험 방법
만성 B형 간염 환자의 간 섬유화에 대한 우르소데옥시콜산의 유효성 및 안전성 평가를 위한 탐색적, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험을 다기관(가톨릭대학교 의정부성모병원, 연세대학교의과대학 세브란스병원, 가톨릭대학교 인천성모병원, 차의과대학교 분당차병원, 아주대학교병원, 고려대학교 안산병원) 임상 시험을 통하여 실시하였다.
< 임상시험용의약품 >
임상시험용의약품으로서, 시험약은 우루사® 200 mg 정(주식회사 대웅제약), 우루사® 300 mg 정(주식회사 대웅제약)을 사용하였으며, 대조약은 시험약에서 활성성분을 제외한 동일 무게, 모양의 정제(위약, 주식회사 대웅제약)을 사용하였다.
<대상자 수>
환자 1인당 시험기간은 약 50주(치료기간: 48주)로 하였으며, 테노포비르 치료가 필요한 대상성(decompensated) 간질환을 앓고 있는 만성 B형 간염 환자를 대상자로 하였다. 테노포비르 단독투여군과 테노포비르와 우르소데옥시콜산 600 mg/day, 1000 mg/day 병용투여군 각각 25명(1:1:1)으로 총 75명의 대상자를 최종 평가대상으로 하였으며, 중도 탈락률 15%를 고려하여 90명을 모집하여 임상시험을 실시하였다.
본 임상시험에서는 테노포비르와 UDCA 각 용량(위약, 600 mg/day, 1000 mg/day)의 병용군에 군당 25명(1:1:1)으로 총 3군 75명의 시험대상자를 등록하였으며, 15% 중도 탈락률을 고려하여 군당 30명(총 90명)의 대상자를 등록하였다.
테노포비르 치료 시와 테노포비르, UDCA 병용 시의 ALT level 정상화 분율을 비교하기 위한 가설은 다음과 같다.
H0(귀무가설): PT = PC vs H1(대립가설): PT ≠ PC
PT: 테노포비르와 UDCA 병용 시 ALT level 정상화 분율
PC: 테노포비르 치료 시 ALT level 정상화 분율
ε: PT - PC
각 투여군에 동일한 수의 대상자가 배정되는 경우 군당 대상자 수는 다음과 같다.
Figure 112017113528912-pat00001
유의수준(α) 10%, 검정력(1-β) 80%일 때, 테노포비르 치료 시의 ALT level 정상화 분율이 약 57%(PC=0.57), UDCA 병용 시에는 약 87%(PT=0.87)로 군간 차이를 약 30%(ε=0.3)로 가정할 경우에 계산되는 군당 대상자 수가 약 25명이다. 본 임상시험에서 설정한 총 대상자 수 75명은 충분한 것으로 예상된다.
<대상자 선정기준>
대상자의 선정기준은 다음과 같다.
1) 서면동의일 기준으로 만 19세 이상 69세 이하의 남녀
2) 스크리닝일 기준으로 적어도 24주 이전 HBsAg가 양성이거나, 24주 이내 영상의학적 검사결과 만성 간질환 소견이 있는 자
3) 스크리닝 검사시 HBeAg가 양성이고 HBV DNA level≥20,000 IU/mL이거나, HBeAg가 음성이고, HBV DNA level≥2,000 IU/mL인 자
4) 테노포비르 치료를 한 번도 받아본 적이 없는 자
5) 스크리닝 검사시 ALT level이 UNL의 2배 이상인 자 또는, 스크리닝 검사시 ALT level이 UNL 초과이고, 스크리닝 전 한달 이내에 ALT level이 UNL의 2배 이상의 검사결과가 있는 자
6) 스크리닝 검사시 prothrombin time prolonged≤4sec인 자
7) 스크리닝 검사시 Total bilirubin level≤3.0mg/dL인 자
8) 스크리닝 검사시 albumin level≥3.0g/dL인 자
9) 스크리닝 검사시 ELF score≥8.5인 자
10) 임상시험 참여에 자발적으로 동의하고 서면 동의서에 서명한 자
< 임상시험용의약품의 투여기간 및 투여방법>
임상시험 기간 동안 대상자는 스크리닝, 무작위배정방문, 2주, 4주, 8주, 12주, 24주, 36주, 48주 등 약 9회 정도의 방문을 실시하였으며, 각 방문마다 계획서에 따라 검사 및 절차를 시행하였다.
Figure 112017113528912-pat00002
* 치료기의 마지막 방문에서 이상반응이 해결되지 않고 지속되는 대상자에 대해서만 실시하며, 전화방문도 유효함.
선정 기준에 적합한 환자에 한하여 시험군1, 시험군2, 대조군 중 한 군에 무작위 배정하여, 이중눈가림으로 시험을 진행하였다(하기 표 1). 모든 대상자는 48주 동안 비리어드®정(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg)을 1회 1정, 1일 1회 복용하였다. 동시에 무작위 배정에 따라 우루사®정 또는 우루사®정 위약을 1회 2정, 1일 2회, 총 48주간 복용하였다. 투약은 식사와 관계없이 매일 일정한 시간에 복용하도록 하되, 병원을 방문하는 날에는 약물을 복용하지 않고 병원을 방문하여 진료가 끝난 후 복용하였다.
투여군 투여 용량 낮 밤
시험군 1 테노포비르 300mg qd + 우루소데옥시콜산 500mg bid ◆●■ ●■
시험군 2 테노포비르 300mg qd + 우루소데옥시콜산 300mg bid ◆●□ ●□
대조군 테노포비르 300mg qd + 우루소데옥시콜산 위약g bid ◆○□ ○□
◆: 테노포비르 300mg
●: 우루소데옥시콜산 300mg ■: 우루소데옥시콜산 200mg
○: 우루소데옥시콜산 300mg 위약 □: 우루소데옥시콜산 200mg 위약
<유효성 평가변수>
(1) 1차 평가변수
- 투여 4주째 ALT level의 정상화 분율(≤1× ULN)(%)
(2) 2차 평가변수
1) 생화학적 평가
- 투여 2, 8, 12, 24, 36, 48주째 ALT level의 정상화 분율(≤1× ULN)(%)
- 투여 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48주째 ALT level이 남성인 경우 ≤30U/L, 여성인 경우≤19U/L인 분율(%)
- 투여 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48주째 기저치 대비 ALT level의 변화(U/L)
2) 섬유화 평가(ELF score)
본 시험에서 간섬유화를 ELF 방법으로 평가하였다. ELF 검사는 간섬유증 초기 표지 패널로, 최소한의 혈액으로 간섬유증을 간단하게 진단할 수 있어 환자 검사의 편의성을 크게 증가시킨 방법이다. 간섬유화 진행정도를 결정하는데 중요한 마커인 HA, PIIINP, TIMP-1을 표준화된 검사로 분석하여 점수로 자동 계산하여 임상약 복용 전/후에 걸쳐 Visit1(스크리닝 방문), Visit9, 총 2회 측정함으로써 UDCA 복용에 따른 섬유화 정도 변화를 평가하였다.
- 투여 48주째 기저치 대비 fibrosis marker(ELF score)의 변화
- 투여 48주째 ELF score가 8.5점 미만인 분율(%)
- 투여 48주째 섬유화 호전율(%)
Figure 112017113528912-pat00003
3) 면역학적 평가
- 투여 12, 24, 48주째 기저치 대비 immune marker(PD-1, CTLA-4, FoxP3)의 변화
4) 항산화/항염증 평가
- 투여 24, 48주째 기저치 대비 marker(SOD, MDA, TNF-α)의 변화
5) 바이러스 평가
- 투여 12, 24, 36, 48주째 기저치 대비 HBV DNA level의 변화(IU/mL)
- 완전 바이러스반응(complete virologic response) 분율(%)
- 일차 무반응(primary non-response) 분율(%)
- 바이러스 돌파(virologic breakthrough) 분율(%)
- 약제내성(viral resistance) 분율(%)
- HBeAg의 소실 혹은 혈청전환의 분율(%): HBeAg 양성인 자만 해당
- HBsAg의 소실의 분율(%)
<안전성 평가변수>
1) 임상적 이상반응(전신적인 자·타각 증상)의 모니터링
2) 활력징후
3) 실험실적검사
<통계 분석 방법>
본 임상시험의 시험 대상자로부터 얻어진 자료는 크게 Safety set, FAS (full analysis set)와 PPS (per protocol set)로 나뉜다. 유효성에 대한 자료는 원칙적으로 FAS 분석을 시행하고, 추가로 PPS 분석을 시행하였다. 안전성에 대한 자료는 Safety set을 대상으로 분석한다.
(1) 유효성 평가
1) 1차 유효성 평가
투여군 별로 투여 4주째 ALT level이 정상화된 대상자의 빈도 및 비율을 제시하고, 위약 대비 시험약의 정상화 분율에 대한 투여군간 차이를 알아보기 위해 chi-square test 또는 Fisher's exact test를 시행한다.
2) 2차 유효성 평가
<1> 범주형 자료
- 생화학적 평가:
각 시점 ALT level의 정상화 분율(≤1× ULN)
각 시점 성별에 따른 ALT level의 정상화 분율
(남성: ≤30U/L, 여성: ≤19U/L)
- 섬유화 평가: 투여 48주째 ELF score 8.5점 미만인 대상자 분율
- 섬유화 평가: 투여 48주째 섬유화 호전율(remarkably improved, moderately improved, slightly improved, unchanged, deteriorated)
- 바이러스 평가의 6항목
완전 바이러스반응(complete virologic response) 분율
일차 무반응(primary non-response) 분율
바이러스 돌파(virologic breakthrough) 분율
약제내성(viral resistance) 분율
HBeAg의 소실 혹은 혈청전환(HbeAg 양성인 자만 해당) 분율
HBsAg의 소실의 분율
범주형 자료의 경우, 각 범주에 해당하는 대상자의 빈도 및 비율을 제시하고, 위약 대비 시험약의 차이를 알아보기 위해 chi-square test 또는 Fisher's exact test를 시행한다.
<2> 연속형 자료
- 생화학적 평가: 기저치 대비 투여 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48주째 ALT level의 변화량
- 섬유화 평가: 기저치 대비 투여 48주째 섬유화 마커(ELF score)의 변화량
- 면역학적 평가: 기저치 대비 투여 12, 24, 48주째 면역 마커의 변화량(PD-1, CTLA-4, FoxP3)
- 항산화/항염증 평가: 기저치 대비 투여 24, 48주째 마커의 변화량(SOD, MDA, TNF-α)
- 바이러스 평가: 기저치 대비 투여 12, 24, 36, 48주째 HBV DNA level의 변화량
연속형 자료의 경우, 투여군별 기술통계량(평균, 표준편차, 최소값, 중앙값, 최대값)을 제시하고, 위약 대비 시험약의 차이를 알아보기 위해 two sample t-test 또는 Wilcoxon rank sum test를 시행한다.
(2) 안전성 평가
안전성 평가변수에 대한 기저치는 임상시험용의약품의 첫 투여 전에 실시한 마지막 평가 결과를 사용한다.
1) 이상반응
투여군별 약물 투여 후 발생한 이상반응(TEAE), 이상약물반응(ADR), 중대한 이상반응(SAE)에 대한 기술통계량(발현 시험대상자 수, 발현율, 발현건수)을 제시하고 발현율에 대한 양측 90% 신뢰구간을 제시한다. 투여군간 비율의 차이는 chi-square test 또는 Fisher's exact test로 비교하였다.
2) 활력징후 및 실험실적 검사
활력징후에서 관찰한 항목들은 기저치 대비 임상시험용의약품 투여 후의 변화량에 대하여 ANOVA 또는 Kruskal-wallis test를 시행하여 투여군간 차이를 탐색하였다.
실험실적 검사에 대해서는 각 검사항목별로 임상시험용의약품 투여 전에 정상 혹은 임상적으로 유의하지 않은 비정상이던 대상자가 최종방문 시 임상적으로 유의한 비정상으로 변동한 비율을 제시하고, 임상적으로 유의한 비정상에 대하여 상세 내용을 기술하여 추가 안전성 자료를 확보한다.
2. 유효성 평가 결과
(1) ELF score에 근거한 간 섬유화 개선
문헌[Kim BK, et al. Prospective Validation of ELF Test in Comparison with Fibroscan and FibroTest to Predict Liver Fibrosis in Asian Subjects with Chronic Hepatitis B. PLoS ONE 7(7): e41964. doi:10.1371/journal.pone.0041964(2012)]에 보고된 방법에 따라, 간 섬유화 마커인 HA, PIIINP, 및 TIMP-1을 근거로 간 섬유화 지표인 ELF score를 각각 다음 계산식에 의해 계산하였다.
ELF score = 2.278 + 0.851 ln(HA농도) + 0.751 ln(PIIINP농도) + 0.394 ln(TIMP-1농도)
상기 ELF score를 근거로 표 2의 기준에 따라 간 섬유화 개선율을 측정하였다. 즉 대상자 중 48주째의 ELF score로부터 'slightly improved', 'moderately improved', 및 'remarkably improved'의 개선을 나타낸 환자의 비율을 측정하였으며, 그 결과는 도 2와 같다.
도 2의 결과로부터, 위약군의 개선율(30.8%)에 비해 우루소데옥시콜산을 각각 500 mg bid 및 300 mg bid로 투여한 군은 현저히 우수한 간 섬유화 개선을 나타내었음을 확인할 수 있다(P<0.05). 따라서, 상기 결과로부터 우루소데옥시콜산은 우수한 간 섬유화 개선 활성을 가짐을 알 수 있다.
(2) 간 섬유화 마커의 감소율
ELF의 score를 계산하는데 사용된 유효성분 HA, PIIINP, TIMP-1의 수준을 측정한 결과는 다음 표 3 및 도 1과 같다.
투여군 HA(ng/mL) PIIINP(ng/mL) TIMP-1(ng/mL)
기저치 48주째 감소율 기저치 48주째 감소율 기저치 48주째 감소율
테노포비르 300mg qd
+ UDCA 500mg bid		 113.15 38.04 66.38% 17.32 8.89 48.64% 306.56 204.70 33.23%
테노포비르 300mg qd
+ UDCA 300mg bid		 66.20 32.64 52.30% 9.69 8.55 13.87% 235.26 207.34 12.24%
테노포비르 300mg qd
+ UDCA 위약 bid		 154.57 82.35 46.14% 15.54 8.85 41.44% 337.86 223.63 32.30%
상기 표 3 및 도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 시험군, 위약군 모두에서 간 섬유화 마커인 HA, PIIINP, 및 TIMP-1의 수준이 감소하였다. UDCA 600 mg/day 군은 위약군에 비해 낮은 감소율을 나타내었으나, 이는 기저치가 다른 군에 비해 현저하게 낮았기 때문인 것으로 추정된다. 그러나, UDCA 1000 mg/day 군은 위약군에 비해 간 섬유화 마커인 HA, PIIINP, 및 TIMP-1의 수준에 있어서 높은 감소율을 나타내었다.
이와 같이, HBV 간염 환자의 간 섬유화에 있어서 UDCA가 개선 효과를 나타낸 것은, 이러한 이론에 구애되는 것은 아니지만, 테노포비르의 지속적인 투여로 간세포 손상의 원인인 간염 바이러스가 제거되었으며, 우루소데옥시콜산의 투여에 의해 간성상세포의 가장 강력한 섬유화 촉진 사이토카인인 TGF-β1의 발현이 억제되고, 간 내 콜라겐 축적이 억제되어 간 조직 내 염증 반응이 완화되었기 때문일 수 있다. 또한, 이론에 제한되는 것은 아니지만, UDCA가 TGF-β1, Smad2, CBP 발현을 감소시키고, TGF-β1에 의한 Smad 신호 전달을 방해하여 콜라겐의 생성을 억제시키는 것으로 알려진 Smad7의 발현을 증가시켰기 때문일 수 있다. 또한 UDCA가 세포외 기질을 분해하는 단백분해효소인 MMP의 증가시키고 이를 억제하는 TIMP-1을 감소시키는 기전으로 간 섬유화를 개선시킨 것일 수 있다.
결론적으로, UDCA는 HBV 간염 환자의 간 섬유화 개선 효과를 나타냈으며, 이는 기타 발병원에 기인한 간 섬유화에서는 나타나지 않았던 놀라운 효과임을 시사한다.

Claims (14)

  1. 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물로서,
    치료학적 유효량의 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합되어 투여되는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화가 B형 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물이 치료학적 유효량의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기에 적합한 투여 형태를 갖고, 상기 치료학적 유효량이 우르소데옥시콜산으로서 600 mg/day 내지 1,000 mg/day의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 투여 형태가 경구투여용 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 투여 형태가 1일 2회 경구투여용 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 투여 형태가 우르소데옥시콜산으로서 200 mg 내지 600 mg의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1일 2회 투여용 제제의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 투여 형태가 우르소데옥시콜산으로서 300 mg 내지 500 mg의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1일 2회 투여용 제제의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 투여 형태가 우르소데옥시콜산으로서 500 mg의 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1일 2회 투여용 제제의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량이 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로서 100 mg/day 내지 500 mg/day의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량이 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로서 300 mg/day인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조합이 서로 독립적으로 투여되는 제1 조성물 및 제2 조성물로 구성되고, 상기 제1 조성물은 우르소데옥시콜산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고; 상기 제2 조성물은 테노포비르 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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