BR112020004964A2 - método que consiste em administrar uma quantidade de tradipitant eficaz, aperfeiçoamento, método aperfeiçoado para tratar um paciente que sofre de prurido ou dermatite atópica com tradipitant, e, métodos para tratar um paciente com prurido ou dermatite atópica, para selecionar e para determinar uma dosagem de tradipitant eficaz, para determinar que um paciente tem probabilidade de responder ao tratamento de dermatite atópica com tradipitant e para identificar um paciente. - Google Patents

Abstract

A descrição se refere a métodos aperfeiçoados para tratar dermatite atópica e sintomas da mesma com tradipitant.

Description

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MÉTODO QUE CONSISTE EM ADMINISTRAR UMA QUANTIDADE DE TRADIPITANT EFICAZ, APERFEIÇOAMENTO, MÉTODO APERFEIÇOADO PARA TRATAR UM PACIENTE QUE SOFRE DE PRURIDO OU DERMATITE ATÓPICA COM TRADIPITANT, E, MÉTODOS PARA TRATAR UM PACIENTE COM PRURIDO OU DERMATITE ATÓPICA, PARA SELECIONAR E PARA DETERMINAR UMA DOSAGEM DE TRADIPITANT EFICAZ, PARA DETERMINAR QUE UM PACIENTE TEM PROBABILIDADE DE RESPONDER AO TRATAMENTO DE DERMATITE ATÓPICA COM TRADIPITANT E PARA IDENTIFICAR UM PACIENTE REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patente provisório norte-americano Nº 62/558.303, depositado em 13 de setembro de 2017 e do pedido de patente provisório norte-americano Nº 62 /572.456, depositado em 14 de outubro de 2017.

FUNDAMENTOS

[002] A dermatite atópica (AD) é um distúrbio de pele inflamatório comum, crônico e reincidente causado por uma reação de hipersensibilidade na pele, e distinguida pelo sintoma de prurido intenso e persistente ou irritação cutânea, que pode ser localizada ou mesmo generalizada, e pode não ser aliviada ao coçar. Outros aspectos clínicos incluem eritema, escoriação, edema, liquenificação, corrimento e xerose. A irritação cutânea devido ao prurido pode contribuir para uma pele bruta, sensível, intumescida, e tornar a pele suscetível à infecção. A AD é também conhecida como eczema atópico ou eczema, e frequentemente se apresenta durante a infância.

[003] A alergia mediada por imunoglobulina E (IgE) desempenha um papel central na patofisiologia de dermatite atópica e outros fenótipos clínicos tais como asma e alergia alimentar. A atopia e a concentração de IgE no plasma são traços geneticamente complexos, e os fatores de risco genéticos

2 / 46 específicos que levam à desregulação da IgE e à atopia clínica são uma área de investigação ativa.

[004] Outros genes estão também envolvidos no fenótipo da dermatite atópica. O CTNNA3 codifica uma caderina estrutural que é importante para a adesão célula a célula. O CTNNA3 é também importante na alergia e asma. Os níveis de CTNNA3 reduzidos são encontrados nas biópsias brônquicas de asmáticos, e são correlacionados inversamente com números de eosinófilos. As variantes no CTNNA3 foram associadas à resposta à terapia com glicocorticoide na asma na infância em um estudo de associação amplo do genoma (GWAS).

[005] O INADL é um gene que codifica uma proteína com domínios PDZ múltiplos que se localizam em junções estreitas e na membrana apical de células epiteliais. Os defeitos na junção estreita foram mostrados em pacientes com dermatite atópica; especificamente, junções estreitas residem imediatamente abaixo da camada córnea da epiderme e regulam a permeabilidade seletiva do trajeto paracelular.

[006] Prurido crônico, incluindo aquele causado por AD, representa uma necessidade médica séria e não atendida. Acredita-se que a sensação de irritação cutânea é induzida pelo menos em parte através da ação da substância de neuropeptídeo endógeno P (SP), através da ligação em NK-lRs expressa em múltiplas células de pele.

[007] A NK-1R é expressa por todos os diferentes tecidos do corpo, com maior atividade encontrada no tecido neuronal. As interações de SP e NK-1R no tecido neuronal regulam a inflamação neurogênica localmente e o trajeto de percepção de dor através do sistema nervoso central. Outros tecidos, incluindo células endoteliais e células imunes, também exibiram atividade de SP e NK-1R. A ativação de NK-1R pelo ligante natural SP está envolvida em numerosos processos fisiológicos, incluindo a percepção de dor, estressores comportamentais, erupções e os processos de náusea e vômito. Uma

3 / 46 superexpressão inadequada de SP no tecido nervoso ou perifericamente poderia resultar em condições patológicas tais como dependência de substâncias, ansiedade, náusea/vômito e prurido. Um antagonista de NK-1R pode possuir a capacidade de reduzir esta superestimulação das células NK- 1R, e como resultado, aborda a patofisiologia subjacente dos sintomas nessas condições.

[008] O Tradipitant é um antagonista potente e seletivo do receptor de neuroquinina-1 anteriormente conhecido como VLY-686, tendo os nomes químicos 2-[l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-5-(4-piridinil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]-3-piridinil](2-clorofenil)-metanona e {2-[1-(3,5- bistrifluorometilbenzil)-5-piridin-4-il-1H-[l,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2- clorofenil)-metanona e a seguinte estrutura química:

[009] O tradipitant é descrito na patente norte-americana Nº

7.320.994, e contém seis componentes estruturais principais: a porção de 3,5- bis-trifluorometilfenila, dois anéis piridina, o anel de triazol, o anel clorofenila e a metanona. As formas cristalinas IV e V do tradipitant são apresentadas na patente norte-americana Nº 7.381.826. Um processo para a síntese de tradipitant é descrito nas patentes norte-americanas 8.772.496;

9.708.291; e 10.035.787.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0010] Vários aspectos da invenção aqui descritos se referem a métodos aperfeiçoados para tratar prurido ou dermatite atópica em um

4 / 46 indivíduo em necessidade do mesmo através da administração o tradipitant em quantidades eficazes para tal tratamento. Um tal aperfeiçoamento provê que o paciente pode ser selecionado para tratamento com base em uma determinação de que o genótipo do paciente inclui um genótipo que é associado a um alto nível de IgE ou uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, de outro modo. Especificamente, em um método que consiste na administração de uma quantidade de tradipitant eficaz para tratar um paciente com prurido ou dermatite atópica, um aspecto da invenção é o aperfeiçoamento que compreende selecionar o paciente para tratamento com base em uma determinação de que o genótipo do paciente inclui um genótipo associado a um alto nível de IgE ou uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant.

[0011] A respeito disso, o genótipo associado a um alto nível de IgE pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: rs4575660 TT, rs276555 CC, rs74416548 ATAT, rs276556 GG, rs276560 CC, rs276561 TT, rs276562 GG, rs276563 CC, rs276563 CC, rs276564 GG, rs276564 GG, rs276571 GG, rs140796 TATTGTATTG, rs276573 TT, rs276574 GG, rs4895474 TT, rs4895475 GG, rs9483989 TT, rs9373178 CC, rs4896234 CC, rs2327798 GG, rs62420823 GG, rs17252967 CC, rs9494657 AA, rs9402871 GG, rs9402872 CC, rs9399201 GG, rs4896235 AA, rs719640 AA, rs9373179 AA, rs9385784 TT, rs2146275 AA, rs6941440 TT, rs4896237 TT, rs6929580 GG, rs4896239 TT, rs4895479 CC, rs4895480 TT, rs4280975 GG, rs6911523 AA, rs6912319 GG, rs2280090 não GG, e rs57930837 não AA.

[0012] Além disso, o genótipo associado a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: rs16847120 GG, rs249122 AA, rs6862796 CC, rs249137 TT, rs249138 TT, rs144713688 GAGAA, rs73258486 GG/GA, rs6480251 CC/CT, rs6480252 TT/TC, rs10822978 TT/TA, rs10997525 GG/GA, rs10997527 CC/CA, rs7074325 CC/CT, rs57930837 CC/CA, rs11453660

5 / 46 CACA/CAC, rs2199792 AA/AG, rs4963245 não CC, rs12990449 não TT, rs727162 não CC, rs58161637 não GG, rs62622847 não CC, rs3213755 não AA, rs41521946 não TT, rs28362678 não AA, rs35624343 não AA, rs28362677 não TT, rs11207832 não CC, rs1954436 não CC, rs11207834 não CC, rs370530530 não CTCT, rs11207838 não TT, rs150980554 não AA, rs7551886 não CC, rs6664979 não CC, rs12043665 não AA, rs12030784 não TT, rs79037385 não GG, rs74568317 não CC, rs3790575 não CC, e rs77939406 não GG.

[0013] Um outro aspecto da presente invenção, em um método que consiste na administração de uma quantidade de tradipitant eficaz para tratar um paciente com prurido ou dermatite atópica, inclui o aperfeiçoamento que compreende selecionar o paciente para tal tratamento com base em uma determinação de que o paciente tem um nível de IgE maior ou igual a 50 kU/L. Alternativamente, esse aperfeiçoamento é realizado em que o paciente tem um nível de IgE maior ou igual a: 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L. Em qualquer evento, tais métodos aperfeiçoados acima podem ser praticados através da administração internamente do tradipitant a um tal paciente em uma dose de 100 a 400 mg/dia ou 100 a 300 mg/dia ou 100 a 200 mg/dia. Especificamente, a dose diária pode compreender administrar internamente o tradipitant ao paciente em uma dose de 85 mg duas vezes por dia.

[0014] A presente invenção provê adicionalmente um método aperfeiçoado para tratar um paciente que sofre de prurido ou dermatite atópica com tradipitant compreendendo, primeiramente, selecionar uma dosagem eficaz para tratamento do paciente com base na identificação do genótipo do paciente em um ou mais SNPs que está associado ao nível de IgE ou ao efeito de tratamento com tradipitant, e então: se o paciente tiver um genótipo associado a um alto nível de IgE ou a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, administrar

6 / 46 internamente então o tradipitant ao paciente em uma dosagem eficaz para tratar prurido ou dermatite atópica no paciente que teria sido selecionado com ausência da identificação do genótipo de paciente, e se o paciente tiver um genótipo que não está associado a um alto nível de IgE ou uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma dosagem que é mais alta do que a dosagem que seria de outra forma selecionada para o paciente com ausência da identificação do genótipo de paciente.

[0015] O método acima pode ser praticado pela identificação do genótipo do paciente em um SNP que é associado a um alto nível de IgE, e o SNP é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs4575660, rs276555, rs74416548, rs276556, rs276560, rs276561, rs276562, rs276563, rs276563, rs276564, rs276564, rs276571, rs140796, rs276573, rs276574, rs4895474, rs4895475, rs9483989, rs9373178, rs4896234, rs2327798, rs62420823, rs17252967, rs9494657, rs9402871, rs9402872, rs9399201, rs4896235, rs719640, rs9373179, rs9385784, rs2146275, rs6941440, rs4896237, rs6929580, rs4896239, rs4895479, rs4895480, rs4280975, rs6911523, rs6912319, rs2280090, e rs57930837,

[0016] Por exemplo, este método pode ser praticado em que o genótipo associado a um alto nível de IgE é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs4575660 TT, rs276555 CC, rs74416548 ATAT, rs276556 GG, rs276560 CC, rs276561 TT, rs276562 GG, rs276563 CC, rs276563 CC, rs276564 GG, rs276564 GG, rs276571 GG, rs140796 TATTGTATTG, rs276573 TT, rs276574 GG, rs4895474 TT, rs4895475 GG, rs9483989 TT, rs9373178 CC, rs4896234 CC, rs2327798 GG, rs62420823 GG, rs17252967 CC, rs9494657 AA, rs9402871 GG, rs9402872 CC, rs9399201 GG, rs4896235 AA, rs719640 AA, rs9373179 AA, rs9385784 TT, rs2146275 AA, rs6941440 TT, rs4896237 TT, rs6929580 GG, rs4896239 TT, rs4895479 CC, rs4895480 TT, rs4280975 GG, rs6911523 AA, rs6912319 GG, rs2280090 não

7 / 46 GG, e rs57930837 não AA.

[0017] Alternativamente, este método pode ser praticado pela identificação do genótipo do paciente em um SNP que é associado a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, e o SNP é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs16847120, rs249122, rs6862796, rs249137, rs249138, rs144713688, rs73258486, rs6480251, rs6480252, rs10822978, rs10997525, rs10997527, rs7074325, rs57930837, rs11453660, rs2199792, rs4963245, rs12990449, rs727162, rs58161637, rs62622847, rs3213755, rs41521946, rs28362678, rs35624343, rs28362677, rs11207832, rs1954436, rs11207834, rs370530530, rs11207838, rs150980554, rs7551886, rs6664979, rs12043665, rs12030784, rs79037385, rs74568317, rs3790575, e rs77939406,

[0018] Alternativamente, o método anterior pode ser praticado em que o genótipo associado a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs16847120 GG, rs249122 AA, rs6862796 CC, rs249137 TT, rs249138 TT, rs144713688 GAGAA, rs73258486 GG/GA, rs6480251 CC/CT, rs6480252 TT/TC, rs10822978 TT/TA, rs10997525 GG/GA, rs10997527 CC/CA, rs7074325 CC/CT, rs57930837 CC/CA, rs11453660 CACA/CAC, rs2199792 AA/AG, rs4963245 não CC, rs12990449 não TT, rs727162 não CC, rs58161637 não GG, rs62622847 não CC, rs3213755 não AA, rs41521946 não TT, rs28362678 não AA, rs35624343 não AA, rs28362677 não TT, rs11207832 não CC, rs1954436 não CC, rs11207834 não CC, rs370530530 não CTCT, rs11207838 não TT, rs150980554 não AA, rs7551886 não CC, rs6664979 não CC, rs12043665 não AA, rs12030784 não TT, rs79037385 não GG, rs74568317 não CC, rs3790575 não CC, e rs77939406 não GG.

[0019] Um outro aspecto da invenção se refere a um método para tratar um paciente com prurido ou dermatite atópica através da administração de uma quantidade de tradipitant eficaz para tal tratamento, compreendendo selecionar uma dosagem eficaz para tratamento do paciente com base na

8 / 46 identificação do nível de IgE da base de referência do paciente; e se o paciente tiver um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma dosagem eficaz para tratar prurido ou dermatite atópica no paciente que teria sido selecionado com ausência da identificação do IgE da base de referência do paciente, e se o paciente não tiver um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma dosagem que é mais alta do que a dosagem que seria de outra forma selecionada para o paciente com ausência da identificação do IgE da base de referência do paciente.

[0020] O método precedente pode adicionalmente envolver a identificação do nível de IgE da base de referência do paciente através do teste de uma amostra biológica do paciente para determinar uma quantidade de IgE na amostra biológica. Além disso, os métodos acima resultam em dosagens diferenciais com base no genótipo, incluindo a dosagem de um paciente recebendo uma dosagem mais alta do tradipitant com uma quantidade que é de mais do que 170 mg/dia a 340 mg/dia administrada internamente, mais especificamente mais do que 170 mg/dia a 255 mg/dia. Mais particularmente, a quantidade que é maior do que 170 mg/dia pode ser, por exemplo, cerca de 25% maior do que 170 mg/dia. Como um exemplo de seleção de dosagem, um paciente identificado com um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L tem uma dosagem selecionada de 170 mg/dia, por exemplo, 85 mg duas vezes por dia.

[0021] Em ainda um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para selecionar uma dosagem de tradipitant eficaz para tratar um paciente que sofre de dermatite atópica, compreendendo: (1) identificar um genótipo do paciente em um ou mais SNPs selecionados a partir do grupo que consiste em: rs4575660, rs276555,

9 / 46 rs74416548, rs276556, rs276560, rs276561, rs276562, rs276563, rs276563, rs276564, rs276564, rs276571, rs140796, rs276573, rs276574, rs4895474, rs4895475, rs9483989, rs9373178, rs4896234, rs2327798, rs62420823, rs17252967, rs9494657, rs9402871, rs9402872, rs9399201, rs4896235, rs719640, rs9373179, rs9385784, rs2146275, rs6941440, rs4896237, rs6929580, rs4896239, rs4895479, rs4895480, rs4280975, rs6911523, rs6912319, rs2280090, rs57930837, rs4963245, rs12990449, rs727162, rs58161637, rs62622847, rs3213755, rs41521946, rs28362678, rs35624343, rs28362677, e rs11207834; e (2) selecionar uma dosagem de cerca de 170 mg/dia se: (A) o genótipo do paciente inclui uma ou mais variantes associadas a um alto nível de IgE, selecionado a partir do grupo que consiste em: rs4575660 TT, rs276555 CC, rs74416548 ATAT, rs276556 GG, rs276560 CC, rs276561 TT, rs276562 GG, rs276563 CC, rs276563 CC, rs276564 GG, rs276564 GG, rs276571 GG, rs140796 TATTGTATTG, rs276573 TT, rs276574 GG, rs4895474 TT, rs4895475 GG, rs9483989 TT, rs9373178 CC, rs4896234 CC, rs2327798 GG, rs62420823 GG, rs17252967 CC, rs9494657 AA, rs9402871 GG, rs9402872 CC, rs9399201 GG, rs4896235 AA, rs719640 AA, rs9373179 AA, rs9385784 TT, rs2146275 AA, rs6941440 TT, rs4896237 TT, rs6929580 GG, rs4896239 TT, rs4895479 CC, rs4895480 TT, rs4280975 GG, rs6911523 AA, rs6912319 GG, rs2280090 não GG, e rs57930837 não AA; ou; (B) uma ou mais variantes associadas à resposta positiva do tratamento com tradipitant, selecionada a partir do grupo que consiste em: rs16847120 GG, rs249122 AA, rs6862796 CC, rs249137 TT, rs249138 TT, rs144713688 GAGAA, rs73258486 GG/GA, rs6480251 CC/CT, rs6480252 TT/TC, rs10822978 TT/TA, rs10997525 GG/GA, rs10997527 CC/CA, rs7074325 CC/CT, rs57930837 CC/CA, rs11453660 CACA/CAC, rs2199792 AA/AG, rs4963245 não CC, rs12990449 não TT, rs727162 não CC,

10 / 46 rs58161637 não GG, rs62622847 não CC, rs3213755 não AA, rs41521946 não TT, rs28362678 não AA, rs35624343 não AA, rs28362677 não TT, rs11207832 não CC, rs1954436 não CC, rs11207834 não CC, rs370530530 não CTCT, rs11207838 não TT, rs150980554 não AA, rs7551886 não CC, rs6664979 não CC, rs12043665 não AA, rs12030784 não TT, rs79037385 não GG, rs74568317 não CC, rs3790575 não CC, e rs77939406 não GG; ou; (3) selecionar uma dosagem maior do que cerca de 170 mg/dia, se o genótipo do paciente não incluir uma variante associada a um alto IgE ou com uma resposta positiva do tratamento com tradipitant.

[0022] A presente invenção também inclui um método para determinar uma dosagem de tradipitant eficaz para tratar um paciente que sofre de dermatite atópica, cujo nível de IgE da base de referência foi identificado, compreendendo selecionar uma dosagem de cerca de 170 mg/dia se o paciente tiver um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L, ou uma dosagem maior do que 170 mg/dia se o paciente não tiver um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L. Similarmente, a presente invenção inclui um método para determinar que um paciente tem probabilidade de responder ao tratamento de dermatite atópica com tradipitant, compreendendo: (1) identificar um genótipo do paciente em um ou mais SNPs selecionados a partir do grupo que consiste em: rs4575660, rs276555, rs74416548, rs276556, rs276560, rs276561, rs276562, rs276563, rs276563, rs276564, rs276564, rs276571, rs140796, rs276573, rs276574, rs4895474, rs4895475, rs9483989, rs9373178, rs4896234, rs2327798, rs62420823, rs17252967, rs9494657, rs9402871, rs9402872, rs9399201, rs4896235, rs719640, rs9373179, rs9385784, rs2146275, rs6941440, rs4896237, rs6929580, rs4896239, rs4895479, rs4895480, rs4280975, rs6911523, rs6912319, rs2280090, rs57930837, rs4963245, rs12990449, rs727162, rs58161637, rs62622847, rs3213755, rs41521946, rs28362678, rs35624343,

11 / 46 rs28362677, e rs11207834; e (2) determinar que o paciente tem probabilidade de responder ao dito tratamento se o genótipo do paciente incluir uma ou mais variantes selecionadas de: rs4575660 TT, rs276555 CC, rs74416548 ATAT, rs276556 GG, rs276560 CC, rs276561 TT, rs276562 GG, rs276563 CC, rs276563 CC, rs276564 GG, rs276564 GG, rs276571 GG, rs140796 TATTGTATTG, rs276573 TT, rs276574 GG, rs4895474 TT, rs4895475 GG, rs9483989 TT, rs9373178 CC, rs4896234 CC, rs2327798 GG, rs62420823 GG, rs17252967 CC, rs9494657 AA, rs9402871 GG, rs9402872 CC, rs9399201 GG, rs4896235 AA, rs719640 AA, rs9373179 AA, rs9385784 TT, rs2146275 AA, rs6941440 TT, rs4896237 TT, rs6929580 GG, rs4896239 TT, rs4895479 CC, rs4895480 TT, rs4280975 GG, rs6911523 AA, rs6912319 GG, rs2280090 não GG, e rs57930837 não AA; ou uma ou mais variantes associadas à resposta positiva do tratamento com tradipitant selecionada a partir do grupo que consiste em: rs16847120 GG, rs249122 AA, rs6862796 CC, rs249137 TT, rs249138 TT, rs144713688 GAGAA, rs73258486 GG/GA, rs6480251 CC/CT, rs6480252 TT/TC, rs10822978 TT/TA, rs10997525 GG/GA, rs10997527 CC/CA, rs7074325 CC/CT, rs57930837 CC/CA, rs11453660 CACA/CAC, rs2199792 AA/AG, rs4963245 não CC, rs12990449 não TT, rs727162 não CC, rs58161637 não GG, rs62622847 não CC, rs3213755 não AA, rs41521946 não TT, rs28362678 não AA, rs35624343 não AA, rs28362677 não TT, rs11207832 não CC, rs1954436 não CC, rs11207834 não CC, rs370530530 não CTCT, rs11207838 não TT, rs150980554 não AA, rs7551886 não CC, rs6664979 não CC, rs12043665 não AA, rs12030784 não TT, rs79037385 não GG, rs74568317 não CC, rs3790575 não CC, e rs77939406 não GG.

[0023] Similarmente, a presente invenção inclui um método para identificar um paciente cujo nível de IgE foi identificado com probabilidade

12 / 46 de responder ao tratamento de dermatite atópica com tradipitant, compreendendo determinar o paciente que tem probabilidade de responder ao tratamento com tradipitant se o nível de IgE da base de referência do paciente for maior do que cerca de 100 kU/L.

[0024] Com base no precedente, a presente invenção tem numerosos aspectos que podem ser descritos como segue: Em um primeiro aspecto da invenção, um método aperfeiçoado é provido para tratar prurido ou dermatite atópica em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando internamente o tradipitant.

[0025] Em um segundo aspecto da invenção, um método é provido compreendendo o tratamento de prurido e/ou dermatite atópica em um indivíduo em necessidade do mesmo através da administração interna do tradipitant ao indivíduo. No método, o paciente pode ser selecionado para tratamento com base em uma determinação de que o paciente tem um nível de IgE que é maior ou igual a um limite que pode ser, por exemplo, 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L.

[0026] Tanto no primeiro como no segundo aspecto, a dose de tradipitant pode ser, por exemplo, 100-400 mg/dia, 100-300 mg/dia, 100-200 mg/dia, ou cerca de 170 mg/dia, que pode ser administrada como 85 mg duas vezes por dia.

[0027] Em um terceiro aspecto da invenção, um método para tratar um paciente com tradipitant é provido, em que o paciente sofre de prurido e/ou dermatite atópica. O método compreende as etapas de: identificar o genótipo do paciente em um ou mais SNPs que é associado ao nível de IgE ou ao efeito de tratamento com tradipitant; e se o paciente tiver um genótipo associado a um alto nível de IgE ou a uma resposta positiva ao tratamento com o tradipitant, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma primeira dosagem; e se o paciente tiver um genótipo que não está

13 / 46 associado a um alto nível de IgE ou a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma segunda dosagem que é mais alta do que a primeira dosagem, ou administrar internamente um ingrediente farmacêutico ativo diferente do tradipitant.

[0028] Em um quarto aspecto da invenção, é provido um método para tratar um paciente com tradipitant, em que o paciente sofre de prurido e/ou dermatite atópica. O método compreende as etapas de: identificar o nível de IgE da base de referência do paciente; e se o paciente tiver um nível de IgE da base de referência que é maior ou igual a um limite que pode ser, por exemplo, 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L, administrar internamente então o tradipitant no paciente em uma primeira dosagem, e se o paciente não tiver um nível de IgE da base de referência maior do que o limite, administrar internamente então o tradipitant no paciente em uma segunda dosagem que é mais alta do que a primeira dosagem, ou administrar internamente um ingrediente farmacêutico ativo diferente do tradipitant. Em várias modalidades, a primeira dosagem pode ser de cerca de 170 mg/dia, que pode ser administrada como 85 mg duas vezes por dia, e a segunda dosagem pode ser, por exemplo, cerca de > 170-340 mg/dia, ou cerca de >170-255 mg/dia.

[0029] Em um quinto aspecto da invenção, é provido um método para selecionar uma dosagem de tradipitant para tratar um paciente que sofre de dermatite atópica, compreendendo: identificar um genótipo do paciente em um ou mais SNPs associado a um alto nível de IgE ou a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, em que a dosagem é de cerca de 170 mg/dia se o genótipo do paciente incluir uma ou mais variantes associadas a um alto nível de IgE; e a dosagem é maior do que cerca de 170 mg/dia se o genótipo do paciente não incluir uma variante associada a um alto IgE ou a uma resposta positiva do tratamento com tradipitant.

14 / 46

[0030] Em um sexto aspecto da invenção, é provido um método para selecionar uma dosagem de tradipitant para tratar um paciente que sofre de dermatite atópica, compreendendo: identificar um nível de IgE da base de referência para o paciente, em que a dosagem é de cerca de 170 mg/dia se o IgE da base de referência do paciente for igual ou maior do que um nível limite tal como, por exemplo, 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L; e a dosagem é maior do que cerca de 170 mg/dia se o IgE da base de referência do paciente for menor do que o nível limite.

[0031] Em um sétimo aspecto da invenção, é provido um método para prever se um paciente tem probabilidade de responder ao tratamento de dermatite atópica e/ou prurido com tradipitant, compreendendo: identificar um genótipo do paciente em um ou mais SNPs associado a um alto IgE ou a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, em que o paciente tem probabilidade de responder ao dito tratamento com tradipitant se o genótipo do paciente incluir uma ou mais variantes associadas ao alto IgE; e o paciente não tem probabilidade de responder ao dito tratamento, se o genótipo do paciente não incluir uma variante associada a um alto IgE ou a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant.

[0032] Em um oitavo aspecto da invenção, é provido um método para prever se um paciente tem a probabilidade de responder ao tratamento de dermatite atópica e/ou prurido com tradipitant, compreendendo: identificar um nível de IgE da base de referência para o paciente, em que o paciente tem probabilidade de responder ao dito tratamento com tradipitant se o IgE da base de referência do paciente for igual ou maior do que um nível limite tal como, por exemplo, 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L; e o paciente não tem probabilidade de responder ao dito tratamento se o IgE da base de referência do paciente for inferior ao nível limite.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0033] A Figura 1 provê um gráfico de dispersão da alteração da VAS

15 / 46 versus concentração-peso de tradipitant (valor P de correlação de Spearman = 0,0204), conforme descrito no Exemplo 1.

[0034] A Figura 2 provê um gráfico de dispersão de níveis de soro de tradipitant, mostrando o peso de concentração versus tempo de visita, conforme descrito no Exemplo 1.

[0035] A Figura 3 ilustra o projeto de estudo descrito no Exemplo 3.

[0036] A Figura 4 ilustra a progressão de tempo versus a alteração da irritação cutânea a partir de resultados da base de referência no estudo descrito no Exemplo 3.

[0037] A Figura 5 ilustra a progressão de tempo versus os resultados da doença no estudo descrito no Exemplo 3.

[0038] A Figura 6 ilustra a associação do SNP rs276571 com níveis de IgE, conforme descrito no Exemplo 5.

[0039] A Figura 7 ilustra a associação do SNP rs276571 com o SCORAD da base de referência, conforme descrito no Exemplo 5.

[0040] A Figura 8 ilustra a associação do SNP rs4575660 a níveis de IgE transformados em logaritmo, conforme descrito no Exemplo 5.

[0041] A Figura 9 ilustra a associação do SNP rs2280090 a níveis de IgE, conforme descrito no Exemplo 5.

[0042] A Figura 10 ilustra a percentagem de respondedores e não respondedores para tratar com tradipitant a dermatite atópica entre os carreadores do alelo CTNNA3 rs57930837 menor, como descrito no Exemplo

6.

[0043] A Figura 11 ilustra o número (n) de respondedores e não respondedores para tratar dermatite atópica, dividido pelo genótipo CTNNA3 rs57930837, conforme descrito no Exemplo 6.

[0044] A Figura 12 ilustra a associação de variantes CTNNA3 rs57930837 com nível de IgE como descrito na Figura 6.

[0045] A Figura 13 ilustra a associação das variantes INADL

16 / 46 rs11207834 com a alteração da pior irritação cutânea, conforme descrito no Exemplo 6.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA DESCRIÇÃO

[0046] Em várias modalidades da invenção, os métodos aperfeiçoados aqui descritos incluem métodos para tratar prurido e/ou dermatite atópica, usando tradipitant, métodos para selecionar uma dosagem de tradipitant para uso no tratamento de um paciente que sofre de dermatite atópica e/ou prurido, e métodos para determinar que um paciente tem a probabilidade de responder ao tratamento com tradipitant para dermatite atópica e/ou prurido.

[0047] Um método de utilização de tradipitant para tratar dermatite atópica e/ou prurido em um paciente pode incluir primeiro identificar o genótipo do paciente em um ou mais SNPs que é associado a um ou ambos o nível de IgE ou o efeito de tratamento de tradipitant. Como ilustrado nos Exemplos abaixo, o nível de Imunoglobulina E (IgE) da base de referência é associado ao efeito de tratamento com tradipitant. Por esta razão, modificadores genéticos de IgE também podem ser considerados marcadores para o efeito de tratamento com tradipitant. Adicionalmente, um número de marcadores genéticos é identificado no presente documento, que são associados diretamente ao efeito de tratamento com tradipitant independentemente do nível de IgE. Exemplos de tais SNPs são apresentados aqui, por exemplo, nas tabelas 8, 10, 11 e 12

[0048] A etapa de identificação pode incluir um número de diferentes métodos de identificação. Em um aspecto, a identificação de um genótipo pode incluir a realização de um ensaio de genotipagem sobre uma amostra biológica coletada do paciente a ser tratado. A amostra biológica pode incluir, por exemplo, sangue, soro, saliva, urina e outros como é conhecido na técnica. Em outro aspecto, a identificação de um genótipo pode incluir a revisão de um histórico médico do paciente, um relatório de resultados, ou outro documento contendo o resultado de um teste ou teste genético

17 / 46 previamente executado. Em ainda aspectos adicionais, a identificação pode incluir fazer ou solicitar que um ensaio seja executado por outro indivíduo, ou realizar ou solicitar a revisão do histórico médico do paciente, relatório de resultados, ou outro documento contendo o resultado de um teste ou teste genético previamente executado.

[0049] No caso em que o genótipo do paciente em um dos SNPs indicados é associado a um ou ambos de alto nível de imunoglobulina E (IgE) ou ao efeito de tratamento com tradipitant significativo, o método adicionalmente inclui administrar internamente o tradipitant ao paciente em uma primeira dosagem. A primeira dosagem pode ser, por exemplo, 100 a 400 mg/dia, 100 a 300 mg/dia, 100 a 200 mg/dia, ou cerca de 85-170 mg/dia, que pode ser administrada como, por exemplo, 50 a 200 mg duas vezes por dia, 50 a 150 mg duas vezes por dia, 50 a 100 mg duas vezes por dia, ou cerca de 85 mg duas vezes por dia.

[0050] No caso em que o genótipo do paciente não está associado a um alto nível de IgE ou efeito de tratamento com tradipitant significativos em qualquer um dos SNPs indicados, o método inclui tratamento alternativo. Tal tratamento alternativo pode incluir, por exemplo, administração interna de tradipitant em uma segunda dosagem que é mais alta do que a primeira dosagem. Por exemplo, a segunda dosagem pode ser de 150%, 200%, 250% ou 300% da primeira dosagem, ou pode ser de mais de 170 mg/dia a 255 mg/dia, ou maior do que 170 mg/dia a 340 mg/dia. Maior do que 170 mg/dia pode significar, por exemplo, 25% maior. Tais dosagens aumentadas podem ser acompanhadas por um maior monitoramento do paciente. Em outras modalidades, o tratamento alternativo pode incluir administrar internamente um ingrediente farmacêutico ativo diferente do tradipitant.

[0051] Um outro método de utilização de tradipitant para tratar dermatite atópica e/ou prurido em um paciente pode incluir primeiro identificar o nível de IgE da base de referência do paciente. O nível de IgE do

18 / 46 paciente pode ser identificado, por exemplo, através da obtenção de uma amostra biológica do paciente e da quantificação de uma quantidade de IgE presente na amostra biológica. A amostra biológica pode ser, por exemplo, uma amostra de sangue, amostra de soro, ou similar, como pode ser conhecido na técnica.

[0052] Na severidade tanto do prurido quanto da doença, é observado um efeito de tratamento consistentemente mais forte entre os pacientes que têm um alto nível de IgE em comparação com um baixo nível de IgE, independente do corte específico usado para delinear altos níveis versus baixos níveis de IgE. Por exemplo, esta associação é observada independentemente se o grupo de alto IgE é definido como sendo maior do que um limite que é, por exemplo, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L, ou 300 kU/L, e se o grupo de baixo IgE é definido como sendo menor que um limite que é, por exemplo, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L. Qualquer uma dessas definições de alto nível ou baixo nível de IgE pode ser usada para a prática da presente invenção.

[0053] Se o paciente for determinado como tendo um alto nível de IgE, por exemplo, um nível de IgE maior ou igual a um limiar que é de 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L, espera-se que o paciente demonstre um efeito significativo de tratamento com tradipitant. Tal paciente pode ter administração interna de tradipitant em uma primeira dosagem. Entretanto, se o paciente tiver um nível de IgE da base de referência que está abaixo do limite selecionado, por exemplo, menor do que 50 kU/L, menor do que 75 kU/L, menor do que 100 kU/L, menor do que 150 kU/L, menor do que 200 kU/L, ou menor do que 300 kU/L, então o paciente pode ter administração interna de tradipitant em uma segunda dosagem que é mais alta do que a primeira dosagem, ou pode ter administração interna de um ingrediente farmacêutico ativo diferente do tradipitant. A primeira dosagem e segunda dosagem podem ser substancialmente como previamente descritas.

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[0054] Os métodos de seleção de uma dosagem de tradipitant para tratar um paciente que sofre de dermatite atópica e/ou prurido são também aqui descritos. Tal método pode incluir a identificação de um genótipo do paciente em um ou mais SNPs aqui descrito como estando associado a um ou ambos o nível de IgE ou o efeito de tratamento de tradipitant, ou, alternativamente, a identificação do nível de IgE do paciente. Os métodos de identificação do dito nível de genótipo ou IgE podem incluir aqueles métodos previamente discutidos. Com base na identificação ou determinação do nível de IgE ou genótipo do indivíduo, uma dosagem pode ser selecionada para o paciente particular. Por exemplo, se o genótipo do paciente incluir uma ou mais variantes associadas a um alto IgE ou a uma resposta de tratamento positiva, ou se o nível de IgE do paciente for identificado como sendo maior do que um valor limite, por exemplo, 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L, então uma dosagem de cerca de 170 mg/dia pode ser selecionada para o paciente. Tal dosagem pode ser mais particularmente, por exemplo, 85 mg duas vezes por dia. Se o nível de IgE do paciente for identificado como estando abaixo de um valor limite, por exemplo, abaixo de 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L, então uma dosagem maior do que cerca de 170 mg/dia pode ser selecionada para o paciente. Tal dosagem pode ser, por exemplo, 150%, 200%, 250% ou 300% da primeira dosagem de cerca de 170 mg/dia. Assim, a dosagem pode ser, por exemplo, de mais do que cerca de 170 mg/dia a 255 mg/dia, ou de mais do que cerca de 170 mg/dia a 340 mg/dia.

[0055] Métodos para prever se um paciente tem probabilidade de responder ao tratamento de dermatite atópica com tradipitant são também aqui descritos. Tais métodos podem incluir a identificação de um genótipo do paciente em um ou mais SNPs aqui descrito como sendo associado a um ou ambos o nível de IgE ou o efeito de tratamento de tradipitant, ou, alternativamente, a identificação do nível de IgE do paciente. Os métodos de

20 / 46 identificação do dito nível de genótipo ou IgE podem incluir aqueles métodos previamente discutidos. Com base na identificação ou determinação do nível de IgE ou genótipo do indivíduo, pode ser previsto se o paciente tem probabilidade de responder favoravelmente ao tratamento de dermatite atópica e/ou prurido com tradipitant. Por exemplo, se o genótipo do paciente incluir uma ou mais variantes associadas a um alto IgE ou a uma resposta de tratamento positivo, ou se o nível de IgE do Paciente for identificado como sendo maior do que um valor limite, por exemplo, 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L, então o paciente tem probabilidade de responder ao tratamento com tradipitant. Entretanto, se o genótipo do paciente não incluir quaisquer variantes associadas a um alto IgE ou a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, ou se o nível de IgE do paciente for identificado como sendo menor do que um valor limite, por exemplo, 50 kU/L, 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L, então o paciente pode ser considerado como não tendo a probabilidade ou tendo menos probabilidade de responder ao tratamento com tradipitant, ou tendo menos probabilidade de demonstrar uma resposta significativa ao tratamento com tradipitant. Tal informação é útil para pacientes e profissionais de saúde por seu valor para a identificação prospectiva dos pacientes que se beneficiarão particularmente do tratamento com tradipitant, e para a redução das tentativas e erros na identificação de uma terapia bem- sucedida, particularmente no caso de indivíduos os quais não têm probabilidade de responder ao tratamento com tradipitant em uma dose de 170 mg/dia. Tais indivíduos podem beneficiar-se do tratamento com, por exemplo, um ingrediente farmacêutico ativo diferente, ou com uma dose maior de tradipitant.

[0056] Para uso na presente invenção, os termos “paciente” e “indivíduo” referem-se a um mamífero que é afligido com um ou mais distúrbios melhorados pela administração de tradipitant, por exemplo,

21 / 46 dermatite atópica, prurido e prurido associados a dermatite atópica. Porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratos, camundongos, cavalos, gado, ovelha e humanos são exemplos de mamíferos dentro do escopo do significado do termo. Será entendido que o paciente de maior preferência é um ser humano.

[0057] Também é reconhecido que uma pessoa versada na técnica pode afetar os distúrbios tratando um paciente que está presentemente afligido com os distúrbios ou tratando profilaticamente um paciente afligido com os distúrbios com uma quantidade eficaz de tradipitant. Assim, os termos “tratamento” e “tratar” destinam-se a referência de todos os processos em que pode haver um retardo, interrupção, retenção, controle ou estagnação da progressão das doenças ou distúrbios aqui descritos e se destina a incluir o tratamento profilático de tais distúrbios, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas do distúrbio.

[0058] Como usado aqui, o termo “quantidade eficaz” de tradipitant se refere a uma quantidade que é eficaz no tratamento dos distúrbios aqui descritos.

[0059] Com relação à dosagem, qd se refere à dosagem uma vez por dia; e a dosagem bid tipicamente significa a dosagem uma vez na manhã e uma vez na noite, geralmente não menos do que cerca de 8 horas ou mais do que cerca de 16 horas, por exemplo, 10 a 14 horas de intervalo, ou 12 horas de intervalo (Q12H).

[0060] Como usado aqui, os termos “primeiro”, “segundo” e semelhantes, não indicam qualquer ordem, quantidade ou importância, mas, ao invés disso, são usados para distinguir um elemento de outro, e os termos “um” e “uma” na presente invenção não indicam uma limitação de quantidade, mas, ao invés disso, denotam a presença de pelo menos um dos itens referenciados. O modificador “cerca de” usado em conexão com uma quantidade é inclusivo do valor declarado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado à medição da

22 / 46 quantidade particular). O sufixo “(s)” como usado aqui pretende incluir tanto o singular como o plural do termo que ele modifica, incluindo assim um ou mais destes termos (por exemplo, o(s) metal(ais) inclui/incluem um ou mais metais). As faixas aqui descritas são inclusivas e independentemente combináveis (por exemplo, faixas de “até cerca de 25 mg, ou, mais especificamente, cerca de 5 mg a cerca de 20 mg” são inclusivas dos critérios de avaliação e todos os valores intermediários das faixas de “cerca de 5 mg a cerca de 25 mg” etc).

[0061] O versado na técnica apreciará que modalidades preferidas adicionais podem ser selecionadas combinando-se as modalidades preferidas acima, ou por referência aos exemplos dados aqui. Exemplo 1: Monoterapia com tradipitant para tratar prurido crônico em pacientes com dermatite atópica

[0062] Um estudo clínico de prova de conceito de fase II (ID de estudo VP-VLY-686-2101, “Proof of Concept of VLY-686 in Subjects With Treatment-Resistant Pruritus Associated With Atopic Dermatitis”) é conduzido investigando a segurança e eficácia do tradipitant como uma monoterapia no tratamento de prurido crônico em pacientes com dermatite atópica.

[0063] A despeito de um aperfeiçoamento altamente significativo e clinicamente significativo da base de referência através do tradipitant (aperfeiçoamento de 40,5 mm a partir da base de referência, p < 0,0001) conforme medido em uma Escala Análoga Visual (VAS) com unidades de 100 mm para irritação cutânea, um efeito de placebo muito alto (36,5 mm de aperfeiçoamento da base de referência, p < 0,0001) na alteração da base de referência leva a nenhuma diferença estatística de placebo. No entanto, a análise subsequente das amostras de PK de população em todos os pacientes no estudo revela respostas significativas e clinicamente significativas através de resultados múltiplos avaliados em indivíduos com níveis mais altos de

23 / 46 exposição ao tradipitant no momento de suas avaliações de prurido.

[0064] O critério de avaliação primário pré-especificado da prova da Fase II do estudo clínico do conceito é a alteração da base de referência na Escala Análoga Visual (VAS) para a irritação cutânea. Devido ao alto efeito de placebo, não há diferença significativa do placebo neste critério de avaliação pré-especificado. Entretanto, em análises subsequentes, foi descoberto que há uma relação de resposta à exposição. Observa-se que há uma resposta significativa e clinicamente significativa através de vários resultados relacionados aos pruridos avaliados em indivíduos com níveis mais altos de tradipitant no plasma sanguíneo. Com base nos dados examinados ao longo do estudo, os níveis mais baixos de tradipitant no plasma sanguíneo podem estar abaixo de um limite de eficácia para melhorar a sensação de irritação cutânea em pacientes. Métodos

[0065] No estudo, pacientes com uma pontuação da Escala Análoga Visual (VAS) de mais do que 70 mm durante um dos dois dias que antecedem a inclusão no estudo são aleatorizados para receber oralmente tanto 100 mg de tradipitant (n = 34) quanto de placebo (n = 35) uma vez por dia à noite. No braço do estudo de tradipitant, o tradipitant é administrado oralmente em pacientes em cápsulas com excipientes padrão em uma quantidade de 100 mg a noite. As avaliações clínicas são feitas após 3 ou 4 semanas de tratamento diário, ou em ambas 3 semanas e 4 semanas, cada avaliação sendo feita na manhã do dia após o último tratamento ou na tarde do dia após o último tratamento. O tradipitant é administrado em uma forma de liberação imediata que compreende tradipitant e excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma cápsula. O tamanho de partícula de tradipitant é de aproximadamente: D10: < 5 um, D50: < 10 um, e D90: <25 um, em que D10 significa que 10% das partículas são do tamanho médio de partícula indicado, D50 significa que 50% das partículas são do tamanho médio de partícula indicado, e D90 significa que

24 / 46 90% das partículas são do tamanho médio de partícula indicado.

[0066] Pontuações da VAS da base de referência são 76,1 e 77,2 para os braços de tradipitant e placebo respectivamente. A eficácia é avaliada através de um número de instrumentos clínicos de pesquisa. Além disso, no momento da avaliação da eficácia, as amostras de sangue são coletadas para análise de PK, a fim de determinar os níveis plasmáticos de tradipitant. Resultados

[0067] Conforme mostrado na Figura 1, uma análise de PK-PD (Farmacocinética-Farmacodinâmica) no braço do tratamento com tradipitant mostra uma correlação significativa entre os níveis de tradipitant no sangue e a alteração da VAS da base de referência (p < 0,05). Os indivíduos com níveis de circulação de tradipitant mais altos no momento da avaliação da eficácia demonstram magnitude mais alta na resposta. Uma análise de PK separada do tempo de avaliação do prurido, mostrado na Figura 12, revela que aproximadamente metade dos pacientes no estudo veio em visitas pela manhã (grupo AM, 12 horas pós-dose) para suas avaliações de prurido e que estes pacientes também têm níveis de tradipitant no sangue mais altos do que aqueles que surgiram na tarde (grupo PM ~18 horas pós-dose).

[0068] As concentrações médias de tradipitant no plasma ao longo dos pacientes de AM e PM avaliados estão entre cerca de 125 ng/mL e cerca de 225 ng/mL. Os pacientes avaliados à tarde (PM) (média = cerca de 20 horas após a última administração) tendem a ter concentrações mais baixas de tradipitant no plasma do que os pacientes avaliados pela manhã (AM) (média = cerca de 15 horas após a última administração). A concentração média no plasma no grupo PM é de cerca de 125 ng/mL, e a concentração média no plasma no grupo AM é de cerca de 225 ng/mL, sendo que a diferença é em grande parte atribuível à extensão de tempo pós-administração. Mais significativamente, os resultados mostram uma correlação entre a concentração e a eficácia no plasma, por meio da qual os pacientes em que as

25 / 46 concentrações no plasma são >100 ng/mL (por exemplo, cerca de 125 ng/mL ou maior, cerca de 150 ng/mL ou maior, cerca de 175 ng/mL ou maior, cerca de 200 ng/mL ou maior, ou cerca de 225 ng/mL ou maior) tendem a mostrar maior eficácia do que os pacientes com concentrações mais baixas no plasma.

[0069] Uma análise adicional do grupo AM revela efeitos significativos e clinicamente significativos de tradipitant em comparação com placebo e é mostrada na Tabela 1, Concentrações mais altas de tradipitant são associadas à eficácia mais alta no tratamento de pruridos crônicos no estudo. Uma análise similar no grupo PM não mostra nenhuma diferença significativa entre o tradipitant e o placebo. Tabela 1: Análise de eficácia das medidas de prurido do grupo

AM PM Tradipitant Placebo Dif. Valor P Tradipitant Placebo Dif. Valor P N=18 N=17 N=13 N=11 Primário Alteração média da VAS -54 -30,3 -23,7 0,007 -28,8 -34,6 5,82 0,6701 Secundário Pior alteração da VAS -47,9 -26 -21,9 0,0302 -32,3 -41,3 8,99 0,5153 Alteração de VRS -1,46 -0,67 -0,79 0,0496 -1,29 -1,16 -0,13 0,7881 Alteração de DLQI -2,52 -2,87 0,35 0,8458 -5,45 -3,56 -1,89 0,2423 PBI 1,47 0,73 0,74 0,0393 1,01 1,4 -0,39 0,4696 CGIC 2,46 3,61 -1,15 0,0497 2,47 2,29 0,19 0,7452 Alteração de SCORAD -9,58 -4,36 -5,23 0,0027 -6,29 -7,18 0,88 0,7061 Abreviações da tabela 1: Escala Visual Análoga (VAS), Escala de Classificação Verbal (VRS), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), Impressão Clínica Global de Alteração (CGI-C), Índice de Benefício do Paciente (PBI), Índice de Pontuação da Dermatite Atópica (SCORAD).

[0070] Estes dados são consistentes com a hipótese de que o tradipitant, um antagonista de NK-1R pode oferecer alívio sintomático em pacientes com prurido (VAS, VRS, SCORAD subjetivo).

[0071] Os critérios de avaliação também são coletados no estudo que corresponde à doença subjacente (SKINDEX, SCORAD objetivo, EASI e DLQI). Estes resultados não mostram qualquer diferença significativa do placebo o que seria esperado de um fármaco que alveja o sintoma da irritação

26 / 46 cutânea em um estudo de curto prazo de 4 semanas. De forma importante, como prurido, a irritação cutânea intratável associada à dermatite atópica, é a maior queixa de pacientes, os efeitos que também são vistos na escala de CGI-C e nas escalas de PBI sugerem um efeito clinicamente significativo reconhecível globalmente de ambas as perspectivas clínicas e do paciente. Conclusões

[0072] Estes dados proveem suporte para a conclusão de que pacientes que sofrem de prurido, por exemplo, prurido associados à dermatite atópica, esses podem ser tratados através da administração de maneira oral, de tradipitant, por exemplo, a Forma IV ou a Forma V (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em quantidades e em uma frequência de dosagem necessária para atingir concentrações no plasma de pelo menos cerca de 100 ng/mL, por exemplo, 125 ng/mL ou maior, 150 ng/mL ou maior, 175 ng/mL ou maior, 200 ng/mL ou maior ou 225 ng/mL ou maior. Tais níveis de concentração no plasma podem ser obtidos, por exemplo, através da administração oral do tradipitant em formas de dosagem sólidas de liberação imediata uma vez por dia em uma dose mais alta ou em formas de liberação imediata com biodisponibilidade melhorada ou em formas de liberação controlada, ou através da administração oral do tradipitant múltiplas vezes por dia, por exemplo, duas vezes ou mais vezes por dia, em uma dose mais baixa em formas de liberação imediata ou liberação controlada. Embora os dados de estudo mostrem que uma concentração eficaz no plasma pode ser obtida em cerca de 12-18 horas, por exemplo, cerca de 15 horas, pós- tratamento com 100 mg/dia de tradipitant em forma sólida em cápsulas de liberação imediata, será apreciado que pode ser possível alcançar concentrações de plasma eficazes usando doses diferentes e/ou formulações diferentes, incluindo, mas não se limitando a formulações de liberação controlada.

[0073] Em conclusão, enquanto o estudo falha em mostrar um efeito

27 / 46 geral da dose predefinida de tradipitant para este estudo, principalmente devido ao grande efeito de placebo, o estudo demonstra uma relação de resposta de PK, bem como benefícios significativos no grupo de pacientes que são avaliados no momento com concentrações mais altas de tradipitant no sangue. Neste estudo, 100 mg de tradipitant uma vez ao dia é bem tolerado e o perfil de evento adverso é brando e similar ao placebo.

[0074] O tratamento de um paciente pode ser continuado até que os sintomas dos pruridos sejam melhorados ou eliminados, por exemplo, melhorados de modo que o paciente seja capaz de funcionar mais ou menos normalmente durante as horas de despertar e dormir mais ou menos durante o tempo de sono.

[0075] Conforme discutido acima, os dados indicam que em pacientes que sofrem com prurido, por exemplo, prurido associados à dermatite atópica, os pacientes podem ser tratados através da administração oral do tradipitant.

[0076] Estudos adicionais demonstram a segurança e a eficácia de vários regimes de dosagem. Exemplo 2: Níveis de concentração de tradipitant no plasma

[0077] Um estudo é conduzido no qual nos participantes - indivíduos saudáveis - são administrados oralmente 85 mg de tradipitant no dia 3 do estudo, e então 85 mg de tradipitant Q12H nos dias 4 a 16 do estudo. Os níveis de concentração de tradipitant no plasma são medidos em cada um dos dias 3, dia 7 e dia 11.

[0078] Este estudo ilustra que a administração de 85 mg de tradipitant uma vez ao dia (no dia 3) produz uma concentração média no plasma ao longo de 0 a 12 horas que é cerca de 50% da concentração no plasma observada no grupo PM no Exemplo 1. Nos dias 7 e 11, a concentração média de plasma ao longo de 0 a 12 horas após a administração de 85 mg de tradipitant duas vezes por dia (especificamente, Q12H) é cerca de 150% da concentração no plasma observada no grupo PM no Exemplo 1. A

28 / 46 concentração média no plasma ao longo de 0 a 12 horas em cada ponto é determinada através da divisão da AUC pelas horas 0 a 12 (pol. (h. x (ng/mL)) por 12 horas.

[0079] Estes resultados indicam que em pacientes que sofrem com prurido, por exemplo, prurido associados à dermatite atópica, os pacientes podem ser tratados através da administração oral de tradipitant, por exemplo, Forma IV ou Forma V (ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas) em uma quantidade de 85 mg duas vezes por dia, por exemplo, 85 mg de Q12H, a fim de atingir concentrações no plasma que são maiores do que 125 ng/mL observadas no grupo PM no Exemplo 1. Exemplo 3: Tratamento de pruridos crônicos com tradipitant associados à dermatite atópica

[0080] Um estudo clínico de fase II, multicêntrico, aleatorizado, duplo-cego e controlado por placebo (“tradipitant in Treatment-resistant Pruritus Associated with Atopic Dermatitis” estudo de ID NCT02651714 de clinicaltrials.gov) é conduzido para determinar a eficácia do tradipitant com relação ao placebo na redução do prurido crônico, conforme medido pela VAS. Métodos

[0081] Os critérios de inclusão para o estudo incluem a irritação cutânea crônica (≥ 6 semanas) relacionada com a AD que é refratária ao tratamento pela história do paciente, pontuação média da irritação cutânea pela VAS de ≥ 70 mm (de 100 mm), escala de classificação verbal (VRS) de ≥ 3 em pelo menos um dos últimos três dias antes da aleatorização, e um SCORAD de < 80. A demografia do estudo é reportada na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Demografia do estudo Todos os indivíduos aleatorizados Tradipitant Placebo Total (n=84) (n=84) (n=168) Gênero – n (%) Masculino 32 (38,1) 31 (36,9) 63 (37,5) Feminino 52 (61,9) 53 (63,1) 105 (62,5) Idade (anos)

29 / 46 N 84 84 168 Média (SD) 41,05 (13,139) 39,13 (13,568) 40,09 (13,350) Mediana 41,82 38,42 40,36 Min., Máx. 18,3, 66,9 18,0, 64,1 18,0, 66,9 Raça – n (%) Branco 49 (58,3) 57 (67,9) 106 (63,1) Negro ou Afroamericano 24 (28,6) 18 (21,4) 42 (25,0) Asiático 6 (7,1) 5 (6,0) 11 (6,5) Índio Americano ou Nativo do Alasca 0 1 (1,2) 1 (0,6) Havaiano Nativo ou de outras ilhas do 2 (2,4) 0 2 (1,2) Pacífico Outros 3 (3,6) 3 (3,6) 6 (3,6) Etnia – n (%) Hispânico ou Latino 23 (27,4) 21 (25,0) 44 (26,2) Não Hispânico ou Latino 61 (72,6) 63 (75,0) 124 (73,8) Não Reportado 0 0 0 Desconhecido 0 0 0 Categoria de BMI – n (%) <25 mg/kg2 29 (34,5) 31 (36,9) 60 (35,7) 25 ≤ x <30 mg/kg2 31 (36,9) 22 (26,2) 53 (31,5) ≥ 30 mg/kg2 24 (28,6) 31 (36,9) 55 (32,7)

[0082] Os pacientes são aleatorizados para receber 85 mg duas vezes por dia tanto de tradipitant quanto de placebo (1:1). O projeto para o estudo duplo cego, controlado com placebo, aleatorizado é representado graficamente na Figura 3. Os indivíduos com pruridos crônicos associados a AD são administrados 85 mg de tradipitant ou placebo duas vezes por dia durante oito semanas. A severidade média da irritação cutânea e a pior severidade da irritação cutânea são avaliadas pela VAS, e a VRS é avaliada a cada duas semanas. Além disso, o tratamento é avaliado quinzenalmente usando-se Índice de Pontuação de Dermatite Atópica (SCORAD) tanto objetivo quanto subjetivo (Severity Scoring of Atopic Dermatitis: The SCORAD Index, Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis, Dermatology 1993; 186:23-31) e o Índice de Severidade da Área de Eczema e (EASI) (Hanifin et al., The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis, Experimental Dermatology 10(1):11–18 (2001)). A escala de Impressões Clínicas Globais de Alteração (CGI-C), a escala de Impressões Clínicas Globais de Alteração (PGIC) em relação tanto à irritação cutânea quanto à AD, as escalas Índice de

30 / 46 Benefício do Paciente (PBI), e SKINDEX-16 também são usadas para avaliações. Os questionários são completados duas vezes diariamente para relatar a pior irritação cutânea e a irritação cutânea média através da escala de classificação numérica (NRS).

[0083] A avaliação do SCORAD objetivo inclui parâmetros que incluem extensão, intensidade, escoriações, eritema, corrimento ou formação de crosta, a presença de edema ou pústulas, liquenificação e ressecamento da pele. A avaliação do SCORAD subjetivo inclui as avaliações do paciente da irritação cutânea e insônia. Resultados

[0084] Como observado, os 168 pacientes que participam do estudo são aleatorizados a 85 mg duas vezes por dia de tradipitant (n = 84) e duas vezes por dia de placebo (n = 84). Entre os 84 pacientes aleatorizados para o braço de estudo do tradipitant, 56 pacientes completaram o estudo com 28 que descontinuaram. Entre os 84 pacientes aleatorizados para placebo, 59 completaram o estudo com 25 que descontinuaram.

[0085] Os resultados deste estudo são mostrados abaixo nas Tabelas 3-4, bem como nas Figuras 4-5. Similar aos resultados de AM do estudo descrito acima no Exemplo 1, diferenças estatisticamente significantes entre o tradipitant e o placebo são observadas em relação à pior irritação cutânea (p = 0,019), PBI (p = 0,038), CGIC (p = 0,007) e a escala de SCORAD objetivo (p = 0,005). Adicionalmente, os efeitos de tratamento na severidade tanto na irritação cutânea quanto na doença são evidentes tão cedo quanto a semana 2 (Figuras 4-5). Um subconjunto de sintomas de dermatite atópica é coletado por um livro de registro que também demonstra diferenças mais cedo do que a semana 2.

[0086] Estes resultados também mostram diferenças estatisticamente significativas em relação às avaliações de PGI-C tanto de irritação cutânea quanto da AD (p = 0,0246 e 0,007, respectivamente) e a proporção de

31 / 46 pacientes que experimentam 50% ou mais de aperfeiçoamento na avaliação de SCORAD ou 75% ou mais de aperfeiçoamento na avaliação de EASD é estatisticamente maior para aqueles pacientes tratados com tradipitant, em comparação com placebo.

Tabela 3: Análise da Intenção de Tratar (ITT) na semana 8 Contínua População ITT Tradipitant Placebo Valor P Resultados da Irritação cutânea VAS de irritação -41,5 -35,8 0,306 cutânea média VAS de pior -44,2 -30,6 0,019 irritação cutânea NRS de pior -3,4 -2,4 0,029 irritação cutânea noite NRS de pior -3,3 -2,5 0,074 irritação cutânea dia Resultados da doença SCORAD total -21,3 -13,6 0,008 SCORAD -13,3 -7,2 0,005 Objetivo SCORAD -8,1 -6,7 0,157 Subjetivo Resultados de Impressões Gerais CGI-C 2,6 3,3 0,007 PGI-C da Irritação 2,6 3,2 0,025 cutânea PGI-C da AD 2,7 3,4 0,007 Resultados da Qualidade Vida PBI 1,7 1,2 0,038 SKINDEX-16 -34,8 -26,6 0,102

Categórica População ITT Resultados da Irritação cutânea VAS de pior 52,60% 34,70% 0,037 irritação cutânea ≥ 40 VAS de pior 56,60% 38,90% 0,049 irritação cutânea ≥ 30 Resultados da Doença SCORAD ≥ 50% 44,00% 20,80% 0,004 EASI ≥ 75% 21,10% 11,10% 0,067

Tabela 4: Resultados do estudo de tradipitant em pruridos resistentes ao tratamento associados à dermatite de atópica Tradipitant Placebo Diferença Valor P VAS de irritação cutânea -41,5 -35,8 -5,7 0,306 média VAS de pior irritação -44,2 -30,6 -13,6 0,019 cutânea VAS de pior irritação 52,6% 34,7% 17,9% 0,0373 cutânea (≥40)

32 / 46 Tradipitant Placebo Diferença Valor P NRS de pior irritação -3,4 -2,4 -1,05 0,0294 cutânea noite NRS de pior irritação -3,3 -2,5 -0,81 0,0741 cutânea dia SCORAD total -21,28 -13,6 -7,68 0,008 SCORAD objetivo -13,33 -7,23 -6,1 0,005 SCORAD subjetivo -8,14 -6,71 -1,43 0,157 CGIC 2,6 3,3 -0,7 0,007 PGIC de Irritação 2,56 3,17 -0,6 0,0246 cutânea PGIC da AD 2,74 3,45 -0,71 0,007 PBI 1,72 1,24 0,48 0,038 SCORAD ≥ 50% 44,0% 20,8% 23,2% 0,0044 EASI ≥ 75% 21,1% 11,1% 10,0% 0,0667 Conclusões

[0087] Os resultados descritos acima mostram que o tradipitant melhora a intensidade da pior experiência de pacientes com irritação cutânea, bem como a severidade da doença dermatite atópica. O tradipitant demonstra um aperfeiçoamento significativo e clinicamente significativo em um número de medidas da irritação cutânea. Especificamente, aperfeiçoamentos significativos são observados na medição da Escala Análoga Visual (VAS) de pior irritação cutânea (p = 0,019). O tradipitant também mostra efeitos significativos em uma análise de respondedor para a pior irritação cutânea em pacientes que alcançam aperfeiçoamentos de mais do que ou igual a 40 pontos de aperfeiçoamento da base de referência nas piores pontuações da VAS de irritação cutânea (p = 0,037) ou mais do que ou igual a 30 pontos (p = 0,049). No critério de avaliação primário pré-especificado da VAS média de irritação cutânea, o tradipitant mostra aperfeiçoamento em relação ao placebo, mas este aperfeiçoamento não é significativo devido ao alto efeito de placebo e à falta de sensibilidade desta medida.

[0088] Consistente com os aperfeiçoamentos observados na Pior Irritação cutânea, que é associada ao comportamento de coçar, o tradipitant também demonstra propriedades de modificação de doenças, mostrando um aperfeiçoamento significativo na escala de SCORAD Total (p = 0,008) e

33 / 46 escala SCORAD Objetivo (p = 0,005). Especificamente, o tradipitant mostra aperfeiçoamentos significativos em várias características clínicas de severidade de dermatite atópica, incluindo escoriação, eritema, corrimento e ressecamento.

[0089] Estes efeitos com tantos significados clinicamente também são acompanhados por aperfeiçoamentos significativos na Escala de Impressão Global Clínica (CGI-C) (p = 0,007), Escala de Impressão Global do Paciente (PGI-C) de irritação cutânea (p = 0,024) a PGI-C da AD (p = 0,007). Similarmente, o tradipitant também mostra benefícios relacionados com o paciente direto conforme medido pela escala do índice de benefício do paciente (PBI) (p = 0,037). Estes aperfeiçoamentos, bem como aperfeiçoamentos conforme medidos pela avaliação de EASI (mede a extensão (percentual de cobertura em cada uma das quatro regiões do corpo - cabeça e pescoço, tronco, membros superiores e membros inferiores) e gravidade da doença (avaliando vermelhidão, espessura, coceira e liquenificação)) demonstram a eficácia do tradipitant no melhoramento das medidas da severidade da doença de AD subjacente em adição aos sintomas pruríticos. Exemplo 4: Imunoglobulina E

[0090] No estudo descrito acima no Exemplo 3, uma análise exploratória é conduzida para analisar os níveis de Imunoglobulina e (IgE) e o efeito do tratamento com tradipitant em dermatite atópica e prurido. Para os propósitos da análise, os participantes do estudo tendo um nível de IgE maior do que ou igual a 100 kU/L são considerados como tendo um alto nível de IgE, enquanto que os participantes do estudo tendo um nível de IgE menor do que 100 kU/L são considerados como tendo um baixo nível de IgE. A média da base de referência e o percentual de SCORAD total para cada uma dentre a população de estudo total, o grupo com alto IgE e o grupo com baixo IgE são mostrados abaixo na tabela 5.

34 / 46 Tabela 5: Medidas de SCORAD da base de referência Grupo de N Média Dev. Faixa Tratamento (SCORAD total) Padrão (SCORAD total) Min. Máx. Alto IgE Placebo 37 47,81 14,03 18,33 78,32 Tradipitant 38 50,99 13,03 24,19 79,76 Baixo IgE Placebo 34 42,48 12,82 11,24 62,81 Tradipitant 35 45,12 12,91 14,04 72,92 População 144 46,7 11,2 79,76 Total

[0091] A média e a faixa de totais de SCORAD mostradas na Tabela 5 ilustram que a população de estudo abrange diferentes estratos de severidade da doença, de brando a severo. A Tabela 5 também ilustra a similaridade na severidade da doença entre os grupos com altos IgE e baixos IgE. A Tabela 6 (abaixo) apresenta os resultados do estudo de tradipitant em pruridos resistentes ao tratamento associados à dermatite atópica em indivíduos tendo altos níveis de IgE da base de referência (IgE ≥ 100 kU/L), enquanto a Tabela 7 (abaixo) apresenta os resultados do estudo de tradipitant em pruridos resistentes ao tratamento associados à dermatite atópica em indivíduos tendo baixos níveis de IgE da base de referência (IgE < 100 kU/L). Os dados nas Tabelas 6-7 representam uma separação pelo nível de IgE dos dados que aparecem na Tabela 4 acima. Tabela 6: Resultados do estudo com tradipitant em pruridos resistentes ao tratamento associados à dermatite atópica em indivíduos tendo alto IgE População ITT Tradipitant Placebo Dif. Valor P VAS de irritação cutânea Primário média -41,9 -26,9 -14,97 0,0678 VAS de pior irritação Secundário cutânea -43,9 -18,2 -25,7 0,0020 VAS de pior irritação cutânea >=40 50,0% 21,6% 28,4% 0,0158 Fisher VAS de pior irritação cutânea >=30 57,9% 21,6% 36,3% 0,0020 Fisher NRS de irritação cutânea média -3,4 -1,8 -1,6 0,0072 NRS de pior irritação cutânea -3,6 -1,6 -2,1 0,0012 Distúrbios do Sono -3,5 -1,8 -1,7 0,0086 NRS de pior irritação cutânea Noite -3,8 -1,6 -2,14 0,0011

35 / 46 População ITT Tradipitant Placebo Dif. Valor P NRS de pior irritação cutânea Dia -3,7 -1,6 -2,06 0,0015 SCORAD total -20,3 -10,3 -9,9 0,0220 SCORAD Objetivo -11,7 -5,4 -6,4 0,0495 Extensão -2,4 -1,6 -0,72 0,7830 Intensidade -3,2 -1,4 -1,75 0,0380 Escoriações -0,80 -0,24 -0,56 0,0043 Eritema -0,46 -0,31 -0,15 0,3722 Corrimento/formação de crosta -0,53 -0,30 -0,23 0,1503 Edema/Pústulas -0,62 -0,23 -0,39 0,0501 Liquenificação -0,42 -0,15 -0,27 0,1661 Ressecamento da pele -0,62 -0,36 -0,27 0,1727 SCORAD Subjetivo -8,7 -5,6 -3,1 0,0443 Irritação cutânea -4,7 -2,7 -2,04 0,0090 Insônia -4,0 -2,9 -1,12 0,1585 CGIC 2,6 3,5 -0,96 0,0076

PGIC DE IRRITAÇÃO CUTÂNEA 2,7 3,5 -0,82 0,0447 PGIC DE AD 3,0 3,9 -0,91 0,0199 PBI 1,7 0,99 0,67 0,0514 EASI -3,78 -2,65 -1,13 0,4814 Log EASI -0,8 -0,35 -0,46 0,0702 SCORAD 50 47,4% 10,8% 36,6% 0,0008 LOCF EASI 75 23,7% 5,4% 18,3% 0,0467 LOCF VRS -1,529 -0,9694 -0,5597 0,0354 Tabela 7: Resultados do estudo de tradipitant em pruridos resistentes ao tratamento associados à dermatite atópica em indivíduos tendo baixo IgE População ITT Tradipitant Placebo Dif. Valor P VAS de irritação cutânea Primário média -39,3 -46,1 6,8 0,3793 VAS de pior irritação Secundário cutânea -44 -43 -0,9 0,9064 VAS de pior irritação cutânea >=40 55,6% 50,0% 5,6% 0,8109 Fisher VAS de pior irritação cutânea >=30 55,6% 58,8% -3,2% 0,8133 Fisher NRS de irritação cutânea média -2,9 -3,4 0,4 0,5103 NRS de pior irritação cutânea -2,9 -3,2 0,3 0,6291 Distúrbios do sono -3,0 -3,0 0,2 0,8948 NRS de pior irritação cutânea Noite -3,0 -3,1 0,08 0,9089 NRS de pior irritação cutânea Dia -2,9 -3,3 0,43 0,5112

36 / 46 SCORAD total -19,9 -17,1 -2,8 0,4569 SCORAD Objetivo -13,1 -9,4 -3,7 0,1981 Extensão -1,9 -1,0 -0,94 0,2187 Intensidade -3,6 -2,6 -0,99 0,2241 Escoriações -0,74 -0,49 -0,24 0,2287 Eritema -0,74 -0,43 -0,31 0,1098 Corrimento/formação de crosta -0,61 -0,43 -0,18 0,1873 Edema/Pústulas -0,43 -0,51 0,08 0,7182 Liquenificação -0,49 -0,46 -0,03 0,8770 Ressecamento da pele -0,73 -0,33 -0,40 0,0383 SCORAD Subjetivo -7,2 -7,6 0,43 0,7575 Irritação cutânea -4,0 -4,2 0,13 0,8646 Insônia -3,2 -3,5 0,29 0,6783 CGIC 2,7 3,1 -0,3 0,3381

PGIC DE IRRITAÇÃO CUTÂNEA 2,3 2,8 -0,48 0,1563 PGIC DE AD 2,4 3 -0,6 0,1008 PBI 1,98 1,47 0,5 0,1283 EASI -2,7 -2,23 -0,47 0,5451 Log EASI -0,67 -0,45 -0,21 0,2749 SCORAD 50 40,0% 32,4% 7,7% 0,6183 LOCF EASI 75 19,4% 17,7% 1,8% 1,0000 LOCF VRS -1,54 -1,31 -0,23 0,3519

[0092] Os dados nas Tabelas 6-7 mostram resultados em comparação com medidas da base de referência. Conforme ilustrado pelos dados na Tabela 6, em pacientes com IgE de alta base de referência, o tradipitant mostra efeitos significativos (p < 0,05) na maioria dos parâmetros estudados incluindo, por exemplo, pior irritação cutânea e sono. Surpreendentemente, quando comparados com indivíduos com baixos níveis de IgE (Tabela 7), os indivíduos tendo altos níveis de IgE (Tabela 6) também mostram efeitos de tratamento significativos em medidas de severidade de dermatite atópica. Na mesma análise na semana 8, 47% dos pacientes tratados com tradipitant alcançam pelo menos uma redução de 50% de SCORAD (SCORAD 50) em comparação com 11% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0008).

[0093] Para os propósitos da presente análise, indivíduos tendo um nível de IgE maior do que ou igual a 100 kU/L são considerados como tendo altos níveis de IgE, enquanto que indivíduos tendo um nível de IgE menor do

37 / 46 que 100 kU/L são considerados como tendo baixos níveis de IgE. Análises adicionais também são realizadas, em que indivíduos tendo altos níveis de IgE são definidos como tendo níveis de IgE maior ou igual a 50 kU/L através de mais do que ou igual a 300 kU/L. Tanto na severidade da irritação cutânea quanto da doença, um efeito de tratamento consistentemente mais forte é observado no grupo com alto IgE comparado com o grupo com baixo IgE, independentemente de se o grupo com alto IgE é definido por, por exemplo, IgE ≥ 50 kU/L, ≥ 100 kU/L, ou ≥ 300 kU/L, e se o grupo com baixo IgE é definido por, por exemplo, IgE < 50 kU/L, < 100 kU/L, ou < 300 kU/L. Maior que ou igual a 100 kU/L é escolhido como corte para o grupo com alto IgE para a análise mais detalhada (Tabelas 6-7) como um valor que é considerado como sendo o limite superior da faixa normal para adultos por referência. Com base nestes resultados e extrapolando a faixa normal em crianças, um grupo com alto IgE em uma população pediátrica também pode ser definido para os efeitos do tradipitant na severidade da irritação cutânea e da doença na dermatite atópica.

[0094] A partir destes dados, concluiu-se que os pacientes com altos níveis de IgE da base de referência demonstram um maior tamanho de efeito na severidade tanto do prurido quanto da doença do que os pacientes com baixos níveis de IgE. Embora 100 kU/L sejam usados como corte para distinguir entre níveis altos e baixos de IgE nas Tabelas 6-7, observa-se que indivíduos tendo níveis de IgE, por exemplo, maiores do que 75 kU/L, maiores do que 100 kU/L, maiores do que 150 kU/L, maiores do que 200 kU/L, 30-700 kU/L, 50-200 kU/L, 100-200 kU/L ou 200-2.000 kU/L também podem ser considerados como tendo altos níveis de IgE. Consequentemente, indivíduos tendo níveis de IgE maiores do que 75 kU/L, maiores do que 100 kU/L, maiores do que 150 kU/L, maiores do que 200 kU/L, 30-700 kU/L, 50- 200 kU/L, 100-200 kU/L, ou 200-000 kU/L podem ser selecionados para, por exemplo, tratamento com um antagonista do receptor NK-1 tal como o

38 / 46 tradipitant.

[0095] Adicionalmente, os dados acima mostram que o tradipitant tem um efeito de modificação de doença significativo em relação à dermatite atópica. Este efeito é quantificável usando medidas tais como, por exemplo, IGA, EASD, SCORAD, CGIC E PGIC, e seus respectivos sinais e sintomas de dermatite atópica. Exemplo 5: Modificadores genéticos de IgE

[0096] Para identificar fatores de risco genético que levam à desregulação de IgE, uma análise de associação de genoma-larga é conduzida usando-se amostras de dermatite atópica de sequenciamento de genoma inteiro 117. Usando regressão linear, a associação é testada diretamente entre

14.322.979 polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) e níveis de IgE transformados em log. Os locais altamente significativos de relevância funcional incluem LRP1B, IL20RA e IL22RA2 (ver Tabela 8 abaixo). LRPIB, IL20RA e IL22RA2 e IgE

[0097] Os SNPs que são associados à desregulação de IgE incluem um sinal forte dentro da região 6q23 que contém genes de resposta imune tais como a Subunidade Alfa de Receptor de Interleucina 20 (IL20RA) e a Subunidade Alfa de Receptor de Interleucina 22 (IL22RA2). Esta família de citocinas pode ter um efeito pró-inflamatório e pode ter envolvimento na inflamação da pele. Os lócus superiores fora desta análise são enriquecidos em atividade de receptor de citocina e ligação de interleucina-20 (GO:0042018, GO:0042020). Tabela 8: Lócus associados ao nível de IgE transformado em log Genótipo associado Genótipo associado ao IgE mais baixo ao IgE mais alto Início (hg19) Alelo menor Fim (hg19)

SNP RSID Valor P Lócus cr LRP1B rs4575660 2 142263746 142263746 T TT TG/GG 8,42E-07 LRP1B . 2 142266867 142266867 G GG GA/AA 8,42E-07

39 / 46 LRP1B . 2 142266888 142266888 C CC CG/GG 8,42E-07 LRP1B . 2 142270676 142270676 A AA AG/GG 8,42E-07 LRP1B . 2 142272120 142272120 T TT TC/CC 2,57E-06 IL20RA, rs276555 6 137415146 137415146 C CC CT/TT 1,42E-07 IL22RA2 IL20RA, rs74416548 6 137417398 137417398 AT ATAT ATA/AA 1,78E-08 IL22RA2 IL20RA, rs276556 6 137417649 137417649 G GG GT/TT 1,78E-08 IL22RA2 IL20RA, rs276560 6 137419637 137419637 C CC CT/TT 1,78E-08 IL22RA2 IL20RA, rs276561 6 137419733 137419733 T TT TC/CC 1,78E-08 IL22RA2 IL20RA, rs276562 6 137419789 137419789 G GG GT/TT 1,78E-08 IL22RA2 IL20RA, rs276563 6 137420361 137420361 C CC CT/TT 5,13E-10 IL22RA2 IL20RA, rs276563 6 137420361 137420361 C CC CT/TT 5,13E-10 IL22RA2 IL20RA, rs276564 6 137420417 137420417 G GG GA/AA 5,13E-10 IL22RA2 IL20RA, rs276564 6 137420417 137420417 G GG GA/AA 5,13E-10 IL22RA2 IL20RA, rs276571 6 137426593 137426593 G GG GA/AA 4,57E-09 IL22RA2 IL20RA, TATTG- TATTGT/ rs140796 6 137433792 137433792 TATTG 5,13E-10 IL22RA2 TATTG TT IL20RA, rs276573 6 137433986 137433986 T TT TC/CC 5,13E-10 IL22RA2 IL20RA, rs276574 6 137434205 137434205 G GG GA/AA 7,12E-10 IL22RA2 IL20RA, rs4895474 6 137434738 137434738 T TT TC/CC 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs4895475 6 137435023 137435023 G GG GA/AA 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs9483989 6 137435667 137435667 T TT TG/GG 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs9373178 6 137436809 137436809 C CC CT/TT 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs4896234 6 137437437 137437437 C CC CT/TT 6,68E-05 IL22RA2 IL20RA, rs2327798 6 137437988 137437988 G GG GA/AA 1,82E-05 IL22RA2 IL20RA, rs62420823 6 137438566 137438566 G GG GA/AA 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, . 6 137438606 137438606 G GG GT/TT 8,01E-06 IL22RA2 IL20RA, rs17252967 6 137438707 137438707 C CC CT/TT 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, . 6 137439544 137439544 T TT TC/CC 2,21E-05 IL22RA2 IL20RA, rs9494657 6 137439915 137439915 A AA AG/GG 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs9402871 6 137440100 137440100 G GG GA/AA 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs9402872 6 137440301 137440301 C CC CT/TT 6,60E-06 IL22RA2

40 / 46 IL20RA, rs9399201 6 137441113 137441113 G GG GA/AA 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs4896235 6 137441248 137441248 A AA AC/CC 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs719640 6 137442746 137442746 A AA AG/GG 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, . 6 137443924 137443924 G GG GA/AA 8,01E-06 IL22RA2 IL20RA, . 6 137444356 137444356 G GG GT/TT 8,01E-06 IL22RA2 IL20RA, rs9373179 6 137444478 137444478 A AA AG/GG 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, . 6 137444523 137444523 C CC CT/TT 1,27E-08 IL22RA2 IL20RA, rs9385784 6 137445387 137445387 T TT TC/CC 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs2146275 6 137445769 137445769 A AA AC/CC 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs6941440 6 137446489 137446489 T TT TG/GG 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, . 6 137446533 137446533 G GG GA/AA 8,01E-06 IL22RA2 IL20RA, rs4896237 6 137447327 137447327 T TT TC/CC 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, . 6 137447642 137447642 G GG GC/CC 8,01E-06 IL22RA2 IL20RA, rs6929580 6 137447736 137447736 G GG GC/CC 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs4896239 6 137448873 137448873 T TT TC/CC 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs4895479 6 137448972 137448972 C CC CT/TT 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs4895480 6 137449229 137449229 T TT TG/GG 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs4280975 6 137449423 137449423 G GG GA/AA 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs6911523 6 137452314 137452314 A AA AT/TT 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, rs6912319 6 137452537 137452537 G GG GT/TT 6,60E-06 IL22RA2 IL20RA, . 6 137453707 137453707 C CC CT/TT 3,29E-06 IL22RA2

[0098] Como mostrado na Figura 6, o SNP rs276571 (Tabela 8) é um exemplo de um SNP associado a níveis mais altos de IgE, de modo que indivíduos que tem um genótipo GG rs276571 têm níveis de IgE mais altos do que os indivíduos que tem genótipos AG ou AA rs276571. Adicionalmente, conforme mostrado na Figura 7, a variante identificada não é apenas um modificador de nível de IgE, mas também tem um efeito significativo sobre o SCORAD da base de referência. Especificamente, o genótipo GG rs276571 confere medidas de SCORAD da base de referência

41 / 46 significativamente mais altas da severidade da doença AD comparado com os genótipos AA ou AG rs276571. O alelo de risco também é correlacionado com a expressão mais alta de IL20RA. O lócus rs276571 mostrou ser um lócus de trato quantitativo de expressão significativa (eQTL) para IL20RA na expressão de tecido genótipo (GTEx). A Tabela 9, que aparece abaixo, provê frequências de população para alelos rs276571. Tabela 9: Frequências de população para rs276571 Contagens Número de Número de Frequência de População de Alelos Alelos Homozigotos Alelos Europeus (Finlandeses) 2011 3486 574 0,5769 Europeus (Não Finlandeses) 8000 14970 2110 0,5344 Outros 513 980 131 0,5235 Asiáticos do Leste 839 1616 232 0,5192 Latinos 345 838 66 0,4117 Judeus Asquenazes 113 302 21 0,3742 Africanos 2415 8708 350 0,2773 Asiáticos do Sul 0 0 0 n/a Total 14236 30900 3484 0,4607

[0099] Um outro SNP de interesse, rs4575660 (Tabela 8), encontrado dentro do Gene LRP1B, também é associado ao nível de IgE. Como mostrado na Figura 8, indivíduos tendo um Genótipo TT rs4575660 têm níveis de IgE significativamente mais altos do que os indivíduos tendo genótipos TG ou GG r4575660. No lócus rs4575660, o alelo menor confere um nível mais alto de IgE. Como discutido adicionalmente abaixo, variantes em LRP1B são de interesse particular devido a sua associação com VAS e SCORAD como discutido no Exemplo 6 (abaixo). ADAM33 e IgE

[00100] Adicionalmente, a variante errada rs2280090, encontrada dentro de um gene de disintegrina e metaloprotease 33 (ADA33), é também associada à desregulação da IgE. Como mostrado na Figura 9, indivíduos tendo genótipos de AGrs2280090 heterozigotos demonstram níveis de IgE significativamente mais altos do que os indivíduos com genótipo GG rs2280090. Entre os participantes do estudo, n = 0 indivíduos tendo um genótipo AA rs2280090. Conclusões

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[00101] Como discutido no Exemplo 4 acima, os indivíduos com altos níveis de IgE da base de referência demonstram um maior tamanho de efeito de tratamento com tradipitant na severidade tanto no prurido quanto na doença AD do que os pacientes com baixos níveis de IgE. Portanto, pode ser esperado que os pacientes que sofrem de dermatite atópica cujos genótipos incluem um ou mais genótipos de SNP identificados na Tabela 8 como sendo associados a um alto nível de IgE, demonstrem um maior tamanho no efeito de tratamento com tradipitant na severidade tanto no prurido quanto na doença AD do que os pacientes cujas sequências de genes não incluem quaisquer dos SNPs identificados na Tabela 8 como sendo associados ao alto IgE. Exemplo 6: Marcadores genéticos correlacionados com a resposta ao tratamento com tradipitant

[00102] Um estudo adicional é realizado para identificar marcadores genéticos adicionais que se correlacionam diretamente com uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant. Para identificar os marcadores genéticos, uma análise de associação é conduzida usando um modelo de aditivo logístico. A Escala Análoga Visual (VAS) é usada como a métrica de resultado de resposta. As variantes identificadas são mostradas abaixo na Tabela 10. Tabela 10: SNPs associados à resposta da VAS genótipos associados à resposta da VAS início (hg19) alelo menor alelo maior

SNP RSID fim (hg19) Valor P Lócus

OR cr LRP1B rs16847120 2 142530945 142530945 T G GG 4,10E-06 9,8 MYO10 rs249122 5 16922052 16922052 G A AA 2,52E-06 9,391 MYO10 rs6862796 5 16923669 16923669 T C CC 1,41E-06 9,272 MYO10 rs249137 5 16929639 16929639 C T TT 4,79E-06 7,94 MYO10 rs249138 5 16929850 16929850 C T TT 1,41E-06 9,272

GAG MYO10 rs144713688 5 16944367 16944371 G GAGAA 4,72E-06 9,684

AA CTNNA3 rs73258486 10 68884892 68884892 G A GG/GA 5,04E-06 0,07979 CTNNA3 rs6480251 10 68885193 68885193 C T CC/CT 5,04E-06 0,07979

43 / 46 CTNNA3 rs6480252 10 68885220 68885220 T C TT/TC 5,04E-06 0,07979 CTNNA3 rs10822978 10 68886829 68886829 T A TT/TA 5,04E-06 0,07979 CTNNA3 rs10997525 10 68894485 68894485 G A GG/GA 5,04E-06 0,07979 CTNNA3 rs10997527 10 68898306 68898306 C A CC/CA 5,04E-06 0,07979 CTNNA3 rs7074325 10 68899950 68899950 C T CC/CT 5,04E-06 0,07979 CTNNA3 rs57930837 10 68918148 68918148 C A CC/CA 8,80E-07 0,05208 CACA/ CTNNA3 rs11453660 10 68934829 68934830 CA C 5,88E-06 0,1234

CAC NRXN3 rs2199792 14 79619826 79619826 A G AA/AG 2,72E-06 0,1212

[00103] Adicionalmente, verificou-se que, uma variante de CTNNA3, rs57930837 diferenciou-se significativamente entre respondedores e não respondedores para tratar dermatite atópica. Como mostrado na Figura 10, a maior parte dos carreadores do alelo menor demonstra resposta ao tratamento de dermatite atópica com tradipitant, em comparação com carreadores que não demonstraram resposta a tal tratamento. A Figura 11 ilustra o número de respondedores e não respondedores para o tratamento com tradipitant rompido pelo genótipo rs57930837. Como mostrado, todos os indivíduos tendo um genótipo de CC rs57930837 respondem ao tratamento, uma maioria de indivíduos tendo um genótipo de CA rs57930837 respondeu ao tratamento, e a maioria dos indivíduos rs57930837 AA não respondem ao tratamento. Verificou-se que a variante rs57930837 tem uma frequência de alelo menor aumentada (MAF) (0,44) quando comparada com controles (0,04). Além de ser um marcador de resposta, uma diferença significativa na distribuição do nível de IgE é encontrada entre indivíduos tendo genótipos CC/CA em comparação com AA neste lócus, conforme mostrado na figura 12. Esta variante alcança o nível mais alto de significância (rs57930837, P = 2.19 × 10−7, 7% versus 83%) nesta análise.

[00104] A fim de avaliar as consequências biológicas dos locais superiores que distinguem os respondedores de tratamento dos não respondedores, uma análise de enriquecimento do conjunto de genes é conduzida. Os outros lócus significativos apontam para LRP1B (variante não sinônimo), MYO10 e lipoproteínas NRXN3 enriquecidas em atividade de receptor de lipoproteína de baixa densidade (GO:0005041) e atividade de receptor de lipídio bioativo (GO:0045125). O SNP rs57930837 é mapeado

44 / 46 para uma região de cromatina aberta, distinguida por hipersensibilidade de DNase e mostra evidência de presença de Foxp1 e outros motivos reguladores.

[00105] Usando os SNPs significativos superiores escolhidos pelo corte de valor p, os indivíduos são classificados em estado respondido para tratamento com tradipitant, com AUC de 0,95 (validação cruzada 10 vezes). A perda de função (LOF) e variantes de codificação de proteína são investigadas em termos de resultados da VAS no grupo de casos. Variantes significantes são detectadas dentro dos genes NPSR1, KRTAP1-1, CD200R1L, LRP1B e BTNL2, conforme mostrado na Tabela 11. Tabela 11: Variantes de codificação associadas à resposta da VAS genótipo associado à pior resposta da VAS Início (hg19) alelo menor alelo maior Fim (hg19)

SNP RSID Valor P Lócus

OR cr SLC22A24 rs4963245 11 62886800 62886800 G C CC 0,09954 0,002535 LRP1B rs12990449 2 142567910 142567910 T C TT 8,294 0,002559 NPSR1 rs727162 7 34874038 34874038 C G CC 0,1171 0,003272 CD200R1L rs58161637 3 112545911 112545911 GT G GG 0,1377 0,003716 KRTAP1-3 rs62622847 17 39190758 39190758 T C CC 0,09622 0,006415 KRTAP1-1 rs3213755 17 39197499 39197499 G A AA 0,147 0,008684 BTNL2 rs41521946 6 32362703 32362703 G T TT 0,1163 0,01111 BTNL2 rs28362678 6 32362745 32362745 G A AA 0,1163 0,01111 BTNL2 rs35624343 6 32361762 32361762 G A AA 0,1163 0,01111 BTNL2 rs28362677 6 32362741 32362741 C T TT 0,1163 0,01111

[00106] Além disso, dentro do grupo tratado descrito aqui no Exemplo 4, Tabela 6, os lócus superiores identificados como alteração de modificação da pior irritação cutânea (VAS) são variantes localizadas dentro do gene INADL, mostrado abaixo na Tabela 12,

45 / 46 Tabela 12: Variantes de INADL Genótipo associado à pior resposta da pior coçeira (VAS) início (hg19) alelo menor alelo maior

SNP RSID fim (hg19) Valor P Lócus cr INADL rs11207832 1 62247466 62247466 C T CC 6,08E-05 INADL rs1954436 1 62248195 62248195 C T CC 6,08E-05 INADL rs11207834 1 62248653 62248653 C T CC 6,08E-05 INADL rs370530530 1 62249095 62249095 CT C CTCT 4,90E-05 INADL rs11207838 1 62253991 62253991 T C TT 6,08E-05 INADL rs150980554 1 62255779 62255780 A AG AA 6,08E-05 INADL rs7551886 1 62256251 62256251 C T CC 6,08E-05 INADL rs6664979 1 62260512 62260512 C T CC 6,08E-05 INADL rs12043665 1 62260524 62260524 A G AA 6,08E-05 INADL rs12030784 1 62261898 62261898 T C TT 6,08E-05 INADL rs79037385 1 62264128 62264128 G C GG 6,08E-05 INADL rs74568317 1 62270403 62270403 C G CC 6,08E-05 INADL rs3790575 1 62274531 62274531 C T CC 6,08E-05 INADL rs77939406 1 62281618 62281618 G A GG 3,59E-05

[00107] Conforme mostrado na Figura 13, o alelo menor rs11207834 é associado a uma resposta diminuída ao tratamento com 85 mg de tradipitant duas vezes por dia, conforme medido pela alteração da pior irritação cutânea (VAS). Em contraste, em pacientes que sofrem de dermatite atópica, cujo genótipo rs11207834 é TT é associado ao aperfeiçoamento em escala de irritação cutânea, e por ser esperado que tais indivíduos demonstrem um maior efeito pós-tratamento.

[00108] Embora várias modalidades sejam descritas aqui, será apreciado a partir da especificação que várias combinações de elementos, variações ou aperfeiçoamentos podem ser feitos por aqueles versados na técnica, e estão dentro do escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação ou material particular aos ensinamentos da invenção sem se afastar do seu escopo essencial. Portanto, pretende-se que a invenção não seja limitada à

46 / 46 modalidade particular apresentada, mas que a invenção inclua todas as modalidades que se enquadrem dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES

1. Em um método que consiste em administrar uma quantidade de tradipitant eficaz para tratar um paciente com prurido ou dermatite atópica, caracterizado pelo fato de que o aperfeiçoamento compreende: selecionar o paciente para tratamento com base em uma determinação de que o genótipo do paciente inclui um genótipo associado a um alto nível de IgE ou uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant.

2. Aperfeiçoamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o genótipo é associado a um alto nível de IgE, e é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs4575660 TT, rs276555 CC, rs74416548 ATAT, rs276556 GG, rs276560 CC, rs276561 TT, rs276562 GG, rs276563 CC, rs276563 CC, rs276564 GG, rs276564 GG, rs276571 GG, rs140796 TATTGTATTG, rs276573 TT, rs276574 GG, rs4895474 TT, rs4895475 GG, rs9483989 TT, rs9373178 CC, rs4896234 CC, rs2327798 GG, rs62420823 GG, rs17252967 CC, rs9494657 AA, rs9402871 GG, rs9402872 CC, rs9399201 GG, rs4896235 AA, rs719640 AA, rs9373179 AA, rs9385784 TT, rs2146275 AA, rs6941440 TT, rs4896237 TT, rs6929580 GG, rs4896239 TT, rs4895479 CC, rs4895480 TT, rs4280975 GG, rs6911523 AA, rs6912319 GG, rs2280090 não GG, e rs57930837 não AA.

3. Aperfeiçoamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o genótipo é associado a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, e é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs16847120 GG, rs249122 AA, rs6862796 CC, rs249137 TT, rs249138 TT, rs144713688 GAGAA, rs73258486 GG/GA, rs6480251 CC/CT, rs6480252 TT/TC, rs10822978 TT/TA, rs10997525 GG/GA, rs10997527 CC/CA, rs7074325 CC/CT, rs57930837 CC/CA, rs11453660 CACA/CAC, rs2199792 AA/AG, rs4963245 não CC, rs12990449 não TT,

rs727162 não CC, rs58161637 não GG, rs62622847 não CC, rs3213755 não AA, rs41521946 não TT, rs28362678 não AA, rs35624343 não AA, rs28362677 não TT, rs11207832 não CC, rs1954436 não CC, rs11207834 não CC, rs370530530 não CTCT, rs11207838 não TT, rs150980554 não AA, rs7551886 não CC, rs6664979 não CC, rs12043665 não AA, rs12030784 não TT, rs79037385 não GG, rs74568317 não CC, rs3790575 não CC, e rs77939406 não GG.

4. Em um método que consiste em administrar uma quantidade de tradipitant eficaz para tratar um paciente com prurido ou dermatite atópica, caracterizado pelo fato de que o aperfeiçoamento compreende: selecionar o paciente para tal tratamento com base em uma determinação de que o paciente tem um nível de IgE maior ou igual a 50 kU/L.

5. Aperfeiçoamento de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um nível de IgE maior ou igual a: 75 kU/L, 100 kU/L, 150 kU/L, 200 kU/L ou 300 kU/L.

6. Aperfeiçoamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar internamente o tradipitant ao paciente em uma dose de 100-400 mg/dia.

7. Aperfeiçoamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar internamente o tradipitant ao paciente em uma dose de 100-300 mg/dia.

8. Aperfeiçoamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar internamente o tradipitant ao paciente em uma dose de 100-200 mg/dia.

9. Aperfeiçoamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar internamente o tradipitant ao paciente em uma dose de 85 mg duas vezes ao dia.

10. Método aperfeiçoado para tratar um paciente que sofre de prurido ou dermatite atópica com tradipitant, caracterizado pelo fato de que compreende: selecionar uma dosagem eficaz para tratamento do paciente com base na identificação do genótipo do paciente em um ou mais SNPs que está associado ao nível de IgE ou ao efeito de tratamento com tradipitant; se o paciente tiver um genótipo associado a um alto nível de IgE ou a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma dosagem eficaz para tratar prurido ou dermatite atópica no paciente que teria sido selecionado com ausência da identificação do genótipo de paciente, e se o paciente tiver um genótipo que não está associado a um alto nível de IgE ou uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma dosagem que é mais alta do que a dosagem que seria de outra forma selecionada para o paciente com ausência da identificação do genótipo de paciente.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a identificação do genótipo do paciente compreende adicionalmente identificar o genótipo do paciente em um SNP que é associado a um alto nível de IgE, e o SNP é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs4575660, rs276555, rs74416548, rs276556, rs276560, rs276561, rs276562, rs276563, rs276563, rs276564, rs276564, rs276571, rs140796, rs276573, rs276574, rs4895474, rs4895475, rs9483989, rs9373178, rs4896234, rs2327798, rs62420823, rs17252967, rs9494657, rs9402871, rs9402872, rs9399201, rs4896235, rs719640, rs9373179, rs9385784, rs2146275, rs6941440, rs4896237, rs6929580, rs4896239, rs4895479, rs4895480, rs4280975, rs6911523, rs6912319, rs2280090, e rs57930837,

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o genótipo associado a um alto nível de IgE é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs4575660 TT, rs276555 CC, rs74416548 ATAT, rs276556 GG, rs276560 CC, rs276561 TT, rs276562 GG, rs276563 CC, rs276563 CC, rs276564 GG, rs276564 GG, rs276571 GG, rs140796 TATTGTATTG, rs276573 TT, rs276574 GG, rs4895474 TT, rs4895475 GG, rs9483989 TT, rs9373178 CC, rs4896234 CC, rs2327798 GG, rs62420823 GG, rs17252967 CC, rs9494657 AA, rs9402871 GG, rs9402872 CC, rs9399201 GG, rs4896235 AA, rs719640 AA, rs9373179 AA, rs9385784 TT, rs2146275 AA, rs6941440 TT, rs4896237 TT, rs6929580 GG, rs4896239 TT, rs4895479 CC, rs4895480 TT, rs4280975 GG, rs6911523 AA, rs6912319 GG, rs2280090 não GG, e rs57930837 não AA.

13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que identificar o genótipo do paciente compreende adicionalmente identificar o genótipo do paciente em um SNP que é associado a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant, e o SNP é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs16847120, rs249122, rs6862796, rs249137, rs249138, rs144713688, rs73258486, rs6480251, rs6480252, rs10822978, rs10997525, rs10997527, rs7074325, rs57930837, rs11453660, rs2199792, rs4963245, rs12990449, rs727162, rs58161637, rs62622847, rs3213755, rs41521946, rs28362678, rs35624343, rs28362677, rs11207832, rs1954436, rs11207834, rs370530530, rs11207838, rs150980554, rs7551886, rs6664979, rs12043665, rs12030784, rs79037385, rs74568317, rs3790575, e rs77939406.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o genótipo associado a uma resposta positiva ao tratamento com tradipitant é selecionado a partir do grupo que consiste em: rs16847120 GG, rs249122 AA, rs6862796 CC, rs249137 TT,

rs249138 TT, rs144713688 GAGAA, rs73258486 GG/GA, rs6480251 CC/CT, rs6480252 TT/TC, rs10822978 TT/TA, rs10997525 GG/GA, rs10997527 CC/CA, rs7074325 CC/CT, rs57930837 CC/CA, rs11453660 CACA/CAC, rs2199792 AA/AG, rs4963245 não CC, rs12990449 não TT, rs727162 não CC, rs58161637 não GG, rs62622847 não CC, rs3213755 não AA, rs41521946 não TT, rs28362678 não AA, rs35624343 não AA, rs28362677 não TT, rs11207832 não CC, rs1954436 não CC, rs11207834 não CC, rs370530530 não CTCT, rs11207838 não TT, rs150980554 não AA, rs7551886 não CC, rs6664979 não CC, rs12043665 não AA, rs12030784 não TT, rs79037385 não GG, rs74568317 não CC, rs3790575 não CC, e rs77939406 não GG.

15. Método para tratar um paciente com prurido ou dermatite atópica através da administração de uma quantidade de tradipitant eficaz para tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende: selecionar uma dosagem eficaz para tratamento do paciente com base na identificação do nível de IgE da base de referência do paciente; e se o paciente tiver um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma dosagem eficaz para tratar prurido ou dermatite atópica no paciente que teria sido selecionado com ausência da identificação do IgE da base de referência do paciente, e se o paciente não tiver um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L, administrar internamente então o tradipitant ao paciente em uma dosagem que é mais alta do que a dosagem que seria de outra forma selecionada para o paciente com ausência da identificação do IgE da base de referência do paciente.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a identificação do nível de IgE da base de referência do paciente compreende adicionalmente testar uma amostra biológica do paciente para determinar uma quantidade de IgE na amostra biológica.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que um paciente que recebe uma dosagem mais alta do tradipitant recebe de mais do que 170 mg/dia a 340 mg/dia internamente administrados.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a dosagem mais alta do tradipitant é de mais do que 170 mg/dia a 255 mg/dia.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L e a dosagem é de 170 mg/dia.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dosagem é de 85 mg duas vezes ao dia.

21. Método para selecionar uma dosagem de tradipitant eficaz para tratar um paciente que sofre de dermatite atópica, caracterizado pelo fato de que compreende: (1) identificar um genótipo do paciente em um ou mais SNPs selecionados a partir do grupo que consiste em: rs4575660, rs276555, rs74416548, rs276556, rs276560, rs276561, rs276562, rs276563, rs276563, rs276564, rs276564, rs276571, rs140796, rs276573, rs276574, rs4895474, rs4895475, rs9483989, rs9373178, rs4896234, rs2327798, rs62420823, rs17252967, rs9494657, rs9402871, rs9402872, rs9399201, rs4896235, rs719640, rs9373179, rs9385784, rs2146275, rs6941440, rs4896237, rs6929580, rs4896239, rs4895479, rs4895480, rs4280975, rs6911523, rs6912319, rs2280090, rs57930837, rs4963245, rs12990449, rs727162, rs58161637, rs62622847, rs3213755, rs41521946, rs28362678, rs35624343, rs28362677, e rs11207834; e (2) selecionar uma dosagem de cerca de 170 mg/dia se:

(A) o genótipo do paciente inclui uma ou mais variantes associadas a um alto nível de IgE, selecionado a partir do grupo que consiste em: rs4575660 TT, rs276555 CC, rs74416548 ATAT, rs276556 GG, rs276560 CC, rs276561 TT, rs276562 GG, rs276563 CC, rs276563 CC, rs276564 GG, rs276564 GG, rs276571 GG, rs140796 TATTGTATTG, rs276573 TT, rs276574 GG, rs4895474 TT, rs4895475 GG, rs9483989 TT, rs9373178 CC, rs4896234 CC, rs2327798 GG, rs62420823 GG, rs17252967 CC, rs9494657 AA, rs9402871 GG, rs9402872 CC, rs9399201 GG, rs4896235 AA, rs719640 AA, rs9373179 AA, rs9385784 TT, rs2146275 AA, rs6941440 TT, rs4896237 TT, rs6929580 GG, rs4896239 TT, rs4895479 CC, rs4895480 TT, rs4280975 GG, rs6911523 AA, rs6912319 GG, rs2280090 não GG, e rs57930837 não AA; ou (B) uma ou mais variantes associadas à resposta positiva do tratamento com tradipitant, selecionada a partir do grupo que consiste em: rs16847120 GG, rs249122 AA, rs6862796 CC, rs249137 TT, rs249138 TT, rs144713688 GAGAA, rs73258486 GG/GA, rs6480251 CC/CT, rs6480252 TT/TC, rs10822978 TT/TA, rs10997525 GG/GA, rs10997527 CC/CA, rs7074325 CC/CT, rs57930837 CC/CA, rs11453660 CACA/CAC, rs2199792 AA/AG, rs4963245 não CC, rs12990449 não TT, rs727162 não CC, rs58161637 não GG, rs62622847 não CC, rs3213755 não AA, rs41521946 não TT, rs28362678 não AA, rs35624343 não AA, rs28362677 não TT, rs11207832 não CC, rs1954436 não CC, rs11207834 não CC, rs370530530 não CTCT, rs11207838 não TT, rs150980554 não AA, rs7551886 não CC, rs6664979 não CC, rs12043665 não AA, rs12030784 não TT, rs79037385 não GG, rs74568317 não CC, rs3790575 não CC, e rs77939406 não GG; ou

(3) selecionar uma dosagem maior do que cerca de 170 mg/dia, se o genótipo do paciente não incluir uma variante associada a um alto IgE ou à uma resposta positiva do tratamento com tradipitant.

22. Método para determinar uma dosagem de tradipitant eficaz para tratar um paciente que sofre de dermatite atópica, cujo nível de IgE da base de referência foi identificado, caracterizado pelo fato de que compreende: selecionar uma dosagem de cerca de 170 mg/dia se o paciente tiver um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L, ou uma dosagem maior do que 170 mg/dia se o paciente não tiver um nível de IgE da base de referência maior do que cerca de 100 kU/L.

23. Método para determinar que um paciente tem probabilidade de responder ao tratamento de dermatite atópica com tradipitant, caracterizado pelo fato de que compreende: identificar um genótipo do paciente em um ou mais SNPs selecionados a partir do grupo que consiste em: rs4575660, rs276555, rs74416548, rs276556, rs276560, rs276561, rs276562, rs276563, rs276563, rs276564, rs276564, rs276571, rs140796, rs276573, rs276574, rs4895474, rs4895475, rs9483989, rs9373178, rs4896234, rs2327798, rs62420823, rs17252967, rs9494657, rs9402871, rs9402872, rs9399201, rs4896235, rs719640, rs9373179, rs9385784, rs2146275, rs6941440, rs4896237, rs6929580, rs4896239, rs4895479, rs4895480, rs4280975, rs6911523, rs6912319, rs2280090, rs57930837, rs4963245, rs12990449, rs727162, rs58161637, rs62622847, rs3213755, rs41521946, rs28362678, rs35624343, rs28362677, e rs11207834; e determinar que o paciente tem probabilidade de responder ao dito tratamento se o genótipo do paciente incluir uma ou mais variantes selecionadas de: rs4575660 TT, rs276555 CC, rs74416548 ATAT, rs276556

GG, rs276560 CC, rs276561 TT, rs276562 GG, rs276563 CC, rs276563 CC, rs276564 GG, rs276564 GG, rs276571 GG, rs140796 TATTGTATTG, rs276573 TT, rs276574 GG, rs4895474 TT, rs4895475 GG, rs9483989 TT, rs9373178 CC, rs4896234 CC, rs2327798 GG, rs62420823 GG, rs17252967 CC, rs9494657 AA, rs9402871 GG, rs9402872 CC, rs9399201 GG, rs4896235 AA, rs719640 AA, rs9373179 AA, rs9385784 TT, rs2146275 AA, rs6941440 TT, rs4896237 TT, rs6929580 GG, rs4896239 TT, rs4895479 CC, rs4895480 TT, rs4280975 GG, rs6911523 AA, rs6912319 GG, rs2280090 não GG, e rs57930837 não AA; ou uma ou mais variantes associadas à resposta positiva do tratamento com tradipitant selecionada a partir do grupo que consiste em: rs16847120 GG, rs249122 AA, rs6862796 CC, rs249137 TT, rs249138 TT, rs144713688 GAGAA, rs73258486 GG/GA, rs6480251 CC/CT, rs6480252 TT/TC, rs10822978 TT/TA, rs10997525 GG/GA, rs10997527 CC/CA, rs7074325 CC/CT, rs57930837 CC/CA, rs11453660 CACA/CAC, rs2199792 AA/AG, rs4963245 não CC, rs12990449 não TT, rs727162 não CC, rs58161637 não GG, rs62622847 não CC, rs3213755 não AA, rs41521946 não TT, rs28362678 não AA, rs35624343 não AA, rs28362677 não TT, rs11207832 não CC, rs1954436 não CC, rs11207834 não CC, rs370530530 não CTCT, rs11207838 não TT, rs150980554 não AA, rs7551886 não CC, rs6664979 não CC, rs12043665 não AA, rs12030784 não TT, rs79037385 não GG, rs74568317 não CC, rs3790575 não CC, e rs77939406 não GG.

24. Método para identificar um paciente cujo nível de IgE foi identificado com probabilidade de responder ao tratamento de dermatite atópica com tradipitant, caracterizado pelo fato de que compreende: determinar o paciente que tem probabilidade de responder ao tratamento com tradipitant se o nível de IgE da base de referência do paciente for maior do que cerca de 100 kU/L.