CN111093671A - 以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗 - Google Patents

以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN111093671A
CN111093671A CN201880059276.3A CN201880059276A CN111093671A CN 111093671 A CN111093671 A CN 111093671A CN 201880059276 A CN201880059276 A CN 201880059276A CN 111093671 A CN111093671 A CN 111093671A
Authority
CN
China
Prior art keywords
patient
dose
genotype
tropiptan
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880059276.3A
Other languages
English (en)
Inventor
M·H·波利梅洛伯罗斯
肖长福
G·比尔茨尼克斯
A·海特曼
S·斯迈斯泽克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vanda Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vanda Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vanda Pharmaceuticals Inc filed Critical Vanda Pharmaceuticals Inc
Publication of CN111093671A publication Critical patent/CN111093671A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本公开涉及一种以托吡坦治疗特应性皮炎及其症状的改进方法。

Description

以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2017年9月13日提交的美国临时专利申请62/558,303号和2017年10月14日提交的美国临时专利申请62/572,456号的权益。
背景技术
特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性的复发性的炎症性皮肤病，由皮肤超敏响应引起，其特征是强烈而持续的瘙痒或刺痒症状，所述症状可能是局部的或甚至广泛的，并且可能不能通过抓挠缓解。其他临床特征包括红斑、剥落、水肿、苔藓样变、渗出和干燥症。因刺痒引起的抓挠可能会导致皮肤粗糙、敏感、皮肤肿胀并使皮肤容易感染。AD也被称为特应性湿疹或湿疹，并经常在儿童时期出现。
免疫球蛋白E(IgE)介导的过敏在特应性皮炎和其他临床表型(例如哮喘和食物过敏)的病理生理中起着核心作用。特应性和血浆IgE浓度是遗传上复杂的性状，导致IgE失调和临床特应性的特定遗传危险因素是积极研究的领域。
其他基因也与特应性皮炎表型有关。CTNNA3编码对细胞-细胞粘附具有重要作用的结构性钙粘蛋白。CTNNA3在过敏和哮喘中也很重要。在哮喘病的支气管活检中发现CTNNA3水平降低，并且与嗜酸性粒细胞数量呈负相关。在全基因组关联研究(GWAS)中，CTNNA3的变体与儿童哮喘中对糖皮质激素治疗的响应相关。
INADL是编码具有多个PDZ结构域的蛋白质的基因，该结构域位于紧密连接部和上皮细胞的顶膜上。在特应性皮炎患者中已显示出紧密连接部的缺陷；具体而言，紧密连接部位于角质层正下方，并调节细胞旁通路的选择性通透性。
慢性瘙痒(包括由AD引起的瘙痒)代表了严重且尚未得到满足的医疗需求。据信，刺痒感至少部分地通过结合在多种皮肤细胞上表达的NK-1R的内源性神经肽物质P(SP)作用而诱导。
NK-1R在人体的不同组织中表达，在神经元组织中具有主要活性。神经元组织中的SP和NK-1R相互作用在局部调节神经源性炎症以及通过中枢神经系统调节疼痛感知途径。其他组织，包括内皮细胞和免疫细胞，也表现出SP和NK-1R活性。天然配体SP对NK-1R的激活涉及许多生理过程，包括疼痛感、行为应激源、渴望以及恶心和呕吐过程。SP在神经组织或周围组织中的不适当过度表达可能导致病理状况，例如物质依赖、焦虑、恶心/呕吐和瘙痒。NK-1R拮抗剂可能具有减少这种对NK-1R过度刺激的能力，因此可以解决这些状况下症状的潜在病理生理问题。
托吡坦(tradipitant)是有效的选择性神经激肽-1受体拮抗剂，以前称为VLY-686，化学名称为2-[1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)-甲酮，和{2-[1-(3,5-双氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮，并且化学结构以下：
Figure BDA0002408861700000021
托吡坦公开于美国专利7,320,994中并且包含六个主要结构成分：3,5-双三氟甲基苯基部分，两个吡啶环，三唑环，氯苯基环和甲酮。托吡坦的晶型IV和V公开于美国专利7,381,826中。托吡坦的合成工艺公开于美国专利8,772,496；9,708,291和10,035,787中。
发明内容
本文公开的本发明的各个方面涉及一种治疗有需要的个体的瘙痒或特应性皮炎的改进方法，所述方法通过施用对所述治疗有效的量的托吡坦来进行。一种这样的改进提供了可以基于对患者的基因型包括与高IgE水平或积极的托吡坦治疗响应相关的基因型的确定来选择进行治疗的患者。特别是，在包括对患有瘙痒或特应性皮炎的患者施用治疗有效量的托吡坦的方法中，本发明的一个方面是包括以下的改进：基于对患者的基因型包括与高IgE水平或积极的托吡坦治疗响应相关的基因型的确定，选择进行治疗的患者。
在这方面，与高IgE水平相关的所述基因型可以选自由以下组成的组：rs4575660TT、rs276555CC、rs74416548ATAT、rs276556GG、rs276560CC、rs276561TT、rs276562GG、rs276563CC、rs276563CC、rs276564GG、rs276564GG、rs276571GG、rs140796TATTGTATTG、rs276573TT、rs276574GG、rs4895474TT、rs4895475GG、rs9483989TT、rs9373178CC、rs4896234CC、rs2327798GG、rs62420823GG、rs17252967CC、rs9494657AA、rs9402871GG、rs9402872CC、rs9399201GG、rs4896235AA、rs719640AA、rs9373179AA、rs9385784TT、rs2146275AA、rs6941440TT、rs4896237TT、rs6929580GG、rs4896239TT、rs4895479CC、rs4895480TT、rs4280975GG、rs6911523AA、rs6912319GG、rs2280090非GG和rs57930837非AA。
另外，与积极的托吡坦治疗响应相关的所述基因型选自由以下组成的组：rs16847120GG、rs249122AA、rs6862796CC、rs249137TT、rs249138TT、rs144713688GAGAA、rs73258486GG/GA、rs6480251CC/CT、rs6480252TT/TC、rs10822978TT/TA、rs10997525GG/GA、rs10997527CC/CA、rs7074325CC/CT、rs57930837CC/CA、rs11453660CACA/CAC、rs2199792AA/AG、rs4963245非CC、rs12990449非TT、rs727162非CC、rs58161637非GG、rs62622847非CC、rs3213755非AA、rs41521946非TT、rs28362678非AA、rs35624343非AA、rs28362677非TT、rs11207832非CC、rs1954436非CC、rs11207834非CC、rs370530530非CTCT、rs11207838非TT、rs150980554非AA、rs7551886非CC、rs6664979非CC、rs12043665非AA、rs12030784非TT、rs79037385非GG、rs74568317非CC、rs3790575非CC和rs77939406非GG。
在包括对患有瘙痒或特应性皮炎的患者施用治疗有效量的托吡坦的方法中，本发明的另一方面包括包含以下的改进：基于对患者的IgE水平大于或等于50kU/L的确定，选择进行所述治疗的患者。作为选择，实施所述改进，其中所述患者的IgE水平大于或等于：75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L。在任何情况下，都可以通过以100-400mg/天或100-300mg/天或100-200mg/天的剂量向该患者内部施用托吡坦来实施所述改进方法。具体地，每日剂量可以包括以85mg bid的剂量向患者内部施用托吡坦。
本发明还提供了一种以托吡坦治疗患有瘙痒或特应性皮炎的患者的改进方法，所述方法包括：首先，基于在与IgE水平或与托吡坦治疗效果相关的一个或多个SNP处对患者基因型的鉴定，选择治疗所述患者的有效剂量，然后：
如果所述患者具有与高IgE水平或与对托吡坦治疗的积极响应相关的基因型，则对所述患者内部施用托吡坦，其剂量是在没有鉴定患者的基因型的情况下会选择的治疗患者的瘙痒或特应性皮炎的有效剂量，并且
如果所述患者不具有与高IgE水平或对托吡坦治疗的积极响应相关的基因型，则对所述患者内部施用托吡坦，其剂量高于在没有鉴定患者的基因型的情况下会为该患者选择的剂量。
前述方法可以通过在与高IgE水平相关的SNP处对患者基因型的鉴定来实施，并且所述SNP选自由以下组成的组：rs4575660、rs276555、rs74416548、rs276556、rs276560、rs276561、rs276562、rs276563、rs276563、rs276564、rs276564、rs276571、rs140796、rs276573、rs276574、rs4895474、rs4895475、rs9483989、rs9373178、rs4896234、rs2327798、rs62420823、rs17252967、rs9494657、rs9402871、rs9402872、rs9399201、rs4896235、rs719640、rs9373179、rs9385784、rs2146275、rs6941440、rs4896237、rs6929580、rs4896239、rs4895479、rs4895480、rs4280975、rs6911523、rs6912319、rs2280090和rs57930837。
例如，可以实施该方法，其中所述与高IgE水平相关的基因型选自由以下组成的组：rs4575660TT、rs276555CC、rs74416548ATAT、rs276556GG、rs276560CC、rs276561TT、rs276562GG、rs276563CC、rs276563CC、rs276564GG、rs276564GG、rs276571GG、rs140796TATTGTATTG、rs276573TT、rs276574GG、rs4895474TT、rs4895475GG、rs9483989TT、rs9373178CC、rs4896234CC、rs2327798GG、rs62420823GG、rs17252967CC、rs9494657AA、rs9402871GG、rs9402872CC、rs9399201GG、rs4896235AA、rs719640AA、rs9373179AA、rs9385784TT、rs2146275AA、rs6941440TT、rs4896237TT、rs6929580GG、rs4896239TT、rs4895479CC、rs4895480TT、rs4280975GG、rs6911523AA、rs6912319GG、rs2280090非GG和rs57930837非AA。
作为选择，该方法可以通过在与对托吡坦治疗的积极响应相关的SNP处对患者基因型的鉴定来实施，并且所述SNP选自由以下组成的组：rs16847120、rs249122、rs6862796、rs249137、rs249138、rs144713688、rs73258486、rs6480251、rs6480252、rs10822978、rs10997525、rs10997527、rs7074325、rs57930837、rs11453660、rs2199792、rs4963245、rs12990449、rs727162、rs58161637、rs62622847、rs3213755、rs41521946、rs28362678、rs35624343、rs28362677、rs11207832、rs1954436、rs11207834、rs370530530、rs11207838、rs150980554、rs7551886、rs6664979、rs12043665、rs12030784、rs79037385、rs74568317、rs3790575和rs77939406。
作为选择，可以实施前述方法，其中所述与对托吡坦治疗的积极响应相关的基因型选自由以下组成的组：rs16847120GG、rs249122AA、rs6862796CC、rs249137TT、rs249138TT、rs144713688GAGAA、rs73258486GG/GA、rs6480251CC/CT、rs6480252TT/TC、rs10822978TT/TA、rs10997525GG/GA、rs10997527CC/CA、rs7074325CC/CT、rs57930837CC/CA、rs11453660CACA/CAC、rs2199792AA/AG、rs4963245非CC、rs12990449非TT、rs727162非CC、rs58161637非GG、rs62622847非CC、rs3213755非AA、rs41521946非TT、rs28362678非AA、rs35624343非AA、rs28362677非TT、rs11207832非CC、rs1954436非CC、rs11207834非CC、rs370530530非CTCT、rs11207838非TT、rs150980554非AA、rs7551886非CC、rs6664979非CC、rs12043665非AA、rs12030784非TT、rs79037385非GG、rs74568317非CC、rs3790575非CC和rs77939406非GG。
本发明的另一方面涉及一种治疗患有瘙痒或特应性皮炎的患者的方法，所述方法通过施用对所述治疗有效量的托吡坦而进行，所述方法包括：基于对所述患者的基线IgE水平的鉴定，选择治疗所述患者的有效剂量；并且
如果所述患者的基线IgE水平大于约100kU/L，则对所述患者内部施用托吡坦，其剂量是在没有鉴定患者的基线IgE水平的情况下会选择的治疗患者的瘙痒或特应性皮炎的有效剂量，并且
如果所述患者的基线IgE水平不大于约100kU/L，则对所述患者内部施用托吡坦，其剂量高于在没有鉴定患者的基线IgE水平的情况下会为该患者选择的剂量。
前述方法可以还包括通过测定来自患者的生物样品以确定该生物样品中IgE的量，来鉴定所述患者的基线IgE水平。另外，上述方法导致基于基因型的不同剂量，包括对接受更高剂量托吡坦的患者给予内部施用大于170mg/天至340mg/天、更特别是大于170mg/天至255mg/天的量。更特别的是，大于170mg/天的该量可以例如是约25％大于170mg/天。作为剂量选择的一个实例，鉴定为基线IgE水平大于约100kU/L的患者具有选为170mg/天，例如85mg bid的剂量。
在本发明的又一个方面，提供了一种选择有效治疗患有特应性皮炎的患者的托吡坦剂量的方法，所述方法包括：
(1)在选自由以下组成的组的一个或多个SNP处鉴定所述患者的基因型：rs4575660、rs276555、rs74416548、rs276556、rs276560、rs276561、rs276562、rs276563、rs276563、rs276564、rs276564、rs276571、rs140796、rs276573、rs276574、rs4895474、rs4895475、rs9483989、rs9373178、rs4896234、rs2327798、rs62420823、rs17252967、rs9494657、rs9402871、rs9402872、rs9399201、rs4896235、rs719640、rs9373179、rs9385784、rs2146275、rs6941440、rs4896237、rs6929580、rs4896239、rs4895479、rs4895480、rs4280975、rs6911523、rs6912319、rs2280090、rs57930837、rs4963245、rs12990449、rs727162、rs58161637、rs62622847、rs3213755、rs41521946、rs28362678、rs35624343、rs28362677和rs11207834；和
(2)选择约170mg/天的剂量，条件是：
(A)所述患者的基因型包括与高IgE相关的一个或多个变体，其选自由以下组成的组：
rs4575660TT、rs276555CC、rs74416548ATAT、rs276556GG、rs276560CC、rs276561TT、rs276562GG、rs276563CC、rs276563CC、rs276564GG、rs276564GG、rs276571GG、rs140796TATTGTATTG、rs276573TT、rs276574GG、rs4895474TT、rs4895475GG、rs9483989TT、rs9373178CC、rs4896234CC、rs2327798GG、rs62420823GG、rs17252967CC、rs9494657AA、rs9402871GG、rs9402872CC、rs9399201GG、rs4896235AA、rs719640AA、rs9373179AA、rs9385784TT、rs2146275AA、rs6941440TT、rs4896237TT、rs6929580GG、rs4896239TT、rs4895479CC、rs4895480TT、rs4280975GG、rs6911523AA、rs6912319GG、rs2280090非GG和rs57930837非AA；
或者
(B)与积极的托吡坦治疗响应相关的一个或多个变体，其选自由以下组成的组：
rs16847120GG、rs249122AA、rs6862796CC、rs249137TT、rs249138TT、rs144713688GAGAA、rs73258486GG/GA、rs6480251CC/CT、rs6480252TT/TC、rs10822978TT/TA、rs10997525GG/GA、rs10997527CC/CA、rs7074325CC/CT、rs57930837CC/CA、rs11453660CACA/CAC、rs2199792AA/AG、rs4963245非CC、rs12990449非TT、rs727162非CC、rs58161637非GG、rs62622847非CC、rs3213755非AA、rs41521946非TT、rs28362678非AA、rs35624343非AA、rs28362677非TT、rs11207832非CC、rs1954436非CC、rs11207834非CC、rs370530530非CTCT、rs11207838非TT、rs150980554非AA、rs7551886非CC、rs6664979非CC、rs12043665非AA、rs12030784非TT、rs79037385非GG、rs74568317非CC、rs3790575非CC和rs77939406非GG；或
(3)选择大于约170mg/天的剂量，条件是所述患者的基因型不包含与高IgE或与积极的托吡坦治疗响应相关的变体。
本发明还包括一种确定治疗患有特应性皮炎的患者的有效剂量的托吡坦的方法，所述患者的基线IgE水平已经鉴定，所述方法包括：如果所述患者的基线IgE水平大于约100kU/L，则选择约170mg/天的剂量，或者如果所述患者的基线IgE水平不大于约100kU/L，则选择大于170mg/天的剂量。相似地，本发明包括一种确定患者可能响应于对特应性皮炎的托吡坦治疗的方法，所述方法包括：
(1).在选自由以下组成的组的一个或多个SNP处鉴定所述患者的基因型：rs4575660、rs276555、rs74416548、rs276556、rs276560、rs276561、rs276562、rs276563、rs276563、rs276564、rs276564、rs276571、rs140796、rs276573、rs276574、rs4895474、rs4895475、rs9483989、rs9373178、rs4896234、rs2327798、rs62420823、rs17252967、rs9494657、rs9402871、rs9402872、rs9399201、rs4896235、rs719640、rs9373179、rs9385784、rs2146275、rs6941440、rs4896237、rs6929580、rs4896239、rs4895479、rs4895480、rs4280975、rs6911523、rs6912319、rs2280090、rs57930837、rs4963245、rs12990449、rs727162、rs58161637、rs62622847、rs3213755、rs41521946、rs28362678、rs35624343、rs28362677和rs11207834；和
(2).如果所述患者的基因型包括选自以下的一个或多个变体，则确定所述患者可能响应于所述治疗：rs4575660TT、rs276555CC、rs74416548ATAT、rs276556GG、rs276560CC、rs276561TT、rs276562GG、rs276563CC、rs276563CC、rs276564GG、rs276564GG、rs276571GG、rs140796TATTGTATTG、rs276573TT、rs276574GG、rs4895474TT、rs4895475GG、rs9483989TT、rs9373178CC、rs4896234CC、rs2327798GG、rs62420823GG、rs17252967CC、rs9494657AA、rs9402871GG、rs9402872CC、rs9399201GG、rs4896235AA、rs719640AA、rs9373179AA、rs9385784TT、rs2146275AA、rs6941440TT、rs4896237TT、rs6929580GG、rs4896239TT、rs4895479CC、rs4895480TT、rs4280975GG、rs6911523AA、rs6912319GG、rs2280090非GG和rs57930837非AA；或
与积极的托吡坦治疗响应相关的一个或多个变体选自由以下组成的组：
rs16847120GG、rs249122AA、rs6862796CC、rs249137TT、rs249138TT、rs144713688GAGAA、rs73258486GG/GA、rs6480251CC/CT、rs6480252TT/TC、rs10822978TT/TA、rs10997525GG/GA、rs10997527CC/CA、rs7074325CC/CT、rs57930837CC/CA、rs11453660CACA/CAC、rs2199792AA/AG、rs4963245非CC、rs12990449非TT、rs727162非CC、rs58161637非GG、rs62622847非CC、rs3213755非AA、rs41521946非TT、rs28362678非AA、rs35624343非AA、rs28362677非TT、rs11207832非CC、rs1954436非CC、rs11207834非CC、rs370530530非CTCT、rs11207838非TT、rs150980554非AA、rs7551886非CC、rs6664979非CC、rs12043665非AA、rs12030784非TT、rs79037385非GG、rs74568317非CC、rs3790575非CC和rs77939406非GG。
类似地，本发明包括一种鉴定患者可能响应于对特应性皮炎的托吡坦治疗的方法，所述患者的IgE水平已被鉴定，所述方法包括：如果患者的基线IgE水平大于约100kU/L，则确定所述患者可能响应于托吡坦治疗。
基于以上内容，本发明具有许多方面，可以描述如下：
在本发明的第一方面，提供了一种用于在需要的个体中内部施用托吡坦治疗瘙痒或特应性皮炎的改进的方法。
在本发明的第二方面，提供了一种方法，该方法包括通过对需要的个体内部施用托吡坦来治疗所述个体的瘙痒和/或特应性皮炎。在该方法中，可以基于对患者具有大于或等于阈值的IgE水平的确定来选择进行治疗的患者，该阈值可以例如是50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L。
在第一方面或第二方面中，托吡坦的剂量可以例如是100-400mg/天、100-300mg/天、100-200mg/天或约170mg/天，其可以作为85mg bid施用。
在本发明的第三方面，提供了一种用托吡坦治疗患者的方法，其中所述患者患有瘙痒和/或特应性皮炎。该方法包括以下步骤：在与IgE水平或与托吡坦治疗效果相关的一个或多个SNP处鉴定患者的基因型；并且如果该患者具有与高IgE水平或与对托吡坦治疗的积极响应相关的基因型，则以第一剂量对该患者内部施用的托吡坦；并且如果该患者具有与高IgE水平或与对托吡坦治疗的积极响应不相关的基因型，则以大于第一剂量的第二剂量对该患者内部施用的托吡坦，或内部施用不同于托吡坦的活性药物成分。
在本发明的第四方面，提供了一种用托吡坦治疗患者的方法，其中所述患者患有瘙痒和/或特应性皮炎。该方法包括以下步骤：鉴定患者的基线IgE水平；并且如果患者的基线IgE水平大于或等于可以例如是50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L的阈值，则以第一剂量对该患者内部施用的托吡坦，并且如果该患者的基线IgE水平不大于该阈值，则以大于第一剂量的第二剂量对该患者内部施用的托吡坦，或内部施用不同于托吡坦的活性药物成分。在各种实施方式中，第一剂量可以是约170mg/天，其可以作为85mg bid施用，并且第二剂量可以例如是约>170-340mg/天，或约>170-255mg/天。
在本发明的第五方面中，提供了一种为治疗患有特应性皮炎的患者选择托吡坦的剂量的方法，该方法包括：在与高IgE水平或与积极的托吡坦治疗响应相关的一个或多个SNP处鉴定患者的基因型，其中如果该患者的基因型包括与高IgE水平相关的一个或多个变体，则剂量为约170mg/天；并且如果该患者的基因型不包括与高IgE或与积极的托吡坦治疗响应相关的变体，则剂量为大于约170mg/天。
在本发明的第六方面，提供了一种为治疗患有特应性皮炎的患者选择托吡坦的剂量的方法，该方法包括：鉴定患者的基线IgE水平，其中如果患者的基线IgE等于或大于阈值水平，例如50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L，则剂量约170mg/天；且如果患者的基线IgE小于该阈值水平，则剂量为大于约170mg/天。
在本发明的第七方面，提供了一种用于预测患者是否可能响应于用托吡坦对特应性皮炎和/或瘙痒的治疗的方法，该方法包括：在与高IgE或与积极的托吡坦治疗响应相关的一个或多个SNP处鉴定患者的基因型，其中如果患者的基因型包括与高IgE相关的一个或多个变体，则患者可能响应于所述托吡坦治疗；并且如果患者的基因型不包含与高IgE或与积极的托吡坦治疗响应相关的变体，则患者不可能响应于所述治疗。
在本发明的第八方面，提供了一种用于预测患者是否可能响应于用托吡坦对特应性皮炎和/或瘙痒的治疗的方法，该方法包括：鉴定患者的基线IgE水平，其中如果患者的基线IgE等于或大于阈值水平，例如50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L，则患者可能响应于所述托吡坦治疗；且如果患者的基线IgE小于该阈值水平，则患者不可能响应于所述治疗。
附图说明
图1提供了VAS变化与托吡坦的浓度-重量关系的散点图(Spearman相关P值＝0.0204)，如实施例1所述。
图2提供了托吡坦的血清水平散点图，显示了浓度重量与访问时间的关系，如实施例1所述。
图3示出了实施例3中描述的研究设计。
图4示出了实施例3中所述的研究中时间与刺痒相对于基线结果的变化的关系。
图5示出了实施例3中描述的研究中时间与疾病结果的关系。
图6示出了SNP rs276571与IgE水平的相关性，如实施例5所述。
图7示出了SNP rs276571与基线SCORAD的相关性，如实施例5所述。
图8示出了SNP rs4575660与对数转换后的IgE水平的相关性，如实施例5所述。
图9示出了SNP rs2280090与IgE水平的相关性，如实施例5所述。
图10示出了CTNNA3 rs57930837次要等位基因携带者中对特应性皮炎的托吡坦治疗的响应者和非响应者的百分比，如实施例6所述。
图11示出了由CTNNA3 rs57930837基因型导致的对特应性皮炎的托吡坦治疗的响应者和非响应者的数量，如实施例6所述。
图12示出了如图6所示的CTNNA3 rs57930837变体与IgE水平的相关性。
图13示出了INADL rs11207834变体与最差刺痒变化的相关性，如实施例6所述。
具体实施方式
在本发明的各种实施方式中，本文所述的改进的方法包括：利用托吡坦治疗瘙痒和/或特应性皮炎的方法、选择用于治疗患有特应性皮炎和/或瘙痒的患者的托吡坦剂量的方法、和确定患者可能响应于托吡坦对特应性皮炎和/或瘙痒的治疗的方法。
利用托吡坦治疗患者中的特应性皮炎和/或瘙痒的方法可包括首先在与IgE水平和/或托吡坦治疗效果相关的一个或多个SNP处鉴定患者的基因型。如以下实施例所示，基线免疫球蛋白E(IgE)水平与托吡坦治疗效果相关。由于这个原因，IgE的遗传修饰剂也可以被认为是托吡坦治疗效果的标志物。另外，本文鉴定了许多遗传标志物，其与托吡坦治疗效果直接相关，不依赖于IgE水平。此类SNP的实例在本文提供，例如表8、10、11和12中。
鉴定步骤可以包括许多不同的鉴定方法。一方面，鉴定基因型可以包括对从待治疗的患者收集的生物学样品进行基因分型测定。生物学样品可以包括例如血液、血清、唾液，尿液等，如本领域中已知。在另一方面，鉴定基因型可以包括回顾患者的医疗史、结果报告或其他文件，该文件包含先前进行的测定或遗传测试的结果。在更进一步的方面，鉴定可以包括引发或请求由另一个体进行测定，或引发或请求对患者的医疗史、结果报告或包含先前进行的测定或遗传测试的结果的其他文件进行回顾。
当在所示SNP中的一种处的患者的基因型与高免疫球蛋白E(IgE)水平和/或与显著托吡坦治疗效果相关的情况下，所述方法还包括以第一剂量对患者内部施用托吡坦。第一剂量可以例如是100至400mg/天、100至300mg/天、100至200mg/天或约85-170mg/天，其可以施用例如是50至200mg bid、50至150mg bid、50至100mg bid或约85mg bid。
当患者的基因型在任何所示SNP处与高IgE水平或显著托吡坦治疗效果不相关的情况下，所述方法包括替代性治疗。这种替代性治疗可包括，例如，以大于第一剂量的第二剂量内部施用托吡坦。例如，第二剂量可为第一剂量的150％、200％、250％或300％，或可大于170mg/天至255mg/天或大于170mg/天至340mg/天。大于170mg/天可能意味着大25％。这样的剂量增加可能会伴随增加患者监测。在其他实施方式中，替代性治疗可包括内部施用不同于托吡坦的活性药物成分。
使用托吡坦治疗患者的特应性皮炎和/或瘙痒的另一种方法可以包括首先鉴定患者的基线IgE水平。患者的IgE水平可以例如通过通过以下方式鉴定：获得来自患者的生物样品，并对生物样品中存在的IgE的量定量。生物样品可以例如是血液样品、血清样品或本领域已知的类似物。
在刺痒和疾病的严重程度上，与低IgE水平相比，在具有高IgE水平的患者中观察到一致的更强的治疗效果，无论用于界定高vs.低IgE水平的特定截止值是什么。例如，无论是否通过大于阈值例如75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L来定义高IgE组，还是通过小于阈值例如75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L来定义低IgE组，都观察到这种相关性。高或低IgE水平的这些定义中的任何一种均可用于实施本发明。
如果确定患者具有高IgE水平，例如大于或等于阈值50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L的IgE水平，则预期患者表现出显著的托吡坦治疗效果。此类患者可以以第一剂量接受托吡坦的内部施用。但是，如果患者的IgE水平低于所选阈值，例如小于50kU/L、小于75kU/L、小于100kU/L、小于150kU/L、小于200kU/L或小于300kU/L，则患者可以以大于第一剂量的第二剂量接受托吡坦的内部施用，或者可以内部施用不同于托吡坦的活性药物成分。第一剂量和第二剂量可以基本上如前所述。
本文还公开了为治疗患有特应性皮炎和/或瘙痒的患者选择托吡坦剂量的方法。这种方法可包括在本文所述的一个或多个SNP处将患者的基因型鉴定为与IgE水平和/或托吡坦治疗效果相关，或作为选择鉴定患者的IgE水平。鉴定所述基因型或IgE水平的方法可包括先前讨论的那些方法。根据对个体的基因型或IgE水平的鉴定或确定，可以为特定患者选择剂量。例如，如果患者的基因型包括与高IgE相关或与积极的托吡坦治疗响应相关的一个或多个变体，或者如果患者的IgE水平被鉴定为大于阈值例如50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L，则可以为该患者选择约170mg/天的剂量。这样的剂量可以更具体地例如是85mg bid。如果患者的IgE水平鉴定为低于阈值例如低于50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L，则可以为患者选择大于约170mg/天的剂量。这样的剂量可以例如是约170mg/天的第一剂量的150％、200％、250％或300％。因此，该剂量可以例如是大于约170mg/天至255mg/天或from大于约170mg/天至340mg/天。
本文进一步公开了预测患者是否可能响应于用托吡坦对特应性皮炎进行的治疗的方法。这种方法可包括在本文所述的一个或多个SNP处将患者的基因型鉴定为与IgE水平和/或托吡坦治疗效果相关，或作为选择鉴定患者的IgE水平有关。鉴定所述基因型或IgE水平的方法可包括先前讨论的那些方法。根据对个体的基因型或IgE水平的鉴定或确定，可以预测患者是否可能有利地响应于对特应性皮炎和/或瘙痒的托吡坦治疗有利地响应。例如，如果患者的基因型包括与高IgE相关或与积极的托吡坦治疗响应相关的一个或多个变体，或者如果患者的IgE水平鉴定为大于阈值，例如50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L，则患者有可能响应于托吡坦治疗。然而，如果患者的基因型不包括与高IgE相关或与积极的托吡坦治疗响应相关的任何变体，或者如果患者的IgE水平鉴定为低于阈值例如50kU/L、75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L，患者可被认为是不可能或不太可能响应于托吡坦治疗，或者不太可能表现出显著响应于托吡坦治疗。此类信息对患者和医疗专业人员有用，因为其价值在于前瞻性地鉴定会特别收益于托吡坦治疗的患者，以及减少鉴定成功疗法的试错尝试，尤其是在不可能响应于以170mg/天的剂量进行的托吡坦治疗的个体的情况下。这类个体可能会受益于使用不同的活性药物成分或更大剂量的托吡坦的治疗。
如本文所用，术语“患者”和“个体”是指患有可通过施用托吡坦而改善的一种或多种疾病，例如特应性皮炎、瘙痒、和特应性皮炎相关瘙痒的哺乳动物。豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、绵羊和人是该术语含义范围内的哺乳动物的实例。可以理解，最优选的患者是人。
还应认识到，本领域技术人员可以以有效量的托吡坦通过治疗目前患有所述疾病的患者或通过预防性治疗患有所述疾病的患者来影响疾病。因此，术语“治疗(treatment和treating)”意在指所有可能减慢、中断、阻止、控制或停止本文所述疾病或病症的进展的所有过程，并且意在包括预防性治疗此类疾病，但不必须表明完全消除了所有疾病症状。
如本文所用，术语托吡坦的“有效量”是指有效治疗本文所述疾病的量。
关于剂量，qd表示至每天给药一次；而bid给药通常是指早晨一次和晚上一次，间隔通常不少于约8小时或多于约16小时，例如间隔10至14小时或间隔12小时(Q12H)。
如本文所使用，术语“第一”、“第二”等不表示任何顺序、数量或重要性，而是用于将一个要素与另一个要素区分开，而术语“一”和“一个”本文中不表示数量限制，而是表示存在至少一个所称项目。与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值，并且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量相关的误差程度)。本文所使用的后缀“(s)”旨在包括其修饰的术语的单数和复数，从而包括一个或多个该术语(例如，金属包括一种或多种金属。本文公开的范围是包括端值且可独立组合(例如，“至多约25mg，或更具体地，约5mg至约20mg”的范围包括端点和范围“约5mg至约25mg”的范围的所有中间值”等)。
本领域技术人员将理解，可以通过组合以上优选实施方式或参考本文给出的实施例来选择其他优选实施方式。
实施例1：治疗特应性皮炎患者的慢性瘙痒的托吡坦单一疗法
进行了II期概念验证临床研究(研究ID VP-VLY-686-2101，“患有特应性皮炎相关的难治性瘙痒受试者的VLY-686概念验证”)，研究了托吡坦作为单一疗法在治疗特应性皮炎患者的慢性瘙痒中的安全性和有效性。
尽管在100mm单位视觉模拟量表(VAS)上对刺痒测得托吡坦获得了高度显著且临床有意义的改善(相对于基线为40.5mm改善，p<0.0001)，但在相对于基线的变化方面安慰剂有很高的效果(相对于基线为36.5mm改善，p<0.0001)使得与安慰剂相比无统计学差异。但是，对研究中所有患者的群体PK样品进行的后续分析显示，在瘙痒症评估时，在具有更高托吡坦暴露水平的个体所评估的多个结果中，有显著且具有临床意义的响应。
该II期概念验证临床研究的预先指定的主要终点是刺痒的视觉模拟量表(VAS)上相对于基线的变化。由于高的安慰剂作用，因此在此预先指定的终点上与安慰剂没有显著差异。然而，在随后的分析中，已经发现存在暴露响应关系。观察到，托吡坦的血浆水平较高的个体所评估的几种瘙痒相关结局均具有显著且临床上有意义的响应。根据整个研究中检查的数据，托吡坦的较低血浆水平可能低于改善患者刺痒感觉的疗效阈值。
方法
在这项研究中，被纳入研究的前两天中的一天里，视觉模拟量表(VAS)评分大于70mm的患者被随机分配为口服接受100mg的托吡坦(n＝34)或安慰剂(n＝35)，每天晚上一次。在研究的托吡坦臂中，在晚上将托吡坦以100mg量以具有标准赋形剂的胶囊形式口服施用给患者。在每天治疗3或4周后，或在3周和4周都进行临床评估，每次评估都在最后一次治疗后的第二天早晨或最后一次治疗的第二天下午进行。托吡坦以在胶囊中包含托吡坦和药学上可接受的赋形剂的速释形式施用。托吡坦的粒径大约为：D10:<5um，D50:<10um，和D90:<25um，其中D10表示10％的颗粒具有指示的平均粒径，D50表示50％的颗粒具有指示的平均粒径，并且D90表示90％的颗粒具有指示的平均粒径。
托吡坦和安慰剂臂的基线VAS评分分别为76.1和77.2。通过许多临床研究工具评估疗效。另外，在疗效评估时，为了确定托吡坦的血浆水平，收集血液样品进行PK分析。
结果
如图1所示，托吡坦治疗臂中的PK-PD(药代动力学-药效学)分析表明，托吡坦的血液水平与VAS相对于基线的变化之间存在显著相关性(p<0.05)。进行疗效评估时，托吡坦循环水平较高的个体表现出较高的响应程度。图2所示的瘙痒评估时间的单独PK分析表明，研究中约有一半的患者在上午(AM组，用药后约12小时)来进行探访，以评估他们的瘙痒，并且这些患者的托吡坦血液水平也高于下午(PM组，用药后约18小时)来的那些。
在AM和PM评估的患者中，托吡坦的平均血浆浓度在约125ng/mL和约225ng/mL之间。与上午(AM)评估的患者(平均＝上次施用后约15小时)相比，在下午(PM)评估的患者(平均＝上次施用后约20小时)趋于具有更低的托吡坦的血浆浓度。PM组的平均血浆浓度约为125ng/mL，AM组的平均血浆浓度为约225ng/mL，差异主要归因于施用后的时间长度。更显著的是，结果表明血浆浓度与疗效之间存在相关性，从而血浆浓度>100ng/mL的患者(例如，约125ng/mL或更大，约150ng/mL或更大，约175ng/mL或更大，约200ng/mL或更大，或约225ng/mL或更大)趋于显示出比血浆浓度较低的患者更大的疗效。
对AM组的进一步分析显示，与安慰剂相比，托吡坦具有显著且临床有意义的效果，并在表1中显示。更高浓度的托吡坦与该研究中治疗慢性瘙痒的更高疗效相关。PM组的类似分析显示托吡坦和安慰剂之间无显著差异。
表1：瘙痒测定的组疗效分析
Figure BDA0002408861700000161
这些数据与NK-1R拮抗剂托吡坦可能为患有瘙痒的患者提供症状缓解(VAS，VRS，SCORAD主观)的假说相符。在研究中还收集了与潜在疾病对应的终点(SKINDEX，SCORAD客观，EASI和DLQI)。这些结果没有显示出与安慰剂的任何显著差异，这是在短期的4周研究中针对刺痒症状的药物可预见的。重要的是，由于瘙痒是与特应性皮炎相关的棘手刺痒，是患者的主要诉求，因此在CGI-C量表和PBI量表中也可以看到这种作用，这表明从临床医生和患者的角度均具有可识别的总体临床意义。
结论
这些数据为以下结论提供了支持：在患有瘙痒(例如与特应性皮炎相关的瘙痒)的患者中，可以通过以达到以下血浆浓度所需的量和给药频率口服施用托吡坦，例如IV型或V型(或其药学上可接受的盐)来治疗患者：至少约100ng/mL，例如125ng/mL以上、150ng/mL以上、175ng/mL以上、200ng/mL以上或225ng/mL以上。这样的血浆浓度水平可以例如通过以下方式实现：以较高剂量的速释固体剂型，或以具有改善的生物利用度的速释形式，或以控释形式每天1次口服施用托吡坦，或以较低剂量的速释或控释形式每天多次(例如每天2次以上)口服施用托吡坦。尽管研究数据表明，在速释胶囊中以固体形式用100mg/天的托吡坦治疗后约12-18小时(例如约15小时)可以达到有效的血浆浓度，但应了解使用不同剂量和/或不同的制剂(包括但不限于控释制剂)可以达到有效的血浆浓度。
综上所述，虽然该研究未能显示出预定剂量的托吡坦的总体效果，主要是由于安慰剂效应较大，但该研究证明了PK响应关系以及在托吡坦的血液浓度较高时进行评估的该组患者中由显著益处。在这项研究中，托吡坦100mg qd具有良好的耐受性，不良事件特征较轻，与安慰剂相似。
可以继续治疗患者，直到减轻或消除了患者的瘙痒症状，例如，缓解了瘙痒症状，使患者能够在唤醒时间或多或少地正常工作，而在睡眠时间或多或少地正常睡眠。
如上所述，数据表明在患有瘙痒，例如与特应性皮炎相关的瘙痒的患者中，可以通过口服施用托吡坦治疗患者。进一步的研究证明了各种给药方案的安全性和有效性。
实施例2：托吡坦的血浆浓度水平
进行的一项研究是，在研究的第3天对健康的受试者参与者口服施用85mg托吡坦，然后在研究的第4-16天口服施用85mg托吡坦Q12H。在第3天、第7天和第11天分别测量托吡坦的血浆浓度水平。
该研究表明，施用85mg托吡坦qd(在第3天)产生的0-12小时的平均血浆浓度约为实施例1中PM组中观察到的血浆浓度的50％。在第7和11天，施用85mgbid(具体为Q12H)托吡坦后0-12小时的平均血浆浓度约为实施例1中PM组中观察到的血浆浓度的150％。通过将0-12小时的AUC(以(小时)x(ng/mL)为单位)除以12小时，确定0-12小时每个点的平均血浆浓度。
这些结果表明，在患有瘙痒(例如与特应性皮炎相关的瘙痒)的患者中，可以通过以85mg bid，例如85mg Q12H的量口服施用托吡坦，例如IV形或V形(或其药学上可接受的盐)来治疗患者，以实现高于实施例1中PM组中观察到的125ng/mL的血浆浓度。
实施例3：与特应性皮炎相关的慢性瘙痒的托吡坦治疗
进行II期的多中心随机双盲安慰剂对照的临床研究(“与特应性皮炎相关的难治性瘙痒的中的托吡坦”，临川实验政府研究编号NCT02651714)以确定通过VAS测得的托吡坦与安慰剂相比在减少慢性瘙痒中的疗效。
方法
这项研究的纳入标准包括根据患者病史的难以治疗的与AD相关的慢性(≥6周)刺痒，VAS≥70mm(最大100mm)的平均瘙痒评分，在随机分组前三天中的至少1天中言语响应评分(VRS)≥3，且SCORAD<80。下表2中报告了研究人群。
表2：研究人群
Figure BDA0002408861700000191
患者随机分组以接受85mg的托吡坦或安慰剂(1:1)bid。随机的安慰剂对照的双盲研究的设计在图3中示出。患有与AD相关的慢性瘙痒的个体施用85mg托吡坦bid或安慰剂，持续8周。通过VAS评估平均瘙痒严重程度和最严重的瘙痒严重程度，每两周评估一次VRS。此外，使用客观和主观的SCORing特应性皮炎(SCORAD)指数((Severity Scoring ofAtopic Dermatitis:The SCORAD Index、Consensus Report of the European TaskForce on Atopic Dermatitis、Dermatology 1993；186:23-31)，和湿疹面积及严重程度指数(Eczema Area and Severity Index，EASI)(Hanifin et al.、The eczema area andseverity index(EASI):assessment of reliability in atopic dermatitis、Experimental Dermatology 10(1):11–18(2001))每两周评估一次治疗。还使用了临床总体变化印象(CGI-C)量表、关于瘙痒和AD的患者总体变化印象(PGIC)量表、患者获益指数(PBI)和SKINDEX-16量表进行评估。每天完成两次问卷，以通过数字评分量表(NRS)报告最差和平均的刺痒。
客观的SCORAD评估包括以下参数，包括：延伸性、强度、脱落、红斑、渗出或结皮、存在水肿或丘疹、苔藓化和皮肤干燥。主观SCORAD评估包括对瘙痒和失眠的患者评估。
结果
如所指出的，参加研究的168位患者被随机分组为85mg bid托吡坦(n＝84)和安慰剂bid(n＝84)。在随机分至研究的托吡坦臂的84位患者中，有56位患者完成了研究，而28位患者终止。在随机分至安慰剂的84位患者中，有59位完成了研究，而25位终止。
该研究的结果在下面的表3-4以及图4至图5中示出。与上述实施例1中所述研究的AM结果相似，就最差刺痒(p＝0.019)、PBI(p＝0.038)、CGIC(p＝0.007)和客观SCORAD量表(p＝0.005)观察到在托吡坦和安慰剂之间的统计学显著差异。另外，在瘙痒和疾病严重性方面的治疗效果早在第2周就已经明显(图4-5)。通过每日日记收集特应性皮炎症状的子集，这也证明早于第2周就有差异。
就瘙痒和AD的PGI-C评估而言，这些结果还显示出统计学上显著的差异(分别为p＝0.0246和0.007)，并且与安慰剂相比，对于以托吡坦治疗的患者，在SCORAD评估中经历50％以上改善或在EASI中评估经历75％以上改善的患者比例显著更高。
表3：第8周的意向治疗分析
Figure BDA0002408861700000211
表4：治疗与特应性皮炎相关的难治性瘙痒中托吡坦的研究结果
Figure BDA0002408861700000221
结论
上述结果表明，托吡坦改善了最差刺痒患者经历的强度，以及特应性皮炎疾病的严重程度。在许多刺痒度量中托吡坦表现出显著的有临床意义的改善。具体而言，在最差刺痒视觉模拟量表(VAS)的测量中观察到了显著改善(p＝0.019)。在对患者最差刺痒的响应者分析中，托吡坦还显示出显著效果，患者在最差刺痒VAS评分中相对于基线实现大于或等于40点改善(p＝0.037)或大于或等于30点(p＝0.049)改善。在平均刺痒VAS的预先指定的主要终点，托吡坦显示较安慰剂有改善，但由于安慰剂效果高且缺乏此度量敏感性，这种改善并不明显。
与抓挠行为有关的最差刺痒中观察到的改善相一致，托吡坦还通过显示总SCORAD量表(p＝0.008)和客观SCORAD量表(p＝0.005)的显著改善来证明疾病改善特性。具体而言，托吡坦在特应性皮炎严重程度的几种临床特征(包括脱落、红斑、渗出和干燥)上显示出显著改善。
这些具有临床意义的效果还伴随着临床总体印象量表-变化(CGI-C)(p＝0.007)、患者总体印象量表(PGI-C)刺痒(p＝0.024)和PGI-C AD(p＝0.007)的显著改善。同样，托吡坦还显示了通过患者利益指数量表(PBI)(p＝0.037)显示出直接患者报告益处。这些改善，以及通过EASI评估(测量疾病的程度(四个身体区域-头颈部、躯干、上肢和下肢中每一个的百分比覆盖)和严重程度(评估发红、粗糙化、抓挠和苔藓样变))所测量的改善表明托吡坦在改善潜在的AD疾病严重程度的度量方面以及瘙痒症状的有效性。
实施例4：免疫球蛋白E
在以上实施例3中所述的研究中，进行了探索性分析以分析免疫球蛋白E(IgE)水平以及用托吡坦治疗对特应性皮炎和瘙痒的效果。出于分析目的，IgE水平大于或等于100kU/L的研究参与者被认为具有高的IgE水平，而IgE水平小于100kU/L的研究参与者被认为具有低的IgE水平。表5列出了总研究人群、高IgE组和低IgE组中每一个的基线平均值和范围SCORAD。
表5：基线SCORAD度量
Figure BDA0002408861700000231
表5中显示的SCORAD总的平均值和范围表明，研究人群跨越疾病严重程度的不同层次，从轻度到重度。表5还说明了高IgE组和低IgE组之间疾病严重程度的相似性。
表6(下表)列出了在具有高基线IgE水平(IgE≥100kU/L)的个体中托吡坦在与特应性皮炎相关的难治性瘙痒的研究结果，而表7(以下)列出了具有低基线IgE水平(IgE<100kU/L)的个体中托吡坦在与特应性皮炎相关的难治性瘙痒的研究结果。表6-7中的数据代表以上表4中出现的数据以IgE水平来划分。
表6：具有高IgE的个体中托吡坦在与特应性皮炎相关的难治性瘙痒中的研究结果
ITT群 托吡坦 安慰剂 差 P值
主要 平均刺痒VAS -41.9 -26.9 -14.97 0.0678
次要 最差刺痒VAS -43.9 -18.2 -25.7 0.0020
最差刺痒VAS>＝40 50.0％ 21.6％ 28.4％ 0.0158 Fisher
最差刺痒VAS>＝30 57.9％ 21.6％ 36.3％ 0.0020 Fisher
平均刺痒NRS -3.4 -1.8 -1.6 0.0072
最差刺痒NRS -3.6 -1.6 -2.1 0.0012
睡眠障碍 -3.5 -1.8 -1.7 0.0086
最差刺痒NRS夜晚 -3.8 -1.6 -2.14 0.0011
最差刺痒NRS白天 -3.7 -1.6 -2.06 0.0015
SCORAD总 -20.3 -10.3 -9.9 0.0220
客观SCORAD -11.7 -5.4 -6.4 0.0495
延伸性 -2.4 -1.6 -0.72 0.7830
强度 -3.2 -1.4 -1.75 0.0380
脱落 -0.80 -0.24 -0.56 0.0043
红斑 -0.46 -0.31 -0.15 0.3722
渗水/结皮 -0.53 -0.30 -0.23 0.1503
水肿/丘疹 -0.62 -0.23 -0.39 0.0501
苔藓化 -0.42 -0.15 -0.27 0.1661
皮肤干燥 -0.62 -0.36 -0.27 0.1727
主观SCORAD -8.7 -5.6 -3.1 0.0443
刺痒 -4.7 -2.7 -2.04 0.0090
失眠 -4.0 -2.9 -1.12 0.1585
CGIC 2.6 3.5 -0.96 0.0076
PGIC刺痒 2.7 3.5 -0.82 0.0447
PGIC AD 3.0 3.9 -0.91 0.0199
PBI 1.7 0.99 0.67 0.0514
EASI -3.78 -2.65 -1.13 0.4814
Log EASI -0.8 -0.35 -0.46 0.0702
SCORAD 50 47.4％ 10.8％ 36.6％ 0.0008 LOCF
EASI 75 23.7％ 5.4％ 18.3％ 0.0467 LOCF
VRS -1.529 -0.9694 -0.5597 0.0354
表7：具有低IgE的个体中托吡坦在与特应性皮炎相关的难治性瘙痒中的研究结果
ITT群 托吡坦 安慰剂 差 P值
主要 平均刺痒VAS -39.3 -46.1 6.8 0.3793
次要 最差刺痒VAS -44 -43 -0.9 0.9064
最差刺痒VAS>＝40 55.6％ 50.0％ 5.6％ 0.8109 Fisher
最差刺痒VAS>＝30 55.6％ 58.8％ -3.2％ 0.8133 Fisher
平均刺痒NRS -2.9 -3.4 0.4 0.5103
最差刺痒NRS -2.9 -3.2 0.3 0.6291
睡眠障碍 -3.0 -3.0 0.2 0.8948
最差刺痒NRS夜晚 -3.0 -3.1 0.08 0.9089
最差刺痒NRS白天 -2.9 -3.3 0.43 0.5112
SCORAD总 -19.9 -17.1 -2.8 0.4569
客观SCORAD -13.1 -9.4 -3.7 0.1981
延伸性 -1.9 -1.0 -0.94 0.2187
强度 -3.6 -2.6 -0.99 0.2241
脱落 -0.74 -0.49 -0.24 0.2287
红斑 -0.74 -0.43 -0.31 0.1098
渗水/结皮 -0.61 -0.43 -0.18 0.1873
水肿/丘疹 -0.43 -0.51 0.08 0.7182
苔藓化 -0.49 -0.46 -0.03 0.8770
皮肤干燥 -0.73 -0.33 -0.40 0.0383
主观SCORAD -7.2 -7.6 0.43 0.7575
刺痒 -4.0 -4.2 0.13 0.8646
失眠 -3.2 -3.5 0.29 0.6783
CGIC 2.7 3.1 -0.3 0.3381
PGIC刺痒 2.3 2.8 -0.48 0.1563
PGIC AD 2.4 3 -0.6 0.1008
PBI 1.98 1.47 0.5 0.1283
EASI -2.7 -2.23 -0.47 0.5451
Log EASI -0.67 -0.45 -0.21 0.2749
SCORAD 50 40.0％ 32.4％ 7.7％ 0.6183 LOCF
EASI 75 19.4％ 17.7％ 1.8％ 1.0000 LOCF
VRS -1.54 -1.31 -0.23 0.3519
表6-7中的数据显示了与基线度量相比较的结果。如表6中的数据所示，在高基线IgE的患者中，托吡坦在包括例如最差刺痒和睡眠的所研究的大多数参数中均表现出显著效果(p<0.05)。令人惊讶地，当与具有低IgE水平(表7)的个体相比时，具有高IgE水平(表6)的个体在特应性皮炎疾病严重程度度量中也显示出显著的治疗效果。在第8周的同一分析中，接受托吡坦治疗的患者中47％实现了SCORAD至少50％的降低(SCORAD 50)，相比之下安慰剂治疗的患者中只有11％实现了SCORAD至少50％的降低(SCORAD 50)(p＝0.0008)。
为了本分析的目的，IgE水平大于或等于100kU/L的个体被认为具有高IgE水平，而IgE水平小于100kU/L的个体被认为具有低IgE水平。还进行了进一步的分析，其中具有高IgE水平的个体被定义为IgE水平大于或等于50kU/L至大于或等于300kU/L。在刺痒和疾病的严重程度上，与低IgE组相比，高IgE组中观察到一致性强的治疗效果，无论高IgE组是由例如IgE≥50kU/L、≥100kU/L或≥300kU/L定义，以及无论低IgE组是由例如例如IgE<50kU/L、<100kU/L或<300kU/L定义。对于最详细的分析(表6-7)，大于或等于100kU/L被选作高IgE组的截止值，作为被参考实验室认为是成年人正常范围的上限的值。根据这些结果并推断儿童的正常范围，还可以对于在特应性皮炎的刺痒和疾病严重性中托吡坦效果，定义儿童人群中高IgE组。
从这些数据可以得出结论，与IgE水平低的患者相比，基线IgE水平高的患者在瘙痒和疾病严重性方面均表现出更大的疗效。尽管在表6-7中将100kU/L用作区分高和低IgE水平的临界值，但应注意，IgE水平例如大于75kU/L、大于100kU/L、大于150kU/L、大于200kU/L、30-700kU/L、50-200kU/L、100-200kU/L或200-2,000kU/L的个体也可以被认为具有高IgE水平。因此，可以选择IgE水平大于75kU/L、大于100kU/L、大于150kU/L、大于200kU/L、30-700kU/L、50-200kU/L、100-200kU/L或200-2,000kU/L的个体进行治疗，例如用NK-1受体拮抗剂例如托吡坦治疗。
另外，前述数据表明，托吡坦对于特应性皮炎具有显著的疾病改善效果。所述效果可使用诸如IGA、EASI、SCORAD、CGIC和PGIC以及它们各自的特应性皮炎体征和症状等量度来量化。
实施例5：IgE的遗传修饰物
为了鉴定导致IgE失调的遗传危险因素，使用117个全基因组测序特应性皮炎样品进行了全基因组的相关性分析。使用线性回归，直接测试14,322,979个单核苷酸多态性(SNP)与对数转换的IgE水平之间的相关性。功能相关性最高显著性基因座包括LRP1B、IL20RA和IL22RA2(请参见下表8)。
LRP1B、IL20RA和IL22RA2与IgE
与IgE失调相关的SNP在6q23区域内包含强信号，该区域包含免疫响应基因，例如白介素20受体亚基α(IL20RA)和白介素22受体亚基α(IL22RA2)。该细胞因子家族可能具有促炎作用，并且可能参与皮肤炎症。该分析中的最高基因座富含细胞因子受体活性和白介素20结合(GO:0042018、GO:0042020)。
表8：与log转化的IgE水平相关的基因座
Figure BDA0002408861700000281
Figure BDA0002408861700000291
Figure BDA0002408861700000301
如图6所示，rs276571SNP(表8)是与较高IgE水平相关的SNP的实例，因此具有GGrs276571基因型的个体比具有AG或AA rs276571基因型的个体具有更高的IgE水平。另外，如图7所示，所鉴定的变体不仅是IgE水平的修饰物，而且对基线SCORAD具有显著影响。具体而言，与AA或AG rs276571基因型相比，GG rs276571基因型赋予AD疾病严重程度显著更高的基线SCORAD测量值。风险等位基因也与IL20RA的较高表达相关。rs276571基因座已显示是基因型组织表达(GTEx)中IL20RA的重要表达定量性状基因座(eQTL)。下表9列出了rs276571等位基因的群体频率。
表9：rs276571的群体频率
Figure BDA0002408861700000311
在LRP1B基因中发现的另一个感兴趣的SNP rs4575660(表8)也与IgE水平相关。如图8所示，具有TT rs4575660基因型的个体比具有TG或GG rs4575660基因型的个体具有明显更高的IgE水平。在rs4575660位点，次要等位基因赋予较高的IgE水平。如下面进一步讨论的，LRP1B中的变体由于其与VAS和SCORAD的关联而受到特别关注，如实施例6(以下)中所述。
ADAM33和IgE
此外，在整联蛋白和金属蛋白酶33基因(ADAM33)中发现的错义变体rs2280090也与IgE失调有关。如图9所示，具有杂合AG rs2280090基因型的个体表现出比具有GGrs2280090基因型的个体显著更高的IgE水平。在研究参与者中，n＝0个个体具有AArs2280090基因型。
结论
如以上实施例4中所讨论的，与低IgE水平的患者相比，具有高基线IgE水平的个体在瘙痒和AD疾病严重性方面均显示出更大的托吡坦治疗效果。因此，与基因序列不包括表8中鉴定为与高IgE相关的任何SNP患者相比，对于基因型包括表8中鉴定为与高IgE水平相关的一个或多个SNP基因型的患有特应性皮炎的患者，可预期其在瘙痒和AD疾病严重程度方面展示出更大的托吡坦治疗效果。
实施例6：对托吡坦治疗的响应相关的遗传标志物
进行进一步的研究以鉴定与托吡坦治疗积极响应直接相关的其他遗传标志物。为鉴定遗传标志物，使用逻辑加性模型进行相关性分析。视觉模拟量表(VAS)用作响应性结果指标。下表10中显示了所鉴定的变体。
表10:与VAS响应相关的SNP
Figure BDA0002408861700000321
此外，发现CTNNA3的变体rs57930837可显著地区分对特应性皮炎的吡坦治疗的响应者和非响应者。如图10所示，与未显示对所述治疗响应的携带者相比，次要等位基因的大多数携带者显示出对特应性皮炎的托吡坦治疗的响应。图11示出了由rs57930837基因型划分的对托吡坦治疗的响应者和非响应者的数量。如所示，所有具有CC rs57930837基因型的个体均对治疗有响应，大多数具有CA rs57930837基因型的个体对治疗有响应，而大多数rs57930837AA个体对治疗无响应。与对照(0.04)相比，发现rs57930837变体的次要等位基因频率(MAF)增加(0.44)。如图12所示，除了作为响应的标志物外，在具有CC/CA基因型的个体与在该位点为AA基因型的个体相比，发现了IgE水平分布的显著差异。在此分析中，此变体达到最高显著性水平(rs57930837、P＝2.19×10-7、7％vs 83％)。
为了评估区分治疗响应者和非响应者的最高基因座的生物学结果，进行了基因集富集分析。另一个重要的基因座指向富含低密度脂蛋白受体活性(GO：0005041)和生物活性脂质受体活性(GO：0045125)的LRP1B(非同义变体)、MYO10和NRXN3脂蛋白。rs57930837SNP映射到以DNase超敏为特征的开放染色质区域，并显示Foxp1和其他调控基序存在的证据。
使用通过p值截止选择的最重要的SNP，将个体按对托吡坦治疗的响应者状态进行分类，AUC为0.95(10倍交叉验证)。根据病例组中的VAS结果对功能丧失(LOF)和蛋白质编码变体进行了研究。如表11所示，在基因NPSR1、KRTAP1-1、CD200R1L、LRP1B和BTNL2中检测到显著变体。
表11:与VAS响应相关的编码变体
Figure BDA0002408861700000331
另外，在本文实施例4，表6中所述的治疗组中，被鉴定为改变最差刺痒(VAS)的变化的最高基因座是位于INADL基因内的变体，如下表12所示。
表12：INADL变体
Figure BDA0002408861700000341
如图13所示，rs11207834次要等位基因与通过最差刺痒的变化(VAS)所测量的对使用85mg托吡坦bid的治疗的响应降低相关。相反，在与瘙痒程度的改善相关的rs11207834基因型为TT的患有特应性皮炎的患者中，可以预期此类个体在治疗后表现出更大的效果。
尽管这里描述了各种实施方式，但是从说明书中可以理解，本领域技术人员可以对其中的要素、变型或改进做出各种组合，并且它们都在本发明的范围内。此外，可以进行许多修改，从而对本发明的教导采取特定的情况或材料，而不背离其实质范围。因此，意图是本发明不限于所公开的特定实施方式，而是本发明将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施方式。

Claims (24)

1.在包括对患有瘙痒或特应性皮炎的患者施用治疗有效量的托吡坦的方法中的改进，其包括：
基于患者的基因型包括与高IgE水平或积极的托吡坦治疗响应相关的基因型的确定结果，选择要进行治疗的患者。
2.如权利要求1所述的改进，其中，所述基因型与高IgE水平相关，并选自由以下组成的组：
rs4575660TT、rs276555CC、rs74416548ATAT、rs276556GG、rs276560CC、rs276561TT、rs276562GG、rs276563CC、rs276563CC、rs276564GG、rs276564GG、rs276571GG、rs140796TATTGTATTG、rs276573TT、rs276574GG、rs4895474TT、rs4895475GG、rs9483989TT、rs9373178CC、rs4896234CC、rs2327798GG、rs62420823GG、rs17252967CC、rs9494657AA、rs9402871GG、rs9402872CC、rs9399201GG、rs4896235AA、rs719640AA、rs9373179AA、rs9385784TT、rs2146275AA、rs6941440TT、rs4896237TT、rs6929580GG、rs4896239TT、rs4895479CC、rs4895480TT、rs4280975GG、rs6911523AA、rs6912319GG、rs2280090非GG和rs57930837非AA。
3.如权利要求1所述的改进，其中，所述基因型与积极的托吡坦治疗响应相关，并选自由以下组成的组：
rs16847120GG、rs249122AA、rs6862796CC、rs249137TT、rs249138TT、rs144713688GAGAA、rs73258486GG/GA、rs6480251CC/CT、rs6480252TT/TC、rs10822978TT/TA、rs10997525GG/GA、rs10997527CC/CA、rs7074325CC/CT、rs57930837CC/CA、rs11453660CACA/CAC、rs2199792AA/AG、rs4963245非CC、rs12990449非TT、rs727162非CC、rs58161637非GG、rs62622847非CC、rs3213755非AA、rs41521946非TT、rs28362678非AA、rs35624343非AA、rs28362677非TT、rs11207832非CC、rs1954436非CC、rs11207834非CC、rs370530530非CTCT、rs11207838非TT、rs150980554非AA、rs7551886非CC、rs6664979非CC、rs12043665非AA、rs12030784非TT、rs79037385非GG、rs74568317非CC、rs3790575非CC和rs77939406非GG。
4.在包括对患有瘙痒或特应性皮炎的患者施用治疗有效量的托吡坦的方法中的改进，其包括：
基于患者的IgE水平大于或等于50kU/L的确定结果，选择要进行所述治疗的患者。
5.如权利要求4所述的改进，其中，所述患者的IgE水平大于或等于：75kU/L、100kU/L、150kU/L、200kU/L或300kU/L。
6.如权利要求1至5中任一项所述的改进，其还包括以100-400mg/天的剂量对所述患者内部施用托吡坦。
7.如权利要求6所述的改进，其还包括以100-300mg/天的剂量对所述患者内部施用托吡坦。
8.如权利要求6所述的改进，其还包括以100-200mg/天的剂量对所述患者内部施用托吡坦。
9.如权利要求8所述的改进，其还包括以85mg bid的剂量对所述患者内部施用托吡坦。
10.一种以托吡坦治疗患有瘙痒或特应性皮炎的患者的改进方法，所述方法包括：
基于在与IgE水平或与托吡坦治疗效果相关的一个或多个SNP处对患者基因型的鉴定，选择治疗所述患者的有效剂量；
如果所述患者具有与高IgE水平或与对托吡坦治疗的积极响应相关的基因型，则对所述患者内部施用托吡坦，其剂量是在没有鉴定患者的基因型的情况下会选择的治疗患者的瘙痒或特应性皮炎的有效剂量，并且
如果所述患者不具有与高IgE水平或对托吡坦治疗的积极响应相关的基因型，则对所述患者内部施用托吡坦，其剂量高于在没有鉴定患者的基因型的情况下会为该患者选择的剂量。
11.如权利要求10所述的方法，其中，鉴定所述患者的基因型的步骤还包括在与高IgE水平相关的SNP处鉴定患者的基因型，并且所述SNP选自由以下组成的组：
rs4575660、rs276555、rs74416548、rs276556、rs276560、rs276561、rs276562、rs276563、rs276563、rs276564、rs276564、rs276571、rs140796、rs276573、rs276574、rs4895474、rs4895475、rs9483989、rs9373178、rs4896234、rs2327798、rs62420823、rs17252967、rs9494657、rs9402871、rs9402872、rs9399201、rs4896235、rs719640、rs9373179、rs9385784、rs2146275、rs6941440、rs4896237、rs6929580、rs4896239、rs4895479、rs4895480、rs4280975、rs6911523、rs6912319、rs2280090和rs57930837。
12.如权利要求11所述的方法，其中，与高IgE水平相关的所述基因型选自由以下组成的组：
rs4575660TT、rs276555CC、rs74416548ATAT、rs276556GG、rs276560CC、rs276561TT、rs276562GG、rs276563CC、rs276563CC、rs276564GG、rs276564GG、rs276571GG、rs140796TATTGTATTG、rs276573TT、rs276574GG、rs4895474TT、rs4895475GG、rs9483989TT、rs9373178CC、rs4896234CC、rs2327798GG、rs62420823GG、rs17252967CC、rs9494657AA、rs9402871GG、rs9402872CC、rs9399201GG、rs4896235AA、rs719640AA、rs9373179AA、rs9385784TT、rs2146275AA、rs6941440TT、rs4896237TT、rs6929580GG、rs4896239TT、rs4895479CC、rs4895480TT、rs4280975GG、rs6911523AA、rs6912319GG、rs2280090非GG和rs57930837非AA。
13.如权利要求10所述的方法，其中，鉴定所述患者的基因型的步骤还包括在与对托吡坦治疗的积极响应相关的SNP处鉴定患者的基因型，并且所述SNP选自由以下组成的组：
rs16847120、rs249122、rs6862796、rs249137、rs249138、rs144713688、rs73258486、rs6480251、rs6480252、rs10822978、rs10997525、rs10997527、rs7074325、rs57930837、rs11453660、rs2199792、rs4963245、rs12990449、rs727162、rs58161637、rs62622847、rs3213755、rs41521946、rs28362678、rs35624343、rs28362677、rs11207832、rs1954436、rs11207834、rs370530530、rs11207838、rs150980554、rs7551886、rs6664979、rs12043665、rs12030784、rs79037385、rs74568317、rs3790575和rs77939406。
14.如权利要求13所述的方法，所述与对托吡坦治疗的积极响应相关的基因型选自由以下组成的组：
rs16847120GG、rs249122AA、rs6862796CC、rs249137TT、rs249138TT、rs144713688GAGAA、rs73258486GG/GA、rs6480251CC/CT、rs6480252TT/TC、rs10822978TT/TA、rs10997525GG/GA、rs10997527CC/CA、rs7074325CC/CT、rs57930837CC/CA、rs11453660CACA/CAC、rs2199792AA/AG、rs4963245非CC、rs12990449非TT、rs727162非CC、rs58161637非GG、rs62622847非CC、rs3213755非AA、rs41521946非TT、rs28362678非AA、rs35624343非AA、rs28362677非TT、rs11207832非CC、rs1954436非CC、rs11207834非CC、rs370530530非CTCT、rs11207838非TT、rs150980554非AA、rs7551886非CC、rs6664979非CC、rs12043665非AA、rs12030784非TT、rs79037385非GG、rs74568317非CC、rs3790575非CC和rs77939406非GG。
15.一种治疗患有瘙痒或特应性皮炎的患者的方法，所述方法通过施用对所述治疗而言有效量的托吡坦而进行，所述方法包括：
基于对所述患者的基线IgE水平的鉴定，选择治疗所述患者的有效剂量；并且
如果所述患者的基线IgE水平大于约100kU/L，则对所述患者内部施用托吡坦，其剂量是在没有鉴定患者的基线IgE水平的情况下会选择的治疗患者的瘙痒或特应性皮炎的有效剂量，并且
如果所述患者的基线IgE水平不大于约100kU/L，则对所述患者内部施用托吡坦，其剂量高于在没有鉴定患者的基线IgE水平的情况下会为该患者选择的剂量。
16.如权利要求15所述的方法，其中，鉴定所述患者的基线IgE水平的步骤还包括测定来自所述患者的生物样品以确定所述生物样品中IgE的量。
17.如权利要求10-16中任一项所述的方法，其中，接受更高剂量托吡坦的患者接受的内部施用剂量为大于170mg/天至340mg/天。
18.如权利要求17所述的方法，其中，托吡坦的所述更高剂量为大于170mg/天至255mg/天。
19.如权利要求10-16中任一项所述的方法，其中，所述患者的基线IgE水平大于约100kU/L，并且剂量为170mg/天。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述剂量为85mg bid。
21.一种选择对治疗患有特应性皮炎的患者而言有效的托吡坦剂量的方法，所述方法包括：
(1)在选自由以下组成的组的一个或多个SNP处鉴定所述患者的基因型：rs4575660、rs276555、rs74416548、rs276556、rs276560、rs276561、rs276562、rs276563、rs276563、rs276564、rs276564、rs276571、rs140796、rs276573、rs276574、rs4895474、rs4895475、rs9483989、rs9373178、rs4896234、rs2327798、rs62420823、rs17252967、rs9494657、rs9402871、rs9402872、rs9399201、rs4896235、rs719640、rs9373179、rs9385784、rs2146275、rs6941440、rs4896237、rs6929580、rs4896239、rs4895479、rs4895480、rs4280975、rs6911523、rs6912319、rs2280090、rs57930837、rs4963245、rs12990449、rs727162、rs58161637、rs62622847、rs3213755、rs41521946、rs28362678、rs35624343、rs28362677和rs11207834；和
(2)选择约170mg/天的剂量，条件是：
(A)所述患者的基因型包括与高IgE水平相关的一个或多个变体，其选自由以下组成的组：
rs4575660TT、rs276555CC、rs74416548ATAT、rs276556GG、rs276560CC、rs276561TT、rs276562GG、rs276563CC、rs276563CC、rs276564GG、rs276564GG、rs276571GG、rs140796TATTGTATTG、rs276573TT、rs276574GG、rs4895474TT、rs4895475GG、rs9483989TT、rs9373178CC、rs4896234CC、rs2327798GG、rs62420823GG、rs17252967CC、rs9494657AA、rs9402871GG、rs9402872CC、rs9399201GG、rs4896235AA、rs719640AA、rs9373179AA、rs9385784TT、rs2146275AA、rs6941440TT、rs4896237TT、rs6929580GG、rs4896239TT、rs4895479CC、rs4895480TT、rs4280975GG、rs6911523AA、rs6912319GG、rs2280090非GG和rs57930837非AA；或者
(B)与积极的托吡坦治疗响应相关的一个或多个变体，其选自由以下组成的组：
rs16847120GG、rs249122AA、rs6862796CC、rs249137TT、rs249138TT、rs144713688GAGAA、rs73258486GG/GA、rs6480251CC/CT、rs6480252TT/TC、rs10822978TT/TA、rs10997525GG/GA、rs10997527CC/CA、rs7074325CC/CT、rs57930837CC/CA、rs11453660CACA/CAC、rs2199792AA/AG、rs4963245非CC、rs12990449非TT、rs727162非CC、rs58161637非GG、rs62622847非CC、rs3213755非AA、rs41521946非TT、rs28362678非AA、rs35624343非AA、rs28362677非TT、rs11207832非CC、rs1954436非CC、rs11207834非CC、rs370530530非CTCT、rs11207838非TT、rs150980554非AA、rs7551886非CC、rs6664979非CC、rs12043665非AA、rs12030784非TT、rs79037385非GG、rs74568317非CC、rs3790575非CC和rs77939406非GG；
或
(3)选择大于约170mg/天的剂量，条件是所述患者的基因型不包含与高IgE或与积极的托吡坦治疗响应相关的变体。
22.一种确定对治疗患有特应性皮炎的患者有效的托吡坦剂量的方法，所述患者的基线IgE水平已经被鉴定，所述方法包括：
如果所述患者的基线IgE水平大于约100kU/L，则选择约170mg/天的剂量，或者如果所述患者的基线IgE水平不大于约100kU/L，则选择大于170mg/天的剂量。
23.一种确定患者可能响应于对特应性皮炎的托吡坦治疗的方法，所述方法包括：
在选自由以下组成的组的一个或多个SNP处鉴定所述患者的基因型：rs4575660、rs276555、rs74416548、rs276556、rs276560、rs276561、rs276562、rs276563、rs276563、rs276564、rs276564、rs276571、rs140796、rs276573、rs276574、rs4895474、rs4895475、rs9483989、rs9373178、rs4896234、rs2327798、rs62420823、rs17252967、rs9494657、rs9402871、rs9402872、rs9399201、rs4896235、rs719640、rs9373179、rs9385784、rs2146275、rs6941440、rs4896237、rs6929580、rs4896239、rs4895479、rs4895480、rs4280975、rs6911523、rs6912319、rs2280090、rs57930837、rs4963245、rs12990449、rs727162、rs58161637、rs62622847、rs3213755、rs41521946、rs28362678、rs35624343、rs28362677和rs11207834；和
确定所述患者可能响应于所述治疗，条件是所述患者的基因型包括选自以下的一个或多个变体：
rs4575660TT、rs276555CC、rs74416548ATAT、rs276556GG、rs276560CC、rs276561TT、rs276562GG、rs276563CC、rs276563CC、rs276564GG、rs276564GG、rs276571GG、rs140796TATTGTATTG、rs276573TT、rs276574GG、rs4895474TT、rs4895475GG、rs9483989TT、rs9373178CC、rs4896234CC、rs2327798GG、rs62420823GG、rs17252967CC、rs9494657AA、rs9402871GG、rs9402872CC、rs9399201GG、rs4896235AA、rs719640AA、rs9373179AA、rs9385784TT、rs2146275AA、rs6941440TT、rs4896237TT、rs6929580GG、rs4896239TT、rs4895479CC、rs4895480TT、rs4280975GG、rs6911523AA、rs6912319GG、rs2280090非GG和rs57930837非AA；或
选自由以下组成的组的与积极的托吡坦治疗响应相关的一个或多个变体：
rs16847120GG、rs249122AA、rs6862796CC、rs249137TT、rs249138TT、rs144713688GAGAA、rs73258486GG/GA、rs6480251CC/CT、rs6480252TT/TC、rs10822978TT/TA、rs10997525GG/GA、rs10997527CC/CA、rs7074325CC/CT、rs57930837CC/CA、rs11453660CACA/CAC、rs2199792AA/AG、rs4963245非CC、rs12990449非TT、rs727162非CC、rs58161637非GG、rs62622847非CC、rs3213755非AA、rs41521946非TT、rs28362678非AA、rs35624343非AA、rs28362677非TT、rs11207832非CC、rs1954436非CC、rs11207834非CC、rs370530530非CTCT、rs11207838非TT、rs150980554非AA、rs7551886非CC、rs6664979非CC、rs12043665非AA、rs12030784非TT、rs79037385非GG、rs74568317非CC、rs3790575非CC和rs77939406非GG。
24.一种鉴定患者可能响应于对特应性皮炎的托吡坦治疗的方法，所述患者的IgE水平已被鉴定，所述方法包括：
如果患者的基线IgE水平大于约100kU/L，则确定所述患者可能响应于托吡坦治疗。
CN201880059276.3A 2017-09-13 2018-08-30 以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗 Pending CN111093671A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762558303P 2017-09-13 2017-09-13
US62/558,303 2017-09-13
US201762572456P 2017-10-14 2017-10-14
US62/572,456 2017-10-14
PCT/US2018/048825 WO2019055225A1 (en) 2017-09-13 2018-08-30 ENHANCED TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS USING TRADIPITANT

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111093671A true CN111093671A (zh) 2020-05-01

Family

ID=63684468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880059276.3A Pending CN111093671A (zh) 2017-09-13 2018-08-30 以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11549147B2 (zh)
EP (1) EP3681505A1 (zh)
JP (1) JP7347743B2 (zh)
KR (1) KR20200054232A (zh)
CN (1) CN111093671A (zh)
AU (1) AU2018331267B2 (zh)
BR (1) BR112020004964A2 (zh)
CA (1) CA3073998A1 (zh)
CL (1) CL2020000655A1 (zh)
IL (1) IL272949A (zh)
MX (1) MX2020002852A (zh)
WO (1) WO2019055225A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2978736C (en) * 2015-03-04 2023-11-07 Vanda Pharmaceuticals Inc. Dosing regimen of tradipitant
CA3101210A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
CN115052599A (zh) * 2020-02-25 2022-09-13 万达制药公司 以川地匹坦对特应性皮炎的改进治疗
US20230145932A1 (en) 2020-03-26 2023-05-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant
EP3996169A4 (en) 2020-05-07 2022-10-26 LG Energy Solution, Ltd. HIGH-GRADE NICKEL ELECTRODE SHEET AND METHOD OF MAKING IT
WO2023034718A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016141341A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263498B (zh) 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
MY141559A (en) 2002-04-26 2010-05-14 Lilly Co Eli Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
DE60321907D1 (de) 2002-04-26 2008-08-14 Lilly Co Eli Tachykininrezeptorantagonisten
JP2004250329A (ja) * 2002-12-26 2004-09-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd イサチン誘導体
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
ES2340772T3 (es) 2003-10-24 2010-06-09 Eli Lilly And Company Nuevas formas cristalinas (2-(1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1h-(1,2,3)triazol-4-il)-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metadona.
JP4673068B2 (ja) 2005-01-19 2011-04-20 独立行政法人科学技術振興機構 Ｔｈ１型アレルギー疾患治療用組成物
DE102005006217B4 (de) * 2005-02-07 2007-08-16 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Diagnose von allergischen Erkrankungen und/oder atopischen Erkrankungen durch Nachweis von Autoantikörpern gegen CD28 in humanem Serum
CA2643130A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Compounds and methods of treating disorders associated with activation of metachromatic cells
US8772496B2 (en) 2006-12-20 2014-07-08 Eli Lilly And Company Intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
JP6644328B2 (ja) * 2013-02-28 2020-02-12 ロート製薬株式会社 アトピー性疾患の発症又は重症化リスクの評価法
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
AU2014302694B2 (en) * 2013-06-24 2019-10-17 Menlo Therapeutics Inc. Use of NK-1 receptor antagonist serlopitant in pruritus
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016141341A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VANDA PHARMACEUTICALS: "NCT02651714", 《CLINICALTRIALS.GOV》 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020002852A (es) 2020-07-22
CL2020000655A1 (es) 2020-10-09
US20210062262A1 (en) 2021-03-04
US11549147B2 (en) 2023-01-10
AU2018331267A1 (en) 2020-04-16
JP2020533381A (ja) 2020-11-19
RU2020112222A (ru) 2021-10-13
EP3681505A1 (en) 2020-07-22
AU2018331267B2 (en) 2024-03-07
IL272949A (en) 2020-04-30
CA3073998A1 (en) 2019-03-21
BR112020004964A2 (pt) 2020-09-15
JP7347743B2 (ja) 2023-09-20
WO2019055225A1 (en) 2019-03-21
KR20200054232A (ko) 2020-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111093671A (zh) 以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗
Sonthalia et al. Comparative efficacy of tacrolimus 0.1% ointment and clobetasol propionate 0.05% ointment in oral lichen planus: a randomized double‐blind trial
Yoshida et al. Skin barrier defects in atopic dermatitis: From old idea to new opportunity
JP6891385B2 (ja) トラジピタントによる治療方法
Yu et al. Prednisone alleviates demyelination through regulation of the NLRP3 inflammasome in a C57BL/6 mouse model of cuprizone-induced demyelination
Czarnowicki et al. Effect of short-term liver X receptor activation on epidermal barrier features in mild to moderate atopic dermatitis: A randomized controlled trial
Rais et al. FOLH1/GCPII is elevated in IBD patients, and its inhibition ameliorates murine IBD abnormalities
Jirkof et al. Administration of Tramadol or Buprenorphine via the drinking water for post-operative analgesia in a mouse-osteotomy model
EP4005570B1 (en) Pridopidine for use in treating rett syndrome
Cogo et al. Increased serum QUIN/KYNA is a reliable biomarker of post-stroke cognitive decline
Kilpinen et al. Efficacy of two low-dose oral tylosin regimens in controlling the relapse of diarrhea in dogs with tylosin-responsive diarrhea: a prospective, single-blinded, two-arm parallel, clinical field trial
Muñoz et al. Glycomacropeptide attenuates inflammation, pruritus, and Th2 response associated with atopic dermatitis induced by 2, 4‐dinitrochlorobenzene in rat
Ahlstrom et al. Barazone decreases skin lesions and pruritus and increases quality of life in dogs with atopic dermatitis: a randomized, blinded, placebo‐controlled trial
TW202110451A (zh) 使用布魯頓酪胺酸激酶抑制劑治療休格倫氏症候群之方法
JP2017529321A (ja) 炎症性腸疾患を診断ならびに処置するための方法および組成物
Murray et al. Use of a canine model of atopic dermatitis to investigate the efficacy of a CCR4 antagonist in allergen-induced skin inflammation in a randomized study
Heit et al. Tolerance and pharmacokinetics of Galliprant™ administered orally to collies homozygous for MDR1‐1Δ
Vasanthi et al. Disease-modifying effects of a glial-targeted inducible nitric oxide synthase inhibitor (1400W) in mixed-sex cohorts of a rat soman (GD) model of epilepsy
US20230073637A1 (en) Treatment of atopic dermatitis with tradipitant
RU2812890C2 (ru) Усовершенствованное лечение атопического дерматита традипитантом
RU2793237C2 (ru) Усовершенствованное лечение атопического дерматита традипитантом
Larsson et al. Effects of 5-lipoxygenase inhibitor zileuton on airway responses to inhaled swine house dust in healthy subjects
Sala-Cunill et al. The role of mast cells mediators in angioedema without wheals
Velaskar et al. Efficacy and safety of two doses of Sphaeranthus indicus extract in the management of plaque psoriasis: A randomized, double blind, placebo controlled phase II trial
Spears et al. Factors influencing individual variability in the therapeutic response to corticosteroids in asthma

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination