ES2340772T3 - Nuevas formas cristalinas (2-(1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1h-(1,2,3)triazol-4-il)-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metadona. - Google Patents
Nuevas formas cristalinas (2-(1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1h-(1,2,3)triazol-4-il)-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metadona. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2340772T3 ES2340772T3 ES04793893T ES04793893T ES2340772T3 ES 2340772 T3 ES2340772 T3 ES 2340772T3 ES 04793893 T ES04793893 T ES 04793893T ES 04793893 T ES04793893 T ES 04793893T ES 2340772 T3 ES2340772 T3 ES 2340772T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyridin
- chlorophenyl
- triazol
- methanone
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una Forma IV cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por al menos uno de lo siguiente: a) un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que comprende picos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,3 ± 0,2 y 195,4 ± 0,2 ppm; b) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1 ± 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 8,3 ± 0,1º, 14,3 ± 0,1º, 16,6 ± 0,1º, 16,9 ± 0,1º, y 18,5 ± 0,1º en 2θ; y c) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos los siguientes picos: 8,3 ± 0,1º, 12,1 ± 0,1º, 16,6 ± 0,1º, 16,9 ± 0,1º, y 18,5 ± 0,1º en 2θ.
Description
Nuevas formas cristalinas de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-
3-il}-(2-clorofenil)-metanona.
3-il}-(2-clorofenil)-metanona.
La presente invención se refiere a nuevas formas
cristalinas de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
procedimientos para su preparación y aislamiento, nuevos productos
intermedios, y composiciones farmacéuticas que comprenden las formas
cristalinas de la invención. Además, la presente invención
proporciona procedimientos para el tratamiento de trastornos
asociados con un exceso de taquicininas que comprende la
administración a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz
de un compuesto cristalino de la presente invención.
El compuesto
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofe-
nil)-metanona, fue descrito primeramente en la Solicitud de E.E.UU. No. 60/376.121 (Solicitud Publicada PCT WO 03/091226). Dado que el compuesto es un inhibidor del subtipo NK-1 del receptor taquicinina, el compuesto es útil para el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas. Por ejemplo, el compuesto es útil para la depresión, incluyendo el trastorno depresivo mayor; ansiedad, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, y fobia social o trastorno de ansiedad social; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, incluyendo trastorno bipolar; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, incluyendo demencia senil del tipo de Alzheimer o enfermedad de Alzheimer; trastornos de la función de la vejiga tal como hipereflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia, incluyendo incontinencia apremiante; emesis, incluyendo nauseas inducidas por quimioterapia y emesis aguda o retardada; dolor o nocicepción; trastornos asociados con la presión sanguínea, tal como hipertensión; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación o enfermedades vasospásticas, tales como angina, migraña, y enfermedad de Reynaud; sofocos; enfermedades de las vías respiratorias obstructiva crónica y aguda tales como síndrome de angustia respiratoria de adulto, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos impulsiva, y asma; enfermedades inflamatorias tal como enfermedad del intestino inflamatorio; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de vísceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dispepsia funcional, y síndrome del intestino irritable (incluyendo síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante, diarrea predominante, y mezclado); y enfermedades cutáneas tales como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides.
nil)-metanona, fue descrito primeramente en la Solicitud de E.E.UU. No. 60/376.121 (Solicitud Publicada PCT WO 03/091226). Dado que el compuesto es un inhibidor del subtipo NK-1 del receptor taquicinina, el compuesto es útil para el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas. Por ejemplo, el compuesto es útil para la depresión, incluyendo el trastorno depresivo mayor; ansiedad, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, y fobia social o trastorno de ansiedad social; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, incluyendo trastorno bipolar; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, incluyendo demencia senil del tipo de Alzheimer o enfermedad de Alzheimer; trastornos de la función de la vejiga tal como hipereflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia, incluyendo incontinencia apremiante; emesis, incluyendo nauseas inducidas por quimioterapia y emesis aguda o retardada; dolor o nocicepción; trastornos asociados con la presión sanguínea, tal como hipertensión; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación o enfermedades vasospásticas, tales como angina, migraña, y enfermedad de Reynaud; sofocos; enfermedades de las vías respiratorias obstructiva crónica y aguda tales como síndrome de angustia respiratoria de adulto, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos impulsiva, y asma; enfermedades inflamatorias tal como enfermedad del intestino inflamatorio; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de vísceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dispepsia funcional, y síndrome del intestino irritable (incluyendo síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante, diarrea predominante, y mezclado); y enfermedades cutáneas tales como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides.
Es deseable y ventajoso encontrar una forma
altamente cristalina del compuesto que pueda ser preparada de manera
eficaz y reproducible en una escala comercial. Durante el desarrollo
de un procedimiento mejorado para la síntesis de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
los autores de la presente invención han descubierto de manera
sorprendente, nuevas formas poliformas anhidras del compuesto,
descrito en la presente invención más adelante como Forma IV y Forma
V.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
Forma IV.
En otra realización, la presente invención se
refiere a una segunda forma cristalina de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
Forma V.
La presente invención se refiere igualmente a
una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente
activo, la Forma IV o la Forma V, en combinación con uno o más
vehículos, diluyentes, o excipientes aceptables farmacéuticamente.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende la Forma IV, en combinación
con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes aceptables
farmacéuticamente.
En una realización adicional, la presente
invención se refiere a un procedimiento de fabricación de compuestos
representados por la Forma IV o la Forma V. Además, la presente
invención abarca productos intermedios útiles en la fabricación de
compuestos intermedios representados por la Forma IV o la Forma
V.
En una realización adicional, la presente
invención se refiere a medicamentos para uso en el tratamiento de un
estado asociado con un exceso de taquicininas, que comprende una
cantidad eficaz de la Forma IV o Is Forma V. Es decir, la presente
invención proporciona la Forma IV para uso en el tratamiento de un
trastorno asociado con un exceso de taquicininas. En otra
realización, la presente invención proporciona la Forma V para uso
en el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de
taquicininas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona la Forma IV o la Forma V para uso en terapia. Además, la
presente invención proporciona el uso de la Forma IV o la Forma V en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
asociado con un exceso de taquicininas.
\newpage
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno depresivo mayor, que comprende una cantidad eficaz de la
Forma IV.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad
eficaz de la Forma IV.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de pánico, que comprende una cantidad eficaz de la Forma
IV.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende la
administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz
de la Forma IV.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de la fobia social o ansiedad social, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de la Forma IV.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
síndrome del intestino irritable, que comprende la administración de
una cantidad eficaz de la Forma IV.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno depresivo mayor, que comprende una cantidad eficaz de la
Forma V.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad
eficaz de la Forma V.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de pánico, que comprende una cantidad eficaz de la Forma
V.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende la
administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz
de la Forma V.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de la fobia social o ansiedad social, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de la Forma V.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
síndrome del intestino irritable, que comprende la administración de
una cantidad eficaz de la Forma V.
Para caracterizar formas cristalinas de
compuestos orgánicos, se encuentran disponibles un cierto número de
procedimientos. Por ejemplo, estos procedimientos incluyen
calorimetría de escaneado diferencial, análisis termogravimétrico,
sorción/desorción de humedad, espectroscopia de resonancia magnética
nuclear (RMN de estado sólido o SSRMN) de polarización cruzada/giro
de ángulo mágico (CP/MAS) de ^{13}C, y difracción de polvo por
rayos X. De estos procedimientos, la difracción de polvo por rayos X
y la espectroscopia de RMN de estado sólido son muy útiles para la
identificación y distinción entre formas cristalinas, en base a su
orden de intervalo corto o largo, respectivamente.
El análisis de cada uno de estos parámetros
indica que la forma cristalina de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
que originalmente resulta del procedimiento descrito en la Solicitud
de EE.UU. No. 60/376.121 (WO 03/091226), es diferente de las dos
nuevas formas cristalinas (Forma IV y Forma V) descritas en la
presente memoria. Las variaciones en las características de la Forma
I frente a la Forma IV o la Forma V se exponen con mayor detalle más
adelante.
Los patrones de difracción de polvo por rayos X
se obtuvieron sobre un difractómetro de polvo por rayos X Siemens
D5000, equipado con una fuente CuK_{\alpha} (\lambda = 1,54056
\ring{A}) y un detector de Si(Li) de estado sólido Kevex,
que operaba a 50 KV y 40 mA. Cada muestra se escaneó entre 3º y 40º
en 2\theta, con un tamaño de etapa de 0,02 en 2\theta y una
velocidad de escaneado mínima de 9,0 segundos/etapa, con rendijas de
recepción y divergencia de 1 mm y una rendija detectora de 0,1
mm.
Es bien conocido en la técnica cristalográfica
que para cualquier forma de cristal dada, las intensidades relativas
y las alturas pico de los picos de difracción pueden variar debido a
un cierto número de factores, incluyendo los efectos de la
orientación preferida y/o el tamaño de la partícula. Los efectos de
la orientación preferida pueden minimizarse mediante procedimientos
bien conocidos en la técnica, incluyendo un esmerilado ligero de la
muestra. En los casos en que están presentes los efectos de la
orientación preferida y/o el tamaño de partícula, las intensidades
pico pueden alterarse, pero las posiciones pico características de
la polimorfa permanecen inalteradas. Véase, por ejemplo, The
United States Pharmacopeia #24, National Formulary #19, págs.
1843-1844, (2000). Además, es bien conocido en la
técnica cristalográfica que para cualquier forma de cristal dada,
las posiciones pico angulares pueden variar ligeramente. Por
ejemplo, las posiciones pico pueden desplazarse debido al
desplazamiento de la muestra o a una variación en la temperatura a
la cual se está analizando la muestra. Siempre que los errores de
desplazamiento de la muestra estén minimizados, y el análisis se
realice a temperatura ambiente, una variabilidad de la posición pico
de \pm 0,1º en 2\theta (la precisión angular de un difractómetro
de laboratorio típico) no impedirá la identificación de las formas
cristalinas de la presente invención.
En las tablas que figuran más adelante, se
listan las posiciones pico angulares en 2\theta y los datos de
intensidad relativa correspondientes (I/I_{0}) para todos los
picos con intensidades iguales o superiores al 5% del pico más
grande de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona.
De acuerdo con ello, usando la metodología
descrita anteriormente con radiación CuK_{\alpha}, se generaron
patrones de difracción de polvo por rayos X para la Forma I, la
forma cristalina resultante del procedimiento descrito en la
Solicitud de EE.UU. No. 60/376.121 (WO 03/091226), Ejemplo 132. La
forma del cristal se caracteriza mediante las posiciones pico
angulares en 2\theta y los datos de intensidad relativa
correspondientes en la Tabla I, la cual lista los valores de
2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) y las intensidades relativas
iguales o superiores al 5% del pico más grande para la Forma I de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida a la Forma
IV cristalina, caracterizada por las posiciones pico angulares en
2\theta y los datos de intensidades relativas correspondientes de
la Tabla II, la cual lista los valores de 2\theta (\pm 0,1º en
2\theta) y las intensidades relativas iguales o superiores al 5%
del pico más grande para la Forma IV de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una segunda realización, la presente
invención está dirigida a la Forma V cristalina, caracterizada por
las posiciones pico angulares en 2\theta y los datos de
intensidades relativas correspondientes de la Tabla III, la cual
lista los valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) y las
intensidades relativas iguales o superiores al 5% del pico más
grande para la Forma V de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-me-
tanona:
tanona:
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con ello, una muestra cristalina
adecuadamente preparada de la Forma IV de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
puede caracterizarse mediante el patrón de difracción de rayos X en
valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) usando radiación
CuK_{\alpha} que tiene picos tal como se describen en la Tabla II.
En particular, la Forma IV cristalina puede caracterizarse mediante
el patrón de difracción de rayos X en valores de 2\theta (\pm
0,1º en 2\theta) usando radiación CuK_{\alpha} que comprende al
menos un pico, cuyo pico está a 14,3 \pm 0,1º en 2\theta; como
alternativa, que comprende al menos un pico, cuyo pico está a 12,1
\pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos
dos picos, en el que un pico está a 12,1 \pm 0,1º, y el segundo
pico está seleccionado entre el grupo constituido por 7,7 \pm
0,1º, 8,3 \pm 0,1º, 12,7 \pm 0,1º, 13,5 \pm 0,1º, 14,3 \pm
0,1º, 14,9 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, 18,5 \pm
0,1º, 21,9 \pm 0,1º, y 24,9 \pm 0,1º en 2\theta; más
particularmente, que comprende al menos dos picos, en el que un pico
está a 12,1 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el
grupo constituido por 8,3 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 14,9 \pm
0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, 18,5 \pm 0,1º, 19,3 \pm
0,1º, 21,9 \pm 0,1º, y 24,9 \pm 0,1º en 2\theta; más
particularmente, que comprende al menos dos picos, en el que un pico
está a 12,1 \pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el
grupo constituido por 8,3 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 16,6 \pm
0,1º, 16,9 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º en 2\theta; más
particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 12,1
\pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º en
2\theta; más particularmente, que comprende al menos los
siguientes picos: 8,3 \pm 0,1º, 12,1 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º,
16,9 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º; más particularmente, que
comprende al menos los siguientes picos: 8,3 \pm 0,1º, 12,1 \pm
0,1º, 12,7 \pm 0,1º, 13,5 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 14,9 \pm
0,1º, 16,9 \pm 0,1º, 18,5 \pm 0,1º, y 24,9 \pm 0,1º en
2\theta; más particularmente, que comprende al menos los
siguientes picos: 7,7 \pm 0,1º, 8,3 \pm 0,1º, 12,1 \pm 0,1º,
12,7 \pm 0,1º, 13,5 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 14,9 \pm 0,1º,
16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, 18,5 \pm 0,1º, 21,9 \pm 0,1º,
y 24,9 \pm 0,1º en 2\theta.
En una segunda realización de la presente
invención, una muestra cristalina adecuadamente preparada de la
Forma V de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
puede caracterizarse mediante el esquema de difracción de rayos X en
valores de 2\theta (\pm 0,1º en 2\theta) usando radiación
CuK_{\alpha} que tiene picos tal como se describen en la Tabla
III, y en particular, que comprende al menos un pico, cuyo pico está
a 12,5 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende
al menos dos picos, en el que un pico está a 12,5 \pm 0,1º, y el
segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 7,9
\pm 0,1º, 11,2 \pm 0,1º, 13,1 \pm 0,1º, 14,0 \pm 0,1º, 15,8
\pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, 20,9 \pm 0,1º, 21,5
\pm 0,1º, y 25,6 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que
comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,5 \pm
0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido
por 15,8 \pm 0,1º, 16,5 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm
0,1º, 21,5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, 27,7 \pm 0,1º, y 28,6
\pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos
los siguientes picos: 12.5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, y 27,7 \pm
0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los
siguientes picos: 12,5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, 27,7 \pm 0,1º,
y 28,6 \pm 0,1º en 2\theta; más particularmente, que comprende
al menos los siguientes picos: 12,5 \pm 0,1º, 15,8 \pm 0,1º,
16,5 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, y 19,7 \pm 0,1º en 2\theta;
más particularmente, que comprende al menos los siguientes picos:
7,9 \pm 0,1º, 12,5 \pm 0,1º, 13,1 \pm 0,1º, 14,0 \pm 0,1º,
15,8 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, y 25,6 \pm 0,1º
en 2\theta; más particularmente, que comprende al menos los
siguientes picos: 7,9 \pm 0,1º, 12,5 \pm 0,1º, 13,1 \pm 0,1º,
14,0 \pm 0,1º, 15,8 \pm 0,1º, 16,5 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º,
19,7 \pm 0,1º, y 25,6 \pm 0,1º en 2\theta; lo más
particularmente, que comprende al menos los siguientes picos: 7,9
\pm 0,1º, 11,2 \pm 0,1º, 12,5 \pm 0,1º, 13,1 \pm 0,1º, 14,0
\pm 0,1º, 15,8 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º, 19,7 \pm 0,1º, 20,9
\pm 0,1º, 21,5 \pm 0,1º, y 25.6 \pm 0,1º en 2\theta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron los espectros de RMN (RMN de
estado sólido o SSRMN) de polarización cruzada/giro de ángulo mágico
(CP/MAS) de ^{13}C, usando un espectrómetro de RMN Varian Unity
Inova a 400 MHz que opera a una frecuencia del carbono de 100,573
MHz y equipado con un accesorio de sólidos completo y una sonda T3
de 4,0 mm de Chemagnetics. Se usaron polarización cruzada de
amplitud a saltos (RAMP-CP) a 62 kHz y
desacoplamiento de modulación de fase de dos impulsos (TPPM) a 70
kHz. Los parámetros de adquisición fueron los siguientes: amplitud
del impulso de radio frecuencia de protón a 90º 4,0 \mus, tiempo
de contacto 2,0 ms, tiempo de repetición del impulso 10 s,
frecuencia de MAS 10 kHz, amplitud espectral 50 kHz, y tiempo de
adquisición 50 ms. Los desplazamiento químicos se referenciaron con
respecto al grupo metilo de hexametilbenceno (\delta = 17,3 ppm)
mediante sustitución de la muestra. El análi- sis se llevó a cabo a
temperatura ambiente. Todos los valores están dados en partes por
millón (ppm) y tiene una variabilidad de la posición pico de \pm
0,2 ppm.
El espectro para la Forma I de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]-triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos
siguientes: 52,8 \pm 0,2, 121,0 \pm 0,2, 122,8 \pm 0,2, 125,4
\pm 0,2, 128,7 \pm 0,2, 130,9 \pm 0,2, 134,5 \pm 0,2, 136,4
\pm 0,2, 138,0 \pm 0,2, 139,6 \pm 0,2, 145,3 \pm 0,2, 150,1
\pm 0,2, 151,0 \pm 0,2, y 194,1 \pm 0,2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con ello, la presente invención está
dirigida a la Forma IV de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
que comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos
siguientes: 52,3 \pm 0,2 y 195,4 \pm 0,2 ppm. Más
preferiblemente, la invención está dirigida a la Forma IV, que
comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos
siguientes: 52,3 \pm 0,2, 123,5 \pm 0,2, 127,2 \pm 0,2, 131,4
\pm 0,2, 133,5 \pm 0,2, 136,9 \pm 0,2, 146,7 \pm 0,2, 149,3
\pm 0,2, 151,4 \pm 0,2, y 195,4 \pm 0,2 ppm. Lo más
preferiblemente, la invención está dirigida a la Forma IV, que
comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos
siguientes: 52,3 \pm 0,2, 123,5 \pm 0,2, 127,2 \pm 0,2, 129,6
\pm 0,2, 131,4 \pm 0,2, 133,5 \pm 0,2, 135,4 \pm 0,2, 136,9
\pm 0,2, 146,7 \pm 0,2, 149,3 \pm 0,2, 151,4 \pm 0,2, y
195,4 \pm 0,2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención está
dirigida a la Forma V de
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
que comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos
siguientes: 54,3 \pm 0,2 y 196,6 \pm 0,2 ppm. Más
preferiblemente, la invención está dirigida a la Forma V, que
comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos
siguientes: 54,3 \pm 0,2, 123,7 \pm 0,2, 127,4 \pm 0,2, 132,0
\pm 0,2, 134,3 \pm 0,2, 137,1 \pm 0,2, 145,8 \pm 0,2,1 51,0
\pm 0,2, y 196,6 \pm 0,2 ppm. Lo más preferiblemente, la
invención está dirigida a la Forma V, que comprende picos
isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 54,3 \pm
0,2, 123,7 \pm 0,2, 127,4 \pm 0,2, 130,1 \pm 0,2, 132,0 \pm
0,2, 134,3 \pm 0,2, 137,1 \pm 0,2, 145,8 \pm 0,2, 149,1 \pm
0,2, 151,0 \pm 0,2, y 196,6 \pm 0,2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente
procedimientos para la preparación del compuesto,
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
así como la forma IV y la Forma V cristalinas. Los ejemplos no están
destinados a limitar en ningún aspecto el ámbito de estos
procedimientos.
En la preparación del compuesto
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
la reacción se lleva a cabo mezclando el nuevo producto intermedio,
(2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona
o una sal del mismo, preferiblemente su sal fosfato, con
1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno
y una base adecuada en la presencia de un disolvente. Las bases que
pueden usarse en la reacción incluyen hidróxido potásico,
bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, fosfato potásico
monohidrato, carbonato sódico, fosfato sódico decahidrato, o etóxido
sódico, siendo una base preferida el carbonato potásico. Los
disolventes útiles para la reacción incluyen DMSO, isopropanol,
etanol, THF, y tolueno. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo
en DMSO o isopropanol. La temperatura de la reacción no es crítica,
pero preferiblemente puede variar desde aproximadamente 40ºC hasta
aproximadamente 80ºC.
El producto de la reacción puede aislarse y
purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales
como precipitación, filtración, extracción, evaporación,
trituración, cromatografía, o recristalización.
En la preparación de las formas cristalinas de
la presente invención, el uso de un antidisolvente puede ser
ventajoso. Tal como se usa en el contexto del presente
procedimiento, el término "anti-disolvente" se
refiere a un disolvente en el cual la
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
es significativamente menos soluble con relación a al disolvente
seleccionado. Preferiblemente, cuando se usa un
anti-disolvente, este es miscible con el disolvente
seleccionado.
De acuerdo con ello, la
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
(Forma IV y Forma V) puede prepararse mediante cristalización a
partir de un disolvente bajo condiciones controladas. La
cristalización a partir de solución y/o transformaciones de fase
mediante solución (técnicas de suspensión) se consideran que están
incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
En la práctica, se han encontrado un cierto
número de disolventes y anti-disolvente que son
útiles en la preparación de la Forma IV. Estos disolventes incluyen
alcoholes inferiores, éteres, ésteres, nitrilos, y halocarburos. Por
ejemplo, la Forma IV de la presente invención puede prepararse
mediante cristalización a partir de un disolvente seleccionado entre
el grupo constituido por isopropanol, acetona, acetonitrilo,
propanol, butanol, acetato de etilo, metil terciario butil éter, y
diclorometano. Un disolvente preferido a partir del cual puede
cristalizarse la Forma IV es isopropanol. Igualmente, pueden ser
útiles para la cristalización de la Forma IV los
anti-disolventes tales como hexanos, heptano, o
agua.
La Forma IV puede prepararse dentro de un
intervalo de temperaturas. En la práctica, la Forma IV puede
prepararse a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente
hasta aproximadamente 85ºC.
La Forma V de la presente Invención puede
prepararse igualmente mediante cristalización a partir de un
disolvente. Por ejemplo, la Forma V puede cristalizarse a partir de
una mezcla de disolvente orgánico acuoso. En la práctica, el
disolvente orgánico útil para la cristalización de la Forma V es un
alcohol inferior tal como metanol o etanol, y el
anti-disolvente es agua.
La cristalización de la Forma V puede llevarse a
cabo igualmente a temperaturas que varían desde la temperatura
ambiente hasta aproximadamente 76ºC; más preferiblemente desde
68-71ºC.
Un experto normal en la técnica reconocerá que
un nombre alternativo para los compuestos de cristalización de la
Forma IV y la Forma V es: Metanona,
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-.
Los términos y abreviaturas usados en las
preparaciones y ejemplos tienen sus significados normales salvo que
se designen de otra forma. Por ejemplo, "C" se refiere a grados
Celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "mol" se
refiere a mol o moles; "eq" se refiere a equivalente; "g"
se refiere a gramo o gramos; "h" se refiere a hora o horas;
"HPLC" se refiere cromatografía líquida de alta eficacia;
"min" se refiere a minuto o minutos; "I" se refiere a
litro o litros; "M" se refiere a molar o molaridad;
"salmuera" se refiere a una solución de cloruro sódico acuosa
saturada; "MS" se refiere a espectrometría de masas; "RMN"
se refiere a resonancia magnética nuclear; "ppm" se refiere a
partes por millón; "TA" se refiere a temperatura ambiente;
"TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "ACN" se
refiere a acetonitrilo; "DMF" se refiere a
N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a
dimetilsulfóxido; "Et_{2}O" se refiere a éter dietílico;
"EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "MeOH" se refiere a
metanol; "EtOH" se refiere a etanol; "iPrOH" se refiere a
isopropanol; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se
refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a
tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Agregar
1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno
(3,73 g, 13,8 mmol) y carbonato potásico (5,73 g, 41,4 mmol) a una
solución de fosfato de
(2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona
(6,0 g, 13,8 mmol) en DMSO (16 ml). Calentar a 40ºC y agitar durante
aproximadamente 20-24 h. Enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, y agregar la mezcla a
CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y NaOH (75 ml) 1 N. Separar las capas, y
extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Separar las
capas, combinar las capas orgánicas y extraer las capas orgánicas
combinadas con NaOH (2 x 50 ml) 1 N. Agregar MgSO_{4} y carbón
lavado con ácido (1,2 g), agitar durante 20 min y filtrar a través
de Celite®. Concentrar el filtrado hasta un peso total de
aproximadamente 25 g. Agregar heptano (75 ml) gota a gota durante
aproximadamente 45 min. Sembrar la solución con el compuesto del
epígrafe si es necesario. Agitar la suspensión resultante durante 1
h y, a continuación, filtrar para obtener el compuesto del epígrafe.
Secar el compuesto del epígrafe y, a continuación, agregarlo a
isopropanol (36 ml). Calentar la mezcla hasta que el sólido se
disuelva (aproximadamente 65ºC). Dejar enfriar la solución a
temperatura ambiente. Agitar la suspensión resultante durante
aproximadamente 3 horas. Enfriar la suspensión en un baño de
hielo/agua y agitar durante 2 h. Filtrar y secar para proporcionar
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco.
MS(IS) 588 (M+1). TLC (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) R_{f} =
0,17. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H);
7,36 (dd, 1H, J = 4,9, 7,8); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,83 (s,
1H); 7,93 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8); 8,56 (dd, J = 1,5, 4,9); 8,70 (d,
2H, J = 5,9).
Igualmente, la reacción puede llevarse a cabo
usando
(2-clorofenil-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona
(30 m, 0 g; 72,3 mmol; 1,0 equiv) en isopropanol (225 ml). Se
agregaron
1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno
(20,43 g; 76 mmol; 1,05 equiv) y carbonato potásico (5,0 g; 36,2
mmol; 0,5 equiv), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 21-24 horas. Enfriar la mezcla de reacción a
20ºC, agregar agua (120 ml), y agitar durante aproximadamente 16
horas. Filtrar, lavar con 120 ml de isopropanol/agua (1:1, v/v), y
secar bajo presión reducida a 50ºC, para proporcionar el compuesto
del epígrafe, el cual puede recristalizarse tal como se ha descrito
ante-
riormente.
riormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1-A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2-cloro-fenil)-(2-fluoropiridin-3-il)metanol
(140 g, 0,59 mmol) en diclorometano (1,1 l) bajo una atmósfera de
argón, agregar
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(TEM-PO) (1,43 g, 9,15 mmol) y bromuro potásico (10%
p/p en agua, 57,1 ml, 0,048 mol). A la mezcla resultante, agregar
una solución de hipoclorito sódico (13% p/p de cloro activo en agua,
403 ml, 0,85 mol) y bicarbonato sódico (20,3 g, 0,24 mol) en agua
(403 ml) mientras se agita vigorosamente y mientras se mantiene la
temperatura por debajo de 20ºC. Continuar la agitación de la mezcla
de reacción durante 30 min o hasta que la reacción se complete.
Separar las capas, y concentrar la capa orgánica hasta
aproximadamente 200 ml de volumen total. Agregar dimetilsulfóxido y
concentrar hasta que no quede diclorometano en la solución. Agregar
4-acetilpiridina (107 g, 0,88 mol) e hidróxido de
litio en polvo (28,2 g, 1,17 mol) y agitar a 60ºC durante 2,5 h o
hasta completar la reacción. Enfriar a temperatura ambiente y
agregar diclorometano (1,4 l) y una solución acuosa de cloruro
sódico al 10% (1,3 l) mientras se mantiene la temperatura entre 20ºC
y 24ºC. Separar las capas y extraer la capa acuosa con diclorometano
(1,4 l). Separar las capas y combinar las capas orgánicas. Lavar las
capas orgánicas combinadas con una solución acuosa de cloruro sódico
al 10% (3 x 2,6 l). Concentrar la capa orgánica hasta
aproximadamente 500 ml de volumen total y, a continuación, agregar
metanol (1,0 l). Concentrar bajo vacío hasta que el peso del residuo
resultante sea aproximadamente de 500 g y, a continuación, agregar
más metanol (207 ml). Calentar la solución a 60ºC. Cuando la
temperatura alcance 45ºC, agregar ácido fosfórico (85% p/p en agua,
67,4 g, 0,58 mol). Agitar la suspensión resultante a 229º durante 16
h. Recoger el sólido resultante mediante filtración y lavar con
metanol (3 x 65 ml) y agua (3 x 65 ml). Agregar el sólido resultante
a una solución de carbonato potásico (49,3 g, 0,356 mol) en agua
(714 ml) y agitar durante 4 h. Recoger el sólido resultante mediante
filtración, lavar con agua (50 ml) y secar bajo vacío a 50ºC para
proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de
color naranja. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D_{6}):
\delta ppm 4,89 (s, 2H); 6,93 (d, J = 7,33 Hz, 1H); 7,09 (s, 1H);
7,11-7,17 (m, 2H); 7,24 (dd, J = 7,58, 5,31 Hz, 1H);
7,40-7,67 (m, 15H); 7,71-7,77 (m,
3H); 7,85 (d, J = 7,83 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 6,06 Hz, 2H); 8,15 (d,
J = 7,58 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 3,79 Hz, 1H); 8,62 (d, J = 3,79 Hz,
3H); 8,67 (d, J = 5,81 Hz, 2H); 8,73 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1H);
8,83 (d, J = 5,81 Hz, 1H).
El compuesto del epígrafe existe en forma de una
mezcla de tautómeros e isómeros geométricos. Se entiende que cada
una de estas formas está abarcada dentro del ámbito de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1-B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo nitrógeno, combinar terc-butóxido
sódico (8,99, g, 93,5 mmol), acetato de paladio (0,36 g, 1,60 mmol),
bis(2-difenilfosfinofenil)éter (1,06 g, 1,97
mmol), sulfato magnésico (4,68 g, 38,9 mmol) y tolueno (160 ml). A
esta mezcla, agregar una solución de
4-acetilpiridina (7,60 g, 62,7 mmol) y
(2-bromopiridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona
(9,31 g, 31,4 mmol) en tolueno (40 ml). Calentar la mezcla de
reacción a 60ºC y agitar durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción
a temperatura ambiente. Agregar la mezcla de reacción a una solución
de ácido acético glacial (9,3 ml) y agua (40 ml). Agitar durante
aproximadamente 30 min y filtrar a través de Hyflo®. Separar las
capas y extraer la capa acuosa con tolueno (50 ml). Agregar
1,3,5-triazina-2,4,6-tritiol
(1,7 g) a las capas orgánicas combinadas. Calentar a 60ºC y agitar
durante aproximadamente 1 h. Dejar la mezcla de reacción enfriar a
temperatura ambiente, agregar Darco® (2,3 g) y agitar a temperatura
ambiente durante 1 h. Filtrar a través de Hyflo®, y concentrar la
solución hasta un aceite. Disolver el aceite resultante en
n-butanol (38 ml) y metanol (93 ml) y calentar a 60ºC. Tratar
la solución con una mezcla de ácido fosfórico al 85% (6,1 ml) en
metanol (15 ml). Agitar la mezcla a 60ºC durante aproximadamente 1
h. Dejar la mezcla enfriar a temperatura ambiente y agitar durante
13 h. Filtrar, lavar con metanol (26 ml) y secar, para proporcionar
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color naranja.
LRMS (ES+) calculado para C_{19}H_{14}ClN_{2}O_{2} (M +
H^{+}) 337,06, encontrado 337,31 m/z. IR (sólido) 2364 (ancho),
1658, 1561, 1278, 1152, 1108, 1050.
El compuesto del epígrafe puede prepararse
igualmente mediante un procedimiento alternativo, el cual se
describe a continuación. Agregar
(2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-cloro-fenil)metanona
(15 g) y 4-acetilpiridina (7,59 g; 1,5 eq) a DMSO
(150 ml) bajo una atmósfera inerte de N_{2}. Calentar la solución
a 70ºC y, a continuación, agregar LiOH (4 g, 4 eq) en una sola
porción. Agitar la mezcla de reacción durante 4 horas a esta
temperatura. La mezcla cambia de roja a pardo oscura durante la
reacción. La terminación de la reacción puede comprobarse mediante
HPLC. Una vez terminada la reacción, enfriar la mezcla de reacción a
15ºC con una baño de agua fría, y agregar CH_{2}Cl_{2} (150 ml).
Interrumpir la mezcla de reacción a los 10 min con NaCl al 10% (150
ml) conteniendo ácido acético (9,58 ml; 4 eq). Al final de la
adición, la temperatura alcanza aproximadamente 27ºC. Volver a
extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Combinar las
capas orgánicas y lavar con NaCl al 10% (3 x 300 ml). Concentrar las
capas orgánicas combinadas hasta sequedad bajo vacío y volver a
disolver el residuo en MeOH (4,3 volúmenes). Enfriar la mezcla de
reacción a 20ºC, y agregar H_{3}PO_{4} (85% p/p en agua; 2,88
ml; 1 eq). Agitar la suspensión durante 4 h a 20ºC, filtrar, lavar
el precipitado con MeOH (2 x 15 ml) y secar bajo vacío a 50ºC, para
proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de
color naranja.
\newpage
El compuesto del epígrafe existe en forma de una
mezcla de tautómeros e isómeros geométricos. Se entiende que cada
una de estas formas está abarcada dentro del ámbito de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1-C
Agregar n-butillitio (21,7 ml,
34,8 mmol, 1,6 M en hexanos) a una solución a -70ºC de
diisopropilamina (4,9 ml, 34,8 mmol) en THF (75 ml). Dejar volver a
enfriar la solución a -70ºC, y agregar
2-bromopiridina (5,0 g, 31,6 mmol) a la solución
mientras se mantiene la temperatura por debajo de -65ºC. Lavar los
contenidos del matraz que contenía la
2-bromopridina con THF (10 ml) y agregar esta
solución a la mezcla de reacción. Agitar la solución resultante
durante 15 min y, a continuación, agregar una solución de
2-clorobenzaldehido (3,55 ml, 31,6 mmol) en THF (15
ml) en una sola porción. Agitar la solución resultante durante
aproximadamente 5 h a - 70ºC. Agregar MeOH (3,0 ml) y retirar el
enfriamiento. Agregar HCl 3 N (30 ml) a la mezcla de reacción
seguido de tolueno (25 ml). Separar las capas, y lavar la capa
orgánica con H_{2}O (25 ml). Concentrar la capa orgánica hasta
aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar tolueno (50 ml) y
concentrar la solución hasta aproximadamente un total de 2
volúmenes. Agregar tolueno (65 ml) nuevamente, y concentrar la
solución hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar DMSO
(18 ml). Agregar N,N-diisopropiletilamina (14,5 ml,
83,1 mmol) a la solución resultante. En un matraz de reacción
separado, disolver complejo de trióxido de azufre y piridina (11,6
g, 72,7 mmol) en DMSO (50 ml). Agregar una porción de la solución
del complejo de trióxido de azufre y piridina/DMSO (9 ml) a la
mezcla de reacción y agitar durante 30 min. Agregar una segunda
porción de la solución del complejo de trióxido de azufre y
piridina/DMSO (9 ml) a la mezcla de reacción y agitar durante 30
min. Agregar una tercera porción de la solución del complejo de
trióxido de azufre y piridina/DMSO (9 ml) y agitar durante 30 min.
Agregar una porción final de la solución del complejo de trióxido de
azufre y piridina/DMSO (aproximadamente 9 ml) y agitar durante 30
min. Agregar acetato de etilo (50 ml) y HCl 1 N (100 ml). Separar
las capas y extraer la capa acuosa con acetato de etilo (25 ml).
Separa las capas y extraer las capas orgánicas combinadas con
H_{2}O (25 ml). Separar las capas y concentrar la capa orgánica
hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes. Agregar isopropanol
(50 ml) y concentrar la solución resultante hasta aproximadamente un
total de 2 volúmenes. Agregar isopropanol (50 ml) y concentrar la
solución resultante hasta aproximadamente un total de 2 volúmenes.
Agregar isopropanol (5 ml) y, a continuación, agregar heptano (40
ml) gota a gota. Agitar la suspensión resultante durante 15 min.
Enfriar la suspensión a 0ºC y agitar durante 1 h. Filtrar la
suspensión, lavar la torta del filtro con heptano enfriado (20 ml),
y secar, para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,49 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz,
1H); 7,59 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H); 7,49-7,36 (m,
4H); ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}): \delta 193,8, 152,0,
139,5, 139,1, 137,7, 136,7, 133,6, 133,3, 131,8, 131,2, 127,4,
123,0. LRMS (ES+) calculado para C_{12}H_{8}BrClNO (M + H^{+})
295,9, encontrado 295,8 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1-D
Agregar diisopropilamina (286,6 g, 2,83 mol) a
una solución a -63ºC de n-butillitio (2,47 M en hexanos, 917
ml, 2,27 mol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de
-38ºC. Agregar tetrahidrofurano (1,20 l) mientras se mantiene la
temperatura por debajo de -43ºC. A la solución resultante, agregar
2-fluoropiridina (200,0 g, 2,06 mol) mientras se
mantiene la temperatura entre -66ºC y -57ºC. Agitar la solución
resultante entre -72ºC y -57ºC durante 45 min. A esta solución,
agregar una solución de 2-clorobenzaldehído (318,5
g, 2,27 mol) en tetrahidrofurano (125 ml) mientras se mantiene la
temperatura entre -70ºC y -39ºC. Agitar la solución resultante entre
-73ºC y -50ºC durante 1 h y, a continuación, agregar metanol (198 g,
6,18 mol). Dejar calentar la solución a -30ºC y agitar durante 30
min. Agregar la solución resultante a una mezcla a -13ºC de tolueno
(1,20 l) y ácido clorhídrico 3 N (1,85 ml, 5,55 mol). Separar las
capas y extraer la capa acuosa con tolueno (1,2 l). Extraer las
capas orgánicas combinadas con agua (1,8 l) y, a continuación,
concentrar esta solución a 60ºC bajo presión reducida hasta un peso
aproximado de 910 g. Enfriar la solución a 25ºC. Se produce
cristalización. Agitar la suspensión resultante durante 1 h. Agregar
ciclohexano (2,0 l) a lo largo de un período de 5 min y, a
continuación, agitar la suspensión resultante durante 14 h. Recoger
el sólido resultante mediante filtración y lavar el sólido con
ciclohexano (500 ml). Secar el sólido bajo vacío a 45ºC durante 4 h,
para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de
color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D_{6}):
\delta ppm 6,17 (d, J = 4,80 Hz, 1H); 6,35 (d, J = 4,80 Hz, 1H);
7,29-7,38 (m, 2H); 7,42 (t, J = 7,71 Hz, 1H);
7,41-7,46 (m, 1H); 7,61-7,67 (m,
1H); 7,75-7,88 (m, 1H); 8,16 (d, J = 4,55 Hz,
1H).
Preparación
1-E
A n-butillitio (2,5 N en hexanos; 28 ml),
el cual se había enfriado a -65ºC, agregar diisopropilamina mientras
se mantiene la temperatura entre -65ºC y -52ºC. Se produce
precipitación. Agregar THF (42 ml) a la suspensión de
diisopropilamina de litio (LDA). A la suspensión, agregar una
solución de 2-fenilsulfonilpiridina (14 g) en THF
(42 ml) mientras se mantiene la temperatura entre -65ºC y -55ºC.
Agitar durante aproximadamente 15 min. Se forma un precipitado de
color amarillo naranja. Agregar una solución de
2-clorobenzaldehído (8,96 g) en THF (11 ml) a la
suspensión mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de
reacción entre -75ºC y -60ºC durante la adición. Se obtiene una
solución de color rojo. Agitar la mezcla de reacción durante 1 h a
-70ºC y, a continuación, calentar la mezcla de reacción a -30ºC,
seguido de una adición cuidadosa de HCl 3 N (112 ml). La temperatura
se deja alcanzar 0ºC al final de la adición. Calentar la mezcla de
reacción hasta aproximadamente 20ºC y extraer con tolueno (2
x
140 ml).
140 ml).
Combinar las capas orgánicas, lavar con agua
(100 ml) y concentrar hasta sequedad bajo presión reducida para
proporcionar un aceite de color amarillo que solidifica. Disolver el
residuo en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y agregar una solución al 10%
de KBr en agua (44 ml) y
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil
(TEMPO) (728 mg). Enfriar la mezcla de reacción a 10ºC con un baño
de hielo. Agregar una solución de NaOCl al 4% (728 ml) y NaHCO_{3}
(6,5 g) bajo agitación vigorosa y mantener la temperatura alrededor
de 10ºC durante la adición. Al final de la adición, calentar la
mezcla de reacción a 20ºC y agitar durante 1 h. La capa orgánica se
decantó, separó y concentró bajo vacío, proporcionando 25 g de
aceite bruto. Disolver el residuo aceitoso en DMF (100 ml) y agregar
lentamente agua (160 ml) para precipitar el compuesto del epígrafe.
Agitar la suspensión durante 1 h a temperatura ambiente y, a
continuación, durante 15 minutos a 0ºC. Filtrar la suspensión, lavar
el precipitado con DMF/H_{2}O, y secar bajo vacío a 50ºC, para
proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de
color blanco a blanquecino. ^{1}H RMN (600 MHz,
CLOROFORMO-d): \delta ppm 7,38 (td, J = 7,52, 1,28
Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 7,80, 1,30 Hz, 1H); 7,51 (td, J = 7,79, 1,60
Hz, 1H); 7,51 (t, J = 7,89 Hz, 2H); 7,50-7,54 (m, J
= 7,75, 4,63 Hz, 1H); 7,60 (t, J = 7,43 Hz, 1H); 7,73 (dd, J = 7,75,
1,60 Hz, 1H); 7,81 (dd, J = 7,79, 1,56 Hz, 1H); 8,00 (dd, J = 8,44,
1,10 Hz, 2H); 8,76 (dd, J = 4,63, 1,61 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Agregar
(2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona
(15 g) y 4-acetilpiridina (7,91 g, 1,5 eq) a DMSO
(150 ml) bajo una atmósfera inerte de N_{2}. Calentar la solución
a 70ºC y, a continuación, agregar LiOH (4 g; 4 eq) en una sola
porción. Agitar la mezcla de reacción durante 4 horas y comprobar la
terminación de la reacción mediante HPLC. La mezcla cambia de rojo a
pardo oscuro durante la reacción. Después de terminación de la
reacción, enfriar la mezcla de reacción a 15ºC y agregar
CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Interrumpir la mezcla de reacción NaCl al
10% (150 ml) conteniendo ácido acético (9,58 ml; 4 eq). Separar las
capas y volver a extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (150
ml). Combinar las capas orgánicas y lavar con NaCl al 10% (3 x 300
ml). Concentrar las capas orgánicas combinadas hasta sequedad bajo
vacío y volver a disolver el residuo en MeOH (4,3 volúmenes).
Enfriar la mezcla de reacción a 20ºC y agregar H_{3}PO_{4} (85%
p/p en agua; 2,88 ml; 1 eq). Agitar la suspensión durante 4 h a
20ºC, filtrar, y lavar el precipitado con MeOH (2 x 15 ml).
Al precipitado húmedo suspendido en agua (35
ml), agregar THF (53 ml), K_{2}CO_{3} (5,51 g; 1,5 eq) y agitar
la mezcla durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla se dejó
decantar y las capas se separaron. Concentrar las capas orgánicas
hasta sequedad, disolver el residuo en alcohol isopropílico (53 ml)
y concentrar nuevamente. Volver a disolver el residuo en alcohol
isopropílico (53 ml), agregar
1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno
(5,23 ml; 1,05 eq) y K_{2}CO_{3} (1,84 g) y calentar la
suspensión a 82ºC durante aproximadamente 21 h. Comprobar la
terminación de la reacción mediante HPLC. Enfriar la mezcla de
reacción a 20ºC y agregar agua (35 ml) para precipitar. Filtrar,
lavar con isopropanol/agua (1:1, v/v), y secar a 50ºC bajo presión
reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido de color blanco a blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
A. Se disolvió
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
(400 mg) en isopropanol (8 ml) a aproximadamente 65ºC. Enfriar la
temperatura a 54ºC y agregar H_{2}O (20 ml) para inducir la
cristalización. El producto sólido se aisló mediante filtración en
vacío.
B. Como alternativa, puede disolverse
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
(600 mg) en isopropanol (4,5 ml) con calor. La solución se enfrió
lentamente hasta temperatura ambiente, y el producto sólido puede
aislarse mediante filtración en vacío y lavarse con heptano.
C. En otro procedimiento, se disolvió
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
(400 mg) en acetato de etilo (2 ml) con calor. La temperatura se
mantuvo aproximadamente a 62C, y se agregó heptano (10 ml) para
inducir la cristalización. El producto se aisló mediante filtración
en vacío.
D. En otro procedimiento, se disolvió
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
(400 mg) en acetato de etilo (2 ml) a temperatura ambiente. Se
agregó heptano (15 ml) para inducir la cristalización, y el producto
se aisló mediante filtración en vacío.
E. En otro procedimiento, se disolvió
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
(300 mg) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. La
temperatura se subió a 40ºC, en cuyo momento se agregó heptano (15
ml) para inducir la cristalización. El producto se aisló mediante
filtración en vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
A. Se disolvió
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
(200 mg) en MeOH caliente (1 ml) o EtOH caliente (2 ml). Se agregó
agua (10 ml) a la solución para inducir la cristalización a
aproximadamente 68ºC a 71ºC. La suspensión se enfrió a temperatura
ambiente, y el producto sólido se aisló mediante filtración en
vacío.
B. Como alternativa, se disolvió
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
(200 mg) en MeOH (7 ml) a temperatura ambiente. Se agregó agua (10
ml) para inducir la cristalización. El producto sólido se aisló
mediante filtración en vacío.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "paciente" se refiere a un mamífero que está afligido
con uno o más trastornos asociados con exceso de taquicininas. Los
cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado vacuno,
ganado lanar, y humanos son ejemplos de mamíferos que entran dentro
del ámbito del significado del término. Se entiende que el paciente
el más preferido es un humano. Igualmente, se entiende que esta
invención se refiere especialmente a la inhibición de receptores
NK-1 de mamíferos.
Se reconoce igualmente que un experto en la
técnica puede afectar los trastornos mediante el tratamiento de un
paciente actualmente afligido con los trastornos o mediante el
tratamiento profilácticamente de un paciente afligido con los
trastornos, con una cantidad eficaz del compuesto de la Forma IV, o
la Forma V. De acuerdo con ello, los términos "tratamiento" y
"en tratamiento" están destinados a referirse a todos los
procedimientos en los que puede existir una atenuación,
interrupción, detención, control, o parada de la progresión de los
trastornos descritos en la presente memoria, y están destinados a
incluir el tratamiento profiláctico de dichos trastornos, pero no
necesariamente indican una eliminación total de todos los síntomas
del trastorno.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "cantidad eficaz" de un compuesto de la presente
invención se refiere a una cantidad que es eficaz en el tratamiento
de los trastornos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en la forma de una composición farmacéutica,
es decir, combinados con vehículos, o excipientes, aceptables
farmacéuticamente, cuya proporción y naturaleza están determinadas
por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto
seleccionado, la vía de administración elegida, y la práctica
farmacéutica normal.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la Forma IV, o la Forma V, y un diluyente aceptable
farmacéuticamente.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por una diversidad de vías. Al efectuar el tratamiento
de un paciente afligido con trastornos descritos en la presente
memoria, puede administrarse un compuesto de la Forma IV o la Forma
V en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en
una cantidad eficaz, incluyendo las vías oral y parenteral. Por
ejemplo, los compuestos de la Forma IV o la Forma V pueden
administrarse oralmente, mediante inhalación, o mediante las vías
subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal,
rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal, u otras. La
administración oral es generalmente la preferida para el tratamiento
de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la
presente memoria.
Un experto en la técnica de preparación de
formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo apropiado
de administración, dependiendo de las características particulares
del compuesto seleccionado, el trastorno o estado a tratar, la fase
del trastorno o estado, y otras circunstancias relevantes.
(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack
Publishing Co., (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se prepararon de
una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o
excipiente puede ser un material sólido,
semi-sólido, o líquido, el cual puede servir como un
vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o
excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La
composición farmacéutica puede adaptarse para uso oral, inhalación,
parenteral, o tópico y puede administrarse al paciente en la forma
de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios,
soluciones, suspensiones, o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o en
cápsulas o prensado en comprimidos. Para los fines de administración
terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes
y usarse en la forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas
preparaciones deberían contener al menos 4% del compuesto de la
presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar,
dependiendo de la forma particular y de manera conveniente puede ser
entre 4% hasta aproximadamente 70% del peso de la unidad. La
cantidad del compuesto presente en composiciones es tal se obtendrá
que una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones
preferidas de acuerdo con la presente invención pueden ser
determinadas por una persona experta en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos,,
y similares pueden contener igualmente uno o más de los adyuvantes
siguientes: aglomerantes tales como povidona, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como
fosfato dicálcico, almidón, mannitol o lactosa; agentes
desintegrantes tales como ácido algínico, Primogel®, croscarmelosa
sódica, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como talco,
ácido esteárico, estearato magnésico o Sterotex®; deslizantes tales
como dióxido de silicio coloidal; y agentes edulcorantes, tales como
sacarosa, aspartamo, o sacarina, o puede agregarse un agente
aromatizante, tal como menta piperita, salicilato de metilo o
aromatizante de naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es
una cápsula, esta puede contener, además de materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido tal como polietileno glicol o un
aceite graso. Otras formas de dosificación unitarias pueden contener
otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la
unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos. De acuerdo con
ello, los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con
azúcar, shellac, u otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede
contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como un
agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y
aromas. Los materiales usados en la preparación de las diversas
composiciones deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en
las cantidades usadas.
Con el fin de mejorar la solubilidad de los
compuestos de la presente invención, las formulaciones preferidas
para administración oral son aquellas en las que la solubilidad de
los compuestos está potenciada por la combinación del compuesto
micronizado con excipientes adecuados que permiten la formación de
un par iónico en combinación con una fuente de donación de protones.
De acuerdo con ello, una formulación preferida comprende un
tensioactivo aniónico y un ácido adecuado. Los tensioactivos
aniónicos preferidos incluyen, pero sin limitarse a ellos, lauril
sulfato sódico y dioctilsulfosuccinato sódico. Los ácidos preferidos
incluyen ácido cítrico (anhidro o monohidrato), ácido succínico, y
similares.
Para el fin de la administración terapéutica
parenteral, los compuestos de la presente invención pueden
incorporarse dentro de una solución o suspensión. Típicamente, estas
preparaciones contienen al menos 0,001% de un compuesto de la
invención, pero puede variarse para que esté entre 0,001 y
aproximadamente 90% del peso del mismo. La cantidad del compuesto de
la Forma IV o de la Forma V presente en dichas composiciones es tal
que se obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o
suspensiones pueden igualmente incluir uno o más de los siguientes
adyuvantes: diluyentes estériles, tales como agua para inyección,
solución salina, aceites fijos, polietileno glicoles, glicerina,
propileno glicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil parabeno;
antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico;
agentes quelantes, tal como ácido etileno diaminotetraacético;
tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para
el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. La
preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringuillas
desechables o viales de dosis múltiples fabricadas de vidrio o
plástico. Las composiciones y preparaciones preferidas pueden ser
determinadas por un experto en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados igualmente tópicamente, y cuando se hace así, el
vehículo puede comprender de manera adecuada una solución, ungüento,
o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de
lo siguiente: petrolato, lanolina, polietileno glicoles, cera de
abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y
emulsiflcadores, y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden
contener una concentración de un compuesto de la Forma IV o la Forma
V de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10% p/v (peso
por unidad de volumen).
\newpage
El ejemplo de formulación siguiente es
ilustrativo y no está destinado a limitar el ámbito de la presente
invención.
Formulación
1
Típicamente, la substancia fármaco está en una
forma micronizada y está combinada con cargas, tampón, tensioactivo,
y desintegrante. La formulación se granula en húmedo con la solución
de aglomerante en un mezclador de alto cizallado o, como
alternativa, en un granulador de lecho fluido. La substancia fármaco
se mezcla con los excipientes de la fase de gránulo interior
(mannitol, celulosa microcristalina, ácido cítrico, laurilsulfato
sódico, hidroxipropilcelulosa) y, a continuación, se granula con la
solución de aglomerante, que típicamente comprende
hidroxipropilcelulosa y laurilsulfato sódico.
Como alternativa, puede aplicarse un
procedimiento de compactación o de compresión directa. Después del
secado apropiado en un secador de lecho fluido o una estufa de
bandejas, los gránulos son típicamente tamizados a través de un
tamiz apropiado (por ejemplo, 1416 \mum) y combinados con el
lubricante (ácido esteárico), deslizante (dióxido de silicio
coloidal), carga (celulosa microcristalina), y tensioactivo
(laurilsulfato sódico) en un mezclador. La mezcla se amasa durante
aproximadamente 5 min.
La mezcla final puede usarse para llenar
cápsulas de gelatina dura del tamaño 0, HPMC, almidón u otras
cápsulas adecuadas o conformarse en forma de comprimidos.
En una realización, la presente invención
proporciona procedimientos de tratamiento de trastornos
seleccionados entre el grupo constituido por ansiedad (incluyendo
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo compulsivo, y fobia social o trastorno de ansiedad social),
depresión (incluyendo el trastorno depresivo mayor), psicosis,
esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, tales como trastorno
bipolar; trastornos neurodegenerativos (incluyendo demencia senil
del tipo de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada
con SIDA, y síndrome de Down), trastornos por crisis (incluyendo
crisis parcial y generalizada), enfermedades desmielinizantes
(incluyendo esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica),
trastornos neuropatológicos (incluyendo neuropatía periférica,
neuropatía inducida por quimioterapia y diabética, y
post-herpética y otras neuralgias), enfermedades de
las vías respiratorias obstructiva aguda y crónica (incluyendo
síndrome de angustia respiratoria de adulto, bronconeumonía,
broncoespasmo, bronquitis crónica, tos impulsiva, y asma),
enfermedades inflamatorias (incluyendo enfermedad del intestino
inflamatorio, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, y artritis
reumatoide), trastornos del sistema musculoesquelético (tal como
osteoporosis), alergias (incluyendo eczema y rinitis), trastornos de
hipersensibilidad (tal como veneno de hiedra), enfermedades
oftálmicas (tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal, y
similares), enfermedades cutáneas (incluyendo dermatitis por
contacto, dermatitis atópica, urticaria, u otras formas de
dermatitis eczematoide), trastornos de adición (incluyendo
alcoholismo), trastornos somáticos relacionados con el estrés,
distrofia simpática reflejo (tal como síndrome de espalda/mano),
trastornos distímicos, reacciones inmunológicas adversas (tales como
rechazo de tejidos trasplantados), trastornos relacionados con la
potenciación o supresión inmune (tal como eritematosis de lupus
sistémico), trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas
con el control neuronal de vísceras (tales como colitis ulcerativa,
enfermedad de Crohn, dispepsia funcional y síndrome del intestino
irritable), trastornos de la función de la vejiga (tal como
hiper-reflexia del detrusor de la vejiga e
incontinencia, incluyendo incontinencia apremiante),
ateroesclerosis, fibrosis y enfermedades del colágeno (tales como
esclerodermia y fascioliasis eosinófila), síntomas irritativos de
hipertrofia prostática benigna, trastornos asociados con la presión
sanguínea (tal como hipertensión), trastornos del flujo sanguíneo
causados por vasodilatación o enfermedades vasospásticas (tales como
angina, migraña, y enfermedad de Reynaud), bochornos (sofocos),
emesis (incluyendo nauseas inducidas por quimioterapia y emesis
aguda o retardada), y dolor o nocicepción (incluyendo la atribuible
a o asociada con cualquiera de los estados anteriores), que
comprende: la administración a un paciente que lo necesite de una
cantidad eficaz de un compuesto de la Forma IV o la Forma V. Es
decir, la presente invención proporciona procedimientos de
tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas,
que comprende: la administración a un paciente que lo necesite de
una cantidad eficaz de un compuesto de la Forma IV o la Forma V.
La presente invención contempla los diversos
trastornos a tratar en la presente memoria y otros que puedan ser
tratados mediante dichos antagonistas, tal como comprenderán los
expertos en la técnica.
Los trastornos asociados con un exceso de
taquicininas son tratados mediante la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de la Forma IV o
la Forma V. Una cantidad eficaz puede ser determinada fácilmente por
el diagnosticador que le atienda, como un experto en la técnica,
mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación
de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la
determinación de una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de la
Forma IV o la Forma V, se consideran un cierto número de factores
por el diagnosticador que le atienda, incluyendo, pero sin limitarse
a ellas: la especie de mamífero, su tamaño, edad, y salud general;
el trastorno específico implicado; el grado de implicación o la
severidad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el
modo de administración; las características de biodisponibilidad de
la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el
uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias
relevantes.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención se espera que varíe desde aproximadamente 0,001
miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta
aproximadamente 100 mg/kg/día. Las cantidades preferidas pueden ser
determinadas fácilmente por un experto en la técnica.
De los trastornos asociados con un exceso de
taquicininas que son tratados de acuerdo con la presente invención,
el tratamiento de la depresión, ansiedad, enfermedad del intestino
inflamatorio, síndrome del intestino irritable (incluyendo síndrome
del intestino irritable con estreñimiento predominante, diarrea
predominante, y mezclado), y emesis (nauseas inducidas por
quimioterapia y emesis aguda o retardada), son particularmente
preferidos.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del
trastorno depresivo mayor, que comprende: la administración a un
paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto,
que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma IV).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma IV).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de pánico, que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma IV).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno obsesivo compulsivo, que comprende una cantidad eficaz de
un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma IV).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento de
la fobia social o trastorno de ansiedad social, que comprende una
can- tidad eficaz de un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma IV).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
síndrome del intestino irritable, que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma IV).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno depresivo mayor, que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma V).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma V).
En otra realización preferida, la presente
Invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
pánico, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma V).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
trastorno obsesivo compulsivo, que comprende una cantidad eficaz de
un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma V).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento de
la fobia social o trastorno de ansiedad social, que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma V).
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del
síndrome del intestino irritable, que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto, que es
{2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
(Forma V).
Los trastornos del sistema nervioso central,
incluyendo los trastornos depresivos y la ansiedad, han sido
caracterizados en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American
Psychiatric Association, Washington, D.C.). El
DSM-IV^{TM} proporciona descripciones claras de
categorías de diagnósticos. El técnico experto reconocerá que
existen nomenclaturas, nosologías, y sistemas de clasificación
alternativos para estos trastornos, y que estos sistemas pueden
evolucionar con el progreso científico médico. Por ejemplo, la
ICHPPC-2 (International Classification of Health
Problems in Primarv Care) (3^{rd} edition, 1983, Oxford
University Press, Oxford) proporciona un sistema de clasificación
alternativo. De acuerdo con ello, los términos "depresión",
"trastornos depresivos", "ansiedad" y "trastornos de an-
siedad" están destinados a incluir trastornos similares a los que
han sido descritos en otras fuentes de diagnóstico.
De acuerdo con la cuarta edición del
DSM-IV^{TM}, los trastornos depresivos mayores se
caracterizan por uno o más episodios depresivos mayores, los cuales
consisten en un periodo de al menos dos semanas de estado de ánimo
depresivo o pérdida de alegría, además de otros síntomas. De acuerdo
con ello, el técnico experto reconocerá que la presente invención es
útil para el tratamiento tanto de un único episodio como de
episodios recurrentes del trastorno depresivo mayor.
El técnico experto comprenderá que pueden
igualmente tratarse otros trastornos depresivos mediante la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención. Dichos otros trastornos incluyen el trastorno distímico,
y trastornos depresivos no especificados de otra forma (por ejemplo,
trastorno disfórico premestrual, trastorno depresivo menor,
trastorno depresivo breve recurrente, o trastorno postpsicótico de
esquizofrenia). Además, el tratamiento de la depresión mediante los
compuestos de la presente invención puede incluir, igualmente, el
tratamiento de trastornos del estado de ánimo debido a un estado
médico general y trastornos del estado de ánimo inducidos por
substancias.
El DSM-IV^{TM} proporciona,
igualmente, una herramienta de diagnóstico para la ansiedad y
trastornos relacionados. Estos trastornos incluyen: trastorno de
pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno
de pánico, fobia específica, fobia social o trastorno de ansiedad
social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por
estrés post-traumático, trastorno por estrés agudo,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debida a
un estado médico general, trastorno inducido por substancias y
trastorno de ansiedad no especificado de otra forma. Tal como se usa
en la presente memoria, el término "ansiedad" incluye el
tratamiento de los trastornos de ansiedad y trastornos relacionados
descritos en DMS-IV.
Claims (20)
1. Una Forma IV cristalina de
{2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
caracterizada por al menos uno de lo siguiente:
a) un espectro de resonancia magnética nuclear
de ^{13}C de estado sólido que comprende picos en los
desplazamientos químicos siguientes: 52,3 \pm 0,2 y 195,4 \pm
0,2 ppm;
b) un patrón de difracción de polvo por rayos X,
que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1
\pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo
constituido por 8,3 \pm 0,1º, 14,3 \pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º,
16,9 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º en 2\theta; y
c) un patrón de difracción de polvo por rayos X,
que comprende al menos los siguientes picos: 8,3 \pm 0,1º, 12,1
\pm 0,1º, 16,6 \pm 0,1º, 16,9 \pm 0,1º, y 18,5 \pm 0,1º en
2\theta.
2. Una Forma V cristalina de
{2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
caracterizada por al menos uno de lo siguiente:
a) un espectro de resonancia magnética nuclear
de ^{13}C de estado sólido que comprende picos en los
desplazamientos químicos siguientes: 54,3 \pm 0,2 y 196,6 \pm
0,2 ppm;
b) un patrón de difracción de polvo por rayos X,
que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,5
\pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo
constituido por 15,8 \pm 0,1º, 16,5 \pm 0,1º, 19,1 \pm 0,1º,
19,7 \pm 0,1º, 21,5 \pm 0,1º, 25,3 \pm 0,1º, 27,7 \pm 0,1º,
y 28,6 \pm 0,1º en 2\theta;y
c) un patrón de difracción de polvo por rayos X,
que comprende al menos los siguientes picos: 12,5 \pm 0,1º, 25,3
\pm 0,1º, 27,7 \pm 0,1º, y 28,6 \pm 0,1º en 2\theta.
3. Un compuesto que es
(2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona,
o una sal de la misma.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que es
fosfato de
(2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto que es {2-[1-(3,5-bis-
trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona,
que comprende hacer reaccionar
(2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona
o una sal fosfato de la misma, con
1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno,
en la presencia de una base y un disolvente adecuados.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que la base es carbonato potásico.
7. El procedimiento de la reivindicación 5 ó 6,
en el que el disolvente está seleccionado entre el grupo constituido
por dimetilsulfóxido, isopropanol, etanol, tetrahidrofurano, y
tolueno.
8. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de la reivindicación 1, que comprende la cristalización de
{2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
a partir de un disolvente.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que el disolvente está seleccionado entre el grupo constituido
por isopropanol, acetona, acetonitrilo, propanol, butanol, acetato
de etilo, metil terciario butil éter, y diclorometano.
10. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de la reivindicación 1, que comprende la cristalización de
{2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
por transformación de fase mediada por solución.
11. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de la reivindicación 2, que comprende la cristalización de
{2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
a partir de una mezcla de un disolvente y un anti- disolvente.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que el disolvente es metanol o etanol.
13. El procedimiento tanto de una de las
reivindicaciones 11 ó 12, en el que el antidisolvente es agua.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto cristalino de una de las reivindicaciones 1 ó 2, en
combinación con uno o más vehículos, excipientes, o diluyentes
aceptables farmacéuticamente.
\newpage
15. La composición de la reivindicación 14, que
comprende al menos uno de los si guientes: mannitol, celulosa
microcristalina, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal,
croscarmelosa sódica, y ácido esteárico.
16. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 14 ó 15, que comprende un tensioactivo
aniónico.
17. La composición de la reivindicación 16, en
la que el tensioactivo aniónico es laurilsulfato sódico.
18. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, que comprende un ácido.
19. La composición de la reivindicación 18, en
la que el ácido es ácido cítrico.
20. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 19, que comprende la Forma IV cristalina de
{2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51430003P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US514300P | 2003-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2340772T3 true ES2340772T3 (es) | 2010-06-09 |
Family
ID=34549327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04793893T Active ES2340772T3 (es) | 2003-10-24 | 2004-10-12 | Nuevas formas cristalinas (2-(1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1h-(1,2,3)triazol-4-il)-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metadona. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7381826B2 (es) |
| JP (1) | JP4959336B2 (es) |
| KR (1) | KR100848407B1 (es) |
| CN (1) | CN1863791B (es) |
| AR (1) | AR046131A1 (es) |
| AT (1) | ATE462700T1 (es) |
| AU (1) | AU2004285855B8 (es) |
| BR (1) | BRPI0415010B8 (es) |
| CA (1) | CA2542140C (es) |
| CL (2) | CL2009001310A1 (es) |
| CR (1) | CR8353A (es) |
| DE (1) | DE602004026333D1 (es) |
| DK (1) | DK1675846T3 (es) |
| EA (1) | EA008881B1 (es) |
| EC (1) | ECSP066517A (es) |
| ES (1) | ES2340772T3 (es) |
| HR (1) | HRP20100207T1 (es) |
| IL (1) | IL174926A0 (es) |
| MA (1) | MA28329A1 (es) |
| MY (1) | MY157375A (es) |
| NO (1) | NO335090B1 (es) |
| NZ (2) | NZ545917A (es) |
| PE (1) | PE20050481A1 (es) |
| PT (1) | PT1675846E (es) |
| TW (1) | TW200524906A (es) |
| UA (1) | UA82901C2 (es) |
| WO (1) | WO2005042515A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200603234B (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200970604A1 (ru) | 2006-12-20 | 2009-10-30 | Эли Лилли Энд Компани | Новое промежуточное соединение и способ, используемый для получения {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанона |
| WO2009075778A2 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-18 | The Regents Of The University Of California | Nonpeptidic inhibitors of cruzain |
| US8080568B1 (en) * | 2010-06-29 | 2011-12-20 | Ewha University - Industry Collaboration Foundation | 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors |
| RU2770050C2 (ru) | 2015-03-04 | 2022-04-14 | Ванда Фармасьютиклз Инк. | Способ лечения с применением традипитанта |
| US10287287B2 (en) | 2015-08-17 | 2019-05-14 | Eli Lilly And Company | Process development of a pyridine-containing NK-1 receptor antagonist |
| US11549147B2 (en) | 2017-09-13 | 2023-01-10 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of atopic dermatitis with tradipitant |
| CN111343981A (zh) | 2017-11-17 | 2020-06-26 | 万达制药公司 | 使用川地匹坦治疗胃肠疾病的方法 |
| EP3801514A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-14 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment with tradipitant |
| US10821099B2 (en) | 2018-09-28 | 2020-11-03 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Use of tradipitant in motion sickness |
| JP7468964B2 (ja) | 2018-09-28 | 2024-04-16 | バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 動揺病におけるトラジピタントの使用 |
| WO2020117811A1 (en) | 2018-12-03 | 2020-06-11 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment with tradipitant |
| CA3169449A1 (en) | 2020-02-25 | 2021-09-02 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant |
| US20230145932A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-05-11 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant |
| WO2023019084A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of gastric accommodation with tradipitant |
| EP4395778A1 (en) | 2021-08-31 | 2024-07-10 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant |
| WO2024138040A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods of treatment with tradipitant |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| GB9505492D0 (en) * | 1995-03-18 | 1995-05-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9525296D0 (en) * | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ATE333879T1 (de) * | 1996-10-07 | 2006-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Zns-penetrierende nk-1 rezeptorantagonisten als antidepressivum und / oder anxiolytikum |
| CZ2002534A3 (cs) * | 1999-08-13 | 2002-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitory protein-kináz, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití |
| CA2388202A1 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist |
| US20020044971A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-04-18 | Amidon Gordon L. | Dissolution rate of poorly soluble drugs |
| PE20040600A1 (es) * | 2002-04-26 | 2004-09-15 | Lilly Co Eli | Derivados de triazol como antagonistas del receptor de taquicinina |
-
2004
- 2004-10-12 DE DE602004026333T patent/DE602004026333D1/de active Active
- 2004-10-12 EA EA200600829A patent/EA008881B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-12 AU AU2004285855A patent/AU2004285855B8/en active Active
- 2004-10-12 WO PCT/US2004/030914 patent/WO2005042515A1/en active Application Filing
- 2004-10-12 BR BRPI0415010A patent/BRPI0415010B8/pt active IP Right Grant
- 2004-10-12 NZ NZ545917A patent/NZ545917A/en unknown
- 2004-10-12 CA CA2542140A patent/CA2542140C/en active Active
- 2004-10-12 US US10/574,712 patent/US7381826B2/en active Active
- 2004-10-12 KR KR1020067007751A patent/KR100848407B1/ko active IP Right Grant
- 2004-10-12 ES ES04793893T patent/ES2340772T3/es active Active
- 2004-10-12 JP JP2006536635A patent/JP4959336B2/ja active Active
- 2004-10-12 PT PT04793893T patent/PT1675846E/pt unknown
- 2004-10-12 DK DK04793893.1T patent/DK1675846T3/da active
- 2004-10-12 CN CN2004800291393A patent/CN1863791B/zh active Active
- 2004-10-12 NZ NZ580480A patent/NZ580480A/en unknown
- 2004-10-12 AT AT04793893T patent/ATE462700T1/de active
- 2004-10-20 AR ARP040103801A patent/AR046131A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-20 PE PE2004001008A patent/PE20050481A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-21 MY MYPI20044338A patent/MY157375A/en unknown
- 2004-10-22 TW TW093132097A patent/TW200524906A/zh unknown
- 2004-12-10 UA UAA200604473A patent/UA82901C2/uk unknown
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174926A patent/IL174926A0/en unknown
- 2006-04-21 CR CR8353A patent/CR8353A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-21 EC EC2006006517A patent/ECSP066517A/es unknown
- 2006-04-21 ZA ZA200603234A patent/ZA200603234B/en unknown
- 2006-05-22 MA MA29043A patent/MA28329A1/fr unknown
- 2006-05-24 NO NO20062371A patent/NO335090B1/no unknown
-
2009
- 2009-05-29 CL CL2009001310A patent/CL2009001310A1/es unknown
- 2009-05-29 CL CL2009001311A patent/CL2009001311A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-13 HR HR20100207T patent/HRP20100207T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2340772T3 (es) | Nuevas formas cristalinas (2-(1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1h-(1,2,3)triazol-4-il)-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metadona. | |
| TWI804003B (zh) | Tlr7/8拮抗劑及其用途 | |
| US10377745B2 (en) | Heterocyclic compounds as NaV channel inhibitors and uses thereof | |
| CN115583959B (zh) | 二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用于治疗呼吸障碍的用途 | |
| JP6999639B2 (ja) | 置換ジアザヘテロ－二環式化合物およびそれらの使用 | |
| CN116583502A (zh) | 二环-杂环衍生物及其作为食欲素-2受体激动剂的用途 | |
| KR20130045866A (ko) | (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 히드로클로리드 모노히드레이트의 결정질 형태 | |
| CA3160035A1 (en) | Inhibitors of adrenoreceptor adrac2 | |
| JP2022519301A (ja) | Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用 | |
| CA3189887A1 (en) | New compounds | |
| WO2017045751A1 (en) | Compounds as asic inhibitors and uses thereof | |
| ES2616025T3 (es) | Pirrolotriazinas como inhibidores de canales de iones potasio | |
| TW202321210A (zh) | 用於治療冠狀病毒相關疾病之化合物及組成物 | |
| EP1675846B1 (en) | Novel crystalline forms of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1h- [1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone | |
| WO2004080965A1 (ja) | ニューロペプチドff受容体拮抗剤 | |
| MXPA06004444A (es) | Nuevas formas cristalinas de {2-[1-(3, 5-bis-trifluorometil -bencil)-5-piridin -4-il-1h-[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il} -(2-clorofenil) -metanona |