NO335090B1 - Nye krystallinske former av {2-[1-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon, fremgangsmåter for fremstilling derav, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike. - Google Patents

Abstract

Gjeldende oppfinnelse tilbyr hittil ukjente krystallinske former av {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon, sammensetninger derav, mellomledd derav, metoder for å bruke det samme, fremgangsmåter for å bruke det samme og fremgangsmåter for å lage mellomledd derav.

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører hittil ukjente krystallinske former av {2-[l-(3,5 -bistrifluormetylbenzy 1 )-5 -pyridin-4-y 1 -1H- [ 1,2,3 ] triazol-4-y 1 -pyridin-3 -y 1} -(2-klorfenyl)-metanon, fremgangsmåter for fremstilling av slike, og farmasøytiske sammensetninger som innbefatter de krystallinske formene ifølge oppfinnelsen. I tillegg beskrives metoder for å behandle lidelser som forbindes med et overskudd av takykininer som omfatter det å administrere en effektiv mengde av en krystallinsk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til en pasient som har behov for det.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Forbindelsen 12-[l-(3,5-bis -trifluormety 1-benzy 1 )-5 -pyridin-4-y 1-1H-[1,2,3] triazol-4-yl}-pyridin-3-yl }-(2-klorfenyl)-metanon ble først beskrevet i "US provisional" nr. 60/376,121 (PCT søknad nr.WO 03/09126). Fordi forbindelsen er en hemmer av NK-1-undertypen av takykininreseptor, er forbindelsen nyttig i forbindelse med behandlingen av lidelser forbundet med et overskudd av takykininer. Forbindelsen er for eksempel nyttig mot depresjon, inkludert alvorlige depresjonslidelser; angst, inkludert generell angstlidelse, panikklidelse, tvangsnevrose og sosialfobi eller sosial angstlidelse; schizofreni og andre psykotiske lidelser, inkludert bipolar lidelse; nevrodegenerative lidelser som f.eks. demens, inkludert senildemens av Alzheimers-typen eller Alzheimers sykdom; lidelser som påvirker blærefunksjonen som f.eks. blæredetrusor hypereflexia og inkontinens, inkludert tranginkontinens; oppkast inkludert kjemoterapiforårsaket kvalme og akutt eller retardert oppkast; smerte eller nosisepsjon; lidelser forbundet med blodtrykk, som f.eks. hypertensjon; lidelser tilknyttet blodtilførsel forårsaket av vasodilatasjons- og vasospastiske lidelser, som f.eks. angina, migrene og Reynauds syndrom; blodutredelser; akutte og kroniske obstruktive luftveislidelser, som f.eks. respiratorisk distres-syndrom hos voksne, bronkopneumoni, bronkospasme, kikhoste og astma; betennelseslidelser som f.eks. tarmbetennelse; magetarmlidelser eller lidelser forbundet med den nevronale tarmkontrolen som f.eks.ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, funksjonell dyspepsi og irritabel tarmsyndrom (inkludert konstipasjonsdominert, diaredominert og blandet irritabel tarmsyndrom); hudlidelser som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urtikaria og andre eksematøse dermatitter.

Det er ønskelig og fordelaktig å finne en sterkt krystallinsk form av forbindelsen

som kan fremstilles gjentatte ganger og effektivt i kommersiell målestokk. Under utviklingen av en forbedret fremgangsmåte for syntesen av {2[l-(3,5-bis-triflurometyl-benzy 1 )-5-pyridin-4-y 1 -1 H-[ 1,2,3]triazol-4-yl] -pyridin-3-y 1} -(2-klorfeny 1 )-metanon,

oppdaget vi til vår overraskelse hittil ukjente vannfrie polymorfer av forbindelsen, heretter beskrevet som Form IV og Form V.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører en krystallinsk form av {2[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5 -pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl] -pyridin-3-yl }-(2-klorfenyl)-metanon, Form IV.

I en annen utførelsesform vedrører foreliggende forbindelse en annen krystallinsk form av { 2- [l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,31triazol-4-yl] - pyridin-3 -yl}-(2-klorfenyl)-metanon, Form V.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning som inneholder Form IV eller Form V som aktiv ingrediens i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller bindemidler. Ved en foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som inneholder Form IV i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller bindemidler.

I en ytterligere utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser representert ved Form IV eller Form V. Dessuten beskrives mellomprodukter som er nyttige når man skal fremstille forbindelser representert ved Form IV eller Form V.

I en ytterligere utførelsesform beskrives medikamenter for bruk ved behandling av en lidelse forbundet med et overskudd av takykininer, som omfatter en effektiv mengde av Form IV eller Form V. Det vil si at Form IV for bruk ved behandling av en lidelse forbundet med et overskudd av takykininer tilveiebringes. I en annen utførelsesform tilveiebringes Form V for bruk ved behandling av en lidelse forbundet med et verskudd av takykininer.

I et annet aspekt tilveiebringes forbindelse Form IV eller Form V for bruk i terapi. Dessuten beskrives anvendelse av Form IV eller Form V i fremstillingen av et medikament for behandling av en lidelse forbundet med et overskudd av takykininer.

I en foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av depresjonslidelser, som omfatter en effektiv mengde av Form IV.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av generell angstlidelse, som omfatter en effektiv mengde av Form IV.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av panikklidelse, som omfatter en effektiv mengde av Form IV.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av tvangsnevrose, som omfatter en effektiv mengde av Form IV.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av sosial fobi eller sosial angstlidelse, som omfatter en effektiv mengde av Form IV.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av irritabel tarmsyndrom, som omfatter en effektiv mengde av Form IV.

I et annet foretrukken aspekt beskrives et medikament for bruk ved behandling av alvorlig angstlidelse, som omfatter en effektiv mengde av Form V.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av generell angstlidelse, som omfatter en effektiv mengde av Form V.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av panikklidelse, som omfatter en effektiv mengde av Form V.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av tvangsnevrose, som omfatter en effektiv mengde av Form V.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av sosial fobi, som omfatter en effektiv mengde av Form V.

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av irritabel tarmsyndrom, som omfatter en effektiv mengde av Form V.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

En rekke metoder er tilgjengelige for å karakterisere krystallinske former av

organiske forbindelser. For eksempel inkluderer disse metodene differensial skanningkalorimetri, termogravimetrisk analyse, fuktsorpsjon/-desporpsjon,<13>C-krysspolarisering/magisk vinkel spinning (CP/MAS) nukleær magnetisk resonansspektroskopi (faststoffs-NMR eller -SSNMR) og røntgenpulverdiffraksjon. Av disse metodene er røntgenpulverdiffraksjon og faststoffs-NMR-spektroskopi svært nyttige for å identifisere og skille mellom krystallinske former, basert på henholdsvis deres lang- og kortdistanseorden.

En analyse av hver av disse parametrene indikerer at den krystallinske formen av

{ 2- [l-(3,5-bistrifluormetylbenzy)-5 -pyridin-4-yl-lH- [l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl }-(2-klorfenyl)-metanon som opprinnelig er et resultat av fremgangsmåten beskrevet i "US provisional" nr. 60/376,121 (WO 03/091226)" (Form I), er annerledes enn de to hittil ukjente krystallinske formene (Form IV og Form V) som beskrives her. Variasjoner i karakteristikken av Form I kontra Form IV eller Form V klarlegges i grundigere detalj nedenfor.

Røntgenpulverdiffr aks i on

Røntgenpulverdiffraksjonsmønstre ble oppnådd på et Siemens D5000 Røntgenpulverdiffraktometer utstyrt med en CuKa-kilde ( k = 1,54056 Å) og en Kevex faststoffs Si(Li)-detektor som kjørte på 50 kV og 40 mA. Hver prøve ble skannet mellom 3 ° og 40° i 26, med en trinnstørrelse på 0,02 i 26 og en minimums skanningsverdi på 9,0 sekund/trinn, med 1 mm divergens- og mottaksspalte og en 0,1 mm detektorspalte.

Det er velkjent innenfor krystallografifaget at for enhver gitt krystallform kan de relative intensitets- og toppbreddene til diffraksjonstopper variere på grunn av en rekke faktorer, inkludert effektene av foretrukken orientering og/eller partikkelstørrelse. Foretrukkene orienteringseffekter kan minimaliseres ved hjelp av metoder som er velkjente innenfor faget, inkludert lett knusing av prøven. Der hvor effektene av foretrukken orientering og/eller partikkelstørrelse er til stede, kan toppintensitet endres, men de karakteristiske topposisj onene av polymorfen er uendret. Se f eks. "The United States Pharmacopeia #24,National Formulary #19", side 1843-1844,2000. Videre er det også velkjent innenfor krystallografifaget at den vinklede topposisj onen for enhver gitt krystallform kan variere litt. For eksempel kan topposisj oner skifte på grunn av prøveforflytning eller variasjoner i temperaturen som prøven analyseres under. Gitte prøveforskyvingsfeil er minimaliserte, og analysen, som er utført ved romtemperatur med en topposisjonsvariasjon på + 0,1° i 20 (den vinklede presisjonen til et typisk diffraktometer i et laboratorium), vil ikke hindre identifiseringen av de krystallinske formene av foreliggende oppfinnelse.

De vinklede topposisj onene i 20 og tilsvarende relative intensitetsdata (I/I0) for

alle topper med intensitet som er lik eller større enn 5 % av den høyeste toppen for {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5 -pyridin-4-yl-l H- [l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon, er listet opp i tabellene nedenfor.

Følgelig, ved å bruke metodelæren som står beskrevet ovenfor med CuKa-stråling

og røntgenpulverdiffraksjon, ble det produsert mønstre for Form I, den krystallinske formen som ble resultatet av fremgangsmåten beskrevet i "US provisional" nr. 60/376,121 (WO 03/091226), Eksempel 132. Den krystallinske formen kjennetegnes av de vinklede topposisj onene i 26 og tilsvarende relative intensitetsdata i Tabell I, som lister opp 26-verdiene (± 0,1° i 26) og de relative intensitetene som er lik eller større enn 5 % av den høyeste toppen for Form I {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-y 1-1H-[1,2,3]triazol-4-y 1]-pyirdin-3-yl} -(2-klorfeny 1)-metanon:

Foreliggende oppfinnelse er rettet på krystallinsk Form IV, som kjennetegnes av de vinklede topposisj onene i 26 og korresponderende relative intensitetsdata i Tabell II, som lister opp 26-verdiene (± 0,1° i 26) og relative intensiteter som er like eller større enn 5% av den høyeste toppen for Form IV {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-l li-ti,2,3]triazol-4-yl] -pyridin-3-yl} -(2-klorfenyl)-metanon: I en annen utførelsesform er foreliggende oppfinnelse rettet på krystallinsk Form V, som kjennetegnes av de vinklede topposisj onene i 20 og tilsvarende relative intensitetsdata i Tabell III, som lister opp 20-verdiene (± 0,1° i 20) og relative intensiteter som er like eller større enn 5 % av den høyeste toppen for Form V {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon:

Således kan en riktig fremstilt krystallinsk prøve av Form IV {2[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH- [l,2,3]tirazol-4-yl]-pyridin-3-yl} -(2-klorfenyl)-metanon være kjennetegnet ved røntgendiffraksjonsmønster i 26-verdier (± 0,1° i 28) ved bruk av CuKa-stråling som har topper som beskrevet i Tabell II. Særlig kan krystallinsk Form IV være kjennetegnet ved røntgendiffraksjonsmønster i 20-verdier (± 0,1° i 20) ved bruk av CuKa-stråling som innbefatter minst en topp, hvis topp er på 14,3 ± 0,1° i 20; alternativt, som innbefatter minst en topp, hvis topp er på 12,1 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som innbefatter minst to topper hvori en topp er 12,1 ± 0,1°, og den andre toppen velges ut fra gruppen som består av 7,7 ± 0,1°, 8,3 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,5 ±0,1°, 14,3 ±0,1°, 14,9 ±0,1°, 16,6 ±0,1°, 16,9 ±0,1°, 18,5 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1° og 24,9 ± 0.1° i 20; mer spesielt, som innbefatter minst to topper hvori en topp er 12,1 0,1°, og den andre toppen velges ut fra gruppen som består av 8,3 ±0,1°, 14,3 ±0,1°, 14,9 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,5 ± 0,1°, 19,3 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1° og 24,9 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som innbefatter minst to topper hvori en topp er 12,1 ± 0,1°, og den andre toppen velges ut fra gruppen som består av 8,3 ±0,1°, 14,3 ±0,1°, 16,6 ±0,1°, 16,9 ± 0,1° og 18,5 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 12,1 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1° og 18,5 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 8,3 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1° og 18,5 0,1°; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 8,3 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,7 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 14,9 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,5 ± 0,1° og 24,9 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 7,7 ±0,1°, 8,3 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 14,9 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,5 ± 0,1°, 21,9 ±0,1° og 24,9 ±0,1° i 20.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan en riktig fremstilt krystallinsk prøve av Form V {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon være kjennetegnet ved røntgendiffraksjonsmønster i 20-verdier (±0,1 °i 20) ved å bruke CuKa-stråling som har topper som beskrevet i Tabell III, og som spesielt inneholder minst en topp, hvis topp er på 12,5 ± 0,1 °i 20; mer spesielt, som innbefatter minst to topper hvori en topp er 12,5 0,1°, og den andre toppen velges ut fra gruppen som består av 7,9 ±0,1°, 11,2 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 14,0 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,9 0,1°, 21,5 0,1° og 25.6 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som innbefatter minst to topper hvori en topp er 12,5 ± 0,1°, og den andre toppen velges ut fra gruppen som består av 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 21,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1°, 27,7 ± 0,1° og 28,6 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 12,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1° og 27,7 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 12,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1°, 27,7 ± 0,1° og 28,6 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 12,5 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1° og 19,7 0,1° i 20; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 7,9 ± 0,1°, 12,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 14,0 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1° og 25,6 ± 0,1° i 20; mer spesielt, som minst innbefatter følgende topper: 7,9 ± 0,1°, 12,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 14,0 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1° og 25,6 ± 0,1° i 20; mest spesielt, som minst består av følgende topper: 7,9 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 14,0 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19.7 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°,21,5 ± 0,1°, og 25,6 ±0,1° i 20.

<13>C nukleær magnetisk resonans i fast tilstand ( NMR)

<13>C Krysspolarisering/ magisk vinkel spinning (CP/MAS) NMR (faststoffs-NMR

eller SSNMR) spektre ble oppnådd ved å bruke et Varian Unity Inova 400 MHz NMR-spektrometer som kjørte på en karbonfrekvens på 100,573 MHz og var utstyrt med

komplett tørrstofftilbehør og en Chemagnetics 4,0 mm T3 sonde. Det ble benyttet trinnvis økende amplitude krysspolarisering (RAMP-CP) ved 62 kHz og topuls faseavpassingsfrakopling (TPPM) ved 70 kHz . Akvisisjonsparametrene var som følger: 90° proton radiofrekvens pulsbredde 4,0 us, kontakttid 2,0 ms, pulsrepetisjonstid 10 s, MAS-frekvens 10 kHz, spektralbredde 50 kHz og akvisisjonstid 50 ms. Kjemiske skift ble henvist til metylgruppen av heksametylbenzen (8 = 17,3 ppm) ved prøveerstatning. Analysen utføres ved romtemperatur. Alle verdier er oppgitt som deler pr. million (ppm) og har en topposisj onsvariabilitet på ± 0,2 ppm.

Spektret for Form I {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon innbefatter isotropiske topper ved følgende kjemiske skift: 52,8 ± 0,2,121,0 ± 0,2, 122,8 ± 0,2,125,4 ± 0,2,128,7 ± 0,2,130,9 ± 0,2, 134,5 ± 0,2, 136,4 ± 0,2, 138,0 ± 0,2, 139,6 ± 0,2, 145,3 ± 0,2, 150,1 0,2,151,0 ± 0,2 og 194,1 ± 0,2 ppm.

Således er foreliggende oppfinnelse rettet på Form IV {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-y 1 -1H- [ 1,2,3]tirazol-4-y 1 ]-pyridin-3-y 1} -(2-klorfenyl)-metanon, som innbefatter isotropiske topper ved følgende kjemiske skift: 52,3 ± 0,2 og 195,4 ± 0,2 ppm. Mer foretrukket er oppfinnelsen rettet mot Form IV, som innbefatter isotopiske topper ved følgende kjemiske skift: 52,3 ± 0,2, 123,5 ± 0,2, 127,2 ± 0,2, 131,4 ± 0,2, 133,5 ± 0,2, 136,9 ± 0,2, 146,7 ± 0,2,149,3 ± 0,2,151,4 ± 0,2 og 195,4 ± 0,2 ppm. Mest foretrukket er oppfinnelsen rettet på Form IV, som innbefatter isotropiske topper ved følgende kjemiske skift: 52,3 ± 0,2,123,5 ± 0,2,127,2 ± 0,2, 129,6 ± 0,2, 131,4 ± 0,2, 133,5 ± 0,2, 135,4 ± 0,2,136,9 ± 0,2, 146,7 ± 0,2, 149,3 ± 0,2, 151,4 ± 0,2 og 195,4 ± 0,2 ppm.

I en annen utførelsesform er foreliggende oppfinnelse rettet på Form V {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH- [l,2,3]triazol-4-yl] -pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon, som innbefatter isotropiske topper ved følgende kjemiske skift: 54,3 ± 0,2 og 196,6 ± 0,2 ppm. Mer foretrukket er oppfinnelsen rettet på Form V, som innbefatter isotopiske topper ved følgende kjemiske skift: 54,3 ± 0,2,123,7 ± 0,2, 127,4 ± 0,2, 132,0 ± 0,2, 134,3 ± 0,2, 137,1 ± 0,2,145,8 ± 0,2,151,0 ± 0,2 og 196,6 ± 0,2 ppm. Mest foretrukket er oppfinnelsen rettet på Form V, som innbefatter isotopiske topper ved følgende kjemiske skift: 54,3 ± 0,2, 123,7 ± 0,2, 127,4 ± 0,2, 130,1 ± 0,2, 132,0 ± 0,2, 134,3 ± 0,2,137,1 ± 0,2,145,8 ± 0,2,149,1 ± 0,2, 151,0 ± 0,2 og 196,6 ± 0,2 ppm.

Følgende eksempler gir en videre illustrasjon av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen, { 2- [l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH- [l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon, i tillegg til krystallinsk Form IV og Form V. Eksemplene er på ingen måte ment å være begrensende for omfanget av disse fremgangsmåtene.

Ved fremstillingen av forbindelsen {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon, utføres reaksjonen ved å blande det hittil ukjente mellomproduktet, (2-klorfenyl)-[2-(2-hydroksy-2-pyridin-4-yl-vinyl)pyridin-3-yl]metanon, eller et salt derav, aller helst fosfatsaltet, med 1-azidometyl-3,5-bistrifluormetylbenzen og en passende base i nærvær av løsningsmiddel. Baser som kan brukes i reaksjonen er bl.a. kaliumhydroksid, kaliumbikarbonat, natriumbikarbonat, kaliumfosfat monohydrat, natriumkarbonat, natriumfosfat dodekahydrat eller natriumetoksid, med kaliumkarbonat som en foretrukken base. Løsningsmidler som kan brukes i reaksjonen er bl.a. DMSO, isopropanol, etanol, THF og toluen. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i DMSO eller isopropanol. Reaksjonstemperaturen er ikke avgjørende, men kan fortrinnsvis varierer fra ca. 40 °C til ca. 80 °C.

Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved hjelp av teknikker som er velkjente innenfor faget, som f.eks. utfelling, filtrering, ekstrasjon, fordamping, findeling, kromatografi eller omkrystallisering.

Under fremstillingen av de krystallinske formene av foreliggende oppfinnelse, kan

det være fordelaktig å bruke et antiløsningsmiddel. Som brukt i sammenheng med foreliggende fremgangsmåte, refererer betegnelsen "antiløsningsmiddel" til et løsningsmiddel i hvilket {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl} -(2-klorfenyl)-metanon er betydelig mindre oppløselig relativt sett i forhold til det valgteløsningsmidlet. Når et antiløsningsmiddel blir brukt, et det å foretrekke at det kan blandes med det valgte løsningsmidlet.

Således kan {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form IV og Form V) fremstilles via krystallisering fra et løsningsmiddel under kontrollerte forhold. Krystallisering fra løsningsmiddel og/eller løsningsmiddelformidlede fasetransformasjoner (skilleteknikker) anses for å være innenfor den gjeldende fremgangsmåtens omfang.

I praksis har man funnet en rekke løsningsmidler og antiløsningsmidler som er nyttige i fremstillingen av Form IV. Disse løsningsmidlene omfatter bl.a. lavere alkoholer, etere, estere, nitriler og halokarboner. For eksempel kan Form IV ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilleses ved krystallisering fra et løsningsmiddel utvalgt fra gruppen som består av isopropanol, aceton, acetonitril, propanol, butanol, etylacetat, metyltertiærbutylester og diklormetan. Et foretrukket løsningsmiddel som man kan krystallisere Form IV fra, er isopropanol. Antiløsningsmidler som f.eks. heksaner, heptan eller vann kan også være nyttige for krystallisering av Form IV.

Form IV kan fremstilles ved en rekke forskjellige temperaturer. I praksis kan Form IV

fremstilles ved temperaturer som spenner fra romtemperatur til ca. 85 °C. Form V ifølge foreliggende oppfinnelsen kan også fremstilles ved krystallisering fra et løsningsmiddel. For eksempel kan Form V krystalliseres fra en vandig organisk løsningsmiddelblanding. I praksis er det organiske løsningsmidlet best egnet for krystallisering av Form V en

lavere alkohol, som f.eks. metanol eller etanol, og antiløsningsmidlet er vann.

Krystallisering av Form V kan også utføres ved temperaturer som spenner fra romtemperatur til ca. 76 °C; helst fra 68-71 °C.

En med normal kunnskap i faget vil forstå at et alternativt navn for krystallinforbindelsene Form IV og Form V er: Metanon, [2-[l-[[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metyl] -5-(4-pyridinyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl] -3-pyridinyl] (2-klorfenyl).

Betegnelsene og forkortelsene som brukes i preparatene og eksemplene betyr det samme som de normalt gjør, hvis ikke annet er angitt. For eksempel: "°C" refererer til grader Celsius; "N" refererer til normal eller normalitet; "mol" refererer til mol eller flere mol; "eq" refererer til ekvivalent; "g" refererer til gram eller flere gram; "t" refererer til time eller timer; "HPLC" refererer til høyytelses væskekromatografi; "min." refererer til minutt eller minutter; "1" refererer til liter eller flere liter; "M" refererer til molar eller molaritet; "saltoppløsning" refererer til en mettet, vandig natriumkloridoppløsning; "MS" refererer til massespektrometri; "NMR" refererer til nukleær magnetisk resonans spektroskopi; "ppm" refererer til deler pr. million; "RT" refererer til romtemperatur; "TLC" refererer til tynnsjiktskromatografi; "ACN" refererer til acetonitril; "DMF" refererer til N,N-dimetylformamid; "DMSO" refererer til dimetylsulfoksid; "Et20H" refererer til dietyleter; "EtOAc" refererer til etylacetat; "MeOH" refererer til metanol; "EtOH" refererer til etanol; "iPrOH" refererer til isopropanol; "TEA" refererer til trietylamin; "TFA" refererer til trifluor-eddiksyre; "THF" refererer til tetrahydrofuran.

EKSEMPLER

Eksempel 1

{ 2- [l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH4-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl }-(2-klorfenyl)-metanon (Form IV)

Tilsett l-azidometyl-3,5-bistrifluormetylbenzen (3,73 g, 13,8 mmol) og kaliumkarbonat (5,73 g, 41,4 mmol) i en oppløsning av (2-klorfenyl)-[2-(2-hydroksy-2-pyridin-4-yl-vinyl)pyridin-3-yl]metanonfosfat (6,0 g, 13,8 mmol) i DMSO (16 ml). Varm opp til 40 °C og rør om i ca. 20-241. Kjøl ned reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, og tilsett blandingen i CH2C12(75 ml) og 1 N NaOH (75 ml). Skill sjiktene, og trekk ut det vandige sjiktet med CH2CI2(50 ml). Skill sjiktene, kombiner de organiske sjiktene og trekk ut de kombinerte organiske sjiktene med 1 N NaOH (2 x 50 ml). Tilsett MgS04og syrevasket karbon (1,2 g), rør om i 20 min og filtrer gjennom Celite®. Konsentrer filtratet til en totalvekt på ca. 25 g. Tilsett heptan (75 ml) dråpevis i løpet av ca. 45 min. Krystalliser, om nødvendig, oppløsning med tittelforbindelsen. Rør om den oppnådde slurryen i 11, og filtrer for å få tittelforbindelsen. Tørk tittelforbindelsen, og tilsett den deretter i isopropanol (36 ml). Varm opp blandingen til det faste stoffet løser seg opp

(ca. 65°C). La oppløsningen kjøle seg ned til omgivelsestemperatur. Rør om den oppnådde slurryen i ca. 3 timer. Kjøl ned 20 slurryen i et is-/vannbad og rør om i 2 t. Filtrer og tørk for å få tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff: MS(IS) 588 (M+l). TLC (3 % MeOH/ CH2C12) Rf=0,17.<!>H NMR (400 MHz, CDCln): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H); 7,36 (dd, 1H, J= 4,9, 7,8); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J= 1,5, 7,8); 8,56 (dd, 1H, J= 1,5, 4,9); 8,70 (d, 2H, .7=5,9).

Reaksjonen kan også utføres ved bruk av (2-klorfeny l)-[2-(2-hydroksy-2-pyridin-4-yl-vinyl)pyridin-3-yl]metanon (30,0 g; 72,3 mmol; 1,0 eq) i isopropanol (225

ml). l-azidometyl-3,5-bistrifluormetylbenzen (20,43 g; 76 mmol; 1,05 eq) og kaliumkarbonat (5,0 g; 36,2 mmol; 0,5 eq) tilsettes, og reaksjonsblandingen varmes opp ved tilbakeløp i 21-24 timer. Kjøl ned reaksjonsblandingen til 20°C, tilsett vann (120 ml) og rør om i ca. 16 timer. Filtrer, vask med 120 ml isopropanol/vann (1:1 volum/volum) og tørk under redusert trykk ved 50°C for å få tittelforbindelsen, som kan omkrystalliseres som beskrevet ovenfor.

Preparat 1- A

(2-klorfenyl)-[2-(2-hydroksy-2-pyridin-4-yl-vinyl)pyridin-3-yl]metanon

I en oppløsning av (2-klorfenyl)-(2-fluorpyridin-3-yl)metanol (140 g, 0,59 mol) i diklormetan (1,1 1) under en argonatmosfære, tilsettes 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy (TEMPO) (l,43g, 9,15 mmol) og kaliumbromid (10 % vekt/vekt i vann, 57,lml, 0,048 mol). I den oppnådde blandingen tilsettes en oppløsning av natriumhypokloritt (13 % vekt/vekt aktiv klor i vann, 403 ml, 0,85 mol) og natriumbikarbonat (20,3 g, 0,24 mol) i vann (403 ml) under kraftig omrøring samtidig som temperaturen holdes under 20 °C. Fortsett å røre reaksjonsblandingen i 30 min., eller til reaksjonen er fullført. Skill sjiktene, og konsentrer det organiske sjiktet til ca. 200 ml totalvolum. Tilsett dimetylsulfoksid og konsentrer til det ikke er mer diklormetan igjen i oppløsningen. Tilsett 4-acetylpyridin (107 g, 0,88 mol) og pulverisert litiumhydroksid (28,2 g, 1,17 mol), og rør om ved 60°C i 2,5 t, eller til reaksjonen er fullført. Kjøl ned til omgivelsestemperatur, og tilsett diklormetan (1,41) og en vandig oppløsning av 10 % natriumklorid (1,3 1) mens temperaturen holdes mellom 20°C og 24°C. Skill sjiktene og trekk ut det vandige sjiktet med diklormetan (1,4 1). Skill sjiktene og kombiner de organiske sjiktene. Vask de kombinerte organiske sjiktene med en vandig oppløsning av 10 % natriumklorid (3 x 2,6 1). Konsentrer det organiske sjiktet til ca. 500 ml totalvolum, og tilsett deretter metanol (1,0 1). Konsentrer under vakuum til vekten til den oppnådde restkonsentrasjonen er ca. 500 g, tilsett deretter mer metanol (207 ml). Varm opp oppløsningen til 60°C. Når temperaturen når 45°C, tilsettes fosforsyre (85 % vekt/vekt i vann, 67,4 g, 0,58 mol). Rør om den oppnådde slurryen ved 22°C i 161. Samle opp det oppnådde faste stoffet ved hjelp av filtrering, og vask med metanol (3 x 65 ml) og vann (3 x 65 ml). Tilsett det oppnådde faste stoffet i en oppløsning av kaliumkarbonat (49,3 g, 0,356 mol) i vann (714 ml), og rør om i 41. Samle opp det oppnådde faste stoffet ved hjelp av filtrering, vask med vann (50 ml) og tørk under vakuum ved 50°C for å få tittelforbindelsen i form av et oransje, fast stoff.<!>H NMR (400 MHz, DMSO- D6) 8 ppm4,89 (s, 2H) 6,93 (d, .7=7,33 Hz, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,11-7,17 (m, 2H) 7,24 (dd, .7=7,58, 5,31 Hz, 1H) 7,40-7,67 (m, 15H) 7,71-7,77 (m, 3H) 7,85 (d, 7=7,83 Hz, 1H) 7,89 (d, 7=6,06 Hz, 2H) 8,15 (d, 7=7,58 Hz, 1H) 8,50 (d, 7=3,79 Hz, 1H) 8,62 (d, 7=3,79 Hz, 3H) 8,67 (d, 7=5,81 Hz, 2H) 8,73 (dd, 7=4,80, 1,52 Hz, 1H) 8,83 (d, 7=5,81 Hz, 1H).

Tittelforbindelsen foreligger som en blanding av tautomere og geometriske isomere. Det er inneforstått at hver av disse formene er omfattet av oppfinnelsens omfang.

Preparat 1- B

(2-klorfenyl)-[2-(2-hydroksy-2-pyridin-4-yl-vinyl)pyirdin-3-yl]metanon fosfat

Under nitrogen kombineres natrium tert-butoksid (8,99 g, 93,5 mmol),

palladiumacetat (0,36 g, 1,60 mmol), bis(2-difenylfosfinofenyl)eter (1,06 g, 1,97 mmol), magnesiumsulfat (4,68 g, 38,9 mmol) og toluen (160 ml). I denne blandingen tilsettes en oppløsning av 4-acetylpyridin (7,60 g, 62,7 mmol) og (2-brompyridin-3-yl)-(2- klorfenyl)metanon (9,31 g, 31,4 mmol) i toluen (40 ml). Varm opp reaksjonsblandingen til 60°C og rør om i 3 t. Kjøl ned reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Tilsett reaksjonsblandingen i en oppløsning av iseddik (9,3 ml) og vann (40 ml). Rør om i ca. 30 min og filtrer gjennom Hyflo®. Skill sjiktene, og trekk ut det vandige sjiktet med toluen (50 ml). Tilfør l,3,5-triazin-2,4,6-tritiol (1,7 g) i de kombinerte organiske sjiktene. Varm opp til 60°C og rør om i ca. 1 t. La reaksjonsblandingen kjøles ned til omgivelsestemperatur, tilsett Darco® (2,3 g) og rør om ved omgivelsestemperatur i 11. Filtrer gjennom Hyflo®, og konsentrer oppløsningen til en olje. Løs opp den oppnådde oljen i n-butanol (38 ml) og metanol (93 ml), og varm opp til 60°C. Behandle oppløsningen med en blanding av 85 % fosforsyre (6,1 ml) i metanol (15 ml). Rør om blandingen ved 60°C i ca. 1 t. La blandingen kjøles ned til omgivelsestemperatur og rør om i 13 t. Filtrer, skyll med metanol (26 ml) og tørk for å få tittelforbindelsen i form av et oransje, fast stoff. LRMS (ES+) beregnet for C19H14CIN2O2(M + H<+>) 337,06, funnet 337,31 m/z. IR (fast stoff) 2364 (bred), 1658, 1561,1278, 1152, 1108, 1050.

Tittelforbindelsen kan også fremstilles gjennom en alternativ fremgangsmåte, som beskrives nedenfor. Tilsett (2-fenylsulfonyl-pyridin-3-yl)-(2-klorfenyl)metanon (15 g) og 4-acetylpyridin (7,59 g; 1,5 eq) i DMSO (150 ml) under en inert N2-atmosfære. Varm opp opploøsningen til 70°C, og tilsett deretter LiOH (4 g, 4 eq) i en porsjon. Rør om reaksjonsblandingen i 4 timer ved den temperaturen. Blandingen skifter farge fra rød til mørk brun under reaksjonen. Ved hjelp av HPLC kan man sjekke om reaksjonen er fullført. Etter at reaksjonen er fullført, kjøles reaksjonsblandingen ned til 15 °C ved hjelp av et kaldtvannsbad. Tilsett CH2CI2(150 ml). Quench reaksjonsblandingen på 10 min. med 10 % NaCl (150 ml) som inneholder eddiksyre (9,58 ml; 4 eq). Når tilsetningen er fullført, går temperaturen opp til ca. 27 °C. Trekk det vandige sjiktet ut igjen med CH2CI2(150ml). Kombiner de organiske sjiktene og vask med 10 % NaCl (3 x 300 ml). Konsentrer de kombinerte organiske sjiktene til tørrhet under vakuum, og løs opp restkonsentrasjonen på nytt i MeOH (4,3 deler). Kjøl ned reaksjonsblandingen til 20°C, og tilsett H3PO4(85 % vekt/vekt i vann; 2,88 ml; 1 eq). Rør om suspensjonen i 4 t ved 20°C, filtrer, vask bunnfallet med MeOH (2x15 ml) og tørk under vakuum ved 50°C for å få tittelforbindelsen i form av et oransje, fast stoff.

Tittelforbindelsen foreligger som en blanding av tautomere og geometriske isomere. Det er inneforstått at hver av disse formene er omfattet av oppfinnelsens omfang.

Preparat 1- C

(2-brompyridin-3-yl)-(2-klorfenyl)metanon

Tilsett «-butyllitium (21,7 ml, 34,8 mmol, 1,6 M i heksaner) i en - 70°C

oppløsning av diisopropylamin (4,9 ml, 34,8 mmol) i THF (75 ml). La oppløsningen igjen kjøles ned til - 70°C, og tilsett 2-brompyridin (5,0 g, 31,6 mmol) i oppløsningen mens temperaturen holdes under - 65 °C. Skyll ut innholdet av beholderen som inneholdt 2-brompyridin med THF (10 ml), og tilsett denne oppløsningen i reaksjonsblandingen. Rør om den resulterende oppløsningen i 15 min., og tilsett deretter en oppløsning av 2-klorbenzaldehyd (3,55 ml, 31,6 mmol) i THF (15 ml) i en porsjon. Rør om den oppnådde oppløsningen i ca. 5 t ved - 70 °C. Tilsett MeOH (3,0 ml) og fjern kjølingen. Tilsett 3 N HC1 (30 ml) i reaksjonsblandingen etterfulgt av toluen (25 ml). Skill sjiktene, og vask det organiske sjiktet med H20 (25 ml). Konsentrer det organiske sjiktet til ca. 2 totalvolumer. Tilsett toluen (50 ml) og konsentrer oppløsningen til ca. 2 totalvolumer. Tilsett toluen (65 ml) igjen, og konsentrer oppløsningen til ca. 2 totalvolumer. Tilsett 20 DMSO (18 ml). Tilsett N,N-diisopropyletylamin (14,5 ml, 83,1 mmol) i den oppnådde oppløsningen. Løs opp sammensatt svoveltrioksidpyridin (11,6 g, 72,7 mmol) i DMSO (50 ml) i et separat reaksjonskar. Tilsett en porsjon av den sammensatte svoveltrioksidpyridin/DMSO-oppløsningen (35 ml) i reaksjonsblandingen og rør om i 30 min. Tilsett en andre porsjon av den sammensatte svoveltrioksidpyridin/DMSO-oppløsningen (9 ml) i reaksjonsblandingen og rør om i 30 min Tilsett en tredje porsjon av den sammensatte

svoveltrioksidpyridin/DMSO-oppløsningen (9 ml) og rør om i 30 min. Tilsett en siste porsjon av den sammensatte svoveltrioksidpyridin/DMSO-oppløsningen (ca. 9 ml) og rør om i 30 min. Tilsett etylacetat (50 ml) og 1 N HC1 (100 ml). Skill sjiktene og trekk ut det vandige sjiktet med etylacetat (25 ml). Skill sjiktene og trekk ut de kombinerte organiske sjiktene med H2O (25 ml). Skill sjiktene og konsentrer det organiske sjiktet til ca. 2 totalvolumer. Tilsett isopropanol (50 ml) og konsentrer den oppnådde oppløsningen til ca. 2 totalvolumer. Tilsett isopropanol (50 ml) og konsentrer den oppnådde oppløsning til ca. 2 totalvolumer. Tilsett isopropanol (5 ml), og deretter heptan (40 ml) dråpevis. Rør om den oppnådde slurryen i 15 min. Kjøl ned slurryen til 0°C og rør om i 1 t. Filtrer slurryen, skyll filterkaken med avkjølt heptan (20 ml), og tørk for å få tittelforbindelsen i form av et offwhite, fast stoff:<!>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 8,49 (dd, 7 = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, 7= 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, 7 = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,49-7,36 (m, 4H);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 8 193,8, 152,0, 139,5, 139,1, 137,7, 136,7, 133,6, 133,3, 131,8, 131,2, 127,4, 123,0. LRMS (ES+) beregnet for Ci2H8BrClNO (M + H<+>) 295,9, funnet 295,8 m/z.

Preparat 1- D

(2-Klorfenyl)-(2-fluorpyridin-3-yl)-metanol

Tilsett diisopropylamin (286,6 g, 2,83 mol) i en -63°C oppløsning av n-

butyllitium (2,47 M i heksaner, 917 ml, 2,27 mol) mens temperaturen holdes under - 38°C. Tilsett tetrahydrofuran (1,20 1) mens temperaturen holdes under -43°C. I den oppnådde oppløsningen tilsettes 2-fluorpyridin (200,0 g, 2,06 mol) mens temperaturen holdes mellom -66°C og -57°C. Rør om den oppnådde oppløsningen mellom -72°C og

-57°C i 45 min. I denne oppløsningen tilsettes en oppløsning av 2-klorbenzaldehyd (318,5 g, 2,27 mol) i tetrahydrofuran (125 ml) mens temperaturen holdes mellom -70°C og -39°C. Rør om den oppnådde oppløsningen mellom -73°C til -50°C i 11, og tilsett

deretter metanol (198 g, 6,18 mol). La oppløsningen bli varmet opp til -30°C og rør om i 30 min. Tilsett den oppnådde oppløsningen i en -13°C oppløsning av toluen (1,201) og 3 N saltsyre (1,85 1, 5,55 mol). Skill sjiktene og trekk ut det vandige sjiktet med toluen (1,2 1). Trekk ut de kombinerte organiske sjiktene med vann (1,8 1), og konsentrer

deretter denne oppløsningen ved 60°C under redusert trykk til en omtrentlig vekt på 910 g. Kjøl ned oppløsningen til 25°C. Det vil oppstå krystallisering. Rør om den oppnådde slurryen i 1 t. Tilsett cykloheksan (2,0 1) over en periode på 5 min, og rør deretter om den oppnådde slurryen i 141. Samle opp det oppnådde faste stoffet ved hjelp av filtrering, og vask det faste stoffet med cykloheksan (500 ml). Tørk det faste stoffet

under vakuum ved 45°C i 41 for å få tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 6,17 (d, .7=4,80 Hz, 1H) 6,35 (d, .7=4,80 Hz, 1H) 7,29-7,38 (m, 2H) 7,42 (t, 7=7,71 Hz, 1H) 7,41-7,46 (m, 1H) 7,61-7,67 (m, 1H) 7,75-7,88 (m, 1H) 8,16 (d, 7=4,55 Hz, 1H).

Preparat 1- E

(2-fenylsulfonyl-pyridin-3-yl)-(2-klorfenyl)metanon

I n-butyllitium (2,5 N i heksaner; 28 ml), som har blitt kjølt ned til -65°C, tilsettes diisopropylamin mens temperaturen holdes mellom -65 og -52°C. Nå skjer det en utfelling. Tilsett THF (42 ml) i litiumdiisopropylamin (LDA)suspensjonen. I suspensjonen tilsettes en oppløsning av 2-fenylsulfonylpyridin (14 g) i THF (42 ml) mens temperaturen holdes mellom -65 og -55°C. Rør om i ca. 15 min. Det dannes et gult til oransje bunnfall. Tilsett en oppløsning av 2-klorbenzaldehyd (8,96 g) i THF (11 ml) i suspensjonen mens temperaturen på reaksjonsblandingen holdes mellom -75 og -60°C under tilsetningen. Man oppnår en rød oppløsning. Rør om reaksjonsblandingen i 1 t ved -70°C, og varm deretter opp reaksjonsblandingen til -30°C, etterfulgt av en forsiktig tilsetning av 3N HC1 (112 ml). Temperaturen får lov til å nå 0°C ved slutten av tilsetningen. Varm reaksjonsblandingen opp til ca. 20°C og trekk ut med toluen (2 x 140 ml).

Kombiner de organiske sjiktene, vask med vann (100 ml) og konsentrer til tørrhet under redusert trykk for å få en gul olje som stivner etter hvert. Løs opp restkonsentrasjonen i CH2C12(150 ml), og tilsett en 10 % KBr-oppløsning i vann (44 ml) og 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-oksyl (TEMPO) (728 mg). Kjøl ned reaksjonsblandingen til 10°C med et isbad. Tilsett en oppløsning av 4 % NaOCl (728 ml) og NaHC03(6,5 g) under kraftig omrøring, og hold temperaturen på rundt 10°C under tilsetningen. Etter tilsetningen varmes reaksjonsblandingen opp til 20°C, og rør om i 1 time. Det organiske sjiktet dekanteres, skilles ut og konsentreres under vakuum for å gi 25 g uforedlet olje. Løs opp den oljeaktige restkonsentrasjonen i DMF (100 ml), og tilsett sakte vann (160 ml) for å utskille tittelforbindelsen. Rør om suspensjonen i 1 time ved romtemperatur, deretter i 15 minutter ved 0°C. Filtrer suspensjonen, vask bunnfallet med DMF/H2O og tørk under vakuum ved 50°C for å få tittelforbindelsen i form av et hvitt til offwhite, fast stoff.<*>H NMR (600 MHz, kloroform-*/) 8 ppm 7,38 (td, 7=7,52,1,28 Hz, 1H) 7,47 (dd, 7=7,80,1,30 Hz, 1H) 7,51 (td, 7=7,79,1,60 Hz, 1H) 7,51 (t, 7=7,89 Hz, 2H) 7,50 - 7,54 (m, 7=7,75, 4,63 Hz, 1H) 7,60 (t, 7=7,43 Hz, 1H) 7,73 (dd, 7=7,75, 1,60 Hz, 1H) 7,81 (dd, .7=7,79, 1,56 Hz, 1H) 8,00 (dd, .7=8,44, 1,10 Hz, 2H) 8,76 (dd, .7=4,63, 1,61 Hz, 1H).

Eksempel 2

{ 2- [l-(3,5-bistirfluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH- [l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl} - (2-klorfenyl)-metanon (Form IV)

Tilsett (2-fenylsulfonyl-pyridin-3-yl)-(2-klorfenyl)metanon (15 g) og 4-acetylpyridin (7,59 g; 1,5 eq) i DMSO (150 ml) under en inert atmosfære av N2. Varm opp oppløsningen til 70°C, tilsett deretter LiOH (4 g; 4 eq) i en porsjon. Rør om reaksjonsblandingen i 4 timer og bruk HPLC for å sjekke om reaksjonen er fullført. Blandingen skifter farge fra rød til mørk brun under reaksjonen. Etter fullføring av reaksjonen kjøles reaksjonsblandingen ned til 15°C. Tilsett CH2CI2(150 ml). Quench reaksjonsblandingen med 10 % NaCl (150 ml) som inneholder eddiksyre (9,58 ml; 4 eq). Skill sjiktene og trekk ut det vandige sjiktet på nytt med CH2CI2(150ml). Kombiner de organiske sjiktene og vask med 10 % NaCl (3 x 300 ml). Konsentrer de kombinerte organiske sjiktene til tørrhet under vakuum, og løs opp restkonsentrasjonen på nytt i MeOH (4,3 deler). Kjøl ned reaksjonsblandingen til 20°C og tilsett H3PO4(85 % vekt/vekt i vann; 2,88 ml; 1 eq). Rør om suspensjonen i 41 ved 20°C, filtrer og vask bunnfallet med MeOH (2x15 ml).

I det våte bunnfallet senket i vann (35 ml) tilsettes THF (53 ml) og K2CO3(5,51 g;

1,5 eq), og det hele røres om i 10 min. ved omgivelsestemperatur. Blandingen får lov til å dekantere, og sjiktene skilles. Konsentrer det organiske sjiktet til tørrhet, løs opp restkonsentrasjonen i isopropyl alkohol (53 ml) og konsentrer på nytt. Løs opp restkonsentrasjonen på nytt i isopropyl alkohol (53 ml), tilsett l-azidometyl-3,5-bistrifluormetylbenzen (5,23 ml; 1,05 eq) og K2CO3(1,84 g), og varm opp suspensjonen til 82°C i ca. 211. Bruk HPLC for å sjekke om reaksjonen er ferdig. Kjøl ned reaksjonsblandingen til 20°C og tilsett vann (35 ml) for å felle ut bunnfallet. Filtrer, vask med isopropanol/vann (1:1 volum/volum), og tørk ved 50°C under redusert trykk for å få tittelforbindelsen i form av et hvitt til offwhite, fast stoff.

Eksempel 3

{ 2-[ 1 -(3,5-bistrifluormetylbenzy 1 )-5-pyridin-4-y 1 -1H-[ 1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form IV)

A. {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyirdin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyrid^ 3-yl} -(2-klorfenyl-metanon (400 mg) løses opp i isopropanol (8 ml) ved ca. 65°C. Kjøl ned temperaturen til 54°C og tilsett H2O (20 ml) for å fremkalle krystallisering. Det faste produktet isoleres ved hjelp av vakuumfiltrering.

B. Alternativt kan {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (600 mg) løses opp i isopropanol (4,5 ml) med varme. Oppløsningen kjøles sakte ned til RT, og det faste produktet kan isoleres ved hjelp av vakuumfiltrering og vaskes med heptan. C. Ved en annen fremgangsmåte løses {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH- [l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenye-metanon (400 mg) opp i etylacetat (2 ml) med varme. Temperaturen holdes ved ca. 62°C, og heptan (10 ml) tilsettes for å fremkalle krystallisering. Produktet isoleres ved hjelp av vakuumfiltrering. D. Ved en annen fremgangsmåte løses 12-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (400 mg) opp i etylacetat (4 ml) ved RT. Heptan (15 ml) tilsettes for å fremkalle krystallisering, og produktet isoleres ved hjelp av vakuumfiltrering.

E. Ved en annen fremgangsmåte løses {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (300 mg) opp i diklormetan (2 ml) ved RT. Temperaturen heves til 40°C, hvorpå heptan (15 ml) tilsettes for å fremkalle krystallisering. Produktet isoleres ved hjelp av vakuumfiltrering.

Eksempel 4

{ 2- [1(3,5 -bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl- 1H- [l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3 -

yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form V)

A. {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (200 mg) løses opp i varm MeOH (1 ml) eller varm EtOH (2ml). Vann (10 ml) tilsettes i oppløsningen for å fremkalle krystallisering ved ca. 68 til 71 °C. Suspensjonen kjøles ned til RT, og det faste produktet isoleres ved hjelp av vakuumfiltrering.

B. Alternativt løses {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-

[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (200 mg) opp i MeOH (7 ml) ved RT. Vann (10 ml) tilsettes i oppløsningen for å fremkalle krystallisering. Det faste produktet isoleres ved hjelp av vakuumfiltrering.

Som brukt her refererer betegnelsen "pasient" til et pattedyr som er plaget av en eller flere lidelser som forbindes med et overskudd av takykininer. Marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på pattedyr som omfattes av betydningen av betegnelsen. Det er inneforstått at den mest foretrukne pasienten er et menneske. Det er også inneforstått at denne oppfinnelsen vedrører spesifikt hemming av menneskelige NK-1-reseptorer.

Det er også inneforstått at en fagmann på området kan påvirke lidelsene ved å behandle en pasient som er plaget av lidelsene, eller gi forebyggende behandling til en pasient som er plaget av lidelsene, med en effektiv mengde av forbindelsen av Form IV eller Form V. Derfor er betegnelsene "behandling" og "behandle" ment å referere til alle prosesser hvor det kan bli en forsinking, avbryting, sperring, kontrollering eller stansing av utviklingen av lidelsene som er beskrevet her, og er ment å også omfatte forebyggende behandling av slike lidelser, men indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle lidelsessymptomer.

Som brukt her refererer betegnelsen "effektiv mengde" av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse en mengde som er effektiv i behandlingen av lidelsene som er beskrevet her.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i form av en farmasøytisk sammensetning, det vil si, kombinert med farmasøytisk akseptable bærere eller bindemidler, hvor forhold og egenskaper velges ut ifra den valgte forbindelsens oppløselighet og kjemiske egenskaper, administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis.

Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse av Form IV eller Form V, i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, bindemidler eller fortynningsmidler.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres på en rekke forskjellige måter. Når man skal sette i gang behandling av en pasient som er rammet av lidelser som er beskrevet her, kan man administrere en forbindelse av Form IV eller Form V på en hvilken som helst måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i en effektiv mengde, inkludert orale og parenterale ruter. For eksempel kan forbindelser av Form IV eller Form V administreres oralt, ved inhalasjon eller subkutant, intramuskulært, intravenøst, intranasalt, rektalt, okulært, topisk, sublingualt, bukkalt, eller på andre måter. Oral administrering er generelt foretrukket for behandling av de nevrologiske og psykiatriske lidelsene som er beskrevet her.

En fagmann innenfor fagområdet fremstilling av formuleringe, kan lett velge den riktige formen og måten foradministrering, avhengig av de bestemte egenskapene til den valgte forbindelsen, lidelsen eller tilstanden, hvilken fase lidelsen eller tilstanden er i, og andre relevante omstendigheter. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).

De farmasøytiske sammensetningene fremstilles på en måte som er velkjent innenfor det farmasøytiske fagområdet. Bæreren eller bindemiddelet kan være et fast, et halvfast eller et flytende stoff som kan fungere som en formidler eller et medium for den aktive ingrediensen. Passende bærere eller bindemidler er velkjente innenfor faget. Den farmasøytiske sammensetningen kan tilpasses for oral, inhalasjon, parenteral eller topisk bruk, og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, innåndingsapparater, stikkpiller, oppløsninger, suspensjoner eller lignende.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller kapsler, eller sammenpresset til tabletter. Hvis formålet er oralterapeutisk administrering, kan forbindelsene blandes med bindemidler og brukes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater, tyggegummier og lignende. Disse preparatene bør inneholde minst 4 % av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, den aktive ingrediensen, men det kan varieres avhengig av den særskilte formen, og kan passende ligge mellom 4 % til omtrent 70 % av enhetens vekt. Mengden av innholdet av forbindelsen i sammensetninger er slik at det oppnås en passende dosering. Foretrukne forbindelser og preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fastsettes av en fagmann på området.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde en eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler som f.eks. povidon, hydroksypropyl cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, maltodextrin, mikrokrystallinsk cellulose, tragakantgummi eller gelatin; eksipienter som f.eks. dikalsium fosfat, stivelse, mannitol eller laktose; desintegreringsmidler som f.eks. alginsyre, Primogel®, natrium croscarmellose, maisstivelse og lignende; smøremidler som f.eks. talkum, stearinsyre, magnesiumstearat eller Sterotex®; glidemidler som f.eks. kollodial silikon dioksid; og søtningsmidler som f.eks. sukrose, aspartam eller sakkarin, eller smakstilsetninger som f.eks. peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak kan tilføres. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til stoffene av ovennevnte type, en flytende bærer som f.eks. polyetylenglykol eller en fettrik olje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde diverse andre stoffer som modifiserer den fysiske formen tildoseringsenhetsformen, som for eksempel belegg. Således kan

tabletter eller piller bli belagt med sukker, skjellakk eller andre belegningsmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til de gjeldende forbindelsene, sukrose som et søtemiddel og diverse konserveringsmidler, farger og smakstilsetninger. Materialene som brukes i fremstillingen av disse forskjellige sammensetningene bør være farmasøytisk rene og giftfrie i de mengdene som de brukes i.

For å forbedre oppløsningsevnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er foretrukne formuleringer for oral administrering de hvor forbindelsenes oppløsningsevne forsterkes på grunn av kombinasjonen av den mikroniserte forbindelsen med passendeløsningsmidler som muliggjør ionisk pardannelse i kombinasjon med en protonytende kilde. Således inneholder en foretrukken formulering et anionisk tensid og en passende syre. Foretrukkene anioniske tensider inkluderer, men begrenser seg ikke til, natrium laurylsulfat og natrium dioktylsulfosuccinat. Foretrukkene syrer inkluderer sitronsyre (vannfri eller monohydrat), raysyre og lignende.

For parenteral terapeutisk administrering, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innlemmes i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene inneholder normalt minst 0,001 % av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men dette kan varieres mellom 0,001 og ca. 90 % av vekten derav. Mengden av forbindelsen med Form IV eller Form V som er til stede i slike sammensetninger er slik at man oppnår en passende dosering. Oppløsningene eller suspensjonene kan også inneholde en eller flere av følgende adjuvanser: sterilefortynningsmidler, som f.eks. vann for injisering, saltoppløsning, fete oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle stoffer som f.eks. benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter som f.eks. askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende stoffer som f.eks. etylendiamintetraeddiksyre; buffere som f.eks. acetater, citrater eller fosfater; og stoffer som justerer tonisiteten, som f.eks. natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan innhylles i ampuller, engangssprøyter eller flerdoseampuller laget av glass eller plast. Foretrukkene sammensetninger og preparater kan fastsettes av en fagmann på området.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres topisk, og når det er tilfellet, kan det være passende at bæreren inneholder en oppløsning, salve eller en gelbase. Basen kan for eksempel inneholde en eller flere av følgende: vaselin, lanolin, polyetylenglykoler, bivoks, mineralolje, fortynningsmidler som f.eks. vann og alkohol, og emulgeringsmidler og stabilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av en forbindelse av Form IV eller Form V på fra ca. 0,1 til ca. 10 % vekt/volum (vekt pr. enhets volum).

Det følgende formuleringseksemplet er ment som en illustrasjon, og har på ingen måte til hensikt å begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Typisk er medikamentsubstansen i en mikronisert form og kombineres med fyllstoffer, buffere, tensid og desintegreringsmiddel. Formuleringen våtgranuleres med bindemiddelsoppløsningen i en hurtigkuttingsblander, eller alternativt i en "fluid bed"-granulator. Medikamentsubstansen blandes med eksipientene i den innvendige granulatfasen (mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, sitronsyre, natriumlaurylsulfat, hydroksypropylcellulose) og granuleres deretter med bindemiddelsoppløsningen, som typisk består av hydroksypropylcellulose og natriumlaurylsulfat.

Alternativet kan man anvende en direkte kompakterings- eller sammenpressingsprosess. Etter formålstjenlig tørking i en "fluid bed"-tørker eller brettovn, siktes normalt granulatene gjennom en formålstjenlig sikt (f.eks., 1016 [ im), og kombineres med smøremidlet (stearinsyre), glidemidlet (kolloidal silikon dioksid), fyllstoff (mikrokrystallinsk cellulose) og tensid (natriumlaurylsulfat) i en blander. Blandingen blandes sammen i ca. 5 min.

Sluttblandingen kan fylles opp i størrelse 0 hard-gelatin, HPMC, stivelse eller andre passende kapsler, eller formes til tabletter.

I en utførelsesform beskrives metoder for behandling av lidelser valgt ut fra gruppen som består av angst (inkludert generell angstlidelse, panikklidelse, tvangsnevrose og sosial fobi eller sosial angstlidelse), depresjon (inkludert alvorlig depresjonslidelse), psykose, schizofreni og andre psykotiske lidelser som f.eks. bipolar lidelse, nevrodegerative lidelser (inkludert senil demens av Alzheimers-typen, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens og Downs syndrom) anfallslidelser (inkludert generaliserte og delvise anfall), demyelineringslidelser (inkludert multippel sklerose og amyotropisk lateral sklerose), nevropatologiske lidelser (inkludert perifer nevropati, diabetisk og kjemoterapiutløst nevropati og postherpetisk nevralgi og andre nevralgier) akutte og kroniske obstruktive luftveislidelser (inkludert respiratorisk distress-syndrom hos voksne, bronkopneumoni, bronkospasme, kronisk bronkitt, drivercough og astma) betennelsessykdommer (inkludert tarmbetennelse, psoriasis, fibrositt, osteoartrititt og reumatoid artrititt), muskel- og skjelettlidelser (som f.eks. osteoporose), allergier (inkludert eksem og rinitt), hypersensitivitetslidelser (som f.eks. giftsumak), øyenlidelser (som f.eks. bindehinnekatarr, varlig øyekatarr og lignende), hudlidelser (inkludert kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urtikaria, eller andre former for eksematøse dermatitter), avhengighetslidelser (inkludert alkoholisme), stressrelaterte somatiske lidelser, refleksdystrofi (som f.eks. skulder/hand syndrom), dystymiske lidelser, uheldige immunologiske reaksjoner (som f.eks. avvisning av transplantert vev), lidelser forbundet med immunforsterkning eller svikt (som f.eks. systemisk lupus erytematose), magetarmlidelser, lidelser forbundet med den nevronale tarmkontrollen (som f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, funksjonell dyspepsi og irritabel tarmsyndrom); lidelser forbundet med blærefunksjon (som f.eks. blæredetrusor hyperreflexia og inkontinens, inkludert tranginkontinens) aterosklerose, fibrose og kollagenlidelser (som f.eks. sklerodermi og eosinofil fasciitt), irritasjonssymptomer forbundet med godartet prostatahypertrofi, lidelser forbundet med blodtrykk (som f.eks. hypertensjon), sykdommer tilknyttet blodtilførsel forårsaket av vasodilatasjons eller vasospastiske lidelser (som f.eks. angina, migrene og Reynauds syndrom), rødme (bloduttredelser), oppkast (inkludert kjemoterapiutløst kvalme og akutt eller forsinket oppkast, og smerte eller nosisepsjon (inkludert det som kan skyldes eller knyttes til en hvilken som helst av de foregående tilstandene), som omfatter: administrering av en effektiv mengde av en forbindelse av Form IV eller Form V til en pasient som har behov for det. Det vil si at det beskrives metoder for å behandle sykdommer forbundet med et overskudd av takykininer, som omfatter: administrering av en effektiv mengde av en forbindelse av Form IV eller Form V til en pasient som har behov for det.

Foreliggende oppfinnelse kontemplerer de forskjellige lidelsene som beskrives for å

bli behandlet her, og andre som kan behandles ved hjelp av slike antagonister, hvilket vil forstås av en fagmann på området.

Lidelsene som forbindes med et overskudd av takykininer behandles ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning av Form IV eller Form V. En effektiv mengde kan lett fastslås av den behandlende diagnostikeren, som en fagmann på området, ved å bruke konvensjonelle teknikker og ved å observere resultatene som oppnås under analoge forhold. Når en effektiv mengde skal fastsettes, dosen av en forbindelse av Form IV eller Form V, vurderes en rekke faktorer av den behandlende diagnostikeren, inkludert, men ikke begrenset til: pattedyrets art — dets størrelse, alder og alminnelige helse; hvilken lidelse det gjelder; graden av påvirkning eller lidelsens alvorlighet; den individuelle pasientens respons; administrasjonsmetoden; den biologiske tilgjengelighetskarakteristikken av preparatet som blir administrert; doseregimet som blir valgt; bruken av andre ledsagende medikamenter; og andre relevante omstendigheter.

En effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse forventes å variere fra ca. 0,001 milligram pr. kilogram kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukken mengde kan enkelt fastsettes av en fagmann på området.

Av lidelsene som er forbundet med et overskudd av takykininer som kan behandles i henhold til foreliggende oppfinnelse, er det behandlingen av depresjon, angst, tarmbetennelse, irritabel tarmsyndrom (inkludert forstoppelses dominert, diaredominert og blandet irritabel tarmsyndrom) og oppkast (kjemoterapiutløst og akutt eller forsinket oppkast) som er spesielt foretrukket.

I en foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av alvorlig depresjonslidelse, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er { 2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyirdin-4-yl-lH-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl} -(2-klorfenyl)-metanon (Form IV).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av generell angstlidelse, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse,

som er {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form IV).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av panikklidelse, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er { 2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzy 1 )-5-pyridin-4-y 1 -1H- [ 1,2,3]tirazol-4-y 1 ]-pyridin-3-y 1} -(2-klorfenyl)-metanon (Form IV).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av tvangsnevrose, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er {2 - [ 1 -(3,5 -bistrifluormetylbenzy 1 )-5 -pyridin-4-y 1 -1H- [ 1,2,3 ] triazol-4-y 1 ] -pyridin-3 - yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form IV).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av sosial fobi eller sosial angstlidelse, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[1,2,3ltriazol-4-y 1]-pyridin-3-y 1 }-(2-klorfenyl)-metanon (Form IV).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av irritabel tarmsyndrom, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er

{2-[l -(3,5-bistrifluormetylbenzy 1 )-5-pyridin-4-y 1 -1 H-[ 11,2,3]triazol-4-y 1 ]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form IV).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av alvorlig depresjonslidelse, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er: {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl-metanon (Form V).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av generell angstlidelse, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse,

som er { 2- [l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH- [l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form V).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av panikklidelse, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er 2- [ 1 -(3,5 -bistrifluormety lbenzy 1 )-5 -pyridin-4-y 1-1H-[1,2,3] triazol-4-y 1 ] -pyridin- 3 - yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form V).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av tvangsnevrose, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er { 2- [l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH- [l,2,3]triazol-4-yl] -pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form V).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av sosial fobi eller sosial angstlidelse, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[1,2,3]triazol-4-y l]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form V).

I en annen foretrukken utførelsesform beskrives et medikament for bruk ved behandling av irritabel tarmsyndrom, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, som er {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon (Form V).

Sykdommer i sentralnervesystemet, inkludert depresjons- og angstlidelser, er blitt beskrevet i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.). DSM-IVTm gir klare beskrivelser av diagnosekategorier. Fagmannen vil forstå at det finnes alternative terminologier og klassifiseringssystemer for disse lidelsene, og at disse systemene kan utvikle seg i takt med fremgangen i medisinsk vitenskap. For eksempel tilbyr ICHPPC-2 (International Classification of Health Problems in Primary Care) (3. utgave, 1983, Oxford University Press, Oxford) et alternativt klassifiseirngssystem. Det vil si at betegnelsene "depresjon", "depresjonslidelser", "angst" og "angstlidelser" er ment å inkludere liknende lidelser som er beskrevet i andre diagnosekilder.

I henhold til den fjerde utgaven av DSM-IV™, kjennetegnes alvorlige depresjonslidelser av en eller flere alvorlige depresjonsepisoder, som består av en periode på minst to uker med depressiv sinnsstemning eller tap av glede, i tillegg til andre symptomer. Det vil si at fagmannen vil forstå at foreliggende oppfinnelse er nyttig i behandlingen av enten enkeltepisoder eller tilbakevendende episoder av alvorlig depresjonslidelse.

Fagmannen vil forstå at andre depresjonslidelser også kan behandles ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Slik andre depresjonslidelser inkluderer dystymisk lidelse, og ikke nærmere spesifiserte depresjonslidelser (for eksempel premenstruell dysforisk lidelse, mindre depresjonslidelser, tilbakevendende kortvarig depresjonslidelse eller postpsykotisk depresjonslidelse av schizofreni). I tillegg kan behandlingen av depresjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også omfatte behandling av humørlidelser som er forårsaket av en generell medisinsk tilstand og medikamentutløste humørlidelser.

DSM-IV™ tilveiebringer også et diagnostiseringsverktøy for angst og beslektede lidelser. Disse lidelsene inkluderer: panikklidelse med eller uten agorafobi, agorafobi med eller uten tidligere anfall av panikklidelse, spesifikk fobi, sosial fobi eller sosial angstfobi, tvangsnevrose, posttraumatisk stresslidelse, akutt stresslidelse, generell angstlidelse, angstlidelse som er forårsaket av en generell medisinsk tilstand, medikamentutløst angstlidelse og angstlidelser som ikke er nærmere spesifisert. Som brukt her inkluderer betegnelsenen "angst" behandling for disse angstlidelsene og beslektede lidelser som står beskrevet i DSM-IV.

Claims (20)

1. Krystallinsk Form IV {2- [ 1 -(3,5 -bistrifluormetylbenzyl)-5 -pyirdin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl} -(2-klorfenyl)-metanonkarakterisert vedminst én av følgende: a) et<13>C nukleær magnetisk resonansspektrum i fast tilstand som omfatter topper ved følgende kjemiske skift: 52,3 ± 0,2 og 195,4 ± 0,2 ppm; b) et røntgenpulverdiffraksjonsnuanster som omfatter minst to topper, hvorav den ene toppen er 12,1 ± 0,1° og den andre toppen velges fra gruppen som består av 8,3 ± 0,1°, 14,3 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1° og 18,5 ± 0,1° i 29; og c) et røntgenpulverdiffraksjonsnuanster som minst omfatter følgende topper: 8,3 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1° og 18,5 ± 0,1° i 26.

2. Krystallinsk Form V {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl} -(2-klorfenyl)-metanonkarakterisert vedminst én av følgende: a) et<13>C nukleær magnetisk resonansspektrum i fast tilstand som omfatter topper ved følgende kjemiske skift: 54,3 ± 0,2 og 196,6 ± 0,2 ppm; b) et røntgenpulverdiffraksjonsrnønster som omfatter minst to topper, hvorav den ene toppen er 12,5 ±0,1°, og den andre toppen velges fra gruppen som består av 15,8 ± 0,1°, 16,5 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 21,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1°, 27,7 ± 0,1° og 28,6 ±0.1° i 26; og c) et røntgenpulverdiffraksjonsnuanster som minst omfatter følgende topper: 12,5 ± 0,1°, 25,3 ± 0,1°, 27,7 ± 0,1° og 28,6 ± 0,1° i 26.

3. Forbindelse som er (2-klorfenyl)-[2-(2-hydroksy-2-pyridin-4-yl-vinyl)pyridin-3-yl]metanon, eller et salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 3, som er (2-klorfenyl)-[2-(2-hydroksy-2-pyridin-4-yl-vinyl)pyridin-3-yl]metanonfosfat.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av Form V {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon ifølge krav 1, eller Form V {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon ifølge krav 2, som omfatter: - å reagere (2-klorfenyl)-[2-(2-hydroksy-2-pyridin-4-yl-vinyl)pyridin-3-yl]metanonfosfat, eller at salt derav med l-azidometyl-3,5-bistrifluormetylbenzen i nærvær av en egnet base og et første løsningsmiddel, og - å krystallisere {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]tirazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon fra et andre løsningsmiddel.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, der basen er kaliumkarbonat.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, der det første løsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av dimetylsulfoksid, isopropanol, etanol, tetrahydrofuran og toluene.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, der Form IV {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon ifølge krav 1 er fremstilt, og der det andre løsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av isopropanol, aceton, acetonitril, propanol, butanol, etylacetat, metyl tertiær butyleter og diklormetan.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 5, der Form V {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon ifølge krav 2 er fremstilt, og der det andre løsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av metanol og etanol.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, som omfatter krystallisering av {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4- yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon ved hjelp av løsningsmiddelformidlet fasetransformasj on.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 2, som omfatter krystallisering av {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon fra en blanding av et løsningsmiddel og et anti-løsningsmiddel.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, der løsningsmidlet er metanol eller etanol.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 11 eller 12, der anti-løsningsmidlet er vann.

14. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en krystallinsk forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 eller 2, i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, bindemidler eller fortynningsmidler.

15. Sammensetning ifølge krav 14, som omfatter minst én av følgende: mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, kolloidal silikondioksid, croscarmellose natrium og stearinsyre.

16. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 14 eller 15, som omfatter et anionisk tensid.

17. Sammensetning ifølge krav 16, der det anioniske tensidet er natriumlaurylsulfat.

18. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 14 til 17, som omfatter en syre.

19. Sammensetning ifølge krav 18, der syren er sitronsyre.

20. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 14 til 19, som omfatter krystallinsk Form IV {2-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-lH-[l,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-klorfenyl)-metanon.