MXPA06004444A

MXPA06004444A - Nuevas formas cristalinas de {2-[1-(3, 5-bis-trifluorometil -bencil)-5-piridin -4-il-1h-[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il} -(2-clorofenil) -metanona

Info

Publication number: MXPA06004444A
Application number: MXPA/A/2006/004444A
Authority: MX
Inventors: Borghese Alfio; Scott Coffey David; Kaye Footman Pamela; Wayne Pedersen Steven; Marie REUTZELEDENS Susan; Lenyonga Tameze Shella; Timpe Carsten; Weber Carsten
Original assignee: Borghese Alfio; Scott Coffey David; Eli Lilly And Company; Kaye Footman Pamela; Wayne Pedersen Steven; Reutzeledens Susan Marie; Lenyonga Tameze Shella; Timpe Carsten; Weber Carsten
Priority date: 2003-10-24
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2007-04-20

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de {2-[1-(3, 5-bistrifluorometilbencil) -5-piridin-4-il-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il} -(2-clorofenil) -metanona, composiciones de las mismas, intermediarios de las mismas, métodos de uso de las mismas, procesos para elaborar las mismas, y procesos para elaborar intermediarios de las mismas.

Description

NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DE {2-[1 -(3,5-BIS- TRIFLUOROMETIL-BENCIL)-5-PIRIDIN-4-IL-1 H-[1 ,2,3]TRIAZOL-4- IL]-PIRIDIN-3-IL}-(2-CLOROFENIL)-METANONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de {2-[1 -(3, 5-bis-trif luorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, procesos para su preparación y aislamiento, nuevos intermediarios y composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas de la invención. Además, la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos asociados con un exceso de taquiquininas, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto cristalino de la presente invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto {2-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-ÍI-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-pirid¡n-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, fue primero descrito en la Solicitud Estadounidense No. 60/376, 121 (solicitud PCT publicada WO03/091226). Debido a que el compuesto es un inhibidor del subtipo NK-1 del receptor de taquiquinina, el compuesto es útil para el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquiquininas. Por ejemplo, el compuesto es útil para depresión, que incluye trastorno depresivo mayor; ansiedad, que incluye trastorno de ansiedad generalizado, trastorno por pánico, trastorno obsesivo convulsivo, y trastorno de ansiedad social o fobia social; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, que incluyen trastorno bipolar; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, que incluye demencia senil del tipo Alzheimer o enfermedad de Alzheimer; trastornos de la función de la vejiga tales como hiper-reflexia detrusor de la vejiga e incontinencia, que incluye incontinencia urgente; emesis, que incluye náuseas inducida por quimioterapia y emesis aguda o retardada; dolor o nocicepción; trastornos asociados con la presión sanguínea, tales como hipertensión; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásicas, tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud; bochornos; enfermedades de las vías respiratorias obstructivas agudas y crónicas tales como síndrome de angustia respiratoria en adultos, bronconeumonía, broncoespasmos, bronquitis crónica, manejo de tos y asma; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad del intestino inflamatorio; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de visceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (que incluye constipación predominante, diarrea predominante y síndrome del intestino irritable combinado); y enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto; dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoides; Se desea y se encuentra ventajosa, una forma altamente cristalina del compuesto que puede ser reproduciblemente y eficientemente preparada a escala comercial. Durante el desarrollo de un proceso mejorado para la síntesis de {2-[1 -(3, 5-bis-trif I uorometil-benci l)-5-piridin-4-i 1-1 H-[ 1 ,2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2- clorofenil)-metanona, se descubrieron sorprendentemente, nuevas poliformas del compuesto, aquí posteriormente descritas como Forma IV y Forma V.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma cristalina de {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma IV. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una segunda forma cristalina de {2-[1 -(3,5-bistpfluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma V. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, la Forma IV o Forma V, en combinación con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad preferida, la presente ¡nvención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma IV, en combinación con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para elaborar compuestos representados por la Forma IV o Forma V. Además, la presente invención abarca intermediarios útiles en la elaboración de compuestos representados por la Forma IV o Forma V. En una modalidad adicional, la presente ¡nvención se refiere a métodos para el tratamiento de una condición asociada con un exceso de taquiquininas, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma IV o Forma V. Esto es, la presente invención proporciona el uso de Forma IV para el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquiquininas. En otra modalidad, la presente invención se proporciona para el uso de Forma V para el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquiquininas. En otro aspecto, la presente invención proporciona Forma IV o Forma V para uso en terapia. Además, la presente invención se proporciona para el uso de Forma IV o Forma V en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquiquininas. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos depresivos mayores, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma IV. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno de ansiedad generalizado, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad de Forma IV.

En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos por pánico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma IV. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos obsesivos-compulsivos, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma IV. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos de ansiedad social o fobia social, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma IV. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar síndrome del intestino irritable, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma IV. En otro aspecto preferido, la presente invención proporciona un método para tratar trastorno depresivo mayor, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma V. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos de ansiedad generalizado, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma V. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos por pánico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma V. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos obsesivo-compulsivos, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma V. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos de ansiedad social o fobia social, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma V. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar síndrome del intestino irritable, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de Forma V.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un número de métodos están disponibles para caracterizar formas cristalinas de compuestos orgánicos. Por ejemplo, estos métodos incluyen calorimetría de exploración diferencial, análisis termogravimétrico, sorpción/desorpción de humedad. Polarización cruzada de 13C/espectroscopía de resonancia magnética nuclear giratoria de ángulo mágico (CP/MAS) (RMN de estado sólido o RMNES), y difracción en polvo de rayos-X. De estos métodos, la difracción en polvo de rayos-X y la espectroscopia de RMN de estado sólido, son muy útiles para identificar y distinguir entre formas cristalinas, basadas en su orden de intervalo largo y corto, respectivamente. El análisis de cada uno de estos parámetros indica que la forma cristalina de {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H- [1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, que originalmente resulta de los procesos descritos en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 60/376, 121 (WO 03/091226) (Forma I), es diferente que las dos nuevas formas cristalinas (Forma IV y Forma V) descrita en este documento. Las variaciones en las características de Forma I contra Forma IV o Forma V, se discuten en mayor detalle abajo.

Difracción en Polvo de ravos-X Se obtuvieron patrones de difracción en polvo de rayos X en un difractómetro en polvo de rayos X Siemens D5000, equipado con una fuente CuKa (? = 1 .54056 A) y un detector de estado sólido Si(Li) Kevex, que opera a 50 kV y 40 mA. Cada muestra se exploró entre 3° y 40° en 2T y a una velocidad de exploración mínima de 9.0 segundo/etapa, con 1 mm de divergencia y que recibe ranuras y una ranura de detector 0.1 mm. Es bien sabido en la técnica de cristalografía, que para una forma de cristal dado, las intensidades relativas y amplitudes del valor máximo de los valores máximos de difracción pueden variar debido a un número de factores, que incluyen los efectos de orientación preferida y/o tamaño de partícula. Los efectos de orientación preferida pueden ser minimizados por métodos bien conocidos en la técnica, que incluyen trituración ligera de la muestra. En donde los efectos de orientación preferida y/o tamaño de partículas están presentes, las intensidades del valor máximo pueden ser alteradas, pero las posiciones del valor máximo características de la polimorfa están sin cambio. Véase por ejemplo, Farmacopea Estadounidense #24, Formulario Nacional #19, páginas 1843-1844, 2000. Además, es bien sabido en la técnica de cristalografía, que para una forma de cristal dada, las posiciones del valor máximo angular pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones del valor máximo pueden cambiar debido al desplazamiento de la muestra o a una variación en la temperatura en la cual una muestra es analizada. Los errores de desplazamiento de muestra proporcionados son minimizados, y el análisis se conduce a temperatura ambiente, una variabilidad de posición del valor máximo de + 0.1 ° en 2T (la precisión angular de un difractómetro de laboratorio típico) no obstaculizará la identificación de las formas cristalinas de la presente invención. Las posiciones del valor máximo angular en 2T y los datos de intensidad relativa correspondientes (I/I0) para todos los valores máximos en intensidades igual o mayor del 5% del valor máximo más grande para {2-[1 -(3,5-bistrifluorometiIbencil)-5-piridin-4-il-1 H- [1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, se listan en las tablas siguientes.

Por consiguiente, usando la metodología descrita anteriormente con radiación CuKa, se generaron patrones de difracción en polvo de rayos X de Forma I, la forma cristalina que resulta del proceso descrito en la Solicitud Estadounidense No. 60/376, 121 (WO 03/091226), Ejemplo 132. La forma de cristal es caracterizada por las posiciones del valor máximo angular en 2T y los datos de intensidad relativa correspondientes en la Tabla I, la cual lista los valores 2T (+ 0.1 ° en 2T) e intensidades relativas iguales o mayores de 5% del valor máximo más grande de la Forma I {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazoI-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona: Tabla I (Forma I) La presente ¡nvención se dirige a la Forma IV cristalina, caracterizada por las posiciones del valor máximo angular en 2T y los datos de intensidad relativa correspondientes en la Tabla I I, la cual lista los valores 2T (+ 0.1 ° en 2T) e intensidades relativas iguales a o mayores de 5% del valor máximo más grande de la Forma V de {2-[1 - (3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona: Tabla II (Forma IV) En una segunda modalidad, la presente ¡nvención se dirige a la Forma V cristalina, caracterizada por las posiciones del valor máximo angular en 2T y datos de intensidad relativa correspondientes en la Tabla I I , la cual lista los valores 2T (+ 0.1 ° en 2T) e intensidades relativas iguales o mayores del 5% del valor máximo más grande para la forma V de {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-¡l-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona: Tabla I II (Forma V) De este modo, una muestra cristalina apropiadamente preparada de Forma IV de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin- 4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, puede ser caracterizada por el patrón de difracción de rayos-X en valores 2T (+ 0.1° en 20) usando radiación CuKa que tiene valores máximos como se describe en la Tabla II. En particular, la Forma IV cristalina puede ser caracterizada por el patrón de difracción de rayos-X en valores 20 (+ 0.1° en 2T), usando radiación CuKa que comprende al menos un valor máximo, en el cual, el valor máximo está en 14.3 + 0.1° en 2T; alternativamente, comprende al menos un valor máximo, en el cual, el valor máximo está en 12.1 + 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos dos valores máximos en donde un valor máximo es 12.1 + 0.1°, y el segundo valor máximo se selecciona del grupo que consiste de 7.7 + 0.1°, 8.3 + 0.1°, 12.7 + 0.1°, 13.5 + 0.1°, 14.3 + 0.1°, 14.9 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, 18.5 + 0.1°, 21.9 + 0.1°, y 24.9 + 0.1° en 2T; más particularmente, que comprende al menos dos valores máximos, en donde un valor máximo es 12.1 + 0.1°, y el segundo valor máximo se selecciona del grupo que consiste de 8.3 + 0.1°, 14.3 + 0.1°, 14.9 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, 18.5 + 0.1°, 19.3 + 0.1°, 21.9 + 0.1°, y 24.9 + 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos dos valores máximos, en donde un valor máximo es 12.1 + 0.1°, y el segundo valor máximo se selecciona del grupo que consiste de 8.3 + 0.1°, 14.3 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, y 18.5 + 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos los siguientes valores máximos: 12.1 + 0.1°, 14.3 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, y 18.5 + 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos los siguientes valores máximos: 8.3 + 0.1°, 12.1 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, y 18.5 + 0.1°; más particularmente, que comprende al menos los siguientes valores máximos: 8.3 + 0.1°, 12.1 + 0.1°, 12.7 + 0.1°, 13.5 + 0.1°, 14.3 + 0.1°, 14.9 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, 18.5 + 0.1°, y 24.9 + 0.1° en 20; más particularmente que comprende al menos los siguientes valores máximos: 7.7 + 0.1°, 8.3 + 0.1°, 12.1 + 0.1°, 12.7 + 0.1°, 13.5 + 0.1°, 14.3 + 0.1°, 14.9 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, 18.5 + 0.1°, 21.9 + 0.1°, y 24.9 + 0.1° en 20. En una segunda modalidad de la presente invención, una muestra cristalina apropiadamente preparada de Forma V de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazoI-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X en valores 20 (+ 0.1° en 20) usando radiación CuKa que tiene valores máximos como se describe en la Tabla III, y en particular, que comprende al menos un valor máximo, en el cual el valor máximo está en 12.5 + 0.1° en 2T; más particularmente, que comprende al menos dos valores máximos, en donde un valor máximo es 12.5 + 0.1°, y el segundo valor máximo se selecciona del grupo que consiste de 7.9 + 0.1°, 11.2 + 0.1°, 13.1 + 0.1°, 14.0 + 0.1°, 15.8 + 0.1°, 19.1 + 0.1°, 19.7 + 0.1°, 20.9 + 0.1°, 21.5 + 0.1°, y 25.6 + 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos dos valores máximos, en donde un valor máximo es 12.5 + 0.1°, y el segundo valor máximo se selecciona del grupo que consiste de 15.8 + 0.1°, 16.5 + 0.1°, 19.1 + 0.1°, 19.7 + 0.1°, 21.5 + 0.1°, 25.3 + 0.1°, 27.7 + 0.1°, y 28.6 +_ 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos los siguientes valores máximos: 12.5 + 0.1°, 25.3 + 0.1°, y 27.7 + 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos los siguientes valores máximos: 12.5 + 0.1°, 25.3 + 0.1°, 27.7 + 0.1°, y 28.6 + 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos los siguientes valores máximos: 12.5 + 0.1°, 15.8 + 0.1°, 16.5 + 0.1°, 19.1 + 0.1°, y 19.7 + 0.1° en 2T; más particularmente que comprende al menos los siguientes valores máximos: 7.9 + 0.1°, 12.5 + 0.1°, 13.1 + 0.1°, 14.0 + 0.1°, 15.8 + 0.1°, 19.1 + 0.1°, 19.7 + 0.1°, y 25.6 + 0.1° en 2T; más particularmente, que comprende al menos los siguientes valores máximos: 7.9 + 0.1°, 12.5 + 0.1°, 13.1 + 0.1°, 14.0 + 0.1°, 15.8 + 0.1°, 16.5 + 0.1°, 19.1 + 0.1°, 19.7 + 0.1°, y 25.6 + 0.1° en 20; más particularmente, que comprende al menos los siguientes valores máximos: 7.9 + 0.1°, 11.2 + 0.1°, 12.5 + 0.1°, 13.1 + 0.1°, 14.0 + 0.1°, 15.8 + 0.1°, 19.1 + 0.1°, 19.7 + 0.1°, 20.9 + 0.1°, 21.5 + 0.1°, y 25.6 + 0.1° en 2T.

Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido 13C (RMN) Los espectros de polarización cruzada 13C/RMN giratoria de ángulo mágico (CP/MAS) (RMN de estado sólido o RMNES), se obtuvieron usando un espectrómetro de RMN de 400 MHz Varian Unity Inova, que opera a una frecuencia de carbono de 1 00.573 MHz y equipado con un accesorio de sólidos completos y una sonda T3 de Chemagnetics 4.0 mm. Se usaron polarización cruzada de amplitud de rampa (RAMP-CP) a 62 kHz y dos pulsos de modulación de fase (TPPM) desacoplándose a 70 kHz. Los parámetros de adquisición fueron como sigue: amplitud de pulso de frecuencia de radio de protón a 90° 4.0 µs, tiempo de contacto 2.0 ms, tiempo de repetición de pulso 10s, frecuencia MAS a 10 kHz, amplitud espectral 50 kHz, y tiempo de adquisición 50 ms. Los cambios químicos fueron referenciados al grupo metilo de hexametilbenceno (d= 17.3 ppm) por el reemplazo de muestra. El análisis se condujo a temperatura ambiente. Todos los valores se proporcionaron en partes por millón (ppm) y tienen una variabilidad de posición de valor máximo de + 0.2 ppm. El espectro para la Forma I {2-[1 -(3,5-bistrifIuorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-íl]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, comprende valores máximos isotópicos en los siguientes cambios químicos: 52.8 + 0.2, 121 .0 + 0.2, 122.8 + 0.2, 125.4 + 0.2, 128.7 + 0.2, 1 30.9 + 0.2, 1 34.5 + 0.2, 1 36.4 + 0.2, 138.0 + 0.2, 139.6 + 0.2, 145.3 + 0.2, 150.1 + 0.2, 151 .0 + 0.2, y 1 94.1 + 0.2 ppm. De este modo, la presente invención se dirige a la Forma IV de {2-[1 -(3,5-bistrifluorometiIbencil)-5-pirid¡n-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, la cual comprende valores máximos isotópicos en los siguientes cambios químicos: 52.3 + 0.2 y 1 95.4 + 0.2 ppm. Más preferiblemente, la invención se dirige a la Forma IV, la cual comprende valores máximos isotópicos en los siguientes cambios químicos: 52.3 + 0.2, 123.5 + 0.2, 127.2 + 0.2, 131.4 + 0.2, 133.5 + 0.2, 136.9 + 0.2, 146.7 + 0.2, 149.3 + 0.2, 151.4 + 0.2, y 195.4 + 0.2 ppm. Más preferiblemente, la ¡nvención se dirige a la Forma IV, la cual comprende valores máximos isotópicos en los siguientes cambios químicos: 52.3 + 0.2, 123.5 + 0.2, 127.2 + 0.2, 129.6 + 0.2, 131 .4 + 0.2, 133.5 + 0.2, 135.4 + 0.2, 136.9 + 0.2, 146.7 + 0.2, 149.3 + 0.2, 1 51 .4 + 0.2, y 195.4 + 0.2 ppm. En otra modalidad, la presente invención se dirige a la Forma V de {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, la cual comprende valores máximos isotópicos en los siguientes cambios químicos: 54.3 + 0.2 y 196.6 + 0.2 ppm. Más preferiblemente, la invención se dirige a la Forma V, la cual comprende valores máximos isotópicos en los siguientes cambios químicos: 54.3 + 0.2, 123.7 + 0.2, 127.4 + 0.2, 132.0 + 0.2, 1 34.3 + 0.2, 1 37.1 + 0.2, 145.8 + 0.2, 151 .0 + 0.2, y 196.6 + 0.2 ppm. Más preferiblemente, la invención se dirige a la Forma V, la cual comprende valores máximos isotópicos en los siguientes cambios químicos: 54.3 + 0.2, 123.7 + 0.2, 127.4 + 0.2, 130.1 + 0.2, 132.0 + 0.2, 134.3 + 0.2, 137.1 + 0.2, 145.8 + 0.2, 149.1 + 0.2, 151 .0 + 0.2, y 1 96.6 + 0.2 ppm. Los siguientes ejemplos además ilustran procesos para preparar el compuesto, {2-[1 -(3,5-bistrifIuorometilbencil)-5-piridin-4-il- 1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofen¡l)-metanona, así como también la Forma IV y Forma V cristalina. Los ejemplos no están propuestos para ser limitantes al ámbito de estos procesos en cualquier sentido. En la preparación del compuesto {2-[1 -(3,5- bistrifluoromet¡lbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-iI}- (2-clorofenil)-metanona, la reacción se lleva a cabo mezclando el nuevo intermediario, (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-pirid¡n-4-¡l-vinil)piridin-3-il]metanona o una sal del mismo, preferiblemente, su sal de fosfato, con 1 -azidometil-3,5,-bistrifluorometilbenceno y una base adecuada, en la presencia de un solvente. Las bases que pueden ser usadas en la reacción incluyen, hidróxido de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, monohidrato fosfato de potasio, carbonato de sodio, dodecahidrato fosfato de sodio, o etóxido de sodio, con carbonato de potasio como una base preferida. Los solventes útiles para la reacción incluyen DMSO, isopropanol, etanol, THF y tolueno. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en DMSO e isopropanol. La temperatura de reacción no es crítica, pero puede preferiblemente, variar desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C. El producto de la reacción se puede aislar y purificar por técnicas bien conocidas en el arte, tales como precipitación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía o recristalización. En la preparación de las formas cristalinas de la presente invención, el uso de un anti-solvente puede ser ventajoso. Como se usa en el contexto del presente proceso, el término "anti-solvente" se refiere a un solvente en el cual, {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5- piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-¡l}-(2-clorofenil)-metanona es significantemente menos soluble con relación al solvente seleccionado. Preferiblemente, cuando se usa un anti-solvente, es miscible con el solvente seleccionado. De este modo, {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-ÍI-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-iI}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV y Forma V) , puede ser preparada por cristalización a partir de un solvente bajo condiciones controladas. La cristalización de la solución y/o por transformaciones de fase mediadas por solución (técnica de suspensión), se contempla para estar dentro del alcance del presente proceso. En la práctica, un número de solventes y anti-solventes se han encontrado por ser útiles en la preparación de la Forma IV. Estos solventes incluyen alcoholes inferiores, éteres, esteres, nitrilos y halocarbonos. Por ejemplo, la Forma IV de la presente invención puede ser preparada por cristalización a partir de un solvente seleccionado del grupo que consiste de isopropanol, acetona, acetonitrilo, propanol, butanol, acetato de etilo, éter butílico terciario metílico, y dicloropropano. Un solvente preferido a partir del cual la Forma IV puede ser cristalizada es isopropanol. Anti-solventes tales como hexano, heptano o agua, pueden también ser útiles para la cristalización de la Forma IV. La Forma IV puede ser preparada durante un intervalo de temperaturas. En la práctica, la Forma IV puede ser preparada a temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 85°C. La Forma V de la presente invención puede también ser preparada por cristalización de un solvente. Por ejemplo, la Forma V puede ser cristalizada de una mezcla de solvente orgánico acuoso. En la práctica, el solvente orgánico útil para cristalización de la Forma V es un alcohol inferior, tal como metanol o etanol, y el anti-solvente es agua. La cristalización de la Forma V también se puede llevar a cabo a temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 76°C; más preferiblemente, desde 68-71 °C. Uno de habilidad ordinaria en la técnica, reconocerá que un nombre alternativo para los compuestos cristalinos de Forma IV y Forma V es: Metanona, [2-[1 -[[3,5-bis(trifluorometiI)fenil]metil]-5-(4-piridin)-1 H-1 ,2,3-triazoI-4-il]-3-piridin](2-clorofenilo). Los términos y abreviaturas usadas en las preparaciones y ejemplos tienen sus significados normales a menos que se designen de otro modo. Por ejemplo, "C" se refiere a grados Celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "mol" se refiere a mol o moles; "eq" se refiere a equivalente; "g" se refiere a gramo o gramos; "h" se refiere a hora u horas; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "min" se refiere a minuto o minutos; "L" se refiere a litro o litros; "M" se refiere a molar o .molaridad; "salmuera" se refiere a una solución saturada acuosa de cloruro de sodio; "EM" se refiere a espectrometría de masas; "NMR" se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear; "ppm" se refiere a partes por millón: "TA" se refiere a temperatura ambiente; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "ACN" se refiere a acetonitrilo; "DMF" se refiere a N, N-d¡metilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "Et2O" se refiere a éter dietílico; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "MeOH" se refiere a metanol; "EtOH" se refiere a etanol; "¡PrOH" se refiere a isopropanol; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano.

EJEMPLOS Eiemplo 1 {2-[1 -(3, 5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]- piridin-3-il}-(2-cIorofen¡I)-metanona (Forma IV) Se agregó 1 -azidometil-3,5,-bistrifluorometilbenceno (3.73 g, 13.8 mmol) y carbonato de potasio (5.73 g, 41.4 mmol) a una solución de fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il- vinil)piridin-3-il]metanona (6.0 g, 1 3.8 mmol) en DMSO (16 mL). Se calentó a 40°C y se agitó por aproximadamente 20-24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó la mezcla a CH2CI2 (75 mL) y NaOH 1 N (75 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mL). Las capas se separaron, las capas orgánicas se combinaron y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH 1 N (2 X 50 mL). Se agregó MgSO4 y carbono lavado con ácido (1 .2 g), se agitó por 20 minutos y se filtró a través de Celite®. Lo filtrado se concentró a un peso total de aproximadamente 25 g.' Se agregó heptano (75 mL) por goteo durante aproximadamente 45 minutos. Se sembró la solución con el compuesto principal si es necesario. Se agitó la suspensión resultante por 1 hora y después se filtró para obtener el compuesto principal. Se secó el compuesto principal, después se agregó a isopropanol (36 mL). Se calentó la mezcla hasta disolver los sólidos (aproximadamente 65°C. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión resultante por aproximadamente 3 horas. Se enfrió la suspensión en un baño maría/helado y se agitó por 2 horas. Se filtró y secó para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco. EM (IS) 588 (M+ 1 ). CCD (3% MeOH/CH2CI2) Rf = 0.17. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 5.46 (s, 2H); 7.1 9 (m, 5H); 7.36 (dd, 1 H, J = 4.9, 7.8); 7.45 (s, 2H); 7.59 (m, 1 H); 7.83 (s, 1 H); 7.93 (dd, 1 H, J = 1 .5, 7.8); 8.56 (dd, 1 H, J = 1 .5, 4.9); 8.70 (d, 2H, J = 5.9). La reacción también se llevó a cabo usando (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona (30.0 g; 72.3 mmol; 1 .0 equivalentes) en isopropanol (225 mL). Se agregaron 1 - azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno (20.43 g; 76 mmol; 1 .05 equivalentes) y carbonato de potasio (5.0 g; 36.2 mmol; 0.5 equivalentes), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 21 -24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se agregó agua (120 mL), y se agitó por aproximadamente 16 horas. Lo filtrado se lavó con 120 mL de isopropanol/agua (1 : 1 v/v), y se secó bajo presión reducida a 50°C para proporcionar el compuesto principal, el cual puede ser recristalizado como se describe anteriormente.

Preparación 1 -A (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)p¡ridin-3-iI]metanona A una solución de (2-cloro-fenil)-(2-fluoropiridin-3-il)metanol (140 g, 0.59 mol) en diclorometano (1 .1 L) bajo una atmósfera de argón, se agregó 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi (TEMPO) (1 .43 g, 9.15 mmol) y bromuro de potasio (10% p/p en agua, 57.1 mL; 0.048 mol). A la mezcla resultante, se agregó una solución de hipoclorito de sodio (13% p/p de cloro activo en agua, 403 mL; 0.85 mol) y bicarbonato de sodio (20.3 g, 0.24 mol) en agua (403 mL), mientras se agitaba vigorosamente y mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C. La agitación se continuó de la mezcla de reacción por 30 minutos o hasta que la reacción se completó. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a aproximadamente un volumen total de 200 mL. Se agregó dimetilsulfóxido y se concentró hasta que no permaneció diclorometano en la solución. Se agregó 4-acetilpiridina (107 g, 0.88 mol) e hidróxido de litio en polvo (28.2 g , 1 .17 mol) y se agitó a 60°C por 2.5 horas, o hasta que la reacción se completó. Se enfrió a temperatura ambiente y se agregó diclorometano (1 .4 L) y una solución acuosa de cloruro de sodio al 1 0% (1 .3 L), mientras se mantiene la temperatura entre 20°C y 24°C. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (1 .4 L). Las capas se separaron y combinaron las capas orgánicas. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (3 x 2.6 L). La capa orgánica se concentró a aproximadamente un volumen total de 500 mL, después se agregó metanol (1 .0 L). Se concentró bajo vacío hasta que el peso del residuo resultante es aproximadamente 500 g, después se agregó más metanol (207 mL). Se calentó la solución a 60°C. Cuando la temperatura alcanzó 45°C, se agregó ácido fosfórico (85% p/p en agua, 67.4 g, 0.58 mol). Se agitó la suspensión resultante a 22°C por 16 horas. Se colectó el sólido resultante por filtración y se lavó con metanol (3 x 65 mL) y agua (3 x 65 mL). Se agregó el sólido resultante a una solución de carbonato de potasio (49.3 g, 0.356 mol) en agua (714 L) y se agitó por 4 h. Se colectó el sólido resultante por filtración, se lavó con agua (50 mL) y se secó bajo vacío a 50°C, para proporcionar el compuesto principal como un sólido naranja. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.89 (s, 2H) 6.93 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.1 1 -7.17 (m, 2H) 7.24 (dd, J=7.58, 5.31 Hz, 1 H) 7.40-7.67 (m, 15H) 7.71 -7.77 (m, 3H) 7.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=6.06 Hz, 2H) 8.15 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=3.79 Hz, 3H) 8.67 (d, J=5.81 Hz, 2H) 8.73 (dd, =4.80, 1 .52 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=5.81 Hz, 1 H). El compuesto principal existe como una mezcla de tautómeros e isómeros geométricos. Se entiende que cada una de estas formas está abarcada dentro del alcance de la invención.

Preparación 1 -B Fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3- iljmetanona Bajo nitrógeno, se combinó ferc-butóxido de sodio (8.99 g, 93.5 mmol), acetato de paladio (0.36 g, 1 .60 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (1 .06 g, 1 .97 mmol), sulfato de magnesio (4.68 g, 38.9 mmol) y tolueno (160 mL). A esta mezcla se agregó una solución de 4-acetilpiridina (7.60 g, 62.7 mmol) y (2-bromopiridin-3-iI)-(2-clorofenil)metanona (9.31 g, 31 .4 mmol) en tolueno (40 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 60°C y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó la mezcla de reacción a una solución de ácido glacial acético (9.3 mL) y agua (40 mL). Se agitó por aproximadamente 30 minutos y se filtró a través de Hyflo®. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (50 mL). Se agregó 1 ,3,5-triazin-2,4,6-tritiol (1 .7 g) a las capas orgánicas combinadas. Se calentó a 60°C y se agitó por aproximadamente 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó Darco® (2.3 g) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Se filtró a través de Hyflo®, y la solución de concentró a un aceite. El aceite resultante se disolvió en n-butanol (38 mL) y metanol (93 mL) y se calentó a 60°C. Se trató la solución con una mezcla de ácido fosfórico al 85% (6.1 mL) en metanol (15 mL). La mezcla se agitó a 60°C por aproximadamente 1 h. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó por 13 h. Se filtró, enjuagó con metanol (26 mL) y se secó para proporcionar el compuesto principal como un sólido naranja. LRMS (ES+) calculado para C1 9H14CIN2O2 (M + H+) 337.06, encontrado 337.31 m/z. IR (sólido) 2364 (amplio), 1658, 1561 , 1278, 1 152, 1 108, 1 050. El compuesto principal puede también ser preparado por un proceso alternativo, el cual es descrito abajo. Se agregó (2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-clorofenil)metanona (15 g) y 4-acetilpiridina (7.59 g; 1 .5 eq) a DMSO (150 mL) bajo una atmósfera inerte de N2. La solución se calentó a 70°C, después se agregó LiOH (4 g, 4 eq.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas a tal temperatura. La mezcla cambio de rojo a marrón obscura durante la reacción. La terminación de la reacción puede ser verificada por CLAR. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió a 15°C con un baño maría-enfriante, y se agregó CH2CI2 (150 mL). La mezcla de reacción se apagó en 10 min con NaCI al 10% (150 ml) que contiene ácido acético (9.58 mL; 4 eq.). Al final de la adición, la temperatura alcanzó aproximadamente 27°C. La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (150 ml). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con NaCI al 10% (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad abajo vacío y se redisolvió nuevamente el residuo en MeOH (4.3 volúmenes). La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, y se agregó H3PO4 (85% p/p en agua; 2.88 mL; 1 eq.). La suspensión se agitó por 4 h a 20°C, filtró y se lavó lo precipitado con MeOH (2 x 1 5 mL) y se secó bajo vacío a 50°C, para dar el compuesto principal como un sólido naranja. El compuesto principal existe como una mezcla de tautómeros e isómeros geométricos. Se entenderá que cada una de estas formas está abarcada dentro del alcance de esta ¡nvención.

Preparación 1 -C (2-bromopipdin-3-il)-(2-clorofenil)metanona Se agregó n-butillitio (21.7 ml, 34.8 mmol, 1.6 M en hexanos) a una solución de diisopropilamina a -70°C (4.9 ml, 34.8 mmol) en THF (75 ml). La solución se dejo enfriar a -70°C, y se agregó 2-bromopiridina (5.0 g, 31.6 mmol) a la solución mientras la temperatura se mantiene por debajo de -65°C. Se enjuagaron los contenidos del recipiente que contienen 2-bromopiridina con THF (10 ml) y esta solución se agregó a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó por 15 minutos, y después se agregó una solución de 2-clorobenzaldehído (3.55 ml, 31.6 mmol) en THF (15 ml) en una porción única. La solución resultante se agitó por aproximadamente 5 horas a -70°C. Se agregó MeOH (3.0 ml) y se removió el enfriamiento. Se agregó 3 N de HCl (30 ml) a la mezcla de reacción seguida por tolueno (25 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H2O (25 ml). La capa orgánica se concentró a aproximadamente 2 volúmenes totales. Se agregó tolueno (50 ml) y la solución se concentró a aproximadamente 2 volúmenes totales. Se agregó tolueno (65 ml) nuevamente, y la solución se concentró a aproximadamente 2 volúmenes totales. Se agregó DMSO (18 ml). Se agregó N,N-diisopropilet¡lamina (14.5 ml, 83.1 mmol) a la solución resultante. En un recipiente de reacción separado, se disolvió complejo de azufre trióxido-piridina (1 1.6 g, 72.7 mmol) en DMSO (50 ml). Se agregó una porción del complejo de azufre trióxido-piridina/solución DMSO (35 ml) a la mezcla de reacción y se agitó por 30 minutos. Se agregó una segunda porción del complejo azufre trióxido-piridina/solución de DMSO (9 ml) a la mezcla de reacción y se agitó por 30 minutos. Se agregó una tercera porción del complejo azufre tri?xido-piridina/soluci?n DMSO (9 ml) y se agitó por 30 minutos. Se agregó una porción final del complejo azufre trióxido- piridina/solución DMSO (aproximadamente 9 ml) y se agitó por 30 minutos. Se agregó acetato de etilo (50 ml) y 1 N de HCl (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml) . Las capas se separaron y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con H2O (25 ml). Las capas se separaron y las capas orgánicas se concentraron a aproximadamente 2 volúmenes totales. Se agregó isopropanol (50 ml) y la solución resultante se concentró a aproximadamente 2 volúmenes totales. Se agregó isopropanol (50 ml) y la solución resultante se concentró a aproximadamente 2 volúmenes totales. Se agregó ¡sopropanol (5 ml) y después se agregó heptano (40 ml) por goteo. La suspensión resultante se agitó por 15 minutos. La suspensión se enfrió a 0°C y se agitó por 1 hora. La suspensión se filtró, se enjuagó y la pasta se filtró con heptano enfriado (20 ml), y se secó para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco: 1 H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.49 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 7.3, 1 .5 Hz, 1 H), 7.49-7.36 (m, 4 H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 193.8, 152.0, 139.5, 139.1 , 1 37.7, 136.7, 133.6, 133.3, 131 .8, 131 .2, 127.4, 123.0. LRMS (ES+) calculado para C12H8BrCINO (M + H+) 295.9, encontrado 295.8 m/z.

Preparación 1 -D (2-Clorofenil)-(2-fluoropiridin-3-il)-metanol Se agregó diisopropilamina (286.6 g, 2.83 mol) a una solución a -63°C de n-butillitio (2.47 M en hexanos, 917 ml, 2.27 mol) mientras se mantenía a temperatura por debajo de -38°C. Se agregó tetrahidrofurano (1 .20 I) mientras la temperatura se mantiene por debajo de -43°C. Se agregó a la solución resultante 2-fluoropiridina (200.0 g, 2.06 mol) mientras la temperatura se mantenía entre -66°C y -57°C. La solución resultante se agitó entre -72°C y -57°C por 45 minutos. A esta solución se agregó una solución de 2- clorobenzaldehído (318.5 g, 2.27 mol) en tetrahidrofurano (125 ml) mientras la temperatura se mantenía entre -70°C y -39°C. La solución resultante se agitó entre -73°C a -50°C por 1 hora, y después se agregó metanol (198 g, 6.18 mol). La solución se dejo calentar a -30°C y se agitó por 30 minutos. Se agregó la solución resultante a una mezcla de tolueno a -13°C (1 .20 I) y 3N de ácido clorhídrico (1 .85 I, 5.55 mol). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (1 .2 I). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con agua (1 .8 I), y después esta solución se concentró a 60°C bajo presión reducida a un peso aproximado de 910 g. La solución se enfrió a 25°C. Debe ocurrir la cristalización. La suspensión resultante se agitó por 1 hora. Se agregó ciciohexano (2.0 I) durante un periodo de 5 minutos, y después la suspensión resultante se agitó por 14 horas. El sólido resultante se colectó por filtración y lo sólido se lavó con ciciohexano (500 ml). Lo sólido se secó bajo vacío a 45°C por 4 horas para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 6.1 7 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.29-7.38 (m, 2H) 7.42 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.41 -7.46 (m, 1 H) 7.61 -7.67 (m, 1 H) 7.75-7.88 (m, 1 H) 8.16 (d, J=4.55 Hz, 1 H).

Preparación 1 -E (2-fenilsulfonil-piridin-3-il)-(2-clorofenil) metano A n-butillitio (2.5 N en hexanos; 28 ml), el cual se ha enfriado a -65°C, se agregó düsopropiiamina mientras se mantiene la temperatura entre -65 y -52°C. Se or.igina una precipitación. Se agregó THF (42 ml) a la suspensión de diisopropilamina de litio (LDA). A la suspensión se agregó una solución de piridina de 2-fenilsuIfonilo (14 g) en THF (42 ml) mientras la temperatura se mantiene entre -65 y -55°C. Se agitó por aproximadamente 1 5 minutos. Se formó un precipitado amarillo a naranja. Se agregó una solución de 2-clorobenzaldehído (8.96 g) en THF (1 1 ml) a una suspensión mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción entre -75 y -60°C durante la adición. Se obtuvo una solución roja. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a -70°C, después la mezcla de reacción se calentó a -30°C, seguido por una adición cuidadosa de 3N de HCl (1 12 ml). La temperatura se dejo alcanzar 0°C al final de la adición. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 20°C y se extrajo con tolueno (2 x 140 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (100 ml) y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar un aceite solidificado amarillo. El residuo se disolvió en CH2CI2 (150 ml) y se agregó a una solución de KBr al 1 0% en agua (44 mi) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -oxil (TEMPO) (728 mg). La mezcla de reacción se enfrió a 10°C con un baño helado. Se agregó una solución de NaOCI al 4% (728 ml) y NaHCO3 (6.5 g) bajo agitación vigorosa y la temperatura se mantuvo alrededor de 10°C durante la adición. Al final de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 20°C y se agitó por 1 hora. La capa orgánica se decantó, se separó y concentró bajo vacío para proporcionar 25 g de aceite crudo. El residuo aceitoso se disolvió en DMF (1 00 ml) y se agregó agua lentamente (1 60 ml) al compuesto principal precipitado. La suspensión se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, después 15 minutos a 50°C para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco a blanco. 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.38 (td, J=7.52, 1 .28 Hz, 1 H) 7.47 (dd, =7.80, 1 .30 Hz, 1 H) 7.51 (td, J=7.79, 1 .60 Hz, 1 H) 7.51 (t, =7.89 Hz, 2 H) 7.50 - 7.54 (m, J=7.75, 4.63 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=7.75, 1 .60 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.79, 1 .56 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.44, 1 .10 Hz, 2 H) 8.76 (dd, J=4.63, 1 .61 Hz, 1 H).

Eiemplo 2 2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbenciI)-5-piridin-4-iI-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]- piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV) Se agregó (2-fenilsulfonil-piridin-3-iI)-(2-cIorofenil)metanona (15 g) y 4-acetilpiridina (7.59 g; 1 .5 eq) a DMSO (150 mi) bajo una atmósfera inerte de N2. La solución se calentó a 70°C, después se agregó LiOH (4 g; 4 eq) en una porción. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas y se verificó para la terminación de la reacción por CLAR. La mezcla se tornó de roja a café oscura durante la reacción. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 15°C y se agregó CH2CI2 (150 mi). La mezcla de reacción se apagó con NaCI al 1 0% (150 ml) que contiene ácido acético (9.58 ml, 4 eq). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (1 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con NaCI al 1 0% (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo vacío y el residuo se disolvió nuevamente en MeOH (4.3 volúmenes). La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se agregó H3PO (85% p/p en agua; 2.88 ml); 1 eq). La suspensión se agitó por 4 horas a 20°C, se filtró, y lo precipitado se lavó con MeOH (2 x 1 5 ml). A lo precipitado húmedo suspendido en agua (35 ml), se agregó THF (53 ml), K2CO3 (5.51 g; 1 .5 eq) y la mezcla se agitó por 1 0 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se dejó decantar y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró a sequedad, el residuo se disolvió en alcohol isopropílico (53 ml) y nuevamente se concentró. El residuo se disolvió nuevamente en alcohol isopropílico (53 mi), se agregó 1 -azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno (5.23 ml; 1 .05 eq) y K2CO3 (1 .84 g) y la suspensión se calentó a 82°C por aproximadamente 21 horas. Se verificó para la terminación de reacción por CLAR. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se agregó agua (35 ml) a lo precipitado. Se filtró, se lavó con isopropanol/agua (1 : 1 v/v), y se secó a 50°C bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco a blanco.

Eiemplo 3 {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]- piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV) A. Se disolvió {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbenciI)-5- piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-iI}-(2-cIorofenil)-metanona (400 mg) en isopropanol (8 ml) a aproximadamente 65°C. La temperatura se enfrió a 54°C y se agregó H2O (20 mi) para inducir la cristalización. El producto crudo se aisló por filtración a vacío. B. Alternativamente, puede ser disuelta {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil)-metanona (600 mg) en isopropanol (4.5 ml) con calor. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente, y el producto sólido puede ser aislado por filtración a vacío y se lavó con heptano. C. En otro método, se disolvió {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbenciI)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-iI}- (2-clorofenil)-metanona (400 mg) en acetato de etilo (2 ml) con calor. La temperatura es sostenida a aproximadamente 62°C, y se agregó heptano (10 ml) para inducir la cristalización. El producto se aisló por filtración a vacío. D. En otro método, se disolvió {2-[1 -(3,5- bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil)-metanona (400 mg) en acetato de etilo (4 ml) a temperatura ambiente. Se agregó heptano (15 mi) para inducir cristalización, y el producto se aisló por filtración a vacío. E. En otro método, se disolvió {2-[1 -(3,5- bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-pirid¡n-3-il}- (2-clorofenil)-metanona (300 mg) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. La temperatura se elevó a 40°C, tiempo en el cual se agregó heptano (15 ml) para inducir la cristalización. El producto se aisló por filtración a vacío.

Eiemplo 4 {2-[1 -(3,5-bistrifluorometiIbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]- piridin-3-iI}-(2-clorofenil)-metanona (Forma V) A. Se disolvió {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofeniI)-metanona (200 mg) en MeOH caliente (1 ml) o EtOH caliente (2 ml). Se agregó agua (10 ml) a la solución para inducir la cristalización a aproximadamente 68 a 71 °C. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y el producto sólido se aisló a vacío por filtración a vacío. B. Alternativamente, se disolvió {2-[1 -(3,5-bistrif luorometil bencil)-5-piridin-4-i 1-1 H-[ 1 ,2, 3]triazol-4-iI]-piridin-3-iI}-(2-clorofenil)-metanona (200 mg) en MeOH (7 mL) a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 ml) a la solución para inducir la cristalización. El producto sólido se aisló por filtración a vacío.

Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero que es afligido con uno o más trastornos asociados con un exceso de taquiquininas. Cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, ovejas y humanos son ejemplos de mamíferos dentro del alcance del significado del término. Se entenderá que el paciente más preferido es un humano. También se entenderá que la invención se refiere específicamente a la inhibición receptores de N K-1 en mamíferos. También se reconocerá que un experto en la técnica puede afectar el trastorno tratando a un paciente actualmente afligido con los trastornos o tratando profilácticamente a un paciente afligido con los trastornos con una cantidad efectiva del compuesto de Forma IV, o Forma V. Así, los términos "tratamiento" y '"tratar" están propuestos para referirse a todos los procesos en donde puede haber una disminución, interrupción, arresto, control o detención del progreso de los trastornos descritos en este documento, y se presente incluir tratamiento profiláctico de tales trastornos, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas del trastorno. Como se usa en este documento, el término "cantidad efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad que es efectiva en el tratamiento de trastornos descritos en este documento. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en la forma de una composición farmacéutica, esto es, combinada con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza de dicho tratamiento se determina por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la ruta escogida de administración, y práctica farmacéutica estándar. Así, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Forma IV, o Forma V, y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por una variedad de rutas. En tratamiento efectivo de un paciente afligido con trastornos descritos en este documento, puede ser administrado un compuesto de Forma IV o Forma V en cualquier forma o manera, eso hace al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, que incluye rutas orales y parenterales. Por ejemplo, los compuestos de Forma IV o Forma V pueden ser administrados oralmente, por inhalación, o por rutas subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal u otras. La administración oral es generalmente preferida para el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en este documento. Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede fácilmente seleccionar la forma o manera apropiada de administración dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratada, la etapa del trastorno o condición, y otras circunstancias relevantes.

(Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 8th Edición, Mack Publishing Co. (1 990)). Las composiciones farmacéuticas se prepararon en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El portador o excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Son bien conocidos en la técnica portadores o excipientes adecuados. La composición farmacéutica puede ser adaptada para uso oral, por inhalación, parenteral o tópica y puede ser aplicada al paciente en la forma de tabletas, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones o similares. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, por ejemplo con un diluyente inerte o cápsula o comprimido en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, los compuestos pueden ser incorporados con excipientes y usados en la forma de tabletas, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar dependiendo de la forma y puede convenientemente ser entre 4% hasta aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del presente compuesto en composiciones es tal que se puede obtener una dosis adecuada. Pueden ser determinadas composiciones y preparaciones preferidas de conformidad con la presente invención por una persona experta en la técnica.

Las tabletas, pildoras, trociscos y similares pueden también contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como povidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio, almidón, manitol o lactosa; agentes desintegrantes tal como ácido algínico, Primogel®, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o Sterotex®; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y agentes endulzantes, tales como sacarosa, aspartame o sacarina, o un agente saborizante, tal como menta, salicilato de metilo o saborizante a naranja, pueden ser agregados. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como polietilénglicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros varios materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos. Así, las tabletas o pildoras pueden ser revestidas con azúcar, laca u otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de los compuestos presente, sacarosa como un edulcorante y ciertos preservativos, tintes y colorante y saborizantes. Materiales usados en la preparación de estas composiciones varias deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Para mejorar la solubilidad de los compuestos de la presente invención, formulaciones preferidas para administración oral son aquellas en las cuales la solubilidad de los compuestos se mejora por combinación del compuesto micronizado con excipientes adecuados para mejorar la formación del par iónico en combinación con la fuente de donación del protón. Así, una formulación preferida comprende un tensoactivo aniónico y un ácido adecuado. Tensoactivos aniónicos preferidos incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio y dioctilsulfosuccinato de sodio. Ácido preferidos incluyen ácido cítrico (anhidro o monohidrato), ácido succínico y similares. Para propósitos de administración terapéutica parenteral, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en una solución o suspensión. Estas preparaciones típicamente contienen al menos 0.001 % de un compuesto de la invención, pero pueden ser variadas para estar entre 0.01 y aproximadamente 90% del peso de la misma. La cantidad del compuesto de Forma IV o Forma V presente en tales composiciones es tal que se puede obtener una dosificación. Las soluciones o suspensiones pueden también incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyente estériles, tales como agua para inyecciones, solución salina, aceite fijos, propilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes, tales como ácido etilen diaminatetraacético; amortiguadores, tales como acetatos, citratos o fosfatos; y reactivos para el ajuste de tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.

La preparación parenteral puede ser incluida en ampolletas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple hechos de vidrio o plástico. Composiciones y preparaciones preferidas pueden ser determinadas por un experto en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados tópicamente, y cuando se hace así, el portador puede adecuadamente comprender una solución, ungüento, o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de lo siguientes: petróleo, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsificadores y estabilizadores. Formulaciones tópicas pueden contener una concentración de un compuesto de Forma IV o Forma V de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 0% p/v (peso por unidad de volumen). El siguiente ejemplo de formulación es ilustrativo y no pretende limitar el alcance de la presente invención.

Formulación 1 Forma IV, cápsulas de gelatina dura Típicamente, la sustancia del fármaco está en una forma micronizada y se combina con rellenadores, amortiguadores, tensoactivos y desintegrantes. La formulación es granulada en húmedo con la solución aglutinante en una mezcladora de alto corte o alternativamente, en un granulador de lecho fluidizo. La sustancia del fármaco es mezclada con los excipientes de la fase de granulo interno (manitol, celulosa microcristalina, ácido cítrico, laurilsulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa) y después es granulada con solución aglutinante, típicamente que comprende hidroxipropilcelulosa y laurilsulfato de sodio. De forma alternativa, puede ser aplicado un proceso de compresión o compactación directa. Después de secado apropiado en un secador de lecho fluidizo o un horno de bandeja, los granulos son típicamente tamizados a través de un tamiz apropiado (por ejemplo, 1016 µm) y combinados con el lubricante (ácido esteárico), deslizante (dióxido de silicio coloidal), rellenador (celulosa microcristalina) y tensoactivo (laurilsulfato de sodio) en una mezcladora. La mezcla es combinada por aproximadamente 5 minutos. La mezcla final puede ser llenada en gelatina dura de tamaño 0, H PMC, almidón u otras cápsulas adecuadas p formadas en tabletas. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos seleccionados del grupo que consiste de ansiedad (que incluye trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por pánico, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de fobia social o ansiedad social), depresión que incluye trastorno depresivo mayor), psicosis, esquizofrenia y otros trastornos sicóticos, tales como trastorno bipolar, trastornos neurodegenerativos (que incluyen demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada a SI DA, y síndrome de Down), trastornos epilépticos (que incluyen epilepsia generalizada y parcial), enfermedades desmielinizantes (que incluyen esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica), trastornos neuropatológicos (que incluyen neuropatía periférica, neuropatía inducida por quimioterapia y diabética, y post-herpética y otras neuralgias), enfermedades de vías respiratorias obstructivas crónicas y agudas (que incluyen síndrome de angustia respiratoria en adulto; bronconeumonía, broncoespasmos, bronquitis crónica, manejo de la tos y asma), enfermedades inflamatorias (que incluyen enfermedad del intestino inflamatorio, psoriasis, fibrositis, osteoartritis y artritis reumatoide), trastornos del sistema músculo esquelético (tal como osteoporosis), alergias (que incluyen eczema y rinitis), trastornos de hipersensibilidad (tales como hiedra venenosa), enfermedades oftálmicas (tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares), enfermedades cutáneas (que incluyen dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria u otras formas de dermatitis eczematoide), trastornos por adicción (que incluyen alcoholismo), trastornos somáticos relacionados con estrés, distrofia simpatética reflexiva (tal como síndrome hombro/mano), trastorno distímico, reacciones inmunológicas adversas (tales como rechazo de tejido transplantados), trastornos relacionados a mejoramiento o supresión inmune (tales como lupus eritematoso sistémico), trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con el control neuronal de visceras (tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dispepsia funcional y síndrome del intestino irritable); trastornos de función de la vejiga (tales como hiper-reflexia pretusor de la vejiga e incontinencia, que incluye incontinencia urgente), ateroesclerosis, fibrosis y enfermedades de colágeno (tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica), síntomas irritantes de hipertrofia prostética benigna, trastornos asociados con presión sanguínea (tales como hipertensión), trastornos del flujo sanguíneo causado por vasodilatación o enfermedades vasoespásicas (tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud), bochornos (bochornos calientes) emesis (que incluye náuseas inducidas por quimioterapia y emesis aguda o tardía), y dolor o nocicepción (que incluye aquel atribuible a o asociado con cualquiera de las condiciones antes mencionadas), que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de Forma IV o Forma V. Eso es, la presente ¡nvención proporciona métodos para tratar trastornos asociados con un exceso de taquiquininas, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de Forma IV o Forma V. La presente invención contempla varios trastornos descritos para ser tratados en este documento y otros que pueden ser tratados por tales antagonistas, como se apreciará por aquellos expertos en la técnica. Los trastornos asociados con un exceso de taquiquininas son tratados administrando una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de Forma IV o Forma V. Una cantidad efectiva puede ser fácilmente determinada por el especialista que diagnostica, como un experto en la técnica, por el uso de técnicas convencionales y observando resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de una cantidad efectiva, la dosis de un compuesto de Forma IV o Forma V, un número de factores son considerados por especialistas que diagnostican, que incluyen pero no se limitan a: las especies de mamífero, su tamaño, edad y salud general; trastornos específicos involucrados; grado de complicación o la severidad del trastorno; respuesta individual del paciente; forma de administración; características de biódisponibilidad de la preparación administrada; regímenes de dosis seleccionados; uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención se espera variar de aproximadamente 0.001 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Pueden ser fácilmente determinadas cantidades preferidas por un experto en la técnica. De los trastornos asociados con un exceso de taquiquinina que son tratados de conformidad con la presente invención, el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable (que incluye constipación predominante, diarrea predominante y síndrome del intestino irritable combinado), emesis (náuseas inducidas por quimioterapia y emesis aguda o tardía) son particularmente preferidos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno depresivo mayor, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno de ansiedad generalizada, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3, 5-bistrif luorometil bencil)-5-pirid i n-4-i 1-1 H-[ 1 ,2, 3]triazol-4-i l]-piridin-3-il}-(2-cIorofenil)-metanona (Forma IV). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno por pánico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-pir¡din-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-iI]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno obsesivo compulsivo, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5- bistrifIuorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-p¡ridin-3-il}- (2-clorofenil)-metanona (Forma IV). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno por fobia social o ansiedad social, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-¡l]-pipdin-3-il}-(2-clorofen¡l)-metanona (Forma IV). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar el síndrome del intestino irritable, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma IV). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno depresivo mayor, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazoI-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma V). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno de ansiedad generalizada, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 - (3,5-bistrif!uorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin- 3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma V). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno por pánico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5- bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil)-metanona (Forma V). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno obsesivo compulsivo, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5-bistrif luorometil bencil)-5-piridin-4-il-1 H-[ 1 ,2, 3]triazol-4-í l]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma V). En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno por fobia social o ansiedad social, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (Forma V). En otra modalidad preferida, la presente ¡nvención proporciona un método para tratar el síndrome del intestino irritable, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, el cual es {2-[1 -(3,5- bistr¡fluorometilbencil)-5-p¡r¡d¡n-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-p¡r¡din-3-il}- (2-clorofenil)-metanona (Forma V). Trastornos del sistema nervioso central, que incluyen trastornos depresivos y de ansiedad, se han caracterizado en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1 994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.). El DSM- IV™ proporciona descripciones claras de categorías de diagnóstico. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para estos trastornos, y que estos sistemas pueden ser desarrollados con progresos científicos médicos. Por ejemplo, la ICHPPC-2 (International Classification of Health Problems in Primary Care) (3rd edición, 1983, Oxford University Press, Oxford), proporciona un sistema de clasificación alternativo. Así, los términos "depresión", "trastorno depresivo", "ansiedad", y "trastornos por ansiedad" están propuestos para incluir trastornos similares a aquellos que se describe en otras fuentes de diagnóstico. De conformidad con la cuarta edición de la DSM-IV™, los trastornos depresivos mayores están caracterizados por uno o más episodios depresivos mayores, los cuales consisten de un periodo de al menos dos semanas de depresión o pérdida de alegría, además de otros síntomas. Así, el experto en la técnica reconocerá que la presente invención es útil para el tratamiento de ya sea un episodio solo o episodios recurrentes de trastornos depresivos mayores. El experto en la técnica apreciará que otros trastornos depresivos pueden también ser tratados administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Tales otros trastornos depresivos incluyen trastorno distímico y trastornos depresivos no especificados de otra forma (por ejemplo, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo menor, trastorno depresivo breve recurrente o trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia). Además, el tratamiento de depresión por los compuestos de la presente invención, puede también incluir el tratamiento de trastornos de humor debido a una condición médica general y a trastornos de humor inducidos por sustancias. La DSM-IV™ también proporciona una herramienta de diagnóstico para ansiedad y trastornos relacionados. Estos trastornos incluyen: trastorno por pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno por pánico, fobia específica, fobia social o trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de angustia pos-traumática, trastorno de angustia aguda, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una condición médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancia y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. Como se usa en este documento, el término "ansiedad" incluye tratamiento de aquellos trastornos de ansiedad y trastornos relacionados descritos en la DSM-IV.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Una Forma IV cristalina de {2-[1 -(3,5- bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil)-metanona, caracterizada por un espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, que comprende valores máximos en los siguientes cambios químicos: 52.3 + 0.2 y 195.4 + 0.2 ppm.
2. La Forma IV cristalina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada por un espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, que además comprende valores máximos en los siguientes cambios químicos: 123.5 + 0.2, 127.2 + 0.2, 1 31 .4 + 0.2, 133.5 + 0.2, 1 36.9 + 0.2, 146.7 + 0.2, 149.3 + 0.2, y 151 .4 + 0.2 ppm .
3. La Forma IV cristalina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada por un espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, que además comprende valores máximos en los siguientes cambios químicos: 129.6 + 0.2 y 135.4 + 0.2 ppm.
4. La Forma IV cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos un valor máximo, en el cual el valor máximo está en 12.1 + 0.1 ° en 20.
5. La Forma IV cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos dos valores máximos, en donde un valor máximo es 12.1 + 0.1°, y el segundo valor máximo se selecciona del grupo que consiste de 8.3 + 0.1°, 14.3 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, y 18.5 + 0.1° en 2T.
6. La Forma IV cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos, los siguientes valores máximos: 8.3 + 0.1°, 12.1 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, y 18.5 + 0.1° en 2T.
7. La Forma IV cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos, los siguientes valores máximos: 7.7 + 0.1°, 8.3 + 0.1°, 12.1 + 0.1°, 12.7 + 0.1°, 13.5 + 0.1°, 14.3.+ 0.1°, 14.9 + 0.1°, 16.6 + 0.1°, 16.9 + 0.1°, 18.5 + 0.1°, 21.9 + 0.1°, y 24.9 + 0.1° en 2T.
8. Una Forma V cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por un espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, que comprende valores máximos en los siguientes cambios químicos: 54.3 + 0.2 y 196.6 + 0.2 ppm.
9. La Forma V cristalina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada por un espectro de resonancia magnética nuclear 3C de estado sólido, que comprende valores máximos en los siguientes cambios químicos: 123.7 + 0.2, 127.4 + 0.2, 132.0 + 0.2, 134.3 + 0.2, 137.1 + 0.2, 145.8 + 0.2, y 151.0 + 0.2 ppm.
10. La Forma V cristalina de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada por un espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, que comprende valores máximos en los siguientes cambios químicos: 130.1 + 0.2 y 149.1 + 0.2 ppm.
1 1 . La Forma V cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos un valor máximo en el cual, el valor máximo está en 12.5 + 0.1 ° en 2T.
12. La Forma V cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos dos valores máximos, en donde un valor máximo es 12.5 + 0.1 °, y el segundo valor máximo se selecciona del grupo que consiste de 15.8 +. 0.1 ° , 16.5 + 0.1 ° , 1 9.1 + 0.1 ° , 1 9.7 + 0.1 ° , 21 .5 + 0.1 °, 25.3 + 0.1 °, 27.7 + 0.1 ° y 28.6 + 0.1 ° en 2T.
13. La Forma V cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos, los siguientes valores máximos: 12.5 + 0.1 °, 25.3 + 0.1 °, 27.7 + 0.1 °, y 28.6 + 0.1 ° en 20.
14. La Forma V cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos, los siguientes valores máximos: 12.5 + 0.1°, 15.8 + 0.1°, 16.5 + 0.1°, 19.1 + 0.1°, y 19.7 + 0.1°, en 2T.
15. La Forma V cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos, los siguientes valores máximos: 7.9 + 0.1°' 12.5 + 0.1°' 13.1 + 0.1°' 14.0 + 0.1°' 15.8 + 0.1°' 16.5 + 0.1 °' 19.1 + 0.1 '• 19.7 + 0.1°' y 25.6 + 0.1° en 20.
16. La Forma V cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos, los siguientes valores máximos: 7.9 + 0.1°' 11.2 + 0.1°' 12.5 + 0.1°' 13.1 + 0.1°' 14.0 + 0.1°' 15.8 + 0.1°' 19.1 + 0.1°' 19.7 + 0.1°' 20.9 + 0.1°' 21.5 + 0.1°' y 25.6 + 0.1° en 2T.
17. Un compuesto, caracterizado porque es (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona o una sal del mismo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4~il-vinil)piridin-3-il]metanona.
19. Un proceso para preparar un compuesto, que es {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizado porque comprende hacer reaccionar (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona o una sal de fosfato del mismo, con 1-azidometil-3,5,- bistrifluorometilbenceno en la presencia de una base adecuada y un solvente.
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 9, caracterizado porque la base es carbonato de potasio.
21 . El proceso de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de dimetilsulfóxido, isopropanol, etanol, tetrahidrofurano y tolueno.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque el solvente es dimetilsulfóxido o isopropanol.
23. Un proceso para preparar una Forma IV cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende la cristalización de {2-[1 -(3,5-bistrif luorometil bencil)-5-piridin-4-il-1 H-[ 1 ,2, 3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona a partir de un solvente.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de isopropanol, acetona, acetonitrilo, propanol, butanol, acetato de etilo, éter butílico terciario metílico y diclorometano.
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el solvente es propanol.
26. Un proceso para preparar una Forma IV cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende cristalización de {2-[1 -(3,5-bistrifIuorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil)-metanona por transformación de fase mediada por solución.
27. Un proceso para preparar una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, caracterizado porque comprende cristalización de {2-[1 -(3,5- bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}- (2-clorofenil)-metanona a partir de una mezcla de un solvente y un anti-solvente.
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el solvente es un alcohol inferior.
29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el solvente es metanol o etanol.
30. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizado porque el anti-solvente es agua.
31 . Un método para tratar una condición asociada con un exceso de taquiquininas, caracterizado porque comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva del compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado porque la condición asociada con un exceso de taquiquininas se selecciona del grupo que consiste de trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, síndrome del intestino irritable, y emesis.
33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la condición es trastorno depresivo mayor.
34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la condición es trastorno de ansiedad generalizado o trastorno de ansiedad social.
35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la condición es síndrome del intestino irritable.
36. El compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -16 para uso en terapia.
37. Uso del compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -16 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquiquininas.
38. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en combinación con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
39. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque comprende un tensoactivo aniónico.
40. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el tensoactivo aniónico es laurilsulfato de sodio.
41. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, comprendiendo un ácido.
42. La composición de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada porque el ácido es ácido cítrico.
43. La composición de conformidad con la reivindicación 38, comprendiendo manitol.
44. La composición de conformidad con la reivindicación 38, comprendiendo celulosa microcristalina.
45. La composición de conformidad con la reivindicación 38, comprendiendo comprende hidroxipropilcelulosa.
46. La composición de conformidad con la reivindicación 38, comprendiendo dióxido de silicio coloidal.
47. La composición de conformidad con la reivindicación 38, comprendiendo croscarmelosa de sodio.
48. La composición de conformidad con la reivindicación 38, comprendiendo ácido esteárico.
49. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 48, comprendiendo la Forma IV cristalina de {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona.